KR20140099556A - 트라이사이클릭 pi3k 억제제 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

트라이사이클릭 pi3k 억제제 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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츄디 두바쿠
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Abstract

본 발명은, 항암 활성, 항염증 활성, 또는 면역조절 특성, 보다 특히 PI3 키나아제 조절 또는 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 트라이사이클릭 PI3K 억제제 화합물에 관한 것이다. 또한, 포유동물 세포, 기관, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내, 및 생체 내 진단 또는 치료를 위한 하기 화학식 I의 트라이사이클릭 PI3K 억제제 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00145

상기 식에서,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, 하나 이상의 점선은 이중 결합이고;
치환체는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

트라이사이클릭 PI3K 억제제 화합물 및 이의 사용 방법{TRICYCLIC PI3K INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
본 발명은 항암 활성 또는 항염증 활성을 갖는 화합물, 보다 특히 PI3 키나아제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물 세포, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내, 및 생체 내 진단 또는 치료를 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
세포막에서 발견되는 인지질인 포스파티딜이노시톨은 세포내 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 3'-인산화된 포스포이노시타이드를 통한 세포 신호 전달은 다양한 세포 과정, 예컨대 악성 형질전환, 성장인자 신호 전달, 염증 및 면역과 연관된다(문헌[Rameh et al(1999) J. Biol. Chem., 274:8347-8350]). 이러한 인산화된 신호 전달 산물의 생성을 담당하는 효소인 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(또한, PI3-키나아제 또는 PI3K라고도 불림)는 본래 포스파티딜이노시톨(PI) 및 이의 인산화된 유도체를 이노시톨 고리의 3'-하이드록시에서 인산화하는 바이러스 종양단백질 및 성장인자 수용체 티로신 키나아제와 관련이 있는 활성으로서 동정되었다(문헌[Panayotou et al(1992) Trends Cell Biol 2:358-60]).
포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록시 잔기에서 지질을 인산화하는 지질 키나아제이다(문헌[Whitman et al(1988) Nature, 332:664]). PI3-키나아제에 의해 생성된 3-인산화된 인지질(PIP3)은 지질 결합 도메인(플렉스트린 상동체(PH) 영역 포함)을 갖는 키나아제, 예컨대 Akt, 및 포스포이노시타이드-의존성 키나아제-1(PDK1)을 모집하는 제 2 전령(messenger)으로서 작용한다. Akt의 막 PIP3에 대한 결합은 형질막으로 Akt의 전좌(translocation)를 유발하여 Akt 활성화를 담당하는 PDK1과 Akt를 접촉시킨다. 종양-억제인자 포스파타제 PTEN은 PIP3을 탈인산화하여 Akt 활성화의 음성 조절인자로 작용한다. PI3-키나아제 Akt 및 PDK1은 세포주기 조절, 증식, 생존, 세포 사멸(apoptosis) 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정들의 조절에 중요하고 암, 당뇨 및 면역 염증과 같은 질환의 분자 기전에 있어서 중요한 성분이다(문헌[Vivanco et al(2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al.(1998) Cancer 83:41]).
암에서의 주요 PI3-키나아제 동형 단백질(isoform)은 부류 I PI3-키나아제, p110 α(알파)이다(US 5824492; US 5846824; 및 US 6274327). 다른 동형 단백질은 심장혈관 질환 및 면역-염증성 질환의 원인이 된다(문헌[Workman P(2004) Biochem Soc Trans 32:393-396]; [Patel et al(2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA]; [Ahmadi K and Waterfield MD(2004) Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press]). PI3 키나아제/Akt/PTEN 경로는 암 약물 개발에 매력적인 표적인데, 이는 이러한 조절제 또는 억제제가 증식을 억제하고, 세포 자멸의 억제를 역전시키고 암세포에서 세포독성 약제에 대한 내성을 극복하리라 기대되기 때문이다(문헌[Folkes et al(2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532]; [Yaguchi et al(2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556]).
악성 뇌교종은 성인에게 가장 일반적인 일차적 뇌종양이다. 악성 뇌교종에서(GBM), 가장 공격적인 뇌교종 아류형, 종양 형성 및 성장은 세포-주기 조절이 고장난 유전적 변화와 협동하여 작동하는 성장 인자-개시된 신호 전달과 관련된 유전자 생성물의 증강 또는 과발현에 의해 일어난 것으로 보인다(문헌[Holland EC(2001) Nat Rev Genet 2:120-129]). 이는 GBM, PTEN 변이 및/또는 결실에 기재된 유전적 변화 중 가장 일반적이며, 약 70 내지 90%의 빈도수를 갖는다(문헌[Nutt C, Louis DN(2005) Cancer of the Nervous System(McGraw-Hill, New York), 2nd Ed, pp 837-847.]). GBM 경우에서의 PTEN 상태의 예후값과 함께 이러한 발견(문헌[Phillips HS, et al.(2006) Cancer Cell 9:157-163])은 매우 공격적인 신경교암을 촉진하는 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)/Akt 경로의 중요성뿐만 아니라, 뇌혈류 장벽 침투 특성을 보유한 PI3K 억제제로 치료하는 기회를 암시한다.
악성 뇌교종은 수술, 방사선, 및 테모졸로마이드(테모더(TEMODAR™))를 병용하여 치료하지만, 이러한 치료는 궁극적으로 종양의 재발로 인해 빈번히 실패한다. 과증식 질환, 예컨대 악성 뇌교종 및 편도 편평세포암을 치료하기 위한, 효과적 농도의 효과적인 약물을 뇌로 전달하는 추가 치료법을 필요로 한다.
본 출원은 37 CFR §1.53(b) 하에, 미국 가출원 제61/423,694호의 35 USC §119(e)의 우선권을 주장하면서 2010년 12월 16일에 출원되고, 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본 발명은 일반적으로 항암 활성, 항염증성 활성, 또는 면역조절 특성, 보다 특히 PI3 키나아제 조절 또는 억제 활성을 갖는 화학식 I의 트라이사이클릭 PI3K 억제제 화합물에 관한 것이다. 특정 과증식성 질환은 PI3 키나아제 기능의 조절, 예컨대 단백질의 변이 또는 과증식을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 과증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용할 수 있다. 상기 화합물은 포유동물에서 종양 성장을 억제할 수 있고, 인간 암 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내, 및 생체 내 진단 또는 치료를 위한 화학식 I의 트라이사이클릭 PI3K 억제제 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, 하나 이상의 점선은 이중 결합이고;
치환체는 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 트라이사이클릭 PI3K 억제제인 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 PI3 키나아제가 화학식 I의 화합물의 효과적인 억제량과 접촉하는 것을 포함하는 PI3 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 PI3 키나아제에 의해 조절되는 과증식성 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이러한 과증식성 질환 또는 장애의 예는, 비제한적으로 암을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 효과량을 단독으로 또는 항과증식성 특성을 갖는 하나 이상의 추가 화합물과 병용하여 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 과증식성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 PI3 키나아제에 의해 조절되는 과증식성 질환 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물에서 PI3 키나아제에 의해 조절되는 암을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물에서 PI3 키나아제에 의해 조절되는 암을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물에서 PI3 키나아제에 의해 조절되는 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물에서 PI3 키나아제에 의해 조절되는 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 용기, 및 임의적으로 패키지 동봉물(package insert) 또는 치료 지시 라벨을 포함한 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 분리 방법, 및 정제 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체를 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 상세하게 기술될 것이고, 그 실시예는 구조식 및 화학식과 함께 도시된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이고, 이는 본 발명을 그 실시양태로 한정하려고 의도된 것이 아님이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 망라하도록 의도된다. 당업자는 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이고, 이는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 재료에 한정되지 않는다. 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하는 하나 이상의 인용된 문헌, 특허 및 유사한 재료가 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 본 출원을 따른다.
정의
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)이다. 알킬 기의 예로는 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸) 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12)인 포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬렌 라디칼은 독립적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예로는 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)인 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알켄일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향인 라디칼, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 에틸렌일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 비제한적으로 포함한다.
"알켄일렌"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알켄일렌 라디칼은 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 비제한적으로 에틸렌일렌 또는 비닐렌(-CH=CH-) 또는 알릴(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
"알킨일"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 예컨대, 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"알킨일렌"이란 용어는 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 예컨대, 비제한적으로 에틴일렌(-C≡C-), 프로핀일렌(프로파길렌, -CH2C≡C-) 등을 포함한다.
"카보사이클", "카보사이클일", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 바이사이클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 의미한다. 탄소수 7 내지 12개의 바이사이클릭 카보사이클은, 예컨대 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열될 수 있고, 9 내지 10개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 계로, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난과 같은 가교계로 배열될 수 있다. 모노사이클릭 카보사이클의 예는, 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 "Ar"과 같은 예시적 구조로 표시된다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 비제한적으로, 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴일, 인단일, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"아릴렌"은 모 방향족 고리계의 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)인 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴렌 기는 예시적 구조에서 "Ar"로 표현된다. 아릴렌은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴렌 기로는 비제한적으로, 벤젠(페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐렌, 인덴일렌, 인단일렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴렌 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클일" 및 "헤테로사이클릭 고리"란 용어는 본원 에서 상호 호환적으로 사용되며, 고리 원자가 3 내지 약 20개인 포화 또는 부분 불포화(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카보사이클릭 라디칼을 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 임의적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 고리 멤버가 3 내지 7개(탄소 원자 2 내지 6개 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개)인 모노사이클, 또는 고리 멤버가 7 내지 10개(탄소 원자 4 내지 9개 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 6개)인 바이사이클, 예컨대 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 ~ 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 또한, "헤테로사이클일"은 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 고리와 융합되어 있는 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로, 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진yl, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모폴린-4-일, S-다이옥소티오모폴린-4-일, 아조칸-1-일, 아제티딘-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, [1,4]다이아제판-1-일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌일 퀴놀리진일 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 또한, 스피로 잔기도 본 정의의 범주에 포함된다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미다이논일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 여기서 헤테로사이클 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이란 용어는 5-, 6-또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 5 내지 20개 원자의 융합 고리계(이 중 적어도 하나는 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일(예컨대, 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸일, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예컨대, 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸일, 트라이아졸일, 피라진일, 테트라졸일, 푸릴, 티엔일, 이속사졸일, 티아졸일, 옥사다이아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 피롤일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌일, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 티아다이아졸일, 티아다이아졸일, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 및 푸로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우, 탄소(탄소-연결된), 또는 질소(질소-연결된) 결합되어 있을 수 있다. 예시적으로 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번의 위치에 결합된다.
예시적 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린 및 1H-인다졸의 1번 위치에, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치에, 모폴린의 4번 위치 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에 결합된다.
"치료"라는 용어는 치료법상의 치료 및 예방 또는 방지 수단 모두를 일컫고, 그 목적은 암의 발달 또는 전이와 같은 원치 않는 생리학적 변화 또는 질환을 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해 유리하거나 목적으로 하는 임상 결과는 검출되든 검출되지 않든 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 완화 또는 경감 및 (부분적이거나 전체적인) 차도를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존에 비해 생존이 연장됨을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 질환 또는 장애를 갖는 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 질환 또는 장애를 예방해야 하는 개체를 포함한다.
"치료 효과량"이라는 표현은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애를 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 효과량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암 세포의 말초 기관으로의 침투를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제하고; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 일부 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 상기 약물은 기존의 암 세포의 성장을 억제하고/하거나 기존의 암 세포를 사멸시킬 수 있을 정도로 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 효율은, 예컨대 질병의 진행 정도에 대한 시간을 측정하고/하거나 반응 속도를 측정함으로써 측정될 수 있다.
"암"이란 용어는 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 증상을 지칭하거나 나타낸다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 비제한적인 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 더 구체적인 예로는 편평상피세포암(예, 상피 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 아데노암종 및 폐의 편평상피세포 암종, 복강암, 간세포암, 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 작용 기전에 관계없이 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 부류에는 비제한적으로, 알킬화제, 항대사산물, 스핀들 포이즌(spindle poison) 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라아제 억제제, 항체, 광증감제 및 키나아제 억제제가 포함된다. 화학치료제로는 "표적화된 치료법" 및 통상의 화학요법에 사용된 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예로는 에를로티닙(TARCEVA®, 제넨테크(Genentech)/OSI 팜(Pharm)), 도세탁셀(TAXOTERE®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(GEMZAR®, 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민, 다이클로로백금(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 페메트렉스드(ALIMTA®, 엘리 릴리(Eli Lilly)), 트라스투주맙(허셉틴(HERCEPTIN®), 제넨테크), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트라이엔-9-카르복사마이드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, 쉐링 폴로(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐부트-1-엔일)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®), 악티(Akti)-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학치료제의 더 많은 예로는 옥살리플라틴(ELOXATIN®, 사노피), 보르테조밉(VELCADE®, 밀레니엄 팜(Millennium Pharm)), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, 화이자), 레트로졸(FEMARA®, 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, 노바티스), XL-518(Mek 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티컬스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, 엑셀리시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(FASLODEX®, 아스트라제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, 와이어쓰), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파닙(SARASAR™, SCH 66336, 쉐링 플로), 소라페닙(NEXAVAR®, BAY43-9006, 바이알 랩스(Bayer Labs)), 제피티닙(IRESSA®, 아스트라 제네카), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, 화이자), 티피파닙(ZARNESTRA®, 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), 압락산(ABRAXANE™)(크레모포-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제(미국 일리노이주 샤움버그 소재의 아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners)), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, 아스트라 제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(TORISEL®, 와이어쓰), 파조파닙(글락소 스미스 클라인), 칸포스파마이드(TELCYTA®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스파마이드(CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 설폰에이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민류, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토제닌(특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캄토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(구체적으로, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네다이인 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다인마이신(dynemicin), 다인마이신 A; 비스포스폰에이트, 예컨대 클로드론에이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다이인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온에이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-부신류, 예컨대 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(미국 오리건주 유진 소재의 JHS 네추럴 프로덕츠(JHS Natural Products); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이초테세네스, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, 로슈(Roche)); 이반드론에이트; CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸 오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레틴산; 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 (i) 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬 제제, 예컨대 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX®), 타목시펜시트레이트 포함), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON®)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티마이드, 메가세(MEGASE®)(메제스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN®)(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR®)(보로졸), 페마라(FEMARA®)(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX®)(아나스트로졸; 아스트라 제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타마이드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 MEK 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 이상 세포 증식에 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(제나센스(GENASENSE®), 젠타 인코포레이티드(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME®)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예컨대, 알로벡틴(ALLOVECTIN®), 류벡틴(LEUVECTIN®) 및 바시드(VAXID®), 프로류킨(PROLEUKIN®) rIL-2; (ix) 토포아이소머라아제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN®); 아바렐릭스(ABARELIX®) rmRH; (x) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙(Campath), 베박시주맙(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX®), 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX®), 암젠(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(RITUXAN®), 제넨테크/바이오겐 아이덱(Biogen Idec)), 퍼투주맙(옴니타그(OMNITARG™), 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙(허셉틴(HERCEPTIN®), 제넨테크), 토시투모맙(베사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 접합체, 젬투주마브 오조가마이신(마이로타르그(MYLOTARG®), 와이어쓰)가 포함된다.
본 발명의 PI3K 억제제와 함께 화학치료제로 치료 잠재력이 있는 인간화된 단일 클론 항체로는, 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베박시주맙, 비바투주마브 머탄신, 칸투주마브 머탄신, 세델리주맙, 세르톨리주마브 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에큘리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주마브 오조가마이신, 이노투주마브 오조가마이신, 이필리무마브, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오클레리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 퍼투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주마브 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주마브 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주마브 및 비실리주마브를 포함한다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 몸에서 대사를 통해 생산된 산물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 사용하여 동정될 수 있고 그 활성은 본원에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 산물은 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소적 절단 등으로 인해 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
"패키지 동봉물"이란 용어는 상업적 치료 제품 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용되며 상기 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함한다.
"키랄"이란 용어는 거울상 파트너의 비중첩성을 나타내는 분자를 지칭하는 반면, "비키랄(achiral)"이란 용어는 거울상 파트너에 중첩할 수 있는 분자를 지칭한다.
"입체 이성질체"란 용어는 화학적 구성은 동일하지만 원자 또는 기의 공간 배열에서 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분 입체 이성질체"란 용어는 2개 이상의 키랄성 중심을 보유하고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분 입체 이성질체는 물성, 예컨대 융점, 비등점, 분광 성질 및 반응성이 상이하다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차로 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 비중첩성 거울상인 화합물의 2종의 입체 이성질체를 의미한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의와 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 지칭한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이 입체 이성질체는 동일하지만, 단 서로 거울상이다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라 불릴 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 불리며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"란 용어는 광학 활성이 없는 2종의 거울상 이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물을 지칭한다.
"호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"란 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환할 수 있는 에너지가 상이한 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 광자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로도 알려져 있음)는 광자의 이동을 통한 상호변환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체로는 결합 전자 중 일부 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적 염은 비제한적으로, 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 시트르산염, 타르트르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르트르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염 "메실산염", 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프톨산염))을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조에 하나 이상의 전하를 띤 원자를 가질 수 있다. 다중 전하를 띤 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 전하를 띤 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄 설폰산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록시산(예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예컨대, 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대, p-톨루엔 설폰산 또는 에탄 설폰산) 등과 같은 유기산으로 유리 염기를 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 아민(1급, 2급 또는 3급) 같은 무기 또는 유기 염기, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 유리산을 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 구체적 예는 비제한적으로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 표현은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 처리되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야만 한다는 것을 나타낸다.
"용매화물"이란 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
"본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"이란 용어는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 화학식은 수화물, 용매화물 및 이들의 화합물의다형체(polymorph), 및 이들의 혼합물을 나타내도록 의도된다.
화학식 I의 트라이사이클릭 PI3K 억제제 화합물
본 발명은 PI3 키나아제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 화학식 I의 트라이사이클릭 PI3K 억제제 화합물, 및 이의 약학 제형을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 식에서,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, 하나 이상의 점선은 이중 결합이고;
X1은 S, O, N, NRa, CR1, C(R1)2, 또는 -C(R1)2O-이고;
X2는 C, CR2 또는 N이고;
X3은 C, CR3 또는 N이고;
A는 X2 및 X3에 융합된 5, 6, 또는 7-원 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리이며, 이는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환되고;
Ra는 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R1, R2 및 R3은 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C6-C20 아릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 및 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CN, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, 벤질, 벤질옥시, 모폴린일, 모폴리노메틸, 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R6 기로 치환되고;
R5는 C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 같은자리 R5 기는 3, 4, 5, 또는 6-원 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3 , -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
mor은, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -CH2S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R7 기로 치환되는, 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pat00003
.
보다 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00004
상기 식에서,
점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, 하나 이상의 점선은 이중 결합이고;
X1은 S, O, N, NRa, CR1, C(R1)2, 또는 -C(R1)2O-이고;
X2는 C, CR2 또는 N이고;
X3은 C, CR3 또는 N이고;
A는 X2 및 X3에 융합된 5, 6, 또는 7-원 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리이며, 이는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환되고; Ra는 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R1, R2 및 R3은 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C6-C20 아릴, C2-C20 헤테로사이클일 및 C1-C20 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CN, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -NHC(=O)NHCH(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, 벤질, 벤질옥시, 모폴린일, 모폴리노메틸, 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R6 기로 치환되고;
R5는 C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(C2-C20 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 같은자리 R5 기는 3, 4, 5, 또는 6-원 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
mor은, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -CH2S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R7 기로 치환되는, 하기로부터 선택된다:
Figure pat00005
.
또한, 본원에 개시된 특정 잔기 X1, X2, X3, A, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 mor과 관련된 모든 실시양태는 본원에 개시된 또 다른 잔기 X1, X2, X3, A, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 mor과 관련된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 예시적 실시양태는 하기 화학식 Ia 내지 In의 화합물을 포함한다:
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
본 발명의 화합물의 예시적 실시양태는 화학식 Ia, Ib, Id, Ij 및 In의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 예시적 실시양태는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pat00009
Figure pat00010
상기 식에서,
헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
화학식 Ia의 화합물의 예시적 실시양태는 하기를 포함한다:
Figure pat00011
상기 식에서,
헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
화학식 Ia의 예시적 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pat00012
상기 식에서,
헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
화학식 I의 예시적 화합물에서, 헤테로사이클일 고리는 임의적으로 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다.
화학식 I의 예시적 화합물에서, 헤테로사이클일 고리는 임의적으로 2개의 R5 기로 치환된다.
화학식 I의 예시적 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pat00013
상기 식에서,
헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
화학식 I의 예시적 화합물은, R4가 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3, 및 -S(O)2CH3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 예시적 화합물은, R4가 임의적으로 1H-인다졸, 1H-인돌, 인돌린-2-온, 1-(인돌린-1-일)에탄온, 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-푸린, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 2-아미노-1H-푸린-6(9H)-온, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1,8-나프티리딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 및 피리도[3,2-b]피라진으로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로아릴 기로 치환되는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 예시적 화합물은, 임의적으로 치환되는 R4가 하기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pat00014
Figure pat00015
상기 식에서, 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I의 예시적 화합물은, 임의적으로 치환되는 R4가 하기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pat00016
상기 식에서, 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R4는 1H-인다졸-4-일이다.
화학식 I의 예시적 화합물은, R4가 피리딜, 피리미딘일 또는 피라졸일로부터 선택된 임의적으로 치환되는 모노사이클릭 헤테로아릴기인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 예시적 화합물은, R4가 임의적으로 치환되는 피리미딘일인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 예시적 화합물은, R4가 2-푸란일, 3-푸란일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 3-이속사졸일, 4-이속사졸일, 5-이속사졸일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 2-피라진일, 3-피리다진일, 4-피리다진일, 5-피리다진일, 2-피리미딘일, 5-피리미딘일, 6-피리미딘일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-티엔일, 3-티엔일, 5-테트라졸일, 1-테트라졸일, 2-테트라졸일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 3-트라이아졸일, 및 1-트라이아졸일로부터 선택된 임의적으로 치환되는 모노사이클릭 헤테로아릴기인 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R4는 2-아미노피리미딘-5-일이다.
화학식 I의 예시적 화합물은, 임의적으로 치환된 R4가 하기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pat00017
상기 식에서, 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I의 예시적 화합물은 하기 구조의 임의적으로 치환되는 R4를 포함한다:
Figure pat00018
상기 식에서, 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I의 예시적 화합물은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피란일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 사이클로헥실, 모폴리노, 또는 1,1-다이옥소-티오피란-4-일을 형성하는 2개의 같은자리 R5를 포함한다.
화학식 I의 예시적 화합물은 하기 구조의 mor을 포함한다:
Figure pat00019
상기 식에서, 물결선은 부착 지점을 나타내며, 상기 구조는 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -CH2S(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R7 기로 치환된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 R5 기는 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3 , -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되는 C1-C12 알킬이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, R5는 임의적으로 본원에 정의된 하나 이상의 기로 치환되는 메틸이다. 하나의 실시양태에서, 이러한 치환체는 F, OH 및 =O이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 하나 이상의 R5 기는 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비키랄 또는 키랄 중심을 함유하므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예컨대, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 도시된 구조식에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 특정되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 고려되고, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체 화학이 특정 배열을 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 점선으로 특정된 경우, 그 입체 이성질체는 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 인용된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수로부터 이와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 지정된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그 용도의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 2H(D), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중 수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조 및 검출을 용이하게 하는데 유용하다. 또한, 이중 수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소를 갖는 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요건 감소)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있어 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 유사한 절차를 따르거나 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
생물학적 평가
화학식 I의 화합물의 PI3 키나아제 활성의 측정은 다수의 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본원에 기재된 특정 예시적 화합물은 p110α(알파), 및 다른 동형 단백질, PI3K 결합 활성(실시예 901) 및 종양 세포에 대한 시험관 내 활성(실시예 902)에 대하여 분석한다. 본 발명의 특정 예시적 화합물은 10 nM 미만의 PI3K 결합 활성 IC50 값을 가진다. 본 발명의 특정 화합물은 100 nM 미만의 종양 세포-기반된 활성 EC50 값을 가진다.
화학식 I의 예시적 화합물의 세포독성 또는 세포증식 억제 활성을 하기와 같이 측정하였다: 세포 배양 배지 내의 증식하는 포유동물 종양 세포주를 준비함, 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 약 6시간 내지 약 5일 동안 세포를 배양하고, 세포 생존능을 측정하였다(실시예 902). 세포-기반된 시험관 내 분석을 사용하여 생존능, 즉 증식(IC50), 세포독성(EC50), 및 세포 사멸의 유도(카스파아제 활성)를 측정하였다.
화학식 I의 예시적 화합물의 시험관 내 효능을 세포 증식 분석인 셀타이터-글로(CellTiter-Glo®) 발광 세포 생존능 분석으로 측정하였고, 이는 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corp.)(실시예 902)으로부터 상업적으로 수득가능하다. 이러한 균일 분석 방법은 딱정벌레목(Coleoptera) 루시퍼라아제(US 5583024; US 5674713; 및 US 5700670)의 재조합 발현을 기반으로 하고, 대사작용성 활성 세포의 지표로 존재하는 ATP의 수량 측정을 기반으로 하는 배양액에서의 생균수를 측정하였다(문헌[Crouch et al(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677]). 셀타이터-글로® 분석을 96 또는 384 웰 포맷에서 수행하고, 자동화된 고속-대량 스크리닝(HTS)으로 처리가능하다(문헌[Cree et al(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404]). 균일 분석 절차는 단일 시약(셀타이터-글로® 시약)을 혈청-증강된 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가하는 것과 관련된다. 세포 세척, 배지의 제거 및 다중 피펫팅 단계가 필요하지 않다. 시약을 첨가하고 혼합한 후, 시스템은 384-웰 포맷에서 10분 동안 15개의 세포/웰도 검출하였다.
균일 "첨가-혼합-측정" 포맷은 세포 분쇄 및 존재하는 ATP의 양과 비례하는 형광 신호의 생성을 유발한다. ATP의 양은 배양액에 존재하는 세포의 수와 직접 비례한다. 셀타이터-글로® 분석은 "글로우-형" 형광 신호를 생성하는데, 이는 루시퍼라아제 반응으로 생성되고, 사용된 세포 유형 및 배지에 따라 일반적으로 5시간 초과의 반감기를 갖는다. 생균수는 상대적 발광 단위(RLU)로 반영된다. 기질, 비틀 루시페린(Beetle Luciferin)은 ATP에서 AMP로의 전환과 광자의 생성이 함께 수반되는 재조합 반딧불이 루시퍼라아제에 의해 산화적으로 탈카복실화된다. 연장된 반감기는 시약 주입구의 필요를 없애고 다중 플레이트의 연속 또는 배취형 공정에 대한 가동성을 제공한다. 이러한 세포 증식 분석은 다양한 다중웰 포맷, 예컨대 96 또는 384 웰 포맷으로 사용될 수 있다. 데이타는 광도계 또는 CCD 카메라 영상 장치에 의해 기록될 수 있다. 발광 출력은 시간에 걸쳐 측정된 상대적 광 단위(RLU)로서 나타내어진다.
화학식 I의 예시적 화합물의 항증식성 효과를 몇몇의 세포주에 대한 셀타이터-글로® 분석(실시예 902)으로 측정하였다. 효능 EC50 값을 시험 화합물에 대해 결정하였다. 시험관 내 세포 효능 활성의 범위는 약 100 nM 내지 약 10 μM였다. 특정 종양 세포주의 증식이 정지될 때의 특정 시험 화합물의 EC50 값은 1 μM 미만이었다.
특정 예시적 화합물에 대한 특정 ADME 특성을 하기를 포함한 분석으로 측정하였다: Caco-2 투과율(실시예 903), 간세포 클리어런스(실시예 904), 사이토크롬 P450 억제(실시예 905), 사이토크롬 P450 유도(실시예 906), 혈장 단백질 결합(실시예 907), 및 hERG 채널 차단(실시예 908).
특정 예시적 화합물을 암보유 타코닉(Taconic) NCR 누드 마우스 모델에서 용량의 단계적 확대의 효능에 대해 시험하였다(실시예 909). U-87 MG 머챈트(미국 버지니아주 마나사스 소재의 ATCC로부터의 U-87 MG 세포로부터 유도된 내부 변수) 피하 이종이식 마우스 모델을 사용하여 화학식 I의 화합물을 비히클(MCT, 음성 대조군)과 함께 용량을 단계적으로 올려 시험하였다. 종양 성장 지연을 28일 미만 동안 매일 1회 투여하여 측정하였다. 처리 과정에 걸친 체중 변화를 안전 지표로서 측정하였다. 또한, 이러한 동일한 피하의 종양 이종이식 모델에서 약물 투여의 용량- 및 시간-의존적 약동학 및 약력학 반응을 조사하였다(실시예 913).
뇌혈류 장벽 침투 [특성] 가능성을 P-당단백질(MDR1) 또는 bcrp1로 안정하게 감염된 MDCK 세포를 사용하여 시험관 내에서 평가하였다(실시예 911). 뇌 침투를 단일 IV 또는 경구 용량을 따르는 마우스의 뇌에서의 화합물 농도(실시예 912) 및/또는 PI3K 경로의 조절(실시예 913)을 생체 내에서 측정하였다. 실시예 914에서 뇌 종양 효능을 GS-2(루시퍼라아제를 발현하기 위해 조작된 인간 다형성 아교모 세포종(GBM))로 측정하였다. GS-2 두개골 내의 임플란트의 성장에 대한 매일 1회 경구 투여의 효과를 자기 공명 영상(MRI)으로 평가하였다. U-87 MG 세포의 종양 이종이식을 갖는 마우스를 약물 또는 비히클 복용하고, 샘플을 PK, PD, 및/또는 IHC 분석으로 분석하였다(실시예 915).
하기 표 1에서 제시한 구조 및 상응하는 명칭(미국 메사추세츠주 캠브릿지 소재의 켐바이오드라우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 11.0 판, 캠브릿지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))을 갖는 화학식 I의 예시적 화합물(번호 101 내지 177)을 제조하고, 특성화하고, 본 발명의 방법에 따라 PI3K 알파의 억제(p110 알파에 결합하는 IC50 또는 Ki 값: 1 μM 미만)와 선택성을 시험하였다.
[표 1]
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화학식 I의 화합물의 투여
본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료해야 하는 증상에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적절한 경로로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비측, 국소(협측 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여를 포함한다. 국소 면역억제 치료에서, 화합물은 병변 내 투여로 투여할 수 있으며, 예컨대 관류 또는 이식 전에 억제제와 이식편을 접촉시켜 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 수혜자의 증상 등에 따라 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 조제될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클과 함께 하기 기재된 단위 투약 주사성 형태로 조제할 수 있다.
인간 환자를 치료하는 투여량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 일반적인 투여량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약동학 및 약력학적 성질에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID), 또는 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여될 때, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정 시간 기간 동안 매일 또는 더 드물게 투여될 수도 있다. 섭생은 다양한 치료 사이클로 반복될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비제한적으로, 지질 키나아제, 예컨대 PI3 키나아제의 과발현을 특징으로 하는 과증식 질환, 증상 및/또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 양태는 PI3을 포함하는 지질 키나아제를 억제함으로써 치료할 수 있거나 억제할 수 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 본 발명의 화합물 치료 효과량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 포함하며, 이때, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 요로생식로암, 식도암, 후두암, 교모 세포종, 신경아 세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피암, 대세포암, 비소세포성폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암종, 뼈암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 쓸개암종, 신장암종, 신장암, 췌장암, 골수병, 림프종, 모발구성 백혈병, 구강암, 비인두암, 인두암, 입술암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 질환, 호지킨병 또는 백혈병이다.
하나의 실시양태에서, 상기 암은 뇌암이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 화학 치료제, 항-혈관형성 치료제, 항염증제, 면역조절제, 신경 성장인자, 심장 혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 추가 치료제는 베바시주맙이다.
하나의 실시양태에서, 인간 환자는 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클로 치료되며, 이때 화학식 I의 상기 화합물은 PI3 키나아제 활성 억제를 탐지할 수 있는 양으로 존재한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나아제의 과발현을 특징으로 하는 과증식성 질환, 예컨대 림프종 및 고체-종양 발전과 연루된 PIM; 유전자 Pim-1, Pim-2, 및 Pim-3(프로바이러스성 삽입, 몰로니)에 의해 인코딩되는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다(문헌[Cuypers et al.(1984) Cell, vol. 37(1) pp. 141-50]; [Selten et al.(1985) EMBO J. vol. 4(7) pp. 1793-8]; [van der Lugt et al.(1995) EMBO J. vol. 14(11) pp. 2536-44]; [Mikkers et al.(2002) Nature Genetics, vol. 32(1) pp. 153-9]; [van Lohuizen et al.(1991) Cell, vol. 65(5) pp. 737-52]).
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암은 비제한적으로, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 요로생식로암, 식도암, 후두암, 교모 세포종, 신경아 세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피암, 대세포암, 비소세포성폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암종, 뼈암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 쓸개암종, 신장암종, 골수병, 림프종, 모발구성 백혈병, 구강 및 인두암, 입술암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 질환, 호지킨병 또는 백혈병을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 포유 동물 세포, 조직 또는 연관된 병리학적 증상, 예컨대 전신 및 국소적 염증, 면역-염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 억제, 장기 이식 거부반응, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신성 홍반성 낭창, 쉐그렌 증후군, 다발성 경화증, 강피증/전신성 경피증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료 및 일반적 관절 보호 효과에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 뇌혈류 장벽을 통과해 수송을 해야하는 뇌 및 중추신경계의 증상을 치료하는 데 유용할 수 있다. 화학식 I의 특정 화합물은 뇌에 전달하기 위한 뇌혈류 장벽을 통과하는 바람직한 침투 특성을 갖는다. 화학식 I의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있는 뇌 질환은 전이성 및 1차 뇌 종양, 예컨대 악성 뇌교종 및 악성 흑색종을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 눈에 국소적으로 전달되어 눈 질환, 예컨대 습윤 및 건조 나이관련 황반 변성(AMD) 및 망막 부종을 치료하는 데 유용할 수 있다. 화학식 I의 특정 화합물은 눈에 전달되어 흡수되는 바람직한 특성을 갖는다. 화학식 I의 특정 화합물은 라니비주맙(루센티스(LUCENTIS®), 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.)) 및 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크 인코포레이티드)과 조합하여 습윤 AMD의 치료에 대한 효능을 향상시키고, 반응 기간을 연장시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 이러한 질환 또는 증상으로부터 고통받는 포유동물, 예컨대 인간을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 질환으로부터 고통받는 정온 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들면 인간에게 본원에 기재된 질환 및 증상을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 추가의 양태는 암치료용 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 양태는 암치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 양태는 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 요로생식로암, 식도암, 후두암, 교모 세포종, 신경아 세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피암, 대세포암, 비소세포성폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암종, 뼈암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 쓸개암종, 신장암종, 신장암, 췌장암, 골수병, 림프종, 모발구성 백혈병, 구강암, 비인두암, 인두암, 입술암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 질환, 호지킨병 또는 백혈병이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 암은 뇌암이다.
약학 제형
인간을 포함한 포유동물의 치료법(예방법 포함)에서 화학식 I의 화합물을 사용하기 위하여, 약학 조성물로서 표준 약학 실습에 따라 일반적으로 배합된다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연관된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 하나의 실시양태는 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체가 조합된 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 화학 치료제, 항염증제, 면역조절제, 신경 성장인자, 심장 혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 추가로 포함하는 상기 기재된 약학 조성물을 포함한다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적절한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적절한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충 용액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용해 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착제를 갖는 착물)은 전술한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적절한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 용이하게 조절가능한 약물 투여량을 제공하고 환자의 처방된 요법에 맞는 약학적 투약 형태로 조제된다.
약학 조성물(또는 제형)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적절한 형태의 약학 제형이 담겨 있는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 소재를 포함한다. 또한, 용기는 패키지의 내용물에 부주의한 접근을 방지하기 위해 손댐방지 어셈블리를 포함할 수도 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착된다. 또한, 상기 라벨은 적절한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학 제형은 다양한 투여 경로 및 종류로 제조할 수 있다. 예컨대, 목적하는 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 임의적으로 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 동결건조 제형, 밀링된 분말 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다(문헌[Reminton's Pharmaceutical Sciences(1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 실온에서 적절한 pH 및 바람직한 정도의 순도에서 생리적으로 허용가능한 담체, 즉 이용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화할 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충 용액 중의 제형이 적합한 실시양태이다.
본원에 사용된 화합물은 바람직하게는 멸균이다. 특히, 생체 내 투여를 위해 사용될 제형은 반드시 멸균이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과막으로 여과함으로써 용이하게 성취된다.
상기 화합물은 보통 고체 조성물, 동결건조 제형 또는 수성 용액으로 보관될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 좋은 의학적 관례와 일치하는 방식, 즉 투여량, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 경로로 조제, 용량화 및 투여될 수 있다. 이러한 상황에서 고찰해야 하는 요인으로는 치료받는 특정 장애, 치료받는 특정 포유동물, 각 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 의료업자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 투여되는 화합물의 "치료 효과량"은 이러한 고찰 내용을 따라야하고 응집 인자 매개된 장애를 예방, 호전 또는 치료하는데 필요한 최소량이다. 이러한 투여량은 바람직하게는 숙주에게 독성이거나 상당히 출혈을 일으키기 쉽게 만드는 투여량 미만이다.
일반적 처방으로, 용량 당 비경구 투여되는 화학식 I의 화합물의 초기 약학적 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/kg 범위, 즉 환자 체중 kg 당 하루에 약 0.1 내지 20 mg이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이고, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기산과 같은 완충 용액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 활성 약학적 성분은 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속 방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적절한 예로는 매트릭스가 성형 물품 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐인, 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT™)(젖산-글리콜산 공중합체와 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사성 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본 명세서에서 상술한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 발견된다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두를 균일하고 친밀하게 회합시키고, 그 다음 필요하면 산물을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 소정량의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 샤쉐 또는 정제와 같은 개별 단위로 제조할 수 있다.
압축 정제는 임의적으로 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적절한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적절한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적절한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수도 있다.
필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록시 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 상이 유화제를 단지 포함할 수 있는 경우, 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 하나 이상의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈® 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 시간-방출 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 제조된 수용액은 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30 ml/hr 속도의 적절한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충 용액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적절한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 약 0.5 내지 10% w/w, 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국소 투여하기에 적절한 제형은 방향성 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적절한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적절한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위(0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적절한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 하기 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
이 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적절한 분획을 함유하는 제형이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 하나 이상의 활성 성분을 수의용 담체와 함께 함유하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 수의학적으로 불활성이거나 허용가능하고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의용 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로를 통해 투여될 수 있다.
병용 투여
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 이용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학적 복합 제형 또는 병용 요법과 같은 용량투여 섭생으로, 항-과증식 성질을 갖거나 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 유용한 제 2 치료 화합물과 함께 배합된다. 약학적 복합 제형 또는 용량투여 섭생의 제 2 화합물은 서로 악영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 보충 활성을 나타내는 것이다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 함께 적당하게 존재한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 화학치료제와 함께 포함한다.
병용 요법은 동시 또는 연속 섭생으로 투여될 수 있다. 연속 투여될 때, 복합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 별도의 제형 또는 단일 약학 제제의 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 이때 두 활성제(또는 모든 활성제)가 각각의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시간 기간을 두는 것이 바람직하다.
상기 임의의 공동투여 제제의 적절한 투여량은 현재 사용되는 양이고, 새로 동정된 제제 및 다른 치료제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
병용 요법은 "상승작용" 및 "상승 효과"(즉, 화합물을 별도로 사용하여 수득되는 효과의 합보다 활성 성분을 함께 사용할 때 더 큰 효과)를 달성할 수 있다. 상승 효과는 활성 성분이 (1) 공동조제되고 병용의 단위 투약 제형으로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행해서 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생으로 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이, 예컨대 다른 주사기로 다른 주입에 의해, 별개의 환제 또는 캡슐로 또는 분리 주입으로 연속해서 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 효과적인 투여량은 연속, 즉 계대로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
항암 요법의 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물은 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료제, 호르몬제 또는 항체 제제와 조합되기도 하고, 수술 요법 및 방사선요법과 조합될 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화학치료제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 바람직한 병용 치료 효과를 달성하도록 선택한다.
화학식 I의 화합물의 대사산물
또한, 본 발명의 범위에는 본원에 기재된 화학식 I의 생체 내 대사산물이 포함된다. 이 산물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 산출될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 대사산물, 예컨대 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함한다.
대사산물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 방사능표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하는 단계, 이것을 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람에게 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 투여하는 단계, 충분한 시간 동안(예컨대, 약 30초 내지 30시간) 대사가 일어나도록 하는 단계, 및 이의 변환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 분리하는 단계에 의해 동정된다. 이 산물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 단리된다(다른 것은 대사산물에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 단리한다). 대사산물의 구조는 통상의 방식, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업계에 널리 공지된 통상의 약물 대사 연구와 같은 방식으로 수행한다. 대사산물은 생체 내에서 다르게 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 용량에 대한 진단 분석에 유용할 수 있다.
제조 물품
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 전술된 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 이 키트는 화학식 I의 화합물을 함유하는 용기를 포함한다. 또한, 키트는 라벨 또는 패키지 동봉물을 용기 위에 또는 용기에 결합시켜 포함한다. "패키지 동봉물"이란 용어는 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서로서, 이 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고를 포함하는 설명서를 지칭한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 본 발명의 화합물 및 사용을 위한 지시 사항을 포함한 PI3K-매개된 증상을 치료하기 위한 키트를 포함한다.
적절한 용기는, 예컨대 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 소재로 제조될 수 있다. 용기는 증상의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 담고 있을 수 있고 멸균 접근 입구를 보유할 수 있다(예컨대, 용기는 피하 주사 바늘로 찌를 수 있는 스토퍼를 보유한 바이알 또는 정맥 내 용액 백일 수 있다). 조성물 중의 하나 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 동봉물은 선택한 증상, 예컨대 암을 치료하는데 조성물이 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 치료할 환자가 과증식 장애, 신경 변성, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경외상 질환 또는 상태와 같은 장애를 가진 자임을 나타낼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 동봉물은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물이 비정상 세포 증식으로부터 초래되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다. 다르게는, 또는 추가로, 제조 물품은 약학적으로 허용가능한 완충 용액, 예컨대 세포발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 또한, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충 용액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.
키트는 추가로 화학식 I의 화합물의 투여에 대한 안내서, 및 존재한다면 제 2 약학 조성물을 포함할 수 있다. 예컨대, 키트가 화학식 I의 화합물을 함유하는 제 1 조성물, 및 제 2 약학 조성물을 포함한다면, 키트는 추가로 치료가 필요한 환자에게 제 1 및 제 2 약학 조성물을 동시, 연속 또는 분할 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하기에 적합하다. 이러한 키트는 다수의 단위 투여량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투여량이 의도한 사용 순서대로 배열되어 있는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학적 단위 투약 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 필요한 경우, 기억 보조자가 예컨대 수, 문자 또는 다른 표식 형태로 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜를 표시한 달력 동봉물로 구비될 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 키트는 (a) 화학식 I의 화합물이 담겨있는 제 1 용기; 및 임의적으로 (b) 항-과증식 활성이 있는 제 2 화합물을 포함하는 제 2 약학 조성물이 담겨있는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 다르게는, 또는 추가로 키트는 약학적으로 허용가능한 완충 용액, 예컨대 세균발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 3 용기를 포함할 수 있다. 추가로, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한, 다른 완충 용액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 비롯한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제 2 치료제를 함유하는 다른 특정한 실시양태에서, 키트는 각 조성물을 담기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 각 조성물은 미분할된 단일 용기에 담겨있을 수도 있다. 전형적으로, 키트는 각 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 키트 형태는 각 성분이 상이한 투약 형태(예컨대, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 상이한 투약 간격으로 투여될 때, 또는 제형의 각 성분의 역가가 주치의 처방이 필요할 때 특히 유리하다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 트라이사이클릭 화합물은 화학 업계에 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본 명세서에 비추어 합성할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals, 위스콘신 밀워키 소재)와 같은 시판원에서 입수할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법을 이용해 용이하게 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006) ed.], 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(부록 포함)(또한, 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수할 수 있음)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다).
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 푸린 화합물(문헌[Hammarstrom et al(2007) Tetrahedron Lett. 48(16):2823-2827]; [Cerna et al(2006) Organic Letters 8(23):5389-5392]; [Chang et al(2006) J. Med. Chem. 49(10):2861-2867]; [Yang et al(2005) J. Comb. Chem. 7:474-482]; [Liu et al(2005) J. Comb. Chem. 7:627-636]; [Hocek et al(2004) Synthesis 17:2869-2876]; [Hammarstrom et al(2003) Tetrahedron Lett. 44:8361-8363]; [Hammarstrom et al(2002) Tetrahedron Lett. 43:8071-8073]; [Booth et al(1987) J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 7:1521-1526]; [Booth et al(1981) J. Chem. Soc., Chemical Communications 15:788-789]; [Yoneda et al(1976) J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chem. 14:1547-1550]; [Taylor et al(1971) J. Org. Chem. 36(21):3211-3217]; [Lister, J. H.; Fenn, M. D. The Purines, Supplementary 1, John Wiley & Sons, 1996, Volume 54]; [The Chemisty of Heterocyclic Compounds, Editors Weissberger, A.; Taylor E. C., Wiley Interscience, 1971, Volume 24]; [Legraverend, M.; Grierson, D. S.(2006) Bioorg. Med. Chem. 14:3987-4006]; [Hocek, M.(2003) Eur. J. Org. Chem. 245-254; US 7122665; US 6743919; US 5332744; US 4728644; US 3016378; US 2008/0058297; US 2003/0139427; WO 2008/043031); 및 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3]; [Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)]; [Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60,(1958)]; [Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31,(1990)]에 기재된 다른 헤테로사이클을 제조하는 널리 공지된 절차를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 제조하거나 또는 적어도 2개, 예컨대 5 내지 1000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적 "분리 및 혼합(split and mix)" 접근법으로 제조하거나, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용하는 다중 병행 합성법 또는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 추가 양태에 따르면 2개 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시적 목적을 위해, 일반적 절차는 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 주요 중간체를 제조하기 위해 적용할 수 있는 일반적 방법을 제공한다. 반응식 및 실시예 부분은 개별적 반응 단계의 보다 자세한 설명을 포함한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인식하고 있다. 특정 출발 물질과 경로가 상기 반응식, 일반적 절차 및 실시예에 묘사되고 있지만, 다른 유사한 출발 물질과 경로로 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 하기 기재된 방법으로 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가 변형시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원위 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적절한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일 메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Third Ed., 1999]을 참조한다.
분리 방법
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 산물을 서로 및/또는 출발 물질과 분리하는 것이 유익할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 목적하는 산물은 당업계에 일상적인 기술을 통해 바람직한 균질도로 분리 및/또는 정제(후 분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는, 예컨대 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압의 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동상(SMB) 및 제조용 박층 또는 후막층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 여러 방법을 포함할 수 있다.
또 다른 부류의 분리 방법은 목적하는 산물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 분리할 수 있도록 선택한 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약은 활성탄, 분자체, 이온교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 다르게는, 시약은 염기성 물질인 경우에는 산, 산성 물질의 경우에는 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에터와 같은 선택적 킬레이트제, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관계된 물질의 성질에 따라 달라진다. 예컨대, 증류 및 승화 중의 비등점 및 분자량, 크로마토그래피 중의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중의 물질의 안정성 등이다. 당업자는 목적하는 분리를 성취하는데 가장 좋은 기술을 적용할 것이다.
부분 입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 물리 화학적 차이를 기초로 하여 각 부분 입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)와 반응시켜 부분 입체 이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분 입체 이성질체를 분리한 뒤, 각 부분 입체 이성질체를 대응하는 순수 거울상 이성질체로 변환(예컨대, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 아트로프이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수도 있다.
단독 입체 이성질체(예컨대, 실질적으로 입체 이성질체가 없는 거울상 이성질체)는 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제를 이용한 부분 입체 이성질체의 형성과 같은 방법으로 분할하여 수득할 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적절한 방법으로 분리 및 정제할 수 있는데, 그 예로는 (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분별결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분 입체 이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 변환, (3) 키랄 조건 하에 직접 실질적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체의 분리가 있다(문헌["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]).
방법 (1) 하에, 부분 입체 이성질체 염은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 카르복시산 및 설폰산과 같은 산성 작용기를 보유한 비대칭 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 부분 입체 이성질체 염은 분별결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리의 경우, 키랄 카르복시산 또는 설폰산, 예컨대 캠퍼설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산의 첨가는 부분 입체 이성질체 염을 형성시킬 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에서는 분할할 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분 입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분 입체 이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 뒤, 이 부분 입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 농축된 거울상 이성질체를 수득함으로써 형성할 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포름에이트를 제조하거나, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스터, 즉 α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고(문헌[Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165]), 두 아트로프 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 아트로프 이성질체 화합물의 안정한 부분 입체 이성질체는 아트로프 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 단리할 수 있다(WO 1996/015111). 방법 (3)에 의하면, 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피로 분리할 수 있다(문헌["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 농축 또는 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성 등으로 구별할 수 있다.
일반적 분취용 절차
일반적 절차 A
스즈키 커플링:
[반응식 A]
Figure pat00035
스즈키-유형 커플링 반응은 모노사이클릭 헤테로아릴, 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 페닐을 2-클로로-푸린 21의 피리미딘 고리의 2번째 위치에 부착하는 데 유용하다. 예컨대, 21을 1.5 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)1H-인다졸 24와 조합하고, 물 중에 약 1 mol의 용액과 약 동량 부피의 아세토니트릴과 같이 약 3 당량의 탄산 나트륨에 용해시킬 수 있다. 촉매량 이상의 저가의 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드를 첨가한다. 다양한 보론산 또는 보론산 에스터를 지칭된 인다졸 보론산 에스터 대신 사용할 수 있다. 또한, 다르게는 인다졸의 질소가, 예컨대 N-THP 보호된 화합물 41로 보호될 수 있다. 일부 경우, 칼륨 아세테이트가 탄산 나트륨 대신 사용되어 수성층의 pH를 조절한다. 스즈키 팔라듐 커플링 반응을 마이크로파 조건 하에 최적화하고/하거나 가속화시킬 수 있다. 반응을 약 100 내지 150℃에서 압력 하에 마이크로파 반응기, 예컨대 바이오타지 옵티마이저(Biotage Optimizer)(바이오타지, 인코포레이티드(Biotage, Inc.))에서 약 10분 내지 30분 동안 가열할 수 있다. 내용물을 냉각하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트, 또는 또 다른 유기 용매로 추출하였다. 유기층을 스즈키 커플링 생성물인 6,8,9-치환된 2-(1H-인다졸-4-일)-푸린 22, 또는 6,8,9-치환된 2-(5-피리미딘-2-아민)-푸린 23으로 증발시킨 후, 실리카 또는 역상 HPLC로 정제할 수 있다. 치환체 R2' 및 R3'는 정의된 R2 및 R3이거나 이들의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다.
다양한 팔라듐 촉매가 스즈키 커플링 단계 중에 사용되어 예시적 실시양태 22 및 23을 포함한 화합물을 형성할 수 있다. 스즈키 커플링은 아릴할라이드, 예컨대 21과 보론산 또는 에스터, 예컨대 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 24 또는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 25와의 팔라듐 매개된 교차 커플링 반응이다. PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(푸릴)3, Cl2Pd[P(푸릴)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, 및 캡슐화된 촉매 Pd 엔캣(EnCat™) 30, Pd 엔캣™ TPP30, 및 Pd(II)엔캣™ BINAP30(US 2004/0254066)를 포함한 저가, Pd(II) 및 Pd(0) 촉매가 스즈키 커플링 반응에 사용될 수 있다. 이러한 스즈키 팔라듐 촉매 중 하나는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), Pd(dppf)Cl2로서 나타내어진 다이클로로메탄을 포함한 착체이다.
일반적 절차 B
C-6 질소 치환
[반응식 B]
Figure pat00036
용매, 예컨대 에탄올 중에 2,6-다이클로로 푸린 중간체 27에 모폴리노 아민(mor, 1.1 당량) 및 비친핵성 염기, 예컨대 트라이에틸아민(NEt3, 1.5 당량)을 첨가하였다. 다르게는, 아세토니트릴은 용매로서 사용될 수 있고, 탄산 칼륨은 염기로서 사용될 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 또는 밤새 교반하고, 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 염수 사이에 분배한다. 혼합물이 불용성인 경우, 초음파 처리할 수 있고, 고체 생성물을 여과함으로써 수집한다. 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시키거나 마쇄하여 N'-(2-클로로 푸린-6-일)-아민 치환된 중간체 28을 종종 결정질 고체로서 수득한다. 치환체 R2' 및 R3'는 정의된 R2 및 R3이거나 이들의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다.
일반적 절차 C
N-9 질소 알킬화
[반응식 C]
Figure pat00037
9-H 푸린 중간체 29를 DMF에 붓고, 2 당량의 탄산 세슘을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응물을 50℃로 가열하면서 3 당량의 알킬 할라이드 R2'-X를 반응 혼합물에 첨가한다. 반응물을 TLC 또는 LC/MS로 모니터링하고, 완료될 때까지(전형적으로 수시간) 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질 9-알킬화된 푸린 30을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하거나 역상 HPLC로 정제한다. 치환체 R2', R3' 및 R4'는 정의된 R2, R3 및 R4이거나 이들의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다.
일반적 절차 D
THP 탈보호
[반응식 D]
Figure pat00038
일반적으로, N-9-테트라하이드로피란일 치환된 31을 메탄올의 용액 중에 촉매량의 파라-톨루엔설폰산(PTSA)으로 처리하고, 테트라하이드로피란(THP) 기가 제거될 때까지, 약 50℃로 가열하여 화합물 32를 수득할 수 있다. 반응물을 LC-MS 또는 TLC로 모니터링 할 수 있다. 치환체 R3' 및 R4'는 정의된 R3 및 R4이거나 이들의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다.
일반적 절차 E
Boc 탈보호
[반응식 E]
Figure pat00039
일반적으로, Boc-치환된 33을 TFA 또는 4N HCl로 처리하여 t-부톡시카본일 기를 제거하고, 반응물을 완료를 위해 LC-MS로 모니터링한다. 이어서, 조질 생성물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 생성물 34를 순수한 고체로서 수득하였다. 치환체 R2' 및 R3'는 정의된 R2 및 R3이거나 이들의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다.
일반적 절차 F
아마이드 커플링
[반응식 F]
Figure pat00040
2,6,8-치환된, 9-알킬카복실 푸린 35(이때, n은 1 내지 3임)를 다이메틸포름아마이드(DMF) 중에 1.5 당량의 HATU(2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 초과량(예컨대, 3 당량)의 알킬아민(HNR10R11) 및 초과량(예컨대, 3 당량)의 탄산 세슘으로 처리한다. 다르게는, 다른 커플링 시약이 사용될 수 있다. 완료될 때까지, 반응물을 교반하고, 포화 중탄산 용액을 포함한 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아실화된 조질 중간체를 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 생성물 36을 수득한다. 치환체 R3' 및 R4'는 정의된 R3 및 R4이거나 이들의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다.
일반적 절차 G
피리미독사진(화학식 In) 합성
[반응식 1]
Figure pat00041
반응식 1
화학식 In의 피리미독사진을 상기 반응식 1에 기재된 절차, 또는 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조한다. 화학식 II의 보호된 트라이클로로피리미딘을 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에 약 주위 온도에서 트라이클로라이드를 화학식 IIA의 사이클릭 아민과 반응시켜 화학식 III의 다이클로라이드를 생성할 수 있다. 메톡시 피리미딘을 용매, 예컨대 DMF 중에 PG = Me인 마이크로파 조사 하에 시약, 예컨대 LiCl을 사용하여 탈보호시키거나, PG = p-메톡시벤질인 경우, 용매, 예컨대 DCM 중에 산, 예컨대 TFA로 처리하여 화학식 IV의 페놀을 수득한다. 이어서, 포스핀, 예컨대 트라이페닐 포스핀의 존재 하에 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에 화학식 V의 트라이사이클릭 피리미독사진이 아조 화합물, 예컨대 DIAD를 포함하는 화학식 IV의 다이올로부터 형성될 수 있다. 다르게는, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 THF 중에 먼저, 하이드록실 기를 적합한 이탈기로 전환시킨 후, 시약, 예컨대 메탄설폰일 클로라이드와 반응함으로써 가능한 분자 내 치환 반응시켜 화학식 V의 화합물을 성취할 수 있다. 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에 승온에서 화학식 V의 화합물로부터 모폴린 유도체(적절한 치환체 R로 혼입)와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. n = 2, A = O인 경우, 모폴린의 첨가는 특정부위 반응 방법에서 일어나는 반면, n = 1, A = CH2인 경우, 또한 이 반응은 목적하지 않는 구조이성질체의 형성을 이끌 수 있다. 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2 및 염기, 예컨대 수성 탄산 나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 마이크로파 조사 하에 150℃ 이하의 온도에서 화학식 VI의 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 금속화된 반응물, 예컨대 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스터 또는 스탠난과 반응시켜 화학식 I의 피리미독사진이 형성될 수 있다.
반응식 2
다르게는, 화학식 In의 피리미독사진을 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 아조 화합물, 예컨대 DIAD의 존재 하에 포스핀, 예컨대 트라이페닐 포스핀의 존재 하에 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에 화학식 VII의 화합물(당 분야에 기재된 방법에 따라 제조됨)로부터 알콜, 예컨대 p-메톡시벤질 알콜과 반응시켜 화학식 II의 보호된 트라이클로로 피리미딘을 수득할 수 있다. 다르게는, 첨가제, 예컨대 N,N-다이메틸아미노피리딘을 포함하는 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 DMF 중에 화학식 VII의 화합물을 실릴 할라이드, 예컨대 3급-부틸클로로다이페닐실란으로 처리하여 화학식 II의 화합물을 성취할 수 있다. 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에 주위 온도에서 트라이클로로피리미딘(II)을 화학식 IIA의 사이클릭 아민과 반응시켜 화학식 VII의 다이클로라이드를 수득할 수 있다. 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2 및 염기, 예컨대 수성 탄산 나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 마이크로파 조사 하에 150℃ 이하의 온도에서 화학식 VIII의 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 금속화된 반응물, 예컨대 헤테로아릴 보론산, 보론산 에스터 또는 스탠난과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다. 벌키 보호기, 예컨대 PG = p-메톡시벤젠 또는 PG = 3급-부틸다이페닐실란인 경우, 이 치환은 특정 부위 조절로 일어나 화학식 IX의 2-아릴 또는 2-헤테로아릴 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 X의 페놀은 산, 예컨대 TFA를 사용하여 용매, 예컨대 DCM 중에 주위 온도에서 화학식 IX의 탈보호에 의해 형성될 수 있다. 반응식 1에 기재된 화학식 IV의 화합물에서 화학식 V의 화합물로 전환하는 방법을 사용하여 화학식 X의 화합물이 화학식 XI의 화합물로 전환될 수 있다. 마지막으로, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에 환류 이하의 온도에서 화학식 XI의 화합물을 모폴린(적절한 치환체 R로 혼입)과 반응시켜 화학식 In의 피리미독사진을 형성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00042
.
실시예
실시예에 기재된 화학 반응을 용이하게 조절하여 본 발명의 많은 다른 PI3K 억제제를 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예컨대 반응성 작용기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것 이외에 당 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나, 당 분야에 공지된 다른 반응물이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 간주될 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 지칭되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 나타내어진다. 달리 지칭되지 않는 한, 시약은 상업적 공급처, 예컨대 시그마 알드리치 케미칼 캄파니(Sigma Aldrich Chemical Company, 랭커스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge))로부터 구매하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 반응은 일반적으로, 질소 또는 아르곤의 양성 압력 하에 또는 건조 튜브(달리 지칭되지 않음)로 무수 용매에서 수행하고, 반응 플라스크를 전형적으로 기질 및 시약을 주사기로 도입하기 위해 고무 마개로 장착시켰다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 열 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 컬럼 또는 실리카 SEP PAK® 카트리지(워터스)를 갖는 바이오타지 시스템(제조자: 다이악스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 중수소화된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액(ppm으로 보고됨)에서, 표준 시료(7.25 ppm)로서 클로로포름을 사용하여 수득하였다. 피크 다중성이 보고되는 경우, 하기 약어들이 사용된다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br(넓음), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 주어진 경우, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 보고된다.
HPLC를 하기 예시적 방법으로 수행하였다:
(A) LCMS 짧은 방법 -10분 가동
HPLC-애질런트 1200
이동상 A: 0.05% TFA를 포함한 물
이동상 B: 0.05% TFA를 포함한 아세토니트릴, 애질런트 조박스(ZORBAX) SD-C18, 1.8 μm
컬럼: 2.1*30 mm
컬럼 온도: 40℃
LC 구배: 8.5분 동안 3 내지 95%의 B, 2.5분 동안 95%
LC 유속: 400 μL/분
UV 파장: 220 nm 및 254 nm
질량 분석 - 애질런트 콰드러플(quadrupole) 6140
이온화: ESI 포지티브
스캔 범위: 110 내지 800 amu
(B) 워터스 액퀴티/LCT 긴 방법 - 20분 가동
워터스 액퀴티 UPLC
이동상 A: 0.05% TFA를 포함한 물
이동상 B: 0.05% TFA를 포함한 아세토니트릴, 액퀴티 UPLC BEH C18, 1.7 μm
컬럼: 2.1*50 mm
컬럼 온도: 40℃
LC 구배: 17분 동안 2 내지 98%의 B, 1.5분 동안 98%
LC 유속: 600 μL/분
UV 파장: 254 nm
질량 분석 - 워터스 LCT 프리미어 XE
이온화: ESI 포지티브
스캔 범위: 100 내지 800 amu
(C) LCMS 2.5분 키랄 방법
이동상 A: CO2
이동상 B: 메탄올
등장 조건: 25% B
유속: 5 mL/분
배출 압력: 120 bar
온도: 40℃
컬럼: 키랄셀(ChiralCel) OJ(4.6 x 50mm, 3 μm)
Uv: 230 nm
시스템: 버거 애널리티칼(Berger Analytical) SFC/MS
키랄 정제:
조건 A:
이동상 A: CO2
이동상 B: 메탄올
등장 조건: 25% B
유속: 60 mL/분
배출 압력: 100 bar
온도: 40℃
컬럼: 키랄셀 OJ(21.2 x 250 mm, 5 μm)
Uv: 230 nm
시스템: 버거(Berger) MGII
실시예 1
2,6-다이클로로-9-메틸-9H-푸린 4
Figure pat00043
5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-4-카보니트릴 1의 시아노기를 황산 중의 아마이드로 가수분해시켜 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복사마이드 2를 수득하고, 이를 우레아로 고리화시켜 9-메틸-1H-푸린-2,6(3H,9H)-다이온 3을 수득하였다. 3을 염소화시켜 2,6-다이클로로-9-메틸-9H-푸린 4를 수득하였다.
실시예 2
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 24-경로 1
Figure pat00044
클로로포름(50 mL) 중의 3-브로모-2-메틸 아닐린(5.0 g, 26.9 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(1.05 당량, 28.2 mmol, 2.77 g)를 첨가하였다. 아세트산 무수물(2.0 당량, 53.7 mmol, 5.07 mL)을 첨가하면서 빙수로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 백색 젤리같은 고체가 형성되었다. 18-크라운-6(0.2 당량, 5.37 mmol, 1.42 g), 이어서 이소-아밀 니트라이트(2.2 당량, 59.1 mmol, 7.94 mL)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 클로로포름(3 x 100 mL)과 포화 수성 탄산 수소 나트륨(100 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 분리하고, 건조시켰다(MgSO4). 조질 생성물을 실리카 상에서 증발시키고, 20 내지 40%의 EtOAc-페트롤로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-인다졸-1-일)-에탄온 A(3.14 g, 49%)를 주황색 고체로서, 4-브로모-1H-인다졸 B(2.13 g, 40%)를 담주황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 2.80(3H, s), 7.41(1H, t, J=7.8Hz), 7.50(1H, d, J=7.8Hz), 8.15(1H, s), 8.40(1H, d, J=7.8Hz). B: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.25(1H, t, J=7.3Hz), 7.33(1H, d, J=7.3Hz), 7.46(1H, d, J=7.3Hz), 8.11(1H, s), 10.20(1H, br s).
MeOH(50 mL) 중의 1-(4-브로모-인다졸-1-일)-에탄온 A(3.09 g, 12.9 mmol)의 용액에 수성 HCl(6N, 30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 분리하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하여 4-브로모-1H-인다졸 B(2.36 g, 93%)를 수득하였다.
DMSO(20 mL) 중의 4-브로모-1H-인다졸 B(500 mg, 2.54 mmol) 및 비스(피나콜레이토)다이보론(1.5 당량, 3.81 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(3.0 당량, 7.61 mmol, 747 mg; 건조 피스톨로 건조시킴) 및 PdCl2(dppf)2(3몰%, 0.076 mmol, 62 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(50 mL)과 에터(3 X 50 mL) 사이에 분배하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 분리하고 건조시켰다(MgSO4). 조질 물질을 30 내지 40%의 EtOAc-페트롤로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 24(369 mg, 60%) 및 인다졸(60 mg, 20%)의 비분리된 3:1 혼합물을 수득하고, 이를 황색 검으로서 단리시키고, 정치함으로써 고체화시켜 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, d 6 -DMSO) 1.41(12H, s), 7.40(1H, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 7.59(1H, d, J=8.4Hz), 7.67(1H, d, J=6.9Hz), 10.00(1H, br s), 8.45(1H, s), 및 인다졸: 7.40(1H, t), 7.18(1H, t, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=9.1Hz), 7.77(1H, d, J=7.9Hz), 8.09(1H, s); 1.25에서 비순도.
실시예 3
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 24-경로 2
Figure pat00045
아세트산(60 mL) 중의 2-메틸-3-니트로아닐린(2.27 g, 14.91 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중의 나트륨 니트라이트(1.13 g, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 짙은 적색 용액을 얼음/물에 붓고, 생성된 침전물을 여과함으로써 수집하여 4-니트로-1H-인다졸 C(1.98 g, 81%)를 수득하였다.
4-니트로-1H-인다졸 C(760 mg, 4.68 mmol), 탄소 상의 팔라듐(10%, 촉매) 및 에탄올(30 mL)의 혼합물을 4시간 동안 수소 벌룬 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 1H-인다졸-4-일아민 D(631 mg, 100%)를 수득하였다.
0℃ 미만에서 물(2 mL) 중의 나트륨 니트라이트(337 mg, 4.89 mmol)의 수성 용액을 염산(6M, 7.2 mL) 중의 1H-인다졸-4-일아민 D(631 mg, 4.74 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 나트륨 테트라플루오로보레이트(724 mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 점성의 용액이 수득되었고, 이를 여과하고, 물로 간단히 세척하여 1H-인다졸-4-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 염 E(218 mg, 20%)를 짙은 적색 고체로서 수득하였다.
무수 메탄올(4 mL)을 5분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 여기에 1H-인다졸-4-다이아조늄 테트라플루오로보레이트 염(218 mg, 0.94 mmol), 비스-피나콜레이토 다이보론(239 mg, 1.0 당량) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 사용해 여과하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 24(117 mg)를 수득하였다.
실시예 4
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(경로 A)
Figure pat00046
단계 A: 4-클로로-1H-인다졸의 제조: 교반 막대기가 장착된 플라스크(250 ml)에 2-메틸-3-클로로아닐린(8.4 ml, 9.95 g, 70.6 mmol), 칼륨 아세테이트(8.3 g, 84.7 mmol) 및 클로로포름(120 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하면서 교반하였다. 냉각된 혼합물에 아세트산 무수물(20.0 ml, 212 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 반응물을 60℃로 가열하였다. 이소아밀 니트라이트(18.9 ml, 141 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 완료되자마자, 물(75 ml) 및 THF(150 ml)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각하였다. LiOH(20.7 g, 494 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(200 ml)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(300 ml, 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 4-클로로-1H-인다졸(11.07 g, 100%)을 주황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, J = 1 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8 Hz 1H), 7.31(t, J = 7 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 7 Hz, 1 Hz 1H). LCMS(ESI pos) m/e 153(M+1).
단계 B: 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸의 제조: 기계 교반기가 장착된 플라스크(1 L)에 4-클로로-1H-인다졸(75.0 g, 0.492 mol), 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(1.24 g, 4.92 mmol), CH2Cl2(500 ml) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(98.6 ml, 1.08 mol)을 첨가하였다. 교반하면서, 이 혼합물을 16시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물의 분석은, 생성물의 두 이성질체의 생성을 나타내었다. 반응물을 25℃로 냉각하고, CH2Cl2(200 ml)를 첨가하였다. 용액을 물(300 ml) 및 포화 NaHCO3(250 ml)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/헥산(4:6, 1 L)에 용해시켜 정제하고, SiO2(1.2 L)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 케익을 EtOAc/헥산(4:6, 2 L)으로 세척하였다. 유기물을 진공에서 농축시켜 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(110.2 g, 95%)을 주황색 고체로서 수득하였다. 이성질체 1: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, J = 1 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 9 Hz, 1 Hz 1H), 7.29(dd, J = 9 Hz, 8 Hz 1H), 7.15(dd, J = 8 Hz, 1 Hz 1H) 5.71(dd, J = 9 Hz, 3 Hz 1H) 4.02(m, 1H) 3.55(m, 1H) 2.51(m, 1H) 2.02(m, 2H) 1.55(m, 3H). LCMS(ESI pos) m/e 237(M+1); 이성질체 2: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J = 1 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 9 Hz, 1 Hz 1H), 7.20(dd, J = 9 Hz, 8 Hz 1H), 7.06(dd, J = 8 Hz, 1 Hz 1H) 5.69(dd, J = 9 Hz, 3 Hz 1H) 4.15(m, 1H) 3.80(m, 1H) 2.22(m, 2H) 2.05(m, 1H) 1.75(m, 3H). LCMS(ESI pos) m/e 237(M+1).
단계 C: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 제조: 교반 막대기가 장착된 플라스크(500 ml)에 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(10.0 g, 42.2 mmol), DMSO(176 ml), PdCl2(PPh3)2(6.2 g, 8.86 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(0.47 g, 1.69 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(16.1 g, 63.4 mmol) 및 칼륨 아세테이트(12.4 g, 0.127 mol)를 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 16시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고, EtOAc(600 ml)를 첨가하고, 물(2 x 250 ml)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 10% EtOAc/헥산(1 L) 및 30% EtOAc/헥산(1 L)으로 용리하는 SiO2 플러그(120 g)로 정제하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(13.9 g, 100%)을 에틸 아세테이트 중의 20%(중량/중량) 용액으로서 수득하였다. 1H NMR은 약 20%(중량/중량) 비스(피나콜레이토)다이보론의 존재를 나타낸다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.62(dd, J = 14 Hz, 2 Hz 1H), 7.60(dd, J = 7 Hz, 1 Hz 1H), 7.31(dd, J = 8 Hz, 7 Hz 1H) 5.65(dd, J = 9 Hz, 3 Hz 1H) 4.05(m, 1H) 3.75(m, 1H) 2.59(m, 1H) 2.15(m, 1H) 2.05(m, 1H) 1.75(m, 3H) 1.34(s, 12H). LCMS(ESI pos) m/e 245(M+1).
실시예 5
1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(경로 B)
Figure pat00047
단계 A: 4-니트로-1H-인다졸의 제조: 2-메틸-3-니트로 아닐린(200 g, 1.315 mol) 및 아세트산(8000 ml)의 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각하고, 물(200 ml) 중의 나트륨 니트라이트(90.6 g, 1.315 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 온도를 25 내지 30℃로 증가시키고, 반응물을 이 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응 절차를 TLC로 모니터링하고, 완료 후 반응 생성물을 여과하고, 잔류물을 아세트산(1000 ml)으로 세척하였다. 아세트산을 진공(550 mm의 Hg) 하에 80℃ 미만에서 증류시키고, 물(8000 ml)을 첨가하고, 25 내지 30℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 물(1000 ml)로 세척하였다. 조질 생성물을 70 내지 80℃에서 2시간 동안 가열 하에 건조시킨 후, 5% 에틸 아세테이트/n-헥산(100:2000 ml) 용액에 흡수시키고, 주위 온도에서 1 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 5% 에틸 아세테이트/n-헥산 혼합물(25:475 ml)로 세척하였다. 수득된 생성물을 80℃ 미만에서 10 내지 12시간 동안 진공 하에 건조시켜 4-니트로-1H-인다졸을 갈색 고체(150 g, 70%)로서 수득하였다: mp: 200 내지 203℃; 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 13.4(br, 1H), 8.6(s, 1H), 8.2-7.95(dd, 2H), 7.4(m, 1H). ESMS m/z 164(M+1). 순도: 95%(HPLC)
단계 B: 4-아미노-1H-인다졸의 제조: EtOH(3000 ml) 중의 4-니트로-1H-인다졸(200 g, 1.22 mol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(20.0 g)의 혼합물을 주위 온도(반응은 발열이고, 온도는 50℃로 증가됨)에서 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과함으로써 제거하였다. 용매를 80℃ 미만에서 진공 하에 증발시키고, 주위 온도로 냉각하고, n-헥산(1000 ml)을 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 단리된 고체를 여과하고, n-헥산(200 ml)으로 세척하였다. 생성물을 70 내지 80℃에서 10 내지 12시간 동안 진공 하에 건조시켜 4-아미노-1H-인다졸을 갈색 고체(114 g, 70%)로서 수득하였다, m.p.: 136 내지 143℃. 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 12(br, 1H), 8.0(s, 1H), 7.1-7.0(dd, 2H), 6.5(d, 1H), 3.9(m, 2H). ESMS m/z 134(M+1). 순도: 90 내지 95%(HPLC)
단계 C: 4-요오도-1H-인다졸의 제조: 물(100 ml) 및 진한 염산(182 ml) 중의 4-아미노-1H-인다졸(50.0 g, 0.375 mol)의 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 여기에 물(75 ml) 중의 나트륨 니트라이트(51.7 g, 0.75 mol) 용액을 -10℃에서 약 30 내지 60분 동안 적가하였다(첨가 중 거품이 관찰됨). 또 다른 플라스크에, 실온에서 물(3000 ml) 중의 칼륨 요오다이드(311 g, 1.87 mol)의 혼합물을 제조하고, 여기에 상기 냉각된 다이아조늄 염을 30 내지 40℃에서 약 30 내지 40분 동안 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 1시간 동안 유지시키고, 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(500 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 500 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 5% 하이포 용액(2 x 500 ml) 및 염수(500 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 15 내지 20%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-요오도-1H-인다졸을 주황색 고체(23.0 g, 25%)로서 수득하였다. mp: 151 내지 177℃: 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 12.4(br, 1H), 8.0(s, 1H), 7.6(dd, 2H), 7.1(d, 1H). ESMS m/z 245(M+1). 순도: 95 내지 98%(HPLC).
단계 D: 4-요오도-1-(2-테트라하이드로피란일) 인다졸의 제조: CH2Cl2(1250 ml) 중의 4-아미노-1H-인다졸(250.0 g, 1.024 mol), 3,4-다이하이드로-2H-피란(126.0 g, 1.5 mol) 및 PPTS(2.57 g, 0.01 mol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(625 ml)에 붓고, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(250 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(625 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조질 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 5 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-요오도-1-(2-테트라하이드로피란일) 인다졸을 오일(807.0 g, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 8.5(s, 1H), 7.8(m, 1H), 7.6(d, 1H), 7.25(m, 1H), 5.7(dd, 1H), 4.2-3.8(dd, 1H), 2.2-2.0(m, 4H) 2.0-1.8(m, 4H). ESMS m/z 329(M+1).
단계 E: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 제조: DMSO(500 ml) 중의 4-요오도-1-(2-테트라하이드로피란일) 인다졸(100 g, 0.304 mol), 비스피나콜레이토다이보란(96.4 g, 0.381 mol), PdCl2(dppf)(8.91 g, 0.012 mol) 및 칼륨 아세테이트(85.97 g, 0.905 mol)의 혼합물을 2 내지 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료한 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(1500 ml)을 첨가하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트(3 x 200 ml)로 추출하고, 합친 유기층을 증발시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 5 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 점성의 갈색 오일(70.0g, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.5(s, 1H), 7.8(m, 1H), 7.6(d, 1H), 7.25(m, 1H), 5.7(dd, 1H), 4.2-3.8(dd, 1H), 2.2-2.0(m, 4H) 2.0-1.8(m, 4H) 1.4-1.2(s, 12H). ESMS m/z 329(M+1).
실시예 6
4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)) 피리미딘-2-일아민
Figure pat00048
클로로포름(320 mL) 중의 4-메틸피리미딘-2-일아민(8.0 g, 0.073 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(13.7 g, 0.077 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 암실에서 18시간 동안 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료됨을 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 희석한 후, NaOH 수성 용액(1N) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일아민(12 g, 수율: 86%)을 수득하였다:
Figure pat00049
다이옥산(140 mL) 중의 5-브로모-4-메틸피리미딘-2-일아민(5.0 g, 26 mmol), 칼륨 아세테이트(7.83 g, 79.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(7.43 g, 29.2 mmol)의 혼합물을 20분 동안 질소 하에 교반하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센 팔라듐(II) 클로라이드 다이클로로메탄 부가물(1.08 g, 1.33 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 질소 하에 115℃로 가열하였다. 완료하자마자, 혼합물을 냉각하고, EtOAc를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 초음파 처리하고, 여과하였다. 추가의 EtOAc를 사용하여 고체를 세척하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질을 20 내지 100%의 EtOAc/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(1,3,2-다이옥사보롤란-2-일))피리미딘-2-일아민(4.5 g, 수율: 74%)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.28(s, 1H), 6.86(br s, 2H), 2.35(s, 3 H), 1.25(s, 12 H). MS(ESI) m/e(M+H+) 236.15, 154.07.
실시예 7
2,4,6-트라이클로로-5-하이드록시-피리미딘
Figure pat00050
단계 1: 6-하이드록시-5-메톡시-1H-피리미딘-2,4-다이온, 나트륨 염
Figure pat00051
질소 분위기 하에, 40℃에서 나트륨 금속(1.15 g, 0.05 mol)을 에탄올(4Å 분자체 상에서 건조시킴, 50 mL)에 적가하고, 용액이 형성될 때까지, 혼합물을 교반하였다. 우레아(3.0 g, 0.05 mol)를 첨가하고, 용해가 완전히 성취될 때까지, 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 약간 냉각하고, 메톡시메틸말론에이트(8.1 g, 0.05 mol)를 첨가하자 분홍색/백색 침전물이 즉시 형성되었다. 무수 에탄올(10 mL)을 추가로 첨가하여 교반된 혼합물을 유지하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 100℃(환류)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 6-하이드록시-5-메톡시-1H-피리미딘-2,4-다이온, 나트륨 염을 분홍색/백색 고체로서 수득하고, 이를 분석 또는 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2,4,6-트라이클로로-5-메톡시-피리미딘
Figure pat00052
6-하이드록시-5-메톡시-1H-피리미딘-2,4-다이온, 나트륨 염(21 mmol)을 인 옥시클로라이드(20 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 2개의 마이크로파 반응 바이알(20 mL) 사이에 넣었다. 반응 혼합물을 130 내지 140℃(약 10 내지 12 bar)에서 30분 동안 마이크로파 조사(상당한 압력 증가)를 사용하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 조심스럽게 합치고, 가온된(약 40℃) 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2,4,6-트라이클로로-5-메톡시-피리미딘을 결정질 황색/갈색 고체(3.75 g, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): 3.98(3H, s).
단계 3: 질소 분위기 하에 DCM(200 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로-5-메톡시-피리미딘(4.0 g, 18.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 보론 트라이브로마이드(순수, 6.6 mL, 65 mmol)로 적가 처리하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메탄올(25 mL)로 조심스럽게 희석하고, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM으로 세척하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2,4,6-트라이클로로-5-하이드록시-피리미딘을 담황갈색 고체(2.55 g, 71%)로서 수득하였다. 13C NMR(DMSO-d6): 149.23(C), 145.25(C), 145.08(C). LCMS: RT= 2.65/2.77 [M-H]- = 197/199.
실시예 101
1-[4-(3a,8-다이메틸-7-모폴린-4-일-3,3a,8,8a-테트라하이드로-2h-1-옥사-4,6,8-트라이아자-사이클로펜타[a]인덴-5-일)-페닐]-3-에틸-우레아 101
Figure pat00053
단계 1: 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(21 mL) 중의 2,4-다이클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(2.67 g, 14.2 mmol), 메탄설폰산 메틸 에스터(1.26 mL, 14.9 mmol) 및 탄산 세슘(9.25 g, 28.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물/염수(1:1, 3회) 및 염수(1회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2,4-다이클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(2.50 g, 87.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 202.2/204.1 [M+1] +.
단계 2: N,N-다이메틸포름아마이드(36 mL) 중의 2,4-다이클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(1.25 g, 6.19 mmol), 모폴린(1.08 mL, 12.37 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.37 mL, 13.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터/에틸 아세테이트(1:1)로 희석하고, 유기층을 물/염수(1:1, 3회) 및 염수(1회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(1.47g, 94.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 253.1/255.1 [M+1] +.
단계 3: 실온에서 3급-부틸 알콜(50 mL) 및 물(20 mL) 중의 4-(2-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(1.46 g, 5.78 mmol)의 교반된 혼합물에 NBS(3.08 g, 17.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7,7-다이브로모-2-클로로-5-메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(2.45g, 99.4%)을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 427 [M+1] +.
단계 4: 0℃에서 수성 염화 암모늄 용액(2M, 9.96 mL, 19.9 mmol) 및 THF(40 mL) 중의 7,7-다이브로모-2-클로로-5-메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(1.70 g, 3.99 mmol)에 아연 분말(573.4 mg, 8.775 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, DCM(40 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이드 패드로 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(679 mg, 63.4 %)을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 269.2 [M+1] +.
단계 5: -78℃에서 질소 하에 무수 THF(25 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(466.0 mg, 1.73 mmol)에 THF 중의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(1.0 M, 3.8 mL, 3.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 질소 하에 60분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.32 mL, 5.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 20 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 화합물을 수득하였다: 첫번째 용리제로서 2-클로로-5,7,7-트라이메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(169.0 mg, 32.8%); MS(ESI) m/z: 297.0 [M+1]+, 및 두번째 용리제로서 2-클로로-5,7-다이메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(63.8 mg, 13.0%); MS(ESI) m/z: 283.2 [M+1]+.
단계 6: 질소 하에 -78℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 2-클로로-5,7-다이메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(92.0 mg, 0.32 mmol)에 THF 중의 리튬 헥사메틸다이실라자이드(1.0 M, 0.65 mL, 0.65 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 질소 하에 60분 동안 교반하였다. THF(0.5 mL)에 용해된 알릴 브로마이드(0.062 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 10 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-알릴-2-클로로-5,7-다이메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(84.3 mg, 80.3%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 323.1 [M+1]+.
단계 7: 0℃로 냉각된, 무수 THF(3.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 7-알릴-2-클로로-5,7-다이메틸-4-모폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6(7H)-온(80.0 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모폴린 N-옥사이드(34.8 mg, 0.29 mmol), 이어서 3급-부탄올 중의 오스뮴 테트라옥사이드(2.5%, 0.033 mL, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 설피트(312.4 mg, 2.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질 중간체를 무수 THF(3.0 mL) 및 물(1.0 mL)로 희석하였다. 나트륨 퍼요오다이트(79.5 mg, 0.372 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1분 동안 초음파 처리한 후, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-(2-클로로-5,7-다이메틸-4-모폴리노-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)아세트알데히드(80.4 mg, 99%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 325.1 [M+1]+.
단계 8: 0℃에서 THF(3.7 mL) 및 메탄올(0.25 mL) 중의 2-(2-클로로-5,7-다이메틸-4-모폴리노-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)아세트알데히드(80.4 mg, 0.248 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(20.6 mg, 0.55 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 15 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-5-메틸-{3a,6-다이메틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-b]피롤로}[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(76 mg, 99%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 311.2 [M+1]+.
단계 9: 마이크로파 바이알에 4-(2-클로로-5-메틸-{3a,6-다이메틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-b]피롤로}[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(70.0 mg, 0.225 mmol), 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스터(70.1 mg, 0.281 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(18.2 mg, 0.016 mmol), 탄산 나트륨(41.1 mg, 0.38 mmol), 및 탄산 칼륨(49.8 mg, 0.36 mmol)을 충전시켰다. 탈기된 아세토니트릴(3.5 mL) 및 탈기된물(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로파 조사시켰다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하여 과량의 Pd을 제거하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 10 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-메틸-2-(4-니트로페닐)-{3a,6-다이메틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-b]피롤로}[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(75.3 mg, 84.1%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 398.3 [M+1]+.
단계 10: 에탄올(4.7 mL) 및 물(3.1 mL)에 용해된 4-(5-메틸-2-(4-니트로페닐)-{3a,6-다이메틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-b]피롤로}[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(78.0 mg, 0.196 mmol)의 교반된 용액에 염화 암모늄(210 mg, 3.93 mmol), 이어서 철(54.8 mg, 0.982 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반한 후, 10% MeOH/DCM 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 반응 혼합물을 초음파 처리한 후, 셀라이트 패드로 여과하여 철을 제거하였다. 여액을 DCM(3회)으로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 4-(5-메틸-4-모폴리노-{3a,6-다이메틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-b]피롤로}[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린(68.0 mg, 94.2%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 368.2 [M+1]+.
단계 11: 무수 1,2-다이클로로에탄(1.4 mL) 중의 4-(5-메틸-4-모폴리노-{3a,6-다이메틸헥사하이드로-2H-푸로[2,3-b]피롤로}[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린(17.4 mg, 0.047 mmol)의 교반된 용액에 에틸 이소시아네이트(0.037 mL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(1 mL)로 켄칭하였다. 휘발 용액을 감압 하에 제거하고, 조질을 HPLC로 정제하여 101(11.50 mg, 55.4%)을 거품같은 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.57(s, 1H), 8.14(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 3.87(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84-3.66(m, 4H), 3.60-3.48(m, 2H), 3.43-3.36(m, 1H), 3.34-3.28(m, 2H), 3.16-3.06(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.15(dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.03-1.88(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.06(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 439.2 [M+1]+.
실시예 102
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민 102
Figure pat00054
톨루엔(9 mL) 중의 2-(2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(2-하이드록시에틸)-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)프로판-2-올(550 mg, 1.3 mmol) 및 TFA(0.36 mL, 4.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 분석 LC-MS는 사이클릭 생성물의 전환과 부산물인 2-(2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-6-모폴리노-8-(프로프-1-엔-2-일)-9H-푸린-9-일)에탄올의 제거를 나타내었다. 조질 잔류물을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 분취용 rp-HPLC로 정제하였다. 이 절차로 102(302 mg, 57% 수율)를 수득하였다. MS(ESI+): m/z 397.4(M+H+). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.79(s, 1H), 6.78(s, 2H), 4.20(s, 4H), 4.12(s, 4H), 3.74(s, 5H), 2.63(s, 4H), 1.58(s, 7H).
실시예 103
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 103
단계 1: 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)프로판-2-올
Figure pat00055
THF(400 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(20.0 g, 0.062 mol)을 -42℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 48 mL, 0.12 mol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물이 점진적으로 황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -42℃에서 30분 동안 교반한 후, 무수 아세톤(10 mL, 0.1 mol)을 1회 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 슬러리를 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)프로판-2-올(23 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+): m/z 382.1(M+H+) 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)프로판-2-올
단계 2: 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린
Figure pat00056
2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)프로판-2-올(23 g, 0.06 mol)을 MeOH(270 mL)에 현탁시키고, 촉매량의 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.22 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 장기간 가열하여 용액이 균일하게 되었다. LC-MS는 THP-탈보호된 생성물로 전환이 완료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 완전히 MeOH를 제거하고, 생성된 고체를 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분배하고, 수성상을 EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)프로판-2-올(약 15.0 g, 50.4 mmol)을 DMF(200 mL) 중의 1,2-다이브로모에탄(8.7 mL, 100 mmol) 및 탄산 세슘(41.0 g, 126 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. LC-MS는 약 10%의 E2 제거 생성물과 함께 사이클릭 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, HCl(1 N) 및 EtOAc(50:50)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 수성층을 EtOAc로 수회 추출하고, 합친 유기 분획을 물로 1회 세척하였다. 순차적으로 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 조질 오일성 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 이스코(ISCO) 컬럼(300 g) 상에 담지시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 15 내지 30%의 EtOAc)의 느린 구배로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 고진공 압력 하에 밤새 건조시켜 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(14.3 g, 88% 수율)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z 324.2(M+H+). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.07(m, 8H), 3.72(m, 4H), 1.57(s, 6H).
단계 3: 1,2-다이메톡시에탄(5.1 mL) 중의 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(180 mg, 0.56 mmol)에 물(1.7 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 25(180 mg, 0.83 mmol) 및 탄산 세슘(1.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 질소 분위기로 사이클링하였다. 이어서, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드(54 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 다시 사이클링하였다. 이어서, 반응 바이알을 140℃에서 20분 동안 마이크로파 조사시켰다. 반응 중에 형성된 고체 침전물을 여과하고, 과량의 물로 헹구었다. 침전물을 DCM에 흡수시키고, FCC(40 g, DCM 중의 0.5 내지 4%의 MeOH, 느린 구배)로 정제하여 103을 황갈색 분말(56 mg, 27% 수율)로서 단리시켰다. MS(ESI+): m/z 383.1(M+H+). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.09(s, 2H), 7.00(s, 2H), 4.23(m, 4H), 4.13(m, 4H), 3.79-3.68(m, 4H), 2.50(s, 6H).
실시예 104
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딜-2-아민 104
2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(180 mg, 0.56 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(240 mg, 0.83 mmol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 104(204 mg, 70% 수율)를 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 450(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.47(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.70(s, 2H), 4.19(s, 4H), 4.11(s, 4H), 3.71(s, 4H), 1.59(s, 6H)
실시예 105
5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7h-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 105
단계 1: 4-(2-클로로-8-요오도-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린
Figure pat00057
-42℃에서 반응 플라스크의 측면에 무수 THF(23 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(1.0 g, 3.1 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸렌다이아민(0.7 mL, 4.6 mmol)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(2.5 M, 4.3 mL, 11.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 차가운 온도에서 교반하고, 1시간 동안 유지시킨 후, 1-클로로-2-요오도에탄(1.4 mL, 15 mmol)을 도입하였다. 1.5시간 동안 계속 교반하였다. LC-MS는 목적하는 생성물로의 완전한 전환에 도달했음을 나타내었다. 반응 혼합물을 켄칭하고, 포화 NH4Cl 수성 용액으로 후처리하고, 이를 EtOAc(3회)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-(2-클로로-8-요오도-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(1.4 g, 84% 수율)을 수득하고, LC-MS로 90% 초과의 순도를 측정하였다. MS(ESI+): m/z 450.1(M+H+).
단계 2: 4-(2-클로로-8-요오도-9-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-9H-푸린-6-일)모폴린
Figure pat00058
메탄올(6 mL) 중의 4-(2-클로로-8-요오도-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(0.655 g, 1.46 mmol)의 현탁액에 촉매량의 p-톨루엔설폰산(25 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올의 부피를 진공 증발시켜 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과함으로써 수집하였다. 총, 4-(2-클로로-8-요오도-9H-푸린-6-일)모폴린(295 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 무수 DMF(2.5 mL)에 용해시켰다. 탄산 세슘(0.53 g, 1.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-2-일옥시)-3-브로모프로판(0.54 g, 2.42 mmol)을 혼합물에 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시기가 끝날 때 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 HCl(1 N) 및 EtOAc로 희석함으로써 후처리하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(40 g의 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 4-(2-클로로-8-요오도-9-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-9H-푸린-6-일)모폴린(385 mg, 94% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+): m/z 508.0(M+H+).
단계 3: 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7H-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린
Figure pat00059
메탄올(5 mL) 중의 4-(2-클로로-8-요오도-9-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-9H-푸린-6-일)모폴린(0.39g, 0.8 mmol)에 p-톨루엔설폰산(10 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 30분 동안 가열하고, 반응이 완료되었다는 신호와 함께 침전물이 관찰되었다. 이를 분석 LC-MS로 확인하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 3-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판-1-올을 수득하였다. 구리(I) 요오다이드(9 mg, 0.05 mmol), 피콜린산(10 mg, 0.09 mmol) 및 칼륨 포스페이트(0.4 g, 1.9 mmol)를 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크(50 mL)에 합치고, 질소 분위기 하에서 비우고/사이클링하였다. 이어서, 3-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판-1-올을 무수 다이메틸 설폭사이드(6.7 mL)에 용해시키고, 주사기로 도입하였다. 모든 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. LC-MS는 목적하는 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 EtOAc로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(40 g의 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 0 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7H-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린(112 mg, 40%)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z 296.2(M+H+)
단계 4: 물(0.8 mL, 0.8 mmol) 및 아세토니트릴(0.8 mL) 중의 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7H-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린(112 mg, 0.38 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 25(0.1 g, 0.454 mmol), 탄산 세슘(1 M)을 CEM 마이크로파 반응 바이알(10 mL)에 넣고, 캡핑하였다. 플라스크를 진공 하에 천천히 비우고, 질소 분위기로 대체하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(43.8 mg, 0.038 mmol)을 도입하고, 비움/N2 사이클을 반복하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로파에서 조사시켰다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 용리하는 짧은 플러그의 셀라이트®로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 rp-HPLC로 정제하여 105(62.3 mg, 46% 수율)를 수득하였다. MS(ESI+): m/z 355.1(M+H+)
실시예 106
5-(4-모폴리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 106
단계 1: 4-(8-(4-브로모부틸)-2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린
Figure pat00060
THF(110 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(실시예 118)(5.0 g, 15 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(3.5 mL, 23 mmol)의 용액을 -42℃로 냉각하고, 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5 M, 22 mL, 54 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. -42℃에서 30분 후, 1,4-다이브로모-부탄(8.9 mL, 75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온한 후, 90분 동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합친 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 4-(8-(4-브로모부틸)-2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린을 백색 고체(1.1 g, 15%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 459(M+H).
단계 2: 4-(8-(4-브로모부틸)-2-클로로-9H-푸린-6-일)모폴린
Figure pat00061
메탄올(10 mL) 중의 4-(8-(4-브로모부틸)-2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(1.1 g, 2.4 mmol)의 현탁액을 p-톨루엔설폰산(40 mg, 0.24 mmol)으로 처리하고, 50℃로 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 4-(8-(4-브로모부틸)-2-클로로-9H-푸린-6-일)모폴린을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(880 mg, 정량적). LC/MS(ESI+): m/z 375(M+H)
단계 3: 4-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-4-일)모폴린
Figure pat00062
DMSO(6.7 mL) 중의 4-(8-(4-브로모부틸)-2-클로로-9H-푸린-6-일)모폴린(880 mg, 2.4 mmol)의 현탁액을 탄산 세슘(1.5 g, 4.7 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 4-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-4-일)모폴린을 백색 고체(460 mg, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.28-4.03(m, 4H), 4.00(m, 2H), 3.69(m, 4H), 2.90(m, 2H), 2.01-1.86(m, 4H). LC/MS(ESI+): m/z 294(M+H)
단계 4: 일반적 절차 A에 따라, MeCN(2.6 mL) 및 Na2CO3(1.0 M, 2.0 mL)에 현탁된 4-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-4-일)모폴린(310 mg, 1.0 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(300 mg, 1.4 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(61 mg, 52 μmol, 5.0 몰%)을 140℃에서 15분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 106을 백색 고체(220 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 9.09(s, 2H), 7.01(s, 2H), 4.23(s, 4H), 4.08(s, 2H), 3.73(s, 4H), 2.92(s, 2H), 2.00(s, 2H), 1.93(s, 2H). LCMS: RT = 6.13분, M+H+ = 353.1
실시예 107
5-(4-모폴리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민 107
MeCN(1.2 mL) 및 Na2CO3 (수성)(1.0 M, 0.94 mL)에 현탁된, 실시예 106으로부터의 4-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-4-일)모폴린(150 mg, 0.50 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(140 mg, 0.64 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(29 mg, 25 μmol, 5.0 몰%)을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 107을 백색 고체(170 mg, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.91(s, 1H), 8.27(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 4.22(s, 4H), 4.07(s, 2H), 3.73(s, 4H), 2.91(s, 2H), 2.01(s, 2H), 1.92(s, 2H). LCMS: RT = 6.23분, M+H+ = 352.1.
실시예 108
5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딜-2-아민 108
2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(80 mg, 0.0003 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(120 mg, 0.0004 mol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 108(40 mg, 40% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 422(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.56-8.42(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.76(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.16(d, J = 20.6 Hz, 8H), 3.80-3.58(m, 4H)
실시예 109
5-(4-모폴리노-7,8-다이하이드로-6h-피롤로[2,1-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 109
단계 1: 4-(9-알릴-2-클로로-8-요오도-9H-푸린-6-일)모폴린
Figure pat00063
주위 온도에서 10분 동안 4-(2-클로로-8-요오도-9H-푸린-6-일)모폴린(500 mg, 1.0 mmol)을 DMF(4.2 mL) 중의 탄산 세슘(890 mg, 2.7 mmol)과 함께 교반하였다. 알릴 브로마이드(0.36 mL, 4.1 mmol)를 도입하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 염수 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 4-(9-알릴-2-클로로-8-요오도-9H-푸린-6-일)모폴린을 백색 포말(480 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 5.94(d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 5.19(d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.79(d, J = 16.9 Hz, 2H), 4.69(s, 2H), 3.73(s, 4H). LC/MS(ESI+): m/z 406(M+H).
단계 2: 4-(2-클로로-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[2,1-e]푸린-4-일)모폴린
Figure pat00064
주위 온도에서 4-(9-알릴-2-클로로-8-요오도-9H-푸린-6-일)모폴린(230 mg, 0.57 mmol)을 헥산(1.7 mL) 중의 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난의 용액(0.50 M)에 첨가하였다. THF를 첨가하여 반응 혼합물을 용해시켰다. 헥산(1.7 mL) 중의 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(0.50 M)을 첨가해도 전환이 유발되지 않았고, 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 칼륨 포스페이트 일수화물(200 mg, 0.85 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(16 mg, 14 μmol, 2.5 몰%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 4-(2-클로로-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[2,1-e]푸린-4-일)모폴린을 고체(32 mg, 20%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 280(M+H)
단계 3: MeCN(0.28 mL) 및 Na2CO3(1.0 M, 0.22 mL)에 현탁된 4-(2-클로로-7,8-다이하이드로-6H-피롤로[2,1-e]푸린-4-일)모폴린(32 mg, 0.11 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(33 mg, 0.15 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(6.6 mg, 5.7 μmol, 5.0 몰%)을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 109를 백색 고체(1.7 mg, 4.4%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.99(s, 1H), 7.75(s, 1H), 6.95(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.02(s, 1H), 5.85(hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.50-4.36(m, 6H), 3.73(s, 6H), 2.24(s, 3H), 1.44(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: RT = 3.48분, M+H+ = 339.1
실시예 110
6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 110
2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(100 mg, 0.0003 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(110 mg, 0.00046 mol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 110(54 mg, 50% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 406(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.75(s, 1H), 9.27(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.88(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.41(m, 1H), 6.57(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.29(s, 4H), 4.17(dd, J = 18.0, 5.1 Hz, 4H), 3.88-3.69(m, 4H), 1.60(s, 6H)
실시예 111
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민 111
2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(100 mg, 0.0003 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(110 mg, 0.0005 mol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 111(75 mg, 70% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 382(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.92(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 6.49(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.26(s, 2H), 4.22(s, 4H), 4.12(s, 4H), 3.86-3.65(m, 4H), 1.57(s, 6H)
실시예 112
5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-7,1'-사이클로프로판]-2-일)피리미딘-2-아민 112
단계 1: 1-(2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)에틸)사이클로프로판올
Figure pat00065
다이에틸에터(37 mL) 중의 에틸 3-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판오에이트(500 mg, 1.5 mmol)의 용액을 티타늄(IV) 에톡사이드(31 μL 0.15 mmol)로 처리한 후, 주위 온도에서 90분 동안 에터(0.98 mL, 2.9 mmol) 중의 에틸마그네슘 브로마이드(3.0 M)를 적가하였다. 에터(0.98 mL, 2.9 mmol) 중의 티타늄(IV) 에톡사이드(31 μL 0.15 mmol) 및 에틸마그네슘 브로마이드(3.0 M)를 첨가하여 부분 전환이 유도되었다. 2시간 후, 반응 혼합물을 HCl(20 mL)의 수성 용액(1.0 M)으로 켄칭하고, 셀라이트의 플러그로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 1-(2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)에틸)사이클로프로판올을 무색 오일(220 mg, 46%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 324(M+H)
단계 2: 1-(2-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)에틸)사이클로프로판올
Figure pat00066
THF(4.9 mL) 중의 1-(2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)에틸)사이클로프로판올(220 mg, 0.68 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌-다이아민(0.15 mL, 1.0 mmol)의 용액을 -42℃로 냉각하고, 5분에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬(2.5 M, 1.5 mL, 3.7 mmol)의 용액을 적가 처리하였다. -42℃에서 30분 후, 1-클로로-2-요오도에탄(0.31 mL, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합친 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 1-(2-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)에틸)사이클로프로판올을 무색 오일(220 mg, 71%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 450(M+H).
단계 3: 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-7,1'-사이클로프로판]
Figure pat00067
구리(I) 요오다이드(4.6 mg, 24 μmol), 피콜린산(6.0 mg, 48 μmol), 및 칼륨 포스페이트(210 mg, 0.97 mmol)를 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 합치고, N2(3회)로 비우고/리사이클링하였다. 후속적으로, DMSO(3.4 mL)에 용해된 1-(2-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)에틸)사이클로프로판올(220 mg, 0.48 mmol)의 용액을 주사기로 도입하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-7,1'-사이클로프로판]을 황색 고체(41 mg, 26%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 322(M+H)
단계 4: MeCN(0.28 mL) 및 Na2CO3(1.0 M, 0.22 mL)에 현탁된 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-7,1'-사이클로프로판](37 mg, 0.11 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(33 mg, 0.15 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(6.6 mg, 5.7 μmol, 5.0 몰%)을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 112를 백색 고체(22 mg, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.07(s, 2H), 6.96(s, 2H), 4.22(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11(s, 4H), 3.75-3.65(m, 4H), 2.26(t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.08(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.90(t, J = 6.6 Hz, 2H). LCMS: RT = 3.57분, M+H+ = 381.1.
실시예 113
5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 113
단계 1: 2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-카브알데히드
Figure pat00068
-78℃에서 THF(100 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(5 g, 20 mmol)의 혼합물에 테트라메틸에틸렌다이아민(3.5 mL, 23 mmol), 이어서 n-BuLi(2.5 M, 9.3 mL, 23 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, N,N-다이메틸포름아마이드(2.4 mL, 31 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 EtOAc로 마쇄하여 순수한 2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-카브알데히드를 백색 고체(4.5 g, 80% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 353(M+H)
단계 2: (2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)메탄올
Figure pat00069
MeOH(22 mL) 중의 2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-카브알데히드(3.8 g, 11 mmol)를 나트륨 테트라하이드로보레이트(0.817 g, 22 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 0 내지 80%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코로 정제하여 순수한 (2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)메탄올(3.4 g, 89% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 354(M+H)
단계 3: (2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)메탄올
Figure pat00070
MeOH(20 mL) 중의 (2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)메탄올(3.4g, 0.0096 mol)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산(0.25 g, 0.00144 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 (2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)메탄올(2.6 g, 100% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 271(M+H)
단계 4: 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린
Figure pat00071
DMF(14 mL) 중의 (2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)메탄올(1 g, 0.004 mol), 1,2-다이브로모에탄(0.64 mL, 0.0074 mol) 및 탄산 세슘(3.6 g, 0.011 mol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 0 내지 50%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코로 정제하여 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(0.7 g, 60%)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 297(M+H).
단계 5: 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(160 mg, 0.00056 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(180 mg, 0.00083 mol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 113(40 mg, 15% 수율)과 일부 부산물 (2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모폴리노-9-비닐-9H-푸린-8-일)메탄올(7 mg)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 355(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.10(s, 2H), 7.00(s, 2H), 4.91(s, 2H), 4.34-4.07(m, 8H), 3.90-3.63(m, 4H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.10(s, 2H), 7.35(dd, J = 15.9, 9.5 Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 6.47(d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.73(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.28(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27(s, 4H), 3.88-3.63(m, 4H).
실시예 114
5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-6,3'-옥세탄]-2-일)피리미딘-2-아민 114
단계 1: 3-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)옥세탄-3-올
Figure pat00072
-78℃에서 THF(50 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(2.9 g, 9 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(2.5 M, 9 mL, 22 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-옥세탄온(1.3 mL, 18 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 0 내지 100% EtOAc/헥산을 포함한 이스코 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)옥세탄-3-올을 백색 고체(2.5 g, 70% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 397(M+H)
단계 2: 3-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)옥세탄-3-올
Figure pat00073
MeOH(50 mL) 중의 3-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)옥세탄-3-올(1.8g, 0.0045 mol)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산(78 mg, 0.00044 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)옥세탄-3-올(1.2 g, 84% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 312(M+H)
단계 3: 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-6,3'-옥세탄]
Figure pat00074
90℃에서 12시간 동안 DMF(4 mL) 중의 3-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)옥세탄-3-올(356 mg, 0.0011 mol), 1,2-다이브로모에탄(0.21 mL, 0.0024 mol) 및 탄산 세슘(1.13 g, 0.0034 mol)의 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 0 내지 80%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코로 정제하여 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-6,3'-옥세탄](0.34 g, 85%)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 339(M+H).
단계 4: 2-클로로-4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-6,3'-옥세탄](200 mg, 0.0006 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(210 mg, 0.00095 mol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 114(0.123 mg, 60% 수율)를 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 397(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.10(s, 2H), 7.02(s, 2H), 4.97(d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.72(d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29(s, 4H), 4.16(s, 4H), 3.90-3.62(m, 4H).
실시예 115
5-(7,7-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7h-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 115
단계 1: 에틸 3-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판오에이트
Figure pat00075
DMF(39 mL) 중의 4-(2-클로로-9H-푸린-6-일)모폴린(3.0 g, 13 mmol)의 용액을 탄산 세슘(8.2 g, 25 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 3-브로모프로판산 및 에틸 에스터(6.8 g, 38 mmol)를 도입하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 탄산 세슘(8.2 g, 25 mmol), 3-브로모프로판산 및 에틸 에스터(6.8 g, 38 mmol)를 첨가하여 부분적 전환이 유도되고, 반응 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 염수 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 에틸 3-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판오에이트를 백색 고체(3.5 g, 83%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 340(M+H)
단계 2: 4-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)-2-메틸부탄-2-올
Figure pat00076
0℃에서 THF(30 mL) 중의 에틸 3-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판오에이트(500 mg, 1.5 mmol)의 용액을 THF(2.0 mL) 중의 메틸마그네슘 클로라이드(3.0 M)의 용액으로 적가 처리하였다. 0℃에서 90분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 처리하고, 염수 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 4-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)-2-메틸부탄-2-올을 백색 포말(452 mg, 94%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 326(M+H).
단계 3: 4-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)-2-메틸부탄-2-올
Figure pat00077
THF(8.1 mL) 중의 4-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)-2-메틸부탄-2-올(360 mg, 1.1 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(0.25 mL, 1.7 mmol)의 용액을 -42℃로 냉각하고, 5분에 걸쳐 헥산(BuLi, 2.0 mL, 5.0 mmol) 중의 n-부틸리튬(2.5 M)의 용액을 적가 처리하였다. -42℃에서 30분 후, 1-클로로-2-요오도에탄(0.51 mL, 5.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합친 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 4-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)-2-메틸부탄-2-올을 백색 포말(390 mg, 78%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 452(M+H).
단계 4: 2-클로로-7,7-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7H-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린
Figure pat00078
구리(I) 요오다이드(3.2 mg, 17 μmol), 피콜린산(4.1 mg, 33 μmol), 및 칼륨 포스페이트(140 mg, 0.67 mmol)를 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 합치고, N2(3회)로 비우고/리사이클링하였다. 후속적으로, DMSO(2.4 mL)에 용해된 4-(2-클로로-8-요오도-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)-2-메틸부탄-2-올(150 mg, 0.33 mmol)의 용액을 주사기로 도입하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 구리(I) 요오다이드(3.2 mg, 17 μmol), 피콜린산(4.1 mg, 33 μmol), 및 칼륨 포스페이트(140 mg, 0.67 mmol)를 첨가하여 부분적 전환을 유도하고, 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(3회)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 2-클로로-7,7-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7H-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린을 백색 고체(61 mg, 56%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 324(M+H)
단계 5: 140℃에서 15분 동안 MeCN(0.46 mL) 및 Na2CO3 (수성)(1.0 M, 0.36 mL)에 현탁된 2-클로로-7,7-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7H-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린(61 mg, 0.19 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(54 mg, 0.24 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(11 mg, 9.4 μmol, 5.0 몰%)을 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 115를 백색 고체(27 mg, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.06(s, 2H), 6.95(s, 2H), 4.18-4.06(m, 6H), 3.75-3.65(m, 4H), 2.15(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.46(s, 6H). LCMS: RT = 2.75분, M+H+ = 383.1.
실시예 116
5-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민 116
실시예 139 및 140으로부터의 2-클로로-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(100 mg, 0.0003 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(120 mg, 0.00055 mol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 116(56 mg, 56% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 422(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.32(s, 2H), 5.87(q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.49-4.10(m, 8H), 3.75(t, J = 4.6 Hz, 4H)
실시예 117
5-(6,6-(헥사듀테리오)다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 117
단계 1: 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-1,3-헥사듀테리오-프로판-2-올
Figure pat00079
-78℃에서 THF(100 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(5 g, 0.02 mol)의 혼합물에 n-BuLi(2.5 M, 12 mL, 0.031 mol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 아세톤-d6(2.5 mL, 0.034 mol)을 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 0 내지 100%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-1,3-헥사듀테리오-프로판-2-올을 백색 고체(5.7 g, 95% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 389(M+H)
단계 2: 2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)-1,3-헥사듀테리오-프로판-2-올
Figure pat00080
MeOH(59 mL) 중의 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-1,3-헥사듀테리오-프로판-2-올(5.7g, 0.015 mol)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산(253 mg, 0.00147 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)-1,3-헥사듀테리오-프로판-2-올(4.5 g, 100% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 304(M+H)
단계 3: 2-클로로-6,6-(헥사듀테리오)다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린
Figure pat00081
DMF(4 mL) 중의 2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)-1,3-헥사듀테리오-프로판-2-올(2 g, 0.006 mol), 1,2-다이브로모에탄(1.13 mL, 0.013 mol) 및 탄산 세슘(6.4 g, 0.02 mol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 0 내지 80%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코로 정제하여 순수한 2-클로로-6,6-(헥사듀테리오)다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(1.64 g, 82%)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 331(M+H).
단계 4: 2-클로로-6,6-(헥사듀테리오)다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(1.6 g, 0.0048 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(1.6 g, 0.00073 mol)을 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 117(600 mg, 32% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 389(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.09(s, 1H), 7.00(s, 1H), 4.23(s, 2H), 4.10(t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.85-3.67(m, 2H).
실시예 118
(S)-5-(6-에틸-6-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 118
단계 1: 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)부탄-2-올
Figure pat00082
THF(100 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(5.0 g, 15 mmol)의 용액을 -42℃로 냉각하고, 5분에 걸쳐 헥산(12.35 mL, 31 mmol) 중의 n-부틸리튬(n-BuLi, 2.5 M)의 용액으로 적가 처리하였다. -42℃에서 15분 후, 2-부탄온(3.1 mL, 34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합친 유기물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)부탄-2-올을 황색-주황색 포말(정량적)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 396(M+H).
단계 2: 2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)부탄-2-올
Figure pat00083
메탄올(110 mL) 중의 2-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)부탄-2-올(3.87 g, 9.8 mmol)의 현탁액을 p-톨루엔설폰산(170 mg, 0.98 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)부탄-2-올을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(3.0 g, 정량적). LC/MS(ESI+): m/z 312(M+H).
단계 3: 2-클로로-6-에틸-6-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린
Figure pat00084
2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)부탄-2-올(1.0 g, 3.3 mmol)을 DMF(13 mL)에 용해시키고, 1,2-다이브로모에탄(0.57 mL, 6.6 mmol) 및 탄산 세슘(3.2 g, 9.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각하였다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM(3회)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 2-클로로-6-에틸-6-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린을 백색 고체(730 mg, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.22(m, 4H), 4.01(m, 2H), 3.78-3.63(m, 4H), 2.01(s, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.49(s, 3H), 0.77(t, J = 7.4 Hz, 3H). LC/MS(ESI+): m/z 338(M+H).
단계 4: MeCN(5.2 mL) 및 Na2CO3 (수성)(1.0 M, 4.1 mL)에 현탁된 2-클로로-6-에틸-6-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(730 mg, 2.2 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(620 mg, 2.8 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(120 mg, 0.11 mmol, 5.0 몰%)을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 SFC(조건 A)로 정제하여(30분에 걸침, 35 mL/분) 2개의 거울상 이성질체 118 및 120을 분리하고, 118을 백색 고체(120 mg 및 116 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.09(s, 2H), 7.00(s, 2H), 4.29-4.01(m, 8H), 3.80-3.68(m, 4H), 2.00(dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.84(dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.52(s, 3H), 0.82(t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: RT = 9.49분, M+H+ = 397.1. 거울상 이성질체 118 및 120을 키랄 LCMS로 분석하고, 분리하였다, 이동상 A = CO2, 이동상 B = 메탄올, 등용매 25% B를 포함한 체류 시간 = 1.20분 및 1.65분, 5 ml/분의 유속, 40℃, 키랄셀 OJ(4.6 x 50 mm, 3μM 입자, 230 nm UV 검출, 버거 애널리티칼 SFC/MS).
실시예 119
5-(6,6,9-트라이메틸-4-모폴리노-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 119
단계 1: 메틸 2-(2-클로로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판오에이트
Figure pat00085
2-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)프로판-2-올(4.6 g, 15 mmol)을 DMF(16 mL)에 용해시키고, 탄산 세슘(10 g, 31 mmol) 및 메틸 2-브로모프로판오에이트(7.6 g, 46 mmol)로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 탄산 세슘(10 g, 31 mmol) 및 메틸 2-브로모프로판오에이트(7.6 g, 46 mmol)를 첨가하여 부분적 전환이 유발되고, 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 메틸 2-(2-클로로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판오에이트를 황색 포말(1.6 g, 26%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 384(M+H).
단계 2: 2-(2-클로로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판알
Figure pat00086
메틸 2-(2-클로로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판오에이트(1.6 g, 4.1 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 THF(8.6 mL) 중의 리튬 테트라하이드로알루미네이트의 용액(1.0 M)으로 처리하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 반응 혼합물을 로쉘 염의 포화 용액으로 처리하고, 높은 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성상을 DCM/MeOH(3회)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 2-(2-클로로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판알을 백색 포말(900 mg, 62%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 384(M+H).
단계 3: 2-클로로-6,6,9-트라이메틸-4-모폴리노-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린
Figure pat00087
톨루엔(8.1 mL) 중의 2-(2-클로로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-모폴리노-9H-푸린-9-일)프로판알(900 mg, 2.5 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.58 mL, 7.6 mmol)으로 처리하고, 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하여 부분적 전환이 유발되었고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하기 위해 셀라이트 상에서 흡수시켜 2-클로로-6,6,9-트라이메틸-4-모폴리노-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린을 고체(190 mg, 22%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 336/338(M+H)
단계 4: MeCN(1.3 mL) 및 Na2CO3 (수성)(1.0 M, 1.0 mL)에 현탁된 2-클로로-6,6,9-트라이메틸-4-모폴리노-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(190 mg, 0.55 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(160 mg, 0.71 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(32 mg, 27 μmol, 5.0 몰%)을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하여 119를 백색 고체(120 mg, 54%)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 395(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.06(s, 2H), 7.03(s, 2H), 6.34(s, 1H), 4.24(s, 4H), 3.80-3.70(m, 4H), 2.52(s, 3H), 1.62(s, 6H). LCMS: RT = 4.57분, M+H+ = 395.2.
실시예 120
(R)-5-(6-에틸-6-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 120
실시예 118의 절차에 따라, R-거울상 이성질체 120을 단리시켰다.
실시예 121
5-(1-모폴린-4-일-5,6,8a,9-테트라하이드로-8h-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌-3-일)-피리미딘-2-일아민 121
단계 1: [4-(2,6-다이클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-모폴린-3-일]-메탄올
Figure pat00088
IMS(30 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로-5-메톡시-피리미딘(1 g, 4.68 mmol), 모폴린-3-일-메탄올 하이드로클로라이드(0.86 g, 5.6 mmol) 및 트라이에틸아민(0.9 mL, 6.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 [4-(2,6-다이클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-모폴린-3-일]-메탄올(614 mg, 45%)을 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.63분, [M+H]+ = 294/296.
단계 2: 1,3-다이클로로-5,6,8a,9-테트라하이드로-8H-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌
Figure pat00089
무수 DMF(5 mL) 중의 [4-(2,6-다이클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-모폴린-3-일]-메탄올(614 mg, 2.09 mmol) 및 리튬 클로라이드(246 mg, 5.80 mmol)의 혼합물을 160℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 진공에서 농축시켜 2,4-다이클로로-6-(3-하이드록시메틸-모폴린-4-일)-피리미딘-5-올을 수득하였다. DIAD(452 μL, 2.3 mmol)를 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-(3-하이드록시메틸-모폴린-4-일)-피리미딘-5-올(2 mmol) 및 트라이페닐 포스핀(603 mg, 2.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 1,3-다이클로로-5,6,8a,9-테트라하이드로-8H-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌(200 mg, 37%)을 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.91분, [M+H]+ = 262/264.
단계 3: 3-클로로-1-모폴린-4-일-5,6,8a,9-테트라하이드로-8H-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌
Figure pat00090
IMS(5 mL) 중의 1,3-다이클로로-5,6,8a,9-테트라하이드로-8H-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌(100 mg, 0.38 mmol), 모폴린(80 μL, 0.92 mmol) 및 트라이에틸아민(70 μL, 0.50 mmol)의 혼합물을 140℃에서 25분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 펜탄 중의 0에서 10 내지 15에서 25%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-클로로-1-모폴린-4-일-5,6,8a,9-테트라하이드로-8H-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌(45 mg, 38%)을 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.92분, [M+H]+ = 313. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.37(1H, dd, J = 13.2, 3.0 Hz), 4.19(1H, dd, J = 10.8, 3.3 Hz), 3.99(1H, dd, J = 11.1, 3.9 Hz), 3.88(1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz), 3.80(dd, J = 11.1, 8.4 Hz ), 3.75(4H, m), 3.66-3.53(6H, m), 3.24(1H, t, J = 11.1 Hz), 3.00(1H, m).
단계 4: 아세토니트릴(2 mL) 중의 3-클로로-1-모폴린-4-일-5,6,8a,9-테트라하이드로-8H-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌(45 mg, 0.144 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(60 mg, 0.271 mmol), PdCl2(PPh3)2(10 mg, 0.014 mmol) 및 탄산 나트륨(460 μL, 0.46 mmol, 1 M 수성 용액)의 혼합물을 탈기시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 담지시키고, 이를 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2 M)로 용리시켰다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 5 μm C18, 아세토니트릴 5 내지 98% 구배, 물 중의 0.1% HCO2H)로 정제하여 121을 백색 고체(3 mg, 6%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 3.08분, [M+H]+ = 372. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.11(2H, s), 5.18(2H, 넓은 s), 4.55(1H, dd, J = 13.5, 2.4 Hz), 4.22(1H, dd, J = 10.8, 3.1 Hz), 4.05(1H, dd, J = 11.5, 3.5 Hz), 3.88(2H, m), 3.81(4H, m), 3.69-3.56(6H, m), 3.29(1H, t, J = 11.5 Hz), 3.02(1H, m).
실시예 122
5-((S)-6-모폴린-4-일-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-5-옥사-7,9,9b-트라이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-일)-피리미딘-2-일아민 122
단계 1: [(S)-1-(2,6-다이클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올
Figure pat00091
IMS(36 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로-5-메톡시-피리미딘(1.2 g, 5.62 mmol), (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올(1.1 mL, 11.3 mmol) 및 트라이에틸아민(1.08 mL, 7.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 [(S)-1-(2,6-다이클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(1.08 mg, 70%)을 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.98분, [M+H]+ = 278/280.
단계 2: (S)-6,8-다이클로로-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-5-옥사-7,9,9b-트라이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌
Figure pat00092
무수 DMF(10 mL) 중의 [(S)-1-(2,6-다이클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(900 mg, 3.24 mmol) 및 리튬 클로라이드(360 mg, 8.48 mmol)의 혼합물을 160℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기로 가열한 후, 진공에서 농축시켜 2,4-다이클로로-6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-올을 수득하였다. DIAD(700 μL, 3.56 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-5-올(3 mmol) 및 트라이페닐 포스핀(900 mg, 3.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-6,8-다이클로로-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-5-옥사-7,9,9b-트라이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌을 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.98분, [M+H]+ = 246/248.
단계 3: IMS(11 mL) 중의 (S)-6,8-다이클로로-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-5-옥사-7,9,9b-트라이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌(290 mg, 1.18 mmol), 모폴린(275 μL, 3.14 mmol) 및 트라이에틸아민(242 μL, 1.74 mmol)의 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(2 mL) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(500 mg, 2.26 mmol)에 재용해시키고, PdCl2(PPh3)2(88 mg, 0.125 mmol) 및 탄산 나트륨(4 mL, 4.0 mmol, 1M 수성 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2 M)로 용리하였다. 염기성 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 5 내지 60%의 아세토니트릴 구배, 물 중의 0.1% HCO2H)로 정제하여 122를 백색 고체(30 mg, 8%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 3.34분, [M+H]+ = 356. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.15(2H, s), 5.14(2H, 넓은 s), 4.48(1H, dd, J = 10.4, 3.5 Hz), 3.87-3.68(10H, m), 3.62(1H, m), 3.31(1H, t, J = 10.1 Hz), 2.21-1.94(3H, m), 1.50(1H, m).
또한, 구조 이성질체인 5-((S)-8-모폴린-4-일-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-5-옥사-7,9,9b-트라이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-6-일)-피리미딘-2-일아민(25 mg, 6%)을 단리시켰다. LCMS(방법 B): RT = 2.47분, [M+H]+ = 356. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.09(2H, s), 5.14(2H, 넓은 s), 4.49(1H, dd, J = 10.8, 3.8 Hz), 3.80-3.65(10H, m), 3.66(1H, m), 3.34(1H, t, J = 9.7 Hz), 2.20-1.94(3H, m), 1.48(1H, m).
Figure pat00093
실시예 123
4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)아닐린 123
실시예 103 및 하기 일반적 절차 A에 따른, 아세토니트릴(2.5 mL) 중의 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(266 mg, 0.82 mmol)에 물(2.5 mL) 중의 4-아미노페닐보론산, 피나콜 에스터(270 mg, 1.2 mmol) 및 탄산 세슘(1.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 질소 분위기로 리사이클링하였다. 후속적으로, 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(29 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 다시 리사이클링하였다. 이어서, 반응 바이알에 100℃에서 25분 동안 마이크로파 조사시켰다. 용기를 실온으로 냉각하고, EtOAc로 2회 추출하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. rp-HPLC로 정제하여 123(151 mg, 48% 수율)을 수득하였다. MS(ESI+): m/z 381.2(M+H+). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.08(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 4.22(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.80-3.67(m, 2H), 1.57(s, 3H).
실시예 124
1-(4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)-3-메틸우레아 124
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중의 4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)아닐린 123(0.44 g, 1.2 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트라이포스젠(0.17 g, 0.57 mmol)을 천천히 첨가하고, 후속적으로 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 THF(2.2 mL, 4.4 mmol) 중의 메틸아민(2.0 M)의 첨가를 위해 실온으로 냉각하고, 생성 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내고, 그 결과로서 생성된 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. rp-HPLC로 정제하여 124(122 mg, 25% 수율)를 수득하였다. MS(ESI+): m/z 438.2(M+H+). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.68(s, 1H), 8.24(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.04(q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.25(s, 4H), 4.14(d, J = 3.4 Hz, 4H), 3.82-3.67(m, 4H), 2.66(d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.58(s, 6H)
실시예 125
6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(1H-피라졸-4-일)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 125
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 125를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.98(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.01(s, 1H), 4.22(s, 4H), 4.10(s, 4H), 3.80-3.67(m, 4H), 1.57(s, 6H). LCMS: RT = 3.67분, M+H+ = 356.
실시예 126
4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민 126
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 126을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.99(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.38(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 4.27(s, 4H), 4.15(d, J = 3.5 Hz, 4H), 3.82-3.71(m, 4H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 3.64분, M+H+ = 382.
실시예 127
6,6-다이메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 127
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 127을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.23(s, 1H), 7.93(s, 1H), 4.21(s, 4H), 4.10(s, 4H), 3.88(s, 3H), 3.73(dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 4H), 1.57(s, 6H). LCMS: RT = 3.94분, M+H+ = 370.
실시예 128
3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페놀 128
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 128을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.41(s, 1H), 7.82(dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 2H), 7.28-7.20(m, 1H), 6.82(dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.19-4.08(m, 4H), 3.82-3.71(m, 4H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 4.46분, M+H+ = 382.
실시예 129
2-(1H-인다졸-5-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 129
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 129를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.11(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.48-8.43(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29(s, 4H), 4.17(dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 4H), 3.82-3.74(m, 4H), 1.60(s, 6H). LCMS: RT = 4.47분, M+H+ = 406.
실시예 130
6,6-다이메틸-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 130
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 130을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.21(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.56(d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.27(s, 4H), 4.16(d, J = 26.1 Hz, 4H), 3.77(s, 4H), 3.55(s, 4H), 2.46(s, 4H), 2.25(s, 3H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 3.40분, M+H+ = 465.
실시예 131
N-(2-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)메탄설폰아마이드 131
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄설폰아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 131을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.87(s, 1H), 8.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.26(s, 4H), 4.16(s, 4H), 3.78(s, 4H), 3.07(s, 3H), 1.62(d, J = 11.5 Hz, 6H). LCMS: RT = 5.36분, M+H+ = 459.
실시예 132
6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(6-모폴리노피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 132
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모폴린(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 132를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.11(s, 1H), 8.42(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.24(s, 4H), 4.14(s, 4H), 3.74(d, J = 14.7 Hz, 8H), 3.55(d, J = 3.9 Hz, 4H), 1.60(d, J = 15.6 Hz, 6H). LCMS: RT = 3.79분, M+H+ = 452.
실시예 133
2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 133
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 133을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.37(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.35(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29(d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.37(s, 2H), 4.21(s, 4H), 4.09(s, 4H), 3.74(s, 4H), 1.58(d, J = 9.4 Hz, 6H). LCMS: RT = 4.82분, M+H+ = 446.
실시예 134
2-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 134
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 2-이소프로폭시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 134를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.20(s, 1H), 8.03(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 1H), 5.43-5.31(m, 1H), 4.22(s, 4H), 4.11(s, 4H), 3.73(s, 4H), 1.59(s, 6H), 1.26(d, J = 6.1 Hz, 6H). LCMS: RT = 4.56분, M+H+ = 425.
실시예 135
N-(2-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)아세트아마이드 135
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 135를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.45(s, 1H), 8.53(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23(t, J = 18.4 Hz, 4H), 4.16(s, 2H), 3.78(s, 4H), 2.21(s, 3H), 1.62(d, J = 10.6 Hz, 6H). LCMS: RT = 5.16분, M+H+ = 423.
실시예 136
2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 136
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 136을 수득하였다. LCMS: RT = 3.81분, M+H+ = 384.
실시예 137
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-올 137
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-올(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 137을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.82(s, 1H), 8.34(d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 6.41(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22(s, 4H), 4.12(s, 4H), 3.75(s, 4H), 1.57(s, 6H). LCMS: RT = 3.95분, M+H+ = 383.
실시예 138
6-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-3-아민 138
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 138을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.20(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.25-3.97(m, 8H), 3.74(d, J = 3.9 Hz, 4H), 1.55(s, 6H). LCMS: RT = 3.44분, M+H+ = 382.
실시예 139 및 140
(R)-5-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 139 및 (S)-5-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 140
단계 1: 1-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pat00094
-78℃에서 THF(25 mL) 중의 4-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)모폴린(1 g, 9 mmol)의 혼합물에 테트라메틸에틸렌다이아민(0.93 mL, 0.0062 mol), 이어서 n-BuLi(2.5 M, 2.5 mL, 0.0062 mol)을 적가하였다. 반응물을-78℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 트라이플루오로아세테이트(0.74 mL, 0.0062 mol)를 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 물질을 0 내지 100%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코로 정제하여 순수한 1-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온을 백색 고체(2.5 g, 70% 수율)로서 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 421(M+H).
단계 2: 1-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올
Figure pat00095
MeOH(22 mL) 중의 1-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(1.5 g, 0.0036 mol)을 나트륨 테트라하이드로보레이트(0.27 g, 0.0072 mol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 물질을 0 내지 80%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코로 정제하여 순수한 1-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.3 g, 86% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 423(M+H).
단계 3: 1-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올
Figure pat00096
MeOH(12 mL) 중의 1-(2-클로로-6-모폴리노-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.3 g, 0.0031 mol)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산(53 mg, 0.00031 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 1-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(1 g, 100% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 338(M+H).
단계 4: 2-클로로-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린
Figure pat00097
DMF(18 mL) 중의 1-(2-클로로-6-모폴리노-9H-푸린-8-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(1 g, 0.003 mol), 1,2-다이브로모에탄(0.51 mL, 0.006 mol) 및 탄산 세슘(2.9 g, 0.089 mol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질 생성물을 0 내지 50%의 EtOAc/헥산을 포함한 이스코로 정제하여 순수한 2-클로로-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(0.3 g, 30%)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 364(M+H).
단계 5: 2-클로로-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(140 mg, 0.0004 mol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(130 mg, 0.00058 mol)을 마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 반응시켜 라세미 5-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민(36 mg, 32% 수율)을 수득하고, 이를 (R) 거울상 이성질체 139 및 (S) 거울상 이성질체 140으로 분리하였다. LC/MS(ESI+): m/z 423(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.11(s, 2H), 7.05(s, 2H), 5.88(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.38(t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.35-4.09(m, 6H), 3.76(s, 4H).
실시예 141
2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 141
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 141을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.26(s, 1H), 7.95(s, 1H), 4.28-4.12(m, 6H), 4.10(s, 4H), 3.78-3.69(m, 4H), 1.58(s, 6H), 1.40(t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: RT = 4.13분, M+H+ = 384.
실시예 142
4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N,N-다이메틸벤즈아마이드 142
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N,N-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 142를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.42(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.28(s, 4H), 4.16(m, 4H), 3.81-3.73(m, 4H), 3.06-2.87(m, 6H), 1.60(s, 6H). LCMS: RT = 4.60분, M+H+ = 437.
실시예 143
3급-부틸 4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐(메틸)카바메이트 143
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 3급-부틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 143을 수득하였다. LCMS: RT = 6.07분, M+H+ = 495.
실시예 144
2-(3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)아세토니트릴 144
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세토니트릴(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 144를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.37(s, 1H), 8.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28(s, 4H), 4.21-4.11(m, 6H), 3.84-3.70(m, 4H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 5.11분, M+H+ = 405.
실시예 145
6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(3-모폴리노페닐)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 145
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)모폴린(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 145를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.96(s, 1H), 7.86(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.25(s, 4H), 4.15(m, 4H), 3.77(m, 8H), 3.21-3.12(m, 4H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 4.66분, M+H+ = 451.
실시예 146
6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(3-(모폴리노메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 146
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)모폴린(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 146을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.30(s, 1H), 8.27(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.34(m, 2H), 4.27(s, 4H), 4.16(m, 4H), 3.83-3.72(m, 4H), 3.58(m, 4H), 3.55(s, 2H), 2.38(m, 4H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 3.84분, M+H+ = 465.
실시예 147
2-(3-(벤질옥시)페닐)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 147
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 2-(3-(벤질옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 147을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.00-7.94(m, 2H), 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.37(m, 3H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.14-7.07(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.21(s, 4H), 4.15(m, 4H), 3.82-3.69(m, 4H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 6.33분, M+H+ = 472.
실시예 148
2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 148
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 148을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.24(s, 1H), 7.95(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22(s, 4H), 4.10(s, 4H), 3.95(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78-3.69(m, 4H), 2.15(dp, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.57(s, 6H), 0.86(d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS: RT = 4.67분, M+H+ = 412.
실시예 149
6,6-다이메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 149
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 149를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.08(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.89(t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.24(s, 4H), 4.14(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.81-3.70(m, 4H), 3.64-3.52(m, 4H), 2.44-2.36(m, 4H), 2.23(s, 3H), 1.58(s, 6H). LCMS: RT = 3.45분, M+H+ = 465.
실시예 150
2-(1H-인다졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 150
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 24(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 150을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.16(d, J = 20.9 Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 8.20(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28(m, 6H), 4.17(m, 2H), 3.85-3.75(m, 4H), 1.61(s, 6H). LCMS: RT = 4.61분, M+H+ = 406.
실시예 151
4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)벤조니트릴 151
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 151을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.54(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28(m, 4H), 4.16(m, 4H), 3.77(m, 4H), 1.60(s, 6H). LCMS: RT = 5.53분, M+H+ = 391.
실시예 152
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)니코틴아마이드 152
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)니코틴아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 152를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.61(dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 9.08(t, J = 2.7 Hz, 1H), 9.02(t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.65(s, 1H), 4.30(s, 4H), 4.18(dt, J = 9.7, 4.5 Hz, 4H), 3.81-3.71(m, 4H), 1.60(s, 6H). LCMS: RT = 3.71분, M+H+ = 410.
실시예 153
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N-메틸피콜린아마이드 153
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 153을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.51(s, 1H), 8.81(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.79-8.72(m, 1H), 8.13(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28(m, 4H), 4.17(m, 4H), 3.78(m, 4H), 2.86(d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.60(s, 6H). LCMS: RT = 4.64분, M+H+ = 424.
실시예 154
2-(4-(벤질옥시)페닐)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 154
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 154를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.31(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 4.25(s, 4H), 4.14(dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 4H), 3.81-3.71(m, 4H), 1.58(s, 6H). LCMS: RT = 6.21분, M+H+ = 472.
실시예 155
3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N,N-다이메틸아닐린 155
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N,N-다이메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 155를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.80(s, 1H), 7.71(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.25(s, 4H), 4.23-4.06(m, 4H), 3.84-3.69(m, 4H), 2.96(s, 6H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 3.88분, M+H+ = 409.
실시예 156
6,6-다이메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 156
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 156을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.22(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.24(s, 4H), 4.13(d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.80-3.72(m, 4H), 3.26-3.20(m, 4H), 2.48-2.43(m, 4H), 2.23(s, 3H), 1.58(s, 6H). LCMS: RT = 3.76분, M+H+ = 464.
실시예 157
6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 157
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 157을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.21(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.23(s, 4H), 4.13(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81-3.69(m, 4H), 3.27-3.21(m, 4H), 1.61(m, 6H), 1.58(s, 6H). LCMS: RT = 4.13분, M+H+ = 449.
실시예 158
N-(5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-일)아세트아마이드 158
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 158을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.64(s, 1H), 9.23(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27(s, 4H), 4.15(dd, J = 15.2, 5.1 Hz, 4H), 3.81-3.71(m, 4H), 2.12(s, 3H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 3.95분, M+H+ = 424.
실시예 159
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피콜린아마이드 159
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 159를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.52(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.81(dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.29(s, 4H), 4.18(m, 4H), 3.83-3.71(m, 4H), 1.60(s, 6H). LCMS: RT = 4.39분, M+H+ = 410.
실시예 160
6-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-3-올 160
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-올(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 160을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.24(m, 2H), 7.24(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.25(s, 4H), 4.14(d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.81-3.70(m, 4H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 3.73분, M+H+ = 383
실시예 161
(4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 161
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), (4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄온(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 161을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.43(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.28(s, 4H), 4.21-4.08(m, 4H), 3.82-3.71(m, 4H), 3.62(s, 4H), 2.33(s, 4H), 2.20(s, 3H), 1.60(s, 6H). LCMS: RT = 3.64분, M+H+ = 492.
실시예 162
N-사이클로프로필-3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)벤즈아마이드 162
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈아마이드(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 162를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.77(s, 1H), 8.53(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28(s, 4H), 4.17(dt, J = 9.5, 4.4 Hz, 4H), 3.84-3.70(m, 4H), 2.88(tq, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 0.76-0.67(m, 2H), 0.64-0.54(m, 2H). LCMS: RT = 4.68분, M+H+ = 449.
실시예 163
5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N,N-다이메틸피라진-2-아민 163
일반적 절차 A에 따라, 2-클로로-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(102 mg, 0.31 mmol), N,N-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민(0.31 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(11 mg, 16 μmol)을 반응시켜 163을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.04(s, 1H), 8.21(s, 1H), 4.24(s, 4H), 4.14(t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.81-3.66(m, 4H), 3.15(s, 6H), 1.59(s, 6H). LCMS: RT = 3.93분, M+H+ = 411.
실시예 167
2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로피라지노[2,1-e]푸린-6(7H)-온 167
단계 1: 2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-카복실산 메틸아마이드
Figure pat00098
무수 THF(14 mL) 중의 2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(0.50 g, 1.55 mmol) 및 N,N,N',N- 테트라메틸에틸렌다이아민(0.35 mL, 2.33 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 1.22 mL, 3.05 mmol)을 적가하고, 암황색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. N-숙신이미딜 N-메틸카바메이트(0.4 g, 2.33 mmol)를 소량 부피의 THF에서 현탁제로서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염산(1 M)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-카복실산 메틸아마이드(104 mg, 18%)를 수득하였다. LCMS RT= 3.26, [M+H]+= 381/383.
단계 2: 2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-카복실산 메틸아마이드
Figure pat00099
2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-카복실산 메틸아마이드(104 mg, 0.27 mmol)를 메탄올(6 mL)에 현탁시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(10 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 68시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 수성 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 상기 고체 침전물을 여과하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-카복실산 메틸아마이드(56 mg, 70%)를 수득하였다. LCMS RT= 2.43, [M+H]+= 297/299.
단계 3: 3-클로로-7-메틸-1-모폴린-4-일-6,7-다이하이드로-5H-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌-8-온
Figure pat00100
DMF(2 mL) 중의 2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-카복실산 메틸아마이드(56 mg, 0.19 mmol), 1,2-다이브로모에탄(0.058 mL, 0.68 mmol) 및 탄산 세슘(0.25 g, 0.76 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이에틸 에터로 2회 마쇄하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 3-클로로-7-메틸-1-모폴린-4-일-6,7-다이하이드로-5H-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌-8-온(47 mg, 77%)을 수득하였다. LCMS RT= 2.36, [M+H]+= 323/325.
단계 4: 1,4-다이옥산(1.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 3-클로로-7-메틸-1-모폴린-4-일-6,7-다이하이드로-5H-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌-8-온(47 mg, 0.15 mmol), 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스터(39 mg, 0.18 mmol), 및 탄산 세슘(131 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(9 mg, 0.008 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지한 후, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 에탄올로 마쇄하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜(진공, 50℃) 167(15 mg, 26%)을 수득하였다. LCMS RT= 2.47, [M+H]+= 382. 1H NMR(DMSO-d6 + d1-TFA, 400MHz): δ 9.38(2H, s), 4.79-4.06(4H, v. 넓음), 4.44(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.90(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.80(4H, t, J = 4.7 Hz), 3.11(3H, s).
실시예 168
5-(8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-7-옥사-9-티아-2,4-다이아자-플루오렌-3-일)-피리미딘-2-일아민 168
단계 1: 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure pat00101
티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(10.38 g, 61.72 mmol)을 아세트산(230 mL)에 용해시키고, 브롬(11.13 mL, 216 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 완성된 반응을 LCMS로 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수에 천천히 붓고, 침전물을 여과하고, 이를 진공 하에 밤새 건조시켜 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(9.1 g, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘
Figure pat00102
7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(9.1 g, 37 mmol)을 POCl3(140 mL, 1500 mmol)에 용해시키고, 110℃에서 20시간 동안 부착된 비그럭스 농축 컬럼으로 가열하였다. 완성된 반응을 LCMS로 확인하였다. 빙수에 천천히 붓고, 침전물을 여과하였다. 생성물을 콤비플래쉬(CombiFlash®)(텔레딘 이스코 코포레이션(Teledyne Isco Co.)) Rf 시스템 상에서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고, 진공에서 농축시켜 7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘(8.4 g, 80% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 4-(7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure pat00103
7-브로모-2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘(2.9 g, 10.0 mmol)을 메탄올(100 mL, 2000 mmol)에 용해시키고, 모폴린(2 mL, 22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 완성된 반응을 LCMS로 확인하였다. 진공에서 농축시키고, 물로 희석하였다. DCM으로 추출하고, 다시 진공에서 농축시켰다. 생성물을 콤비플래쉬® Rf 시스템 상에서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고, 진공에서 농축시켜 4-(7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(1.2 g, 35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H), 4.01(m, 4H), 3.85(m, 4H)
단계 4: 4-(2-클로로-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린
Figure pat00104
4-(7-브로모-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(3.55 g, 10.6 mmol), (2-에텐일)트라이-n-부틸틴(3.41 mL, 11.7 mmol), Pd(PPh3)4(613 mg, 0.53 mmol), 및 1,4-다이옥산(30 mL, 400 mmol)을 밀봉된 튜브에 합치고, 100℃에서 19.5시간 동안 가열하였다. 완성된 반응을 LCMS로 확인하였다. 진공에서 농축시키고, 콤비플래쉬® Rf 시스템 상에서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50%의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고, 진공에서 농축시켜 4-(2-클로로-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(1.18 g, 39.5% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 2-(2-클로로-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에탄올
Figure pat00105
4-(2-클로로-7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린(170 mg, 0.6 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL, 100 mmol)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 헥산 중의 9-BBN(0.5 M, 3.4 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 대부분 출발 물질을 나타내며, 반응물을 다시 0℃로 냉각하고, 헥산 중의 9-BBN(0.5 M, 8.0 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온하고, 다시 밤새 교반하였다. 과산화수소(20 M, 1.4 mL, 20 mmol), 이어서 물 중의 수산화 나트륨(5 M, 2.4 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 콤비플래쉬® Rf 시스템 상에서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50%의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고, 진공에서 농축시켜 2-(2-클로로-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에탄올(110 mg, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 6: 2-(2-클로로-7-(2-하이드록시에틸)-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올
Figure pat00106
2-(2-클로로-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-7-일)에탄올(70 mg, 0.2 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL, 60 mmol)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 -40℃로 냉각하였다. 헥산 중의 n-BuLi(2.5 M, 370 mL, 0.93 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 아세톤(86 μL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 다시 -40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않고, 포화 염화 암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 출발 물질 및 2-(2-클로로-7-(2-하이드록시에틸)-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올(30 mg)의 비정제 혼합물을 수득하였다.
단계 7: 3-클로로-8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-7-옥사-9-티아-2,4-다이아자-플루오렌
Figure pat00107
불순물의 2-(2-클로로-7-(2-하이드록시에틸)-4-모폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로판-2-올(30 mg)을 톨루엔(5 mL, 50 mmol)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(0.5 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완성된 반응을 LCMS로 확인하였다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 아민 컬럼을 사용하는 콤비플래쉬® Rf 시스템 상에서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고, 진공에서 농축시켜 3-클로로-8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-7-옥사-9-티아-2,4-다이아자-플루오렌(10 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
단계 8: 3-클로로-8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-7-옥사-9-티아-2,4-다이아자-플루오렌(10 mg, 0.03 mmol)을 아세토니트릴(2 mL, 40 mmol)에 용해시키고, 물 중의 탄산 나트륨(1 M, 2 mL, 2 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)피리미딘-2-아민(9.0 mg, 0.041 mmol), 및 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(1.1 mg, 0.0016 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 15분 동안 바이오타지 마이크로파 상에 두었다. 수성층을 피펫팅(pipetted off)하고, 유기층을 진공에서 농축시키고, 염기 알루미나 컬럼을 사용하는 콤비플래쉬® Rf 시스템 상에서 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고, 진공에서 농축시켜 168(2.7 mg, 20% 수율, 85% 순도)을 수득하였다. M+1: 399.3. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.30(s, 2H), 5.34(brs, 2H), 4.08(t, 2H), 4.01(m, 4H), 3.87(m, 4H), 2.95(t, 2H), 1.62(s, 6H).
실시예 169
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린 169
단계 1: 4-모폴리노-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린
Figure pat00108
마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 실시예 139 및 140으로부터의 2-클로로-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(90 mg, 0.0002 mol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(160 mg, 0.0005 mol)을 Pd(dppf)Cl2([1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 및 탄산 세슘을 포함한 착체와 반응시켜 4-모폴리노-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(90 mg, 90% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 530(M+H).
단계 2: MeOH(1 mL) 중의 4-모폴리노-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(100 mg, 0.0002 mol)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산(3 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 169(13 g, 16% 수율)를 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 446(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.16(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.22(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93(q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55-4.17(m, 8H), 3.80(t, J = 4.6 Hz, 4H).
실시예 170
3-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페놀 170
마이크로파 스즈키 팔라듐 조건 하에 실시예 139 및 140으로부터의 2-클로로-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린(50 mg, 0.00015 mol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(76 mg, 0.00034 mol)을 Pd(dppf)Cl2 및 탄산 세슘과 반응시켜 170(10 mg, 15% 수율)을 수득하였다. LC/MS(ESI+): m/z 422(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.96-7.74(m, 2H), 7.26(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83(dt, J = 23.4, 11.6 Hz, 1H), 5.89(q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51-4.08(m, 8H), 3.77(t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.23-0.98(m, 1H).
실시예 171
5-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모폴리노)-6,6-다이메틸-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 171
단계 1: 2,6-다이클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린
Figure pat00109
THF(100 mL) 중의 2,6-다이클로로-9H-푸린(10.0 g, 53 mmol), 3,4-다이하이드로-2H-피란(9.5 mL, 93 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.0 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 10%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 2,6-다이클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린을 크림색 고체(10.9 g, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.33(1H, s), 5.77(1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.19(1H, m), 3.78(1H, dt, J = 11.6, 2.9 Hz), 2.17(1H, m), 2.09(1H, m), 1.98(1H, m), 1.87-1.69(3H, m).
단계 2: 2-[2,6-다이클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-프로판-2-올
Figure pat00110
-78℃에서 BuLi(20 mL, 40.0 mmol, 펜탄 중의 2 M)을 무수 THF(100 mL) 중의 2,6-다이클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(8.0 g, 29.3 mmol) 및 TMEDA(6.4 mL, 42.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 어두운 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 아세톤(4 mL, 54.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2,6-다이클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-프로판-2-올을 어두운 고체(6.0 g, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.19(1H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz), 4.26(1H, m), 3.77(1H, m), 2.87(1H, m), 2.09(1H, m), 1.90-1.71(11H, m).
단계 3: 2-(2,6-다이클로로-9H-푸린-8-일)-프로판-2-올
Figure pat00111
HCl(5 mL, 5 mmol, 1 M 수성 용액)를 DCM(15 mL) 및 메탄올(15 mL)의 혼합물 중의 2-[2,6-다이클로로-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-프로판-2-올(6.0 g, 20.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0 내지 50%의 메탄올 구배)로 정제하여 2-(2,6-다이클로로-9H-푸린-8-일)-프로판-2-올을 어두운 고체(3.38 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.12분, [M-H] = 245/247. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.50(6H, s).
단계 4: 1,3-다이클로로-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌
Figure pat00112
탄산 세슘(9.3 g, 28.5 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄(4.1 mL, 47.6 mmol)을 DMF(100 mL) 중의 2-(2,6-다이클로로-9H-푸린-8-일)-프로판-2-올(3.3 g, 13.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0에서 10 내지 20%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 1,3-다이클로로-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌을 황색 고체(1.0 g, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.26(2H, dd, J = 6, 4 Hz), 4.19(2H, dd, J = 6, 4 Hz).
단계 5: 3-클로로-1-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌
Figure pat00113
IMS(2 mL) 중의 1,3-다이클로로-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌(100 mg, 0.366 mmol), (2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린(84 mg, 0.732 mmol) 및 트라이에틸아민(77 μL, 0.55 mmol)의 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-클로로-1-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌을 백색 고체(128 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 3.62분, [M+H]+ = 352.
단계 6: 아세토니트릴(4 mL) 중의 3-클로로-1-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌(128 mg, 0.36 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(121 mg, 0.55 mmol), PdCl2(PPh3)2(26 mg, 0.036 mmol) 및 탄산 나트륨(1 mL, 1.0 mmol, 1M 수성 용액)의 혼합물을 탈기시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 100℃에서 18시간 동안 열적으로 가열하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 담지시키고, 이를 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2 M)로 용리하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 5 내지 98%의 아세토니트릴 구배, 물 중의 0.1% HCO2H)로 정제하여 171을 백색 고체(10 mg, 7%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 4.14분, [M+H]+ = 411. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.26(2H, s), 5.49-5.30(2H, v. 넓은 s), 5.20(2H, 넓은 s), 4.21(2H, m), 4.15(2H, m), 3.75(2H, m), 2.80(2H, m), 1.67(6H, s), 1.30(6H, d, J = 6.8 Hz).
실시예 172
5-(4-(2,2-다이메틸모폴리노)-6,6-다이메틸-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 172
단계 1: 3-클로로-1-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌
Figure pat00114
IMS(2 mL) 중의 1,3-다이클로로-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌(100 mg, 0.366 mmol), 2,2-다이메틸-모폴린(84 mg, 0.732 mmol) 및 트라이에틸아민(77 μL, 0.55 mmol)의 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 10%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-클로로-1-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌을 백색 고체(110 mg, 85%)로서 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 3.51분, [M+H]+ = 352.
단계 2: 아세토니트릴(4 mL) 중의 3-클로로-1-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌(110 mg, 0.31 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(104 mg, 0.47 mmol), PdCl2(PPh3)2(22 mg, 0.031 mmol) 및 탄산 나트륨(1 mL, 1.0 mmol, 1M 수성 용액)의 혼합물을 탈기시키고, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 반응시에서 가열한 후, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2 M)로 용리하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 5 내지 98%의 아세토니트릴 구배, 물 중의 0.1% HCO2H)로 정제하여 172를 백색 고체(11 mg, 9%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 4.00분, [M+H]+ = 411. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.25(2H, s), 5.20(2H, 넓은 s), 4.46-4.13(8H, m), 3.88(2H, m), 1.66(6H, s), 1.28(6H, s).
실시예 174
5-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-6,6-다이메틸-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 174
단계 1: 3-클로로-8,8-다이메틸-1-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌
Figure pat00115
IMS(2 mL) 중의 1,3-다이클로로-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌(100 mg, 0.366 mmol), (1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄(73 mg, 0.732 mmol) 및 트라이에틸아민(77 μL, 0.55 mmol)의 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 펜탄 중의 10%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-클로로-8,8-다이메틸-1-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌을 황색 고체(120 mg, 98%)로서 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.81분, [M+H]+ = 336.
단계 2: 1,4-다이옥산(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물 중의 3-클로로-8,8-다이메틸-1-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b,9-테트라아자-플루오렌(120 mg, 0.36 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(87 mg, 0.39 mmol), Pd(PPh3)4(21 mg, 0.018 mmol) 및 탄산 세슘(163 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 130℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 담지시키고, 이를 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중의 암모니아(2 M)로 용리하였다. 염기 분획을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 5 내지 98%의 아세토니트릴 구배, 물 중의 0.1% HCO2H)로 정제하여 174를 백색 고체(45 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 3.31분, [M+H]+ = 395. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 9.08(2H, s), 6.54(2H, 넓은 s), 5.75(1H, 넓은 s), 4.71(1H, s), 4.12(4H, m), 3.87(1H, dd, J= 7.4, 1.4 Hz), 3.79(2H, s), 3.75(1H, d, J = 7.4 Hz), 1.95(2H, s), 1.59(6H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 175
2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-메틸-4-모폴리노-6,7-다이하이드로피라지노[2,1-e]푸린-8(9H)-온 175
단계 1: 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에탄온
Figure pat00116
무수 THF(14 mL) 중의 2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(0.50 g, 1.55 mmol) 및 N,N,N',N-테트라메틸에틸렌다이아민(0.35 mL, 2.33 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 1.22 mL, 3.05 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. N-메틸-N-메톡시아세트아마이드(0.25 mL, 2.33 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, -30℃로 가온하였다. 물, 이어서 수성 HCl(1 M)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 7회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트로 구배하는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에탄온(0.47g, 83%)을 수득하였다. LCMS RT= 3.57분, [M+H]+= 366/368.
단계 2: 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에탄올
Figure pat00117
에탄올(8 mL) 및 THF(8 mL) 중의 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에탄온(0.47 g, 1.29 mmol)의 교반된 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드(49 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산 나트륨에 용해시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에탄올(0.50 g, 정량적)을 수득하였다. LCMS RT= 3.20분, [M+H]+= 368/370.
단계 3: 8-(1-아자이도-에틸)-2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린
Figure pat00118
1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에탄올(0.37 g, 1.01 mmol)을 무수 톨루엔(5.6 mL) 및 DMF(0.9 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음으로 냉각하였다. 다이페닐포스포릴 아자이드(0.56 mL, 2.54 mmol)를 첨가한 후, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.37 mL, 2.54 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트, 이어서 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소규모로 유사하게 수행된 반응으로부터의 조질 생성물(1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에탄올(0.10 g, 0.27 mmol))과 함께, 사이클로헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 8-(1-아자이도-에틸)-2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린을 부분 입체 이성질체(0.25g 및 0.27g, 총 0.52 g, 100%)의 2개의 분리된 쌍으로서 수득하였다. LCMS RT= 4.05분, [M+H]+= 393/395. LCMS RT= 4.16분, [M+H]+= 393/395.
단계 4: 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸아민
Figure pat00119
THF(13 mL) 및 물(4 mL) 중의 8-(1-아자이도-에틸)-2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(0.47 g, 1.20 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(0.33 g, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 소규모로 유사하게 수행된 반응으로부터의 조질 생성물(8-(1-아자이도-에틸)-2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린(0.05 g, 0.14 mmol))과 함께, DCM 중의 0 내지 10%의 메탄올 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하였다. 표제 화합물 및 트라이페닐포스핀 옥사이드를 함유한 용리된 물질을 TBME 중의 0 내지 20%의 메탄올 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하고, 2개 컬럼으로부터의 투명한 물질을 합쳐 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸아민(0.41 g, 84%, 부분 입체 이성질체 2쌍의 혼합물)을 수득하였다. LCMS RT= 2.15분 및 2.19분, [M+H]+= 367/369.
단계 5: 2-브로모-N-{1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-아세트아마이드
Figure pat00120
무수 DCM 중의 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸아민(0.25 g, 0.68 mmol)의 용액에 브로모아세틸 브로마이드(62 μL, 0.74 mmol) 및 트라이에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 또 다른 분획의 브로모아세틸 브로마이드(12 μL)를 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리하고 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-브로모-N-{1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-아세트아마이드(385 mg, 부분 입체 이성질체 2쌍의 혼합물)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS RT= 3.45분 및 3.52분, [M+H]+= 487/489/491.
단계 6: 2-브로모-N-[1-(2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-일)-에틸]-아세트아마이드
Figure pat00121
2-브로모-N-{1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-아세트아마이드(단계 5로부터의 조질, 385 mg)를 메탄올(15 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(35 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH 7로 만들고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜(건조, 50℃) 2-브로모-N-[1-(2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-일)-에틸]-아세트아마이드(207 mg, 76%)를 수득하였다. 수성 여액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 추가 수득물인 덜 순수한 2-브로모-N-[1-(2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-일)-에틸]-아세트아마이드(39 mg)를 수득하였다. LCMS RT= 2.57분, [M+H]+= 403/405/407.
단계 7: 3-클로로-8-메틸-1-모폴린-4-일-7,8-다이하이드로-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌-6-온
Figure pat00122
무수 DMF(10 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-일)-에틸]-아세트아마이드(275 mg, 0.68 mmol) 및 탄산 세슘(0.48 g, 1.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 0 내지 5%의 메탄올 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 3-클로로-8-메틸-1-모폴린-4-일-7,8-다이하이드로-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌-6-온(93 mg, 42%)을 수득하였다. LCMS RT= 2.41분, [M+H]+= 323/325.
단계 8: 무수 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 3-클로로-8-메틸-1-모폴린-4-일-7,8-다이하이드로-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌-6-온(46 mg, 0.14 mmol), 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스터(78 mg, 0.36 mmol), 칼륨 플루오라이드(46 mg, 0.80 mmol) 및 Pd(PPh3)4(18 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 고체를 메탄올, DCM 및 마지막으로 아세토니트릴로 마쇄하여 175(8 mg, 15%)를 수득하였다. LCMS RT= 2.59분, [M+H]+= 382. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11(2H, s), 8.68(1H, s), 7.05(2H, s), 4.84(1H, q, J = 6.9 Hz), 4.76(1H, d, J = 17.2 Hz), 4 69(1H, d, J = 17.2 Hz), 4.25(4H, 넓음), 3.75(4H, t, J = 4.5 Hz), 1.56(3H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 176
5-(6,7-다이메틸-4-모폴리노-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,1-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민 176
단계 1: {1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pat00123
무수 DCM(10 mL) 중의 1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸아민(0.41 g, 1.12 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.17 mL, 1.23 mmol) 및 다이-3급-부틸 다이카바메이트(0.268 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10% 수성 시트르산으로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 3회 추출하고, 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다이에틸 에터로 마쇄하고, 여과함으로써 수집하고, 건조시켜(진공, 50℃) {1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.425 g, 81%, 부분 입체 이성질체 2쌍의 혼합물)를 수득하였다. LCMS RT= 4.06 및 4.13분, [M+H]+= 467/469.
단계 2: {1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure pat00124
무수 THF(15 mL) 중의 {1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터(218 mg, 0.47 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 수소화 나트륨(오일 중의 60% 현탁액, 22 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(THF 중의 10 부피% 용액, 0.35 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 카바메이트 출발 물질(210 mg)로부터 유사하게 제조된 또 다른 혼합물과 합치고, 물로 희석하였다. 수성 HCl(1 M) 및 수성 중탄산 나트륨을 첨가함으로써 pH 7로 조절한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 및 카바메이트 출발 물질(0.46 g)의 혼합물(2:1)을 수득하였다. 이 혼합물을 무수 THF(20 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(19 mg) 및 요오도메탄(THF 중의 10 부피% 용액, 0.29 mL)으로 처리하였다. 보다 많은 요오도메탄(순수, 0.050 mL)을 첨가한 후, 추가 8시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 중화시키고, 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 사이클로헥산 중의 0 내지 20%의 에틸 아세테이트 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 {1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터(316 mg, 72%)를 수득하였다. LCMS RT= 4.48분, [M+H]+= 481/483
단계 3: [1-(2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-일)-에틸]-메틸-아민
Figure pat00125
메탄올 중의 {1-[2-클로로-6-모폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-2-일)-9H-푸린-8-일]-에틸}-메틸-카르밤산 3급-부틸 에스터(316 mg, 0.66 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(30 mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 56시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 소량의 부피로 진공에서 농축시킨 후, DCM(3 mL) 및 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.75시간 동안 교반하였다. 또 다른 분획의 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 다이에틸 에터로 3회 마쇄하였다. 생성된 고체를 DCM 중의 메탄올 용액(10%)과 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 메탄올의 용액(10%)으로 4회 추출하였다. 합친 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 [1-(2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-일)-에틸]-메틸-아민(0.19 g, 97%)을 수득하였다. LCMS RT= 1.68분, [M+H]+= 297
단계 4: 3-클로로-7,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌
Figure pat00126
DMF(5 mL) 중의 [1-(2-클로로-6-모폴린-4-일-9H-푸린-8-일)-에틸]-메틸-아민(95 mg, 0.32 mmol), 탄산 세슘(652 mg, 2 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄(0.030 mL, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 또 다른 분획의 1,2-다이브로모에탄(0.030 mL, 0.35 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에터로 7회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 0 내지 4%의 메탄올 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 3-클로로-7,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌(76 mg, 74%)을 수득하였다. LCMS RT= 1.82분, [M+H]+= 323/325.
단계 5: 1,4-다이옥산(2.5 mL) 및 물(2.5 mL) 중의 3-클로로-7,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6,7,8-테트라하이드로-2,4,4b,7,9-펜타아자-플루오렌(70 mg, 0.22 mmol), 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스터(57 mg, 0.26 mmol) 및 탄산 세슘(216 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4(12 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지한 후, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가 분획의 보론에이트 에스터(29 mg) 및 Pd(PPh3)4(6 mg)를 첨가하고, 5.5시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 0 내지 10%의 메탄올 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 176(58 mg, 69%)을 수득하였다. LCMS RT= 2.11분, [M+H]+= 382. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz: δ 9.08(2H, s), 7.01(2H, s), 4.24(4H, 넓음), 4.20(1H, m), 4.00(1H, m), 3.75(4H, t, J = 4.8 Hz), 3.55(1H, q, J = 6.6 Hz), 3.21(1H, m), 2.78(1H, m), 2.43(3H, s), 1.50(3H, d, J = 6.6 Hz).
실시예 177
5-(8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트라이아자-플루오렌-3-일)-피리미딘-2-일아민 177
단계 1: 7-벤젠설폰일-2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pat00127
0℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1 g, 5.3 mmol)의 용액을 무수 THF(15 mL) 중의 수소화 나트륨(234 mg, 5.83 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 현탁액)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 벤젠설폰일 클로라이드(1.12 g, 6.36 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 사이클로헥산으로 마쇄하여 7-벤젠설폰일-2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 황색 고체(1.52 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.24(2H, m), 7.76(1H, d, J = 4.0 Hz), 7.69(1H, m), 7.58(2H, m), 6.69(1H, d, J = 4.0 Hz)
단계 2: 2-(2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-프로판-2-올
Figure pat00128
-78℃에서 리튬 다이이소프로필아마이드(2 mL, 4.0 mmol, THF 중의 2 M)를 무수 THF(15 mL) 중의 7-벤젠설폰일-2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(656 mg, 2.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 아세톤(0.4 mL, 5.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 2-(7-벤젠설폰일-2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-프로판-2-올을 수득하였다. 이소프로필 알콜(11 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물 중의 2-(7-벤젠설폰일-2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-프로판-2-올(2 mmol)의 용액에 수산화 나트륨(6 mL, 36 mmol, 6M 수성 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 2-(2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-프로판-2-올(304 mg, 64%)을 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 2.70분, [M]- = 244/246.
단계 3: 3-클로로-8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트라이아자-플루오렌
Figure pat00129
탄산 세슘(1.2 g, 3.7 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄(316 μL, 3.7 mmol)을 DMF(4 mL) 중의 2-(2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-프로판-2-올(304 mg, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 1,3-다이클로로-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트라이아자-플루오렌을 수득하였다. IMS(3 mL) 중의 1,3-다이클로로-8,8-다이메틸-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트라이아자-플루오렌(1.23 mmol), 모폴린(236 μL, 2.69 mmol) 및 트라이에틸아민(342 μL, 2.46 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 40%의 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 3-클로로-8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트라이아자-플루오렌(159 mg, 40%)을 수득하였다. LCMS(방법 A): RT = 3.13분, [M+H]+ = 323.
단계 4: 아세토니트릴(3 mL) 중의 3-클로로-8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트라이아자-플루오렌(75 mg, 0.23 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일아민(115 mg, 0.52 mmol), 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)-포스핀)다이클로로팔라듐(II)(25 mg, 0.035 mmol) 및 탄산 나트륨(1 mL, 1.0 mmol, 1 M 수성 용액)의 혼합물을 탈기시키고, 150℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기에서 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중의 0 내지 75%의 에틸 아세테이트 구배), 이어서 역상 HPLC(페노메넥스 제미니 5 μm C18, 5 내지 98%의 아세토니트릴 구배, 물 중의 0.1% HCO2H)로 정제하여 177을 회백색 고체(13 mg, 15%)로서 수득하였다. LCMS(방법 B): RT = 3.50분, [M+H]+ = 382. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.27(2H, s), 6.12(1H, s), 5.27(2H, 넓은 s), 4.21(2H, m), 4.14(2H, m), 3.97(4H, m), 3.88(4H, m), 1.62(6H, s)
실시예 901
p110α(알파) PI3K 결합 분석
결합 분석: 초기 분극 실험을 애널리스트(Analyst) HT® 96-384(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰리큘라 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corp)) 상에서 수행하였다. 분극 완충 용액(10 mM 트리스 pH 7.5, 50 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 0.05% Chaps, 및 1 mM DTT)에서의 20 ug/mL의 최종 농도로 출발하여 PIP2(10 mM, 미국 유타주 솔트레이크 시티 소재의 에켈론-인코포레이티드(Echelon-Inc.))의 최종 농도로 p110 알파 PI3K(미국 버지니아주 샤롯빌 업스테이트 셀 시그널링 솔루션즈(Upstate Cell Signaling Solutions))을 1:3 계대 희석시켜 첨가해 형광 분극 친화성 측정을 위한 샘플을 제조하였다. 실온에서 30분 동안 배양한 후, GRP-1 및 PIP3-TAMRA 탐침(미국 유타주 솔트레이크 시티 에켈론-인코포레이티드, 각각 100 nM 및 5 nM의 최종 농도)을 첨가하여 반응을 정지하였다. 384-웰 블랙 저부피 프록시플레이트(Proxiplates®)(미국 메사추세츠주 웰즐리 소재의 퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 로다민 형광체(λex = 530 nm; λem = 590 nm)에 대한 표준 컷-오프(cut-off) 필터로 판독하였다. 형광 분극값을 단백질 농도의 함수로 나타내고, EC50 값을 카레이다그래프(KaleidaGraph®) 소프트웨어(미국 펜실베니아주 리딩 소재의 시너지 소프트웨어(Synergy software))를 사용하여 데이터를 4차 방정식으로 피팅하여 수득하였다. 또한, 이 실험은 적절한 단백질 농도를 정하여 억제제를 포함하는 차후 경쟁 실험에 사용하였다.
PIP2(10 mM, 최종 농도)와 조합된 p110 알파 PI3K(0.04 mg/mL, 최종 농도)를 분극 완충 용액 중의 ATP(25 mM, 미국 메사추세츠 주 덴버 소재의 셀 시그널링 테크놀로지, 인코포레이티드(Cell Signaling Technology, Inc.))의 최종 농도인 길항제의 1:3 계대 희석제를 함유하는 웰에 첨가하여 억제제 IC50 값을 측정하였다. After an incubation time of 30분 동안 실온에서 배양한 후, 반응을 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 탐침(미국 유타주 솔트레이크 시티 에켈론-인코포레이티드, 각각 100 nM 및 5 nM의 최종 농도)을 첨가하여 정지하였다. 384-웰 블랙 저부피 프록시플레이트®(미국 메사추세츠주 웰즐리 소재의 퍼킨엘머)에서 로다민 형광체(λex = 530 nm; λem = 590 nm)에 대한 표준 컷-오프 필터로 판독하였다. 형광 분극값을 길항제 농도의 함수로 나타내고, IC50 값을 어세이 익스플로러®) 소프트웨어(MDL, 미국 캘리포니아주 샌 라몬 소재)를 사용하여 데이터를 4차 방정식으로 피팅하여 수득하였다.
다르게는, PI3K의 억제를 정제되고, 재조합된 효소 및 ATP를 사용하여 1 μM의 농도에서 방사 측정 분석에서 측정하였다. 화학식 I의 화합물을 DMSO(100%)로 계대 희석하였다. 키나아제 반응을 실온에서 1시간 동안 배양하고, 반응물을 PBS를 첨가함으로써 종결시켰다. 후속적으로, IC50 값을 시그모이달(sigmoidal) 용량-반응 곡선식(가변 기울기)을 사용해 측정하였다. 예가 하기 표 1에 도시되어 있다.
실시예 902
시험관 내 세포 증식 분석
화학식 I의 화합물의 효능을 하기 프로토콜을 사용하는 세포 증식 분석에 의해 측정하였다(문헌[Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al(2002) Cancer Res. 62:5485-5488]):
1. 배지에 약 104개의 세포(PC3, 디트로이트(Detroit)562, 또는 MDAMB361.1)를 함유하는 세포 배양(100 μl)의 분취량을 384-웰, 불투명한-벽 플레이트의 각각의 웰에 분배하였다.
2. 배지는 함유하지만 세포는 함유하지 않은 대조 웰을 제조하였다.
3. 상기 화합물을 실험 웰에 첨가하고, 3 내지 5일 동안 배양하였다.
4. 상기 플레이트를 약 30분 동안 실온으로 평형화시켰다.
5. 각각의 웰에 존재하는 세포 배양액의 부피와 동등한 양의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo®) 시약을 첨가하였다.
6. 상기 내용물을 오비탈 쉐이커(orbital shaker) 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 파쇄를 유도하였다.
7. 상기 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다.
8. 발광을 기록하고, RLU = 상대적 발광 단위로서 그래프로 나타내었다.
다르게는, 세포를 96 웰 플레이트에서 최적 밀도로 씨딩하고, 시험 화합물의 존재 하에 4일 동안 배양하였다. 알마 블루(Alamar BlueTM)를 후속적으로 분석 배지에 첨가하고, 세포를 6시간 동안 배양한 후, 여기(544 nm), 방출(590 nm) 파장에서 판독하였다. EC50 값을 시그모이달 용량 반응 곡선식을 사용하여 계산하였다. 용어 EC50은 반최대 효과 농도를 지칭하고, 일부 특정 노출 시간 후, 약물이 기저와 최대 사이의 중간의 반응을 유도하는 농도이다. 이는 보통 약물 효능의 척도로서 사용된다.
화학식 I의 예시적 화합물의 반-증식성 효과를 하기를 포함하는 다양한 종양 세포주에 대한 셀타이터-글로® 분석으로 측정하였다:
Figure pat00130
실시예 903
Caco-2 투과율
Caco-2 세포를 1 x 105 세포/cm2에서 밀리포어 멀티스크린(Millipore Multiscreen®) 플레이트 상에 씨딩하고, 20일 동안 배양하였다. 후속적으로, 화합물 투과율의 평가를 수행하였다. 상기 화합물을 세포 단일층의 선단 표면(A)에 적용하고, 기저(B) 부분의 화합물 투과를 측정하였다. 역방향(B-A)에서 이를 수행하여 능동 수송을 조사하였다. 투과 상수값 Papp(각각의 화합물에서 막을 통과하는 화합물의 투과 속도의 측정값)를 계산하였다. 화합물을 결정된 인간 흡수를 갖는 대조 화합물과 비교하여 낮은(Papp </= 1.0 x 106 cm/s) 또는 높은(Papp >/= 1.0 x 106 cm/s) 흡수력으로 통합 정리하였다.
능동 유출을 겪는 화합물의 능력을 평가하기 위하여, A 대 B와 비교하여 기저(B) 대 선단(A) 수송의 비율을 측정하였다. B-A/A-B >/= 1.0의 값은 능동 세포적 유출의 발현을 나타낸다.
실시예 904
간세포 클리어런스
동결된 인간 간세포의 현탁액을 사용하였다. 1 mM 또는 3 μM의 화합물 농도에서 0.5 x 106 생균/mL의 세포 밀도로 배양을 수행하였다. 배양액에서의 최종 DMSO 농도는 약 0.25%였다. 또한, 대조 배양을 세포의 부재 하에 수행하여 임의의 비-효소성 분해를 드러내었다. 부수 샘플(50 μL)을 0, 5, 10, 20, 40 및 60분(60분에서만 대조 샘플)에서 배양 혼합물로부터 제거하고, 내부 표준물(100μL)을 함유하는 메탄올에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 톨부타마이드, 7-하이드록시쿠마린, 및 테스토스테론을 대조 화합물로서 사용할 수 있다. 샘플을 원심분리시키고, 각 시간 지점마다 상청액을 LC-MSMS에 의한 분석에 대해 풀링하였다. 시간에 대한 ln 피크 면적 비율의 플롯(모 화합물 피크 면적/내부 표준 피크 면적)으로부터 내재 클리어런스(CLint)를 하기와 같이 계산하였다: CLint(μL/분/100만개 세포) = V x k, 이때 k는 시간에 대하여 플롯팅된 ln 농도 구배로부터 수득된 제거 속도 상수이고; V는 배양 부피로부터 유도된 부피 용어이고, μL 106 세포-1로서 표현된다.
실시예 905
사이토크롬 P450 억제
화학식 I의 화합물을 약 100 μM의 최고 농도를 갖는 약 10개의 농도에서 CYP450 표적(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)에 대해 이중으로 스크리닝할 수 있다. 표준 억제제(푸라필린, 설파페나졸, 트란일사이프로민, 퀴니딘, 케토코나졸)를 대조로서 사용할 수 있다. 플레이트를 형광 모드에서 BMG 랩테크놀로지스 폴라스타(LabTechnologies PolarStar™)를 사용하여 판독할 수 있다.
실시예 906
사이토크롬 P450 유도
단일 기증자로부터 바로 단리된 인간 간세포를 약 48시간 동안 배양한 후, 3개의 농도에서 화학식 I의 화합물을 첨가하고 72시간 동안 배양하였다. CYP3A4 및 CYP1A2에 대한 탐침 기재를 30분 및 1시간 동안 첨가한 후, 배양을 완료하였다. 72시간에서, 세포 및 배지를 제거하고, 각각의 탐침 기재의 물질대사 정도를 LC-MS/MS로 수량화하였다. 실험을 삼중으로 1개의 농도에서 개별적으로 배양된 P450의 유도 물질을 사용하여 조절하였다.
실시예 907
혈장 단백질 결합
화학식 I의 화합물(5 μm, 0.5%의 최종 DMSO 농도)의 용액을 완충 용액 및 10%의 혈장(완충 용액 중의 v/v)에서 제조하였다. 96 웰 HT 투석 플레이트를 조립하여 각각의 웰을 반투과성 셀룰로스 막에 의해 2개로 분리하였다. 상기 완충 용액을 막 및 혈장 용액의 한 면과 다른 면에 첨가한 후; 37℃에서 2시간에 걸쳐 삼중으로 배양을 수행하였다. 후속적으로 세포를 비우고, 각각의 화합물 배취에 대한 용액을 2개의 군(혈장-없음 및 혈장-함유)으로 합친 후, 혈장-없는 용액(6점) 및 혈장-함유 용액(7점)에 대한 교정 표준의 2개의 세트를 사용하여 LC-MSMS로 분석하였다. 화합물에 대한 분획 비결합된 값을 계산하였다.
실시예 908
hERG 채널 차단
화학식 I의 화합물을 결정된 유동 방법론을 사용하여 hERG 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK-294 세포로부터 루비듐 유출을 조절하는 능력을 평가하였다. 세포를 RbCl을 함유하는 배지에서 수득하고, 96-웰 플레이트에서 플레이팅하고, 밤새 성장시켜 단일층을 형성하였다. 배지를 흡입하고, 실온에서 각각의 웰을 예비-배양 완충 용액(3 x 100 μL, 낮은 [K+] 함유)으로 세척하여 유출 실험을 개시하였다. 최종 흡입한 후, 이용되는 스톡(50 μL, 2회) 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이어서, 자극된 완충 용액(50μL, 높은 [K+] 함유)을 각각의 웰에 첨가하여 최종 시험 화합물 농도를 수득하였다. 이어서, 세포 플레이트를 실온에서 추가 10분 동안 배양하였다. 각각의 웰로부터의 상청액(80μL)을 96-웰 플레이트(웰당 동일한 양을 가짐)에 옮기고, 원자 방출 분광법으로 분석하였다. 100 μM의 최고 농도부터 화합물을 10pt 이중 IC50 곡선(n = 2)으로서 스크리닝하였다.
실시예 909
생체 내 종양 이종이식
NCR 누드 마우스(미국 인디애나주 타코닉 팜(Taconic Farms))를 HBSS/마트리겔(1:1, v/v) 중의 5 밀리온 U-87 MG 머챈트(Merchant)(미국 버지니아주 마나사스 소재의 ATCC로부터 U-87 MG 세포로부터 유도된 내부 변수) 세포를 포함한 우측 흉곽에 피하 접종하였다. 유사한 크기의 종양의 상이한 투여군으로 분리한 후, 종양 이종이식된 마우스를 28일 미만 동안 위관 영양법에 의해 약물 또는 비히클을 매일 경구 투여하였다. 연구 기간에 걸쳐 매주 2회 이상 종양 크기를 기록하였다. 또한, 마우스 체중을 매주 2회 이상 기록하고, 매일 마우스를 관찰하였다. 종양 부피를 울트라 Cal-IV 캘리퍼(모델 54-10-111; 미국 메사추세츠주 뉴튼 소재의 프레드 브이. 파울러 캄파니 인코포레이티드(Fred V. Fowler Co., Inc.))를 사용하여 2개의 수직 디멘션(길이 및 넓이)을 측정하고, 엑셀 v.11.2(미국 워싱턴주 레드몬드 소재의 마이크로소프트 코포레이션(Microsoft Corporation))를 사용하여 분석하였다. 종양 억제 그래프를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism™), 5.0c 판(미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드)을 사용하여 플롯팅하였다. 상기 종양 부피를 하기 화학식으로 계산하였다: 종양 크기(mm3) = (긴 측정 x 짧은 측정2) x 0.5.
어드벤쳐러 프로(Adventurer Pro™) AV812 스케일(미국 뉴욕주 파인 브룩 소재의 오하스 코포레이션(Ohaus Corporation))을 사용하여 동물 체중을 측정하였다. 그래프를 그래프패드 프리즘™, 5.0c판을 사용하여 생성하였다. %중량 변화를 하기 화학식을 사용하여 계산하였다: 개별적 %중량 변화 = ((새로운 중량/초기 중량)-1) x 100.
종양 부피가 2000 mm3을 초과하거나, 체중 감소가 초기 중량의 20%를 초과하는 마우스를 규제 지도에 따라 안락사시켰다.
연구 말미(EOS)에서 % 종양 성장 억제율(% TGI)을 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
% TGI = (1-[(AUC/일)치료군 ÷ (AUC/일)대조군]) X 100
상기 식에서, AUC/일은 자연적 스케일의 피팅된 종양 성장 곡선 하의 면적을 연구일 수로 나눈 값이다. Log2(종양 부피) 성장 흔적은 각각의 군에서 고정된 시간과 투여 효과에 대한 제한된 3차 스플라인(cubic spline)을 갖는 각각의 투여군에 피팅된다. R 패키지 'nlme'(2.12.0판의 R에서의 3.1-97(11) 판)를 사용하는 선형 혼합된 효과 모델로 피팅하였다(문헌[R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Vienna, Austria]).
부분 응답(PR)은 연구의 임의의 날에 완전한 응답(CR)이 되지 않는 출발 종양 부피에서의 50% 초과의 감소로서 정의된다. CR은 연구의 임의의 날에 출발 종양 부피에서의 100% 감소로서 정의된다. 연구 종양 발생(STI)은 최종 종양 부피 측정에 대한 측정가능한 종양을 갖는 군에서의 동물의 수를 반영한다.
또한, 선형 혼합된 효과 분석이 사용되어 시간에 걸친 체중과 투여에 대한 응답의 %변화를 모델링하였다.
실시예 910
포스포 AKT 유도 분석
6-웰 조직 컬쳐 플레이트에서, 세포를 밤새 웰당 5 x 105개로 씨딩하였다. 세포를 화학식 I의 화합물의 EC80으로 처리하였다. 처리한 후, 세포를 차가운 PBS로 1회 세척하고, 프로타아제 억제제(독일 만하임 로슈)로 증강된 바이오소스(Biosource, 미국 캘리포니아 칼스배드 소재)로부터의 세포 추출 완충 용액(1X), PMSF(1 mM), 및 시그마(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터의 포스파타아제 억제제 칵테일 1 및 2에 용해시켰다. 단백질 농도의 측정을 피어스(Pierce) BCA 단백질 분석 키트(미국 일리노이주 록포드 소재)를 사용하여 수행하였다. pAkt(Ser473) 및 총 Akt의 수준을 바이오소스(미국 캘리포니아 칼스배드 소재) 및 루미넥스(Luminex™) 바이오-플렉스(Bio-Plex) 시스템(미국 캘리포니아주 허르큘스 소재의 바이오-래드(Bio-Rad))으로부터 비드 키트를 사용해 평가하였다.
실시예 911
뇌혈류 장벽 활성/침투 분석 MDCKI-MDR1 및 MDCKII-Bcrp1 분석
인간 Pgp 또는 마우스 Bcrp1 중 하나를 비상동적으로 발현하는 원위세뇨관(MDCK) 세포를 사용하여 상기 화합물이 수송체 기질이어서, 뇌혈류 장벽 투과에 대한 가능성이 있는지 측정하였다. MDR1-MDCKI 세포를 NCI(미국 메릴랜드 주 베테스다 소재의 국립암센터)로부터 허가받고, Bcrp1-MDCKII 세포를 네덜란드 암센터(네덜란드 암스테르담)로부터 수득하였다. 사용하기 전에 1.3x105 세포/mL의 씨딩 밀도에서 4일 동안 세포를 24-웰 밀리포어 필터 플레이트(폴리에스터 막, 1 μM 공극 크기; 밀리포어; 미국 메사추세츠주 빌레리카 소재) 상에서 씨딩하였다. 5 μM에서 화합물을 선단에서 기저(A-B) 및 기저에서 선단(B-A) 방향으로 시험하였다. 화합물을 HEPES(10 mM, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 인비트로겐 코포레이션)를 포함한 행크(Hank) 밸런스드 염 용액(HBSS)으로 이루어진 수송 완충 용액에 용해시켰다. 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치)를 세포간극 마커로서 사용하였다. 2시간 배양한 후, A-B 및 B-A 방향에서의 겉보기 투과율(Papp)을 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
Papp =(dQ/dt) x 1/C0 x 1/A
상기 식에서,
dQ/dt는 수신 구획에서의 화합물 외관의 속도이고,
C0은 공여체 구획에서의 농도이고,
A는 인서트의 표면적이다.
Papp (B-A)/Papp (A-B)로서 정의된 유출 비율이 사용되어 시험된 수송체(P-당단백질 또는 bcrp1)를 포함한 화합물에 의한 능동 유출의 정도를 평가하였다. 상기 화합물을 LC-MS/MS로 분석하였다.
실시예 912
뇌에서 화합물 농도의 측정
뇌를 1 및 6시간 후속-투여에서 3개의 상이한 동물로부터 각각의 시점에서 수집하고, 빙냉 식염수로 헹구고, 칭량하고, 분석할때까지 -80℃에서 보관하였다. 화합물 정량화를 위하여, 마우스 뇌를 3배의 물로 균질화시켰다. 파쇄액을 내부 표준물을 함유한 아세토니트릴로 단백질 침전시킴으로써 추출하였다. LC-MS/MS 분석을 수행하였다. 뇌-대-혈장 비율의 계산을 위해 뇌 파쇄액 농도를 뇌 농도로 전환시켰다.
실시예 913
뇌에서의 PI3K 경로의 조절 측정
PI3K 경로 조절 분석을 위하여, 트리스(10 mM, pH 7.4), NaCl(100 mM), EDTA(1 mM), EGTA(1 mM), NaF(1 mM), Na4P2O7(20 mM), Na3VO4(2 mM), 트리톤 X-100(1%), 글리세롤(10%), SDS(0.1%), 및 데옥시콜레이트(0.5%)를 함유한 세포 추출 완충 용액(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 인비트로겐)을 포스파타아제, 프로테아제 억제제(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마) 및 PMSF(1 mM)로 증강시키고, 냉동된 뇌 생체조직에 첨가하였다. 1 내지 6시간의 후속-투여에서 수집된 뇌를 작은 막자(미국 뉴욕주 바인랜드 소재의 콘테 글래스 캄파니(Konte Glass Company))로 균질화시키고, 얼음 상에서 간단히 초음파 처리하고, 4℃에서 20분 동안 20,000 g에서 원심분리하였다. 단백질 농도를 BCA 단백질 분석(미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스(Pierce))을 사용하여 측정하였다. 단백질을 전기영동시켜 분리하고, 누페이지(NuPage) 니트로셀룰로스 막(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 인비트로겐)에 옮겼다. 리커 오디세이(Licor Odyssey™) 적외선 검출 시스템(미국 네브라스카주 링컨 소재의 리커)을 사용하여 단백질 발현을 평가하고 수량화하였다. PI3K 경로 마커를 pAktser473 및 총 Akt(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 인비트로겐 및 미국 메사추세츠주 덴버 소재의 셀 시그널링)에 대한 항체를 사용해 면역학적 블로팅하여 평가하였다.
실시예 914
뇌 종양 생체 내 효능 분석
CD-1 누드 마우스(미국 캘리포니아주 홀리스터 소재의 찰스 리버 래버토리스(Charles River Laboratories))를 입체 뇌 수술 하에 HBSS에서 루시퍼라아제를 발현하도록 내부에서 조작된 GS-2(인간 다형성 아교모 세포종) 세포로 두개골 내에 접종하였다. 4주의 후속 세포 접종에서 자기 공명 영상(MRI)에 의해 확인된 뇌 이종이식을 갖는 마우스를 평균 28일 동안 매일 1회씩 약물 또는 비히클을 경구 투여한 후, 유사한 크기의 종양의 군으로 분리하였다. 처리 후 결과를 평가하기 위하여 28일의 투여가 끝나고 MRI(4.7T, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 배리안 인코포레이티드(Varian, Inc.))를 반복하였다.
마우스 체중을 매주 2번 이상 기록하고, 매일 관찰하였다. 동물 체중을 어드벤쳐러 프로™ AV812 스케일(미국 뉴욕주 파인 브룩 소재의 오하스 코포레이션)을 사용하여 측정하였다. 그래프를 그래프패드 프리즘, 5.0c판을 사용하여 생성하였다. %중량 변화를 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
개별적 %중량 변화 = ((새로운 중량/초기 중량)-1) x 100.
마우스의 체중 감소가 초기 중량의 20%를 초과하는 마우스를 규제 지도에 따라 안락사시켰다.
종양 부피 변화를 각각의 동물이 이미지화될 때 2회에 걸쳐 선형으로서 모델링하였다. R 패키지 'nlme'(2.12.0판의 R에서의 3.1-97 판)를 사용하는 선형 혼합된 효과 모델로 피팅하였다(문헌[R Development Core Team 2010; R Foundation for Statistical Computing; Vienna, Austria]). 혼합된 효과 모델을 시간에 걸쳐 개별적 마우스에 대한 반복된 측정으로 고려하고, 내부-마우스 연관성을 적절하게 다루었다. 또한, 선형 혼합된 효과 분석을 사용하여 시간에 걸쳐 체중의 %변화를 모델링하였다.
혈장 및 뇌 샘플을 약동학(PK), 약력학(PD), 및/또는 면역조직 화학(IHC) 분석을 위한 2 내지 8시간의 최종 처리의 후속 투여에서 수집하였다.
실시예 915
생체 내 종양 이종이식 PK/PD 연구
NCR 누드 마우스(미국 인디애나주 타코닉 팜)를 HBSS/마트리겔™ BD 바이오사이언스(1:1, v/v) 중의 5 밀리온 U-87 MG 머챈트(미국 버지니아주 마나사스 소재의 ATCC로부터 U-87 MG 세포로부터 유도된 내부 변수) 세포를 포함한 우측 흉곽에 피하 접종하였다. 유사한 크기의 종양의 군으로 분리한 후, 600 mm3 초과의 종양 이종이식을 갖는 마우스를 약물 또는 비히클로 1회 투여하였다. 혈장, 피하 종양 이종이식, 골격근, 및 뇌 샘플을 PK, PD, 및/또는 IHC 분석에 대한 1, 4, 12, 및 24시간 후속 처리 투여에서 수집하였다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위에 사용된 단어 "포함하다"는 언급된 특징, 정수, 요소, 또는 단계의 존재를 명시하는 것으로 의도되지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 요소, 단계, 또는 이들의 군의 존재 또는 첨가를 불가능하게 하려는 것은 아니다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00131

    상기 식에서,
    점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, 하나 이상의 점선은 이중 결합이고;
    X1은 S, O, N, NRa, CR1, C(R1)2, 또는 -C(R1)2O-이고;
    X2는 C, CR2 또는 N이고;
    X3은 C, CR3 또는 N이고;
    A는 X2 및 X3에 융합된 5, 6, 또는 7-원 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리이며, 이는 하나 이상의 R5 기로 임의적으로 치환되고;
    Ra는 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)이며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;
    R1, R2 및 R3은 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C6-C20 아릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일 및 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CN, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -NHC(=O)NHCH(CH3)2, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, 벤질, 벤질옥시, 모폴린일, 모폴리노메틸, 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R6 기로 치환되고;
    R5는 C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-C(=O)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일), -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), 및 -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 같은자리 R5 기는 3, 4, 5, 또는 6-원 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리를 형성하며, 이때 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클일, 헤테로사이클일, 아릴, 및 헤테로아릴은 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    mor은, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -CH2S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R7 기로 치환되는, 하기 구조로부터 선택된다:
    Figure pat00132
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia 내지 In으로부터 선택된, 화합물:
    Figure pat00133

    Figure pat00134

    Figure pat00135
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 Ia, Ib, Id, Ij 및 In로부터 선택된, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이 하기 구조로부터 선택된, 화합물:
    Figure pat00136

    Figure pat00137

    상기 식에서,
    헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이 하기 구조로부터 선택된, 화합물:
    Figure pat00138

    상기 식에서,
    헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pat00139

    상기 식에서,
    헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 If의 화합물이 하기 구조로부터 선택된, 화합물:
    Figure pat00140

    상기 식에서,
    헤테로사이클일 고리는 임의적으로 하나 이상의 R5 기로 치환된다.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONH(CH3), -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(=O)OC(CH3)3, 및 -S(O)2CH3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 1H-인다졸, 1H-인돌, 인돌린-2-온, 1-(인돌린-1-일)에탄온, 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-푸린, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 2-아미노-1H-푸린-6(9H)-온, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 1,8-나프티리딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 및 피리도[3,2-b]피라진으로부터 선택된 임의적으로 치환되는 바이사이클릭 헤테로아릴 기인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    임의적으로 치환되는 R4가 하기 구조로부터 선택된, 화합물:
    Figure pat00141

    Figure pat00142

    상기 식에서,
    물결선은 부착 지점을 나타낸다.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    R4가 1H-인다졸-4-일인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 2-푸란일, 3-푸란일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 3-이속사졸일, 4-이속사졸일, 5-이속사졸일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 2-피라진일, 3-피리다진일, 4-피리다진일, 5-피리다진일, 2-피리미딘일, 5-피리미딘일, 6-피리미딘일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-티엔일, 3-티엔일, 5-테트라졸일, 1-테트라졸일, 2-테트라졸일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 3-트라이아졸일, 및 1-트라이아졸일로부터 선택된 임의적으로 치환되는 모노사이클릭 헤테로아릴기인, 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R4가 2-아미노피리미딘-5-일인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    임의적으로 치환되는 R4가 하기 구조로부터 선택된, 화합물:
    Figure pat00143

    상기 식에서,
    물결선은 부착 지점을 나타낸다.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 R5 기가 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 모폴리노, 및 1,1-다이옥소-티오피란-4-일로부터 독립적으로 선택된, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2개의 같은자리 R5 기가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피란일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 사이클로헥실, 모폴리노, 또는 1,1-다이옥소-티오피란-4-일을 형성하는, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    mor이, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2, -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, -CONH2, -CON(CH2CH3)2, -COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, 및 -CH2S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R7 기로 치환되는 하기 구조인, 화합물:
    Figure pat00144

    상기 구조에서, 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    1-[4-(3a,8-다이메틸-7-모폴린-4-일-3,3a,8,8a-테트라하이드로-2h-1-옥사-4,6,8-트라이아자-사이클로펜타[a]인덴-5-일)-페닐]-3-에틸-우레아,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딜-2-아민,
    5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7h-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[2,1-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리딜-2-아민,
    5-(4-모폴리노-7,8-다이하이드로-6h-피롤로[2,1-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-7,1'-사이클로프로판]-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-8,9-다이하이드로스피로[[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-6,3'-옥세탄]-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(7,7-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-7h-[1,3]옥사지노[2,3-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민,
    5-(6,6-(헥사듀테리오)다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    (S)-5-(6-에틸-6-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(6,6,9-트라이메틸-4-모폴리노-6h-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    (R)-5-(6-에틸-6-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(1-모폴린-4-일-5,6,8a,9-테트라하이드로-8h-7,10-다이옥사-2,4,4b-트라이아자-페난트렌-3-일)-피리미딘-2-일아민,
    5-((S)-6-모폴린-4-일-2,3,3a,4-테트라하이드로-1H-5-옥사-7,9,9b-트라이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-일)-피리미딘-2-일아민,
    4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)아닐린,
    1-(4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)-3-메틸우레아,
    6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(1H-피라졸-4-일)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-아민,
    6,6-다이메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페놀,
    2-(1H-인다졸-5-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    6,6-다이메틸-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)이리딘-4-일)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    N-(2-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)메탄설폰아마이드,
    6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(6-모폴리노피리딘-3-일)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    2-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    N-(2-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)아세트아마이드,
    2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-올,
    6-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-3-아민,
    (R)-5-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    (S)-5-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N,N-다이메틸벤즈아마이드,
    3급-부틸 4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐(메틸)카바메이트,
    2-(3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)아세토니트릴,
    6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(3-모폴리노페닐)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(3-(모폴리노메틸)페닐)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    2-(3-(벤질옥시)페닐)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    6,6-다이메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)이리딘-3-일)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    2-(1H-인다졸-4-일)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)벤조니트릴,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)니코틴아마이드,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N-메틸피콜린아마이드,
    2-(4-(벤질옥시)페닐)-6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N,N-다이메틸아닐린,
    6,6-다이메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    6,6-다이메틸-4-모폴리노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    N-(5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-2-일)아세트아마이드,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피콜린아마이드,
    6-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리딘-3-올,
    (4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온,
    N-사이클로프로필-3-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)벤즈아마이드,
    5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)-N,N-다이메틸피라진-2-아민,
    1-(4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)-3-에틸우레아,
    1-(4-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페닐)-3-이소프로필우레아,
    2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-6,6-다이일)다이메탄올,
    2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로피라지노[2,1-e]푸린-6(7H)-온,
    5-(8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,8-다이하이드로-6H-7-옥사-9-티아-2,4-다이아자-플루오렌-3-일)-피리미딘-2-일아민,
    2-(1H-인다졸-4-일)-4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린,
    3-(4-모폴리노-6-(트라이플루오로메틸)-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)페놀,
    5-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모폴리노)-6,6-다이메틸-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    5-(4-(2,2-다이메틸모폴리노)-6,6-다이메틸-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    N-(5-(6,6-다이메틸-4-모폴리노-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-일)아세트아마이드,
    5-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-6,6-다이메틸-8,9-다이하이드로-6H-[1,4]옥사지노[3,4-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민,
    2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-메틸-4-모폴리노-6,7-다이하이드로피라지노[2,1-e]푸린-8(9H)-온,
    5-(6,7-다이메틸-4-모폴리노-6,7,8,9-테트라하이드로피라지노[2,1-e]푸린-2-일)피리미딘-2-아민; 및
    (5-(8,8-다이메틸-1-모폴린-4-일-5,6-다이하이드로-8H-7-옥사-2,4,4b-트라이아자-플루오렌-3-일)-피리미딘-2-일아민.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    화학 치료제, 항염증제, 면역조절제, 신경 성장인자, 심장 혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  21. 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법으로서, 이때 상기 암이 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 요로생식로암, 식도암, 후두암, 교모 세포종, 신경아 세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피암, 대세포암, 비소세포성폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암종, 뼈암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 쓸개암종, 신장암종, 신장암, 췌장암, 골수병, 림프종, 모발구성 백혈병, 구강암, 비인두암, 인두암, 입술암, 설암, 구강암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 질환, 호지킨병 또는 백혈병인, 암 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 암이 뇌암인, 방법.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    환자에게 화학 치료제, 항혈관 생성치료제, 항염증제, 면역조절제, 신경 성장인자, 심장 혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨 치료제, 및 면역 결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    추가 치료제가 베바시주맙인, 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 암을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 암치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  29. 전술된 발명.
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