CN103396417B - 新型羟肟酸衍生物及其医疗应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型羟肟酸衍生物，特别是吡唑并嘧啶的羟肟酸衍生物及其医疗应用，其同时具有组蛋白去乙酰化酶1和两种酪氨酸激酶（血管内皮细胞生长因子受体）及血小板衍生生长因子受体抑制作用，因而可用于与这三种酶有关的疾病的治疗。该类化合物既能充分发挥协同作用增加生物活性，又能避免不同性质和代谢所引起的问题，更具实用性，前景良好。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种新型羟肟酸衍生物及其医疗应用。
背景技术
酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化，从而激活下游的信号传导通路。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内一系列的疾病，其中包括肿瘤及眼部疾病。
许多肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系。特别是某些酪氨酸激酶受体在实体瘤的细胞有异常表达，其中血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial cellgrowth factor,VEGFR）在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均呈高表达，血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor，PDGFR）在肿瘤基质内成纤维细胞中异常表达。其配体与受体形成的自身分泌环路直接参与肿瘤细胞的发生及发展，例如，血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）存在于黑色素瘤；血小板衍生生长因子受体（PDGFR）存在于胶质瘤；干细胞生长因子受体(KIT)存在于小细胞肺癌等。另外，相似的环路也在脑膜瘤，神经内分泌肿瘤，卵巢癌，***癌和胰腺癌中存在。这一环路与肿瘤的发生发展有着极其密切的关系.
此外，实体肿瘤的发生、发展和转移均依赖于肿瘤的新生血管生成，它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是肿瘤细胞的浸润、迁移、增殖的重要过程。其中血管内皮细胞生长因子受体家族（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体家族（PDGFR）与肿瘤的发生发展及肿瘤新生血管的生成有着直接的关系。血管内皮生长因子(VEGF)作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝***源，在内皮细胞的增殖，迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于内皮细胞上高亲和力的受体VEGFR-1和KDR使之酪氨酸激酶发生磷酸化而发挥其生物学作用，两者具有不同信号转导途径。其中，KDR在肿瘤的生长、转移以及肿瘤新生血管形成中起着关键的作用。血小板衍生生长因子(PDGF)和其受体(PDGFR)涉及多种肿瘤的发病机制并在血管生成中起着重要的作用。血小板衍生生长因子（PDGF）经由其受体(PDGFR)而表现其细胞生物效应。PDGFR通过调节血管壁的周细胞及血管平滑肌细胞增殖、迁移来维持血管壁的完整性，促进肿瘤新生血管的形成。并且，通过改变肿瘤内的微环境促进肿瘤生长。
由于酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成有着极其密切的联系，因此，以酪氨酸激酶为靶点的药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。尤其是以新生血管为靶点来抑制肿瘤血管形成、阻断肿瘤的营养供应和迁移途径，防止肿瘤生长及转移已成为目前***的新策略。而KDR或PDGFR受体异常表达在肿瘤的新生血管形成过程中起着关键作用，它们已成为最为理想的抗肿瘤药物治疗的靶点。而且，美国FDA批准的两个主要抑制KDR和PDGFR受体酪氨酸激酶的抗肿瘤药物索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(SU11248)在临床上已充分证实了疗效高且副作用少的抗肿瘤治疗效果。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)是一类细胞内的金属蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在癌细胞中，HDACs的过度表达导致组蛋白与DNA结合力增加使染色体发生异常变构。与此同时，细胞周期抑制因子的表达被抑制，肿瘤抑制因子p53的稳定性和与DNA结合的能力下降，而缺氧诱导因子(Hypoxia induciblefactor-1,HIF-1)和血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)表达量升高。在哺乳动物细胞中，乙酰化和去乙酰化的平衡在基因转录和不同细胞蛋白功能中起到关键的作用。组蛋白乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HistoneAcetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDACs)调节。HATs和HDACs之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达,它们的功能紊乱是肿瘤发生发展的重要分子机制之一。HDACs属于去乙酰化酶超家族，共有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。目前以Ⅰ型HDACs研究最多。Ⅰ型HDACs包括HDAC1、2、3、8。HDACs在染色质重塑、基因阻遏、调节细胞周期和分化中起到重要作用。肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶功能异常可导致许多基因转录抑制，抑制抑癌基因表达。肿瘤细胞中HDAC1高表达可明显增加肿瘤细胞的增殖能力，并且HDAC1高表达可影响细胞外基质而使肿瘤细胞移行和侵袭力明显加强。有资料报道在胃癌、***癌、结肠癌及肝癌组织中HDAC1mRNA水平和蛋白水平均高表达，并和肿瘤的TNM分期及***转移相关。研究发现，抑制HDACs的活性能有效的抑制癌细胞增殖，诱导细胞周期停滞和促进细胞凋亡，因此，HDACs成为抗癌药物设计的新靶点，开发HDACs抑制剂(HDACi)被视为肿瘤治疗一个有效的策略。异羟肟酸类小分子HDACi是近年来备受重视的一类HDACi，在体内和体外均显示出良好的抗肿瘤活性。2006年美国FDA批准了第一个羟肟酸类HDACi—SAHA(通用名:Vorinostsat,商品名:Zolinza，伏立诺他)用于治疗皮肤T细胞淋巴癌。随后，越来越多的HDACi陆续进入临床用于治疗和辅助治疗结肠癌、肺癌等实体瘤以及白血病、淋巴癌等血液***的恶性肿瘤。
近年来的研究还发现，靶向药物的联合使用时效果更好。两种不同靶点的药物可能会更好地工作在同一个联合药物中。
在一项发表在Cancer Research的研究中(文献：Qian DZ,Wang X,Kachhap SK,Kato Y,Wei Y,Zhang L,et al.The histone deacetylase inhibitornvp-laq824inhibits angiogenesis and has a greater antitumor effect incombination with the vascular endothelial growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor ptk787/zk222584.Cancer Res2004;64:6626–34)，研究人员在小鼠和细胞系模型中证明了这种联合的效果。这些初步结果表现出了非常好的前景：表明两种不同的药物以“连续打击”的方式靶向两种类型细胞中的癌症发展过程。
Johns Hopkins Kimmel癌症中心的研究人员认为在人类临床研究中单独使用抗血管生成药物较难达到对靶标肿瘤的预期效果。先前的一些研究表明一类能够促使DNA缠绕正常化的药物还能够影响血管的生长。Roberto Pili博士建议，将这两种类型的药物联合使用可能会对癌症的发展产生较大的影响。
研究人员选择了一种叫做PTK787/ZK222584的抗血管生成药物进行研究，这种药物能够抑制VEGF（Vascular endothelial growth factor）蛋白的作用，而这种生长因子又能引起促进血管形成的细胞信号的级联反应。把这种VEGF抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联合应用。癌症细胞能够从组蛋白中移走乙酰基，致使DNA一直缠绕在一起从而抑制了基因的活化作用。利用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂阻断这种酶移走乙酰基的功能，能够将这种错误逆转过来并使DNA能够展开且制造出所需的基因产物。
研究中发现，VEGF抑制剂与HDAC抑制剂NVP-LAQ824一起使用能够抑制51％的培养的内皮细胞（是单独使用两种药物时的效果的两倍）。在小鼠模型中，这种联合能够控制60％的新血管形成，而单独使用时为50％。患***癌小鼠中的肿瘤生长的抑制率分别为35％和75％。联合用药时，抑制率为85％。这两种抑制剂对乳腺癌小鼠的肿瘤抑制率分别为54％和60％，而联合使用时肿瘤生长减缓了80％。
抗VEFG单克隆抗体Bevacizumab和HDAC抑制剂Valproic Aci联合用药已经进行临床I期试验，用于治疗肠癌，胃癌和***癌等（文献：J ClinOncol29:2011）以发挥协同作用，增强药物疗效，比分别单独用药疗效更好。
如上所述，虽然将具有不同靶点的药物联合应用产生了比分别单独用药更好的疗效，然而，不同药物的混合应用有不同药物的不同性质和代谢的问题，从而影响了药物的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一类新型羟肟酸衍生物，该类化合物将三个重要的靶点集于一身，既能充分发挥协同作用增加生物活性，又能避免不同性质和代谢所引起的问题。
本发明同时还提供新型羟肟酸衍生物在制备治疗由络氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物中的应用。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
具有通式I的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
通式I中，
R1、R2、R3独立地为选自氢、烷基及杂烷基中的一种；
R4为选自下列基团中的一种：卤素；羟基；巯基；氰基；氨基或烷基取代氨基；硝基；C1～C6烷基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；C1～C6烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；COR5；CONHR6；COOR7；NHCOR8；OCOR9；
M为N或CH；
Y为CH2、CH(CH3)或C=O；
Z具有连接通式I中所述Y和羟肟酸的羰基且由3～12个原子构成的直链结构；
x为0～5之间的整数；
上述的R5、R6、R7、R8、R9独立为选自未被取代的或为卤素取代的C1～C6烷基中的一种。
根据本发明的一个具体方面：通式I中，
R1、R2、R3独立地为氢、C1～C3烷基中的一种；
R4为氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟代甲氧基、乙氧基、羟基甲基、巯基甲基、C(=O)CH3、C(=O)CH2CH3、C(=O)NHCH3、C(=O)NHCH2CH3、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)O CH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH3中的一种；
x为0、1、2、3或4；
M．Y及Z的定义同前。
优选地，通式I中，x为1或2。
根据一个优选方面，所述的直链结构包括有3～8个碳原子和0～4个氧原子和/或氮原子。更优选地，所述的直链结构为未被间断或被1～2个氧原子和/或氮原子间断的C3～C8饱和或不饱和的烷基直链。进一步优选地，所述的直链结构为C5～C7饱和或不饱和烷基直链。
根据本发明的又一优选方面，所述的化合物具有式II所示的结构：
通式II中，
R1、R2、R3独立地为氢、C1～C3烷基中的一种；
R4为氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟代甲氧基、乙氧基、羟基甲基、巯基甲基、C(=O)CH3、C(=O)CH2CH3、C(=O)NHCH3、C(=O)NHCH2CH3、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)O CH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH3中的一种；
Z具有连接亚甲基和羰基的直链结构，该直链结构为未被氧原子间断或被1～2个氧原子间断的C3～C8饱和或不饱和的烷基直链；
x为0、1、2、3或4。
本发明代表性的化合物为式IIa或IIb所示化合物：
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式I要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式I的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成通式I的至少一种化合物或其盐。
根据本发明，所述的杂烷基是指含有杂原子的烷基取代基。
根据本发明，通式I中，Z可以仅具有所述的直链结构，或者，还可以具有与所述直链结构连接的支链或环。
本发明提供的化合物是新型羟肟酸衍生物，特别是吡唑并嘧啶的羟肟酸衍生物，其同时具有组蛋白去乙酰化酶1（histone deacetylases1，HDAC1）和两种酪氨酸激酶（血管内皮细胞生长因子受体，Vascular endothelial cellgrowth factor2，VEGFR2）及血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowth factor-β，PDPDGFR-β）抑制作用，因而可用于与这三种酶有关的疾病的治疗。为此，本发明还特别涉及上述的具有通式I的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备治疗由络氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物中的应用。
本发明采取的又一技术方案是：一种用于治疗由络氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物组合物，其有效成分至少含有上述的通式I的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物。
根据本发明，所述的络氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶介导的疾病包括恶性肿瘤以及伴有病理性新生血管的眼科疾病。恶性肿瘤包括但不限于肾癌、肝癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、淋巴癌，纤维肉瘤、卵巢癌，白血病和***癌等。眼科疾病包括老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科疾病。
根据本发明的化合物，可采用有机合成领域常规的合成方法来获得。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物将三个重要的靶点集于一身，同时具有组蛋白去乙酰化酶1和两种酪氨酸激酶抑制作用，该类化合物既能充分发挥协同作用增加生物活性，又能避免不同性质和代谢所引起的问题，更具实用性，前景良好。
具体实施方式
下面结合具体的实施例（化合物IIa和化合物IIb）对本发明做进一步的说明，但本发明不限于以下实施例。
化合物IIa和化合物IIb采取如下合成路线来合成：
实施例1:化合物1b的制备
将化合物1a(10g,0.038mol),邻苯二甲酸酐(11.2g,0.076moL)，三乙胺(7.67g,0.076moL)溶解在无水DMF(180mL)中，而后将体系加热到100度，10小时后，减压除去溶剂，浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂从乙酸乙酯：石油醚=1：1到纯乙酸乙酯)纯化得到灰色固体1b(11.7g,收率78%);1H-NMR(d6_DMSO,400MHz):δ=15.0(s,1H),9.17(s,1H),8.15-8.17(m,2H),8.03-8.05(m,2H).LC-MS:392[M+1]
实施例2:化合物1c的制备
将化合物1b(391mg,1mmoL),K2CO3(204mg,1.5mmoL)溶解在无水DMF(10mL)中，在氮气的保护条件下将8-辛酸乙酯(276mg,1.1mmoL)缓慢滴加到体系中,在室温下搅拌16小时.用1M盐酸溶液调节PH=7-8,用用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂从乙酸乙酯：石油醚=10：1到5：1)纯化得到淡黄色固体1c(365mg,收率65%)LC-MS:562[M+1]
实施例3:化合物1d的制备
1-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-3-m-tolyl-urea
把化合物1h(8.1g,0.0615mol)，三乙胺(26mL,0.185mol)溶解在无水二氯甲烷(300mL)中，冷却到0度，将化合物1f(9g,0.041mmol)缓慢滴加到体系中，自然升至室温，搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，盐水洗涤3次，浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=2：1)纯化得到白色固体1d(9.2g,收率65%)LC-MS:353[M+1]
实施例4:化合物1e的制备
将化合物1c(8.2g,0.0146mol),1d(7.7g,0.0219mol),Na2CO3(3.09g,0.0292mol)溶解在水/1，4-二氧六环(10mL/100mL)的体系中，接着用氮气置换3次，在氮气保护的条件下将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.19g,0.00146mol)加到体系中，升温至80度，16小时后，加入乙酸乙酯，依次用水饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂甲醇：二氯甲烷=20：1)纯化得到灰黑色固体1e(4.7g,收率61%),LC-MS:530[M+1]
实施例5:化合物IIa的制备
将NH2OH HCl(2.6g,0.373mol)加热溶解在无水MeOH(20mL)，在50℃条件下将新制的NaOMe(0.8mol)加到体系中,加完后，将温度保持在55℃，30分钟后，体系冷却到室温，过滤除去固体.将化合物1e(4.2g,0.08mol)加到滤液中,升温至50℃，16小时后，体系用1M盐酸溶液调节PH=5-6,浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂甲醇：二氯甲烷=20：1)纯化得到灰白色固体即为化合物IIa(3.0g,收率73%);1H-NMR(d6_DMSO,400MHz):δ=10.3(s,1H),8.95(s,1H),8.68-8.72(m,2H),8.25(s,1H),7.50-7.68(m,4H),7.32(s,1H),7.15-7.27(m,2H),6.80(d,J=2.8Hz,1H),4.32(t,2H),2.29(s,3H),1.83-1.93(m,4H)1.45-1.47(m,2H),1.24-1.28(m,6H).LC-MS:517[M+1].
实施例6:化合物1d’的制备
把化合物1h’(7.68g,0.0615mol)，三乙胺(26mL,0.185mol)溶解在无水二氯甲烷(300mL)中，冷却到0度，将化合物1f(9g,0.041mmol)缓慢滴加到体系中，自然升至室温，搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，盐水洗涤3次，浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯=2：1)纯化得到白色固体1d’(7.2g,收率48%).1HNMR(CDCl3,400MHz):δ=7.88(d,J=3.6Hz,1H),7.76-7.78(m,2H),7.37-7.39(m,2H),7.05-7.07(m,2H),6.90-6.93(m,1H),6.80-6.81(m,1H),2.29(s,3H),1.35(s,12H).LC-MS:371[M+1]+.
实施例7:化合物1e’的制备
将化合物1c(8.2g,0.0146mol),1d’(6.48g,0.0175mol),Na2CO3(3.09g,0.0292mol)溶解在水/1，4-二氧六环(10mL/100mL)的体系中，接着用氮气置换3次，在氮气保护的条件下将Pd(dppf)Cl2.H2Cl2(1.19g,0.00146mol)加到体系中，升温至85度，搅拌16小时后，加入乙酸乙酯，依次用水饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂甲醇：二氯甲烷=20：1)纯化得到灰色固体1e’5.1收率64%),LC-MS:548[M+1]+.
实施例8:化合物IIb的制备
将NH2OH HCl(1.97g,0.028mol)加热溶解在无水MeOH(15mL)，在50℃条件下将新制的NaOMe(0.6mol)加到体系中,加完后，将温度保持在55℃，30分钟后，体系冷却到室温，过滤除去固体.将化合物1e’(3.3g,0.06mol)加到滤液中,升温至50℃，16小时后，体系用1M盐酸溶液调节PH=5-6,浓缩拌样，通过柱层析(洗脱剂甲醇：二氯甲烷=20：1)纯化得到灰白色固体即为化合物IIb(0.72g,收率22%).1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ=10.3(s,1H),9.28(s,1H),8.64(d,J=1.2Hz,1H),8.55(d,J=1.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.00-8.02(m,1H),7.58-7.64(m,4H),7.09-7.14(m,1H),6.81(m,1H),4.31(t,2H),2.28(s,3H),1.82-1.93(m,4H),1.43-1.47(m,2H),1.97-1.27(m,6H);LC-MS:535[M+1]+.
实施例9化合物IIa和IIb对KDR（VEGFR2，血管内皮生长因子受体2）蛋白酪氨酸激酶分子水平催化底物磷酸化活性的抑制作用（实验方法：酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)）
1.主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190。
2.主要试剂
酪氨酸激酶VEGFR2为本实验室利用昆虫杆状病毒表达***表达，用Ni-NTA柱亲和纯化得到，并经检测符合实验要求；
激酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1购自Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自Santa Cruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；
ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；
酶标板购自Corning公司；
Su11248(舒尼替尼)购自LC LabORATORIES公司，
化合物IIa（本发明制备）,
化合物IIb（本发明制备）;
其它试剂国产。
3.实验步骤
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。
(2)T-PBS洗板三次，每次10min。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板。
(4)在包被好酶标板孔内加入受试样品：
受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于－20℃，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物Su11248。
(5)加入ATP和受试酪氨酸激酶：
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液（ATP终浓度5μM），最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。
(6)将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。
(7)加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(8)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(9)加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1－10min。
(10)加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190测A490值。
(11)样品的抑制率通过下列公式求得：
实验结果
对VEGFR2酪氨酸激酶活性的抑制率（%）
实验结论
本次实验中，阳性化合物(临床用药物)舒尼替尼结果为6.4±3.3nM，符合参考范围，结果可信。
实验证实，受试样品IIa和IIb具有在分子水平能够显著抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性。
实施例10：化合物IIa和IIb对PDGFR-β（人血小板衍生生长因子受体β）蛋白酪氨酸激酶分子水平催化底物磷酸化活性的抑制作用（实验方法：酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)）
1.主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190。
2.主要试剂
酪氨酸激酶PDGFR-β购自Millipore公司；
激酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1购自Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自Santa Cruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；
ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；
酶标板购自Corning公司；
Su11248购自LC LabORATORIES公司；
其它试剂国产。
3.实验步骤
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。
(2)T-PBS洗板三次，每次10min。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板。
(4)在包被好酶标板孔内加入受试样品：
受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于－20℃，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物Su11248。
(5)加入ATP和受试酪氨酸激酶：
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液（ATP终浓度5μM），最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。
(6)将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。
(7)加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(8)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(9)加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1－10min。
(10)加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190测A490值。
(11)样品的抑制率通过下列公式求得：
实验结果
对PDGFR-β酪氨酸激酶活性的抑制率（%）
*IC50为三次实验结果平均值±SD
实验结论
本次实验中，阳性化合物(临床用药物)舒尼替尼结果为2.3±1.1nM，符合参考范围，结果可信。实验证实，受试样品II和III具有在分子水平能够显著抑制PDGFR-β酪氨酸激酶活性。
实施例11：化合物在不同浓度下对组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）催化活性的抑制作用（实验方法：荧光检测法）
1).主要仪器
荧光微孔板酶标仪Envision（PerkinElmer,USA）
2).主要试剂
人源HDAC1,应用杆状病毒表达***得到；
底物，Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC；
SAHA(伏立诺他),购自LC LabORATORIES公司
化合物IIa，本发明制备；
化合物IIb，本发明制备。
3.主要步骤
以Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC为底物，采用荧光检测法，在96孔或384
孔平底微孔板中检测酶活性。受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于－20℃，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度。底物Boc-lys（Ac）-AMC经HDAC1去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时间荧光信号的变化，计算得到反应初速度。
实验结果
实验结果见下表
对组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）活性的抑制率（%）
实验结论
本次实验中，阳性化合物SAHA的IC50为0.23±0.04μM，符合参考范围，结果可信。因此本实验证实化合物IIa和IIb在分子水平对HDAC1活性具有显著抑制作用。
本发明中，IC50±SD值和抑制率是分别来自3-4次不同时间所进行试验的平均值。其中，每次试验中每一个测试的样品至少重复两次。
以上实验证明了本发明的新型羟肟酸衍生物对具有组蛋白去乙酰化酶1（histone deacetylases1，HDAC1）和两种酪氨酸激酶（血管内皮细胞生长因子受体，Vascular endothelial cell growth factor2，VEGFR2）及血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor-β，PDPDGFR-β）的抑制作用，表明本发明的新型羟肟酸衍生物（包括其可药用盐和前体药物等）是一种新型的多靶点抑制剂，同时具有舒尼替尼和伏立诺他的药理作用。因此，可以应用于治疗由酪氨酸激酶和组蛋白去乙酰化酶介导的疾病，或病症中为恶性肿瘤以及病理性新生血管引起的眼科疾病。可治疗的恶性肿瘤包括但不限于肾癌、肝癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、淋巴癌，纤维肉瘤、卵巢癌，白血病和***癌等。可治疗的眼科疾病包括老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科疾病。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.具有通式I的化合物及其可药用盐，
通式I中，
R1、R2、R3独立地为选自氢、烷基中的一种；
R4为选自下列基团中的一种：卤素；羟基；巯基；氰基；氨基或烷基取代氨基；硝基；C1～C6烷基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；C1～C6烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；COR5；CONHR6；COOR7；NHCOR8；OCOR9；
M为N；
Y为CH2、CH(CH3)或C＝O；
Z具有连接通式I中所述Y和羟肟酸的羰基且由3～12个原子构成的直链结构；
x为0～5之间的整数；
上述的R5、R6、R7、R8、R9独立为选自未被取代的或为卤素取代的C1～C6烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的具有通式I的化合物，其可药用盐、水合物或前药，其特征在于：
通式I中，
R1、R2、R3独立地为氢、C1～C3烷基中的一种；
R4为氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟代甲氧基、乙氧基、羟基甲基、巯基甲基、C(＝O)CH3、C(＝O)CH2CH3、C(＝O)NHCH3、C(＝O)NHCH2CH3、NHC(＝O)OCH3、NHC(＝O)O CH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NH CH2CH3中的一种；
x为0、1、2、3或4；
M、Y及Z的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的具有通式I的化合物及其可药用盐，其特征在于：通式I中，x为1或2。
4.根据权利要求1或2所述的具有通式I的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的直链结构包括有3～8个碳原子和0～4个氧原子和/或氮原子。
5.根据权利要求4所述的具有通式I的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的直链结构为未被间断或被1～2个氧原子和/或氮原子间断的C3～C8饱和或不饱和的烷基直链。
6.根据权利要求5所述的具有通式I的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的直链结构为C5～C7饱和或不饱和烷基直链。
7.根据权利要求1所述的具有通式I的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的化合物具有式II所示的结构：
通式II中，
R1、R2、R3独立地为氢、C1～C3烷基中的一种；
R4为氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟代甲氧基、乙氧基、羟基甲基、巯基甲基、C(＝O)CH3、C(＝O)CH2CH3、C(＝O)NHCH3、C(＝O)NHCH2CH3、NHC(＝O)OCH3、NHC(＝O)O CH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NH CH2CH3中的一种；
Z具有连接亚甲基和羰基的直链结构，该直链结构为未被间断或被1～2个氧原子和/或氮原子间断的C3～C8饱和或不饱和的烷基直链；
x为0、1、2、3或4。
8.根据权利要求7所述的具有通式I的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的化合物为式IIa或IIb所示化合物：
9.权利要求1至8中任一项权利要求所述的具有通式I的化合物及其可药用盐在制备治疗由酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物中的应用。
10.一种用于治疗由酪氨酸激酶和/或组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的有效成分至少含有权利要求1至8中任一项权利要求所述的通式I的化合物及其可药用盐。
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