JP5833626B2 - ラパチニブの調製プロセス及び中間体 - Google Patents

Description

本発明は、ラパチニブ及びラパチニブジトシレートの新規な製造プロセス、並びに、新規なその中間体に関する。ラパチニブは、構造式（Ｉ）で示され、化学名が、Ｎ−［（３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミンである。

ラパチニブは、そのジトシル酸塩として、特定のタイプの進行した又は転移性の、乳癌及び他の固形癌を治療するための経口薬として用いられるチロシンキナーゼ阻害剤である。ラパチニブジトシル酸塩は、２００７年にＦＤＡによって及び２００８年にＥＭＥＡによって承認され、また、米国ではＴｙｋｅｒｂ（登録商標）、欧州ではＴｙｖｅｒｂ（登録商標）の商標でグラクソ・スミスクライン（ＧＳＫ）によって供給されている。

物質ラパチニブは、特許文献１及び特許文献２において特許請求され、また、ラパチニブジトシレート及びその結晶形態は、特許文献３で特許請求されている。置換４−アニリノ−６−ヨード−キナゾリン（ＩＩ）と２−（トリブチルスタニル）フラン（ＩＩＩａ）との、パラジウムを介したカップリングを利用するラパチニブの合成は、特許文献２に開示され、また、特許文献３に示されている。特許文献３では、置換４−アニリノ−６−ヨード−キナゾリン（ＩＩ）とフラン−２−イル−ボロン酸（ＩＩＩｂ）とのパラジウム触媒カップリングを利用する第二世代アプローチが開示されている。特許文献２及び特許文献３の２つの合成法で利用されたパラジウム触媒カップリング反応に続いて、物質ラパチニブが提供される前に、一つだけ（特許文献３）、又は二つ（特許文献２及び特許文献３）の、構造の合成修飾が用いられている（スキーム１）。

米国特許第６７１３４８５号明細書 米国特許第６７２７２５６号明細書 米国特許第７１５７４６６号明細書 国際公開第２０１０／０１７３８７号 国際公開第２００９／０７９５４１号

Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００５，９，１９８−２０５ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００３，７，７３３−７４２ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，４２９−４３３

ＥＭＥＡのヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）は、金属触媒又は金属試薬の残渣の仕様限界に関するガイドラインと題されたガイドラインを発表し、パラジウムを含む金属への経口暴露に対する勧告を表明している。一日当たり１０ｇの投与量を超えない量で消費される薬剤については、製剤中パラジウム濃度１０ｐｐｍ（百万分の一）の限界が推奨されている。これを考慮し、パラジウムを介したカップリング工程が合成経路の早い段階で行われ、その結果、パラジウムが一貫して低レベルのラパチニブ及びラパチニブトシル酸塩又は他の塩を提供で可能な、ラパチニブの調製に用いることができる代替の合成法が求められている。

スキーム１

原薬、合成中間体、又はその両方の処理によって、原薬中のパラジウムのような金属のレベルを制御できる多数の方法がある。その処理は、結晶化、水抽出、金属吸収性濾過助剤を通した濾過（非特許文献１）、溶液からの金属の沈殿、クロマトグラフィー、及び金属捕集剤による処理（非特許文献２）を含む。パラジウムを介したカップリング工程を合成経路の川下に置くと、合成を収束できるが、原薬中のパラジウムレベルを下げる機会が減る。対照的に、パラジウムを介したカップリング工程を原薬から更に離して川上に動かして合成経路を再設計すれば、原薬中のパラジウムレベルを制御する機会が増える。更に、慎重な操作上の設計（沈殿や結晶化工程などにおいて）により、一貫して中間体中のパラジウムレベルを制御できる。本発明は、ラパチニブ及びラパチニブジトシレートの新規で効率的な製造プロセスにおいて、必要があれば、これらの後の二点を扱い、それらを利用した。

スキーム２ − ラパチニブ及びラパチニブジトシレートの合成
特許文献２及び特許文献３に開示された従来法と対照的に、本発明は、市販の出発物質の式（Ｖａ）（６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）及び（ＶＩａ）（５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸）、又は式（Ｖ）及び（ＶＩ）のこれらの類縁体の使用に基づく式（ＩＸ）の化合物を提供する合成経路において、最も川上の段階で遷移金属触媒によるカップリング反応を行った。従って、本発明の１つの態様では、ラパチニブは式（ＩＸ）の新規化合物から作られる（スキーム２）。

本発明のもう一つの態様では、ラパチニブジトシレート一水和物は、水、ＤＭＳＯ、及びＭｅＣＮの混合物中でラパチニブジトシレートを結晶化させて調製される。

本発明のもう一つの態様では、式（ＩＸ）の新規化合物は、遷移金属と配位子から形成された触媒、及び塩基の存在下、有機溶媒と水とを含む好適な溶剤中で、市販の式（Ｖａ）と（ＶＩａ）の化合物、又はそれらの、式（Ｖ）と（ＶＩ）の類縁体とのクロスカップリングによって合成される（スキーム３）。

スキーム３

本発明は、非常に便利な式（ＩＸ）の化合物を調製する方法を提供する。適切なホスフィン配位子とパラジウム金属源を選択することによって、式（Ｖａ）と（ＶＩａ）の化合物のクロスカップリング反応で必要とされる触媒がほんの少量となる。これは式（ＩＸ）の化合物の大規模製造に適用可能である。クロスカップリング反応後、濾過又は遠心によって、式（ＩＸ）の化合物から無機塩類及び触媒を分離できる。そして、粗生成混合物から式（ＩＸ）の化合物を結晶化して、高純度の式（ＩＸ）の化合物を提供する。このアプローチを用いた式（ＩＸ）の化合物は、パラジウム金属残渣が許容可能なレベルになっている。このパラジウム金属残渣は更なる川下の操作を伴って濃度を更に減らすことができ、パラジウム金属濃度が非常に低い原薬を提供できる。式（ＩＸ）の化合物の残渣パラジウム濃度は、好ましくは３００ｐｐｍ未満、より好ましくは２５０ｐｐｍ未満、最も好ましくは１５０ｐｐｍ未満である。本発明のプロセスを用いて調製した式（ＩＸ）の化合物から調製されるラパチニブジトシレート中のパラジウム金属残渣濃度は、好ましくは１０ｐｐｍ未満、より好ましくは５ｐｐｍ未満、最も好ましくは３ｐｐｍ未満である。

本発明のもう一つの態様では、パラトルエンスルホン酸の塩を含む中間体の処理の間でのアルコール溶媒の使用を避ける。世界監督機関は患者の安全を保証するため、遺伝毒性不純物（ＧＴＩ）及び潜在的遺伝毒性不純物（ＰＧＩ）を非常に低い濃度にして原薬を製造することを推奨又は要求している。製造プロセスで用いる化学物質由来の原薬中に存在しうる遺伝毒性不純物と潜在的遺伝毒性不純物のうち、スルホン酸と、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びｉ−ＰｒＯＨを含む低分子量アルコールとから形成されるスルホン酸エステル（非特許文献３）は関心事である。

特許文献４では、式（ＩＶ）の化合物のトシレート塩を、濾過及び乾燥の前に、高温下ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はｉ−ＰｒＯＨで一定時間処理する。この操作は、メチル、エチル、及びイソプロピルのスルホン酸エステル生成の可能性を提供する。更に、式（ＩＶ）の化合物の生成、及びそれに続く還元的アミノ化によるラパチニブジトシレートへの転化において、我々は、ｉ−ＰｒＯＨなどのアルコールの使用（特許文献３で式（ＩＶ）の化合物のトシレート塩の還元的アミノ化において報告されている）を完全に避け、代わりに水の存在下での還元的アミノ化を行う。報告されているスルホン酸エステルの生成を避ける１つの方法は（非特許文献３）、プロセスで水を含有させるものであり、当然に、スルホン酸に接触するアルコールを存在させないものである。特許文献４や特許文献３などの場合に形成されるいかなるスルホン酸エステルも、川下のプロセスで破壊されるかもしれないが、その立証責任は、監督機関によって生産者に負わされるかもしれない。本プロセスでは、我々は、式（ＩＶ）の化合物と、パラトルエンスルホン酸及びアルコールとの接触を避け、代わりに式（ＩＶ）の化合物の塩酸塩を使用する。

式（ＩＸ）の化合物のＩＲスペクトルを示す。 式（ＩＸ）の化合物のＤＳＣ／ＴＧＡ曲線を示す。 式（ＩＸ）の化合物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 式（ＩＸ）の化合物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 式（ＩＸ）の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 式（ＩＸ）の化合物の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 （Ｘａ）．ＨＣｌの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 （Ｘａ）．ＨＣｌの^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 ラパチニブジトシレートの形態１のＸＲＰＤパターンを示す（形態１は特許文献３で開示される）。 ラパチニブジトシレート形態２のＸＲＰＤパターンを示す（形態２は特許文献５で開示される）。 新規結晶化プロセスで調製したラパチニブジトシレート一水和物のＸＲＰＤパターンを示す。

一実施態様では、ラパチニブを、
ｉ）式（ＩＸ）の化合物を活性化し、
ｉｉ）活性化した式（ＩＸ）の化合物と３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（（ＶＩＩ））とを溶媒中で塩基存在下又は非存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を製造し、そして、

ｉｉｉ）２−（メチルスルホニル）エタンアミン（（ＶＩＩＩ））又はその塩（例えば、（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌ）で式（ＩＶ）の化合物又はその塩を還元的アミノ化してラパチニブを得て、製造する。

このように調製されたラパチニブは単離できるが、より好ましくは、ラパチニブを単離せずに、工程ｉｉｉ）の反応生成物混合物から、水分検査、及びｐ−トルエンスルホン酸存在下で結晶化をして、直接的に高純度ラパチニブジトシレート塩に転化できる。本発明のラパチニブジトシレートは、一水和物、及び（特許文献３で開示されているような）形態１、及び（特許文献５で開示されるような）形態２を含む以前に開示された多くの結晶形態に結晶化できる。

工程ｉ）では、式（ＶＩＩ）の化合物との反応を容易にするために、式（ＩＸ）の化合物を活性化することが好ましい。この方法では、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物に転化する（スキーム４）。ここで、Ｘ’は、式（ＶＩＩ）の化合物との反応で置換され得る脱離基である。例えば、Ｘ’は、ハロゲン化剤、スルホン化剤、ホスホニル化剤、又はアミド結合形成剤の一員でＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＯＰＯＣｌ_２、６−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、［ＯＰ（ＮＲ_２）_３］ＢＦ_４、又はＰＦ_６である。ここで、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールである。また、ここで、ＮＲ_２は、ジアルキルアミン、又は環にＮを含む複素環である。Ｒがアルキルであるときは、非環式でもよく、又、Ｒ_２が共に環を形成して環式（５又は６員環など）でもよい。

スキーム４

ハロゲン化剤は、Ｘ’＝Ｃｌとなるように塩素化剤が好ましい。
塩素化剤は、ＳＯＣｌ_２、ＰＯＣｌ_３、（ＣＯＣｌ）_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＣＯＣｌ_２などが好ましく、ＳＯＣｌ_２又はＰＯＣｌ_３が最も好ましい。これらの塩素化剤を用いるときは、ＤＭＦ又はＤＭＡＣなどのアミド、好ましくはＤＭＦを、触媒量加えることが好ましい。これらの塩素化剤を用いるときは、式（Ｘａ）の化合物の塩酸塩（（Ｘａ）．ＨＣｌ）を得ることが好ましい。
スルホン化剤は、ＭｓＣｌ、ｐ−ＴｓＣｌ、Ｔｆ_２Ｏなどが好ましい。
臭素化剤は、ＰＯＢｒ_３、ＰＢｒ_３などが好ましい。

Ｘ’＝Ｃｌである（Ｘａ）．ＨＣｌなどの式（Ｘ）の化合物又はその塩は、湿気及び他の求核剤（アルコールを含む）に敏感なため、湿気にさらされない条件下で処理（反応生成物混合物からの単離など）することが好ましい。式（Ｘ）又は（Ｘ）．ＨＣｌの化合物の調製に続き、それを濾過又は遠心分離によって反応生成物混合物から直接単離し、乾燥有機溶媒、好ましくは乾燥ＭｅＣＮ（カールフィッシャー滴定（ＫＦ）値が好ましくは１００ｐｐｍ以下）、で洗浄する。単離した式（Ｘ）又は（Ｘ）．ＨＣｌの化合物は、加熱又は非加熱で真空乾燥できるが、単離した式（Ｘ）又は（Ｘ）．ＨＣｌの化合物を次の反応段階で直接用いることが好ましく、そして、洗浄溶媒（例えばＭｅＣＮ）で湿ったままのケーキとして用いることもできる。

工程ｉｉ）における溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テトラメチルウレア（ＴＭＵ）、ＴＨＦ、又はＭｅＣＮとすることができ、好ましくは乾燥（好ましくはＫＦ値が１００ｐｐｍ以下）ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮから選択され、最も好ましくはＭｅＣＮ（好ましくはＫＦ値が１００ｐｐｍ以下）である。

工程ｉｉ）における塩基の添加は任意であり、あまり好ましくない。塩基は、イミダゾール、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ_３Ｎなどから選択できる。工程ｉｉ）をパラジウム系又は銅系触媒の存在下で行ってもよい。

一実施態様では、式（ＩＶ）の化合物の塩酸塩（（ＩＶ）．ＨＣｌ）を実質的に溶解しない溶媒、好ましくはＭｅＣＮ中で、（Ｘａ）．ＨＣｌは、塩基なしで、式（ＶＩＩ）の化合物と反応し、（ＩＶ）．ＨＣｌを与える。反応完了後、（ＩＶ）．ＨＣｌを濾過で直接単離する。単離した（ＩＶ）．ＨＣｌは、精製又は未精製で工程ｉｉｉ）に用いる。好ましくは、単離した（ＩＶ）．ＨＣｌは、有機溶媒好ましくはＴＨＦ中で、塩基好ましくはＮａＯＨ水溶液の作用によって、遊離塩基形態、すなわち式（ＩＶ）の化合物に転化することによって精製される。また、分離した有機相に含まれる、式（ＩＶ）の化合物の遊離塩基は、酸と反応して塩に転化される。酸は、水溶性のＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ−ＴｓＯＨ、好ましくはＨＣｌ又はｐ−ＴｓＯＨとすることができる。新しい式（ＩＶ）の化合物の塩は、濾過によって、超高純度かつ高力価検定で単離できる。

別の実施態様では、（Ｘａ）．ＨＣｌは、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＩ、ＮＭＰ、又はＴＭＵなどの極性溶媒中で式（ＶＩＩ）の化合物と反応して、均一反応溶液を与える。反応完了後、水を加えて（ＩＶ）．ＨＣｌを沈殿させる。そして、（ＩＶ）．ＨＣｌを濾過で単離する。

工程ｉｉｉ）では、市販の式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩酸塩（（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌ）、塩基、カルボン酸、ヒドロキシ含有化合物、及び還元剤で式（ＩＶ）の化合物の塩を還元的にアミノ化してラパチニブを準備する。還元剤を加える前に、前記試薬をしばらく混合することが好ましい。水混和性溶媒を用いると好ましく、ＴＨＦを用いるのが最も好ましい。有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡを用いることができる。反応を促進するために、カルボン酸、好ましくは酢酸を加えることができる。

発明者らは、遊離塩基（ＶＩＩＩ）の代わりに（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌを用いる場合、（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌの溶解を補助するために、ヒドロキシ含有化合物、最も好ましくは水を、好ましくは４．０モル当量から１０．０モル当量で加えることができることを発見した。対照的に、発明者らは、アミノ化反応において、乾燥水非混和性溶媒などの水非混和性溶媒を用いる場合、又は事前に乾燥させた溶媒を用いる場合などの水が存在していない場合には、反応がより遅く進み、式（ＩＶ）の化合物が効果的に消費されないことを発見した。

更に、還元剤を加える時までに式（ＩＶ）の化合物が効果的に消費されない場合には、新たに形成したラパチニブが未反応の式（ＩＶ）の化合物と反応して望まれない不純物が生成する。しかし、水を加えると不純物生成が抑制されることを見出した。より純粋な形態で粗ラパチニブを調製できたので、これは、発明者による重要な発見であった。水を加える場合、４．０モル当量から１０．０モル当量の水を用いることが好ましく、１．３モル当量から２．０モル当量過剰であると好ましく、１．３モル当量から１．６モル当量の（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌを用いることが最も好ましい。このようにして、ＨＰＬＣ純度５面積％未満にまで不純物を減らすことができた。還元剤は、好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３であった。

この実施態様の方法を用いて調製したラパチニブは単離でき、また、より好ましくは、ラパチニブを単離せずに、工程ｉｉｉ）の反応生成物混合物から高純度ラパチニブジトシレート塩に直接転化できる。単離したラパチニブジトシレートは、ＨＰＬＣ純度が、９７．０−９９．９％、好ましくは＞９９．０％、最も好ましくは＞９９．８％である。工程ｉｉｉからの反応生成物をＮａＯＨ水溶液などの塩基性水溶液でクエンチし、分離し、そして有機相をＮＨ_４Ｃｌ水溶液などの酸性水溶液で洗浄する。次に有機相を濾過し、そしてｐ−トルエンスルホン酸存在下で有機相から結晶化して結晶形態１としてラパチニブジトシレートを得る。ラパチニブジトシレートは、濾過又は遠心分離、又は他の固体分離法で単離する。

本発明の実施態様により調製したラパチニブジトシレートを再結晶して、結晶形態１（特許文献３）及び形態２（特許文献５に開示される）を準備できる。

本発明のもう一つの態様では、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、及び水の混合物から構成される溶液から、ラパチニブジトシレートのアモルファス、結晶形態Ｉ、又は結晶形態ＩＩの新規結晶法によって、（特許文献３で開示されるような）ラパチニブジトシレート一水和物を調製する。この結晶質のＸＲＰＤ分析は、図１０に示すようなＸＲＰＤパターンを与える。ラパチニブジトシレート一水和物の従来の調製方法は、ＴＨＦと水からの結晶化を含む。この方法は、いくつかの操作上の課題を示すことができる。ラパチニブジトシレート形態Ｉは、従来法の結晶化溶媒であるＴＨＦ及び水に対して低溶解性なため、固体の溶解前にＴＨＦ及び水を予め混合し、加熱しなければならない。ラパチニブジトシレート一水和物は、ラパチニブジトシレート形態ＩよりもＴＨＦと水の混合物に対する溶解性が低いので、粗ラパチニブジトシレート形態Ｉの溶解に続き、形態Ｉに比べて低溶解性なジトシレート一水和物が結晶化し始める。これは、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）段階でこの結晶化が生じるときの操作上の問題になり、収率の損失につながり、フィルタの目詰まりを引き起こす。

ここで、本発明は、この問題が起きる可能性を軽減する、ラパチニブジトシレートのアモルファス、結晶形態Ｉ、又は結晶形態ＩＩの新規な結晶化プロセスを提供する。この新規プロセスでは、最初にラパチニブジトシレートをＤＭＳＯに完全に溶解して、不要な一水和物形態の早期結晶化を起こさずに、研磨濾過をすることができる。次に、研磨濾過に続いてＭｅＣＮ水溶液を加え、溶液をゆっくり冷却してラパチニブジトシレート一水和物を制御した方法で結晶化させる。このプロセスは、結晶化が起きる時に良好に制御できるので、工業生産規模で有利な新規結晶化プロセスである。

別の実施態様では、ラパチニブを以下によって製造する。
ｉ）式（ＩＸ）の化合物を２−（メチルスルホニル）エタンアミン（（ＶＩＩＩ））又はその塩（すなわち（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌ）と反応させて式（ＸＩ）の化合物を製造し、
ｉｉ）式（ＸＩ）の化合物を活性剤で活性化して式（ＸＩＩ）の化合物を製造し、そして、
ｉｉｉ）式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応によって、式（ＸＩＩ）の化合物をラパチニブに転化する。

工程ｉ）では、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下及びＡｃＯＨの存在下、溶媒中、（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌ及び還元剤で式（ＩＸ）の化合物を還元的アミノ化できる。還元剤は、好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。

工程ｉｉ）では、式（ＸＩ）の化合物を活性化して、工程ｉｉｉ）での式（ＶＩＩ）の化合物との反応を容易にさせる。この方法では、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物に転化する（スキーム５）。ここで、Ｘ’は、式（ＶＩＩ）の化合物との反応で置換され得る脱離基である。例えば、Ｘ’は、ハロゲン化剤、スルホン化剤、ホスホニル化剤、又はアミド結合形成剤の一員でＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２Ｒ、ＯＰＯＣｌ_２、６−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、［ＯＰ（ＮＲ_２）_３］ＢＦ_４、又はＰＦ_６である。ここで、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールである。また、ここで、ＮＲ_２は、ジアルキルアミン、又は環にＮを含む複素環である。Ｒがアルキルであるときは、非環式でもよく、又は、Ｒ_２が共に環を形成して環式（５又は６員環など）でもよい。活性剤は、ハロゲン化剤が好ましい。ハロゲン化剤は、Ｘ’＝Ｃｌとなるように塩素化剤が好ましい。塩素化剤は、ＳＯＣｌ_２、ＰＯＣｌ_３、（ＣＯＣｌ）_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＣＯＣｌ_２などが好ましく、ＳＯＣｌ_２又はＰＯＣｌ_３が最も好ましい。これらの塩素化剤を用いるときは、ＤＭＦ又はＤＭＡＣなどのアミド、好ましくはＤＭＦを、触媒量加えることが好ましい。

スキーム５

工程ｉｉｉ）では、式（ＸＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で任意の塩基存在下、式（ＶＩＩ）の化合物との反応でラパチニブに転化する。工程ｉｉｉ中の溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＭＥＫ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びテトラメチルウレア（ＴＭＵ）から選択できる。工程ｉｉｉ）における、塩基の添加は任意である。そして、塩基は、イミダゾール、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ_３Ｎなどから選択できる。

このように調製したラパチニブは、上記のような結晶化、又はクロマトグラフィー（フラッシュ・クロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣなど）で単離でき、又はラパチニブジトシレートに転化できる。

別の実施態様では、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の新規化合物を調製する。

ここで、Ｘはハロゲンであり、好ましくはＩである。

ここで、ＢＺは、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＲ）_２、［ＢＦ_３］Ｍ、ＢＲ_２などであり、
Ｙは、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＲ）_２などであり、
ＣＨ（ＯＲ）_２とＢ（ＯＲ）_２は、環状又は非環状であり、
Ｂ（ＯＲ）_２は、ボロン酸無水物（すなわち、ボロキシン、又はボロン酸の環状三量体無水物として知られている。）とすることができ、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリルなどであり、
Ｍは、カリウムを含むアルカリ金属などの金属イオンである。
この反応は、有効量の触媒、塩基、及び溶媒の存在下で行う。
溶媒は、有機溶媒と水で構成されると好ましい。
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）のものであると好ましい。

触媒は、遷移金属又は遷移金属塩と、配位子から構成されると好ましい。カップリング反応の前に、別途、配位子と遷移金属から触媒を事前に調製できる。また、カップリング反応混合物中に配位子と遷移金属を別々に加えてｉｎ ｓｉｔｕで調製できる。カップリング反応混合物中にｉｎ ｓｉｔｕで触媒を調製することが好ましい。

遷移金属又は遷移金属塩は、パラジウム又はパラジウム塩であると好ましい。遷移金属塩は、パラジウム塩であると最も好ましい。遷移金属がパラジウムである場合、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ）_４、Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３］_２などを用いることができる。触媒のパラジウム金属源として、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２を用いることが好ましい。

遷移金属がパラジウムの場合、配位子は、Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３、ＰＣｙ_３Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、Ｐｈ_３Ｐ、ＢＩＮＡＰ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、ＴｒｉｐｐｙＰｈｏｓを含む、鈴木−宮浦カップリング反応での使用についての文献で報告されたものから選択されるホスフィンであると好ましい。ホスフィン配位子は、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３又はその塩誘導体であると好ましい。ホスフィン配位子は、安定した塩［ＨＰ（ｔ−Ｂｕ）_３］ＢＦ_４として用意されるとより好ましい。

このカップリング反応には、様々なホスフィン配位子を用いることができたが、発明者らは、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、Ｐｈ_３Ｐ、ＢＩＮＡＰ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、ＴｒｉｐｐｙＰｈｏｓのすべてが、パラジウム金属又はパラジウム金属塩と組み合わせて触媒にすると、低効率のカップリングになることを観測した。このようなことから、発明者らは、驚くべきことに、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３をＰｄ（ＯＡｃ）_２と組み合わせた場合、含水ジオキサン、含水ＤＭＡＣ、含水ＤＭＦ、含水ＮＭＰ、含水ＭｅＣＮ、含水ＤＭＳＯ（表１参照）などの種々の溶媒中で塩基Ｎａ_２ＣＯ_３又はＫＯＡｃを用いると、ＨＰＬＣで決定した（Ｖａ）から式（ＩＸ）の化合物への良好な転化率（通常９０％以上）によって特徴付けられるような比較的効率的な式（Ｖａ）と（ＶＩａ）の化合物のカップリングを促進する触媒が得られることを発見した。発明者らは、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３を、そのテトラフルオロボレート塩［ＨＰ（ｔ−Ｂｕ）_３］ＢＦ_４として扱うと空気に安定で不燃性固体なため好ましいことを見出した。

パラジウム金属とホスフィン配位子とのモル比は変えられるが、発明者らは、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３とＰｄ（ＯＡｃ）_２から調製した触媒では約１：１のモル比が好ましいことを発見した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２に対してＰ（ｔ−Ｂｕ）_３を過剰モル量用いると、式（Ｖａ）と（ＶＩａ）の化合物のカップリング効率に関する利点が得られた。

発明者らは、［ＨＰ(ｔ−Ｂｕ)_３］ＢＦ_４とＰｄ(ＯＡｃ)_２から触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製する場合は、少量用いればよいことを発見した。触媒を式（Ｖａ）の化合物のモル量に対して０．５ｍｏｌ％と５ｍｏｌ％の間で用いることが好ましく、０．５ｍｏｌ％と２ｍｏｌ％の間が好ましい。

無機又は有機塩基を含む、鈴木−宮浦カップリング反応での使用についての文献で報告されたものなどの種々の塩基を用いることができる。好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物（Ｂａ（ＯＨ）_２など）、又は水酸化アンモニウム（Ｅｔ_４ＮＯＨなど）などの水酸化物、アルカリ金属アルコキシド（ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔなど）又はアンモニウムアルコキシドなどのアルコキシド、又はアルカリ金属炭酸塩（Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、及びＣｓ_２ＣＯ_３など）又はアルカリ土類金属炭酸塩などの金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩（ＮａＨＣＯ_３又はＫＨＣＯ_３など）又はアルカリ土類金属重炭酸塩などの金属重炭酸塩、アミン（トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡなど）、又はアルカリ金属カルボン酸塩（カリウム酢酸塩など）のようなアルカリ金属カルボン酸塩、又はアルカリ金属リン酸塩（Ｋ_３ＰＯ_４など）などの金属リン酸塩、である。最も好ましい塩基はカリウム酢酸塩（ＡｃＯＫ）である。

発明者らは、塩基の量は他の反応剤に応じて変えられるものの、塩基がＮａ_２ＣＯ_３であるときは式（ＶＩ）の化合物に対して０．８〜２．５の間のモル当量が好ましく、式（ＶＩ）の化合物に対して１．０〜１．５モル当量を用いるとより好ましいことを発見した。塩基がＡｃＯＫであるときは、式（ＶＩ）の化合物に対して１．０モル当量以上が好ましく、式（ＶＩ）の化合物に対して１．０モル当量を用いるとより好ましい。

反応溶媒として、水混和性有機溶媒と水の混合物が好ましいことを発見した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジオキサン、又は２−メチルフランと水との混合物を用いることができた。芳香族系溶剤又は含水アルコール溶媒を含む他の溶媒、及び鈴木−宮浦カップリング反応の使用についての文献で報告されたものも同様に有用かもしれない。
反応は、６０〜９５℃の間の温度で行ってもよい。また、この温度は、約８０℃であってもよい。

溶媒は水とＤＭＳＯの混合物であると好ましい。ＤＭＳＯは、式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への効率的転化のための良い溶媒混合物を与えるとともに、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、及びジオキサンのようなその他の使用可能な溶媒と比べて比較的毒性が低い。更に、我々の好ましいプロセス条件及び操作を用いて、溶媒としてＤＭＳＯ及び水を用いたときに反応生成物混合物から式（ＩＸ）の化合物を結晶化できた。

ＤＭＳＯのような水混和性有機溶媒及び水を反応に用いるときは、２つの溶媒成分の体積比が重要であることを発見した。式（Ｖａ）と（ＶＩａ）の化合物の反応を均一系溶液で行うことが最も望ましいことを発明者は発見した。これによって、出発物質の生産物への良好な転化の効率的反応が可能になり、又、比較的低残渣パラジウムレベルで式（ＩＸ）の生成物を単離できる。反応を均一状態下で行うと式（ＩＸ）の化合物中の残渣パラジウム濃度は５００ｐｐｍ未満であったが、反応を不均一状態下で行うと式（ＩＸ）の化合物中の残渣パラジウム濃度は５００ｐｐｍより多かった。例えば、ＤＭＳＯとＨ_２Ｏの２：１混合物（３０体積量）を用いた場合、反応は不均一で、生成した式（ＩＸ）の化合物は５３６ｐｐｍの残渣パラジウム濃度を含んでいた。この場合には、反応が不均一であったので、熱濾過及び結晶化をせずに式（ＩＸ）の化合物を単離した。従って対照的に、カップリング反応の際に均一系反応溶液になる溶媒系を用いることが有利である。２つの溶媒成分を種々の体積比にして好適な反応温度の均一溶液が得られるが、これは溶媒に依存する。好適な反応温度範囲内で式（Ｖａ）と（ＶＩａ）の化合物の溶媒としてＤＭＳＯを用いるときは、ＤＭＳＯの水に対する体積比は５：１〜２：１の間が好ましく、約５：２が最も好ましい。

溶媒が体積比約５：２のＤＭＳＯと水で、式（Ｖａ）と（ＶＩａ）の化合物を用いる場合、反応を約７０℃〜１００℃で行うことができるが、内部温度が約７５℃〜８５℃であると好ましい。

ＤＭＳＯを水に対して約５：２にして溶媒が構成される場合、カップリング反応が完了したときに（反応液のＨＰＬＣ分析で測定できる）、反応生成物混合物を約７０℃〜１００℃などで、任意であるが好ましくは、熱いうちに、かつ溶媒混合物中に式（ＩＸ）の化合物が溶解しているうちに濾過する。理論はともかく、熱濾過は、反応中に反応生成物混合物から沈殿するパラジウムのいくらかを除去するために機能し、それによって式（ＩＸ）の生成物中の残渣パラジウムレベルが減少すると思われる。従って、熱濾過工程は有利である。任意に、熱濾過工程に続けて更に熱水を式（ＩＸ）の化合物の均一溶液に加えることができ、そして、溶液が冷えて式（ＩＸ）の化合物が沈殿する。そして、式（ＩＸ）の化合物を濾過又は遠心分離又は固体単離の他の方法で単離する。

この様にして調製した式（ＩＸ）の化合物は、ＨＰＬＣ分析、並びに^１Ｈ及び^１３ＣＮＭＲ分光法で判断されるように高品質である（図４、図５参照）。本発明の方法を用いて調製した式（ＩＸ）の化合物のＨＰＬＣ分析は、面積％基準のＨＰＬＣ純度が９８％より高く、通常、ＨＰＬＣ純度が９９．０％以上であった。この反応は効率的であり、通常、９０％より高い収率が得られ、しばしば収率が９２〜９５％の間であった。追加的な水を加え、冷却して、生成物混合物から式（ＩＸ）の化合物を沈殿させたとき、式（ＩＸ）の化合物は結晶であった。本発明の一実施形態としての式（ＩＸ）の化合物の結晶形態は、ＸＲＰＤパターン（図３）、ＤＳＣ曲線（図２）、及びＩＲスペクトル（図１）によって特性が示される。式（ＩＸ）の化合物のこの結晶形態は（Ｘａ）式の化合物の合成に有用であるが、本発明はこの結晶形態の使用に限定されず、アモルファス、若しくは多形体又は溶媒和物のような他の結晶形態を式（ＩＸ）の化合物からの式（Ｘａ）の化合物の合成に適用できる。

本発明のこの実施態様を用いて調製した式（ＩＸ）の化合物は、残渣パラジウムの許容しうる濃度の高品質なラパチニブ及びラパチニブジトシレートの調製に用いることができる。

（実施例）
実施例１： ５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（ＩＸ）の合成

ＤＭＳＯとＨ_２Ｏの５：２（ｖ／ｖ）混合物（１４００ｍｌ）を３０分間、周囲温度下で窒素を用いて脱ガスした。５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（（ＶＩａ）；２６．８ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えて溶解した。［ＨＰ（ｔ−Ｂｕ）_３］^＋ＢＦ_４ ⁻（８４０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（６８０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で２０分間攪拌した。ＡｃＯＫ（１８．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を反応器中に加え、周囲温度で２０分間攪拌した。６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（（Ｖａ）；４０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、窒素下オイルバス中で８０±５℃（内部温度）に加熱した。反応が完了したら（ＨＰＬＣ）、反応混合物を熱濾過し、次に、熱湯（４００ｍｌ、８０±５℃）を濾液に加えた。これを、ゆっくり０〜１５℃に冷却し（固体が７０℃（内部温度）で沈殿し始めた。）、次に、濾過した。濾過ケーキをＨ_２Ｏ（８０ｍｌ）、次にＭｅＣＮ（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０±５℃で６時間乾燥して、５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−フラン−２−カルバルデヒド（（ＩＸ）；３４．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を純度ＨＰＬＣ９９．７％、ＨＰＬＣ収率９７．６％で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｓ，１Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １１０．５、１２２．６、１２３．９、１２６．０、１２７．５、１２９．０、１３１．４、１４７．１、１５０．１、１５２．７、１５７．６、１６１．２、１７８．８； ＥＳＩ−ＭＳ，Ｐｏｓ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２４１； ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７１３、１６７１、１６０４、１４６２； ｍ．ｐ．：２６７℃。式（ＩＸ）の化合物のＤＳＣ／ＴＧＡを図２に示す。式（ＩＸ）の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。パラジウムの残渣濃度：２３０ｐｐｍ

実施例２： ５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド塩酸塩（（Ｘａ）．ＨＣｌ）の合成

還流で０．５時間予熱した、式（ＩＸ）の化合物（２９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４３５ｍｌ）、及びＤＭＦ（０．８８ｇ）の混合物中に、ＭｅＣＮ（１４５ｍｌ）中のＳＯＣｌ_２（８６．２ｇ）を、Ｎ２雰囲気下１．５時間にわたって還流しながら滴下した。式（ＩＸ）の化合物の残量が２％未満（ＨＰＬＣ）の時に反応を終了した。反応が完全に終了しないときは、追加のＳＯＣｌ_２を加えた。混合物を約２５±５℃（内部温度）に冷却し、次いで濾過し、ＭｅＣＮ（５８ｍｌ）で洗浄して、ＨＰＬＣ純度８２面積％の（Ｘａ）．ＨＣｌ（ＭｅＣＮで湿っている）約５５ｇを得た。

（Ｘａ）．ＨＣｌ： ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）。（Ｘａ）．ＨＣｌの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図５に示す； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １７９．０、１５９．６、１５６．４、１５２．９、１４９．５、１４１．０、１３２．６、１２９．２、１２５．９、１２３．２、１２２．９、１２２．７、１１１．５；

（Ｘａ）．ＨＣｌをカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒：）、純粋な式（Ｘａ）の化合物を得た。
式（Ｘａ）の化合物： ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １１１．５、１２２．８、１２２．９、１２３．７、１２５．９、１２９．１、１３２．５、１４２．１、１４９．３、１５２．９、１５６．６、１５９．７、１７９．１

実施例３： ５−（４（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド塩酸塩（（ＩＶ）．ＨＣｌ）の合成

ＭｅＣＮ（５８０ｍｌ）中の、（Ｘａ）．ＨＣｌ（ＭｅＣＮ溶媒で湿っている。２９ｇの式（ＩＸ）の化合物から調整した。０．１２０ｍｏｌ）及び３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（（ＶＩＩ）；２７．３ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の混合物を、ＨＰＬＣ分析が反応完了を示すまで（約２時間）、還流下で攪拌した。混合物を室温（２５±５℃）まで冷却し、濾過し、そしてＭｅＣＮ（５８ｍｌ）で洗浄した。湿った式（ＩＶ）の粗固体とＴＨＦ（８７０ｍｌ）の混合物を、２．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３４８ｍｌ）で処理し、固体の大部分が溶解するまで３〜４時間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＮａＣｌの飽和水溶液（８７ｍｌ）で洗浄した。有機相を１０％ＨＣｌ水溶液（１７４ｍｌ）で処理し、０．５時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＴＨＦ（８７ｍｌ）で洗浄し、真空下６０±５℃で１６時間乾燥して、粗（ＩＶ）．ＨＣｌ（３４ｇ、０．０６７ｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９％）を得た。

（ＩＶ）．ＨＣｌ： ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）

カラムクロマトグラフィーで式（ＩＶ）の遊離塩基を得る（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，１：４，ｖ／ｖで展開）。
式（ＩＶ）の化合物 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ １Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）。

実施例４： Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン ジトシレート （ラパチニブジトシレート）の合成

２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（（ＶＩＩＩ）．ＨＣｌ；１２．２ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）懸濁液に、酢酸（１４．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３０．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で０．５時間攪拌した後に、Ｈ_２Ｏ（４．２ｇ、２３３ｍｍｏｌ）及び（ＩＶ）．ＨＣｌ（３０．０ｇ、ＨＰＬＣ分析＞９９％、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度（２０℃）で４時間攪拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣが反応完了を示すまで、混合物を周囲温度（２０℃±５℃；外部温度）で攪拌した。水酸化ナトリウムの１０％水溶液（９０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機相を２５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、濾過し、ｐ−ＴｓＯＨ（４０．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して２時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、周囲温度で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで二度洗浄し（各１２０ｍｌ）、次いで真空下７０±５℃で６時間乾燥して、ＨＰＬＣ純度９９．４％のラパチニブジトシレート４３ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を得た。

ラパチニブジトシレート ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ １１．４１（ｓ，２Ｈ）、９．３３（ｓ，３Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ，９Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，８Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，４Ｈ）、４．４６（ｓ，４Ｈ）、３．６５−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，１２Ｈ）。

ラパチニブジトシレートの溶液を、遊離塩基形態、ラパチニブ、に転化し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで濃縮した。
ラパチニブ： ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例５ａ： ラパチニブジトシレートの精製
ラパチニブジトシレート（５．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、個々の不純物の最大値０．８％のＨＰＬＣ純度９６．５％）を７０℃（内部温度）でＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解した。７０〜８０℃（内部温度）でＭｅＣＮ（１０ｍｌ）を混合物中に滴下し、この温度で１時間攪拌した。４時間かけて混合物を室温に冷却した。ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）を滴下し、混合物を１時間攪拌し、次いで濾過し、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下６０℃で１６時間乾燥して、ＨＰＬＣ純度９９．６％、ＨＰＬＣ収率７８％で、（特許文献３で開示されたような）結晶形態１としてラパチニブジトシレート４．０ｇを得た。

実施例５ｂ： ラパチニブジトシレートの精製
ラパチニブジトシレート（３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度９９．３％）をＤＭＦ（１８ｍｌ）に８０℃で溶解し、１時間攪拌した。混合物を熱濾過した。濾液にＭｅＣＮ（１８ｍｌ）を８０℃で加えた。温度を７０℃に下げ、結晶が沈殿した。混合物を７０℃で１時間保ち、次いで６０℃で１時間保った。混合物を更に０℃に冷却し、２時間攪拌した。ラパチニブジトシレートの結晶を濾過で単離し、真空下４０℃で一晩乾燥した。ＨＰＬＣ純度９９．９％のラパチニブジトシレート（２．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＸＲＰＤ分析（図９）は、これが特許文献５で開示されるような形態２であることを示した。

実施例６： ラパチニブジトシレート一水和物の調製
ラパチニブジトシレート（２．０ｇ、ＨＰＬＣ純度９６．７％、２．１ｍｍｏｌ）を８０℃（内部温度）でＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、ラパチニブジトシレートが溶解したままで溶液を濾過した。次いで、ＭｅＣＮ（５ｍｌ、２．５Ｐ）と水（０．３ｍｌ）の混合物を濾過した溶液に７０〜８０℃（内部温度）で滴下した。混合物を１０℃／ｈの割合で６０℃まで冷却し、６０℃に２時間保ち、次いでゆっくり５０℃に冷却した。５０℃で１時間保った後に、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）を加え、次に混合物を２０〜３０℃に冷却し、２０〜３０℃で２時間攪拌した。スラリーを濾過し、ＭｅＣＮ（６ｍｌ）で洗浄し、そして濾過ケーキを真空下６０℃で４時間乾燥して、ラパチニブジトシレート一水和物（１．７ｇ、純度９９．４面積％、１．８ｍｍｏｌ）を得た。ＸＲＰＤ分析（図１０）は、これが特許文献３で開示されるような一水和物結晶形態であることを示した。

実施例７： ６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン （（ＸＩ））の合成

式（ＩＸ）の化合物（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）と２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（４．１ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）懸濁液に、酢酸（５ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（１０．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃（内部温度）で２．５時間攪拌し、次いで２０℃（内部温度）に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で攪拌し、反応が完了した（ＴＬＣ分析）。２５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。液相を分離し、水層をＴＨＦ（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を前の有機相に合わせ、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を５％ＭｅＯＨのＤＣＭで展開してカラムクロマトグラフィーで精製し、画分に含まれる生成物の減圧溶媒留去後に、式（ＸＩ）の化合物（３．１ｇ）を得た。

式（ＸＩ）の化合物： １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）

実施例８： Ｎ−（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン （（ＸＩＩａ））からのラパチニブの合成
式（ＸＩ）の化合物（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（０．２１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で２時間攪拌した後、混合物を周囲温度まで冷却し、ＭＥＫ（２０ｍｌ）中の式（ＶＩＩ）の化合物（０．６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とＴＨＦを加えた。水相を分離し、ＴＨＦで二度抽出した（各２０ｍｌ）。合わせたＴＨＦ相を濃縮して０．８ｇの粗生産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨのＤＣＭで展開）で精製してＨＰＬＣ純度５９％のラパチニブ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。

実施例９： ５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド塩酸塩（（Ｘａ）．ＨＣｌ）の合成
反応が完了するまで（ＴＬＣ分析）、式（ＩＸ）の化合物（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（１５ｍｌ）、及びＤＭＦ１滴の混合物を還流下加熱した。揮発成分（ＳＯＣｌ_２を含む）を減圧留去して、次工程に直接用いることができる粗（Ｘａ）．ＨＣｌ（０．９ｇ）得た。

実施例１０： （ＩＶ）．ＨＣｌの合成
ＨＰＬＣ分析が反応完了を示すまで、（Ｘａ）．ＨＣｌ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（（ＶＩＩ）；０．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）混合物を６０℃で加熱した。混合物を約２５℃に冷却し、２．８ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。有機相を分離し、そして、ｐＨ値が、生成物の沈殿を引き起こす１〜２になるように、２ＮのＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を２０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを真空下４０℃で乾燥して、粗（ＩＶ）．ＨＣｌ（１．１５ｇ、ＨＰＬＣ純度：９７．８％、２．２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ収率７８．０％）を得た。

実施例１１： （ＩＶ）．ＨＣｌの合成
イミダゾール（１．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、（Ｘａ）．ＨＣｌ（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（（ＶＩＩ）；１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ、１０Ｐ）溶液を、ＨＰＬＣ分析が反応完了を示すまで、攪拌しながら８０±５℃（内部温度）で加熱した。０．５ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を７０〜８０℃でゆっくり加え、生成物が沈殿した。室温（２５±５℃）まで冷却した後に、混合物を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、濾過ケーキを真空下６０±５℃で１６時間乾燥して、粗（ＩＶ）．ＨＣｌ（２．８５ｇ、ＨＰＬＣ純度８９％、５．０ｍｍｏｌ）を得た。

実施例１２： ５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（（ＩＸ））の他の合成

Ｎａ_２ＣＯ_３（３．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）の、不活性ガス（窒素又はアルゴン）で脱ガスした含水ジオキサン（１００ｍｌ、２：１ ジオキサン：Ｈ_２Ｏ）の４０℃溶液に、［ＨＰ（ｔ−Ｂｕ）_３］ＢＦ_４（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下３０℃（内部温度）で３０分間攪拌し、そして次に、６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（（Ｖａ）；５ｇ、１８ｍｍｏｌ）と５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（（ＶＩａ）；４．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃（内部温度）に加熱し、ＴＬＣ分析が反応完了を示すまで攪拌した。反応生成物混合物を周囲温度に冷却し、セライト（１ｇ）で濾過し、濾過ケーキをｎ−ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を分離し、有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で二度洗浄した（各１００ｍｌ）。有機相を真空下で約５０ｍｌまで濃縮し、残渣を攪拌しながら周囲温度に冷却し、生成物を沈殿させた。スラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ−ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄し、次に真空下６０℃で乾燥して、式（ＩＸ）の粗化合物（４．５ｇ、ＨＰＬＣ９１％、１６．５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，１３４７−１２６−１９）： δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）

実施例１３： ５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド （（Ｘａ））の合成

反応が完了するまで（ＴＬＣ分析）、式（ＩＸ）の化合物（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（３０ｍｌ）、及び１滴のＤＭＦの混合物を８０℃で加熱した。揮発成分を減圧留去して（ＳＯＣｌ_２を含む）、式（Ｘａ）の粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：８、ｖ／ｖで展開）で精製して、式（Ｘａ）の化合物の遊離塩基を得た。

式（Ｘａ）の化合物 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）

Claims (27)

1. 式（ＩＸ）の化合物をラパチニブ又はその薬学的に許容できる塩に転化することを含む、ラパチニブ又はその薬学的に許容できる塩の調製プロセス。
   

   
2. 式（ＩＸ）の化合物を転化する工程が、
   ｉ）ハロゲン化剤、スルホン化剤、ホスホニル化剤、又はアミド結合形成剤で式（ＩＸ）の化合物を活性化することと、
   ｉｉ）活性化した式（ＩＸ）の化合物と、３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（ＶＩＩ）とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を製造することと、及び、
   

   

   ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物、又はその塩を、ラパチニブ又はその薬学的に許容できる塩に転化すること、
   を含む、請求項１のプロセス。
3. ハロゲン化剤が塩素化剤である、請求項２のプロセス。
4. 塩素化剤がＳＯＣｌ_２、ＰＯＣｌ_３、（ＣＯＣｌ）_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、及びＣＯＣｌ_２からなる群から選ばれる、請求項３のプロセス。
5. 工程ｉｉ）をパラジウム系又は銅系触媒の存在下で行う、請求項２のプロセス。
6. ｉ）式（ＩＸ）の化合物を２−（メチルスルホニル）エタンアミン（ＶＩＩＩ）又はその塩と反応させて、式（ＸＩ）の化合物を製造することと、
   

   

   ｉｉ）式（ＸＩ）の化合物を活性剤で活性化して式（ＸＩＩ）の化合物を製造することと、及び、
   

   

   （ここで、Ｘ’は脱離基である。）
   ｉｉｉ）式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物をラパチニブに転化すること、
   

   

   を含む請求項１のプロセス。
7. ｉ）請求項１に記載のプロセスでラパチニブジトシレートを調製し、そして前記ラパチニブジトシレートを６５〜８０℃でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する工程と、
   ｉｉ）ラパチニブジトシレートが溶解した溶液に濾過操作を行う工程と、
   ｉｉｉ）ラパチニブジトシレートの前記ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液にアセトニトリル（ＭｅＣＮ）と水の混合物を６５〜８０℃で加える工程と、
   ｉｖ）ラパチニブジトシレート一水和物が結晶化するように溶液を冷却する工程と、及び、
   ｖ）ラパチニブジトシレート一水和物結晶を単離する工程、
   を含むラパチニブジトシレート一水和物結晶の調製プロセス。
8. 有効量の触媒、塩基、及び溶媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物：
   

   

   （ここで、Ｘはハロゲンである。）
   を式（ＶＩ）の化合物：
   

   

   （ここで、
   ＢＺは、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｂ（ＯＲ）_２、又は［ＢＦ_３］Ｍ、ＢＲ_２であり、
   Ｙは、ＣＨ＝Ｏ、又はＣＨ（ＯＲ）_２であり、
   ＣＨ（ＯＲ）_２及びＢ（ＯＲ）_２は、環式又は非環式であり、
   Ｂ（ＯＲ）_２は、ボロン酸無水物でもよく、
   Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリルであり、
   Ｍは金属イオンである。）
   と反応させる工程を含む、式（ＩＸ）の化合物：
   

   

   の調製プロセス。
9. ＸがＩである、請求項８のプロセス。
10. 式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩａ）又はそのボロン酸無水物形態のものである、請求項８のプロセス。
    

    
11. 触媒が、遷移金属又は遷移金属塩と、ホスフィン配位子とを有する、請求項８のプロセス。
12. 遷移金属又は遷移金属塩が、パラジウム又はパラジウム塩である、請求項１１のプロセス。
13. ホスフィン配位子が、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３又はその塩誘導体である、請求項１１のプロセス。
14. 塩誘導体が［ＨＰ（ｔ−Ｂｕ）_３］ＢＦ_４である、請求項１３のプロセス。
15. 塩基が、水酸化物、アルコキシド、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、アミン、金属カルボン酸塩、又は金属リン酸塩である、請求項８のプロセス。
16. 金属炭酸塩がＮａ_２ＣＯ_３である、請求項１５のプロセス。
17. 金属カルボン酸塩がＡｃＯＫである、請求項１５のプロセス。
18. 溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、又は１，４−ジオキサンと水の混合物である、請求項８のプロセス。
19. 溶媒が、水とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物である、請求項１８のプロセス。
20. ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のＨ_２Ｏに対する体積比が、５：２である、請求項１９のプロセス。
21. 以下の工程を、粗反応生成物溶液中に溶解した式（ＩＸ）の化合物に対して行う、請求項８のプロセス。
    ｉ）溶解した式（ＩＸ）の化合物を、式（ＩＸ）の反応生成物が溶液に溶解したままになるような温度で、熱濾過する工程
    ｉｉ）熱水を式（ＩＸ）の化合物を含有する熱濾液に加える工程
    ｉｉｉ）溶液を冷却して式（ＩＸ）の化合物を結晶化させる工程
    ｉｖ）式（ＩＸ）の化合物を単離する工程
22. 反応を６０〜９５℃の間の温度で行う、請求項８のプロセス。
23. 温度が８０℃である、請求項２２のプロセス。
24. 式（ＩＸ）の化合物。
    

    
25. ２θ±０．２で、４．３８、１２．６５、１３．３４、及び１５．５９のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、式（ＩＸ）の化合物の結晶形態。
    

    
26. 式（Ｘａ）の化合物。
    

    
27. 式（ＸＩ）の化合物。
    

    

Images