TW202241413A - 吡唑並喹唑啉類化合物、其製備方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露了一種吡唑並喹唑啉類化合物、其製備方法及用途。本發明提供了一種如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。該化合物對PLK1抑制效果明顯。
Description
發明係關於一種吡唑並喹唑啉類化合物、其製備方法及用途。
PLKs(Polo-like kinases)屬於絲氨酸/蘇氨酸激酶。到目前為止,其家族共發現有5個亞型,分別為PLK1-5。PLKs主要在處於***中的細胞中表達並且對細胞週期的控制和有絲***起至關重要的作用。在PLK家族中PLK1是研究最多和最詳盡的,對它的生物學活性也描述的最清楚。科學界普遍認為PLK1是引導有絲***進入、中心體成熟和分離、雙極紡錘體形成、***中期到後期過渡以及細胞質***啟動的關鍵激酶。研究發現PLK1不僅在各種腫瘤組織中高度表達,而且也在DNA損傷和複製應激中被啟動,這也和腫瘤細胞增殖異常活躍相一致。透過化學小分子抑制劑或者生物學手段敲除PLK1基因均可發現腫瘤細胞大量停留在G2/M期,並進一步導致腫瘤細胞凋亡。因此,PLK1被認為是一個很有前景的抗腫瘤靶標,尤其是其在多種腫瘤組織中均有高表達的特性使其可能具有廣譜抗腫瘤的潛力。另外,在正常細胞中PLK1的表達水準較低,因此開發PLK1抑制劑作為抗腫瘤藥物可能具有很好的安全範圍。
相比較PLK1在腫瘤細胞中高表達,PLK2和PLK3在有絲***後的細胞如神經細胞中表達較多,因此開發PLK1特異性抑制劑可能會避免由於同時抑制PLK2/3而帶來的毒副反應。BI(Boehringer Ingelheim)開發的PLK1抑制劑Volasertib(BI-6727)由於沒有對PLK2/3的選擇性而在臨床上產生了較嚴重的毒副作用,限制了其療效,故而導致其三期臨床失敗。作為PLK1特異性抑制劑,Cardiff Oncology公司開發的小分子抑制劑Onvansertib在多個概念驗證的二期臨床中表現出了較好的抗腫瘤活性和可控的毒副作用。但是,Onvansertib仍然有較多可以改進的地方,例如較差的透膜性質而造成其生物利用度較低。而且,由於其較長的半衰期(t1/2大於24小時)導致在治療週期內只能間歇性給藥,除了致使其有較明顯的毒副作用外還進一步限制了其能帶來的治療效果。
本發明所要解決的技術問題是現有技術中PLK1抑制劑結構單一、抑制效果較差等缺陷,而提供了一種吡唑並喹唑啉類化合物、其製備方法及用途,該化合物對PLK1抑制效果明顯。
本發明是透過下述技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物;
其中,R
1為C
1~C
4烷氧基、被一個或多個R
1-1取代的C
1~C
4烷氧基或3~6元環烷基氧基;R
1-1獨立地為鹵素或3~6元環烷烴;
R
2為H、鹵素或C
1~C
4烷基;
R
3為5~10元雜環烷基或被一個或多個R
3-1取代的5~10元雜環烷基;該5~10元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R
3-1獨立地為C
1~C
4烷基;
R
4為氰基、3~6元環烷烴、被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴或被一個或多個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴;被一個或多個R
4-3取代的C
1~C
4烷基;該3~6元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R
4-1獨立地為鹵素、羥基或C
1~C
4烷基;R
4-2獨立地為鹵素或C
1~C
4烷基;R
4-3獨立地為鹵素、氰基或羥基;
R
5為H、羥基、C
1~C
4烷基或C
1~C
4烷氧基。
在某一方案中,該吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物裡,某些基團的定義如下所述,其餘基團的定義如上任一方案所述(以下簡稱「在某一方案中」):
在某一方案中,R
1-1獨立地為F、Cl、Br或I,例如F。
在某一方案中,R
1-1獨立地為3~6元環烷烴,例如環丙烷、環丁烷或環戊烷。
在某一方案中,當R
1為C
1~C
4烷氧基時,該C
1~C
4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
在某一方案中,當R
1為被一個或多個R
1-1取代的C
1~C
4烷氧基時,該C
1~C
4烷氧基可為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
在某一方案中,當R
1為3~6元環烷基氧基時,該3~6元環烷氧基為環丙基氧基、環丁基氧基或環戊基氧基,例如環丙基氧基或環丁基氧基。
在某一方案中,當R
2為鹵素時,該鹵素可為F、Cl、Br或I。
在某一方案中,當R
2為C
1~C
4烷基時,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基。
在某一方案中,當R
3-1為C
1~C
4烷基時,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基。
在某一方案中,當R
3為被一個或多個R
3-1取代的5~10元雜環烷基時,該5~10元雜環烷基可為6~9元雜環烷基,例如含兩個N的6 ~9元雜環烷基,又例如呱嗪基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、八氫吡咯[1,2-a ]吡嗪基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基或八氫吡咯[3,4-c ]吡咯基。
在某一方案中,R
4為氰基、被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴或被一個或多個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴。
在某一方案中,R
4-1為鹵素或羥基。
在某一方案中,R
4-2為C
1~C
4烷基。
在某一方案中,R
5為H。
在某一方案中,當R
4-1為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F。
在某一方案中,當R
4-1為C
1~C
4烷基時,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基或乙基。
在某一方案中,當R
4-2為C
1~C
4烷基時,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基或乙基。
在某一方案中,當R
4-2為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F。
在某一方案中,當R
4為3~6元環烷烴時,該3~6元環烷烴可為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷。
在某一方案中,當R
4為被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴時,該3~6元環烷烴可為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷。
在某一方案中,當R
4為被一個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴時,該3~6元雜環烷烴可為包含一個N或O的4元雜環烷烴或包含一個N或O的5元雜環烷烴。
在某一方案中,R
4為氰基、被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴或被一個或多個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴,或被一個或多個R
4-3取代的C
1~C
4烷基。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴,其中R
4-1為鹵素或羥基。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴,其中R
4-2為C
1~C
4烷基。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-3取代的C
1~C
4烷基,其中R
4-3為羥基。
在某一方案中,R
5為H或羥基。
在某一方案中,R
5為C
1~C
4烷基,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,例如甲基或乙基。
在某一方案中,R
5為C
1~C
4烷氧基,該C
1~C
4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基
本發明還提供了一種如式II所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物:
其中,R
1為被一個或多個R
1-1取代的C
1~C
4烷氧基;R
1-1獨立地為鹵素;
R
2為H、鹵素或C
1~C
4烷基;
R
3’為7~9元雜環烷基或被一個R
3-1取代的7~9元雜環烷基;該7~9元雜環烷基為7~9元雜螺環烷基或7~9元雜橋環烷基;該被一個R
3-1取代的7~9元雜環烷基為被一個R
3-1取代的7~9元雜螺環烷基或被一個R
3-1取代的7~9元雜橋環烷基;雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R
3-1為C
1~C
4烷基;
R
4’獨立地為被一個R
4-3取代的C
1~C
4烷基;R
4-3為羥基或鹵素;
R
5為H、羥基C
1~C
4烷基或C
1~C
4烷氧基。
在某一方案中,R
1-1為F、Cl、Br或I,例如F。
在某一方案中,當R
1為被一個或多個R
1-1取代的C
1~C
4烷氧基時,該C
1~C
4烷氧基可為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
在某一方案中,當R
2為C
1~C
4烷基時,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基。
在某一方案中,R
3-1可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基。
在某一方案中,當R
4-3為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I。
在某一方案中,當R
4’獨立地為被一個R
4-3取代的C
1~C
4烷基時,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基。
在某一方案中,R
4可為-CH
2OH。
在某一方案中,當R
5為C
1~C
4烷基時,該C
1~C
4烷基可為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,例如甲基或乙基。
在某一方案中,當R
5為C
1~C
4烷氧基時,該C
1~C
4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
本發明還提供了一種如式III所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物:
其中,R
1為C
1~C
4烷氧基或被一個或多個R
1-1取代的C
1~C
4烷氧基;R
1-1獨立地為鹵素或3~6元環烷烴;
R
2為H、鹵素或C
1~C
4烷基;
R
3為5~10元雜環烷基或被一個或多個R
3-1取代的5~10元雜環烷基;該5~10元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R
3-1獨立地為C
1~C
4烷基;
R
4為氰基、3~6元環烷烴、被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴或被一個或多個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴;被一個或多個R
4-3取代的C
1~C
4烷基;該3~6元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R
4-1獨立地為鹵素、羥基或C
1~C
4烷基;R
4-2獨立地為鹵素或C
1~C
4烷基;R
4-3獨立地為鹵素、氰基或羥基;
R
5為H、羥基、C
1~C
4烷基或C
1~C
4烷氧基。
在某一方案中,R
1為C
1~C
4烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。
在某一方案中,R
1為被一個或多個R
1-1取代的C
1~C
4烷氧基,其中該C
1~C
4烷氧基可為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
在某一方案中,R
1為被一個或多個R
1-1取代的C
1~C
4烷氧基,其中R
1-1獨立地為F、Cl、Br或I,例如F。
在某一方案中,R
2為H。
在某一方案中,R
2為鹵素,該鹵素為F、Cl、Br或I。
在某一方案中,R
2為C
1~C
4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
在某一方案中,R
3為5~10元雜環烷基,例如6~9元雜環烷基,例如含兩個N的6~9元雜環烷基,又例如呱嗪基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、八氫吡咯[1,2-a]吡嗪基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基或八氫吡咯[3,4-c]吡咯基。
在某一方案中,R
3為被一個或多個R
3-1取代的5~10元雜環烷基,其中該5~10元雜環烷基例如為6~9元雜環烷基,例如含兩個N的6~9元雜環烷基,又例如呱嗪基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、八氫吡咯[1,2-a]吡嗪基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基或八氫吡咯[3,4-c]吡咯基,其中R
3-1為C
1~C
4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
在某一方案中,R
4為氰基。
在某一方案中,R
4為3~6元環烷烴,例如環丙烷、環丁烷或環戊烷。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴,其中該3~6元環烷烴例如為環丙烷、環丁烷或環戊烷,R
4-1為鹵素,例如F、Cl、Br或I。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-1取代的3~6元環烷烴,其中該3~6元環烷烴例如為環丙烷、環丁烷或環戊烷,R
4-1為C
1~C
4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
在某一方案中,R
4為3~6元雜環烷烴,例如包含一個N或O的4元雜環烷烴或包含一個N或O的5元雜環烷烴。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴,例如包含一個N或O的4元雜環烷烴或包含一個N或O的5元雜環烷烴,其中R
4-2為鹵素,例如F、Cl、Br或I。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-2取代的3~6元雜環烷烴,例如包含一個N或O的4元雜環烷烴或包含一個N或O的5元雜環烷烴,其中R
4-2為C
1~C
4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-3取代的C
1~C
4烷基,其中該C
1~C
4烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,R
4-3為鹵素,例如F、Cl、Br或I。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-3取代的C
1~C
4烷基,其中該C
1~C
4烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,R
4-3為氰基。
在某一方案中,R
4為被一個或多個R
4-3取代的C
1~C
4烷基,其中該C
1~C
4烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,R
4-3為羥基。
在某一方案中,R
5為H或羥基。
在某一方案中,R
5為C
1~C
4烷基,例如甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
在某一方案中,R
5為C
1~C
4烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。
本發明還提供了一種如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物的製備方法,其包括下述步驟,有機溶劑中,鹼試劑中,鈀類催化劑的作用下,將化合物1g、配體試劑與R
3-H進行偶聯反應,制得化合物I即可;
。
其中,R
1、R
2、R
3、R
4或R
5的定義如上所述;X為鹵素;L為鹽酸鹽。
在該偶聯反應中,該鈀類催化劑可為三二亞苄基丙酮二鈀。
在該偶聯反應中,該有機溶劑可為本領域該類反應的常規溶劑,例如一四二氧六環。
在該偶聯反應中,該鹼試劑可為碳酸銫。
在該偶聯反應中,該配體試劑可為4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
本發明還提供了一種如式II所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其包括下述步驟,有機溶劑中,鈀類催化劑的作用下,將化合物1g、配體試劑與R
3-L進行偶聯反應,制得化合物II即可;
。
其中,R
1、R
2、R
3’、R
4’或R
5的定義如上所述;X為鹵素;L為鹽酸鹽。
在該偶聯反應中,該鈀類催化劑可為三二亞苄基丙酮二鈀。
在該偶聯反應中,該有機溶劑可為本領域該類反應的常規溶劑,例如一四二氧六環。
在該偶聯反應中,該鹼可為碳酸銫。
在該偶聯反應中,該配體試劑可為4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
本發明提供了一種如上所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備PLK1抑制劑中的用途;該抑制劑較佳為在體外使用的抑制劑。
本發明還提供了一種藥物組合物,該藥物組合物還包括如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物和藥用輔料。
本發明還提供了一種如上所述如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的用途;
該藥物為治療下述至少一種疾病的藥物:乳腺癌、***癌、肺癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
本發明提供了一種如上所述如式II所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備PLK1抑制劑中的用途;該抑制劑較佳為在體外使用的抑制劑。
本發明還提供了一種藥物組合物,該藥物組合物包含如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物和藥用輔料。
本發明還提供了一種如上所述的如式II所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的用途;
該藥物為治療下述至少一種疾病的藥物:乳腺癌、***癌、肺癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
本發明還提供了一種藥物組合物,其包含本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,以及一種或多種化療劑。
在某一方案中,該一種或多種化療劑與本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物同時、分別或連續使用。
術語解釋
在本說明書的各部分,本發明揭露化合物的取代基按照基團種類或範圍揭露。特別指出,本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如,術語「C
1~C
4烷基」特指獨立揭露的甲基、乙基、C
3烷基(即丙基,包括正丙基和異丙基)、C
4烷基(即丁基,包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)。
當所列舉的取代基中沒有指明其透過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時,這種取代基可以透過其任何原子相鍵合。取代基及/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當所列舉的基團中沒有明確指明其具有取代基時,這種基團僅指未被取代。例如當「C
1~C
4烷基」前沒有「取代或未取代的」的限定時,僅指「C
1~C
4烷基」本身或「未取代的C
1~C
4烷基」。
術語「C
i-C
j」表示碳原子數的範圍,其中i和j為整數且j大於i,並且碳原子數的範圍包括端點(即i和j)以及端點之間的每個整數點。例如,C
1~C
6表示1至6個碳原子的範圍,包括1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子和6個碳原子。在一些實施方案中,術語「C
1-C
12」表示1至12、特別地1至10、特別地1至8、特別地1至6、特別地1至5、特別地1至4、特別1至3、或特別地1至2個碳原子。
術語「烷基」是指飽和的直鏈或支鏈烴基。術語「C
i-C
j烷基」指具有i至j個碳原子的烷基。在一些實施方案中,烷基包含1至12個碳原子。在一些實施方案中,烷基包含1至11個碳原子、1至10個碳原子、1至9個碳原子、1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、或1至2個碳原子。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(異丁基)、2-丁基(新丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。
術語「烷氧基」是指透過氧原子連接至母體分子的如上定義的烷基。術語「C
i-C
j烷氧基」是指烷氧基的烷基部分具有i至j個碳原子。在一些實施方案中,烷氧基含有1至12個碳原子。在一些實施方案中,烷氧基含有1至11個碳原子。在一些實施方案中,烷氧基含有1至10個碳原子、1至9個碳原子、1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、或1至2個碳原子。
術語「環烷烴」或「環烷基」是指具有指定的碳原子數(例如C
3~C
6)的、僅由碳原子組成的、飽和的單環環狀基團。環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「雜環烷基」是指具有指定環原子數(例如5~10元)的、指定雜原子數(例如1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(N、O和S中的一種或多種)的環狀基團,其為單環、橋環或螺環,且每一個環均為飽和的。橋環是指單環之間共用兩個或兩個以上原子的多環。螺環是指單環之間共用一個原子的多環。雜環烷基包括但不限於氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎啉基、呱啶基等。
術語「藥學上可接受的鹽」是指化合物與藥學上可接受的(相對無毒、安全、適合於患者使用)酸或鹼反應得到的鹽。當化合物中含有相對酸性的官能團時,可以透過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的鹼與化合物的游離形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鉍鹽、銨鹽等。當化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以透過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的酸與化合物的游離形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限於鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽等。具體參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, 2002)。
術語「溶劑合物」是指化合物與溶劑(包括但不限於:水、甲醇、乙醇等)結晶後形成的物質。溶劑合物分為化學計量類溶劑合物和非化學計量類溶劑合物。
術語「藥學上可接受的鹽的溶劑合物」是指化合物與藥學上可接受的(相對無毒、安全、適合於患者使用)酸或鹼、溶劑(包括但不限於:水、甲醇、乙醇等)結合形成的物質,其中,藥學上可接受的鹽與上文術語「藥學上可接受的鹽」的含義相同,溶劑為化學計量的或非化學計量的。藥學上可接受的鹽的溶劑合物包括但不限於鹽酸鹽一水合物。
術語「藥用輔料」是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑,是除活性成分以外,包含在藥物製劑中的所有物質。具體參見中華人民共和國藥典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009)。
除非另有規定,本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的標準含義。倘若對於某術語存在多個定義,則以本文定義為准。
應該理解,在本發明中使用的單數形式,如「一種」或「一個」,包括複數指代,除非另有規定。此外,術語「包括」是開放性限定並非封閉式,即包括本發明所指明的內容,但並不排除其他方面的內容。
除非另有說明,本發明採用質譜、元素分析的傳統方法,各步驟和條件可參照本領域常規的操作步驟和條件。
除非另有指明,本發明採用分析化學、有機合成化學和光學的標準命名及標準實驗室步驟和技術。在某些情況下,標準技術被用於化學合成、化學分析、發光器件性能檢測。
另外,需要說明的是,除非以其他方式明確指出,在本發明中所採用的描述方式「…獨立地為」應做廣義理解,是指所描述的各個個體之間是相互獨立的,可以獨立地為相同或不同的具體基團。更詳細地,描述方式「…獨立地為」既可以是指在不同基團中,相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響;也可以表示在相同的基團中,相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
在不違背本領域常識的基礎上,上述各較佳條件,可任意組合,即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於,本發明提供了一種吡唑並喹唑啉類化合物、其製備方法及用途,該化合物至少具有如下任一優點對PLK1抑制效果明顯、能進一步地調節藥物半衰期。
具體實施方式
下面透過實施例的方式進一步說明本發明,但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,按照常規方法和條件,或按照商品說明書選擇。
第一步
室溫下,將化合物1a(480 mg,2.0 mmol)和2-肼基乙醇(152 mg,2.0 mmol)溶於5 mL冰醋酸中並攪拌5小時。反應結束,除去大部分冰醋酸後將粗品分散在乙酸乙酯(20 mL)和水(30 mL)中,水相再用乙酸乙酯萃取(20 mL x 1),有機相依次經飽和碳酸氫鈉水溶(20 mL x 1)和飽和食鹽水(20 mL x 1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得到化合物1b(430 mg,收率:85%)。
第二步
在氮氣保護下,將化合物1b(800 mg,3.2 mmol)和二甲基甲醯胺二叔丁基縮醛(709 mg,3.5 mmol)的二甲基甲醯胺(20 mL)溶液加熱至60℃並反應2小時。反應結束。冷卻,向反應液中加入水(50 mL),乙酸乙酯萃取(20 mL x 2),有機相依次經水(20 mL x 1)和飽和食鹽水(20 mL x 1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得到化合物1c(750 mg,收率:76%)。
第三步
氮氣保護下,將化合物1c(750 mg,2.4 mmol)和化合物1d(728 mg,2.4 mmol)的二甲基甲醯胺(10 mL)溶液加熱至120℃並攪拌2小時。反應結束。冷卻,加入水30(mL),乙酸乙酯(20 mL x 2)萃取,有機相依次經過水(20 mL x 1)和飽和食鹽水(20 mL x 1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得到的粗品經矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷 = 0/100%)得到化合物1e(780 mg,收率:59%)。
LCMS(M+H)+ m/z:542/544。
第四步
室溫下,向化合物1e(780 mg,1.4 mmol)的乙醇(10 mL)溶液中加入氫氧化鉀的乙醇溶液(1.5 M,3 mL)。所得反應液繼續攪拌4小時。反應結束。過濾,得到化合物1f(650 mg,收率:82%)。
第五步
室溫和氮氣保護下,向化合物1f(650 mg,1.2 mmol),氯化銨(80 mg,1.5 mmol)和三乙胺(310 mg,3.6 mmol)的二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(684 mg,1.8 mmol),並反應2小時。反應結束。用水(20 mL)稀釋反應液,乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取,有機相依次經水(10 mL x 1)和飽和食鹽水(10 mL x 1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得到化合物1g(510 mg,收率:83%)。
LCMS(M+H)+ m/z:513/515。
第六步
在氮氣保護下,將化合物1g(51 mg,0.1 mmol),8-甲基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(24 mg,0.12 mmol),碳酸銫(130 mg,0.4 mmol),4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(24 mg,0.04 mmol)和三二亞苄基丙酮二鈀(18 mg,0.02 mmol)的1,4-二氧六環(2 mL)溶液加熱回流4小時。反應結束。冷卻,向反應液中加入水(10 mL),乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取,有機相依次經過水(10 mL x 1)和飽和食鹽水(10 mL x 1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,得到的粗品經製備HPLC純化得到化合物1(1.5 mg, 收率:27%)。
LCMS(M+H)+ m/z:559。
第一步
按照實施例1的方法由化合物1g得到化合物2(3.0 mg)。
LCMS(M+H)+ m/z:559。
第一步
按照實施例1的方法由化合物1g得到化合物3(1.6 mg)。
LCMS(M+H)+ m/z:545。
第一步
按照實施例1的方法由化合物1g得到化合物4(1.3 mg)。
LCMS(M+H)+ m/z:545。
第一步
按照實施例1的方法由化合物1g得到化合物5(2.0 mg)。
LCMS(M+H)+ m/z:545。
第一步
將1,2-環己二酮6F_1(100 g, 0.892 mol)溶解在甲苯(700 mL)和MeOH(500 mL)的混合溶劑中。加入對甲苯磺酸(15.4 g,89.2 mmol)並將溶液在100℃下攪拌48小時。蒸發溶劑並將殘餘物用DCM(500 mL)溶解並用NaHCO
3的飽和溶液(500 mL)洗滌。有機相用Na
2SO
4乾燥並濃縮。透過矽膠柱色譜法(PE中的0%~30% EA)純化,得到油狀的2-甲氧基環己基-2-烯-1-酮6F_2(42g,37.3%)。ESI-MS (M+H)+=127。
第二步
在N
2氛圍下,在-50℃下將LiHMDS(51 mL,51.0 mmol,1M在THF中)逐滴加入2-甲氧基環己基-2-烯-1-酮(6.40 g,45.7 mmol)在THF(60 mL)中的溶液中。在-50℃攪拌30分鐘後,加入草酸二乙酯(7.47 g,51.0 mmol)。將溶液在25℃下攪拌16小時。反應結束後,加入水(100 mL),加入1N HCl調節pH至4-5,所得溶液用EA(50 mL*3)萃取。有機層用Na
2SO
4乾燥並蒸發至幹。粗品透過柱(0%~15% EA在PE中)純化,得到淺黃色油狀2-(3-甲氧基-2-氧代環己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯6F_3(8.2g,71.4%)。
1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ H 14.86 (s, 1H), 5.89 (t, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H) ), 1.38 (t, 3H)。
第三步
在25℃下向2-(3-乙氧基-2-氧代環己-3-烯-1-基)-2-氧代乙酸乙酯6F_3(3.0 g,0.012 mmol)的乙醇(30 mL)溶液中加入羥乙基肼(0.6 mL,0.012 mmol)。將反應在80℃下攪拌5小時。然後蒸發溶劑並將殘餘物用DCM(30 mL)重新溶解。有機層用水洗滌,用Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物溶解在THF(12 mL)和HCl(12 mL,1 mol/L)中,並在25℃下攪拌2小時,反應用飽和NaHCO
3溶液(50 mL)淬滅,用EA(50 mL*3),合併的有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發,得到呈棕色油狀的1-(2-羥乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯6F_3(2.4 g,粗品)。ESI-MS(M+H)+=253。
第四步
在25℃下把6F_3(4 g, 15.9 mmol)溶解在DMF(24 mL),然後加入8 mL的DMFDMA。將所得混合物在80℃下攪拌20 h,然後冷卻至25℃,濃縮除溶劑,粗產物經柱純化(PE中20%~50% EA)得到6F(3.25 g, 66.7%)為黃色固體。
1HNMR (600 MHz, DMSOd6) δH 7.49 (s, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.72 (q, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.95-2.80 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).
第五步
5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺6A(7.5 g, 34.3 mmol)溶於EtOH(90 mL),加入Ac
2O(8.7 g, 85.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2.5 h,蒸發溶劑得到N-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯胺6A_1(8 g粗品)為棕色固體。ESI-MS(M+H)+=262。
第六步
在圓底燒瓶中加入N-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯基)乙醯胺6A_1(1.5 g, 5.74 mmol)、Davephos(90 mg, 0.223 mmol)、Pd
2(dba)
3(105 mg, 0.115 mmol)和THF(7.5 mL)。將燒瓶抽真空並回填氮氣。滴加LiHMDS(1 mol/L在四氫呋喃中,12.63 mL)和N-甲基呱嗪(690 mg,6.89 mmol),反應在70℃回流1 h。反應混合物加飽和NH4Cl水溶液(10 mL),用EA(10 mL*3)萃取,有機層用鹽水洗淨,無水硫酸鈉乾燥,過濾,在減壓下蒸發。殘渣經柱層析(2.5%~5%甲醇,二氯甲烷)純化得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)乙醯胺6A_2(400 mg, 24.8%)為淡黃色固體。LCMS(M+H)+=282。
第七步
把N-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)乙醯胺6A_2(400 mg, 1.67 mmol)溶解在EtOH(4 mL),室溫攪拌,向溶液中加入HCl(1.2 mL, 12 mol/L)。在80℃下攪拌6 h,反應結束後,加入2mol /L NaOH,將反應混合物的pH調至8~9。水相用EA(10 mL×3)萃取,有機層用鹽水洗滌,Na
2SO
4乾燥並濃縮。殘渣經柱純化(PE中1%~50% EA)得到4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯胺6B(300 mg, 88.2%)為黃色固體。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ H 6.68 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.85 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 2.20 (s, 3H).
第八步
把4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯胺6B(150 mg, 0.514 mmol)溶解在鹽酸(6 mol/L,1 mL)中,加入氰胺(345 mg,4.11 mmol,50%在H
2O中),並將反應在80℃下攪拌48 H。將混合物冷卻至25℃,用水(3 mL)稀釋,並用二氯甲烷萃取。水相透過加入2 mol/L NaOH將pH值調節至>11。水相用EA(10mL*3)萃取,經Na
2SO
4乾燥並濃縮以得到呈棕色固體狀的1-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)胍6C(150 mg,粗品)。
第九步
在25℃下1-(4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)胍6C(300 mg,0.98 mmol)和6-((二甲氨基)亞甲基)-1-(2-羥乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯6F在DMF溶液(3.5 mL)中的攪拌。在80℃攪拌12小時後,減壓蒸發反應混合物。殘餘物透過柱(2%~5% MeOH的DCM溶液)純化,得到乙基8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3 -h]喹喔啉-3-甲酸乙酯6D(150 mg,26.7%),為淺黃色固體。LCMS(M+H)+=526。
第十步
將乙基8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3 -h]喹喔啉-3-甲酸乙酯6D(110 mg,0.222 mmol)在NH
3的MeOH溶液(1.5 mL,7 M)中的溶液在80℃下在10 mL封管中攪拌36小時。反應結束後,減壓蒸發反應混合物,並且透過柱層析(DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀的8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑啉-3-甲醯胺6(12.0 mg,11.5%)。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 6H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.65 (brs, 4H), 2.36 (s, 3H)。LCMS(M+H)+=497.2。
第一步
在N
2氛圍下,把(Z)-6-((二甲氨基)亞甲基)-1-(2-羥乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯6F(570 mg,1.88 mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入碳酸胍(849.4 mg,4.64 mmol)。在110°C攪拌16小時後,將反應混合物加入水(50 mL),過濾並真空乾燥。殘餘物透過柱層析(20%~50% EA/PE)純化以得到淺黃色固體狀的8-氨基-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F_1(307 mg,53.8%)。ESI-MS(M+H)+=304。
第二步
在N
2下,向8-氨基-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F_1(303 mg,1.00 mmol)的THF(30 ml)溶液中加入碘化亞銅(57.1 mg,0.300 mmol)、碘(126.5 mg,0.500 mmol)、碘化銫(259 mg,1.00)和亞硝酸異戊酯(176 mg,1.50 mmol)。將反應在80℃下攪拌12小時。反應混合物用DCM(50 mL)稀釋,用20% NH
3.H
2O(80mL)、飽和N
a2S
2O
3水溶液(80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮。殘餘物透過柱層析(2.5%~10% MeOH的DCM溶液)純化,得到呈黃色固體狀的1-(2-羥乙基)-8-碘-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F_2(300 mg,52%)。ESI-MS(M+H)+=415。
第三步
在圓底燒瓶中裝入1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯7A(27 g, 104 mmol),並在N
2下加入硝酸鉀(14 g,138 mmol)、濃硫酸(60 ml)。將反應在25℃下攪拌2小時。反應混合物用水(200 mL)淬滅,用DCM(50 mL*3)萃取,合併的有機層用飽和NaHCO
3水溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發。殘餘物透過柱(0%~5% EA在PE中)純化以得到呈淺黃色油狀的1-溴-2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯7B(30 g,95%)。ESI-MS(M+H)+=303。
第四步
在N
2下,向1-溴-2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯7B(25.0 g,12.1 mmol)在AcOH(50 mL)和EtOH(50 ml)中的溶液中加入鐵粉(22.0 g,0.393 mol)。將反應在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮並用水(100 ml)稀釋,用EA(30 mL*3)萃取,合併的有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發。殘餘物透過柱(5%~20% EA在PE中)純化,得到呈黃色固體狀的5-溴-4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺7C(21.2 g,93.8%)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ H 7.00-6.95 (m, 2H), 3.79 (brs, 2H)。ESI-MS(M+H)+=274.1。
第五步
按照實施例6的合成方法,由化合物7C出發經兩步反應得到化合物7D。
第六步
在N
2下,向1-(2-羥乙基)-8-碘-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F_2(126.6 mg,0.432 mmol)在DMF(6 ml)中的溶液中加入4-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯胺7D(60 mg,0.144 mmol)、Pd(OAc)2(3.2 mg,0.0144 mmol)、BINAP(18.0 mg,0.0289 mmol),K
2CO
3(59.6 mg,0.432 mmol)。將反應在80℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮並用水(20 mL)稀釋,用EA(10 mL*3)萃取,合併的有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發。殘餘物透過柱層析(DCM中的10% MeOH)純化以得到呈淺黃色固體狀的8-((4-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4 ,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯7F(75 mg,16%)。ESI-MS(M+H)+=580。
第七步
按照實施例6的合成方法,由化合物7F(75 mg,0.129 mmol)出發經一步反應得到化合物7(5.2 mg,7.3%)。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.27 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.26-3.21 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
LCMS (M+H)+ m/z=551.2。
第一步
按照實施例6的合成方法,由化合物8-1出發經過3步得到化合物8A。
1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ H 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.26-7.15 (m, 9H), 7.05 (d, 6H), 6.87 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.53-2.35 (m, 7H), 1.24 (t, 3H)。
第二步
在25℃向8-((4-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯8A(100 mg,0.138 mmol)在DCM(5 mL)溶液中加入TFA(0.5 mL),在25℃下攪拌4小時。加入飽和NaHCO
3水溶液(30 mL)淬滅反應,用DCM(15 mL*2)萃取,有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發,殘餘物透過柱層析(2%~8% MeOH的DCM溶液)純化,得到8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑啉-3-甲酸乙酯8B(40 mg,60.2%)。ESI-MS(M+H)+=482。
第三步
按照實施例6的合成方法,由化合物8B出發經一步反應得到化合物8C。
第三步
在0℃下,向8-((4-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(2-羥乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h]喹唑林-3-甲醯胺8C(30 mg,0.066 mmol)的DMF(3 mL)溶液中加入Cs
2CO
3(32.6 mg,0.1 mmol)和2-氯乙腈(6.0 mg,在1 mL DMF中,0.08 mmol)。在25℃攪拌4小時後,用水(10 mL)淬滅反應混合物。混合物用EA(15 mL*2)萃取,合併的有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發。透過柱層析(DCM:MeOH=15:1)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀的1-(氰甲基)-8-((4-氟-2-甲氧基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基)-4,5-二氫-1H-吡唑並[4,3-h] 喹唑啉-3-甲醯胺8(16.7mg,51.2%)。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.31 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 6H) ), 2.90 (t, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。
LCMS [M+H]+:492.3。
按照實施例8的合成方法,由化合物8-3和化合物7D出發經4步反應得到化合物9。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.30 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.18-3.05 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
LCMS [M+H]+:446.3。
按照實施例7和8的合成方法,由化合物8-3和化合物10-1出發經4步反應得到化合物10。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.37 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。
LCMS [M+H]+:528.2。
按照實施例9的合成方法,由化合物10C出發經1步反應得到化合物11.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.31 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.26 (brs, 4H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H)。
LCMS [M+H]+:559.2。
第一步
將1-羥基環丙烷-1-甲酸甲酯12A(3.0 g,25.8 mmol)溶解在MeOH(15 mL)中,並加入水合肼(6.37 g,258 mmol)。將混合物在60℃攪拌16小時,蒸發溶劑。將殘餘物與EA(30 mL)一起研磨0.5小時並過濾得到白色固體1-羥基環丙烷-1-甲醯肼12E_1 (2.8g,93.3%)。LCMS (M+H)+=117。
第二步
在-5-0℃、N
2氛圍下,將1-羥基環丙烷-1-甲醯肼12E_1(3.0 g,258 mmol)在THF(15 mL)中的懸浮液逐滴加入BH3.THF(258 mL,258 mmol,1 M)。反應混合物在60℃攪拌21小時。在-5-0℃在N
2保護下將MeOH(50 mL)滴加到反應混合物中,然後在20-25℃攪拌0.5小時,濃縮反應混合物得到殘餘物。將殘餘物溶解在50 mL MeOH中並在80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至25℃並蒸發得到殘餘物。將殘餘物與DCM(30 mL)一起研磨0.5小時並過濾。蒸發濾液,得到淺黃色油狀的粗產物1-(肼基甲基)環丙烷-1-醇12E_2(2.2 g,75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d2.91(s, 2H), 0.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H)。
第三步
按照實施例9的合成方法,由化合物12E_2和化合物6F_3出發經4步反應得到化合物12。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.28 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H)。
LCMS [M+H]+:559.2。
按照實施例9的合成方法,由化合物10C出發經1步反應得到化合物13。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.49 – 7.21 (m, 5H), 6.92 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 3.20 (ddt, J = 26.3, 15.4, 7.4 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。
按照實施例9的合成方法,由化合物10C出發經1步反應得到化合物14。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36 – 7.21 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 18.0, 6.2 Hz, 6H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
LCMS [M+H]+:573.2。
按照實施例9的合成方法,由化合物10C出發經1步反應得到化合物15。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ H 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.00-4.88 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H)。
LCMS [M+H]+:579.2。
第一步
在0℃下,向16A(193 mg,1 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入Cs
2CO
3(650 mg,2 mmol)和(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基矽烷(480 mg,2 mmol)。在25℃攪拌過夜,用水(10 mL)淬滅反應混合物。混合物用EA(15 mL*2)萃取,合併的有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發。透過柱層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物以得到白色固體狀的16B(220 mg,64%)。
第二步
將16B 510 mg用三(二甲基氨基)甲烷(2 mL)處理,並將反應在90℃下攪拌過夜,在減壓下除去揮發物,並將殘餘物未經進一步純化地使用。
第三步
按照實施例10的合成方法,由化合物16B和化合物15-1出發經1步反應得到化合物16D。
第四步
將甲基9-(2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基)-2-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氫-5H -吡咯並[3,2-h]喹唑啉-7-甲酸甲酯16D(330 mg,0.5 mmol)混懸於二氧六環(5 mL)中,並在回流溫度用2N NaOH溶液(5 mL,10 mmol)處理過夜,加入H
2O(50 mL)並將溶液用2N HCl酸化pH=4。減壓濃縮,殘餘物透過柱層析(DCM:MeOH 10:1)得到黃色固體產物9-(2-羥乙基)-2-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氫-5H-吡咯並[3,2-h] 喹唑啉-7-甲酸(240 mg,產率90%)。LC-MS (M+H)+: 533。
第五步
將9-(2-羥乙基)-2-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氫-5H-吡咯並[3,2-h]喹唑啉-7-甲酸(240 mg, 0.45 mmol)溶解於DMF中,向反應混合物中加入HOBt(121 mg,0.9 mmol)和EDCI(172 mg,0.9 mmol),攪拌0.5h。隨後,加入NH4OH(4 eq)。將反應混合物在室溫攪拌14小時,將反應混合物在減壓下濃縮,透過製備HPLC得到9-(2-羥乙基)-2-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6,9-二氫-5H-吡咯並[3,2-h]喹唑啉-7-甲醯胺,白色固體(106 mg,產率47%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dq, J = 9.1, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.46 – 3.40 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 6.4, 3.7 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H)。
第一步
在5℃下,向環丙基甲醇17A(721.00 μL,9.09 mmol)的THF(24 mL)溶液中滴加LiHMDS(1M THF溶液,6.06 mL,9.09 mmol)。30分鐘後,快速加入4-氟-3-硝基溴苯(1.11 mL,9.09 mmol)並使反應混合物自然升溫至室溫並攪拌過夜。用水淬滅反應混合物並用EA萃取,收集有機層用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮,透過矽膠柱色譜法(PE/EA,100:0至20:1)純化殘餘物,得到3.02 g 4-溴-1-(環丙基甲氧基)-2-硝基苯17B。LCMS(M+H)+=272。
第二步
N
2氛圍下,向乾燥的1,4-二氧六環(20 mL)中加入4-溴-1-(環丙基甲氧基)-2-硝基苯(587 mg,2.16 mmol)、XANTPHOS(0.37 g,0.65 mmol)、Pd
2(dba)
3(0.39g,0.43mmol,Aldrich)、Cs
2CO
3(1.4 g,4.3 mmol)和1-甲基呱嗪(0.43 g,4.3 mmol)。在90℃加熱過夜後,將反應加水淬滅,用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取,將有機相用硫酸鈉乾燥,濃縮,透過柱色譜法(二氯甲烷/甲醇 20:1)純化,得到1-(4-(環丙基甲氧基)-3-硝基苯基)-4-甲基呱嗪17C(383 mg,1.32 mmol,61%),為棕褐色固體。ESI-MS (M+H)+=292。
第三步
將1-(4-(環丙基甲氧基)-3-硝基苯基)-4-甲基呱嗪17C(291 mg,1 mmol)溶於乙酸(10 mL)和乙醇(10 mL)的混合溶劑中,加入鋅粉(650 mg,10 mmol),在80℃攪拌3h,用矽藻土過濾,濃縮,透過柱色譜法(二氯甲烷/甲醇 20:1)純化,得到2-(環丙基甲氧基)-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯胺17D(185 mg,0.71 mmol,71%)。ESI-MS(M+H)+=262。
第四步
按照實施例7的合成方法,由化合物17D和7F_2出發經2步反應得到化合物17,2-((2-(環丙基甲氧基)-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基)-9-(2-羥乙基)-6,9-二氫-5H-吡咯並[3,2-h] 喹唑啉-7-甲醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.29 – 1.18 (m, 1H), 0.60 – 0.51 (m, 2H), 0.36 – 0.28 (m, 2H)。
LCMS [M+H]+:519.3。
透過專利CN101563351B中記載的方法制得18A。在-78℃下將18A(100mg,0.178mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液加入50mL密封管中的LiAlH
4(28mg,0.712mmol)。在-78℃攪拌24小時後,將反應混合物冷卻至0℃,然後加入水(20mL)。混合物用EA(20mL*3)萃取,合併的有機層用鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發。殘餘物透過柱層析(2.5%~10% MeOH的DCM溶液)純化,得到化合物18(15mg,16.2%),為淺黃色固體。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.27 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.71 (t, 2H), 4.60 (s, 2H),3.79 (t, 2H), 3.28-3.21 (m,4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
LC-MS[M+H]+:520.20。
18A(0.15 g, 0.267 mmol)在 DCM(6 mL)中的攪拌溶液在 25℃下在 50 mL密封管中,EDCI(70.5 mg, 0.347 mmol), DMAP(16.3 mg, 0.134 mmol),O-甲基-羥胺氯化物鹽(35.3mg,0.4mmol)。在30℃攪拌2小時,濃縮除去溶劑後,粗產物透過柱層析(DCM:MeOH=10:1)純化得到19(30mg)。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.30 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.76 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 4H), 3.07 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
LC-MS[M+H]+:563.30。
在圓底燒瓶中裝入17A(5 g, 0.023 mol)、環丙醇(1.32 g, 0.023 mol)、K
2CO
3(9.42 g, 0.068 mol)和DMF(10 mL)。反應在25℃攪拌過夜。透過加入H
2O(100mL)淬滅反應混合物,用EA(100mL×3)萃取,用鹽水洗滌合併的有機層,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓蒸發。殘餘物透過柱(PE中的5%〜10% EA)純化以得到呈黃色固體狀的20A(5.3g,90.4%)。
按照實施例17的合成方法,由化合物20A出發經4步反應得到化合物14。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.90-4.88 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 4H), 3.07 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 0.79-0.77 (m, 2H), 0.74-0.72 (m, 2H).
LC-MS[M+H]+:505.30.
實施例21
PLK1激酶活性測試
實驗材料:
PLK1 Active購自CARNA;
Casein Protein購自SignalChem;
ADP-Glo Kinase Assay購自Promega;
Kinase assay buffer III購自SignalChem;
Nivo多標記分析儀(PerkinElmer)。
實驗方法:
使用試劑盒裡的kinase buffer稀釋酶,底物,ATP和抑制劑。將待測化合物用100%DMSO稀釋到1 mM作為第一個濃度,然後再用排槍進行5倍稀釋至第8個濃度,即從1 mM稀釋至0.013 μM。用1X kinase buffer 將化合物各濃度點進行20倍稀釋,配製成含有5% DMSO的化合物工作液,向微孔板中加入1 μL化合物各濃度梯度工作液,設置雙複孔。向微孔板中加入2 μl PLK1酶(15 ng),2 μl底物和ATP的混合物(20 μM ATP,0.2 μg/μl Casein protein),此時化合物終濃度梯度為10 μM稀釋至0.13 nM,反應體系置於25度反應60分鐘。反應結束後,每孔加入5 μl ADP-Glo試劑,25度繼續反應40分鐘,結束反應後每孔加入10 μL的kinase detection試劑,25度反應30分鐘後採用PerkinElmer Nivo多標記分析儀讀數化學發光,積分時間0.5秒。
資料分析:
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100%將原始資料換算成抑制率,IC
50的值即可透過四參數進行曲線擬合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor) vs. response -- Variable slope模式得出)。
下表示出了本申請化合物的PLK1激酶活性測試結果。
化合物編號 | PLK1 IC 50(nM) |
6 | 47.17 |
7 | 101.8 |
8 | 824.9 |
9 | 526 |
10 | 9.55 |
11 | 8.57 |
12 | 9.67 |
13 | 18.94 |
14 | 50.12 |
15 | 14.62 |
16 | 6.39 |
17 | 9.71 |
體外細胞增殖分析
使用MTT法測定化合物對腫瘤細胞增殖的抑制活性。將處於細胞對數生長期的HT-29腫瘤細胞按一定的細胞量接種於培養板內,培育24h,加入不同濃度抑制劑,細胞在37℃、5% CO
2條件下繼續培養48h,每孔加入20 μL MTT溶液繼續培養4h,用DMSO溶解結晶,用酶聯免疫檢測儀在570 nm波長處測定其OD值計算IC
50。
下表示出了本申請化合物的HT-29腫瘤細胞增殖抑制活性測試結果。
化合物編號 | HT-29 IC 50(nM) |
6 | 269 |
10 | 111 |
11 | 232.2 |
12 | 75 |
15 | 71 |
無
Claims (32)
- 一種如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物: 其中,R 1為C 1~C 4烷氧基、被一個或多個R 1-1取代的C 1~C 4烷氧基或3~6元環烷基氧基;R 1-1獨立地為鹵素或3~6元環烷烴; R 2為H、鹵素或C 1~C 4烷基; R 3為5~10元雜環烷基或被一個或多個R 3-1取代的5~10元雜環烷基;該5~10元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R 3-1獨立地為C 1~C 4烷基; R 4為氰基、3~6元環烷烴、被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴或被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴;被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基;該3~6元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R 4-1獨立地為鹵素、羥基或C 1~C 4烷基;R 4-2獨立地為鹵素或C 1~C 4烷基;R 4-3獨立地為鹵素、氰基或羥基; R 5為H、羥基、C 1~C 4烷基或C 1~C 4烷氧基。
- 如請求項1所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,R 1-1獨立地為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,R 1-1獨立地為3~6元環烷烴,該3~6元環烷烴為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷; 及/或,當R 1為C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基; 及/或,當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基; 及/或,當R 1為3~6元環烷基氧基時,該3~6元環烷氧基為環丙基氧基、環丁基氧基或環戊基氧基,例如環丙基氧基或環丁基氧基; 及/或,當R 2為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I; 及/或,當R 2為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基; 及/或,當R 3-1為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基; 及/或,當R 3為被一個或多個R 3-1取代的5~10元雜環烷基時,該5~10元雜環烷基為6~9元雜環烷基,例如含兩個N的6 ~9元雜環烷基,又例如呱嗪基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、八氫吡咯[1,2-a ]吡嗪基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基或八氫吡咯[3,4-c ]吡咯基; 及/或,當R 4-1為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,當R 4-1為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基或乙基; 及/或,當R 4-2為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基或乙基; 及/或,當R 4-2為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,當R 4-3為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,當R 4為3~6元環烷烴時,該3~6元環烷烴為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴時,該3~6元環烷烴為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴時,該3~6元雜環烷烴為包含一個N或O的4元雜環烷烴或包含一個N或O的5元雜環烷烴; 及/或,當R 5為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,例如甲基或乙基; 及/或,當R 5為C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
- 如請求項1所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,該R 1為 、 、 、 、 、 或 ,例如 、 、 或 ; 及/或,R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 及/或,R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 及/或,R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴時,該被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴為 、 、 或 ; 及/或,當R 4為3~6元雜環烷烴時,該3~6元雜環烷烴為 、 或 ; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴時,該被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴為 、 或 ; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基時,該被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基為 。
- 如請求項1所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,R 4為氰基、被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴、被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴,或被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基; 及/或,R 4-1為鹵素或羥基; 及/或,R 4-2為C 1~C 4烷基; 及/或,R 4-3為羥基; 及/或,R 5為H、羥基或C 1~C 4烷氧基。
- 如請求項1所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,R 4為氰基、被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴、被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴,或被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基; R 4-1為鹵素或羥基; R 4-2為C 1~C 4烷基; R 4-3為羥基; R 5為H、羥基或C 1~C 4烷氧基。
- 如請求項7所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 1~C 4烷氧基。
- 如請求項7所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中R 2為H或鹵素。
- 如請求項12所述的製備方法,其中,該鈀類催化劑為三二亞苄基丙酮二鈀; 及/或,該有機溶劑為一四二氧六環; 及/或,該鹼試劑為碳酸銫; 及/或,該配體試劑為4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
- 一種如上請求項1~11中任一項所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備PLK1抑制劑中的用途;該抑制劑較佳為在體外使用的抑制劑。
- 一種藥物組合物,其中,其包含如請求項1~11所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物和藥用輔料。
- 一種如請求項1~11中任一項所述的如式I所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的用途; 該藥物為治療下述至少一種疾病的藥物:乳腺癌、***癌、肺癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
- 如請求項17所述的如式II所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物的製備方法,其中,R 1-1為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基; 及/或,當R 2為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基; 及/或,R 3-1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基; 及/或,當R 4-3為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I; 及/或,當R 4’獨立地為被一個R 4-3取代的C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基; 及/或,當R 5為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,例如甲基或乙基; 及/或,當R 5為C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
- 如請求項17所述的如式II所示的吡唑並喹唑啉類化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,R 1為 、 、 、 ,例如 ; 及/或,當R 3’為7~9元雜螺環烷基時,該7~9元雜螺環烷基為含兩個氮原子的7~9元雜螺環烷基,例如 或 ; 及/或,當R 3’為被一個R 3-1取代的7~9元雜螺環烷基時,該被一個R 3-1取代或未取代7~9元雜螺環烷基為含兩個氮原子的被一個R 3-1取代的7~9元雜螺環烷基,例如 或 ; 及/或,當R 3’為7~9元雜橋環烷基時,該7~9元雜橋環烷基為含兩個N的7~9元雜橋環烷基,例如 ; 及/或,當R 3’為被一個R 3-1取代的7~9元雜橋環烷基時,該被一個R 3-1取代的7~9元雜橋環烷基為含兩個氮的被一個R 3-1取代的7~9元雜橋環烷基,例如 、或 ; 及/或,R 4為-CH 2OH。
- 如請求項21所述的製備方法,其中,該鈀類催化劑為三二亞苄基丙酮二鈀; 及/或,該有機溶劑為一四二氧六環; 及/或,該鹼試劑為碳酸銫; 及/或,該配體試劑為4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
- 一種如式III所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物: 其中,R 1為C 1~C 4烷氧基、被一個或多個R 1-1取代的C 1~C 4烷氧基、R 1-1獨立地為鹵素或3~6元環烷烴; R 2為H、鹵素或C 1~C 4烷基; R 3為5~10元雜環烷基或被一個或多個R 3-1取代的5~10元雜環烷基;該5~10元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R 3-1獨立地為C 1~C 4烷基; R 4為氰基、3~6元環烷烴、被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴或被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴;被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基;該3~6元雜環烷基中,雜原子選自N、O和S中的一種或多種,雜原子的個數為1~2個;R 4-1獨立地為鹵素、羥基或C 1~C 4烷基;R 4-2獨立地為鹵素或C 1~C 4烷基;R 4-3獨立地為鹵素、氰基或羥基; R 5為H、羥基C 1~C 4烷基或C 1~C 4烷氧基。
- 如請求項23所述的如式III所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,R 1-1獨立地為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,R 1-1獨立地為3~6元環烷烴為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷; 及/或,當R 1為C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基; 及/或,當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基; 及/或,當R 2為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I; 及/或,當R 2為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基; 及/或,當R 3-1為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基; 及/或,當R 3為被一個或多個R 3-1取代的5~10元雜環烷基時,該5~10元雜環烷基為6~9元雜環烷基,例如含兩個N的6~9元雜環烷基,又例如呱嗪基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、八氫吡咯[1,2-a ]吡嗪基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷基或八氫吡咯[3,4-c]吡咯基; 及/或,當R 4-1為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,當R 4-1為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基或乙基; 及/或,當R 4-2為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基,例如甲基或乙基; 及/或,當R 4-2為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,當R 4-3為鹵素時,該鹵素為F、Cl、Br或I,例如F; 及/或,當R 4為3~6元環烷烴時,該3~6元環烷烴為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴時,該3~6元環烷烴為環丙烷、環丁烷或環戊烷,例如環丙烷或環丁烷; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴時,該3~6元雜環烷烴為包含一個N或O的4元雜環烷烴或包含一個N或O的5元雜環烷烴; 及/或,當R 5為C 1~C 4烷基時,該C 1~C 4烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基,例如甲基或乙基; 及/或,當R 5為C 1~C 4烷氧基時,該C 1~C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基,例如甲氧基。
- 如請求項23所述的如式III所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,該R 1為 、 、 、 、 或 ,例如 、 或 ; 及/或,R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 及/或,R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 及/或,R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴時,該被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴為 、 、 或 ; 及/或,當R 4為3~6元雜環烷烴時,該3~6元雜環烷烴為 、 或 ; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴時,該被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴為 或 ; 及/或,當R 4為被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基時,該被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基為 。
- 如請求項23所述的如式III所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,R 4為氰基、被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴或被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴,或被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基; 及/或,R 4-1為鹵素或羥基; 及/或,R 4-2為C 1~C 4烷基; 及/或,R 4-3為羥基; 及/或,R 5為H、羥基或C 1~C 4烷氧基。
- 如請求項23所述的如式III所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,其中,R 4為氰基、被一個或多個R 4-1取代的3~6元環烷烴、3~6元雜環烷烴、被一個或多個R 4-2取代的3~6元雜環烷烴,或被一個或多個R 4-3取代的C 1~C 4烷基; R 4-1為鹵素或羥基; R 4-2為C 1~C 4烷基; R 4-3為羥基; R 5為H、羥基或C 1~C 4烷氧基。
- 一種如請求項1~28中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備PLK1抑制劑中的用途;該抑制劑較佳為在體外使用的抑制劑。
- 一種藥物組合物,其包含如請求項1~28任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物和藥用輔料。
- 一種如請求項1~28任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物在製備藥物中的用途; 該藥物為治療下述至少一種疾病的藥物:乳腺癌、***癌、肺癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、白血病和淋巴癌。
- 一種藥物組合,其包含如請求項1~28任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物,以及一種或多種化療劑,該一種或多種化療劑與該化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物同時、分別或連續使用。
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