CN103582643B - 蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的激酶抑制剂。已经发现这类化合物是有效的包括PDGFR和VEGFR家族成员的蛋白激酶的抑制剂。

Description

蛋白激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及新的激酶抑制剂。具体来说，本发明涉及诸如血小板源性生长因子受体(PDGFR)成员的受体酪氨酸激酶的抑制剂，其中的血小板源性生长因子受体包括通常通过由外部配体激活而调节细胞功能的cFMS(CSF-1R)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。
发明背景
蛋白激酶是真核细胞内的一个大群的细胞内信号传导蛋白和跨膜信号传导蛋白(例如，见Manning,G.,D.B.Whyte等(2002)。“Theproteinkinasecomplementofthehumangenome。”Science298(5600):1912-1934)。这些酶负责将末端(γ)磷酸基团从ATP转移到靶蛋白的特定的氨基酸残基上。靶蛋白的特定氨基酸残基的磷酸化可以调节它们的活性，导致细胞信号和新陈代谢的深刻变化。激酶可以在细胞膜、细胞质基质和诸如细胞核的细胞器中找到，且可调节多种细胞功能，包括新陈代谢、细胞生长和分化、细胞信号传导、免疫反应的调节和细胞凋亡。具有蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面受体被称为受体酪氨酸激酶。该大家族的蛋白包括具有不同生物活性的生长因子受体(例如，见Lemmon,M.A.andJ.Schlessinger(2010).“Cellsignalingbyreceptortyrosinekinase。”Cell141(7):1117-1134)。
不同蛋白激酶的异常激活或过度表达与多种疾病和病症的机制相关联，其中的疾病和病症的特征为良性的和恶性的增殖、过量的血管生成以及由免疫***的不适当的活化导致的疾病。因此，筛选激酶或激酶家族的抑制剂有望用于疾病和病症的治疗，如：癌症、关节炎、骨髓增殖性疾病、心脏肥大、肺部纤维化、肝纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球性肾炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化、黄斑变性、哮喘、反应性滑膜炎等(例如，见：Chitu,V.andE.R.Stanley(2006).Colony-stimulatingfactor-1inimmunityandinflammation.”CurrOpinImmunol18(1):39-48;Mitchell-Jordan,S.A.,T.Holopainen等(2008).“LossofBmxnonreceptortyrosinekinasepreventspressureoverload-inducedcardiachypertrophy.”CircRes103(12):1359-1362;Uemura,Y.,H.Ohno等(2008).“TheselectiveM-CSFreceptortyrosinekinaseinhibitorKi20227suppressesexperimentalautoimmuneencephalomyelitis.”JNeuroimmunol195(1-2):73-80;Cohen,P.(2009).“Targetingproteinkinasesforthedevelopmentofanti-inflammatorydrugs.”CurrOpinCellBiol21(2):317-324;Menke,J.,W.A.Rabacal等(2009).“CirculatingCSF-1promotesmonocyteandmacrophagephenotypesthatenhancelupusnephritis.”JAmSocNephrol20(12):2581-2592;Grimminger,F.,R.T.Schermuly等(2010).“Targetingnon-malignantdisorderswithtyrosinekinaseinhibitors.”NatRevDrugDiscov9(12):956-970;Hilgendorf,I.,S.Eisele等(2011).“Theoralspleentyrosinekinaseinhibitorfostamatinibattenuatesinflammationandatherogenesisinlow-densitylipoproteinreceptor-deficientmice.”ArteriosclerThrombVascBiol31(9):1991-1999;Sharma,P.S.,R.Sharma等(2011).“VEGF/VEGFRpathwayinhibitorsasanti-angiogenicagents:presentandfuture.”CurrCancerDrugTargets11(5):624-653;Fabbro,D.,S.W.Cowan-Jacob等(2012).“Targetingcancerwithsmall-molecular-weightkinaseinhibitors.”MethodsMolBiol795:1-34)。
可以以调节疾病为目标的激酶的实例包括受体酪氨酸激酶，如血小板源性生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族的成员。
受体酪氨酸激酶的PDGFR家族包括cFMS(CSF-1R)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)，其通常通过由外部配体激活调节细胞功能。
cFMS为跨膜受体激酶，其结合集群刺激因子1(CSF-1)和白介素(IL)-34(IL-34)(例如，见Chihara,T.,S.Suzu等(2010).“IL-34andM-CSFsharethereceptorFmsbutarenotidenticalinbiologicalactivityandsignalactivation.”CellDeath Differ17(12):1917-1927)，且其在巨噬细胞、单核细胞和破骨细胞生物学中起着重要的作用。在涉及慢性的巨噬细胞活化的多种人类疾病中，cFMS-CSF-1通路被上调。通过其在单核细胞的分化中的作用，cFMS的激活在关节炎中起着关键的作用(例如，见Paniagua,R.T.,A.Chang等(2010)。“c-Fms-mediateddifferentiationandprimingofmonocytelineagecellsplayacentralroleinautoimmunearthritis.”ArthritisRes Ther12(1):R32)，且已经表明抑制cFMS在关节炎的临床前的模型中有效(例如，见：Conway,J.G.,H.Pink等(2008).“EffectsofthecFMSkinaseinhibitor5-(3-methoxy-4-((4-methoxybenzyl)oxy)benzyl)pyrimidine-2,4-diamine(GW2580)innormalandarthriticrats.”JPharmacolExpTher326(1):41-50);Ohno,H.,Y.Uemura等(2008).“Theorally-activeandselectivec-FmstyrosinekinaseKi20227inhibitsdiseaseprogressioninacollagen-inducedarthritismousemodel.”EurJ Immunol38(1):283-291;Huang,H.,D.A.Hutta等(2009).“Pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones:anovelclassofantiinflammatorymacrophagecolony-stimulatingfactor-1receptorinhibitors.”JMedChem52(4):1081-1099和Illig,C.R.,C.L.Manthey等(2011).“Optimizationofapotentclassofarylamidecolony-stimulatingfactor-1receptorinhibitorsleadingtoanti-inflammatoryclinicalcandidate4-cyano-N-[2-(1-cyclohexen-1-yl)-4-[1-[(dimethylamino)acetyl]-4-piperidinyl]phenyl]-1H-imidazole-2-carboxamide(JNJ-28312141).”JMedChem54(22):7860-7883)，表明cFMS激酶抑制剂可以用于治疗人类关节炎。还表明cFMS抑制剂在多发性硬化的临床前的模型中有效(Uemura,Y.,H.Ohno等(2008).“TheselectiveM-CSFreceptortyrosinekinaseinhibitorKi20227suppressesexperimentalautoimmuneencephalomyelitis。”JNeuroimmunol195(1-2):73-80)。
cFMS的抑制剂有望在治疗腱鞘巨细胞瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎和经常以高水平的CSF-1表达为特征的其他反应性滑膜炎中有治疗作用(例如，见Cupp,J.S.,M.A.Miller等(2007).“TranslocationandexpressionofCSF1inpigmentedvillonodularsynovitis,tenosynovialgiantcelltumor,rheumatoidarthritisandotherreactivesynovitides.”AmJSurgPathol31(6):970-976)。使用抗体的、以CSF-1作为目标的临床前研究预测cFMS抑制剂可能在治疗这些人类疾病中有用(Cheng,H.,P.W.Clarkson等(2010).“TherapeuticAntibodiesTargetingCSF1ImpedeMacrophageRecruitmentinaXenograftModelofTenosynovialGiantCellTumor”Sarcoma2010:174528)。
cFMS在破骨细胞分化和功能中起着重要作用，因此cFMS抑制剂在调节于关节炎中起作用的破骨细胞中，以及在骨转移的形成和进展中可能有用(例如，见Manthey,C.L.,D.L.Johnson等(2009).“JNJ-28312141,anovelorallyactivecolony-stimulatingfactor-1receptor/FMS-relatedreceptortyrosinekinase-3receptortyrosinekinaseinhibitorwithpotentialutilityinsolidtumors,bonemetastases,andacutemyeloidleukemia”MolCancerTher8(11):3151-3161)。肿瘤相关的巨噬细胞的生长因子和免疫抑制性细胞因子的分泌表明，通过抑制cFMS把它们的功能作为目标可能是一种有效的抗癌疗法(例如，见Bingle,L.,N.J.Brown等(2002).“Theroleoftumour-associatedmacrophagesintumourprogression:implicationsfornewanticancertherapies.”JPathol196(3):254-265)。因此，已经表明cFMS抑制或敲低(knockdown)通过抑制肿瘤相关的巨噬细胞在肿瘤模型中有效(例如，见Aharinejad,S.,P.Paulus等(2004).“Colony-stimulatingfactor-1blockadebyantisenseoligonucleotidesandsmallinterferingRNAssuppressesgrowthofhumanmammarytumorxenograftsinmice”CancerRes64(15):5378-5384和Manthey,Johnson等2009)，表明cFMS抑制剂可能在治疗人类癌症中具有效用。
在约30%的患有急性髓性白血病(AML)的成人患者体内，FLT3发生了突变，且对预后具有重大影响(例如，见Gilliland,D.G.andJ.D.Griffin(2002).“TherolesofFLT3inhematopoiesisandleukemia.”Blood100(5):1532-1542)。因此，抑制FLT3有望在诸如AML的恶性肿瘤的治疗中有用(例如，见：Knapper,S.(2011).“TheclinicaldevelopmentofFLT3inhibitioninacutemyeloidleukemia.”ExpertOpinInvestig Drugs20(10):1377-1395;Pemmaraju,N.,H.Kantarjian等(2011).“FLT3inhibitorsinthetreatmentofacutemyeloidleukemia:thestartofanera?”Cancer117(15):3293-3304)。此外，FLT3配体与关节炎的诱导和进展相关联，表明FLT3的抑制剂可能在关节炎的治疗中有用(例如，见Dehlin,M.,M.Bokarewa等(2008).“Intra-articularfms-liketyrosinekinase3ligandexpressionisadrivingforceininductionandprogressionofarthritis.”PLoSOne3(11):e3633)。
抑制血管内皮生长因子(VEGF)和TIE2家族的成员有望具有抗血管生成的作用，其可能在包括癌症和关节炎的许多疾病或病症的治疗中有用(例如，见：Timar,J.andB.Dome(2008).“Antiangiogenicdrugsandtyrosinekinases.”AnticancerAgentsMed Chem8(5):462-469;Huang,H.,A.Bhat等(2010).“TargetingtheANGPT-TIE2pathwayinmalignancy.”NatRevCancer10(8):575-585和Huang,H.,J.Y.Lai等(2011).“Specificallytargetingangiopoietin-2inhibitsangiogenesis,Tie2-expressingmonocyteinfiltration,andtumorgrowth”ClinCancerRes17(5):1001-1011)。
纤维母细胞生长因子受体1(FGFR1)提供了可以作为目标以发挥治疗作用的激酶的另一实例。FGFR1在筛选癌症子集中得到扩增(例如，见：Courjal,F.,M.Cuny等(1997).“MappingofDNAamplificationsat15chromosomallocalizationsin1875breasttumors:definitionofphenotypicgroups.”CancerRes57(19):4360-4367和Tsujimoto,H.,H.Sugihara等(1997).“AmplificationofgrowthfactorreceptorgenesandDNAploidypatternintheprogressionofgastriccancer.”Virchows Arch431(6):383-389)，且已经显示抑制FGFR1在癌症的临床前的模型中有效(例如，见Gozgit,J.M.,M.J.Wong等(2012).“Ponatinib(AP24534),amulti-targetedpan-FGFRinhibitorwithactivityinmultipleFGFR-amplifiedormutatedcancermodels.”MolCancerTher.11(3):690-9)。
使用小分子抑制剂抑制激酶已经成功地引起了几种获得批准的用于治疗人类疾病的治疗剂的产生。在本文中，我们公开了激酶抑制剂的新的家族。此外，我们证明对化合物取代的修饰可以影响激酶选择性，并从而影响该药剂的生物学功能。
发明概述
本发明涉及新的激酶抑制剂。具体来说，本发明涉及诸如血小板源性生长因子受体(PDGFR)成员的受体酪氨酸激酶的抑制剂，其中的血小板源性生长因子受体包括cFMS、Flt3、KDR和FGFR1。
本文中所提供的为式1的化合物：
m是0至1的整数；
n是0至2的整数；
R1选自：烷基、杂烷基、碳环基或杂环基；
R1还选自芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以进一步由选自以下的基团取代：
1)卤素，
2)烷氧基，
3)氨基，
4)-N(H)C(O)O-烷基，
5)-N(H)SO2-芳基，
6)-N(H)SO2-杂芳基，
7)-N(H)CON(H)-芳基，
8)和-N(H)CON(H)-杂芳基；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f独立地选自：氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基。R2a和R2b、R2c和R2d或者R2e和R2f能够稠合以形成3元至8元的环烷基或杂环基环系；
X选自：CH2、O、S(O)n、NR3；
R3选自：氢、烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-C(S)NR4R5；且
R4和R5独立地选自：烷基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，或者R4和R5能够稠合以形成3元至8元的杂环基环系。
在某些实施方案中，可以式1的化合物进一步被限定为：
其中可以R1被限定为：
本发明包括式1所表述的所有化合物、外消旋的混合物或非对映异构的混合物、药物可接受的盐、前药和以上的活性代谢物。
本发明的另一方面提供了包含有效量的式1的化合物的药物组合物和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面中，提供了式1的化合物作为蛋白激酶的抑制剂的用途，更具体点说，用作cFMS、Flt3、KDR、FGFR1和Tie2的抑制剂的用途。
本发明的另一方面提供了调节激酶功能的方法，该方法包括将细胞与本发明的化合物以足以调节给定激酶或诸如cFMS、FLT3、KDR、FGFR1、Tie2或其他的激酶的酶活性的量接触，由此调节激酶功能。
本发明的另一方面提供了调节靶激酶功能的方法，该方法包括：a)将细胞与本发明的化合物以足以调节靶激酶功能的量接触，由此b)调节靶激酶活性和信号传导。
本发明的另一方面提供了探针，该探针包含用可检测的标记或亲和标记进行标记的式1的化合物。换句话说，该探针包含共价结合到可检测的标记上的式1化合物的残基。这样的可检测的标记包括，但不限于：荧光部分、化学发光部分、顺磁性的造影剂、金属螯合物、含有放射性同位素的部分或生物素。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及新的激酶抑制剂。本发明发明人发现这些化合物是包括受体酪氨酸超家族的成员在内的蛋白激酶的有效抑制剂。
可以将本发明的化合物制成药物组合物，其包含含有药物可接受的稀释剂或载体的有效的量的式1的化合物。例如，该药物组合物可以为常规的药物形式，其适合口服给药(例如，片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂和糖浆剂)、肠胃外给药(例如，注射(静脉内注射、肌肉注射或皮下注射))、滴注制剂、吸入剂、眼用洗剂、局部给药(例如，药膏)或栓剂。无论所挑选的给药途径如何，都可以通过本领域技术人员了解的常规方法将所述化合物制成药物可接受的剂型。
本文中采用短语“药物可接受的”是指那些在合理的医学判断标准范围内，适合用于接触人类和动物的组织而不产生过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症并具有相应的合理收效/风险比的配体、材料、成分和/或剂型。
本文中使用的短语“药物可接受的载体”是指药物可接受的材料、成分或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。在与配方的其他成分相容且不有害于患者的意义上，每一载体都必须为“可接受的”。可以用作药物可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和取代的或未取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸盐；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡状物；(9)油，如花生油、棉花籽油、红花油、香油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)生理盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液溶液；和(21)制药中采用的其他无毒的可相容的物质。
术语“药物可接受的盐”是指所述化合物的相对无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐。这些盐可以在所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过分别使纯化的化合物以其游离碱的形式与适合的有机酸或无机酸反应并分离由此生成的盐而进行制备。典型的盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐和氨基酸盐等。(见，例如，Bergeetal.(1977)“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.66:1-19.)
在其他情况下，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性的官能团，因此，其能形成含有药物可接受的碱的药物可接受的盐。这些情况下的术语“药物可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机碱加成盐和有机碱加成盐。这些盐同样可以在所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过分别使纯化的化合物以其游离酸的形式与适合的碱反应制备，其中适合的碱诸如含有氨或者含有药物可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺的药物可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。典型的碱盐或碱土金属盐包括：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于制成碱加成盐的典型的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(见，例如，Berge等,同前)。
如本文中所使用，术语“亲和标记”是指连接到本发明的化合物或连接到蛋白激酶域的配体或基团，其允许从溶液中提取该缀合物。
术语“烷基”是指取代的或未取代的饱和烃类基团，包括直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。典型的烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、环丙基甲基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”和“炔基”是指取代的或未取代的不饱和脂族基团类似物，其长度与上述的烷基类似且为上述的烷基的可能的取代物，但其至少分别含有一个双键或三键。典型的烯基包括：乙烯基、丙烯-2-基、巴豆基、异戊烯-2-基、1,3-丁二烯-2-基、2,4-烯丙基和1,4-戊二烯-3-基。典型的炔基包括：乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基以及3-丁炔基。在某些优选的实施方案中，烷基取代基为较低级的烷基，例如，具有1至6个碳原子。类似地，烯基和炔基优选指较低级的烯基和炔基，例如，具有2至6个碳原子。如本文中所使用，“亚烷基”是指含有两个开放的化合价(而非单一的化合价)的烷基，如-(CH2)1-10-和其取代的变体。
术语“烷氧基”是指含有附加在其上的氧的烷基。典型的烷氧基包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧以共价键联系在一起的两个烃。因此，使该烷基成为醚的烷基的取代基为或类似于烷氧基。
术语“烷氧基烷基”是指用烷氧基取代从而形成醚的烷基。
术语“酰胺”和“氨基”在本领域中是氨基取代的羰基，且包括可以由以下通式表示的部分：
其中R9、R10如上述所定义。酰胺的优选的实施方案不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“胺”和“氨基”为本领域所熟知的，且指未取代的和取代的胺以及其盐，例如，可以由以下通式表示的部分：
其中R9、R10和R10’各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或者R9和R10，它们与它们所连接的N原子一起形成在环系结构中含有4至8个原子的杂环；R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；且m为0或1至8的整数。在优选的实施方案中，R9或R10中的只有一个可以为羰基，例如，R9、R10与氮一起未形成酰亚胺。在甚至更多的优选的实施方案中，R9和R10(以及任选地R10’)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些实施方案中，氨基为碱性的，意味着其质子化形式的pKa>7.00。
术语“芳烷基”，如本文中所使用，是指由芳基取代的烷基。
本文中所使用的术语“芳基”包括取代的或未取代的5元、6元和7元的单环芳基，其中所述环的每个原子都为碳原子。术语“芳基”还包括含有两个或更多个环状环的多环环系，其中相邻的两个环共用两个或更多个的碳原子，其中至少有一个环为芳香族的，例如，另一个环状环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括：苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽和菲。
术语“碳环”和“碳环基”，如本文中所使用，是指非芳香族的取代的或未取代的环，其中环的每个原子都为碳原子。术语“碳环”和“碳环基”还包括含有两个或更多个环状环的多环环系，其中相邻的两个环共用两个或更多个的碳原子，其中至少有一个环为碳环，例如，其它环状环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。典型的碳环基团包括：环戊基、环己基、1-环己烯和3-环己烯-1-基、环庚基。
术语“羰基”为本领域所公知的，且包括可以由以下通式表示的此类部分：
其中X为连接键或者表示氧或硫，且R11表示氢、烷基烯基、-(CH2)m-R8或药物可接受的盐。如果X为氧且R11不为氢，则该式表示“酯”。如果过X为氧，且R11为氢，则该式表示“羧酸”。
术语“杂芳基”包括取代的或未取代的芳香族的5元至7元的环状结构，更优选5元至6元的环，其环状结构包括1个至4个杂原子。术语“杂芳基”还包括含有两个或更多个环状环的多环环系，其中相邻的两个环共用两个或更多个的碳原子，其中至少有一个环为芳杂环，例如，另一个环状环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、***、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
本文中使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指取代的或未取代的非芳香族的3元至10元的环状结构，更优选3元至7元的环，其环状结构包括1个至4个杂原子。术语“杂环基”或“杂环基团”还包括含有两个或更多个环状环的多环环系，其中相邻的两个环共用两个或更多个的碳原子，其中至少有一个环为杂环，例如，其它环状环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯和内酰胺。
术语“烃类”，如本文中所使用，是指通过碳原子连接的基团，其不含有=O或=S取代基，且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳骨架，但可以任选地包括杂原子。因此，出于本申请的目的，将如同甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团认为是烃基，但是诸如乙酰基(其在连接碳上具有=O取代基)和乙氧基(其通过氧，而非碳连接)的取代基不是烃基。烃基包括但不限于：芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基和以上的组合物。
术语“多环基”或“多环”是指两个或更多个的环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中相邻的两个环共用两个或更多个的碳原子，例如，所述环为“稠合环”。多环的每个环都可以取代的或未取代的。
如本文中所使用，术语“探针”是指本发明的化合物，其由可检测的标记或亲和标记所标记，且其能共价地或非共价地结合到蛋白激酶域。当，例如，探针被非共价结合时，其可以被测试化合物取代。当，例如，探针被共价结合时，其可以用于生成交联的加合物，可以通过测试化合物对其进行定量和抑制。
术语“取代的”是指具有替代骨架的一个或多个碳原子上氢的取代基的部分。应当理解“取代”或“由…取代”包括隐含的附带条件——这类取代物与取代原子和取代基的可允许的价位一致，且取代导致稳定的化合物的产生，例如，该化合物不能自发地经历转变，如通过重排、环化、消除等转变。如本文中所使用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。从更广义的方面来说，所允许的取代基包括对于有适合的有机化合物的非环的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳香的和非芳香的取代基。对于适合的有机化合物，所允许的取代基可以为一个或多个，且可以为相同的或不同的。出于本发明的目的，诸如氮原子的杂原子可以具有氢取代基和/或本文中描述的有机化合物的任何可允许的满足杂原子价位的取代基。取代基可以包括，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、亚磷酸酯盐、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸盐、磺酸盐、氨磺酰、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳香族或杂芳族部分。本领域技术人员应当理解，如果合适，烃链上取代部分其自身也可以被取代的。
本发明的化合物还包括中间产物和/或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但具有不同的质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
表1概述了式1的化合物的一些说明性的实施方案。
表1:
通用合成方法
通用合成方法A:
采用四步法制备通式i-e的化合物，其在方案i中概括。用溴乙腈烷基化R1NH2提供中间产物i-a。在诸如对甲苯磺酸的酸存在下使用i-b凝结i-a，提供中间产物i-c。在t-BuOH中使用诸如tBuOK的碱处理中间产物i-c提供中间产物i-d。在乙醇中使用乙酸甲脒处理中间产物i-d提供通式i-e的化合物。
方案1
实例
下述的合成方法意图表示用于制备式1的化合物的化学过程，且不试图用于限制意义。
化合物1的合成
方案1
步骤1：中间产物1-a
将苯-1,4-二胺(10.0g，92mmol)溶解在二氯甲烷(1000mL)中，将其冷却至0℃，加入氯甲酸苄酯(13.20ml，92.0mmol)和DIPEA(16.15ml，92.0mmol)。将反应混合液缓慢加温至室温并搅拌过夜。将反应液浓缩至一半体积。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。向残留液中加入二乙基***(30mL)；产生沉淀并通过过滤去除。真空浓缩滤液以提供中间产物1-a，其为米黄色固体。
步骤2：中间产物1-b
将中间产物1-a(14.3g，59.0mmol)和2-溴乙腈(7.79g，64.9mmol)溶解在THF(150ml)中，室温下加入DIPEA。80℃下将反应混合液搅拌过夜，随后将其冷却至室温。加入氯化铵和乙酸乙酯的饱和水溶液；分离有机层，用氯化铵的饱和水溶液和盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。将二乙基***加入到残留液中，产生沉淀，并通过过滤收集中间产物1-b，其为米黄色固体。
步骤3：中间产物1-c
将中间产物1-b(2.00g，7.11mmol)溶解在甲苯(50mL)中，加入2-氧代环戊基甲腈(815mg，7.47mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.135g，0.711mmol)。使用dean-stark装置将反应液回流3小时，随后将其冷却至室温。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。将己烷加入到残留液中，生成沉淀，通过过滤收集中间产物1-c，其为米黄色固体。
步骤4：中间产物1-d
将中间产物1-c(2.10g，5.64mmol)溶解在叔丁醇(25mL)中，加入叔丁醇钠(542mg，5.64mmol)，并在80℃下将反应液搅拌2小时，随后将其冷却至室温。加入氯化铵和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相，用盐水清洗合并的有机萃取物，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。将二乙基***加入到残留液中，生成沉淀，通过过滤收集中间产物1-d，其为米黄色固体。
步骤5：化合物1
将中间产物1-d(2.39g，6.42mmol)溶解在醇(50ml)中，加入乙酸甲脒(5.34g，51.3mmol)，并在80℃下将反应液搅拌1.5小时。减压浓缩反应液。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，无水MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩以提供化合物1，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=400.2
化合物2的合成
方案2
用10%的Pd/C(53mg，0.02mmol)处理化合物1的甲醇溶液(114mg，0.24mmol)并用H2净化。在H2下(1个大气压)搅拌溶液18小时随后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶层析纯化，提供化合物2，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=266.2
化合物3的合成
方案3
将化合物2(50mg，0.16mmol)溶解在吡啶(1mL)中，将其冷却至0℃，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)和苯磺酰氯(64.3mg，0.364mmol)的二氯甲烷溶液。80℃下将反应液搅拌3小时，随后将其冷却至室温。加入氯化铵和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用NaHCO3的饱和水溶液和盐水清洗，MgSO4上干燥，真空过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，提供化合物3，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=406.1
化合物4的合成
方案4
将化合物2(83mg，0.275mmol)溶解在吡啶(1mL)中，将其冷却至0℃，加入异氰酸苯酯溶液(36mg，0.30)的二氯甲烷溶液。室温下将反应液搅拌18小时。加入氯化铵和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用NaHCO3的饱和水溶液和盐水清洗，MgSO4上干燥，真空过滤并浓缩。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-70%甲醇梯度洗脱，提供化合物4·HCl，其为白色固体。MS(m/z)M+H=358.2
化合物17的合成
方案5
将化合物2(150mg，0.56mmol)溶解在醋酸(5mL)中，加入(三氟甲基)异氰酸苯酯(83μL，0.59mmol)，随后在室温下将反应液搅拌30分钟。加入乙酸乙酯；生成沉淀并通过过滤收集，真空干燥以提供化合物17，其为白色固体。MS(m/z)M+H=453.1
化合物27的合成
方案6
将化合物2(150mg，0.56mmol)溶解在THF(1mL)和DCM(3mL)中，加入4-(二氟甲氧基)异氰酸苯酯(87μL，0.62mmol)，随后在室温下将反应液搅拌30分钟。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-70%甲醇梯度洗脱，提供化合物27·HCl，其为白色固体。MS(m/z)M+H=451.1
化合物30的合成
方案7
将化合物2(100mg，0.37mmol)溶解在THF(1mL)和DCM(3mL)中，加入异氰酸苯酯(51μL，0.41mmol)，随后在室温下将反应液搅拌18小时。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-70%甲醇梯度洗脱，提供化合物30·HCl，其为白色固体。MS(m/z)M+H=399.2
化合物31的合成
方案8
步骤1：中间产物8-a
将丁基2-羟基乙酸酯(47.2g，357mmol)溶解在THF(50mL)中，将其逐滴加入到氢化钠(14.28g，357mmol)的THF(250mL)悬液中。用巴豆腈(23.96g，357mmol)的THF溶液(50mL)回流处理混合液，并将混合液保持回流2小时，随后将其冷却至室温。蒸发掉溶剂；将2NNaOH(200mL)和二乙基醚(200mL)加入到残留液中。分离有机层；用二乙基醚萃取水相两次，随后用浓HCl(75mL)酸化至pH1。用二氯甲烷萃取水相3次；MgSO4上干燥合并的有机萃取物，真空过滤并浓缩以提供中间产物8-a，其为棕色油。
步骤2：中间产物8-b
将中间产物1-b(3.38g，12.0mmol)溶解在甲苯(60mL)中，加入中间产物8-a(2.0g，18.0mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(228mg，1.20mmol)。用dean-stark装置将反应液回流3小时，随后将其冷却至室温。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，提供中间产物8-b，其为米黄色固体。
步骤3：中间产物8-c
将中间产物8-b(2.0g，5.34mmol)溶解在叔丁醇(25mL)中，加入叔丁醇钾(659mg，5.88mmol)，并在80℃下将反应液搅拌30分钟，随后将其冷却至室温。加入10%的HCl和乙酸乙酯水溶液，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相，用盐水清洗合并的有机萃取物，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩以提供中间产物8-c，其为棕色固体。
步骤4：化合物31
将中间产物8-c(1.9g，5.07mmol)溶解在乙醇(50ml)中，加入乙酸甲脒(4.23g，40.6mmol)，并在80℃下将反应液搅拌1.5小时。减压浓缩反应液。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，无水MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩以提供化合物31，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=402.2
化合物32的合成
方案9
用10%的Pd/C(106mg，0.05mmol)处理化合物31的甲醇溶液(200mg，0.49mmol)，并用H2净化。在H2下(1个大气压)搅拌溶液45分钟随后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶层析纯化，提供化合物32，其为灰白色固体。MS(m/z)M+H=268.2
化合物33的合成
方案10
将化合物32(123mg，0.46mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入4-氟苯基异氰酸酯(63mg，0.46mmol)、醋酸(0.5mL)，随后在室温下将反应液搅拌30分钟。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-40%甲醇梯度洗脱，提供化合物33·HCl，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=405.2
化合物41的合成
方案11
将化合物2(156mg，0.58mmol)溶解在DCM(5mL)中，加入环己基异氰酸酯(79μL，0.62mmol)、醋酸(0.5mL)，随后在室温下将反应液搅拌18小时。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-70%甲醇梯度洗脱，提供化合物41·HCl，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=391.3
化合物42的合成
方案12
将化合物2(112mg，0.42mmol)溶解在DCM(3mL)中，加入1-氟-4(2-异氰酸基乙基)苯(77mg，0.46mmol)、醋酸(0.6mL)，随后在室温下将反应液搅拌18小时。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-70%甲醇梯度洗脱，提供化合物42·HCl，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=431.2
化合物47的合成
方案13
将化合物32(200mg，0.74mmol)溶解在DCM(3mL)中，加入1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯(113mg，0.74mmol)、醋酸(0.5mL)，随后在室温下将反应液搅拌30分钟。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-40%甲醇梯度洗脱，提供化合物47·HCl，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=419.2
化合物48的合成
方案14
将化合物32(154mg，0.57mmol)溶解在醋酸(5mL)中，加入1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(108mg，0.57mmol)，随后在室温下将反应液搅拌过夜。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-40%甲醇梯度洗脱，提供化合物48·HCl，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=455.1化合物60的合成
方案15
步骤1：中间产物15-a
将3-氟-4-硝基苯胺(5.0g，32.0mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入BOC2O(6.99g，32.0mmol)，并在搅拌15分钟后，加入DMAP(391mg，3.20mmol)。室温下搅拌反应液2天，随后真空浓缩。加入10%的柠檬酸和乙酸乙酯；分离有机层，用NaHCO3的饱和水溶液和盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，提供中间产物15-a，其为黄色固体。
步骤2：中间产物15-b
用10%的Pd/C(1.41g，0.66mmol)处理中间产物15-a(1.7g，6.63mmol)的甲醇溶液，并用H2净化。在H2下(1个大气压)搅拌反应液过夜随后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液以提供中间产物15-b，其为白色固体。
步骤3：中间产物15-c
将中间产物15-b(1.5g，6.63mmol)溶解在二氯甲烷(66.0mL)中，将其冷却至0℃，相继加入氯甲酸苄酯(943μl，6.63mmol)和DIPEA(1.15ml，6.63mmol)，并将反应液缓慢加温至室温，并搅拌过夜。真空浓缩反应液。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩以提供中间产物15-c，其为米黄色油。
步骤4：中间产物15-d
0℃下将溶于二氧己环的4NHCl(10ml，40.0mmol)加入到中间产物15-c中(2.17g，6.02mmol)，并在0℃下搅拌悬浮液1小时。减压去除挥发成分并用二乙基***磨碎残留物。生成沉淀并通过过滤收集，真空干燥以提供中间产物15-d，其为白色固体。MS(m/z)M+H=261.1
步骤5：中间产物15-e
将中间产物15-d(1.8g，6.07mmol)和溴乙腈(800mg，6.67mmol)溶解在THF(12.0ml)中，室温下加入DIPEA(2.22ml，12.74mmol)，随后将反应混合液在80℃下搅拌过夜，然后将其冷却至室温。加入氯化铵和乙酸乙酯的饱和水溶液；分离有机层，用氯化铵的饱和水溶液和盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。将二乙基醚加入到残留液中；生成沉淀并通过过滤收集以提供中间产物15-e，其为米黄色固体。
步骤6：中间产物15-f
将中间产物15-e(1.8g，6.01mmol)溶解在甲苯(30.0ml)中，加入2-氧代环戊基甲氰(984mg，9.02mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(114mg，0.60mmol)。使用dean-stark装置将反应液回流3小时，随后将其冷却至室温。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，提供中间产物15-f，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=391.5
步骤7：中间产物15-g
将中间产物15-f(1.3g，3.33mmol)溶解在叔丁醇(33.0mL)中，加入叔丁醇钾(411mg，3.66mmol)，并在80℃下将反应液搅拌30分钟，随后将其冷却至室温。加入10%的HCl和乙酸乙酯水溶液，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相，用盐水清洗合并的有机萃取物，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩以提供中间产物15-g，其为棕色固体。MS(m/z)M+H=391.7
步骤8：化合物60
将中间产物15-h(1.3g，3.33mmol)溶解在醇(33ml)中，加入乙酸甲脒(2.77g，26.6mmol)，并在80℃下将反应液搅拌1.5小时。减压浓缩反应液。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，无水MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-50%甲醇梯度洗脱，提供化合物60·HCl，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=418.1
化合物61的合成
方案16
用10%的Pd/C(612mg，0.28mmol)处理化合物60的甲醇溶液(1.2g，2.87mmol)，并用H2净化。在H2下(1个大气压)搅拌溶液45分钟随后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液以提供化合物61，其为灰白色固体。
化合物62的合成
方案17
将化合物61(200mg，0.70mmol)溶解在AcOH(5ml)中，加入1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯(145mg，0.76mmol)，并在室温下将反应液搅拌过夜。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-50%甲醇梯度洗脱，提供化合物62·HCl，其为米黄色固体。MS(m/z)M+H=489.1
化合物63的合成
方案18
将化合物61(200mg，0.70mmol)溶解在AcOH(5ml)中，加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯(132mg，0.70mmol)，随后在室温下将反应也搅拌30分钟。加入乙酸乙酯；生成沉淀通过过滤收集。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-50%甲醇梯度洗脱，提供化合物63·HCl，其为白色固体。MS(m/z)M+H=471.1
化合物64的合成
方案19
将化合物2(119mg，0.45mmol)溶解在醋酸(3mL)中，加入1-异氰酸基-4-(甲磺酰)苯(115mg，0.58mmol)，随后在室温下将反应液搅拌30分钟。减压去除挥发成分。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-70%甲醇梯度洗脱，提供化合物64·HCl，其为白色固体。MS(m/z)M+H=463.2
化合物74的合成
方案20
步骤1：中间产物20-a
将苯-1,4-二胺(16.2g，150mmol)和三乙基胺(20.77ml，150mmol)溶解在DMF中，在15分钟内逐滴加入二碳酸二叔丁酯的DMF溶液(34.8ml，150mmol)，并在室温下将反应液搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水清洗，无水MgSO4上干燥，真空过滤并浓缩。将己烷加入到残留液中；生成沉淀并通过过滤收集以提供中间产物20-a，其为米黄色固体。
步骤2：中间产物20-b
将中间产物20-a(10.0g，48.0mmol)和溴乙腈(6.34g，52.8mmol)溶解在THF(150ml)中，室温下加入DIPEA(17.61ml，101mmol)。随后在80℃下将反应混合液搅拌过夜，然后将其冷却至室温。加入氯化铵和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用氯化铵的饱和水溶液和盐水清洗，MgSO4上干燥，减压过滤和干燥。将二乙基醚加入到残留液中；生成沉淀并通过过滤收集以提供中间产物20-b，其为米黄色固体。
步骤3：中间产物20-c
将中间产物20-b(1.2g，4.85mmol)溶解在甲苯(30.0ml)中，加入2-氧代环戊基甲腈(794mg,7.28mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(92mg，0.48mmol)。用dean-stark装置将反应液回流3小时，随后将其冷却至室温。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，无水MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩以提供中间产物20-c，其为棕色固体。
步骤4：中间产物20-d
将中间产物20-c(1.3g，4.73mmol)溶解在THF(25mL)中，加入5-叔丁基-3-异氰异噁唑(865mg，5.20mmol)，并在回流下将反应液搅拌1小时，随后将其冷却至室温。减压去除挥发成分。将己烷加入到残留液中；生成沉淀并通过过滤收集以提供中间产物20-d，其为棕色固体。
步骤5：中间产物20-e
将中间产物20-d(1.9g，4.70mmol)溶解在叔丁醇(23.0mL)中，加入叔丁醇钾(580mg，5.17mmol)，并在80℃下将反应液搅拌30分钟，随后将其冷却至室温。加入10%的HCl和乙酸乙酯水溶液，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相，用盐水清洗合并的有机萃取物，MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩以提供中间产物20-e，其为棕色固体。
步骤6：化合物74
将中间产物20-e(1.9g，4.70mmol)溶解在醇(23ml)中，加入乙酸甲脒(3.91g，37.6mmol)，并在80℃下将反应液搅拌30分钟。减压浓缩反应液。加入NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液，分离有机层，用盐水清洗，无水MgSO4上干燥，减压过滤并浓缩。通过反相层析纯化，用溶于1%HCl的10-50%甲醇梯度洗脱，提供化合物74·HCl。MS(m/z)M+H=432.2
激酶结合
用KinaseProfilerTMServiceAssayProtocols(Millipore，V53.0)测定所选的激酶亲和力。
化合物14在100nM浓度时抑制cFMS(h)、Aurora-B(h)、Flt3(h)、KDR(h)、PDGFR-b(h)、FGFR1、Tie2和FLT4。
化合物44在100nM浓度时抑制cFMS、Flt3、KDR、FGFR1和EphA2。作为选择性的测量，浓度为300nM时，216种其他的激酶被抑制了20%或更少。
生化cFMS(CSF1R)试验：
使用InvitrogenTM提供的组氨酸标记的重组人集落刺激因子1受体(FMS)(含有催化域(氨基酸538-910)，在昆虫细胞中表达并通过自磷酸化作用体外激活)和MilliporeTM提供的KinEASETMFPFluoresceinGreenAssay的改进方案，以384孔板格式执行基于荧光偏振的激酶生化试验。
室温下，在100μM基质、10μMATP和不同浓度的试验样品存在下，以384孔板形式执行激酶反应60分钟。使用EDTA/KinEASETM检测试剂终止反应并在Tecan500仪器上测量偏振。从得到的剂量反应曲线，用使用非线性拟合曲线估算IC50。
表2：
化合物 cFMS IC50
3 c
4 a
9 c
10 c
11 a42 -->
12 c
14 b
16 b
17 b
19 a
20 b
21 b
化合物 cFMS IC50
23 b
27 a
28 a
30 b
33 b
35 a
36 b
39 b
41 b
43 a
44 b
45 b
46 b
47 b
48 a
50 b
54 a
55 b
56 a
57 b
58 b
59 b
62 b
63 b
64 b
65 c
66 b
67 b
68 b
化合物 cFMS IC50
69 b
71 c
72 b
73 b
74 a
IC50a：小于100nM；b：100至1000nM；c：大于1000nM。
细胞试验：
鼠类M-CSF依赖性M-NFS-60细胞存活试验
鼠类M-NFS-60M-CSF依赖性骨髓性白血病细胞购自ATCC(CRL-1838)。在37℃、5%CO2下，将细胞在含有30ng/ml重组鼠M-CSF(Peprotech315-02)的完全培养基(RPMI补充10%FBS、1%青霉素/链霉素、50μMβ-巯基乙醇)中进行常规培养。为了进行存活试验，在每个实验开始前将细胞转移到废培养基(耗尽M-CSF的完全培养基)并培养24小时。获得M-CSF饥饿的细胞并将其重悬浮在含有20ng/mlM-CSF的完全培养基中。在96孔板中以25000细胞/孔的密度接种细胞，并在37℃、5%CO2下培养1小时。用1μM或10μM的化合物处理细胞，曲线重复三次，且在72小时后通过CellTiter-Glo发光法细胞检测试剂盒(Promega)测量细胞存活。用TecanInfiniteF200酶标仪读取发光。使用GraphPadPrism软件，由非线性拟合剂量反应化合物曲线计算EC50值(相比媒介物处理的对照，化合物存在下50%存活时的值)。
人MV4-11双表型B骨髓单核细胞性白血病细胞存活试验
37℃、5%CO2下，将双表型B骨髓单核细胞性白血病MV4-11细胞(ATCCCRL-9591)悬浮培养在完全培养基(RPMI补充10%FBS、1%青霉素/链霉素)中。处理前一天，在96孔板中将细胞以8000细胞/孔的密度接种在完全培养基中。接下来的一天，根据化合物效力以100、1000或10000nM启始浓度的化合物系列重复3次处理孔。72小时后通过CellTiter-Glo发光法细胞检测试剂盒(Promega)测量细胞存活。用TecanInfiniteF200酶标仪读取发光。使用CambridgeSoftBioAssay软件(PerkinElmer)，由非线性拟合剂量反应化合物曲线计算EC50值(相比媒介物处理的对照，化合物存在下50%存活时的值)。
表3：细胞试验结果
EC50a：小于100nM；b：100至1000nM；c：大于1000nM。

Claims (19)

1.式1的化合物：
其中
R1选自烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以进一步由选自以下的基团取代：
1)卤素，
2)烷氧基，
3)氨基，
4)-N(H)C(O)O-烷基，
5)-N(H)SO2-芳基，
6)-N(H)SO2-杂芳基，
7)-N(H)CON(H)-芳基，
8)和-N(H)CON(H)-杂芳基，
并且其中：
烷基是指取代的或未取代的具有1至6个碳原子的饱和烃类基团，
烷氧基是指含有附加在其上的氧的烷基，
芳基是指取代的或未取代的6元单环芳基，其中所述环的每个原子都为碳原子；以及含有两个环状环的多环环系，其中相邻的两个环共用两个或更多个碳，其中至少有一个环为5元、6元和7元的芳香族的，且另一个环状环为3元至7元杂环基，
杂芳基是指取代的或未取代的芳香族的5元至7元的环状结构，其环状结构包括1个至4个杂原子，
杂环基是指取代的或未取代的非芳香族的3元至7元的环状结构，其环状结构包括1个至4个杂原子，
其中所述杂原子选自氮、氧和硫，
其中所述取代的具有1至6个碳原子的饱和烃类基团、所述取代的芳基、所述取代的杂芳基、或者所述取代的杂环基中涉及的取代的基团可选自以下的一个或多个基团：
具有1至6个碳原子的烷基；
具有1至6个碳原子的卤代烷基；
卤素；
羟基；
具有1至6个碳原子的烷氧基；
氨基；
氰基；
甲磺酰基；或者
6元单环芳基，其中所述环的每个原子都为碳原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
4.选自以下的化合物：
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物选自：化合物1、化合物2、化合物18、化合物24、化合物25、化合物31、化合物32、化合物60和化合物61。
6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物选自：化合物3、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物15、化合物26、化合物29、化合物34、化合物37、化合物40、化合物49和化合物51。
7.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物选自：化合物14、化合物16、化合物17、化合物20、化合物21、化合物23、化合物30、化合物33、化合物36、化合物39、化合物41、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物50、化合物55、化合物57、化合物58、化合物59、化合物62、化合物63、化合物64、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物72和化合物73。
8.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物选自：化合物11、化合物13、化合物19、化合物27、化合物28、化合物35、化合物43、化合物48、化合物54、化合物56和化合物74。
9.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于调节靶激酶功能的药物中的用途，其中所述靶激酶功能是选自PDGFR、FGFR、VEGFR的激酶的功能。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述激酶是cFMS、Flt3、KDR、FGFR1或Tie2。
12.权利要求1至8中任一项所述的化合物在制备用作作为蛋白激酶的抑制剂的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自PDGFR、FGFR和VEGFR。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述蛋白激酶选自cFMS、Flt3、KDR、FGFR1或Tie2。
14.权利要求1至8中任一项所述的化合物在制备用作作为激酶或激酶家族的抑制剂来治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症为：癌症、关节炎、骨髓增殖性疾病、心脏肥大、肺部纤维化、肝纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肾小球性肾炎、牛皮癣、狼疮、多发性硬化、黄斑变性、哮喘和反应性滑膜炎。
15.权利要求1至8中任一项所述的化合物在制备：
通过抑制cFMS治疗关节炎、腱鞘巨细胞瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎和经常以高水平CSF-1表达为特征的其他反应性滑膜炎、骨转移的形成和进展或人类癌症；或者
通过抑制Flt3治疗急性髓性白血病或关节炎；或者
通过抑制VEGF或Tie2治疗关节炎或癌症；或者
筛选癌症子集；
的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述药物通过抑制cFMS治疗急性髓性白血病或者通过抑制FGFR治疗乳腺癌和胃癌。
17.探针，其包含权利要求1至8中任一项所述的化合物以及对于所述化合物可检测的标记或亲和标记。
18.如权利要求17所述的探针，其中所述可检测的标记选自荧光部分、化学发光部分、顺磁性的造影剂、金属螯合物、含有放射性同位素的部分以及生物素。
19.制备式i-e的化合物的方法，包括以下步骤：
(a)使用溴乙腈使R1NH2烷基化以提供中间产物i-a
(b)在酸存在下使用使i-a缩合以提供中间产物i-c
(c)使用碱处理中间产物i-c以提供中间产物i-d
(d)在醇中使用乙酸甲脒处理中间产物i-d以提供式i-e的化合物
其中
R1选自烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以进一步由选自以下的基团取代：
1)卤素，
2)烷氧基，
3)氨基，
4)-N(H)C(O)O-烷基，
5)-N(H)SO2-芳基，
6)-N(H)SO2-杂芳基，
7)-N(H)CON(H)-芳基，
8)和-N(H)CON(H)-杂芳基；并且
X选自CH2、O；
并且其中：
烷基是指取代的或未取代的具有1至6个碳原子的饱和烃类基团，
烷氧基是指含有附加在其上的氧的烷基，
芳基是指取代的或未取代的6元单环芳基，其中所述环的每个原子都为碳原子；以及含有两个环状环的多环环系，其中相邻的两个环共用两个或更多个碳，其中至少有一个环为5元、6元和7元的芳香族的，且另一个环状环为3元至7元杂环基，
杂芳基是指取代的或未取代的芳香族的5元至7元的环状结构，其环状结构包括1个至4个杂原子，
杂环基是指取代的或未取代的非芳香族的3元至7元的环状结构，其环状结构包括1个至4个杂原子，
其中所述杂原子选自氮、氧和硫，并且
其中所述取代的具有1至6个碳原子的饱和烃类基团、所述取代的芳基、所述取代的杂芳基、或者所述取代的杂环基中涉及的取代的基团可选自以下的一个或多个基团：
具有1至6个碳原子的烷基；
具有1至6个碳原子的卤代烷基；
卤素；
羟基；
具有1至6个碳原子的烷氧基；
氨基；
氰基；
甲磺酰基；或者
6元单环芳基，其中所述环的每个原子都为碳原子。
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