CN101679456B - 噻唑并嘧啶类和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂的应用 - Google Patents

噻唑并嘧啶类和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

式(I)的噻唑并嘧啶及其药用盐是PI3K的抑制剂，并且相对于其它Ia类和Ib类激酶，对于p110δ同工型(其为一种Ia类PI3激酶)具有选择性：其中W表示噻唑环；R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团：其中A是环状***；m是0，1或2；R3是H或C1-C6烷基；并且R4是未取代的或取代的吲哚基团。该化合物可以用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病和病症，如癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。

Description

噻唑并嘧啶类和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂的应用
发明领域
本发明涉及吲哚基噻唑并嘧啶化合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂的应用。
发明背景
磷脂酰肌醇(以下缩写为″PI″)是在细胞膜中发现的许多磷脂之一。近年来已经清楚的是，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在20世纪80年代晚期，发现PI3激酶(PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature(自然)，332，664)。
PI3K最初被认为是单个酶，但是现在已经澄清在PI3K中存在多个亚型。每个亚型在调节活性方面具有它自身的机制。基于它们的体外底物特异性，已经鉴定了三种主要类别的PI3K(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend inBiol.Sci(生物科学动向)，22，267)。I类PI3K的底物是PI，PI 4-磷酸(PI4P)和PI 4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)。根据它们的活化机制，I类PI3K被进一步分成两组，Ia类和Ib类。Ia类PI3K包括PI3K p110α，p110β和p110δ亚型，它们传递来自酪氨酸激酶-偶联受体的信号。Ib类PI3K包括p110γ亚型，其被G蛋白-偶联受体活化。已知PI和PI(4)P是II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2α，C2β和C2γ亚型，它们的特征在于在C末端含有C2结构域。III类PI3K的底物只有PI。
在PI3K亚型中，Ia类亚型是迄今研究最广泛的。Ia类的三种亚型是110kDa的催化亚基和85kDa或55kDa的调节亚基的异二聚体。调节亚基含有SH2结构域并且与酪氨酸残基结合，由此诱导p110催化亚基的PI3K活性，磷酸化其脂质底物，所述酪氨酸残基被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化。因此，Ia类亚型被认为与以下相关：细胞增殖和癌发生，免疫病症和涉及炎症的疾病。
WO 0I/083456描述了一系列稠合杂芳基衍生物，其具有作为PI3K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长。
发明概述
现在已经发现一系列新的噻唑并嘧啶化合物具有作为PI3K抑制剂的活性。相对于其它Ia类和Ib类PI3K两者而言，所述化合物显示对于PI3激酶的p 110δ亚型的选择性。因此，本发明提供式(I)的噻唑并嘧啶化合物：
Figure G2008800196804D00021
其中
W表示噻唑环；
R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团：
Figure G2008800196804D00022
其中A选自：
(a)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子，所述环是未取代的或取代的；
(b)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子，所述环与第二个环稠合形成杂多环***，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环、5-至12-元不饱和杂环、5-至7-元饱和含O杂环、3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环***是未取代的或取代的；
(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子并且另外包含连接所述环的两个组成原子的桥头基团，所述桥头基团选自-(CR’2)n-和-(CR’2)r-O-(CR’2)s-，其中每个R’独立地是H或C1-C6烷基，n是1，2或3，r是0或1和s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和
(d)式(IIb)的基团：
Figure G2008800196804D00031
其中环B是4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子和环B’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含O杂环或4-至7-元饱和含N杂环，其如上所定义，B和B’中的每个是未取代的或取代的；
或者R1和R2之一是C1-C6烷基，R1和R2中的另一个选自3-至12-元未取代或被取代的饱和碳环基团，5-至12-元未取代或被取代的不饱和碳环基团，5-至12-元未取代或被取代的不饱和杂环基团，4-至12-元未取代或被取代的饱和杂环基团和被选自下列的基团取代的C1-C6烷基基团：3-至12-元未取代或被取代的饱和碳环基团，5-至12-元未取代或被取代的不饱和碳环基团，5-至12-元未取代或被取代的不饱和杂环基团和4-至12-元未取代或被取代的饱和杂环基团；
m是0，1或2；
R3是H或C1-C6烷基；并且
R4是未取代的或取代的吲哚基团；
或其药用盐。
发明详述
如本文所用，术语“稠合”表示两个环通过在两个相邻环原子之间的共用键连接在一起。术语“螺-稠合”表示两个环通过单个共用碳原子连接。术语“桥头”表示长度为一个或多个原子的连接基团，其连接两个不相邻的环原子。在这三种情形中的每一种中，获得多环(典型地二环)结构。
当本文定义的任何基团、环、基团、环、取代基或部分被取代时，它典型地被如下定义的Z或R5取代。
C1-C6烷基基团是直链或支链的。C1-C6烷基基团典型地是C1-C4烷基基团，例如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如下定义的Z或R5基团取代。典型地，它是C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，异丙基，正丙基，叔丁基，仲丁基或正丁基。
Z选自H，未取代的C1-C6烷基，卤素，-OR，-SR，-(C(R6)2)qR，-CH2OR，-CF3，-(卤素)-C1-C6烷基，-(C(R6)2)qO-(卤素)-C1-C6烷基，-CO2R，-(C(R6)2)qCO2R，-(C(R6)2)qCOR，CF2OH，CH(CF3)OH，C(CF3)2OH，-(CH2)qOR，-(C(R6)2)qOR，-(CH2)qNR2，-(C(R6)2)qNR2，-C(O)N(R)2，-(C(R6)2)qCONR2，-NR2，-(C(R6)2)qNR2，-(C(R6)2)qNRC(O)R，-(C(R6)2)qNRC(O)OR，-S(O)pR，-S(O)pN(R)2，-(C(R6)2)qS(O)pN(R)2，-OC(O)R，-(C(R6)2)qOC(O)R，-OC(O)N(R)2，-(C(R6)2)qOC(O)N(R)2，-NRS(O)pR，-(C(R6)2)qNRS(O)pR，-NRC(O)N(R)2，-(C(R6)2)qNRC(O)N(R)2，CN，-NO2，＝O，未取代或被取代的3-至12-元饱和碳环，未取代或被取代的5-至12-元不饱和碳环，未取代或被取代的5-至12-元不饱和杂环基团和取代的或未取代的4-至12-元饱和杂环基团，其中每个R独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基和5-至12-元芳基或杂芳基基团，所述基团是未取代的或取代的，或当两个基团R与N原子连接时，它们与N原子一起形成4-至7-元饱和含N杂环；p是1或2和q是0，1或2。
R5选自C1-C6烷氧基，OR6，SR6，S(O)pR6，硝基，CN，卤素，-C(O)R6，-CO2R6，-C(O)N(R6)2和-N(R6)2。当在给定取代基中存在多于一个R6时，每个R6是相同或不同的，选自H，C1-C6烷基和C3-C10环烷基，和p是1或2。
卤素或卤素基团是F，Cl，Br或I。优选地，它是F，Cl或Br。被卤素取代的C1-C6烷基基团可以由术语“卤素-C1-C6烷基”表示，它是指其中一个或多个氢被卤素替代的烷基基团。卤素-C1-C6烷基基团优选含有一个、两个或三个卤素基团。该基团的优选实例是三氟甲基。
C1-C6烷氧基基团是直链或支链的。它典型地是C1-C4烷氧基基团，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异-丙氧基，正-丙氧基，正-丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基。C1-C6烷氧基基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个以下定义的基团Z或R5取代。
C3-C10环烷基基团可以是，例如，C3-C8环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基。典型地，它是C3-C6环烷基。C3-C10环烷基基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个以下定义的基团Z或R5取代。
4-至7-元饱和含N杂环典型地含有一个氮原子和或者另外的N原子或O或S原子、或者没有另外的杂原子。它可以是例如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或高哌嗪。
如上定义的4-至7-元饱和含N杂环是未取代的，或在一个或多个环碳原子上和/或在环中存在的任何另外的N原子上被取代的。适当的取代基的实例包括一个或多个以上定义的基团Z或R5，和C1-C6烷基基团，所述C1-C6烷基基团是未取代的或被以上定义的基团Z或R5取代。
以上定义的被取代的4-至7-元饱和含N杂环的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00051
Figure G2008800196804D00061
5-至7-元饱和含O杂环含有至少一个O原子和0，1或2个，典型地0或1个另外的选自O、N和S的杂原子。它例如是四氢呋喃，四氢吡喃，氧杂环丁烷或吗啉。
3-至12-元饱和碳环基团是仅含有饱和键的3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-，10，11-或12-元碳环。它是单环或稠合二环环状***。它例如是3-至7-元饱和碳环。实例包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷和环庚烷，和其中两个该环稠合在一起的二环环状***。3-至12-元饱和碳环基团的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00062
5-至12-元不饱和碳环基团是含有至少一个不饱和键的5-，6-，7-，8-，9-，10，11-或12-元碳环。它是单环或稠合二环环状***。该基团是非芳族或芳族的，例如芳基。因此，在一个实施方案中，5-至12-元不饱和碳环基团是5-至12-元芳基基团。5-至12-元不饱和碳环基团的实例包括苯，萘，1，2-二氢化茚，茚和四氢化萘环，或苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和四氢化萘基。该基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。5-至12-元不饱和碳环基团的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00071
芳基基团是5-至12-元芳族碳环基团。它是单环的或二环的。实例包括苯基和萘基。该基团是未取代或被取代的，例如被如上定义的基团Z或R5取代。芳基基团的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00072
5-至12-元不饱和杂环基团是5-，6-，7-，8-，9-，10，11-或12-元杂环，其含有至少一个不饱和键和至少一个选自O、N和S的杂原子。它是单环或稠合二环环状***。该基团是非芳族或芳族的，例如杂芳基。因此，在一个实施方案中，5-至12-元不饱和杂环基团是5-至12-元杂芳基基团。该5-至12-元不饱和杂环基团可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯并吡嗪，吡咯并嘧啶，吡咯并吡啶，吡咯并哒嗪，吲哚，异吲哚，吡唑，吡唑并吡嗪，吡唑并嘧啶，吡唑并吡啶，吡唑并哒嗪，咪唑，咪唑并吡嗪，咪唑并嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并哒嗪，苯并咪唑，苯并间二氧杂环戊烯，苯并二噁烯，苯并噁唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并呋喃，中氮茚基，异噁唑，噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，噻二唑，二氢咪唑，二氢苯并呋喃，二氢二噁烯并吡啶，二氢吡咯并吡啶，二氢呋喃并吡啶，间二氧杂环戊烯并吡啶，吡啶，喹啉，异喹啉，嘌呤，喹喔啉，四氢苯并呋喃，四氢喹啉，四氢异喹啉，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪，噻吩并吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡嗪，三嗪，***或四唑。该基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。5-至12-元不饱和杂环基团的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00081
杂芳基是含有1，2，3，或4个选自O、N和S的杂原子的5-至12-元芳族杂环基团。它是单环或二环的。典型地，它含有一个N原子和0，1，2或3个另外的选自O，S和N的杂原子。它可以是，例如5-至7-元杂芳基基团。典型地，它选自包括在关于5至12-元不饱和杂环基团的以上选项列表中的杂芳基基团。
4-至12-元饱和杂环基团是含有1，2，3，或4个选自O，N和S的杂原子的4-，5-，6-，7-，8-，9-，10，11-或12-元杂环。它是单环或稠合二环环状***。该杂环的实例包括但不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基(thietanyl)，高哌啶基，氧杂环庚烷基(oxepanyl)，硫杂环庚烷基(thiepanyl)，氧氮杂
Figure G2008800196804D00082
基(oxazepinyl)，二氮杂
Figure G2008800196804D00083
基，硫氮杂基(thiazepinyl)，二噻烷基，二硫戊环基，咪唑烷基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[4.1.0]庚基，和氮杂二环[2.2.2]己基。螺也包括在该定义的范围内。在一个实施方案中，饱和4-至12-元饱和杂环基团是如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，其是未取代或被取代的。该饱和4-至12-元杂环基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。4-至12-元饱和杂环基团(其中杂原子是O)的另外的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00085
与如上定义的第二个环稠合以形成杂多环***的4-至7-元饱和含N杂环的实例包括选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉和高哌嗪的基团，所述基团与如上定义的第二个环稠合。所述第二个环典型地是如上定义的4-至7-元饱和含N杂环或5-至12-元不饱和杂环基团。更典型地，所述第二个环是5-，6-或7-元饱和含N杂环或5-至7-元不饱和杂环。第二个环的典型实例包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，高哌嗪，吡咯，咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，四氢呋喃和四氢吡喃。获得的杂多环***的实例包括八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪和八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。杂多环***的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00091
包括如上定义的桥头基团-(CR’2)n-或-(CR’2)r-O-(CR’2)s-的如上定义的4-至7-元饱和含N杂环基团包括3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，3，6-二氮杂-二环[3.1.1]庚烷，6-氮杂-二环[3.1.1]庚烷，3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬烷和3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。
该基团的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00101
如上定义的式(IIb)基团的实例包括衍生自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环基团的基团，其在任何可用环碳原子处与3至12-元饱和碳环、典型地3-至6-元饱和碳环、或与4-至7-元饱和含N杂环基团螺-稠合。实例包括选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和哌嗪的基团，其在环碳原子处与选自以下的基团螺-稠合：环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪和四氢吡喃。
式(IIb)的基团可以例如是衍生自3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷或2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的基团。式(IIb)基团的具体实例包括下列结构：
Figure G2008800196804D00102
Figure G2008800196804D00111
R4是未取代或被取代的吲哚基基团。该吲哚基基团可以与噻唑并嘧啶核通过任何可用的环位置连接。它可以例如是吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基基团。典型地，它是吲哚-4-基或吲哚-6-基，更典型地，吲哚-4-基基团。
当被取代时，吲哚基可以在一个或多个可用环位置被取代。典型地，它在吲哚基团的苯部分具有取代基。例如，吲哚-4-基基团典型地在5-，6-或7-位，更典型地，在5-或6-位被取代。吲哚-5-基基团典型地在4-，6-或7-位，更典型地在4-或6-位被取代。吲哚-6-基基团典型地在4-，5-或7-位，更典型地在4-或5-位被取代。吲哚-7-基基团典型地在4-，5-或6-位，更典型地在5-或6-位被取代。
当吲哚基基团被取代时，它可以被如上定义的基团Z或R5取代。在典型的实施方案中，吲哚基基团被选自以下的基团取代：R，-OR，-SR，-S(O)pR，CH2OR，-C(O)R，-CO2R，CF3，CF2OH，CH(CF3)OH，C(CF3)2OH，-(CH2)qOR，-(CH2)qNR2，-C(O)N(R)2，-NR2，-N(R)C(O)R，-S(O)pN(R)2，-OC(O)R，OC(O)N(R)2，-N(R)S(O)pR，-NRC(O)N(R)2，CN，卤素，-NO2和含有1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子的5-元杂芳基基团，其中R，p和q如以上在Z的定义中所定义。在另一个典型实施方案中，吲哚基基团被选自以下的基团取代：C1-C6烷基，CN，卤素，-C(O)NR2，卤(C1-C6)烷基如CF3，NO2，OR，SR，NR2，C(O)R，SOR，SO2R，SO2NR2，NRC(O)R，CO2R和如上定义的5-元杂芳基基团。在另一个更典型的实施方案中，吲哚基基团被选自以下的基团取代：CN，卤素，-C(O)NR2，卤(C1-C6)烷基如CF3，-SO2R，-SO2NR2，和含有1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子的5-元杂芳基基团。在上述实施方案中，R典型地是H或C1-C6烷基。
典型地在吲哚基基团上的取代基是吸电子基团。当取代基是5-元杂芳基基团时，它可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，***，四唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，或噻二唑。
在一个实施方案中，取代的吲哚基基团是在5-或6-位、特别是6-位被CN，卤素，-C(O)NH2，-CF3，-SO2Me，-SO2NMe2或如上定义的5-元杂芳基基团取代的吲哚-4-基基团。典型地，吲哚-4-基基团是在5-或6-位被卤素、特别是F取代。更典型地，吲哚-4-基基团在6-位被卤素、特别是F取代。
式(I)中的参数m是0，1或2。典型地m是1或2。更典型地m是1。
在式(I)中，在R1和R2的定义中的4-至12-元饱和杂环基团可以是4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子。在R1和R2的定义中的5-至12-元不饱和杂环基团可以是5-至12-元杂芳基基团。在R1和R2的定义中的5-至12-元不饱和碳环基团可以是5-至12-元芳基基团。
在一方面本发明提供式(I)的噻唑并嘧啶化合物：
其中
W表示噻唑环；
R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团：
Figure G2008800196804D00132
其中A选自：
(a)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子，所述环是未取代的或取代的；
(b)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子，所述环与第二个环稠合形成杂多环***，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环、5-至12-元不饱和杂环、5-至7-元饱和含O杂环、3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环***是未取代的或取代的；
(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子并且另外包含连接所述环的两个组成原子的桥头基团，所述桥头基团选自-(CR’2)n-和-(CR’2)r-O-(CR’2)s-，其中每个R’独立地是H或C1-C6烷基，n是1，2或3，r是0或1和s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和
(d)式(IIb)的基团：
其中环B是4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N、S和O的杂原子和环B’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含O杂环或4-至7-元饱和含N杂环，其如上所定义，B和B’中的每个是未取代的或取代的；
或者R1和R2之一是C1-C6烷基和R1和R2中的另一个是如上定义的4-至7-元饱和含N杂环或被如上定义的4-至7-元饱和含N杂环基团取代的C1-C6烷基基团；
m是0，1或2；
R3是H或C1-C6烷基；并且
R4是未取代的或取代的吲哚基团；
或其药用盐。
在式(I)中的噻唑环W采用两种可用的区域化学取向中任何一种。因此，在一个实施方案中，噻唑并嘧啶是下式(Ia)的噻唑并嘧啶：
Figure G2008800196804D00142
其中R1，R2，R3，R4和m如上关于式(I)所定义。
在第二个实施方案中，噻唑并嘧啶是式(Ib)的噻唑并嘧啶：
Figure G2008800196804D00151
其中R1，R2，R3，R4和m如上关于式(I)所定义。
本发明化合物的具体实例包括在下表中列出的化合物：
表1
Figure G2008800196804D00152
Figure G2008800196804D00161
Figure G2008800196804D00171
Figure G2008800196804D00181
Figure G2008800196804D00191
Figure G2008800196804D00201
Figure G2008800196804D00211
及其药用盐。
一种用于制备式(I)的噻唑并嘧啶的适当合成策略利用式(III)的前体甲醛：
Figure G2008800196804D00212
其中W如上定义。从该前体开始，合成包括进行任意顺序的还原性胺化和钯-介导的(Suzuki类型)交叉偶联反应。
本发明的化合物因此可以通过以下方法制备，所述方法包括：在适当的还原剂的存在下，用式NHR1aR2a的胺处理式(III)的化合物，
Figure G2008800196804D00213
其中W如上定义，其中R1a和R2a如以上关于R1和R2所定义，或R1a和R2a如以上关于R1和R2所定义，其中N原子存在并且被胺保护基保护；
在Pd催化剂的存在下，用式R4B(OR15)2的硼酸或其酯处理获得的式(IV)的化合物，
Figure G2008800196804D00221
其中W，R1a和R2a如上定义，其中R4如上定义并且每个R15是H或C1-C6烷基或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇根合(频哪醇根合)硼酸酯基团；并且，如果R1a和/或R2a包括胺保护基，则去除该保护基。任何适当的胺保护基可以用在R1a和/或R2a中，例如丁氧羰基(BOC)基团。
式(I)化合物也可以通过以下方法制备，所述方法包括：
在Pd催化剂的存在下，用式R4B(OR15)2的硼酸或其酯处理式(III)的化合物，
Figure G2008800196804D00222
其中W如上定义，其中R4如上定义并且每个R15是H或C1-C6烷基，或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇根合硼酸酯基团；
在适当的还原剂的存在下，用式NHR1aR2a的胺处理获得的式(V)的化合物，
Figure G2008800196804D00231
其中W和R4如上定义，其中R1a和R2a如以上定义；并且如果R1a和/或R2a包括胺保护基，则去除该保护基。在方法的该实施方案中，吲哚基团R4的N原子(如果需要)在用式NHR1aR2a的胺处理式(V)化合物之前可以被保护，例如如以下所进一步讨论和在以下方案5中所示。在该情形中吲哚保护基在随后的步骤中被去除。
还原性胺化步骤和Pd-介导的交叉偶联步骤两者都在常规条件下进行。钯催化剂可以典型地用于Suzuki-类型的交叉偶联的任何钯催化剂，如PdCl2(PPh3)2。在胺化步骤中的还原剂典型地是氢硼化物，例如NaBH(OAc)3，NaBH4或NaCNBH3，特别是NaBH(OAc)3。
如上定义的式(III)的化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括：
在适当条件下将式(VI)的化合物氧化，
Figure G2008800196804D00232
其中W如上定义。氧化可以例如使用SeO2在二噁烷中进行。
如上定义的式(III)化合物也可以通过以下方法制备，所述方法包括：
用脱质子剂处理式(VII)的化合物，
Figure G2008800196804D00241
其中W如上定义，然后用二甲基甲酰胺在-78℃升高至室温处理。适当的脱质子剂是锂化剂，例如烷基锂，如正丁基锂，条件是在三甲基乙二胺的存在下，在THF中，在-78℃。
如上定义的式(VI)或(VII)的化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括：用氯化剂接着用吗啉在适当溶剂(例如甲醇)中在室温下处理式(VIII)的化合物，
Figure G2008800196804D00242
其中W如上定义和R″是H或CH3。适当的氯化剂是PhNMe2中的POCl3。该反应适当地在约100℃进行。
式(VIII)的化合物可以通过已知方法或通过与已知方法类似的方法制备。式(VIII)包括下列式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物：
Figure G2008800196804D00251
这些可以分别如以下的方案1和2所示制备，其中它们是作为合成中间体存在。
另一种式(VIII)的化合物具有下列式(VIIIc)：
该化合物可以如文献中所述制备，所述文献例如M.Sekiya，Y.Osaki化学药物通报(Chem.Pharm.Bull.)，1965，13，1319-1325；S.J.Childress，R.L.McKee，美国化学协会期刊(J.Am.Chem.Soc.)，1952，73，3862-3864；和US专利2933498。
制备式(I)的噻唑并嘧啶的一种备选合成策略需要通过Suzuki偶联将基团R4连接到噻唑并嘧啶核，然后保护基团R4的吲哚N原子，之后引入-CHO部分，其进行还原性胺化。该方法包括：在适当条件下氧化式(IX)的化合物：
Figure G2008800196804D00253
其中W如上定义和R4a是如上定义的基团R4，其中吲哚N原子被保护。该吲哚N原子通过任何合适的保护基(例如甲苯磺酰基)保护。氧化可以例如使用SeO2在二噁烷中进行。该反应产生下列式(X)的化合物：
Figure G2008800196804D00261
其中W和R4a如上定义。式(X)的化合物然后通过用如上定义的化合物NHR1aR2a处理进行还原性胺化。随后去除任何保护基。该策略在以下的方案5中图示。
通过常规方法，式(I)的噻唑并嘧啶可以转化为药用盐，并且盐可以转化为游离化合物。药用盐包括无机酸的盐和有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸和硫酸，所述有机酸如乙酸，草酸，苹果酸，甲磺酸，三氟乙酸，苯甲酸，柠檬酸和酒石酸。在本发明的化合物具有游离羧基取代基的情况下，该盐包括上述酸加成盐和钠、钾、钙和铵盐。后者通过用相应的碱或氨处理游离的式(I)的噻唑并嘧啶或其酸加成盐来制备。
在生物学测试中已经发现本发明的化合物是PI3激酶的抑制剂。该化合物相对于其它Ia类PI3激酶对于p110δ同工型(其为Ia类PI3激酶)具有选择性。它们因此相对于p110α同工型和p110β同工型两者具有对于p110δ同工型的选择性。特别地，相对于p110β，它们对于p110δ具有选择性。该化合物还相对于p110γ(其为Ib类激酶)对于p110δ同工型具有选择性。
相对于其它PI3激酶同工型，本发明化合物对于p110δ显示的选择性是至少2倍。典型地，所述选择性是5倍，或10倍，或20倍，或50倍，在许多情形中升高至100倍或更高。因此，该化合物相对于p110β对于p110δ可以具有2-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍的选择性。它们也可以是相对于p110α或相对于p110γ具有2-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍对p110δ的选择性。
本发明的化合物可以用作PI3激酶、特别是Ia类PI3激酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗由与PI3激酶(特别是PI3激酶的p110δ同工型)相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。该疾病和病症的实例由Drees等在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：703-732中讨论。这些包括增殖性疾病如癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。本发明化合物可以用于治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌和皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、结肠癌、***癌、卵巢癌和***癌。
本发明的化合物可以用作PI3激酶的抑制剂。患有疾病或病症的人或动物患者可以因此通过以下方法治疗，所述疾病或病症由与PI3激酶(特别是PI3激酶的p110δ同工型)相关的异常细胞生长、功能或行为导致，如免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经学病症，所述方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。患有癌症的人或动物患者也可以通过以下方法治疗，所述方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。患者的病症由此可以被改善或变好。
本发明的化合物可以以各种各样的剂型施用，例如以片剂、胶囊、糖-或薄膜-包衣片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服，或肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。该化合物可以因此通过注射或输注给予。
剂量取决于各种各样的因素，包括患者的年龄、重量和状况和给药途径。日剂量可以在宽范围内变化并且将在每个具体病例中被调节至个体需要。然而，典型地，当单独施用化合物至成人时每种给药途径所采用的剂量是0.0001至50mg/kg体重，最常见地在0.001至10mg/kg体重范围内，例如0.01至1mg/kg。该剂量可以例如每天1至5次给予。对于静脉注射，适当的日剂量是0.0001至1mg/kg体重，优选地0.0001至0.1mg/kg体重。日剂量可以作为单一剂量或按照分剂量方案施用。
将本发明的化合物配制用作药物或兽医用组合物，其还包含药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂。该组合物典型地根据常规方法制备，并且以药学上或兽医学上适当的形式施用。该化合物可以以任何形式，例如如下施用：
A)口服，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂、药片、锭剂、水性或油性混悬剂、液体溶液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。意欲用于口服使用的组合物可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且该组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂，增香剂，着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致的和可口的制剂。
片剂含有与非毒性药用赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，右旋糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉，马铃薯淀粉，磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，海藻酸，海藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；粘合剂，例如淀粉，明胶或***胶；润滑剂，例如硅石，硬脂酸镁或硬脂酸钙，硬脂酸或滑石；泡腾混合物；染料，调味剂，润湿剂如卵磷脂，聚山梨醇酯或十二烷基硫酸盐。该片剂可以是没有包衣的或者它们可以通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，和由此提供长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。该制剂可以以已知方式制备，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺。
用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或作为软明胶胶囊提供，其中所述活性成分原样提供，或者与水或油性介质混合，所述油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性混悬剂含有与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂是混悬剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂类，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
所述水性混悬剂可以还含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油或矿物油中来配制，所述植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，所述矿物油如液体石蜡。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。
可以加入如以上阐述的那些甜味剂和增香剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过该加入的抗氧化剂如抗坏血酸而保存。适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和混悬剂通过以上已经提及的那些来例举。另外的赋形剂，如甜味剂，增香剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如***胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂类，例如大豆卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂可以还含有甜味剂和增香剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。特别是，用于糖尿病患者的糖浆作为载体可以仅含有诸如山梨糖醇的产品，其不代谢成葡萄糖或其仅非常少量地代谢成葡萄糖。
该制剂可以还含有缓和剂、防腐剂和增香剂和着色剂。
B)肠胃外给药，或者皮下、或静脉内、或肌内、或胸骨内(intrastemally)、或通过输注技术，以无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知技术使用适当分散以上已经提到的润湿剂和混悬剂的那些来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。
在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸在制备注射剂中有用。
C)通过吸入给药，以气溶胶或用于喷雾器的溶液形式。
D)直肠给药，以栓剂形式，该栓剂是通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备的，所述赋形剂在普通温度下是固体，但是在直肠温度下是液体的并且因此将在直肠中融化以释放所述药物。该材料是可可脂和聚乙二醇。
E)局部给药，以乳膏、软膏、凝胶剂、眼药水、溶液或混悬剂形式。
本发明将在以下的实施例中进一步描述：
实施例
一般合成方法
下列一般方案1至6阐述了至式(I)化合物的路线。方案7和8阐述了至用于合成式(I)化合物的中间体的路线。
方案1
Figure G2008800196804D00301
条件：(i)硫代乙酰胺，甲苯，111℃.(ii)TsCl，Et3N.(iii)BnNH2，二噁烷，80℃.(iv)ClSO2NCO，CH2Cl2，-78℃.(v)6N HCl，100℃2小时。(vi)NaOMe，MeOH，67℃.(vii)BBr3，二甲苯，150℃.(viii)POCl3，DMA，150℃.(ix)吗啉，MeOH，RT.(x)SeO2，二噁烷，80℃.(xi)R1R2NH，DCE，Na(AcO)3BH，AcOH.(xii)二噁烷-水，Cs2CO3.Pd(PPh3)4，120℃，微波。
方案1A
Figure G2008800196804D00311
条件：(i)CH2Cl2，Et3N，Tf2O，-78℃→RT.(ii)二噁烷，Cs2CO3，Xantphos，Pd2(dba)3，60℃，18小时。(iii)二甲苯，BBr3，120℃→170℃，1小时。
方案2
Figure G2008800196804D00321
条件：(i)Lawesson试剂，甲苯，111℃.(ii)ClSO2NCO，CH2Cl2，-78℃.(iii)6N HCl，100℃2小时。(iv)2N NaOH，iPrOH，80℃2小时。(v)POCl3，PhNMe2，100℃，4小时。(vi)吗啉，MeOH，RT.(vii)氧化(viii)R1R2NH，DCE，Na(AcO)3BH，AcOH.(ix)二噁烷-水，Cs2CO3.Pd(PPh3)4，120℃，微波。
方案3
Figure G2008800196804D00331
条件：(i)ClSO2NCO，CH2Cl2，-78℃.(ii)6N HCl，100℃2小时。(iii)2NNaOH，MeOH，100℃2小时。(iv)POCl3，100℃.(v)吗啉，MeOH，RT.(vi)nBuLi，TMEDA，THF，-78℃.(vii)DMF-78℃→RT.(viii)R1R2NH，DCE，Na(AcO)3BH，AcOH.(ix)CH3CN-H2O，Na2CO3，PdCl2(PPh3)2，微波，120℃.
方案4
Figure G2008800196804D00332
条件：(i)POCl3，80℃.(ii)吗啉，MeOH，RT.(iii)nBuLi，TMEDA，THF，-78℃.(iv)DMF  -78℃→RT.(v)R1R2NH，DCE，Na(AcO)3BH，AcOH.(vi)CH3CN-H2O，Na2CO3，PdCl2(PPh3)2，微波，120℃.
方案5
Figure G2008800196804D00341
条件：(i)二噁烷-H2O，Cs2CO3，Pd(PPh3)4，微波，120℃.(ii)THF，NaH，TsCl.(iii)SeO2，二噁烷，100℃.(iv)R1R2NH，DCE，Na(AcO)3BH，AcOH.(v)二噁烷-IMS，NaOH，H2O，RT.
方案6
条件：(i)H2SO4，21小时。(ii)二噁烷，DMF-DMA，80℃24小时，90°16小时。(iii)MeOH-THF
Figure G2008800196804D00352
镍，NH2NH2.H2O，RT，40min.(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2Cl2，80℃.
方案7
Figure G2008800196804D00353
条件：(i)THF，NaH 0℃，然后TBSCl，RT，25小时，74％.(ii)sBuLi，TMEDA，THF，-78℃，2小时。(iii)B(OiPr)3，THF，-78℃→-10℃，15min.(iv)2.4M HCl(71％，3步)。
方案8
Figure G2008800196804D00361
条件：(i)THF，TMEDA，nBuLi，-78℃，15min.(ii)PhCHO，-78℃→RT(66％；2步)。(iii)甲苯，pTsOH，120℃，24小时。(iv)THF，CH3CN，H2O，RuCl3，H5IO6，RT 2小时(42％；2步)。
方案9
Figure G2008800196804D00362
条件：(i)DMF，TFAA，0℃.(ii)10％aq NaOH，100℃，1h.(iii)MeOH，H2SO4，65℃，18小时。(iv)Tl(OCOCF3)3，TFA，RT，2小时。(v)H2O，KI，RT.(vi)MeOH，40％aq NaOH，65℃，2小时。(vii)频哪醇硼烷，Et3N，二噁烷，Pd(OAc)2，二(环己基)膦基-2-联苯基，80℃，30min.
方案10
条件：(i)NaCN，丙酮-H2O，48小时，RT.(ii)DMSO，K2CO3，H2O2，40℃.(iii)HCl Et2O.
方案11
Figure G2008800196804D00371
条件：(i)DCE，氮杂环丁烷，Na(OAc)3BH，18小时，RT.(ii)TFA-CH2Cl2.
一般实验细节：
NMR波谱学
在Varian Unity Inova 400光谱计上获得NMR谱，使用5mm逆检测三重共振探针(inverse detection triple resonance probe)，在400MHz操作；或在Bruker Avance DRX 400光谱计上，使用5mm逆检测三重共振TXI探针，在400MHz操作，获得NMR谱；或在Bruker Avance DPX 300光谱计上，使用标准的5mm双频探针，在300MHz操作，获得NMR谱。以相对于四甲基硅烷的ppm提供位移。
通过柱色谱法纯化
通过柱色谱法纯化的化合物是使用硅胶或
Figure G2008800196804D00372
柱体或
Figure G2008800196804D00373
柱体纯化的，用从100-0至0-100％的环己烷/EtOAc、或从100-0至0-100％戊烷/EtOAc或从100-0至70-30％DCM/MeOH(加或不加NH30.1％)的梯度洗脱。‘硅胶’是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅胶60)，和施加至多10p.s.i的氮压力加速柱洗脱。当已经使用薄层色谱法(TLC)时，它是指硅胶TLC，使用平板，典型地在铝箔板上的3×6cm硅胶，采用荧光指示器(254nm)，(例如Fluka 60778)。
通过制备HPLC纯化：
通过制备HPLC纯化的化合物是如下纯化的：使用C18-反相柱(100×22.5mm i.d Genesis柱，具有7μm粒度，UV检测在230或254nm，流速5-15mL/min)，或苯基-己基柱(250x 21.2mm i.d.Gemini柱，具有5μm粒度，UV检测在230或254nm，流速5-20mL/min)，用从100-0％至0-100％水/乙腈或水/含有0.1％TFA的MeOH或水/含有0.1％甲酸的乙腈的梯度洗脱。通过在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配来释放游离碱。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。备选地，通过经过
Figure G2008800196804D00381
SCX-2柱体，用甲醇中的NH3洗脱，释放游离碱。
微波反应：
使用个人化学斯密斯合成器(Personal Chemistry Smith Synthesiser)或Biotage InitiatorTM来进行微波实验，其使用单模共振器和动态场调谐，两者都提供再现性和控制。可以实现40-250℃的温度，并且可以获得最多可达20巴的压力。
使用收到的所有溶剂和商购试剂。非商购试剂/反应剂是按照文献中描述的方法制备。
用于实验部分的缩略词：
aq.＝水性的
BOC＝叔丁氧羰基
bs＝宽单峰(NMR)
Cs2CO3＝碳酸铯
d＝双峰(NMR)
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
eq.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时(s)
HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl＝盐酸
H2O＝水
HPLC＝高效液相色谱法
IMS＝工业甲基化酒精
iPrOH＝异丙醇
LCMS＝液相色谱法质谱法
M＝摩尔
m＝多重峰(NMR)
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
MgSO4＝硫酸镁
min＝分钟(s)
mL＝毫升
Na2CO3＝碳酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NMR＝核磁共振
q＝四重峰(NMR)
Rt＝保留时间
RT＝室温
sat＝饱和的
t＝三重峰(NMR)
TBAF＝氟化四丁铵
TBS＝t-丁基二甲基甲硅烷基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
Xant phos＝4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
参考实施例1：硼酸酯(boronate ester)的形成
以上方案1至4的最终步骤的硼酸酯产物如下制备。向卤化物(1eq.)和二(频哪醇根合)二硼(1.3eq.)在DMSO中的溶液加入KOAc(3eq.)和[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(0.05eq.)。将混合物在90℃加热直至反应完成。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。连续用H2O和盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。然后通过柱色谱法纯化获得的残余物。
参考实施例2：Suzuki偶联
方案A
Figure G2008800196804D00401
方案B
Figure G2008800196804D00402
将下列方法用于在以上方案A和B中描述的Suzuki偶联反应：
方法A
将适当的5-氯噻唑并嘧啶(1eq.)，Na2CO3(2eq.)，适当的吲哚硼酸酯(1.5eq.)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.1eq.)在乙腈/水(2∶1)中的混合物在微波反应器中在140℃加热20-50min。将获得的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化，以给出所需产物。备选地，将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00411
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，以获得所需产物。
方法B
将适当的5-氯噻唑并嘧啶(1eq.)，Cs2CO3(1.5eq.)，适当的吲哚硼酸酯或硼酸(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.05eq.)在二噁烷/水(3∶1)中的混合物在微波反应器中在125℃加热10-30min。将获得的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。备选地，将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00412
SCX-2柱体中，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。
方法C
将适当的5-氯噻唑并嘧啶(1eq.)，Cs2CO3(1.5eq.)，适当的吲哚硼酸(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.05eq.)在二噁烷/水(3∶1)中的混合物在微波反应器中在125℃加热10-30min。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化，以获得所需产物。备选地，将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00413
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。
方法D
将适当的5-氯噻唑并嘧啶(1eq.)，Cs2CO3(1.5eq.)，适当的吲哚硼酸(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.05eq.)在乙腈/水(3∶1)中的混合物在微波反应器中在125℃-140℃加热10-30min。将获得的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化以获得所需产物。备选地，将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00421
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。
方法E
将适当的5-氯-噻唑并嘧啶(1eq.)，Cs2CO3(1.5eq.)，适当的吲哚硼酸酯(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.05eq.)在乙腈/水(3∶1)中的混合物在微波反应器中在140℃加热10-30min。将获得的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化以获得所需产物。备选地，将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00422
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。
方法F
将适当的5-氯-噻唑并嘧啶(1eq.)，Na2CO3(1.5eq.)，适当的吲哚硼酸酯(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.1eq.)在乙腈/水(2∶1)中的混合物在微波反应器中在140℃加热10-30min。将获得的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化以获得所需产物。备选地，将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00423
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。
方法G
将适当的5-氯-噻唑并嘧啶(1eq.)，Na2CO3(1.5eq.)，适当的吲哚硼酸(1.2eq.)和四(三苯基膦)钯(0.1eq.)在乙腈/水(2∶1)中的混合物在微波反应器中在140℃加热10-30min。将获得的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化以获得所需产物。备选地，将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00431
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。
参考实施例3叔丁氧羰基去保护
向相关BOC-保护的噻唑并嘧啶在DCM中的溶液加入TFA，将获得的溶液在RT搅拌30-180min。将获得的混合物用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备HPLC或柱色谱法纯化以获得所需产物。备选地，将反应混合物装载到SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将获得的残余物通过制备HPLC或柱色谱法纯化，获得所需产物。
参考实施例4TBS-去保护：
向相关TBS-保护的1H-吲哚-4-基-噻唑并嘧啶在THF中的溶液加入TBAF，将获得的溶液在RT搅拌30分钟，然后真空浓缩。备选地，将获得的溶液用盐水稀释，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤和真空浓缩。在任一情形中，通过制备HPLC或柱色谱法纯化获得的残余物，以获得所需产物。
参考实施例55-氨基-2-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure G2008800196804D00433
向乙酰基氨基-氰基-乙酸乙酯(27.2g，0.160mol)在无水甲苯(300mL)中的溶液加入Lawesson’s试剂(32.0g，0.079mol)，将获得的混合物在回流下加热18小时。将获得的黄色混悬液在HCl水溶液(1M)和叔丁基甲基醚之间分配。分离各层，将有机层用HCl水溶液(1M)萃取。用NaOH水溶液(2M)将合并的水层碱化至pH 10，然后用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，以获得标题化合物，为浅黄色固体(17.0g，57％)。
[M+H]+187.0
参考实施例62-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure G2008800196804D00441
向5-氨基-2-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(15.0g，0.081mol)在DCM(550mL)中的溶液在-78℃逐滴加入氯磺酰异氰酸酯(8.92mL，0.102mol)。使得稠悬浮液升温至RT并搅拌45分钟。通过过滤收集获得的沉淀，并真空干燥。将获得的白色固体悬浮在HCl水溶液(6M，400mL)中并在90℃加热1小时。将获得的溶液冷却至0℃，用NaOH水溶液(6M)将pH调节至5。通过过滤收集获得的沉淀，并在60℃真空干燥36小时，获得标题化合物(16.4g，89％)。
[M+H]+ 230.0
参考实施例72-甲基-4H-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5，7-二酮
向2-甲基-5-脲基-噻唑-4-羧酸乙酯(21.0g，0.079mol)在iPrOH(300mL)中的悬浮液在80℃加入NaOH水溶液(3M，26mL，0.078mol)。将白色稠悬浮液在80℃加热45分钟，然后用H2O稀释并冷却至0℃。将反应混合物酸化至pH3，并通过过滤收集沉淀。用H2O洗涤白色固体，在60℃真空干燥17小时，以获得标题化合物，为白色固体(12.3g，83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.56(s，3H)。
参考实施例85，7-二氯-2-甲基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00451
向2-甲基-4H-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5，7-二酮(7.5g，0.041mol)在N，N-二甲基苯胺(3.7mL，0.029mol)中的混合物加入三氯氧化磷(38.0mL，0.410mol)，将混合物在130℃加热4小时。将获得的黑色溶液冷却至RT，然后小心用碎冰和H2O猝灭，之后用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)和真空浓缩，以获得黄色固体。将固体溶解在DCM中，然后用NaHCO3水溶液洗涤，接着用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以给出标题化合物，为浅黄色固体(4.90g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.95(s，3H)。
参考实施例95-氯-2-甲基-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00452
在0℃向5，7-二氯-2-甲基-噻唑并[5，4-d]嘧啶(4.1g，18.72mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入吗啉(3.26mL，37.44mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟。通过过滤收集获得的沉淀，40℃真空干燥，以给出标题化合物，为奶黄色固体(4.42g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.74(s，3H)，3.80-3.86(m，4H)和4.35(m，4H)。
参考实施例105-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d] 嘧啶
Figure G2008800196804D00461
使用5-氯-2-甲基-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶，通过参考实施例2的Suzuki偶联方法制备。获得标题化合物，为白色固体(130mg，50％)。
[M+H]+352.9
参考实施例11 4-羟基-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure G2008800196804D00462
硫代乙酰胺(17.2g，0.229mol)在甲苯(130mL)中的溶液加入溴丙二酸二乙酯(55.0g，0.230mol)，将混合物在回流下加热3小时。将反应混合物冷却至RT，过滤通过硅藻土，然后真空浓缩。将获得的固体用己烷研制，以给出标题化合物，为黄色固体(11.0g，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，2.67(s，3H)和4.35(q，J＝7.1Hz，2H)。
参考实施例122-甲基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure G2008800196804D00463
向4-羟基-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5.0g，26.74mmol)在氯仿(80mL)中的溶液在0℃加入对甲苯磺酰氯(5.61g，29.41mmol)和三乙胺(4.84mL，34.76mmol)。在4小时内将反应混合物升温至RT，然后用DCM和H2O稀释。分离有机层，用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化，以给出标题化合物，为浅棕色固体(8.1g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.64(s，3H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)和7.94(d，J＝8.1Hz，2H)。
参考实施例134-苄基氨基-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure G2008800196804D00471
向2-甲基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-噻唑-5-羧酸乙酯(2.0g，5.865mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液加入苄基胺(1.92mL，17.6mmol)，将混合物在120℃加热6小时。将反应混合物冷却至RT，在EtOAc和HCl水溶液(1M)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化，以给出标题化合物，为黄色固体(0.80g，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，2.60(s，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.76(d，J＝6.1Hz，2H)，7.07(bs，1H)和7.21-7.38(m，5H)。
参考实施例144-苄基-2-甲基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
Figure G2008800196804D00472
向4-苄基氨基-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(0.40g，1.45mmol)在DCM(10mL)中的溶液在-78℃滴加氯磺酰异氰酸酯(140μL，1.59mmol)。使得混合物升温至RT并搅拌30分钟。将获得的溶液真空浓缩，然后溶解在丙酮(5mL)中，之后滴加H2O(2mL)。将混合物在RT搅拌30分钟，然后真空浓缩。将获得的油在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩以提供4-(1-苄基-脲基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，为浅棕色油。向4-(1-苄基-脲基)-2-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯在MeOH(10mL)中的溶液加入甲醇钠在MeOH中的溶液(25％w/w，1.33mL，5.80mmol)，将混合物在RT搅拌18小时。将粗制反应混合物真空浓缩，并在EtOAc和HCl水溶液(1M)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。获得的残余物用EtOAc研制以给出标题化合物，为浅黄色固体(0.25g，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.76(s，3H)，5.25(s，2H)，7.19-7.40(m，5H)和11.71(s，1H)。
参考实施例152-甲基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
Figure G2008800196804D00481
方法A
向4-苄基-2-甲基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮(3.80g，13.87mmol)在二甲苯(40mL)中的溶液在120℃滴加三溴化硼(5.34mL，55.47mmol)。将反应混合物在170℃加热1小时，然后冷却至0℃，之后小心加入MeOH(30mL)。通过过滤收集获得的沉淀，用MeOH接着H2O洗涤，然后在80℃真空干燥，以给出标题化合物，为白色固体(2.3g，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.73(s，3H)。
方法B
向6-苄基-2-甲基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮(6g，22mmol)在二甲苯(120mL)中的溶液在120℃滴加三溴化硼(8.3mL，88mmol)。将反应混合物在170℃加热1小时，然后冷却至0℃，之后小心加入MeOH(30mL)。将获得的沉淀通过过滤收集，用MeOH接着H2O洗涤，然后在50℃真空干燥，以给出标题化合物，为白色固体(4.0g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ2.73(s，3H)。
参考实施例165，7-二氯-2-甲基-噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00491
使用用于制备5，7-二氯-2-甲基-噻唑并[5，4-d]嘧啶的方法制备，使用2-甲基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮替代2-甲基-4H-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5，7-二酮。获得标题化合物，为结实固体(140mg，28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.97(s，3H)。
参考实施例175-氯-2-甲基-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00492
向5，7-二氯-2-甲基-噻唑并[4，5-d]嘧啶(92mg，0.42mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入吗啉(81μL，0.93mmol)，将混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物，为奶黄色固体(102mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.85(s，3H)，3.80-3.86(m，4H)和3.88-3.94(m，4H)。
参考实施例185-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-甲醛
Figure G2008800196804D00493
向5-氯-2-甲基-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶(102mg，0.38mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液加入二氧化硒(51mg，0.46mmol)，将溶液在105℃加热6小时。将反应混合物冷却至RT，并在DCM和盐水之间分配。分离有机层，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物，为橙色固体(53mg，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.73-3.78(m，4H)，3.85-3.96(m，4H)和10.12(s，1H)。
参考实施例195-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)- 六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00501
向5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-甲醛(25mg，0.088mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液加入六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(21mg，0.10mmol)。将混合物在RT搅拌5分钟，之后加入三乙氧基硼氢化钠(28mg，0.130mmol)。将获得的溶液在RT搅拌1小时。将粗制反应混合物在DCM和盐水之间分配。分离有机层，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物，为白色固体(26mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.55(s，9H)，2.70-2.83(m，4H)，2.88(s，2H)，3.30(s，2H)，3.63(s，2H)，3.82-3.87(m，4H)，3.93-4.01(m，4H)和4.05-4.17(m，2H)。
参考实施例201-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚
Figure G2008800196804D00511
向5-氟-1H-吲哚(30.0g，0.222mol)在无水THF(250mL)中的溶液逐份加入氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中，10.22g，0.255mol)，并将溶液保持在0℃。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后加入叔-丁基-氯-二甲基-硅烷(40.15g，0.266mol)在无水THF(20mL)中的溶液，将该溶液在RT搅拌25小时。将反应混合物倒入H2O中，并分离各层。将水层用EtOAc萃取，并干燥(MgSO4)合并的有机层，然后真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，环己烷∶DCM 100％至50∶50)以提供标题化合物，为无色油(41.2g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.60(s，6H)，0.94(s，9H)，6.58(dd，J＝3.2，1.0Hz，1H)，6.87-6.93(m，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)和7.41(m，1H)。
参考实施例21[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]硼 酸
Figure G2008800196804D00512
向1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚(30.0g，0.12mol)在无水THF(1000mL)中的溶液在-78℃加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(36.6mL，0.241mol)和s-丁基锂溶液(1.4M，在环己烷中，172mL，0.241mmol)。将获得的混合物在-78℃搅拌2小时，然后滴加硼酸三异丙酯(37.5mL，162.7mmol)。将获得的溶液在-78℃搅拌40分钟，然后使得升温至-20℃。加入HCl水溶液(2.4M，250mL)，并将获得的混合物倒入H2O中。分离各层，用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。获得的黄色固体然后从DCM和环己烷中结晶，以给出标题化合物，为白色固体(25.0g，71％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.62(s，6H)，0.92(s，9H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.79-6.90(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)和7.54(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)。
参考实施例225-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷 (dioxaborolan)-2-基)-1H-吲哚
Figure G2008800196804D00521
步骤1
将5-氟吲哚(5g，37.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液在0℃用三氟乙酐(6.1mL，42.6mmol)处理。在30分钟后，将反应物倒入水中，通过过滤收集获得的沉淀，用水洗涤，然后真空干燥。将固体然后溶解在10％NaOH水溶液(200mL)中，并在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM洗涤，用HCl水溶液酸化。通过过滤收集获得的白色沉淀，用水洗涤，置入DCM中，用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空干燥。将获得的物质(5g，75％)溶解在甲醇(80mL)中并用浓硫酸(2mL)处理，然后在回流下加热过夜。冷却反应物并收集获得的沉淀，用水洗涤，真空浓缩以提供5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，为桃红色固体(4.5g，83％)。
步骤2
将三(三氟乙酸)铊(8.45g，15.6mmol)在TFA(35mL)中的溶液在室温加入5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(2g，10.4mmol)在TFA(10mL)中的溶液，并搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，将获得的残余物悬浮在水(25mL)中，之后用碘化钾(5.2g，31.3mmol)的水溶液(50mL)处理。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(5mL)处理，将获得的沉淀通过过滤经过硅藻土去除。分离有机层，连续用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空干燥。将获得的物质溶解在甲醇(60mL)中，用40％NaOH水溶液(60mL)处理，然后回流2小时。将反应混合物冷却至RT和用DCM/MeOH(比率95∶5)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，戊烷∶EtOAc 75∶25)以提供5-氟-4-碘-1H-吲哚，为浅棕色固体(1.05g，39％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)6.49-6.52(m，1H)，6.95(表观dt，J＝0.4，8.6，1H)，7.26-7.33(m，2H)和8.35(s，1H)。
步骤3
将5-氟-4-碘-1H-吲哚(1.28，4.90mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液用三乙胺(1.0mL，7.18mmol)，乙酸钯(22.0mg，0.098mmol)和二(环己基)膦基-2-联苯基(137mg，0.40mmol)处理，然后加热至80℃。通过注射器加入频哪醇硼烷溶液(1M，在THF中，13.0mL，13.0mmol)。在30min后，将反应混合物冷却至RT，然后用水(50mL)和DCM(50mL)稀释。将获得的混合物通过相分离柱体，将有机层真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，戊烷∶EtOAc 75∶25)以提供标题化合物，为褐色固体(1.06g，83％)。
[M+H]+262.1
参考实施例231-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯
Figure G2008800196804D00531
向4-氟-2-硝基甲苯(10.0g，64.4mmol)在三氟乙酸(40mL)中的溶液加入浓硫酸(12.5mL)，接着加入N-溴琥珀酰亚胺(17.2g，96.6mmol)，将反应混合物在RT搅拌16小时。将反应混合物然后倒在冰和水上，搅拌15分钟。然后将产物萃取到EtOAc中，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)和真空浓缩以给出标题化合物，为灰白色油，其在静置后结晶出来(11.76g，77％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，7.50(dd，J＝2.8，7.6，1H)和7.58(dd，J＝2.9，7.4，1H)。
参考实施例244-溴-6-氟-1H-吲哚
Figure G2008800196804D00541
向1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(7.49g，31.8mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液加入DMF-DMA(21.0mL，158mmol)和吡咯烷(2.6mL，31.1mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时。将混合物冷却至RT并真空浓缩，以提供1-[2-(2-溴-4-氟-6-硝基-苯基)-1-甲基乙烯基]-吡咯烷，为暗红色残余物。向吡咯烷(10.0g，31.7mmol)和
Figure G2008800196804D00542
-镍(悬浮液，在H2O中，15mL)在MeOH∶THF(1∶1，150mL)中的悬浮液在0℃加入一水合肼(2.3mL，47.4mmol)，将混合物在RT搅拌5小时。将反应混合物然后过滤通过硅藻土，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，将获得的残余物通过柱色谱法(硅胶，戊烷∶EtOAc 75∶25)纯化，以提供标题化合物，为灰白色油(2.57g，37％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)6.57(表观t，J＝2.7，1H)，7.04(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.12(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.20-7.25(m，1H)和8.25(s，1H)。
参考实施例256-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷2-基)-1H-吲哚
Figure G2008800196804D00543
向4-溴-6-氟-1H-吲哚(6.0g，25.53mmol)和二(频哪醇根合)二硼(9.7g，38.19mmol)在无水DMSO(120mL)中的溶液加入KOAc(7.5g，76.41mmol)和[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(1.0g，1.22mmol)。将混合物在80℃加热18小时。将反应混合物冷却至RT，在EtOAc和H2O之间分配。将有机层连续用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法(硅胶，戊烷∶EtOAc 75∶25)纯化，以提供标题化合物，为白色固体(4.6g，61％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)1.39(s，12H)，7.02(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.38(dd，J＝2.4，9.9，1H)和8.16(s，1H)。
参考实施例262-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-1-苯 基-乙醇
Figure G2008800196804D00551
向5-氯-2-甲基-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶(1.33g，4.91mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.74mL，5.40mmol)在无水THF(50mL)中的溶液在-78℃滴加n-BuLi溶液(2.5M，在己烷中，2.4mL，6.0mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后快速加入苯甲醛(0.65mL，6.29mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后使得升温至RT，在EtOAc和H2O分配。分离有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物，为黄色固体(1.20g，66％)。
[M+H]+377.0
参考实施例275-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛
向2-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-1-苯基-乙醇(1.1g，2.9mmol)在甲苯(25mL)中的悬浮液加入p-甲苯硫酸(0.11g，0.58mmol)，将获得的溶液在120℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩以提供5-氯-7-吗啉-4-基-2-苯乙烯基-噻唑并[5，4-d]嘧啶，为粗制黄色固体，其在不纯化的情况下使用。向5-氯-7-吗啉-4-基-2-苯乙烯基-噻唑并[5，4-d]嘧啶(2.9mmol)在THF(9mL)、乙腈(9mL)和H2O(3mL)中的悬浮液加入氯化钌(III)(18mg，0.081mmol)和高碘酸(1.3g，5.80mmol)。将获得的溶液在RT搅拌2小时，然后在EtOAc和硫代硫酸钠水溶液之间分配。分离水层，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物，为黄色固体(0.34g，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.83-3.88(m，4H)，4.06-4.15(m，2H)，4.72(m，2H)和9.95(s，1H)。
参考实施例285-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)- 六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00561
向5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(57mg，0.20mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液加入六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(46mg，0.22mmol)。将混合物在RT搅拌5分钟，之后加入三乙氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)。将获得的溶液在RT搅拌1小时。将粗制反应混合物在DCM和盐水之间分配。分离有机层，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法纯化以给出标题化合物，为白色固体(83mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.55(m，2H)，2.61(m，2H)，2.75-2.87(m，4H)，3.23(m，2H)，3.57(s，2H)，3.80(t，J＝4.8Hz，4H)，3.91(m，2H)和4.31(m，2H)。
参考实施例292-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲 基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00571
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯盐酸盐替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为白色固体(70mg，71％)。
[M+H]+495.3
参考实施例303-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲 基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00572
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为白色固体(91mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，1.90(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.54(bs，2H)，2.74(dd，J＝10.6，2.6Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.82(m，4H)和4.12-4.43(m，6H)。
参考实施例312-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-5-氯-7-吗啉 -4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00581
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为奶黄色固体(54mg，66％)。
[M+H]+409.3
参考实施例325-氯-2-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲 基]-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00582
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为白色固体(34mg，43％)。
[M+H]+395.3
参考实施例338-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00591
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为白色固体(81mg，80％)。
[M+H]+509.3
参考实施例34 5-氯-2-(顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-吗啉-4-基- 噻唑并[5，4-d]嘧啶
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用顺-2，6-二甲基-哌嗪替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为浅黄色固体(32mg，42％)。
[M+H]+383.3
参考实施例35 2-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲 基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00601
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为白色固体(46.4mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(s，9H)，1.73(t，J＝5.3Hz，4H)，3.08-3.35(m，4H)，3.27-3.37(m，4H)，3.78-3.84(m，4H)，3.90-3.95(m，5H)和4.07(d，J＝9.0Hz，2H)。
参考实施例36 5-氯-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-噻 唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00602
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用4-哌啶-4-基-吗啉替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为奶黄色固体(28mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63(q，J＝12.3Hz，2H)，1.92(d，J＝12.3Hz，2H)，2.24(m，1H)，2.34(t，J＝11.5Hz，2H)，2.60(m，4H)，3.04(d，J＝11.5Hz，2H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.81-3.86(m，4H)和3.92-3.98(m，6H)。
参考实施例37 2-甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)噻唑-5-羧酸乙酯
向4-羟基-2-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1.87g，10mmol)在DCM(50mL)中的溶液在-78℃在N2气氛下加入三乙胺(2.08mL，15mmol)，接着滴加三氟甲磺酸酐(1.85mL，11mmol)。将获得的混合物在-78℃搅拌1小时，然后升温至RT。将溶剂真空去除，将获得的残余物通过柱色谱法纯化，以给出标题化合物，为黄色油(2.86g，90％)。
[M+H]+320.0
参考实施例386-苄基-2-甲基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
Figure G2008800196804D00612
向2-甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)噻唑-5-羧酸乙酯(6.38g，20mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液在N2气氛下加入碳酸铯(13.0g，40mmol)，苄基脲(3.3g，22mmol)，Xantphos(0.58g，1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.46g，0.5mmol)。将获得的混合物在60℃搅拌18小时，冷却至RT，然后倒在水(500mL)上并搅拌15分钟。将获得的混合物过滤，收集滤液并将体积真空减少至约三分之一。通过过滤收集获得的沉淀，用***洗涤和真空干燥，以给出标题化合物，为白色固体(3.9g，72％)。
[M+H]+274.1
参考实施例394-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲 基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00621
按照用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为黄色固体(100mg，38％)。
[M+H]+483.2
参考实施例405-氯-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)噻 唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00622
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用4-哌啶-4-基吗啉替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为黄色固体(220mg，39％)。
[M+H]+439.2
参考实施例415-氯-2-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡噻-2-基)甲 基]-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00631
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为橙色固体(131mg，46％)。
[M+H]+395.4
参考实施例424-氮杂环丁烷-1-基-哌啶
Figure G2008800196804D00632
向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.75g，8.88mmol)在二氯乙烷(80mL)中的溶液加入氮杂环丁烷(0.6g，10.53mmol)，将混合物在RT搅拌30分钟。加入三乙氧基硼氢化钠(3.9g，18.44mmol)，将获得的溶液在RT搅拌18小时。将反应混合物在水和DCM之间分配，分离各层。将有机层进一步用DCM萃取，将合并的水层真空浓缩。将获得的白色半固体悬浮在DCM中并加入饱和NaHCO3水溶液。充分混合各层，分离有机层，水层进一步用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，以提供4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(2.0g，95％)。4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.67mmol)的BOC-去保护使用TFA∶DCM(1∶4)，获得标题化合物，为黄色油(185mg，79％)
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.04-1.16(m，2H)，1.68(d，J＝12.8Hz，2H)，1.98-2.08(m，3H)，2.55(td，J＝12.1，2.6Hz，2H)，3.06(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)和3.15(t，J＝6.9Hz，4H)。
参考实施例43 2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-基甲基)-5-氯-7-吗啉-4- 基噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00641
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用4-氮杂环丁烷-1-基哌啶(piperdine)替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为黄色固体(97mg，33％)。
[M+H]+ 409.3(35Cl)和411.3(37Cl)
参考实施例445-氯-2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基甲基)-7-吗啉-4-基噻 唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00642
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用1-环丙基甲基哌嗪替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为黄色固体(170mg，58％)。
[M+H]+409.5
参考实施例45 [1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)- 哌啶-4-基]二甲基胺
Figure G2008800196804D00651
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备，使用二甲基哌啶-4-基胺替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为橙色固体(244mg，40％)。
[M+H]+397.2(35Cl)和399.2(37Cl)
参考实施例46 2-[4-(5-氯-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲 基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺
Figure G2008800196804D00652
向叔-丁基-1-哌嗪羧酸酯(15.0g)在二氯甲烷(150mL)和甲醇(150mL)中的溶液在0℃加入氯化氢(40mL；2M溶液，在***中)。将混合物室温搅拌1.5小时，并真空浓缩，以获得叔-丁基-1-哌嗪羧酸酯盐酸盐(17.9g)。
向叔-丁基-1-哌嗪羧酸酯盐酸盐(17.9g)在水(200mL)中的室温溶液加入***(3.94g)。然后滴加丙酮(5.9mL)在水(20mL)中的溶液并室温搅拌48小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩，以获得4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(17.5g)。
向4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(960mg)在二甲亚砜(20mL)中的0℃溶液加入碳酸钾(104mg)。然后滴加过氧化氢(2.0mL；27.5wt％水溶液)。将获得的混合物加热至40℃过夜。向冷却的混合物加入水，将沉淀的固体过滤和干燥，获得4-(1-氨基甲酰基-2-甲基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(677mg)。在标准条件下使用HCl在***中去除BOC-基团，提供2-哌嗪-1-基-异丁酰胺二盐酸盐(600mg)。
根据用于制备5-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯的方法制备标题化合物，使用2-哌嗪-1-基-异丁酰胺替代六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。获得标题化合物，为灰白色固体(71mg，36％)。
[M+H]+440.2
参考实施例472-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-氯-7-吗啉 -4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00661
向5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲醛(308mg，1.08mmol)在DCE(8mL)中的溶液加入4-氮杂环丁烷-1-基哌啶(166mg，1.19mmol)。将获得的混合物在RT搅拌10min，然后加入三乙氧基硼氢化钠(297mg，1.40mmol)，持续搅拌18小时。将反应混合物装载到
Figure G2008800196804D00662
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，并真空浓缩以给出标题化合物，为灰白色固体(263mg，60％)。
[M+H]+409.2
参考实施例484-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800196804D00671
根据用于制备2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶的方法制备，使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代4-氮杂环丁烷-1-基哌啶。获得标题化合物，为白色固体(129mg，81％)。
[M+H]+455.2
参考实施例49 5-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基甲基)-7-吗啉-4-基噻唑并 [5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00672
根据用于制备2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶的方法制备，使用1-环丙基哌嗪替代4-氮杂环丁烷-1-基哌啶。获得标题化合物，为白色固体(117mg，56％)。
[M+H]+395.5
参考实施例50 2-[4-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基) 哌嗪-1-基]异丁酰胺
根据用于制备2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶的方法制备，使用2-哌嗪-1-基异丁酰胺替代4-氮杂环丁烷-1-基哌啶。获得标题化合物，为白色固体(70mg，46％)。
[M+H]+440.3
参考实施例51 [1-(5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基)哌 啶-4-基]二甲基胺
Figure G2008800196804D00682
根据用于制备2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶的方法制备，使用二甲基哌啶-4-基胺替代4-氮杂环丁烷-1-基哌啶。获得标题化合物，为浅黄色固体(101mg，72％)。
[M+H]+397.4
参考实施例52 5-氯-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)-噻 唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00691
根据用于制备2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-氯-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶的方法制备，使用4-哌啶-4-基吗啉替代4-氮杂环丁烷-1-基哌啶。获得标题化合物，为白色固体(104mg，67％)。
[M+H]+397.4
实施例1 5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲 基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00692
使用以上参考实施例2所述的Suzuki偶联方法B、接着使用TFA∶DCM(1∶1)BOC-去保护，制备该化合物。获得标题化合物，为浅黄色膜(2.0mg，16％)。
[M+H]+480.2
1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ2.63(dd，J＝9.6，5.6Hz，2H)，3.01(d，J＝9.6Hz，2H)，3.06(m，2H)，3.20(dd，J＝11.8，4.3Hz，2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.89(t，J＝4.8Hz，4H)，4.07(t，J＝4.8Hz，4H)，4.18(s，2H)，7.24(dd，J＝11.3，2.4，1H)，7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝3.2，1Hz，1H)和7.88(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)。
实施例2 5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-7- 吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00701
使用参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)，接着根据参考实施例3使用TFA∶DCM(1∶2)BOC-去保护来制备。获得标题化合物，为灰白色固体(2.0mg，16％)。
[M+H]+480.13
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.57(dd，J＝9.6，5.3Hz，2H)，2.98(d，J＝9.6Hz，2H)，2.99-3.06(m，2H)，3.13(dd，J＝11.7，5.3Hz，2H)，3.57(dd，J＝11.7，7.2Hz，2H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，4.06(s，2H)，4.45(t，J＝4.7Hz，4H)，7.22(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.2，0.9Hz，1H)，7.34(d，J＝3.2Hz，1H)和7.77(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H)。
实施例3 2-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7- 吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00702
通过参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)，接着根据参考实施例3使用TFA∶DCM(1∶2)BOC-去保护来制备。获得标题化合物，为灰白色固体(15mg，29％)。
[M+H]+476.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δδ1.74-1.79(m，4H)，2.79(t，J＝5.3Hz，4H)，3.21(s，4H)，3.88-3.94(m，4H)，3.99(s，2H)，4.45(m，4H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(t，J＝2.7Hz，1H)，7.49-7.53(m，2H)，8.18(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)和8.30(bs，1H)。
实施例4 2-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)- 7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00711
通过参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)，接着根据参考实施例3使用TFA∶DCM(1∶2)BOC-去保护来制备。获得标题化合物，为浅灰色固体(20mg，58％)。
[M+H]+494.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.77(t，J＝5.4Hz，4H)，2.79(t，J＝5.4Hz，4H)，3.21(s，4H)，3.90(t，J＝4.6Hz，4H)，3.99(s，2H)，4.45(t，J＝4.6Hz，4H)，7.18(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.31(t，J＝2.5Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.95(m，1H)和8.27(bs，1H)。
实施例52-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗 啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00712
通过参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)，接着根据参考实施例3使用TFA∶DCM(1∶2)BOC-去保护和根据参考实施例4使用TBAF∶THF(1∶10)TBDMS-去保护来制备。获得标题化合物，为灰色固体(49mg，55％)。
[M+H]+494.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.75(t，J＝5.3Hz，4H)，2.78(t，J＝5.3Hz，4H)，3.20(s，4H)，3.86(m，4H)，4.00(s，2H)，4.42(m，4H)，6.93(bs，1H)，7.04(dd，J＝11.0，8.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.37(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)和8.32(bs，1H)。
实施例62-(3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉 -4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00721
通过参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)，接着根据参考实施例3使用TFA∶DCM(1∶2)BOC-去保护来制备。获得标题化合物，为白色固体(3.0mg，7％)。
[M+H]+462.2
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.03-2.08(m，2H)，2.27-2.33(m，2H)，2.73(d，J＝12.5Hz，2H)，3.03(dd，J＝12.5，2.7Hz，2H)，3.83-3.88(m，4H)，4.02(m，4H)，4.45(m，4H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.2，0.9Hz，1H)，7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52(表观dt，J＝7.8，0.9Hz，1H)和7.98(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)。
实施例7 2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉 -4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00731
通过参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)，接着根据参考实施例3使用TFA∶DCM(1∶2)BOC-去保护来制备。获得标题化合物，为灰白色固体(15mg，24％)。
[M+H]+490.3
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.15-1.29(m，2H)，1.67(d，J＝12.1Hz，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.23(t，J＝11.30Hz，2H)，2.86(d，J＝11.0Hz，2H)，3.21(m，3H)，3.80(m，4H)，3.88(s，2H)，4.34(m，4H)，7.19(表观t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.45(t，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)和11.25(bs，1H)。
实施例8 2-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-(1H-吲哚-4- 基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00732
使用参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(34mg，83％)。
[M+H]+476.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46(m，1H)，1.60(m，1H)，1.67-1.93(m，3H)，2.13-2.29(m，2H)，2.41(m，1H)，2.55(m，1H)，2.96(d，J＝10.9Hz，1H)，3.01-3.14(m，3H)，3.86-3.94(m，6H)，4.44(t，J＝4.6Hz，4H)，7.28-7.33(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.17(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)和8.29(bs，1H)。
实施例9 2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻 唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00741
使用参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案B)制备。获得标题化合物为米色固体(24mg，62％)。
[M+H]+464.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(d，J＝6.4Hz，6H)，1.86(t，J＝10.5Hz，2H)，2.86-2.92(m，2H)，2.96-3.06(m，2H)，3.84(s，2H)，3.89(t，J＝4.6Hz，4H)，4.44(t，J＝4.6Hz，4H)，7.26-7.33(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.17(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)和8.29(bs，1H)。
实施例10 2-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗 啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶甲酸盐
Figure G2008800196804D00742
通过参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案A)，接着根据参考实施例3使用TFA∶DCM(2∶3)BOC-去保护来制备。获得标题化合物的甲酸盐，为奶黄色固体(2.6mg，12％)。
[M+H]+494.2
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.02(t，J＝5.6Hz，4H)，3.08-3.14(m，4H)，3.37(s，4H)，3.89(t，J＝4.7Hz，4H)，4.07(t，J＝4.7Hz，4H)，4.19(s，2H)，7.23(ddd，J＝10.0，2.4，0.9Hz，1H)，7.34(d，J＝3.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝3.2，0.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)和8.54(bs，1H)。
实施例11 5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)- 噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00751
使用参考实施例2的Suzuki偶联方法B(方案A)制备。获得标题化合物，为褐色玻璃状物质(10mg，20％)。
[M+H]+520.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.41-1.54(m，2H)，1.81(d，J＝12.3Hz，2H)，2.11-2.22(m，1H)，2.23-2.36(m，2H)，2.44-2.49(m，4H)，3.02(d，J＝11.2Hz，2H)，3.57(t，J＝4.3Hz，4H)，3.82(t，J＝4.6Hz，4H)，3.98(t，J＝4.6Hz，4H)，4.01(s，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)和11.25(bs，1H)。
实施例12 2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4- 基噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00752
使用Suzuki偶联方法C，接着TBS和BOC-去保护来制备。获得标题化合物，为黄色固体(13mg，22％)。
[M+H]+482.1
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.16(s，6H)，2.31-2.38(m，2H)，2.57(m，2H)，2.87-2.94(m，2H)，3.74-3.80(m，4H)，3.92(m，4H)，3.98(s，2H)，6.73(m，1H)，7.07(dd，J＝11.4，8.8Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.48(dd，J＝8.9，4.0Hz，1H)和11.28(s，1H)。
实施例13 5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲 基)噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00761
通过使用Suzuki偶联方法G制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(101mg，76％)。
[M+H]+538.1
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.42-1.55(m，2H)，1.80(d，J＝11.8Hz，2H)，2.17(tt，J＝11.1，3.6Hz，1H)，2.22-2.31(m，2H)，2.44-2.49(m，4H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，3.58(m，4H)，3.77(m，4H)，3.92(m，4H)，4.01(s，2H)，6.73(m，1H)，7.02(dd，J＝11.0，8.9Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)和11.27(bs，1H)。
实施例14 5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)噻 唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00771
通过使用Suzuki偶联方法F制备。获得标题化合物，为灰白色固体(55mg，43％)。
[M+H]+520.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63(m，2H)，1.91(d，J＝11.8Hz，2H)，2.17-2.28(m，1H)，2.29-2.39(m，2H)，2.53-2.65(m，4H)，3.09(d，J＝11.1Hz，2H)，3.72-3.78(m，4H)，3.89-3.95(m，4H)，4.00(s，2H)，4.03-4.08(m，4H)，7.27-7.35(m，2H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(m，1H)，8.32(bs，1H)和8.36(m，1H)。
实施例15 5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-2-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基) 甲基]-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00772
通过使用Suzuki偶联方法G制备。获得标题化合物，为橙色固体(41mg，25％)。
[M+H]+494.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38-1.51(m，1H)，1.71-1.93(m，3H)，2.15-2.28(m，3H)，2.37-2.46(m，1H)，2.60(td，J＝10.9，3.0Hz，1H)，2.95-3.16(m，4H)，3.84-3.90(m，4H)，4.00-4.05(m，4H)，4.08(d，J＝5.5Hz，2H)，7.04(dd，J＝10.9，8.7Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.28(t，J＝2.9Hz，1H)，7.35-7.40(m，1H)和8.30(bs，1H)。
实施例16 2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7- 吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶联方法G制备。获得标题化合物，为黄色固体(8mg，7％)。
[M+H]+508.16
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37-1.49(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.00-2.11(m，3H)，2.37(td，J＝11.5，2.3Hz，2H)，2.94-3.01(m，2H)，3.20(t，J＝6.9Hz，4H)，3.87(m，4H)，4.01(m，6H)，7.04(dd，J＝11.2，8.9Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.27(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)和8.31(bs，1H)。
实施例17 2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉 -4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00782
通过使用Suzuki偶联方法E制备。获得标题化合物，为黄色固体(48mg，52％)。
[M+H]+490.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37-1.49(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.01-2.12(m，3H)，2.37(td，J＝11.3，2.3Hz，2H)，2.94-3.01(m，2H)，3.16-3.24(m，4H)，3.89-3.94(m，4H)，4.00(s，2H)，4.03-4.07(m，4H)，7.28-7.34(m，2H)，7.51(bd，J＝8.0Hz，1H)，7.69(m，1H)，8.31(bs，1H)和8.36(m，1H)。
实施例18 2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4- 基噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00791
通过使用Suzuki偶联方法G、接着TBS-去保护来制备。获得标题化合物，为黄色固体(74mg，35％)。
[M+H]+508.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.14(q，J＝5.0Hz，2H)，0.51-0.58(m，2H)，0.84-0.95(m，1H)，2.33(d，J＝5.7Hz，2H)，2.58-2.84(m，8H)，3.84-3.90(m，4H)，4.00-4.05(m，6H)，7.04(dd，J＝11.2，8.7Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.28(m，1H)，7.38(m，1H)和8.31(bs，1H)。
实施例19 {1-[5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基 甲基]哌啶-4-基}二甲基胺
Figure G2008800196804D00792
通过使用Suzuki偶联方法D制备。获得标题化合物，为橙色固体(67mg，45％)。
[M+H]+496.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-1.71(m，4H)，1.85-1.93(m，2H)，2.13-2.22(m，1H)，2.32(s，6H)，3.04-3.12(m，2H)，3.87(m，4H)，4.02(m，6H)，7.04(dd，J＝11.1，8.9Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.28(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.7，3.9，0.9Hz，1H)和8.31(bs，1H)。
实施例20 {1-[5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基] 哌啶-4-基}二甲基胺
Figure G2008800196804D00801
通过使用Suzuki偶联方法E制备。获得标题化合物，为橙色固体(123mg，70％)。
[M+H]+478.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58-1.72(m，4H)，1.86-1.93(m，2H)，2.15-2.24(m，1H)，2.33(s，6H)，3.04-3.12(m，2H)，3.89-3.95(m，4H)，4.01(s，2H)，4.03-4.09(m，4H)，7.28-7.34(m，2H)，7.52(m，1H)，7.68(m，1H)，8.32(bs，1H)和8.36(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)。
实施例21 2-{4-[5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2- 基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
Figure G2008800196804D00811
通过使用Suzuki偶联方法G制备。获得标题化合物，为橙色固体(7mg，12％)。
[M+H]+539.3
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.10(s，6H)，2.49-2.54(m，4H，隐藏的)，2.66-2.71(m，4H)，3.76-3.79(m，4H)，3.90-3.93(m，4H)，4.03(s，2H)，6.72(m，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.5，9.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(t，J 2.7Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8.5，4.1，1.0Hz，1H)和11.27(s，1H)。
实施例22 2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7- 吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00812
通过使用Suzuki偶联方法G制备。获得标题化合物，为灰白色固体(69mg，43％)。
[M+H]+508.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35-1.45(m，2H)，1.67-1.74(m，2H)，2.00-2.10(m，3H)，2.28(td，J＝11.1，2.5Hz，2H)，2.95(dt，J＝12.1，3.8Hz，2H)，3.19(t，J＝7.0Hz，4H)，3.84-3.87(m，6H)，4.39-4.44(m，4H)，6.92-6.94(m，1H)，7.04(dd，J＝11.1，8.9Hz，1H)，7.29(t，J＝2.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.9，3.8Hz，1H)和8.34(bs，1H)。
实施例23 5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基甲基噻唑并 [5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00821
通过使用Suzuki偶联方法G、接着BOC-去保护来制备。获得标题化合物，为白色固体(46mg，37％)。
[M+H]+454.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.59-2.68(m，4H)，2.96(t，J＝4.9Hz，4H)，3.84-3.88(m，6H)，4.39-4.43(m，4H)，6.91-6.94(m，1H)，7.04(dd，J＝11.1，8.6Hz，1H)，7.29(t，J＝3.2Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.9，3.5，0.9Hz，1H)和8.34(bs，1H)。
实施例24 2-(4-环丙基哌嗪-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基 噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00822
通过使用Suzuki偶联方法G来制备。获得标题化合物，为白色固体(63mg，46％)。
[M+H]+494.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.38-0.49(m，4H)，1.64-1.70(m，1H)，2.61-2.75(m，8H)，3.86(t，J＝5.1Hz，4H)，3.88(s，2H)，4.39-4.44(m，4H)，6.92-6.94(m，1H)，7.04(dd，J＝11.1，8.6Hz，1H)，7.29(t，J＝3.2Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.9，3.5，0.9Hz，1H)和8.31(bs，1H)。
实施例25 2-{4-[5-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基] 哌嗪-1-基}异丁酰胺
Figure G2008800196804D00831
通过使用Suzuki偶联方法F制备。获得标题化合物，为灰白色固体(83mg，47％)。
[M+H]+521.2
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.10(s，6H)，2.47-2.52(m，4H)，2.62-2.67(m，4H)，3.81(t，J＝4.5Hz，4H)，3.92(s，2H)，4.33-4.38(m，4H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.46(t，J＝2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝7.4Hz，1H)和11.31(bs，1H)。
实施例26 2-{4-[5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基 甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺
通过使用Suzuki偶联方法G制备。获得标题化合物，为灰白色固体(15mg，17％)。
[M+H]+539.3
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.09(s，6H)，2.46-2.51(m，4H)，2.60-2.67(m，4H)，3.76(t，J＝5.1Hz，4H)，3.93(s，2H)，4.27-4.32(m，4H)，6.69-6.71(m，1H)，6.97(d，J＝3.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.1，8.9Hz，1H)，7.08(d，J＝3.5Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，和11.31(bs，1H)。
实施例27 {1-[5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基] 哌啶-4-基}二甲基胺
Figure G2008800196804D00841
通过使用Suzuki偶联方法B制备。获得标题化合物，为褐色固体(75mg，62％)。
[M+H]+478.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-1.71(m，2H)，1.87(d，J＝12.6Hz，2H)，2.25(dt，J＝12.2，1.8Hz，3H)，2.35(s，6H)，3.07(d，J＝12.0Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.90(t，J＝4.3Hz，4H)，4.43-4.46(m，4H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)，8.18(d，J＝7.1Hz，1H)和8.30(bs，1H)。
实施例28 5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)噻 唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00851
通过使用Suzuki偶联方法B制备。获得标题化合物，为褐色固体(38mg，64％)。
[M+H]+520.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63(qd，J＝11.3，3.7Hz，2H)，1.87(d，J＝11.3Hz，2H)，2.18-2.29(m，3H)，2.55-2.59(m，4H)，3.07(d，J＝11.9Hz，2H)，3.72-3.76(m，4H)，3.86(s，2H)，3.90(t，J＝5.1Hz，4H)，4.43-4.47(m，4H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.34(t，J＝2.9Hz，1H)，7.49-7.53(m，2H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)和8.29(bs，1H)。
实施例29 5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲 基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure G2008800196804D00852
通过使用Suzuki偶联方法C制备。获得标题化合物，为褐色固体(27mg，45％)。
[M+H]+538.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63(qd，J＝11.3，3.7Hz，2H)，1.87(d，J＝11.3Hz，2H)，2.18-2.29(m，3H)，2.55-2.59(m，4H)，3.07(d，J＝11.9Hz，2H)，3.72-3.76(m，4H)，3.84-3.87(m，6H)，4.40(m，4H)，6.92-6.94(m，1H)，7.05(dd，J＝11.0，8.5Hz，1H)，7.29(t，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)和8.24(bs，1H)。
实施例30  生物学测试
将如前面实施例所述制备的本发明的化合物进行下列生物学测定：
PI3K生物化学筛选
使用纯化的重组酶和浓度为1uM的ATP，在辐射测量测定中确定PI3K的化合物抑制。所有化合物系列稀释在100％DMSO中。激酶反应物在室温温育1小时，通过加入PBS终止反应。随后使用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)来测定IC50值。所有测试的化合物具有针对PI3K的50μM或更小的IC50。典型地，针对PI3K的p110δ同工型的IC50小于500nM。
实施例31片剂组成
如下制备片剂，其每个重0.15g和含有25mg的本发明化合物：
10,000片剂的组成
本发明化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
混合本发明的化合物、乳糖和一半玉米淀粉。然后将混合物强制通过0.5mm网格大小的筛。将玉米淀粉(10g)混悬在温水(90ml)中。将获得的糊状物用于将粉末制粒。将颗粒干燥和在1.4mm网格大小的筛上破碎成小片段。将剩余量的淀粉、滑石和镁加入，小心混合并加工成片剂。
实施例32注射液制剂
本发明化合物                     200mg
盐酸溶液0.1M或
氢氧化钠溶液0.1M适量至pH         4.0至7.0
无菌水适量至                     10ml
将本发明化合物溶解在大部分水(35°-40℃)中，根据需要用盐水或氢氧化钠将pH调节至在4.0和7.0之间。然后将该批次(batch)用水补足体积，过滤通过无菌微孔滤器至无菌10ml琥珀玻璃小瓶(1型)中并用无菌盖子和包封物(overseal)密封。
实施例33肌内注射液
本发明化合物           200mg
苄醇                   0.10g
Glycofurol 75          1.45g
注射用水适量至         3.00ml
将本发明化合物溶解在glycofurol中。然后加入苄醇和溶解，加入水至3ml。然后将混合物过滤通过无菌微孔滤器，并密封在无菌3ml玻璃管(1型)中。
实施例34糖浆制剂
本发明化合物         250mg
山梨糖醇溶液         1.50g
甘油                 2.00g
苯甲酸钠             0.005g
香料                 0.0125ml
纯化水适量至         5.00ml
将本发明化合物溶解在甘油和大部分纯化水的混合物中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠水溶液，接着加入山梨糖醇(sorbital)溶液和最后香料。用纯化水补足体积并充分混合。

Claims (7)

1.式(I)的噻唑并嘧啶化合物：
Figure FSB00000741617800011
其中
W表示噻唑环；
R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团：
Figure FSB00000741617800012
其中A选自：
(a)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N的杂原子，所述环是未取代的或被选自下组的基团取代：C1-C6烷基，3-至12-元饱和碳环，含有1或2个选自O、N和S的杂原子的4-至12-元饱和杂环基团，-C(O)N(R6)2和-N(R6)2，其中R6选自H和C1-C6烷基；
(b)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N的杂原子，所述环与如上定义的4-至7-元饱和含N杂环稠合形成杂多环***，所述杂多环***是未取代的或被C1-C6烷基取代的；
(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N的杂原子并且另外包含连接所述环的两个组成原子的桥头基团，所述桥头基团选自-(CR’2)n-，其中每个R’独立地是H或C1-C6烷基，n是1，2或3；和
(d)式(IIb)的基团：
其中环B是4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个另外的选自N的杂原子，和环B’是4-至7-元饱和含N杂环，其如上所定义；
m是0，1或2；
R3是H或C1-C6烷基；并且
R4是未取代的或被卤素取代的吲哚基团；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述噻唑并嘧啶是式(Ia)的噻唑并嘧啶：
Figure FSB00000741617800022
其中R1，R2，R3，R4和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述噻唑并嘧啶是式(Ib)的噻唑并嘧啶：
其中R1，R2，R3，R4和m如权利要求1中所定义。
4.选自以下的化合物：
5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶；
5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶甲酸盐；
5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶；
2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶；
5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)噻唑并[4，5-d]嘧啶；
5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)噻唑并[4，5-d]嘧啶；
5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-2-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶；
2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶；
2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶；
2-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶；
{1-[5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-4-基}二甲基胺；
{1-[5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-4-基}二甲基胺；
2-{4-[5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶；
5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基甲基噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-(4-环丙基哌嗪-1-基甲基)-5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶；
2-{4-[5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺；
2-{4-[5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}异丁酰胺；
{1-[5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-4-基}二甲基胺；
5-(1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶；和
5-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-7-吗啉-4-基-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基甲基)噻唑并[5，4-d]嘧啶；
及其药用盐。
5.药物组合物，其包含药用载体或稀释剂和作为活性成分的如权利要求1至4中任一项所定义的化合物。
6.如权利要求1至4中任一项所定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。
7.根据权利要求6的应用，其中所述药物用于治疗癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。
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