JP2013519719A - トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）の阻害が望まれかつ／または要求される疾患の処置、特に癌または増殖性疾患の処置に有用な化合物である、式Ｉの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明細書に記載する意味を有する］
Figure 2013519719

および医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物または塩が提供される。

Description

本発明は、医薬上有用な新規化合物に関し、本化合物は、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼの阻害剤（例えばＰＩＭファミリーキナーゼのメンバー（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２またはＰＩＭ−３）の阻害剤またはＦｌｔ３阻害剤）として有用である。本発明は、医薬としての上記化合物の使用、インビトロ、インサイチューおよびインビボ診断または哺乳動物細胞（または関連する病理学的状態）の処置のための上記化合物の使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらを製造するための合成経路にも関係する。
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は数多くの疾患の顕著な特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子のかなりの部分がＰＫをコードしている。ＰＫの強化された活性は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などといった多くの非悪性疾患にも関係づけられる。ＰＫは炎症状態ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖にも関係づけられる。ＰＫは、神経変性障害の病理発生と発症にも大きな役割を果たし得る。
ＰＫ機能不全またはＰＫ制御不全の一般的参考文献として、例えばＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，３，４５９−４６５を参照されたい。
ＰＩＭ−１は、Ｔ細胞性リンパ腫を誘発するマウス白血病ウイルスによって活性化される癌原遺伝子（モロニーマウス白血病ウイルスＭｏＭｕＬＶのプロウイルス組込み部位）である［Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１４１−１５０］。
この癌原遺伝子の発現は、２５３アミノ酸残基からなるキナーゼドメインを含む３１３残基の非膜貫通セリン／スレオニンキナーゼをもたらす。選択的転写開始による２つのアイソフォーム（ｐ４４およびｐ３３）が知られている［Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９１，１０，６５５−６６４］。
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、癌の新生および進行において重要なタンパク質基質をリン酸化する。例えばＰＩＭ−１は、とりわけｐ２１、Ｂａｄ、ｃ−ｍｙｂ、Ｃｄｃ２５ＡおよびｅＩＦ４Ｂをリン酸化する（例えばＱｕｉａｎ，Ｋ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（７），６１３０−６１３７およびその引用文献を参照されたい）。
２つのＰＩＭ−１ホモログが記述されている［Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９９８，１４４２，２７４−２８５；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，１６５３５．１６５４３］。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、ＰＩＭ−１に対して、アミノ酸レベルでそれぞれ５８％および６９％同一である。ＰＩＭ−１は、主に胸腺、精巣、および造血系の細胞において発現する［Ｍｉｋｋｅｒｓ，Ｈ．；Ｎａｗｉｊｎ，Ｍ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．；Ｂｒｏｕｗｅｒｓ，Ｃ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｅ．；Ｊｏｎｋｅｒｓ，Ｊ．；Ｂｅｒｎｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，６１０４；Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｍ．；Ｍｏｒｏｙ，Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００５，３７，７２６−７３０．６１１５］。ＰＩＭ−１発現は、ＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子；Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）転写因子によって直接的に誘導され、ＰＩＭ−１発現は、インターロイキン（ＩＬ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、α−およびγ−インターフェロン、エリスロポエチン、およびプロラクチンなどといった多くのサイトカインシグナリング経路によって誘導される［Ｗａｎｇ，Ｚら，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．２００１，２，１６７−１７９］。
ＰＩＭ−１はリンパ腫の発生に関連づけられている。ＰＩＭ−１および癌原遺伝子ｃ−ｍｙｃの誘導的発現は、相乗的に作用して、リンパ腫形成の発生率を増加させる［Ｂｒｅｕｅｒ，Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ １９８９，３４０，６１−６３；ｖａｎ Ｌｏｈｕｉｚｅｎ Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９１，６５，７３７−７５２］。ＰＩＭ−１はサイトカインシグナリング経路において機能し、Ｔ細胞発生に役割を果たすことが示されている［Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８，１７，５３４９−５３５９；Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．ら，ＪＥＭ １９９９，１９０，１０５９−１０６８］。ＩＬ−６サイトカインファミリーの受容体に共通するサブユニットであるｇｐ１３０を介したシグナリングは、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化し、造血細胞の増殖をもたらすことができる［Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９，２５４８−２５５６］。キナーゼ活性ＰＩＭ−１は、ｇｐ１３０を介したＳＴＡＴ３増殖シグナルにとって、不可欠であると思われる。ＰＩＭ−１は、ｃ−ｍｙｃと協同して、ＳＴＡＴ３を介した細胞周期進行および抗アポトーシスを促進することができる［Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ら，ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，７０９−７１９］。ＰＩＭ−１は、骨髄由来肥満細胞におけるＩＬ−３刺激による成長［Ｄｏｍｅｎ，Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１９９３，８２，１４４５−１４５２］およびＩＬ−３離脱後のＦＤＣＰ１細胞の生存［Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，４０２２−４０３１］にも必要であると思われる。
また、ＰＩＭ−１による細胞増殖および細胞生存の制御は、ＰＩＭ−１による、十分に確立された細胞周期制御因子ｃｄｃ２５［Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１８６５９−１８６６６］および／またはｐ２１（Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１）［Ｗａｎｇ Ｚ．ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００２，１５９３，４５−５５］のリン酸化、またはヘテロクロマチンタンパク質１（クロマチン構造および転写制御に関与する分子）のリン酸化［Ｋｏｉｋｅ，Ｎ．ら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００，４６７，１７−２１］によって、達成され得る。
３つのＰＩＭ遺伝子が全て欠損しているマウスは、造血成長因子に対する応答異常を示し、ＰＩＭタンパク質は末梢Ｔリンパ球の効率的な増殖に必要とされることが実証された。特に、相乗作用的なＴ細胞受容体およびＩＬ−２シグナリングに応答して起こるＴ細胞の効率的な細胞周期誘発に、ＰＩＭ機能が必要とされることが示された。ＰＩＭ−１の相互作用パートナーおよび基質は数多く同定されており、このことは、細胞周期制御、増殖ならびに細胞生存におけるＰＩＭ−１の中枢的役割を示唆している。
このキナーゼの発癌能は、ＰＩＭ−１の過剰発現がＢ細胞系譜にターゲティングされ、それがＢ細胞腫瘍の形成をもたらす、ＥμＰＩＭ−１トランスジェニックマウスにおいて、初めて実証された［ｖａｎ Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．ら；Ｃｅｌｌ １９８９，５６，６７３−６８２］。その後、ＰＩＭ−１は、多くの前立腺癌、赤白血病、およびいくつかの他のタイプのヒト白血病において過剰発現すると報告されている［Ｒｏｈ，Ｍ．ら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３，６３，８０７９−８０８４；Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ら；Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２００４，６０，３６７−３７１］。
例えば、ＰＩＭ−１の染色体転座は、びまん性大細胞型リンパ腫におけるＰＩＭ−１の過剰発現につながる［Ａｋａｓａｋａ，Ｈ．ら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０，２３３５−２３４１］。さらにまた、神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ誘発性非ホジキンリンパ腫では、ＰＩＭ−１キナーゼの活性または安定性に影響を及ぼすと思われるミスセンス変異がＰＩＭ−１中に数多く報告されている［Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１２，３４１−３４６；Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ−Ｒｏｎｇｅｎ，Ｍ．ら，Ｂｌｏｏｄ ２００４，１０３，１８６９−１８７５；Ｇａｉｄａｎｏ，Ｇ．ら，Ｂｌｏｏｄ ２００３，１０２，１８３３−１８４］。このように、報告された過剰発現データと癌におけるＰＩＭ−１変異の出現との間の強い連関は、腫瘍形成におけるＰＩＭ−１の主要な役割を示唆している。
文献には他にもいくつかのタンパク質キナーゼが記述されており、そこでは、それらのタンパク質キナーゼの活性および／または活性の上昇が、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３と同じように、癌などの疾患に関係づけられている。
例えばＦｌｔ３キナーゼ（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３）は、白血病を含む一定の癌に関して、有用なターゲットである。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者ではＦｌｔ３が優勢であるから、そのような患者を処置するにはＦｌｔ３の阻害剤が有用であり得る。Ｓｍｉｔｈらは、Ｆｌｔ３の強力な阻害剤であって、被験対象における臨床的応答をもたらし、用量関連毒性はごくわずかであるアルカロイドを報告した（Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ１０３（１０），３６６９−７６（２００４））。
Ｆｌｔ３阻害剤は、マウスにおける気道炎症を処置するのに有効であることが、マウス喘息モデルを使って示されているので、炎症の処置にも役立ち得る（Ｅｄｗａｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５０１６−２３（２００４））。
タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼの代替的かつ／またはより有効な阻害剤、特にＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３、および／またはＦｌｔ３の阻害剤を提供することは、絶えず必要とされている。そのような調節因子は、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３タンパク質キナーゼの活性および／または活性の上昇に関連する医学的状態の管理に、代替的かつ／または改善されたアプローチを提供することになると予想される。
本明細書における、見かけ上先に公表された文書の掲載または議論は、その文書が現状技術水準の一部であることまたは共通一般知識であることの自白であると、必ずしも解釈してはならない。
癌の処置にとって標的療法はその重要性を増しつつある。すなわち、腫瘍成長および／または発癌に連関する特異的ターゲット分子を妨害する効果を持つ治療法である。そのような治療法は、現行の処置（例えば化学療法）より効果的であり、正常細胞に対する有害性も低いと思われる（例えば化学療法はがん性細胞だけでなく正常細胞も殺す可能性があるからである）。これは、標的療法が選択的であり得る（すなわち、それが、例えば後述するように、一定の標的分子を他の分子ターゲットと比較して、より選択的に阻害し得る）という事実と共に、副作用を低減するという利点を有し、また、一定の特異的癌を（やはり選択的に）処置することができるという利点も有し得る。そして、後者もまた、結果として、副作用を低減し得る。
したがって、標的療法（例えば選択的なもの）を開発することが、現在の腫瘍学者の明確な目標である。この点において、一定の疾患（例えば癌）に連関するいくつかの異なる分子ターゲットが存在し得ることは、指摘しておかなければならない。しかし、あるターゲット分子を妨害または阻害する治療法（例えば治療薬としての小分子）が、異なる分子ターゲットを阻害し得るかどうか（究極的には同じ疾患または異なる疾患を処置する効果を有するものであるかどうか）を予測することは、到底できるものではない。
欧州特許出願ＥＰ１０８２９６０および国際特許出願ＷＯ９８／０８８４７はどちらも、とりわけ、医薬として（例えばうつ病またはＣＲＦの拮抗に連関する他の疾患の処置に）役立ち得るトリアゾロピリジン類を開示している。しかし、５位がアミンで置換されているトリアゾロピリジン類の開示はなく、これらの化合物がキナーゼ阻害剤として役立ち得ることも、この文書は開示していない。国際特許出願ＷＯ２００５／００７６５８もさまざまな二環式化合物を開示しているが、この文書は主として［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン類に関するものではなく、そこに開示されている化合物の、キナーゼ阻害剤としての使用に関するものでもない。
欧州特許出願ＥＰ０７７３０２３は、とりわけ心血管疾患などの処置に使用するためのさまざまな二環式化合物を開示している。しかしこの文書には、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン類の開示はなく、そこに開示されている化合物の、キナーゼ阻害剤としての使用も開示されていない。
国際特許出願ＷＯ２００９／０３８８４７は、ＣＣＲ９受容体の強力なアンタゴニストとして作用し得る（したがって例えば炎症状態などの処置に役立ち得る）化合物を開示している。この文書は、アリールスルホンアミド化合物（トリアゾロピリジンに結合しているものを含む）に関する。しかし、開示されている具体的なトリアゾロピリジン類は、トリアゾロピリジン二環のピリジン環が無置換である。さらに、この文書は、そこに言及されている化合物がキナーゼ阻害剤として役立ち得ることを開示していない。
国際特許出願ＷＯ２００９／０６０１９７およびＷＯ２００９／０４０５５２は、一定のタンパク質キナーゼ阻害剤として使用するための、さまざまなイミダゾピリダジン系およびイミダゾロチアジアゾロ系化合物を開示している。しかしこれらの文書はトリアゾロピリジン類に関するものではない。
Ｌ’ａｂｂｅ，Ｇｅｒｒｉｔらによる学術論文Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ ｖｏｌ．９７，ｎｏ．１，１９８８，８５−８６頁は、トリアゾロピリジン類を調製するための一般合成法と、一定のトリアゾロピリジン類そのものとを開示している。しかしこの文書は、そこに言及されている化合物の実用的応用を、なにも開示していない。
欧州特許出願ＥＰ０７７３０２３は、コルチコトロピン放出因子アンタゴニストとして役立ち得る（そしてそれゆえに、例えば心血管疾患などの処置に役立つ可能性がある）、二環化合物を含むさまざまな化合物を開示している。しかしこの事例は、主として、ピラゾロピリジン類、イミダゾピリジン類またはピロロピリミジン類である単環式化合物または二環式化合物に関する。この文書も、そこに開示されている化合物が、一定のキナーゼ阻害剤として役立ち得ることを示唆していない。
国際特許出願ＷＯ９８／０８８４７は、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト（ＣＦＲアンタゴニスト）としての活性を示すことができ、それゆえに例えば気分障害／うつ病などのストレス関連病の処置に役立つ可能性がある、さまざまな二環式化合物を開示している。しかしこの文書は、主として、６員環がアミノ部分で置換されていなくてもよいピロロピリミジン類またはピロロピリジン類である二環式化合物に関する。
国際特許出願ＷＯ２００６／０８７５３８は、Ｔｒｋキナーゼ阻害剤として役立つ可能性があり、したがって一定の癌の処置に役立つ、さまざまな５，６−縮合二環式化合物を開示している。しかし、それらの５，６−縮合二環は５員環が置換されていてもよいものの、そのような置換基は必ずアルキレン部分で置換される。
フランス国特許出願ＦＲ２９１５１９９は、酵素モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）および／または脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として役立ち得る、そしてそれゆえに例えば疼痛などの処置に役立ち得る、トリアゾロピリジン類を含むさまざまな５，６−縮合二環式化合物を開示している。この文書は、これらの化合物がキナーゼ阻害剤として役立ち得ることには言及していない。さらにこの文書は、非芳香族ヘテロシクロアルキル基に結合したカルボニル基で５員環が置換されている５，６−縮合二環しか開示していない。
国際特許出願ＷＯ２００９／１４０１２８は、一定のキナーゼ阻害剤として役立ち得るさまざまな二環式化合物を開示している。しかしこの文書はトリアゾロピリジン類を開示していない。
国際特許出願ＷＯ２００７／１０４０５３は、Ｍｎｋ２阻害剤として役立ち得る、そしてそれゆえに肥満／糖尿病などの代謝障害の処置に役立つ可能性がある、さまざまな二環式化合物を開示している。この文書は、トリアゾロピリジン類を開示していないし、５員環の窒素原子が芳香族基で置換されている化合物も開示していない。
国際特許出願ＷＯ２００５／０１６５２８は、キナーゼ阻害剤として役立ち得るさまざまな二環式化合物を開示している。しかしこの文書はトリアゾロピリジン類を開示していない。
欧州特許出願公開第１０８２９６０号明細書 国際公開第９８／０８８４７号 国際公開第２００５／００７６５８号 欧州特許出願公開第０７７３０２３号明細書 国際公開第２００９／０３８８４７号 国際公開第２００９／０６０１９７号 国際公開第２００９／０４０５５２号 欧州特許出願公開第０７７３０２３号明細書 国際公開第９８／０８８４７号 国際公開第２００６／０８７５３８号 仏国特許出願公開第２９１５１９９号明細書 国際公開第２００９／１４０１２８号 国際公開第２００７／１０４０５３号 国際公開第２００５／０１６５２８号
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，３，４５９−４６５ Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１４１−１５０ Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９１，１０，６５５−６６４ Ｑｕｉａｎ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（７），６１３０−６１３７およびその引用文献 Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９９８，１４４２，２７４−２８５ Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，１６５３５−１６５４３ Ｍｉｋｋｅｒｓ，Ｈ．；Ｎａｗｉｊｎ，Ｍ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．；Ｂｒｏｕｗｅｒｓ，Ｃ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｅ．；Ｊｏｎｋｅｒｓ，Ｊ．；Ｂｅｒｎｓ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，２４，６１０４ Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｍ．；Ｍｏｒｏｙ，Ｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００５，３７，７２６−７３０ Ｗａｎｇ，Ｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｓｃｉ．，２００１，２，１６７−１７９ Ｂｒｅｕｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９８９，３４０，６１−６３ ｖａｎ Ｌｏｈｕｉｚｅｎ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９１，６５，７３７−７５２ Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８，１７，５３４９−５３５９ Ｊａｃｏｂｓ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＪＥＭ １９９９，１９０，１０５９−１０６８ Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９，２５４８−２５５６ Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，７０９−７１９ Ｄｏｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９３，８２，１４４５−１４５２ Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，４０２２−４０３１ Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，１８６５９−１８６６６ Ｗａｎｇ Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２００２，１５９３，４５−５５ Ｋｏｉｋｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００，４６７，１７−２１ ｖａｎ Ｌｏｈｕｉｚｅｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９８９，５６，６７３−６８２ Ｒｏｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００３，６３，８０７９−８０８４ Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２００４，６０，３６７−３７１ Ａｋａｓａｋａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０，２３３５−２３４１ Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１２，３４１−３４６ Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ−Ｒｏｎｇｅｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００４，１０３，１８６９−１８７５ Ｇａｉｄａｎｏ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００３，１０２，１８３３−１８４ Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ１０３（１０），３６６９−７６（２００４） Ｅｄｗａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５０１６−２３（２００４） Ｌ’ａｂｂｅ，Ｇｅｒｒｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｂｅｌｇｅｓ ｖｏｌ．９７，ｎｏ．１，１９８８，ｐａｇｅｓ ８５−８６
本発明によれば、ここに、式Ｉの化合物：
Figure 2013519719
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、Ｅ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；
Ｒ２は、式ＩＡのフラグメント
Figure 2013519719
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１１アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１１アルキル、Ｃ１−１２（例えばＣ１−８）アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた４つの基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ａおよびＱ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｑ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；または

ＲａおよびＲｂは、それらが必然的に結合している必須の窒素原子と共に一つに連結されて、窒素、硫黄および酸素から選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する（第１の）３〜７員環式基を形成し、その環は、場合によっては：
（ａ）酸素、硫黄および窒素（好ましくは酸素および窒素）から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基、３〜１２員飽和炭素環式環、または不飽和５〜１２員炭素環式もしくは複素環式環（この場合、ヘテロ原子は、好ましくは硫黄、ならびにとりわけ窒素および酸素から選択される）のいずれかである第２の環に縮合しているか；

（ｂ）第１の３〜７員環の任意の２つの非隣接原子を一つに連結する（すなわち橋かけ構造を形成する）リンカー基−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｐ−および／または−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｒ−Ｏ−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｓ−（式中、ｐは１または２であり；ｒは０または１であり；ｓは０または１であり；各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表す）を含むか；または

（ｃ）酸素および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する３〜１２員飽和炭素環式環または３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかである第２の環を含み、その第２の環が、第１の環と共に、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して、一つに連結され（すなわちスピロ環を形成し）、

ＲａおよびＲｂの連結によって規定される環式基はいずれも、＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ｂおよびＥ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている］
を表す；

Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素を表すか、またはハロ、−ＣＮ、Ｒｊ１、−ＯＲｊ２、−ＳＲｊ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｊ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６から選択される置換基を表す；

Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、Ｒｊ５およびＲｊ６は、独立して、水素を表すか、またはハロおよび−ＯＲｈから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表す；

Ｒｈは、水素を表すか、または１つ以上のハロ原子で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルを表す；

Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す；

各Ｑ１およびＱ２は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−ＯＲ１１ｃ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＥ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｅ４から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；

各Ｒ１１ｃは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｅ６から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；

各Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｅ６から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の関連する対（例えば、同じ原子に結合しているか、隣接原子に結合しているか（すなわち１，２−関係）、または２原子離れた原子に結合している、すなわち１，３−関係にある場合）が、一つに連結されて、１つ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在し得るものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を場合によっては含有し、かつ１つ以上の不飽和（好ましくは二重結合）を場合によっては含有する、（例えばそれらが結合し得る必須の窒素原子と共に）４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成していてもよく、その環は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ７から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；

各Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）＝ＯおよびＱ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−１２アルキル
を表すか；または

任意の２つのＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６またはＥ７基が、例えばＣ１−１２アルキル基上で、例えばそれらが同じ炭素原子または隣接炭素原子に結合している場合に、またはアリール基上で、隣接炭素原子に結合している場合に、一つに連結されて、１つ以上（例えば１〜３つ）の不飽和（好ましくは二重結合）を場合によっては含有する３〜１２員環を形成してもよく、その環は、＝ＯおよびＪ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；

各Ｑ４およびＱ５は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）−Ｏ−Ｒ２１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；

各Ｙは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２３または＝Ｎ−ＣＮを表す；

各Ｒ２１ａは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；

各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；または

Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の関連する対が（例えば、同じ原子に結合しているか、隣接原子に結合しているか（すなわち１，２−関係）、または２原子離れた原子に結合している、すなわち１，３−関係にある場合に）一つに連結されて、１つ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在し得るものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を場合によっては含有し、かつ１つ以上の不飽和（好ましくは二重結合）を場合によっては含有する、（例えばそれらが結合し得る必須の窒素原子と共に）４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成してもよく、その環は、Ｊ６および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；

各Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（これらはどちらも、＝ＯおよびＱ８から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）；
を表す；

各Ｑ７およびＱ８は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す；

各Ｙａは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ５３または＝Ｎ−ＣＮを表す；

各Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素を表すか、フルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の関連する対が（例えば同じ原子または隣接原子に結合している場合に）一つに連結されて、１つ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在し得るものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を場合によっては含有し、かつ１つ以上の不飽和（好ましくは二重結合）を場合によっては含有する、３〜８員環を形成してもよく、その環は、＝ＯおよびＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；

Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す］
または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし、Ｒ２が−ＮＨ２を表し、Ｒ３が−ＣＮを表し、かつＲ４が水素を表す場合、Ｒ１は無置換フェニルを表さないものとする）が提供され、これらの化合物、エステル、アミド、溶媒和物および塩を、以下、「本発明の化合物」という。
医薬上許容される塩には酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段により、例えば式Ｉの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を１当量またはそれ以上の適当な酸または塩基と、場合によっては溶媒中で、またはその塩が溶解しない媒質中で反応させた後、標準的な技法を使って（例えば減圧下で、凍結乾燥によって、または濾過によって）前記溶媒または前記媒質を除去することにより、形成させることができる。塩は、塩の形態にある本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使って、別の対イオンと交換することによって、調製することもできる。
「医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物または塩」には、医薬上許容されるエステルまたはアミドの塩、および医薬上許容されるエステル、アミドまたは塩の溶媒和物が含まれるものとする。例えば、医薬上許容されるエステルおよびアミド、例えば本明細書に規定するもの、ならびに医薬上許容される溶媒和物または塩を挙げることができる。
本発明の化合物の医薬上許容されるエステルおよびアミドも、本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物の医薬上許容されるエステルおよびアミドは、適当なエステルまたはアミドに転化される適当な基、例えば酸基を有する対応する化合物から形成させることができる。例えば、言及することができる（本発明の化合物のカルボン酸の）医薬上許容されるエステルには、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリールおよび／またはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−エステルが含まれる。言及することができる（本発明の化合物のカルボン酸の）医薬上許容されるアミドには、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２のアミドが含まれる［式中、Ｒｚ１およびＲｚ２は、独立して、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、またはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキレン−を表す］。上述の医薬上許容されるエステルおよびアミドに関連して言及することができるＣ１−６アルキル基は、好ましくは、環状ではなく、例えば線状および／または分岐状である。
言及することができる本発明のさらなる化合物には、カルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体、例えば既存のアミノ官能基のそのような誘導体が含まれる。
したがって、本発明においては、本発明の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後に、インビボで代謝されて、当該化合物を、実験的に検出できる量で、所定の時間内（例えば６〜２４時間（すなわち１日１〜４回）の投薬間隔内）に形成する任意の化合物を含む。誤解を避けるために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を含む。
本発明の化合物のプロドラッグは、そのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された時にインビボでその修飾が切断されるような方法で、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を持つ親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基を再生させ得る任意の基に結合している、本発明の化合物が含まれる。
プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基などがあるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，ニューヨーク−オックスフォード（１９８５）に見いだすことができる。
本発明の化合物は二重結合を含有し得るので、個々の二重結合に関して、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。それらの異性体（例えば本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス型およびトランス型が包含される）およびその混合物は全て、本発明の範囲に含まれる（例えば単一の位置異性体および位置異性体の混合物が本発明の範囲に含まれ得る）。
本発明の化合物は互変異性も示し得る。全ての互変異性型（または互変異性体）およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を経由して相互転化することが可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互転化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互転化が含まれる。
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子も含有し得るので、光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、通常の技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法を使って分離することができる。さまざまな立体異性体は、通常の、例えば分別結晶法またはＨＰＬＣなどの技法を使って、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさないような条件下での適当な光学活性出発物質の反応（すなわち「キラルプール」法）によって、または適当な出発物質と、後に適切な段階で除去することができる「キラル補助剤」との反応によって、または例えばホモキラル酸による誘導体化（すなわち動力学的分割を含む分割）と、それに続くクロマトグラフィーなどの通常の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または適当なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって、いずれも当業者に知られている条件下で、製造することができる。
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）およびその混合物（例えばラセミ混合物）が、本発明の範囲に含まれる。
本明細書に示す構造において、任意の特定キラル原子の立体化学が指定されていない場合は、本発明の化合物として、全ての立体異性体が考えられ、含まれる。特定の立体配置を表す実線のくさび形または破線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
本発明の化合物は、非溶媒和型で存在することも、例えば水、エタノールなどの医薬上許容される溶媒による溶媒和型で存在することもでき、本発明は溶媒和型と非溶媒和型をどちらも包含するものとする。
本発明は、１つ以上の原子が自然界に通常見いだされる原子質量または質量数（または自然界に見いだされる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実以外は、本明細書で述べるものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書において指定する任意の特定原子または特定元素のあらゆる同位体が、本発明の化合物の範囲内で考えられる。本発明の化合物に組み入れることができる例示的同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどが挙げられる。本発明の一定の同位体標識化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であることから有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療的利点（例えば生体内半減期の増加または所要投薬量の低下）をもたらすことがあり、それゆえに状況によっては好ましいことがあり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に役立つ。本発明の同位体標識化合物は、一般に、ここに開示する手法（例えば、この説明において開示する手法−経路１（ａ）、１（ｂ）、２（ａ）、２（ｂ）、２（ｃ）および２（ｄ）を参照されたい）および／または後述する本明細書の実施例に開示する手法と同様の手法に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。
別段の指定がない限り、本明細書において定義されるＣ１−ｑアルキル基（ここでｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、十分な数（すなわち適宜、最低２つまたは３つ）の炭素原子が存在するのであれば、分岐鎖、および／または環状（したがってＣ３−ｑシクロアルキル基を形成するもの）であることができる。そのようなシクロアルキル基は単環式または二環式であることができ、さらに橋かけされていてもよい。さらにまた、十分な数（すなわち最低４つ）の炭素原子が存在する場合、それらの基は部分的に環状であってもよい。これらのアルキル基は飽和していてもよいし、十分な数（すなわち最低２つ）の炭素原子が存在するのであれば、不飽和（例えばＣ２−ｑアルケニル基またはＣ２−ｑアルキニル基を形成するもの）であってもよい。
別段の明示がない限り、本明細書において定義される用語Ｃ１−ｑアルキレン（ここでｑは範囲の上限である）は直鎖であるか、十分な数の炭素原子が存在するのであれば、飽和または不飽和（したがって、例えばアルケニレンまたはアルキニレンリンカー基を形成するもの）であることができる。これらのＣ１−ｑアルキレン基は（原子数が十分であるなら）分岐していてもよいが、好ましくは直鎖状である。
具体的に言及することができるＣ３−ｑシクロアルキル基（ここでｑは範囲の上限である）として、単環式または二環式アルキル基を挙げることができ、このシクロアルキル基はさらに橋かけされて（したがって例えば３つの縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成して）もよい。これらのシクロアルキル基は飽和していてもよいし、不飽和であって１つ以上の二重結合を含有（例えばシクロアルケニル基を形成）していてもよい。置換基はシクロアルキル基上のどの点で結合していてもよい。さらに、十分な数（すなわち最低４つ）が存在する場合、上記シクロアルキル基は部分的に環状であってもよい。
用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
言及することができるヘテロシクロアルキル基には、環系内の原子の少なくとも１つ（例えば１〜４つ）が炭素ではなく（すなわちヘテロ原子であり）、環系内の原子の総数が３〜２０（例えば３〜１０、例えば３〜８、例えば５〜８）である、非芳香族単環式および二環式ヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基は橋かけされていてもよい。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していてもよいし、不飽和であって１つ以上の二重結合および／または三重結合を含有し、例えばＣ２−ｑヘテロシクロアルケニル（ここでｑは範囲の上限である）基を形成してもよい。言及することができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ−［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適宜、ヘテロ原子を含めて、環系内の任意の原子上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適宜）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含めて、環系内の任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子によることができる。ヘテロシクロアルキル基はＮ−酸化型またはＳ−酸化型であってもよい。本明細書において言及されるヘテロシクロアルキルは、具体的に単環式または二環式と明記される場合もある。
誤解を避けるために述べると、「二環式」という用語（例えばヘテロシクロアルキル基に関連して使用される場合）は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接原子間に形成されている基を指す。「橋かけ」という用語（例えばシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に関連して使用される場合）は、２つの非隣接原子が（適宜）アルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖のどちらかによって連結されている単環式または二環式基を指す。
言及することができるアリール基には、Ｃ６−２０、例えばＣ６−１２（例えばＣ６−１０）アリール基が含まれる。これらの基は、単環式、二環式または三環式であって、６〜１２個（例えば６〜１０個）の環炭素原子を持つことができ、そのうち、少なくとも１つの環は芳香族である。Ｃ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子によることができる。例えばアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香環の原子を含む原子によることができる。しかし、アリール基が多環式（例えば二環式または三環式）である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。
別段の指定がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される、１つ以上のヘテロ原子（例えば１〜４つのヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５〜２０（例えば５〜１０）員であるものが含まれ、それらは、少なくとも１つの環が芳香族である（したがって例えば単環式、二環式または三環式複素芳香族基を形成する）という条件の下で、単環式、二環式または三環式であることができる。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子によることができる。しかし、ヘテロアリール基が多環式（例えば二環式または三環式）である場合、それらは好ましくは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。言及することができるヘテロアリール基には、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル（例えば３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル；すなわち、非芳香環を介して連結されているヘテロアリール基）、または好ましくは、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルまたは好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）などが含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、ヘテロ原子を含めて、適宜、環系内の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、（適宜）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含めて、環系内の任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子によることができる。ヘテロアリール基はＮ−酸化型またはＳ−酸化型であってもよい。本明細書において言及されるヘテロアリール基は、具体的に単環式または二環式と明記される場合もある。ヘテロアリール基が多環式であって、その中に非芳香環が存在する場合、その非芳香環は１つ以上の＝Ｏ基で置換されていてもよい。
ヘテロアリール基は単環式または二環式であると具体的に明記されることがあり得る。ヘテロアリールが二環式であると指定される場合、それは、もう一つの５、６または７員環（例えば単環式アリールまたはヘテロアリール環）に縮合した５、６または７員の単環式環（例えば単環式ヘテロアリール環）からなることができる。
言及することができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素ならびに好ましくは酸素、窒素および硫黄が含まれる。
誤解を避けるために述べると、本明細書において、ある基（例えばＣ１−１２アルキル基）が１つ以上の置換基（例えばＥ３から選択されるもの）で置換されていてもよいという場合、それらの置換基（例えばＥ３によって定義されるもの）は、互いに独立している。すなわち、そのような基は同じ置換基（例えばＥ３によって定義されるもの）で置換されていてもよいし、異なる置換基（Ｅ３によって定義されるもの）で置換されていてもよい。
誤解を避けるために述べると、本発明のある化合物における２つ以上の置換基の実体が同一であり得る場合において、各置換基の実際の実体は決して相互依存しない。例えば、１つを超えるＱ１もしくはＱ２、またはＥ１〜Ｅ７（例えばＥ４）置換基が存在する状況において、それらのＱ１もしくはＱ２、またはＥ１〜Ｅ７（例えばＥ４）置換基は、同じであっても、異なってもよい。さらに、例えばＱ１もしくはＱ２、またはＥ１〜Ｅ７（例えばＥ４）置換基が存在し、一方が−ＯＲ１０ａ（または例えば適宜−ＯＲ２０）を表し、他方が−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ（または例えば適宜−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０）を表す場合、それらのＲ１０ａまたはＲ２０基が相互依存するとみなしてはならない。また、例えば２つの−ＯＲ１０ａ置換基が存在する場合において、それらの−ＯＲ１０ａ基は同じであっても異なってもよい（すなわち各Ｒ１０ａ基は同じであっても異なってもよい）。
誤解を避けるために述べると、「Ｅ１〜Ｅ７」などの用語が本明細書において使用される場合、これは、当業者には、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７（両端を含む）を意味すると理解される。
本明細書において言及される個々の特徴（例えば好ましい特徴）は全て、単独で採用されてもよいし、本明細書において言及する他の任意の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて採用されてもよい（したがって好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて採用することも、それらとは別個に採用することもできる）。
本発明の主題である本発明の化合物が、安定であるものを含むことは、当業者には理解される。すなわち本発明の化合物には、例えば反応混合物などから有用な純度にまで単離しても残存するほど十分に頑強であるものが含まれる。
ＲａおよびＲｂが一つに連結される場合、そのようにして形成された（第１の）３〜７員環が、場合によっては、第１の環の任意の２つの非隣接原子を一つに連結して橋かけ構造を形成するリンカー基−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｐ−および／または−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｒ−Ｏ−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｓ−を含むことは、上述した。これにより、第１の環は、−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｐ−および−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｒ−Ｏ−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｓ−から選択される１つ以上のリンカー基を含み得るものとする。
言及することができる本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
ＲａまたはＲｂがアルキル（例えばＣ１−１２アルキル）またはヘテロシクロアルキルを表す（または含有する）場合に、それらの基は、＝ＯおよびＱ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されていて；
ＲａおよびＲｂが一つに連結されて環を形成している場合に、ＲａおよびＲｂの連結によって形成されるその／それらの環（すなわち第１の環および随意の第２の環）は、＝ＯおよびＥ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されていて；
各Ｑ１およびＱ２は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＥ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｅ４から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表し；
各Ｑ４およびＱ５は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表し；かつ／または
各Ｑ７およびＱ８は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す。
言及することができる本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
（ｉ）ＲａおよびＲｂの両方が水素を表すことはなく、すなわちＲａおよびＲｂの少なくとも一方は、水素以外の置換基を表し；
（ｉｉ）Ｒ３は、水素、またはハロ、Ｒｊ１、−ＯＲｊ２、−ＳＲｊ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｊ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６から選択される置換基を表す（より好ましくは、Ｒ３は、−ＳＲｊ３を表すか、または特に、水素、ハロ、Ｒｊ１、−ＯＲｊ２または−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｊ５を表す）。
言及することができる本発明の他の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
Ｒ１がフェニルを表す場合、それは本明細書において定義する少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｒ１は無置換フェニルを表さず；かつ／または
Ｒ４は水素を表さない（すなわちＲ４は水素以外の置換基を表す）。
言及することができる本発明の他の化合物には、例えばＲ１がフェニルまたはピリジル（例えば２−ピリジル）などの６員芳香環を表す場合に、
Ｒ１は、オルト位において、Ｑ４（ここで、Ｑ４は−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０を表す（例えば、ここで、Ｒ２０はヘテロアリールを表すか、好ましくはアリールを表す））を表すＥ１置換基では置換されておらず；
Ｅ１がＱ４を表す場合は、Ｑ４が、好ましくは、−Ｎ（Ｒ２２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０を表さない（例えば、ここで、Ｒ２０はヘテロアリールを表すか、好ましくはアリールを表す）
ものが含まれる。
言及することができる本発明の他の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
ＲａおよびＲｂの一方がＨを表す場合、他方は、アリールまたはヘテロアリールを表さず（特に、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環などのヘテロアリール、例えば３−ピラゾリルなどのピラゾリル基を表さず）；
ＲａおよびＲｂはヘテロアリール（特に、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基、例えば３−ピラゾリルなどのピラゾリル基）を表さない。
言及することができる本発明の他の化合物には、ＲａおよびＲｂが上に定義したように一つに連結されている場合に、そのようにして形成された環式基は、＝ＯおよびＥ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよいが、好ましくは、
ＲａおよびＲｂの連結によって形成された（第１の）環式基は、オルト位または２位（すなわち式Ｉの必須二環式基への環状アミノ基の結合点に対してα位）が、例えばＱ４（ここでＱ４は場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す）を表すＥ２基では置換されておらず；
Ｅ２がＱ４を表す場合は、Ｑ４が、アリールまたはヘテロアリールを表さない
ものが含まれる。
言及することができる本発明の好ましい化合物には、次に挙げるものが含まれる：
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２（例えばＣ１−８）アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた４つの基は、＝ＯおよびＱ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｑ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；またはＲａおよびＲｂが上で定義したように一つに連結されている。
言及することができる本発明の好ましい化合物には、次に挙げるものが含まれる：
（Ａ）例えば、Ｒ１が５員または好ましくは６員のアリールまたはヘテロアリール基（例えば２−ピリジルなどのピリジル、または好ましくはフェニル）を表す場合、好ましくは
（ｉ）その６員芳香族基（例えばフェニル）は、（例えば必須のトリアゾロピリジン二環への結合点に対してオルト位において）−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０（そしてＲ２０は、好ましくは、本明細書において定義するように場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す）を表すＥ１で、置換されていてはならず；
（ｉｉ）Ｅ１がＱ４を表す場合、Ｑ４は、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０（上に定義したもの）を表してはならず、例えばＥ１がＱ４を表す場合、Ｑ４は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）から選択され；かつ／または
（ｉｉｉ）その６員芳香族基（例えばフェニル）が（例えば必須のトリアゾロピリジン二環への結合点に対してオルト位において）Ｅ１で置換されている場合は、Ｅ１がＱ４を表すのであれば、Ｑ４は、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０（上に定義したもの）を表してはならず、例えばＥ１がＱ４を表すのであれば、Ｑ４は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）から選択される；
（Ｂ）例えば、Ｅ１がＱ４を表す場合は、好ましくは、
（ｉ）Ｑ４は、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０（上に定義したもの、例えばＲ２０が場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールを表すもの）を表してはならず、例えばＥ１がＱ４を表す場合は、Ｑ４が、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）から選択され；
（ｉｉ）Ｒ１は、上に定義したＱ４を表すＥ１で（例えば必須のトリアゾロピリジン二環への結合点に対してオルト位において）置換された５員またとりわけ６員の芳香族基（例えば２−ピリジルなどのピリジル、または好ましくはフェニル）を表してはならず；
（ｉｉｉ）Ｒ２０は、好ましくは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、本明細書において定義するとおり、場合によっては置換されている）を表す。
言及することができる本発明のさらなる化合物には、次に挙げるものが含まれる：
Ｒ３またはＲ４（例えばＲ４）が−ＯＲｊ２、−ＳＲｊ３または−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｊ５を表す場合、それらのＲｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４およびＲｊ５基は、好ましくは、環状部分を含有せず（すなわち、それらは水素を表すか、ハロおよび−ＯＲｈから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている非環状Ｃ１−６アルキルを表す）；
Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、Ｒｊ５およびＲｊ６（例えばＲｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４およびＲｊ５）は、独立して、水素を表すか、ハロおよび−ＯＲｈから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている非環状Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、好ましくは、ハロ、−ＣＮ、Ｒｊ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６を表すか、より好ましくは水素を表す。
Ｒ１が表し得る好ましいアリール基およびヘテロアリール基（そのようなヘテロアリール基が二環式である場合、それらは、好ましくは、式Ｉの必須のトリアゾロピリダジンに、縮合芳香族環（例えばベンゼン環）を介して結合する）には、場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール，１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イサチン基、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２−ｂ］ピラジン、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾチアジアゾール基が含まれる。
Ｒ１、ＲａもしくはＲｂまたはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５（適用可能な場合）が独立して表し得る好ましい単環式ヘテロアリール基には、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜３つ（例えば１つまたは２つ）のヘテロ原子を含有する５員または６員環が含まれる。Ｒ１（例えば式Ｉの必須の二環に、二環のベンゼン環を介して結合している場合）、ＲａもしくはＲｂ、またはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５が表し得る好ましい二環式ヘテロアリール基には、硫黄、酸素および窒素から選択される１〜４つ（例えば１〜３つ、または好ましくは１つもしくは２つ）のヘテロ原子を含有する８〜１２（例えば９または１０）員環（例えばインドリル基）が含まれる。さらに、二環式基は、単環式ヘテロアリール基（上に定義したもの）と縮合したベンゼン環（およびＲ１が好ましくはベンゼン環を含み得る二環式ヘテロアリール基）、例えば硫黄、酸素および窒素から選択される２つまたは好ましくは１つのヘテロ原子を場合によっては含有する６員または好ましくは５員単環式ヘテロアリール基からなり得る。
ＲａもしくはＲｂまたはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５が独立して表し得る好ましいヘテロシクロアルキル基には、４〜８員（例えば４、５、６または７員）ヘテロシクロアルキル基が含まれ、これらの基は、好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子（例えば硫黄、または好ましくは窒素および／または酸素ヘテロ原子）を含有することで、例えば場合によっては置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニル基を形成する。
ＲａもしくはＲｂまたはＱ１、Ｑ２、Ｑ４もしくはＱ５が独立して表し得る好ましいＣ３−６シクロアルキル基には、場合によっては置換されているＣ３−８（例えばＣ３−６）シクロアルキル基、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルが含まれる。
好ましい本発明の化合物には、Ｒ１がアリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（例えば５員または６員ヘテロアリール基）を表す場合（ただし、とりわけ、Ｒ１がフェニルなどのアリールを表す場合）、この基は無置換であってもよいが、好ましくは、Ｅ１から選択される少なくとも１つ（例えば２つ、または好ましくは１つ）の置換基で置換されているか、またはアリール／ヘテロアリール（例えばフェニル）基は、一つに連結された２つのＥ１置換基で置換されて、例えば、もう一つの５または６員環（この環は１つ以上（例えば４つまたは好ましくは１〜３つ）のヘテロ原子を含有し得る）に縮合した５員もしくは６員ヘテロアリール基または好ましくは６員ベンゼン環（式Ｉの必須の二環に結合しているもの）からなる二環式ヘテロアリール（例えば８、９または１０員ヘテロアリール基）を形成してもよく、この二環式環系は、（適宜）Ｅ１またはＪ１から選択される１つ以上（例えば２つ、または好ましくは１つ）の置換基で場合によっては置換されている（そして、二環式ヘテロアリール基中に非芳香環が存在する場合は、そのような基も、１つ以上（例えば１つ）の＝Ｏ基で置換されていてよい）ものが含まれる。
さらなる好ましい本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
各Ｑ１およびＱ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、Ｃ１−６アルキル（１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（Ｅ３から選択される１〜３つ（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されているが、好ましくは無置換である）を表し；
各Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素またはＣ１−１２（例えばＣ１−６）アルキル（後者の基は、＝ＯおよびＥ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の関連する対が、本明細書において定義するように一つに連結されていてもよく（ただし、これらは好ましくは連結されていない）；
Ｒ１１ｃは、Ｃ１−１２（例えばＣ１−６）アルキル（後者の基は、＝ＯおよびＥ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表し；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７のそれぞれは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、Ｑ４を表すか、＝ＯおよびＱ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
各Ｑ４およびＱ５は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル（１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（Ｊ３から選択される１〜３つ（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されているが、好ましくは無置換である）を表し；
２つのＥ１置換基は、本明細書に定義するように一つに連結されていてもよいが、どの２つのＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７も、好ましくは、一つに連結されておらず；
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、アリール（例えばフェニル；好ましくは無置換であるが、１〜３つのＪ５基で置換されていてもよい）、またはより好ましくは、水素、もしくは＝ＯおよびＪ４から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表すか；または
Ｒ２０およびＲ２１の任意の対が、同じ窒素原子に結合している場合に、一つに連結されて、窒素および酸素から選択されるさらにもう一つのヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ１つの二重結合を場合によっては含有する、４〜８員（例えば５員または６員）環を形成してもよく、その環は、Ｊ６および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されていて；
Ｒ２１ａは、＝ＯおよびＪ４から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
各Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、＝ＯおよびＱ８から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル（例えば非環状Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル）を表すか、またはそのような基は、独立して、Ｑ７から選択される置換基を表し；
各Ｑ７およびＱ８は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルから選択される置換基を表し；
各Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３置換基は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素を表すか、フルオロから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の関連する対が一つに連結されている場合は、同じ窒素原子に結合しているそれらの対は一つに連結されてもよく（すなわちＲ５０およびＲ５１の任意の対）、そのようにして形成された環は、好ましくは、１つのさらなる窒素または酸素ヘテロ原子を場合によっては含有する５員または６員環であり、その環は、＝ＯおよびＣ１−３アルキル（例えばメチル）から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されていて；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素を表すか、１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−３（例えばＣ１−２）アルキルを表す。
Ｒ１上の（そしてまた、一定のＲａおよび／またはＲｂ基上の、例えばそれらがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび／またはシクロアルキル基を表すか、それらを含有する場合は、それらの置換基／部分置換基上の）好ましい随意の置換基：
＝Ｏ（適用可能な場合；例えば基が芳香族である場合を除く）；
−ＣＮ；
ハロ（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）；
Ｃ１−６（例えばＣ１−４）アルキル、このアルキル基は環状、部分環状、不飽和、または好ましくは線状、または分岐状（例えばＣ１−４アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、または好ましくは、ｎ−ブチルまたはメチル））であることができ、これは全て、１つ以上のハロ（例えばフルオロ）基で場合によっては置換されているか（したがって、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、または好ましくは、トリフルオロメチルを形成しているか）、またはアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基（これらはそれ自体が、１つ以上の−ＯＲｚ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ３、−Ｎ（Ｒｚ４）Ｒｚ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）Ｒｚ８；−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ１０、−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１１）Ｒｚ１２、−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｚ１０）および／または−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１０）置換基で置換されていてもよい）で置換されている；
アリール（例えばフェニル）（例えば、この置換基は、アルキル基上に存在することで、例えばベンジル基を形成してもよい）；
−ＯＲｚ１；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ３；
−Ｎ（Ｒｚ４）Ｒｚ５；
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ６；
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｚ７）Ｒｚ８；
−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ１０；
−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚ１０；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１１）Ｒｚ１２；
−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ１０）；
−Ｎ（Ｒｚ９）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｚ１０）；
（式中、各Ｒｚ１〜Ｒｚ１２は、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、Ｈを表すか、１つ以上のハロ（例えばフルオロ）基で場合によっては置換されている（したがって例えばトリフルオロメチル基を形成する）Ｃ１−４アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、または好ましくはｎ−ブチル、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルメチル（すなわち部分環状アルキル基））を表す）。さらに、任意の２つのＲｚ基（例えばＲｚ４およびＲｚ５）は、それらが同じ窒素ヘテロ原子に結合している場合には、一つに連結されて、対応するＲ１０ａおよびＲ１１ａ基の連結に関連して上に定義したような環を形成してもよい。
好ましい本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
各Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、フェニル（１つ以上のＥ６置換基で場合によっては置換されている）、好ましくはヘテロシクロアルキル（１つ以上の＝Ｏおよび／またはＥ５置換基で場合によっては置換されている）、そして、より好ましくは水素またはＣ１−１２（例えばＣ１−６）アルキル（１つ以上の＝Ｏおよび／またはＥ５置換基で場合によっては置換されている）を表すか、またはＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の対（例えば同じ窒素原子に結合している場合にＲ１０ａおよびＲ１１ａの任意の対）は一つに連結されて、＝ＯおよびＥ７から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている４〜１０員（例えば４〜６員単環式）環を形成してもよく；
各Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７は、独立して、＝ＯおよびＱ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−１２アルキルを表すか、または各Ｅ１〜Ｅ７は、独立して、Ｑ４を表すか；または任意の２つのＥ１〜Ｅ７置換基（例えば同じ原子または隣接原子に結合している場合）が一つに連結されて、１〜３つの二重結合、１〜３つのヘテロ原子を場合によっては含有する３〜８員環を形成してもよく、その環は、＝ＯおよびＪ１から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３（例えば各Ｒ２０およびＲ２１）は、独立して、ヘテロアリール、好ましくはアリール（例えばフェニル）（最後に挙げた２つの基は、Ｊ５から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）を表すか、より好ましくは、水素、または＝ＯおよびＪ４から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２（例えばＲ２０およびＲ２１）の任意の関連する対（例えば両者が同じ窒素原子に結合している場合）は、一つに連結されて、さらにもう一つのヘテロ原子を場合によっては含有し、＝ＯおよびＪ６から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている、３〜８（例えば４〜８）員環を形成してもよく；
各Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、Ｑ８から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル（例えばＣ１−４非環状アルキルまたはＣ３−５シクロアルキル）を表すか、またはＪ１〜Ｊ６は、より好ましくは、Ｑ７から選択される置換基を表し；
各Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、水素を表すか、１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表し；
各Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素またはＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表す。
より好ましい本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
ＲａおよびＲｂが一つに連結されている場合、それらは、窒素および酸素から選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する３〜７員環（例えば４〜７員環）を表してもよく、その環は、（ａ）もう一つの飽和４〜６員炭素環式または複素環式環に縮合しているか（ここで、後者は、好ましくは窒素および酸素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する）、または（ｂ）さらなる４〜６員飽和炭素環式または複素環式環を含み（ここで、後者は、好ましくは窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する）、この第２の環は、単一の原子によって第１の環に連結され；
Ｑ４およびＱ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、または好ましくはハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（最後に挙げた３つの基は、適宜、Ｊ２またはＪ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）および／または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル（例えばＣ１−３アルキル）を表し；
各ＹおよびＹａは、本明細書において使用される場合はそのたびごとに、独立して、＝Ｓを表すか、好ましくは＝Ｏを表し；
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３（例えば各Ｒ２０およびＲ２１）は、独立して、水素を表すか、１つ以上の（例えば１つの）Ｊ４置換基で場合によっては置換されている（ただし好ましくは無置換の）Ｃ１−４（例えばＣ１−３）アルキル（例えばＣ１−４非環状アルキル基または部分環状Ｃ４基）を表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２（例えばＲ２０およびＲ２１）の任意の関連する対（例えば両者が同じ窒素原子に結合している場合）が一つに連結されて、さらにもう一つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を場合によっては含有する５員または好ましくは６員環を形成してもよく、その環は、好ましくは飽和していて、＝ＯおよびＪ６から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されていて；
Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルまたは水素を表し；
各Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、独立して、Ｑ７から選択される置換基を表すか、またはＪ１〜Ｊ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル（例えばＣ１−４アルキル）を表し；
各Ｑ７およびＱ８は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表し；
各Ｙａは、独立して、＝Ｓを表すか、好ましくは＝Ｏを表し；
各Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えばｔＢｕ、Ｍｅ）を表す。
好ましい本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
Ｒ１は、Ｅ１から選択される１つ以上の（例えば１〜３つの）置換基で場合によっては置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール基（上に定義したように置換されていてもよい）またはとりわけアリール（例えばフェニル）を表し、ここで、Ｅ１置換基は本明細書に定義するとおり（またはアリール（例えばフェニル）環上の２つのＥ１置換基が、本明細書に定義するように、一つに連結されていてもよい）であり；
Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、Ｒｊ４、Ｒｊ５およびＲｊ６は、独立して、水素を表すか、または好ましくはＣ１−４（例えばＣ１−２）アルキル（例えばエチル）を表し；
Ｑ１およびＱ２（例えばＱ１）は、独立して、−ＯＲ１０ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ；−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ；−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ；−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ；アリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（例えば単環式５員または６員ヘテロアリール基、好ましくは、１つまたは２つ（例えば１つ）のヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば３−ピリジル基などを形成しているもの）（これらはどちらも、Ｅ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；＝ＯおよびＥ３から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている（したがって例えば場合によっては置換されているピペラジン−２−オンまたはイミダゾリジン−２−オンなどを形成する）ヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピペリジニル、ピペラジニルまたはイミダゾリジニルを形成しているもの）；またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシル）（この基は、無置換（例えばシクロプロピルの場合）であってもよく、または１つ以上のＥ３置換基で場合によっては置換されている）を表し；
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈを表すか、または＝ＯおよびＥ５から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表し；
Ｅ１〜Ｅ７は、独立して、Ｑ４を表すか、１つ以上のＱ５置換基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばメチルなどのＣ１−３）アルキルを表し；
どの２つのＥ１〜Ｅ７置換基も一つに連結されておらず；
Ｑ４およびＱ５は、独立して、アリール（本明細書において定義するように場合によっては置換されている）、好ましくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０またはより好ましくはハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキル（例えば非環状アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル；このアルキル基は１つ以上の＝Ｏおよび／またはＪ２置換基で場合によっては置換されているが、好ましくは無置換である）、ヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えばピペリジニルなどを形成しているもの）またはヘテロアリール（例えば５員または６員単環式ヘテロアリール基、好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピリジルなどを形成しているもの；また、このヘテロアリール基は好ましくは無置換である）を表し；
より好ましくは、Ｑ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、またはとりわけハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１を表すか、または１つのＪ２置換基で場合によっては置換されている（また置換されていることが好ましい）Ｃ１−６（例えばＣ１−２）アルキル（例えばメチル）を表し；
より好ましくは、Ｑ５は、アリール（本明細書において定義するように場合によっては置換されている）、好ましくはハロ（例えばフルオロ）、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）またはヘテロアリール（例えば５員または６員単環式ヘテロアリール基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピリジルなどを形成しているもの；また、このヘテロアリール基は好ましくは無置換である）を表し；
ＹおよびＹａは、独立して、＝Ｓを表すか、好ましくは＝Ｏを表し；
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表し（このうち、後者の基は、Ｊ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；
−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１部分が存在する場合、Ｒ２０およびＲ２１の一方は水素を表し、他方は水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）を表し（このうち、後者の基は、Ｊ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；
Ｒ２２は、水素およびＣ１−３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｊ１〜Ｊ６（例えばＪ２およびＪ４）は、独立して、Ｑ７を表し（または、これらの基、例えばＪ４は、Ｃ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（好ましくは無置換であるもの）も表し得る）；
Ｑ７およびＱ８（例えばＱ８）は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１または−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０を表し；
Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｃ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表す。
本発明の化合物の好ましいＲ１基には、無置換フェニル、メトキシフェニル（例えば４−メトキシフェニル）、トリフルオロメトキシフェニル（例えば３−ＯＣＦ３−フェニル）、トリフルオロメチルフェニル（例えば３−トリフルオロメチルフェニル）、ハロフェニル（例えば４−フルオロフェニルなどのフルオロフェニル）、シアノフェニル（例えば３−シアノフェニル）、インドリル（必須の二環にベンゼン環を介して結合しているもの、例えば４−または好ましくは５−インドリル）、ヒドロキシフェニル（例えば４−ヒドロキシフェニル）およびアミドフェニル（例えば４−［（−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）フェニル］）が含まれる。式Ｉの必須のトリアゾロピラジン二環に結合しているフェニル基は、好ましくは、置換されている。そのようなフェニル基上の好ましい置換基は、メタ位および／またはパラ位にある（またはメタ位とパラ位にある２つの置換基が一つに連結されて、さらにもう一つの環、例えばインドリル環を形成してもよい）。Ｒ１がフェニルを表す場合、言及することができる他の基には、アミノフェニル基が含まれる（例えばＲ１は３−（Ｎ（ＣＨ３）２−フェニル）を表すこともできる）。言及することができる他のＲ１基には、場合によっては置換されている５員または６員ヘテロアリール基（好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含有するもの）が含まれ、例えばＲ１は、場合によっては置換されているピリジル（例えば２−トリフルオロメチル−４−ピリジルまたは６−アミノ−３−ピリジルなどの３−ピリジルまたは４−ピリジル）（これは、１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、その場合、好ましくは、１つの置換基が、式Ｉの必須の二環へのその結合点に対してメタ位またはパラ位に存在する）；および場合によっては置換されているチアゾリル（例えば４−トリフルオロメチル−２−チアゾリルなどの２−チアゾリル）を表し得る。
特に好ましいＲ１基には、場合によっては置換されているフェニル（ここで、随意の置換基Ｅ１は、好ましくはパラ位または好ましくはメタ位にあり、好ましくは、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されて例えば−ＣＦ３基を形成しているＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表す）が含まれる。
好ましい本発明の化合物には、Ｒ２が次に挙げるフラグメントの一つを表すものが含まれる：
Figure 2013519719
Figure 2013519719
［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリジン二環への結合点を表し、Ｒａ／ｂはＲａまたはＲｂを表し、他のインテジャー（ｉｎｔｅｇｅｒ）（例えばＥ２、Ｅ３、Ｑ１、Ｊ２およびＥ４；これらは、特定の原子に結合している場合もあるし「フローティング（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」として描かれる場合もある随意の置換基であり、この場合、関連する基は、これらＥ２／Ｑ１／Ｊ２／Ｅ３／Ｅ４置換基の１つ以上によって場合によっては置換されている）は、本明細書に定義するとおりである。括弧内に描かれた置換基は、その置換基が場合によっては存在すること、そしてそれゆえに存在しなくてもよいことを表している（すなわち、Ｎ−（Ｅ３）はＮ−Ｅ３またはＮ−Ｈを表し得る）。さらにまた、描かれているアルキル基または特にヘテロシクロアルキル基は、さらにオキソ（＝Ｏ）基で置換されていてもよい。ＲａまたはＲｂ基は、上述したとおりであることができ、誤解を避けるために述べると、メチル、エチルまたはプロピルであることができ、これらは全て、１つ以上のＱ１置換基で場合によっては置換されていて；そのような場合は、好ましくは、関連アルキル基の末端位に位置する１つのＱ１置換基が存在する。
言及することができる他のＲ２フラグメントには、
Figure 2013519719
が含まれる。
特に好ましいＲ２基には、
Figure 2013519719
が含まれる。
言及することができる、より好ましい本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
Ｒ１は、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはとりわけアリール（例えばフェニル）を表し、（これらは全て）Ｅ１から選択される１〜３つ（例えば２つまたは好ましくは１つ）の置換基で場合によっては置換されていて；
ＲａおよびＲｂの一方は水素を表し、他方は水素以外の置換基を表し；
ＲａまたはＲｂが水素以外の置換基を表す場合、それは、好ましくは、
（ｉ）Ｑ１から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている非環状Ｃ１−４（例えばＣ１−３）アルキル；
（ｉｉ）Ｑ１（例えば−ＯＲ１０ａまたはヘテロシクロアルキル）から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されているＣ３−７シクロアルキル（例えばシクロヘキシルまたはシクロブチルなどのＣ４−６シクロアルキル）；または
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えばテトラヒドロピラニルまたは４−ピペリジニルなどを形成しているもの）（このヘテロシクロアルキル基は、Ｑ１から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基（これは好ましくは、例えば４−ピペリジニル基上にある時は、窒素ヘテロ原子上に、位置する）で場合によっては置換されている）
であるか；または
ＲａおよびＲｂは一つに連結されて、
（第１の）４〜７員環（例えば４、５、６または７員環、例えばアゼチジニル、ピロリンジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル、これらは、さらにもう一つのヘテロ原子、例えば窒素または酸素ヘテロ原子を含有して、例えば４−モルホリニルまたはピペラジニル基などを形成し得る）を形成し、その環は、＝Ｏおよび好ましくはＥ２から選択される１つ以上（例えば１つ；これは、好ましくは、例えばピペラジニルなどの場合には、窒素ヘテロ原子上にある）の置換基で場合によっては置換されていて、さらに、そのような第１の環は、場合によっては、
（ｉ）もう一つの５〜７員（例えば５員）ヘテロシクロアルキル基（好ましくは１つの窒素ヘテロ原子を含有するもの（例えばピロリジニル））に縮合して、例えば５，５−縮合環系を形成していてもよいし；あるいは
（ｉｉ）第１の環は、もう一つの４〜６員炭素環式またはヘテロシクロアルキル基（例えば４、５または６員ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成しているもの）に単一の原子を介して連結されて、スピロ環（好ましいスピロ環には、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して一つに連結された４、５および６員環から選択される２つの環が存在するものが含まれ、例えばスピロ環状の環系は、式Ｉの必須の二環に、それぞれの環のどちらか一方の窒素原子を介して連結されている６員環と４員環の両方、６員環と５員環の両方、６員環と６員環の両方、５員環と５員環の両方、または７員環と５員環の両方を含有することができる；したがって［３．５］、［４．４］、［５．５］、［４．５］および［４．６］スピロ環は、特に好ましい）を形成していてもよく、このスピロ環の第２の環は、Ｅ２および適用可能であれば＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されて（例えば場合によっては置換されているピロリジノンを形成して）いてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−ＣＮ、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６を表し（好ましくは、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方は水素を表し）；
Ｒｊ６は、水素を表すか、好ましくはＣ１−４（例えばＣ１−２）アルキル（例えばエチル）を表し；
Ｑ１は（例えばアルキル基、好ましくは非環状アルキル基上の置換基である場合に）−ＯＲ１０ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ；−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ；−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ；アリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（例えば単環式５員または６員ヘテロアリール基、好ましくは１つまたは２つ（例えば１つ）のヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば３−ピリジル基を形成するもの）（これらはどちらも、Ｅ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；＝ＯおよびＥ３から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されて（したがって、例えば場合によっては置換されているピペラジン−２−オンまたはイミダゾリジン−２−オンを形成して）いるヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピペリジニル、ピペラジニルまたはイミダゾリジニルを形成しているもの）；またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル）（この基は、無置換であってもよく（例えばシクロプロピルの場合）、または１つ以上のＥ３置換基で場合によっては置換されている）を表し；
Ｑ１は（例えばシクロアルキル基上の置換基である場合に）−ＯＲ１０ａまたはヘテロシクロアルキル（例えば、１つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの、例えばピペリジニル基）が存在する５員または好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基であって、これは、例えばそれが結合しているシクロアルキル基に単一の炭素原子を介して結合することで、スピロ環式構造を形成してもよい）を表し；
Ｑ１は（例えばヘテロシクロアルキル基上の置換基である場合に、好ましくは、原子価の規則が許すのであれば、そしてそれが存在するのであれば、窒素ヘテロ原子上にある場合に）−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはメチル）を表し；
Ｒ１２ａは水素を表し；
Ｅ１は、Ｑ４を表すか、１つ以上のＱ５置換基で場合によっては置換されているＣ１−３（例えばＣ１−２）アルキル（例えばメチル）を表し（ここで、Ｑ５は、例えばフルオロであり、したがってＥ１はトリフルオロメチル基を表し得る）；
Ｅ２は、Ｑ５から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されているＣ１−３（例えばＣ１−２）アルキルであるか、Ｅ２は、Ｑ４を表してもよく；
Ｅ３は、１つ以上（例えば１つ）のＱ５置換基で場合によっては置換されているＣ１−４（例えばＣ１−３）アルキル（例えばメチルまたはシクロプロピル）を表すか、Ｅ３は、Ｑ４を表してもよく（例えばヘテロ原子上に位置する場合）；
Ｅ３は（例えばシクロアルキル基に結合している場合は）Ｑ４を表してもよく、この場合、Ｑ４は、ヘテロシクロアルキル（例えば、１つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの、例えばピペリジニル基）が存在する５員または好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基であって、これは、例えばそれが結合し得るシクロアルキル基に単一の炭素原子を介して結合することで、スピロ環式構造を形成してもよい）を表し；
Ｅ４はＱ４を表し；
Ｅ１がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくは、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲ２０および／または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２１であり；
Ｅ２がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくは、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり；
Ｅ３がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくは、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０を表すか、または１つのＪ２置換基で場合によっては置換されている（また置換されていることが好ましい）Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）であり（または、この場合、Ｑ４は、上に定義したヘテロシクロアルキルを表してもよい）；
Ｅ４がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくは、ハロ（例えばフルオロまたはクロロ）、−ＯＲ２０または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）であり；
Ｑ５は（例えばそれがＥ３アルキル基上の置換基である場合には）、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、ヘテロアリール（例えば５員または６員単環式ヘテロアリール基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピリジルを形成しているもの；このヘテロアリール基は、好ましくは無置換である）またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル；好ましくは無置換）を表し；
Ｑ５は（例えばそれがＥ２アルキル基上の置換基である場合には）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＯＲ２０またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル；好ましくは無置換）を表し（より好ましくは、Ｑ５は、それがＥ２アルキル基上の置換基である場合には、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１を表し）；
Ｙは＝Ｏを表し；
Ｒ２０は、水素を表すか、１つ以上のＪ４置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル（例えばメチル、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）（この場合、Ｊ４は、例えばフルオロであり、したがってＲ２０はトリフルオロメチル基を表し得る）を表し；
Ｒ２１は、水素またはＣ１−３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ２２は水素を表し；
Ｊ４はＱ７を表し；
より好ましくは、Ｊ１〜Ｊ６は、独立して、Ｑ７を表し；
Ｊ２がＱ７を表す場合、Ｑ７は、好ましくは、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１または−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０を表し；
Ｊ４がＱ７を表す場合、Ｑ７は、好ましくは、ハロ（例えばフルオロ）を表し；
Ｙａは＝Ｏを表し；
Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｃ１−４（例えばＣ１−３）アルキル（例えばメチルまたはシクロプロピル）を表す。
言及することができる、より好ましい本発明の化合物には、次に挙げるものが含まれる：
Ｒ１は、５員または６員ヘテロアリール（例えば３−ピリジルなどのピリジル）またはアリール（例えばフェニル）を表し、（これらは全て）Ｅ１から選択される１〜３つ（例えば２つまたは好ましくは１つ）の置換基で場合によっては置換されていて；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、−ＣＮ、ハロ（例えばクロロまたはブロモ）、−ＯＲｊ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６を表し（好ましくは、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方は水素を表し）；
Ｒ４は−ＯＲｊ２を表すことができ；
Ｒｊ２はＣ１−３（例えばＣ１−２）アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ３は、水素、−ＣＮ、ハロ（例えばクロロまたはブロモ）または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６を表し；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、ハロ（例えばクロロまたはブロモ）、−ＯＲｊ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６を表し；
Ｅ３は、１つ以上（例えば１つ）のＱ５置換基で場合によっては置換されているＣ１−４（例えばＣ１−３）アルキル（例えばイソプロピル、イソブチルまたは好ましくはメチルもしくはシクロプロピル）を表すか、またはＥ３はＱ４を表してもよく（例えばヘテロ原子上に位置する場合）；
Ｅ３は（例えばシクロアルキル基に結合している場合に）Ｑ４を表してもよく、この場合、Ｑ４はヘテロシクロアルキル（例えば、１つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの、例えばピペリジニル基）が存在する５員または好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基であって、これは、例えばそれが結合し得るシクロアルキル基に単一の炭素原子を介して結合することで、スピロ環式構造を形成してもよい）を表し（また、このヘテロシクロアルキル基は、Ｊ２から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基（これはヘテロ原子上に位置し得る）で場合によっては置換されている）；
Ｅ１がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくは、ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１および／または−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２１であり；
Ｅ２がＱ４を表す場合、Ｑ４は、好ましくは、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｑ５は（例えばそれがＥ３アルキル基上の置換基である場合に）ハロ（例えばフルオロ）、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、ヘテロアリール（例えば５員または６員単環式ヘテロアリール基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピリジルを形成するもの；このヘテロアリール基は、好ましくは無置換である）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピル；好ましくは無置換）またはヘテロシクロアルキル（例えば、５員環または好ましくは６員環、例えば１つまたは２つ（例えば１つ）のヘテロ原子を含有して、例えばテトラヒドロピラニルを形成するもの）を表し；
Ｊ２は、Ｃ１−４アルキル（例えばエチルなどのＣ１−２アルキル）を表し、好ましくは無置換である。
本発明の化合物における、とりわけ好ましいＲ２基には、次に挙げるものが含まれる：
ＲａおよびＲｂの一方は水素を表し、他方は水素以外の置換基を表すか、またはＲａおよびＲｂが一つに連結され；
ＲａまたはＲｂが水素以外の置換基を表す場合、それは、好ましくは、
（ｉ）Ｑ１から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている非環状Ｃ１−４（例えばＣ１−３）アルキル；
（ｉｉ）Ｑ１（例えば−ＯＲ１０ａまたはヘテロシクロアルキル）から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されているＣ３−７シクロアルキル（例えばシクロヘキシルまたはシクロブチルなどのＣ４−６シクロアルキル）；または
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（例えば５員またはとりわけ６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピペリジニルなどを形成しているもの）（このヘテロシクロアルキル基は、Ｑ１から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）
であり；
ＲａおよびＲｂが一つに連結される場合、それらは、
（第１の）４〜７員環（例えば５、６、または７員環、これは、さらにもう一つのヘテロ原子、例えば窒素または酸素ヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、その環は、Ｅ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されていて、さらに、そのような第１の環は、場合によっては、もう一つの５員またはとりわけ６員炭素環式基または好ましくはヘテロシクロアルキル基（好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有するもの）に、単一の原子を介して場合によっては連結されていて；
Ｑ１は（例えばアルキル基上、好ましくは非環状アルキル基上の置換基である場合に）、アリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（例えば単環式５員または６員ヘテロアリール基、好ましくは１つまたは２つ（例えば１つ）のヘテロ原子を含有するもの）（これらはどちらも、Ｅ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；＝ＯおよびＥ３から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されているヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含有して、例えば４−ピペリジニルを形成するもの）；またはＣ３−６シクロアルキル（この基は、無置換であってもよく（例えばシクロプロピルの場合）、または１つ以上のＥ３置換基で場合によっては置換されている）を表すことができ；
Ｑ１は（例えばシクロアルキル基上の置換基である場合に）、−ＯＲ１０ａまたはヘテロシクロアルキル（例えば、１つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの、例えばピペリジニル基）が存在する５員または好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基であって、これは、例えばそれが結合し得るシクロアルキル基に単一の炭素原子を介して結合することで、スピロ環式構造を形成してもよい）を表すことができ；
Ｅ３は（例えばシクロアルキル基に結合している場合に）Ｑ４を表すことができ、この場合、Ｑ４は、ヘテロシクロアルキル（例えば、１つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの、例えばピペリジニル基）が存在する５員または好ましくは６員ヘテロシクロアルキル基であって、これは、例えばそれが結合し得るシクロアルキル基に単一の炭素原子を介して結合することで、スピロ環式構造を形成してもよい）を表すことができる（また、このヘテロシクロアルキル基は、Ｊ２から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基（これはヘテロ原子上に位置し得る）で場合によっては置換されている）。
特に好ましい化合物には、次に挙げるものが含まれる：
Ｒ１が、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、無置換フェニル、４−ハロフェニル（例えば４−フルオロフェニル）、４−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３−フェニルおよび３−トリフルオロメチルフェニルを表し；
Ｒ２が、１−アゼパニル、４−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［４−フルオロ−フェニル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［３−クロロ−フェニル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−［３−ピリジル］、−Ｎ（Ｈ）−ｎ−プロピル、−Ｎ（Ｈ）−［４−テトラヒドロピラニル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−［フェニル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−メチル−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−［２，３−ジメトキシフェニル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−［４−（−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）−フェニル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−（−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２）−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−（−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−ＣＨ２−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−シクロプロピル）−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］、４−（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ）−ピペラジニル、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［１−（ＣＨ２−シクロプロピル）−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−［（１−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−［（１−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル）ピペラジン−４−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−［２−オキソ−４−ピペラジニル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−［ピペラジン−１−イル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−イル、（４−メチルアミノ）ピペリジン−１−イル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル、−Ｎ（Ｈ）−［４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−（１−ピペラジン−２−オン）、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−（１−イミダゾリジン−２−オン）、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−２−イル、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン−８−イル、−Ｎ（Ｈ）−［４−ピペリジニル］、−Ｎ（Ｈ）−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）、−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イル、２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサ−４，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−イル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−イル、−Ｎ（Ｈ）−［７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−２−イル］および−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−［７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−２−イル］を表し；
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチルまたはハロ（例えばクロロ）を表し；
Ｒ４は水素を表す。
言及することができる他のＲ１基には、６−アミノ−３−ピリジル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル、および２−トリフルオロメチル−４−ピリジルが含まれる。言及することができる他のＲ３基には、ハロ（例えばクロロおよびブロモ）が含まれる。言及することができる他のＲ４基には、メトキシが含まれる。
特に好ましい本発明の化合物には、後述する実施例の化合物が含まれる。
本発明の化合物は、例えば後述するように、当業者には周知の技法に従って製造することができる。
本発明のさらにもう一つの態様によれば、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、次に挙げる反応を含むプロセスが提供される：
（ｉ）式ＩＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｌ１は、ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの適切な脱離基を表し（特に、Ｌ１は、クロロまたはブロモなどのハロを表し得る）、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりである］
と、式ＩＩＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｒ２は上に定義したとおりである］
との、例えば適当なカップリング反応条件下、例えば適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物；好ましい塩基にはＥｔ３Ｎなどの有機アミン塩基が含まれる）の存在下、および適切な溶媒（例えばアルコール性溶媒、例えばエタノール；アセトニトリルなどの他の溶媒も使用することができる）の存在下での反応。この反応混合物は、好ましくは、例えば５０℃を上回る高温（例えば８０℃を上回る、例えば約９０℃またはそれ以上、例えば約１５０℃；したがって、使用する溶媒に依存して、約６０℃と１７０℃の間の温度が好ましい）で加熱される。これに代えて、またはこれに加えて、マイクロ波照射条件を、例えば所望の温度を得るために使用することができる。反応は、適切な触媒系、例えば金属（またはその塩もしくは錯体）、例えばＰｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（すなわちパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および／またはＮｉＣｌ２（好ましい触媒にはパラジウムが含まれる）と、配位子、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ−フェロセン）、１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン、キサントホス、またはそれらの混合物（好ましい配位子にはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭが含まれる）の存在下で、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物；好ましい塩基にはＮａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３が含まれる）と共に、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、アルコール（例えばエタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物（好ましい溶媒には、ジメチルホルムアミドおよびジメトキシエタンが含まれる；ピリジンも使用することができ、これは溶媒として役立ち得るだけでなく、塩基としても役立ち得る）中で、行うこともできる。そのような反応は、例えば室温で、またはそれより高い温度で（例えば溶媒系の還流温度などといった高温で）行うことができる。言及することができる他の反応条件には、とりわけＬ１がトシルを表す場合に、反応を、室温を下回る温度で、例えば０℃を下回る温度で、例えば約−１０℃で行うことができるものが含まれる。この反応は、過剰の、例えば４〜５当量の、式ＩＩＩのアミンの存在下で行うことができる；
（ｉｉ）Ｒ３がハロを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ３が水素を表す式Ｉの化合物に対応する化合物と、ハライドイオン源である試薬（ハロゲン化試薬）との反応。例えばＣＨＣｌ３またはアルコール（例えばメタノール）などの適切な溶媒中、場合によっては、弱い無機塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）などの適切な塩基の存在下で、例えばヨウ化物イオン源になる求電子剤には、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタン、または好ましくは、Ｎ−ヨードスクシンイミドが含まれ、臭化物イオン源には、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび臭素が含まれ、塩化物イオン源には、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素および一塩化ヨウ素が含まれる。典型的には、反応は、還流下で通常の加熱を行うことによって、またはマイクロ波照射下で、好都合な温度で加熱することによって行うことができる；
（ｉｉｉ）Ｒ３および／またはＲ４（好ましくはＲ３またはＲ４のどちらか一方）が水素またはハロ（例えばブロモ、ヨードまたはクロロ）以外の置換基を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ３および／またはＲ４がハロ（例えばブロモ、クロロまたはヨード）を表す式Ｉの対応する化合物と、式ＩＶの化合物（または２つの異なる式ＩＶの化合物）
Figure 2013519719
［式中、Ｒ３ａは、上に定義したＲ３および／またはＲ４を表すが、水素もハロも表さないものとし（Ｒ３および／またはＲ４は、好ましくは、Ｒｊ１を表す）、Ｌ２は水素を表すか（例えばＲ３ａが−ＯＲｊ２、−ＳＲｊ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｊ５または−ＣＮを表す場合）、またはＬ１に関して上述したもののような適切な脱離基を表す（例えばＲ３ａがＲｊ１を表す場合）］
との、当業者に知られている反応条件下での、例えばＬ２が水素を表す場合は、上述したような反応条件下での反応（上記プロセスステップ（ｉ）を参照されたい）、または例えばＬ２が脱離基を表す場合には、反応を、場合によっては、適当な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（またはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニル−ホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）またはＮｉＣｌ２および随意の添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩ、または適当なクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６−ベンゼンの存在下、適当な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物、場合によっては、４Åモレキュラーシーブの存在下）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中で行うことができる。この反応は、マイクロ波照射反応条件下で行うことができ、あるいは、触媒、塩基、さらには溶媒などの他の試薬類の非存在下で反応を行うこともできる；
（ｉｖ）式Ｖの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｌ１Ｒ２はＬ１またはＲ３のどちらかを表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりである］
と、亜硝酸ナトリウムとの、酢酸および水の存在下での反応（例えば、式Ｖの化合物はまず最初に氷酢酸であり得、室温より低い温度に、例えば約５℃に冷却してから、亜硝酸ナトリウムを加え、反応混合物を室温まで温めることができる）または必須のトリアゾロ含有二環を製造するための式Ｖの環化を促進し得る他の類似の試薬類／条件の存在下での反応。Ｌ１Ｒ２がＬ１を表す式Ｖの化合物を使って反応が行われる場合は、例えば上記プロセスステップ（ｉ）に関して定義した式ＩＩＩの化合物との反応によって、反応を進めることができる。
式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製（上記プロセスステップ（ｉｖ））に関して上に説明したような試薬の存在下および反応条件下で式ＶＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりである］
を反応させることによって調製することができる。
Ｌ１がトリフラート（トリメチルスルホネート）などのスルホネートを表す式ＩＩの化合物も、対応する式ＶＩＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりである］
を、関連するスルホン化試薬、例えば無水物（例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物）と、例えば適切な塩基および溶媒（例えば溶媒としても塩基としても役立ち得るピリジン；これに代えて、またはこれに加えて、過剰量のスルホン化試薬、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、塩基として機能させてもよい）の存在下で反応させることによって、調製することができる。反応混合物をある期間、例えば室温より低い温度で、例えば約０℃またはそれ以下、例えば約−１０℃で撹拌することができる。
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＬ１は上に定義したとおりである］
を、例えば適切な水素化条件下で、例えば接触水素化反応条件下、ＰｄまたはＮｉ、例えばラネーＮｉなどの貴金属触媒および水素（Ｈ２）または水素源の存在下で水素化することによって、調製することができる。
式ＶＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｒ１は上に定義したとおりである］
を、式Ｘの化合物
Figure 2013519719
など、または式ＸＩの化合物
Figure 2013519719
など
［どちらの場合も、式中のＬ３は、上に定義したような適切な脱離基（Ｌ１の定義を参照されたい）を表し、好ましくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す（したがって、エチルエステルなどのエステルを形成する）］
のどちらかと反応させた後に、それぞれ標準的なホーナー−ワズワース−エモン反応条件下またはウィティヒ反応条件下での分子内環化を行うこと（この反応は塩基、例えばアルカリ金属系塩基（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、または好ましくはＣＨ３ＯＮａもしくはＥｔＯＮａなどのナトリウムアルコキシド）の存在下、場合によっては、適切な溶媒（例えばエタノールなどのアルコール）または塩基の混合物の存在下、高温で、好ましくは長時間、例えば５時間以上（例えば５〜２４時間）行うことができる）によって、調製することができる。
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）を表す式ＶＩＩの化合物は、上に定義した式ＩＸの化合物を、式ＸＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｒｔ１およびＲｔ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル（例えばエチル）を表す］
と、塩基、例えば上述したアルカリ金属系塩基（例えばＣＨ３ＯＮａまたはＥｔＯＮａなどのナトリウムアルコキシド）の存在下、場合によっては、適切な溶媒（例えばエタノールなどのアルコール）の存在下で、当業者が決定することのできる温度および時間、例えば高温（約５５℃など）で、好ましくは長時間、例えば１２時間以上、反応させることによって、調製することができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｌ４は適切な脱離基、例えば上にＬ１で定義したものを表し、Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりである（また、Ｌ１およびＬ４は、どちらも、好ましくは独立して、ハロ、例えばクロロを表す）］
を、式ＸＩＩＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｒ１は上に定義したとおりである］
と、標準的な芳香族求核置換反応条件下（例えば、適切な溶媒、例えばエタノールなどのアルコール溶媒の存在下）、場合によっては適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３（または上に定義した他の適切な塩基；例えば式Ｉの化合物の調製に関する上記プロセスステップ（ｉｉｉ）を参照されたい）の存在下で反応させることによって調製することができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、
式ＸＩＶの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりである］
を、式ＸＶの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｒ１およびＬ４は上に定義したとおりであり、例えばＬ４は、適切な脱離基、例えばハロ（ブロモ、クロロまたはヨードなど）またはＬ１で定義した他の適切な脱離基を表し得る］
と反応させることによって製造することもでき、この反応は、上記プロセスステップ（ｉ）（式Ｉの化合物の調製）に関して上で説明したような条件下で、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２などの適切な触媒、キサントホスなどの適切な配位子、およびＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基（例えば１当量を越える量、例えば約２．５当量）の存在下で行うことができ、反応混合物は、極性非プロトン性溶媒（例えばジオキサン）の存在下、高温（例えば約１１０℃）にすることができる。
式ＩＸの化合物は、当業者に知られている標準的手法で、例えば学術論文Ａ．ＡｌｂｅｒｔおよびＨ．Ｔａｇｕｃｈｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７３，１６２９に記載の手法に従って、調製することができる。
式ＸＩＩの化合物（例えばＲ４が−ＯＣＨ３を表すもの）は、対応する式ＸＶＩの化合物
Figure 2013519719
［式中、Ｌ１、Ｌ４、Ｒ３およびＲ４は上に定義したとおりである（また好ましくは、Ｒ４は−ＯＣＨ３を表す）］
を、芳香族ニトロ化反応条件下、例えば硫酸と硝酸の混合物の存在下、適切な条件下でニトロ化することによって調製することができる。
中間体および最終化合物は、ＶａｎｄｅｎｄｒｉｅｓｓｃｈｅおよびＷｅｙｎｓによる学術論文「Ａ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ［１，２，３］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ」（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．Ｖｏｌ．９７／ｎｏ．１（１９８８），ｐｐ８５−８６）に記載の方法を使って調製することができる。
言及することができる他の具体的変換ステップ（式Ｉの化合物を形成させるために使用し得るものを含む）には、次に挙げるものが含まれる：
（ｉ）適当な還元条件を用いる、例えばカルボン酸（またはそのエステル）などの、アルデヒドまたはアルコールへの還元（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）は、それぞれＤＩＢＡＬおよびＬｉＡｌＨ４（または類似の官能基選択的還元剤）を使って−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２−ＯＨ基に転化することができる）；
（ｉｉ）適当な還元条件、例えば上記項目（ｉ）で言及したものを使った、アルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）基の、アルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）への還元；
（ｉｉｉ）例えばＭｎＯ２などの適切な酸化剤の存在下での、アルコール基（例えば−ＣＨ２ＯＨ）含有部分などの、アルデヒド（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｈ）への酸化；
（ｉｖ）適当な反応条件下、例えば「ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）」法による、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの官能基選択的還元剤の存在下での、アルデヒドおよびアミンの還元的アミノ化。あるいは、そのような反応は、２段階で、例えば縮合ステップ（例えばオルトギ酸トリメチルまたはＭｇＳＯ４またはモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下）と、それに続く還元ステップ（例えば、上述の官能基選択的還元剤またはＮａＢＨ４、ＡｌＨ４などといった還元剤の存在下での反応によるもの）とで、行うこともできる。例えば、アセトン（Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）の存在下での縮合と、それに続くシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元と（すなわち全体として還元的アミノ化）による、−ＮＨ２の、−Ｎ（Ｈ）−イソプロピルへの転化；
（ｖ）アミドカップリング反応。すなわち、カルボン酸（またはそのエステル）からのアミドの形成。例えばＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）である場合、これを−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ｂ）Ｒ１１ｂ基に転化することができる（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは上に定義したとおりであり、例えば上に定義したように、一つに連結されていてもよい）。この反応は（例えばＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す場合には）、適切なカップリング試薬（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）の存在下で行うか、Ｒ２がエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）を表す場合には、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で行うことができる。あるいは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をまず最初に対応するハロゲン化アシル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどでの処理による）へと活性化することができ、いずれの場合も、当該化合物を、式ＨＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａの化合物（式中、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは上に定義したとおりである）と、当業者に知られている標準的条件下で（例えば、場合によっては、適切な溶媒、適切な塩基の存在下、かつ／または不活性雰囲気下で）反応させる；
（ｖｉ）例えば脱水反応条件下、例えばＰＯＣｌ３などの存在下での、１級アミドの、ニトリル官能基への転化；
（ｖｉｉ）任意の求核剤が脱離基と置き換わる求核置換反応。例えばメチルスルホニルピペラジンはクロロ脱離基と置き換わることができる；
（ｖｉｉｉ）適当な試薬、例えばフッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体またはＢＢｒ３の存在下（例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下）での反応による、メトキシ基の、ヒドロキシ基への変換；
（ｉｘ）塩基および溶媒の存在下で行うことができるアルキル化、アシル化またはスルホニル化反応（例えば、上記式Ｉの化合物の調製、プロセスステップ（ｉｖ）に関して、上述したもの。例えば、−Ｎ（Ｈ）−または−ＯＨまたは−ＮＨ２（または後者の保護型）部分は、脱離基に結合したアルキル、アシルまたはスルホニル部分である反応物（例えばＣ１−６アルキル−ハライド（例えばエチルブロミド）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ハライド（例えばＨ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、無水物（例えばＨ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、すなわち「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３」が脱離基である）、ジメチルホルムアミド（すなわち−Ｎ（ＣＨ３）２が脱離基である）またはスルホニルハライド（例えばＨ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ）など）を利用することによって、アルキル化、アシル化またはスルホニル化することができる）；
（ｘ）特異的脱保護ステップ。例えば酸の存在下での反応によるＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護。または、シリルエーテルとして保護されたヒドロキシ基（例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基）は、フッ化物イオン源との反応によって、例えば試薬フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を使用することによって、脱保護することができる。
本明細書に記載する中間体化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または本明細書に記載する手法との類推によって、または通常の合成手法によって、標準的技法に従って、入手可能な出発材料から、適当な試薬および反応条件を使って得ることができる。さらにまた、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、例えば次に挙げる文献に記載され得る：
Ｗｅｒｂｅｒ，Ｇ．ら；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；１４；１９７７；８２３−８２７；
Ａｎｄａｎａｐｐａ Ｋ．Ｇａｄａｄら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，５６５１−５６５９；
Ｐａｕｌ Ｈｅｉｎｚら，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９７７，１０８，６６５−６８０；
Ｍ．Ａ．Ｅｌ−Ｓｈｅｒｂｅｎｙら，Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１９９７，１３６，２５３−２５６；
Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｓａｒｌａｈ，Ｄ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，２−４９；
Ｂｒｅｔｏｎｎｅｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１８７２；
Ａｓｕｎｃｉｏｎ Ｍａｒｉｎら，Ｆａｒｍａｃｏ １９９２，４７（１），６３−７５；
Ｓｅｖｅｒｉｎｓｅｎ、Ｒ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５，６１，５５６５−５５７５；
Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｓａｒｌａｈ，Ｄ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，２−４９；
Ｍ．Ｋｕｗａｈａｒａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ．，１９９６，４４，１２２；
Ｗｉｐｆ，Ｐ．；Ｊｕｎｇ，Ｊ．−Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５（２０），６３１９−６３３７；
Ｓｈｉｎｔａｎｉ，Ｒ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７（２１），４７５７−４７５９；
Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｕｌｇｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｓａｒｌａｈ，Ｄ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，２−４９；
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本発明の最終化合物または関連中間体における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、当業者に周知の方法により、上述のプロセス後または上述のプロセス中に、１回以上、修飾することができる。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化またはニトロ化が含まれる。そのような反応は、対称的または非対称的な本発明の最終化合物または中間体の形成をもたらし得る。前駆体基は、反応シーケンス中の任意の時点で、同様の異なる基または式Ｉにおいて定義されている基に変化させることができる。
例えば、本発明の化合物中にＣＯ２Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮおよび／またはＣＨ２Ｃｌなどの置換基が存在する場合、これらの基は、当業者に周知の合成プロトコールに従って、かつ／または本発明に記載の実験項に従って、本発明の化合物中に（例えば上述のインテジャー（ｉｎｔｅｇｅｒ）によって）記載された他のフラグメントに、さらに誘導体化することができる。言及することができる他の具体的変換ステップには次に挙げるものが含まれる：ニトロ基またはアジド基の、アミノ基への還元；ニトリル基の、カルボン酸基への加水分解；および標準的な芳香族求核置換反応、例えばヨード−、好ましくはフルオロ−またはブロモ−フェニル基が、試薬としてシアン化物イオン源を使用することにより（例えばシアノアニオン源である化合物、例えばシアン化ナトリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛またはシアン化カリウムとの、場合によってはパラジウム触媒の存在下での、反応により）、シアノフェニル基に転化される反応（あるいは、この場合であれば、パラジウム触媒シアノ化反応条件を使用することもできる）。
言及することができる他の変換には次に挙げるものが含まれる：ハロ基（好ましくはヨードまたはブロモ）の、１−アルキニル基への転化（例えば１−アルキンとの反応によるもの）。後者の反応は、適切なカップリング触媒（例えばパラジウムおよび／または銅系触媒）および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどのトリ（Ｃ１−６アルキル）アミン）の存在下で行うことができる；当業者に知られる試薬を用いる標準的条件によるアミノ基およびヒドロキシ基の導入；アミノ基の、ハロ、アジドまたはシアノ基への転化、例えばジアゾ化（例えば、ＮａＮＯ２およびＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４などの強酸との、０℃以下などの低温、例えば約−５℃での反応により、インサイチューで生成するもの）と、それに続く、適当な求核剤、例えば関連アニオン源との反応、例えばハロゲンガス（例えば臭素、ヨウ素または塩素）またはアジド源もしくはシアン化物アニオン源である試薬、例えばＮａＮ３またはＮａＣＮの存在下での反応によるもの；−Ｃ（Ｏ）ＯＨの、−ＮＨ２基への転化であって、シュミット反応条件下、またはその変形、例えばＨＮ３（これは、ＮａＮ３をＨ２ＳＯ４などの強酸と接触させることによって形成させることができる）の存在下で起こるもの、または変法として、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールの存在下でのジフェニルホスホリルアジド（（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３）との反応（これはカルバメート中間体の形成をもたらし得る）によるもの；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の、−ＮＨ２への転化であって、例えばホフマン転位反応条件下、例えばカルバメート中間体の形成をもたらし得るＮａＯＢｒ（ＮａＯＨとＢｒ２を接触させることによって形成させ得る）の存在下で起こるもの；−Ｃ（Ｏ）Ｎ３（この化合物自体は、標準的ジアゾ化反応条件下で、例えばＮａＮＯ２とＨ２ＳＯ４またはＨＣｌなどの強酸の存在下で、対応するアシルヒドラジドから調製することができる）の、−ＮＨ２への転化であって、例えば中間体イソシアネート（またはアルコールで処理した場合はカルバメート）の形成をもたらし得るクルチウス転位反応条件下で起こるもの；アルキルカルバメートの、−ＮＨ２への転化であって、加水分解により、例えば水および塩基の存在下または酸性条件下で起こるか、またはベンジルカルバメート中間体が形成される場合には、水素化反応条件（例えばＰｄなどの貴金属触媒の存在下での接触水素化反応条件）下で起こるもの；芳香環のハロゲン化であって、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素など、または等価なその供給源）と、必要であれば、適当な触媒／ルイス酸（例えばＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３）の存在下での、芳香族求電子置換反応によるもの。
カルボキシエステル官能基を持つ本発明の化合物は、カルボキシエステル基をカルボキサミド、Ｎ−置換カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド、カルボン酸などに転化するための当分野において周知の方法に従って、さまざまな誘導体に転化することができる。操作条件は当分野において広く知られているものであり、例えばカルボキシエステル基の、カルボキサミド基への転化の場合は、適切な溶媒、例えば低級アルコール、ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの存在下でのアンモニアまたは水酸化アンモニウムとの反応などが含まれ得、好ましくは、メタノール／ジメチルホルムアミド混合液中、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、水酸化アンモニウムとの反応が行われる。Ｎ−置換またはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製には類似の操作条件が適用され、この場合は、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに適切な１級または２級アミンが使用される。同様に、カルボキシエステル基は、当分野において広く知られている塩基性または酸性加水分解条件によって、カルボン酸誘導体に転化することができる。さらに、本発明の化合物のアミノ誘導体は、対応するカルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体へと、容易に転化することができる。
本発明の化合物は、通常の技法（例えば再結晶化）を使って、その反応混合物から単離することができる。
上述および後述のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは、当業者には理解される。
そのような保護の必要性は、遠隔官能基（ｒｅｍｏｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の性質および調製方法の条件に依存して、さまざまである（また当業者はその必要性を容易に決定することができる）。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル（これは、水／アルコール（例えばＭｅＯＨ）中、ＨＣｌなどの酸の存在下での反応によって、脱保護することができる）などが含まれる。当業者はそのような保護の必要性を容易に決定することができる。
官能基の保護および脱保護は、上述したスキームにおける反応の前後に行うことができる。
保護基は、当業者に周知の技法に従って、後述するように除去することができる。例えば、本明細書に記載する保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を使って、保護されていない化合物へと、化学的に転化することができる。
関与する化学反応のタイプが、保護基の必要性およびタイプならびに合成を達成するための順序を決めることになる。
保護基の使用は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に詳述されている。
医学的および薬学的使用
本発明の化合物は医薬としての適応を持つ。本発明のさらなる態様によれば、医薬として使用するために、上に定義した本発明の化合物（ただし、但書きは除く）が提供される。
本発明の化合物は、例えば後述の試験および／または当業者に知られている試験において示され得るように、ＰＩＭファミリーキナーゼなどのタンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ、例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３を阻害し得ると共に、Ｆｌｔ３も阻害し得る。したがって、本発明の化合物は、そのようなタンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）の阻害が望まれかつ／または必要とされるような個体における障害の処置に役立ち得る。有利なことに、本発明の化合物は、ＰＩＭファミリーキナーゼとＦｌｔ３の両方を阻害し得る（そしてそれゆえに二重阻害剤として作用し得る）。
「阻害する」という用語は、触媒的キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）活性の任意の測定可能な減少および／または防止を指し得る。当業者には明白であるが、キナーゼ活性の減少および／または防止は、本発明の化合物を含有するキナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）の試料と、本発明の化合物が存在しない等価なキナーゼの試料におけるキナーゼ活性を比較することによって測定することができる。測定可能な変化は、客観的（例えば、何らかの試験またはマーカーにより、例えばインビトロまたはインビボでのアッセイまたは試験において、例えば後述するものにおいて、または当業者に知られる他の適切なアッセイまたは試験において、測定可能であるもの）であってもよいし、主観的（例えば被験者が効果を表明するものまたは効果を感じるもの）であってもよい。
本発明の化合物は、例えば後述するようなアッセイ（または他の試験）または当業者に知られている他の適切なアッセイもしくは試験で調べた場合に、１００μＭ以下の濃度（例えば５０μＭ未満、さらには１０μＭ未満、例えば１μＭ未満の濃度）において、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）の５０％阻害を示すことが見いだされ得る。
したがって本発明の化合物は、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）が役割を果たすことが知られている障害であって、（例えばキナーゼ量の増加またはキナーゼの触媒活性の増加による）そのタンパク質キナーゼの総合的な活性の上昇を特徴とするまたはそのような活性な上昇と関連する障害の処置に役立つと予想される。
したがって本発明の化合物は、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）と関連する異常な細胞の成長、機能または挙動から生じる疾患／障害の処置に役立つと予想される。そのような状態／障害には、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症（例えば気道炎症および喘息）、代謝／内分泌機能障害および神経障害が含まれる。特に、過剰なＦｌｔ３活性は難治性ＡＭＬに関連するので、本発明の化合物のようなＰＩＭファミリーキナーゼおよびＦｌｔ３の二重阻害剤は、難治性ＡＭＬを処置するのに役立つ。
したがって、本発明の化合物が処置に役立ち得る障害／状態には、癌（例えばリンパ腫、固形腫瘍または後述の癌）、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患（例えば気道炎症、喘息、アレルギーおよびクローン病）、免疫抑制（例えば移植拒絶および自己免疫疾患）、臓器移植によく関係する障害、ＡＩＤＳ関連疾患および他の関連疾患が含まれる。言及することができる他の関連疾患（特に細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割によるもの）には、他の細胞増殖性障害および／または非悪性疾患、例えば良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄が含まれる。言及することができる他の疾患状態には、心血管疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態およびＣＮＳ障害が含まれる。
上述のように、本発明の化合物は癌の処置に役立ち得る。それゆえ、より具体的に述べると、本発明の化合物は、次に挙げるものを含む（ただしこれらに限定されない）さまざまな癌の処置に役立ち得る：癌、例えば次に挙げる臓器の癌：膀胱、***、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、皮膚、扁平上皮細胞癌、精巣、尿生殖路、喉頭、膠芽腫、神経芽細胞腫、角化性棘細胞腫、類表皮腫癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病；リンパ系譜の造血系腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；骨髄系譜の造血系腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；および他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫。
さらに、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ）は、ウイルスおよび寄生虫の増殖にも関係し得る。これらは、神経変性障害の病理発生と発症にも大きな役割を果たし得る。したがって本発明の化合物は、ウイルス性の状態、寄生虫性の状態、ならびに神経変性障害の処置にも役立ち得る。
本発明の化合物は、上述した状態の治療的処置および／または予防的処置の両方に適応を持つ。
本発明のさらにもう一つの態様によれば、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）の阻害が望まれかつ／または要求される疾患（例えば癌または本明細書において言及する他の疾患）の処置方法（例えば、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ、例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３に関連する異常な細胞の成長、機能または挙動から生じる疾患／障害の処置方法）であって、そのような状態を患っている患者またはそのような状態に陥りやすい患者への、上に定義した本発明の化合物（ただし但書きは除く）の治療有効量の投与を含む方法が提供される。
「患者」には、哺乳類（ヒトを含む）の患者が含まれる。したがって、上述の処置方法は、ヒトまたは動物の身体の処置を含み得る。
「有効量」という用語は、処置される患者に治療効果を与える化合物の量を指す。効果は、客観的（例えば何らかの試験またはマーカーによって測定可能であるもの）であってもよいし、主観的（例えば対象が効果を表明するかまたは効果を感じるもの）であってもよい。
本発明の化合物は、医薬上許容される剤形で、経口、静脈内、皮下、口腔粘膜、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下投与するか、他の任意の非経口経路によって、または吸入によって投与することができる。
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、例えば経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口投与または筋肉内投与用の滅菌溶液剤または懸濁剤などといった既知の医薬製剤を使って投与される。医薬製剤のタイプは、意図した投与経路および標準的な医薬実務を十分に考慮して、選択することができる。そのような医薬上許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用または毒性を持たないことがあり得る。
そのような製剤は、標準的なかつ／または一般に認められた医薬実務に従って調製することができる。あるいは、当業者は常用の技法を使って、かつ／または標準的なかつ／または一般に認められた医薬実務に従って、適切な製剤の調製を非発明的に達成することができる。
したがって、本発明のさらなる一態様によれば、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された、上に定義した本発明の化合物（ただし但書きは除く）を含む、医薬製剤が提供される。
例えば本発明の化合物（すなわち活性成分）の力価および物理的特徴に応じて、言及することができる医薬製剤には、活性成分が、重量に基づいて、少なくとも１％（または少なくとも１０％、少なくとも３０％もしくは少なくとも５０％）存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の他の構成要素（すなわちアジュバント、希釈剤および担体の和）に対する活性成分の比は、重量に基づいて、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
製剤中の本発明の化合物の量は、処置されるべき状態の重症度、処置されるべき患者、および使用される化合物に依存するが、当業者はそれを非発明的に決定することができる。
本発明はさらに、上に定義した医薬製剤を調製するためのプロセスであって、上に定義した本発明の化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物または塩（ただし但書きは除く）を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含むプロセスを提供する。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）の阻害剤でありかつ／または癌および／または増殖性疾患の処置に有用である他の治療薬と、組み合わせることもできる。本発明の化合物は他の治療法（例えば放射線）と組み合わせることもできる。
例えば本発明の化合物は、外科手術、１つ以上の抗がん／抗新生物／抗腫瘍剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨウ素療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の処置と組み合わせることができる。
より具体的に述べると、本発明の化合物は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路を調節する薬剤（例えばＭＥＫの阻害剤）、Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路を調節する薬剤（例えばＪａｋの阻害剤）、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を調節する薬剤（例えばＡｋｔの阻害剤）、ＤＮＡ損傷応答機序を調節する薬剤（例えばＡＴＭまたはＡＴＲの阻害剤）またはストレスシグナリング経路を調節する薬剤（ｐ３８またはＮＦ−κＢの阻害剤）と組み合わせることができる。
例えば本発明の化合物は、次に挙げるものと組み合わせることができる：
（ｉ）標的キナーゼ阻害剤；
（ｉｉ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；
（ｉｉｉ）ＡｋｔまたはＰＩ３−Ｋ阻害剤、例えばＧＤＣ−０９４１；
（ｉｖ）Ｆｌｔ−３阻害剤；
（ｖ）ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２阻害剤、例えばラパタニブ；
（ｖｉ）治療用モノクローナル抗体、例えばＨＥＲ２阻害剤トラスツズマブ；
（ｖｉｉ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ−０３２５９０１；
（ｖｉｉ）ＢＲａｆ阻害剤、例えばＧＤＣ−０８７９；
（ｖｉｉｉ）アントラサイクリン、例えばドキソルビシン；
（ｉｘ）タキサン、例えばパクリタキセルまたは特にドセタキセル（タキソテール）；
（ｘ）プラチン、例えばカルボプラチンまたは特にシスプラチン；
（ｘｉ）ヌクレオシド類似体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはゲムシタビン）；
（ｘｉｉ）アルキル化剤、例えばテモゾロミド；
（ｘｉｉｉ）ホルモン治療剤、例えばエストロゲン受容体アンタゴニスト、例えばタモキシフェン；
（ｘｉｖ）潜在的放射線増感および／または化学増感効果を有する抗腫瘍化合物、例えばクロロキン；
（ｘｖ）ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン；
（ｘｖｉ）ＪＡＫ阻害剤；
（ｘｖｉｉ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えばＣＤＫ６またはＣＤＫ４阻害剤、例えばＰＤ−０３３２９９１）；および／または
（ｘｖｉｉｉ）ＤＮＡ損傷応答機序および／またはストレスシグナリング経路を調節する薬剤、例えばＡＴＭまたはＡＴＲの阻害剤、ｐ３８および／またはＮＦ−κＢの阻害剤。
本発明のさらにもう一つの態様によれば、
（Ａ）上に定義した本発明の化合物（ただし、但書きは除く）；および
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の処置に有用なもう一つの治療剤
を含み、構成要素（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されて製剤化されている、複合品が提供される。
そのような複合品は、本発明の化合物を他の治療剤と一緒に投与することに対応しており、少なくとも一つの製剤が本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む、別々の製剤として提示するか、複合調製物として提示（すなわち製剤化）（すなわち、本発明の化合物と他の治療剤とを含む単一の製剤として提示）することができる。
したがって、さらに、
（１）上に定義した本発明の化合物（ただし但書きは除く）と、癌および／または増殖性疾患の処置に有用なもう一つの治療剤と、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬製剤；および
（２）構成要素（ａ）として医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された、上に定義した本発明の化合物（ただし但書きは除く）を含む医薬製剤；および
構成要素（ｂ）として医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された、癌および／または増殖性疾患の処置に有用なもう一つの治療剤を含む医薬製剤；
を含み、構成要素（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される、パーツのキット
が提供される。
特に好ましい本発明の一態様において、本発明の化合物は、医薬として使用するために（例えば、本明細書において言及する疾患または状態、例えばがん細胞の成長の阻害が必要とされかつ／または望ましいものなどの処置に使用するために、例えば哺乳動物における、とりわけヒトにおける、癌（例えば本明細書において、例えば実施例において、言及され得る具体的癌）などの過剰増殖性障害を処置するために）、他の治療剤（例えば化学療法剤）と組み合わせることができる。組み合わされたそれらの活性成分は相乗的に作用し得る。
特に本発明の化合物は（例えば実施例の化合物が併用されて細胞増殖をインビトロで阻害する実施例によって実証され得るように）既知の化学療法剤、例えば
（ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＧＤＣ−０９４１；
（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、例えばラパチニブ；
（ｉｉｉ）ＢＲａｆ阻害剤、例えばＧＤＣ−０８７９；
（ｉｖ）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；
（ｖ）ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ−０３２５９０１；
（ｖｉ）ＣＤＫ４阻害剤、例えばＰＤ−０３３２９９１；および／または
（ｖｉｉ）ヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）
と組み合わせることができる。
ＭＥＫ阻害剤ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ登録番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）は、癌の経口錠剤処置になる可能性を有する第二世代の非ＡＴＰ競合的アロステリックＭＥＫ阻害剤である（ＵＳ６９６０６１４；ＵＳ６９７２２９８；ＵＳ２００４／１１４７４７８；ＵＳ２００５／０８５５５０）。第ＩＩフェーズ臨床試験が、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、黒色腫の有望な処置に関して行われた。ＰＤ−０３２５９０１は、（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミドと命名され、構造：
Figure 2013519719
を有する。
ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、乳癌、卵巣癌およびＮＳＣＬＣ癌を処置するために使用される（ＵＳ４８１４４７０；ＵＳ５４３８０７２；ＵＳ５６９８５８２；ＵＳ５７１４５１２；ＵＳ５７５０５６１；Ｍａｎｇａｔａｌら（１９８９）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４５：４１７７；Ｒｉｎｇｅｌら（１９９１）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８３：２８８；Ｂｉｓｓｅｒｙら（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：４８４５；Ｈｅｒｂｓｔら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２９：４０７−４１５；Ｄａｖｉｅｓら（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．４：５５３−５６５）。ドセタキセルは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，５，２０−エポキシ−１，２，４，７，１０，１３−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン ４−アセテート ２−ベンゾエートとの１３−エステル，三水和物と命名され（ＵＳ４８１４４７０；ＥＰ２５３７３８；ＣＡＳ登録番号１１４９７７−２８−５）（または１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル ４−アセテート ２−ベンゾエート １３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート｝と命名され）、構造：
Figure 2013519719
を有する。
ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＷ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、進行性または転移性乳癌を持つ患者であって、その腫瘍がＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）を過剰発現し、かつアントラサイクリン、タキサンおよびトラスツズマブを含む前治療を受けたことのある患者の処置に関して、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）との併用が承認されている。ラパチニブは、ＥＧＦＲ｜ＨＥＲ２タンパク質キナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットへの結合によって受容体の自己リン酸化と活性化を阻害するＡＴＰ競合的な上皮成長因子（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）二重チロシンキナーゼ阻害剤である（ＵＳ６７２７２５６；ＵＳ６７１３４８５；ＵＳ７１０９３３３；ＵＳ６９３３２９９；ＵＳ７０８４１４７；ＵＳ７１５７４６６；ＵＳ７１４１５７６）。ラパチニブは、Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンと命名され（あるいはＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミンと命名され）、構造：
Figure 2013519719
を有する。
ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ、ＣＡＳ登録番号９５０５８−８１−４）は、ＤＮＡ複製を阻止するヌクレオシド類似体であり、膵臓癌、乳癌、ＮＳＣＬＣ、およびリンパ腫を含むさまざまな癌を処置するために使用される（ＵＳ４８０８６１４；ＵＳ５４６４８２６；Ｈｅｒｔｅｌら（１９８８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：２４０６；Ｈｅｒｔｅｌら（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５０：４４１７；Ｌｕｎｄら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．１９：４５−５５）。ゲムシタビンは、４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オンと命名され、構造：
Figure 2013519719
を有する。
さらに本発明は、上に定義した複合品を調製するためのプロセスであって、上に定義した本発明の化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）を、癌および／または増殖性疾患の処置に有用な他の治療剤、および少なくとも１つの医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含むプロセスを提供する。
「結びつける」とは、２つの構成要素を互いに併せて投与するのに適したものにすることを意味する。
したがって、上に定義したパーツのキットを調製するためのプロセスに関して、２つの構成要素を互いに「結びつける」ことには、パーツのキットの２つの構成要素が
（ｉ）別々の製剤として（すなわち互いに独立して）提供され、その後、併用療法において互いに併せて使用するために、それらが結びつけられること、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するために、「複合パック」の別々の構成要素として一緒に包装され提示されること、
が含まれるものとする。
処置される障害および処置される患者ならびに投与経路に依存して、本発明の化合物は、さまざまな治療有効量で、それを必要とする患者に投与され得る。しかし、本発明との関連において、哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたって、その哺乳動物において治療応答を達成するのに、十分な量でなければならない。正確な用量および組成ならびに最も適当な送達レジメンの選択が、とりわけ製剤の薬理学的性質、処置される状態の性質および重症度、ならびに受容者の身体状態および精神的明瞭度（ｍｅｎｔａｌ ａｃｕｉｔｙ）、ならびにその具体的化合物の力価、処置される患者の年齢、状態、体重、性別および応答、疾患の病期／重症度によっても左右されることは、当業者には理解される。
投与は継続的または間欠的（例えばボーラス注射によるもの）であることができる。投薬量は、投与のタイミングおよび頻度によっても決まり得る。経口投与または非経口投与の場合、投薬量は、１日あたり本発明の化合物、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で変動し得る。
いずれにせよ、医師または他の当業者は、個々の患者にとって最も適切である実際の投薬量を、日常的に決定することができる。上述の投薬量は、平均的な場合の典型例であり、もちろん、これより高いまたは低い投薬量範囲が正当であるような個々の例も存在することができ、それらも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えばＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３などのＰＩＭファミリーキナーゼ、および／またはＦｌｔ３）の効果的な阻害剤であるという利点を有し得る。有利なことに本発明の化合物は、ＰＩＭファミリーキナーゼとＦｌｔ３をどちらも阻害し得る（またそれゆえに「二重阻害剤」に分類され得る）。
本発明の化合物は、上記の適応症に使用されるものか、そうでないかに関わらず、先行技術において知られている化合物と比較して、有効性が高く、毒性が低く、作用が長く持続し、強力であり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、かつ／またはより良い薬物動態プロファイル（例えば高い経口バイオアベイラビリティおよび／または低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理学的、または化学的性質を有し得るという利点も持ち得る。
本発明の化合物は、標的療法を伴う医薬であるから、すなわち特定の分子実体を妨害または阻害することによって（例えばこの場合であれば、上述のように、１つ以上のタンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼを阻害することによって）それを標的とする医薬であるから、有益であり得る。それゆえに本発明の化合物は、（例えば先行技術の既知化合物と比較して）新しい効果を有し、例えばその新しい効果が、標的療法の結果として生じる特定の作用様式、またはもう一つの効果であり得るという利点も有し得る。標的療法は、所望の効果を有し得る（例えば腫瘍成長または発癌を減少させることによって癌を減少させ得る）ので、有益であり得るが、（例えば化学療法を使うと起こり得るような正常細胞の死滅を防止することなどによって）副作用を低減するという利点も有し得る。
さらにまた、本発明の化合物は、他の既知タンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼと比較して特定のタンパク質キナーゼまたは脂質キナーゼ（例えば本明細書に記載するもの）を（以下に実験的に示され得るとおり；例えば表４を参照されたい）選択的に標的にし得る。したがって本発明の化合物は、特定の特異的癌を選択的に処置し得るという利点を有し得ると共に、その選択的処置は、副作用を低減するという効果も有し得る。
実施例／生物学的試験
ＰＩＭ−１生化学アッセイ
ＰＩＭ−１活性を測定するための生化学アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接的産物としてＡＤＰの量を決定するＡＤＰ Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７）による。
酵素は、Ｃ末端ヒスチジンタグを持つ組換えヒトタンパク質として、社内で発現させ、精製した。このタンパク質は活性かつ安定である。
アッセイ条件は、キットの製造者によって示されたとおりとしたが、キナーゼ活性ステップについては、次のように適応させた：
・キナーゼアッセイバッファーおよびアッセイ体積は推奨どおりとする（１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン／７５μｌアッセイ体積）
・インキュベーションの時間と温度：３０℃で６０分
・ＰＩＭ−１濃度：５０ｐｇ／μｌ
・ＡＴＰ濃度：１００μＭ
・ＰＩＭ−１基質ペプチド：ＰＩＭｔｉｄｅ（ＡＲＫＲＲＲＨＰＳＧＰＰＴＡ）
・ペプチド濃度：６０μＭ
・キナーゼ活性阻害に関する陽性対照：１〜１０μＭスタウロスポリン
・キナーゼ反応中はＤＭＳＯ濃度を２％未満に保つ必要がある。
アッセイは、９６ウェルプレートまたは３８４ウェルプレートのどちらかで行った。このキットによって与えられる共役反応の最終結果は蛍光生成物レゾルフィンの放出であり、それを５４４ｎｍの励起フィルターおよび５８０ｎｍの蛍光フィルターを使って、マルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
ＰＩＭ−２生化学アッセイ
ＰＩＭ−２活性を測定するための生化学アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接的産物としてＡＤＰの量を決定するＡＤＰ Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７）による。
酵素は、Ｎ末端ヒスチジンタグを持つ組換えヒトタンパク質として、社内で発現させ、精製した。このタンパク質は活性かつ安定である。
アッセイ条件は、キットの製造者によって示されたとおりとしたが、キナーゼ活性ステップについては、次のように適応させた：
・キナーゼアッセイバッファーおよびアッセイ体積は推奨どおりとする（１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン／２０μｌアッセイ体積）
・インキュベーションの時間と温度：３０℃で３０分
・ＰＩＭ−２濃度：３５０ｐｇ／μｌ
・ＡＴＰ濃度：１００μＭ
・ＰＩＭ−１基質ペプチド：ＰＩＭｔｉｄｅ（ＡＲＫＲＲＲＨＰＳＧＰＰＴＡ）
・ペプチド濃度：１００μＭ
・キナーゼ活性阻害に関する陽性対照：１〜１０μＭスタウロスポリン
・キナーゼ反応中はＤＭＳＯ濃度を２％未満に保つ必要がある。
アッセイは、９６ウェルプレートまたは３８４ウェルプレートのどちらかで行った。このキットによって与えられる共役反応の最終結果は蛍光生成物レゾルフィンの放出であり、それを５４４ｎｍの励起フィルターおよび５８０ｎｍの蛍光フィルターを使って、マルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
ＰＩＭ−３生化学アッセイ
ＰＩＭ−３活性を測定するための生化学アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接的産物としてＡＤＰの量を決定するＡＤＰ Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７）による。
酵素はＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した（＃１４−７３８）。このタンパク質は活性かつ安定である。
アッセイ条件は、キットの製造者によって示されたとおりとしたが、キナーゼ活性ステップについては、次のように適応させた：
・キナーゼアッセイバッファーおよびアッセイ体積は推奨どおりとする（１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン／２０μｌアッセイ体積）
・インキュベーションの時間と温度：３０℃で３０分
・ＰＩＭ−３濃度：２５０ｐｇ／μｌ
・ＡＴＰ濃度：１００μＭ
・ＰＩＭ−１基質ペプチド：ＰＩＭｔｉｄｅ（ＡＲＫＲＲＲＨＰＳＧＰＰＴＡ）
・ペプチド濃度：６０μＭ
・キナーゼ活性阻害に関する陽性対照：１〜１０μＭスタウロスポリン
・キナーゼ反応中はＤＭＳＯ濃度を２％未満に保つ必要がある。
アッセイは、９６ウェルプレートまたは３８４ウェルプレートのどちらかで行った。このキットによって与えられる共役反応の最終結果は蛍光生成物レゾルフィンの放出であり、それを５４４ｎｍの励起フィルターおよび５８０ｎｍの蛍光フィルターを使って、マルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
ＦＬＴ３生化学アッセイ
ＦＬＴ３活性を測定するための生化学アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接的産物としてＡＤＰの量を決定するＡＤＰ Ｈｕｎｔｅｒアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐ．，カタログ番号９０−００７７または自社製生化学プロトコール）による。
アッセイ条件は、キットの製造者によって示されたとおりとしたが、キナーゼ活性ステップについては、次のように適応させた：
・キナーゼアッセイバッファーおよびアッセイ体積は推奨どおりとする（１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍｌウシγ−グロブリン／２５μｌアッセイ体積）
・インキュベーションの時間と温度：３７℃で６０分
・ＦＬＴ３最終濃度：０．４μｇ／ｍｌ
・ＡＴＰ最終濃度：１００μＭ
・ＡＢＬｔｉｄｅ基質ペプチド：ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ
・ペプチド最終濃度：１００μＭ
・キナーゼ活性阻害に関する陽性対照：
・キナーゼ反応中はＤＭＳＯ濃度を２％未満に保つ必要がある。
アッセイは、９６ウェルプレートまたは３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７５または３５７３）のどちらかで行った。このキット（または自社製生化学プロトコール）によって与えられる共役反応の最終結果は蛍光生成物レゾルフィンの放出であり、それを５４４ｎｍの励起フィルターおよび５８０ｎｍの蛍光フィルターを使って、マルチラベルＨＴＳカウンターＶＩＣＴＯＲ Ｖ／ＥＮＶＩＳＩＯＮ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。ＰＲＯＴＯＣＯＬ ＥＮＶＩＳＩＯＮ ＬＥＣＴＯＲ ＰＬＡＴＥ：ＡＤＰ−ＨＵＮＴＥＲ
ＢＡＤ Ｓ１１２リン酸化阻害アッセイ
Ｂａｄリン酸化の阻害に関する本発明の化合物の効力をＩｎ Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡによって測定した。被験化合物のＥＣ５０値を確立した。
アッセイ条件：
細胞：Ｐｉｍ１を過剰発現するＨ１２９９細胞（Ｈ１２９９Ｐｉｍ１）
ＤＭＳＯプレート：９６ウェルポリスチレン、無処理、丸底プレート、Ｃｏｓｔａｒ製（カタログ番号３７９７）
細胞プレート：９６ウェル平底ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リジン蓋付きプレート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製（カタログ番号３５４６５１）
細胞培養培地：ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ
抗体：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ製のホスホＢａｄ Ｓ１１２抗体（カタログ番号＃９２９１Ｓ）、Ａｍｅｒｓｈａｍ製の抗ウサギ、ペルオキシダーゼ結合（カタログ番号３６１９）
試薬：Ｐｉｅｒｃｅ製のＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ ｆｅｍｔｏ（カタログ番号１００１１１０）
手順：
細胞を、１ウェルにつき２００μｌあたり１５０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で１６時間インキュベートした。２日目に、９つの連続１：２化合物希釈液を、９６ウェルプレートにおいて、ＤＭＳＯ中に作製した。ＦＸ ＢＥＣＫＭＡＮロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使って化合物を９６ウェル細胞プレートの二つ一組のウェルに加え、ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベートした。４時間後に、Ｂａｄ Ｓ１１２リン酸化の相対レベルを、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使ってＩｎ Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡで測定し、ＶＩＣＴＯＲ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ＩＤＢＳのＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを使ってＥＣ５０値を算出した。
組合せアッセイ
表５（下記参照）に、ＭＴＴインビトロ細胞増殖アッセイにおける一定の実施例化合物とさまざまな化学療法剤との組合せの併用指数（ＣＩ）を示す。併用指数スコアは、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法（ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア、Ｂｉｏｓｏｆｔ）で算出する。相乗性の強さを、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙのランキングシステムを使って、スコア化する。すなわち、０．８未満のＣＩは相乗性を示し、０．８〜１．２のＣＩは相加性を示し、１．２より大きいＣＩは拮抗性を示す。
代表的な組合せのＥＣ５０値も算出した。個別に測定した化学療法剤および実施例化合物のＥＣ５０値を、組合せのＥＣ５０値と比較する。細胞株は腫瘍タイプによって特徴づける。
組合せアッセイは、Ｂｌａｎｃｏ−Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃａｒｍｅｎ；Ｃｏｌｌａｚｏ，Ａｎａ Ｍａｒｉａ Ｇａｒｃｉａ；Ｏｙａｒｚａｂａｌ，Ｊｕｌｅｎ；Ｌｅａｌ，Ｊｕａｎ Ｆ．；Ａｌｂａｒａｎ，Ｍａｒｉａ Ｉｓａｂｅｌ；Ｌｉｍａ，Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ Ｒａｍｏｓ；Ｐｅｑｕｅｎｏ，Ｂｅｌｅｎ；Ａｊｅｎｊｏ，Ｎｕｒｉａ；Ｂｅｃｅｒｒａ，Ｍｅｒｃｅｄｅｓ；Ａｌｆｏｎｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ；Ｒｅｙｍｕｎｄｏ，Ｍａｒｉａ Ｉｓａｂｅｌ；Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｉｒｅｎｅ；Ｍａｔｅｏｓ，Ｇｅｎｏｖｅｖａ；Ｑｕｉｎｏｎｅｓ，Ｈｅｌｅｎａ；Ｃｏｒｒｉｏｎｅｒｏ，Ａｎａ；Ｃａｒｎｅｒｏ，Ａｍａｎｃｉｏ；Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ，Ｐａｏｌｏ；Ｌｏｐｅｚ，Ａｎａ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ；Ｆｏｍｉｎａｙａ，Ｊｅｓｕｓ；Ｐａｓｔｏｒ，Ｊｏａｑｕｉｎ；Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊａｍｅｓ Ｒ．著「Ｐｉｍ １ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＥＴＰ−４５２９９ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）２０１１，３００（２），１４５−１５３に記載されているとおりに行った。
代謝安定性アッセイおよびキナーゼ選択性試験（下記表４参照）
代謝安定性アッセイはＷｕｘｉで行われた。１μＭ、１５分。キナーゼ選択性試験はＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（ドイツ）で行われた。
１μＭにおける２４種類のキナーゼの阻害百分率も、当業者に知られている手順で決定した（例えばこの作業はＰｒｏＱｕｉｎａｓｅで行うことができる）。これは、本発明の化合物が本明細書において言及するキナーゼ（すなわちＰＩＭファミリーキナーゼおよび／またはＦｌｔ３、特にＰＩＭ−１キナーゼ）を、他のキナーゼと比較して優先的に（または「選択的に」）阻害することを示すために行った。
あるキナーゼ（例えばＰＩＭファミリーキナーゼおよび／またはＦｌｔ３）を、もう一つの異なるキナーゼに代えて優先的または選択的に阻害することは、ある濃度（例えば１μＭ）における阻害百分率が、その優先的キナーゼ（例えばＰＩＭファミリーキナーゼおよび／またはＦｌｔ３、特にＰＩＭ−１）では、非優先的キナーゼの場合よりも高いことを意味するものとする。優先的キナーゼに関するＩＣ５０値が、非優先的キナーゼと比較して低いものであり得るということも含まれるものとする。
例えば本発明の化合物は、１μＭの濃度において、≦３０％の非優先的キナーゼ阻害を示し得るのに対し、優先的キナーゼ（とりわけＰＩＭ−１）については、１μＭの濃度において、３０％を上回る阻害百分率、例えば≧５０％の阻害を示し得る。
本明細書に記載する化合物名は、ＭＤＬ ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ２．５ＳＰ２，Ａｕｔｏｎｏｍ２０００で生成させたものである。
以下に実施例を挙げて本発明を例示する。
実験例
以下の一般スキームを使用することができる。
経路１（ａ）
Figure 2013519719
経路１（ｂ）
Figure 2013519719
経路２（ａ）
Figure 2013519719
経路２（ｂ）
Figure 2013519719
経路２（ｃ）
Figure 2013519719
経路２（ｄ）
Figure 2013519719
経路２（ｅ）
Figure 2013519719
本明細書では、以下の用語を使用する場合がある：「ＤＣＭ」−ジクロロメタン、「ＭｅＯＨ」−メタノール、「ＴＨＦ」−テトラヒドロフラン、「ＤＭＦ」−ジメチルホルムアミド、「ＤＭＥ」−１，２−ジメトキシエタン、「ＥｔＯＡｃ」−酢酸エチル、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」−テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム、「ＤＩＰＥＡ」−ジイソプロピルエチルアミン、「ＢＩＮＡＰ」−（Ｒ）／（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、「ｍｉｎ」−分、「ｈ」−時間、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」−トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、「ｅｑ」−当量、「ｎＢｕＯＨ」−ｎ−ブタノール、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ」−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン。
中間体の調製
経路１ａ
中間体Ｉ−０１の調製
Figure 2013519719
中間体Ｉ−０１、５−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒドは、Ａ．ＡｌｂｅｒｔおよびＨ．Ｔａｇｕｃｈｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７３，１６２９によって公表された手法に従って、外部ＣＲＯにより、明示的に本発明者らのために調製された。
中間体Ｉ−０２の調製
Figure 2013519719
５−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド（０．７５ｇ；３．４４ｍｍｏｌ）（中間体Ｉ−０１）を乾燥エタノール（８０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルホスホノアセテート（１．００ｇ；４．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムエトキシド（２１重量％、３．３ｍＬ；８．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で終夜加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭおよびＨＣｌ（０．５Ｎ水溶液でｐＨ４にした）にとった。その結果生じた淡黄色沈殿物を減圧濾過によって単離したところ、所望の生成物Ｉ−０２に対応することがわかった；０．７２ｇを得た（Ｙ：８６％）。
中間体Ｉ−０３の調製
Figure 2013519719
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１６ｇ；４．１３ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（７ｍＬ）に加え、その混合物を１０分間撹拌した。中間体Ｉ−０２（０．５０ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。
溶媒をエバポレートし、油状の残渣をＤＣＭおよびＨＣｌ（水溶液；０．１Ｎ）にとった。ＤＣＭで抽出し、乾燥し、エバポレートすることにより、所望の中間体Ｉ−０３を褐色油状物として定量的収率で得た。さらなる反応のために追加の精製を行う必要はなかった。
経路１ｂ
中間体Ｉ−０４の調製
Figure 2013519719
マロン酸ジエチル（０．６６１ｇ；４．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＥｔ（１．９０ｍＬ；２１重量％、５．１６ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌してから、５−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルバルデヒド（０．７５ｇ；３．４４ｍｍｏｌ）（中間体Ｉ−０１）を加え、その結果生じた懸濁液を、アルゴン雰囲気下、５５℃で、週末にかけて撹拌した。乾燥ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の０．２５当量のＤＥＭ／ＥｔＯＮａを加え、反応をさらに２４時間続けた。溶媒をエバポレートし、残渣を水にとり、ＨＣｌ（水溶液、２Ｎ）の添加によって酸性にした。沈殿物を減圧濾過によって単離し、氷冷水で洗浄し、トルエンとの共沸蒸留によって乾燥した。３−（４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル、中間体Ｉ−０４に対応；オフホワイトの固形物０．７９ｇが得られた（Ｙ：７３％）。
中間体Ｉ−０５の調製
Figure 2013519719
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３５９ｇ；１．２７３ｍｍｏｌ）を−１０℃で乾燥ピリジン（５ｍＬ）に加えた。その結果生じた溶液を１０分間撹拌してから、中間体Ｉ−０４（０．２００ｇ；０．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、所与の温度で２時間撹拌したところ、反応が完結して、所望の中間体Ｉ−０５が得られた。その結果生じた粗トリフラート中間体Ｉ−０５含有溶液（定量的収率）を、それ以上精製することなく、さらに利用した。
経路２ａ
中間体Ｉ−０６の調製
Figure 2013519719
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２．０ｇ；１０．３６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８７ｇ；１０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．８７ｇ；１０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（３０ｍＬ）に加えた。その結果生じた混合物を、室温で合計３週間撹拌したところ、反応の完結が観察された。溶媒をエバポレートし、残渣１１０７４３０１を冷エタノールおよび水で洗浄して、２．４５ｇの所望の生成物、中間体Ｉ−０６、（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミンを、濃黄色固形物として得た（Ｙ：７１％）。
中間体Ｉ−０７の調製
Figure 2013519719
ニトロ化合物、中間体Ｉ−０６（０．４０ｇ；１．１９９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅで水素化した。反応に利用した条件は次のとおりである：ラネーＮｉ、３０℃、５０バール、１ｍＬ／分、２サイクル。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ１００％）で追跡した。第１サイクル後：Ｒｆ（出発物質）：０．８７およびＲｆ（生成物）：０．４３。第２サイクル後：生成物のみ；反応は完結した。溶媒をエバポレートしたところ、暗緑色油状残渣がゆっくり結晶化して、０．３２ｇの所望の生成物６−クロロ−Ｎ＊２＊−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（中間体Ｉ−０７）（Ｙ：８８％）が得られた。
中間体Ｉ−０８の調製
Figure 2013519719
６−クロロ−Ｎ＊２＊−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（０．３０ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ−０７を氷酢酸（６ｍＬ）に溶解し、その溶液を内部温度５℃まで冷却した。この溶液に亜硝酸ナトリウム（０．０８２ｇ；１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にして、２時間撹拌して反応させた。溶媒をエバポレートし、残渣を水にとった。粗生成物を減圧濾過によりゴム状の固形物（中間体Ｉ−０８）として単離し、それをトルエンとの共沸蒸留でさらに乾燥することにより、０．３０５ｇの所望の生成物５−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンをベージュ色固形物（中間体Ｉ−０８）として得た（Ｙ：９８％）。
経路２（ｅ）
中間体Ｉ−１０
Figure 2013519719
化合物Ｉ−１１（５５８ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１１．２ｍＬ）に溶解し、その溶液を氷浴に入れた。５分後に、亜硝酸ナトリウム（１５８ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、氷浴から取り出して反応させた。３０分間撹拌した後、溶媒をエバポレートした。その結果生じた残差を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒とする自動クロマトグラフィーで精製することにより、所期の化合物（１００ｍｇ、収率１１％）を得た。
中間体Ｉ−１１
Figure 2013519719
４バッチを進行させた。中間体Ｉ−１２（１４０ｍｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケルを水中のスラリー（約２ｍＬ）として加え、フラスコにラバーセプタムを装着した。フラスコをドライアイス中で２分間冷却してから、アルゴンによる排気−再充填サイクルに付した。最後の排気サイクル後に水素含有バルーンをセプタムに装着した。５分後に、触媒を濾去し溶媒をエバポレートすることにより、９０３ｍｇの所期の化合物を得た。
中間体Ｉ−１２
Figure 2013519719
化合物２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（４８８ｍｇ；２．１８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン（３１３ｍｇ；２．２９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３０５μＬ；２．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で５日間加熱して反応させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅで、２５Ｍカートリッジを使用し、溶媒としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使って精製した。最後に１．８１７ｇの所期の化合物が得られた（Ｙ：６４％）。
中間体Ｉ−１３
Figure 2013519719
２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ピリジン（１．００ｇ；５．６１７ｍｍｏｌ）を硫酸（８ｍＬ）に溶解した。その溶液を氷浴で冷却し、黄色発煙硝酸（０．３０１ｍＬ）を加えた。反応を３０分間室温で放置してから、５５℃のＤｒｙＳｙｎ温度で２時間加熱して実施した。反応が終了するまで過剰量の試薬を加えた。反応混合物を砕いた氷に注いで、１．９５２ｇの所期の化合物を得た。
最終生成物の調製
経路１ａ
最終生成物２−０２の調製
Figure 2013519719
中間体Ｉ−０３、トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルエステル（０．１００ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップバイアルに計り取り、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。４−フルオロベンジルアミン（０．１３４ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で終夜撹拌して反応させた。溶媒をエバポレートし、粗混合物をＤＣＭとバイカーボネートとに分配した。乾燥し、エバポレートした後、精製（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｓ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５ＣＶ、次に１０ＣＶで１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで傾斜）することにより、４０ｍｇの所望の最終生成物２−０２、４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アミンを得た（Ｙ：４２％）。
最終生成物２−０４の調製
Figure 2013519719
最終化合物２−０２、（４−フルオロ−ベンジル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アミン（０．０４０ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素溶液（０．６０ｍＬ；０．６０ｍｍｏｌ；ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。室温で４日間撹拌して反応させた。反応をクエンチするためにメタノール（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した後、溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭとバイカーボネートとに分配することで、粗生成物２−０４を黄色固形物として得た。さらなる精製はシリカ（マニュアルカラム；ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン７０：３０）で行い、関連する反応をエバポレートすることにより、１４ｍｇの最終生成物２−０４、４−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェノールを得た（Ｙ：３７％）。
経路１ｂ
最終生成物２−１４の調製
Figure 2013519719
中間体Ｉ−０５、３−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１０ｇ；０．２２４ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却し、（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（０．０８６ｇ；０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液をこの温度で２時間撹拌した後、週末にかけて室温に戻らせた。溶媒をエバポレートした後、水性後処理（ＤＣＭ／バイカーボネート、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥）を行って得た褐色油状物を、シリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ；５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（４ＣＶ）、１２ＣＶで２５％ＭｅＯＨへの勾配）で精製した。最終生成物２−１４、３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを、橙色固形物として単離した；全部で５２ｍｇが得られた（Ｙ：５５％）。
経路２ａ
最終生成物２−１０の調製
Figure 2013519719
中間体Ｉ−０８、５−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器に加えた。乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）を加えた後、４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（０．９５３ｍｍｏｌ、４当量）およびトリエチルアミン（０．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ）中、１５０℃で４時間加熱して反応させた。次に、溶媒をエバポレートし、反応を後処理（ＤＣＭ／バイカーボネート）した。得られた粗生成物をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、ＥｔＯＡｃ５％（５ＣＶ）、１２ＣＶで５０％への勾配、３ＣＶで１００％ＥｔＯＡｃへの勾配、１００％ＥｔＯＡｃ（３ＣＶ））で精製した。関連するフラクションをエバポレートすることにより、所望の最終化合物２−１０、テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アミンを得た；全部で５７ｍｇの化合物２−１０がベージュホワイト色の固形物として単離された（Ｙ：５４％）。
最終生成物２−１９の調製
Figure 2013519719
５−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）（中間体Ｉ−０８）および（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（０．０４１ｇ；０．３１８ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２μＬ；０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃のサンドバス温度で７２時間加熱した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をＤＣＭ／ＮａＯＨ（０．１Ｍ）で処理した。乾燥し、エバポレートすることによって得た黄色固形物を、さらに精製（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｓ、ＤＣＭ＋１０％ＭｅＯＨ（５ＣＶ）、１０ＣＶで２５％ＭｅＯＨまで傾斜、１％ＴＥＡを含むＭｅＯＨ）した。こうして最終生成物２−１９、（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アミンを単離することにより、３６．９ｍｇの淡黄色固形物を得た（Ｙ：５７％）。
最終生成物２−４７の調製
Figure 2013519719
中間体Ｉ−０８、５−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０７５ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）をバイアルに計量し、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールＨＣｌを加えた後、ＴＥＡ（２２μＬ；０．１５９ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（２ｍＬ）を加えた。反応を１５０℃のサンドバス温度で３６時間加熱した。溶媒をエバポレートし、抽出後処理（ＤＣＭ／バイカーボネート）を行うことにより、粗化合物２−４８を油性固形物として得た。精製をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｓ；１０％ＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサン（４ＣＶ）、１５ＣＶで１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）で行うことにより、２２ｍｇの最終化合物２−４７、１−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オールを、黄色固形物として得た（Ｙ：３６％）。
最終生成物２−４９の調製
Figure 2013519719
中間体Ｉ−０８、５−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、塩酸塩、ＴＥＡ（６６μＬ；０．４７７ｍｍｏｌ）および乾燥ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を混合し、１５０℃のサンドバス温度で終夜反応させた。エバポレートし、抽出後処理（ＤＣＭ／バイカーボネート）を行うことにより、粗ｂｏｃ保護化合物が黄色沈殿物として単離された。これを乾燥メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ）に加えた。室温で終夜撹拌し、エバポレートし、遊離塩基化することにより、３６ｍｇの最終化合物２−４９、Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−プロパン−１，３−ジアミンを黄色固形物として得た（Ｙ：４６％）。
経路２ｂ
最終生成物２−５５の調製
Figure 2013519719
最終生成物２−１９、（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アミン（０．１０ｇ；０．２４６ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０３６ｇ；０．２７１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応を６５℃で９０分間加熱し、次に別の０．４当量のＮＣＳを追加し、加熱を７５℃で１時間続けた。反応が完結したら、溶媒をエバポレートし、残渣をシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｓ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０ＣＶで純粋なＤＣＭから３０％ＭｅＯＨへ。次に１％ＴＥＡを含むＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨでさらに１５ＣＶにわたる溶出）で精製した。関連するフラクションをエバポレートすることにより、１１ｍｇの最終生成物２−５５、［６−クロロ−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミンを白色固形物として得た（Ｙ：１０％）。
経路２ｅ
最終生成物２−９３の調製
Figure 2013519719
中間体Ｉ−１０（３６ｍｇ；０．１１９ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩（ｃｈｌｏｒｉｄｒａｔｅ ｓａｌｔ）（３３ｍｇ；０．２３７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７ｍｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３４ｍｇ；０．３５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ＤＢＡ３（５ｍｇ；０．００６ｍｍｏｌ）を乾燥脱酸素ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１００℃で終夜加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣をＤＣＭにとり、バイカーボネートを加え、それをＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残渣をＢｉｏｔａｇｅで、２５Ｍカートリッジを使用し、溶媒としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使って精製した。化合物はカラム内にあったので、同じカラムを使って、ただし溶媒をジクロロメタン／メタノールにして、精製を繰り返した。
具体的に記述しなかった化合物も、本明細書に記載する手法に従って調製した。
一般手法
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（バイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法において指定するカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＨＰ１１００を使って行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源またはＡＰＩ／ＡＰＣＩで構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。ソース温度を１５０℃に保った。データ取得はＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ＬＣ／ＭＳＤ ｑｕａｄソフトウェアで行った。
方法１
Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル。勾配：５０℃において、０．６ｍＬ／分で、８分以内に５０％のＢから１００％のＢへ；次に０．７ｍＬ／分で１００％Ｂを２分間、ＤＡＤ。
方法２
Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル。勾配：５０℃において、０．８ｍＬ／分で、８分以内に、５％のＢから１００％のＢへ；次に０．９ｍＬ／分で１００％Ｂを２分間、ＤＡＤ。
方法３
Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８（１００×２．０ｍｍ；５μｍ）で逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．１％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル。勾配：５０℃において、０．８ｍＬ／分で、８分以内に、５％のＢから４０％のＢへ；次に０．９ｍＬ／分で１００％Ｂを１分間、ＤＡＤ。
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ ＱＸＩ７００ Ｓ４逆位相、Ｚ勾配ユニットおよび可変温度コントローラーを装着したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ３００スペクトロメーターおよびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ７００スペクトロメーターで記録した。
「質量実測値」は、ＨＰＬＣ−ＭＳにおいて検出された最も豊富な同位体を指す。
表１
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
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Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
表２
分析データ：表中、Ｒｔは保持時間（単位：分）を意味し、［Ｍ＋Ｈ］＋は化合物のプロトン化質量を意味し、方法は（ＬＣ）ＭＳに使用した方法を指す。
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
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Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
実施例６９
分析データ：ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３活性ならびにＦｌｔ３活性
一定の実施例についてＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３および／またはＦｌｔ３における生物学的活性を、表３に半定量的結果で表す：ＩＣ５０＞１μＭ（＋）、ＩＣ５０＜１００ｎＭ（＋＋＋）、１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ（＋＋）。括弧内に定量的データもいくつか示すが、これらは、各実施例についての実際のＩＣ５０値を表す。
表３
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
Figure 2013519719
実施例７０
以下の表は、代表的な実施例化合物が、
（ｉ）上述の細胞アッセイにおいてＰＩＭ−１を阻害すること；
（ｉｉ）ヒト肝ミクロソームにおいて代謝安定性を示すこと；および
（ｉｉｉ）上述のように、また一定の他のキナーゼの低い阻害百分率によって実証され得るとおり、選択的であり得ること
を、実証している。
表４
細胞アッセイ（Ｂａｄリン酸化の阻害；上記参照）、ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性（表には代謝安定性百分率として示す）および２４種類のキナーゼのパネルでの１μＭにおける阻害百分率に関する、いくつかの代表的化合物（２−９２、２−８７、２−６５、２−６７、２−８６、２−２１、２−５４、２−６６、２−４７および２−８３）についてのデータ。
Figure 2013519719
実施例７１
代表的な実施例化合物は、他の治療剤と組み合わせて一定の細胞株において調べると、表５によって実証されるとおり、相乗的効果を示すことがわかった。
表５
組合せアッセイ
ＭＴＴインビトロ細胞増殖アッセイにおいて本発明の化合物とさまざまな化学療法剤との組合せについて算出した併用指数（ＣＩ）：ＣＩ＜０．１（＋＋＋＋）、０．１＜ＣＩ＜０．３（＋＋＋）、０．３＜ＣＩ＜０．７（＋＋）、０．７＜ＣＩ＜１．２（＋）
Figure 2013519719

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2013519719
    ［式中、
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、Ｅ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；
    Ｒ２は、式ＩＡのフラグメント
    Figure 2013519719
    ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１１アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１１アルキル、Ｃ１−１２（例えばＣ１−８）アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた４つの基は、＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ａおよびＱ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｑ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；または
    ＲａおよびＲｂは、それらが必然的に結合している必須の窒素原子と共に一つに連結されて、窒素、硫黄および酸素から選択される１つのさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する（第１の）３〜７員環式基を形成し、その環は、場合によっては：
    （ａ）酸素、硫黄および窒素（好ましくは酸素および窒素）から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基、３〜１２員飽和炭素環式環、または不飽和５〜１２員炭素環式もしくは複素環式環（この場合、前記ヘテロ原子は、好ましくは硫黄、ならびにとりわけ窒素および酸素から選択される）のいずれかである第２の環に縮合しているか；
    （ｂ）前記第１の３〜７員環の任意の２つの非隣接原子を一つに連結する（すなわち橋かけ構造を形成する）リンカー基−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｐ−および／または−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｒ−Ｏ−（Ｃ（Ｒｘ）２）ｓ−（式中、ｐは１または２であり；ｒは０または１であり；ｓは０または１であり；各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表す）を含むか；または
    （ｃ）酸素および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する３〜１２員飽和炭素環式環または３〜７員飽和ヘテロシクロアルキル基のいずれかである第２の環を含み、その第２の環が、第１の環と共に、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して、一つに連結され（すなわちスピロ環を形成し）、
    ＲａおよびＲｂの連結によって規定される環式基はいずれも、＝Ｏ、＝ＮＯＲ７ｂおよびＥ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている］
    を表す；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素を表すか、またはハロ、−ＣＮ、Ｒｊ１、−ＯＲｊ２、−ＳＲｊ３、−Ｎ（Ｒｊ４）Ｒｊ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６から選択される置換基を表す；
    Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、Ｒｊ５およびＲｊ６は、独立して、水素を表すか、またはハロおよび−ＯＲｈから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す；
    Ｒｈは、水素を表すか、または１つ以上のハロ原子で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルを表す；
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す；
    各Ｑ１およびＱ２は、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−ＯＲ１１ｃ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＥ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｅ４から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；
    各Ｒ１１ｃは、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｅ６から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；
    各Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｅ６から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；または
    Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の関連する対が、一つに連結されて、１つ以上のヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ１つ以上の不飽和を場合によっては含有する、４〜２０員環を形成していてもよく、その環は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ７から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；
    各Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６およびＥ７は、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、
    （ｉ）Ｑ４；
    （ｉｉ）＝ＯおよびＱ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−１２アルキル
    を表すか；または
    任意の２つのＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６またはＥ７基が、一つに連結されて、１つ以上の不飽和を場合によっては含有する３〜１２員環を形成してもよく、その環は、＝ＯおよびＪ１から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；
    各Ｑ４およびＱ５は、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）−Ｏ−Ｒ２１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、＝ＯおよびＪ２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ３から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；
    各Ｙは、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２３または＝Ｎ−ＣＮを表す；
    各Ｒ２１ａは、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表す；
    各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後に挙げた２つの基は、Ｊ４および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後に挙げた２つの基は、Ｊ５から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）を表すか；または
    Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の関連する対が一つに連結されて、１つ以上のヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ１つ以上の不飽和を場合によっては含有する、４〜２０員環を形成してもよく、その環は、Ｊ６および＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；
    各Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５およびＪ６は、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、
    （ｉ）Ｑ７；
    （ｉｉ）Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（これらはどちらも、＝ＯおよびＱ８から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）；
    を表す；
    各Ｑ７およびＱ８は、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す；
    各Ｙａは、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ５３または＝Ｎ−ＣＮを表す；
    各Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、ここで使用される場合はそのたびごとに、独立して、水素を表すか、フルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表すか；または
    Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の関連する対が一つに連結されて、１つ以上のヘテロ原子を場合によっては含有し、かつ１つ以上の不飽和を場合によっては含有する、３〜８員環を形成してもよく、その環は、＝ＯおよびＣ１−３アルキルから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されている；
    Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して、水素を表すか、または１つ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルを表す］
    または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし、Ｒ２が−ＮＨ２を表し、Ｒ３が−ＣＮを表し、かつＲ４が水素を表す場合、Ｒ１は無置換フェニルを表さないものとする）。
  2. Ｒ２が次に挙げるフラグメントの一つを表す、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013519719
    ［式中、波線は、式Ｉの化合物の必須のトリアゾロピリジン二環への結合点を表し、Ｒａ／ｂはＲａまたはＲｂを表し、他のインテジャーは、請求項１で定義したとおりである（置換基が「フローティング」として描かれる場合、これは、それらの置換基の１つ以上が場合によっては存在することを意味し、括弧内に描かれた置換基は、その置換基が場合によっては存在することを表す）］。
  3. Ｒ１は、Ｅ１から選択される１つ以上の（例えば１〜３つの）置換基で場合によっては置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール基（上に定義したように場合によっては置換されている）またはとりわけアリール（例えばフェニル）を表し、ここで、Ｅ１置換基はここで定義するとおり（またはアリール（例えばフェニル）環上の２つのＥ１置換基が、ここで定義するように、一つに連結されていてもよい）であり；Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、Ｒｊ４、Ｒｊ５およびＲｊ６は、独立して、水素を表すか、または好ましくはＣ１−４（例えばＣ１−２）アルキル（例えばエチル）を表し；Ｑ１およびＱ２（例えばＱ１）は、独立して、−ＯＲ１０ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ；−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ；−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ；−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ；アリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（例えば単環式５員または６員ヘテロアリール基、好ましくは、１つまたは２つ（例えば１つ）のヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば３−ピリジル基を形成しているもの）（これらはどちらも、Ｅ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；＝ＯおよびＥ３から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている（したがって例えば場合によっては置換されているピペラジン−２−オンまたはイミダゾリジン−２−オンを形成する）ヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピペリジニル、ピペラジニルまたはイミダゾリジニルを形成しているもの）；またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシル）（この基は、無置換（例えばシクロプロピルの場合）であってもよく、または１つ以上のＥ３置換基で場合によっては置換されている）を表し；Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈを表すか、または＝ＯおよびＥ５から選択される１つ以上の基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表し；Ｅ１〜Ｅ７は、独立して、Ｑ４を表すか、１つ以上のＱ５置換基で場合によっては置換されているＣ１−６（例えばメチルなどのＣ１−３）アルキルを表し；どの２つのＥ１〜Ｅ７置換基も一つに連結されておらず；Ｑ４およびＱ５は、独立して、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、または好ましくはハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、Ｃ１−６アルキル（例えば非環状アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル；このアルキル基は１つ以上の＝Ｏおよび／またはＪ２置換基で場合によっては置換されているが、好ましくは無置換である）、ヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えばピペリジニルを形成しているもの）またはヘテロアリール（例えば５員または６員単環式ヘテロアリール基、好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素から選択されるもの）を含有して、例えば４−ピリジルを形成しているもの；また、このヘテロアリール基は好ましくは無置換である）を表し；ＹおよびＹａは、独立して、＝Ｓを表すか、好ましくは＝Ｏを表し；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表し（このうち、後者の基は、Ｊ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１部分が存在する場合、Ｒ２０およびＲ２１の一方は水素を表し、他方は水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）を表し（このうち、後者の基は、Ｊ４から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている）；Ｒ２２は、水素およびＣ１−３アルキル（例えばメチル）を表し；Ｊ１〜Ｊ６（例えばＪ２およびＪ４）は、独立して、Ｑ７を表し（または、これらの基、例えばＪ４は、Ｃ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（好ましくは無置換であるもの）も表し得る）；Ｑ７およびＱ８（例えばＱ８）は、独立して、ハロ（例えばフルオロ）、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１または−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０を表し；かつ／またはＲ５０およびＲ５１は、独立して、Ｃ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. ＲａおよびＲｂの一方は水素を表し、かつ他方は水素以外の置換基を表し；ＲａまたはＲｂが水素以外の置換基を表す場合、それは、好ましくは、（ｉ）Ｑ１から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されている非環状Ｃ１−４（例えばＣ１−３）アルキル；（ｉｉ）Ｑ１（例えば−ＯＲ１０ａまたはヘテロシクロアルキル）から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基で場合によっては置換されているＣ３−７シクロアルキル（例えばシクロヘキシルまたはシクロブチルなどのＣ４−６シクロアルキル）；または（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（例えば５員または６員単環式ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えばテトラヒドロピラニルまたは４−ピペリジニルを形成しているもの）（このヘテロシクロアルキル基は、Ｑ１から選択される１つ以上（例えば１つ）の置換基（これは好ましくは、例えば４−ピペリジニル基上にある時は、窒素ヘテロ原子上に、位置する）で場合によっては置換されている）であるか；またはＲａおよびＲｂは一つに連結されて、（第１の）４〜７員環（例えば４、５、６または７員環、例えばアゼチジニル、ピロリンジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル、これらは、さらにもう一つのヘテロ原子、例えば窒素または酸素ヘテロ原子を含有して、例えば４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成し得る）を形成し、その環は、＝Ｏおよび好ましくはＥ２から選択される１つ以上（例えば１つ；これは、好ましくは、例えばピペラジニルの場合には、窒素ヘテロ原子上にある）の置換基で場合によっては置換されていて、さらに、そのような第１の環は、場合によっては、（ｉ）もう一つの５〜７員（例えば５員）ヘテロシクロアルキル基（好ましくは１つの窒素ヘテロ原子を含有するもの（例えばピロリジニル））に縮合して、例えば５，５−縮合環系を形成していてもよいし；あるいは（ｉｉ）前記第１の環は、もう一つの４〜６員炭素環式またはヘテロシクロアルキル基（例えば４、５または６員ヘテロシクロアルキル基、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子（好ましくは窒素および酸素から選択されるもの）を含有して、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成しているもの）に単一の炭素を介して連結されて、スピロ環（好ましいスピロ環には、両方の環に共通する単一の炭素原子を介して一つに連結された４、５および６員環から選択される２つの環が存在するものが含まれ、例えばスピロ環状の環系は、式Ｉの必須の二環に、それぞれの環のどちらか一方の窒素原子を介して連結されている６員環と４員環の両方、６員環と５員環の両方、６員環と６員環の両方、５員環と５員環の両方、または７員環と５員環の両方を含有することができる；したがって［３．５］、［４．４］、［５．５］、［４．５］および［４．６］スピロ環は、特に好ましい）を形成していてもよく、前記スピロ環の第２の環は、Ｅ２および適用可能であれば＝Ｏから選択される１つ以上の置換基で置換されて（例えば場合によっては置換されているピロリジノンを形成して）いてもよく；かつ／またはＲ３およびＲ４は、独立して、水素、−ＣＮ、ハロおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ６を表す（好ましくは、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方は水素を表す）、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）。
  6. 医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合された、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）を含む、医薬製剤。
  7. ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３および／またはＦｌｔ３の阻害が望まれかつ／または必要とされる疾患の処置に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）。
  8. ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３および／またはＦｌｔ３の阻害が望まれかつ／または必要とされる疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）の使用。
  9. 前記疾患が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、臓器移植によく関係する障害、ＡＩＤＳ関連疾患、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ＣＮＳ障害、および他の関連疾患である、請求項７に記載の化合物または請求項８に記載の使用。
  10. ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３および／またはＦｌｔ３の阻害が望まれかつ／または必要とされる疾患を処置する方法であって、そのような状態を患っている患者またはそのような状態に陥りやすい患者への、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）の治療有効量の投与を含む方法。
  11. （Ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）；および
    （Ｂ）癌および／または増殖性疾患の処置に有用なもう一つの治療剤
    を含み、構成要素（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されて製剤化されている、複合品。
  12. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
    （ｉ）式ＩＩの化合物
    Figure 2013519719
    ［式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである］
    と、式ＩＩＩの化合物
    Figure 2013519719
    ［式中、Ｒ２は請求項１において定義したとおりである］
    との反応；
    （ｉｉ）Ｒ３がハロを表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ３が水素を表す式Ｉの化合物に対応する化合物と、ハライドイオン源である試薬との反応；
    （ｉｉｉ）Ｒ３および／またはＲ４が水素またはハロ以外の置換基を表す式Ｉの化合物の場合、Ｒ３および／またはＲ４がハロを表す式Ｉの対応する化合物と、式ＩＶの化合物
    Figure 2013519719
    ［式中、Ｒ３ａは、請求項１において定義したＲ３および／またはＲ４を表すが、水素もハロも表さないものとし、Ｌ２は水素を表すか、または適切な脱離基を表す］
    との反応；
    （ｉｖ）式Ｖの化合物
    Figure 2013519719
    ［式中、Ｌ１Ｒ２はＬ１またはＲ３のどちらかを表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである］
    と、亜硝酸ナトリウムとの、酢酸および水の存在下での反応と、必要であれば、それに続く、上に定義した式ＩＩＩの化合物との反応
    を含むプロセス。
  13. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項６に記載の医薬製剤を調製するためのプロセス。
  14. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩（ただし但書きは除く）を、癌および／または増殖性疾患の処置に有用な他の治療剤、および少なくとも１つの医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項１１に記載の複合品を調製するためのプロセス。
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