CN104418845B

CN104418845B - 制备拉帕替尼的方法和中间体

Info

Publication number: CN104418845B
Application number: CN201310396006.0A
Authority: CN
Inventors: 陈勇发; 朱莉安·亨施克; 张孝恒; 陈以静; 许春芳; 母勇
Original assignee: Scinopharm Changshu Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Scianda Changshu Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2013-09-04
Filing date: 2013-09-04
Publication date: 2017-08-25
Anticipated expiration: 2033-09-04
Also published as: CN104418845A

Abstract

本发明提供一种式(X)化合物：其可用作制备拉帕替尼或其医药学上可接受的盐的中间体。

Description

制备拉帕替尼的方法和中间体

技术领域

本发明涉及一种制备拉帕替尼、其盐和新颖中间体的方法。

拉帕替尼具有结构式(I)和化学名称N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。

背景技术

拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，以其二甲苯磺酸盐形式用于治疗既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳癌和其它实体肿瘤。二甲苯磺酸拉帕替尼在2007年由FDA批准，由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，GSK)在美国以商品名出售，并在2008年由EMEA批准，在欧洲以商品名出售。

需要一种制备拉帕替尼和其医药学上可接受的盐的改进方法。

发明内容

根据本发明的一个方面，一种制备拉帕替尼或其医药学上可接受的盐的方法包含使式(X)化合物：

转化为拉帕替尼或其医药学上可接受的盐。

本发明的另一方面是如上文所示的式(X)化合物或其盐，优选是HCl盐。式(X)化合物是稳定的并且适用于工业生产。此外，式(X)化合物可针对所述制备拉帕替尼的方法提供较高选择性和产率。

根据本发明的另一方面，式(X)化合物是通过使式(IX)化合物

与SOCl₂在二甲基甲酰胺(DMF)存在下反应来合成。

表征本发明的各种新颖性特征在附属于本发明且形成本发明的一部分的权利要求书中特别地指出。为了更好地理解本发明、其操作优势和通过其使用所获得的具体目标，应参考附图和说明并描述本发明的优选实施例的描述性内容。

附图说明

在附图中：

图1展示式(X)化合物的IR光谱。

图2展示式(X)化合物的DSC。

图3展示式(X)化合物的TGA。

图4展示式(X)化合物的¹H NMR谱。

具体实施方式

在一个实施例中，拉帕替尼是通过以下步骤制造：

i)使式(X)化合物

与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(VII)

在具有或不具有碱的溶剂中反应，产生式(IV)化合物或其盐；

和

ii)用2-(甲基磺酰基)乙胺(VIII)或其盐(例如(VIII).HCI)使式(IV)化合物或其盐还原胺化，得到拉帕替尼。

步骤i)中的溶剂可为四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四甲基脲(TMU)，且优选选白各具有水份不超过100ppm Karl-Fischer(KF)值的THF、DMF和MeCN，最优选为KF值不超过100ppm的MeCN。

在另一个实施例中，式(X)化合物与式(VII)化合物在例如DMF、DMAC、DMI、NMP或TMU等极性溶剂中反应，得到均质反应溶液。在反应完成后，添加水以沉淀析出(IV).HCl。随后通过过滤分离(IV).HCl。

利用式(X)化合物的新颖中间体及所述制备拉帕替尼的方法提供高产率。

实例

提供以下实例来说明(但不限制)本发明。

实例1：合成5-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(IX)

在环境温度下，使用氮气使二甲亚砜(DMSO)与H₂O的5∶2v／v混合物溶剂(1400mL)脱气30分钟。在氮气保护下，添加5-甲酰呋喃-2-基硼酸((VIa)；26.8g，193mmol)至混合溶剂，溶解。添加[HP(t-Bu)₃]BF₄(840mg，2.94mmol)和醋酸钯Pd(OAc)₂(680mg，2.94mmol)，且在环境温度下，搅拌混合物20分钟后，将醋酸钾(AcOK，18.8g，192mmol)添加到反应器中，继续搅拌20分钟，添加6-碘喹唑啉-4(3H)-酮((Va)；40g，147mmol)。将反应混合物加热到80±5℃(内部温度)。HPLC监控反应完成后，趁热过滤反应混合物，接着将热水(400mL，80±5℃)添加到滤液中。将其缓慢冷却到0-15℃(固体在内温70℃时开始沉淀)，随后过滤，相继用H₂O(80mL)、MeCN(60mL)洗涤滤饼。滤饼在60±5℃下真空干燥6小时，得到5-(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-呋喃-2-甲醛((IX)；34.6g，144mmol)，HPLC分析纯度为99.7％，产率为97.6％。¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)∶δ7.47(d，J=3.8Hz，1H)，7.69(d，J=3.8Hz，1H)，7.77(d，J=8.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.27(dd，J=8.6，2.1Hz，1H)，8.52(d，J=2.1Hz，1H)，9.66(s，1H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)∶δ110.5，122.6，123.9，126.0，127.5，129.0，131.4，147.1，150.1，152.7，157.6，161.2，178.8；ESI-MS，正离子∶[M+H]⁺m／z241；IR(cm^-1)∶1713，1671，1604，1462；熔点∶267℃。

实例2：合成式(X)化合物

将DMF(8.7mL，116mmol，0.16eq.)添加到含式(IX)化合物(174.0g，725mmol，1.0eq.)的亚硫酰氯(1740mL)中，搅拌混合物，并加热到55-60℃，保持1小时，随后增加温度到80℃并在这一温度下搅拌不少于2小时。通过减压蒸馏来去除过量亚硫酰氯，且使残留物与甲苯(1740mL)共沸蒸馏两次(控制温度在80-90℃下)，至残留物400mL。将甲苯(350mL)和正庚烷(1400mL)添加到残留物中并且在环境温度下搅拌不少于2小时。过滤，用正庚烷(500mL)洗涤湿滤饼，在40±5℃下真空干燥10小时，得到亮黄色固体式(X)化合物(212g，83.5％产率，91.8％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.07(s，1H)，8.55(d，J=1.8Hz，1H)，8.30(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)，8.18(d，J=8.8Hz，1H)，6.92(d，J=3.5Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.76(d，J=3.5Hz，1H)。

式(X)化合物的IR光谱、DSC、TGA和¹H NMR分别示于图1-4中。DSA、TGA、IR和NMR测试所用的条件分别提供如下：

DSC：DSC-TA Q2000；条件：40℃到200℃(10℃／分钟)

TGA：TGA-TA Q500；条件：室温到300℃(10℃／分钟)

IR：尼科莱(Nicolet)FT-IR阿凡达(Avatar)360；条件：KBr压片

NMR：布鲁克(Bruker)AVANCE III400MHz；条件：在CDCl₃中，298K。

实例3：合成式(IV)化合物

将3.0g式(X)化合物和THF(24mL)添加到烧瓶中，随后加热到回流。逐滴添加3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺((VII)，2.4g)的THF(12mL)溶液。反应混合物保持搅拌且回流1小时。随后添加H₂O(3mL)且保持回流0.5小时。在水浴中冷却混合物到25℃。用30％K₃PO₄水溶液使混合物碱化到pH=8-9。分离有机相，加热至回流，逐滴添加正庚烷(12mL)。加毕，冷却混合物到环境温度，继续搅拌2小时。过滤混合物，并且用THF／庚烷(1∶1，4.5mL)洗涤滤饼且随后在80±5℃下真空干燥4小时，得到3.6g(IV)，96.4％HPLC纯度。

实例5：合成二甲苯磺酸N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(二甲苯磺酸拉帕替尼)

向2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(1.3g，8.1mmol)和式(IV)化合物(3.0g，6.3mmol)的THF(60mL)悬浮液中添加DIPEA(4.7mL)。在环境温度下搅拌0.5小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.0g，24.3mmol)且在20±5℃(外部温度)下搅拌混合物，直到HPLC显示反应完成。在冰-水浴中用H₂O(9mL，3P)淬灭反应混合物，保持T_内部<25℃。用10％NH₄C1水溶液(6mL)洗涤有机相，过滤，将p-TsOH(4.8g，25.2mmol)加入到过滤后的有机相中，混合物加热到回流并保持2小时。冷却混合物到环境温度，继续搅拌15小时。过滤混合物，用1∶1(v／v)THF／H₂O(4.5mL)洗涤滤饼，在80±5℃下真空干燥6小时，得到二甲苯磺酸拉帕替尼粗品(3.4g，HPLC纯度：95.2％)。二甲苯磺酸拉帕替尼¹HNMR(300MHz，d₆-DMSO)∶δ11.41(s，2H)，9.33(s，3H)，9.04(d，J=1.3Hz，2H)，8.93(s，2H)，8.41(dd，J=8.8，1.6Hz，2H)，7.91(d，J=2.6Hz，2H)，7.54-7.41(m，9H)，7.37-7.27(m，6H)，7.25(d，J=3.4Hz，2H)，7.22-7.13(m，2H)，7.08(dd，J=8.4，0.6Hz，8H)，6.87(d，J=3.5Hz，2H)，5.29(s，4H)，4.46(s，4H)，3.65-3.51(m，4H)，3.51-3.38(m，4H)，2.26(s，12H)。

二甲苯磺酸拉帕替尼的四氢呋喃溶液用NaOH水溶液洗涤，随后浓缩而转化为其游离碱形式拉帕替尼溶液，得固体拉帕替尼：¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：δ2.98(t，J=6.75Hz，1H)，3.04(s，1H)，3.29(t，J=6.6Hz，1H)，3.83(s，1H)，5.28(s，1H)，6.50(d，J=3.0Hz，1H)，7.08(d，J=3.3Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.33(m，4H)，7.48(m，1H)，7.76(m，1H)，7.80(d，J=9Hz，1H)，8.04(d，J=2.75Hz，1H)，8.17(dd，J=8.7Hz，J=1.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.75(d，J=1.8Hz，1H)。

实例6a：纯化二甲苯磺酸拉帕替尼

在70℃(内部温度)下将二甲苯磺酸拉帕替尼(5.0g，5.4mmol，96.5％HPLC纯度，最大个别杂质占0.8％)溶解于DMSO(10mL)中。在70-80℃(内部温度)下将MeCN(10mL)逐滴添加到混合物中且在这一温度下搅拌1小时。经4小时，将混合物冷却到室温。逐滴添加MeCN(30mL)，加毕，继续搅拌混合物1小时，随后过滤且用MeCN(10mL)洗涤。在60℃下真空干燥滤饼16小时，得到4.0g呈结晶形式1(如US7,157,466B2中所揭示)的二甲苯磺酸拉帕替尼，HPLC纯度为99.6％，HPLC产率为78％。

实例6b.纯化二甲苯磺酸拉帕替尼

在80℃下将二甲苯磺酸拉帕替尼(3g，3.25mmol，99.3％HPLC纯度)溶解于DMF(18mL)中且搅拌1小时。热过滤混合物。在80℃下将MeCN(18mL)添加到滤液中。将温度冷却到70℃且使晶体沉淀。将混合物保持在70℃下1小时且随后保持在60℃下1小时。进一步冷却混合物到0℃且搅拌2小时。通过过滤分离二甲苯磺酸拉帕替尼的晶体且在40℃下真空干燥过夜。获得HPLC纯度为99.9％的二甲苯磺酸拉帕替尼(2.5g，2.70mmol，83％产率)。XRPD分析指示其为如WO2009／079541A1中所揭示的形式2。

本发明不受上文所述的实施例限制，这些实施例是仅作为实例呈现，但可在所附专利权利要求书所限定的保护范围内以各种方式修改。

Claims

1.一种制备拉帕替尼(lapatinib)或其医药学上可接受的盐的方法，其包含使式(X)化合物：

转化为拉帕替尼：

或所述医药学上可接受的盐，其中所述使所述式(X)化合物转化的步骤包含：

i)使所述式(X)化合物：

与式(VII)化合物在溶剂中反应：

产生式(IV)化合物或其盐

和

ii)用式(VIII)化合物或其盐使所述式(IV)化合物或其盐还原胺化：

提供拉帕替尼或所述医药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是选自由四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲(TMU)和其组合组成的群组。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是选自各具有水份不超过100ppm的Karl-Fischer值的THF、DMF、MeCN和其组合。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是水份Karl-Fische值不超过100ppm的MeCN。

5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含使拉帕替尼与对甲苯磺酸反应产生二甲苯磺酸拉帕替尼的步骤。

6.一种式(X)化合物，

或其盐。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述盐是所述式(X)化合物的盐酸盐。

8.一种制备式(X)化合物的方法，

其包含使式(IX)化合物

与SOCl₂在甲苯存在下反应的步骤。