CN116874387A - 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物的新型路线及其关键中间体。本发明提供的新型路线能极大程度降低异构体杂质的产生，提高反应手性的选择性和N/O‑烷基化选择性，产率提高，特别是对R1为非氢基团的新型结构，针对性的具有化学拆分的意义，所得粗品无需进行费用高昂的手性纯化(SFC)，成本减少，生产周期短，节能环保，适于用于制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物，尤其为制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的药物提供了新的思路。

Description

氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
技术领域
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种氧代吡啶类化合物的新型制备方法及其关键中间体。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。FXIa靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用，该靶点已作为近年来研究抗凝血药热点。其中，以拜耳制药的BAY-2433334抗凝血药物为基础，成都施贝康进行了大量结构改造和工艺研究，旨在提供效果更好、更适合工业化放大生产的品种。
尤其在如下式（I）所示的抗凝血衍生药物的制备研究过程中发现，采用拜耳制药的化合物专利及其工艺专利方法均难以获得高收率和高纯度原料药。
。
专利WO 2014/154794和WO 2017/005725披露了该类化合物的合成以2,5-二甲氧基吡啶为起始原料，采用线性合成策略经九步合成目标化合物，不仅路线冗长，而且容易高外消旋化，总收率低，其中粗品合成步收率仅为70%，且为外消旋体，需要繁琐的后处理和纯化程序，并通过HPLC或手性超临界流体色谱法（SFC）分离异构体，耗时且昂贵，不适用工业化放大生产。
专利CN 111770917 A中公开了聚合式合成策略，主要合成步骤如下所示，分别合成关键中间体式（XVI-CF3）/（XVI-Cl）化合物和式（XIX）化合物后，经缩合反应生成化合物1/化合物2的粗品，再经化学纯化、正向色谱法分离杂质。总反应经历六步，最长四步，缩短了反应周期，粗品经过滤和蒸发溶剂后以85%ee至93%ee的高ee-值获得非晶形式的原料药粗品。
虽然该专利的聚合式合成路线整体优于线性合成策略，但是当R1位置存在取代基的时候，尤其烷基取代的时候，即使采用CN 111770917 A合成思路仍不能通过化学合成的方法得到高手性纯度的产品，仍需要通过色谱柱拆分获得ee-值>98%的产品。综合以上因素，如上式（I）所示的该系列化合物的后续纯化难度和产品质量控制风险仍是目前亟待解决的技术难题。
发明内容
为了解决现有技术存在的技术问题，提高收率和ee值，更适合工业化生产，本发明公开了一种用于氧代吡啶类化合物的新型制备方法及其关键中间体。
一方面，本发明提供了一种式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐：
，其中：
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
X选自F、Cl、Br或I。
优选地，上述R2、R3、R4、R5独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
和/或X独立地选自Cl或Br。
优选地，上述式（II）中间体包括如下结构：
，
其中R2、R3、R4、R5的定义同上述相应定义。
进一步地，上述中间体的结构中的氢可被至少1个氘取代。
进一步地，上述中间体包括如下化合物：
、/>、、/>。
进一步地，本发明提供上述中间体或其药学上可接受的盐用于标准品、对照品或在制备治疗或预防血管动脉疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物的制备方法，包括如下反应步骤：
其中，
Rx选自氟、氯或三氟甲基；
R1选自烷基或氘代烷基；
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
步骤1：式（Ⅱ）所示的中间体或其药学上可接受的盐和式（Ⅲ）化合物反应获得式（IV）化合物；
步骤2：式（IV）化合物发生水解反应得到式（V）化合物；
步骤3：式（V）化合物发生缩合反应得到式（I）化合物。
进一步优选地，上述方法中：
R1选自甲基或氘代甲基；
和/或R2、R3、R4、R5独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
进一步地，上述步骤1包括如下反应条件：
所述反应条件包括碱，所述碱选自有机碱或无机碱；优选地，所述碱包括四甲基胍、三乙胺、DBU、DIPEA、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或两种以上混合；更优选地，所述碱包括四甲基胍、三乙胺、DBU、DIPEA、碳酸钾、碳酸铯中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括异丙醇、乙醇、丙酮、DMF、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述步骤1中式（II）化合物与碱的摩尔比为1：1~3，优选为1：2；
任选地，所述步骤1的反应温度为0℃~60℃，优选为20℃~40℃，更优选为26～32℃；
任选地，所述步骤1的反应时间为1~10小时，优选为4~6小时。
进一步地，上述步骤2包括如下反应条件：
所述反应条件包括酸，所述酸选自有机酸或无机酸；优选地，所述酸包括盐酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、醋酸、氢溴酸中的任一种或两种以上混合；更优选地，所述碱包括盐酸、三氟乙酸、硫酸中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括异四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述步骤2中式（IV）化合物与酸的摩尔比为1：30，优选为10：20；
任选地，所述步骤2的反应温度为-20℃~40℃，优选为-10℃~10℃，更优选为-5℃~5℃；
任选地，所述步骤2的反应时间为1~8小时，优选为2~4小时。
进一步地，上述步骤3包括如下反应条件：
所述反应条件包括碱，所述碱选自有机碱或无机碱；优选地，所述碱包括三乙胺、DBU、DIPEA、四甲基胍、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或两种以上混合；更优选地，所述碱包括三乙胺、DBU、DIPEA、四甲基胍、碳酸钾、碳酸铯中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件包括缩合剂和配体；优选地，所述缩合剂及配体包括EDCI，HOBT、HATU、HBTU、DCC、CDI、T3P、DPP-Cl、HCTU、TBTU、DMAP中的任一种或两种以上混合；更优选地，所述碱包括EDCI，HOBT、HATU、HBTU中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括异四氢呋喃、DCM、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、DMF、DMAC中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述步骤3中式（V）化合物与碱的摩尔比为1：1~5，优选为1：3；
任选地，所述步骤3的反应温度为0℃~60℃，优选为20℃~40℃，更优选为26～32℃；
任选地，所述步骤3的反应时间为1~10小时，优选为4~6小时。
术语解释：
“烷基”指低级烷基，具体为含有C1-C16饱和支链或直链烷基。“烷基羰基”中的烷基部分作相同解释。
“环烷基”指含C3-C10环烷基，优选C3-C6环烷基。
“卤素”指氟、氯、溴、碘。
“以上”、“以下”包含本数。
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
DIPEA：异丙基乙胺
T3P：1-丙基磷酸环酐
DPP-Cl：二苯基次膦酰氯
EDCI:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT:1-羟基苯并***
HBTU:苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DCC: N,N'-二环己基碳二亚胺
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
通过本发明的合成路线，可以在一定程度上提高N-烷基化:O-烷基化的比率，同时，通过对中间体式（V）化合物的化学拆分，获得ee-值高于99%的中间体式（V）；最后通过缩合反应得到目标化合物式（I）；保持式（I）的ee-值高于99%。使得式（I）化合物的化学拆分方法可以在工艺放大过程应用，无需通过高昂的手性超临界流体色谱法（SFC）拆分。
具体实施方式
以下将结合实施例和试验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和试验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。
本发明实施例所用混合溶剂没有特别说明的情况下指体积比。
本发明术语“20ml乙酸乙酯：正庚烷1:2溶剂”指20ml混合溶剂（乙酸乙酯：正庚烷1:2，v/v）”。类似写法做类似解释。
实施例1：（S） -4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（化合物1）的制备：
步骤1：4-硝基-2-氟苯甲酸二苯甲酯的制备
取1.85g（10.0mmol）2-氟-4-硝基苯甲酸，溶于20ml四氢呋喃中，加入2.21g（12.0mmol）二苯甲醇，冷却至0℃以下，加入5.24g（20.0mmol）三苯基膦，然后滴加用5ml四氢呋喃稀释的4.04g（20.0mmol）DIAD，加毕，0~5℃搅拌反应1小时后，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用乙酸乙酯:石油醚1:3柱层析洗脱提纯得到2.71g白色固体，收率77.0%，纯度98.16%。
ESI-MS:m/z=352.1(M+H)+。
步骤2：4-氨基-2-氟苯甲酸二苯甲酯的制备
取2.70g（7.69mmol）4-硝基-2-氟苯甲酸二苯甲酯，溶于30ml醋酸中，加入1.72g（30.76mmol）铁粉，升温至65℃反应1小时后，TLC监测反应完成，加入3V水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到608mg粗品。向粗品用50ml乙酸乙酯：正庚烷1:1的溶剂重结晶，过滤，正庚烷洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到2.08g浅灰色固体，收率84.3%，纯度98.12%。
ESI-MS:m/z=322.1(M+H)+。
步骤3：（R）-4-（2-溴丁酰胺）-2-氟苯甲酸二苯甲酯的制备
取973mg（5.86mmol）（R）-2-溴-3-丙酸，溶于10ml四氢呋喃中，加入1.57g（4.88mmol）4-氨基-2-氟苯甲酸二苯甲酯，冷却至0℃以下，加入1.39g（17.58mmol）吡啶，然后滴加用10ml四氢呋喃稀释的6.21g（9.76mmol）1-丙基磷酸酐（50%乙酸乙酯溶液），加毕，0~5℃搅拌10分钟，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1.68g粗品。向粗品中加入10ml乙酸乙酯室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到1.65g白色固体，收率71.8%，纯度97.51%。
ESI-MS:m/z=470.1(M+H)+。
步骤4：（S）-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟苯甲酸二苯甲酯的制备
取1.65g（4.46mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，50ml异丙醇，20ml丙酮混合，加入1.54g（13.38mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入2.51g（5.36mmol）（R）-4-（2-溴丁酰胺）-2-氟苯甲酸二苯甲酯，室温搅拌反应过夜。反应完成，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到4.26g粗品。过柱子提纯，洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=1:2），收集产物得到2.58g白色固体。收率76.2%，纯度为97.62%。
ESI-MS:m/z=760.2(M+H)+。
步骤5：（S） -4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟苯甲酸的制备
取2.58g（3.41mmol）（S）-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟苯甲酸二苯甲酯用25mL四氢呋喃溶解，降温到0℃左右内温监控，缓慢滴加7.78g（68.25mmol）三氟乙酸，TLC检测0.5h后反应完全，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到2.36g粗品。向粗品中加入15ml乙酸乙酯充分搅拌溶解，过滤除去固体，母液浓缩后再用20ml乙酸乙酯：正庚烷1:2溶剂室温搅拌2小时，过滤，正庚烷洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到1.86g白色固体，收率91.9%，ee-值99.28%，纯度97.32%。
ESI-MS:m/z=594.1(M+H)+。
步骤6：（S） -4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
取1.0g（1.675mmol）（S） -4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟苯甲酸用10mL DMAC溶解，加入226mg（3.35mmol）甲胺盐酸盐，953mg (2.52mmol) HBTU，降温到5℃左右内温监控，缓慢滴加1.1g（8.38mmol）DIPEA，保持5-10℃反应1h后，TLC检测反应完全，缓慢加入30ml水终止反应，体系逐渐析出灰白色固体颗粒，搅拌打浆1h后，过滤得到固体，鼓风干燥后得到1.06g粗品。再用20ml乙酸乙酯：正庚烷1:2溶剂室温搅拌2小时，过滤，正庚烷洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到838mg白色固体，收率82.6%，ee-值99.21%，纯度97.38%。
ESI-MS:m/z=607.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例2：（S） -4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟-N-（甲基-d3）苯甲酰胺（化合物2）的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤4的甲胺盐酸盐替换成氘代甲胺盐酸盐，即可制得标题化合物2，收率85%，ee-值99.26%，纯度为97.69%。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.19 – 1.99 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例3：化合物3的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换成4-氨基-2-（三氟甲基）苯甲酸叔丁酯，即可制得标题化合物3，ee-值99.36%，纯度为97.56%。
ESI-MS:m/z=657.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.18 – 8.12 (m, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例4：化合物4的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换成4-氨基-2-（三氟甲基）苯甲酸叔丁酯，将步骤4的甲胺盐酸盐替换成氘代甲胺盐酸盐即可制得标题化合物4，ee-值99.02%，纯度为98.38%。
ESI-MS:m/z=660.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.19 – 8.12 (m, 1H), 7.98 – 7.91 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.18 – 2.02 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
实施例5：化合物5的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换成4-氨基-2-氯苯甲酸叔丁酯，即可制得标题化合物5，ee-值98.98%，纯度为98.46%。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.16 – 8.10 (m, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例6：化合物6的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换成4-氨基-2-氯苯甲酸叔丁酯，将步骤4的甲胺盐酸盐替换成氘代甲胺盐酸盐，即可制得标题化合物6，ee-值99.16%，纯度为98.12%。
ESI-MS:m/z=626.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.81 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.16 – 8.10 (m, 1H), 7.96 – 7.89 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.18 – 2.06 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2Hz, 3H).
实施例7：化合物7的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换成4-氨基-2-（甲氧基）苯甲酸叔丁酯，即可制得标题化合物7，ee-值98.69%，纯度为98.60%。
ESI-MS:m/z=619.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz,3H), 2.18 – 2.02 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例8：化合物8的制备
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯替换成4-氨基-2-（甲氧基）苯甲酸叔丁酯，将步骤4的甲胺盐酸盐替换成氘代甲胺盐酸盐，即可制得标题化合物8，ee-值98.76%，纯度为98.82%。
ESI-MS:m/z=622.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.81 (s, 1H), 9.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.08 (m, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.02 (m, 2H),0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
对比例1：（S） -4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-***-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（化合物1）的制备：
按照专利CN 111770917 A中公开的合成策略，合成化合物1，最终精制可制得标题化合物1，其ee-值82.12%，纯度为96.26%。由于化合物1的结晶过程不能形成对映异构体的协同晶体，未能在精致过程中除去化合物1的手性异构体（R构型化合物1）。
而通过本专利提供的路线，如实施例1，通过对结构式（V）的化学拆分的方法得到ee-值高于98%的中间体式（V），从而达到化合物1的高ee-值及高化学纯度的目标API。
以上实施例化合物1-8按实施例方法所产生的中间体的核磁及质谱数据如下表所示：
/>
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种如式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐：
，
其中：
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
X选自F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R2、R3、R4、R5独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基；
和/或X独立地选自Cl或Br。
3.如权利要求1所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（II）中间体包括如下结构：
，
其中R2、R3、R4、R5的定义同权利要求1~2相应定义。
4.如权利要求1~3任一所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述中间体的结构中的氢可被至少1个氘取代。
5.如权利要求1所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述中间体包括如下化合物：
、/>、、/>。
6.权利要求1~5任一项所述中间体或其药学上可接受的盐用于标准品、对照品或在制备治疗或预防血管动脉疾病的药物中的应用。
7.一种式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下反应步骤：
其中，
Rx选自氟、氯或三氟甲基；
R1选自烷基或氘代烷基；
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基；
步骤1：式（Ⅱ）所示的中间体或其药学上可接受的盐和式（Ⅲ）化合物反应获得式（IV）化合物；
步骤2：式（IV）化合物发生水解反应得到式（V）化合物；
步骤3：式（V）化合物发生缩合反应得到式（I）化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤1包括如下反应条件：
所述反应条件包括碱，所述碱选自有机碱或无机碱；优选地，所述碱包括四甲基胍、三乙胺、DBU、DIPEA、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括异丙醇、乙醇、丙酮、DMF、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述步骤1中式（II）化合物与碱的摩尔比为1：1~3；
任选地，所述步骤1的反应温度为0℃~60℃；
任选地，所述步骤1的反应时间为1~10小时。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括如下反应条件：
所述反应条件包括酸，所述酸选自有机酸或无机酸；优选地，所述酸包括盐酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、醋酸、氢溴酸中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括异四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述步骤2中式（IV）化合物与酸的摩尔比为1：30；
任选地，所述步骤2的反应温度为-20℃~40℃；
任选地，所述步骤2的反应时间为1~8小时。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤3包括如下反应条件：
所述反应条件包括碱，所述碱选自有机碱或无机碱；优选地，所述碱包括三乙胺、DBU、DIPEA、四甲基胍、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件包括缩合剂和配体；优选地，所述缩合剂及配体包括EDCI，HOBT、HATU、HBTU、DCC、CDI、T3P、DPP-Cl、HCTU、TBTU、DMAP中的任一种或两种以上混合；
所述反应条件的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括异四氢呋喃、DCM、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、DMF、DMAC中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述步骤3中式（V）化合物与碱的摩尔比为1：1~5；
任选地，所述步骤3的反应温度为0℃~60℃；
任选地，所述步骤3的反应时间为1~10小时。
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