KR20140021629A - 단백질 키나제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 새로운 키나제 저해제에 관한 것이다. 상기 유형의 화합물은 PDGFR 및 VEGFR 유형에 속하는 구성원들을 비롯한 단백질 키나제에 대한 유효한 저해제인 것으로 확인되었다.

Description

단백질 키나제 저해제 {PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 새로운 유형의 단백질 키나제 저해제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 외부 리간드에 의해 활성화됨으로써 정상적으로 세포 기능을 조절하는, cFMS (CSF-1R) 및 FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3) 등의, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR)의 구성원과 같은 수용체 티로신 키나제의 저해제에 관한 것이다.
단백질 키나제는 진핵생물 세포에서 세포내 시그널링 단백질과 막관통 시그널링 단백질을 구성하는 거대 그룹이다 (예, Manning, G., D. B. Whyte, et al. (2002). "The protein kinase complement of the human genome." Science 298(5600): 1912-1934). 이들 효소는 ATP에서 말단 (감마) 포스페이트를 타겟 단백질의 특정 아미노산 잔기에 전달하는 역할을 담당한다. 타겟 단백질에서 특정 아미노산 잔기의 인산화를 통해 이의 활성을 조정함으로써, 세포 시그널링과 대사에 현저한 변화를 유발할 수 있다. 키나제는 세포막, 세포질 및 핵과 같은 기관에서 발견할 수 있으며, 대사, 세포 증식과 분열, 세포 신호전달, 면역 반응의 조절 및 세포자살 등의 여러가지 세포 기능을 매개한다. 단백질 티로신 키나제 활성을 가진 세포 표면 수용체는 수용체 티로신 키나제로 알려져 있다. 이러한 거대 단백질 패밀리에는 다양한 생물 활성을 가진 성장 인자 수용체가 포함되어 있다 (Lemmon, M. A. and J. Schlessinger (2010). "Cell signaling by receptor tyrosine kinases." Cell 141(7): 1117-1134).
다양한 단백질 키나제의 비정상적인 활성화나 또는 과도한 발현은 양성 및 악성 증식, 과도한 혈관신생이 특징적인 다발성 질환 뿐만 아니라 면역계의 부적절한 활성화가 원인인 질환들의 기전과 관련되어 있다. 따라서, 선택된 키나제 또는 키나제 유형에 대한 저해제들이 암, 관절염, 골수증식성 질환, 심장 비대증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 죽상경화증, 재협착증, 사구체신염, 건선, 루푸스, 다발성 경화증, 황반 변성, 천식, 반응성 윤활막염 등의 질환 및 장애를 치료하는데 유용할 것으로 예상된다 (예, Chitu, V. and E. R. Stanley (2006). "Colony-stimulating factor-1 in immunity and inflammation." Curr Opin Immunol 18(1): 39-48; Mitchell-Jordan, S. A., T. Holopainen, et al. (2008). "Loss of Bmx nonreceptor tyrosine kinase prevents pressure overload-induced cardiac hypertrophy." Circ Res 103(12): 1359-1362; Uemura, Y., H. Ohno, et al. (2008). "The selective M-CSF receptor tyrosine kinase inhibitor Ki20227 suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis." J Neuroimmunol 195(1-2): 73-80; Cohen, P. (2009). "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs." Curr Opin Cell Biol 21(2): 317-324; Menke, J., W. A. Rabacal, et al. (2009). "Circulating CSF-1 promotes monocyte and macrophage phenotypes that enhance lupus nephritis." J Am Soc Nephrol 20(12): 2581-2592; Grimminger, F., R. T. Schermuly, et al. (2010). "Targeting non-malignant disorders with tyrosine kinase inhibitors." Nat Rev Drug Discov 9(12): 956-970; Hilgendorf, I., S. Eisele, et al. (2011). "The oral spleen tyrosine kinase inhibitor fostamatinib attenuates inflammation and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice." Arterioscler Thromb Vasc Biol 31(9): 1991-1999; Sharma, P. S., R. Sharma, et al. (2011). "VEGF/VEGFR pathway inhibitors as anti-angiogenic agents: present and future." Curr Cancer Drug Targets 11(5): 624-653; Fabbro, D., S. W. Cowan-Jacob, et al. (2012). "Targeting cancer with small-molecular-weight kinase inhibitors." Methods Mol Biol 795: 1-34).
질환을 조절하기 위한 타겟이 될 수 있는 키나제의 예로는 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 및 혈관 내피 증식 인자 수용체 (VEGFR) 유형에 속하는 구성원과 같은 수용체 티로신 키나제가 있다.
PDGFR 유형의 수용체 티로신 키나제로는 정상적으로는 외부 리간드에 의한 활성화를 통해 세포 기능을 조절하는 cFMS (CSF-1R)와 FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3)가 있다.
cFMS는 콜로니 자극 인자-1 (CSF-1)과 인터루킨 (IL)-34 (IL-34)에 결합하여, 대식세포, 단핵구 및 파골세포의 생물 기전에 중요한 역할을 수행하는 막관통형의 수용체 키나제이다 (예, Chihara, T., S. Suzu, et al. (2010). "IL-34 and M-CSF share the receptor Fms but are not identical in biological activity and signal activation." Cell Death Differ 17(12): 1917-1927). cFMS-CSF-1 경로는 만성적인 대식세포 활성화가 이루어지는 다양한 인간 질환들에서 상향 조절된다. cFMS의 활성화는 단핵구의 분화에 작용함으로써 관절염에 중요한 역할을 담당하며 (예, Paniagua, R. T., A. Chang, et al. (2010). "c-Fms-mediated differentiation and priming of monocyte lineage cells play a central role in autoimmune arthritis." Arthritis Res Ther 12(1): R32), cFMS의 저해가 관절염의 전-임상 모델에서 유효한 것으로 입증된 바 (예, Conway, J. G., H. Pink, et al. (2008). "Effects of the cFMS kinase inhibitor 5-(3-methoxy-4-((4-methoxybenzyl)oxy)benzyl)primidine-2,4-diamine (GW2580) in normal and arthritic rats." J Pharmacol Exp Ther 326(1): 41-50); Ohno, H., Y. Uemura, et al. (2008). "The orally-active and selective c-Fms tyrosine kinase inhibitor Ki20227 inhibits disease progression in a collagen-induced arthritis mouse model." Eur J Immunol 38(1): 283-291; Huang, H., D. A. Hutta, et al. (2009). "Pyrido[2,3-d]primidine-5-ones: a novel class of antiinflammatory macrophage colony-stimulating factor-1 receptor inhibitors." J Med Chem 52(4): 1081-1099; 및 Illig, C. R., C. L. Manthey, et al. (2011). "Optimization of a potent class of arylamide colony-stimulating factor-1 receptor inhibitors leading to anti-inflammatory clinical candidate 4-cyano-N-[2-(1-cyclohexen-1-yl)-4-[1-[(dimethylamino)acetyl]-4-piperidinyl]phenyl]-1H-imidazole-2-carboxamide (JNJ-28312141)." J Med Chem 54(22): 7860-7883), cFMS 키나제 저해제가 인간 관절염을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 시사되고 있다. cFMS 저해는 또한 다발성 경화증의 전임상 모델에서 유효한 것으로 입증되었다 (Uemura, Y., H. Ohno, et al. (2008). "The selective M-CSF receptor tyrosine kinase inhibitor Ki20227 suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis." J Neuroimmunol 195(1-2): 73-80).
cFMS 저해제는, 대체로 높은 수준의 CSF-1 발현이 특징적인, 건활막에서 발생하는 세포 종양, 색소성 및 기타 반응성 활막염을 치료하는데 치료학적으로 유용할 것으로 예상된다 (예, Cupp, J. S., M. A. Miller, et al. (2007). "Translocation and expression of CSF1 in pigmented villonodular synovitis, tenosynovial giant cell tumor, rheumatoid arthritis and other reactive synovitides." Am J Surg Pathol 31(6): 970-976). CSF-1을 타겟팅하는 항체를 이용한 전임상 실험에서, cFMS 저해제가 이러한 인간 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 예견되었다 (Cheng, H., P. W. Clarkson, et al. (2010). "Therapeutic Antibodies Targeting CSF1 Impede Macrophage Recruitment in a Xenograft Model of Tenosynovial Giant Cell Tumor." Sarcoma 2010: 174528).
cFMS는 파골세포 분화와 기능에 중요하므로, cFMS의 저해가 관절염에서 파골세포의 기능 조절과 골 전이 발생 및 진행에 유용할 수 있다 (예, Manthey, C. L., D. L. Johnson, et al. (2009). "JNJ-28312141, a novel orally active colony-stimulating factor-1 receptor/FMS-related receptor tyrosine kinase-3 receptor tyrosine kinase inhibitor with potential utility in solid tumors, bone metastases, and acute myeloid leukemia." Mol Cancer Ther 8(11): 3151-3161). 종양-관련 대식세포에 의한 성장 인자 및 면역억제 사이토카인의 분비는, cFMS 저해를 통해 이들 기능을 타겟팅하는 것이 유용한 항암 요법일 수 있음을, 시사해준다 (예, Bingle, L., N. J. Brown, et al. (2002). "The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies." J Pathol 196(3): 254-265). 이에, cFMS 저해 또는 넉다운 (knockdown)시 종양 모델에서 종양 관련 대식세포의 저해를 통해 효능이 입증되었는 바 (예, Aharinejad, S., P. Paulus, et al. (2004). "Colony-stimulating factor-1 blockade by antisense oligonucleotides and small interfering RNAs suppresses growth of human mammary tumor xenografts in mice." Cancer Res 64(15): 5378-5384; and Manthey, Johnson et al. 2009), cFMS 저해제가 인간 암을 치료하는데 유용성이 있음이 시사되었다.
FLT3는 급성 골수성 백혈병 (AML)에 걸린 성인 환자의 약 30%에서 변이되어 있으며, 예후에 상당한 영향력을 발휘한다 (예, Gilliland, D. G. and J. D. Griffin (2002). "The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia." Blood 100(5): 1532-1542). 따라서, FLT3의 저해가 AML 등의 악성을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다 (예, Knapper, S. (2011). "The clinical development of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia." Expert Opin Investig Drugs 20(10): 1377-1395; Pemmaraju, N., H. Kantarjian, et al. (2011). "FLT3 inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia: the start of an era?" Cancer 117(15): 3293-3304). 부가적으로, FLT3-리간드는 관절염의 유발 및 진행에 관여하므로, FLT3 저해제가 관절염의 치료에 유용할 수 있는 것으로 제안되었다 (예, Dehlin, M., M. Bokarewa, et al. (2008). "Intra-articular fms-like tyrosine kinase 3 ligand expression is a driving force in induction and progression of arthritis." PLoS One 3(11): e3633).
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 TIE2 유형에 속하는 구성원에 대한 저해는 암 및 관절염을 비롯한 다수의 질환 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 항-혈관신생 효과를 가질 것으로 예상된다 (예, Timar, J. and B. Dome (2008). "Antiangiogenic drugs and tyrosine kinases." Anticancer Agents Med Chem 8(5): 462-469; Huang, H., A. Bhat, et al. (2010). "Targeting the ANGPT-TIE2 pathway in malignancy." Nat Rev Cancer 10(8): 575-585; 및 Huang, H., J. Y. Lai, et al. (2011). "Specifically targeting angiopoietin-2 inhibits angiogenesis, Tie2-expressing monocyte infiltration, and tumor growth." Clin Cancer Res 17(5): 1001-1011).
섬유모세포 성장 인자 수용체 1 (FGFR1)은 치료학적 효능을 위한 타겟이 될 수 있는 키나제의 다른 예이다. FGFR1은 특정 암 서브세트들에서 증폭되어 있으며 (예, Courjal, F., M. Cuny, et al. (1997). "Mapping of DNA amplifications at 15 chromosomal localizations in 1875 breast tumors: definition of phenotypic groups." Cancer Res 57(19): 4360-4367; and Tsujimoto, H., H. Sugihara, et al. (1997). "Amplification of growth factor receptor genes and DNA ploidy pattern in the progression of gastric cancer." Virchows Arch 431(6): 383-389), FGFR1의 저해시 전임상 암 모델에서 효능이 확인되었다 (예, Gozgit, J. M., M. J. Wong, et al. (2012). "Ponatinib (AP24534), a multi-targeted pan-FGFR inhibitor with activity in multiple FGFR-amplified or mutated cancer models." Mol Cancer Ther. 11(3):690-9).
소형 분자 저해제를 이용한 키나제의 저해는 인간 병태를 치료하는데 사용되는 몇 종의 치료제의 승인으로까지 성공적으로 이어졌다. 이에, 본 발명자들은 새로운 키나제 저해제 유형을 개시한다. 아울러, 본 발명자들은, 화합물 치환의 수정(modification)이 키나제의 선택성에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 제제의 생물학적 기능에 영향을 줄 수 있음을 입증한다.
본 발명은 새로운 키나제 저해제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 cFMS, Flt3, KDR 및 FGFR1 등의 혈소판 유래 성장인자 수용체 (PDGFR)에 속하는 구성원과 같은 수용체 티로신 키나제에 대한 저해제에 관한 것이다.
본 발명은 식 1의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
식 1
상기 식에서,
M은 0 내지 1의 정수이고;
N은 0 내지 2의 정수이고;
R1은 알킬, 헤테로알킬, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
R1은 또한 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하기 기들로부터 선택되는 기로 추가로 치환될 수 있으며:
1) 할로겐,
2) 알콕시,
3) 아미노,
4) -N(H)C(O)O-알킬,
5) -N(H)SO2-아릴,
6) -N(H)SO2-헤테로아릴,
7) -N(H)CON(H)-아릴, 및
8) -N(H)CON(H)-헤테로아릴;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R2a 및 R2b, R2c 및 R2d 또는 R2e 및 R2f가 융합하여, 3-8원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템를 형성할 수 있으며;
X는 CH2, O, S(O)n, NR3로부터 선택되며;
R3는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -C(S)NR4R5로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4와 R5가 융합하여 3-8원의 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 식 1의 화합물은 하기와 같이 예시적으로 정의될 수 있다:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
;
상기 식에서, R1은 하기와 같이 정의될 수 있다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
.
본 발명은 식 1로 표시되는 화합물, 라세믹 또는 부분입체이성질체 혼합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 활성 대사산물을 모두 포괄한다.
본 발명의 다른 측면은 유효량의 식 1의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 단백질 키나제의 저해제로서, 보다 구체적으로는 cFMS, Flt3, KDR, FGFR1 및 Tie2의 저해제로서의, 식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 세포에, 본 발명의 화합물을, cFMS, FLT3, KDR, FGFR1, Tie2 등의 해당 키나제 또는 키나제들의 효소적 활성을 조절하는데 충분한 양으로 접촉시켜, 상기 키나제 기능을 조절하는 단계를 포함하는, 키나제 기능을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, a) 세포에, 본 발명의 화합물을 타겟 키나제 기능을 조절하기에 충분한 양으로 접촉시키는 단계, 및 b) 그에 따라 상기 타겟 키나제 활성과 시그널링을 조절하는 단계를 포함하는, 타겟 키나제의 기능을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 검출가능한 표지물질 또는 친화성 테그로 표지된 식 1의 화합물을 포함하는 프로브를 제공한다. 즉, 상기 프로브는 검출가능한 표지물질과 공유적으로 접합된 (covalently conjugated) 식 1의 화합물 잔기를 포함한다. 이러한 검출가능한 표지물질로는 형광 모이어티, 화학발광 모이어티, 상자성 조영제 (paramagnetic contrast agent), 금속 킬레이트, 방사성 동위원소-함유 모이어티 또는 바이오틴이 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명은 새로운 키나제 저해제에 관한 것이다. 본 발명자들은 이 화합물이 수용체 티로신 슈퍼 패밀리의 구성원 등의 단백질 키나제에 대한 유효한 저해제임을 발견하게 되었다.
본 발명의 화합물은 유효량의 식 1의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로 제형화할 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 경구 투여 (예, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 및 시럽제), 비경구 투여 (예, 주사제 (정맥내, 근육내 또는 피하)), 점적 주입 조제물, 흡입, 눈 로션, 국소 투여 (예, 연고) 또는 좌제에 적합한 통상적인 약학 형태일 수 있다. 선택된 투여 경로와는 무관하게, 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 방법으로 약제학적으로 허용가능한 제형으로 제형화할 수 있다.
표현 "약제학적으로 허용가능한"은, 본원에서, 믿을만한 의학적 판단 범주내에서, 합리적인 효과/위험도 비율에 적합한, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한, 리간드, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하는데 사용된다.
표현 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 본원에서, 액상 또는 고상 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질 등의 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 혼용가능하며 환자에게 해를 입히지 않는다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용할 수 있는 물질의 일부 예로는, (1) 락토스, 글루코스 및 슈크로스 등의 당; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 및 치환 또는 비치환된 베타-사이클로덱스트린 등의 전분; (3) 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 등의 셀룰로스 및 이의 유도체; (4) 트라가칸트 분말; (5) 말트; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스 등의 부형제; (9) 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 콩유 등의 오일; (10) 프로필렌 글리콜 등의 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; (13) 한천; (14) 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드 등의 완충화제; (15) 알긴산; (16) 피로겐-결핍 수; (17) 등장 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약학 제형에 사용되는 기타 무독성의 혼용가능한 물질을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물(들)의 비교적 무독성의 무기 산 부가 염 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물(들)의 최종 분리 및 정제 중에 인 시츄 제조하거나, 또는 적합한 유기산 또는 무기산과의 유리 염기 형태로 정제한 화합물(들)을 각각 반응시킨 다음 형성된 염을 분리함으로써 준비할 수 있다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 사이트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴설포네이트 염 및 아미노산 염 등이 있다 (예, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 관능기를 포함할 수 있어, 약제학적으로 허용가능한 염기를 이용하여 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 이러한 경우에 화합물(들)의 상대적으로 무독성의 무기 및 유기 염기 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물(들)의 최종 분리 및 정제 중에 인 시츄 제조하거나, 또는 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 등의 적정 염기, 암모니아 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민을 이용하여 이의 유리 산 형태로 정제한 화합물(들)을 각각 반응시킴으로써 준비할 수 있다. 대표적인 알칼리 염 또는 알칼리토류 염으로는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 있다. 염기 부가 염 제조에 사용가능한 유기 아민의 예로는 에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다 (예, Berge et al., supra).
본원에서, 용어 "친화성 테그"는 용액으로부터 접합체를 추출할 수 있게 하는 본 발명의 화합물 또는 단백질 키나제 도메인에 연결된 리간드 또는 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로 알킬기를 비롯하여, 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 지칭한다. 대표적인 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 있다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 포함하나, 전술한 알킬과 길이 및 가능한 치환 측면에서 치환된 또는 비치환된 불포화 지방족 기 유사체를 지칭한다. 대표적인 알케닐기로는 비닐, 프로펜-2-일, 크로틸, 이소펜텐-2-일, 1,3-부타디엔-2-일), 2,4-펜타다이에닐 및 1,4-펜타다이엔-3-일이 있다. 대표적인 알키닐기로는 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 3-부티닐이 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 알킬 치환기를 예를 들어 1-6개의 탄소를 가진 저급 알킬기이다. 마찬가지로, 알케닐 및 알키닐은, 바람직하게는, 예를 들어 2-6개의 탄소 원자를 가진 저급 알케닐 및 알키닐 기를 지칭한다. 본원에서, "알킬렌"은 (1가가 아닌) 2개의 오픈 원자가를 가진 알킬기, 예컨대 -(CH2)1-10- 및 이의 치환된 변형체를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이 있다. "에테르"는 2개의 탄화수소가 산소에 의해 공유적으로 결합된 것이다. 즉, 알킬 에테르에 부여되는 알킬의 치환기는 알콕시이거나 또는 알콕시와 비슷하다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환되어 에테르를 형성하는 알킬기를 지칭한다.
용어 "아미드" 및 "아미도"는 아미노-치환된 카르보닐로서 통상 인식되고 있으며, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00010
상기 식에서, R9, R10은 상기와 같이 정의된다. 아미드에 대한 바람직한 구현예는 불안정할 수 있어 이미드를 포함하지 않을 것이다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 공지되어 있으며, 비치환 및 치환된 아미노 및 이의 염 둘다, 예컨대 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
상기 식에서, R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4-8개의 원자를 가진 헤테로사이클을 형성하고; R8은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴이고; m은 0 또는 1-8의 정수이다. 바람직한 구현예에서, R9 또는 R10 중 하나는 카르보닐일 수 있으며, 예를 들어, R9, R10 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, R9 및 R10 (및 선택적으로 R10')은 각각 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8이다. 특정 구현예에서, 아미노기는 염기성이며, 양자화된 형태가 pKa > 7.00임을 의미한다.
용어 "아랄킬"은, 본원에서, 알킬기가 아릴기로 치환된 것을 지칭한다.
용어 "아릴"은, 본원에서, 각 고리 원자가 탄소인 5원, 6원 및 7원의 치환된 또는 비치환된 단환식 방향족기들을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 접한 고리들에서 공통적이며, 고리 중 적어도 하나가 방향족인, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 2 이상의 사이클릭 고리를 가진, 다환식 고리 시스템을 포함한다. 아릴기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린, 아트라센 및 페난트렌이 있다.
용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은, 본원에서, 각 고리 원자가 탄소인 비-방향족의 치환 또는 비치환된 고리를 지칭한다. 용어 "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은 또한 2 이상의 탄소가 2개의 접한 고리에 공통적이며, 적어도 하나의 고리가 카보사이클릭인, 예컨대 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 2 이상의 사이클릭 고리를 가진 다환식 고리 시스템을 포함한다. 대표적인 카보사이클릭기로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐 및 3-사이클로헥센-1-일, 사이클로헵틸이 있다.
용어 "카르보닐"은 공지되어 있으며, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00013
상기 식에서, X는 결합이거나 또는 산소 또는 황이며, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 상기에서 X는 산소이고, R11은 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "에스테르"를 나타낸다. 상기에서 X가 산소이고 R11이 수소인 경우, 상기 식은 "카르복시산"을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리 구조에 이종원자 1-4개를 포함하는, 치환 또는 비치환된 5원 내지 7원의 방향족 고리 구조, 더 바람직하게는 5원 내지 6원성 고리를 포함한다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 접해진 고리에서 공통되며 하나 이상의 고리가 헤테로방향족인, 예컨대 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 2개 이상의 사이클릭 고리를 가진 다환식 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기로는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는, 본원에서, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 요소 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭기"는, 고리 구조가 1-4개의 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환된 비-방향족의 3원 내지 10원성 고리 구조, 더 바람직하게는, 3원 내지 7원성 고리이다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭기"는 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 접해진 고리에서 공통되며 하나 이상의 고리가 헤테로방향족인, 예컨대 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 2 이상의 사이클릭 고리를 가진 다환식 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴기로는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, ?ㅔ라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤 및 락탐을 포함한다.
용어 "탄화수소"는, 본원에서, =O 또는 =S 치환기를 가지지 않는 탄소 원자를 통해 연결되며, 전형적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합과 기본적으로 탄소 벡본을 가지지만, 선택적으로 헤테로원자를 포함할 수 있는, 기를 지칭한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 트리플루오로메틸과 같은 기들은 본 출원의 목적에서 하이드로카르빌로 간주되지만, (연결성 탄소에 =O 치환기를 가지는) 아세틸 및 (탄소가 아닌 산소를 통해 연결된) 에톡시와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카빌기는 비제한적인 예로서 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함한다.
용어 "폴리사이클릴" 또는 "다환식"은 2 이상의 탄소가 2개의 접한 고리에 공통된, 예컨대 고리들이 "융합된 고리"인, 2 이상의 고리 (예, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 폴리사이클의 각 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "프로브"는 검출가능한 표지 또는 친화성 테그로 표지되며 단백질 키나제 도메인에 공유적으로 또는 비-공유적으로 결합할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 프로브가 비-공유적으로 결합된 경우, 테스트 화합물로 치환된 수 있다. 예를 들어, 프로브가 공유적으로 결합된 경우, 이는 테스트 화합물에 의해 정량화 및 저해될 수 있는, 가교된 부가생성물의 생성에 사용될 수 있다.
용어 "치환된"은 벡본의 하나 이상의 탄소에서 수소를 치환하는 치환기를 가지는 모이어티에 대해 사용된다. "치환" 또는 "로 치환된"은, 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환으로 예컨대 재정렬, 고리화, 소거 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정적인 화합물이 되는 한, 내포된 내용을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 이해된다. 광의의 측면에서, 허용가능한 치환기로는 유기 화합물의, 비환식 및 환식의, 분지형 및 비분지형의, 탄소환 및 헤테로환의, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물의 경우 하나 이상일 수 있으며 동일하거나 다를 수 있다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가에 합당한 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 예컨대, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐 (예, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐 (예, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 방향족 모이어티 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 체인에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 자체적으로 치환될 수 있다는 것은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 중간산물 및/또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 상이한 원자이다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소이다.
표 1은 식 1의 화합물에 대한 일부 구현예의 예들을 요약 개시한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
일반 합성 방법
일반 합성 방법 A:
일반식 i-e의 화합물을 계획 i에 요약 개시된 4단계 공정으로 제조하였다. 브로모아세토니트릴을 이용한 R1NH2의 알킬화로 중간산물 i-a를 수득하였다. i-a를 p-톨루엔 설폰산 등의 산의 존재 하에 i-b와 축합하여, 중간산물 i-c를 수득하였다. 중간산물 i-c에 tBuOK 등의 염기를 t-BuOH 중에서 처리하여, 중간산물 i-d를 수득하였다. 중간산물 i-d에 포름아미딘 아세테이트를 에탄올 중에 처리하여 일반식 i-e의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
계획 i
예시
아래 합성 방법은 식 1의 화합물 제조에 사용된 화학 반응의 예를 나타내기 위한 것일 뿐 제한하고자 하는 것은 아니다.
화합물 1의 합성
Figure pct00033
계획 1
단계 1: 중간산물 1-a
0℃로 냉각시킨, 다이클로로메탄 (1000 mL) 중의 벤젠-1,4-디아민 (10.0 g, 92 mmol) 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (13.20 ml, 92.0 mmol)와 DIPEA (16.15 ml, 92.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 부피 절반으로 농축시켰다. 여기에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리한 다음 브린으로 세척하고 MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 다이에틸 에테르 (30 mL)를 잔류물에 첨가하고, 형성되는 침전물을 여과 제거하였다. 여과물을 진공 농축하여, 베이지색 고체로서 중간산물 1-a를 수득하였다.
단계 2: 중간산물 1-b
THF (150 ml) 중의 중간산물 1-a (14.3 g, 59.0 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (7.79 g, 64.9 mmol) 용액에 DIPE를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하여 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 브린으로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 잔류물에 다이에틸 에테르를 첨가하고, 석출된 중간산물 1-b를 베이지색 고체로서 여과에 의해 수집하였다.
단계 3: 중간산물 1-c
톨루엔 (50 mL) 중의 중간산물 1-b (2.00 g, 7.11 mmol) 용액에 2-옥소사이클로펜탄카보니트릴 (815 mg, 7.47 mmol)과 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (0.135 g, 0.711 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 딘-스타크(dean-stark)를 이용하여 3시간 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하여 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 브린으로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 형성된 석출물인 중간산물 1-c를 베이지색 고체로서 여과하여 수집하였다.
단계 4: 중간산물 1-d
tert-부탄올 (25 mL) 용액 중의 중간산물 1-c (2.10 g, 5.64 mmol) 용액에 소듐 tert-부톡사이드 (542 mg, 5.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 80℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분리한 다음 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 조합하여 브린으로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 잔류물에 다이에틸 에테르를 첨가하고, 석출된 중간산물 1-d를 베이지색 고체로서 여과에 의해 수집하였다.
단계 5: 화합물 1
에탄올 (50 ml) 중의 중간산물 1-d (2.39 g, 6.42 mmol) 용액에 포름아미딘 아세테이트 (5.34 g, 51.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 감압하 농축하였다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하고, 브린으로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조 및 여과한 후 감압하 농축하여, 화합물 1을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H=400.2
화합물 2의 합성
Figure pct00034
화합물 1 화합물 2
계획 2
화합물 1의 메탄올 용액 (114 mg, 0.24 mmol)에 10% Pd/C (53 mg, 0.02 mmol)를 처리하고, H2를 포징하였다. 이 용액을 셀라이트를 통해 여과하기 전까지 18시간 동안 H2(1 atm) 하에 교반하였다. 여과물을 진공 농축하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 266.2
화합물 3의 합성
Figure pct00035
화합물 2 화합물 3
계획 3
0℃로 냉각시킨 피리딘 (1 mL) 중의 화합물 2 용액 (50 mg, 0.16 mmol)에 DMAP (2.0 mg, 0.017 mmol)와 페닐설포닐 클로라이드 (64.3 mg, 0.364 mmol)를 다이클로로메탄 중에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 80℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 여기에, 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 이를 NaHCO3 포화 수용액과 브린으로 세정하고, MgSO4 상에 건조 및 여과한 후, 진공 농축하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 406.1
화합물 4의 합성
Figure pct00036
화합물 2 화합물 4
계획 4
0℃로 냉각시킨 피리딘 (1 mL) 중의 화합물 2 용액 (83 mg, 0.275 mmol)에 페닐이소시아네이트 (36 mg, 0.30)의 다이클로로메탄 용액을 첨가하였다. 그런 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, NaHCO3 포화 수용액과 브린으로 세정하고, MgSO4 상에 건조 및 여과한 후, 진공 농축하였다. 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-70% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 4·HCl을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 358.2
화합물 17의 합성
Figure pct00037
화합물 2 화합물 17
계획 5
아세트산 (5 mL) 중의 화합물 2 용액 (150 mg, 0.56 mmol)에 (트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (83 ㎕, 0.59 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 석출물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 건조하여, 화합물 17을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 453.1
화합물 27의 합성
Figure pct00038
화합물 2 화합물 27
계획 6
THF (1 mL) 및 DCM (3 mL) 중의 화합물 2 용액 (150 mg, 0.56 mmol)에 4-(디플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 (87 ㎕, 0.62 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-70% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 27·HCl을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 451.1
화합물 30의 합성
Figure pct00039
화합물 2 화합물 30
계획 7
THF (1 mL) 및 DCM (3 mL) 중의 화합물 2 용액 (100 mg, 0.37 mmol)에 벤질 이소시아네이트 (51 ㎕, 0.41 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-70% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 30·HCl을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z) M+H= 399.2
화합물 31의 합성
Figure pct00040
계획 8
단계 1: 중간산물 8-a
THF (50 mL) 중의 부틸 2-하이드록시아세테이트 (47.2 g, 357 mmol) 용액에 THF (250 mL) 중의 수소화나트륨 (14.28 g, 357 mmol) 현탁물에 점적 첨가하였다. 혼합물에 THF (50 mL) 중의 크로토니트릴 용액 (23.96 g, 357 mmol)을 환류로 처리하고, 혼합물을 2시간 환류를 유지한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 2N NaOH (200 mL)와 다이에틸 에테르 (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고; 수층을 다이에틸 에테르로 2번 추출한 다음, 진한 HCl (75 mL)로 pH 1로 산성화하였다. 그런 후, 수층을 디클로메탄으로 3번 추출하고, 유기층을 조합하여 MgSO4 상에 건조 및 여과한 다음 진공 농축하여, 중간산물 8-a를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 2: 중간산물 8-b
톨루엔 (60 mL) 중의 중간산물 1-b 용액(3.38 g, 12.0 mmol)에 중간산물 8-a (2.0 g, 18.0 mmol)와 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (228 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 딘-스타크를 이용하여 3시간 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간산물 8-b를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 중간산물 8-c
tert-부탄올 (25 mL) 중의 중간산물 8-b 용액 (2.0 g, 5.34 mmol)에 포타슘 tert-부톡사이드 (659 mg, 5.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30분간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 10% HCl 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 조합하여 브린으로 세정한 후, MgSO4 상에 건조 및 여과하고, 감압하 농축하여 중간산물 8-c를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 화합물 31
에탄올 (50 ml) 중의 중간산물 8-c 용액 (1.9 g, 5.07 mmol)에 포름아미딘 아세테이트 (4.23 g, 40.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응물을 감압하 농축하였다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하여, 화합물 31을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 402.2
화합물 32의 합성
Figure pct00041
화합물 31 화합물 32
계획 9
화합물 31의 메탄올 용액 (200 mg, 0.49 mmol)에 10% Pd/C (106 mg, 0.05 mmol)를 처리하고, H2를 퍼징하였다. 이 용액을 셀라이트로 여과하기전 45분간 H2 (1 atm)하에 교반하였다. 여과물을 진공 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 여과하여, 화합물 32를 오프-백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 268.2
화합물 33의 합성
Figure pct00042
화합물 32 화합물 33
계획 10
다이클로로메탄 (3 mL) 중의 화합물 32 용액 (123 mg, 0.46 mmol)에 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (63 mg, 0.46 mmol), 아세트산 (0.5 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-40% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 33·HCl을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 405.
화합물 41의 합성
Figure pct00043
화합물 2 화합물 41
계획 11
DCM (5 mL) 중의 화합물 2 용액 (156 mg, 0.58 mmol)에 사이클로헥실 이소시아네이트 (79 ㎕, 0.62 mmol), 아세트산 (0.5 mL)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 이를 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-70% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 41·HCl을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 391.3
화합물 42의 합성
Figure pct00044
화합물 2 화합물 42
계획 12
DCM (3 mL) 중의 화합물 2 용액 (112 mg, 0.42 mmol)에 1-플루오로-4(2-이소시아네이토에틸) 벤젠 (77 mg, 0.46 mmol), 아세트산 (0.6 mL)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-70% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 42·HCl을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 431.2
화합물 47의 합성
Figure pct00045
화합물 32 화합물 47
계획 13
DCM (3 mL) 중의 화합물 32 용액 (200 mg, 0.74 mmol)에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠 (113 mg, 0.74 mmol), 아세트산 (0.5 mL)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 이를 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-40% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 47·HCl을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 419.2
화합물 48의 합성
Figure pct00046
화합물 32 화합물 48
계획 14
아세트산 (5 mL) 중의 화합물 32 용액 (154 mg, 0.57 mmol)에 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸) 벤젠 (108 mg, 0.57 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 이를 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-40% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 48·HCl을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 455.1
화합물 60의 합성
Figure pct00047
계획 15
단계 1: 중간산물 15-a
다이클로로메탄 (100 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로아닐린 용액 (5.0 g, 32.0 mmol)에 BOC2O (6.99 g, 32.0 mmol)를 첨가한 후 15분간 교반한 다음, DMAP (391 mg, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일간 교반한 다음, 진공 농축하였다. 10% 시트르산과 에틸 아세테이트를 첨가하여, 유기층을 분리하고, 이를 NaHCO3 포화 수용액과 브린으로 세정한 다음, MgSO4 상에 건조 및 여과하고, 감압하 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간산물 15-a를 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 중간산물 15-b
중간산물 15-a의 메탄올 용액 (1.7 g, 6.63 mmol)에 10% Pd/C (1.41 g, 0.66 mmol)를 처리하고 H2를 퍼징하였다. 이 용액을 H2 (1 atom) 하에 셀라이트로 여과하기 전에 밤새 교반하였다. 여과물을 진공 농축하여, 중간산물 15-b를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 중간산물 15-c
0℃로 냉각시킨 다이클로로메탄 (66.0 mL) 중의 중간산물 15-b 용액 (1.5 g, 6.63 mmol)에 순차적으로 벤질 클로로포르메이트 (943 ㎕, 6.63 mmol)와 DIPEA (1.15 ml, 6.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 서서히 실온으로 승온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 농축하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, MgSO4 상에 건조 및 여과한 후, 감압하 농축하여 중간산물 15-c를 베이지색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 중간산물 15-d
디옥산 (10 ml, 40.0 mmol) 중의 4N HCl에 중간산물 15-c (2.17 g, 6.02 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 현탁물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하였다. 석출물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집한 다음 진공 건조하여, 중간산물 15-d를 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 261.1
단계 5: 중간산물 15-e
THF (12.0 ml) 중의 중간산물 15-d (1.8 g, 6.07 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (800 mg, 6.67 mmol) 용액에 DIPEA (2.22 ml, 12.74 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 여기에 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하여 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 브린으로 세정한 후, MgSO4 상에 건조 및 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔류물에 다이에틸 에테르를 첨가하고, 석출물이 형성되어, 이를 여과에 의해 수집함으로써 중간산물 15-e를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 중간산물 15-f
톨루엔 (30.0 ml) 중간산물 15-e (1.8 g, 6.01 mmol) 용액에 2-옥소사이클로펜탄카보니트릴 (984 mg, 9.02 mmol)과 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (114 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 딘-스타크를 이용하여 3시간 환류한 다음 실온으로 냉각하였다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, 이를 MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간산물 15-f를 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 391.5
단계 7: 중간산물 15-g
tert-부탄올 (33.0 mL) 중의 중간산물 15-f (1.3 g, 3.33 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (411 mg, 3.66 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30분간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에 10% HCl 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 조합하여 브린으로 세정한 후, MgSO4 상에 건조 및 여과하고, 감압하 농축하여, 중간산물 15-g를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 391.7
단계 8: 화합물 60
에탄올 (33 ml) 중의 중간산물 15-h (1.3 g, 3.33 mmol) 용액에 포름아미딘 아세테이트 (2.77 g, 26.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응물을 감압하 농축하였다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 이를 1% HCl 농도 구배에서 10-50% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 60·HCl을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 418.1
화합물 61의 합성
Figure pct00048
화합물 60 화합물 61
계획 16
화합물 60의 메탄올 용액 (1.2 g, 2.87 mmol)에 10% Pd/C (612 mg, 0.28 mmol)를 처리하고 H2를 퍼징하였다. 이 용액을 셀라이트로 여과하기 전에 H2 (1 atom) 하에 45분간 교반하였다. 여과물을 진공 농축하여, 화합물 61을 오프-백색 고체로서 수득하였다.
화합물 62의 합성
Figure pct00049
화합물 61 화합물 62
계획 17
AcOH (5 ml) 중의 화합물 61 (200 mg, 0.70 mmol) 용액에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸) 벤젠 (145 mg, 0.76 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 이를 1% HCl 농도 구배에서 10-50% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 62·HCl을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 489.1
화합물 63의 합성
Figure pct00050
화합물 61 화합물 63
계획 18
AcOH (5 ml) 중의 화합물 61 (200 mg, 0.70 mmol) 용액에 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (132 mg, 0.70 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 석출물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집한 다음. 1% HCl 농도 구배에서 10-50% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 63·HCl을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) M+H= 471.1
화합물 64의 합성
Figure pct00051
화합물 2 화합물 64
계획 19
아세트산 (3 mL) 중의 화합물 2 (119 mg, 0.45 mmol) 화합물에 1-이소시아네이토-4-(메틸설포닐) 벤젠 (115 mg, 0.58 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 이를 1% HCl 중의 농도 구배에서 10-70% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 64·HCl을 백색 고체로 수득하였다. MS (m/z) M+H= 463.2
화합물 74의 합성
Figure pct00052
계획 20
단계 1: 중간산물 20-a
DMF 중의 벤젠-1,4-디아민 (16.2 g, 150 mmol) 및 트리에틸아민 (20.77 ml, 150 mmol) 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (34.8 ml, 150 mmol)의 DMF 용액을 15분에 걸쳐 점적 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에 건조 및 여과한 후, 진공 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 석출물이 형성되어 이를 여과로 수집하여, 중간산물 20-a를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 중간산물 20-b
THF (150 ml) 중의 중간산물 20-a (10.0 g, 48.0 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (6.34 g, 52.8 mmol) 용액에 DIPEA (17.61 ml, 101 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 이를 암모늄 클로라이드 포화 수용액과 브린으로 세척하고, MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 다이에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였고, 석출물이 형성되어 이를 여과에 의해 수집하여, 중간산물 20-b를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 중간산물 20-c
톨루엔 (30.0 ml) 중의 중간산물 20-b (1.2 g, 4.85 mmol) 용액에 2-옥소사이클로펜탄카보니트릴 (794 mg, 7.28 mmol)과 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (92 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 딘-스타크를 이용하여 3시간 환류한 다음 실온으로 냉각하였다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, 이를 MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하여, 중간산물 20-c를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 중간산물 20-d
THF (25 mL) 중의 중간산물 20-c (1.3 g, 4.73 mmol) 용액에 5-tert-부틸-3-이소시아네이토이속사졸 (865 mg, 5.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 환류 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하였고, 석출물이 형성되어 이를 여과에 의해 수집하여, 중간산물 20-d를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 중간산물 20-e
tert-부탄올 (23.0 mL) 중의 중간산물 20-d (1.9 g, 4.70 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (580 mg, 5.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30분간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 10% HCl 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 조합하여 브린으로 세정한 후, 이를 MgSO4 상에 건조 및 여과하고, 감압하 농축하여, 중간산물 20-e를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 화합물 74
에탄올 (23 ml) 중의 중간산물 20-e (1.9 g, 4.70 mmol) 용액에 포름아미딘 아세테이트 (3.91 g, 37.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 감압하 농축하였다. NaHCO3 포화 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리한 다음, 브린으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에 건조 및 여과한 후 감압하 농축하였다. 이를 1% HCl 농도 구배에서 10-50% 메탄올을 이용하여 역상 크로마토그래피로 용출시켜 정제함으로써, 화합물 74·HCl을 수득하였다. MS (m/z) M+H= 432.2
키나제 결합
선택한 키나제 결합 친화성을 키나제 프로파일러TM 서비스 분석 프로토콜 (Millipore, V53.0)을 이용하여 결정하였다.
화합물 14는 100 nM 농도에서 cFMS(h), Aurora-B(h), Flt3 (h), KDR(h), PDGFR-b(h), FGFR1, Tie2 및 FLT4를 저해한다.
화합물 44는 100 nM에서 cFMS, Flt3, KDR, FGFR1 및 EphA2를 저해한다. 선택성 결과로서, 그외 키나제 216종이 300 nM에서 20% 미만으로 저해되었다.
생화학적 cFMS (CSF1R) 분석:
형광 분극화(polarization)를 기초로한 키나제 생화학 분석은 384웰 플레이트에서 InvitrogenTM사의 히스티딘 테그가 달린 재조합 인간 콜로니 자극 인자 1 수용체 (FMS) (촉매 도메인 (아미노산 538-910) 함유, 곤충 세포에서 발현되고 자동 인산화를 통해 시험관내에서 활성화됨)와 MilliporeTM 사의 KinEASE ™ FP 형광 그린 분석의 변형된 프로코톨을 이용하여 수행하였다.
키나제 반응은 100 μM 기질, 10 μM ATP 및 다양한 테스트 물질 농도의 존재 하에 60분간 실온에서 384웰 플레이트에서 수행하였다. EDTA/ KinEASE™ 검출 시약으로 반응을 정지시키고, Tecan 500 장치에서 분극화를 측정하였다. 수득한 농도-반응 곡선으로부터 IC50을 Graph pad prisms®으로 비선형 핏 곡선을 이용하여 추정하였다.
화합물 cFMS IC 50
3 c
4 a
9 c
10 c
11 a
12 c
14 b
16 b
17 b
19 a
20 b
21 b
23 b
27 a
28 a
30 b
33 b
35 a
36 b
39 b
41 b
43 a
44 b
45 b
46 b
47 b
48 a
50 b
54 a
55 b
56 a
57 b
58 b
59 b
62 b
63 b
64 b
65 c
66 b
67 b
68 b
69 b
71 c
72 b
73 b
74 a
IC50 a: 100 nM 미만; b: 100 - 1000 nM; c: 1000 nM 초과.
세포 분석:
뮤라인 M-CSF-의존적인 M-NFS-60 세포 생존 분석
뮤라인 M-NFS-60 M-CSF-의존적인 골수성 백혈병 세포를 ATCC (CRL-1838)로부터 구입하였다. 세포를, 30 ng/ml 재조합 뮤라인 M-CSF (Peprotech 315-02)가 첨가된 완전 배지 (10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 50uM 베타-머캅토에탄올이 첨가된 RPMI)에서 37℃, 5% CO2에서 일상적으로 배양하였다. 생존 분석을 위해, 세포를 각 실험을 개시하기 전 24시간 동안 고갈된 배지 (M-CSF가 고갈된 완전 배지)로 이동시켰다. M-CSF-고갈시킨 세포를 회수하여, 20 ng/ml M-CSF가 포함된 완전 배지에 재현탁하였다. 세포를 96웰 플레이트에 25,000 세포/웰로 접종하여, 37℃, 5% CO2에서 1시간 배양하였다. 세포에 3세트로 화합물을 1 uM 또는 10 uM로 처리하고, 72시간 후에 세포 타이터-Glo 발광 분석 (Promega)으로 세포 생존율을 측정하였다. 발광은 Tecan Infinite F200 마이크로플레이트 리더로 판독하였다. EC50 값 (비히클 처리 대조군 대비 화합물 존재시 생존율이 50%인 농도)을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 비-선형 피트 농도 반응 화합물 곡선으로부터 계산하였다.
인간 MV4-11 2가지 표현형의 B 골수단핵구성 백혈병 세포 생존 분석
2가지 표현형의 B 골수단핵구성 백혈병 MV4-11 세포 (ATCC CRL-9591)를 완전 배지 (10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 RPMI)에서 37℃, 5% CO2에서 현탁 배양하였다. 처리 하루 전날, 세포를 96웰 플레이트에 8000 세포/웰로 완전 배지에 접종하였다. 다음날, 3세트의 웰들에 화합물의 효능에 따라 출발 농도 100, 1000 또는 10,000 nM로 화합물을 처리하였다. 72시간 후 세포 타이터-Glo 발광 분석 (Promega)으로 세포 생존율을 측정하였다. 발광은 Tecan Infinite F200 마이크로플레이트 리더로 판독하였다. EC50 값 (비히클 처리 대조군 대비 화합물 존재시 생존율이 50%인 농도)을 CambridgeSoft 바이오분석 소프트웨어 (Perkin Elmer)를 사용하여 비-선형 피트 농도 반응 화합물 곡선으로부터 계산하였다.
표 3: 세포 분석의 결과
화합물 EC 50 M-NFS-60 (nM) EC 50 MV4-11 (nM)
2 - a
3 c c
4 a a
5 - c
6 - c
7 - c
8 - c
9 c b
10 c c
11 a a
12 c c
13 a a
14 a a
15 - c
16 a a
17 a a
18 - b
19 a b
20 a b
21 a b
22 a b
23 b c
26 - c
27 a a
28 a a
29 - c
30 b a
31 - b
32 - b
33 b b
34 - c
35 b a
36 b c
37 - c
38 b c
39 a b
40 - b
41 b a
42 b a
43 a a
44 b a
45 b a
46 b a
47 a a
48 b a
49 - b
50 a a
51 - c
52 b a
53 - c
54 a a
55 b a
56 a a
57 a a
58 b a
59 b a
62 b a
63 a a
64 c b
65 b a
66 b a
67 b a
68 b a
69 b a
70 - a
71 c b
72 b a
73 b a
74 a -
EC50 a: < 100 nM; b: 100 - 1000 nM; c: > 1000 nM.

Claims (20)

  1. 식 1의 화합물:
    Figure pct00053

    식 1
    상기 식에서,
    m은 0 내지 1의 정수이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R1은 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R1은 또한 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하기 기들로부터 선택되는 기로 추가로 치환될 수 있으며:
    1) 할로겐,
    2) 알콕시,
    3) 아미노,
    4) -N(H)C(O)O-알킬
    5) -N(H)SO2-아릴,
    6) -N(H)SO2-헤테로아릴,
    7) -N(H)CON(H)-아릴, 및
    8) -N(H)CON(H)-헤테로아릴;
    R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, R2a와 R2b, R2c와 R2d, 또는 R2e와 R2f는 융합되어 3원 내지 8원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    X는 CH2, O, S(O)n, NR3로부터 선택되며;
    R3는 수소, 알킬, 헤테로알킬,카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)2R4, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -C(S)NR4R5로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4 와 R5는 융합되어 3원 내지 8원의 헤테로사이클릴 고리 시스템을 형성할 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 식 I이 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00054
    ,
    Figure pct00055
    , 또는
    Figure pct00056
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 아래 기들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, R3는 하기 기들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062
  5. 아래 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1, 2, 18, 24, 25, 31, 32, 60 및 61로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 26, 29, 34, 37, 40, 49 및 51로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 14, 16, 17, 20, 21, 23, 30, 33, 36, 39, 41, 44, 45, 46, 47, 50, 55, 57, 58, 59, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 72 및 73으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 11, 13, 19, 27, 28, 35, 43, 48, 54, 56 및 74로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물 및 제10항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 타겟 키나제의 기능을 조절하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 타겟 키나제의 기능이 PDGFR, FGFR 및 VEGFR로부터 선택되는 키나제의 기능인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 키나제가 cFMS, Flt3, KDR, FGFR1 또는 Tie2인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물의 단백질 키나제 저해제로서의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 PDGFR, FGFR 및 VEGFR로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제14항에 있어서, 상기 키나제가 cFMS, Flt3, KDR, FGFR1 또는 Tie2인 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물과 상기 화합물에 대한 검출가능한 표지물질 또는 친화성 테그를 포함하는 프로브.
  18. 제17항에 있어서, 상기 검출가능한 표지물질이 형광 모이어티, 화학발광 모이어티, 상자성 조영제 (paramagnetic contrast agent), 금속 킬레이트, 방사성 동위원소-함유 모이어티 또는 바이오틴으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 프로브.
  19. 세포에, 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물을, 타겟 키나제 기능을 조절하기에 충분한 양으로 접촉시켜, 상기 타겟 키나제 활성 및 시그널링을 조절하는 단계를 포함하는, 타겟 키나제의 기능을 조절하는 방법.
  20. 식 i-e의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) R1NH2를 브로모아세토니트릴로 알킬화하여 중간산물 i-a를 제조하는 단계;
    (b) 상기 i-a를 산의 존재 하에 i-b와 축합하여, 중간산물 i-c를 제조하는 단계;
    (c) 상기 중간산물 i-c에 염기를 처리하여 중간산물 i-d를 제조하는 단계;
    (d) 상기 중간산물 i-d에 포름아미딘 아세테이트를 알코올 중에서 처리하여, 식 i-e의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 방법:
    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086
    .
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2760174A1 (en) * 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
CN103396417B (zh) * 2013-08-14 2015-02-04 冯子侠 新型羟肟酸衍生物及其医疗应用
AU2014358868A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
TW201618774A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
HUE059131T2 (hu) 2014-08-11 2022-10-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor, PD-1-inhibitor és/vagy PD-L1-inhibitor terápiás kombinációja
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
DK3179991T3 (da) 2014-08-11 2021-12-06 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af en btk-inhibitor og en bcl-2-inhibitor
GB201417561D0 (en) * 2014-10-03 2014-11-19 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
WO2023202625A1 (zh) * 2022-04-20 2023-10-26 深圳福沃药业有限公司 Fgfr2抑制剂及使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2091986C (en) * 1990-10-09 1995-11-28 Andrew Thurkauf Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US7960400B2 (en) * 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
CA2760174A1 (en) * 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2694515B1 (en) 2016-08-17
EA201370211A1 (ru) 2014-06-30
CN103582643A (zh) 2014-02-12
MX2013011537A (es) 2013-12-10
MX343929B (es) 2016-11-28
EP2694515A1 (en) 2014-02-12
NZ615228A (en) 2015-04-24
US20150210696A1 (en) 2015-07-30
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