KR20210080373A - Bet 브로모도메인 억제제의 고체 형태를 제조하는 방법 - Google Patents

Bet 브로모도메인 억제제의 고체 형태를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20210080373A
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지아후이 첸
시앙후이 웬
마크 티. 에드가
헨릭 씨. 한센
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제니쓰 에피제네틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 화합물 (I)의 고형분 결정질 형태, 예를 들어, 형태 VII(이의 약학적 조성물을 포함함), 및 결정질 화합물 (I), 형태 VII을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화합물 (I)은 BET 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 조절하거나 억제하며, 암, 염증성 질환, 및 심혈관 질환과 같은 질환의 치료에 유용하다.

Description

BET 브로모도메인 억제제의 고형분 형태를 제조하는 방법
본 개시는, 암과 같은 질환의 치료에 유용하고, BET 브로모도메인 함유 단백질의 활성을 조절하거나 억제하는 화합물 I(1-벤질-6-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민)의 고형분 형태에 관한 것으로서, 이의 제조 방법, 이의 제조 중 중간체, 및 이의 약학적 조성물을 포함한다.
BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT와 같은 BET 브로모도메인 함유 단백질의 활성을 조절하거나 억제하는 치료제는 암, 자가면역 질환, 및 심혈관 질환과 같은 질환을 앓고 있는 환자를 치유하거나, 치료하거나, 이들 환자의 삶을 개선할 가능성이 있다. 특히, BET 브로모도메인 조절제 또는 억제제는 특히 B-급성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 거대 세포 림프종, 다발성 골수종, 원발성 형질 세포 백혈병, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁 경부암, 대장암, 위암, 교아종, 전립선암, 난소암, 및 신경아세포종을 치료할 가능성이 있다. 이러한 질환 및 병태의 치료를 위한 화합물은 PCT 공개 번호 WO 2015/002754에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
고순도의 벤즈이미다졸 유도체의 고형분 형태를 포함하여, 화합물에 대한 요구의 많은 부분이 충족되지 않고 있다. 효능 외에도 개선된 안정성, 가용성을 나타내고, 브로도도메인을 함유하는 BET 단백질에 의해 조절되는 질환의 치료에 유익한 약동학적 및 약력학적 프로파일을 나타내며, 중요하게는, 임상적 및 상업적 사용을 용이하게 하기 위해 대규모로 효율적으로 제조될 수 있는 화합물.
화합물 I은 BET 활성을 조절하거나 억제하는 것으로 알려져 있고, WO 2015/002754에 기술되어 있다. 화합물 I은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
.
본 개시는 화합물 I의 고형분 형태를 비롯하여, 화합물 I의 개시된 고형분 형태를 제조하는 방법, 화합물 I의 제조에 사용되는 중간체, 화합물 I의 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물, 및 BET 단백질에 의해 매개되는 질환의 치료에 이러한 형태 및 약학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 하나 이상의 구현예의 세부 사항은 아래의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 제시되어 있다. 다른 특징, 목적, 및 장점은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 I - 형태 VII의 X-선 분말 회절도(XRPD)를 보여준다.
도 2는 화합물 I - 형태 VII의 시차주사 열량계(DSC) 곡선을 보여준다.
도 3은 화합물 I - 형태 VII의 열중량 분석(TGA)을 보여준다.
도 4는 화합물 I - 형태 VII의 적외선 스펙트럼(IR)을 보여준다.
본 개시는 스케일 업 및 대규모 제조에 적합한 화합물 I을 제조하는 방법을 제공한다. 화합물 I의 제조 방법은 WO 2015/002754에 기술되어 있는데, 동 문헌은 그 전체가(특히 화합물 I 및 이의 합성에 대한 제사한 내용) 참조로서 본원에 통합된다. WO 2015/002754에 기술된 합성과 비교하면, 본원에 제공된 방법은 화합물 I의 바람직한 다형성 형태(형태 VII)의 스케일 업에 적합하다는 소정의 장점을 갖는다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법은 덜 위험한 시약, 더 낮은 반응 온도, 스케일 업에 더 적합한 시약, 단순화된 워크업(work-up) 절차를 사용하고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 생략함으로써 중간체의 단리가 간소화된다. 이러한 모든 요인에 의해 제조 방법은 효율성과 품질, 환경 발자국(environmental footprint)의 감소, 및 원가 절감의 면에서 종래 방법보다 더 양호하다.
일부 구현예에서, 화합물 I을 제조하는 방법은 출발 물질 A와 G, 및 중간체 B, C, D, E, 및 F를 포함한다:
Figure pct00002
일부 구현예에서, 화합물 B를 제조하는 방법은 화합물 A를
Figure pct00003
산의 존재 하에 벤즈알데히드와 반응시키는 단계(단계 1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 산은 아세트산이다.
일부 구현예에서, 단계 1은 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올이다. 일부 구현예에서, 용매는 에탄올이다. 단계 1에서 용매로서 메탄올 또는 에탄올을 사용하면 컬럼 크로마토그래피가 필요하지 않게 되어 워크업과 단리의 효율성이 제고된다.
단계 1의 일부 구현예에서, 반응 완료 후에 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 생성물을 침전시키는데, 이는 화합물 B의 단리 및 정제를 단순화시킨다.
단계 1의 일부 구현예에서, 화합물 A 및 벤즈알데히드는 1:1 몰비로 사용된다.
일부 구현예에서, 단계 1은 낮아진 온도에서 수행되고, 일부 구현예에서, 반응 온도는 0 내지 5℃, 또는 10℃ 미만, 또는 20℃ 미만이다.
일부 구현예에서, 화합물 C를 제조하는 방법은 화합물 B를
Figure pct00004
용매 중 NaCNBH3 또는 NaBH4와 반응시키는 단계(단계 2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 알코올이다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
일부 구현예에서, 용매는 에탄올이며, 이는 화합물 B에 비해 NaCNBH3 또는 NaBH4의 로딩을 0.6몰당량까지 감소시킬 수 있게 하고, 상기 방법을 보다 환경 친화적으로 만들며, 전체 비용을 감소시킬 수 있게 한다.
일부 구현예에서, NaCNBH3 또는 NaBH4의 로딩은 화합물 B에 비해 1당량 이하, 예컨대 화합물 B에 비해 0.9당량 미만, 또는 0.75당량 미만, 또는 0.6당량 이하이다.
단계 2의 일부 구현예에서, 워크업과 및 단리는 HCl 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 이어서 물을 첨가하여 생성물(화합물 C)을 고순도(+95%)로 침전시켜 수행되며, 이는 워크업과 단리 공정을 단순화시킨다. 일부 구현예에서, 물 또는 아세트산과 같은 다른 제제가 반응을 퀀칭하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 2는 10~40℃, 또는 15~20℃, 또는 20~25℃에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화합물 D를 제조하는 방법은 화합물 C를
Figure pct00005
전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 G와 반응시키는 단계(단계 3)를 포함한다(전이 촉매는 팔라듐 촉매임)
Figure pct00006
일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 다이클로로(비스{다이-터트-부틸[4-(다이메틸아미노)페닐]포스포라닐})팔라듐 (PD-132), 또는 테트라키스(트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐(0)이다.
일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4이다.
일부 구현예에서, 염기는 CsF이다. 일부 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 탄산염이다. 일부 구현예에서, 염기는 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 염기는 알칼리 금속 인산염이다. 일부 구현예에서, 염기는 K3PO4이다.
K2CO3에 비해 K3PO4를 사용하는 것이 유리한데, 이는 K3PO4가 반응기 내에서 잘 분산되어, 반응의 부산물이 줄어들고, 생성물(화합물 D)의 순도가 더 높아지기 때문이다.
일부 구현예에서, 반응은 1,4-다이옥산 및 물을 포함하는 용매 혼합물에서 수행된다.
일부 구현예에서, 반응은 승온된 상태에서, 예컨대 80~100℃, 또는 90~100℃, 또는 90~95℃에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화합물 E를 제조하는 방법은 화합물 D를
Figure pct00007
용매 중 카보닐다이이미다졸(CDI)과 반응시키는 단계(단계 4)를 포함한다.
일부 구현예에서, 용매는 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, 용매는 1,4-다이옥산, DMSO, 또는 DMF이다.
DMSO를 사용할 때의 장점은, DMSO가 더 안전하고(클래스 3) 환경 친화적인 용매라는 것이다. 또한, DMSO를 사용함으로써, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 생성물(화합물 E)을 침전시키는 것을 포함하는 단순화된 단리 절차의 개발이 가능해졌다. 이를 통해 크로마토그래피의 사용을 포함하여 장시간의 워크업 공정을 제거하였고, 따라서 효율적인 방식으로 화합물 E를 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 용매 중 CDI는, 반응 혼합물에 첨가하는 동안 열 방출을 감소시키기 위해 조금씩 나누어 첨가된다.
일부 구현예에서, 반응은 승온된 상태에서, 예컨대 20~70℃, 또는 30~40℃, 또는 40~65℃, 또는 55~60℃에서 수행된다.
일부 구현예에서, 화합물 F를 제조하는 방법은 화합물 E를
Figure pct00008
염기의 존재 하에 염소화 시약과 반응시키는 단계(단계 5)를 포함한다.
일부 구현예에서, 염소화 시약은 염화포스포릴(POCl3)이다.
일부 구현예에서, POCl3은 과량으로 사용된다(화합물 E에 비해 2~30몰당량, 또는 4~7당량, 또는 5~15당량, 또는 7~10당량).
일부 구현예에서, 염기는 아민 염기이다.
일부 구현예에서, 아민 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA)이다. 일부 구현예에서, 아민 염기는 트리메틸아민 또는 N,N-다이메틸아닐린이다.
일부 구현예에서, DIPEA는 과량으로 사용되었다(화합물 E에 비해 1.01~10몰당량, 또는 1.01~3당량, 또는 5~10당량).
일부 구현예에서, 화합물 E에 비해 4~5몰당량 또는 8~9몰당량의 POCl3, 또는 화합물 E에 비해 1.0~1.1몰당량 또는 2.5몰당량의 DIPEA가 사용되어, 원치 않는 부산물의 형성을 감소시키고 화합물 E의 정제 공정을 단순화시킨다.
일부 구현예에서, 단계 5는 승온된 상태에서, 예컨대 95~100℃, 또는 80~100℃에서 수행된다.
일부 구현예에서, 단계 5는 아세트산에틸을 사용해 미정제 반응 혼합물을 공동 증류하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 NaHCO3 용액으로 반응을 퀀칭하기 전에 반응 혼합물로부터 과량의 POCl3을 제거하는 효율적인 방법으로서 사용된다.
일부 구현예에서, 생성물(화합물 F)은 결정화에 의해 아세트산에틸과 비극성 공용매의 혼합물로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 비극성 공용매는 헥산, 헵탄, 또는 톨루엔이다.
일부 구현예에서, 생성물(화합물 F)은 결정화에 의해 아세트산에틸/n-헵탄 혼합물로부터 단리된다.
일부 구현예에서, 화합물 I를 제조하는 방법은 화합물 F를
Figure pct00009
메틸아민과 반응시키는 단계(단계 6)를 포함한다.
일부 구현예에서, THF 중 메틸아민 2 M이 사용된다.
일부 구현예에서, 반응은 20~30℃에서 수행된다. 이러한 온도는 메틸아민의 휘발 및 압력 축적을 방지한다.
일부 구현예에서, 워크업은 미정제 생성물을 HCl 수용액(예를 들어, 7 N HCl)에 용해시키고, 비극성 용매로 세척하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 비극성 용매는 다이클로로메탄이며, 이는 이전 단계의 잔류 불순물을 효율적으로 제거한다. 그런 다음, 미정제 생성물을 NaOH 수용액으로 중화시키고, 생성물을 단리한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 원하는 형태(형태 VII)는 결정화를 통해 에탄올(EtOH) 및 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)로부터 수득하였다.
일부 구현예에서, 임의의 잔류 HCl을 제거하기 위해, 건조된 화합물 I를 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 수산화나트륨 용액으로 처리한 다음, 공정수를 첨가하여 생성물을 침전시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 원하는 다형성의 형성을 보장하기 위해, 화합물 I - 형태 VII의 결정을 시딩하였다.
일부 구현예에서, 침전은 (1) 화합물 I의 에탄올 용액을 냉각시키고, (2) 화합물 I - 형태 VII의 시드 결정을 첨가하고, (3) 혼합물을 약 10시간 동안 교반하고, (4) 혼합물을 추가로 냉각시키고 MTBE를 첨가하고, (5) 약 3~5시간 동안 교반하여 화합물 I - 형태 VII을 침전시킴으로써 수행된다.
일부 구현예에서, MBTE는 화합물 I - 형태 VII의 시드 결정을 첨가하기 전에 첨가될 수 있다.
화합물 I의 결정질 고형분 형태를 제조하는 방법이 본원에 개시된다. 동일한 화합물의 결정질 형태는 일반적으로 흡습성, 용해도, 및 안정성을 포함하여 상이한 특성을 갖는다. 높은 융점을 갖는 다형체는 흔히 양호한 열역학적 안정성을 갖는데, 이는 화합물의 고형분 형태를 함유하는 제형의 유통 기한을 연장시키는 데 유리하다. 융점이 낮은 다형체는 일반적으로 열역학적으로 덜 안정적이지만, 향상된 수용성으로 인해 선호되며, 이는 흔히 화합물의 생체이용률 향상시키는 것으로 이해된다. 흡습성이 약한 다형체는 흔히 열과 습도에 대해 더 안정적이며, 보관 중에 열화에 대해 저항력이 있다. 무수 다형체는, 용매 및 수분 함량의 변화에 기인하는 조성의 변화가 적거나 변화 없이 일관되게 제조될 수 있기 때문에 종종 선호된다.
화합물 I은 형태 VII로서 지칭되는 고형분 결정질 형태로 수득될 수 있다. 형태 VII은 무수물이다. 화합물 I의 다형체인 형태 VII은 이의 XRPD 및 기타 데이터를 특징으로 한다. 화합물 I의 형태 VII은 Cu-Kα 방사선관을 사용해 회절계 상에서 결정했을 때, 2-θ에 대해 16.5도 ±0.2도 θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도(XRPD)를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도(XRPD)를 특징으로 하며, Cu-Kα 방사선관을 사용해 회절계 상에서 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 3개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도(XRPD)를 특징으로 하며, Cu-Kα 방사선관을 사용해 회절계 상에서 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 6개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도(XRPD)를 특징으로 하며, Cu-Kα 방사선관을 사용해 회절계 상에서 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 10개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도(XRPD)를 특징으로 하며, Cu-Kα 방사선관을 사용해 회절계 상에서 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절도(XRPD)를 특징으로 하며, Cu-Kα 방사선관을 사용해 회절계 상에서 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은, Cu-Kα 방사선관을 사용해 회절계 상에 결정했을 때, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절도(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 약 205℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 시차주사 열량측정(DSC) 온도 변화도 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차주사 열량측정(DSC) 온도 변화도 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 온도 변화도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 약 3066 cm-1 및 1600 cm-1에서 IR 밴드를 포함하는 적외선(IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 형태 VII은 실질적으로 도 4에 도시된 것과 같은 적외선(IR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
또한, 화합물 B 및 화합물 C와 같은 BET 브로모도메인 억제제의 합성에 유용한 중간체가 본원에 개시된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
.
일 구현예에서, BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT와 같은 BET 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 조절하거나 억제하고, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 매개되는 질환, 예컨대 특정 암, 염증성 질환, 및 심혈관 질환을 앓고 있는 환자를 치유, 치료하거나, 이들의 삶을 개선할 가능성이 있는 치료제(화합물 I)를 제조하는 방법이 본원에 개시된다.
일 구현예는 BET 브로모도메인 함유 단백질에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화합물 I의 결정질 형태 VII의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 질환은 암, 염증성 질환, 및 심혈관 질환으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 질환은 B-급성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 거대 세포 림프종, 다발성 골수종, 원발성 형질 세포 백혈병, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁 경부암, 대장암, 위암, 교아종, 전립선암, 난소암, 및 신경아세포종을 포함하는 암이다.
일 구현예에서, 질환은 전립선암이다.
일 구현예에서, 질환은 거세 저항성 전립선암이다.
일 구현예에서, 질환은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
일 구현예에서, 질환은 유방암이다.
일 구현예에서, 질환은 삼중 음성 유방암이다.
일 구현예에서, 질환은 에스트로겐-수용체 양성 유방암이다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
BET 브로모도메인 함유 단백질에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 경우, 대상체는 병용 약물 치료로부터 이익을 얻을 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 I의 형태(들)는 하나 이상의 치료제와 함께 단일 조성물로 조합되거나 별도로 투여되는 조성물로 조합될 수 있으며, 별도 조성물은 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여되거나, 지정된 치료 요법에 따라 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 I의 형태는 추가 치료제(들)와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. "순차적으로"는, 화합물 I 및 추가 치료제(들)의 형태(들)가 수 초(예를 들어, 15초, 30초, 45초, 60초 또는 그 이하), 수 분(예를 들어, 1분, 2분, 5분 이하, 10분 이하, 15분 이하), 1~8시간, 1~7일, 또는 1~4주의 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 순차적으로 투여될 때, 본원에 기술된 것과 같은 화합물 I의 형태(들) 및 추가 치료제(들)는 2회 이상 투여될 수 있고, 별도의 조성물 또는 투여 형태로 함유될 수 있는데, 이들은 동일하거나 상이한 패키지(들)에 담길 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 I의 형태(들)는 암 치료에 사용되는 하나 이상의 치료제(들)와 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은, 형태 VII을 갖는 화합물 I은 암 치료에 사용되는 하나 이상의 치료제(들)와 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은, 형태 VII를 갖는 화합물 I은 안드로겐 수용체 길항제, 안드로겐 합성 억제제, 아로마타아제 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 에스트로겐 하향 조절제, 폴리 ADP 리보스 중합효소(PARP) 억제제, 또는 면역치료제로부터 선택된 치료제와 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은, 형태 VII을 갖는 화합물 I은 아비라테론(Zytiga), 엔잘루타미드(Xtandi), 아팔루타미드(ARN-509, Erridea), 다롤루타미드, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 탈라조파립, 올라페립, 벨리파립, 루카파립, 탈라조파립, 니라파립, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 및 리툭시맙으로부터 선택된 치료제와 조합될 수 있다.
예시적인 구현예의 목록은 다음을 포함한다:
1. 다음의 화학식을 갖는 화합물의 고형분 형태로서,
Figure pct00012
고형분 형태는 결정질인, 고형분 형태.
2. 구현예 1에 있어서, 고형분 형태는 무수물인, 고형분 형태.
3. 구현예 1에 있어서, 고형분 형태는 형태 VII인, 고형분 형태.
4. 구현예 3에 있어서, 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 3개 이상의 특징적인 XRPD 피크를 가지되, Cu-Kα 방사선관을 사용하는 회절계를 이용해 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ인, 고형분 형태.
5. 구현예 3에 있어서, 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 6개 이상의 특징적인 XRPD 피크를 가지되, Cu-Kα 방사선관을 사용하는 회절계를 이용해 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ인, 고형분 형태.
6. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는, 고형분 형태.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 약 205℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 온도 변화도 패턴을 갖는, 고형분 형태.
8. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 도 2에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 갖는, 고형분 형태.
9. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 갖는, 고형분 형태.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 고형분 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
11. 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 고형분 형태 또는 구현예 10의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
12. 구현예 11에 있어서, 암은 B-급성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 거대 세포 림프종, 다발성 골수종, 원발성 형질 세포 백혈병, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 교아세포종, 전립선암, 난소암, 또는 신경아세포종인, 방법.
13. 구현예 12에 있어서, 암은 전립선암인, 방법.
14. 구현예 12에 있어서, 암은 거세 저항성 전립선암인, 방법.
15. 구현예 12에 있어서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암인, 방법.
16. 구현예 12에 있어서, 암은 유방암인, 방법.
17. 구현예 12에 있어서, 암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
18. 구현예 12에 있어서, 암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암인, 방법.
19. 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 고형분 형태 또는 구현예 10의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
20. 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 고형분 형태 또는 구현예 10의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
21. 구현예 11에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
22. 화합물 I의 형태 VII을 제조하는 방법으로서
Figure pct00013
화합물 I 및 하나 이상의 용매를 포함하는 용액으로부터 형태 VII를 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
23. 구현예 22에 있어서, 용매는 에탄올, t-부틸메틸에테르(MTBE), 또는 이들의 혼합물인, 방법.
24. 구현예 22에 있어서, 침전은:
(1) 화합물 I의 에탄올 용액을 냉각시키는 단계;
(2) 화합물 I - 형태 VII의 시드 결정을 용액에 첨가하는 단계;
(3) 혼합물을 약 10시간 동안 교반하는 단계;
(4) 혼합물을 추가로 냉각시키고 MTBE를 첨가하는 단계; 및
(5) 약 3 내지 5시간 동안 교반하여 화합물 I - 형태 VII 형태를 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
25. 구현예 24에 있어서, MTBE는 화합물 I - 형태 VII의 시드 결정을 혼합물에 첨가하는 단계 이전에 첨가되는, 방법.
26. 화합물 I을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00014
단계 (a) 내지 (d)를 포함하는 방법:
(a) 화합물 C를
Figure pct00015
화합물 G와 반응시켜
Figure pct00016
화합물 D를 생성하는 단계
Figure pct00017
;
(b) 화합물 D를
Figure pct00018
제1 시약과 반응시켜 화합물 E를 생성하는 단계
Figure pct00019
;
(c) 화합물 E를
Figure pct00020
염소화제와 반응시켜 화합물 F를 생성하는 단계
Figure pct00021
; 및
(d) 화합물 F를
Figure pct00022
메틸아민과 반응시키는 단계.
27. 구현예 26에 있어서, 단계 (a)는 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에 수행되는, 방법.
28. 구현예 27에 있어서, 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매인, 방법.
29. 구현예 28에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4인, 방법.
30. 구현예 27에 있어서, 염기는 알칼리 금속 탄산염인, 방법.
31. 구현예 27에 있어서, 염기는 K3PO4인, 방법.
32. 구현예 26에 있어서, 단계 (b)에서의 제1 시약은 카보닐다이이미다졸(CDI)이고, 단계 (b)는 용매에서 수행되는, 방법.
33. 구현예 32에 있어서, 용매는 비양성자성 용매인, 방법.
34. 구현예 32에 있어서, 용매는 DMSO인, 방법.
35. 구현예 32에 있어서, 단계 (b)는 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 화합물 E를 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
36. 구현예 26에 있어서, 단계 (c)는 염기의 존재 하에 수행되는, 방법.
37. 구현예 36에 있어서, 염소화제는 염화포스포릴(POCl3)인, 방법.
38. 구현예 36에 있어서, 염기는 N,N-다이이도프로필에틸아민(DIPEA)인, 방법.
39. 구현예 36에 있어서, 화합물 E에 비해 4~5 또는 8~9몰당량의 POCl3 및 1.0~1.1 또는 2.5몰당량의 DIPEA가 사용되는, 방법.
40. 구현예 36에 있어서, NaHCO3 용액으로 반응을 퀀칭하기 전에 아세트산에틸로 공동 증류하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
41. 구현예 36에 있어서, 화합물 F는 결정화에 의해 아세트산에틸/n-헵탄 혼합물로부터 단리되는, 방법.
42. 구현예 26에 있어서, 단계 (d)는 THF 중 메틸아민 2 M을 사용해 수행되는, 방법.
43. 구현예 26에 있어서, 단계 (d)는 20~30℃에서 수행되는, 방법.
44. 구현예 26에 있어서, 단계 (d)는 반응 워크업을 추가로 포함하고, 반응 워크업은 미정제 생성물을 HCl 수용액에 용해시키고, 비극성 용매로 세척한 다음, NaOH 수용액으로 중화시키는 단계를 포함하는, 방법.
45. 구현예 26에 있어서, 단계 (d)는 임의의 잔류 HCl을 제거하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제거 단계는 건조된 물질을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 수산화나트륨 용액으로 처리한 다음, 물을 첨가하여 생성물을 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
46. 구현예 26에 있어서, 화합물 C는
(e) 화합물 B를
Figure pct00023
용매 중에서 NaBH4와 반응시키는 단계에 의해 제조되는, 방법.
47. 구현예 46에 있어서, 용매는 알코올인, 방법.
48. 구현예 46에 있어서, 용매는 에탄올인, 방법.
49. 구현예 46에 있어서, 화합물 B에 비해 0.6몰당량의 NaBH4가 사용되는, 방법.
50. 구현예 46에 있어서, 워크업 및 단리 단계를 추가로 포함하고, 상기 워크업 및 단리 단계는 HCl 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 다음, 물을 첨가하여 화합물 C를 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
51. 구현예 46에 있어서, 화합물 B는
화합물 A를
Figure pct00024
산의 존재 하에 벤즈알데히드와 반응시키는 단계(단계 1)를 포함하는, 방법.
52. 구현예 51에 있어서, 산은 아세트산인, 방법.
53. 구현예 51에 있어서, 용매를 추가로 포함하되, 용매는 메탄올인, 방법.
54. 구현예 51에 있어서, 반응이 완료된 후에 반응 혼합물에 NaHCO3 용액을 첨가하여 화합물 B를 침전시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시예
일반적인 방법: 화합물 I의 FT-IR은 Nicolet 380 FT-IR 분광광도계를 이용해 수득하였다. TGA 분석은 TA Q5000 instrument 열중량 분석기를 이용해 수행하였다. DSC 분석은 30~300℃에서 10℃/분으로 TA Q2000 instrument 시차주사 열량계를 이용해 수행하였다. 화합물 I의 XRPD 패턴은, 대부분 다음 설정을 사용하여, Bruker instrument D8 어드밴스 회절계 또는 이와 유사한 기기를 이용해 수득하였다: 40 KV, 40 mA, Ka =1.5406 A (Cu-Kα 방사선관), 주사 범위 4~40도 2θ, 15 rpm, 10도/분. The NMR 실험은 Bruker AV400 MHz Spectrometer를 이용해 기록하였다.
실시예 1: 5-브로모-N 3 -(페닐메틸렌)피리딘-2,3-다이아민 (화합물 B)의 합성
Figure pct00025
화합물 A(12.47 kg)를 반응기에서 메탄올(100 kg) 및 아세트산(2.3 kg)에 용해시켰다. 용액을 0~5℃로 냉각시키고 0.5~1시간 동안 교반하고, 벤즈알데히드(56.4 g)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응이 완료된 후(5~10시간), 물(53 kg)을 2시간에 걸쳐 첨가하고, NaHCO3 용액(물 중 7%)을 2시간에 걸쳐 적가하여, 온도를 낮게(0~5℃) 유지하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하고, 1:1의 메탄올/물로 세척한 다음, 건조시키고, HPLC에 의해 +99% 순도의 화합물 B를 94% 수율로 남겼다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.75 (1H), 8.04 (2H), 7.93 (1H), 7.65 (1H), 7.50-7.60 (3H).
실시예 2: N 3 -벤질-5-브로모피리딘-2,3-다이아민 (화합물 C)의 합성
Figure pct00026
화합물 B(17.1 kg)를 에탄올(140 kg)에 용해시키고, 온도를 15~25℃로 유지하면서 NaHB4(1.4 kg)를 여러 번 나눠 첨가하였다. HPLC로 모니터링해서 반응이 완료될 때까지, 반응 혼합물을 8~15시간 동안 교반하였다. HCl 용액(2N, 12 kg)을 첨가하고, pH를 6~7로 조정한 다음, 물(350 kg)을 5시간에 걸쳐 적가하여, 온도를 15~25℃로 유지하였다. 혼합물을 1~5시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올/물 혼합물(1:1 비율, 50 kg)로 세척하였다. 고형분을 약 60℃에서 15~20시간 동안 건조시켜 화합물 C를 수득하였다(수율: 14.35 kg(83%), 순도: 99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.2-7.4 (6 H), 6.55 (1 H), 5.70-5.83 (3 H), 4.30 (2 H).
실시예 3: N 3 -벤질-5-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)피리딘-2,3-다이아민 (화합물 D)의 합성
Figure pct00027
화합물 C(14.2 kg), 화합물 G(14.8 kg), 및 3인산칼륨 삼수화물(22.0 kg)을 혼합한 다음, 1,4-다이옥산(145 kg)과 물(28 kg)을 첨가하고, 1~2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소로 완전히 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.9 kg)을 첨가하고, 용액을 질소로 완전히 퍼징하고, HPLC에 의해 측정했을 때 화합물 C 대 화합물 D의 비가 1% 이하가 될 때까지 90~95℃로 가열하였다(16~20시간). 20~30℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고형분을 1,4-다이옥산(25 kg)으로 세척하고, 수성 상을 제거하고, 유기상을 농축시켰다. 물(96 kg)을 40~45℃에서 적가하고, 혼합물을 20~25℃까지 냉각시키고, 모액 중 잔여 화합물 D의 양이 0.5% 이하가 될 때까지 혼합물을 1~2시간 교반하였다. 여과에 의해 화합물 D를 단리하고, 1,4-다이옥산/물(1:2 비율, 25 kg) 및 t-부틸메틸 에테르(27 kg)로 순차적으로 세척하였다. 모든 고형분이 용해될 때까지 습식 케이크를 40~45℃의 염화메틸린(658 kg) 중에서 혼합하고, 실리카 겔(7.0 kg)을 첨가하였다. 0.5~1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 20~25℃까지 냉각시키고, 여과하고, 다이클로로메탄(85 kg)으로 세척한 다음 농축시켰다. 혼합물을 냉각시키고, t-부틸메틸 에테르(56 kg)를 35~40℃에서 적가하였다. 반응기를 5~10℃까지 냉각시키고 2~3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 메틸-t-부틸 에테르로 세척하고, 염화메틸렌, t-부틸메틸 에테르, 및 수분 수준이 0.5% 이하가 될 때까지 건조시켜 화합물 D를 수득하였다(수율: 9.7 kg(65%), 순도: 99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.30-7.45 (4 H), 7.20-7.25 (2 H), 6.35 (1 H), 5.65-5.80 (3 H), 4.30-4.40 (2 H), 2.15 (3 H), 1.95 (3 H). 대안적으로, 1,4-다이옥산/물 및 MTBE로 순차적으로 세척한 후 수득한 습식 케이크를 30~40℃에서 1~3시간 동안 에탄올(5볼륨) 슬러리를 사용하여 정제한 다음, 수분 수준이 0.5% 이하가 되고, 에탄올 수준이 0.5% 이하가 될 때까지 건조시켜 정제할 수 있다.
실시예 4: 1-벤질-6-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온(화합물 E)의 합성
Figure pct00028
카보닐다이이미다졸 고형분(8.4 kg)을 화합물 D(10.0 kg)와 다이메틸설폭시드(35 kg)의 교반 혼합물에 첨가하였다(CDI는 여러 번 나눠서 첨가할 수 있음). 화합물 D 대 화합물 E의 비가 NMT 0.5%가 될 때까지 혼합물을 55~60℃로 1~3시간 동안, 또는 35~40℃로 가열하였다. 혼합물을 35~40℃로 냉각시키고, 물을 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 물로 세척하였다. 다이메틸설폭시드가 0.5% 이하인 것을 확인한 후 열과 진공 처리를 이용해 건조시켰다. 수분 수준이 NMT 0.5%일 때 건조를 완료하였다. 화합물 E를 수득하였다(수율: 9.8 kg, 94%, 순도: 99.9%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.85 (1 H), 7.90 (1 H), 7.20-7.45 (6 H), 5.05 (2 H), 3.57 (3 H), 2.35 (3 H), 2.15 (3 H).
실시예 5: 4-[1-벤질-2-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-3,5-다이메틸-1,2-옥사졸(화합물 F)의 합성
Figure pct00029
화합물 E(9.6 kg) 및 옥시클로라이드 인(40 kg)을 혼합한 다음, 다이이소프로필에틸 아민(DIPEA)(9.8 kg)을 50℃에서 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 95~100℃로 60~70시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시킨 다음 냉각시켰다. 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 3회 농축시키고, 아세트산에틸로 공동 증류하였다. 아세트산에틸(EtOAc)(114 kg)을 농축액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 수성 중탄산나트륨(7%)에 서서히 첨가하여, 혼합물을 15~25℃로 유지시켰다. 유기상을 분리하고, 유기층을 수성 중탄산나트륨(7%)으로 2회 세척한 다음 물로 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 아세트산에틸(288 kg)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 수분 수준이 0.2% 이하가 되도록 하였다. 아세트산에틸 중의 혼합물을 탄소(CUNO, 1.2 kg의 활성탄 함유)로 탈색시켰다. 혼합물을 농축시키고 n-헵탄(23 kg)을 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류 수분, 아세트산에틸, 및 n-헵탄이 0.5% 이하일 때 건조를 완료하였다. 화합물 F를 수득하였다(4.95 kg, 46%, 순도: 95%). 1H-NMR (MeOH-d4): δ 8.40 (1 H), 7.90 (1 H), 7.25-7.45 (5 H), 5.65 (2 H), 2.37 (3 H), 2.22 (3 H).
실시예 6: 1-벤질-6-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(화합물 I)의 합성
Figure pct00030
화합물 F(4.54 kg)를 테트라하이드로푸란(THF) 중 메틸아민(31.9 kg, 2M)과 혼합하고, 화합물 F 대 화합물 I의 비가 HPLC에 의해 NMT 0.1%가 될 때까지 상온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(34 kg)을 적가하여 주변 온도로 유지하고, 1~1.5시간 동안 교반하고, 여과에 의해 생성물을 단리하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였다. 습식 케이크를 반응기에 넣고 물(17 kg)을 첨가하고, 염산(36 kg, 35%)을 첨가하고 2시간 동안 교반하여 고형분을 용해시켰다. 생성된 용액을 염화메틸렌으로 2회 세척하여 불순물을 제거하였다. 수산화나트륨 용액(14.5 kg, 15%)을 1.5시간에 걸쳐 적가하여 수용액을 중화시키고, 5시간 동안 교반하였다. 화합물 I을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 임의의 잔류 염산을 제거해야 할 필요가 있는 경우, 건조된 물질을 에탄올(13.4 kg)에 용해시키고, 에탄올 중 수산화나트륨 용액(4 kg 에탄올 중 0.2 kg NaOH)으로 처리하고, 1시간 동안 교반한 다음, 70 kg의 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 화합물 I을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 필요한 경우, 화합물 I을 온수 중에서 슬러리화하여 추가로 정제할 수 있다.
건조 화합물 I을 에탄올(16.2 kg)에 용해시키고, 생성된 용액을 클린룸 내로 여과하였다. 에탄올 용액을 무수 에탄올로 공비 건조시켰다. 생성된 혼합물을 가열하여 생성물을 용해시키고 농축시켰다. 혼합물을 가열하여 임의의 고형분을 환류 용해시키고 시딩(화합물 I - 형태 VII)하면서 서서히 냉각시켰다. 혼합물을 50~60℃에서 10시간 동안 교반하였다. XRPD는 형태 VII을 나타냈다. 혼합물을 45~50℃까지 추가로 냉각시키고 45~50℃에서 3시간 동안 교반하였고, 고형분 XRPD는 혼합물이 형태 VII이라는 것을 나타냈다. T-부틸메틸 에테르(MTBE)(26 kg)를 45~50℃에서 적어도 4시간 동안 적가하고, 45~50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20~30℃로 3시간 동안 냉각시키고, 20~30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하고, MTBE로 헹구고 건조시켜 화합물 I - 형태 VII 형태를 수득하였다(2.82 kg, 63%, 순도 >99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.96 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.37 (q, 1H, J=4.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.00 (d, 3H, 4.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO- d6): d 164.8, 158.4, 157.7, 156.0, 141.1, 136.4, 128.6 (2C), 127.5, 127.4, 127.2 (2C), 115.8, 114.2 (2C), 44.5, 29.3, 11.2, 10.3). 대안적으로, 화합물 I - 형태 VII의 시드 결정을 혼합물에 첨가하기 전에 MTBE를 첨가할 수 있다.

Claims (54)

  1. 다음의 화학식을 갖는 화합물의 고형분 형태로서,
    Figure pct00031

    고형분 형태는 결정질인, 고형분 형태.
  2. 제1항에 있어서, 고형분 형태는 무수물인, 고형분 형태.
  3. 제1항에 있어서, 고형분 형태는 형태 VII인, 고형분 형태.
  4. 제3항에 있어서, 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 3개 이상의 특징적인 XRPD 피크를 가지되, Cu-Kα 방사선관을 사용하는 회절계를 이용해 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ인, 고형분 형태.
  5. 제3항에 있어서, 2-θ에 대해 7.2도, 10.3도, 11.2도, 12.0도, 13.8도, 13.9도, 15.2도, 15.6도, 16.5도, 17.3도, 20.7도, 20.9도, 21.6도, 및 22.5에서 6개 이상의 특징적인 XRPD 피크를 가지되, Cu-Kα 방사선관을 사용하는 회절계를 이용해 결정했을 때, 각각의 피크는 ±0.2도 θ인, 고형분 형태.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는, 고형분 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 205℃의 온도에서 흡열 피크를 갖는 DSC 온도 변화도 패턴을 갖는, 고형분 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 온도 변화도를 갖는, 고형분 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 유사한 TGA 온도 변화도를 갖는, 고형분 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고형분 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 암을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고형분 형태 또는 제10항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 암은 B-급성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 거대 세포 림프종, 다발성 골수종, 원발성 형질 세포 백혈병, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 교아세포종, 전립선암, 난소암, 또는 신경아세포종인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암은 전립선암인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 암은 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  16. 제12항에 있어서, 암은 유방암인, 방법.
  17. 제12항에 있어서, 암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
  18. 제12항에 있어서, 암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암인, 방법.
  19. 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고형분 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고형분 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제11항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
  22. 결정질 화합물 I, 형태 VII을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00032

    화합물 I 및 에탄올, t-부틸메틸에테르(MTBE), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 형태 VII을 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 침전하는 단계는
    (1) 화합물 I의 에탄올 용액을 냉각시키는 단계;
    (2) 화합물 I, 형태 VII의 시드 결정을 용액에 첨가하는 단계;
    (3) 혼합물을 약 10시간 동안 교반하는 단계;
    (4) 혼합물을 추가로 냉각시키고 MTBE를 첨가하는 단계; 및
    (5) 약 3 내지 5시간 동안 교반하여 화합물 I, 형태 VII을 침전시키는 단계에 의해 수행되는, 방법.
  24. 화합물 I을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00033

    단계 (a) 내지 (d)를 포함하는 방법:
    (a) 화합물 C를
    Figure pct00034

    화합물 G와 반응시켜
    Figure pct00035

    화합물 D를 생성하는 단계
    Figure pct00036
    ;
    (b) 화합물 D를
    Figure pct00037

    제1 시약과 반응시켜 화합물 E를 생성하는 단계
    Figure pct00038
    ;
    (c) 화합물 E를
    Figure pct00039

    염소화제와 반응시켜 화합물 F를 생성하는 단계
    Figure pct00040
    ; 및
    (d) 화합물 F를
    Figure pct00041

    메틸아민과 반응시키는 단계.
  25. (해당 청구항 번호 누락)
  26. (해당 청구항 번호 누락)
  27. 제24항에 있어서, 단계 (a)는 전이 금속 촉매 및 염기의 존재 하에 수행되는, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매인, 방법.
  29. 제26항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4인, 방법.
  30. 제25항에 있어서, 염기는 알칼리 금속 탄산염인, 방법.
  31. 제25항에 있어서, 염기는 K3PO4인, 방법.
  32. 제24항에 있어서, 단계 (b)에서의 제1 시약은 카보닐다이이미다졸(CDI)이고, 단계 (b)는 용매에서 수행되는, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 용매는 비양성자성 용매인, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 용매는 DMSO인, 방법.
  35. 제30항에 있어서, 단계 (b)는 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 화합물 E를 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 제24항에 있어서, 단계 (c)는 염기의 존재 하에 수행되는, 방법.
  37. 제34항에 있어서, 염소화제는 염화포스포릴(POCl3)인, 방법.
  38. 제34항에 있어서, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA)인, 방법.
  39. 제34항에 있어서, 화합물 E에 비해 8~9몰당량의 POCl3 및 2.5몰당량의 DIPEA가 사용되는, 방법.
  40. 제34항에 있어서, NaHCO3 용액으로 반응을 퀀칭하기 전에 아세트산에틸로 공동 증류하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  41. 제34항에 있어서, 화합물 F는 결정화에 의해 아세트산에틸/n-헵탄 혼합물로부터 단리되는, 방법.
  42. 제24항에 있어서, 단계 (d)는 THF 중 메틸아민 2 M을 사용해 수행되는, 방법.
  43. 제24항에 있어서, 단계 (d)는 20~30℃에서 수행되는, 방법.
  44. 제24항에 있어서, 단계 (d)는 반응 워크업을 추가로 포함하고, 반응 워크업은 미정제 생성물을 HCl 수용액에 용해시키고, 비극성 용매로 세척한 다음, NaOH 수용액으로 중화시키는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제24항에 있어서, 단계 (d)는 임의의 잔류 HCl을 제거하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제거 단계는 건조된 물질을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 수산화나트륨 용액으로 처리한 다음, 물을 첨가하여 생성물을 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 제24항에 있어서, 화합물 C는
    (e) 화합물 B를
    Figure pct00042

    용매 중에서 NaBH4와 반응시키는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  47. 제45항에 있어서, 용매는 알코올인, 방법.
  48. 제45항에 있어서, 용매는 에탄올인, 방법.
  49. 제45항에 있어서, 화합물 B 대비 0.6몰당량의 NaBH4가 사용되는, 방법.
  50. 제45항에 있어서, 워크업 및 단리 단계를 추가로 포함하고, 상기 워크업 및 단리 단계는 HCl 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시킨 다음, 물을 첨가하여 화합물 C를 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제45항에 있어서, 화합물 B는
    (f) 화합물 A를
    Figure pct00043

    산의 존재 하에 벤즈알데히드와 반응시키는 단계(단계 1)를 포함하는, 방법.
  52. 제50항에 있어서, 산은 아세트산인, 방법.
  53. 제50항에 있어서, 용매를 추가로 포함하되, 용매는 메탄올인, 방법.
  54. 제50항에 있어서, 반응이 완료된 후에 반응 혼합물에 NaHCO3 용액을 첨가하여 화합물 B를 침전시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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