MX2013007257A - Un proceso para la preparación de lapatinib y su sal ditosilato. - Google Patents
Un proceso para la preparación de lapatinib y su sal ditosilato.Info
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Abstract
Se proporcionan procesos para la preparación de Lapatinib y sales farmacéuticamente del mismo por la aminación reductiva del aldehído de Fórmula II por tratamiento con 2-metansulfoniletilamin a seguido por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado.
Description
UN PROCESO PAPA LA PREPARACIÓN DE LAPATINIB Y SU SAL
DITOSILATO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona a un proceso para la preparación de Lapatinib (I) y la sal ditosilato del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Lapatinib es un miembro de los inhibidores de quinases de la clase 4-anilinoquinazolina . Es comercializado en los EE. UU. como Tykerb® y es indicado en combinación con: Capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de pecho metastático o avanzado cuyos tumores sobre-expresan el HER2 y quienes han recibido terapia previa incluyendo upa antraciclina, un taxano y Trastuzumab y Letrozol para el tratamiento de mujeres post-menopáusicas con receptor de hormona, positivo a cáncer de pecho metastático que sobreexpresan el receptor HER2 para quienes la terapia hormonal está indicado. Lapatinib inhibe el crecimiento de células, tumorales impulsados por el Erb in vitro y en varios modelos: animales. Lapatinib es presente como el monohidrato de la sal ditosilato, con el nombre químico N- [3-cloro-4- [ (3-fluorofenil)metoxi] fenil] -6- [5 [ [ [2- (metilsulfonil) etil] amino] methyl] -2-furanil] -4-
quinazolinamine, bis (4-metilbencensulfonato) monohidrato.
La patente US 6, 713, 485 se refiere a compuestos heteroaromáticos sustituidos, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en medicina. Específicamente, la invención se refiere a derivados de quinazolina útiles en el tratamiento de desordenes mediatos por la actividad de la proteína tirosina quinasa, en particular por la actividad de erbB-2 y/o EGFR.
La solicitud de patente WO 2002/02552 da a conocer sales de ditosilato de 4-quinazolinaminas así como métodos de uso de las mismas en el tratamiento de desordenes caracterizados por la actividad de la PTC de la familia erbB aberrante.
La solicitud de patente WO 2010/017387 provee intermedios de Lapatinib y procesos mejorados para la preparación de los intermedios de Lapatinib. La invención también provee procesos para la preparación de Lapatinib y Lapatinib ditosilato.
La solicitud de patente WO 2010/061400 se refiere a un proceso mejorado y nuevo para la preparación con la base libre con alta pureza de Lapatinib y sales farmacéuticamente aceptables. La invención además se refiere a intermedios de acuerdo con la formula (8) y la formula (9) usados en este proceso .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de Lapatinib y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Formas de realización ilustrativas de la presente invención, proporciona un proceso para la preparación de Lapatinib o una sal ditosilato del mismo comprende: i) Tratamiento de un compuesto de Formula II:
II
con 2-metansulfoniletilamina o una sal de la misma formando de este modo un producto; y ii) reducir el product en la presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado formando de este modo Lapatinib base libre de Formula IV:
Formas ilustrativas de realización de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento
además comprende la conversión del compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I:
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde el compuesto de Formula IV no es aislado antes de convertir el compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula . I .
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde la conversión del compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I comprende: i) tratar el compuesto de Formula IV con alrededor de 0.8 a alrededor de 1.2 equivalentes de ácido p-toluensulfónico (Ác. pTS) , de este modo se forma el monotosilato de Formula V:
; y ii) tratar el compuesto de Formula V con alrededor de 0.8 a alrededor de 1.2 equivalentes de Lapatinib ditosilato de Formula I.
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona una proceso descrito en este documento donde la conversión del un compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I comprende el tratamiento de un compuesto de Formula IV con alrededor de 1.8 a alrededor de 2.2 equivalentes del ácido p-toluenesulfónico .
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde el proceso para la preparación de Lapatinib ditosilato es un proceso de un solo paso, en el cual no son aislados los intermediarios .
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un procesó descrito en este documento donde el tratamiento del compuesto de Formula II con 2-metansulfoniletilamina o una sal de la misma ocurre en
presencia de una primera base.
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde la primera base es .V,N-diisopropiletilamina .
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde el catalizador de hidrogenación es seleccionado del grupo que consiste de paladio sobre carbono, platino sobre carbono y Níquel Raney.
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbono .
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde el catalizador de hidrogenación es 5% de paladio sobre carbono .
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona un proceso descrito en este documento donde el tratamiento del compuesto de Formula II con 2-metansulfoniletilamina o una sal de la misma ocurre en presencia de un primer disolvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes e hidrocarburos halogenados.
Formas de realización ilustrativas de la presente
invención proporciona un proceso descrito en este documento donde el tratamiento del compuesto de Formula II con 2-metansulfoniletilamina o una sal de la misma ocurre en presencia de un primer disolvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, diclorometano y mezclas de los mismos.
Formas de realización ilustrativas de la presente invención proporciona una composición que comprende i) al menos uno de Lapatinib o Lapatinib ditosilato y ii) al menos uno de paladio, platino y Níquel Raney.
Otros aspectos y características de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica tras la revisión de la siguiente descripción de las formas de realización específicas de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
De acuerdo con las formas ilustrativas de realización de la presente invención, Lapatinib puede ser preparado conforme el Esquema 1 empezando con el compuesto de Formula II.
En tormas de realización ilustrativas de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de Lapatinib y su sal ditosilato del mismo que comprende:
i. Aminación reductiva de un compuesto de Formula II.
Por tratamiento, opcionalmente en la presencia de una primera base, con 2-metansulfoniletilamina o su sal, seguida por la reducción por una hidrogenación catalítica en
presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado, formando de este modo Lapatinib base libre de Formula IV:
ii. Opcionalmente, la conversión del compuesto Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I:
La primera base puede ser usada para liberar la amina libre en un caso en el que una sal de ácido de 2-metansulfoniletilamina es usada. La primera base puede ser cualquier base adecuada capaz de liberar la amina libre. La primera base puede ser inorgánica u orgánica. La primera base puede ser seleccionada del grupo que consiste de hidróxidos metálicos, carbonatos, fosfatos, aminas terciarias y aril aminas. La primera base puede ser seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio,
carbonato de potasio, carbonato de litio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, trietilamina, diisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, ?,?-dimethylamilina, N,N-diethylanilina, piridina y mezclas de los mismos.
La aminación reductiva puede ser llevada a cabo en un primer disolvente. El primer disolvente puede ser un adecuado disolvente orgánico aprótico o prótico. El primer disolvente puede ser seleccionado del grupo que consiste de alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol), éteres alquilicos (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dietileter, metil- t-butileter, diisopropil éter, butileter) , esteres alquilicos (por ejemplo acetato de etilo, acetato de isopropilo) , hidrocarburos aromáticos y alifáticos (por ejemplo tolueno, xilenos, hexanos, heptanos) , nitrilos (por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo, bitironitrilo y benzonitrilo) , .\7, -dialquilamidas (por ejemplo N,N-dimetilformamida, N, W-dimetilacetamida y W-metil-2-pirrolidinona) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo: diclorometano y dicloroetano) y mezclas de los mismos.
El catalizador de hidrogenación adecuado puede ser seleccionado del grupo que consiste de paladio, patino, rodio, rutenio y níquel. Con frecuencia, el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbono, platino sobre carbono
o Níquel Raney. El catalizador de paladio cargado puede ser de alrededor de 0.1% en peso a alrededor de 100% en peso con relación al peso de un compuesto de Formula II. El catalizador de hidrogenación adecuado puede ser sólidos finamente dispersos ó adsorbidos en un soporte inerte como carbón o alúmina. El catalizador de hidrogenación adecuado puede ser paladio sobre carbono al 5% en peso. La hidrogenación puede ser realizada mediante el uso de gas hidrogeno o hidrogenación de transferencia. Cabe también señalar que el catalizador húmedo con agua, por ejemplo paladio sobre carbono 5% húmedo al 50% con agua también es adecuado .
Opcionalmente, después de la reacción de un compuesto de Formula II con 2-metansulfoniletilamina o su sal, un intermediario imina de Formula II puede ser aislado antes de la hidrogenación catalítica.
La aminación reductiva de la presente invención puede limpiamente convertir el compuesto de Formula II al compuesto de Formula IV en alto rendimiento con pocas impurezas. La reacción ocurre bajo condiciones suaves y no requiere tratamiento acuoso. Esta conversión limpia permite la preparación de ditosilato de Formula I en alto rendimiento y alta pureza.
La base libre de Formula IV puede o puede no ser aislada antes de la' conversión al ditosilato de Formula I. El ditosilato de Formula I puede ser preparado directamente desde la base libre de Formula IV por tratamiento con una cantidad suficiente del ácido p-toluenesulfónico . Por ejemplo, tratamiento de la base libre de Formula IV con alrededor de 1.8 a alrededor de 2.2 equivalentes de ácido p-toluenesulfónico produce el compuesto de Formula I. Alternativamente, el ditosilato puede ser preparado paso a paso, donde el monotosilato es aislado primero, seguido por el tratamiento con una segunda cantidad de ácido p-toluensulfónico para producir el ditosilato. Por ejemplo, tratamiento de la base libre de Formula IV con alrededor de 0.8 a aproximadamente 1.2 equivalentes de ácido p-toluenesulfónico produce el intermediario monotosilato de Formula V. El tratamiento del monotosilato aislado de Formula V con una cantidad posterior de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.2 equivalentes de ácido p-toluenesulfónico produce el monotosilato de Formula I.
En una forma de realización, la preparación del compuesto de Formula I es un proceso de un solo paso, donde la aminación reductiva del compuesto de Formula II produce un compuesto de Formula IV, el cual es tratado, sin aislamiento, con ácido p-toluenesulfónico para generar el ditosilato de
Formula I. La conversión del compuesto de Formula IV al compuesto de Formula I puede ser llevada a cabo en un segundo disolvente. El segundo disolvente puede ser un solvente orgánico prótico o aprotico adecuado. El segundo disolvente puede ser seleccionado del grupo que consiste de alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol) , éteres alquilicos (por ejemplo: tetrahidrofurano, dioxano, dietileter, metil- t-butileter, diisopropileter, butileter) ; esteres alquilicos (por ejemplo: acetato de etilo, acetato de isopropilo), cetonas (por ejemplo: acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona) , hidrocarburos aromáticos y alifáticos (por ejemplo: tolueno, xilenos, hexanos y heptanos) , nitrilos (por ejemplo: acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y benzonitrilo) , N, AZdialquilamidas (por ejemplo: W,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y W-metil-2-pirrolidinona) , sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo: dimetilsulfoxido y sulfolano) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo: diclorometano y dicloroetano) y mezclas de los mismos. Disolventes similares puede ser empleados en cada paso cuando la conversión del compuesto de Formula IV a el compuesto de Formula I procede paso a paso a través de aislar Lapatinib monotosilato (Formula V) .
Ejemplos :
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de algunas de las formas de realización de la invención descritas en éste documento. De ninguna manera estos ejemplos deben considerarse para limitar el espíritu o alcance de la invención .
Ejemplo 1;
Preparación de N- ( 3-cloro-4- { [ ( 3-fluorofenil ) metil] oxy } feníl) -6- [ 5- ( { [ 2-(metilsulfonil) etil] amino}metil) -2-furanil] -4-quinazolinamina, -metilbencensulfonato .
La suspensión de 5- [4- ( (3-cloro-4- ( (3-fluorobencil) oxi) fenil) amino) -quinazolin-6-il] -2-furaldehido (5 g, 10.6 mmol) y clorhidrato de 2-aminoetilmetilsulfona (3 g, 19 mmol) en metanol (10 mL) y diclorometano (25 mL) fueron cargados con N, N-diisopropiletilamina (1.6 g, 12.7 mmol) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción. La mezcla se reacción fue cargada con 5% de Pd-C (750 mg) y agitada bajo atmosfera de hidrogeno (después de la evacuación)- por 16-24 horas hasta completar reacción. La mezcla de reacción fue además cargada con metanol (25 mL) y diclorometano (25 mL) y agitada por 12-16 horas. La mezcla obtenida fue filtrada, lavada con una mezcla
1:1 de metanol (20 mL) y diclorometano (20 mL) . El filtrado amarillo obtenido fue cargado lentamente a una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (2 g, 10.6 mmol) en metanol (5 mL) . El sólido amarillo que precipitó fue filtrado y lavado con una mezcla 1:1 de metanol (20 mL) y diclorometano (20 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacio a 40-45°C para proporcionar la sal monotosilato de Lapatinib (4.8 g, Rendimiento=60% , Pureza HPLC >99%) .
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 2.28 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) , 3.49-3.44 (m, 2H) , 3.58-3.61 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 6.85 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 7.11 (d, J=l .9 Hz, 2H) , 7.15-7.20 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H) , 7.42-7.52 (m, 3H) , 7.73 (dd, J=8.9 y 2.1 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=Q .7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.24 (dd, J=8.5 Hz y 1 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H), 9.17 (s. ancho, 1 H) , 10.0 (s, 1H) .
Ejemplo 2:
Preparación de N- (3-cloro-4- { [ (3-fluorofenil)metil] oxi} fenil) -6- [5- ( { [2- (metilsulfonil) etil] amino}metil) -2-furanil] -4-quinazolinamina, 4-metilbencensulfonato .
La suspensión de ' 5- [4- ( (3-cloro-4- ( (3-fluorobencil) oxi) fenil) amino) quinazolin-6-il] -2-furaldehido (5 g, 10.6 mmol) y clorhidrato de 2-aminoetilmetilsulfona (3
g, 19 mmol) en metanol (10 mL) y diclorometano (25 mL) fue cargado con l\,i\f-diisopropiletilamina (1.6 g, 12.7 mmol) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción. La mezcla de reacción fue cargada con 10% de Pt-C (500 mg) y agitada bajo atmosfera de hidrogeno (después de la evacuación) por 16-24 horas hasta completar la reacción. La mezcla . de reacción fue posteriormente cargada con metanol (25 mL) y diclorometano (25 mL) y agitada por 12-16 horas. La mezcla obtenida fue filtrada, lavada con una mezcla 1:1 de metanol (20 mL) y diclorometano (20 mL) . El filtrado amarillo obtenido fue lentamente cargado con una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (2 g, 10.6 mmol) en metanol (5 mL) . El sólido amarillo que precipitó fue filtrado y lavado con una mezcla 1:1 de metanol (20 mL) y diclorometano (20 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacio a 40-45°C para proporcionar la sal monotosilato de Lapatinib (5 g, Rendimiento= 61%, Pureza HPLC >99%) .
Ejemplo 3:
Preparación de N- (3-cloro-4-{ [ (3-fluorofenil)metil] oxi}fenil) -6- [5- ( { [2- (metilsulfonil) etil] amino}metil) -2-furanil] -4-quinazolinamina, 4-metilbencensulfonato .
La suspensión de 5- [4- ( (3-cloro- - ( (3-fluorobencil) oxi) fenil) amino) quinazolin-6-il] -2-furaldehido (5 g, 10.6 mmol) en metanol (25 mL) y diclorometano (25 mL) fue cargado con 2-aminoetilmetilsulfona (1.4 g, 11.2 mmol) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción y posteriormente la mezcla de reacción fue cargada con 5% de Pd-C (500 mg) y agitada bajo atmosfera de hidrogeno (después de la evaluación) por 16-24 horas hasta completar la reacción. La mezcla de reacción fue posteriormente cargada con metanol (25 mL) y diclorometano (25 mL) y agitada por 12-16 horas. La mezcla obtenida fue filtrada, lavada con una mezcla 1:1 de metanol (20 mL) y diclorometano (20 mL) . El filtrado amarillo obtenido fue lentamente cargado a una solución de ácido p-toluenesulfónico monohidrato (2.2 g, 11.2 mmol) en metanol (5 mL) . El sólido amarillo que precipitó fue filtrado y lavado con una mezcla 1:1 de metanol (20 mL) y diclorometano (20 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacío a 40-45°C para proporcionar la sal monotosilato de Lapatinib (6.5 g, Rendimiento= 81%, Pureza HPLC >99%) .
RMN 1H (300 Hz, CDC13) ™.2.69 (dd, J=5.0, 2.2 Hz, 1H) , 2.82 (t, J=4.3 Hz, 1H) , 3.20-3.27 (m, 2H) , 3.51-3.58 (m, 1H) ,
3.67-3.71 (m, 2H) , 3.96-4.02 (ra, 3H) , 4.32 (s, 2H) , 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H) .
Ejemplo 4:
Preparación de N- ( 3-cloro-4- { [ ( 3-fluorofenil)metil] oxi} fenil-6- [5- ( { [2-(metilsulfonil ) etil] amino }metil) -2-furanil] -4-quinazolinamina, 4-metilbencensulfonato .
La suspensión de 5- [4- ( (3-cloro-4- ( (3-fluorobencil ) oxi) fenil) amino) -quinazolin-6-il] -2-furaldehido (20 g, 42.2 mmol) en metanol (100 mL) y diclorometano (60 mL) fue cargada con 2-aminoetilmetilsulfona (5.8 g, 46.4 mmol) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente y posteriormente la mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción. La mezcla de reacción fue cargada con 5% de Pd-C (1 g) y agitada bajo atmosfera de hidrogeno (después de la evacuación) por 16-24 horas hasta completar la reacción. La mezcla obtenida fue filtrada, lavado con una mezcla 3:1 de metanol (40 mL) y diclorometano (20 mL) . El filtrado se destiló a un volumen bajo, después de lo cual la solución obtenida fue lentamente cargada con una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (8.8 g, 46.4 mmol) en metanol (20 mL) . El sólido amarillo que precipitó fue filtrado y lavado con una mezcla 1:3 de metanol (10 mL) y
diclorometano (30 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacio a 40-45°C para proporcionar la sal monotosilato de Lapatinib (23.7 g, Rendimiento= 75%, Pureza HPLC >99%) .
RMN 1H (300 Hz, CDC13) ™.2.69 (dd, J=5.0, 2.2 Hz, 1H) , 2.82 (t, J=4.3 Hz, 1H) , 3.20-3.27 (m, 2H) , 3.51-3.58 (m, 1H) , 3.67-3.71 (m, 2H) , 3.96-4.02 (m, 3H) , 4.32 (s, 2H) , 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H) .
Ejemplo 5:
Preparación de N-(3-cloro-4-{ [ (3-fluorofenil ) metil ] oxi } fenil ) - 6- [ 5- ( { [2- (metilsulfonil) etil] amino}metil) -2-furanil] -4-quinazolinamina, 4-metilbencensulfonato .
La suspensión de 5- [4- ( (3-cloro-4- ( (3-fluorobencil) oxi) fenil) amino) -quinazolin-6-il ] -2-furaldehido (10 g, 21.1 mmol) in diclorometano (100 mL) fue cargada con una solución de 2-aminoetilmetilsulfona (5.8 g, 46.4 mmol) en metanol (50 mL) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción, y posteriormente fue cargada con 5% de Pd-C (0.5 g) y agitada bajo atmosfera de hidrogeno a 25 psi de presión por 16-24 horas hasta completar la reacción. La mezcla obtenida fue filtrada, lavada con una
mezcla 3:1 de metanol (40 mL) y diclorometano (20 mL) . El filtrado se destiló a un volumen bajo y la solución obtenida fue cargada con una solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (4.4 g, 23.2 mmol) en metanol (10 mL) . El sólido amarillo que precipitó fue filtrado y lavado con una mezcla 1:1 de . metanol (20 mL) y diclorometano (20 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacio a 40-45°C para proporcionar la sal monotosilato de Lapatinib (11.4 g, Rendimiento=72% , Pureza HPLC >99%) .
RMN 1H (300 MHz, CDC13) ™.2.69 (dd, J=5.0, 2.2 Hz, 1H) , 2.82 (t, J=A.3 HZ, 1H) , 3.20-3.27 (m, 2H) , 3.51-3.58 (m, 1H) , 3.67-3.71 (m, 2H) , 3.96-4.02 (m, 3H) , 4.32 (s, 2H) , 6.66 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2 H) .
Ejemplo 6:
Preparación de N- (3-cloro-4-{ [ (3-fluorofenil ) metil ] oxi } fenil ) -6- [5- ( { [2- (metilsulfonil) etil] aminojmetil) -2-furanil] -4-quinazolinamina, 4-metilbencensulfonato .
La suspensión de 5- [4- ( (3-cloro-4- ( (3-fluorobencil ) oxi) fenil) amino) quinazolin-6-il ] -2-furaldehido (10 g, 21.1 mmol) en diclorometano (100 mL) fue cargada con una solución de 2-aminoetilmetilsulfona (5.8 g, 46.4 mmol) en
metanol (50 mL) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción. La mezcla de reacción fue cargada con 5% de Pd-C (1.5 g) y agitada bajo atmosfera de hidrogeno usando la presión del globo por 12-16 horas hasta completar reacción. La mezcla obtenida fue filtrada a través de una cama de Celite® y lavada con una mezcla de metanol (30 mL) y diclorometano (10 mL) . El filtrado se destiló a un volumen bajo y la solución fue cargada con tolueno (50 mL) seguida por la adición del ácido p-toluensulfónico monohidrato (4.8 g, 25.3 mmol) en metanol (25 mL) . El sólido amarillo precipitó y fue filtrado después de 2-8 h y lavado con una mezcla 1:1 de metanol y tolueno (40 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacio a 40-45°C para proporcionar la sal monotosilato de Lapatinib (11.4 g, Rendimiento= 93%, Pureza HPLC >99%) .
RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 2.69 (dd, <J=5.0, 2.2 Hz, 1H) , 2.82 (t, J=4.3 Hz, 1H) , 3.20-3.27 (m, 2H) , 3.51-3.58 (m, 1H) , 3.67-3.71 (m, 2H) , 3.96-4.02 (m, 3H) , 4.32 (s, 2H) , 6.66 (dd, J=8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H) .
Ejemplo 7:
Preparación de N- (3-cloro-4- { [ (3-fluorofenil) metil] oxi ) fenil) -6- [5- ( { [2-
(metilsulfonil) etil] amino}metil) -2-furanil] -4-quinazolinamina, bis 4-metilbencensulfonato .
La suspensión de 5- [4- ( (3-cloro-4- ( (3-fluorobencil) oxi) fenil) amino) quinazolin-6-il] -2-furaldehido (5 g, 10.6 mmol) en diclorometano (50 mL) fue cargado con una solución de 2-aminoetilmetilsulfona (3.2 g, 11.7 mmol) en metanol (25 mL) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción. La mezcla de reacción fue cargada con 5% de Pd-C (750 mg) y agitado bajo atmosfera de hidrogeno usando la presión del globo por 12-16 horas hasta completar la reacción. La mezcla obtenida fue filtrada a través de una cama de Celite® y lavada con una mezcla de metanol (5 mL) y diclorometano (15 mL) . El filtrado fue destilado a un bajo volumen y la solución fue cargada con diclorometano (25 mL) seguida por la adición de la solución de ácido p-toluensulfónico monohidrato (4.4 g, 23.3 mmol.) en metanol (10 mL) . El sólido amarillo que precipitó fue filtrado después de 2-8 horas y lavado con una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano (20 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacio a 40-45°C para proporcionar Lapatinib (11.4 g, Rendimiento= 93%, Pureza HPLC >99%) .
Ejemplo 8:
Preparación de N- ( 3-cloro-4- { [ ( 3-fluorofenil) metil] oxy} fenil) -6- [5- ( { [2-(metilsulfonil) etil] amino }methyl) -2-furanil] -4-quinazolinamina .
•o
La suspensión de 5- [4- ( ( 3-chloro-4- ( ( 3-fluorobencil) oxi) fenil) amino) quinazolin-6-il ] -2-furaldehido (5 g, 10.6 mmol) en diclorometano (50 mL) fue cargado con una solución de 2-aminoetilmetilsulfona (3.2 g, 11.7 mmol) en metanol (25 mL) lentamente bajo agitación constante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 2-4 horas hasta completar la reacción y posteriormente fue cargada con 5% de Pd-C (750 mg) y agitada bajo atmosfera de hidrogeno usando la presión del globo por 12-16 horas hasta completar la reacción. La mezcla obtenida fue filtrada a través de una cama de Celite® y lavada con una mezcla de metanol (5 mL) y diclorometano (15 mL) . El filtrado fue destilado a una volumen bajo y la solución obtenida fue cargada con metanol (25 mL) . La mezcla de reacción fue agitada por 2-6 horas y el sólido amarillo que precipitó fue filtrado y lavado con metanol (10 mL) . El sólido obtenido fue secado bajo vacio a 40-45°C para proporcionar la base libre de Lapatinib (5 g, Rendimiento 85%, Pureza HPLC >99%) .
Aunque varias formas de realización de la invención se
describen en este documento, muchas adaptaciones y modificaciones pueden ser hechas dentro del alcance de la invención de acuerdo con el conocimiento general común de los expertos en éste arte. Tales modificaciones incluyen la sustitución de equivalentes conocidos para cualquier aspecto de la invención con el fin de lograr el mismo resultado en sustancialmente la misma manera. Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el rango. Además, los rangos numéricos se proporcionan de manera que el rango de valores son citados en adición a los valores individuales dentro del intervalo citado siendo recitado específicamente en la ausencia del rango. La palabra "comprendiendo" se utiliza aqui como un término abierto, sustancialmente es equivalente a la frase "incluyendo pero no limitado a" y la palabra "comprende" tiene el significado correspondiente. Como se utiliza en este documento, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el texto indique claramente lo contrario. Así por ejemplo, la referencia a "una cosa" incluye más de una cosa. La cita de referencias en este documento no es una admisión de que tales referencias son la técnica anterior a la presente invención. Cualquier documento de prioridad (es ) se incorpora al presente como referencia como si cada documento de prioridad individual estuviera específicamente e individualmente
indicado para ser incorporada por referencia en este documento y como si se ha establecido aquí. La invención incluye todas las formas de realización y variaciones sustancialmente como se ha descrito anteriormente y en referencia a los ejemplos.
Claims (14)
1. Un proceso para la preparación de Lapatinib o una sal ditosilato del mismo caracterizado porque comprende: i) tratar un compuesto de Formula II: II con 2-metansulfoniletilamina o una sal de la misma, formando de este modo un producto; y ii) Reducir el producto en presencia de un cataliz de hidrogenación adecuado, formando de este modo la base libre de Lapatinib de Formula IV:
2. El proceso según la reivindicación 1 caracterizado porque además comprende convertir el compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I:
3., El proceso según la reivindicación 2 caracterizado porque el compuesto de Formula IV no es aislado antes de convertir el compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I.
4. El proceso según las reivindicaciones 2 ó 3 caracterizado porque la conversión del compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I comprende: i) El tratamiento del compuesto de Formula IV con alrededor de 0,8 a alrededor de 1.2 equivalentes de ácido p-toluensulfónico, formando de este modo el monotosilato de Formula V: y ii) tratar el compuesto de Formula V con alrededor de 0.8 a alrededor de 1.2 equivalentes de ácido p-toluensulfónico, formando de este modo Lapatinib ditosilato de Formula I.
5. El proceso según las reivindicaciones 2 ó 3 caracterizado porque la conversión de un compuesto de Formula IV a Lapatinib ditosilato de Formula I comprende tratar un compuesto de Formula IV con alrededor de 1.8 a alrededor de 2.2 equivalentes de ácido p-toluensulfónico .
6. El proceso según la reivindicación 3 caracterizado porque el proceso de preparación de Lapatinib ditosilato es un proceso de un solo paso en el cual los intermediarios no son aislados.
7. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque el tratamiento del compuesto de Formula II con 2-metansulfoniletilamina o una sal del mismo ocurre en presencia de una primera base.
8. El proceso según la reivindicación 7 caracterizado porque , la primera base es IV/N-diisopropiletilamina .
9. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbono, platino sobre carbono y Níquel Raney.
10. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbono.
11. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es 5% de paladio sobre carbono.
12. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 11 caracterizado porque el tratamiento del compuesto de Formula II con 2-metansulfoniletilamina o una sal del mismo ocurre en presencia de una primer solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes e hidrocarburos halogenados.
13. El proceso según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 11 caracterizado porque el tratamiento del compuesto de Formula II con 2-metansulfoniletilamina o una sal del mismo ocurre en presencia de una primer solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, diclorometano y mezclas de los mismos.
14. Una composición que comprende i) al menos uno de Lapatinib y Lapatinib ditosilato y ii) al menos uno de paladio, platino y Níquel Raney.
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