TWI541235B - 製備喹唑啉衍生物之方法 - Google Patents

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Description

製備喹唑啉衍生物之方法
本發明係關於一種製備適用於製造吉非替尼(gefitinib)之中間物的改良方法。特定言之，本發明係關於一種製備以下提供之式A之喹唑啉衍生物的化學方法： ，其中P表示氫、3-(嗎啉基)丙基或羥基-保 護基。
吉非替尼為化學名稱為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺且具有以下結構式I之苯胺基喹唑啉：
吉非替尼由AstraZeneca Pharmaceuticals LP以IRESSA之商品名出售，指示在含鉑藥物及多西他賽(docetaxel)之化學療法失效之後用於持續治療患有局部晚期或轉移性非小細胞肺癌之患者之單藥療法，該 等患者正受益於或已受益於IRESSA(吉非替尼)。
吉非替尼為表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶領域中之首選抑制。其首先揭示於國際專利申請案第WO 96/33980號及美國專利第5,770,599號中。所揭示之方法描繪於下文流程3中。此專利申請案中揭示之製備吉非替尼之方法涉及在6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮之選擇性去甲基化中使用甲磺酸及L-甲硫胺酸來獲得6-羥基衍生物。然後，藉由醯化6-羥基部位保護羥基，之後使6-醯基化衍生物與亞硫醯氯反應來獲得氯衍生物，隨後與3-氯-4-氟苯胺進行縮合。水解所得中間物，且隨後3-嗎啉基丙基氯化物醚化，得到粗吉非替尼，其藉由管柱層析法進一步純化。
流程3-WO 96/33980及US 5,770,599中揭示之AstraZeneca方法
關於上述方法，式VII中間物由6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，經由五個步驟製備，該等步驟含有在甲磺酸存在下用L-甲硫胺酸在C6處選擇性移除甲基、乙醯化、氯化、SNAr反應及去乙醯化。此類方法在製備吉非替尼時具有若干缺點。主要缺點之一為其涉及在去甲基化步驟中藉由使用甲磺酸及L-甲硫胺酸在C7處移除起始物質之甲基。選擇性去甲基化導致形成異構雜質，其在吉非替尼之製造中必須進行進一步純化，諸如管柱層析法。方法亦涉及在吉非替尼之製造中使用亞硫醯氯以用於氯化。然而，亞硫醯氯並不環保且難以處理。
印度專利申請案第IN2005CH00219號報導一種合成6-羥基-7-甲氧 基喹啉4-(3H)-酮之方法及經由式VII中間物將6-羥基-7-甲氧基喹啉4-(3H)-酮轉化成吉非替尼之另一方法。所報導之方法描繪於下文流程4中。具體言之，該方法涉及使用式IV化合物，經由如下文所示之式XI-XIV中間物來製備適用於製備吉非替尼之式VII中間物。然而，該方法在製備式VII中間物中具有一個主要缺點，其仍不夠簡練，因為使4,5-經取代2-胺基-苯甲醯胺(XI)與HCOOH反應以得到式XII之喹唑啉-4-酮之環化在製備式VII中間物中導致後續冗長步驟。
流程4-IN2005CH00219中揭示之方法
中國專利第CN100420676C號揭示一種製備適用於吉非替尼之製造之式VII中間物的方法。CN100420676C中揭示之方法描繪於下文流程5中。該方法涉及經由如下文所示之式XV及X中間物，6,7-經取代喹唑啉-4-酮(XII)在製備式VII中間物中之用途。相較於IN2005CH00219中揭示之方法，該方法僅改變以式XII化合物為起始物合成式VII化合物之化學反應順序。因此，反應步驟之數目根本未減少。雖然此專利不報導如何獲得式XII化合物，但自化學觀點來看式XII化合物極有可能可自式IV化合物獲得。因此，此方法並未提供更有效的合成途徑來補救IN2005CH00219中所揭示方法之缺點。
流程5-CN100420676C中揭示之方法
印度專利申請案第IN2006CH00901號報導一種合成吉非替尼之方法。IN2006CH00901中揭示之方法描繪於下文流程6中。此方法主要涉及將式XVI化合物轉化成肟，且使肟脫水而獲得式XVII化合物，之後進行硝化、還原及脒形成反應以獲得式XX化合物，且隨後藉由蒸發將式XX化合物分離成油性中間物以用於製備吉非替尼。雖然此專利申請案中揭示之方法由於步驟數目減少而為更有效合成吉非替尼之方法，但存在所有中間物在加工程序中須經分離之顯著缺點。其在成本及時間方面不利。
流程6-IN2006CH00901中揭示之方法
中國專利申請案第CN101402610A號揭示吉非替尼之合成。CN101402610A中揭示之方法描繪於下文流程7中。該方法涉及用製備自3-氯-4-氟苯胺之式XXI化合物環化式XIX化合物來合成吉非替尼。 然而，此方法仍需要在與式XIX化合物反應之前優先分離式XXI化合物。其為更複雜的程序。
流程7-CN101402610A中揭示之方法
鑒於以上，需要製備適用於吉非替尼之製造之式VII中間物的更直接且更不費力方法。
本發明係關於一種製備以下展示之式A喹唑啉衍生物之方法，其中P為氫、3-(嗎啉基)丙基或羥基-保護基：
根據本發明之方法包含使式B化合物或其鹽： 與3-氯-4-氟苯胺(VI)在製備式A喹唑啉衍生物中之 一步環化。
具體言之，本申請案之第一態樣為一種製備式A化合物之方法， 其包含使式B化合物或其鹽： 在N,N-二烷基甲醯胺縮醛、布朗斯特酸催化劑及溶 劑存在下與3-氯-4-氟苯胺(VI)反應。
本申請案之第二態樣為一種製造吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含： 使式B化合物： 或其鹽在N,N-二烷基甲醯胺縮醛、布朗斯特酸催化 劑及溶劑存在下與3-氯-4-氟苯胺(VI)反應來製備以上展示之式A化合物；將式A化合物轉化成吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
式A化合物可藉由任何合適的方法轉化成吉非替尼，例如公開案中已揭示之方法。舉例而言，式A化合物可藉由羥基與4-(3-氯丙基)嗎啉或4-(3-溴丙基)嗎啉之親核取代反應且必要時在親核取代反應之前藉由任何合適的方法脫去羥基-保護基而轉化成吉非替尼。較佳地，不具有羥基-保護基之式A化合物(亦即，P為氫)可藉由以下轉化成吉非替尼：使式A化合物與4-(3-氯丙基)嗎啉(VIII)反應以形成吉非替尼。
本發明之主要優點為提供一種製備式A喹唑啉衍生物之簡練且有效方法，該式A喹唑啉衍生物為關鍵中間物且可用於製造吉非替尼。
如本文中所使用，術語「羥基-保護基」係指可保護化合物(例如，式A化合物)上之羥基免受非所需反應之任何合適基團。一般羥基-保護基揭示於刊物Greens Protective Groups in Organic Synthesis(Perter G.M.WuTs及Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,Inc.第4版，2007)中。舉例而言，羥基保護基可為醯基、烷基、苯基、經取代苯基、苯甲基或經取代苯甲基，較佳為甲基、苯甲基或對甲氧基苯甲基。
本文中論述之N,N-二烷基甲醯胺縮醛較佳為具有式之N,N- 二烷基甲醯胺縮醛，其中R1、R2、R3、R4獨立地為含有1至10個碳原子之烷基，更佳為N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
如本文中所使用，術語「布朗斯特酸催化劑」係指能夠失去或「供予」質子且藉由質子轉移催化反應之酸，例如乙酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、順丁烯二酸及三氟乙酸，較佳為乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA)。
如本文中所使用，術語「溶劑」係指溶解溶質、產生溶液之液體物質，例如乙酸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、二甲亞碸(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、丙酮，較佳為乙酸(AcOH)、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
本申請案係關於一種製備適用於吉非替尼之製造之式A喹唑啉衍生物的方法，其包含用3-氯-4-氟苯胺(VI)一步環化鄰-胺基-苯甲腈衍生物以產生式A喹唑啉衍生物。
根據本申請案之一實施例，方法涉及使2-胺基-5-羥基-4-甲氧基 苯甲腈(V)與3-氯-4-氟苯胺(VI)在一步反應中反應以製備4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)。
根據本申請案之另一實施例，方法涉及使2-胺基-5-苯甲氧基-4-羥基-苯甲腈(IX)與3-氯-4-氟苯胺(VI)在一步反應中反應以製備4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-苯甲氧基-7-甲氧基喹唑啉(X)。
根據本申請案之一個實施例，提供一種製備4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)之方法(參見流程1)，其包含：苯甲基化3-羥基-4-甲氧基苯甲腈(II)以得到3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(III)。硝化式III化合物以得到5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，參見美國專利第6048864號)。隨後，在Pd/C存在下氫化式IV化合物以得到2-胺基-5-羥基-4-甲氧基苯甲腈(V)，且隨後在N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)及乙酸(AcOH)存在下用3-氯-4-氟苯胺(VI)環化式V化合物以得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)。式(VII)化合物可經由與4-(3-氯丙基)嗎啉(VIII)之取代反應轉化成吉非替尼。
流程1-製備應用於吉非替尼之製造之式VII化合物的方法
根據本申請案之另一實施例，用連二亞硫酸鈉將式IV化合物還原成2-胺基-5-苯甲氧基-4-甲氧基-苯甲腈(IX)(參見流程2)。在N,N-二烷基甲醯胺縮醛(例如N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA))、布朗 斯特酸催化劑及/或溶劑(例如乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA))存在下，用3-氯-4-氟苯胺(VI)環化式IX化合物以得到6-(苯甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(X)，且隨後用三氟乙酸(TFA)使式X化合物脫苯甲基以得到式VII。
流程2-製備式VII化合物之實施例
根據本申請案之另一實施例，製備式VII化合物之方法包含在一步反應中進行脒形成及環化步驟。一步反應之優點為在製備式VII中間物中涉及式V化合物與3-氯-4-氟苯胺(VI)之反應時無需分離任何中間物。實際上，文獻中描述了製備吉非替尼之若干方法，但彼等方法涉及多個步驟而因此為耗費的。發明人出人意料地注意到：在式VI化合物與式XXI化合物或式V化合物與式XXII化合物之間，在環化試劑N,N-二烷基甲醯胺縮醛(例如DMF-DMA)及布朗斯特酸催化劑(例如乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA))及溶劑(例如乙酸(AcOH)、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP))存在下，在升高的溫度下，較佳在20℃-100℃之範圍，更佳在45℃-85℃範圍內，其彼此平衡。涉及兩個可逆平衡反應及一個不可逆芳構化(環化)。該等反應最終推向環化。因此，分離中間物並非必需的且其在製備式VII中間物中可能產生額外成本及時間。反應之後，粗產物式VII可直接藉由過濾以高產率分離。然而，發明人發現：若N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)相對於式VI過量甚多，則芳構化(環化)將變得緩慢且分離率將較低(參見下表3，第5項)。較佳地，式VI相對於鄰胺基-苯甲腈衍生物(式B)之莫耳 量之莫耳當量為1.0-2.0，且N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)相對於鄰胺基-苯甲腈衍生物(式B)之莫耳量之莫耳當量為1.0-1.5。
流程8-製備式VII化合物之一步反應
根據本申請案之又一實施例，發明人發現不同批次之粗產物式VII經不同含量之AcOH污染，其將影響下一反應。自DMSO/水或DMSO/ACN結晶可移除AcOH且提供純度為99%之相當純的式VII。與DMSO/ACN相比，DMSO/水提供較高回收率(實例3及4)，回收率為95%且自式V之總產率為82%。
式VII在結晶之後可在碳酸鉀存在下在DMF(6vol至12vol v/w，mL/g)中轉化成吉非替尼。反應完成之後，需要添加水以實現沈澱或添加濃HCl(水溶液)以形成吉非替尼鹽酸鹽。隨後，可藉由在熱鹼性水溶液中將pH值調節至12-13而將吉非替尼鹽酸鹽轉化成吉非替尼(游離鹼)，且隨後藉由過濾獲得粗吉非替尼。出人意料地，發明人發現在水或水與甲醇之混合物(較佳為水與甲醇之混合物)中用活性炭處理吉非替尼鹽酸鹽比處理吉非替尼游離鹼可更有效地移除顏色。
根據本發明之另一態樣，粗吉非替尼自N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)/脂族醇或乙腈(ACN)，較佳為N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)/異丙醇(IPA)、NMP/ACN或NMP/ACN/IPA結晶，得到國際專利申請案第WO 03/072108號中揭示之吉非替尼多晶型物形式1。一般而言，越穩定的多晶型形式為越適合用於調配及商業規模加工的物理形式。根據吾人之研究，僅單一非溶劑化的吉非替尼多晶型物為最穩定的，即吉非替尼多晶型物形式1。雖然WO 03/072108揭示形式1可藉由將不穩定溶劑合物(諸如形式2 MeOH溶劑合物、形式3 DMSO溶劑合物及形式5三水合物)於乙酸乙酯(EtOAc)中製成漿液，且用溫氮氣(60℃)乾燥來製備，但無庸置疑地，用於調配之最適當吉非替尼多晶型物仍為吉非替尼多晶型物形式1。出人意料地，發明人發現吉非替尼多晶型物形式1可藉由使用N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)/異丙醇(IPA)、NMP/乙腈(ACN)或NMP/IPA/ACN之組合結晶，且結晶可輕易運用於大規模生產。相較於WO 03/072108中所展示之轉化方法，結晶不產生任何不穩定的溶劑合物且直接提供多晶型物形式1。因此，大規模生產時無需任何轉化方法來控制多晶型形式。至於中國專利第CN101973944號，其提供一種藉由自乙醇、異丙醇(IPA)、正丁醇或其組合來結晶製備多晶型形式1之方法。然而，吉非替尼在乙醇、異丙醇(IPA)及正丁醇中具有較低的溶解度，因此需要較大體積之溶劑。對於最新公開之中國專利申請案第CN103360326A號，使用C2-C5醇及一些共溶劑之結晶方法提供具有≦0.10%個別雜質之吉非替尼。然而，發明人重複該專利申請案中提供之若干結晶實例，且發現混合溶劑，諸如乙醇/乙酸乙酯(1：1，10vol)、IPA/ACN(1：1，10vol)及IPA/ACN(5：1，15vol)無法完全溶解該等實例中所描述之粗吉非替尼。因此，吉非替尼之結晶需要較大體積之溶劑混合物。此外，彼等實例展示所使用具有相對良好溶解度之溶劑愈多，所需混合溶劑之體積愈大是不符合邏輯的。相比之下，本發明結晶使用N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)作為對於吉非替尼具有極佳溶解度之溶劑，及異丙醇(IPA)或乙腈作為共溶劑；其大大地減少在吉非替尼之純化中的溶劑體積。
根據本申請案之另一態樣，製備式X中間物之方法包含在一步反應中進行脒形成及環化步驟。一步反應之優點為在製備式X中間物中涉及式XXIII化合物與3-氯-4-氟苯胺(VI)之反應時不需要分離任何中間物。實際上，文獻中描述了製備吉非替尼之若干方法，但彼等方法涉及多個步驟而因此為耗費的。本發明的發明人出人意料地注意到：在式VI化合物與式XXI化合物或式IX化合物與式XXIII化合物之間，在環化試劑N,N-二烷基甲醯胺縮醛(例如N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)；布朗斯特酸催化劑(例如乙酸(AcOH)及三氟乙酸(TFA))；及溶劑(例如乙酸(AcOH)、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF))存在下，其彼此平衡。涉及兩個可逆平衡反應及一個不可逆芳構化(環化)。該等反應最終推向環化。因此，分離中間物並非必需的且其在製備式X中間物中可能產生額外成本及時間。
流程9 製備式X化合物之一步反應
僅出於進一步解釋之目的提供以下反應實例，且不意欲限制本發明。
實例 實例1 製備4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)
在N2下，將2-胺基-5-羥基-4-甲氧基苯甲腈(V，1.0g，6.1mmol，1.0eq.)、3-氯-4-氟苯胺(VI，0.90g，6.1mmol，1.0eq.)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA，0.73g，1.0eq.)及乙酸(AcOH，8mL，8P，v/wt)加熱至80℃持續18h。冷卻之後，將二氯甲烷(DCM，6mL，6P)及水(2.5mL，2.5P)添加至混合物中且攪拌。在冰浴中持續冷卻混合物，用20% NaOH水溶液將pH調節至8.0以產生沈澱且過濾。在二氯甲烷(DCM)/水中將固體製成漿液，過濾，洗滌且乾燥，得到產率為約80%之4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.70(s,1H),9.48(s,1H),8.48(s,1H),8.21(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.41(t,1H),7.22(s,1H),3.98(s,3H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ 156.33,154.41,153.34(J=241Hz),152.39,147.23,146.69,137.65(J=3Hz),123.24,122.15(J=7Hz),119.13(J=18Hz),116.90(J=21Hz),110.01,107.66,105.75,56.40。
實例2 製備4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)
在N2下，將2-胺基-5-羥基-4-甲氧基苯甲腈(V，200g，1.22mol，1.0eq.)、3-氯-4-氟苯胺(VI，212.8g，1.46mol，1.2eq.)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)(194mL，1.2eq.)、甲苯(PhMe，1.4L)及AcOH(0.6L)加熱至65℃持續6h。將混合物冷卻至室溫，過濾，用乙腈(ACN，400mL)洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到藉由HPLC測得純度為98.3%之粗產物式VII(392.8g)。
實例3 純化粗產物式VII
在100℃-105℃下，使來自實例2之粗產物式VII(260g，含約13.7重量% AcOH)溶解於二甲亞碸(DMSO，2340mL)中，將溶液冷卻至90℃，且隨後逐滴添加水(260mL)以產生沈澱。在90℃下攪拌混合物1h，隨後持續冷卻至20℃-25℃，添加水(520mL)且在冰-水浴中攪拌1h。過濾混合物，洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到純度為99.7%之212.4g產物。來自式V之產率為82%。
實例4 純化粗產物式VII
在100℃-105℃下，使來自實例2粗產物式VII(20g，含約13.7重量% AcOH)溶解於DMSO(180mL)中，將溶液冷卻至70℃，且隨後逐滴添加ACN(160mL)。將混合物冷卻至20℃-25℃且在冰-水浴中攪拌1h。過濾混合物，洗滌且在真空中在50℃下隔夜乾燥，得到純度為99.7%之15.2g產物。來自式V之產率為74%。
實例5 製備N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(I，吉非替尼)
在N2下，將4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII，30.0g，93.8mmol，1.0eq.)、4-(3-氯丙基)嗎啉(VIII，16.1g，1.05eq.)、K2CO3(25.9g，2.0eq.)及N,N-二甲基甲醯胺DMF(360mL)之混合物加熱至85℃持續6h。反應完成之後，將混合物冷卻至20℃-25℃。過濾混合物且用DMF(60mL*2)洗滌。將濃HCl(3.0eq.)逐滴加入濾液中。大量固體沈澱。過濾混合物，用DMF(60mL*2)洗滌。在75℃下，使濾餅溶解於水(360mL)中。將1N NaOH水溶液添加至混合物中以調節pH值至約12~13。過濾混合物，用H2O(60mL*2)洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到呈灰白色固體(38.0g)，純度96.7%，產率 87%之吉非替尼。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.44(s,1H),8.50(s,1H),8.12(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.80(m,2H),7.44(t,1H),7.20(s,1H),4.18(t,J=6.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.59(t,J=4.4Hz,4H),2.49(t,J=6.9Hz,2H),2.41(bs,4H),2.00(m,2H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ 156.48,154.94,153.57(J=241Hz),153.05,148.74,147.43,137.33(J=3Hz),123.91,122.77(J=7Hz),119.19(J=19Hz),116.90(J=21Hz),109.26,107.72,103.14,67.59,66.43,56.31,55.35,53.73,26.13。
實例6 純化吉非替尼
在80℃下，使來自以上實例5之粗吉非替尼(34.3g)溶解於異丙醇(IPA)/N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(4.37：1，v/v，396.8mL)中，將溶液冷卻至62℃，使固體沈澱且在62℃下保持1h。將混合物冷卻至20℃-25℃且在冰-水浴中攪拌1h。過濾混合物，洗滌且在真空中在50℃下乾燥，得到純度99.9%，產率87%之30.1g多晶型形式1產物。
實例7 純化吉非替尼
將粗吉非替尼(6.0g)及NMP(10.2mL)饋入燒瓶中且加熱至80℃直至混合物變為透明。隨後添加ACN(12mL)。添加活性碳(0.24g，4重量%)且在80℃下攪拌1.0h。熱過濾混合物以移除活性碳。在75℃下，將ACN(60mL)逐滴添加至濾液中。將混合物冷卻至約59℃，固體開始沈澱且保持1.0h。之後，將混合物冷卻至25℃。隨後，在冰-水浴中冷卻混合物1.0h。過濾混合物，用ACN(12mL*2)洗滌且在50℃下在真空中乾燥，得到純度99.9%，產率86%之5.2g產物。
實例8 製備吉非替尼
在N2下，將4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII，70.0g，218.9mmol，1.0eq.)、4-(3-氯丙基)嗎啉(37.6g，1.05eq.)、K2CO3(36.3g，1.2eq.)及DMF(360mL，6P)之混合物加熱至85℃持續6h。反應完成之後，將混合物冷卻至30±5℃。過濾混合物且用DMF(140mL*2)洗滌。將濃HCl水溶液(3.0eq.)逐滴加入濾液中。大量固體沈澱且攪拌1.0h。過濾混合物，用ACN(140mL*2)洗滌。在50℃下在真空中隔夜乾燥濾餅，得到吉非替尼鹽酸鹽(125g)。
在65℃下，使吉非替尼鹽酸鹽(30.0g)溶解於H2O/MeOH(420mL，v/v=7/7)中。將活性碳(0.12g，4重量%)添加至混合物中且攪拌1.0h。熱過濾混合物。將3N NaOH水溶液添加至混合物中以調節pH值至約12~13且保持在65℃下1.0h。將混合物冷卻至0~5℃持續1.0h。過濾混合物，用ACN(60mL*2)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體，純度為96.7%之粗吉非替尼(19.8g)。
實例9 純化吉非替尼
將粗吉非替尼(5g)及NMP(10mL)饋入燒瓶中且加熱至80℃直至混合物轉為透明。隨後添加ACN(20mL)。添加活性碳(0.4g，4重量%)且在80℃下攪拌1.0h。熱過濾混合物以移除活性碳。在75℃下，將IPA(30mL)與ACN(10mL)之混合物逐滴添加至濾液中。將混合物冷卻至約47℃，固體開始沈澱且保持1.0h。之後，將混合物冷卻至25℃。隨後，在冰-水浴中冷卻混合物1.0h。過濾混合物，用ACN(20mL*2)洗滌且在50℃下乾燥，得到純度99.9%，產率75%之產物(3.75g)。
實例10 製備3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(III)
在N2(氣體)下，將3-羥基-4-甲氧基苯甲腈(II，10.0g，67.1 mmol，1.0eq.)、苯甲基溴(BnBr，9.7mL，1.2eq.)、碳酸鉀(11.1g，1.2eq.)及甲醇(MeOH，50mL，5P)加熱至回流(約65℃)1.0h。藉由TLC分析完成反應之後，將混合物冷卻至25~30℃，用二氯甲烷(100mL，10P)稀釋，過濾且在35℃下在真空中蒸發以移除溶劑。將水(50ml)添加至殘留物中以產生沈澱。過濾固體，用水(30mL×2)洗滌，且在50℃下在真空中乾燥，得到產率為93%之15.0g III。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.44(m,5H),7.27(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.92(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 153.57,148.26,135.91,128.76(2C),128.31,127.35(2C),126.87,119.21,116.48,111.66,103.76,71.22,56.12。
實例11 製備5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV)
在N2(氣體)下，將HNO3(65%，84mL)冷卻至0~5℃。在0-10℃下，將3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(III，14.0g，58.6mmol，1.0eq.)於乙酸(33.6mL，2.4P)中之溶液逐滴添加至硝酸中，且添加之後將溫度升溫至20~25℃。反應完成之後，將冰-水(150mL，10.7P)添加至混合物中。過濾混合物，用水(30mL×2)洗滌且在50℃下在真空中乾燥，得到產率為85%之所需5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，13.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(s,1 H),7.43-7.37(m,5H),7.24(s,1H),5.25(s,2H),4.03(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 152.70,152.50,142.91,134.45,129.00(2C),128.88,127.47(2C),117.13,115.50,108.17,100.65,56.85。
實例12 製備2-胺基-5-羥基-4-甲氧基苯甲腈(V)
將10% Pd/C(0.5g，10重量%)、甲醇(MeOH，125mL，25P)及5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，5.0g，17.6mmol，1.0eq.)饋入高壓氫化反應器中。將反應保持在20℃，2-3atm下1.5h。反應完成之後，過濾混合物以移除Pd/C且在40℃下在真空中蒸發，得到產率為90%之2-胺基-5-羥基-4-甲氧基苯甲腈(V，2.8g)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.58(s,1H，可交換)，6.65(s,1H),6.37(s,1H),5.41(s,2H，可交換)，3.73(s,3H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ 154.05,147.48,138.05,119.17,116.66,99.49,84.63,55.75。
實例13 製備2-胺基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(IX)
在N2下，將5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(IV，10.0g，35.2mmol，1.0eq.)、四正丁基溴化銨(TBAB，0.94g，0.085eq.)、連二亞硫酸鈉(Na2S2O4，19.0g，3.1eq.)於甲醇(MeOH)/H2O(200mL，1：1，v/v)中之攪拌混合物加熱至30℃。藉由TLC監測反應。反應完成後，隨後添加鹽酸(20mL)且攪拌1.0h。用二氯甲烷(DCM)萃取混合物。在25℃下在真空中蒸發有機相，得到2-胺基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.30(m,5H),6.83(s,1H),6.24(s,1H),5.02(s,2H),4.18(s,2H，可交換)，3.87(s,3H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ 155.42,149.16,139.46,137.60,128.79(2C),128.33(2C),128.28,119.08,116.92,99.45,84.03,71.38,55.87。
實例14 製備6-(苯甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(X)
在N2下，將2-胺基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲腈(IX，2.6g，8.4mmol，1.0eq.)、4-(3-氯丙基)嗎啉(VIII，1.47g，10.1mmol，1.2eq.)、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA，1.0g，1.0eq.)及乙酸(AcOH，10.4mL，4P)饋入燒瓶中且加熱至110℃。藉由TLC監測反應。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫。添加水(15.6mL，6P)及二氯甲烷(6.5mL，2.5P)且攪拌。藉由6N KOH水溶液將混合物之pH調節至8~9。大量固體沈澱，將其過濾，洗滌且乾燥，得到產率為約60%之2.0g固體式X。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.61(s,1H),8.52(s,1H),δ 8.16(dd,J=2.70Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(m,1H),7.57-7.40(m,6H),7.24(s,1H),5.24(s,2H),3.94(s,3H)。
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ 156.52,155.01,153.58(J=241Hz),153.20,148.52,147.59,137.34,136.74,129.01(2C),128.81(2C),128.70,123.79,122.62(J=7Hz),119.25(J=18Hz),116.96(J=22Hz),109.21,107.86,103.54,71.11,56.34。
實例15 製備4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(VII)
在N2下，在75℃下將於三氟乙酸(TFA，60mL，20P)中之6-(苯甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(X，3g，7.3mmol，1.0eq.)及苯甲醚(15.8mL)加熱持續4h。將混合物冷卻至室溫且將pH調節至6-7以產生沈澱。過濾固體，用水及乙腈洗滌且在真空中乾燥，得到純度95%，產率90%之式VII。

Claims (13)

  1. 一種製造式A化合物之方法， ，其中P為氫、3-(嗎啉基)丙基或羥基-保 護基，該方法包含使式B化合物或其鹽： 在N,N-二烷基甲醯胺縮醛、布朗斯特酸催化劑及溶劑存在下與3-氯-4-氟苯胺(VI)反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該N,N-二烷基甲醯胺縮醛為N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)。
  3. 如請求項1之方法，其中該布朗斯特酸催化劑為乙酸(AcOH)或三氟乙酸(TFA)。
  4. 如請求項1之方法，其中該溶劑選自由以下組成之群：乙酸(AcOH)、甲苯(PhMe)、甲醇(MeOH)、乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及其組合。
  5. 如請求項4之方法，其中該溶劑為乙酸(AcOH)與甲苯(PhMe)之混合物。
  6. 如請求項1之方法，其中該反應在20℃-100℃之溫度下執行。
  7. 如請求項2之方法，其中相對於該式B化合物之莫耳量，式VI及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)之莫耳當量分別為約 1-2及1-1.5。
  8. 如請求項1之方法，其中該式A化合物自二甲亞碸與水(DMSO/H2O)或二甲亞碸與乙腈(DMSO/ACN)之混合物結晶。
  9. 一種製造吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：使式V化合物： 或其鹽在N,N-二烷基甲醯胺縮醛、布朗斯特酸催 化劑及溶劑存在下與3-氯-4-氟苯胺(VI)反應以製備式VII化合物： 將該式VII化合物轉化成吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之方法，其中該轉化步驟包含使該式VII化合物與4-(3-氯丙基)嗎啉(VIII)反應以形成吉非替尼。
  11. 如請求項9之方法，其進一步包含：自該轉化步驟中獲得之反應混合物分離吉非替尼以獲得粗固體吉非替尼；使粗固體吉非替尼溶解於選自由N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及其組合組成之群的第一溶劑中以獲得溶液；藉由將選自由C1-C4脂族醇、乙腈(ACN)及其組合組成之群的第二溶劑添加至該溶液中來形成晶體。
  12. 如請求項11之方法，其中該第一溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)，且該第二溶劑為異丙醇(IPA)、乙腈(ACN)或異丙醇(IPA)與乙腈(ACN)之混合物。
  13. 如請求項11之方法，其中該溶解在70℃-100℃之溫度下執行。
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