JPS6216477A - 抗ウイルス活性を有する2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベンズイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents
抗ウイルス活性を有する2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベンズイミダゾ−ル誘導体Info
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- JPS6216477A JPS6216477A JP60156680A JP15668085A JPS6216477A JP S6216477 A JPS6216477 A JP S6216477A JP 60156680 A JP60156680 A JP 60156680A JP 15668085 A JP15668085 A JP 15668085A JP S6216477 A JPS6216477 A JP S6216477A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は主として乳幼児、小児を襲う流行性感冒の主因
とされるある種のウィルスに対し活性を期待される新規
な2−(4−ピリジルアミノメチル)「ベンズイミダゾ
ール誘導体を合成し、これを第一次的スクリーニングに
付して有望物質を選択しようとするものである。
とされるある種のウィルスに対し活性を期待される新規
な2−(4−ピリジルアミノメチル)「ベンズイミダゾ
ール誘導体を合成し、これを第一次的スクリーニングに
付して有望物質を選択しようとするものである。
トムソンおよびブラウン等が1947年にベンズイミダ
ゾール誘導体のウィルス増殖阻害作用を発表〔ザ ジャ
ーナル オプ イムノロジー二第55巻、545頁(1
947年)〕以来、この系統の新化合物の合成と生理活
性については数多くの発表がされている。
ゾール誘導体のウィルス増殖阻害作用を発表〔ザ ジャ
ーナル オプ イムノロジー二第55巻、545頁(1
947年)〕以来、この系統の新化合物の合成と生理活
性については数多くの発表がされている。
特に、下記式で表わされる2−(アニリノメチル)−ベ
ンズイミダゾール: ■ 誘導体については、その合成法はケミカル アプストラ
クツ誌:第59巻、3906/に述べられ、その生理活
性については水封らが薬学雑誌:第85巻第10号92
6−935頁(1965年)に発表しているところであ
る。
ンズイミダゾール: ■ 誘導体については、その合成法はケミカル アプストラ
クツ誌:第59巻、3906/に述べられ、その生理活
性については水封らが薬学雑誌:第85巻第10号92
6−935頁(1965年)に発表しているところであ
る。
他方、ピコルナウィルスに属するエンテロウィルスやラ
イノウィルスは、前者が夏期感冒の主因病原体であると
共に発ヰ、発熱、向神経症状、眼疾患等の病因となり、
特に乳幼児、小児の間で絶えず発病をみておシ、後者は
冬期感冒の主因とされているが、両ウィルス共に少なく
とも70種以上の血清型が存在するためポリオウィルス
を除いてワクチンの開発は現実的でなく、化学療法の方
が望ましいことは定説とされていた。
イノウィルスは、前者が夏期感冒の主因病原体であると
共に発ヰ、発熱、向神経症状、眼疾患等の病因となり、
特に乳幼児、小児の間で絶えず発病をみておシ、後者は
冬期感冒の主因とされているが、両ウィルス共に少なく
とも70種以上の血清型が存在するためポリオウィルス
を除いてワクチンの開発は現実的でなく、化学療法の方
が望ましいことは定説とされていた。
かかる状況下において、本発明はベンズイミダゾール化
合物中で、特に2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベ
ンズイミダゾール系統の化合物に注目して、その誘導体
を順次合成し、その抗ウィルス活性を確めたことに関す
る。
合物中で、特に2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベ
ンズイミダゾール系統の化合物に注目して、その誘導体
を順次合成し、その抗ウィルス活性を確めたことに関す
る。
はじめに、ベンズイミダゾール核の互変異性について説
明する: 上記式の第1位と第3位の窒素原子は、そのいずれにで
も水素原子が置換できると考えてよく、また第5位に置
換基を有するベンズイミダゾール化合物は、その置換基
が第6位に置換すると考えてもよく、これらの場合は互
変異性体の関係にあるとされる。そして、この異性体混
合物は、その互変異性の起る場所を、例えば5(6)と
して表わすことができ、本明細書においてもこれに倣う
ものとする。
明する: 上記式の第1位と第3位の窒素原子は、そのいずれにで
も水素原子が置換できると考えてよく、また第5位に置
換基を有するベンズイミダゾール化合物は、その置換基
が第6位に置換すると考えてもよく、これらの場合は互
変異性体の関係にあるとされる。そして、この異性体混
合物は、その互変異性の起る場所を、例えば5(6)と
して表わすことができ、本明細書においてもこれに倣う
ものとする。
本発明において企図する2−(4−ピリジルアミノメチ
ル)−ベンズイミダゾール誘導体は下記式で表わされる
ものである: ただし、上式中のRはベンズイミダゾール核上の第4.
5および6位のいずれかの1または2個所に置換する基
であって、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベン
ゾイル、ハロゲノメチル、ハロゲン、ニトロおよびアミ
ノ基よシ成る群よシ選ばれたものを表わすものとする。
ル)−ベンズイミダゾール誘導体は下記式で表わされる
ものである: ただし、上式中のRはベンズイミダゾール核上の第4.
5および6位のいずれかの1または2個所に置換する基
であって、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ベン
ゾイル、ハロゲノメチル、ハロゲン、ニトロおよびアミ
ノ基よシ成る群よシ選ばれたものを表わすものとする。
その代表例を具体的に述べれば、次のものが挙げられる
: (1)2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベンズイミ
ダゾール・二塩酸塩 (II)2−(4−ピリジルアミノメチル)−5(6)
−クロロ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩([)2−(
4−ピリジルアミノメチル)−5(6)−ベンゾイル−
ベンズイミダゾール・二塩酸塩(Iv)2−(4−ピリ
ジルアミノメチル)−5(6)−メトキシベンズイミダ
ゾール・二塩酸塩(V)2−(4−ピリジルアミノメチ
ル)−5(6)−メチル−ベンズイミダゾール・二塩酸
塩(%’1)2−(4−ピリジルアミノメチル) −5
(6)−二トローベンズイミダゾール・二塩酸塩(至)
2−(4−ピリジルアミノメチル’) −5,6−ジ
クロロ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩睡 2−(4−
ピリジルメチルアミノ)−5(6)−アミノ−ベンズイ
ミダゾール・二塩酸塩■ 2−(4−ピリジルメチルア
ミノ)−5(6)−トリフロロメチル−ベンズイミダゾ
ール・二塩酸塩 。
: (1)2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベンズイミ
ダゾール・二塩酸塩 (II)2−(4−ピリジルアミノメチル)−5(6)
−クロロ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩([)2−(
4−ピリジルアミノメチル)−5(6)−ベンゾイル−
ベンズイミダゾール・二塩酸塩(Iv)2−(4−ピリ
ジルアミノメチル)−5(6)−メトキシベンズイミダ
ゾール・二塩酸塩(V)2−(4−ピリジルアミノメチ
ル)−5(6)−メチル−ベンズイミダゾール・二塩酸
塩(%’1)2−(4−ピリジルアミノメチル) −5
(6)−二トローベンズイミダゾール・二塩酸塩(至)
2−(4−ピリジルアミノメチル’) −5,6−ジ
クロロ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩睡 2−(4−
ピリジルメチルアミノ)−5(6)−アミノ−ベンズイ
ミダゾール・二塩酸塩■ 2−(4−ピリジルメチルア
ミノ)−5(6)−トリフロロメチル−ベンズイミダゾ
ール・二塩酸塩 。
α)2−(4−ピリジルメチルアミノ) −5(6)−
エチル−ベンズイミダゾール・二塩酸塩o 2−(4−
ピリジルメチルアミン)−4(7)−メチル−ベンズイ
ミダゾール・二塩酸塩[相] 2−(4−ピリジルメチ
ルアミノ) −5,6−シメチルーペンズイミダゾール
・二塩酸塩これらの特定化合物はいずれも文献未載の新
規化合物であって、これらの物性値は一括して本明細書
の末尾に記載する。
エチル−ベンズイミダゾール・二塩酸塩o 2−(4−
ピリジルメチルアミン)−4(7)−メチル−ベンズイ
ミダゾール・二塩酸塩[相] 2−(4−ピリジルメチ
ルアミノ) −5,6−シメチルーペンズイミダゾール
・二塩酸塩これらの特定化合物はいずれも文献未載の新
規化合物であって、これらの物性値は一括して本明細書
の末尾に記載する。
本発明化合物のうち、その代表的なもの若干を選び、そ
の製造法を下記に実施例として示す。
の製造法を下記に実施例として示す。
実施例1 化合物(I)の製造
(イ)出発原料2−クロロメチルベンズイミダゾ−ルの
製造 公知物質であって、θ−フェニレンジアミンをモノクロ
ル酢酸で閉環させて得られる。
製造 公知物質であって、θ−フェニレンジアミンをモノクロ
ル酢酸で閉環させて得られる。
(ロ)2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベンズイミ
ダゾール・二塩酸塩の製造 2−クロロメチルベンズイミダゾール(98%、1.6
65グ、10ミリモル)を4−アミノピリジン(1,8
8f、20ミリモル)と混合し、エタノール(99,5
%、20肩t)に熱時溶解させ、反応液は3時間加熱還
流する。
ダゾール・二塩酸塩の製造 2−クロロメチルベンズイミダゾール(98%、1.6
65グ、10ミリモル)を4−アミノピリジン(1,8
8f、20ミリモル)と混合し、エタノール(99,5
%、20肩t)に熱時溶解させ、反応液は3時間加熱還
流する。
放冷後溶媒を減圧濃縮する。残留油状物にアセトン(2
0rl)を加えて加熱し、アセトン層をデカントで分離
する。再度アセトンを加え、同処理を繰シ返えす。残っ
た油状物に水(2()*/)を加えて溶かし、酢酸エチ
ル(21]rl)で2回分液を行なった。得られた水相
は減圧濃縮後濃塩酸(3ml)を加え、溶解後放置する
。白色結晶が析出し出せば氷冷し、結晶化を進める。結
晶はエタノール(30肩l)で加数し、メタノールより
再結晶を行ない、目的物C3,6B?、53.30%)
を得た。
0rl)を加えて加熱し、アセトン層をデカントで分離
する。再度アセトンを加え、同処理を繰シ返えす。残っ
た油状物に水(2()*/)を加えて溶かし、酢酸エチ
ル(21]rl)で2回分液を行なった。得られた水相
は減圧濃縮後濃塩酸(3ml)を加え、溶解後放置する
。白色結晶が析出し出せば氷冷し、結晶化を進める。結
晶はエタノール(30肩l)で加数し、メタノールより
再結晶を行ない、目的物C3,6B?、53.30%)
を得た。
元素分析(%) : C13H12N4・2HC1ll
・n2oとして実験値 0,49.93 、H,5,1
7iN、1708計算値 C,49,53,H,5,1
2,N、1778実施例2 化合物(IV)の製造 (イ)2−クロルメチル−5(6)−メトキンベンズイ
ミダゾール・−塩酸塩の製造 4−メトキン−1,2−フェニレンジアミン塩酸塩(9
8%、2.17.12ミリモル)とグリコール酸(1,
35’、17ミリモル)を5N塩酸12,5mlと混和
し、120°Cで1時間加熱する。反応液は放冷後アン
モニア水でアルカリ性とし、得られる沈澱を戸数し、水
洗、乾燥する。黄色結晶2−ヒドロキシメチル−5(6
)−ノドキンベンズイミダゾール(IS’、5.6ミリ
モル)ヲチオニルクロリド(0,755’、0.46m
116.3ミリモル)と無水クロロホルa(10肩l)
の溶液に水冷、攪拌下に加える。反応液は2時間加熱還
流する。放冷後、エタノニルを加え、過剰のチオニルク
ロリドを分解後、減圧で乾固する。残留物は石油エーテ
ル(30肩l)を加え加数する。結晶はクロロホルム(
20屑t)で洗う。融点187−191°Cの赤紫色結
晶(1,24グ、44.3多)を得た。
・n2oとして実験値 0,49.93 、H,5,1
7iN、1708計算値 C,49,53,H,5,1
2,N、1778実施例2 化合物(IV)の製造 (イ)2−クロルメチル−5(6)−メトキンベンズイ
ミダゾール・−塩酸塩の製造 4−メトキン−1,2−フェニレンジアミン塩酸塩(9
8%、2.17.12ミリモル)とグリコール酸(1,
35’、17ミリモル)を5N塩酸12,5mlと混和
し、120°Cで1時間加熱する。反応液は放冷後アン
モニア水でアルカリ性とし、得られる沈澱を戸数し、水
洗、乾燥する。黄色結晶2−ヒドロキシメチル−5(6
)−ノドキンベンズイミダゾール(IS’、5.6ミリ
モル)ヲチオニルクロリド(0,755’、0.46m
116.3ミリモル)と無水クロロホルa(10肩l)
の溶液に水冷、攪拌下に加える。反応液は2時間加熱還
流する。放冷後、エタノニルを加え、過剰のチオニルク
ロリドを分解後、減圧で乾固する。残留物は石油エーテ
ル(30肩l)を加え加数する。結晶はクロロホルム(
20屑t)で洗う。融点187−191°Cの赤紫色結
晶(1,24グ、44.3多)を得た。
元素分析C%):C9H9N20c7!・HCEトシテ
実験値 C,46,96;H,4,76iN、12.0
7計算値 C,46,37;H,4,32;N、12.
02(ロ)2−(4−ピリジルアミノメチル)−5(6
)−メトキシベンズイミダゾール・二塩酸塩の製造前工
程で得た2−クロロメチル−5(6)−メトキシベンズ
イミダゾール・−塩酸塩(1,22S’。
実験値 C,46,96;H,4,76iN、12.0
7計算値 C,46,37;H,4,32;N、12.
02(ロ)2−(4−ピリジルアミノメチル)−5(6
)−メトキシベンズイミダゾール・二塩酸塩の製造前工
程で得た2−クロロメチル−5(6)−メトキシベンズ
イミダゾール・−塩酸塩(1,22S’。
5.2ミリモル)をメタノール(30M/)に溶解し、
炭酸水素ナトリウム(0,531)と−夜攪拌を行なう
。反応液は濾過後、ろ液を減圧濃縮する。
炭酸水素ナトリウム(0,531)と−夜攪拌を行なう
。反応液は濾過後、ろ液を減圧濃縮する。
得られた残留物と4−アミノピリジン(0,97r、1
0.3ミリモル)を混和し、エタノール(10g/)に
溶解した。反応液は3時間加熱還流し、冷後濾過する。
0.3ミリモル)を混和し、エタノール(10g/)に
溶解した。反応液は3時間加熱還流し、冷後濾過する。
p液を減圧濃縮し、得られた油状物を水(10肩l)に
溶解し、酢酸エチルC30txt)で2回分液する。水
相は減圧上乾固し、得られた油状物に濃塩酸(1,5m
/)を加え溶かす。暫時放置後、結晶が析出してきたら
氷冷する。エタノール(301R1)を加え、結晶を加
数する。メタノール・エタノール混液から再結晶し、目
的物の白色結晶(0,95’、48.86%)を得た。
溶解し、酢酸エチルC30txt)で2回分液する。水
相は減圧上乾固し、得られた油状物に濃塩酸(1,5m
/)を加え溶かす。暫時放置後、結晶が析出してきたら
氷冷する。エタノール(301R1)を加え、結晶を加
数する。メタノール・エタノール混液から再結晶し、目
的物の白色結晶(0,95’、48.86%)を得た。
実施例6 化合物IvIDの製造
(イ)2−クロルメチル−5,6−シクロロペンズイミ
ダゾールの製造 4.5−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン(98
%、1.77 f、10ミリモル)を4N塩酸(15肩
l)に加え、−晩装置し、これにクロロ酢酸(99%、
1.42グ、15ミリモル)を加え、3時間加熱還流し
た。熱時p過し、p液を放冷後、析出した沈澱を濾過し
、この沈澱を水(約50m1)に加え、濃アンモニア水
で弱アルカリ性とした。この際、沈澱の赤から黄への変
色が起こり、原溶液を暫時陵拌した後、濾過し、水洗後
乾燥L、2−10ルメチル−5,6−シクロロペンズイ
ミダゾール(1,9S’、68%)を得た。
ダゾールの製造 4.5−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン(98
%、1.77 f、10ミリモル)を4N塩酸(15肩
l)に加え、−晩装置し、これにクロロ酢酸(99%、
1.42グ、15ミリモル)を加え、3時間加熱還流し
た。熱時p過し、p液を放冷後、析出した沈澱を濾過し
、この沈澱を水(約50m1)に加え、濃アンモニア水
で弱アルカリ性とした。この際、沈澱の赤から黄への変
色が起こり、原溶液を暫時陵拌した後、濾過し、水洗後
乾燥L、2−10ルメチル−5,6−シクロロペンズイ
ミダゾール(1,9S’、68%)を得た。
(ロ)2二(4−ピリジルアミノメチル)−5,6−シ
クロロペンズイミダゾール・二塩酸塩の製造前工程で得
た2−クロルメチル−5,6−ジクロロベンズイミダゾ
ール(1,0!i’、4.2ミリモル)と4−アミノピ
リジン(1,19f、12.6ミリモル)を混和し、エ
タノール(15m?)に溶解した後、5時間加熱還流し
た。放冷後、反応液を減圧濃縮し、油状物をアセトンに
より結晶化させ、濾過しだ。結晶をメタノールに溶解さ
せ、濃塩酸(2ml)を加え、しばらく放置後、結晶が
析出してきたら氷冷し、結晶を炉取、乾燥した。淡黄色
の目的物(0,55グ、3577係)が得られた。
クロロペンズイミダゾール・二塩酸塩の製造前工程で得
た2−クロルメチル−5,6−ジクロロベンズイミダゾ
ール(1,0!i’、4.2ミリモル)と4−アミノピ
リジン(1,19f、12.6ミリモル)を混和し、エ
タノール(15m?)に溶解した後、5時間加熱還流し
た。放冷後、反応液を減圧濃縮し、油状物をアセトンに
より結晶化させ、濾過しだ。結晶をメタノールに溶解さ
せ、濃塩酸(2ml)を加え、しばらく放置後、結晶が
析出してきたら氷冷し、結晶を炉取、乾燥した。淡黄色
の目的物(0,55グ、3577係)が得られた。
元素分析(係):C13H1ON4C12・2ncxと
して実験値 C,42,17’、f(、3,29;N、
15.12計算値 C,42,65;H,3,30;
N、15.31実施例4 化合物■の製造 [)4−トIJフロロメチルー〇ニフエニレンジアミン
の製造 4−アミノ−6−ニトロベンゾトリフルオライド(6,
181i’、30ミリモル)をエタノール(150Ml
)に溶解し、5チパラジウムー炭素(1,5S’)を徐
々に加え、5井常圧接触還元装置CHA−A使い、常温
、常圧で接触還元した。
して実験値 C,42,17’、f(、3,29;N、
15.12計算値 C,42,65;H,3,30;
N、15.31実施例4 化合物■の製造 [)4−トIJフロロメチルー〇ニフエニレンジアミン
の製造 4−アミノ−6−ニトロベンゾトリフルオライド(6,
181i’、30ミリモル)をエタノール(150Ml
)に溶解し、5チパラジウムー炭素(1,5S’)を徐
々に加え、5井常圧接触還元装置CHA−A使い、常温
、常圧で接触還元した。
反応液を濾過して、5係パラジウム−炭素を除き、f液
を減圧濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化し、目的
物の白色結晶(4,5r、85.17%)が得られた。
を減圧濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化し、目的
物の白色結晶(4,5r、85.17%)が得られた。
(ロ)2−クロロメチル−5(6)−トリフロロメチル
−ベンズイミダゾールの製造 前工程の4−トリフロロメチル−〇−フェニレンジアミ
ン(3f、17.0ミリモル)を4N塩酸(177,6
8,1ミリモル)に溶解し、クロル酢酸(2,4Si’
、25.5 ミ’Jモル)を加えて加熱還流を2時間行
なった。放冷後、濃アンモニア水で弱アルカリ性にして
結晶化させ、結晶を加増し、水洗し、目的物(27グ、
6Zsg%)が得られた(ハ)2−(4−ピリジルアミ
ノメチル)−5(6)−トリフルオロメチル−ベンズイ
ミダゾール・二塩酸塩の製造 前工程の2−クロルメチル−5(6)−トリフルオロメ
チルベンズイミダゾール(2SF、9ミリモル)をとり
、エタノール(30m?)に溶解し、4−アミノピリジ
ン(1,7?、−18ミリモル)を加え、更にトリエチ
ルアミン(1,8s’、18ミリモル)を加え、加熱還
流を5時間行なった。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(
20ml)を加え、濃塩酸で液を中性〜弱酸性にし、酢
酸エチルを入れ、分液した(20ml、2回)。水相を
減圧濃縮し、残渣に濃塩酸(225グ、22.5ミリモ
ル)を入れ、エタノールを加えて結晶化させ、白色の目
的物(1,01,3199係)が得られた。
−ベンズイミダゾールの製造 前工程の4−トリフロロメチル−〇−フェニレンジアミ
ン(3f、17.0ミリモル)を4N塩酸(177,6
8,1ミリモル)に溶解し、クロル酢酸(2,4Si’
、25.5 ミ’Jモル)を加えて加熱還流を2時間行
なった。放冷後、濃アンモニア水で弱アルカリ性にして
結晶化させ、結晶を加増し、水洗し、目的物(27グ、
6Zsg%)が得られた(ハ)2−(4−ピリジルアミ
ノメチル)−5(6)−トリフルオロメチル−ベンズイ
ミダゾール・二塩酸塩の製造 前工程の2−クロルメチル−5(6)−トリフルオロメ
チルベンズイミダゾール(2SF、9ミリモル)をとり
、エタノール(30m?)に溶解し、4−アミノピリジ
ン(1,7?、−18ミリモル)を加え、更にトリエチ
ルアミン(1,8s’、18ミリモル)を加え、加熱還
流を5時間行なった。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(
20ml)を加え、濃塩酸で液を中性〜弱酸性にし、酢
酸エチルを入れ、分液した(20ml、2回)。水相を
減圧濃縮し、残渣に濃塩酸(225グ、22.5ミリモ
ル)を入れ、エタノールを加えて結晶化させ、白色の目
的物(1,01,3199係)が得られた。
実施例5 化合物α)の製造
(イ)4−エチル−2−ニトロアニリンの製造蟻オルガ
ニック シンセシス、コレクティブ ポ’) ラム’I
Y、 42〜45頁(D2−7ミ/−3−ニトロトルエ
ンの合成法に準じて、4−エチルアニリン(67,50
ミリモル)を無水酢酸(30ml)に滴下する。混液は
12〜13°Cに冷却し、70チ硝酸(6,3m111
00 ミIJモル)を滴下する。
ニック シンセシス、コレクティブ ポ’) ラム’I
Y、 42〜45頁(D2−7ミ/−3−ニトロトルエ
ンの合成法に準じて、4−エチルアニリン(67,50
ミリモル)を無水酢酸(30ml)に滴下する。混液は
12〜13°Cに冷却し、70チ硝酸(6,3m111
00 ミIJモル)を滴下する。
反応液は10〜12°Cの範囲に保ち、しばらく攪拌後
、氷水に注ぐ。析出する油状物を分離し、濃塩酸(15
ml)と1時間加熱する。今後、種水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性となし、クロロホルム(100ml?
)で抽出する。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。溶媒を減圧濃縮し、目的物(5,76f、6942%
)が得られた。
、氷水に注ぐ。析出する油状物を分離し、濃塩酸(15
ml)と1時間加熱する。今後、種水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性となし、クロロホルム(100ml?
)で抽出する。水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。溶媒を減圧濃縮し、目的物(5,76f、6942%
)が得られた。
(ロ)4−エチル−0O−フェニレンジアミンノ製造4
−エチル−2−ニトロアニリン(5,72,34,6ミ
リモル)をエタノール15omtに溶解し、これに5%
パラジウム−炭素(1,85’)を徐々に加え、5井常
圧接触還元装置CI−I A −M型を使い、常温、常
圧で接触還元した。反応液を濾過して讐5%パラジウム
ー炭素を除き、炉液を減圧濃縮し、油状物(47)を得
た。これに濃塩酸(62,58,8ミリモル)を入れ、
目的物の二塩酸塩(5,4jF、75.33チ)が得ら
れた。
−エチル−2−ニトロアニリン(5,72,34,6ミ
リモル)をエタノール15omtに溶解し、これに5%
パラジウム−炭素(1,85’)を徐々に加え、5井常
圧接触還元装置CI−I A −M型を使い、常温、常
圧で接触還元した。反応液を濾過して讐5%パラジウム
ー炭素を除き、炉液を減圧濃縮し、油状物(47)を得
た。これに濃塩酸(62,58,8ミリモル)を入れ、
目的物の二塩酸塩(5,4jF、75.33チ)が得ら
れた。
(ハ)2−クロルメチル−5(6)−エチルベンズイミ
ダゾールの製造 前工程の生成物(22,96ミリモル)を4N塩酸(1
0g/、38.3ミリモル)に溶解し、クロル酢酸(1
,3’6F、14.4ミリモル)を加えて加熱還流を6
時間行なった。放冷後、濃アンモニア水で弱アルカリ性
にして結晶化させ、結晶を戸数、水洗し、目的物(1,
8グ、96.77係)を得たに)2−(4−ピリジルア
ミノメチル)−5(13)−エチル−ベンズイミダゾー
ルの製造 前工程の生成物(1,51,77ミリモル)をエタノー
ル(30ml?)に溶解し、これに4−アミノピリジン
(1,45グ、15.4ミリモル)を加え、加熱還流を
2時間行なった。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(20
m/)を加えて溶かし、酢酸エチル(20g/l 2回
)で分液した。得られた水相は減圧濃縮後、濃塩酸(2
,1f、21ミリモル)を加え、アセトンで結晶化して
、白色の目的物・二塩酸塩(0,8f、31.94%)
が得られた。
ダゾールの製造 前工程の生成物(22,96ミリモル)を4N塩酸(1
0g/、38.3ミリモル)に溶解し、クロル酢酸(1
,3’6F、14.4ミリモル)を加えて加熱還流を6
時間行なった。放冷後、濃アンモニア水で弱アルカリ性
にして結晶化させ、結晶を戸数、水洗し、目的物(1,
8グ、96.77係)を得たに)2−(4−ピリジルア
ミノメチル)−5(13)−エチル−ベンズイミダゾー
ルの製造 前工程の生成物(1,51,77ミリモル)をエタノー
ル(30ml?)に溶解し、これに4−アミノピリジン
(1,45グ、15.4ミリモル)を加え、加熱還流を
2時間行なった。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(20
m/)を加えて溶かし、酢酸エチル(20g/l 2回
)で分液した。得られた水相は減圧濃縮後、濃塩酸(2
,1f、21ミリモル)を加え、アセトンで結晶化して
、白色の目的物・二塩酸塩(0,8f、31.94%)
が得られた。
元素分析(チ) : C15k116N4・2Hα・H
2Oとして実験値 0,52.09 in、5.82
、N、16.06計算値 C,52,44;H,5,5
4;N、16.’32実施例6 化合物■の製造 (イ)6−メチル−O−フ二二レンジアミンの製造2−
メチル−6−ニトロアニリン(99%、4562.30
ミリモル)をメタノール(150g/)に溶解し、5%
パラジウム−炭素(0,9r)を徐々に加え、5井常圧
接触還元装置CHA −M型を使い、常温、常圧で接触
還元した。反応液を濾過して5係パラジウム−炭素を除
き、p液を減圧濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化
し、目的物の灰色結晶(3,251,8867%)を得
た。
2Oとして実験値 0,52.09 in、5.82
、N、16.06計算値 C,52,44;H,5,5
4;N、16.’32実施例6 化合物■の製造 (イ)6−メチル−O−フ二二レンジアミンの製造2−
メチル−6−ニトロアニリン(99%、4562.30
ミリモル)をメタノール(150g/)に溶解し、5%
パラジウム−炭素(0,9r)を徐々に加え、5井常圧
接触還元装置CHA −M型を使い、常温、常圧で接触
還元した。反応液を濾過して5係パラジウム−炭素を除
き、p液を減圧濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化
し、目的物の灰色結晶(3,251,8867%)を得
た。
(ロ)2−クロロメチル−4−メチルベンズイミダゾー
ルの製造 前工程で得られだ6−メチル−〇−フェニレンジアミン
(1,832,15ミリモル)を4N塩酸(20肩l)
に加え、−晩装置した。これにクロロ酢酸(2,13f
、22.5ミリモル)を加えて5時間加熱還流した。放
冷後、析出した沈澱を戸数し、水(50syJ)に加え
て濃アンモニア水で弱アルカリ性とし、濾過、水洗した
。この結晶を酢酸エチルに加え、不溶物を除き、水洗後
、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後
、ジエチルエーテルから結晶化し、目的物(0,8f、
2952%)を得た。
ルの製造 前工程で得られだ6−メチル−〇−フェニレンジアミン
(1,832,15ミリモル)を4N塩酸(20肩l)
に加え、−晩装置した。これにクロロ酢酸(2,13f
、22.5ミリモル)を加えて5時間加熱還流した。放
冷後、析出した沈澱を戸数し、水(50syJ)に加え
て濃アンモニア水で弱アルカリ性とし、濾過、水洗した
。この結晶を酢酸エチルに加え、不溶物を除き、水洗後
、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後
、ジエチルエーテルから結晶化し、目的物(0,8f、
2952%)を得た。
(ハ)2−(4−ピリジルアミノメチル)−4(7)−
メチル−ベンズイミダゾールの製造 前工程の生成物(0,7S’、3.88ミリモル)と4
−アミノピリジン(0,73!?、775ミリモル)を
混和し、エタノール(10肩l)を加えて溶解した後、
3時間加熱還流した。放冷後、反応液を濾過し、′F5
’oを減圧濃縮し、水を加え、更に不溶物を濾過して水
層を酢酸エチルで数回洗浄し、減圧濃縮した。油状物に
濃塩酸(2ml)を加え乾固し、エタノールより結晶化
し、戸数して目的化合物(0,25S’、2Z47%)
が得られた。
メチル−ベンズイミダゾールの製造 前工程の生成物(0,7S’、3.88ミリモル)と4
−アミノピリジン(0,73!?、775ミリモル)を
混和し、エタノール(10肩l)を加えて溶解した後、
3時間加熱還流した。放冷後、反応液を濾過し、′F5
’oを減圧濃縮し、水を加え、更に不溶物を濾過して水
層を酢酸エチルで数回洗浄し、減圧濃縮した。油状物に
濃塩酸(2ml)を加え乾固し、エタノールより結晶化
し、戸数して目的化合物(0,25S’、2Z47%)
が得られた。
元素分析惇) : C14H14N4・2Hα・H2O
として実験値 C,51,99;H,5,42;N、1
7.19計算値 C,51,09、J5.51 、N、
1702〔発明の効果〕 本発明化合物の抗ウィルス活性の一端は下記の実験によ
り示される: 実験方法:抗エンテロウィルス70型活性試験 5%新生仔牛血清を含むイーグルMEM培養液(E−M
EM)に浮遊した赤毛ザル腎由来株化細胞(LLO−M
K2) を96穴マイクロプレートの各ウェルに1×1
0個まき、37°Cで24時間培養して一様な単層を形
成させた後、培養液を除去して100〜300 TCI
D50のウィルスを接種した。53°Cで1時間吸着
させた後、ウィルス液を除去して0.51cv 稀釈し
た被検化合物を含むE−MEMを0.1 ml / ’
y エルずつ加えて33°Cで培養した。なお、各稀釈
例についてろウェルずっ使用した。ウィルスの細胞変性
効果(CPE)は顕微鏡下で感染後5日目まで観察し、
CI’Eを50チ阻害する濃度をI I)50として抗
ウィルス活性の指標とした。
として実験値 C,51,99;H,5,42;N、1
7.19計算値 C,51,09、J5.51 、N、
1702〔発明の効果〕 本発明化合物の抗ウィルス活性の一端は下記の実験によ
り示される: 実験方法:抗エンテロウィルス70型活性試験 5%新生仔牛血清を含むイーグルMEM培養液(E−M
EM)に浮遊した赤毛ザル腎由来株化細胞(LLO−M
K2) を96穴マイクロプレートの各ウェルに1×1
0個まき、37°Cで24時間培養して一様な単層を形
成させた後、培養液を除去して100〜300 TCI
D50のウィルスを接種した。53°Cで1時間吸着
させた後、ウィルス液を除去して0.51cv 稀釈し
た被検化合物を含むE−MEMを0.1 ml / ’
y エルずつ加えて33°Cで培養した。なお、各稀釈
例についてろウェルずっ使用した。ウィルスの細胞変性
効果(CPE)は顕微鏡下で感染後5日目まで観察し、
CI’Eを50チ阻害する濃度をI I)50として抗
ウィルス活性の指標とした。
細胞に対する毒性は上記と何様の処理を行なった非感染
細胞の形態変化を顕微鏡下で化合物添加後5日目まで観
察して50%毒性を示す濃度をCI)50とした。
細胞の形態変化を顕微鏡下で化合物添加後5日目まで観
察して50%毒性を示す濃度をCI)50とした。
CD5Q/ID5oを化学療法係数(C11,)として
表し、選択毒性の指標とじん(次表参照)。
表し、選択毒性の指標とじん(次表参照)。
エンテロウィルス70型に対する
増殖阻止作用
上表で示されるように、本発明のほとんどの化合物がエ
ンテロウィルス70型の増殖を特異的に阻害することが
実証された。
ンテロウィルス70型の増殖を特異的に阻害することが
実証された。
更に、これらの本発明化合物は他のエンテロウィルス、
例えばポリオウィルス1〜3型、エコーウィルス6.1
1.25型、コクサノキーウイルスA9−AI6型、同
B2、B3、B4型、エンテロウィルス71型等、に対
しても良好な抗ウィルス活性を示すことをプラノフ減少
法により確認した。
例えばポリオウィルス1〜3型、エコーウィルス6.1
1.25型、コクサノキーウイルスA9−AI6型、同
B2、B3、B4型、エンテロウィルス71型等、に対
しても良好な抗ウィルス活性を示すことをプラノフ減少
法により確認した。
本発明化合物の物性値:
化合物1:分子式C13Hr2N4 ・2HC#−H2
0融点:195−197°C0 IRν o+1:1650.1540,1190、〃u
z 750.65O NMR(D20、DMSO−d6)δ?Pa : 6.
O(2H)、7.0(2H)、74〜7.9(4H)
、8.4(2H)化合物■:分子式C13H11N4C
6・2Hα・H20融点:262−265℃ Iltシヮエff’:1660.1540.119ON
MI’t (D、20、DM S Od6)δ□。:5
.9(2H)、70(2H)、73〜7.9 (3H)
、8.4 (2H)化合物■:分子式CZ)H16N
40・2HCJ、H20融点:163−168°C I Rv、、、cm : 1660.1640.15
60.1280.1180.840.70O NMR(D20、DMSO−d6)δ1?11:5.8
(2H)、70(2H)、Z5〜8、O(8H)、8.
4(2H)化合物■:分子式C14H14N40・2I
(C7I・1.5H2O融点:196−199°C I几’ IntlX口 :1660.1540.120
0、4 O NM R(D20、DMSO−d6)δPP11 :
3.9 (3H)、6.0(2H)、70(2H)、7
.2(2H)、7.7(1H)、8.4(2H) 化合物■:分子式C14H14N4.2H(J、H20
融点:199−203°C IRν 口 :1650,1540.120013O NMR(D20、DMSO−d6)δHm : 2.5
(3H)、6.0(2H)、70(2H)、72〜7
.8(3H)、8.4(2H) 化合物■: 分子式C13H13N502−2I(C6
融点=300°C以上 IRν1□α :1660.1520.1340.12
10.83O NMR(D20、DMSO−d6)δ征:5.9(2H
)、7.0(2H)、77〜8.6(3H)化合物■:
分子式C15H1oN4C7i2・2HCJ融点=30
0°C以上 IRν18(7):1650.1540.1190、、
NMR(D20、DMSO−d6)δppm : 5
.8 (2H)、7.0(2H)、79 (2H) 、
8.3 (H)化合物■:分子式C13H15N5・3
HC7!融点:217−222℃ IRν、工(7):3360.3160.1660.8
50.60O NMR(D20、DM S O−d6 )δl?” :
5.9 (2H)、70(2H)、74〜7.6(I
H)、78〜8.0(2H)、8.2 (2H) 化合物■:分子式C14H11N4F5・2HCI融点
:154−156°C 1Rν、、jean : 1660.1330,12
00.1130.82O NMII (D20、DMSO−d6)δPI’町5.
9(2H)、7.0(2H)、76〜8.1(3H)、
8ろ(2■)化合物X:分子式C15H16N4・2H
α・H20融点:185−+88°C ■几ν 謡−’:1650,1540.1200゜a
x 3O NMR(D20. DMSO−d6)δIF: 1.2
(5H)、2.8(2H)、6.0(2H)、7.0
(2H)、73〜Z9(6H)、8.3(2H) 化合物xl:分子式C14H14H4・2■C2・H2
0融点:230−237°C IRv cm’ :1640,1530.1180.
840、780、74O NMR(D20. DMSO−d6)δけ”:2.6(
3H)、6.0(2H)、7.0(2H)、11〜7.
7(3H)、85(2H) 化合物■ 融点:295−298°C IRシヮエllニアI!:1650.1540.118
0、4O NMR(D20、DMSO−d6)δPPm:2.3(
6H)、5.9(2H)、6.j(2H)、75(2H
)、8.4(2H)(特許出願人 丸石製薬株式会社) (代理人 弁理士 糟谷 安)
0融点:195−197°C0 IRν o+1:1650.1540,1190、〃u
z 750.65O NMR(D20、DMSO−d6)δ?Pa : 6.
O(2H)、7.0(2H)、74〜7.9(4H)
、8.4(2H)化合物■:分子式C13H11N4C
6・2Hα・H20融点:262−265℃ Iltシヮエff’:1660.1540.119ON
MI’t (D、20、DM S Od6)δ□。:5
.9(2H)、70(2H)、73〜7.9 (3H)
、8.4 (2H)化合物■:分子式CZ)H16N
40・2HCJ、H20融点:163−168°C I Rv、、、cm : 1660.1640.15
60.1280.1180.840.70O NMR(D20、DMSO−d6)δ1?11:5.8
(2H)、70(2H)、Z5〜8、O(8H)、8.
4(2H)化合物■:分子式C14H14N40・2I
(C7I・1.5H2O融点:196−199°C I几’ IntlX口 :1660.1540.120
0、4 O NM R(D20、DMSO−d6)δPP11 :
3.9 (3H)、6.0(2H)、70(2H)、7
.2(2H)、7.7(1H)、8.4(2H) 化合物■:分子式C14H14N4.2H(J、H20
融点:199−203°C IRν 口 :1650,1540.120013O NMR(D20、DMSO−d6)δHm : 2.5
(3H)、6.0(2H)、70(2H)、72〜7
.8(3H)、8.4(2H) 化合物■: 分子式C13H13N502−2I(C6
融点=300°C以上 IRν1□α :1660.1520.1340.12
10.83O NMR(D20、DMSO−d6)δ征:5.9(2H
)、7.0(2H)、77〜8.6(3H)化合物■:
分子式C15H1oN4C7i2・2HCJ融点=30
0°C以上 IRν18(7):1650.1540.1190、、
NMR(D20、DMSO−d6)δppm : 5
.8 (2H)、7.0(2H)、79 (2H) 、
8.3 (H)化合物■:分子式C13H15N5・3
HC7!融点:217−222℃ IRν、工(7):3360.3160.1660.8
50.60O NMR(D20、DM S O−d6 )δl?” :
5.9 (2H)、70(2H)、74〜7.6(I
H)、78〜8.0(2H)、8.2 (2H) 化合物■:分子式C14H11N4F5・2HCI融点
:154−156°C 1Rν、、jean : 1660.1330,12
00.1130.82O NMII (D20、DMSO−d6)δPI’町5.
9(2H)、7.0(2H)、76〜8.1(3H)、
8ろ(2■)化合物X:分子式C15H16N4・2H
α・H20融点:185−+88°C ■几ν 謡−’:1650,1540.1200゜a
x 3O NMR(D20. DMSO−d6)δIF: 1.2
(5H)、2.8(2H)、6.0(2H)、7.0
(2H)、73〜Z9(6H)、8.3(2H) 化合物xl:分子式C14H14H4・2■C2・H2
0融点:230−237°C IRv cm’ :1640,1530.1180.
840、780、74O NMR(D20. DMSO−d6)δけ”:2.6(
3H)、6.0(2H)、7.0(2H)、11〜7.
7(3H)、85(2H) 化合物■ 融点:295−298°C IRシヮエllニアI!:1650.1540.118
0、4O NMR(D20、DMSO−d6)δPPm:2.3(
6H)、5.9(2H)、6.j(2H)、75(2H
)、8.4(2H)(特許出願人 丸石製薬株式会社) (代理人 弁理士 糟谷 安)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記一般式で表わされる2−(4−ピリジルアミノ
メチル)−ベンズイミダゾール誘導体:▲数式、化学式
、表等があります▼ ただし、上式中Rはベンズイミダゾール核上の第4、5
および6位のいずれかの1または2の個所に置換する水
素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ベンゾイル、
ハロゲノメチル、ハロゲン、ニトロおよびアミノ基より
成る群より選ばれた基を表わすものとする。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60156680A JPS6216477A (ja) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | 抗ウイルス活性を有する2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
US06/884,624 US4714764A (en) | 1985-07-15 | 1986-07-11 | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity |
EP86109650A EP0209106B1 (en) | 1985-07-15 | 1986-07-14 | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
DE8686109650T DE3666431D1 (en) | 1985-07-15 | 1986-07-14 | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
CA000513836A CA1279647C (en) | 1985-07-15 | 1986-07-15 | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antivirus activity |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60156680A JPS6216477A (ja) | 1985-07-15 | 1985-07-15 | 抗ウイルス活性を有する2−(4−ピリジルアミノメチル)−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6216477A true JPS6216477A (ja) | 1987-01-24 |
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