CN102812019B - 制备拉帕替尼的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通过使用新颖中间体来制备拉帕替尼(lapatinib)和其医药学上可接受的盐的方法。还提供一种获得二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物的医药形式的新颖方法。

Description

制备拉帕替尼的方法和中间体
技术领域
本发明涉及制备拉帕替尼和二甲苯磺酸拉帕替尼以及其新颖中间体的新颖方法。拉帕替尼具有结构式(I)和化学名称N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。
背景技术
拉帕替尼为一种酪氨酸激酶抑制剂，以其二甲苯磺酸盐形式作为经口投与的药物用于治疗某些类型的晚期或转移性乳癌和其它实体肿瘤。二甲苯磺酸拉帕替尼在2007年由FDA批准，在2008年由EMEA批准，且由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，GSK)在美国以商标名出售并且在欧洲以商标名出售。
US6,713,485B2和US6,727,256B1中主张拉帕替尼物质且US7,157,466B2中主张二甲苯磺酸拉帕替尼和其结晶形式。使用钯介导的经取代的4-苯胺基-6-碘-喹唑啉(II)与2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(IIIa)的偶合合成拉帕替尼揭示于US6,727,256B1中且还呈现于US7,157,466B2中。在US7,157,466B2中揭示了第二种产生方法，这种方法使用钯催化的经取代的4-苯胺基-6-碘-喹唑啉(II)与呋喃-2-基-硼酸(IIIb)的偶合。根据US6,727,256B1和US7,157,466B2的这两种合成方法中所使用的钯催化偶合反应，在提供拉帕替尼物质之前，仅对所述结构使用一种(US7,157,466B2)或两种(US6,727,256B1和US7,157,466B2)合成修饰(方案1)。EMEA的人用药品委员会(COMMITTEEFORMEDICINALPRODUCTSFORHUMANUSE，CHMP)已颁布了名为关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导原则(GUIDELINEONTHESPECIFICATIONLIMITSFORRESIDUESOFMETALCATALYSTSORMETALREAGENTS)的指导原则，并提出了关于经口暴露于金属(包括钯)的建议。对于消耗量不超过10g日剂量的药物来说，建议原料药中钯浓度的限度为10ppm(百万分率)。鉴于此，对可用于制备拉帕替尼且在合成途径初期执行钯介导的偶合步骤，由此能够在钯始终为低含量的情况下提供拉帕替尼和甲苯磺酸拉帕替尼或其它盐的替代性合成方法的需求仍未得到满足。
发明内容
有多种可通过处理原料药或其合成中间体或两者来清除金属，从而控制原料药中的金属(例如钯)含量的方法，包括结晶、水性萃取、通过金属吸附助滤剂过滤(有机过程研究与开发(OrganicProcessResearch&Development)2005，9，198-205)、从溶液沉淀析出金属、色谱法以及用金属清除剂处理(有机过程研究与开发(OrganicProcessResearch&Development)2003，7，733-742)。然而，在将钯介导的偶合步骤放置于合成途径下游以利用合成收敛法(syntheticconvergence)时，降低原料药中钯含量的机会将减少。然而，相比之下，通过重新设计合成途径来将钯介导的偶合步骤移到上游，进一步远离原料药，可增加控制原料药中钯含量的机会。此外，通过细致的操作设计(例如在沉淀和结晶步骤中)，可一致地控制中间体中的钯含量。在有需要的情况下，本发明已解决这后两点且将其用于制造拉帕替尼和二甲苯磺酸拉帕替尼的新颖且有效的方法中。
方案2-合成拉帕替尼和二甲苯磺酸拉帕替尼
与US6,727,256B1和US7,157,466B2中关于现有技术方法的揭示内容形成对比，本发明已在基于使用市售式(Va)的起始物质(6-碘喹唑啉-4(3H)-酮)和式(VIa)的起始物质(5-甲酰基呋喃-2-基硼酸)或其式(V)和(VI)的类似物的合成途径的最上游点执行过渡金属催化的偶合反应，以提供式(IX)化合物。因此，在本发明的一方面，拉帕替尼是由新颖式(IX)化合物制得(方案2)。
在本发明的另一方面，二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物是通过使二甲苯磺酸拉帕替尼在水、DMSO和MeCN的混合物中结晶来制备。
在本发明的另一方面，新颖式(IX)化合物是通过使市售式(Va)和(VIa)化合物或其式(V)和(VI)的类似物在碱以及由过渡金属和配位体形成的催化剂存在下，在包含有机溶剂和水的合适溶剂中交叉偶合来合成(方案3)。
本发明提供一种非常便利的制备式(IX)化合物的方法。通过选择适当的膦配位体和钯金属源，在式(Va)和(VIa)化合物的交叉偶合反应中仅需要少量催化剂，且这一点适用于式(IX)化合物的大规模制造。在交叉偶合反应后，可通过过滤或离心使无机盐和催化剂与式(IX)化合物分离。随后使式(IX)化合物从粗产物混合物中结晶，得到具有高纯度的式(IX)化合物。使用这种方法，式(IX)化合物具有可接受含量的残留钯金属，所述残留钯金属的浓度可在进一步下游操作后进一步减小，得到具有极低浓度的钯金属的原料药。式(IX)化合物中的残留钯浓度优选小于300ppm，更优选小于250ppm，且最优选小于150ppm。由使用本发明方法制备的式(IX)化合物所制备的二甲苯磺酸拉帕替尼中的残留钯金属浓度优选小于10ppm，且更优选小于5ppm，且最优选小于3ppm。
在本发明的另一方面，在用对甲苯磺酸处理包含盐的中间体的过程中避免使用醇溶剂。全球管理机构建议/要求所欲制造的原料药具有极低浓度的遗传毒性杂质(GTI)和潜在遗传毒性杂质(PGI)，以确保患者安全。在由制造过程中所用的化学制剂产生的可能存在于原料药中的遗传毒性杂质和潜在遗传毒性杂质中，可由磺酸和低分子量醇(包括MeOH、EtOH和i-PrOH)形成的磺酸酯(有机过程研究与开发(OrganicProcessResearch&Development)2009，13，429-433)受到关注。在WO2010/017387A2中，在升高的温度下用MeOH或EtOH或i-PrOH处理式(IV)化合物的甲苯磺酸盐一段时间，随后过滤且干燥。此操作可能形成磺酸甲酯、磺酸乙酯和磺酸异丙酯。此外，在形成式(IV)化合物和其随后通过还原胺化而转化为二甲苯磺酸拉帕替尼的过程中，完全避免使用例如i-PrOH等醇(其报导于US7,157,466B2中式(IV)化合物的甲苯磺酸盐的还原胺化中)，而是在水存在下进行还原胺化。一种已报导(有机过程研究与开发(OrganicProcessResearchDevelopment)200913429-433)的避免磺酸酯形成的方法是通过在过程中纳入水，和当然通过不使醇与磺酸接触来实现。虽然在例如WO2010/017387A2和US7,157,466B2等情况中所形成的任何磺酸酯皆可能在下游处理中被破坏，但管理机构可能会对制造商施加负担来证明确实如此。在本发明方法中，避免使式(IV)化合物与对甲苯磺酸和醇接触，而是使用式(IV)化合物的盐酸盐。
附图说明
图1展示式(IX)化合物的IR光谱。
图2展示式(IX)化合物的DSC/TGA迹线。
图3展示式(IX)化合物的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4展示式(IX)化合物的1HNMR谱。
图5展示式(IX)化合物的13CNMR谱。
图6展示(Xa).HCl的1HNMR谱。
图7展示(Xa).HCl的13CNMR谱。
图8展示二甲苯磺酸拉帕替尼形式1(形式1揭示于US7,157,466B2中)的XRPD图。
图9展示二甲苯磺酸拉帕替尼形式2(形式2揭示于WO2009/079541A1中)的XRPD图。
图10展示由新颖结晶方法制备的二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物的XRPD图。
具体实施方式
在一个实施例中，拉帕替尼是通过以下步骤制造：
i)活化式(IX)化合物；
ii)使经活化的式(IX)化合物与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(VII)在具有或不具有碱的溶剂中反应，产生式(IV)化合物或其盐；和
iii)用2-(甲基磺酰基)乙胺(VIII)或其盐(例如(VIII).HCl)使式(IV)化合物或其盐还原胺化，得到拉帕替尼。
用这种方式制备的拉帕替尼可经分离，或更优选的是，其可在拉帕替尼未与步骤iii)的反应产物混合物分离的情况下，在对甲苯磺酸存在下，通过水性处理和结晶而直接转化为高纯度拉帕替尼二甲苯磺酸盐。本发明的二甲苯磺酸拉帕替尼可结晶为许多先前揭示的结晶形式，包括单水合物形式和形式1(如US7,157,466B2中所揭示)和形式2(如WO2009/079541A1中所揭示)。
在步骤i)中，优选活化式(IX)化合物，以使其易于与式(VII)化合物反应。按这种方式使式(IX)化合物转化为式(X)化合物(方案4)，其中X′为离去基，其可在与式(VII)化合物反应时经置换。举例来说，使用卤化、磺化、膦酰化或酰胺键形成试剂时，X′＝Cl、Br、I、OSO2R、OPOCl2、6-苯并***-1-基氧基、[OP(NR2)3]BF4或PF6；其中R为烷基、芳基、杂芳基；且其中NR2为二烷基胺或在环内包括N的杂环。当R为烷基时，其可为非环状，或其可为环状，使得R2一起形成环(例如5或6元环)。
卤化试剂优选为氯化剂，使得X′＝Cl。
氯化剂优选为SOCl2、POCl3、(COCl)2、PCl3、PCl5、COCl2等，且最优选为SOCl2或POCl3。当使用这些氯化剂时，优选添加催化量的酰胺，例如DMF或DMAC，优选为DMF。当使用这些氯化剂时，优选获得式(Xa)化合物的盐酸盐((Xa).HCl)。
磺化试剂优选为MsCl、p-TsCl、Tf2O等。
溴化试剂优选为POBr3、PBr3等。
由于式(X)化合物或其盐(例如(Xa).HCl，其中X′＝Cl)对湿气和其它亲核试剂(包括醇)敏感，故优选使其在不暴露于湿气的条件下进行处理(例如将其从反应产物混合物中分离)。在制备式(X)化合物或(X).HCl之后，通过过滤或离心直接将其从反应产物混合物中分离且用无水有机溶剂，优选用无水MeCN(卡耳费歇尔滴定(KarlFischertitration，KF)值优选不超过100ppm)洗涤。分离的式(X)化合物或(X).HCl可在加热或不加热的情况下真空干燥，但分离的式(X)化合物或(X).HCl优选直接用于下一反应步骤，且其仍可以来自洗涤溶剂(例如MeCN)的仍湿润的块状物形式使用。
步骤ii)中的溶剂可为THF、MeCN、DMF、DMAC、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲(TMU)、THF或MeCN，且优选选自无水(KF值优选不超过100ppm)THF、DMF、MeCN，最优选为MeCN(KF值优选不超过100ppm)。
在步骤ii)中添加碱为任选的且欠佳的。所述碱可选自咪唑、DIPEA、Et3N等。
在一个实施例中，(Xa).HCl与式(VII)化合物在实质上不溶解式(IV)化合物的盐酸盐((IV).HCl)的溶剂(优选为MeCN)中在无碱存在下反应，得到(V).HCl。在反应完成后，通过过滤直接分离(IV).HCl。分离的(IV).HCl经纯化或不经纯化即用于步骤iii)。分离的(IV).HCl优选通过在有机溶剂(优选为THF)中，在碱(优选为NaOH水溶液)的作用下转化为其游离碱形式(即式(IV)化合物)而经纯化，且含于所分离的有机相中的式(IV)化合物的游离碱通过与酸反应而转化为盐。所述酸可为HCl、HBr、p-TsOH水溶液，优选为HCl或p-TsOH水溶液。新颖的式(IV)化合物的盐可通过过滤以及极高纯度和高效能分析而分离得到。
在另一个实施例中，(Xa).HCl与式(VII)化合物在例如DMF、DMAC、DMI、NMP或TMU等极性溶剂中反应，得到均质反应溶液。在反应完成后，添加水以沉淀析出(IV).HCl。随后通过过滤分离(IV).HCl。
在步骤iii)中，用市售式(VIII)化合物的盐酸盐((VIII).HCl)、碱、羧酸、含羟基化合物和还原剂还原胺化式(IV)化合物的盐，得到拉帕替尼。前述试剂优选为混合物，保持一段时间，随后添加还原剂。优选使用水混溶性溶剂，最优选为THF。可使用有机碱，优选为DIPEA。可添加羧酸，优选为乙酸，来促进反应。本发明人发现当使用(VIII).HCl代替游离碱(VIII)(一种含羟基化合物)时，最优选可添加优选为4.0摩尔当量到10.0摩尔当量的水以辅助溶解(VIII).HCl。相比之下，本发明人发现，当使用与水不混溶的溶剂(例如与水不混溶的无水溶剂)时，或当胺化反应中不存在水时，例如当使用预先脱水的溶剂时，所述反应进行得较为缓慢且式(IV)化合物不能有效地耗尽。此外，如果到添加还原剂时未能有效地耗尽式(IV)化合物，则新形成的拉帕替尼能够与未反应的式(IV)化合物反应，导致形成不希望有的杂质。然而，通过添加水，观察到杂质形成受到抑制。这为本发明人的一项重大发现，因为可以制备较纯形式的粗拉帕替尼。当添加水时，优选使用4.0摩尔当量到10.0摩尔当量的水，且优选使用1.3摩尔当量到2.0摩尔当量过量，最优选为1.3摩尔当量到1.6摩尔当量的(VIII).HCl。按这种方式可使杂质减少到5面积％纯度以下(根据HPLC)。还原剂优选为NaBH(OAc)3。
使用这一实施例的方法制备的拉帕替尼可经分离，或更优选的是，其可在拉帕替尼未与步骤iii)的反应产物混合物分离的情况下，直接转化为极纯的拉帕替尼二甲苯磺酸盐。分离的二甲苯磺酸拉帕替尼具有97.0-99.9％，优选为＞99.0％，最优选为＞99.8％的HPLC纯度。用碱性水溶液(例如NaOH水溶液)淬灭步骤iii)的反应产物混合物，加以分离且用酸性水溶液(例如NH4Cl水溶液)洗涤有机相。随后过滤有机相，且通过在对甲苯磺酸存在下从有机相中结晶，获得呈结晶形式I的二甲苯磺酸拉帕替尼。通过过滤或离心或其它固体分离方法分离二甲苯磺酸拉帕替尼。
可使由本发明的实施例制备的二甲苯磺酸拉帕替尼再结晶，得到结晶形式1(US7,157,466B2)和形式2(如WO2009/079541A1中所揭示)。
在本发明的另一方面，通过一种从由DMSO、MeCN和水的混合物构成的溶液结晶出二甲苯磺酸拉帕替尼的非晶形、结晶形式I或结晶形式II的新颖方法来制备二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物(如US7,157,466B2中所揭示)。这种结晶物质的XRPD分析提供如图10中所示的XRPD图。制备二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物的现有技术方法包括从THF和水结晶。这种方法可能呈现一些操作问题。因为二甲苯磺酸拉帕替尼形式I在作为现有技术结晶溶剂的THF中和水中具有低溶解度，故THF和水必须在所述固体溶解之前预先混合且加热。因为二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物在THF与水的混合物中的溶解度低于二甲苯磺酸拉帕替尼形式I，故在粗二甲苯磺酸拉帕替尼形式I溶解之后，一些二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物由于其相对于形式I较低的溶解度而可开始结晶析出。当在精致过滤步骤的过程中出现这种结晶现象时，这会引起操作问题，导致产物产率损失并且可引起过滤器堵塞。本文中，本发明提供一种结晶析出二甲苯磺酸拉帕替尼的非晶形、结晶形式I或结晶形式II的新颖方法，其降低这一问题的可能性。在这种新颖方法中，首先将二甲苯磺酸拉帕替尼完全溶解于DMSO中，得到一种溶液，可精致过滤所述溶液而不会出现任何不希望有的单水合物形式过早结晶现象。接着在精致过滤之后，添加MeCN水溶液，且缓慢冷却所述溶液，随后使二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物以受控方式结晶析出。这种新颖结晶方法由于可极好地控制结晶现象何时发生而在工业生产规模上有利。
在另一个实施例中，拉帕替尼是通过以下步骤制造：
i)使式(IX)化合物与2-(甲基磺酰基)乙胺((VIII))或其盐(即(VIII).HCl)反应，产生式(XI)化合物；
ii)用活化剂活化式(XI)化合物，产生式(XII)化合物；和
iii)通过使式(XII)化合物与式(VII)化合物反应来使式(XII)化合物转化为拉帕替尼。
在步骤i)中，可在例如DIPEA等碱存在下且在AcOH存在下，在溶剂中用(VIII).HCl和还原剂还原胺化式(IX)化合物。还原剂优选为NaBH(OAc)3。
在步骤ii)中，活化式(XI)化合物，以使其易于在步骤iii)中与式(VII)化合物反应。按这种方式使式(XI)化合物转化为式(XII)化合物(方案5)，其中X′为离去基，其可在与式(VII)化合物反应时经置换。举例来说，使用卤化、磺化、膦酰化或酰胺键形成试剂时，X′＝Cl、Br、I、OSO2R、OPOCl2、6-苯并***-1-基氧基、[OP(NR2)3]BF4或PF6；其中R为烷基、芳基、杂芳基；且其中NR2为二烷基胺或在环内包括N的杂环。当R为烷基时，其可为非环状，或其可为环状，使得R2一起形成环(例如5或6元环)。活化剂优选为卤化试剂。卤化试剂优选为氯化剂，使得X′＝Cl。氯化剂优选为SOCl2、POCl3、(COCl)2、PCl3、PCl5、COCl2等，且最优选为SOCl2或POCl3。当使用这些氯化剂时，优选添加催化量的酰胺，例如DMF或DMAC，优选为DMF。
在步骤iii)中，式(XII)化合物通过在有机溶剂中，任选在碱存在下，与式(VII)化合物反应而转化为拉帕替尼。步骤iii中的溶剂可选自THF、MeCN、i-PrOH、MEK、DMF、DMAC、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和四甲基脲(TMU)。在步骤iii)中添加碱为任选的，且所述碱可选自咪唑、DIPEA、Et3N等。
按这种方式制备的拉帕替尼可通过如上所述的结晶、或色谱法(例如急骤色谱法或制备型HPLC)分离，或其可转化为二甲苯磺酸拉帕替尼。
在另一个实施例中，新颖式(IX)化合物是通过使式(V)化合物：
其中X为卤素，优选为I；
与式(VI)化合物：
其中
BZ为B(OH)2、B(OR)2、[BF3]M、BR2等；
Y为CH＝O、CH(OR)2等；
CH(OR)2和B(OR)2为环状或非环状；
B(OR)2可为硼酸酐(即，还称为硼氧六环、或硼酸环三聚酐)；
R为烷基、芳基、杂芳基、烯丙基等；
M为金属离子，例如碱金属，包括钾；
在有效量的催化剂、碱和溶剂存在下反应而制备。
所述溶剂优选由有机溶剂和水构成。
式(VI)化合物优选具有式(VIa)
催化剂优选由配位体与过渡金属或过渡金属盐构成。催化剂可在偶合反应之前单独地由配位体和过渡金属制备，或其可通过单独添加配位体和过渡金属而在偶合反应混合物中当场制备。催化剂优选在偶合反应混合物中当场制备。
过渡金属或过渡金属盐优选为钯或钯盐。过渡金属盐最优选为钯盐。当过渡金属为钯时，可使用Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd[P(t-Bu)3]2等。Pd(OAc)2优选用作催化剂的钯金属源。
优选的是，当过渡金属为钯时，配位体为选自文献中所报导的用于铃木-宫浦偶合反应(Suzuki-Miyauracouplingreaction)的配位体的膦，包括P(n-Bu)3、P(t-Bu)3、PCy3、P(o-Tol)3、dppe、dppp、dppb、dppf、Ph3P、BINAP、BippyPhos、TrippyPhos。膦配位体优选为P(t-Bu)3或其盐衍生物。膦配位体更优选以稳定盐[HP(t-Bu)3]BF4形式提供。虽然一系列膦配位体可用于这一偶合反应，但本发明人观察到dppb、dppf、Ph3P、BINAP、BippyPhos、TrippyPhos当与钯金属或钯金属盐组合制备催化剂时，皆提供低效率的偶合。鉴于此，当本发明人发现P(t-Bu)3在与Pd(OAc)2组合时提供的催化剂可促进式(Va)和(VIa)化合物相对有效地偶合时感到意外，如在例如二噁烷水溶液、DMAC水溶液、DMF水溶液、NMP水溶液、MeCN水溶液、DMSO水溶液等一系列溶剂中，当使用碱Na2CO3或KOAc时，由用HPLC所测定的式(Va)化合物变成式(IX)化合物的良好转化率(通常＞＝90％)所表征(参见表1)。本发明人发现优选将P(t-Bu)3处理成其四氟硼酸盐[HP(t-Bu)3]BF4，因为这种盐是在空气中稳定的不易燃固体。
虽然可改变钯金属与膦配位体之间的摩尔比，但本发明人发现对于由P(t-Bu)3和Pd(OAc)2制备的催化剂，约1∶1的摩尔比为优选的。相对于Pd(OAc)2使用摩尔过量的P(t-Bu)3确实在式(Va)和(VIa)化合物的偶合效率方面提供益处。
本发明人发现当由[HP(t-Bu)3]BF4和Pd(OAc)2当场制备催化剂时，其可按低装载量使用。催化剂的用量优选介于0.5mol％与5mol％之间，优选介于0.5mol％与2mol％之间。
可使用不同的碱，包括无机碱或有机碱，例如文献中所报导的用于铃木-宫浦偶合反应的碱。碱优选为氢氧化物，例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物(例如Ba(OH)2)或氢氧化铵(例如Et4NOH)；醇盐，例如碱金属醇盐(例如NaOMe或NaOEt)或醇铵盐；或金属碳酸盐，例如碱金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3)或碱土金属碳酸盐；金属碳酸氢盐，例如碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3或KHCO3)或碱土金属碳酸氢盐；胺(例如三乙胺或DIPEA)；或金属羧酸盐，例如碱金属羧酸盐(例如乙酸钾)；或金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐(例如K3PO4)。碱最优选为乙酸钾(AcOK)。本发明人发现碱的量可相对于其它反应物而改变，但当碱为Na2CO3时，其用量相对于式(VI)化合物优选介于0.8到2.5摩尔当量之间，且其用量相对于式(VI)化合物更优选为1.0到1.5摩尔当量。当碱为AcOK时，其用量相对于式(VI)化合物优选为不少于1.0摩尔当量，且其用量相对于式(VI)化合物更优选为1.0摩尔当量。
已发现，水混溶性有机溶剂与水的混合物为优选的反应溶剂。可使用水与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二噁烷或2-甲基呋喃的混合物。其它溶剂也可能适用，包括含水的芳族溶剂或醇溶剂，以及文献中所报导的用于铃木-宫浦偶合反应的溶剂。
溶剂优选为水与DMSO的混合物。除提供适于使式(V)和(VI)化合物有效转化为式(IX)化合物的良好溶剂混合物之外，DMSO相较于可使用的一些其它溶剂(例如MeCN、DMF和二噁烷)具有相对较低的毒性。此外，使用优选的工艺条件和操作，当使用DMSO和水作为溶剂时，可从反应产物混合物中结晶析出式(IX)化合物。
已发现，当反应中使用例如DMSO等水混溶性有机溶剂和水时，这两种溶剂组分的体积比很重要。本发明人发现，当式(Va)和(VIa)化合物的反应在均质溶液中进行时是最优选的。此举可实现起始物质良好转化为产物的有效反应，且允许分离出残留钯含量相对较低的式(IX)产物。当在均质条件下进行反应时，式(IX)化合物中的残留钯浓度＜500ppm，但当在非均质条件下进行反应时，式(IX)化合物中的残留钯浓度＞500ppm。举例来说，当使用DMSO与H2O的2∶1混合物(30体积)时，反应为非均质的，且所产生的式(IX)化合物含有536ppm的残留钯浓度。在这种情况下，因为反应为非均质的，故式(IX)化合物在未经热过滤和未经结晶的情况下分离。因此，相比之下，宜在偶合反应期间使用提供均质反应溶液的溶剂***。可使用一系列体积比的这两种溶剂组分，在优选反应温度下获得均质溶液，但此举会受到溶剂影响。当在优选反应温度范围内将DMSO作为溶剂与式(Va)和(VIa)化合物一起使用时，DMSO与水的体积比优选介于5∶1到2∶1之间，最优选为约5∶2。
所述反应可在约70℃到100℃下进行，但当溶剂为DMSO和水且体积比为约5∶2时，当使用式(Va)和(VIa)化合物时，优选在约75℃到85℃的内部温度下。
当偶合反应完成(如由反应溶液的HPLC分析可确定)时，在溶剂由约5∶2DMSO与水构成的情况下，任选地但优选地在反应产物混合物仍较热且式(IX)化合物仍溶解于溶剂混合物中时，例如在约70℃到100℃下，过滤反应产物混合物。在不受理论约束的情况下，咸信热过滤可用于移除一些在反应期间从反应产物混合物中沉淀的钯，由此降低式(IX)产物中的残留钯含量。因此，热过滤步骤为有利的。在热过滤步骤之后，可再任选添加热水到式(IX)化合物的均质溶液中且使所述溶液冷却，使得式(IX)化合物沉淀。接着通过过滤或离心或其它固体分离方法分离式(IX)化合物。
如通过HPLC分析以及1H和13CNMR光谱学所判断，按这种方式制备的式(IX)化合物具有高品质(参见图4和图5)。使用本发明方法制备的式(IX)化合物的HPLC分析结果为基于面积％具有＞98％的HPLC纯度，且通常为＞＝99.0％的HPLC纯度。反应为高效的且通常获得＞90％的产率，产率常常介于92-95％之间。当使式(IX)化合物在冷却下从添加有水的产物混合物中沉淀时，发现式(IX)化合物结晶。作为本发明的一个实施例的一种式(IX)化合物结晶形式的特征在于其XRPD图(图3)、DSC迹线(图2)和IR光谱(图1)。虽然式(IX)化合物的这种结晶形式适用于合成式(Xa)化合物，但本发明不限于这种结晶形式的使用，且非晶形或其它结晶形式(例如多晶型物或溶剂化物)可应用于从式(IX)化合物合成式(Xa)化合物的过程中。
使用本发明的这一实施例制备的式(IX)化合物可用于制备具有可接受的残留钯浓度的高品质拉帕替尼和二甲苯磺酸拉帕替尼。
实例
实例1：合成5-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(IX)
在环境温度下，使用氮气使DMSO与H2O的5∶2v/v混合物(1400mL)脱气30分钟。添加5-甲酰呋喃-2-基硼酸((VIa)；26.8g，193mmol)，溶解于这一混合物中。添加[HP(t-Bu)3]+BF4 -(840mg，2.94mmol)和Pd(OAc)2(680mg，2.94mmol)且在环境温度下，在氮气氛围下搅拌混合物20分钟。将AcOK(18.8g，192mmol)添加到反应器中且在环境温度下搅拌20分钟。添加6-碘喹唑啉-4(3H)-酮((Va)；40g，147mmol)且在氮气下，在油浴中加热到80±5℃(内部温度)。在反应完成(HPLC)时，热过滤反应混合物，接着将热水(400mL，80±5℃)添加到滤液中。将其缓慢冷却到0-15℃(固体在70℃(内部温度)下开始沉淀)且随后过滤。相继用H2O(80mL)、MeCN(60mL)洗涤滤饼，且在60±5℃下真空干燥6小时，得到5-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛((IX)；34.6g，144mmol)，HPLC纯度为99.7％，HPLC产率为97.6％。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.47(d，J＝3.8Hz，1H)，7.69(d，J＝3.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.27(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，9.66(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ110.5，122.6，123.9，126.0，127.5，129.0，131.4，147.1，150.1，152.7，157.6，161.2，178.8；ESI-MS，正离子：[M+H]+m/z241；IR(cm-1)：1713，1671，1604，1462；熔点：267℃。关于式(IX)化合物的DSC/TGA，参见图2；关于式(IX)化合物的X射线粉末衍射图，参见图3；残留钯浓度：230ppm。
实例2：合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛盐酸盐((Xa).HCl)
在N2氛围下，在回流下，经1.5小时将含SOCl2(86.2g)的MeCN(145mL)逐滴添加到已回流预热0.5小时的式(IX)化合物(29g，0.121mol)、MeCN(435mL)和DMF(0.88g)的混合物中。当剩余少于2％(HPLC)的式(IX)化合物时终止反应。如果所述反应未达成完全反应，则添加额外的SOCl2。冷却混合物到约25±5℃(内部温度)，且随后过滤并用MeCN(58mL)洗涤，得到约55g(Xa).HCl(经MeCN润湿)，HPLC纯度为82A％。(Xa).HCl：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.68(s，1H)，9.17(s，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝3.8Hz，1H)，7.60(d，J＝3.8Hz，1H)。关于(Xa).HCl的1HNMR谱，参见图5；13CNMR(75MHz，d6-DMSO)δ179.0，159.6，156.4，152.9，149.5，141.0，132.6，129.2，125.9，123.2，122.9，122.7，111.5；
通过柱色谱法(洗脱剂：)纯化(Xa).HCl，得到纯的式(Xa)化合物。式(Xa)化合物：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.68(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.64(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ111.5，122.8，122.9，123.7，125.9，129.1，132.5，142.1，149.3，152.9，156.6，159.7，179.1。
实例3：合成5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛盐酸盐((IV).HCl)
在回流下搅拌(Xa).HCl(经MeCN溶剂润湿，由29g式(IX)化合物制备，0.120mol)和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺((VII)；27.3g，0.108mol)于MeCN(580mL)中的混合物，直到HPLC分析显示反应完成(约2小时)。冷却混合物到室温(25±5℃)，过滤且用MeCN(58mL)洗涤。用2.0NNaOH水溶液(348mL)处理湿润粗固体式(IV)化合物与THF的混合物(870mL)且搅拌3到4小时，直到大部分固体已溶解。通过硅藻土过滤混合物且用饱和NaCl水溶液(87mL)洗涤。用10％HCl水溶液(174mL)处理有机层且搅拌0.5小时。过滤所得固体，用THF(87mL)洗涤，且在60±5℃下真空干燥16小时，得到粗(IV).HCl(34g，0.067mol，HPLC纯度：99％)。
(IV).HCl：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.69(s，1H)，9.52(s，1H)，8.94(s，1H)，8.50(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝3.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝3.8Hz，1H)，7.49(td，J＝8.0，6.1Hz，1H)，7.41-7.28(m，3H)，7.20(td，J＝8.4，2.2Hz，1H)，5.31(s，2H)。
通过柱色谱法(用EtOAc/DCM1∶4v/v洗脱)获得游离碱式(IV)化合物。式(IV)化合物：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ5.28(s，2H)，7.19(td，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz1H)，7.34(m，4H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.73(dd，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(dd，J＝4.43Hz，J＝1.95Hz，1H)，8.95(d，J＝1.5Hz，1H)，9.68(s，1H)。
实例4：合成二甲苯磺酸N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(二甲苯磺酸拉帕替尼)
向2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐((VIII).HCl；12.2g，76.7mmol)于THF(600mL)中的悬浮液中添加乙酸(14.1g，235mmol)，接着添加DIPEA(30.3g，235mmol)。在环境温度下搅拌0.5小时后，添加H2O(4.2g，233mmol)和(IV).HCl(30.0g，HPLC分析＞99％，58.7mmol)。在环境温度(20℃)下搅拌4小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(37.4g，176mmol)且在环境温度(20℃±5℃；外部温度)下搅拌混合物，直到HPLC显示反应完成。添加10％氢氧化钠水溶液(90mL)且搅拌混合物30分钟。用25％NH4Cl水溶液(60mL)洗涤有机相，过滤，用p-TsOH(40.4g，135mmol)处理且加热到回流并保持2小时。冷却混合物到环境温度且在环境温度下搅拌3小时。过滤混合物，用THF(每次120mL)洗涤滤饼两次且随后在70±5℃下真空干燥6小时，得到43g(46.5mmol)二甲苯磺酸拉帕替尼，HPLC纯度为99.4％。
二甲苯磺酸拉帕替尼：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ11.41(s，2H)，9.33(s，3H)，9.04(d，J＝1.3Hz，2H)，8.93(s，2H)，8.41(dd，J＝8.8，1.6Hz，2H)，7.91(d，J＝2.6Hz，2H)，7.54-7.41(m，9H)，7.37-7.27(m，6H)，7.25(d，J＝3.4Hz，2H)，7.22-7.13(m，2H)，7.08(dd，J＝8.4，0.6Hz，8H)，6.87(d，J＝3.5Hz，2H)，5.29(s，4H)，4.46(s，4H)，3.65-3.51(m，4H)，3.51-3.38(m，4H)，2.26(s，12H)。
二甲苯磺酸拉帕替尼的溶液通过用NaOH水溶液洗涤溶液，随后浓缩而转化为其游离碱形式拉帕替尼。拉帕替尼：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.98(t，J＝6.75Hz，1H)，3.04(s，1H)，3.29(t，J＝6.6Hz，1H)，3.83(s，1H)，5.28(s，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(d，J＝3.3Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.33(m，4H)，7.48(m，1H)，7.76(m，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，8.04(d，J＝2.75Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.7Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.75(d，J＝1.8Hz，1H)。
实例5a：纯化二甲苯磺酸拉帕替尼
在70℃(内部温度)下将二甲苯磺酸拉帕替尼(5.0g，5.4mmol，96.5％HPLC纯度，最大个别杂质占0.8％)溶解于DMSO(10mL)中。在70-80℃(内部温度)下将MeCN(10mL)逐滴添加到混合物中且在这一温度下搅拌1小时。经4小时，将混合物冷却到室温。逐滴添加MeCN(30mL)，且搅拌混合物1小时，随后过滤且用MeCN(10mL)洗涤。在60℃下真空干燥滤饼16小时，得到4.0g呈结晶形式1(如US7,157,466B2中所揭示)的二甲苯磺酸拉帕替尼，HPLC纯度为99.6％，HPLC产率为78％。
实例5b.纯化二甲苯磺酸拉帕替尼。
在80℃下将二甲苯磺酸拉帕替尼(3g，3.25mmol，99.3％HPLC纯度)溶解于DMF(18mL)中且搅拌1小时。热过滤混合物。在80℃下将MeCN(18mL)添加到滤液中。将温度冷却到70℃且使晶体沉淀。将混合物保持在70℃下1小时且随后保持在60℃下1小时。进一步冷却混合物到0℃且搅拌2小时。通过过滤分离二甲苯磺酸拉帕替尼的晶体且在40℃下真空干燥过夜。获得HPLC纯度为99.9％的二甲苯磺酸拉帕替尼(2.5g，2.70mmol，83％产率)。XRPD分析(图9)指示其为如WO2009/079541A1中所揭示的形式2。
实例6：制备二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物
在80℃(内部温度)下将二甲苯磺酸拉帕替尼(2.0g，96.7％HPLC纯度，2.1mmol)溶解于DMSO(5mL)中，且在二甲苯磺酸拉帕替尼仍溶解时过滤溶液。随后在70-80℃(内部温度)下将MeCN(5mL，2.5P)与水(0.3mL)的混合物逐滴添加到经过滤的溶液中。以10℃/小时的速率冷却混合物直到60℃，且保持在60℃下2小时并且随后缓慢冷却到50℃。保持在50℃下1小时后，添加MeCN(15mL)，且随后冷却混合物到20-30℃并在20-30℃下搅拌2小时。过滤浆液，用MeCN(6mL)洗涤且在60℃下真空干燥滤饼4小时，得到二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物(1.7g，99.4A％纯度，1.8mmol)。XRPD分析(图10)指示其为如US7,157,466B2中所揭示的单水合物结晶形式。
实例7：合成6-(5-((2-(甲基磺酰基)乙氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮((XI))
向式(IX)化合物(5g，21mmol)和2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(4.1g，33mmol)于THF(150mL)中的悬浮液中添加乙酸(5g，83mmol)，随后添加DIPEA(10.5g，83mmol)。在35℃(内部温度)下搅拌混合物2.5小时且随后冷却到20℃(内部温度)。添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.8g，42mmol)且在环境温度下搅拌混合物直到反应完成(TLC分析)。添加25％氢氧化钠水溶液(10mL)和水(50mL)且搅拌混合物30分钟。分离液相且用THF(50mL)萃取水层。使萃取物与先前有机层合并且用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤混合物。真空浓缩有机层。在蒸发含有产物的部分后，通过柱色谱法，用含5％MeOH的DCM洗脱来纯化粗产物，得到式(XI)化合物(3.1g)。式(XI)化合物：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.94(dt，J＝13.8Hz，J＝7.05Hz，1H)，3.00(s，1H)，3.24(t，J＝6.75Hz，1H)，3.77(s，1H)，6.42(d，J＝3.3Hz，1H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.09(dd，J＝8.55Hz，J＝2.25Hz，1H)，8.31(d，J＝2.1Hz，1H)。
实例8：由N-((5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-2-(甲基磺酰基)乙胺((XIIa))合成拉帕替尼
向式(XI)化合物(0.4g，1.15mmol)于甲苯(10mL)中的悬浮液中添加POCl3(0.21g，1.38mmol)，随后添加Et3N(0.14g，1.38mmol)。在90℃下搅拌2小时后，冷却混合物到环境温度且添加含式(VII)化合物(0.6g，2.39mmol)的MEK(20mL)。在90℃下搅拌混合物2小时，冷却到环境温度，且添加1N氢氧化钠水溶液(20mL)和THF。分离水相且用THF(每次20mL)萃取两次。浓缩所合并的THF相，得到0.8g粗产物，通过柱色谱法(用含3％MeOH的DCM洗脱)纯化粗产物，得到具有59％HPLC纯度的拉帕替尼(10mg，0.01mmol)。
实例9：合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛盐酸盐((Xa).HCl)
在回流下加热式(IX)化合物(0.6g，2.5mmol)、SOCl2(15mL)和一滴DMF的混合物，直到反应完成(TLC分析)。蒸发挥发性组分(包括SOCl2)，得到粗(Xa).HCl(0.9g)，其可直接用于下一步骤。
实例10：合成(IV).HCl
在60℃下加热(Xa).HCl(1.0g，2.7mmol)和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺((VII)；0.85g，3.4mmol)于THF(20mL)中的混合物，直到HPLC分析指示反应完成。冷却混合物到约25℃且添加2.8NNaOH水溶液(5mL，14mmol)并搅拌。分离有机层且添加2NHCl水溶液，使得其pH值为1到2，从而引起产物沉淀。搅拌混合物20分钟且过滤，并在40℃下真空干燥滤饼，得到粗(IV).HCl(1.15g，HPLC纯度：97.8％，2.2mmol，HPLC产率78.0％)。
实例11：合成(IV).HCl
在搅拌下加热咪唑(1.4g，20.6mmol)、(Xa).HCl(2g，6.8mmol)和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺((VII)；1.8g，7.5mmol)于DMF(20mL，10P)中的溶液到80±5℃(内部温度)，直到HPLC分析显示反应完成。在70-80℃下缓慢添加0.5NHCl水溶液(20mL)，致使产物沉淀。冷却到室温(25±5℃)后，过滤混合物且用水(20mL)洗涤，并在60±5℃下真空干燥滤饼16小时，得到粗(IV).HCl(2.85g，89％HPLC纯度，5.0mmol)。
实例12：5-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛((IX))的替代性合成
向Na2CO3(3.9g，36mmol)于经惰性气体(氮气或氩气)脱气的二噁烷水溶液(100mL，2∶1二噁烷：H2O)中的40℃溶液中添加[HP(t-Bu)3]BF4(0.52g，1.8mmol)和Pd(OAc)2(0.4g，0.18mmol)。在30℃(内部温度)下，在氮气氛围下，搅拌混合物30分钟，且随后添加6-碘喹唑啉-4(3H)-酮((Va)；5g，18mmol)和5-甲酰呋喃-2-基硼酸((VIa)；4.1g，29mmol)。加热混合物到80℃(内部温度)且搅拌直到TLC分析显示反应完成。冷却反应产物混合物到环境温度且通过硅藻土(1g)过滤，并用n-BuOH(200mL)洗涤滤饼。分离所合并的滤液且用饱和NaCl水溶液(每次100mL)洗涤有机层两次。在真空下浓缩有机相直到约50mL且在搅拌下冷却残留物到环境温度，以使产物沉淀。过滤浆液且用n-BuOH(40mL)洗涤滤饼，接着在60℃下真空干燥，得到粗式(IX)化合物(4.5g，91％HPLC，16.5mmol)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO，1347-126-19)：δ7.47(d，J＝3.6Hz，1H)，7.68(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，9.64(s，1H)。
实例13：合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛((Xa))
在80℃下加热式(IX)化合物(3g，12.5mmol)、SOCl2(30mL)和一滴DMF的混合物，直到反应完成(TLC分析)。蒸发挥发性组分(包括SOCl2)，得到粗式(Xa)化合物，通过柱色谱法(用EtOAc/DCM1∶8v/v洗脱)纯化，得到式(Xa)化合物的游离碱。式(Xa)化合物：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.68(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.90(s，1H)，9.64(s，1H)。
表1：交叉偶合

Claims (27)

1.一种制备拉帕替尼(lapatinib)或其医药学上可接受的盐的方法，其包含使式(IX)化合物：
转化为拉帕替尼或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中转化所述式(IX)化合物的步骤包含：
i)用卤化、磺化或膦酰化试剂活化所述式(IX)化合物；
ii)使活化的式(IX)化合物与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(VII)反应，产生式(IV)化合物或其盐
iii)使所述式(IV)化合物或其盐转化为拉帕替尼或其医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述卤化试剂为氯化剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氯化剂是选自由SOCl2、POCl3、(COCl)2、PCl3、PCl5和COCl2组成的群组。
5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤ii)是在基于钯或基于铜的催化剂存在下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其包含：
i)使所述式(IX)化合物与2-(甲基磺酰基)乙胺(VIII)或其盐反应，产生式(XI)化合物：
ii)用活化剂活化所述式(XI)化合物，产生式(XII)化合物：
其中X'是离去基；和
iii)通过使所述式(XII)化合物与所述式(VII)化合物：
反应，使所述式(XII)化合物转化为拉帕替尼。
7.一种制备二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物晶体的方法，其包含以下步骤：
i)根据权利要求1所述的方法制备二甲苯磺酸拉帕替尼，以及然后在65-80℃将所述二甲苯磺酸拉帕替尼溶解于二甲亚砜DMSO中；
ii)任选对实质上溶解的二甲苯磺酸拉帕替尼的溶液进行过滤操作；
iii)在65-80℃将乙腈(MeCN)与水的混合物添加到所述二甲苯磺酸拉帕替尼的二甲亚砜DMSO溶液中；
iv)冷却所述溶液，使得二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物结晶；和
v)分离二甲苯磺酸拉帕替尼单水合物晶体。
8.一种制备式(IX)化合物的方法，
其包含使式(V)化合物：
其中X为卤素；与式(VI)化合物：
其中
BZ为B(OH)2、B(OR)2或[BF3]M、BR2；
Y为CH＝O或CH(OR)2；
CH(OR)2和B(OR)2为环状或非环状；
R为烷基、芳基、杂芳基或烯丙基；
M为金属离子；
在有效量的催化剂、碱和溶剂存在下反应的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中X为I。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(VI)化合物具有式(VIa)，或其硼酸酐形式：
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂是由膦配位体与过渡金属或过渡金属盐构成。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述过渡金属或过渡金属盐为钯或钯盐。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述膦配位体为P(t-Bu)3或其盐衍生物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述盐衍生物为[HP(t-Bu)3]BF4。
15.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱为氢氧化物、醇盐、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、胺、金属羧酸盐或金属磷酸盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述金属碳酸盐为Na2CO3。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述金属羧酸盐为AcOK。
18.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂为水与二甲亚砜DMSO、N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMAC、N-甲基吡咯烷酮NMP、乙腈(MeCN)、1,4-二噁烷或2-甲基呋喃的混合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述溶剂为水与二甲亚砜DMSO的混合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中二甲亚砜DMSO与H2O的体积比率为5:2。
21.根据权利要求8所述的方法，其中对实质上溶解于粗反应产物溶液中的所述式(IX)化合物进行以下步骤：
i)在使得所述式(IX)的反应产物仍溶解于溶液中的温度下热过滤所溶解的式(IX)化合物；
ii)将热水添加到含有所述式(IX)化合物的热滤液中；
iii)冷却所述溶液，以使所述式(IX)化合物结晶；
iv)分离所述式(IX)化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述反应是在介于60℃到95℃之间的温度下进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述温度为80℃。
24.一种式(IX)化合物，
25.一种式(IX)化合物的结晶形式，
其展现包含以下2θ表示的峰的X射线粉末衍射图：4.38±0.2°,6.68±0.2°，8.81±0.2°,12.65±0.2°,13.34±0.2°,15.35±0.2°,15.59±0.2°,21.07±0.2°,26.66±0.2°,和27.28±0.2°。
26.一种式Xa化合物，
27.一种式(XI)化合物，
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