JP2014503535A - 三環系pi3k阻害剤化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで使用される「アルキル」なる用語は、1ないし12の炭素原子(C1-C12)の飽和直線状又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルキル基は、以下に記載する一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。他の実施態様において、アルキル基は1ないし8の炭素原子(C1-C8)、又は1ないし6の炭素原子(C1-C6)である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル(Me,-CH3)、エチル(Et,-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr,n-プロピル,-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr,i-プロピル,-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu,n-ブチル,-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-bu,i-ブチル,-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu,s-ブチル,-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu,t-ブチル,-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチル等々が含まれる。
本発明は、PI3キナーゼにより調節される疾患、病状及び/又は障害の治療に有用でありうる、式Iの三環式PI3K阻害剤化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。特に本発明は、次の式I:
[上式中:
破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり;
X1は、S、O、N、NRa、CR1、C(R1)2、又は-C(R1)2O-であり;
X2は、C、CR2又はNであり;
X3は、C、CR3又はNであり;
Aは、一又は複数のR5基で置換されていてもよい、X2及びX3に縮合した、5、6又は7員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり;
Raは、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3-20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(3-20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)−(C6-C20アリール)、及び-(C1-C12アルキレン)-(5-20の環原子を有するヘテロアリール)であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R1、R2、及びR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから選択され;
R4は、C6-C20アリール、3-20の環原子を有するヘテロシクリル、及び5-20の環原子を有するヘテロアリールから選択され、それぞれは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(=O)OC(CH3)3、-S(O)2CH3、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び4-メチルピペラジン-1-イルから独立して選択される一又は複数のR6基で置換されていてもよく;
R5は、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3-20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(3-20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)−(C6-C20アリール)、及び-(C1-C12アルキレン)-(5-20の環原子を有するヘテロアリール)から独立して選択され;又は2のジェミナルなR5基は、3、4、5、又は6員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
morは:
から選択され;
F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、及び-CH2S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよい]
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
[上式中:
破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり;
X1は、S、O、N、NRa、CR1、C(R1)2、又は-C(R1)2O-であり;
X2は、C、CR2又はNであり;
X3は、C、CR3又はNであり;
Aは、一又は複数のR5基で置換されていてもよい、X2及びX3に縮合した、5、6又は7員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり;Raは、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)−(C6-C20アリール)、及び-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R1、R2、及びR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから選択され;
R4は、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロシクリル、及びC1-C20ヘテロアリールから選択され、それぞれは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-NHC(=O)NHCH(CH3)2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(=O)OC(CH3)3、-S(O)2CH3、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び4-メチルピペラジン-1-イルから独立して選択される一又は複数のR6基で置換されていてもよく;
R5は、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、及び-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)から独立して選択され;又は2のジェミナルなR5基は、3、4、5、又は6員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
morは:
から選択され;
F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、及び-CH2S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよい]
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
[上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよい]
が含まれる。
式Iaの例示的化合物には、
[上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよい]
が含まれる。
例示的な式Iの化合物において、Aのヘテロシクリル環は、2のR5基で置換されていてもよい
例示的な式Iの化合物には、R4が、置換されていてもよいピリミジニルであるものが含まれる。
[上式中、波線は結合部位を示し、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、及び-CH2S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよい]
であるものが含まれる。
式Iの化合物のPI3キナーゼ活性の測定は、多くの直接的又は間接的な検出方法により可能である。ここに記載の所定の例示的化合物は、それらのp110α(アルファ)、及び他のアイソフォーム、PI3K結合活性(実施例901)、及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性についてアッセイされる。本発明の所定の例示的化合物は、10nM未満のPI3K結合活性IC50値を有する。本発明の所定の化合物は、100nM未満の腫瘍細胞-ベース活性EC50値を有する。
本発明の式Iの化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内が含まれる。局所的な免疫抑制治療用には、化合物は、移植前に、移植片と阻害剤とをかん流又は接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。本化合物が経口投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル、錠剤等として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に処方することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態に処方することができる。
本発明の式Iの化合物は、限定するものではないが、脂質キナーゼ、例えばPI3キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む、過剰増殖性疾患、病状及び/又は障害の治療に有用である。従って、この発明の態様は、PI3を含む脂質キナーゼを阻害することにより治療又は予防可能な疾患又は病状を、治療又は予防する方法を含む。一実施態様において、本方法は、治療的有効量の式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
ヒトを含む哺乳動物の治療的治療(予防的治療を含む)のための、式Iの化合物の使用について、それは通常、薬学的組成物としての標準的な薬務に従い処方される。本発明のこの態様においては、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と組合せて、この発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
式Iの化合物は、単独で、又はここに記載の疾患又は障害、例えば過剰増殖性疾患(例えば癌)の治療のための他の治療剤と組合せて使用されてよい。ある実施態様において、式Iの化合物は、抗過剰増殖活性を有する、又は過剰増殖性疾患(例えば癌)の治療に有用な第2の化合物と共に、併用療法としての投与レジメン、又は薬学的組合せ製剤に組合せられてよい。投与レジメン又は薬学的組合せ製剤の第2の化合物は、好ましくは、互いに悪影響とならないように、式Iの化合物に対する相補活性を有する。このような化合物は、意図する目的に対して効果的な量で組合せられて、適切に存在する。一実施態様において、この発明の組成物は、ここに記載するような化学療法剤と組合せられて、式Iの化合物を含有する。
本発明の範疇には、ここに記載の式Iのインビボ代謝生成物も含まれる。このような生成物は、例えば投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等により得ることができる。従って、本発明は、その代謝生成物を生じるのに十分な時間、哺乳動物とこの発明の化合物とを接触させることを含む方法により生成された化合物を含む、式Iの化合物の代謝物を含む。
本発明の他の実施態様では、上述の疾患又は障害の治療に有用な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは、式Iの化合物を収容する容器を具備する。キットは、容器上又はそれに付随したラベル又はパッケージ挿入物をさらに含んでなる。「パッケージ挿入物」なる用語は、このような治療用製品に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌、及び/又は警告についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示書を称するために使用される。
式Iの三環式化合物を、化学技術においてよく知られているものに類似したプロセスを含む合成経路により、特にここに含まれる記載に鑑みて合成した。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)等の商業的供給源から一般的に入手可能であるか、又は当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006編),又は補足を含む、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin,に記載された一般的方法により調製(また、Beilsteinオンラインデータベースを介して入手可能)。
この発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を、互いに及び/又は出発物質から分離するのが有利でありうる。各工程又は一連の工程の所望の生成物が当該分野で一般的な技術によって所望の均質度まで分離され、及び/又は精製される(以下、分離される)。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは例えば逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び調製用薄膜又は厚膜クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含みうる。
溶媒、例えばエタノールに2,6-ジクロロプリン中間体27が入ったものに、モルホリノアミン(mor、1.1当量)及び非求核塩基、例えばトリエチルアミン(NEt3、1.5当量)を添加する。また、アセトニトリルを溶媒として使用し、炭酸カリウムを塩基として使用してもよい。反応混合物を室温で、約1時間又は一晩攪拌し、揮発性物質を真空で除去し、残留物をDCMとブラインの間に分配する。混合物が不溶性である場合は、超音波処理し、固体状生成物を濾過により収集する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、多くの場合は結晶性固形物として、又は倍散により、N'-(2-クロロプリン-6-イル)-アミン置換された中間体28が得られる。置換基R2’及びR3’は、定義されたようにR2及びR3であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
9-Hプリン中間体29をDMFに導入し、2当量の炭酸セシウムを反応混合物に添加する。反応体を50℃まで加熱し、3当量のアルキルハロゲン化物R2’-Xを反応混合物を添加する.反応をTLC又はLC/MSによりモニターし、完了するまで、典型的には数時間攪拌する。反応混合物をEtOAcと水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次の反応に直接使用されるか、又は逆相HPLCで精製される、粗9-アルキル化プリン30を得る。置換基R2’、R3’及びR4’は、定義されたようにR2、R3及びR4であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
一般的に、N-9-テトラヒドロピラニル置換された31を、メタノール溶液に触媒量のパラ-トルエンスルホン酸(PTSA)が入ったもので処理し、テトラヒドロピラン(THP)基が除去されるまで、約50℃で加熱し、化合物32を得る。反応をLC-MS又はTLCでモニターしてもよい。置換基R3’及びR4’は、定義されたようにR3及びR4であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
一般的に、Boc-置換された33を、TFA又は4NのHClで処理し、t-ブトキシカルボニル基(類)を除去し、反応を、完了について、LC-MSによりモニターする。ついで、粗生成物を濃縮し、逆相HPLCで精製すると、純粋な固形物として、生成物34が生じる。置換基R2’及びR3’は、定義されたようにR2及びR3であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
nが1ないし3である、2,6,8置換された9-アルキルカルボキシルプリン35を、1.5当量のHATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)、過度(例えば3当量)のアルキルアミン(HNR10R11)、及び過度(例えば3当量)の炭酸セシウムが、ジメチルホルムアミド(DMF)に入ったもので処理する。また、他のカップリング剤を使用してもよい。完了するまで、反応体を攪拌し、飽和重炭酸塩溶液を用いて、酢酸エチルにおいて抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、アシル化された粗中間体が生じ、逆相HPLCを介して精製して、生成物36が生じる。置換基R3’及びR4’は、定義されたようにR3及びR4であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。
(A)LCMSショート法−10分操作
HPLC−Agilent 1200
移動相A 0.05%のTFAが入った水
移動相B 0.05%のTFAが入ったアセトニトリル
Agilent ZORBAX SD-C18、1.8μm
カラム 2.1*30mm
カラム温度 40℃
LC勾配 3−95%Bで8.5分、95%で2.5分
LC流量 400μL/分
UV波長 220nmと254nm
質量分析−Agilent quadrupole 6140
イオン化 ESIポジティブ
スキャン範囲 110-800amu
UPLC
移動相A 0.05%のTFAが入った水
移動相B 0.05%のTFAが入ったアセトニトリル
Acquity UPLC BEH C18、Agilent ZORBAX SD-C18、1.7μm
カラム 2.1*50mm
カラム温度 40℃
LC勾配 3-95%Bで17.0分、95%で1.5分
LC流量 600μL/分
UV波長 254nm
質量分析−Waters LCT Premier XE
イオン化 ESIポジティブ
スキャン範囲 100−800amu
移動相A:CO2
移動相B:メタノール
均一濃度条件:25%B
流量:5mL/分
出力圧力:120バール
温度:40℃
カラム:ChiralCel OJ(4.6×50mm、3μm)
UV:230nm
システム:Berger Analytical SFC/MS
条件A:
移動相A:CO2
移動相B:メタノール
均一濃度条件:25%B
流量:60mL/分
出力圧力:100バール
温度:40℃
カラム:ChiralCel OJ(21.2×250mm、5μm)
UV:230nm
システム:Berger MGII
5-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル1のシアノ基を、硫酸においてアミドに加水分解し、5-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアミド2を得、尿素を用い、9-メチル-1H-プリン-2,6(3H,9H)-ジオン3に環化する。3の塩素化により、2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリン4を生じさせる。
クロロホルム(50mL)に3-ブロモ-2-メチルアニリン(5.0g、26.9mmol)が入った溶液に、酢酸カリウム(1.05当量、28.2mmol、2.77g)を添加した。無水酢酸(2.0当量、53.7mmol、5.07mL)を、氷冷水で冷却しつつ添加した。ちで、混合物を室温で10分攪拌し、その後、白色のゼラチン状固形物が形成された。18-クラウン-6(0.2当量、5.37mmol、1.42g)を、続いて亜硝酸イソアミル(2.2当量、59.1mmol、7.94mL)を添加し、混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム(3x100mL)と飽和した含水炭酸水素ナトリウム(100mL)との間に分配させた。組合せた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、分離させ、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をシリカにおいて蒸発させ、20%〜40%のEtOAc-ペトロールで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物として1-(4-ブロモ-インダゾール-1-イル)-エタンA(3.14g、49%)と、淡オレンジ色の固形物として4-ブロモ-1H-インダゾールB(2.13g、40%)を得た。A 1H NMR(400MHz、CDCl3)2.80(3H,s)、7.41(1H,t,J=7.8Hz)、7.50(1H,d,J=7.8Hz)、8.15(1H,s)、8.40(1H,d,J=7.8Hz)。B:1H NMR(400MHz、CDCl3)7.25(1H,t,J=7.3Hz)、7.33(1H,d,J=7.3Hz)、7.46(1H,d,J=7.3Hz)、8.11(1H,s)、10.20(1H,br s)。
酢酸(60mL)に2-メチル-3-ニトロアニリン(2.27g、14.91mmol)が入った溶液に、水(5mL)に亜硝酸ナトリウム(1.13g、1.1当量)が入った溶液を添加した。2時間後、深赤色の溶液を氷/水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過して収集したところ、黄色の4-ニトロ-1H-インダゾールC(1.98g、81%)が生じた。
工程A:4-クロロ-1H-インダゾールの調製:攪拌棒を具備する250mLのフラスコ、に2-メチル-3-クロロアニリン(8.4ml、9.95g、70.6mmol)、酢酸カリウム(8.3g、84.7mmol)及びクロロホルム(120ml)を添加した。この混合物を、攪拌しつつ、0℃まで冷却した。冷却混合物に無水酢酸(20.0ml、212mmol)を、2分以上かけて滴下した。反応混合物を25℃まで温め、1時間攪拌した。この時点で、反応体を60℃まで加熱し、亜硝酸イソアミル(18.9ml、141mmol)を添加し、反応体を60℃で一晩攪拌した。完了して、水(75ml)とTHF(150ml)を添加し、反応体を0℃まで冷却した。LiOH(20.7g、494mmol)を添加し、反応体を0℃で3時間攪拌した。水(200ml)を添加し、生成物をEtOAc(300ml、100ml)で抽出した。有機層を組合せ、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、オレンジ色の固形物として4-クロロ-1H-インダゾール、11.07g(100%)が生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.18(d,J=1Hz,1H)、7.33(d,J=8Hz 1H)、7.31(t,J=7Hz,1H)、7.17(dd,J=7Hz,1Hz 1H)。LCMS(ESI pos)m/e153(M+1)。
工程A:4-ニトロ-1H-インダゾールの調製:2-メチル-3-ニトロアニリン(200g、1.315mole)、酢酸(8000ml)の混合物を、15−20℃まで冷却し、水(200ml)に亜硝酸ナトリウム(90.6g、1.315mole)が入った溶液を、30分以上かけてゆっくりと添加した。添加後、反応温度を25−30℃まで上昇させ、反応体をこの温度で2−3時間攪拌した。反応の進行をTLCでモニターし、反応の完了後、生成物を濾過し、残留物を酢酸(1000ml)で洗浄した。酢酸を、80℃以下、真空下(550mmHg)で蒸留し、水(8000ml)を添加し、25−30℃まで冷却し、30分攪拌した。スラリーを濾過し、水(1000ml)で洗浄した。粗生成物を70−80℃での2時間の加熱下で乾燥させ、ついで、5%の酢酸エチル/n-ヘキサン(100:2000ml)溶液に溶解させ、周囲温度で1-1.5時間攪拌した。懸濁液を濾過し5%の酢酸エチル/n-ヘキサンの混合物(25:475ml)で洗浄した。得られた生成物を80℃以下で10−12時間、真空下で乾燥させ、褐色の固形物(150g、70%)として、4-ニトロ-1H-インダゾールが得られた:融点:200−203℃;1H NMR(200MHz、CDCl3)δ13.4(br,1H)、8.6(s,1H)、8.2−7.95(dd,2H)、7.4(m,1H)。ESMS m/z 164(M+1)。純度:95%(HPLC)。
クロロホルム(320ml)に4-メチルピリミジン-2-イルアミン(8.0g、0.073mol)が入った溶液に、N-ブロモスクシンイミド(13.7g、0.077mol)を添加した。反応混合物を暗所で18時間攪拌した。LC/MSにより、反応が完了したことが示された。混合物をDCMで希釈し、ついで、1NのNaOH水溶液とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5-ブロモ-4-メチルピリミジン-2-イルアミンを得た(12g、収率:86%)。
工程1:6-ヒドロキシ-5-メトキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン,ナトリウム
窒素雰囲気下、ナトリウム金属(1.15g、0.05mole)を、40℃で、エタノール(4Åの分子ふるい上で乾燥、50mL)に滴下し、溶液が形成されるまで、混合物を攪拌した。尿素(3.0g、0.05mole)を添加し、完全に溶解するまで、混合物を100℃で15分加熱した。反応混合物をわずかに冷却し、メトキシメチルマロナート(8.1g、0.05mole)を添加し、ピンク/白色の沈殿物がすぐに形成された。さらに乾燥エタノール(10mL)を添加し、攪拌混合物を保持した。得られた懸濁液を100℃(還流)で4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させ、分析又は精製をすることなく、次の工程で使用される、ピンク/白色の固形物として、6-ヒドロキシ-5-メトキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン,ナトリウム塩を得た。
6-ヒドロキシ-5-メトキシ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン,ナトリウム塩(21mmol)をオキシ塩化リン(20mL)に懸濁させ、混合物を2つの20mLのマイクロ波反応バイアルに分けた。反応混合物を、マイクロ波照射を使用し、130−140℃(〜10−12バール)で30分加熱した(かなり圧力上昇)。冷却した反応混合物を注意深く組合せ、温(約40℃)水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、組合せた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮し、結晶性の黄色/褐色の固形物として2,4,6-トリクロロ-5-メトキシ-ピリミジンが得られた(3.75g、84%)。1H NMR(CDCl3):3.98(3H,s)。
トルエン(9mL)に、2-(2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(2-ヒドロオキシエチル)-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)プロパン-2-オール(550mg、1.3mmol)とTFA(0.36mL、4.7mmol)が入った混合物を、110℃で加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。分析用LC-MSにより、環状生成物への転換、並びに副産物、2-(2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-6-モルホリノ-8-(プロプ-1-エン-2-イル)-9H-プリン-9-イル)エタノールの除去が示された。粗残留物をDMF(1mL)に溶解させ、調製用rp-HPLCにより精製した。このプロセスにより、302mg(収率57%)の102が提供された。MS(ESI+):m/z397.4(M+H+)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.79(s,1H)、6.78(s,2H)、4.20(s,4H)、4.12(s,4H)、3.74(s,5H)、2.63(s,4H)、1.58(s,7H)。
工程1:2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)プロパン-2-オール
THF(400mL)において、4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(20.0g、0.062mol)を−42℃まで冷却した。n-ブチルリチウムの溶液(ヘキサンに2.5M、48mL、0.12mol)を10分以上かけて滴下した。混合物は徐々に黄色になった。ついで、反応混合物を−42℃で30分攪拌し、ついで、無水アセトン(10mL、0.1mol)を1回で添加した。得られた反応混合物を、ゆっくりと0℃まで、2時間以上かけて温めた。その後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させた。スラリーを濾過し、真空で濃縮し、黄色の固形物として、2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)プロパン-2-オール(23g、98%)が提供されたMS(ESI+):m/z382.1(M+H+)2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)プロパン-2-オール。
2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)プロパン-2-オール(23g、0.06mol)をMeOH(270mL)に懸濁させ、触媒量のp-トルエンスルホン酸一水和物(1.22g、7.1mmol)を添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、16時間攪拌した。加熱の延長により、溶液は均質になった。LC-MSにより、THP-脱保護生成物への、完全な転換が示された。反応混合物を、MeOHが完全に除去されるまで濃縮し、その後、得られた固形物を水とEtOAcで希釈した。相を分配させ、水相をEtOAcで3回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)プロパン-2-オール(約15.0g、50.4mmol)を、DMF(200mL)に、1,2-ジブロモエタン(8.7mL、100mmol)と炭酸セシウム(41.0g、126mmol)が入ったもので処理した。反応混合物を90℃で1.5時間加熱した。LC-MSにより環状生成物への完全な転換が示され、〜10%のE2除去生成物が存在していた。反応混合物を室温まで冷却し、1NのHClとEtOAc(50:50)を含有する分別漏斗に注いだ。水層をEtOAcで数回抽出し、組合せた有機物の一部を水で1回洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後、濾過し、濃縮すると、油性の粗残留物が生じた。この物質を300−g ISCOカラムに充填し、低勾配のフラッシュカラムクロマトグラフィー(15-30%でヘプタンにEtOAc)により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、高圧下で一晩、乾燥させ、14.3g(収率88%)の2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリンを得た。MS(ESI+):m/z324.2(M+H+)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ4.07(m,8H)、3.72(m,4H)、1.57(s,6H)。
2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(180mg、0.56mmol)と5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(240mg、0.83mmol)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、104が得られた(204mg、収率70%)。LC/MS(ESI+):m/z450(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.47(s,1H)、6.82(s,1H)、6.70(s,2H)、4.19(s,4H)、4.11(s,4H)、3.71(s,4H)、1.59(s,6H)。
工程1:4-(2-クロロ-8-ヨード-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン
−42℃で、無水THF(23ml)に4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(1.0g、3.1mmol)とN,N,N',N'-テトラメチレンジアミン(0.7mL、4.6mmol)が入った溶液に、ヘキサンに2.5Mのn-ブチルリチウムが入った溶液(4.3mL、11.0mmol)を、反応フラスコの側面に滴下した。反応体を低温で攪拌し、1時間保持し、その後、1-クロロ-2-ヨードエタン(1.4mL、15mmol)を導入した。1.5時間、攪拌し続けた。LC-MSにより、反応が、所望の生成物への完全な転換に達したことが示された。その後、反応混合物をクエンチし、飽和したNH4Cl水溶液でワークアップし、EtOAcで(3回)抽出し、、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、LC−Mにより、>90%純度と測定された4-(2-クロロ-8-ヨード-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(1.4g、収率84%)がえ得られた。MS(ESI+):m/z450.1(M+H+)。
メタノール(6mL)に4-(2-クロロ-8-ヨード-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(0.655g、1.46mmol)が入った懸濁液に、触媒量のp-トルエンスルホン酸(25mg、0.14mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、真空蒸発により、メタノールの量を低減させた。得られた残留物を飽和したNaHCO3水溶液で希釈した。形成した沈殿物を濾過により収集した。無水DMF(2.5mL)に溶解される、白色の固形物として、全体で、295mg(56%)の4-(2-クロロ-8-ヨード-9H-プリン-6-イル)モルホリンを得た。炭酸セシウム(0.53g、1.61mmol)を添加し、混合物を23℃で10分攪拌した。その後、1-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-3-ブロモプロパン(0.54g、2.42mmol)を混合物に導入した。得られた反応混合物を50℃で2時間加熱した。この期間の終わりに、完全な転換が観察された。反応体を1NのHCl及びEtOAcで希釈して作製した。相分離させ、水層をEtOAcで2回抽出した。組合せた有機体の一部を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(40gのシリカゲルカラム、ヘプタンに0-50%のEtOAc)で精製し、淡黄色の固形物として、385mg(収率94%)の4-(2-クロロ-8-ヨード-9-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-9H-プリン-6-イル)モルホリンを得た。MS(ESI+):m/z508.0(M+H+)。
メタノール(5mL)に、4-(2-クロロ-8-ヨード-9-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(0.39g、0.8mmol)が入ったものに、p-トルエンスルホン酸(10mg、0.08mmol)を添加した。反応体を50℃で30分加熱し、沈殿物で、シグナル伝達反応の完了を観察した。このことを分析用LC-MSで確認した。反応混合物を真空で濃縮すると、3-(2-クロロ-8-ヨード-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-1-オールを得た。ヨウ化銅(I)(9mg、0.05mmol)、ピコリン酸(10mg、0.09mmol)及びリン酸カリウム(0.4g、1.9mmol)を、オーブン乾燥させた50mLの丸底フラスコにおいて組合せ、N2雰囲気にて、排出/再循環させた。その後、3-(2-クロロ-8-ヨード-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン-1-オールを無水ジメチルスルホキシド(6.7mL)に溶解させ、シリンジを介して導入した。全混合物を80℃で20時間加熱した。LC-MSにより、所望の生成物への良好な転換が示された。反応混合物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCC(40gのシリカゲルカラム、ヘプタンに0-100%のEtOAc)で精製し、112mgの2-クロロ-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ−7H-[1,3]オキサジノ[2,3-e]プリン(40%)を得た。MS(ESI+):m/z296.2(M+H+)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(43.8mg、0.038mmol)を導入し、排出/N2サイクルを繰り返した。140℃で20分、反応混合物にマイクロ波を照射した。LC-MSにより、転換の完了が示された。混合物を、EtOAcを用いて溶出させる、セライト(登録商標)の短プラグを通して濾過し、その後、真空で濃縮した。残留物をrp-HPLCにより精製し、105が提供された(62.3mg、収率46%)。MS(ESI+):m/z355.1(M+H+)。
工程1:4-(8-(4-ブロモブチル)-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン
THF(110mL)に、4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(実施例118)(5.0g、15mmol)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(3.5mL、23mmol)が入った溶液を、−42℃まで冷却し、ヘキサンに2.5Mのn-ブチルリチウムが入った溶液(22mL、54mmol)を、5分以上かけて滴下して処理した。−42℃で30分後、1,4-ジブロモ-ブタン(8.9mL、75mmol)を添加し、反応混合物を0℃まで、1時間以上かけてゆっくりと温め、ついで、90分、周囲温度まで温めた。混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(3x)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、4-(8-(4-ブロモブチル)-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリンが提供された(1.1g、15%)。LC/MS(ESI+):m/z459(M+H)。
メタノール(10mL)に、4-(8-(4-ブロモブチル)-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(1.1g、2.4mmol)が入った懸濁液を、p-トルエンスルホン酸(40mg、0.24mmol)で処理し、50℃で一晩加熱した。溶媒を真空で除去したところ、任意のさらなる精製をすることなく次の工程で使用される、白色の固形物として、4-(8-(4-ブロモブチル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)モルホリンが提供された(880mg、定量的)。LC/MS(ESI+):m/z375(M+H)。
DMSO(6.7mL)に、4-(8-(4-ブロモブチル)-2-クロロ-9H-プリン-6-イル)モルホリン(880mg、2.4mmol)が入った懸濁液を、炭酸セシウム(1.5g、4.7mmol)で処理し、50℃で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水とDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCM(3x)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、4-(2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,1-e]プリン-4-イル)モルホリンが提供された(460mg、67%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ4.28−4.03(m,4H)、4.00(m,2H)、3.69(m,4H)、2.90(m,2H)、2.01-1.86(m,4H)。LC/MS(ESI+):m/z294(M+H)。
MeCN(1.2mL)及び1.0MのNa2CO3(水性)(0.94mL)に、実施例106の4-(2-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,1-e]プリン-4-イル)モルホリン(150mg、0.50mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(140mg、0.64mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(29mg、25umol、5.0mol%)を懸濁させたものを、140℃で15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をHPLCを介して精製し、白色の固形物として、107が提供された(170mg、63%)。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.91(s,1H)、8.27(d,J=8.6Hz,1H)、6.48(d,J=8.5Hz,1H)、6.27(s,2H)、4.22(s,4H)、4.07(s,2H)、3.73(s,4H)、2.91(s,2H)、2.01(s,2H)、1.92(s,2H)。LCMS:RT=6.23分、M+H+=352.1。
2-クロロ-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(80mg、0.0003mol)と5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(120mg、0.0004mol)を、マイクロ波鈴木カップリング条件下で反応させ、108が得られた(40mg、収率40%)。LC/MS(ESI+):m/z422(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.56−8.42(m,1H)、6.81(s,1H)、6.76(s,2H)、4.93(s,2H)、4.16(d,J=20.6Hz,8H)、3.80−3.58(m,4H)。
工程1:4-(9-アリル-2-クロロ-8-ヨード-9H-プリン-6-イル)モルホリン
4-(2-クロロ-8-ヨード-9H-プリン-6-イル)モルホリン(500mg、1.0mmol)を、周囲温度で10分、DMF(4.2mL)に炭酸セシウム(890mg、2.7mmol)が入ったものと共に攪拌した。臭化アリル(0.36mL、4.1mmol)を導入し、反応混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ブラインとDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCM(3x)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、4-(9-アリル-2-クロロ-8-ヨード-9H-プリン-6-イル)モルホリンが提供された(480mg、90%)。1H NMR(500MHz、DMSO)δ5.94(d,J=10.6Hz,2H)、5.76(s,1H)、5.19(d,J=10.3Hz,2H)、4.79(d,J=16.9Hz,2H)、4.69(s,2H)、3.73(s,4H)。LC/MS(ESI+):m/z406(M+H)。
4-(9-アリル-2-クロロ-8-ヨード-9H-プリン-6-イル)モルホリン(230mg、0.57mmol)を、周囲温度で、ヘキサン(1.7mL)に0.50Mの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンが入った溶液に添加した。THFを添加し、反応混合物を可溶化させた。ヘキサン(1.7mL)に0.50Mの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンが入ったもので、転換は促進されず、反応混合物を15時間攪拌した。リン酸カリウム一水和物(200mg、0.85mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(16mg、14umol、2.5mol%)を添加し、反応混合物を60℃で15時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水とDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCM(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、固形物として、4-(2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,1-e]プリン-4-イル)モルホリンが提供された(32mg、20%)。LC/MS(ESI+):m/z280(M+H)。
2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(100mg、0.0003mol)と5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(110mg、0.00046molを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、110が得られた(54mg、収率50%)。LC/MS(ESI+):m/z406(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.75(s,1H)、9.27(d,J=1.8Hz,1H)、8.88(d,J=1.6Hz,1H)、7.60−7.41(m,1H)、6.57(d,J=1.6Hz,1H)、4.29(s,4H)、4.17(dd,J=18.0,5.1Hz,4H)、3.88−3.69(m,4H)、1.60(s,6H)。
2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(100mg、0.0003mol)と5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(110mg、0.0005mol)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、111が得られた(75mg、収率70%)。LC/MS(ESI+):m/z382(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ 8.92(d,J=2.1Hz,1H)、8.27(dd,J=8.7,2.2Hz,1H)、8.16(s,1H)、6.49(d,J=8.7Hz,1H)、6.26(s,2H)、4.22(s,4H)、4.12(s,4H)、3.86−3.65(m,4H)、1.57(s,6H)。
工程1:1-(2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)エチル)シクロプロパノール
ジエチルエーテル(37mL)に3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン酸エチル(500mg、1.5mmol)が入った溶液を、周囲温度で90分、チタニウム(IV)エトキシド(31uL、0.15mmol)で処理し、ついで、エーテル(0.98mL、2.9mmol)に3.0Mの臭化エチルマグネシウムが入ったものを滴下した。チタニウム(IV)エトキシド(31uL、0.15mmol)と、エーテル(0.98mL、2.9mmol)に3.0Mの臭化エチルマグネシウムが入ったものの添加により、部分的転換が促進された。2時間後、反応混合物を1.0MのHCl水溶液(20mL)でクエンチし、セライトプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をEtOAc(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、無色の固形物として、1-(2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)エチル)シクロプロパノールが提供された(220mg、46%)。LC/MS(ESI+):m/z324(M+H)。
THF(4.9mL)に、1-(2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)エチル)シクロプロパノール(220mg、0.68mmol)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレン-ジアミン(0.15mL、1.0mmol)が入った溶液を、−42℃で、ヘキサンに2.5Mのn-ブチルリチウムが入った溶液(1.5mL、3.7mmol)を、5分以上かけて、滴下して処理した。−42℃で30分後、1-クロロ-2-ヨードエタン(0.31mL、3.3mmol)を添加し、反応混合物を、1時間以上かけてゆっくりと0℃まで温めた。混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(3x)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、無色の固形物として、1-(2-(2-クロロ-8-ヨード-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)エチル)シクロプロパノールが提供された(220mg、71%)。LC/MS(ESI+):m/z450(M+H)。
ヨウ化銅(I)(4.6mg、24umol)、ピコリン酸(6.0mg、48umol)及びリン酸カリウム(210mg、0.97mmol)を、オーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて組合せ、N2で排出/再循環させた(3x)。その後、DMSO(3.4mL)に1-(2-(2-クロロ-8-ヨード-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)エチル)シクロプロパノール(220mg、0.48mmol)が溶解した溶液を、シリンジを介して導入した。反応混合物を80℃で20時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をEtOAc(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、黄色の固形物として、2-クロロ-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジノ[2,3-e]プリン-7,1'-シクロプロパン]が提供された(41mg、26%)。LC/MS(ESI+):m/z322(M+H)。
工程1:2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-カルバルデヒド
−78℃で、THF(100ml)に4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(5g、20mmol)が入った混合物に、テトラメチルエチレンジアミン(3.5mL、23mmol)、続いて2.5Mのn-buLi(9.3mL、23mmol)を滴下した。反応体を−78℃で1時間攪拌し、ついで、N,N-ジメチルホルムアミド(2.4mL、31mmol)を添加し、−78℃で1時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAcで粉砕し、白色の固形物として、純粋な2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-カルバルデヒドが得られた(4.5g、収率80%)。LC/MS(ESI+):m/z353(M+H)。
MeOH(22mL)に2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-カルバルデヒド(3.8g、11mmol)が入ったものを、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.817g、22mmol)で処理し、室温で1時間攪拌した。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-80%のEtOAc/ヘキサンで精製し、純粋な(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)メタノールが得られた(3.4g、収率89%)。LC/MS(ESI+):m/z354(M+H)。
MeOH(20mL)に(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)メタノール(3.4g、0.0096mol)が入ったものを、触媒量のp-トルエンスルホン酸(0.25g、0.00144mol)で処理した。反応混合物を50℃まで一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)メタノールが得られた(2.6g、収率100%)。LC/MS(ESI+):m/z271(M+H)。
DMF(14mL)に、(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)メタノール(1g、0.004mol)、1,2-ジブロモエタン(0.64mL、0.0074mol)及び炭酸セシウム(3.6g、0.011mol)が入った混合物を、90℃で12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-50%のEtOAc/ヘキサンで精製し、2-クロロ-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリンが得られた(0.7g、収率60%)。LC/MS(ESI+):m/z297(M+H)。
工程1:3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール
−78℃で、THF(50ml)に4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(2.9g、9mmol)が入った混合物に、2.5Mのn-buLi(9mL、22mmol)を滴下した。反応体を−78℃で30分攪拌し、ついで、3-オキセタンオン(1.3mL、18mmol)を添加し、−78℃で2時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-100%のEtOAc/ヘキサンを用いる、Iscoクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オールが得られた(2.5g、収率70%)。LC/MS(ESI+):m/z397(M+H)。
MeOH(50mL)に3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール(1.8g,0.0045mol)が入ったものを、触媒量のp-トルエンスルホン酸(78mg、0.00044mol)で処理した。反応混合物を50℃で一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール(1.2g、収率84%)を得た。LC/MS(ESI+):m/z312(M+H)。
DMF(4mL)に、3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)オキセタン-3-オール(356mg、0.0011mol)、1,2-ジブロモエタン(0.21mL、0.0024mol)及び炭酸セシウム(1.13g、0.0034mol)が入った混合物を、90℃で12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。。粗物質を0-80%のEtOAc/ヘキサンでiscoにより精製し、2-クロロ-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-6,3'-オキセタン](0.34μg、85%)を得た。LC/MS(ESI+):m/z339(M+H)。
工程1:3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン酸エチル
DMF(39mL)に4-(2-クロロ-9H-プリン-6-イル)モルホリン(3.0g、13mmol)が入った溶液を、炭酸セシウム(8.2g、25mmol)で処理し、周囲温度で10分攪拌した。3-ブロモプロパン酸、エチルエステル(6.8g、38mmol)を導入し、反応混合物を50℃で2時間加熱した。炭酸セシウム(8.2g、25mmol)及び3-ブロモプロパン酸、エチルエステル(6.8g、38mmol)の添加により、部分的転換が促進され、反応混合物を70℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ブラインとDMCで希釈し、層分離させた。水相をEtOAc(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン酸エチルが提供された(3.5g、83%)。LC/MS(ESI+):m/z340(M+H)。
0℃で、THF(30mL)に3-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン酸エチル(500mg、1.5mmol)が入った溶液を、THF(2.0mL)に3.0Mのメチルマグネシウムクロリドが入った溶液を滴下して処理した。0℃で90分後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液で処理し、ブラインとDCMで希釈し、層分離させた。水素をDCM(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、4-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)-2-メチルブタン-2-オールが提供された4-(452mg、94%)。LC/MS(ESI+):m/z326(M+H)。
THF(8.1mL)に、4-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)-2-メチルブタン-2-オール(360mg、1.1mmol)とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.25mL、1.7mmol)が入った溶液を、−42℃まで冷却し、ヘキサンに2.5Mのn-ブチルリチウムが入った溶液(BuLi、2.0mL、5.0mmol)を、5分以上かけて滴下して処理した。−42℃で30分後、1-クロロ-2-ヨードエタン(0.51mL、5.4mmol)を添加し、反応混合物を0℃まで、1時間以上かけてゆっくりと温めた。混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(3x)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、4-(2-クロロ-8-ヨード-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)-2-メチルブタン-2-オールが提供された(390mg、78%)。LC/MS(ESI+):m/z452(M+H)。
ヨウ化銅(I)(3.2mg、17umol)、ピコリン酸(4.1mg、33umol)及びリン酸カリウム(140mg、0.67mmol)を、オーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて組合せ、N2で排出/再循環させた(3x)。その後、DMSO(2.4mL)に4-(2-クロロ-8-ヨード-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)-2-メチルブタン-2-オール(150mg、0.33mmol)が溶解した溶液を、シリンジを介して導入した。反応混合物を80℃で20時間加熱した。ヨウ化銅(I)(3.2mg、17umol)、ピコリン酸(4.1mg、33umol)及びリン酸カリウム(140mg、0.67mmol)の添加により、部分的転換が促進され、反応混合物を80℃で20時間攪拌し続けた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をEtOAc(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、2-クロロ−7,7-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ−7H-[1,3]オキサジノ[2,3-e]プリンが提供された(61mg、56%)。LC/MS(ESI+):m/z324(M+H)。
実施例139と140の2-クロロ-4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(100mg、0.0003mol)、及び5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(120mg、0.00055mol)を、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、116が得られた(56mg、収率6%)。LC/MS(ESI+):m/z422(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.94(d,J=2.0Hz,1H)、8.28(dd,J=8.7,2.2Hz,1H)、6.50(d,J=8.7Hz,1H)、6.32(s,2H)、5.87(q,J=6.9Hz,1H)、4.49−4.10(m,8H)、3.75(t,J=4.6Hz,4H)。
工程1:2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-1,3-ヘキサジュウテリオ−プロパン-2-オール
−78℃で、THF(100mL)に4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(5g、0.02mol)が入った混合物に、2.5Mのn-buLi(12mL、0.031mol)を滴下した。反応体を−78で30分攪拌し、ついで、アセトン-d6(2.5mL、0.034mol)を添加し、−78℃で2時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-100%のEtOAc/ヘキサンを用いる、Iscoクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、純粋な2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-1,3-ヘキサジュウテリオ-プロパン-2-オールが得られた(5.7g、収率95%)。LC/MS(ESI+):m/z389(M+H)。
MeOH(59mL)に2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-1,3-ヘキサジュウテリオ−プロパン-2-オール(5.7g、0.015mol)が入ったものを、触媒量のp-トルエンスルホン酸(253mg、0.00147mol)で処理した。反応混合物を50℃まで一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)-1,3-ヘキサジュウテリオ−プロパン-2-オールが得られた(4.5g、収率100%)。LC/MS(ESI+):m/z304(M+H)。
DMF(4mL)に、2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)-1,3-ヘキサジュウテリオ−プロパン-2-オール(2g、0.006mol)、1,2-ジブロモエタン(1.13mL、0.013mol)及び炭酸セシウム(6.4g、0.02mol)が入った混合物を、90℃で12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-80%のEtOAc/ヘキサンで精製し、2-クロロ-6,6-(ヘキサジュウテリオ)ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリンが得られた(1.64g、収率82%)。LC/MS(ESI+):m/z231(M+H)。
工程1:2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)ブタン-2-オール
THF(100mL)に4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(5.0g、15mmol)が入った溶液を−42℃まで冷却し、ヘキサンに2.5Mのn-ブチルリチウム(n-BuLi)が入った溶液(12.35mL、31mmol)を、5分以上かけて滴下して処理した。−42℃で5分後、2-ブタノン(3.1mL、34mmol)添加し、反応混合物を0℃まで、2時間以上かけてゆっくりと温めた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル(3x)に抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄-オレンジ色の泡として、2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)ブタン-2-オール(定量的)が提供された。LC/MS(ESI+):m/z396(M+H)。
メタノール(110mL)に、 2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)ブタン-2-オール(3.87g、9.8mmol)が入った懸濁液を、p-トルエンスルホン酸(170mg、0.98mmol)で処理し、50℃で一晩加熱した。溶媒を真空で除去したところ、任意のさらなる精製をすることなく次の工程で使用される、白色の固形物として、2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)ブタン-2-オールが提供された(3.0g、定量的)。LC/MS(ESI+):m/z312(M+H)。
2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)ブタン-2-オール(1.0g、3.3mmol)をDMF(13mL)に溶解させ、1,2-ジブロモエタン(0.57mL、6.6mmol)及び炭酸セシウム(3.2g、9.9mmol)で処理した。反応混合物を90℃で2時間加熱し、周囲温度まで冷却した。混合物を水とDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCM(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、2-クロロ-6-エチル-6-メチル4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリンが提供された(730mg、66%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ4.22(m,4H)、4.01(m,2H)、3.78−3.63(m,4H)、2.01(s,2H)、1.87−1.73(m,2H)、1.49(s,3H)、0.77(t,J=7.4Hz,3H)。LC/MS(ESI+):m/z338(M+H)。
工程1:2-(2-クロロ-8-(2-hydrオキシプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン酸メチル
2-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)プロパン-2-オール(4.6g、15mmol)をDMF(16mL)に溶解させ、炭酸セシウム(10g、31mmol)と2-ブロモプロパン酸メチル(7.6g、46mmol)で処理し、50℃で3時間加熱した。炭酸セシウム(10g、31mmol)と2-ブロモプロパン酸メチル(7.6g、46mmol)の添加により、部分的転換を促進させ、反応混合物を50℃で20時間加熱した、。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相を酢酸エチル(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、黄色の泡として、2-(2-クロロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパンが提供された(1.6g、26%)。LC/MS(ESI+):m/z384(M+H)。
2-(2-クロロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパン酸メチル(1.6g、4.1mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、−78℃まで冷却した。反応混合物を、THF(8.6mL)にテトラヒドロアルミン酸リチウムが入った1.0M溶液で処理し、−78℃で1時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液を添加し、混合物をDCMで希釈した。反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液で処理し、周囲温度で1時間、高速で攪拌した。層分離させ、水相をDCM/MeOH(3x)に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、2-(2-クロロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパナルが提供された(900mg、62%)。LC/MS(ESI+):m/z384(M+H)。
トルエン(8.1mL)に2-(2-クロロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)プロパナル(900mg、2.5mmol)が入った溶液を、トリフルオロ酢酸(0.58mL、7.6mmol)で処理し、110℃で4時間加熱した。トリフルオロ酢酸(1.0mL)の添加により部分的転換が促進され、混合物を110℃で一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をDCMに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、固形物として、2-クロロ-6,6,9-トリメチル4-モルホリノ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリンが提供された(190mg、22%)。LC/MS(ESI+):m/z336/338(M+H)。
実施例118の手順に従い、R-エナンチオマー120を単離した。
工程1:[4-(2,6-ジクロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-モルホリン-3-イル]-メタノール
IMS(30mL)に、2,4,6-トリクロロ-5-メトキシ-ピリミジン(1g、4.68mmol)、モルホリン-3-イル-メタノールヒドロクロリド(0.86g、5.6mmol)及びトリエチルアミン(0.9mL、6.5mmol)が入った混合物を、RTで3時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに0〜50%の酢酸エチル)により精製し、[4-(2,6-ジクロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-モルホリン-3-イル]-メタノールが提供された(614mg、45%)。LCMS(方法A):RT=2.63分、[M+H]+=294/296。
無水DMF(5mL)に、[4-(2,6-ジクロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-モルホリン-3-イル]-メタノール(614mg、2.09mmol)と塩化リチウム(246mg、5.80mmol)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、160℃で10分加熱し、ついで、真空で濃縮し、2,4-ジクロロ-6-(3-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)-ピリミジン-5-オールを得た。DIAD(452μL、2.3mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)に2,4-ジクロロ-6-(3-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル)-ピリミジン-5-オール(2mmol)とトリフェニルホスフィン(603mg、2.3mmol)が入った溶液に添加し、混合物をRTで1時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに0〜50%の酢酸エチル)により精製し、1,3-ジクロロ-5,6,8a,9-テトラヒドロ-8H-7,10-ジオキサ-2,4,4b-トリアザ−フェナントレンが提供された(200mg、37%)。LCMS(方法A):RT=2.91分、[M+H]+=262/264。
IMS(5mL)に、1,3-ジクロロ-5,6,8a,9-テトラヒドロ-8H-7,10-ジオキサ-2,4,4b-トリアザ-フェナントレン(100mg、0.38mmol)、モルホリン(80μL、0.92mmol)及びトリエチルアミン(70μL、0.50mmol)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、140℃で25分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタンに0〜10〜15〜25%の酢酸エチル)により精製し、3-クロロ-1-モルホリン-4-イル-5,6,8a,9-テトラヒドロ-8H-7,10-ジオキサ-2,4,4b-トリアザ−フェナントレン提供された(45mg、38%)。LCMS(方法A):RT=2.92分、[M+H]+=313。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.37(1H, dd,J=13.2,3.0Hz)、4.19(1H,dd,J=10.8,3.3Hz)、3.99(1H, dd,J=11.1,3.9Hz)、3.88(1H, dd,J=10.8,3.2Hz)、3.80(dd,J=11.1,8.4Hz)、3.75(4H,m)、3.66−3.53(6H,m)、3.24(1H, t,J=11.1Hz)、3.00(1H,m)。
工程1:[(S)-1-(2,6-ジクロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-イル]−メタノール
IMS(36mL)に、2,4,6-トリクロロ-5-メトキシ-ピリミジン(1.2g、5.62mmol)、(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノール(1.1mL、11.3mmol)及びトリエチルアミン(1.08mL、7.75mmol)が入った混合物を、RTで20分攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに0〜50%の酢酸エチル)により精製し、[(S)-1-(2,6-ジクロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-イル]−メタノールが提供された(1.08mg、70%)。LCMS(方法A):RT=2.98分、[M+H]+=278/280。
無水DMF(10mL)に、[(S)-1-(2,6-ジクロロ-5-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-イル]-メタノール(900mg、3.24mmol)と塩化リチウム(360mg、8.48mmol)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、160℃で10分加熱し、ついで、真空で濃縮し、2,4-ジクロロ-6-((S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-ピリミジン-5-オールを得た。DIAD(700μL、3.56mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)に2,4-ジクロロ-6-((S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-ピリミジン-5-オール(3mmol)とトリフェニルホスフィン(900mg、3.43mmol)が入った溶液に添加し、混合物をRTで1時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに0〜20%の酢酸エチル)により精製し、(S)-6,8-ジクロロ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-5-オキサ-7,9,9b-トリアザ-シクロペンタ[a]ナフタレンが提供された。LCMS(方法A):RT=2.98分、[M+H]+=246/248。
アセトニトリル(2.5mL)に、 実施例103の2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、及び一般的手順Aのもの(266mg、0.82mmol)が入ったものに、水(2.5mL)に4-アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル(270mg、1.2mmol)及び1.0Mの炭酸セシウムが入ったものを添加した。反応混合物を5分脱気し、窒素雰囲気で再循環させた。その後、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(29mg、0.041mmol)を添加し、混合物を脱気し、再度、再循環させた。ついで、マイクロ波照射に、反応バイアルを100℃で25分かけた。管を室温まで冷却し、EtOAcで2回抽出した。MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。rp-HPLCにより精製し、123が提供された(151mg、収率48%)。MS(ESI+):m/z381.2(M+H+)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.08(d,J=8.5Hz,1H)、6.59(d,J=8.5Hz,1H)、5.42(s,1H)、4.22(s,2H)、4.11(s,2H)、3.80−3.67(m,2H)、1.57(s,3H)。
1,2-ジクロロエタン(10mL)に、4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)アニリン123(0.44g、1.2mmol)が入った溶液に、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)を添加し、反応混合物を0℃まで冷却した。トリホスゲン(0.17g、0.57mmol)をゆっくりと添加し、ついで、混合物を70℃まで1時間温めた。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、THF(2.2mL、4.4mmol)に2.0Mのメチルアミンを添加し、得られた反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LC-MSにより、転換が完了し、結果として、反応混合物が水とEtOAcで希釈されたことを示された。相分離させ、水相をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を収集し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。rp-HPLCにより精製し、124が提供された(122mg、収率25%)。MS(ESI+):m/z438.2(M+H+)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.68(s,1H)、8.24(d,J=8.7Hz,2H)、7.48(d,J=8.7Hz,2H)、6.04(q,J=4.4Hz,1H)、4.25(s,4H)、4.14(d,J=3.4Hz,4H)、3.82−3.67(m,4H)、2.66(d,J=4.6Hz,3H)、1.58(s,6H)。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、125を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.98(s,1H)、8.23(s,1H)、8.01(s,1H)、4.22(s,4H)、4.10(s,4H)、3.80−3.67(m,4H)、1.57(s,6H)。LCMS:RT=3.67分、M+H+=356。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、126を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.99(d,J=5.3Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.38(d,J=5.3Hz,1H)、5.97(s,2H)、4.27(s,4H)、4.15(d,J=3.5Hz,4H)、3.82−3.71(m,4H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=3.64分、M+H+=382。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-メチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、127を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.23(s,1H)、7.93(s,1H)、4.21(s,4H)、4.10(s,4H)、3.88(s,3H)、3.73(dd,J=12.3,7.7Hz,4H)、1.57(s,6H)。LCMS:RT=3.94分、M+H+=370。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、128を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.41(s,1H)、7.82(dd,J=4.5,2.5Hz,2H)、7.28−7.20(m,1H)、6.82(dd,J=7.7,1.8Hz,1H)、4.26(s,4H)、4.19−4.08(m,4H)、3.82−3.71(m,4H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=4.46分、M+H+=382。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、129を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.11(s,1H)、8.81(s,1H)、8.48−8.43(m,1H)、8.19(s,1H)、7.58(d,J=8.8Hz,1H)、4.29(s,4H)、4.17(dd,J=16.1,5.1Hz,4H)、3.82−3.74(m,4H)、1.60(s,6H)。LCMS:RT=4.47分、M+H+=406。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-メチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、130を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.21(d,J=4.7Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.56(d,J=4.7Hz,1H)、4.27(s,4H)、4.16(d,J=26.1Hz,4H)、3.77(s,4H)、3.55(s,4H)、2.46(s,4H)、2.25(s,3H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=3.40分、M+H+=465。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、131を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.87(s,1H)、8.58(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(d,J=8.1Hz,1H)、7.48(t,J=7.5Hz,1H)、7.22(t,J=7.4Hz,1H)、4.26(s,4H)、4.16(s,4H)、3.78(s,4H)、3.07(s,3H)、1.62(d,J=11.5Hz,6H)。LCMS:RT=5.36分、M+H+=459。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、132を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.11(s,1H)、8.42(d,J=8.7Hz,1H)、6.89(d,J=8.9Hz,1H)、4.24(s,4H)、4.14(s,4H)、3.74(d,J=14.7Hz,8H)、3.55(d,J=3.9Hz,4H)、1.60(d,J=15.6Hz,6H)。LCMS:RT=3.79分、M+H+=452。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、133を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.37(s,1H)、7.99(s,1H)、7.35(d,J=7.6Hz,2H)、7.29(d,J=6.9Hz,3H)、5.37(s,2H)、4.21(s,4H)、4.09(s,4H)、3.74(s,4H)、1.58(d,J=9.4Hz,6H)。LCMS:RT=4.82分、M+H+=446。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、2-イソプロポキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、134を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.20(s,1H)、8.03(d,J=7.2Hz,1H)、7.07−6.99(m,1H)、5.43−5.31(m,1H)、4.22(s,4H)、4.11(s,4H)、3.73(s,4H)、1.59(s,6H)、1.26(d,J=6.1Hz,6H)。LCMS:RT=4.56分、M+H+=425。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、135を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.45(s,1H)、8.53(d,J=8.2Hz,1H)、8.44(d,J=8.2Hz,1H)、7.40(t,J=7.5Hz,1H)、7.15(t,J=7.5Hz,1H)、4.23(t,J=18.4Hz,4H)、4.16(s,2H)、3.78(s,4H)、2.21(s,3H)、1.62(d,J=10.6Hz,6H)。LCMS:RT=5.16分、M+H+=423。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールe(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、136を得た。LCMS:RT=3.81分、M+H+=384。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、137を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.82(s,1H)、8.34(d,J=9.7Hz,1H)、8.27(s,1H)、6.41(d,J=9.6Hz,1H)、4.22(s,4H)、4.12(s,4H)、3.75(s,4H)、1.57(s,6H)。LCMS:RT=3.95分、M+H+=383。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、138を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.20(s,1H)、8.91(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=3.8Hz,1H)、7.25(dd,J=8.1,4.3Hz,1H)、4.25−3.97(m,8H)、3.74(d,J=3.9Hz,4H)、1.55(s,6H)。LCMS:RT=3.44分、M+H+=382。
工程1:1-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
−78℃で、THF(25mL)に4-(2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル)モルホリン(1g、9mmol)が入った混合物に、テトラメチルエチレンジアミン(0.93mL、0.0062mol)、ついで2.5Mのn-buLi(2.5mL、0.0062mol)を滴下した。反応体を−78℃で30分攪拌し、ついで、トリフルオロ酢酸エチル(0.74mL、0.0062mol)を添加し、−78℃で2時間攪拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブライン洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-100%のEtOAc/ヘキサンを用い、ISCOで精製し、白色の固形物として、1-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンが得られた(2.5g、収率70%)。LC/MS(ESI+):m/z421(M+H)。
MeOH(22mL)に1-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(1.5g、0.0036mol)が入ったものを、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.27g、0.0072mol)で処理し、室温で1時間攪拌した。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-80%のEtOAc/ヘキサンを用い、ISCOで精製し、純粋な1-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールが得られた(1.3g、収率86%)。LC/MS(ESI+):m/z423(M+H)。
MeOH(12mL)に1-(2-クロロ-6-モルホリノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(1.3g、0.0031mol)が入ったものを、触媒量のp-トルエンスルホン酸(53mg、0.00031mol)で処理した。反応混合物を50℃で一晩加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、1-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールが得られた(1g、収率100%)。LC/MS(ESI+):m/z338(M+H)。
DMF(18mL)に、1-(2-クロロ-6-モルホリノ-9H-プリン-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール(1g、0.003mol)、1,2-ジブロモエタン(0.51mL、0.006mol)及び炭酸セシウム(2.9g、0.089mol)が入った混合物を、90℃で12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0-50%のEtOAc/ヘキサンを用い、iscoで精製し、純粋な2-クロロ-4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリンが得られた(0.3g、30%)。LC/MS(ESI+):m/z364(M+H)。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、141を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.26(s,1H)、7.95(s,1H)、4.28−4.12(m,6H)、4.10(s,4H)、3.78−3.69(m,4H)、1.58(s,6H)、1.40(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS:RT=4.13分、M+H+=384。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、142を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.42(d,J=8.2Hz,2H)、7.49(d,J=8.2Hz,2H)、4.28(s,4H)、4.16(m,4H)、3.81−3.73(m,4H)、3.06−2.87(m,6H)、1.60(s,6H)。LCMS:RT=4.60分、M+H+=437。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、tert-ブチル メチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カルバマート(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、143を得た。LCMS:RT=6.07分、M+H+=495。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、144を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.37(s,1H)、8.35(d,J=7.8Hz,1H)、7.50(t,J=7.6Hz,1H)、7.43(d,J=7.5Hz,1H)、4.28(s,4H)、4.21−4.11(m,6H)、3.84−3.70(m,4H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=5.11分、M+H+=405。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、145を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.96(s,1H)、7.86(d,J=7.7Hz,1H)、7.32(t,J=7.9Hz,1H)、7.04(dd,J=8.1,2.2Hz,1H)、4.25(s,4H)、4.15(m,4H)、3.77(m,8H)、3.21−3.12(m,4H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=4.66分、M+H+=451。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)モルホリン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、146を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.30(s,1H)、8.27(d,J=7.3Hz,1H)、7.46−7.34(m,2H)、4.27(s,4H)、4.16(m,4H)、3.83−3.72(m,4H)、3.58(m,4H)、3.55(s,2H)、2.38(m,4H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=3.84分、M+H+=465。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、147を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.00−7.94(m,2H)、7.50(d,J=7.2Hz,2H)、7.44−7.37(m,3H)、7.37−7.30(m,1H)、7.14−7.07(m,1H)、5.20(s,2H)、4.21(s,4H)、4.15(m,4H)、3.82−3.69(m,4H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=6.33分、M+H+=472。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-イソブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールe(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、148を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.24(s,1H)、7.95(d,J=8.5Hz,1H)、4.22(s,4H)、4.10(s,4H)、3.95(d,J=7.2Hz,2H)、3.78−3.69(m,4H)、2.15(dp,J=13.8,6.8Hz,1H)、1.57(s,6H)、0.86(d,J=6.7Hz,6H)。LCMS:RT=4.67分、M+H+=412。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-メチル4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、149を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.08(d,J=2.3Hz,1H)、8.39(dd,J=9.0,2.3Hz,1H)、6.89(t,J=7.1Hz,1H)、4.24(s,4H)、4.14(t,J=5.2Hz,4H)、3.81−3.70(m,4H)、3.64−3.52(m,4H)、2.44-2.36(m,4H)、2.23(s,3H)、1.58(s,6H)。LCMS:RT=3.45分、M+H+=465。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール24(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、150を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.16(d,J=20.9Hz,1H)、8.91(s,1H)、8.20(d,J=7.2Hz,1H)、7.64(t,J=8.3Hz,1H)、7.45(t,J=7.8Hz,1H)、4.28(m,6H)、4.17(m,2H)、3.85−3.75(m,4H)、1.61(s,6H)。LCMS:RT=4.61分、M+H+=406。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、151を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.54(d,J=8.5Hz,2H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H)、4.28(m,4H)、4.16(m,4H)、3.77(m,4H)、1.60(s,6H)。LCMS:RT=5.53分、M+H+=391。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチンアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、152を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.61(dd,J=5.2,2.0Hz,1H)、9.08(t,J=2.7Hz,1H)、9.02(t,J=2.1Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.65(s,1H)、4.30(s,4H)、4.18(dt,J=9.7,4.5Hz,4H)、3.81−3.71(m,4H)、1.60(s,6H)。LCMS:RT=3.71分、M+H+=410。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N-メチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、153を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.51(s,1H)、8.81(d,J=6.1Hz,1H)、8.79-8.72(m,1H)、8.13(d,J=8.2Hz,1H)、4.28(m,4H)、4.17(m,4H)、3.78(m,4H)、2.86(d,J=4.9Hz,3H)、1.60(s,6H)。LCMS:RT=4.64分、M+H+=424。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、154を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.31(t,J=7.6Hz,2H)、7.48(d,J=7.2Hz,2H)、7.41(t,J=7.4Hz,2H)、7.34(t,J=7.2Hz,1H)、7.10(t,J=7.4Hz,2H)、5.17(s,2H)、4.25(s,4H)、4.14(dd,J=6.7,2.6Hz,4H)、3.81−3.71(m,4H)、1.58(s,6H)。LCMS:RT=6.21分、M+H+=472。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N,N-ジメチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、155を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.80(s,1H)、7.71(d,J=7.7Hz,1H)、7.26(t,J=7.9Hz,1H)、6.82(dd,J=8.2,2.5Hz,1H)、4.25(s,4H)、4.23-4.06(m,4H)、3.84−3.69(m,4H)、2.96(s,6H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=3.88分、M+H+=409。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-メチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、156を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.22(d,J=8.9Hz,2H)、6.98(d,J=8.9Hz,2H)、4.24(s,4H)、4.13(d,J=3.2Hz,4H)、3.80−3.72(m,4H)、3.26−3.20(m,4H)、2.48-2.43(m,4H)、2.23(s,3H)、1.58(s,6H)。LCMS:RT=3.76分、M+H+=464。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、157を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.21(d,J=8.9Hz,2H)、6.96(d,J=9.0Hz,2H)、4.23(s,4H)、4.13(t,J=4.8Hz,4H)、3.81−3.69(m,4H)、3.27−3.21(m,4H)、1.61(m,6H)、1.58(s,6H)。LCMS:RT=4.13分、M+H+=449。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、158を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ10.64(s,1H)、9.23(d,J=2.2Hz,1H)、8.63(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)、8.17(d,J=8.8Hz,1H)、4.27(s,4H)、4.15(dd,J=15.2,5.1Hz,4H)、3.81−3.71(m,4H)、2.12(s,3H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=3.95分、M+H+=424。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、159を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.52(d,J=1.8Hz,1H)、8.81(dd,J=8.2,2.1Hz,1H)、8.14(d,J=8.2Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.69(s,1H)、4.29(s,4H)、4.18(m,4H)、3.83−3.71(m,4H)、1.60(s,6H)。LCMS:RT=4.39分、M+H+=410。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-オール(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、160を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.24(m,2H)、7.24(dd,J=8.6,2.9Hz,1H)、6.62(s,1H)、4.25(s,4H)、4.14(d,J=2.5Hz,4H)、3.81−3.70(m,4H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=3.73分、M+H+=383。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、161を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.43(d,J=8.2Hz,2H)、7.47(d,J=8.2Hz,2H)、4.28(s,4H)、4.21-4.08(m,4H)、3.82−3.71(m,4H)、3.62(s,4H)、2.33(s,4H)、2.20(s,3H)、1.60(s,6H)。LCMS:RT=3.64分、M+H+=492。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N−シクロプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、162を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ8.77(s,1H)、8.53(d,J=4.0Hz,1H)、8.50(d,J=7.8Hz,1H)、7.84(d,J=7.7Hz,1H)、7.53(t,J=7.7Hz,1H)、4.28(s,4H)、4.17(dt,J=9.5,4.4Hz,4H)、3.84−3.70(m,4H)、2.88(tq,J=7.8,4.0Hz,1H)、0.76-0.67(m,2H)、0.64-0.54(m,2H)。LCMS:RT=4.68分、M+H+=449。
一般的手順Aに従い、2-クロロ-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(102mg、0.31mmol)、N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジン-2-アミン(0.31mmole)、及びビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(11mg、16umol)を反応させ、163を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.04(s,1H)、8.21(s,1H)、4.24(s,4H)、4.14(t,J=5.3Hz,4H)、3.81−3.66(m,4H)、3.15(s,6H)、1.59(s,6H)。LCMS:RT=3.93分、M+H+=411。
工程1:2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-カルボン酸メチルアミド
乾燥THF(14ml)に、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン(0.50g、1.55mmol)とN,N,N',N-テトラメチルエチレンジアミン(0.35mL、2.33mmol)が入った溶液を−78℃まで冷却した。ブチルリチウム(ヘキサンに2.5M、1.22mL、3.05mmol)を滴下し、暗黄色の溶液を、−78℃で45分攪拌した。N-スクシンイミジル N-メチルカルバマート(0.4g、2.33mmol)を、少量のTHFに、懸濁液として添加し、混合物を室温まで温めつつ、18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、1Mの塩酸で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに勾配0-100%の酢酸エチル)にかけたところ、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-カルボン酸メチルアミドが得られた(104mg、18%)。LCMS RT=3.26、[M+H]+=381/383。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-カルボン酸メチルアミド(104mg、0.27mmol)をメタノール(6mL)に懸濁させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(10mg、0.05mmol)を添加した。混合物を室温で68時間攪拌し、ついで、水で希釈し、含水重炭酸ナトリウムで中和した。固体状沈殿物を濾過し、真空下、50℃で乾燥させ、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-カルボン酸メチルアミドが得られた(56mg、70%)。LCMS RT=2.43、[M+H]+=297/299。
DMF(2mL)に、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-カルボン酸メチルアミド(56mg、0.19mmol)1,2-ジブロモエタン(0.058mL、0.68mmol)及び炭酸セシウム(0.25g、0.76mmol)が入った混合物を、100℃で2時間加熱し、ついで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで5回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで2回粉砕し、固形物を真空下で乾燥させ、3-クロロ-7-メチル-1-モルホリン-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-2,4,4b,7,9-ペンタアザ-フルオレン-8-オンが得られた(47mg、77%)。LCMS RT=2.36、[M+H]+=323/325。
工程1:7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10.38g、61.72mmol)を酢酸(230mL)に溶解させ、臭素(11.13mL、216mmol)を添加した。反応体を80℃で3.5時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、沈殿物を濾過し、真空で一晩乾燥させ、7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンが得られた(9.1g、収率60%)。
7-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(9.1g、37mmol)をPOCl3(140mL、1500mmol)に溶解させ、20℃で、取り付けられたビグリュー濃縮カラムで、110℃で20時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。氷水にゆっくりと注ぎ、沈殿物を濾過した。生成物を、CombiFlash(登録商標)(Teledyne Isco Co.) Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、7-ブロモ-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジンが得られた(8.4g、収率80%)。
7-ブロモ-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(2.9g、10.0mmol)をメタノール(100mL、2000mmol)に溶解させ、モルホリン(2mL、22mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間攪拌した。反応の完了をLCMSで確認した。真空で濃縮し、水で希釈した。DCMで抽出し、真空で再度濃縮した。生成物を、CombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、4-(7-ブロモ-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリンが得られた(1.2g、収率35%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(s,1H)、4.01(m,4H)、3.85(m,4H)。
4-(7-ブロモ-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(3.55g、10.6mmol)、(2-エテニル)トリ-N−ブチルスズ(3.41mL、11.7mmol)、Pd(PPh3)4(613mg、0.53mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL、400mmol)を、密封チューブにおいて組合せ、100℃で19.5時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。真空で濃縮し、CombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、4-(2-クロロ-7-ビニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリンが得られた(1.18g、収率39.5%)。
4-(2-クロロ-7-ビニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(170mg、0.6mmol)をテトラヒドロフラン(10mL、100mmol)に溶解させ、窒素雰囲気下で、0℃まで冷却した。ヘキサンに0.5Mの9-bBNが入ったもの(3.4mL、2mmol)を添加し、反応体を室温まで温め、一晩攪拌した。LCMSにより、反応体を0℃まで再度冷却し、ヘキサンに0.5Mの9-bBNが入ったもの(8.0mL、4mmol)を添加し、室温まで温め、一晩攪拌するのに、最も一般的な出発物質であることが示された。20Mの過酸化水素(1.4mL、20mmol)、ついで水に5Mの水酸化ナトリウムが入ったもの(2.4mL、10mmol)を添加した。反応体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、CombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、2-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン−7-イル)エタノールが得られた(110mg、収率61%)。
2-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン−7-イル)エタノール(70mg、0.2mmol)をテトラヒドロフラン(5mL、60mmol)に溶解させ、窒素雰囲気下で、−40℃まで冷却した。ヘキサンに2.5Mのn-buLiが入ったもの(370mL、0.93mmol)を添加し、1時間攪拌した。アセトン(86uL、1.2mmol)を添加し、−40℃で5時間、再度攪拌した。反応は完了しておらず、飽和した塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、2-(2-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-オール(30mg)の未精製混合物を得た。
不純な2-(2-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロパン-2-オール(30mg)をトルエン(5mL、50mmol)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.5mL、6mmol)を添加し、反応混合物を120℃で2時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、アミンカラムを使用するCombiFlash(登録商標)Rfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、真空で濃縮し、3-クロロ-8,8-ジメチル-1-モルホリン-4-イル-5,8-ジヒドロ-6H-7-オキサ-9-チア-2,4-ジアザ-フルオレンが得られた(10mg、収率10%)。
工程1:4-モルホリノ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン
実施例139及び140の2-クロロ-4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(90mg、0.0002mol)と1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(160mg、0.0005mol)を、Pd(dppf)Cl2([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの複合体)及び炭酸セシウムと、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、4-モルホリノ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリンが得られた(90mg、収率90%)。LC/MS(ESI+):m/z530(M+H)。
実施例139及び140の2-クロロ-4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン(50mg、0.00015mol)と3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(76mg、0.00034mol)を、Pd(dppf)Cl2及び炭酸セシウムと、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、170が得られた(10mg、収率15%)。LC/MS(ESI+):m/z422(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ7.96-7.74(m,2H)、7.26(t,J=8.1Hz,1H)、6.83(dt,J=23.4,11.6Hz,1H)、5.89(q,J=6.9Hz,1H)、4.51-4.08(m,8H)、3.77(t,J=4.6Hz,4H)、1.23-0.98(m,1H)。
工程1:2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン
THF(100mL)に、2,6-ジクロロ-9H-プリン(10.0g、53mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(9.5mL、93mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(1.0g、5.0mmol)が入った混合物を、100℃で18時間加熱し、ついでRTまで冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに0〜10%の酢酸エチル)により精製し、クリーム色の固形物として、2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリンが得られた(10.9g、75%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.33(1H,s)、5.77(1H,dd,J=10.4,2.4Hz)、4.19(1H,m)、3.78(1H,dt,J=11.6,2.9Hz)、2.17(1H,m)、2.09(1H,m)、1.98(1H,m)、1.87-1.69(3H,m)。
BuLi(20mL、40.0mmol、ペンタンに2M)を、−78℃で、無水THF(100mL)に、2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン(8.0g、29.3mmol)とTMEDA(6.4mL、42.4mmol)が入った溶液に滴下した。得られた暗色溶液を−78℃で45分攪拌し、ついでアセトン(4mL、54.5mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で30分、ついで室温で30分攪拌した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに0〜20%の酢酸エチル)により精製し、暗色の固形物として、2-[2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]−プロパン-2-オールが得られた(6.0g、62%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.19(1H,dd,J=11.2,2.8Hz)、4.26(1H,m)、3.77(1H,m)、2.87(1H,m)、2.09(1H,m)、1.90-1.71(11H,m)。
HCl(5mL、5mmol、1Mの水溶液)を、DCM(15mL)とメタノール(15mL)の混合物に、2-[2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]−プロパン-2-オール(6.0g、20.66mmol)が入った溶液に添加し、得られた溶液をRTで1時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCMに勾配0〜50%のメタノール)により精製し、暗色の固形物として、2-(2,6-ジクロロ-9H-プリン-8-イル)-プロパン-2-オールが得られた(3.38g、66%)。LCMS(方法A):RT=2.12分、[M−H]=245/247。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.50(6H, s)。
炭酸セシウム(9.3g、28.5mmol)と1,2-ジブロモエタン(4.1mL、47.6mmol)を、DMF(100mL)に2-(2,6-ジクロロ-9H-プリン-8-イル)-プロパン-2-オール(3.3g、13.36mmol)が入った溶液に添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱し、ついで、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに0〜10〜20%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として、1,3-ジクロロ-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレンが得られた(1.0g、27%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.26(2H, dd,J=6,4Hz)、4.19(2H, dd,J=6,4Hz)。
IMS(2mL)に、1,3-ジクロロ-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレン(100mg、0.366mmol)、(2R,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン(84mg、0.732mmol)及びトリエチルアミン(77μL、0.55mmol)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、140℃で20分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに10%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として、3-クロロ-1-((2R,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレンが得られた(128mg、99%)。LCMS(方法A):RT=3.62分、[M+H]+=352。
工程1:3-クロロ-1-(2,2-ジメチル-モルホリン-4-イル)-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレン
IMS(2mL)に、1,3-ジクロロ-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレン(100mg、0.366mmol)、2,2-ジメチル-モルホリン(84mg、0.732mmol)及びトリエチルアミン(77μL、0.55mmol)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、140℃で20分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに10%の酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として、3-クロロ-1-(2,2-ジメチル−モルホリン-4-イル)-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレンが得られた(110mg、85%)。LCMS(方法A):RT=3.51分、[M+H]+=352。
工程1:3-クロロ-8,8-ジメチル-1-(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレン
IMS(2mL)に、1,3-ジクロロ-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレン(100mg、0.366mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(73mg、0.732mmol)及びトリエチルアミン(77μL、0.55mmol)が入った混合物を、マイクロ波反応器において、140℃で20分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに10%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として、3-クロロ-8,8-ジメチル-1-(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b,9-テトラアザ-フルオレンが得られた(120mg、98%)。LCMS(方法A):RT=2.81分、[M+H]+=336。
工程1:1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エタノン
乾燥THF(14ml)に、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン(0.50g、1.55mmol)とN,N,N',N-テトラメチルエチレンジアミン(0.35mL、2.33mmol)が入った溶液を−78℃まで冷却した。n-buLi(ヘキサンに2.5M、1.22mL、3.05mmol)を滴下し、混合物を−78℃で45分攪拌した。N-メチル-N-メトキシアセトアミド(0.25mL、2.33mmol)を滴下し、混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、ついで、−30℃まで温めた。水、ついで1Mの含水HCLを添加し、混合物を酢酸エチルで7回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに勾配0-50%の酢酸エチル)にかけたところ、1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エタノン(0.47g、83%)。LCMS RT=3.57、[M+H]+=366/368。
エタノール(8mL)とTHF(8mL)に1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エタノン(0.47g、1.29mmol)が入った攪拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(49mg、1.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、ついで真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと含水重炭酸ナトリウムに溶解させ、相分離させた。水相を酢酸エチルで2回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮し、1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エタノール(0.50g、定量的)を得た。LCMS RT=3.20分、[M+H]+=368/370。
1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ−ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エタノール(0.37g、1.01mmol)を、無水トルエン(5.6mL)とDMF(0.9mL)に溶解させ、溶液を氷で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド(0.56mL、2.54mmol)を添加し、ついで1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(0.37mL、2.54mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついで酢酸エチル、さらに水で希釈し、相分離させた。水相を酢酸エチルで2回抽出し、組合せた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。より小さな規模で、同様に実施した反応からの粗生成物(0.10g、0.27mmolの1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]−エタノール)と共に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに勾配0-50%の酢酸エチル)にかけたところ、2の別々のジアステレオマー対として、8-(1-アジド-エチル)-2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリンが得られた(0.25g及び0.27g、全体で0.52g、100%)。LCMS RT=4.05分、[M+H]+=393/395。LCMS RT=4.16分、[M+H]+=393/395。
THF(13mL)と水(4mL)に8-(1-アジド-エチル)-2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン(0.47g、1.20mmol)が入った溶液に、トリフェニルホスフィン(0.33g、1.28mmol)を添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱し、ついでRTまで冷却した。酢酸エチルを添加し、相分離させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。より小さな規模で、同様に実施した反応からの粗生成物(0.05g、0.14mmolの8-(1-アジド-エチル)-2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン)と共に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCMに勾配0-10%のメタノール)にかけた。表題の化合物を含有する物質が溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、TBMEに勾配0-20%のメタノール)にかけ、2つのカラムからの清浄な物質を組合せたところ、1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチルアミン(0.41g、84%、2つのジアステレオマー対の混合物)を得た。LCMS RT=2.15分、[M+H]+=367/369。
無水DCMに、1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチルアミン(0.25g、0.68mmol)が入った溶液に、臭化ブロモアセチル(62μL、0.74mmol)とトリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を添加した。混合物をRTで攪拌した。2時間後、臭化ブロモアセチルの他の部分(12μL)を添加し、1.5時間攪拌し続けた。水を添加し、相分離させ、水相をDCMで2回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮し、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される、2-ブロモ-N-{1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチル}-アセトアミド(385mg、2つのジアステレオマー対の混合物)を得た。LCMS RT=3.45分及び3.52分、[M+H]+=487/489/491。
2-ブロモ-N-{1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチル}-アセトアミド(工程5からの粗物、385mg)を、メタノール(15mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(35mg)を添加した。混合物をRTで16時間攪拌した。水を添加し、含水重炭酸ナトリウムを添加してpH7にし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥(真空、50℃)させると、2-ブロモ-N-[1-(2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル)-エチル]-アセトアミドが得られた(207mg、76%)。水性濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離させ、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、あまり純粋でない群2-ブロモ-N-[1-(2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル)-エチル]-アセトアミドが提供された(39mg)。LCMS RT=2.57、[M+H]+=403/405/407。
無水DMF(10mL)に、2-ブロモ-N-[1-(2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル)-エチル]-アセトアミド(275mg、0.68mmol)と炭酸セシウム(0.48g、1.36mmol)が入った混合物を、RTで2時間攪拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで5回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCMに勾配0-5%のメタノール)にかけたところ、3-クロロ-8-メチル-1-モルホリン-4-イル−7,8-ジヒドロ-2,4,4b,7,9-ペンタアザ-フルオレン-6-オンが得られた(93mg、42%)。LCMS RT=2.41分、[M+H]+=323/325。
工程1:{1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
無水DCM(10mL)に1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチルアミン(0.41g、1.12mmol)が入った溶液に、トリエチルアミン(0.17mL、1.23mmol)及びジ-tert-ブチルジカルバマート(0.268g、1.23mmol)を添加した。混合物をRTで2時間攪拌し、ついで、10%の含水クエン酸で洗浄した。水相をDCMで3回抽出し、組合せた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集し、乾燥(真空、50℃)させ、{1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステルが得られた(0.425g、81%、2つのジアステレオマー対の混合物)。LCMS RT=4.06及び4.13分、[M+H]+=467/469。
無水THF(15mL)に{1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(218mg、0.47mmol)が入った溶液を、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(60%、油中懸濁液、22mg、0.56mmol)を添加し、混合物を0℃で30分攪拌した。ヨードメタン(THFに10vol%の溶液、0.35mL、0.56mmol)を添加し、混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、210mgのカルバマート出発物質から類似した方法で調製した他の混合物と組合せ、水で希釈した。1Mの含水HCl及び含水重炭酸ナトリウムの添加によりpHを7に調節した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮すると、表題の化合物とカルバマート出発物質の2:1混合物が得られた(0.46g)。この混合物を無水THF(20mL)に溶解させ、上述したように、水素化ナトリウム(19mg)とヨードメタン(THFに10vol%の溶液、0.29ml)で処理した。上述したようにして、さらなるヨードメタン(無水、0.050ml)を添加し、8時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、中和し、抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに勾配0-20%の酢酸エチル)にかけたところ、1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチル}-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステルが得られた(316mg、72%)。LCMS RT=4.48分、[M+H]+=481/483。
メタノールに、1-[2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-9H-プリン-8-イル]-エチル}-メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(316mg、0.66mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物(30mg)が入った混合物を、室温で3時間攪拌し、ついで56時間放置した。反応混合物を、少量になるまで真空で濃縮し、ついでDCM(3mL)とトリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、反応混合物をRTで4.75時間攪拌した。他の部分のトリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、2時間攪拌し続けた。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで3回粉砕した。得られた固形物を、DCMにメタノールが入った10%溶液と含水重炭酸ナトリウムとの間に分配させた。相分離させ、水相を、DCMにメタノールが入った10%溶液で4回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮し、[1-(2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル)-エチル]−メチルアミンが得られた(0.19g、97%)。LCMS RT=1.68分、[M+H]+=297。
DMF(5mL)に、[1-(2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル)-エチル]-メチル-アミン(95mg、0.32mmol)、炭酸セシウム(652mg、2mmol)及び1,2-ジブロモエタン(0.030mL、0.35mmol)が入った混合物を、RTで4時間攪拌した。他の部分の1,2-ジブロモエタン(0.030mL、0.35mmol)を添加し、20時間攪拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、エーテルで7回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCMに勾配0-4%のメタノール)にかけたところ、3-クロロ-7,8-ジメチル-1-モルホリン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,4,4b,7,9-ペンタアザ-フルオレンが得られた(76mg、74%)。LCMS RT=1.82分、[M+H]+=323/325。
工程1:7-ベンゼンスルホニル-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
無水THF(5mL)に2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1g、5.3mmol)が入った溶液を、0℃で、無水THF(15mL)に水素化ナトリウムが懸濁した懸濁液(234mg、5.83mmol、鉱物性油に60%分散)を添加した。反応混合物を0℃で45分攪拌した、塩化ベンゼンスルホニル(1.12g、6.36mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、RTで1時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサンで粉砕したところ、黄色の固形物として、7-ベンゼンスルホニル-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが提供された(1.52g、87%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.24(2H,m)、7.76(1H,d,J=4.0Hz)、7.69(1H,m)、7.58(2H,m)、6.69(1H,d,J=4.0Hz)。
リチウムジイソプロピルアミド(2mL、4.0mmol、THFに2M)を、−78℃で、無水THF(15mL)に7-ベンゼンスルホニル-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(656mg、2.0mmol)が入った溶液に滴下した。得られた溶液を−78℃で90分攪拌し、ついでアセトン(0.4mL、5.5mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で30分攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮すると、2-(7-ベンゼンスルホニル-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-プロパン-2-オールが提供された。イソプロピルアルコール(11mL)と水(3mL)の混合物に、2-(7-ベンゼンスルホニル-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-プロパン-2-オール(2mmol)が入った溶液に、水酸化ナトリウム(6mL、36mmol、6Mの水溶液)を添加した。得られた混合物をRTで2時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに勾配0〜40%の酢酸エチル)により精製し、2-(2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-プロパン-2-オールが得られた(304mg、64%)。LCMS(方法A):RT=2.70分、[M]−=244/246。
炭酸セシウム(1.2g、3.7mmol)と1,2-ジブロモエタン(316μL、3.7mmol)を、DMF(4mL)に2-(2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)-プロパン-2-オール(304mg、1.23mmol)が入った溶液に添加し、反応混合物を100℃で45分加熱し、ついで、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮すると、1,3-ジクロロ-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b-トリアザ-フルオレンが提供された。IMS(3mL)に、1,3-ジクロロ-8,8-ジメチル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b-トリアザ-フルオレン(1.23mmol)、モルホリンe(236μL、2.69mmol)及びトリエチルアミン(342μL、2.46mmol)が入った混合物を、還流で3時間加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンに勾配0〜40%の酢酸エチル)により精製し、3-クロロ-8,8-ジメチル-1-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b-トリアザ-フルオレンが提供された(159mg、40%)。LCMS(方法A):RT=3.13分、[M+H]+=323。
結合アッセイ:最初の偏光実験を、アナリストHT96-384(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー(10mMのトリス(pH7.5)、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、0.05%のChaps、及び1mMのDTT)中の20μg/mLの最終濃度で開始するp110αPI3Kの1:3段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を、10mMの最終濃度のPIP2(Echelon-Inc、Salt Lake City、UT.)に加えることによって調製した。室温での30分のインキュベーション時間後、それぞれ100nM及び5nMの最終濃度のGRP-1及びPIP3-TAMRAプローブを加えることによって反応を止めた。384ウェルの黒の低容量プロキシプレート(PerkinElmer, Wellesley, MA)中のローダミンフルオロフォア(λex=530nm;λem=590nm)について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、KaleidaGraph(登録商標)ソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用してデータを4パラメータ式にフィットさせることによってEC50値を得た。この実験はまた阻害剤での続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
式Iの化合物の効能を、次のプロトコル(Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza等(2002) Cancer Res. 62:5485-5488)を用いた細胞増殖アッセイによって測定した:
1. 培地中に約104の細胞を含む細胞培養物(PC3、Detroit562、又はMDMB361.1)の100μlのアリコートを、384ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに沈着させた。
2. 培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した。
3. 化合物を実験ウェルに加え、3−5日間インキュベートした。
4. プレートを室温に約30分間平衡化した。
5. 各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のCellTiter-Glo試薬を加えた。
6. 内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘発した。
7. プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8. 発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフで報告した。
Caco−2を1×105細胞/cm2でミリポア・マルチスクリーン・プレート上に播種し、20日間培養する。化合物透過性の評価を続いて実施する。化合物を細胞単層の頂端膜側(A)に塗布し、基底外側(B)コンパートメントへの化合物透過を測定した。これを逆方向(B−A)で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Pappを計算する。化合物を、確立されたヒト吸収性を持つコントロール化合物との比較に基づき低い(Papp</=1.0×106cm/s)又は高い(Papp>/=1.0×106cm/s)吸着電位に分類する。
凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用する。5×106個の生存細胞/mLの細胞密度で1mM又は3μMの化合物濃度でインキュベーションを実施する。インキュベーション中の最終DMSO濃度は約0.25%である。コントロールインキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素的分解を明らかにする。2組の試料(50μL)を、0分、5分、10分、20分、40分及び60分(コントロール試料は60分のみ)でインキュベーション混合物から取り除き、MeOH含有内部標準(100μL)に加え、反応を終了させる。トルブタミド、7-ヒドロキシクマリン、及びテストステロンを、コントロール化合物として使用することができる。試料を遠心分離し、各時点での上清をLC-MSMSによる分析のためにプール化する。時間に対するlnピーク面積比(親化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)のプロットから、固有クリアランス(CLint)を次のように計算する:CLint(μl/分/106細胞)=V×k(ここで、kは、時間に対してプロットしたln濃度の勾配から得た排出速度定数であり、Vは、インキュベーション体積から算出される体積タームであり、uL 106細胞-1として表される)。
式Iの化合物を、約100uMの最大濃度で、重複して、約10濃度にてCYP450標的(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)に対してスクリーニングしてよい。標準的阻害剤(フラフィリン(furafylline)、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール)を対照体として使用してよい。蛍光方式において、BMGLabTechnologies PolarStarTMを使用して、プレートを読み取ってもよい。
単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、3通りの濃度の式Iの化合物の添加前に約48時間培養し、72時間インキュベートすることができる。CYP3A4及びCYP1A2のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前、30分間及び1時間加える。72時間で、細胞及び培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をLC-MS/MSによって定量化する。実験を、一つの濃度で3組でインキュベートした個々のP450の誘導物質を使用することによって制御する。
式Iの化合物の溶液(5μm、0.5%の最終DMSO濃度)を、バッファー及び10%血漿(バッファー中のv/v)中で調製する。96ウェルHT透析プレートを、各ウェルが半透性セルロース膜によって2つに分割されるように構成する。バッファー溶液を膜の一側に加え、血漿溶液を他側に加える。ついで、37℃で2時間にわたり3組、インキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を2つの群(血漿非含有及び血漿含有)に組合わせ、ついで血漿非含有(6ポイント)及び血漿含有溶液(7ポイント)についての2セットの較正標準を使用してLC-MSMSによって分析する。化合物についての画分未結合値を計算する。
式Iの化合物は、確立されたフラックス法を使用して、hERGカリウムチャネルを安定して発現しているHEK-294細胞からのルビジウム流出を調節する能力について評価する。RbClを含む培地中で細胞を調製し、96ウェルプレートに播種し、一晩増殖させて単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを3×100μLのプレインキュベーションバッファー(低[K+]を含む)で室温で洗浄することによって流出実験を開始する。最後の吸引後、50μLの操作用ストック(2×)化合物を各ウェルに加え、室温で10分間インキュベートする。ついで、50μLの刺激バッファー(高[K+]を含む)を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。ついで、細胞プレートを室温で更に10分間インキュベートする。ついで、各ウェルからの80μLの上清を96ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分光法によって分析する。化合物を、100μMの最高濃度からの10ポイントの二組のIC50曲線(n=2)としてスクリーニングする。
NCRヌードマウス(Taconic Farms,IN)を、HBSS/マトリゲル(1:1、v/v)において、500万のU-87MG Merchant(ATCC, Manassas, VAからのU-87 MG細胞から誘導された院内変異体)細胞を用い、右外側胸部に、皮下的に播種した。腫瘍異種移植を担持するマウスに、薬剤又はビヒクルを、<28日間、経管栄養により経口的に毎日投与した後、類似した大きさの腫瘍の異なる用量グループに分けた。研究中、腫瘍サイズを少なくとも週に2回記録した。また、マウスの体重も週に2回記録し、マウスを毎日観察した。腫瘍量を、Ultra Cal-IV ノギス(Model 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA)を使用し、2つの垂直方向に測定し、 Excel v.11.2(Microsoft Corporation; Redmond, WA)を使用して分析した。腫瘍阻害グラフをGraphPad PrismTM, Version 5.0c(GraphPad Software, Inc.; La Jolla, CA)を使用してプロットした。腫瘍体積は以下の式によって算出した:腫瘍サイズ(mm3)=(長い方の測定値×短い方の測定値t2)×0.5。
%TGI=(1-[(AUC/日)Treatment÷(AUC/Day)Control])×100
ここで、AUC/日は、自然スケールを研究の日数により割った適合腫瘍増殖曲線の下の面積である。Log2(腫瘍量)増殖痕跡を、固定時間に対する制限三次スプラインを使用し、各用量グループに適合させた。R version 2.12.0(R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Vienna, Austria)のPパッケージ「nlme」を使用する、線形混合効果モデルを介して、適合を行った。
6ウェル組織培養プレートに細胞を一晩かけてウェル当たり5×105細胞で播種した。細胞を式I化合物のEC80で処理した。処理後、細胞を冷PBSで1回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤(Roche, MannheiM, Germany)、1mMのPMSF、及びSigma(St. Louis, MO)製のホスファターゼ阻害剤カクテル1及び2を補填したBiosource(Carlsbad, CA)製の1×細胞抽出バッファーで可溶化させた。タンパク質濃度の決定は、Pierce BCAプロテインアッセイキット(Rockford, IL)を使用して実施した。pAkt(Ser473)及び全Aktのレベルを、Biosource(Carlsbad, CA)製のビーズキット及びLuminex Bio-Plexシステム(Bio-Rad, Hercules, CA)を使用して評価した。
ヒトPag又はマウスBcrp1のいずれかを異種的に発現するディン-ダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞を使用し、化合物がこれらのトランスポーターの基質であるかどうかを測定し、よって血管脳関門浸透についての可能性を評価する。MDR1-MDCKI細胞はNCI(National Cancer Institute, Bethesda, MD)から認可されており、一方、Bcrp1-MDCKII細胞は、Netherlands Cancer Institutes(Amsterdam,The Netherエlands)から得た。細胞を、使用前の4日間、24-ウェルミリポアフィルタープレート(ポリES膜、1μMの孔サイズ;Millipore; Billerica, MA)に、1.3x105細胞/mLの播種密度で播種した。化合物を、先端部から基底部(A−B)、及び基底部から先端部(B−A)の方向に、5μLにてテストした。化合物を、10mMのHEPESを含有する、ハンクバランス塩溶液(HBSS)からなる、移動用バッファーに溶解させた(Invitrogen Corporation,grand Island, NY)。ルシファーイエロー(Sigma-AldricH, St. Louis,MO)を、傍細胞マーカーとして使用した。A−B及びB−A方向における、見かけの浸透性(Papp)を、以下の等式を使用して算出した:
Papp=(dQ/dt)×1/C0×1/A
ここでdQ/dtは、受容区画における化合物の出現率であり、C0は供給区画における濃度であり、Aは挿入物の表面積である。Papp(B−A)/PappA-B)で定められる流出速度を使用し、テストされたトランスポーター(p-糖タンパク質又はbcrp1)を有する化合物による受ける、活性流出の程度を評価した。化合物をLC-MS/MSで分析した。
各時点にて、3の異なる動物から、投与の1及び6時間後の脳を収集し、氷冷生理食塩水ですすぎ、計量し、分析まで−80℃で保管した。化合物の定量について、マウスの脳を3容量の水とホモジナイズした。ホモジナートを、内部標準を含有するアセトニトリルを用い、タンパク質沈降により抽出した。LC-MS/MS分析を実施した。脳ホモジナート濃度を、脳対血漿比率の算出に、脳の濃度に変換した。
PI3K経路の測定の分析について、10mMのトリス、pH7.4、100mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1mMのNaF、20mMのNa4P2O7、2mMのNa3VO4、1%のトリトンX-100、10%のグリセロール、0.1%のSDS、及び0.5%のオキシコラートを含有する細胞抽出用バッファー(Invitrogen, Camarillo, CA)に、ホスファターゼ、プロテアーゼ阻害剤(Sigma, St. Louis,MO)、及び1mMのPMSFを補足し、凍結した脳バイオプシーに添加した。投与の1及び6時間後に収集した脳を、小さな乳棒(Konteglass Company, Vineland, NJ)と共にホモジナイズし、氷上で簡単に超音波処理し、20000gで20分、4℃で遠心分離した。BCAタンパク質アッセイを使用し、タンパク質濃度を測定した(Pierce, Rockford, IL)。電気泳動により、タンパク質を分離させ、NuPageニトロセルロース膜(Invitrogen, Camarillo, CA)に移動させた。Licor OdysseyTM 赤外線検出システム(Licor, Lincoln, NE)を使用し、タンパク質発現を評価し、定量した。PI3K経路マーカーを、pAktser473及び全Akt(Invitrogen, Camarillo, CA and Cell Signaling, Danvers,MA)を使用する、免疫ブロット法により評価した。
CD-1ヌードマウス(Charles River Laboratories,Hollister, CA)を、HBSSにおいて、ルシフェラーゼを発現するよう、院内で操作されたGS-2(ヒト多形神経膠芽腫)細胞を、定位手術下で、頭蓋内に接種した。細胞接種の4週間後、磁気共鳴画像(MRI)により脳の異種移植が確認されたマウスに、薬剤又はビヒクルを、28日間、経管栄養により経口的に毎日1回投与し、その後、類似した大きさの腫瘍のグループに分けた。MRI(4.7T, Varian, Inc., Palo Alto, CA)を、28日の投与期間の終わりに繰り返し、治療に対する応答性を評価した。
NCRヌードマウス(Taconic Farms,IN)を、HBSS/マトリゲルTM、BD Biosciences(1:1、v/v)において、500万のU-87MG Merchant(ATCC, Manassas, VAからのU-87 MG細胞から誘導された院内変異体)細胞を用い、右外側胸部に、皮下的に播種した。腫瘍異種移植>600mm3を担持するマウスに、薬剤又はビヒクルを1回投与した後、類似した大きさの腫瘍のグループに分けた。血漿、皮下腫瘍異種移植、骨格筋、及び脳のサンプルを、PK、PD、及び/又はIHC分析用に、治療投与の1、4、12及び24時間後に収集した。
Claims (27)
- 次の式I:
[上式中:
破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり;
X1はN、CR1、又は-C(R1)2O-であり;
X2はNであり;
X3はC又はCR3であり;
Aは、一又は複数のR5基で置換されていてもよい、X2及びX3に縮合した、5、6又は7員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり;
R1及びR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから選択され;
R4は、C6-C20アリール、3−20の環原子を有するヘテロシクリル、及び5−20の環原子を有するヘテロアリールから選択され、それぞれは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH2CN、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-NHC(=O)NHCH(CH3)2、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(=O)OC(CH3)3、-S(O)2CH3、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び4-メチルピペラジン-1-イルから独立して選択される一又は複数のR6基で置換されていてもよく;
R5は、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3−20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(3−20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)−(C6-C20アリール)、及び-(C1-C12アルキレン)-(5-20の環原子を有するヘテロアリール)から独立して選択され;又は2のジェミナルなR5基は、3、4、5、又は6員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
morは:
から選択され;
F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、及び-CH2S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよい]
から選択される化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩。 - R4が、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(=O)OC(CH3)3、及び-S(O)2CH3から選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、1H-インダゾール、1H-インドール、インドリン-2-オン、1-(インドリン-1-イル)エタノン、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-プリン、1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン、2-アミノ-1H-プリン-6(9H)-オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン-1(2H)-オン、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、キナゾリン-2(1H)-オン、キノキサリン-2(1H)-オン、1,8-ナフチリジン、ピリド[3,4-d]ピリミジン、及びピリド[3,2-b]ピラジンから選択される、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が1H-インダゾール-4-イルである、請求項7に記載の化合物。
- R4が、2-フラニル、3-フラニル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、2-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-チエニル、3-チエニル、5-テトラゾリル、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-トリアゾリル、及び1-トリアゾリルから選択される、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が2-アミノピリミジン-5-イルである、請求項10に記載の化合物。
- 一又は複数のR5基が、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-COCH3、-COC(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルから独立して選択される、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の化合物。
- 二つのジェミナルなR5基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、シクロヘキシル、モルホリノ、又は1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イルを形成する、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物。
- morが、
[上式中、波線は結合部位を示し、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-CHF2、-CN、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH2CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH3、-CH(CH3)F、-C(CH3)F2、-CH(CH2CH3)F、-C(CH2CH3)2F、-CO2H、-CONH2、-CON(CH2CH3)2、-COCH3、-CON(CH3)2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOCH2OH、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SH、-NHC(=O)NHCH3、-NHC(=O)NHCH2CH3、-S(O)CH3、-S(O)CH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、及び-CH2S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよい]
である、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の化合物。 - 5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6h-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6h-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6h-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジル-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-7h-[1,3]オキサジノ[2,3-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,1-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[2,1-e]プリン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6h-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジル-2-アミン
5-(4-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-6h-ピロロ[2,1-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
6,6-ジメチル-4-モルホリノ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-8,9-ジヒドロスピロ[[1,3]オキサジノ[2,3-e]プリン-7,1'-シクロプロパン]-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-8,9-ジヒドロスピロ[[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-6,3’-オキセタン]-2-イル)ピリミジン-2-アミン
5-(7,7-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-7H-[1,3]オキサジノ[2,3-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
5-(6,6-(ヘキサジュウテリオ)ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6h-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
(S)-5-(6-エチル-6-メチル4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(6,6,9-トリメチル4-モルホリノ-6h-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
(R)-5-(6-エチル-6-メチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(1-モルホリン-4-イル-5,6,8a,9-テトラヒドロ-8h-7,10-ジオキサ-2,4,4b-トリアザ-フェナントレン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミン、
5-((S)-6-モルホリン-4-イル-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-5-オキサ-7,9,9b-トリアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-8-イル)-ピリミジン-2-イルアミン、
4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)アニリン、
1-(4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル)-3-メチルウレア、
6,6-ジメチル-4-モルホリノ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリジン-2-アミン、
6,6-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
3-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェノール、
2-(1H-インダゾール-5-イル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
6,6-ジメチル-2-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)イリジン-4-イル)-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
N-(2-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド、
6,6-ジメチル-4-モルホリノ-2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
2-(2-イソプロポキシピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
N-(2-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル)アセトアミド、
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリジン-2-オール、
6-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリジン-3-アミン、
(R)-5-(4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
(S)-5-(4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン
4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド、
tert-ブチル 4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル(メチル)カルバマート、
2-(3-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル)アセトニトリル、
6,6-ジメチル-4-モルホリノ-2-(3-モルホリノフェニル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
6,6-ジメチル-4-モルホリノ-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
2-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
6,6-ジメチル-2-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イリジン-3-イル)-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
2-(1H-インダゾール-4-イル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ベンゾニトリル、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ニコチンアミド、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)-N-メチルピコリンアミド、
2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
3-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン、
6,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
6,6-ジメチル-4-モルホリノ-2-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
N-(5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピコリンアミド、
6-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリジン-3-オール、
(4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
N-シクロプロピル-3-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ベンズアミド、
5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)-N,N-ジメチルピラジン-2-アミン、
1-(4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル)-3-エチルウレア、
1-(4-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェニル)-3-イソプロピルウレア、
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-6,6-ジイル)ジメタノール、
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-7-メチル4-モルホリノ-8,9-ジヒドロピラジノ[2,1-e]プリン-6(7H)-オン、
2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン、
3-(4-モルホリノ-6-(トリフルオロメチル)-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)フェノール、
5-(4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-6,6-ジメチル-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-(4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-6,6-ジメチル-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-(6,6-ジメチル-4-モルホリノ-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アセトアミド、
5-(4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-6,6-ジメチル-8,9-ジヒドロ-6H-[1,4]オキサジノ[3,4-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-メチル4-モルホリノ-6,7-ジヒドロピラジノ[2,1-e]プリン-8(9H)-オン、
5-(6,7-ジメチル-4-モルホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロピラジノ[2,1-e]プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン;及び
(5-(8,8-ジメチル-1-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロ-8H-7-オキサ-2,4,4b-トリアザ-フルオレン-3-イル)-ピリミジン-2-イルアミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
- 化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤をさらに含有する、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量、患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法であって、癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病である方法。
- 癌が脳癌である、請求項19に記載の方法。
- 化学療法剤、抗血管新生治療剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤を患者に投与することをさらに含む、請求項19又は20に記載の方法。
- 付加的な治療剤がベバシズマブである、請求項21に記載の方法。
- 治療的活性物質として使用される、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌を治療するための、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌を治療する医薬を製造するための、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療に使用される、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物。
- 上述された発明。
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