KR20130069552A - 라파티닙의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

라파티닙의 제조를 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 중간체를 사용하여 라파티닙 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트의 약제학적 형태를 얻기 위한 신규의 방법도 제공된다.

Description

라파티닙의 제조를 위한 방법 및 중간체{PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING LAPATINIB}
본 발명은 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트의 신규한 제조 방법, 및 그 신규한 중간체에 관한 것이다. 라파티닙은 하기 구조식 (I)을 갖고, 화학명은 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-푸릴]퀴나졸린-4-아민이다.
Figure pct00001
라파티닙은 특정 타입의 진행된 또는 전이성 유방암 및 기타 고형암을 치료하기 위해 그 디토실레이트 염으로서 경구로 투여되는 약물로 사용되는 티로신 키나아제 억제제이다. 라파티닙 디토실레이트는 FDA에 의해 2007년에, EMEA에 의해 2008년에 승인되었고, 글락소스미스클라인(GSK)에 의해 미국에서 상표명 Tykerb®으로, 유럽에서 Tyverb®으로 시판되었다.
라파티닙 물질은 US 6,713,485 B2 및 US 6,727,256 B1에서 특허청구되었고, 라파티닙 디토실레이트 및 그 결정형은 US 7,157,466 B2에서 특허청구되었다. 2-(트리부틸스탄닐)푸란 (IIIa)과 치환된 4-아닐리노-6-요오드-퀴나졸린 (II)의 팔라듐 매개된 커플링을 이용하는 라파티닙의 합성은 US 6,727,256 B1에 기재되어 있고, 또한 US 7,157,466 B2에 제시되어 있다. US 7,157,466 B2에는, 푸란-2-일-보론산 (IIIb)과 치환된 4-아닐리노-6-요오드-퀴나졸린 (II)의 팔라듐을 촉매로 한 커플링을 이용하는 제2의 생성 방법이 기재되어 있다. US 6,727,256 B1 및 US 7,157,466 B2의 2개의 합성 방법에서 이용된 팔라듐을 촉매로 한 커플링 반응에 이어서, 라파티닙 물질이 제공되기 전에 단지 하나(US 7,157,466 B2) 또는 2개의 (US 6,727,256 B1 및 US 7,157,466 B2) 구조의 합성 변형이 이용된다(스킴 1). EMEA의 인간의 사용을 위한 의약품 위원회(COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP))는 금속 촉매 또는 금속 시약 잔류물에 대한 제한 규격의 가이드라인(GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METAL CATALYSTS OR METAL REAGENTS)라는 제목의 가이드라인을 발행하였고, 팔라듐을 포함하는 금속에 대한 경구 노출에 대한 권고가 제시되어 있다. 일일 투여량 10 g 을 넘지 않는 양으로 섭취되는 약물에 대해서, 약물 물질 중 팔라듐 농도를 10 ppm(parts per million)으로 제한하는 것이 권고된다. 이 점에서, 팔라듐 매개된 커플링 단계가 합성 루트의 초기에 수행되고, 그에 의해 일관되게 낮은 수준의 팔라듐을 갖는 라파티닙 및 라파티닙 토실레이트 또는 기타 염을 제공할 수 있는 라파티닙의 제조를 위해 사용될 수 있는 대안의 합성 방법에 대해 충족되지 않은 요구가 여전히 존재한다.
Figure pct00002
스킴 1
결정화, 수성 추출, 금속 흡수성 필터를 사용한 여과(Organic Process Research & Development 2005, 9, 198-205), 용액으로부터 금속의 침전, 크로마토그래피, 및 금속 청소 시약으로의 처리(Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742)를 포함하여, 약물 물질 또는 그 합성 중간체 또는 양자의 처리에 의한 금속의 퍼지를 통해, 약물 물질에서 팔라듐과 같은 금속의 수준을 조절할 수 있는 많은 방법이 존재한다. 그러나, 합성 컨버전스의 장점을 얻기 위해, 합성 루트에서 팔라듐 매개된 커플링 단계를 다운스트림에 두는 것에 의해, 약물 물질에서 팔라듐의 수준을 저하시길 기회가 감소된다. 그러나, 대조적으로, 팔라듐 매개된 커플링 단계를 약물 물질로부터 더 멀리, 업스트림으로 이동시키기 위하여 합성 루트를 재설계하는 것에 의해, 약물 물질에서 팔라듐의 수준을 조절할 기회가 증가한다. 또한, (예컨대 침전 및 결정화 단계에서) 주의깊은 가동 설계에 의해, 중간체 중 팔라듐 수준은 일관되게 조절될 수 있다. 필요성의 존재를 고려하여, 본 발명은 이들 2개의 후자의 포인트를 다룬 것으로, 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트의 제조를 위한 신규의 효율적인 방법에 이들을 이용하였다.
Figure pct00003
스킴 2 - 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트의 합성
US 6,727,256 B1 및 US 7,157,466 B2에 기재된 종래 기술의 방법과 대조적으로, 본 발명은 IM1을 제공하기 위해, 상업적으로 입수가능한 출발 물질 SM1a (6-요오드퀴나졸린-4(3H)-온) 및 SM2a (5-포르밀푸란-2-일보론산), 또는 그들의 유사체 SM1 및 SM2의 이용에 기반한 합성 루트의 가장 업스트림 포인트에서, 전이 금속을 촉매로 한 커플링 반응을 수행하였다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 라파티닙은 신규 화합물(IM1)로부터 만들어진다(스킴 2).
본 발명의 다른 측면에서, 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트는 물, DMSO 및 MeCN의 혼합물 중에서 라파티닙 디토실레이트의 결정화에 의해 제조된다.
본 발명의 다른 측면에서, 신규 화합물 IM1은, 전이 금속 및 리간드로 형성된 촉매 및 염기의 존재 중에서 유기 용매 및 물을 포함하는 적절한 용매 중에서, 상업적으로 입수가능한 SM1a 및 SM2a, 또는 그들의 유사체 SM1 및 SM2의 크로스-커플링에 의해 합성된다(스킴 3).
Figure pct00004
스킴 3
본 발명은 식 IM1의 화합물을 제조하기 위한 매우 편리한 방법을 제공한다. 적절한 포스핀 리간드 및 팔라듐 금속 소스의 선택에 의해, SM1a 및 SM2a의 크로스-커플링 반응에 매우 적은 양의 촉매가 요구되고, 이는 IM1의 대규모 제조에 적용할 수 있다. 크로스 커플링 반응 후, 무기 염(들) 및 촉매는 여과 또는 원심분리에 의해 IM1로부터 분리될 수 있다. 식 IM1의 화합물은 이어서 높은 순도로 IM1을 제공하는 조 생성물(crude product) 혼합물로부터 결정화가 진행된다. 이러한 접근법을 사용하여 IM1은, 약물 물질에 매우 낮은 농도의 팔라듐 금속을 제공하는 추가의 공정 다운스트림에 따라 농도가 추가로 저하될 수 있는 허용가능한 수준의 잔류 팔라듐 금속을 보유한다. 바람직하게는, 식 IM1의 화합물에서 잔류 팔라듐 농도는 300 ppm 미만, 보다 바람직하게는 250 ppm 미만, 및 가장 바람직하게는 150 ppm 미만이다. 본 발명의 방법을 사용하여 제조된 식 IM1의 화합물로부터 제조되는 라파티닙 디토실레이트 중 잔류 팔라듐 금속 농도는 바람직하게는 10 ppm 미만이고, 보다 바람직하게는 5 ppm 미만이고, 가장 바람직하게는 3 ppm 미만이다.
본 발명의 다른 측면에서, 파라-톨루엔술폰산을 갖는 염을 포함하는 중간체의 가공 도중 알코올 용매의 사용은 회피된다. 세계 규제 당국은 환자에 대한 안전성을 확보하기 위해 약물 물질이 매우 낮은 농도의 유전독성 불순물 (GTI) 및 잠재적 유전독성 불순물 (PGI)을 갖도록 제조되는 것을 권고/요구한다. 제조 프로세스에서 사용되는 화학물질에 기인하는 약물 물질에 존재할 수 있는 유전독성 불순물 및 잠재적 유전독성 불순물 중, 술폰산과 MeOH, EtOH 및 i-PrOH를 포함하는 저 분자량 알코올로부터 형성할 수 있는 술포네이트 에스테르(Organic Process Research & Development 2009, 13, 429-433)가 중요하다. WO 2010/017387 A2에서, 식 (IV)의 화합물의 토실레이트 염은 여과 및 건조되기 전에, 일정 시간 동안 상승된 온도에서 MeOH, 또는 EtOH 또는 i-PrOH로 처리된다. 이 공정은 메틸, 에틸 및 이소프로필 술포네이트 에스테르 형성에 대한 가능성을 제공한다. 또한, 식 (IV)의 화합물의 형성 및 후속의 환원성 아미노화에 의한 라파티닙 디토실레이트로의 전환 도중, i-PrOH와 같은 알코올(이는 US 7,157,466 B2에서 식 (IV)의 화합물의 토실레이트 염의 환원성 아미노화에 보고되었다)의 사용을 완전히 회피하고, 그 대신 물의 존재 중에서 환원성 아미노화를 수행한다. 술포네이트 에스테르 형성을 회피하기 위해 보고된 방법 중 하나는(Organic Process Research Development 2009 13 429-433) 프로세스 중 물을 포함하는 것, 및 물론 술폰산과 접촉하는 알코올을 없애는 것에 의한 것이다. 비록 WO 2010/017387 A2 및 US 7,157,466 B2에서와 같은 케이스에서 형성된 임의의 술포네이트 에스테르가 다운스트림 가공 중 파괴될 수는 있지만, 이것이 사실임을 입증하기 위해 규제 당국에 의해 제조자에 부담이 될 수 있다. 본 발명의 방법에서 본 발명자들은 파라-톨루엔술폰산 및 알코올과 식 (IV)의 화합물의 접촉을 회피하고, 대신 식 (IV)의 화합물의 염산염을 사용한다.
도 1은 IM1의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 IM1의 DSC/TGA 트레이스를 도시한다.
도 3은 IM1의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 4는 IM1의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 IM1의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 IM2a . HCl의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 IM2a . HCl의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 라파티닙 디토실레이트 형태 1의 XRPD 패턴을 도시한다(형태 1은 US 7,157,466 B2에 기재되어 있다).
도 9는 라파티닙 디토실레이트 형태 2의 XRPD 패턴을 도시한다(형태 2는 WO 2009/079541 A1에 기재되어 있다).
도 10은 신규의 결정화 방법에 의해 제조된 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트의 XRPD 패턴을 도시한다.
한 구현예에서, 라파티닙은 다음에 의해 제조된다.
i) 식 IM1의 화합물의 활성화하는 단계
ii) 활성화된 식 IM1의 화합물을 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 (SM3)과 용매 중에서 염기와 함께 또는 염기 없이 반응시켜 식 IM3의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 단계, 및
Figure pct00005
iii) 식 IM3의 화합물 또는 그것의 염을 2-(메틸술포닐)에탄아민 (SM4) 또는 그것의 염(예를 들어, SM4 . HCl)으로 환원적으로 아미노화하여 라파티닙을 제조하는 단계.
이러한 방식으로 제조된 라파티닙은 분리될 수 있거나, 또는 보다 바람직하게는 라파티닙의 분리 없이, p-톨루엔술폰산의 존재 중에서 수성 워크-업(aqueous work-up) 및 결정화에 의해 단계 iii) 반응 생성물 혼합물로부터 높은 순도의 라파티닙 디토실레이트 염으로 직접 전환될 수 있다. 본 발명의 라파티닙 디토실레이트는 모노하이드레이트 형태 및 형태 1(US 7,157,466 B2에 기재된 것과 같음), 및 형태 2 (WO 2009/079541 A1에 기재된 것과 같음)를 포함하는, 다수의 이전에 기재된 결정형으로서 결정화될 수 있다.
단계 i에서, 바람직하게는, 식 IM1의 화합물은 활성화되어 SM3과의 용이한 반응을 가능하게 한다. 이러한 방식으로 IM1은 IM2로 전환되고 (스킴 4), 여기서 X’는 SM3과의 반응시 대체될 수 있는 이탈기이다. 예를 들어, 할로겐화, 술폰화, 포스포닐화 또는 아미드 결합-형성 시약과 함께, X’ = Cl, Br, I, OSO2R, OPOCl2, 6-벤조트리아졸-1-일옥시, [OP(NR2)3]BF4 또는 PF6이고; 여기서 R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고; 여기서 NR2는 디알킬아민 또는 고리 내에 N을 함유하는 헤테로사이클릭 고리이다. R이 알킬일 때, 이는 비환식일 수 있고, 또는 R2와 함께 (5원 또는 6원 고리와 같은) 고리를 형성하는 사이클릭일 수 있다.
Figure pct00006
스킴 4
바람직하게는, 할로겐화 시약은 염소화제이고, 즉 X’ = Cl이다.
바람직하게는, 염소화제는 SOCl2, POCl3, (COCl)2, PCl3, PCl5, COCl2 등이고, 가장 바람직하게는 SOCl2 또는 POCl3이다. 이들 염소화제가 사용될 때, DMF 또는 DMAC와 같은 아미드, 바람직하게는 DMF가 촉매량으로 첨가되는 것이 바람직하다. 이들 염소화제가 사용되는 경우, IM2a 염산 염 (IM2a . HCl)이 얻어지는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 술폰화 시약은 MsCl, p-TsCl, Tf2O 등이다.
바람직하게는, 브롬화 시약은 POBr3, PBr3 등이다.
IM2 또는 그것의 염, 예컨대 IM2a . HCl(X’ = Cl)은 수분 및 기타 구핵원자(알코올 포함)에 민감하기 때문에, 수분에 노출되지 않는 조건 하에서 (반응 생성물 혼합물로부터의 분리와 같이) 처리되는 것이 바람직하다. IM2 또는 IM2a . HCl의 제조에 이어, 이를 여과 또는 원심분리에 의해 반응 생성물 혼합물로부터 직접 분리하고, 건조 유기 용매, 바람직하게는 건조 MeCN (칼 피셔 적정(KF) 값은 바람직하게는 100 ppm 이하이다)으로 세척한다. 분리된 IM2 또는 IM2a . HCl은 가열과 함께 또는 가열 없이 진공 하에서 건조될 수 있지만, 바람직하게는 분리된 IM2 또는 IM2a.HCl은 다음 반응 단계에서 직접 사용되고, 이는 또한 세척 용매(예를 들어, MeCN)로부터 여전히 촉촉한 케이크로도 사용될 수 있다.
단계 ii)에서 용매는 THF, MeCN, DMF, DMAC, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리돈 (NMP), 테트라메틸우레아 (TMU), THF 또는 MeCN일 수 있고, 바람직하게는 건조(KF 값은 바람직하게는 100 ppm 이하이다) THF, DMF, MeCN에서 선택되고, 가장 바람직하게는 MeCN (KF 값은 바람직하게는 100 ppm 이하이다)이다.
단계 ii)에서 염기의 첨가는 선택사항이지만 덜 바람직하다. 염기는 이미다졸, DIPEA, Et3N 등에서 선택될 수 있다.
IM2 및 SM3의 IM3으로의 전환을 돕기 위해 임의로 전이 금속 및 적절한 리간드, 예컨대 포스핀으로 구성된 촉매가 사용될 수 있다.
한 구현예에서, IM2a . HCl은 IM3 염산 염(IM3 . HCl)을 실질적으로 용해하지 않는 용매, 바람직하게는 MeCN 중에서, 염기 없이 SM3과 반응하여 IM3 . HCl을 얻는다. 반응 종료 후, IM3 . HCl은 여과에 의해 직접 분리된다. 분리된 IM3 . HCl은 정제되어 또는 정제 없이 단계 iii)에서 사용된다. 바람직하게는, 분리된 IM3 . HCl은 유기 용매, 바람직하게는 THF 중에서 염기, 바람직하게는 수성 NaOH의 작용에 의해 그 유리 염기 형태, 즉 IM3으로 전환되는 것에 의해 정제되고, 분리된 유기 상에 함유된 IM3 유리 염기는 산과의 반응에 의해 염으로 전환된다. 산은 수성 HCl, HBr, p-TsOH, 바람직하게는 HCl 또는 p-TsOH일 수 있다. 신규의 IM3 염은 매우 높은 순도로 여과 및 높은 역가 분석에 의해 분리될 수 있다.
다른 구현예에서, IM2a . HCl은 극성 용매, 예컨대 DMF, DMAC, DMI, NMP 또는 TMU 중에서 SM3과 반응하여 균일한 반응 용액을 얻는다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하여 IM3 . HCl을 침전시킨다. 이어서 IM3 . HCl은 여과에 의해 분리된다.
단계 iii에서, IM3 염은 상업적으로 입수가능한 SM4 염산 염(SM4 . HCl), 염기, 카르복시산, 히드록시 함유 화합물 및 환원제로 환원적으로 아미노화되어 라파티닙을 제공한다. 바람직하게는 환원제가 가해지기 전에, 이전의 시약들은 일정 시간 동안 혼합물이다. 바람직하게는 물 혼화성 용매, 가장 바람직하게는 THF가 사용된다. 유기 염기, 바람직하게는 DIPEA가 사용될 수 있다. 카르복시산, 바람직하게는 아세트산이 가해져서 반응을 촉진할 수 있다. 본 발명자들은 SM4 . HCl이 유리 염기 SM4 대신 사용될 때, 히드록시 함유 화합물, 가장 바람직하게는 물이, 바람직하게는 4.0 몰 당량 내지 10.0 몰 당량으로, 첨가되어 SM4 . HCl의 용해를 도울 수 있다는 것을 발견하였다. 대조적으로, 본 발명자들은 물 비혼화성 용매, 예컨대 건조 물 비혼화성 용매가 사용될 때, 또는 물이 아미노화 반응에 존재하지 않을 때, 예컨대 미리-건조된 용매가 사용될 때, 반응은 보다 느리게 진행되고, IM3은 효과적으로 소비되지 않았음을 발견하였다. 또한, 환원제가 첨가될 시간까지 IM3이 효과적으로 소비되지 않는 경우, 새롭게 형성된 라파티닙은 이어서 미반응 IM3과 반응할 수 있고, 이는 원치않는 불순물의 형성을 가져온다. 그러나, 물을 첨가하는 것에 의해, 불순물의 형성은 억제되는 것으로 나타났다. 이는 본 발명자들에 의한 중요한 발견이었는데, 그 이유는 조(crude) 라파티닙이 보다 순수한 형태로 제조될 수 있기 때문이다. 물이 첨가될 때, 바람직하게는 4.0 몰 당량 내지 10.0 몰 당량의 물이 사용되고, 바람직하게는 1.3 몰 당량 내지 2.0 몰 당량 과량, 가장 바람직하게는 1.3 몰 당량 내지 1.6 몰 당량의 SM4 . HCl을 사용하였다. 이러한 방식으로 불순물은 HPLC에 의해 5 영역% 순도 미만으로 저하될 수 있었다. 환원제는 바람직하게는 NaBH(OAc)3이다.
이러한 구현예의 방법을 사용하여 제조된 라파티닙은 분리될 수 있거나, 또는 보다 바람직하게는 라파티닙의 분리 없이, 단계 iii 반응 생성물 혼합물로부터 매우 순수한 라파티닙 디토실레이트 염으로 직접 전환될 수 있다. 분리된 라파티닙 디토실레이트는 97.0-99.9%, 바람직하게는 >99.0%, 가장 바람직하게는 >99.8%의 HPLC 순도를 갖는다. 단계 iii으로부터의 반응 생성물 혼합물은 염기성 수용액, 예컨대 NaOH 수용액으로 퀀치되고, 분리되고, 유기 상은 산성 수용액, 예컨대 NH4Cl 수용액으로 세척된다. 유기 상은 이어서 여과되고, p-톨루엔술폰산의 존재 중에서 유기 상으로부터의 결정화에 의해 결정형 I로서 라파티닙 디토실레이트가 얻어진다. 라파티닙 디토실레이트는 여과 또는 원심분리, 또는 기타 고체 분리 방법에 의해 얻어진다.
본 발명의 구현예에 의해 제조된 라파티닙 디토실레이트는 재결정화되어 결정형 1 (US 7,157,466 B2) 및 결정형 2(WO 2009/079541 A1에 기재된 것과 같음)를 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트 (US 7,157,466 B2에 기재된 것과 같음)는, DMSO, MeCN 및 물의 혼합물로 구성된 용액으로부터 라파티닙 디토실레이트의 무정형, 결정형 I 또는 결정형 II의 신규한 결정화 방법에 의해 제조된다. 이러한 결정형 물질의 XRPD 분석은 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 제공한다. 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트를 제조하기 위한 종래 기술의 방법은 THF 및 물로부터의 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 일부 공정상의 문제가 존재할 수 있다. 라파티닙 디토실레이트 형태 I은 종래 기술의 결정화 용매인, THF에서 및 물에서 낮은 용해도를 갖기 때문에, THF 및 물은 상기 고체의 용해 전에 미리 혼합되고 가열되어야 한다. 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트는 라파티닙 디토실레이트 형태 I에 비해 THF 및 물 혼합물에서 더 낮은 용해도를 갖기 때문에, 조 라파티닙 디토실레이트 형태 I의 용해 후, 일부 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트는, 형태 I에 비해 더 낮은 용해도에 기인하여, 결정화하기 시작할 수 있다. 폴리쉬 여과 단계 도중 이러한 결정화가 발생하면 이는 공정의 문제가 되고, 생성물 수율의 손실을 초래하며, 필터의 파괴를 일으킬 수 있다. 여기에서의 본 발명은 이러한 문제점에 대한 가능성을 경감하는, 무정형, 결정형 I 또는 결정형 II의 라파티닙 디토실레이트의 신규한 결정화 방법을 제공한다. 이러한 신규의 방법에서, 라파티닙 디토실레이트는 첫번째로 DMSO에 완전히 용해되어, 임의의 원치않는 모노 하이드레이트 형태의 조숙한 결정화의 발생 없이, 폴리쉬 여과될 수 있는 용액을 제공한다. 이어서 폴리쉬 여과 후, MeCN 수용액을 가하고, 용액을 서서히 냉각하고, 그에 이어 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트가 조절된 방식으로 결정화되도록 한다. 이는 신규한 결정화 방법으로, 산업적인 생산 스케일에 유리한데 그 이유는 결정화가 발생할 때, 뛰어난 조절을 가능하게 하기 때문이다.
다른 구현예에서, 라파티닙은 다음에 의해 제조된다.
i) 식 IM1의 화합물을 2-(메틸술포닐)에탄아민 (SM4) 또는 그것의 염(즉, SM4.HCl)과 반응시켜 식 IM4의 화합물을 제조하는 단계;
ii) 식 IM4의 화합물을 활성화제로 활성화하여 식 IM5 ’의 화합물을 제조하는 단계; 및
iii) SM3과 식 IM5 ’의 화합물의 반응에 의해 식 IM5 ’의 화합물을 라파티닙으로 전환하는 단계.
단계 i에서, IM1은, AcOH의 존재 중에서, DIPEA와 같은 염기의 존재 중에서, 용매 중에서 환원제 및 SM4 . HCl로 환원적으로 아미노화될 수 있다. 반응제는 바람직하게는 NaBH(OAc)3이다.
단계 ii에서, 식 IM4의 화합물은 활성화되어 단계 iii에서 SM3과의 용이한 반응이 가능하게 된다. 이러한 방식으로 IM4는 IM5 ’로 전환되고(스킴 5), 여기서 X’는 SM3과의 반응시 대체될 수 있는 이탈기이다. 예를 들어, 할로겐화, 술폰화, 포스포닐화 또는 아미드 결합-형성 시약과 함께, X’ = Cl, Br, I, OSO2R, OPOCl2, 6-벤조트리아졸-1-일옥시, [OP(NR2)3]BF4 또는 PF6이고; 여기서 R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고; 여기서 NR2는 디알킬아민 또는 고리 내에 N을 함유하는 헤테로사이클릭 고리이다. R이 알킬일 때, 이는 비환식일 수 있고, 또는 R2와 함께 (5원 또는 6원 고리와 같은) 고리를 형성하는 사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 활성화제는 염소화제이고, 즉 X’= Cl이다. 바람직하게는, 염소화제는 SOCl2, POCl3, (COCl)2, PCl3, PCl5, COCl2 등이고, 가장 바람직하게는 SOCl2 또는 POCl3이다. 이들 염소화제가 사용될 때, DMF 또는 DMAC와 같은 아미드, 바람직하게는 DMF가 촉매량으로 첨가되는 것이 바람직하다.
Figure pct00007
스킴 5
단계 iii에서, 식 IM5 ’의 화합물은 유기 용매 중에서, 임의로 염기의 존재 중에서 식 SM3의 화합물과의 반응에 의해 라파티닙으로 전환된다. 단계 iii에서 용매는 THF, MeCN, i-PrOH, MEK, DMF, DMAC, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 테트라메틸우레아(TMU)에서 선택될 수 있다. 단계 iii에서 염기의 첨가는 선택사항이고, 염기는 이미다졸, DIPEA, Et3N 등에서 선택될 수 있다.
이러한 방식으로 제조된 라파티닙은 전술한 바와 같이, 결정화에 의해, 또는 크로마토그래피(예컨대 플래시 크로마토그래피 또는 제조용(preparative) HPLC에 의해 분리될 수 있거나, 또는 라파티닙 디토실레이트로 전환될 수 있다.
다른 구현예에서, 신규의 식 IM1의 화합물은, 유효량의 촉매, 염기 및 용매의 존재 중에서 하기 식 SM1의 화합물:
Figure pct00008
(여기서 X는 할로겐, 바람직하게는 I이다);
과 하기 식 SM2의 화합물의 반응에 의해 제조되고,
Figure pct00009
여기서
BZ는 B(OH)2, B(OR)2, [BF3]M, BR2 등이고;
Y는 CH=O, CH(OR)2 등이고;
CH(OR)2 및 B(OR)2는 환식 또는 비환식이고;
B(OR)2는 보로닉 무수물(즉, 보론산의 사이클로트리머 무수물 또는 보록신으로도 알려짐)일 수 있다.
R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 등이고;
M은 칼륨을 포함하는, 알칼리성 금속과 같은 금속 이온이다.
바람직하게는 용매는 유기 용매 및 물로 구성된다.
바람직하게는, 식 SM2의 화합물은 하기 식 SM2a의 화합물이다.
Figure pct00010
바람직하게는, 촉매는 전이 금속 또는 전이 금속 염을 갖는 리간드로 구성된다. 촉매는, 커플링 반응 전에, 리간드 및 전이 금속으로부터 별개로 미리 형성될 수 있거나, 또는 그 자리에서 커플링 반응 혼합물에서 리간드 및 전이 금속을 별개로 첨가하는 것에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 촉매는 그 자리에서 커플링 반응 혼합물에서 제조된다.
바람직하게는, 전이 금속 또는 전이 금속 염은 팔라듐 또는 팔라듐 염이다. 가장 바람직하게는 전이 금속 염은 팔라듐 염이다. 전이 금속이 팔라듐일 때, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Ph3P)4, Pd[P(t-Bu)3]2 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 Pd(OAc)2가 촉매를 위한 팔라듐 금속의 소스로 사용된다.
바람직하게는, 전이 금속이 팔라듐일 때, 리간드는 P(n-Bu)3, P(t-Bu)3, PCy3, P(o-Tol)3, dppe, dppp, dppb, dppf, Ph3P, BINAP, BippyPhos, TrippyPhos를 포함하는, 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링 반응에서 사용하기 위해 문헌에 보고된 것들로부터 선택된 포스핀이다. 바람직하게는 포스핀 리간드는 P(t-Bu)3 또는 그것의 염 유도체이다. 보다 바람직하게는, 포스핀 리간드는 안정한 염 [HP(t-Bu)3]BF4로 제공된다. 비록 넓은 범위의 포스핀 리간드가 이러한 커플링 반응에서 사용될 수 있지만, 본 발명자들은 dppb, dppf, Ph3P, BINAP, BippyPhos, TrippyPhos 모두는, 팔라듐 금속 또는 팔라듐 금속 염과 조합하여 촉매를 만들었을 때 불충분한 커플링을 제공했음을 발견하였다. 이 점에 대해서, 넓은 범위의 용매, 예컨대 수성 디옥산, 수성 DMAC, 수성 DMF, 수성 NMP, 수성 MeCN, 수성 DMSO에서, 염기 Na2CO3 또는 KOAc를 사용했을 때, SM1의 IM1로의 우수한 HPLC 측정된 전환율(통상적으로 >=90%)에 의해 특징화한 바와 같이, Pd(OAc)2와 조합될 때, P(t-Bu)3이, SM1 및 SM2a의 상대적으로 효율적인 커플링을 촉진한 촉매를 제공했다는 것에 대한 발견은 본 발명자들을 놀라게 했다(표 1 참조). 본 발명자들은 그 테트라플루오로보레이트 염, [HP(t-Bu)3]BF4으로서, P(t-Bu)3을 다루는 것이 바람직하다는 것을 발견하였는데, 그 이유는 이것이 공기 중에서 안정적이고, 비-가연성 고체이기 때문이다.
팔라듐 금속 및 포스핀 리간드 사이의 몰 비율은 가변적일 수 있지만, 본 발명자들은 약 1:1의 몰 비율이 P(t-Bu)3 및 Pd(OAc)2로부터 제조된 촉매용으로 바람직한 것을 발견하였다. Pd(OAc)2에 대해 몰 과량의 P(t-Bu)3을 사용하면 SM1a 및 SM2a의 커플링 효율성의 관점에서 이점을 제공한다.
본 발명자들은 촉매가 [HP(t-Bu)3]BF4 및 Pd(OAc)2로부터 그 자리에서 제조될 때 낮은 로딩에서 사용될 수 있는 것을 발견하였다. 바람직하게는 촉매는 0.5 mol% 내지 5 mol%, 바람직하게는 0.5 mol% 내지 2 mol%로 사용된다.
스즈키-미야우라 커플링 반응에 사용하기 위해 문헌에 보고된 것들과 같은 무기 또는 유기 염기를 포함하는 상이한 염기가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염기는 수산화물, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토류 금속 수산화물 (예컨대 Ba(OH)2) 또는 암모늄 수산화물 (예컨대 Et4NOH), 알콕시드 예컨대 알칼리 금속 알콕시드(예컨대 NaOMe 또는 NaOEt) 또는 암모늄 알콕시드, 또는 금속 카보네이트 예컨대 알칼리 금속 카보네이트(예컨대 Na2CO3, K2CO3 및 Cs2CO3) 또는 알칼리 토류 금속 카보네이트, 금속 바이카보네이트, 예컨대 알칼리 금속 바이카보네이트(예컨대 NaHCO3 또는 KHCO3) 또는 알칼리 토류 금속 바이카보네이트, 아민(예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA), 또는 금속 카복실레이트, 예컨대 알칼리 금속 카복실레이트 (예컨대 아세트산칼륨), 또는 금속 포스페이트, 예컨대 알칼리 금속 포스페이트 (예컨대 K3PO4)이다. 가장 바람직하게는 염기는 아세트산칼륨(AcOK)이다. 본 발명자들은 염기의 양이 다른 반응물과 관련하여 변경될 수 있음을 발견하였지만, 염기가 SM2에 대해 0.8 내지 2.5 몰 당량, 및 보다 바람직하게는 SM2에 대해 1.0 내지 1.5 몰 당량으로 사용되는 Na2CO3인 것이 바람직하다. 염기가 AcOK일 때, SM2에 대해 1.0몰 당량 이상, 및 보다 바람직하게는 SM2에 대해 1.0 몰 당량으로 사용되는 것이 바람직하다.
물 혼화성 유기 용매 및 물의 혼합물이 반응 용매로서 바람직한 것을 발견하였다. 물과 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸피롤리돈 (NMP), 아세토니트릴 (MeCN), 디옥산 또는 2-메틸 푸란의 혼합물이 사용될 수 있다. 물과 알코올 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 기타 용매, 및 스즈키-미야우라 커플링 반응에 사용하기 위해 문헌에 보고된 것들 또한 유용할 수 있다.
바람직하게는, 용매는 물 및 DMSO의 혼합물이다. DMSO는 SM1 및 SM2의 IM1으로의 효율적인 전환을 위한 우수한 용매 혼합물을 제공할 뿐 아니라, 예컨대 MeCN, DMF 및 디옥산과 같이 사용될 수 있는 일부 다른 용매와 비교하여 상대적으로 낮은 독성을 갖는다. 또한, 본 발명의 바람직한 프로세스 조건 및 공정을 사용하여, DMSO 및 물이 용매로서 사용될 때 반응 생성물 혼합물로부터 IM1이 결정화될 수 있다.
반응에 물 혼화성 유기 용매, 예컨대 DMSO, 및 물이 사용될 때, 2개의 용매 성분의 체적 비율이 중요한 것을 발견하였다. 본 발명자들은 SM1a 및 SM2a의 반응이 균일 용액 중에서 수행되는 경우 가장 바람직한 것을 발견하였다. 이는 출발 물질의 생성물로의 우수한 전환을 갖는 효율적인 반응을 가능하게 하고, 생성물 IM1이 상대적으로 낮은 잔류 팔라듐 수준을 가진 채로 분리되는 것을 가능하게 한다. 반응이 균일한 조건 하에서 수행될 때, IM1 중 잔류 팔라듐 농도는 <500 ppm 이지만, 반응이 불균일한 조건 하에서 수행될 때, IM1 중 잔류 팔라듐 농도는 > 500 ppm 이다. 예를 들어, DMSO 및 물의 2:1 혼합물(30 체적)이 사용될 때, 반응은 불균일하고, 제조된 IM1은 536ppm의 잔류 팔라듐 농도를 함유한다. 이러한 경우, 반응은 불균일이기 때문에, IM1은 보온 여과(hot filter) 없이 및 결정화 없이 분리된다. 따라서, 대조적으로, 커플링 반응 도중 균일한 반응 용액을 제공하는 용매 시스템을 사용하는 것이 유리하다. 2개의 용매 성분의 체적 비율의 범위가 사용되어 바람직한 온도 범위에서 균일한 용액을 얻을 수 있지만, 이는 용매 의존성이다. 바람직한 온도 범위에서 SM1a 및 SM2a와 함께 DMSO가 용매로서 사용될 때, DMSO 대 물의 체적 비율은 바람직하게는 5 : 1 내지 2 : 1, 가장 바람직하게는 약 5 : 2이다.
반응은 약 70℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있지만, SM1a 및 SM2a가 사용될 때, 용매가 DMSO 및 물로서, 체적 비율이 약 5:2일 때 약 75℃ 내지 85℃의 내부 온도가 바람직하다.
커플링 반응이 완료되면, 반응 용액의 HPLC 분석에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 반응 생성물 혼합물은 임의로, 그러나 바람직하게는, 용매가 약 5:2의 DMSO 대 물로 구성될 때, 예컨대 약 70℃ 내지 100℃에서, 여전히 뜨거우면서 또한 IM1은 용매 혼합물에 여전히 용해되어 있으면서, 여과된다. 이론에 구속되려는 것은 아니지만, 보온 여과는 반응 도중 반응 생성물 혼합물로부터 침전하는 팔라듐의 일부를 제거하기 위한 기능을 하고, 그에 의해 생성물 IM1에서 잔류 팔라듐 수준을 저하시키는 것으로 생각된다. 그러므로 보온 여과 단계가 유리하다. 임의로, 더 뜨거운 물이 IM1의 균일한 용액에 가해질 수 있고, 보온 여과 단계에 이어서 용액은 냉각되어 IM1의 침전을 초래할 수 있다. 이어서 IM1는 여과 또는 원심분리 또는 고체를 분리하는 다른 방법에 의해 분리될 수 있다.
이러한 방식으로 제조된 IM1은 HPLC 분석, 및 1H 및 13C NMR 분광법에 의해 판정된 바와 같이 매우 고품질이다(도 4 및 도 5 참조). 본 발명의 방법을 사용하여 제조된 IM1의 HPLC 분석은 영역 % 기준으로 > 98% HPLC 순도를 갖고, 통상적으로 >=99.0% HPLC 순도를 갖는다. 반응은 효율적이고, 통상적으로 >90%의 수율이 달성되며, 종종 수율은 92-95%이다. 냉각과 함께, 물이 첨가된 생성물 혼합물로부터 IM1이 침전될 때, IM1은 결정형인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 한 구현예로서 IM1의 결정형은 그 XRPD 패턴 (도 3), DSC 트레이스 (도 2) 및 IR 스펙트럼 (도 1)을 특징으로 한다. 이러한 IM1의 결정형이 IM2a의 합성에 유용하다 할지라도, 본 발명은 이러한 결정형의 용도 및 무정형 또는 기타 결정형, 예컨대 다형체에 한정되는 것은 아니고, 용매화합물이 IM1로부터의 IM2a 합성에 적용될 수 있다.
본 발명의 이러한 구현예를 사용하여 제조된 IM1은 허용가능한 농도의 잔류 팔라듐을 갖는 고품질의 라파티닙 및 라파티닙 디토실레이트를 제조하는데 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: 5-(4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -6-일)푸란-2- 카르발데히드 (IM1)의 합성
Figure pct00011
질소를 사용하여 주위 온도에서 30분 동안 DMSO 및 H2O의 5:2 v/v 혼합물(1400 mL)을 탈기하였다. 5-포르밀푸란-2-일보론산 (SM2a; 26.8 g, 193 mmol)을 가하여 이 혼합물에 용해하였다. [HP(t-Bu)3]+BF4 - (840 mg, 2.94 mmol) 및 Pd(OAc)2 (680 mg, 2.94 mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기 하에서 20분 동안 교반하였다. AcOK (18.8 g, 192 mmol)를 반응기에 가하고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 6-요오드퀴나졸린-4(3H)-온 (SM1a; 40 g, 147 mmol)을 가하고, 질소 하에서 오일 배쓰에서 80±5℃(내부 온도)로 가열하였다. 반응을 완료하고(HPLC), 반응 혼합물을 보온 여과하고, 이어서 뜨거운 물(400 mL, 80±5℃)을 여과물에 가했다. 이를 천천히 0-15℃로 냉각하고(고체는 70℃(내부 온도)에서 침전하기 시작했다) 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 물(80 mL)로, 이어서 MeCN (60 mL)으로 세척하고, 진공 중에서 60±5℃에서 6시간 동안 건조하여 5-(4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)-푸란-2-카르발데히드 (IM1; 34.6 g, 144 mmol)를 97.6% HPLC 수율에서 99.7 % HPLC 순도로 얻었다.
Figure pct00012
IM1의 DSC/TGA에 대해서는 도 2를 참조한다; IM1의 X-선 분말 회절 패턴에 대해서는 도 3을 참조한다; 팔라듐의 잔류 농도: 230 ppm.
실시예 2: 5-(4- 클로로퀴나졸린 -6-일)푸란-2- 카르발데히드 염산 ( IM2a . HCl )의 합성
Figure pct00013
N2의 분위기 하에서 1.5 시간에 걸쳐서, MeCN (145 mL)에 SOCl2 (86.2 g)를 적하하여 혼합물로 하고, 이를 0.5 시간 동안 IM1(29 g, 0.121 mol)의 환류 중, MeCN (435 mL) 및 DMF (0.88 g) 환류 중 예열하였다. 2% (HPLC) 미만의 IM1이 남았을 때 반응을 종결하였다. 완전한 반응이 달성되지 않았을 경우, 여분의 SOCl2를 가하였다. 혼합물을 약 25±5℃(내부 온도)로 냉각하고, 이어서 여과 및 MeCN (58 mL)으로 세척하여 약 55 g의 IM2a . HCl (MeCN으로 젖어 있음)를 HPLC에 의해 82A% 순도로 얻었다.
Figure pct00014
IM2a . HCl의 1H NMR 스펙트럼에 대해서 도 5를 참조한다.
Figure pct00015
IM2a . HCl을 컬럼 크로마토그래피(용출액: )에 의해 정제하여 순수한 IM2a를 얻었다.
Figure pct00016

실시예 3: 5-(4-(3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 페닐아미노 )- 퀴나졸린 -6-일)푸란-2- 카르발데히드 염산 ( IM3 . HCl )의 합성
Figure pct00017
HPLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타낼 때까지(약 2시간), MeCN (580 mL) 중 IM2a . HCl (MeCN 용매로 젖어 있음, 29 g IM1로부터 제조됨, 0.120 mol) 및 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 (SM3; 27.3 g, 0.108 mol)의 혼합물을 환류 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온(25±5℃)으로 냉각하고, 여과하고, MeCN (58 mL)으로 세척하였다. 젖어있는 조 고체(moist crude solid) IM3 및 THF (870 mL)의 혼합물을 2.0 N NaOH 수용액(348 mL)으로 처리하고, 대부분의 고체가 용해될 때까지 3~4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 포화된 NaCl 수용액(87 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 10% HCl 수용액(174 mL)으로 처리하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 고체를 여과하고, THF (87 mL)로 세척하고, 16 시간 동안 60±5℃에서 진공 중 건조하여 조 IM3 . HCl (34 g, 0.067 mol, HPLC 순도: 99%)을 얻었다.
Figure pct00018
컬럼 크로마토그래피에 의해(EtOAc/DCM, 1:4, v/v으로 용출) 유리 염기 IM3을 얻었다.
Figure pct00019
실시예 4: N-(3- 클로로 -4-(3- 플루오로벤질옥시 ) 페닐 )-6-(5-((2-( 메틸술포닐 )에틸아미노) 메틸 )푸란-2-일) 퀴나졸린 -4-아민 디토실레이트 ( 라파티닙 디토실레이 트)의 합성
Figure pct00020
THF (600 mL) 중 2-(메틸술포닐)에탄아민 염산 (SM4 . HCl; 12.2 g, 76.7 mmol)의 서스펜션에 아세트산(14.1 g, 235 mmol)을 가하고, 이어서 DIPEA (30.3 g, 235 mmol)를 가했다. 주위 온도에서 0.5 시간 동안 교반 후, H2O (4.2 g, 233 mmol) 및 IM3 . HCl (30.0 g, HPLC 분석 >99%, 58.7 mmol)을 가했다. 주위 온도(20℃)에서 4시간 동안 교반 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(37.4 g, 176 mmol)를 가하고, HPLC가 반응의 종결을 나타낼 때까지 혼합물을 주위 온도 (20℃±5℃; 외부 온도)에서 교반하였다. 수산화나트륨(90 mL) 10% 수용액을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 25% NH4Cl 수용액(60 mL)으로 세척하고, 여과하고, p-TsOH (40.4 g, 135 mmol)로 처리하고, 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF (120 mL 각각)로 2회 세척하고, 이어서 70±5에서 6시간 동안 진공 하에서 건조하여 99.4% HPLC 순도로 43 g (46.5 mmol)의 라파티닙 디토실레이트를 얻었다.
Figure pct00021
라파티닙 디토실레이트 용액을 NaOH 수용액으로 세척하고 이어서 농축하는 것에 의해 그 유리 염기 형태, 라파티닙으로 전환하였다.
Figure pct00022

실시예 5a: 라파티닙 디토실레이트의 정제
라파티닙 디토실레이트 (5.0 g, 5.4 mmol, 0.8%의 최대 개별 불순물을 갖는 96.5% HPLC 순도)를 70℃(내부 온도)에서 DMSO (10 mL)에 용해하였다. MeCN (10 mL)을 70-80℃(내부 온도)에서 혼합물 내로 적하하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 4시간이 지나고 혼합물을 실온으로 냉각하였다. MeCN (30 mL) 을 적하하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과 및 MeCN (10 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 60℃에서 16 시간 동안 진공 하에서 건조하여, 78% HPLC 수율로 99.6% HPLC 순도를 갖는 4.0 g의 라파티닙 디토실레이트를 결정형 1 (US 7,157,466 B2에 기재된 것과 같음)로서 얻었다.
실시예 5b : 라파티닙 디토실레이트의 정제
라파티닙 디토실레이트 (3 g, 3.25 mmol, 99.3% HPLC 순도)를 80℃에서 DMF (18 mL)에 용해하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 보온 여과를 하였다. MeCN (18 mL)을 80℃에서 여과물에 첨가하였다. 온도를 70℃로 냉각하고, 결정을 침전시켰다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 유지하고, 이어서 60℃에서 1시간 유지하였다. 혼합물을 0℃로 추가로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 라파티닙 디토실레이트의 결정을 여과에 의해 분리하고 40℃에서 진공 하에서 밤새 건조하였다. 99.9%의 HPLC 순도를 갖는 라파티닙 디토실레이트 (2.5 g, 2.70 mmol, 83% 수율) 를 얻었다. XRPD 분석(도 9)은 이것이 WO 2009/079541 A1에 기재된 형태 2임을 나타냈다.
실시예 6: 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트의 제조
라파티닙 디토실레이트 (2.0 g, 96.7% HPLC 순도, 2.1 mmol)를 80℃(내부 온도)에서 DMSO (5 mL)에 용해하고, 라파티닙 디토실레이트를 여전히 용해하면서 1시간 동안 교반하였다. MeCN (5 mL, 2.5 P) 및 물 (0.3 mL)의 혼합물을 이어서 70-80℃(내부 온도)에서 여과된 용액에 적하하였다. 60℃가 될 때까지 혼합물을 10℃/시간의 속도로 냉각하고, 60℃에서 2시간 동안 유지하고, 이어서 서서히 50℃로 냉각하였다. 1시간 동안 50℃에서 유지한 후, MeCN (15 mL)을 가하고, 이어서 혼합물을 20-30℃로 냉각하고, 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, MeCN (6 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 60℃에서 4시간 동안 진공 중에서 건조하여, 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트 (1.7 g, 99.4A% 순도, 1.8 mmol)를 얻었다. XRPD 분석(도 10)은 이것이 US 7,157,466 B2에 기재된 모노하이드레이트 결정형임을 나타냈다.
실시예 7: IM4 (6-(5-((2-( 메틸술포닐 ) 에틸아미노 ) 메틸 )푸란-2-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온)의 합성
Figure pct00023
THF (150 mL) 중 IM1 (5 g, 21 mmol) 및 2-(메틸술포닐)에탄아민 (4.1 g, 33 mmol)의 서스펜션에 아세트산(5 g, 83 mmol)을 가하고, 이어서 DIPEA (10.5 g, 83 mmol)를 가했다. 혼합물을 2.5 시간 동안 35℃(내부 온도)에서 교반하고, 이어서 20℃(내부 온도)로 냉각하였다. 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드(8.8 g, 42 mmol)를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 반응을 종료하였다(TLC 분석). 25% 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 및 물 (50 mL)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 액체 상을 분리하고, 수성 층을 THF (50 mL)로 추출하였다. 추출물을 이전의 유기 층과 결합하고, 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM 중 5% MeOH로 용출하고, 생성물 함유 분획의 증발 후 IM4 (3.1 g)를 얻었다.
Figure pct00024

실시예 8: IM4 N-((5-(4- 클로로퀴나졸린 -6-일)푸란-2-일) 메틸 )-2-( 메틸술포 닐) 에탄아민으로부터 라파티닙의 합성
Figure pct00025
톨루엔(10 mL) 중 IM4 ( 0.4 g, 1.15 mmol)의 서스펜션에 POCl3 (0.21 g, 1.38 mmol)을 가하고, 이어서 Et3N (0.14 g, 1.38 mmol)을 가했다. 90℃에서 2시간 동안 교반 후 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, MEK (20 mL) 중 SM3 (0.6 g, 2.39 mmol)을 가했다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각하고, 1 N 수산화나트륨 수용액(20 mL) 및 THF를 가하였다. 수성 상을 분리하고, THF (20 mL 각각)로 2회 추출하였다. 결합된 THF 상을 농축하여 0.8 g의 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM에서 3%의 MeOH로 용출)에 의해 정제하여 59% HPLC 순도를 갖는 라파티닙을 얻었다(10 mg, 0.01 mmol).
실시예 9: 5-(4- 클로로퀴나졸린 -6-일)푸란-2- 카르발데히드 염산 ( IM2a . HCl )의 합성
IM1 (0.6 g, 2.5 mmol), SOCl2 (15 mL) 및 한 방울의 DMF의 혼합물을 반응이 종결될 때까지(TLC 분석) 환류 하에서 가열하였다. 휘발성 성분(SOCl2 포함)을 증발시켜서 다음 단계에서 직접적으로 사용될 수 있는 조 IM2a . HCl (0.9 g)을 얻었다.
실시예 10: IM3 . HCl 의 합성
THF (20 mL) 중 IM2a . HCl (1.0 g, 2.7 mmol) 및 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 (SM3; 0.85 g, 3.4 mmol)의 혼합물을, HPLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타낼 때까지, 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각하고, 2.8 N의 NaOH 수용액(5 mL, 14 mmol)을 가하고 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 2 N의 HCl 수용액을 가하여 그 pH를 1~2가 되도록 하여 생성물의 침전을 일으켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에서 40℃에서 건조하여 조 IM3 . HCl (1.15 g, HPLC 순도: 97.8%, 2.2 mmol, HPLC 수율 78.0%)을 얻었다.
실시예 11: IM3 . HCl 의 합성
DMF (20 mL, 10 P) 중 이미다졸 (1.4 g, 20.6 mmol), IM2a . HCl (2 g, 6.8 mmol) 및 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 (SM3; 1.8 g, 7.5 mmol)의 용액을, HPLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타낼 때까지, 교반하면서 80±5℃로 가열하였다. 0.5 N의 HCl 수용액(20 mL)을 70-80℃에서 서서히 가하여 생성물이 침전되도록 하였다. 실온(25±5℃)으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고 물(20 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 진공 중 60±5℃에서 16시간 동안 건조하여 조 IM3.HCl (2.85 g, 89% HPLC 순도, 5.0 mmol)을 얻었다.
실시예 12: IM1 (5-(4-옥소-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -6-일)푸란-2- 카르발데히 드)의 대안의 합성
Figure pct00026
불활성 가스(질소 또는 아르곤) 탈기된 디옥산 수용액(100 mL, 2:1 디옥산 : H2O) 중 Na2CO3 (3.9 g, 36 mmol)의 40℃ 용액에 [HP(t-Bu)3]BF4 (0.52 g, 1.8 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.4 g, 0.18 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 질소 분위기 하에서 30℃(내부 온도)에서 교반하고, 이어서 6-요오드퀴나졸린-4(3H)-온 (SM1a; 5 g, 18 mmol) 및 5-포르밀푸란-2-일보론산 (SM2a; 4.1 g, 29 mmol)을 가하였다. HPLC 분석이 반응이 종결되었음을 나타낼 때까지, 혼합물을 80℃(내부 온도)까지 가열 및 교반하였다. 반응 생성물 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 셀라이트(1 g)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 n-BuOH (200 mL)로 세척하였다. 결합된 여과물을 분리하고, 유기 층을 포화된 NaCl 수용액(100 mL 각각)으로 2회 세척하였다. 유기 상을 진공 하에서 약 50 mL로 농축하고 잔류물을 교반하면서 주위 온도까지 냉각하여 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 n-BuOH (40 mL)로 세척하고, 이어서 60℃에서 진공 하에서 건조하여 조 IM1 (4.5 g, 91% HPLC, 16.5 mmol)을 얻었다.
Figure pct00027

실시예 13: IM2a (5-(4- 클로로퀴나졸린 -6-일)푸란-2- 카르발데히드 )의 합성
Figure pct00028
IM1 (3 g, 12.5 mmol), SOCl2 (30 mL) 및 한 방울의 DMF의 혼합물을 반응이 종결될 때까지(TLC 분석) 80℃에서 가열하였다. 휘발성 성분을 증발시켜서(SOCl2 포함) 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM, 1:8, v/v로 용출)에 의해 정제된 조 IM2a를 얻어서 유리 염기 IM2a를 얻었다.
Figure pct00029
Figure pct00030

Claims (29)

  1. 하기 식 IM1의 화합물 :
    Figure pct00031

    을 라파티닙으로 전환하는 것을 포함하는, 라파티닙 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    i) 할로겐화, 술폰화, 포스포닐화 또는 아미드 결합-형성 시약으로 IM1을 활성화하는 단계
    ii) 활성화된 상기 식 IM1의 화합물을 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린(SM3)과 반응시켜 하기 식 IM3의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 단계
    Figure pct00032

    iii) 상기 식 IM3의 화합물 또는 그것의 염을 라파티닙으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 할로겐화 시약은 염소화제인 것인, 제조 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 염소화제는 SOCl2, POCl3, (COCl)2, PCl3, PCl5, 및 COCl2로 구성된 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 단계 ii)는 팔라듐계(palladium-based) 또는 구리계(copper-based) 촉매의 존재 중에서 수행되는 것인, 제조 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    i) 상기 식 IM1의 화합물을 2-(메틸술포닐)에탄아민 (SM4) 또는 그것의 염과 반응시켜 식 IM4의 화합물을 제조하는 단계;
    ii) 상기 식 IM4의 화합물을 활성화제로 활성화하여 식 IM5 ’의 화합물을 제조하는 단계; 및
    iii) SM3과 상기 식 IM5 ’의 화합물의 반응에 의해 식 IM5 ’의 화합물을 라파티닙으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제조 방법.
  7. 하기 단계 :
    i) 상승된 온도에서 DMSO에 라파티닙 디토실레이트를 용해하는 단계,
    ii) 실질적으로 용해된 라파티닙 디토실레이트의 용액에 폴리쉬 여과와 같은 여과 공정을 임의로 수행하는 단계,
    iii) MeCN 및 물의 혼합물을 상승된 온도에서 라파티닙 디토실레이트의 DMSO 용액에 첨가하는 단계,
    iv) 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트가 결정화하도록 상기 용액을 냉각하는 단계,
    v) 상기 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트 결정을 분리하는 단계
    를 포함하는 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트의 제조 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 상승된 온도는, 상기 MeCN은 끓지 않지만, 상기 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트는 결정화되지 않도록 하는, 약 65-80℃인 것인 제조 방법.
  9. 하기 식 IM1의 화합물의 제조 방법으로서 :
    Figure pct00033

    유효량의 촉매, 염기 및 용매의 존재 중에서
    하기 식 SM1의 화합물:
    Figure pct00034

    (여기서 X는 할로겐이다)
    을 하기 식 SM2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
    Figure pct00035

    BZ는 B(OH)2, B(OR)2, 또는 [BF3]M, BR2이고;
    Y는 CH=O 또는 CH(OR)2이고;
    CH(OR)2 및 B(OR)2는 환식 또는 비환식이고;
    B(OR)2는 보로닉 무수물일 수 있고;
    R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 알릴이고;
    M은 금속 이온인 것인, 제조 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, X는 I인 것인, 제조 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, SM2는 하기 식 SM2a, 또는 그 보로닉 무수물 형태인 것인, 제조 방법.
    Figure pct00036
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 촉매는 전이 금속 또는 전이 금속 염을 갖는 포스핀 리간드로 구성된 것인, 제조 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 전이 금속 또는 전이 금속 염은 팔라듐 또는 팔라듐 염인 것인, 제조 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 포스핀 리간드는 P(t-Bu)3 또는 그것의 염 유도체인 것인, 제조 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 염 유도체는 [HP(t-Bu)3]BF4인 것인, 제조 방법.
  16. 청구항 9에 있어서, 상기 염기는 수산화물, 알콕시드, 금속 카보네이트, 금속 바이카보네이트, 아민, 금속 카복실레이트 또는 금속 포스페이트인 것인, 제조 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 금속 카보네이트는 Na2CO3인 것인, 제조 방법.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 금속 카복실레이트는 AcOK인 것인, 제조 방법.
  19. 청구항 9에 있어서, 상기 용매는 물과 디메틸 술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸피롤리돈(NMP), 아세토니트릴(MeCN), 1,4-디옥산 또는 2-메틸 푸란의 혼합물인 것인, 제조 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 용매는 물 및 DMSO의 혼합물인 것인, 제조 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, DMSO 대 H2O의 비율이 5:2인 것인, 제조 방법.
  22. 청구항 9에 있어서, 조 반응 생성물(crude reaction product) 용액에 실질적으로 용해된 상기 IM1에 하기 단계들 :
    i) 반응 생성물 IM1이 용액에 용해된 상태로 남아있도록 하는 온도에서 용해된 IM1이 보온 여과되는(hot filtered) 단계
    ii) IM1을 함유하는 보온 여과물에 뜨거운 물이 가해지는 단계
    iii) 상기 용액이 냉각되어 IM1을 결정화하는 단계,
    iv) 상기 IM1이 분리되는 단계
    가 수행되는 것인, 제조 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 반응이 60-95℃의 온도에서 수행되는 것인, 제조 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 온도는 약 80℃인 것인, 제조 방법.
  25. 하기 식 IM1의 화합물.
    Figure pct00037
  26. 청구항 25에 있어서, 잔류 팔라듐 농도가 300ppm 미만인 것인, 화합물.
  27. 2 세타 ± 0.2에서 피크 : 4.38, 12.65, 13.34, 및 15.59를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 하기 식 IM1의 화합물의 결정형.
    Figure pct00038
  28. 하기 식 IM2a의 화합물.
    Figure pct00039
  29. 하기 식 IM4의 화합물.
    Figure pct00040
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