JPWO2016208592A1 - 二環性複素環アミド誘導体 - Google Patents

二環性複素環アミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示し、経口投与可能な抗腫瘍剤として有用な式（１）で表される二環性複素環アミド誘導体およびその製薬学的に許容される塩を提供する。［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基等を表し；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子等を表し；Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；Ｗ２は、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−等（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）を表し；Ｃｙ１は、下記式（１１）で表される基等を表し、環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環等を表し；ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；ＸはＮＲ５等を表し；Ｒ５は水素原子等を表し；ｐは、１、２、３、４または５を表し；Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子等を表す。］

Description

本発明は、医薬として有用な二環性複素環アミド誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
従来のがん治療は、がん腫瘍を退縮できても、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移・再発及び抗腫瘍剤への耐性により、意味のある生存効果が期待できないことがあり、近年その理由の一つとして、がん幹細胞（cancer stem cell (以下、「CSC」と表記することがある）が悪性腫瘍の持続的増殖等に密接に関与していると示唆されている。現在、乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性腫瘍など、ヒトの主要ながん種のほぼすべてにおいてCSCが同定されている（非特許文献１）。また、CSCは、CSCから分化した通常のがん細胞とその生物学的特性が著しく異なることもあり、CSCを標的とした抗腫瘍剤の創製は、これまでにない新しいがん治療のターゲットとして期待されている（非特許文献２）。
CSCの特性の一つは自己複製能を有することである（非特許文献３）。細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（非特許文献４）。
非特許文献５には、Ｎ−イミダゾリルアミド骨格を有するＰＦ−０３０８４０１４が、CSCを阻害することで抗癌作用を有していることが開示されている。しかしながら、非特許文献５には、本発明の式（１）で表される化合物は、一切開示されていない。
Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008 Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23: 675-99. 2007 Al-Hajj et al., Oncogene 23(43): 7274-82. 2004 Ponti et al., Cancer Res 65(13): 5506-11. 2005 Zhang et al., Stem Cells Translational Medicine 2: 233-242. 2013
本発明の課題は、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に深く関わっていると考えられるCSCを標的とする新規抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、優れたがん細胞スフィア形成能の抑制作用を有し、新規抗腫瘍剤として非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕 式（１）：
Figure 2016208592
 ［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；
Ｗ２−Ｃｙ１は、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１、または−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−ＣＲ３ｃ＝ＣＲ３ｄ−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
Ｃｙ１は、下記式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）：
Figure 2016208592
 （式中、環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピリダジン環、または置換されていてもよいピラジン環を表し；
環Ｑ３は、置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、ＮＲ５、−ＮＲ３ｅＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｅ−、またはＯを表し（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルカルボニルを表し；Ｒ３ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すか；
あるいは、Ｒ４は、環上の同一の炭素原子または隣接する炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
（１）５員〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環（該環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜８員の飽和または部分不飽和のヘテロ環（該環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい。）で表される基を表す。]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２〕 式（１）：
Figure 2016208592
 ［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；
Ｗ２−Ｃｙ１は、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２−Ｃｙ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
Ｃｙ１は、下記式（１１）、（１２）、または（１３）：
Figure 2016208592
 （式中、環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピリダジン環、または置換されていてもよいピラジン環を表し；
環Ｑ３は、置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
Ｘは、ＮＲ５またはＯを表し（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す。）を表す）；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す。）で表される基を表す。]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔３〕 環Ｑ１が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｒ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｓ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ１が、Ｃ１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、またはピラジン環（該ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、およびピラジン環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ３が、５員のヘテロアリール環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔４〕 環Ｑ１が、
（１）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔５〕 環Ｑ１が、フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔６〕 Ｗ１が、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔７〕 Ｗ２−Ｃｙ１が、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）である、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔８〕 Ｗ２−Ｃｙ１が−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔９〕 式（１ａ）：
Figure 2016208592
 [式中、環Ｑ１ａは、フェニル基、ピリジル基、またはシクロヘキシル基を表し；
ｑは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ１１は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ１ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ２ａ−Ｃｙ２は、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ２（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
Ｃｙ２は、下記式（２１）、（２２）、または（２３）：
Figure 2016208592
 （式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１２を表し；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１３を表し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ１４を表し；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ１５を表し；
Ｘ５は、Ｓ，ＯまたはＮＨを表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す。）で表される基を表す。]で表される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１０〕 環Ｑ１ａがフェニル基である、〔９〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１１〕 Ｗ２ａ−Ｃｙ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃｙ２である、〔９〕または〔１０〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１２〕 Ｗ２ａ−Ｃｙ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃｙ２である、〔９〕または〔１０〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１３〕 Ｃｙ２が式（２１）または（２３）で表される基である、〔９〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１４〕 Ｃｙ２が式（２２）で表される基であり；Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり；Ｘ５がＳである、〔９〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１５〕 Ｒ１およびＲ２が水素原子である、〔１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１６〕 式（１ｂ）：
Figure 2016208592
 [式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１２を表し；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１３を表し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ１４を表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
Ｗ２ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す]で表される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１７〕 Ｒ２２が、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１６〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１８〕 Ｒ２２がハロゲン原子である、〔１６〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔１９〕 Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、または
（３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１６〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２０〕 Ｗ２ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、〔１６〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２１〕 Ｗ２ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、〔１６〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２２〕 Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち、いずれか一つのみがＮである、〔９〕〜〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２３〕 Ｒ４が水素原子である、〔１〕〜〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２４〕 ｎが１であり、ｍが１であるか；ｎが２でありｍが０である、〔１〕〜〔２３〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２５〕 ｎが１であり、ｍが１である、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２６〕 以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ−(７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−1−(３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例１）、
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３）、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例４）、
８−フルオロ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例５）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例６）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例８）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例９）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１０）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１１）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１２）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１３）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１９）、
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３５）、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４７）、
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４８）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４９）、
Ｎ−［１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５０）、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５１）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５２）、
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５３）、
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５４）、
Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例６４）、
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例６５）、
Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例７０）、
Ｎ−［１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例８９）、
Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９０）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９１）、
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９２）、
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９３）、
Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９５）、
Ｎ−｛１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９７）、
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９９）、
Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１００）、
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１０１）、および
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１０２）。
〔２７〕 以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３）、
８−フルオロ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例５）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例６）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１０）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１１）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１２）、および
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１３）。
〔２８〕 〔１〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔２９〕 〔１〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
〔３０〕 腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、〔２９〕に記載の抗腫瘍剤。
〔３１〕 〔１〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、およびその他抗腫瘍剤からなる群から選択される別の抗がん剤又はその製薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬。
〔３２〕 治療が必要な患者に、治療上の有効量の〔１〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
〔３３〕 がんの治療剤を製造するための、〔１〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔３４〕 がんの治療に使用する、〔１〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
〔３５〕 がんの治療に使用するための、〔１〕〜〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高い。したがって、本発明化合物は、経口投与可能な抗がん剤として有用である。
以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキレン基」は、炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数３〜４個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「Ｃ１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「Ｃ１−４アルキレン基」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure 2016208592
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、３員〜１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルキル基」であり、より好ましくはシクロヘキシル基である。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「５員〜１０員のヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 2016208592
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
Figure 2016208592
 のヘテロアリール基の場合には、２−ピリジル基、３-ピリジル基または４−ピリジル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が二環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure 2016208592
 で表される場合には、１−ベンゾイミダゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルであってもよい。
前記〔１〕の式（１１）、（１２）および（１３）で表される基において、環Ｑ２または環Ｑ３と、それらが縮環する環とが共有している矢印で示した２つの原子は、炭素である。
Figure 2016208592
「アミノカルボニル基」は、ホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を意味する。
「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは「Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基」が挙げられ、より好ましくはメチルカルボニルアミノ基（アセトアミド基）が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。好ましくは「Ｃ６アリールオキシ基」（フェノキシ基）が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基」である。「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」である。「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」の具体例としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」で置換されたオキシ基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ基」である。「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基」の具体例としては、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等が挙げられる。
「アミノスルホニル基」は、スルホ基のヒドロキシ基がアミノ基で置換された基を意味する。
「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」、「置換されていてもよいピリミジン環」、「置換されていてもよいピリダジン環」、「置換されていてもよいピラジン環」、「置換されていてもよい５員のヘテロアリール環」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｒ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｓ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｑ１、およびＣｙ１で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
Ｗ１として好ましくは、Ｃ１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、更に好ましくはメチレン基である。
Ｗ２−Ｃｙ１として好ましくは、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）が挙げられる。より好ましくは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃｙ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃｙ１であり、更に好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃｙ１である。
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、塩素原子、またはメチル基であり、更に好ましくは水素原子である。
環Ｑ１として好ましくは、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
環Ｑ１としてより好ましくは、
（１）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
環Ｑ１としてさらに好ましくは、
フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
Ｃｙ１として好ましくは、前記〔１〕の式（１１）で表される基が挙げられる。
前記〔１〕の式（１１）で表される基の好ましい態様としては、前記〔９〕の式（２１）で表される基が挙げられる。
より好ましくは下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｒ４、ｎ、ｍ、およびｐは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、前記〔９〕と同義である］
さらに好ましくは、上記式（２１ａ）、（２１ｂ）、（２１ｃ）および（２１ｄ）で表される基が挙げられる。
前記〔１〕の式（１２）で表される基の好ましい態様としては、前記〔９〕の式（２２）で表される基が挙げられる。
より好ましくは下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｒ４、ｎ、ｍ、およびｐは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１５は、前記〔９〕と同義である］
さらに好ましくは、上記式（２２ａ）および（２２ｂ）で表される基が挙げられ、最も好ましくは、上記式（２２ａ）で表される基が挙げられる。
前記〔１〕の式（１３）で表される基の好ましい態様としては、前記〔９〕の式（２３）で表される基が挙げられる。
より好ましくは下記式で表される基等が挙げられる。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｒ４、ｎ、およびｐは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、前記〔９〕と同義である］
さらに好ましくは、上記式（２３ａ）で表される基が挙げられる。
Ｒ４として好ましくは、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子である。
前記〔１〕のｐ、および前記〔９〕のｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４、および５から選択される。好ましくは、１、２または３である。ただし、Ｒ4またはＲ１１が置換する環上に置換可能な位置が５未満の場合は、ｐおよびｑは、Ｒ4またはＲ１１が置換可能な数を最大として選択される。例えば環Ｑ１がピリジル基の場合は、ｑは、１、２、３、および４から選択される。
Ｘとして好ましくはＮＲ５（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくはＮＨである。
ｎおよびｍとして、好ましくは、ｎが１であり、ｍが１であるか；ｎが２でありｍが０である。より好ましくは、ｎが１であり、ｍが１である。
本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式（１−８）で表される化合物は、ａ、ｂ、ｃの部分でそれぞれの部分構造を結合させることにより製造される。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｑ１、および環Ｑ２は、前記〔１〕と同義である。］
ａ、ｂ、ｃの部分の結合形成方法は、下記のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｑ１、および環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等）等）を表し；Ｒ１０１は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、Ｂｏｃ基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等を表す。］
化合物（１−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、新編ヘテロ環化合物応用編（講談社サイエンティフィク編）等）により製造したものを用いることができる。
工程１−１：化合物（１−３）の製造工程
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１−１）と化合物（１−２）を用いたアルキル化反応によって製造される。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から４８時間、好ましくは３０分から１０時間である。
工程１−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（１−３）のニトロ基を還元することにより製造される。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属または塩化スズ（ＩＩ）などの金属塩を用いた酸性条件下での還元；亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）などの硫化物を用いた還元；水素雰囲気下でのパラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素などの金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物（１−３）の１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。また、酸の使用量は、化合物（１−３）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、エタノール）中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から８時間である。
接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（１−３）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。本反応は、例えば、メタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類中で行うことができる。水素圧は通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。
また本反応は、必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（１−３）の１モルに対し、０．１モル以上である。
工程１−３：化合物（１−６）の製造工程
化合物（１−６）は、不活性溶媒中、化合物（１−４）と化合物（１−５）とを縮合剤の存在下で反応させることにより製造される。
当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（１−６）は、不活性溶媒中、化合物（１−４）と、化合物（１−５）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等とを塩基の存在下で反応させることによっても製造される。
工程１−４：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、化合物（１−６）を原料として用い、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法と同様の方法により製造される。
工程１−５：化合物（１−８）の製造工程
化合物（１−８）は、化合物（１−７）とアルキルケトンまたはアルキルアルデヒドを、還元剤存在下、適当な不活性溶媒中で還元的アミノ化を行うことにより製造される。
当該反応は必要に応じて塩基、酸、またはその他の添加剤の存在下で行ってもよい。反応温度は、通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される還元剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
還元剤の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。
溶媒の具体例としては、例えば、水、アセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
製造法２
式（２−５）で表される化合物は、例えば下記に示す方法により製造される。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐ、および環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；ＸａはＯまたはＮＲ１０１を表し；Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、またはＦｍｏｃ基等を表し；Ｒ１０２はＣ１−６アルキル基を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
化合物（２−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、国際公開第２００９／０５６５５６号、国際公開第２００６／０６５２１５号等）により製造したものを用いることができる。
工程２−１：化合物（２−３）の製造工程
化合物（２−３）は、不活性溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒、リン配位子及び式（２−２）で表されるアルコール存在下、化合物（２−１）にエステル基を導入することにより製造される。
一酸化炭素の圧力は反応温度、原料及び溶媒などの条件によって適宜選択されるが、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧の範囲から選択される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。また、マイクロウエーブ反応装置を用いて、反応を行うこともできる。反応時間は、使用される試薬、反応温度、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基を添加してもよい。
工程２−２：化合物（２−５）の製造工程
化合物（２−５）は、化合物（２−３）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
工程２−３：化合物（２−４）の製造工程
化合物（２−４）は、化合物（２−１）を不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン配位子及びシアノ化剤存在下、シアノ化することにより製造される。
反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。また、マイクロウエーブ反応装置を用いて、反応を行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
シアノ化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛などが挙げられ、好ましくはシアン化亜鉛が挙げられる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程２−４：化合物（２−５）の製造工程
化合物（２−５）は、化合物（２−４）を適切な溶媒中、塩基存在下、シアノ基を加水分解することで得られる。
反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
製造法３
式（３−６）で表される化合物は、例えば下記に示す方法により製造される。
Figure 2016208592
 ［式中、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表し；Ｒ１０２は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｒ１０３は、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、アリル基等を表し；ＲaおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはメチル基を表し；Ｘはハロゲン原子を表す。］
工程３−１：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−３）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物（３−１）と化合物（３−２）とを反応させることにより製造される。
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。
工程３−２：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−４）は、化合物（３−３）と四酸化オスミウムまたはカリウム オスメート（ＩＶ）二水和物とを、過ヨウ素酸ナトリウム共存下で反応させることにより製造される。
用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは６時間から２４時間である。
また、化合物（３−４）は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、室温あるいは−７８℃にてオゾンを含む酸素気流を通じた後、ジメチルスルフィド等の還元剤を反応させることによっても製造される。反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から室温の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは６時間から２４時間である。
工程３−３：化合物（３−５）の製造工程
化合物（３−５）は、化合物（３−４）に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。
有機金属試薬の具体例としては、例えば、メチルリチウム試薬、メチルグリニャール試薬等が挙げられる。
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
有機金属試薬との反応に用いられる溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられ、ヒドリド還元剤との反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。
工程３−４：化合物（３−６）の製造工程
化合物（３−６）は、化合物（３−５）にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、それらの濃度は通常１〜１０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１〜５ｍｏｌ／Ｌである。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間である。
製造法４
式（４−１）で表される化合物は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、J. Med. Chem., 2004, 5167-5182., Bioorg. Med. Chem., 2006, 1309-1330.等）により製造したものを用いることができる。
Figure 2016208592
製造法５
式（１）で表される化合物のうち、式（５−５）で表される化合物は、例えば下記に示す方法により製造される。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｑ１、および環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、またはＦｍｏｃ基等を表し；Ｒ１０２はＣ１−６アルキル基を表す。］
化合物（５−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、国際公開第２０１４／１２５４４４号等）により製造したものを用いることができる。
工程５−１：化合物（５−２）の製造工程
化合物（５−２）は、化合物（５−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
工程５−２：化合物（５−４）の製造工程
化合物（５−４）は、化合物（５−２）と化合物（５−３）を用い、工程１−３に記載の方法に準じて製造される。
工程５−３：化合物（５−５）の製造工程
化合物（５−５）は、化合物（５−４）を原料として用い、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法と同様の方法により製造される。
製造法６
式（１−６）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐ、環Ｑ１、および環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）等）を表し；Ｒ１０１、Ｒ１０４は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、Ｂｏｃ基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等を表す。］
工程６−１：化合物（６−１）の製造工程
化合物（６−１）は、不活性溶媒中、化合物（１−１）のイミダゾール基の窒素原子に保護基を導入することにより製造される。保護基としては、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を導入する反応では、不活性溶媒中、塩基存在下、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを反応させることにより製造される。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から２４時間、好ましくは２０分から６時間である。
工程６−２：化合物（６−２）の製造工程
化合物（６−２）は、化合物（６−１）より、工程１−２に記載の方法に準じて製造される。
工程６−３：化合物（６−３）の製造工程
化合物（６−３）は、化合物（６−２）と化合物（１−５）より、工程１−３に記載の方法に準じて製造される。
工程６−４：化合物（６−４）の製造工程
化合物（６−４）は、不活性溶媒中、化合物（６−３）のイミダゾール基の窒素原子の保護基を脱保護することにより製造される。
例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を脱保護する反応では、不活性溶媒中、酸またはフッ素試薬を作用させることにより製造される。
酸としては、例えば、ＴＦＡ、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、（±）１０−カンファースルホン酸等が挙げられる。
フッ素試薬としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分間から２４時間、好ましくは１時間から９時間である。
工程６−４において、イミダゾール基の窒素原子の保護基の脱保護と同時にＲ１０１の脱保護が進行した場合、再度Ｒ１０１の保護基を導入して化合物（６−４）を製造する。
工程６−５：化合物（１−６）の製造工程
化合物（１−６）は、化合物（６−４）と化合物（１−２）より、工程１−１に記載の方法に準じて製造される。
製造法７
式（１−５）で表される化合物のうち、式（７−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｒ４、ｐ、および環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、またはＦｍｏｃ基等を表し；Ｒ１０２はＣ１−６アルキル基を表す。］
化合物（７−１）は、市販品もしくは製造法８により製造したものを用いることができる。
工程７−１：化合物（７−２）の製造工程
化合物（７−２）は、不活性溶媒中、化合物（７−１）にヒドリド還元剤を作用させることにより製造される。
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化アルミニウムヒドリド等が挙げられる。
ヒドリド還元剤との反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。
工程７−２：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−３）は、保護基を導入する試薬存在下、化合物（７−２）のオレフィンを還元することにより製造される。例えば、Ｂｏｃ２Ｏ存在下、水素雰囲気下で、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（７−２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。本反応は、例えば、メタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類中で行うことができる。水素圧は通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。
なお、Ｒ１０１が、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等である場合は、化合物（７−１）のピリジニウム塩中間体を経て、直接、化合物（７−３）を製造することもできる。例えば、化合物（７−１）とベンジルブロミド等を反応させて合成できる化合物（７−１）のピリジニウム塩を還元することにより製造される。還元反応としては、ヒドリド還元剤を用いた還元、水素雰囲気下でパラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
工程７−３：化合物（７−４）の製造工程
化合物（７−４）は、化合物（７−３）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
製造法８
式（７−１）で表される化合物のうち、式（８−３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure 2016208592
 ［式中、Ｒ４、ｐは前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０２、Ｒ１０３はＣ１−６アルキル基を表す。］
工程８−１：化合物（８−３）の製造工程
化合物（８−３）は、不活性溶媒中、化合物（８−１）に酸性条件下、化合物（８−２）を作用させることにより製造される。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などが挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から７２時間、好ましくは３０分から１２時間である。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法等の化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸とを混合することにより製造される。
本発明化合物は、例えば抗腫瘍剤（抗がん剤）として提供され、その適応されるがん種は問わないが、例えば、造血器腫瘍、固形がん等が挙げられる。具体的には、造血器腫瘍としては急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫を挙げることができ、固形がんとしては脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟部肉腫等が挙げられる。
抗腫瘍剤の提供は、がんを予防及び／又は治療する目的で、がん腫を縮小若しくは消滅させるか又はがん腫の増大を一定以下に抑制する効果を期待するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、がん腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又はがん腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
本発明化合物は、優れたCSCの自己複製能阻害作用を有することから、CSCに起因する、悪性腫瘍の持続的増殖、転移、および再発を抑制可能な新規抗腫瘍剤として期待できる。
本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にし、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
併用薬物としては、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、及びその他の抗がん剤が挙げられる。
本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
Rt：保持時間
化合物同定のＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
LC/MS 測定法:
検出機器: ACQUITY（登録商標） SQ deteceter (Waters社)
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標） system
Column: Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
Solvent: A液：0.06％ギ酸/H2O, B液：0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220 nm and 254 nm
ただし、実施例３８〜４１の化合物に関しては、以下のＬＣ／ＭＳ分析条件を用いて同定を行った。
LC/MS 測定法:
検出機器: detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer (40 eV)
HPLC：Shimadzu LC 10ATVP
Column: Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5 μm, 4.6 mm X 50 mm)
Solvent: A液：0.035%TFA/MeCN, B液：0.05%TFA/H2O
Gradient condition: 0.0-0.5 min A 10%, 0.5-4.8 min Linear gradient from A 10% to 99%, 4.8-5.0 min A 99%
Flow rate: 3.5 mL/min
UV: 220 nm and 254 nm
参考例１−１
メチル １−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2016208592
 メチル−４−イミダゾールカルボキシレート（１４．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１９．９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０９２ｇ）を加えた後、室温にて３，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（１４．６ｍＬ）を滴下した。７０℃にて６時間撹拌した後、室温に冷却し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１／２，６０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１４．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 271.4/0.725
参考例１−２
１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2016208592
 参考例１−１の化合物（４．７５ｇ）のメタノール／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３．２ｍＬ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に溶解した後に、塩酸水溶液によってｐＨを５に調整した。沈殿した固体をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し表題化合物（４．５２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 257.1/0.513
参考例２
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2016208592
 参考例１−１および参考例１−２に記載の方法に準じ、３，４−ジフルオロベンジルブロミドから表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 239.1/0.460
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル ７−フルオロ−６−（｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１H）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例１−２の化合物（８９７ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９３２ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８０５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５６７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍL）を加え８０℃で７時間撹拌した。反応混合物に水、水酸化ナトリウム水溶液を順に加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．５０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 505.3/1.137
参考例４〜６
参考例３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例４〜６の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシレート（１．７３ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２８ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．７２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 383.2/1.112
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 酢酸（１５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ）を室温にて加えた。反応液に６−ブロモ−５−フルオロイソキノリン（１．０ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４５ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。そこに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４ｇ）、トリエチルアミン（３．１ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．１７ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 330.2/1.213
参考例９〜１０
参考例８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例９〜１０の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例１１−１
４−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016208592
 ４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３５．８ｇ）、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（７５．７ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１３１ｇ）、炭酸カリウム（４８．１ｇ）とアセトニトリル（２７０ｍＬ）を混合し、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（６９．０ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 272.1/0.835
参考例１１−２
１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン 塩酸塩
Figure 2016208592
 参考例１１−１の化合物（３４．０ｇ）の酢酸エチル（３３０ｍＬ）溶液にロジウム−活性炭素（５％，１７．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で洗浄後、ろ液に塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ ｉｎ 酢酸エチル，３８．０ｍＬ）を加えた。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物に酢酸エチル（２００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。析出した固体をろ取して、ヘキサン／酢酸エチル（１／１，２０ｍＬ×３）で洗浄後、得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表題化合物（３１．４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 242.1/0.548
参考例１２
１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン 塩酸塩
Figure 2016208592
 参考例１１−１および１１−２に記載の方法に準じ、３，４，５−トリフルオロベンジルブロミドから表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 228.1／0.473
参考例１３−１
ｔｅｒｔ−ブチル ６−シアノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例９の化合物（１２４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ）、シアン化亜鉛（５７ｍｇ）を加え、１２０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 277.2/1.048
参考例１３−２−１
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
Figure 2016208592
 参考例１３−１の化合物（２．１３ｇ）の２−プロパノール（４０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５ｇ）を加えて１１０℃にて１１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水で抽出した。水層を硫酸水素ナトリウムで酸性に調整し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物（２．５４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 296.2/0.907
参考例１３−２−２〜１３−２−４
参考例１３−１及び１３−２−１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１３−２−２〜１３−２−４の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例１３−３
ｔｅｒｔ−ブチル ８−フルオロ−６−｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例３に記載の方法に準じ、参考例１３−２−１の化合物と参考例１２の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 505.3/1.084
参考例１４〜３１
参考例３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１４〜３１の化合物を得た。
Figure 2016208592
Figure 2016208592
参考例３２−１
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−クロロ−ニコチン酸メチル
Figure 2016208592
 ５−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸メチル（３２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ）を加え、６０℃にて４５分間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を留去した。残渣にメタノール（５ｍＬ）、炭酸カリウム（４８１ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３２１ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 287.1/0.985
参考例３２−２
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エテニル−ニコチン酸メチル
Figure 2016208592
 参考例３２−１の化合物（３２１ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）／水（０．９ｍＬ）混合液にビニルボロン酸ピナコールエステル（０．５７５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２９ｍｇ）、炭酸カリウム（４６５ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２０７ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 279.5/0.885
参考例３２−３
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ホルミル−ニコチン酸メチル
Figure 2016208592
 参考例３２−２の化合物（２０７ｍｇ）のアセトン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）混合液に過ヨウ素酸ナトリウム（６５９ｍｇ）、四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ ｉｎ ｔｅｒｔ−ブタノール，０．７１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 281.2/1.037
参考例３２−４
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸メチル
Figure 2016208592
 参考例３２−３の化合物（１１０ｍｇ）のメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 282.8/0.761
参考例３２−５
２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボン酸
Figure 2016208592
 参考例３２−４の化合物（１１１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２５ｍＬ）を加え、ｐＨを７に調整した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 195.1/0.325
参考例３３
参考例３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３３の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例３４
参考例１１−１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３４の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例３５
参考例１１−２に記載の方法に準じ、参考例３４の化合物より参考例３５の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例３６〜３８
参考例３に記載の方法に準じ、参考例３５の化合物と対応する原料化合物を用いて、参考例３６〜３８の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例３９−１
３−アミノピリジン−４−カルボアルデヒド
Figure 2016208592
 （３−アミノピリジン−４−イル）−メタノール（１０．４ｇ）と二酸化マンガン（５０．３ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を、室温にて１８時間撹拌した。反応液をセライトろ過、濃縮し、表題化合物（１０．１ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 123.0/0.218
参考例３９−２
エチル １，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート 塩酸塩
Figure 2016208592
 参考例３９−１の化合物（１０．１ｇ）と３−エトキシアクリル酸エチル（１３．８ｍＬ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＦＡ（６３．９ｍＬ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルにて溶解後、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸 酢酸エチル溶液（４２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。得られた固体をろ過することで表題化合物（１６．８ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 203.1/0.619
参考例３９−３
エチル ７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例３９−２の化合物（３．１３ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に更に水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ）を氷冷下加え、３０分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し表題化合物（２．６８ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 205.1/0.420
参考例３９−４
７−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３，７（６Ｈ）−ジカルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例３９−３の化合物（２．６８ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．６ｇ）、パラジウム／炭素（１．６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を水素気流下、室温にて１８時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題化合物（１．５１ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 307.47/0.967
参考例３９−５
ナトリウム ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例３９−４の化合物（１．５１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水（５ｍＬ）及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄後、水相を濃縮することで表題化合物（１．５１ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 279.2/0.707
参考例４０−１
４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016208592
 ４−ニトロイミダゾールのＤＭＦ溶液（５０ｍL）を、水素化ナトリウム（１０．３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍL）溶液に氷冷下滴下し、氷冷下３０分撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１７．５ｍL）を氷冷下滴下後、室温にて１時間撹拌した。メタノール（３０ｍL）と氷を反応液に加えた後、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で水層を抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１９．４ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 244.1/0.929
参考例４０−２
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例４０−１の化合物（３．０１ｇ）とパラジウム／炭素（１．５７ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応液をセライトろ過した。得られたろ液にＷＳＣ（２．４８ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（２．２９ｇ）、ＤＩＥＡ（４．３３ｍＬ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応液を飽和重層水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（２．９５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 473.4/1.106
参考例４０−３
ｔｅｒｔ−ブチル ６−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例４０−２の化合物（１．０８ｇ）の４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、加熱還流下８時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１１ｇ）とトリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．３５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 443.4/1.085
参考例４０−４
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例４０−３の化合物（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮し表題化合物（０．２６ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 343.2/0.697
参考例４０−５
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例４０−４の化合物（０．０７ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（０．０３ｇ）およびベンジルブロミド（０．０４ｇ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．０３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 433.4/0.903
参考例４１〜６２
参考例４０−５に記載の方法に準じ、参考例４０−４の化合物と対応する原料化合物を用いて、参考例４１〜６２の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例６３−１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例４０−２に記載の方法に準じ、参考例３９−５の化合物と参考例４０−１の化合物を用いて、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 474.4/1.012
参考例６３−２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例４０−３に記載の方法に準じ、参考例６３−１の化合物より表題化合物を得た。
参考例６３−３
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例４０−４に記載の方法に準じ、参考例６３−２の化合物より表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 344.2/0.572
参考例６４〜８８
参考例４０−５に記載の方法に準じ、参考例６３−３の化合物と対応する原料化合物を用いて、参考例６４〜８８の化合物を得た。
Figure 2016208592
参考例８９−１
メチル （２Ｅ）−３−（イソキノリン−６−イル）プロプ−２−エノエート
Figure 2016208592
 ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（０．９８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（０．０９ｇ）、酢酸銅（１．４０ｇ）、酢酸リチウム・二水和物（０．７８ｇ）、アクリル酸メチル（３３４μＬ）を加えた後、１００℃にて４時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、表題化合物（０．４６ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 214.1/0.475
参考例８９−２
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例８９−１の化合物（０．４６ｇ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４９ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（０．０３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 318.2/1.103
参考例８９−３
（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］プロプ−２−エノイック アシッド
Figure 2016208592
 参考例８９−２の化合物（０．０３ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に氷冷下、水酸化リチウム（０．０１ｇ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水相を硫酸水素ナトリウムで酸性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで表題化合物（０．０３ｇ）を得た。
LC-MS ([M-H]-/Rt (min))： 302.5/0.916
参考例８９−４
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝プロプ−１−エン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2016208592
 参考例３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 513.0/1.084
参考例９０〜９８
参考例４０−５に記載の方法に準じ、参考例６３−３の化合物と対応する原料化合物を用いて、参考例９０〜９８の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例１
Ｎ−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−1−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2016208592
 参考例３の化合物（１．５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（２．９７ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した固体をろ取し、水、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物（０．８９ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 405.2/0.665
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.27 (1H, s), 7.96-7.93 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43-7.34 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.23 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.90-2.86 (2H, m), 2.62-2.57 (2H, m).
実施例２〜３
実施例１に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物を用いて、実施例２〜３の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例４
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩
Figure 2016208592
 参考例４の化合物（７５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（０．１２ｍＬ）を加え８０℃にて撹拌した。沈殿した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物（３５．８ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 387.2/0.615
実施例５〜１５
実施例４に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例５〜１５の化合物を得た。
Figure 2016208592
Figure 2016208592
実施例１６〜１７
参考例３の方法に準じ、対応する中間体を合成した後、精製することなく実施例４に記載の方法に準じ、対応する中間体より実施例１６〜１７の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例１８〜２２
実施例４に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例１８〜２２の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例２３〜２４
参考例３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物と対応する原料化合物より実施例２３〜２４の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例２５
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド 二トリフルオロ酢酸塩
Figure 2016208592
 参考例２８の化合物（１０３ｍｇ）のクロロホルム（９ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にヘキサン・酢酸エチル混合溶媒を加え室温にて１時間撹拌した。得られた固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+2H]2＋/Rt (min)): 194.1/0.580
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 7.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.85-7.83 (2H, m), 7.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14 (dd, 2H, J = 8.4, 6.8 Hz), 5.26 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 6.4 Hz).
実施例２６〜２９
実施例２５に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例２６〜２９の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例３０
２−メチル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド
Figure 2016208592
 実施例２６の化合物（３３ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し飽和重曹水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min)): 415.6/0.575
実施例３１
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド
Figure 2016208592
 実施例２５の化合物（８０ｍｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液を飽和重曹水にて洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+2H]2＋/Rt (min)): 194.1/0.580
実施例３２〜３４
実施例３１に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例３２〜３４の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例３５
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2016208592
 参考例３３の化合物（１１１ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（１．６６ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。その後、５０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した固体をろ取し、水、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で洗浄した。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、表題化合物（２９．５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 370.2/0.618
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.31 (1H, s), 8.02-7.97 (3H, m), 7.90 (1H, s), 7.57-7.41 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 5.26 (2H, s), 3.79 (2H, s), 2.93-2.89 (2H, m), 2.72-2.68 (2H, m).
実施例３６〜４２
参考例３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例３６〜４２の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例４３〜７０
実施例４に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例４３〜７０の化合物を得た。
Figure 2016208592
Figure 2016208592
実施例７１〜９３
実施例１に記載の方法に準じ、対応する参考例（実施例）の化合物より実施例７１〜９３の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例９４〜１０７
実施例１または４に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例９４〜１０７の化合物を得た。
Figure 2016208592
実施例１０８
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 2016208592
 実施例２６（０．０３ｇ）のＴＨＦ溶液（１ｍL）にピリジン（２５μL）及び無水酢酸（１２μL）を加え室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮後、逆相HPLC（移動相は０．０５％TFA／水及び０．０３５％TFA／アセトニトリル）にて精製し、表題化合物（０．０２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 443.3/0.825
実施例１０９
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド
Figure 2016208592
 参考例３に記載の方法に準じ、参考例１１−２およびUS5786356に記載の化合物を用いて、表題化合物を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 458.4/0.870
実施例１１０
６−オキソ−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
Figure 2016208592
 実施例１０９の化合物（０．２０ｇ）の４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合溶媒溶液を、室温にて２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することで、表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 414.2/0.805
実施例１１１
６−ヒドロキシ−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
Figure 2016208592
 実施例１１０の化合物（０．０６ｇ）のメタノール溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することで、表題化合物（０．０６ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 416.3/0.754
実施例１１２〜１２１
実施例４に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例１１２〜１２１の化合物を得た。
Figure 2016208592
Figure 2016208592
試験例１：がん細胞スフィア形成能抑制試験
ＣＳＣの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)）。HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清（FBS）、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF) (peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF) (peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/well となるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）を算出した。
実施例で得られた各化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）について下表に示す。
Figure 2016208592
Figure 2016208592
試験例２：がん細胞スフィア形成能抑制試験（BSA存在下）
HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清（FBS）、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF)(peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、5% ウシ血清アルブミン(BSA)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/wellとなるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）を算出した。
実施例で得られた各化合物について、試験例２に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）について下表に示す。
Figure 2016208592
Figure 2016208592
試験例３．マウスを用いた薬物動態試験
７週齢のマウス（BALB/ｃAnNCrlCrlj、雌性、日本チャールス・リバー）に0.5% メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を10 mg/kg または100 mg/kgの用量で単回経口投与する。投与後０．５、１、２、４、８、２４時間後に採血し、遠心分離により血漿を得る。この濃度推移から血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、下記の式にあてはめることにより、生物学的利用率を算出することができる。
生物学的利用率（％）＝経口投与後のＡＵＣ／静脈内投与後のＡＵＣ×１００
なお、血漿はメタノールを終濃度80％となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、LC−MS/MS (API4000, AB SCIEX)で化合物を検出、定量する。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてBezafibrateを使用する。
試験例４．HCT-116を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
本発明化合物を処置し、抗腫瘍作用を評価することができる。４〜７週齢のヌードマウス（BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー）にHCT-116細胞（ATCC）を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植する。移植５〜１４日後にHCT-116細胞の生着を確認した後、0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した化合物を1〜100 mg/kgの用量で１日１〜２回経口投与する。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス（Mitutoyo）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出することができる。
腫瘍容積[mm３] = 0.5×短径[mm]×(長径[mm])２
0.5%メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明化合物投与群を比較し、以下の式でT/Cを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
T/C（％）＝（本発明化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積−本発明化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積−対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
以下に、本発明化合物の各投与量、投与期間における、HCT-116を細胞移植した担がんマウス対するT/C（％）を示す。
Figure 2016208592
本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示し、経口投与可能な抗がん剤として有用である。

Claims (35)

  1. 式（１）：
    Figure 2016208592
     ［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；
    Ｗ２−Ｃｙ１は、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１、または−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−ＣＲ３ｃ＝ＣＲ３ｄ−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
    Ｃｙ１は、下記式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）：
    Figure 2016208592
     （式中、環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピリダジン環、または置換されていてもよいピラジン環を表し；
    環Ｑ３は、置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を表し；
    ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
    ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
    ＸおよびＺは、それぞれ独立して、ＮＲ５、−ＮＲ３ｅＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｅ−、またはＯを表し（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルカルボニルを表し；Ｒ３ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）；
    ｐは、１、２、３、４または５を表し；
    Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表すか；
    あるいは、Ｒ４は、環上の同一の炭素原子または隣接する炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
    （１）５員〜８員の飽和または部分不飽和の炭素環（該環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
    （２）５員〜８員の飽和または部分不飽和のヘテロ環（該環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を形成していてもよい。）で表される基を表す。]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 式（１）：
    Figure 2016208592
     ［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を表し；
    Ｗ２−Ｃｙ１は、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃｙ１、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２−Ｃｙ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２ＣＨ２−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
    Ｃｙ１は、下記式（１１）、（１２）、または（１３）：
    Figure 2016208592
     （式中、環Ｑ２は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピリダジン環、または置換されていてもよいピラジン環を表し；
    環Ｑ３は、置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を表し；
    ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
    ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
    Ｘは、ＮＲ５またはＯを表し（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す。）を表す）；
    ｐは、１、２、３、４または５を表し；
    Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す。）で表される基を表す。]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 環Ｑ１が、
    （１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｄ）シアノ、
    （ｅ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｇ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｈ）ヒドロキシ、
    （ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
    （ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
    （ｋ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｌ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｍ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｎ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｏ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｐ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｑ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｒ）アミノスルホニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
    （ｓ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
    （２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
    （３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｓ）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）であり；
    Ｗ１が、Ｃ１−４アルキレン基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
    環Ｑ２が、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、またはピラジン環（該ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、およびピラジン環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ヒドロキシ、およびシアノからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；
    環Ｑ３が、５員のヘテロアリール環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 環Ｑ１が、
    （１）フェニル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    （ｄ）シアノ、
    （ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
    （ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
    （ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
    （２）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
    （３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
    である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 環Ｑ１が、フェニル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
    （ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｗ１が、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  7. Ｗ２−Ｃｙ１が、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  8. Ｗ２−Ｃｙ１が−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ１（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 式（１ａ）：
    Figure 2016208592
     [式中、環Ｑ１ａは、フェニル基、ピリジル基、またはシクロヘキシル基を表し；
    ｑは、１、２、３、４または５を表し；
    Ｒ１１は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
    （４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    Ｗ１ａは、メチレン基（該基は同種または異種の１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはエチレン基（該基は同種または異種の１〜４個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    Ｗ２ａ−Ｃｙ２は、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−Ｃｙ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｃｙ２（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）を表し；
    Ｃｙ２は、下記式（２１）、（２２）、または（２３）：
    Figure 2016208592
     （式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１２を表し；
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１３を表し；
    Ｘ３は、ＮまたはＣＲ１４を表し；
    Ｘ４は、ＮまたはＣＲ１５を表し；
    Ｘ５は、Ｓ，ＯまたはＮＨを表し；
    ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
    （４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
    ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
    ｐは、１、２、３、４または５を表し；
    Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す。）で表される基を表す。]で表される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 環Ｑ１ａがフェニル基である、請求項９に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  11. Ｗ２ａ−Ｃｙ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃｙ２である、請求項９または１０に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  12. Ｗ２ａ−Ｃｙ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃｙ２である、請求項９または１０に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  13. Ｃｙ２が式（２１）または（２３）で表される基である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  14. Ｃｙ２が式（２２）で表される基であり；Ｘ４が、ＮまたはＣＨであり；Ｘ５がＳである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１およびＲ２が水素原子である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 式（１ｂ）：
    Figure 2016208592
     [式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１２を表し；
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１３を表し；
    Ｘ３は、ＮまたはＣＲ１４を表し；
    ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
    Ｗ２ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
    （４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
    ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
    ｐは、１、２、３、４または５を表し；
    Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す]で表される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２２が、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２２がハロゲン原子である、請求項１６に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、または
    （３）Ｃ１−６アルキル基（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  20. Ｗ２ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  21. Ｗ２ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  22. Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち、いずれか一つのみがＮである、請求項９〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ４が水素原子である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  24. ｎが１であり、ｍが１であるか；ｎが２でありｍが０である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  25. ｎが１であり、ｍが１である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  26. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ−(７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−1−(３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例１）、
    Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３）、
    Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例４）、
    ８−フルオロ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例５）、
    Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例６）、
    Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例８）、
    Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例９）、
    Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１０）、
    Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１１）、
    Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１２）、
    Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１３）、
    Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１９）、
    １−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３５）、
    Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４７）、
    Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４８）、
    Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４９）、
    Ｎ−［１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５０）、
    Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５１）、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５２）、
    Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５３）、
    Ｎ−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５４）、
    Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例６４）、
    Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−1Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例６５）、
    Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例７０）、
    Ｎ−［１−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例８９）、
    Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９０）、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−５−フルオロシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９１）、
    Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９２）、
    Ｎ−｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９３）、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−４−フルオロシベンジル）−1Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９５）、
    Ｎ−｛１−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９７）、
    Ｎ−｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例９９）、
    Ｎ−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１００）、
    Ｎ−［１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１０１）、および
    Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例１０２）。
  27. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３）、
    ８−フルオロ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例５）、
    Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例６）、
    Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１０）、
    Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例１１）、
    Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１２）、および
    Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１３）。
  28. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  29. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
  30. 腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、請求項２９に記載の抗腫瘍剤。
  31. 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、およびその他抗腫瘍剤からなる群から選択される別の抗がん剤又はその製薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる医薬。
  32. 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
  33. がんの治療剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  34. がんの治療に使用する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  35. がんの治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
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