KR20120091188A - Ｂａｃｅ 억제제로서의 이미노티아디아진 디옥시드 화합물, 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents

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제러드 엔. 커밍
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제프리 에이. 미시아스제크
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Abstract

본 발명의 다수의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 특정한 이미노티아디아진 디옥시드 화합물을 제공하고, 그의 입체이성질체, 및 상기 화합물 및 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00314

상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R9, 고리 A, 고리 B, m, n, p, -L1-, L2- 및 L3-은 독립적으로 선택되며, 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 신규 이미노티아디아진 디옥시드 화합물은 놀랍게도 그를 BACE 억제제로서 및/또는 β-아밀로이드 (Aβ) 생산과 관련된 다양한 병리상태의 치료 또는 예방을 위해 유리하게 하는 것으로 예상되는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 (단독으로 및 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여) 제약 조성물, 및 그의 제조 방법 및 알츠하이머병을 비롯한 아밀로이드 베타 (Aβ) 단백질과 관련된 병리상태의 치료의 용도가 또한 개시되어 있다.

Description

ＢＡＣＥ 억제제로서의 이미노티아디아진 디옥시드 화합물, 조성물, 및 그의 용도 {IMINOTHIADIAZINE DIOXIDE COMPOUNDS AS BACE INHIBITORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE}
관련 출원
본원은 본원에 참조로 포함된 2009년 10월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 61/249,685의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 특정한 이미노티아디아진 디옥시드 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 신규 이미노티아디아진 디옥시드 화합물은 놀랍게도 그를 BACE 억제제로서 및/또는 β-아밀로이드 ("Aβ") 생산과 관련된 다양한 병리상태의 치료 및 예방을 위해 유리하게 하는 것으로 예상되는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
아밀로이드 베타 펩티드 ("Aβ")는 β 아밀로이드 피브릴 및 플라크의 1차 성분이며, 이는 증가하고 있는 병리상태에 있어서 역할을 갖는 것으로 간주된다. 이러한 병리상태의 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실 (알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 기억 상실 포함), 주의력 결핍 증후군 (알츠하이머병 ("AD"), 파킨슨병 및 다운 증후군과 관련된 주의력 결핍 증후군 포함), 치매 (초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다운 증후군과 관련된 치매 포함), 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성, 신경변성, 후각 장애 (알츠하이머병, 파킨슨병 및 다운 증후군과 관련된 후각 장애 포함), β-아밀로이드 혈관병증 (뇌 아밀로이드 혈관병증 포함), 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 혈액투석 (β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유도되는 합병증), 신경변성 질환, 예컨대 스크래피, 소 해면상 뇌염, 크로이츠펠트- 야콥병, 외상성 뇌 손상 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Aβ 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질 ("APP")로 불리는 막횡단 단백질의 단백질 가수분해적 분해로부터 제조된 짧은 펩티드이다. Aβ 펩티드는 Aβ의 N-말단 근처 위치 근처의 β-세크레타제 활성, 및 Aβ의 C-말단 근처 위치에서의 감마-세크레타제 활성에 의해 APP의 절단으로부터 제조된다. (APP는 가용성 APPα로 공지된 분비된 비-아밀로이드생성 단편을 생성하면서, α-세크레타제 활성에 의해 또한 절단된다.) 베타 부위 APP 절단 효소 ("BACE-1")는 β-세크레타제 활성에 의해 Aβ의 생산을 초래하는 1차 아스파르틸 프로테아제로서 간주된다. BACE-1의 억제는 Aβ의 생산을 억제하는 것으로 나타났다.
AD는 전세계에 2천만 초과의 사람들에게 피해를 주는 것으로 추정되고, 치매의 가장 흔한 원인으로 생각된다. AD는 뉴런의 변성 및 손실 및 또한 노인성 플라크 및 신경원섬유 엉킴의 형성을 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는 근본적 원인보다는 오히려 그의 증상의 치료에 제한된다. 이러한 목적을 위해 승인된 증상-개선제는 예를 들어 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)®, 포레스트 파마슈티칼스, 인크.(Forrest Pharmaceuticals, Inc.)), 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)®, 화이자(Pfizer)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)®, 노파르티스(Novartis)), 갈란타민 (라자딘 레미닐(Razadyne Reminyl)®) 및 타크린 (코그넥스(Cognex)®)을 포함한다.
AD에서, β-세크레타제 및 감마-세크레타제 활성을 통해 형성된 Aβ 펩티드는 3차 구조를 형성할 수 있는데, 이 구조가 모여 아밀로이드 피브릴을 형성한다. Aβ 펩티드는 또한 Aβ 올리고머 (때때로 "Aβ 응집체" 또는 "A베타 올리고머"로서 언급됨)를 형성하는 것으로 나타났다. Aβ 올리고머는 Aβ 피브릴과 구조적으로 다른 2 내지 12개의 Aβ 펩티드로 구성된 작은 다량체 결합 구조이다. 아밀로이드 피브릴은 노인성 플라크, 신경염성 플라크로서 공지된 고밀도 형성물의 외부 뉴런을 침착시키거나, 또는 기억 및 인지에 중요한 뇌의 구역에서 플라크를 확산시킬 수 있다. Aβ 올리고머는 래트의 뇌 또는 세포 배양 내에 주입되는 경우 세포독성이다. 이러한 Aβ 플라크 형성 및 침착 및/또는 Aβ 올리고머 형성, 및 생성된 뉴런 사멸 및 인지 장애는 AD 병태생리학의 특징 중 하나이다. AD 병태생리학의 다른 특징은 비정상적으로 인산화 타우 단백질로 구성된 세포내 신경원섬유 엉킴 및 신경염증을 포함한다.
증거는 Aβ, Aβ 피브릴, 응집체, 올리고머 및/또는 플라크가 AD 병태생리학에서 원인적 역할을 한다는 것을 암시한다. (문헌 [Ohno et al., Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145]). APP 및 프레세닐린 1/2 (PS1/2)에 대한 유전자에서 돌연변이는 가족성 AD를 초래하는 것으로 공지되어 있고, Aβ의 42-아미노산 형태의 생산의 증가가 원인이 되는 것으로 간주된다. Aβ는 배양 및 생체내에서 신경독성으로 나타났다. 예를 들어, 노령의 영장류의 뇌에 주입되는 경우, 원섬유 Aβ는 주입부 주변에 뉴런 세포 사멸을 초래한다. 알츠하이머 병인에서 Aβ의 역할의 다른 직접적이고 정황적인 증거가 또한 공개되었다.
BACE-1은 알츠하이머병의 치료를 위한 허용되는 치료 표적이 되었다. 예를 들어, 문헌 [McConlogue et al., J. Bio. Chem., Vol. 282, No. 36 (Sept. 2007)]은 BACE-1 효소 활성의 부분적인 감소 및 Aβ 수준의 동시 감소가 AD에서의 치료적 개입을 위해 β-세크레타제를 표적으로 하면서, Aβ-유도된 AD-유사 병리상태의 극적인 억제를 야기한다는 것을 나타냈다. 문헌 [Ohno et al., Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145]은 5XFAD 마우스에서의 BACE-1의 유전자 결실이 Aβ 발생을 방해하고, 아밀로이드 침착을 차단하고, 뇌 피질 및 해마이행부 (5XFAD 마우스에서 가장 심각한 아밀로이드증을 나타내는 뇌 구역)에서 발견된 뉴런 손실을 예방하고, 5XFAD 마우스에서 기억력 결핍을 막는다고 보고한다. 상기 그룹은 또한 Aβ가 궁극적으로는 AD에서의 뉴런 사멸을 초래하며, BACE-1 억제는 AD의 치료의 접근법으로서 입증되었다고 결론지었다. 문헌 [Roberds et al., Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12, 1317-1324]은 β-세크레타제 활성의 억제 또는 손실이 Aβ에서 동시 감소를 유도하면서도, 어떠한 극심한 표현형 결함도 생성하지 않는다는 것을 입증하였다. 문헌 [Luo et al., Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3, March 2001]은 BACE-1가 결함된 마우스가 정상 표현형 및 파괴된 β-아밀로이드 발생을 갖는다는 것을 보고한다.
BACE-1은 또한 수많은 다른 다양한 병리상태를 위한 치료 표적으로서 확인 또는 시사되었으며, 여기서 Aβ 또는 Aβ 단편이 원인이 되는 것으로 확인되었다. 한 이러한 예는 다운 증후군에 걸린 환자의 AD-유형 증상의 치료이다. APP를 코딩하는 유전자는 염색체 21 상에서 나타나며, 이는 또한 다운 증후군에서 엑스트라 카피로서 발견되는 염색체이다. 다운 증후군 환자는 어린 나이에 AD를 얻는 경향이 있으며, 40세가 넘은 환자는 거의 모두 알츠하이머-유형 병리상태를 나타낸다. 이는 이들 환자에서 나타나는 APP 유전자의 엑스트라 카피 때문인 것으로 생각되는데, 이는 APP의 과다발현을 야기하여 이 집단에서 보이는 AD의 이환율을 초래하는 Aβ의 수준을 증가시킨다. 또한, APP 유전자를 포함하지 않는 염색체 21의 작은 영역의 복제를 갖는 다운증후군 환자는 AD 병리상태가 전개되지 않는다. 따라서, BACE-1의 억제제가 다운 증후군 환자에서 알츠하이머 유형의 병리상태를 감소시키는데 유용할 수 있다고 생각된다.
또 다른 예는 녹내장의 치료이다 (문헌 [Guo et al., PNAS, Vol. 104, No. 33, August 14, 2007]). 녹내장은 눈의 망막 질환이고, 전세계적으로 비가역적 실명의 주요 원인이다. 구오(Guo) 등은 Aβ가 실험적 녹내장에서 아폽토시스성 망막 신경절 세포 (RGC)와 함께 공동국재화되고, 용량- 및 시간-의존적 방식으로 생체내에서 상당한 RGC 세포 손실을 유도한다고 보고한다. 상기 그룹 보고는 단독으로 및 다른 접근법과 함께 β-세크레타제의 억제를 포함하여, Aβ 형성 및 응집 경로의 상이한 성분을 표적으로 하는 것이 생체내에서 녹내장 RGC 아폽토시스를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 증명하였다. 따라서, BACE-1의 억제에 의한 Aβ 생산의 감소는 녹내장의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 접근법과의 조합으로 유용할 수 있다.
또 다른 예는 후각 장애의 치료이다. 문헌 [Getchell et al., Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673]은 비강의 후방-배측 영역을 정렬시키는 후각 상피, 신경상피가 Aβ의 침착물, 과인산화 타우 단백질의 존재, 및 특히 이영양성 신경돌기를 포함하여, AD 환자의 뇌에서 발견된 수많은 동일한 병리학적 변화를 나타낸다는 것을 관찰하였다. 이와 관련된 다른 증거는 문헌 [Bacon AW, et al., Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD, et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995;104:655-61; Davies DC, et al., Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP, et al., Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; 및 Doty RL, et al., Brain Res Bull, 1987;18:597-600]에 의해 보고되었다. BACE-1의 억제에 의한 Aβ의 감소로 인한 이러한 변화를 다루는 것이 AD에 걸린 환자의 후각 감도를 회복시킬 수 있다는 것을 제안하는 것이 합리적이다.
BACE-2의 억제제인 화합물의 경우, 또 다른 예는 아밀로이드생성과 관련된 당뇨병을 포함하는 제II형 당뇨병의 치료이다. BACE-2는 췌장에서 발현된다. BACE-2 면역반응성은 인슐린 및 IAPP와 함께 공동-저장되지만, 다른 내분비 및 외분비 세포형이 결핍된 베타 세포의 분비 과립에 보고되었다. 문헌 [Stoffel et al., WO2010/063718]에는 대사 질환, 예컨대 제II형 당뇨병의 치료에서의 BACE-2 억제제의 용도가 개시되어 있다. 베타 세포의 분비 과립에서 BACE-2의 존재는 그것이 당뇨병-관련 아밀로이드생성에서 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다. (문헌 [Finzi, G. Franzi, et al., Ultrastruct Pathol. 2008 Nov-Dec;32(6):246-51].)
Aβ 또는 그의 단편의 형성 및 침착, 및/또는 아밀로이드 피브릴, 올리고머, 및/또는 플라크의 존재를 특징으로 하는 다른 다양한 병리상태는 신경변성 질환, 예컨대 스크래피, 소 해면상 뇌염, 외상성 뇌 손상 ("TBI"), 크로이츠펠트-야콥병 등, 제II형 당뇨병 (췌장의 세포를 생산하는 인슐린의 세포독성 아밀로이드 피브릴의 국부 축적을 특징으로 함) 및 아밀로이드 혈관병증을 포함한다. 이와 관련하여 상기 특허 문헌을 참조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kong et al., US2008/0015180]에는 Aβ 펩티드 형성을 억제하는 작용제로 아밀로이드증을 치료하는 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 또 다른 예로서, 론 (Loane) 등은 외상성 뇌 손상을 위한 치료 표적으로서 아밀로이드 전구체 단백질 세크레타제의 표적화를 보고한다. (2009년 3월 15일에 온라인 공개된 문헌 [Loane et al., "Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury", Nature Medicine, Advance Online Publication].) Aβ 또는 그의 단편의 부적절한 형성 및 침착, 및/또는 아밀로이드 피브릴의 존재, 및/또는 그에 대한 BACE-1의 억제제(들)가 치료 가치가 있을 것으로 예상되는 것을 특징으로 하는, 여전히 다른 다양한 병리상태가 하기에 추가로 논의된다.
Aβ의 침착을 억제하는 치료 잠재력은 BACE-1을 특성화하고, BACE-1의 억제제 및 다른 세크레타제 효소 억제제를 확인하기 위해 많은 그룹을 자극하였다. 특허 문헌으로부터의 예는 늘어나고 있으며, WO2006009653, WO2007005404, WO2007005366, WO2007038271, WO2007016012, US2005/0282826, US2007072925, WO2007149033, WO2007145568, WO2007145569, WO2007145570, WO2007145571, WO2007114771, US20070299087, WO2005/016876, WO2005/014540, WO2005/058311, WO2006/065277, WO2006/014762, WO2006/014944, WO2006/138195, W02006/138264, WO2006/138192, WO2006/138217, WO2007/050721, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2006/138230, WO2006/138265, WO2006/138266, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2008/073365, WO2008/073370, WO2008/103351, US2009/041201, US2009/041202 및 WO2010/047372를 포함한다.
발명의 개요
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 집합적으로 또는 개별적으로 "본 발명의 화합물(들)"로서 본원에 언급되는 특정한 이미노티아디아진 디옥시드 화합물을 제공한다. 본 발명의 신규 이미노티아디아진 디옥시드 화합물은 놀랍게도 그를 BACE 억제제로서 및/또는 본원에 기재된 다양한 병리상태의 치료 또는 예방을 위해 유리하게 하는 것으로 예상되는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 다양한 실시양태, 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 IIA-2의 화합물을 포함하는 각각의 변수 및 그의 다양한 실시양태에서, 달리 나타내지 않는 한, 각각의 변수는 다른 것과 독립적으로 선택된다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 다양한 실시양태, 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 IIA-2의 화합물을 포함하는 각각의 변수 및 그의 다양한 실시양태에서, 이러한 화학식 및 예는 모든 형태의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 및 상기 화합물 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염의 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 I을 갖고, 그의 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 에스테르, 및 상기 화합물, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 에스테르의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
-L1-은 결합, 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐- 및 -알키닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
-L2-는 결합, 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐- 및 -알키닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
각각의 -L3-은 독립적으로 결합, 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐-, -알키닐-, -N(R7)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-알킬 -알킬-O-, -N(R7)-알킬-, -알킬-N(R7)-, -할로알킬-NH- 및 -NH-할로알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,
m은 0 이상이고;
n은 0 이상이고;
p는 0 이상이고,
여기서, m 및 n의 합계의 최대 값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, p의 최대 값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고;
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R1의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬-은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2의 각각의 상기 알킬 및 상기 할로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
R3은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2의 각각의 상기 알킬 및 상기 할로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R4의 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
고리 A는 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 고리 B (존재하는 경우에)는 독립적으로 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R5 (존재하는 경우에)의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 비치환되거나 또는 추가로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로알킬, 할로, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -N(R8)2, -OR7, -C(O)N(R8)2 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
각각의 R6 (존재하는 경우에)은 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬-, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R7 (존재하는 경우에)은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 (존재하는 경우에)은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬-, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬- 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 (존재하는 경우에)은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, R10 (존재하는 경우에)의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 독립적으로 비치환되거나 또는 추가로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로알킬, 할로, -CN, -NO2, -N(R8)2, -OR7 및 -C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 독립적으로 선택된 기로 치환된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 임의로 허용가능한 (예를 들어, 제약상 허용되는) 담체 또는 희석제 중에, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 제약 조성물을 포함하는, 본 발명의 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 하나의 화합물), 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물(들) 및/또는 상기 호변이성질체(들)의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 아밀로이드 β 병리상태 (Aβ 병리상태) 및/또는 그의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 개선 및/또는 그의 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물(들) 및/또는 상기 호변이성질체(들)의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병리상태 및/또는 그의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 개선 및/또는 그의 발병을 지연하는 다양한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 임의로 추가로 치료할 환자를 치료하는데 적합한 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 상기 및 다른 실시양태는 하기에 상세히 기재되어 있거나 또는 당업자에게 쉽게 명백하게 될 것이고, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
상세한 설명:
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 하기 구조 화학식 I을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IA를 갖고, 그의 호변이성질체 및 전구약물, 및 상기 화합물, 호변이성질체 및 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
<화학식 IA>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, L1, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IA-1을 갖고, 그의 호변이성질체 및 전구약물, 및 상기 화합물, 호변이성질체 및 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
<화학식 IA-1>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, L1, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 IA-2를 갖고, 그의 호변이성질체 및 전구약물, 및 상기 화합물, 호변이성질체 및 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
<화학식 IA-2>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, L1, L2, L3, R2, R3, R4, R5, R9, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R1은 H, 저급 알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R1은 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R1은 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R1은 메틸이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서:
R1은 H, 저급 알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R3은 H이고, R2는 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R3은 H, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R3은 H, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R3은 H, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R3은 H, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, -L2-는 결합이고, R4는 저급 알킬이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, -L2-는 결합이고, R4는 메틸이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1 및 IA-2에서, R1은 저급 알킬이고, R2는 H이고, -L2-는 결합이고, R4는 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 II를 갖고, 그의 호변이성질체 및 전구약물, 및 상기 화합물, 호변이성질체 및 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서, R3, L1, L2, 고리 A, 고리 B, R5, R9, m, n 및 p는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IIA를 갖고, 그의 호변이성질체 및 전구약물, 및 상기 화합물, 호변이성질체 및 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
<화학식 IIA>
Figure pct00006
상기 식에서, R3, L1, L3, 고리 A, 고리 B, R5, R9, m, n 및 p는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IIA-1을 갖고, 그의 호변이성질체 및 전구약물, 및 상기 화합물, 호변이성질체 및 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
<화학식 IIA-1>
Figure pct00007
상기 식에서, R3, L1, L3, 고리 A, 고리 B, R5, R9, m, n 및 p는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 IIA-2를 갖고, 그의 호변이성질체 및 전구약물, 및 상기 화합물, 호변이성질체 및 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다:
<화학식 IIA-2>
Figure pct00008
상기 식에서, R3, L1, L3, 고리 A, 고리 B, R5, R9, m, n 및 p는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, R3은 H, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, R3은 H, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, R3은 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 결합, 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬- 및 -알케닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬- 및 -알케닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
-L1-은 -알킬- 및 -할로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 결합 또는 2가 저급 알킬 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 결합을 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 2가 저급 알킬 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 -CH2-를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 -CH2CH2-를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 0이고, m은 1 이상이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1 이상이고, p는 0 이상이고, m은 0이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1이고, p는 0 이상이고, m은 0 이상이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1이고, p는 0 이상이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1이고, p는 0 이상이고, m은 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1이고, p는 0 이상이고, m은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1이고, p는 0 이상이고, m은 1이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1이고, p는 0 이상이고, m은 2이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 1이고, p는 0 이상이고, m은 3이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서: -L1-은 결합 또는 -CH2-를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
고리 A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
각각의 -L3-은 독립적으로 결합, 또는 -NHC(O), -C(O)NH-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH- 및 -CH(CF3)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
각각의 -L3-은 독립적으로 결합, 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 1이고, -L3-은 결합, 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 1이고, -L3-은 결합을 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 1이고, -L3-은 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 1이고, -L3-은 -C(O)NH-이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 1이고, -L3-은 -NHC(O)-이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 1 이상이고;
p는 0 이상이고;
각각의 고리 B는 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 1 이상이고;
p는 0 이상이고;
각각의 고리 B는 독립적으로 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리딜 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
m은 1 이상이고, 각각의 R5 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
m은 1 이상이고, 각각의 R5 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
m은 1 이상이고, 각각의 R5 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
m은 0 이상이고, n은 1 이상이고, p는 1 이상이고, 각각의 R9 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬-, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬- 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
m은 0 이상이고, n은 1 이상이고, p는 1 이상이고, 각각의 R9 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐, 페닐, 벤질 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
m은 0 이상이고, n은 1 이상이고, p는 1 이상이고, 각각의 R9 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐, 페닐, 벤질 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서, n은 0이고, 하기 모이어티:
Figure pct00009
는 형태
Figure pct00010
를 갖는다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 0이고;
m은 1 이상이고;
하기 모이어티:
Figure pct00011
는 형태
Figure pct00012
를 갖고;
-L1-은 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5 기는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
n은 0이고;
하기 모이어티:
Figure pct00013
는 형태
Figure pct00014
를 갖고;
-L1-은 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 이상이고;
각각의 R5 기 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 이상이고;
각각의 R5 기 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1이고;
-L3-은 결합, 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리딜 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 이상이고;
각각의 R9 기 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐, 페닐, 벤질 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2에서:
-L1-은 결합을 나타내고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
m은 0 이상이고;
각각의 R5 기 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1이고;
-L3-은 결합, 또는 -NHC(O), -C(O)NH-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH- 및 -CH(CF3)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 이상이고;
각각의 R9 기 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2) -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐, 아릴, 아릴알킬-, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬- 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 이러한 실시양태에서, m 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 내지 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이다.
한 이러한 실시양태에서, 각각의 R5 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 이러한 실시양태에서, 각각의 R9 (존재하는 경우에)는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로-치환된 헤테로알킬, 할로, -O-알킬, -O-알킬-OH, -O-데우테로알킬, -O-헤테로알킬, -O-헤테로알킬-아릴, -O-할로알킬, 헤테로아릴, 알킬-치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, OH, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 헤테로아릴, CN, -S(F)5, -S-알킬 및 -S(O)2알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 중수소화물 또는 본 발명의 상기 중수소화 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 중수소화 화합물의 특정한, 비제한적 예는 본원에 기재되고 예시되어 있으며, 화학식 Id, IId 및 IIId의 중수소화 화합물을 포함한다. 당업자는 나타내어진 비제한적 예 이외에, 다른 이용가능한 수소 원자가 하기에 기재된 바와 같은 유사한 방식으로 중수소화될 수 있다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 이러한 중수소화 화합물은 또한 본 발명의 화합물 중에 속하는 것으로 고려되어야 한다. 생성된 화합물은 본원에서 본 발명의 "중수소화" 화합물 또는 대안적으로 본 발명의 화합물의 "중수소화물(들)"로서 언급된다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방식으로 중수소화될 수 있다.
따라서, 비제한적 실시양태에서, 본 발명의 중수소화 화합물은 하기 구조 화학식 Id를 갖는다:
<화학식 Id>
Figure pct00015
상기 식에서:
R1, R2, R3, R4, R5 (존재하는 경우에) 및/또는 R9 (존재하는 경우에)에 존재하는 1개 이상의 수소 원자, 또는 고리 A 또는 고리 B (존재하는 경우에) 상에 존재하는 1개 이상의 임의의 이용가능한 수소 원자(들)는 중수소에 의해 대체되고;
각각의 나머지 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같거나, 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고, 예를 들어, 화학식 IA, IA-1, IA-2, II, IIA, IIA-1 및 II-A2의 실시양태 및 그의 다양한 실시양태가 또한 화학식 Id의 화합물의 범주 내에 있다.
예를 들어, 한 비제한적 실시양태에서, 화학식 Id에서, R1은 -CD3이고, 각각의 R2, R3, R4, R5, R9, -L1-, -L2-, -L3-, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 화학식 I 또는 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 또는 II-A2 중 어느 하나 또는 본원에 기재된 다양한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 예로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 화학식 Id에서, R2는 D이고, 각각의 R1, R3, R4, R5, R9, -L1-, -L2-, -L3-, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 화학식 I 또는 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 또는 II-A2 중 어느 하나, 또는 본원에 기재된 다양한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 예로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 화학식 Id에서, R3은 D이고, 각각의 R1, R2, R4, R5, R9, -L1-, -L2-, -L3-, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 화학식 I 또는 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 또는 II-A2 중 어느 하나, 또는 본원에 기재된 다양한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 예로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 화학식 Id에서, R4는 부분 또는 완전 중수소화 저급 알킬이고, 각각의 R1, R2, R3, R5, R9, -L1-, -L2-, -L3-, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 화학식 I 또는 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 또는 II-A2 중 어느 하나, 또는 본원에 기재된 다양한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 예로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 화학식 Id에서, R5는 D이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R9, -L1-, -L2-, -L3-, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 화학식 I 또는 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 또는 II-A2 중 어느 하나, 또는 본원에 기재된 다양한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 예로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 화학식 Id에서, R9는 D이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, -L1-, -L2-, -L3-, 고리 A, 고리 B, m, n 및 p는 화학식 I 또는 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 또는 II-A2 중 어느 하나, 또는 본원에 기재된 다양한 실시양태에 정의된 바와 같다.
추가의 예시로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 본 발명의 중수소화 화합물은 하기 구조 화학식 IId를 갖는다:
<화학식 IId>
Figure pct00016
상기 식에서:
모이어티 -CD3은 모이어티 -CH3의 중수소화 형태를 나타내고;
각각의 나머지 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같거나, 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고, 예를 들어, 화학식 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 및 II-A2의 실시양태 및 그의 다양한 실시양태가 또한 화학식 IId의 화합물의 범주 내에 있다.
추가의 예시로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 본 발명의 중수소화 화합물은 하기 구조 화학식 IIId를 갖는다:
<화학식 IIId>
Figure pct00017
상기 식에서:
모이어티 -D는 수소의 중수소화 형태를 나타내고;
각각의 나머지 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같거나, 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고, 예를 들어, 화학식 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 및 II-A2의 실시양태 및 그의 다양한 실시양태가 또한 화학식 IIId의 화합물의 범주 내에 있다. 한 실시양태에서, 화학식 IIId에서, R3은 D이다.
추가의 예시로서, 또 다른 비제한적 실시양태에서, 본 발명의 중수소화 화합물은 하기 구조 화학식 IVd를 갖는다:
<화학식 IVd>
Figure pct00018
상기 식에서:
모이어티 -D는 수소의 중수소화 형태를 나타내고;
각각의 나머지 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같거나, 또는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 기재된 바와 같고, 예를 들어, 화학식 IA, IA-1, IA-2, II, II-A, II-A1 및 II-A2의 실시양태 및 그의 다양한 실시양태가 또한 화학식 IVd의 화합물의 범주 내에 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 입체이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명이 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하지만, 상기 구조 화학식 및 상기 예에 나타난 입체배위가 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로서 예상된다는 것을 인지해야 할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 1 내지 3개의 탄소 원자는 모든 원자가 요건이 충족되는 한, 1 내지 3개의 규소 원자로 대체될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표의 각각의 화합물이며, 하기 제조 실시예에서 상응하는 예에 대해 나타난 구조를 갖는다.
본 발명은 본 발명의 실시예 화합물의 각각의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 상기 화합물, 상기 입체이성질체, 및/또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다. 각각의 실시예 화합물의 이러한 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 상기 화합물, 상기 입체이성질체 및/또는 상기 호변이성질체의 제약상 및 용매화물은 각각 본 발명의 추가 실시양태를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 염 또는 용매화물, 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용매화물 또는 그의 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 호변이성질체 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 하나 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 비제한적 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 포함한다: (a) 알츠하이머병의 치료에 유용한 약물 및/또는 알츠하이머병의 하나 이상의 증상을 치료하는데 유용한 약물, (b) 합성 Aβ를 억제하는데 유용한 약물 및 (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 추가의 비제한적 예는 Aβ와 관련된 임의의 병리상태 및/또는 그의 증상의 치료, 예방, 발병의 지연, 개선에 유용한 약물을 포함한다. Aβ와 관련된 병리상태의 비제한적 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 기억 상실, 파킨슨병과 관련된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 혈액투석 합병증 (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유도되는 합병증으로부터), 스크래피, 소 해면상 뇌염, 외상성 뇌 손상 ("TBI"), 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함하며, 상기 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 병리상태 또는 병리상태들을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 무스카린성 길항제 (예를 들어, m1 효능제 (예컨대 아세틸콜린, 옥소트레모린, 카르바콜 또는 McNa343), 또는 m2 길항제 (예컨대 아트로핀, 디시클로베린, 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로퓸, 메톡트라민, 트리피타민 또는 갈라민)); 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트®), 갈란타민 (라자딘®) 및 리바스티그민 (엑셀론®); N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제 (예를 들어, 나멘다® (포레스트 파마슈티칼스, 인크.로부터 입수가능한 메만틴 HCl); 콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제의 조합물; 감마 세크레타제 조절제; 감마 세크레타제 억제제; 비-스테로이드성 항염증제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 항염증제; 항-아밀로이드 항체 (예컨대 바피네우제맙, 와이어쓰/엘란); 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 프로모터; PDE-10 억제제; 타우 키나제 억제제 (예를 들어, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제 또는 ERK 억제제); 타우 응집 억제제 (예를 들어, 렘버(Rember)®); RAGE 억제제 (예를 들어, TTP 488 (PF-4494700)); 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 상향조절제, 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴) 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대 에제티미브) 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대, 예를 들어, 비토린(Vytorin)®)의 조합물; 피브레이트 (예컨대, 예를 들어, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트 및 알루미늄 클로피브레이트); 피브레이트 및 콜레스테롤 저하제 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 니코틴성 수용체 효능제; 니아신; 니아신 및 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 콜레스테롤 저하제 (예를 들어, 심코르(Simcor)® (애보트 래보러토리즈, 인크.(Abbott Laboratories, Inc.)로부터 입수가능한 니아신/심바스타틴)의 조합물; LXR 효능제; LRP 모방체; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; 5-HT4 효능제 (예를 들어, PRX-03140 (에픽스 파마슈티칼스(Epix Pharmaceuticals))); 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR5 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR2/3 길항제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; A베타 유출을 유도할 수 있는 작용제, 예컨대 겔솔린; 금속-단백질 감쇠 화합물 (예를 들어, PBT2); 및 GPR3 조절제; 및 항히스타민제, 예컨대 디메볼린 (예를 들어, 디메본(Dimebon)®, 화이자).
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 및 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 본 발명의 화합물 및 유효량의 하나 이상의 무스카린성 효능제 또는 길항제 (예를 들어, m1 효능제 또는 m2 길항제), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 콜린에스테라제 억제제 (예컨대, 예를 들어, (±)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸-1H-인덴-1-온 히드로클로라이드, 즉, 도네페질 히드로클로라이드, 도네페질 히드로클로라이드의 아리셉트® 상표로서 입수가능함), N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 억제제 (예컨대, 예를 들어, 나멘다® (메만틴 HCl)); 항-아밀로이드 항체 (예컨대 바피뉴주맙, 와이어쓰/엘란), 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 및 본 발명의 화합물 이외의 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량 (즉, 치료 유효량)의 하나 이상의 화합물과 조합된, 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 콜린에스테라제 억제제 (예컨대, 예를 들어, (±)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸-1H-인덴-1-온 히드로클로라이드, 즉, 도네페질 히드로클로라이드, 도네페질 히드로클로라이드의 아리셉트® 상표로서 이용 가능함), N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 억제제 (예컨대, 예를 들어, 나멘다® (메만틴 HCl))로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량 (즉, 치료 유효량)의 하나 이상의 화합물과 조합된, 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량 (즉, 치료 유효량)의 하나 이상의 감마 세크레타제 억제제와 조합된, 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량 (즉, 치료 유효량)의 하나 이상의 감마 세크레타제 조절제와 조합된, 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량 (즉, 치료 유효량)의 하나 이상의 감마 세크레타제 억제제와 조합되고, 하나 이상의 감마 세크레타제 조절제와 추가로 조합된, 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 순수한 형태, 단리된 형태, 및/또는 단리되고 순수한 형태로 제공한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 및/또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로서 예상되고, 하기에 보다 상세히 기재된다.
본 발명의 화합물의 중수소화물 또는 상기 중수소화물의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 중수소화물, 상기 입체이성질체 및/또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로서 예상되고, 하기에 보다 상세히 기재된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 β-세크레타제를 발현하는 세포의 집단을 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 β-세크레타제를 억제하는데 유효한 양으로 노출시키는 것을 포함하는, β-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 β-세크레타제의 억제를 필요로 하는 환자에서 β-세크레타제를 억제하는데 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 β-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1을 발현하는 세포의 집단을 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 상기 세포에서 BACE-1을 억제하는데 유효한 양으로 노출시키는 것을 포함하는, BACE-1을 억제하는 방법을 제공한다. 한 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체내에 존재한다. 이러한 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체외에 존재한다. 이러한 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 시험관내에 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-2를 발현하는 세포의 집단을 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 상기 세포에서 BACE-2를 억제하는데 유효한 양으로 노출시키는 것을 포함하는, BACE-2를 억제하는 방법을 제공한다. 한 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체내에 존재한다. 이러한 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체외에 존재한다. 이러한 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 시험관내에 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-1의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에서 BACE-1을 억제하는데 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 BACE-1을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BACE-2의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에서 BACE-2를 억제하는데 치료상 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 BACE-2를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 APP로부터의 Aβ의 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 Aβ 형성을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 APP로부터의 Aβ의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ 플라크 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 Aβ 플라크 형성을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ 플라크의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ 피브릴의 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 Aβ 피브릴 형성을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ 피브릴의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ 올리고머의 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 Aβ 피브릴 형성을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 Aβ 올리고머의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ 피브릴 및 Aβ 올리고머의 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 Aβ 피브릴 형성을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, Aβ 피브릴 및 Aβ 올리고머의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 플라크 및/또는 신경원섬유 엉킴의 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 Aβ 피브릴 형성을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 노인성 플라크 및/또는 신경원섬유 엉킴의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아밀로이드 β 병리상태 ("Aβ 병리상태") 및/또는 상기 병리상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및/또는 그의 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 병리상태를 치료하기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 병리상태 및/또는 상기 병리상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및/또는 그의 발병을 지연하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ와 관련된 하나 이상의 병리상태 및/또는 Aβ와 관련된 하나 이상의 병리상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및/또는 그의 발병을 지연하는 방법을 제공한다. Aβ와 관련된 병리상태의 비제한적 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 기억 상실, 파킨슨병과 관련된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 과련된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 당뇨병-관련 아밀로이드생성, 혈액투석 합병증 (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유도되는 합병증으로부터), 스크래피, 소 해면상 뇌염, 외상성 뇌 손상 ("TBI") 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함하며, 상기 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체, 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 병리상태 또는 병리상태들을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 임의로 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 신경계 조직 (예를 들어, 뇌)의 내부, 표면 또는 주변의 아밀로이드 단백질 (예를 들어, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 임의로 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량 (즉, 치료 유효량)의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다운 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 다운 증후군을 치료하는데 유용한 유효량 (즉, 치료 유효량)의 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 경도 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 경도 인지 장애를 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 경도 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명은 본 발명은 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 녹내장을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 뇌 아밀로이드 혈관병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 상기 호변이성질체 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 졸중의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 상기 호변이성질체 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 졸중을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 졸중을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치매의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 상기 호변이성질체 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 치매를 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 치매를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 소교세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 상기 호변이성질체 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 소교세포증을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 소교세포증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 뇌 염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 상기 호변이성질체 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 뇌 염증을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 뇌 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 상기 호변이성질체 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 외상성 뇌 손상을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 후각 기능 손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상 (예를 들어, 하나)의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 상기 호변이성질체 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 단독으로 또는 후각 기능 손상을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 활성제와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 후각 기능 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 (예컨대, 예를 들어, (±)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 히드로클로라이드, 즉, 도네페질 히드로클로라이드, 도네페질 히드로클로라이드의 아리셉트® 상표로서 입수가능함)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상 추가의 치료제는 Aβ 항체 억제제, 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제 및 본 발명의 화합물 이외의 베타 세크레타제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상 추가의 치료제는 엑셀론 (리바스티그민)이다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 코그넥스 (타크린)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 타우 키나제 억제제 (예를 들어, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제, ERK 억제제)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 항-Aβ 백신으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 APP 리간드로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 효소 및/또는 네프릴리신을 분해시키는 인슐린을 상향 조절하는 하나 이상의 작용제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 콜레스테롤 저하제로부터 선택된다. 상기 콜레스테롤 저하제의 비제한적 예는 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 및 식물영양소를 포함한다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 피브레이트로부터 선택된다. 상기 피브레이트의 비제한적 예는 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트 및 알루미늄 클로피브레이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 LXR 효능제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 LRP 모방체로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 니코틴성 수용체 효능제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 H3 수용체 길항제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 hsp90 억제제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 m1 무스카린성 수용체 효능제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법, 상기 하나 이상 추가의 치료제는 하나 이상의 5-HT6 수용체 길항제, mGluR1 및 mGluR5 양성 알로스테릭 조절제 또는 효능제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 mGluR2/3 길항제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 신경염증을 감소시킬 수 있는 하나 이상의 항염증제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 PAI-1 억제제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 상기 인용된 치료 방법에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제는 Aβ 유출을 유도할 수 있는 하나 이상의 작용제로부터 선택된다. Aβ 유입을 유도할 수 있는 작용제의 하나 비제한적 예는 겔솔린이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 별개의 용기, 단일 패키지에서 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 하나의 용기는 유효량의 본 발명의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 제약상 허용되는 담체 중에 포함하고, 임의로 또 다른 용기 (즉, 제2 용기)는 유효량의 또 다른 제약 활성 성분 (하기 기재된 바와 같음)을 포함하고, 본 발명의 화합물 및 다른 제약 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머병의 치료 또는 (b) 신경계 조직 (예를 들어, 뇌)의 내부, 표면 또는 주변에서 아밀로이드 단백질 (예를 들어, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착의 억제 또는 (c) 신경변성 질환의 치료, 또는 (d) BACE의 억제에 효과적이다.
그의 다양한 실시양태에서, 본 발명은 상기 및 하기에 기재된 방법 중 어느 하나를 제공하고, 여기서 본 발명의 화합물(들)은 하기 기재된 본 발명의 예시적인 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 화합물들이다.
그의 다양한 실시양태에서, 본 발명은 상기 및 하기에 기재된 제약 조성물 중 어느 하나를 제공하고, 여기서 본 발명의 화합물(들)은 하기 기재된 본 발명의 예시적인 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 화합물들이다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 용도 (예를 들어 치료 방법, 제약 조성물 및 키트에 관한 실시양태)에 관한 상기 또는 하기 실시양태 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 Aβ 병리상태의 치료, 발병의 지연 및/또는 예방 및/또는 하나 이상의 Aβ 병리상태 중 하나 이상의 증상의 치료, 발병의 지연 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
정의
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각각의 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 곳을 제외하고, 하기 정의는 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 교환 가능하게 사용되어 동일한 구조를 기재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 정의는 용어가 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 것과 관계없이 적용된다. 따라서 "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", 아릴알킬-, 알킬아릴-, "알콕시" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원에 기재된 본 발명의 다양한 실시양태에서, 실시양태와 관련하여 구체적으로 정의되지 않은 임의의 변수가 화학식 I에 정의된 바와 같다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 내용, 반응식, 실시예 및 표의 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 추정된다.
본원에 기재된 바와 같이, "본 발명의 실시예 화합물" (또는 "실시예 화합물" 또는 "실시예")은 제조 실시예에서 실시예 번호로 설명된 각각의 화합물을 집합적으로 및 개별적으로 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, R1, R2, R3, 및 R4와 같은 변수는 비치환되거나 또는 1개 이상의 R5 기로 치환될 수 있다. 치환기의 상한 수 (어구에서 "1개 이상의 치환기"로 지칭됨)는 화학적으로 안정한 모이어티를 야기하는 치환기에 의한 대체를 위해 이용가능한 적절한 모이어티 (R1, R2, R3 또는 R4) 상에 이용가능한 수소 원자의 수라는 것을 이해해야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식의 하나 이상의 변수 -L1-, -L2- 및 -L3-은 임의로 독립적으로 결합을 나타낸다. 이러한 변수는 결합을 나타내고, 상기 변수에 의해 연결된 모이어티는 공유 결합에 의해 직접적으로 부착된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 비제한적 예시로서, -L1-, -L2- 및 -L3-이 각각 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 나타날 수 있다:
Figure pct00019
본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 모이어티
Figure pct00020
는 "고리 A"로서 본원에 언급된 고리를 나타낸다.
본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 모이어티
Figure pct00021
는 "고리 B"로서 본원에 언급된 고리를 나타낸다.
"하나 이상"은 하나 또는 하나 초과, 예를 들어, 1, 2 또는 3, 또는 또 다른 예에서, 1 또는 2, 또는 또 다른 예에서 1을 의미한다.
본 발명의 화합물의 다양한 화학식에서, 예를 들어, 화학식 I에서, m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,
m은 0 이상이고;
n은 0 이상이고;
p는 0 이상이고,
여기서, m 및 n의 합계의 최대 값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, p의 최대 값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이다. 염 형태를 제외하고, "이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수"는 중성 분자를 야기할 최대 개수를 지칭한다.
비제한적 예시에 의해, 고리 A가
Figure pct00022
기인 경우, m 및 n의 합계의 최대 값은 17이다. 고리 A가
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
기인 경우, m 및 n의 합계 상의 최대 값은 3이다.
본 발명의 화합물에서, 예를 들어, 화학식 I에서, 각각의 고리 A 및 고리 B (존재하는 경우에)는 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 기는 비치환되거나 또는 화학식 I에 나타난 바와 같이 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노시클릭 아릴"은 페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 지칭하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리돈, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴), 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴 및 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아지닐) 및 그의 옥시드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노시클릭 시클로알킬"은 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 기를 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬 기의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노시클릭 시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비방향족 3- 내지 7-원 시클로알킬 기를 지칭한다. 비제한적 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 지칭하고, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피페리딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤 및 피롤리디논 및 그의 옥시드를 포함한다.
저급 알킬-치환된 옥세타닐의 비제한적 예는 하기 모이어티를 포함한다:
Figure pct00025
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알케닐"은 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 지칭하고, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐 및 디히드로티오피라닐 및 그의 옥시드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "멀티시클릭 기"는 2개 (비시클릭), 3개 (트리시클릭) 또는 더 많은 융합된 고리를 포함하는 융합된 고리계를 지칭하며, 여기서, 융합된 고리계의 각각의 고리는 독립적으로 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 융합된 고리 상에 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 (존재하는 경우) 고리 헤테로원자에 대한 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 도시된 각각의 하기 멀티시클릭 기가 비치환되거나 또는 치환될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 단지 모 모이어티에 대한 부착 지점이 파선에 의해 나타난다.
용어 멀티시클릭 기는 비시클릭 방향족 기를 포함한다. 비시클릭 방향족 기를 포함하는 멀티시클릭 기의 비제한적 예는
Figure pct00026
를 포함한다.
용어 멀티시클릭 기는 1 내지 3개 또는 그 초과의 고리 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로방향족 기를 포함하고, 각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)2, 및 N, O 및 S의 옥시드, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로방향족 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예 (각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)는 하기, 및 그의 옥시드를 포함한다:
Figure pct00027
용어 멀티시클릭 기는 포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 포화 비시클릭 시클로알킬 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00028
용어 멀티시클릭 기는 부분 불포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 부분 불포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함하는 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00029
용어 멀티시클릭 기는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 부분 또는 완전 포화 비시클릭 기를 포함하고, 각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)2, 및 N 및 S의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 정의된 바와 같이, 이러한 고리는 또한 임의로 1개 이상의 옥소 기를 함유할 수 있다. 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 부분 또는 완전 포화 비시클릭 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예 (각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)는 하기 및 그의 옥시드를 포함한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
용어 멀티시클릭 기는 방향족 트리시클릭 기, 시클로알킬 트리시클릭 기, 뿐만 아니라 헤테로방향족 및 부분 및 완전 포화 트리시클릭 기를 포함한다. 고리 헤테로원자를 포함하는 트리시클릭 기의 경우, 상기 트리시클릭 기는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5)의 고리 헤테로원자를 포함하며, 여기서, 각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)2, 및 N, O 및 S의 옥시드로부터 선택된다. 트리시클릭 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기 및 가능한 경우, 그의 옥시드를 포함한다:
Figure pct00033
"환자"는 인간 및 비-인간 동물 둘 다를 포함한다. 비-인간 동물은 연구용 동물 및 애완 동물, 예컨대 마우스, 영장류, 원숭이, 대형 유인원, 개 (예를 들어, 개) 및 고양이 (예를 들어, 집고양이)를 포함한다.
"제약 조성물" (또는 "제약상 허용되는 조성물")은 환자에게 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 이러한 조성물은 본 발명의 순수한 화합물 (또는 화합물) 또는 그의 혼합물, 또는 염, 용매화물, 전구약물, 이성질체 또는 그의 호변이성질체를 함유할 수 있거나, 또는 그들은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 용어 "제약 조성물"은 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 하나 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제의 목록으로부터 선택된 추가의 작용제로 구성된 벌크 조성물 및 개별적 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별적 투여 단위는 "하나 초과의 제약 활성제"의 고정량을 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개별적 투여 단위로 아직 형성되지 않은 물질이다. 예시적 투여 단위는 경구 투여량 단위, 예컨대 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 전술한 벌크 조성물 및 개별적 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하다.
"알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 쇄 중에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬 기는 쇄 중에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 기는 쇄 중에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 쇄 중에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미하며, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. "알킬"은 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 본원에 기재된 바와 같거나 또는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 스피로시클로알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, 카르복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"할로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 할로 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로알킬"은, 1개 이상의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통과한다. 적합한 이러한 헤테로원자는 O, S, S(O), S(O)2 및 -NH-, -N(알킬)-을 포함한다. 비제한적 예는 에테르, 티오에테르, 아민, 히드록시메틸, 3-히드록시프로필, 1,2-디히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 기를 의미하며, 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 쇄 중에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 알케닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. "알케닐"은 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 대체될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기에 정의된 알킬 기로부터 수소 원자의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다. 보다 일반적으로, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 등의 접미사 "엔"은 2가 모이어티를 나타내고, 예를 들어, -CH2CH2-는 에틸렌이고,
Figure pct00034
은 파라-페닐렌이다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 기를 의미하며, 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 쇄 중에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 알키닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알케닐렌"은 상기에 정의된 알케닐 기로부터 수소의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알케닐렌의 비제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 및 -CH=CHCH2-를 포함한다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6 개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞에 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 질소, 산소 또는 황 원자 중 적어도 하나가 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다.
"헤테로아릴"은 또한 상기에 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (대안적으로 티오페닐로서 지칭됨), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 추가로 시클로알킬의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00035
"시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알케닐은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 고리계의 1개 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)이다. 어떠한 인접한 산소 및/또는 황 원자도 고리계에 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞에 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 질소, 산소 또는 황 원자 중 적어도 하나가 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 중 임의의 -NH는 예컨대 예를 들어, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호는 본 발명의 일부로서 또한 고려된다. 헤테로시클릴은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 따라서, 용어 "옥시드"는 본원에 기재된 일반적 구조에서 변수의 정의로 나타나는 경우, 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드를 지칭한다. 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상에 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클릴은 고리 중 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함한다). 이러한 =O 기는 하기 기재된 바와 같이 "옥소"로서 본원에서 언급될 수 있다.
"헤테로시클로알케닐" (또는 "헤테로시클레닐")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 고리계 중 1개 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자 (단독 또는 조합)이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 어떠한 인접한 산소 및/또는 황 원자도 고리계에 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞에 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 질소, 산소 또는 황 원자 중 적어도 하나가 고리 원자로 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로시클레닐은 임의로 1개 이상의 고리계 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 "고리계 치환기"는 상기 정의된 바와 같다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로시클레닐"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클레닐은 고리 중에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함한다). 이러한 모이어티의 예는 피롤리데논 (또는 피롤론)이다:
Figure pct00036
본 발명의 헤테로원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에는 히드록실기가 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 원자 상에 N 또는 S기가 존재하지 않는다는 것을 인식해야 한다. 따라서, 예를 들어 고리에서 2번과 5번으로 표시된 탄소 원자에 직접적으로 결합되는 -OH는 존재하지 않는다:
Figure pct00037
"아릴시클로알킬" (또는 "아릴융합된 시클로알킬")은 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 시클로알킬로부터 유도된 기를 의미한다. 바람직한 아릴시클로알킬은 아릴이 페닐 ("벤조-융합된"으로서 언급될 수 있음) 및 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 이루어진 시클로알킬인 것들이다. 아릴시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴시클로알킬의 비제한적 예는 인다닐 (벤조-융합된 시클로알킬) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함한다. 모 모이어티의 결합은 비방향족 탄소 원자를 통과한다.
"아릴헤테로시클로알킬" (또는 "아릴융합된 헤테로시클로알킬")은 본원에 정의된 바와 같은 융합된 아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 유도된 기를 의미한다. 바람직한 아릴헤테로시클로알킬은 아릴이 페닐 ("벤조-융합된"으로서 언급될 수 있음) 및 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로시클로알킬인 것들이다. 아릴헤테로시클로알킬은 임의로 치환될 수 있고/거나, 본원에 기재된 바와 같이, 옥시드 또는 옥소를 함유할 수 있다. 적합한 아릴융합된 헤테로시클로알킬의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00038
모 모이어티의 결합은 비방향족 탄소 원자를 통과한다.
용어 "아릴융합된 아릴", "아릴융합된 시클로알킬", "아릴융합된 시클로알케닐", "아릴융합된 헤테로시클로알킬", 아릴융합된 헤테로시클로알케닐", "아릴융합된 헤테로아릴", "시클로알킬융합된 아릴", "시클로알킬 융합된 시클로알킬", "시클로알킬융합된 시클로알케닐", "시클로알킬융합된 헤테로시클로알킬", "시클로알킬융합된 헤테로시클로알케닐", "시클로알킬융합된 헤테로아릴, "시클로알케닐융합된 아릴", "시클로알케닐융합된 시클로알킬", "시클로알케닐융합된 시클로알케닐", "시클로알케닐융합된 헤테로시클로알킬", "시클로알케닐융합된 헤테로시클로알케닐", "시클로알케닐융합된 헤테로아릴", "헤테로시클로알킬융합된 아릴", "헤테로시클로알킬융합된 시클로알킬", "헤테로시클로알킬융합된 시클로알케닐", "헤테로시클로알킬융합된 헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알킬융합된 헤테로시클로알케닐", "헤테로시클로알킬융합된 헤테로아릴", "헤테로시클로알케닐융합된 아릴", "헤테로시클로알케닐융합된 시클로알킬", "헤테로시클로알케닐융합된 시클로알케닐", "헤테로시클로알케닐융합된 헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알케닐융합된 헤테로시클로알케닐", "헤테로시클로알케닐융합된 헤테로아릴", "헤테로아릴융합된 아릴", "헤테로아릴융합된 시클로알킬", "헤테로아릴융합된 시클로알케닐", "헤테로아릴융합된 헤테로시클로알킬", "헤테로아릴융합된 헤테로시클로알케닐" 및 "헤테로아릴융합된 헤테로아릴"이 이전에 기재된 바와 같이, 기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴의 조합에 의해 유사하게 나타내어진다는 것이 또한 이해된다. 임의의 이러한 기는 비치환되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 임의의 이용가능한 위치에서 1개 이상의 고리계 치환기로 치환될 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 이전에 기재된 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 모이어티의 결합은 알킬을 통과한다. 상기 용어 (및 유사 용어)는 모 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 "아릴알킬-"로서 기재될 수 있다.
유사하게, "헤테로아릴알킬", "시클로알킬알킬", "시클로알케닐알킬", "헤테로시클로알킬알킬", "헤테로시클로알케닐알킬" 등은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 결합된 것으로 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 등을 의미한다. 바람직한 기는 저급 알킬 기를 함유한다. 이러한 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같이 직쇄형 또는 분지형, 비치환 및/또는 치환될 수 있다.
유사하게, "아릴융합된 아릴알킬-", 아릴융합된 시클로알킬알킬- 등은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 연결된 아릴융합된 아릴 기, 아릴융합된 시클로알킬 기 등을 의미한다.
바람직한 기는 저급 알킬 기를 함유한다. 이러한 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같이 직쇄형 또는 분지형, 비치환 및/또는 치환될 수 있다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴 기를 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 이전에 기재된 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 톨릴이다. 모 모이어티의 결합은 아릴을 통과한다.
"시클로알킬에테르"는 산소 원자 및 2 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 7개의 구성원의 비방향족 고리를 의미한다. 고리 산소에 인접한 치환기가 할로, 또는 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 고리에 연결된 치환기를 포함하지 않는 한, 고리 탄소 원자는 대체될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된 것으로 상기에 정의된 바와 같은 시클로알킬 모이어티를 의미한다. 적합한 시클로알킬알킬의 비제한적 예는 시클로헥실메틸, 아다만틸메틸, 아다만틸프로필 등을 포함한다.
"시클로알케닐알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된 것으로 정의된 바와 같은 시클로알케닐 모이어티를 의미한다. 적합한 시클로알케닐알킬의 비제한적 예는 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬" (또는 "헤테로시클로알킬알킬")은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된 것으로 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티를 의미한다. 적합한 헤테로시클릴알킬의 비제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클레닐알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된 것으로 정의된 바와 같은 헤테로시클레닐 모이어티를 의미한다.
"알키닐알킬"은 알키닐 및 알킬이 이전에 기재된 바와 같은 알키닐-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 기를 함유한다. 모 모이어티의 결합은 알킬을 통과한다. 적합한 알키닐알킬 기의 비제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 이전에 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 기를 함유한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 피리딜메틸, 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 및 퀴놀린-3-일메틸 등을 포함한다. 모 모이어티의 결합은 알킬을 통과한다.
"히드록시알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 HO-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 히드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함한다.
"시아노알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 NC-알킬- 기를 의미한다.
바람직한 시아노알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 시아노알킬 기의 비제한적 예는 시아노메틸 및 2-시아노에틸을 포함한다.
"아실"은 다양한 기가 이전에 기재된 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 시클로알킬-C(O)- 기를 의미한다. 모 모이어티의 결합은 카르보닐을 통과한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 기의 비제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 기가 이전에 기재된 바와 같은 아릴-C(O)- 기를 의미한다. 모 모이어티의 결합은 카르보닐을 통과한다. 적합한 기의 비제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴 기가 이전에 기재된 바와 같은 헤테로아릴-C(O)- 기를 의미한다. 모 모이어티의 결합은 카르보닐을 통과한다. 적합한 기의 비제한적 예는 피리도일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 기가 이전에 기재된 바와 같은 알킬-O- 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 모이어티의 결합은 에테르 산소를 통과한다.
"알키옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 및 알킬로부터 유도된 기를 의미한다. 모 모이어티의 결합은 알킬을 통과한다.
"아릴옥시"는 아릴 기가 이전에 기재된 바와 같은 아릴-O- 기를 의미한다. 적합한 아릴옥시 기의 비제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 모이어티의 결합은 에테르 산소를 통과한다.
"아르알킬옥시" (또는 "아릴알킬옥시")는 아르알킬 기가 이전에 기재된 바와 같은 아르알킬-O- 기 (아릴알킬-O- 기)를 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 기의 비제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 모이어티의 결합은 에테르 산소를 통과한다.
"아릴알케닐"은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 유도된 기를 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은 아릴이 페닐 및 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 알케닐인 것들이다. 아릴알케닐은 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 모 모이어티의 결합은 비방향족 탄소 원자를 통과한다.
"아릴알키닐"은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 유도된 기를 의미한다. 바람직한 아릴알키닐은 아릴이 페닐 및 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 알키닐인 것들이다. 아릴알키닐은 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 모 모이어티의 결합은 비방향족 탄소 원자를 통과한다.
"알킬티오"는 알킬 기가 이전에 기재된 바와 같은 알킬-S- 기를 의미한다. 적합한 알킬티오 기의 비제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 모이어티의 결합은 황을 통과한다.
"아릴티오"는 아릴 기가 이전에 기재된 바와 같은 아릴-S- 기를 의미한다. 적합한 아릴티오 기의 비제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 모이어티의 결합은 황을 통과한다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 기가 이전에 기재된 바와 같은 아르알킬-S- 기를 의미한다. 적합한 아르알킬티오 기의 비제한적 예는 벤질티오이다. 모 모이어티의 결합은 황을 통과한다.
"알콕시카르보닐"은 알킬-O-CO- 기를 의미한다. 적합한 알콕시카르보닐 기의 비제한적 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함한다. 모 모이어티의 결합은 카르보닐을 통과한다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)- 기를 의미한다. 적합한 아릴옥시카르보닐 기의 비제한적 예는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 포함한다. 모 모이어티의 결합은 카르보닐을 통과한다.
"아르알콕시카르보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 기를 의미한다. 적합한 아르알콕시카르보닐 기의 비제한적 예는 벤질옥시카르보닐이다. 모 모이어티의 결합은 카르보닐을 통과한다.
"알킬술포닐"은 알킬-S(O2)- 기를 의미한다. 바람직한 기는 알킬 기가 저급 알킬인 것들이다. 모 모이어티의 결합은 술포닐을 통과한다.
"아릴술포닐"은 알킬-S(O2)- 기를 의미한다. 모 모이어티의 결합은 술포닐을 통과한다.
"스피로시클로알킬"은 단일 탄소 원자에서 2개의 이용가능한 수소 원자의 대체에 의해 모 모이어티에 부착된 시클로알킬 기를 의미한다. 모 모이어티가 시클로알킬인 스피로시클로알킬의 비제한적 예는 스피로 [2.5] 옥탄, 스피로 [2.4] 헵탄 등을 포함한다. 모이어티는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 비제한적 스피로시클로알킬 기는 스피로시클로프로필, 스피로시클로부틸, 스피로시클로헵틸 및 스피로시클로헥실을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소 원자가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 형성한다는 조건 하에, 언급된 기로부터 선택하여 치환되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리를 견디고, 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미이다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티를 갖는 임의의 치환을 의미한다.
시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴융합된 시클로알킬알킬- 모이어티 등의 치환은 임의의 고리 부분 및/또는 상기 기의 알킬 부분의 치환을 포함한다.
변수가 기에서 1회 초과, 예를 들어, -N(R8)2 중 R8로 나타나거나, 또는 변수가 본원에 제시된 구조에서 1회 초과로 나타나는 경우, 변수는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 화합물에서 모이어티 (예를 들어, 치환기, 기 또는 고리)의 수와 관련하여, 어구 "1개 이상" 및 "하나 이상"은 화학적으로 허용되는 만큼 많은 모이어티가 존재할 수 있고, 이러한 모이어티의 최대 개수의 결정이 당업자의 지식 내에 있다는 것을 의미한다. "본 발명의, 예를 들어, 화학식 II의 하나 이상의 화합물"의 사용을 포함하는 조성물 및 방법과 관련하여, 본 발명의 1 내지 3개의 화합물, 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 동시에, 바람직하게는 한 번 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 고리계 치환기를 갖는 1개 이상의 고리를 함유할 수 있다. "고리계 치환기"는 방향족 또는 비방향족 고리계에 부착된 치환기를 의미하며, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소 원자를 대체한다. 고리계 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 본원에 정의된 바와 같거나, 또는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-시클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-,Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 할로겐, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. "고리계 치환기"는 또한 고리계 상의 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소 원자 (각 탄소 원자당 1개의 H)를 동시에 대체하는 단일 모이어티를 의미할 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐 고리와 같은 고리이다. 추가적 비제한적 예는 예를 들어
Figure pct00039
과 같은 모이어티를 형성하는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등을 포함한다.
결합으로서 선 ─은 일반적으로 예를 들어, (R) 및 (S)- 입체화학을 함유하는 가능한 이성질체의 혼합물 또는 둘 중 하나를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00040
은
Figure pct00041
의 혼합물 또는 둘 중 하나를 나타낸다.
파선
Figure pct00042
은 본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
고리계에 그려진 선, 예컨대 예를 들어:
Figure pct00043
는 나타낸 선 (결합)이 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
"옥소"는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐 또는 본원에 기재된 다른 고리의 고리 탄소에 결합된 이중 결합인 산소 원자로서 정의되며, 예를 들어
Figure pct00044
이다.
본 명세서에서, 다중 산소 및/또는 황 원자가 고리계에 존재하고, 임의의 인접한 산소 및/또는 황은 상기 고리계에 존재할 수 없다.
본 발명의 화합물에 대한 탄소 원자는 모든 원자가 요건이 충족되는 한, 1 내지 3개의 규소 원자로 대체될 수 있다는 것이 주목된다.
당업계에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 끝에 어떠한 모이어티도 도시되지 않은 특정한 원자로부터 형성된 결합은 달리 언급되지 않는 한, 상기 원자의 결합을 통해 결합된 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00045
는
Figure pct00046
를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에서,
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리되고 정제된 형태"는 합성 과정으로부터 (예를 들어 반응 혼합물로부터) 단리된 후, 상기 화합물 또는 천연 공급원 또는 그의 조합의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리되고 정제된 형태"는 생체내 또는 의약 용도에 적합한 및/또는 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 널리 공지된 표준 분석기술에 의해 특징지울 수 있는 충분한 순도에서, 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후, 상기 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 물리적 상태를 지칭한다.
화합물의 관능기가 "보호된"으로 표현되는 경우, 화합물이 반응할 때 상기 기가 보호된 부위에서 바람직하지 못한 부반응을 방지하기 위해 개질된 형태로 있는 것을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해 인지될 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]에 의해 참조된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양에서의 명시된 성분, 뿐만 아니라 명시된 양에서의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 예상된다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 수득하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변형은 다양한 메커니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 방법에 의해), 예컨대 예를 들어, 혈액의 가수분해에 의해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용의 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 산 기의 수소 원자를 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로의 대체에 의해 형성되는 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨) 등과 같은 기로의 대체에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를 예를 들어 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노임), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로의 대체에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에 용매화물은 단리가능한데, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 그러하다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 의해 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 공정은 본 발명의 화합물을 주위 온도 보다 고온에서 목적 량의 목적 용매 (유기 또는 물 또는 그의 혼합물) 중에 용해시키고, 이러한 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 다음 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어, I. R. 분광법은 용매 (또는 물)가 결정 내에 용매화물 (또는 수화물)로서 존재한다는 것을 나타낸다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 상기 언급된 질환을 억제하여 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기재하기 위한 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 참고문헌은 그의 염에 대한 참고문헌을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 예컨대 피리딘 또는 이미다졸에 제한되지는 않는 염기성 모이어티 및 예컨대 카르복실산에 제한되지는 않는 산성 모이어티를 둘 다 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "염(들)"내에 포함된다. 다른 염이 또한 유용하더라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어, 본 발명의 화합물을, 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중의 산 또는 염기의 양, 예컨대 동등한 양과 반응시키고, 이어서, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어, 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]에 의해; 및 문헌 [The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.]의 웹사이트 상에 논의된다. 상기 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내에 제약상 허용되는 염으로 의도되고, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 같은 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기를 포함한다: (1) 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 그룹핑의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들어 C1 -20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
부분입체이성질체 혼합물을 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)와의 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 가능하다. 또한, 예를 들어, 상기 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다. 따라서, 예를 들어, 하기 화학식
Figure pct00047
및 그의 호변이성질체
Figure pct00048
에 상응하는 본 발명의 화합물은 둘 다 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함되는 것으로서 예상된다.
본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라의 상기 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상이성질체 형태 (심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전형, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 위치 이성질체 (예컨대, 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)인 것과 같이, 본 발명의 범주 내에 고려된다. (예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 상기 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.).
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 것 또는 다른 선택된 입체이성질체와 함께 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 거울상이성질체의 에스테르 및 전구약물, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 각각 포함한다.
본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차에 의해, 동위원소 표지되지 않은 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 중수소화 화합물의 비제한적 예는 하기에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물을 환자에게 투여하기 위한 적합한 용량은 당업자, 예를 들어 주치의, 약사 또는 다른 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 환자의 건강, 연령, 체중, 투여 빈도, 다른 활성 성분과의 사용, 및/또는 상기 화합물이 투여되는 적응증에 따라 달라질 수 있다. 용량은 본 발명의 화합물의 체중/일의 약 0.001 내지 500 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 체중/일의 약 0.01 내지 약 25 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 제제의 단위 용량의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 달라지거나 또는 조절될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여를 위한 전형적인 권고된 1일 투여량 요법은 2 내지 4개로 나눈 용량으로 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 몸집 뿐만 아니라 치료할 증상의 심각성과 같은 인자를 고려하는 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다.
하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 당업자 또는 환자 선호도에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제 전후에 투여될 수 있다.
고정 용량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 그의 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제 또는 치료법을 사용한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 그의 전구약물의 양 및 상기 기재된 하나 이상의 추가의 작용제의 유효량을 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 수많은 약리학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 특정한 검정은 본 문헌의 다른 곳에서 예시된다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 이용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 감미제 및 경구용 용액제용 불투명화제, 현탁액 및 에멀젼의 비경구 주사 또는 첨가를 위해 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 예로서 언급될 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달가능할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 이러한 목적을 위해 당업계에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이는 단위 투여 형태로 제조되는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 제제에 대해 유리할 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어, 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제조 실시예
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 하기 반응식은 전형적인 절차를 나타내지만, 당업자는 다른 절차도 또한 적합할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
기술, 용매 및 시약은 그의 하기 약어에 의해 언급될 수 있다:
박층 크로마토그래피: TLC
고성능 액체 크로마토그래피: HPLC
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc
메탄올: MeOH
에테르 또는 디에틸 에테르: Et2O
테트라히드로푸란: THF
아세토니트릴: MeCN 또는 ACN
1,2-디메톡시에탄: DME
트리플루오로아세트산: TFA
디메틸아세트아미드: DMA
디메틸포름아미드: DMF
디메틸술폭시드: DMSO
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
tert-부톡시카르보닐: t-Boc 또는 Boc
2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐: Teoc
액체 크로마토그래피 질량 분광측정법: LCMS
밀리리터: mL
밀리몰: mmol
마이크로몰: μmol
마이크로리터: μl
그램: g
밀리그램: mg
N-아이오도숙신이미드: NIS
실온 (주위, 약 25℃): rt (또는 RT)
체류 시간: tR
N-브로모숙신이미드: NBS
메틸 마그네슘 브로마이드: MeMgBr
철(III) 아세틸아세토네이트: Fe(acac)3
디페닐포스포릴 아지드: DPPA
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드: EDCI
디이소프로필에틸아민: DIEA 또는 iPr2NEt
디이소프로필아민: iPr2NH
2-(트리메틸실릴)에탄올: TMS에탄올
3-클로로퍼옥시벤조산: mCPBA
n-부틸리튬: nBuLi
리튬 디이소프로필아미드: LDA
[1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디-클로로팔라듐(II): PdCl2dppf
팔라듐(II) 아세테이트: Pd(OAc)2
메탄술포닐 클로라이드: MeSO2Cl
벤질: Bn
4-메톡시 벤질: PMB
페닐: Ph
에탄올: EtOH
리터: L
분: min
역상: RP
헥산: 헥스
메틸렌 클로라이드: DCM
아세트산: HOAc 또는 AcOH
포화: Sat (또는 sat)
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀산 클로라이드: BOPCl
4-(디메틸아미노)피리딘: DMAP
몰: M
2-((트리메틸실릴)에톡시)메틸: SEM
디이소프로필 아조디카르복실레이트: DIAD
트리에틸보란: Et3B
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0): Pd2dba3
피리딘: Pyr
(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀: John-Phos
2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필 비페닐: X-Phos
2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트: HATU
농축된: 진한
테트라부틸 암모늄 플루오라이드: TBAF
2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐: RuPhos
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐: Pd(PPh3)4
반응식 1a
Figure pct00049
단계 1: THF (100 mL) 중 2,4-디플루오로아세토페논 (15.0 g, 96 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (12.8 g, 106 mmol) 및 Ti(OEt)4, (32.0 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 위에 부었다. 이 혼합물에 CH2Cl2를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 45:55 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 케티민 (12.3 g)을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 무수 피리딘 (400 mL) 중 4-메톡시벤질 아민 (198.9 g, 1.45 mol)의 교반된 용액에 첨가 깔때기를 통해 메탄술포닐 클로라이드 (116 mL, 1.45 mol)를 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 냉각조를 제거하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 (수조 60-65℃) 하에 농축시켜 대부분의 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (1 L) 중에 취하였다. 유기 용액을 1N HCl (aq) (2 x 1 L), 포화 NaHCO3 (aq) (2 x 1 L) 및 염수 (1 x 500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 용액을 가온시키기 위해 증기조를 이용하여 상기 고체를 95% EtOH (430 mL) 중에 용해시켰다. 생성물이 용액으로부터 침전되도록 하면서 용액을 냉각되도록 하였다. 생성물을 여과에 의해 제거하고, 고체를 차가운 EtOH (3 x 150 mL)로 세척하였다. 모액을 실온에서 밤새 교반되게 한 후, 제2 수확물을 수득하였다. 생성물의 전체 수율은 246.5 g (79% 수율)이었다.
이 생성물을 무수 DMF (3.0 L) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N2의 분위기 하에 두었다. 이 용액에 소량의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 60.2 g, 1.51 mol, 1.3 eq.)을 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 첨가 깔때기를 통해 메틸 아이오다이드 (250 g, 1.76 mol, 1.5 eq)를 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 (p = 10 토르, 배스 온도 = 55-60℃) 하에 농축시켜 대략 DMF 2.5 L를 제거하였다. 일부 고체가 용액으로부터 침전되었다. 남아있는 혼합물을 빙수 5L, Et2O 5L 및 EtOAc 500 mL 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 Et2O (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 분말로 만들기 위해, 와이어 교반 블레이드를 이용하여 헥산과 함께 고체를 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 헥산 (2 x 250 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 가온시키기 위해 증기조를 이용하여 고체를 헥산/EtOAc (1:1, 450 mL) 중에 용해시켰다. 냉각시 회백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하여 걸러내었다 (182 g). 남아있는 모액을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2: 1:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 233.8g (89% 수율)의 전체 수율에 대해 추가의 생성물 (51.8 g)을 수득하였다.
단계 3: N2의 분위기 하에 -78℃에서 무수 THF (50 mL) 중 단계 2로부터의 술폰아미드 (4.18 g, 18.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 11.4 mL, 18.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 별개의 둥근 바닥 플라스크에서 -78℃에서 예냉된 THF (50 mL) 중 단계 1로부터의 케티민 (3.15 g, 12. 1 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 상기 용액으로 이동시켰다. 생성된 용액을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 실온에서 가온되도록 하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 40:60 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 술핀아미드 (3.95 g, 67% 수율)를 수득하였다.
단계 4: CH2Cl2/MeOH (3:1 80 mL) 중 단계 3으로부터의 술핀아미드 (3.80 g, 7.6 mmol)의 용액에 4M HCl (디옥산)의 용액 (11.4 mL, 45.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (1x)으로부터 재농축시켰다. 이어서, 잔류물을 CHCl3 및 TFA (26 mL, 1:1) 중에 취하였다. 이 용액에 1,3-디메톡시벤젠 (6.5 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 생성된 오일을 Et2O 및 1M HCl ( aq .) 사이에 분배하였다. 수성 층을 Et2O (2x)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 포화 Na2CO3 ( aq .)를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 염기성 수성 층으로부터 추출하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아민 (1.88 g, 85%)을 수득하였다.
단계 5: CH2Cl2 (30 mL) 중 단계 4로부터의 아민 (1.80 g, 6.8 mmol)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (1.01 mL, 7.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (20 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 MeOH 중 NaOMe의 용액 (25%, 3.9 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층의 pH를 NaHCO3 (aq.)을 첨가하여 대략 11로 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 티오우레아 (1.90 g, 86%)를 수득하였다.
단계 6: EtOH (40 mL) 중 단계 5로부터의 티오우레아 (1.90 g, 5.88 mmol)에 메틸 아이오다이드 (0.42 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 Na2CO3 ( aq .) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 92:8 CH2Cl2:MeOH)를 통해 정제하여 실시예 1 (1.12 g, 66% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00050
표 I: 반응식 1a 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 술폰아미드를 제조하였다.
Figure pct00051
반응식 1b:
Figure pct00052
단계 1: 실시예 1의 혼합물 (8.00 g, 28.0 mmol) 및 진한 황산 (16 mL)에 발연 질산 (2.24 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 탄산나트륨으로 pH 10으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 니트로 화합물 (8.81 g, 94%)을 수득하였다.
반응식 2:
Figure pct00053
단계 1: -78℃에서 무수 THF (60 mL) 중 3-트리플루오로메틸 티오펜 (3.75g, 24.6 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 13 mL, 32.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 CO2 (g)로 -78℃에서 20분 동안 버블링하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 용액을 통해 CO2 (g)의 버블링을 지속하면서 실온에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 그 후, 1M HCl (aq.)를 용액에 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2: 85:15:1 CH2Cl2:MeOH:AcOH)를 통해 정제하여 카르복실산 (4.33 g, 90%)를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 CH2Cl2 (12 mL) 및 DMF (0.20 mL) 중 단계 1로부터의 산 (465 mg, 2.37 mmol)의 부분 용액에 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2 중 2 M, 3.5 mL, 3 eq.)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (470 mg, 2 eq.)에 이어서 CH2Cl2 (18 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 Et3N (1.4 mL) 및 DMAP (10 mg)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 1M HCl(aq.) (60 mL) 및 CH2Cl2 (60 mL)를 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 60:40 헵탄:EtOAc)를 통해 정제하여 아미드 (426 mg, 75%)를 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF (70 mL) 중 단계 2로부터의 아미드 (4.10 g, 17.1 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 7 mL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 1M HCl ( aq .)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 60:40 펜탄: EtOAc)를 통해 정제하여 케톤 (3.22 g, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다.
표 Ib: 적절한 카르복실산을 이용하여 반응식 2, 단계 2 및 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 케톤을 제조하였다.
Figure pct00054
반응식 2b:
Figure pct00055
단계 1: N2 하에 -78℃에서 교반된 THF 200 mL 중 6-브로모-3-클로로피콜린알데히드 (10.0 g, 45.45 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 16.63 mL, 50 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-10% EtOAc 헥산)로 정제하여 1-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)에탄올 (8.4 g, 78%)를 수득하였다.
단계 2: 상기 제조한 물질 (8.4 g, 35.5 mmol)을 피리디늄 클로로크로메이트 (15 g, 71 mmol) 및 대략 셀라이트 5 g과 함께 DCM 100 mL 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (22분 동안 0-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(6-브로모-3-클로로피리딘-2-일)에타논 (6.85 g, 82%)를 수득하였다.
표 Ic: 반응식 2b에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 하기 케톤을 제조하였다:
Figure pct00056
반응식 2c:
Figure pct00057
단계 1: DCM 300 mL 중 2-클로로-3-플루오로벤조산 (30 g, 172 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (CD1) (32.0 g, 198 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, N,O-디메틸히드록실아민 HCl 염 (18.5 g, 189 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 Et3N (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 후, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 2N HCl (aq), 물, 포화 NaHCO3 (aq) 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성물 2-클로로-3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (32.0 g)를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-30% EtOAc/헥스)에 의해 수득하였다.
단계 2: 상기 물질을 반응식 2, 단계 3에 따라 처리하여 케톤 생성물 (89% 수율)을 제공하였다.
표 II: 적절한 출발 물질을 이용하여 반응식 1a에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00058
반응식 3:
Figure pct00059
CH2Cl2 중 실시예 5의 용액 (1.60 g, 5.53 mmol)에 Boc2O (1.24 g, 5.68 mmol) 및 Et3N (0.82 mL, 5.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1/2 포화 NaHCO3 ( aq .)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 tert-부틸 카르바메이트 (1.74 g, 84% 수율)를 수득하였다.
표 IIb: 적절한 출발 물질을 이용하여 반응식 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 카르바메이트를 제조하였다.
Figure pct00060
표 IIc: 하기 수정된 온도 프로파일을 이용하여, 반응식 1b에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다: -40℃에서 질산을 첨가한 다음, 0℃로 가온시켰다.
Figure pct00061
표 IId: 반응식 1a 및 3의 유사한 방법에 따라 하기 티아디아진 디옥시드를 제조하였다 (주석의 예외 포함):
Figure pct00062
a: (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 대신 (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 단계 1 반응식 1a에 사용하였다.
b: 95% MeOH/5% 물로부터 재결정화하여 단계 3 반응식 1a에서 실리카 겔 정제 후 부분입체이성질체 생성물을 제거하였다.
c: SFC 크로마토그래피 (TharSFC80, 키랄팩 OD-H, 50 x 250 mm, 5 μm, 150 bar, 30% iPrOH, 250 g/분, 40℃)를 사용하여 단계 3 반응식 1a에서 실리카 겔 정제 후 부분입체이성질체 생성물을 제거하였다.
d: SFC 크로마토그래피 (TharSFC80, 키랄팩 OJ-H, 50 x 250 mm, 5 μm, 150 bar, 25% iPrOH, 250 g/분, 40℃)를 사용하여 단계 3 반응식 1a에서 실리카 겔 정제 후 부분입체이성질체 생성물을 제거하였다.
e: 반응식 1a 단계 4의 생성물을 반응식 1a, 단계 5 및 6을 이용하는 대신, 반응식 3b에 따라 처리하여 실시예 14f를 직접적으로 수득하였다.
반응식 3a:
Figure pct00063
단계 1-4: 반응식 1a의 단계 1 내지 4에 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 상기 단계를 수행하였다.
단계 5: CH2Cl2 (200 mL) 중 단계 4로부터의 아민 (10.5 g, 36 mmol)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트 (4.3 mL, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 추가의 벤조일이소티오시아네이트 (0.86 mL, 0.2 eq.)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켰다.
상기 물질의 일부 (6.5 g, ~14 mmol)를 MeOH (200 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 Na2CO3 (S) (1.52 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 약간 과량의 HOAc를 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 1/2 포화 NaHCO3 ( aq .) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 티오우레아 (~ 4.9 g)를 추가의 정제 없이 후속 반응에 이용하였다.
단계 6: 반응식 1a 단계 6에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 15를 제조하였다.
반응식 3b:
Figure pct00064
n-부탄올 (150 mL) 중 아민 A (반응식 3a 단계 4)의 슬러리 (13.7 그램)에 브로민화시아노겐 (MeCN 중 5M)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 본래 부피의 1/3로 농축시켰다. 혼합물에 Et2O (200 mL)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 제거하고 고체를 Et2O (2x)로 세척하였다. 고체를 EtOAc 및 포화 Na2CO3 (aq.) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 실시예 15 10.6 그램을 수득하였다. 반응식 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 상기 물질을 t-부틸 카르바메이트로 전환시켰다.
표 IIe: 표 I 및 반응식 1a에 나타난 술폰아미드를 이용하여 반응식 3a (항목 1), 3b (항목 2 내지 5) 및 3 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 하기 티아디아진 디옥시드를 제조하였다.
Figure pct00065
반응식 4:
Figure pct00066
MeCN (40 mL) 중 실시예 2의 용액 (3.8 g, 12.2 mmol)에 4-메톡시벤질 클로라이드 (4.6 g, 29 mmol), CS2CO3 (9.9 g, 31 mmol) 및 n-BU4NI (450 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 추가의 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.9 g, 12 mmol) 및 CS2CO3 (4.4 g, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 실온에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 80:20 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 비스-PMB 화합물 A (4.9 g, 73%)를 수득하였다.
반응식 5:
Figure pct00067
20 mL 마이크로웨이브 용기를 화염 건조시키고, 진공 하에 냉각시킨 다음, N2로 백필한 후, 이어서 진공/N2 백필의 2개의 사이클이 이어졌다. NaHMDS (THF 중 1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중 티아디아진 디옥시드 A ((반응식 4) 547 mg, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. ZnCl2의 새롭게 제조된 용액 (THF 중 1.2 M, 2.0 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol), X-Phos (190 mg, 0.4 mmol) 및 아릴브로마이드 B (509 mg 1.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고 (4 x 진공/N2), 마개로 덮고, 예열된 100℃ 오일조에 3시간 동안 두었다. 조 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0→30 % EtOAc/헥산)에 이어서, RP-HPLC 조건 (220 nm에서 모니터링)에 의해 중간체 C (73 mg, 97 μmol)를 수득하였다.
CH3CN (4 mL) 중 중간체 C (73 mg, 97 μmol)의 용액을 75℃로 가열하고, 물 (2 mL) 중 K2HPO4 (26 mg, 147 μmol), KH2PO4 (20 mg, 147 μmol) 및 K2S2O8 (158 mg, 588 μmol)의 용액을 피펫을 통해 첨가하였다. 75℃에서 60분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC를 이용하여 실시예 16 (TFA 염, 26 mg)을 수득하였다.
Figure pct00068
반응식 6a:
Figure pct00069
수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.5 g, 37.5 mmol)을 DMF (60 mL) 중 5-브로모인다졸 D (6 g, 30.6 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (2.83 mL, 45.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 다시 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (aq)으로 켄칭하고, EtOAc (1x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-1 및 N-2 메틸화 5-브로모인다졸 E 및 F의 혼합물을 수득하였고, 이를 0→30% EtOAc/헥산을 이용하여 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 분리시켰다.
반응식 6b:
Figure pct00070
B를 아릴브로마이드 E로 치환하면서, 반응식 5에서 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 17를 제조하였다.
Figure pct00071
반응식 7a:
Figure pct00072
단계 1 내지 4: 반응식 1a의 단계 1 내지 4에 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 이들 단계를 수행하였다.
단계 5: 용매로서 n-BuOH 대신 t-BuOH를 사용하였다는 점을 제외하고, 반응식 3b에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 이 단계를 수행하였다.
단계 6: 반응식 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 t-부틸 카르바메이트를 제조하였다.
단계 7: 브로마이드 (3.00 g, 6.92 mmol), 벤조페논 이민 (1.39 mL, 8.30 mmol), Pd2(dba)3 (0.634 g, 0.692 mmol), John-Phos (0.413 g, 1.38 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.13 g, 22.1 mmol) 및 톨루엔 (51 mL)의 혼합물을 탈기시켰다 (진공/N2). 이어서, 혼합물을 질소 하에 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 (76 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 히드록실 아민 히드로클로라이드 (2.16 g, 31.1 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.55 g, 31.1 mmol)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 아미노 피리딘 (0.880 g, 34%)를 수득하였다.
반응식 7b:
Figure pct00073
화염 건조 플라스크에 피리딜 브로마이드 (표 IIb, 항목 15, 1.5 g, 3.3 mmol), Pd2(dba)3 (305 mg, 0.3 mmol), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 (200 mg, 0.7 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.02 g, 0.011 mmol), 벤조페논 이민 (670μl, 4 mmol) 및 톨루엔 (21 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 비우고, N2 (3X)로 백필하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 메탄올 36 mL 중에 용해시키고, 히드록실 아민 히드로클로라이드 (458 mg, 6.6 mmol) 및 아세트산나트륨 (541 mg, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 35분 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 부분을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 칼럼 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 아미노피리딘 생성물 (730 mg, 68%)을 수득하였다.
표 IIIa: 표 Ib로부터 적절한 케톤을 이용하여 반응식 7a에 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 하기 아미노-피리딘을 제조하였다.
Figure pct00074
표 IIIb: 반응식 7b에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 브로마이드 (표 IIb 항목 16)로부터 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00075
반응식 7c:
Figure pct00076
DCM 5 mL 중 할로페닐 티아디아진 (표 IId, 항목 1: 2.31 g, 5.9 mmol)의 용액에 TFA 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 0℃에서, 황산 4mL 중 상기 조 잔류물의 용액에 발연 질산 0.5 mL 및 황산 1.2 mL의 혼합물을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 150 mL에 부었다. 포화 중탄산나트륨 용액 및 고체 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가함으로써 혼합물을 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 잔류물을 DCM 20 mL 중에 용해시키고, (Boc)2O (1.29g, 5.9 mmol) 및 DIEA (2.56 mL, 14.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 1N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 부분을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 칼럼 (25% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 니트로페닐 티아디아진 생성물 (1.93 g, 76% 수율)을 수득하였다.
표 IIIc: 표 IIb에 나타난 적절한 출발 물질로부터 출발하여 반응식 7c에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00077
표 IIId: TFA를 이용한 초기 처리를 생략하고, 반응식 7c에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 실시예 14f로부터 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00078
반응식 8:
Figure pct00079
-78℃에서 THF (200 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)-N-메틸메탄술폰아미드 (26.8 g, 117 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 47 mL, 118 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다.
이어서, 상기 혼합물에 THF (150 mL) 중 (S)-2-메틸-N-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드 (반응식 1a, 단계 1에 따라 2,4,6-트리플루오로아세토페논 및 (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드로부터 제조됨, 21.6 g, 77.9 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 반응물을 물 (~ 400 mL)을 이용한 빠른 희석에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc 및 염수로 추가로 희석하였다. 상을 분리시키고 수성 층을 EtOAc (4X)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (600g 실리카, 100 mL/분, 0% 내지 60% EtOAc/헥산)로 처리하여 그의 부분입체이성질체 (14.5 g 총 질량, 37%)와의 4:1 혼합물로서 (R)-2-((S)-1,1-디메틸에틸술폰아미드)-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드를 수득하였다.
이 물질을 추가로 SFC 크로마토그래피 (TharSFC80, 키랄팩 OJ-H, 21 x 250 mm, 5 μm, 200 bar, 5% MeOH, 55 g/분, 35℃)로 처리하여 (R)-2-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드)를 수득하였다.
상기 물질을 반응식 1a, 단계 4 내지 6에 따라 처리하여 실시예 18, 디히드로-2,5(R)-디메틸-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-2H-1,2,4 티아디아진-3(4H)-이민-1,1-디옥시드를 수득하였다.
Figure pct00080
반응식 9:
Figure pct00081
MeOH (10 mL) 중 탈기된 용액 tert-부틸 카르바메이트 (반응식 3) (348 mg, 0.794 mmol)에 20% Pd(OH)2/C (50% 물) (52 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 H2로 퍼징하고, 수소 벌룬 하에 실온에서 2.75시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 95:5 CH2Cl2:MeOH)를 통해 정제하여 실시예 19 (69 mg)를 수득하였다.
Figure pct00082
반응식 9a:
Figure pct00083
DMF (6 mL) 중 브로마이드 (표 IIb, 항목 13) (0.8 g, 1.8 mmol)에 N-클로로숙신이미드 (0.7 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-30% EtOAc/헥스)로 정제하여 백색 발포체를 제공하였고, 이를 역상 크로마토그래피 (C18: 구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:포름산)로 추가로 정제하여 클로로티오펜 (0.63 g, 1.3 mmol)를 수득하였다.
반응식 10:
Figure pct00084
EtOH (150 mL) 중 니트로 화합물 (반응식 3b) (2.50 g, 6.0 mmol)의 용액을 상기 용액을 통해 N2로 3분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 이 용액에 Pd/C (10% w/w, 50% H2O, 698 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 N2의 분위기 하에 두었다. 분위기를 비우고, H2 (3x)로 백필하였다. 생성된 혼합물을 H2 벌룬 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 통해 N2로 버블링함으로써 혼합물을 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. EtOAc를 이용하여 용리시키는 실리카 겔 칼럼의 작은 플러그를 통해 여과함으로써 생성물을 정제하여 아닐린 (2.2g, 97%)을 수득하였다.
표 IV: 반응식 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 상응하는 니트로 화합물로부터 하기 아닐린을 제조하였다.
Figure pct00085
반응식 10a:
Figure pct00086
아이오도아닐린 A 제조: NIS (2.52 g, 11.2 mmol)를 DMF (40 mL) 중 아닐린 (3.6 g, 9.31 mmol, 반응식 10)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 60분 및 실온에서 60분 후, 반응물을 포화 aq. NaHCO3 (aq)로 켄칭하고, EtOAc (3 x)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)로 처리하여 아이오도아닐린 (3.2 g, 67%)을 수득하였다.
브로모아닐린 B 제조: NBS (1.05 g, 6.21 mmol)를 DMF (21 mL) 중 아닐린 (2.0 g, 5.17 mmol, 반응식 10)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 10% aq. Na2SO3 (aq)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 포화 aq. NaHCO3 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물 (2.57 g)을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)로 처리하여 브로모아닐린 (2.065 g, 86%)을 수득하였다.
반응식 11a:
Figure pct00087
압력 용기에서 1:1 EtOH:THF (24 mL) 중 니트로 화합물 (항목 9, 표 IIb) (515 mg, 1.19 mmol)의 용액을 그를 통해 N2로 5분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 이 용액에 Pt02 (27 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시켰다. 이어서, 용기를 비우고, N2 (3x)로 백필하였다. 이어서, 용기를 비우고, H2 (3x)로 퍼징하였다. 용기를 H2를 이용하여 60 psi로 가압하고, 실온에서 밤새 진탕하였다. 그 후, 용기를 N2로 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 아닐린 (500 mg, 100%)을 수득하였다.
표 IVa: 반응식 11a에 기재된 방법에 따라 상응하는 니트로 화합물 (표 IIId)로부터 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00088
반응식 11b:
Figure pct00089
단계 1: 아닐린 (반응식 11b) (100 mg, 0.25 mmol) 및 2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (47 mg, 0.37 mmol)를 함유하는 플라스크에 BOPCl (145 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉시키고 N2로 퍼징하였다. 플라스크에 피리딘 (1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 65:35 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 아미드 (81 mg, 64%)를 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2 (1.5 mL) 중 단계 1로부터의 아미드 (81 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 실시예 20 (83 mg)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00090
반응식 11c:
Figure pct00091
단계 1: EtOH (5 mL) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (250 mg, 1.45 mmol)의 슬러리에 탄산칼륨 (300 mg, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 5-에톡시피라진-2-카르복실레이트 (110 mg, 39%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: THF (3 mL) 중 단계 1로부터의 물질 (110 mg, 0.60 mmol)의 용액에 LiOH (물 중 2M, 0.90 mL, 1.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1M HCl (aq.)를 이용하여 pH 1로 조절하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 산 (75 mg, 74%)을 수득하였다.
표 IVb: 단계 1에서의 적절한 알콜을 이용하여 반응식 11c에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 피라진 카르복실산을 제조하였다. 구체적인 예에 대한 변형을 하기 표에 목록화하였다.
Figure pct00092
a단계 1 변형: 에테르를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 구배 용리 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하였다.
b단계 1 변형: 에테르를 플래쉬 크로마토그래피 (C18 구배 용리 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:포름산)를 통해 정제하였다.
c단계 2 변형: 피라진 산을 플래쉬 크로마토그래피 (C18 구배 용리 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:포름산)를 통해 정제하였다.
반응식 11d:
Figure pct00093
단계 1: DMF (7 mL) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.90 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (591 mg, 4.35 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (591 mg, 4.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 분리시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 비아릴 에스테르 (560 mg, 71%)를 수득하였다.
단계 2: 반응식 11c 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 산을 형성하였다.
표 IVc: 적절한 피라졸을 이용하여 반응식 11d에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 피라진 카르복실산을 제조하였다.
Figure pct00094
반응식 11e:
Figure pct00095
단계 1: 디옥산 (10 mL) 중 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.90 mmol), Cs2CO3 (1.1 g, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl2?CH2Cl2 (237 mg, 0.29 mmol) 및 티오펜-3-일보론산 (445 mg, 3.5 mmol)의 탈기된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물의 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 구배 용리 100:0 내지 10:90 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 비아릴 에스테르 (560 mg, 88%)를 수득하였다.
단계 2: 반응식 11c 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 산을 형성하였다.
반응식 11f:
Figure pct00096
THF:EtOH:H2O (30 mL, 3:1:0.3) 중 니트로 화합물 (표 IIe, 항목 1, 1.70 그램, 3.7 mmol)의 용액에 상기 용액을 통해 N2로 3분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 이 용액에 Zn (2.4 g, 37 mmol) 및 NH4Cl (996 mg, 18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2의 분위기 하에 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬크로마토그래피 (C18, 구배 용리 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 H2O:MeCN:포름산)를 통해 정제하였다. 생성된 포르메이트 염을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 (aq.) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아닐린 (847 mg, 54%)을 수득하였다.
표 IVd: SiO2 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다는 점을 제외하고, 반응식 11f에 기재된 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00097
반응식 11g:
Figure pct00098
단계 1: 메탄올 (77 mL) 중 현탁된 5-히드록시피리딘-2-카르복실산 (4.40 g, 32 mmol)에 티오닐 클로라이드 (6.9 mL, 95 mmol)를 적가하였다. 반응물을 환류 하에 가온시키고, 22시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 메틸 에스테르 (5.71 g, 95%)를 제공하였다.
단계 2: DMF (3 mL) 중 단계 1에서 형성된 메틸 에스테르 (0.40 g, 2.1 mmol)에 탄산칼륨 (0.88 g, 6.3 mmol) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (0.41 mL, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄하고, EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-50% EtOAc/헥스)로 정제하여 시클로프로필메틸 에테르 (0.27 g, 61%)를 제공하였다.
단계 3: THF (2 mL) 중 단계 2의 생성물 (0.27 g, 1.3 mmol)에 2N LiOH( aq .) (1.9 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. pH를 포화 수성 시트르산을 이용하여 pH 4로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 카르복실산 (0.23 g, 94%)를 제공하였다.
반응식 11h:
Figure pct00099
단계 1: 유리 튜브 반응 용기에서 THF 중 3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실산 (3.0 g, 19 mmol)에 2N LiOH( aq ) (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개로 덮고 100℃로 가온시켰다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. TFA (5 mL)를 첨가하고 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 [C18 (360g), 20분 동안 0.1% 포름산/물, 이어서, 0-100% 0.1% 포름산/아세토니트릴//0.1% 포름산/물]로 정제하여 출발 물질 및 생성물의 ~1:1 혼합물로서 히드록시 피리딘 (2.1 g)을 제공하였다. 혼합물을 곧바로 이용하였다.
단계 2: 메탄올 (20 mL) 중 이전 단계에서 제조된 히드록시 피리딘 (2.1 g)에 티오닐 클로라이드 (2.2 mL, 31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 [C18 (205 g), 20분 동안 0-100%, 0.1% 포름산/아세토니트릴//0.1% 포름산/물]로 정제하여 메틸 에스테르 (1.0 g, 2 단계에 걸쳐 31%)를 제공하였다.
반응식 11i:
Figure pct00100
단계 1: 유리 튜브 반응기에서 아세토니트릴 (4 mL) 중 반응식 11g (0.21 g, 1.1 mmol)의 단계 1에서 제조된 메틸 5-히드록시피콜리네이트 히드로클로라이드에 물 (4 mL), 탄산칼륨 (5.5 g, 40 mmol) 및 2-클로로-2,2-디플루오로아세토페논 (1.0 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 마개로 덮고 80℃로 가온시켰다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에테르로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 에테르로 세척하였다. 에테르 세척물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일을 제공하였다. 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-40% EtOAc/헥스)로 정제하여 에테르 (0.13 g, 60%)를 제공하였다.
단계 2: 반응식 11g의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 단계 1의 생성물을 카르복실산으로 전환시켰다.
반응식 11j:
Figure pct00101
단계 1: 유리 튜브 반응 용기에서 DMF (26 mL) 중 5-히드록시피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.0 g, 13 mmol)에 탄산칼륨 (5.3 g, 39 mmol) 및 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.0 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 마개로 덮고 100℃로 가온시켰다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 취하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥스)로 정제하여 메틸-5-(디플루오로메톡시)피라진-2-카르복실레이트 (0.09 g, 0.46 mmol) (0.40 g, 20%)를 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물 (0.09 g, 0.46 mmol)에 3N HCl( aq )을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 마이크로웨이브 반응기 바이알에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 카르복실산 (0.88 g, 100%)을 제공하였다.
표 IVf: 반응식 11g 단계 2 및 3에 기재된 것들과 유사한 조건을 이용하여 반응식 11g의 중간체 B 또는 반응식 11h의 히드록시피리딘으로부터 하기 피리딘 카르복실산을 제조하였다. 실험 조건의 변형을 하기 표에 제시하였다.
Figure pct00102
반응식 11k:
Figure pct00103
단계 1: 아세토니트릴 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 반응식 11에서 제조된 히드록시피리딘 (0.19 g, 1.1 mmol)에 탄산칼륨 (5.5 g, 40 mmol) 및 2-클로로-2,2-디플루오로아세토페논을 첨가하였다. 유리 반응 튜브를 밀봉시키고, 80℃로 가열하였다. 3.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-30% EtOAc/헥스)로 정제하여 생성물 (0.15 g, 60%)을 제공하였다.
단계 2: 반응식 11g의 단계 3에 기재된 조건을 이용하여 단계 1의 생성물을 카르복실산으로 전환시켰다.
반응식 11l:
Figure pct00104
3-시아노이소퀴놀린 (1.047 g, 6.79 mmol)을 6M HCl (aq) (50 mL) 중에 현탁시키고, 95℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 카르복실산 (2.07 g)을 제공하였고, 이를 있는 그대로 사용하였다.
반응식 11m:
Figure pct00105
4-펜타플루오로황 벤조산을 문헌 [Zarantonello et al., J. Fluor. Chem. 2007, 128, 1449-1453]에 의한 문헌 절차에 따라 4-브로모페닐 황펜타플루오라이드로부터 2 단계로 수득하였다.
반응식 11n:
Figure pct00106
단계 1: 250-mL 둥근 바닥 플라스크 중 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (2 g, 15 mmol)에 DMA (8 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.544 g, 0.6 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.67 g, 1.2 mmol), 시안화아연 (1.15 g, 9.8 mmol) 및 아연 분말 (0.237 g, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 마개로 덮고, 질소로 플러싱하고, 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-10% EtOAc 헥산)로 정제하여 니트릴 화합물 (0.58 g, 31%)을 제공하였다.
단계 2: MeOH 5 mL 중 교반된 단계 1에서 제조된 니트릴 화합물 (0.51 g, 4, 14 mmol)에 진한 HCl 5 mL를 첨가하였다. 반응물을 환류 응축기에 넣고, 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (aq)를 이용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 에스테르 (0.256 g, 40%)를 제공하였다.
단계 3: 1:1:1 THF:H2O:MeOH 6 mL 중 단계 2에서 제조된 메틸 에스테르 화합물 (0.256 g, 1.64 mmol)에 LiOH 수화물 (0.272 g, 4.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (aq)를 이용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 카르복실산 (0.136 g, 58%)를 제공하였다.
표 IVg: 적절한 아릴 클로라이드 (항목 1 내지 3) 또는 브로마이드 (항목 4 및 5)를 이용하여 반응식 11n에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:
Figure pct00107
표 IVh: 반응식 11n, 단계 3에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:
Figure pct00108
표 IVi: 단계 1에 이어서, 단계 3 (단계 2 생략)을 이용하여, 반응식 11n에 기재된 것들과 유사한 방법에 따라 하기 산을 제조하였다:
Figure pct00109
반응식 11o:
Figure pct00110
N2 분위기 하에 -78℃에서 무수 THF 8 mL 중 교반된 2-브로모-5-(메틸-D3)-피라진 (400 mg, 2.27 mmol)에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.14 mL, 2.85 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하고, 이때, 캐뉼레이팅 바늘을 통해 15분 동안 상기 용액을 통해 이산화탄소를 버블링시켰다. 냉각조를 제거하고 반응물을 천천히 1시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 오일 (120 mg, 38%)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
반응식 11o에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 2-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피콜린산을 제조하였다.
Figure pct00111
반응식 11p:
Figure pct00112
THF 6 mL 및 DMF 1방울 중 실온에서 교반된 5-클로로피콜린산 (0.3 g, 1.9 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (0.48 mL, 5.7 mmol)를 천천히 적가하였다. 격렬한 기체배출이 관찰되었다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 건조시키고, 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
표 IVj: 적절한 카르복실산으로부터 반응식 11p에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 하기 산 클로라이드를 제조하였다.
Figure pct00113
반응식 11q:
Figure pct00114
단계 1: 실온에서 4:1 톨루엔:MeOH 20 mL 중 교반된 3,5-디플루오로피리딘-2-카르복실산 (2 g, 12.6 mmol)에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2.0 M, 15.1 mmol, 7.5 mL)을 천천히 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켜 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 350-mL 밀봉된 용기에서 MeOH 20 mL 중 실온에서 교반된 단계 1에서 제조된 메틸 에스테르 (1.09 g, 6.3 mmol)에 메탄올 (3.4 g 나트륨 메톡시드, 13,6 g 용액, 63 mmol) 중 25 중량% 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 밀봉시키고, 100℃ 오일조에서 16시간 교반하였다. 다음날 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 이용하여 pH 4로 산성화시켰다. 용액을 1:1 EtOAc:THF (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 비스-메톡시 화합물 (0.53 g, 43%)을 수득하였다.
단계 3: 반응식 11n, 단계 3에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 메틸 에스테르를 카르복실산으로 전환시켰다.
표 IVk: 적절한 아릴 클로라이드를 이용하는 반응식 11q에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 하기 산을 제조하였다:
Figure pct00115
반응식 11r:
Figure pct00116
단계 1: 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (20 mL) 중 교반된 2-플루오로-5-포르밀피리딘 (1.57 g, 12.55 mmol)에 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (2.67 g, 18.78 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 31.38 mL, 31.38 mmol)를 천천히 적가하고, 이때, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다 (총 반응 시간 16시간). 이어서, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 트리플루오로메틸 알콜 생성물 (2.01 g, 82%)을 제공하였다.
단계 2: 무수 DCM (20 mL) 중 교반된 단계 1에서 제조된 트리플루오로메틸 알콜 (1 g, 5.12 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.63 g, 6.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다 (전체 반응 시간 16시간). 헥산을 첨가하였고, 이때, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하여 걸러내고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 꺼내서 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 트리플루오로메틸 케톤 생성물 (0.453 g, 46%)를 제공하였다.
반응식 11s:
Figure pct00117
단계 1: 반응식 11q, 단계 1에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 카르복실산 (1.5 g, 7.84 mmol)을 메틸 에스테르로 전환시켰다. 조 반응물을 진공 하에 증발시켜 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-30% EtOAc/헥산, 20 내지 30분, 30-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 에스테르 생성물을 고체 (1.02 g, 63%)로서 제공하였다.
단계 2: 질소 분위기 하에 펜탄 (3 mL) 중 -78℃에서 교반된 상기 제조된 메틸 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (0.2 g, 0.97 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.173 g, 1.22 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 25 uL, 0.024 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다 (전체 반응 시간 16시간). 그 후, 2N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 트리플루오로메틸 케톤 생성물 (0.084 g, 35%)을 제공하였다.
표 IVl: 반응식 11e에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 피라진 카르복실산을 제조하였다.
Figure pct00118
반응식 11t:
Figure pct00119
대형 마이크로웨이브 튜브를 MeCN (9 mL), tert-부틸 니트라이트 (0.15 mL, 1.2 mmol) 및 구리(II) 브로마이드 (0.331 g, 1.48 mmol)로 순차적으로 충전하였다. 튜브를 크림프 밀봉시키고, 60℃에서 오일조에 담궜다. 생성된 흑색-녹색 혼합물에 MeCN (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 [5(R)-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)디히드로-2,5-디메틸-1,l-디옥시도-2H-1,2,4-티아디아진-3(4H)-일리덴]카르바메이트 (표 IV, 항목 2, 500 mg, 1.24 mmol)의 용액을 시린지를 통해 ~2분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 반응물을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 포화 aq. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 조 샘플을 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 60 mL/분, 0% 내지 50% EtOAc/헥산)로 처리하여 생성물 1,1-디메틸에틸 [5(R)-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)디히드로-2,5-디메틸-1,1-디옥시도-2H- 1,2,4-티아디아진-3 (4H)-일리덴] 카르바메이트 (0.30 g, 52%)를 수득하였다.
반응식 11u:
Figure pct00120
단계 1: 톨루엔 200 mL 중 5-브로모피콜린산 (20.2 g, 100 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (11 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물 5-브로모피콜리노일 클로라이드를 곧바로 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 상기 잔류물에 THF (200 mL) 및 Et3N (42 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 빙수에서 냉각시켰다. 벤질 알콜 (31.1 mL, 300 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 포화 NaHCO3 ( aq .), H2O, 염수로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 농축 및 결정화 후, 목적 생성물 벤질 5-브로모피콜리네이트 (20.6 g)를 수득하였다.
단계 3: THF (10 mL) 중 벤질 5-브로모피콜리네이트 (876 mg, 3.0 mmol)의 용액에 N2 하에 Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. THF (0.5 M, 10 mL) 중 시클로프로필아연 브로마이드의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 ( aq .), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 생성물 벤질 5-시클로프로필피콜리네이트 (510 mg)를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-15% EtOAc/헥스, 이어서, 15% EtOAc/헥스)에 의해 수득하였다.
단계 4: MeOH (15 mL) 중 벤질 5-시클로프로필피콜리네이트의 용액에 20% Pd(OH)2/C (100 mg)를 첨가하였다. H2를 이용한 가수소분해를 H2 벌룬 하에 실온에서 수행하였다. 여과 및 농축 후 목적 생성물 5-시클로프로필피콜린산 (305 mg)를 수득하였다.
반응식 11v:
Figure pct00121
단계 1: 이소프로필 알콜 (20 mL) 중 벤질 5-브로모피콜리네이트 (2.92 g, 10 mmol), 칼륨 이소프로페닐 트리플루오로보레이트 (3.05 g, 21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (445 mg, 0.54 mmol) 및 Et3N (1.4 mL)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 H2O, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3 ( aq .) 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-16% EtOAc/헥스)에 의해 생성물 벤질 5-이소프로페닐피콜리네이트 (1.27 g)를 수득하였다.
단계 2: MeOH (25 mL) 중 벤질 5-이소프로페닐피콜리네이트 (1.27 g, 5 mmol)의 용액을 H2 벌룬으로 20% Pd(OH)2/C (200 mg)로 2시간 동안 수소화시켰다. 여과 및 농축에 의해 생성물 5-이소프로페닐피콜린산 (780 mg)을 수득하였다.
반응식 11w:
Figure pct00122
단계 1: THF (20 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 (1.0 g, 5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.1 mmol) 및 탄산세슘 (3.26, 10 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시켰다. 트리에틸보란 (1.0 M THF, 10 mL)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙조에서 추가로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 H2O 20 mL 중 NaOH (1.2 g)의 용액을 첨가하고, 이어서 H2O2 (30% 수성 7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 에테르 (4x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-40% EtOAc/헥스)로부터 생성물 5-에틸-3-플루오로피콜린아미드 (370 mg)를 수득하였다.
단계 2: 진한 HCl 10 mL 중 아미드의 혼합물 (475 mg, 2.8 mmol)을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 생성물 5-에틸-3-플루오로피콜린산을 수득하였다.
반응식 11x:
Figure pct00123
단계 1: THF 10 mL 중 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 (603 mg, 3.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.15 mmol)의 용액에 N2 하에 시클로프로필 아연 브로마이드 (0.5 M, 10 mL)를 첨가하였다. 80℃로 4시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 ( aq .) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-8% EtOAc/헥스)로 정제하여 5-시클로프로필-3-플루오로피콜리노니트릴 (406 mg)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 생성물을 환류에서 진한 HCl 10 mL 중에 밤새 가열하였다. 농축 후, 고체 생성물 5-시클로프로필-3-플루오로피콜린산 (400 mg)을 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
반응식 11y:
Figure pct00124
단계 1: 무수 DMF (5 mL) 중 1-(6-브로모피리딘-3-일)에타논 (200 mg, 1.0 mmol) 및 CuCN (179 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. EtOAc를 첨가하고 여과한 후, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (aq), 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-20% EtOAc/헥스)에 의해 생성물 5-아세틸피콜리노니트릴 (120 mg)을 수득하였다.
단계 2: 진한 HCl 5 mL 중 5-아세틸피콜리노니트릴 (146 mg, 1.0 mmol)을 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물 5-아세틸피콜린산을 추가의 정제 없이 사용하였다.
반응식 11z:
Figure pct00125
단계 1: 5-아세틸피콜리노니트릴 (146 mg, 1.0 mmol) 및 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)TM (1.0 mL, 톨루엔 중 50%)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 ( aq .) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-15% EtOAc/헥스)로 정제하여 5-(1,1-디플루오로에틸)피콜리노니트릴 (120 mg)을 수득하였다.
단계 2: 진한 HCl 9 mL 중 5-(1,1-디플루오로에틸)피콜리노니트릴 (120 mg, 0.71 mmol)을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 디이소프로필에틸아민 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
반응식 11aa:
Figure pct00126
단계 1: DMF (100 mL) 중 6-브로모니코틴알데히드 (11.2 g, 60 mmol) 및 CuCN (8.06 g, 90 mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-20% EtOAc/헥스)에 의해 생성물 5-포르밀피콜리노니트릴 (4.55 g)을 수득하였다.
단계 2: 5-포르밀피콜리노니트릴 (132 mg, 1.0 mmol) 및 데옥소-플루오르® (1.0 mL, 톨루엔 중 50%)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM으로 희석한 후, 용액을 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-10% EtOAc/헥스)에 의해 생성물 5-(디플루오로메틸)피콜리노니트릴 (118 mg)을 수득하였다.
단계 3: 진한 HCl 9 mL 중 5-(디플루오로메틸)피콜리노니트릴 (118 mg, 0.75 mmol)을 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고 디이소프로필에틸아민 (2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 재농축시키고, 진공 하에 건조시켜 5-(디플루오로메틸)피콜린산을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
반응식 11ab:
Figure pct00127
단계 1: THF 60 mL 중 5-포르밀피콜리노니트릴 (1.0 g, 7.58 mmol) 및 테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트 (4.9 g, 9.10 mmol)의 -78℃ 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.62 g, 114 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 빙조로 바꾸었다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl ( aq .)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 ( aq .), 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-40% EtOAc/헥스)에 의해 생성물 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리노니트릴 (600 mg)을 수득하였다.
단계 2: 무수 MeOH 10 mL 중 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리노니트릴 (202 mg, 1.0 mmol), 진한 HCl (0.5 mL) 및 진한 H2SO4 (0.25 mL)의 혼합물을 환류에서 19시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 포화 NaHCO3 ( aq .)으로 중화시켰다. EtOAc로 추출하고, 이어서 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-45% EtOAc/헥스)로 정제하여 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리네이트 (76 mg)를 수득하였다.
단계 3: DCM 3mL 중 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피콜리네이트 (76 mg, 0.32 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.22 mL)을 첨가하고, 이어서 DCM 1 mL 중 메탄술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 용액을 5% 시트르산 및 포화 NaHCO3 ( aq .)으로세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성물 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로-1-(메틸술포닐옥시)에틸)피콜리네이트 (95 mg)를 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4: MeOH 5 mL 중 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로-1-(메틸술포닐옥시)에틸)피콜리네이트 (95 mg, 0.3 mmol)의 용액에 10% Pd/C (45 mg)를 첨가하였다. 1 atm에서 H2를 이용한 수소화를 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 ( aq .) 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피콜리네이트를 정제 없이 사용하였다.
단계 5: MeOH/물 (5:1) 6 mL 중 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피콜리네이트 (57 mg, 0.26 mmol) 및 LiOH (12.5 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (4x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 농축 후, 생성물 5-(2,2,2-트리플루오로에틸)피콜린산을 진공 하에 건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
반응식 11ac:
Figure pct00128
단계 1: MeOH 15 mL 중 5-포르밀피콜리노니트릴 (490 mg, 3.71 mmol)의 0℃ 용액에 NaBH4 (40 mg, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 5% 시트르산으로 켄칭하였다. 대부분의 MeOH를 농축시켜 제거한 후, 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO3 ( aq .) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (10x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 생성물 5-(히드록시메틸)피콜리노니트릴 (431 mg)을 진공 하에 농축시켜 수득하였다.
단계 2: DCM 80 mL 중 5-(히드록시메틸)피콜리노니트릴 (1.59 g, 11.9 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.2 mL)을 첨가하고, 이어서, 0℃에서 DCM 20 mL 중 메탄술포닐 클로라이드 (1.49g, 13.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3 ( aq .) 및 염수로 세척하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-30% EtOAc/헥스)로 정제하여 (6-시아노피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (2.33 g)를 수득하였다.
단계 3: 무수 EtOH 2 mL 중 (6-시아노피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (199 mg, 0.94 mmol)를 밀봉된 튜브에서 85℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-25% EtOAc/헥스)로 정제하여 5-(에톡시메틸)피콜리노니트릴 (104 mg)을 수득하였다.
단계 4: 진한 HCl 10 mL 중 5-(에톡시메틸)피콜리노니트릴 (104 mg)의 용액을 환류에서 3.5시간 동안 가열하였다. 농축 후, 디이소프로필에틸아민 (3mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 생성물 5-(에톡시메틸)피콜린산을 추가의 정제 없이 사용하였다.
표 IVm: 단계 3에서 적절한 알콜을 치환하면서, 반응식 11ac에 기재된 유사한 절차를 이용하여 하기 산을 제조하였다.
Figure pct00129
표 V: 적절한 아릴 아민 및 카르복실산을 이용하여 반응식 11b에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
a 반응식 11b의 단계 1에서 1,3-옥사졸-4-카르복실산 대신, 시클로프로필메틸에테르 피라진 산 (항목 5, 표 IVb)를 이용하여 히드록시피라진 아미드를 형성하였다.
반응식 12:
Figure pct00144
단계 1: 표 IV 항목 1 (80 mg) 및 CH2Cl2 (2 mL) 중 Et3N (50 μL)으로부터의 아닐린의 용액에 아세틸 클로라이드 (1.2 eq.)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2: 헥스 중 0 내지 60% EtOAc)를 통해 정제하였다.
단계 2: 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1의 생성물로부터 TFA 염으로서 실시예 41을 제조하였다.
Figure pct00145
반응식 12b:
Figure pct00146
1:1 아세톤:물 (4 mL) 중 반응식 10으로부터의 아닐린 (50 mg, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (18 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (0.028 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 70:30 헥산; EtOAc)를 통해 정제하여 카르바메이트를 수득하였다.
반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 상기 카르바메이트로부터 실시예 41b를 그의 TFA 염으로서 제조하였다.
Figure pct00147
반응식 12c:
Figure pct00148
단계 1: 실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 아닐린 (200 mg, 0.517 mmol, 반응식 10) 및 DIEA (0.36 mL, 2.07 mmol)의 혼합물에 에틸술포닐 클로라이드 (0.074 mL, 0.775 mmol)를 적가하였다. 18시간 후, 반응물을 1M HCl로 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
단계 2: 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 상기 물질로부터 실시예 41c를 제조하였다. 탈보호한 후, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 정제하여 실시예 41c를 그의 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00149
표 Va: 반응식 12c에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00150
반응식 12d:
Figure pct00151
DCM 2 mL 중 아닐린 (반응식 10, 70 mg, 0.18 mmol)에 아세트산 무수물 (19 μL, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (29 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 아미드 생성물을 제공하였다. 이 물질을 20% TFA/DCM 2 mL 중에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 실시예 41f를 트리플루오로아세테이트 염 (0.041g, 69%)으로서 제공하였다.
Figure pct00152
표 VI: 적절한 산 클로라이드 및 아릴 아민을 이용하여 반응식 12에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00153
반응식 12e:
Figure pct00154
이소프로판올 25 mL 중 2-클로로-3-플루오로 아닐린 (252 mg, 0.60 mmol), 포름산암모늄 (5.0 g, 79 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-30% EtOAc/헥스)로 정제하여 3-플루오로 아닐린 생성물 (150 mg)을 수득하였다.
반응식 12f:
Figure pct00155
DCM 5 mL 중 아닐린 (96 mg, 0.25 mmol, 반응식 10), 산 (반응식 11x, 81 mg, 0.45 mmol), HATU (230 mg, 0.60 mmol) 및 DIEA (0.36 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 건조 (MgSO4) 및 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-25% EtOAc/헥스)로 처리하였다. 수득된 생성물을 25%의 TFA/DCM 6 mL 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축 및 건조시켜 실시예42b (143 mg)를 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00156
표 VIb: 반응식 12f에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 상응하는 아닐린 및 카르복실산으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00157
반응식 13:
Figure pct00158
N2의 분위기 하에 알루미늄 호일로 둘러싼 둥근 바닥 플라스크에서 DMF 중 표 IIb 항목 3으로부터의 티오펜 (2.2 g, 5.6 mmol)의 용액에 NBS (2.7 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 8시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액에 NaHCO3 및 Na2S2O5의 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 ( aq .) (2x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 83: 17 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 브로모티오펜 (1.7 g, 63% 수율)을 수득하였다.
표 VII: 적절한 출발 물질을 이용하여 반응식 13에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00159
반응식 14:
Figure pct00160
단계 1: TFA (대략 2 mL) 중 반응식 13으로부터의 티오펜 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NBS (94 mg, 0.53 mmol) 및 H2SO4 (4 방울)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 추가의 NBS (80 mg)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 ( aq .) 및 Na2S205 (s)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (aq.) (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중에 슬러리화시켰다. 이 혼합물에 디-tert-부틸디카르보네이트 (96 mg, 0.21 mmol) 및 Et3N (25 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 TLC (SiO2: 3:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 디브로모티오펜 (49 mg)을 수득하였다.
단계 2: 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 43을 제조하였다.
Figure pct00161
반응식 15:
Figure pct00162
단계 1: 티오펜 브로마이드 (반응식 3) (149 mg, 0.34 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 3-시아노-5-플루오로페닐 보론산 (146 mg, 0.88 mmol), 2M Na2CO3 ( aq .) (0.31 mL) 및 디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 버블링함으로써 혼합물을 탈기시켰다. 이 혼합물에 CH2Cl2 (60mg, 0.074 mmol)와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체를 첨가하였다. 바이알을 마개를 덮고, 분위기를 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (SiO2: 3:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 비아릴 화합물 (105 mg)을 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2 (1.0 mL) 중 단계 1로부터의 비아릴 화합물의 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 실시예 44를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00163
표 VIII: 적절한 아릴 브로마이드 및 보론산/에스테르를 이용하여 반응식 15에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
반응식 16:
Figure pct00168
단계 1: -78℃에서 무수 THF (2.5 mL) 중 티오펜 (반응식 3) (238 mg, 0.54 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1.0 M, 1.63 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸 아이오다이드 (0.086 mL, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1.25시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 80:20 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 더 빠르게 용리되는 트랜스 이성질체 H (20 mg, 8.1 %) 및 더 느리게 용리되는 시스 이성질체 I (168 mg, 68%)를 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2 (1 mL) 중 I (16 mg, 0.035 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 실시예 96 (15 mg)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00169
표 IX: 단계 1에서 LHMDS 대신 NaHMDS를 사용하였다는 점을 제외하고, 반응식 16에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00170
반응식 17:
Figure pct00171
반응식 13으로부터의 티오펜 (74 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2?CH2Cl2 (19 mg, 0.023 mmol), 아연 (8.2 mg, 0.12 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중 시안화아연 (11 mg, 0.094 mmol)의 슬러리를 함유하는 밀봉된 마이크로웨이브 바이알을 혼합물을 통해 N2로 5분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 85℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 희석하였다. 유기 층을 물 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC (SiO2: 95:5 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 실시예 102 (15 mg)를 수득하였다.
Figure pct00172
반응식 18:
Figure pct00173
20 mL 마이크로웨이브 용기를 화염 건조시키고, 진공 하에 냉각시킨 다음, N2에 이어서, 진공/N2 백필의 2개의 사이클로 백필하였다. 아닐린 (반응식 10) (55 mg, 142 μmol), Pd2dba3-CHCl3 (17 mg, 19 μmol), 디-tert-부틸포스피닐-2-비페닐 (15 mg, 50 μmol), 나트륨 tert-부톡시드 (31 mg, 322 μmol) 및 4-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 J (48 mg, 202 μmol)를 무수 톨루엔 (2 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브 바이알을 밀봉시키고, 예열된 65℃ 오일조에 두었다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 용리액으로서 0→20% EtOAc/헥산을 이용하여 이를 실리카-겔 크로마토그래피로 처리하여 중간체 K를 필름 (39 mg)으로서 수득하였다. 이어서, 이 중간체를 CH2Cl2 (3 mL) 중 TFA (2 mL)로 탈보호시킨 다음, 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 감압 하에 농축시키고, RP-HPLC (C18, 30 ml/분, 10%-100% MeCN/H2O, 0.1% TFA)로 처리하여 실시예 103을 32% 수율 (24.9 mg, TFA 염)로 수득하였다.
Figure pct00174
표 IXa: 반응식 18에 기재된 방법을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다 (하기 변형 포함): 커플링 반응은 80℃에서 시행되었다:
Figure pct00175
반응식 19:
Figure pct00176
단계 1: 톨루엔/물 (3:1) 3 mL를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 반응식 13으로부터의 브로모티오펜 (50 mg, 0.11 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (21 mg, 0.04 mmol), 칼륨 시클로프로필 트리플루오로보레이트 (17 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3 (108 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉시키고, 바이알을 N2로 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 추가의 Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol), RuPhos (21 mg, 0.04 mmol), 칼륨 시클로프로필 트리플루오로보레이트 (17 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2의 분위기 하에 70℃에서 추가로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 추출하였다. 수성 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 혼합물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 이 용액에 Boc2O (24 mg, 0.11 mmol) 및 Et3N (13 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 TLC (SiO2; 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하였다.
단계 2: 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 상기 물질로부터 실시예 104를 제조하였다.
Figure pct00177
반응식 20:
Figure pct00178
반응식 15 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 비아릴 케톤을 형성하였다.
표 X: 반응식 20의 케톤 및 표 I로부터의 적절한 술폰아미드로부터 출발하여 반응식 1a에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 실시예를 형성하였다.
Figure pct00179
표 XI: 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00180
반응식 21:
Figure pct00181
단계 1: -20℃에서 THF (7 mL) 중 브로마이드 (표 IIb, 항목 14) (500 mg, 1.11 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et2O 중 3 M, 0.48 mL, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.7 M, 1.6 mL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DMF (0.13 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 천천히 2.5시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 이 용액에 포화 NH4Cl (aq.) (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:3:1 헵탄:EtOAc)를 통해 정제하여 알데히드 (237 mg, 54%)를 수득하였다.
0℃에서 MeOH (10 mL) 중 알데히드 (1.04 g, 2.60 mmol)의 용액에 NaBH (197 mg, 5.21 mmol)를 3분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 포화 NH4Cl (aq.) (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:1:1 헵탄:EtOAc)를 통해 정제하여 알콜 (949 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 알콜 (105 mg, 0.26 mmol) 및 THF (3 mL) 중 트리페닐포스핀 (102 mg, 0.39 mmol)의 용액에 3-플루오로페놀 (0.030 mL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 DIAD (0.075 mL, 0.39 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 SiO2 플래쉬 칼럼 상에 로딩시키고 정제하여 (구배 용리 100:0 내지 0:100 헵탄:EtOAc) 에테르 (73 mg, 56%)를 수득하였다.
반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 상기 물질로부터 실시예 109를 제조하였다.
Figure pct00182
표 XII: 적절한 아릴 알콜을 이용하여 반응식 21 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 반응식 21 단계 1에 기재된 벤질 알콜로부터 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00183
반응식 22:
Figure pct00184
무수 THF (45 mL) 중 브로마이드 (표 IIb, 항목 14, 2.55 g, 5.66 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 -78℃에서 MeMgBr 용액 (Et2O 중 3 M, 2.4 mL, 7.20 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 끝낸 후, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 후, n-BuLi 용액 (헥산 중 2.5 M, 5.1 mL, 12.8 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반하고, 냉각조를 제거하였다. CO2 기체를 50분 동안 반응 혼합물로 버블링시켰다. 이후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL) 및 1N 염산 (aq) (100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 카르복실산 (1.49 g, 53%)를 수득하였다.
표 XIII: 반응식 22 및 적절한 아릴 아민으로부터의 산을 이용하여 반응식 11b에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다. 산, 아민 및 BOPCl에 사용된 몰비는 각각 1:1.3:1.5이었다.
Figure pct00185
반응식 23:
Figure pct00186
N2의 분위기 하에 EtOAc (4 mL) 중 브로마이드 (표 V: 실시예 29의 Boc 중간체) (48 mg, 0.084 mmol)의 용액을 함유하는 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에 iPr2NEt (22 μL, 0.13 mmol) 및 10% Pd/C, 데구사 유형 (9.0 mg, 0.0042 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고 D2 (3x)로 백필하였다. 혼합물을 D2의 분위기 하에 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 1/2 포화 NaHCO3 (aq.) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중수소화물 (38 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 상기 물질로부터 실시예 120을 그의 TFA 염으로서 제조하였다.
Figure pct00187
반응식 24:
Figure pct00188
단계 1: DMF (1 mL) 중 반응식 11h에서 제조된 메틸 5-히드록시피콜리네이트 히드로클로라이드 (0.40 g, 2.1 mmol)에 탄산칼륨 (0.88 g, 6.3 mmol) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (0.68 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 또 다른 당량의 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥스)로 30분 동안 정제하여 생성물 (0.31 g, 47%)을 제공하였다.
단계 2: THF (1.5 mL) 중 단계 1에서 제조된 화합물 (0.31 g, 1.0 mmol)에 2N LiOH (1.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물 pH를 포화 수성 시트르산을 이용하여 pH~4로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 카르복실산 (0.18 g, 60%)을 제공하였다.
단계 3: 피리딘 (1.5 mL) 중 반응식 10에서 제조된 아닐린 (0.15 g, 0.39 mmol)에 단계 2에서 제조된 카르복실산 (0.17 g, 0.58 mmol)을 첨가하고, 이어서, BOPCl (0.23 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-30% EtOAc/헥스)로 정제하여 아미드 생성물 (0.14 g, 54%)를 제공하였다.
단계 4: THF (1 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (0.20 g, 0.30 mmol)에 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.33 mL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-70% EtOAc/헥스)로 정제하여 알콜 (0.14 g, 85%)을 수득하였다. DCM (2 mL) 중 상기 생성물 (0.14 g, 0.25 mmol)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 반응물을 메탄올 (1 mL) 및 7N NH3/MeOH (0.5 mL)와 함께 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 취하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 실시예 121 (0.10 g, 88%)을 제공하였다.
Figure pct00189
반응식 25
Figure pct00190
단계 1: 0℃에서 1.5 M NaOH( aq ) (67 mL) 중 2-클로로-5-히드록시피리딘 (10 g, 80 mmol)에 클로로포름 (46 mL) 중 티오포스겐 (6.0 mL, 79 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 CHCl3 층을 1N HCl (aq) 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 반응이 가온될 때까지 (~1분), Cl2 기체로 상기 용액을 버블링하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, Cl2 기체를 상기 혼합물을 통해 다시 버블링하였다. 이어서, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링하여 잔류 Cl2 기체를 제거하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 [C18 (800g) 5% (2 칼럼 부피 (CV), 5-100% (10 CV), 100 (2 CV); 0.1% 포름산/물//0.1% 포름산/아세토니트릴]로 정제하여 트리클로로메틸 에테르 (4.0 g, 21%)를 제공하였다.
단계 2: 120℃에서 안티모니 트리플루오라이드 (4.1 g, 22.7 mmol) 및 오염화안티모니 (0.22 mL, 1.7 mmol)에 단계 1에서 제조된 트리클로로메틸에테르 (2.8 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. DCM 및 포화 NaHCO3 (aq)을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 조합물을 20% KF( aq ), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (2.0 g, 83%)을 제공하였다.
단계 3: 프로판니트릴 (11 mL) 중 단계 2 (2.0 g, 9.3 mmol)에서 제조된 클로로디플루오로메틸에테르에 브로모트리메틸실란 (2.8 mL, 21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가온시키고, 6.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (2,1 g)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: 마이크로웨이브 반응 바이알에서 DMF (2.7 mL) 중 단계 3에서 제조된 브로모피리딘 (0.33 g, 1.3 mmol)에 N2 기체를 5분 동안 버블링하였다. Zn(CN)2 (0.22 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 통해 질소를 5분 동안 버블링하였다. Pd(PPh3)4 (0.078 g, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 통해 질소를 5분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 마개로 덮고, 100℃로 가온시킨 다음, 2.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가한 다음, 조합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-8% EtOAc/헥스)로 정제하여 생성물 (0.21 g, 81%)를 제공하였다.
단계 5: 에탄올 (2 mL) 중 단계 4에서 제조된 니트릴 (0.21 g, 1.0 mmol)에 2N LiOH( aq ) (2.7 mL)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 에탄올을 제거하였다. 수성의 pH를 포화 수성 시트르산을 이용하여 pH~4로 조절하였다. 고체 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (0.14 g, 62%)를 제공하였다.
단계 6: 0℃에서 THF (0.84 mL) 중 반응식 10에서 제조된 아닐린 (0.20 g, 0.52 mmol)에 단계 5에서 제조된 카르복실산 (0.14 g, 0.63 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0,27 mL, 1.6 mmol) 및 에틸 아세테이트 (0.42 mL, 0.71 mmol) 중 50% 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물을 각각 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-30% EtOAc/헥스)로 정제하여 아미드 (0.26 g, 84%)를 제공하였다. 실온에서 DCM (1 mL) 중 아미드 (0.26 g, 0.44 mmol)에 TFA (0.68 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM로 취하고, 포화 NaHCO3 (aq)으로 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 실시예 122를 제공하였다.
Figure pct00191
반응식 26
Figure pct00192
단계 1: 120℃에서 안티모니 트리플루오라이드 (4.05 g, 23 mmol) 및 오염화안티모니 (0.22 mL, 1.7 mmol)에 반응식 25의 단계 1에서 제조된 트리클로로메틸 에테르 (2.80 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 165℃로 가온시키고, 14시간 동안 교반한 다음, 175℃로 가온시키고, 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체 질량을 포화 NaHCO3 ( aq .) [기체 발생!] 및 EtOAc로 격렬히 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-10% EtOAc/헥스)로 정제하였다 (0.90 g, 40%).
단계 2: 단계 1에서 제조된 트리플루오로메틸에테르를 반응식 25의 단계 3의 절차에 따라 브로모피리딘으로 전환시켰다.
단계 3: 단계 2에서 제조된 브로모피리딘을 반응식 25의 단계 4의 절차에 따라 시아노피리딘으로 전환시켰다.
단계 4: 단계 3에서 제조된 시아노피리딘을 반응식 25의 단계 5의 절차에 따라 피리딜카르복실산으로 전환시켰다.
단계 5: 단계 4에서 제조된 피리딜카르복실산을 반응식 25의 단계 6의 절차에 따라 실시예 123으로 전환시켰다.
Figure pct00193
반응식 27
Figure pct00194
단계 1: 0℃에서 THF (9.2 mL) 중 반응식 13에서 제조된 브로모티오펜 (1.34 g, 2.83 mmol)에 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3.0 M, 1.18 mL, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.55 mL, 6.38 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78°에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 반응물을 통해 CO2 기체를 버블링하였다. 냉각조를 빼내고, 상기 혼합물을 통해 CO2 기체 버블링을 지속하면서 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 혼합물에 1N HCl ( aq .)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-80% EtOAc/헥스)로 정제하여 카르복실산 (0.97 g, 78%)을 제공하였다.
단계 2: 피리딘 (0.25 mL) 중 단계 1에서 제조된 카르복실산 (0.027 g, 0.06 mmol)에 2-아미노-6-메틸피리딘 (0.013 g, 0.12 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (0.024 g, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC (1000 μm SiO2, 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 (13 mg, 40%)을 제공하였다. DCM (0.4 mL) 중 아미드 (0.065 g, 0.14 mmol)에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 실시예 124를 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00195
표 XIV: 적절한 아릴 아민을 이용하여 반응식 27에 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제공하였다.
Figure pct00196
반응식 28
Figure pct00197
단계 1: 메탄올 (1.5 mL) 및 피리딘 (0.5 mL) 중 알데히드 (NaBH4로 처리하기 전, 반응식 21 단계 1로부터의 중간체) (0.10 g, 0.2 mmol)에 4Å mol 체 (100 mg), 2-아미노-5-플루오로피리딘 (0.056 g, 0.5 mmol) 및 아세트산 (0.02 mL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-35% EtOAc/헥스)로 정제하여 생성물 (0.077 g, 78%)을 제공하였다.
단계 2: DCM (0.4 mL) 중 단계 1에서 제조된 물질 (0.077 g, 0.16 mmol)에 TFA (0.24 mL, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 취하고, 포화 NaHCO3 (aq) 물 및 염수로 세척하였다. DCM 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM으로 취하고, 과량의 2N HCl/에테르를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 실시예 131 (57 mg)을 HCl 염으로서 제공하였다.
Figure pct00198
반응식 29:
Figure pct00199
단계 1: THF (80 mL) 중 7-클로로퀴날딘 (1.2 g, 6.5 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.9 g, 7.6 mmol), 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴 히드로클로라이드 (0.17 g, 0.4 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.6 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (0.044 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 세척하면서 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 여과물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-30% EtOAc/헥스)로 정제하여 보론산 에스테르 (0.97 g, 55%)를 제공하였다.
단계 2: THF (6 mL) 중 단계 1에서 제조된 보론산 에스테르 (0.78 g, 2.9 mmol)에 물 (24 mL) 및 나트륨 메타퍼아이오데이트 (0.93 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 3M HCl( aq ) (19 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 포화 NaHCO3(aq)으로 염기화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 보론산 (0.34 g, 63%)을 제공하였다.
반응식 30:
Figure pct00200
단계 1: 마이크로웨이브 반응 바이알에서 브로마이드 (표 IIb, 항목 14) (0.15 g, 0.33 mmol)에 t-부탄올 (1.5 mL), 1-(t-부톡시카르보닐)-인돌-2-보론산 (0.16 g, 0.60 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2M, 0.25 mL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf) (0.054 g, 0.066 mmol)를 첨가하고, 반응물을 통해 질소를 5분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 마개로 덮고, 65℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-20% EtOAc/헥스)로 정제하여 비아릴 생성물 (0.12 g, 60%)을 제공하였다.
단계 2: DCM (2 mL) 중 단계 1에서 제조된 생성물 (0.12 g, 0.20 mmol)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 실시예 132를 TFA 염 (0.078 g, 78%)으로서 제공하였다.
Figure pct00201
잔류물을 역상 크로마토그래피 [C18 5% (2 칼럼 부피 (CV), 5-100% (10 CV), 100 (2 CV); 0.1% 포름산/물//0.1% 포름산/아세토니트릴]에 의해 필요에 따라 추가로 정제하였다.
표 XV: 적절한 아릴 브로마이드 및 보론산을 이용하여 반응식 30에 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00202
반응식 31:
Figure pct00203
단계 1: 0℃에서 DMF (30 mL) 중 7-아자인돌 (1.5 g, 12.7 mmol)에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.56 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, -40℃로 냉각시켰다 (EtOAc/CO2 냉각조). 이어서, (2-(클로로메톡시)에틸) 트리메틸실란 (2.5 ml, 14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-10% EtOAc/헥스)로 정제하여 SEM-보호된 인돌 (2.9 g, 91%)를 제공하였다.
단계 2: -40℃에서 THF (10 mL) 중 단계 1 (0.99 g, 4.0 mmol)에서 제조된 SEM-보호된 인돌에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.9 mL, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트 (1.2 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물에 1N HCl (aq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq)을 이용하여 pH~5로 조절하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-50% EtOAc/헥스)로 정제하여 인돌 보론산 (0.20 g, 17%)를 제공하였다.
단계 3: 마이크로웨이브 반응 바이알에서 t-부탄올 (3 mL) 중 브로마이드 (표 IIb, 항목 14) (0.21 g, 0.46 mmol)에 단계 2에서 제조된 보론산 (0.20 g, 0.68 mmol) 및 2M K2CO3 ( aq ) (0.34 mL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf) (0.075 g, 0.092 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉시키고, 65℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 염수 (MgSO4)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-20% EtOAc/헥스)로 정제하여 커플링 생성물 (0.21 g, 74%)을 제공하였다.
단계 4: 단계 3에서 제조된 커플링 생성물 (0.086 g, 0.14 mmol)에 에탄올 (6 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:포름산)로 정제하여 실시예 142 (0.030 g)를 제공하였다.
Figure pct00204
반응식 32:
Figure pct00205
단계 1: DMF (5 mL) 중 니트로피리딘 (5.1 g, 30 mml)에 1,1-메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (15 mL, 110 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 130℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 비커에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시켜 생성물 (5.9 g, 88%)을 수득하였다.
단계 2: 에탄올 (275 mL) 중 단계 1 (5.9 g, 26 mmol)에서 제조된 엔아민에 10% 탄소상 팔라듐, 데구사 유형 (1.5 g)을 첨가하였다. 수소 분위기 (15 psi) 하에 반응 혼합물을 15분 동안 진탕하였다. 반응물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 인돌 (4.3 g, 61%)을 제공하였다.
반응식 33:
Figure pct00206
단계 1: 반응식 31의 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-아자인돌을 SEM 기로 보호하였다.
단계 2: 단계 1에서 제조된 SEM 보호된 인돌을 반응식 31의 단계 2에 기재된 절차에 따라 2-보론산으로 전환시켰다.
단계 3: 마이크로웨이브 반응 바이알에서 t-부탄올 (3 mL) 중 단계 2 (0.40 g, 1.37 mmol)에서 제조된 SEM-보호된 인돌 2-보론산에 탄산칼륨 (2M, 0.6 mL, 1.1 mmol) 및 반응식 13에서 제조된 브로모티오펜 (0.36 g. 0.76 mmol)을 첨가하였다. PdCl2(dppf) (0.12 g, 0.15 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 마개로 덮고 65℃로 가온시켰다. 반응물을 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)으로 취하고, (Boc)2O (166 mg)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥스)로 정제하여 목적 생성물 및 비스-boc 생성물의 혼합물 (360 mg)을 제공하였다. 혼합물을 곧바로 후속 단계에 이용하였다.
단계 4: 단계 3에서 제조된 비아릴 (0.28 g, 0.43 mmol)을 에탄올 (12 mL) 중 4N HCl 중에 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 목적 물질 및 인돌 N-히드록시메틸 중간체를 제공하였다. 혼합물을 아세톤 (2 mL) 및 에탄올 (1 mL)로 취하고, 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl( aq )을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC (10% MeOH/DCM)로 정제하여 실시예 143 (0.10 g, 57%)을 제공하였다.
Figure pct00207
(대안적으로, 잔류물을 역상 크로마토그래피 [C18 5% (2 칼럼 부피 (CV), 5-100% (10 CV), 100 (2 CV); 0.1% 포름산/물//0.1% 포름산/아세토니트릴]로 정제할 수 있었다).
표 XVI: 반응식 33에 기재된 조건을 이용하여, 적절한 아릴 브로마이드 및 아릴 보론산으로부터 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00208
반응식 34:
Figure pct00209
단계 1: 0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 반응식 10a으로부터의 아닐린 (95 mg, 0.20 mmol), 피콜린산 (30 mg, 0.25 mmol) 및 BOPCl (78 mg, 0.31 mmol)의 슬러리에 iPr2NEt (89 μL, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (SiO2: 1:1 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 아미드 (47 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 반응식 23에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 상기 물질로부터 실시예 148을 그의 TFA 염으로서 제조하였다.
Figure pct00210
반응식 35:
Figure pct00211
단계 1: 아닐린 (반응식 10, 0.1 g, 0.26 mmol), DCM 2 mL, 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.26 mmol) 및 트리플루오로아세토페논 (0.045 g, 0.26 mmol)의 실온 혼합물에 티타늄 테트라클로라이드 (DCM 중 1.0 M, 0.26 mL, 0.26 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 중탄산나트륨을 백색 침전물을 형성하는 반응물에 붓고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 세척하고, 여과물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 이민 화합물 (0.051 g, 36%)을 제공하였다.
단계 2: MeOH 2 mL 중 교반된 단계 1에서 제조된 이민 (0.051 g, 0.09 mmol)에 수소화붕소나트륨 (0.007 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 반응물을 정제용 RP HPLC (22분 동안 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산/물, 0.1% 포름산)로 정제하여 아민 생성물을 제공하였다. 이 물질을 20% TFA/DCM 2 mL로 1시간 동안 처리한 다음, 진공 하에 농축시켜 실시예 149 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 트리플루오로아세테이트 염 (39 mg, 75%)으로서 제공하였다.
Figure pct00212
표 XVII: 반응식 35에 기재된 방법에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00213
표 XVIII: 하기 순서를 이용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 하기 실시예를 제조하였다: (1) 반응식 35, 단계 1, (2) 반응식 11b, 단계 2:
Figure pct00214
반응식 36:
Figure pct00215
단계 1: 빙초산 (5 mL) 중 실온에서 교반된 아닐린 (표 IV, 항목 5 0.2 g, 0.5 mmol)에 물 (0.25 mL) 중 아질산나트륨 (0.035 g, 0.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30분 동안 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 인다졸 화합물을 고체 (0.060 g, 29%)로서 제공하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 물질 (0.005g, 0.012 mmol)을 반응식 11b, 단계 2에 따라 처리하여 실시예 155를 TFA 염 (0.005 g, 97%)으로서 수득하였다.
Figure pct00216
반응식 37:
Figure pct00217
실온에서 4:1 DMF:디이소프로필에틸아민 1.68 mL 중 교반된 아미노피리딘 화합물 (표 IIIb, 0.068 g, 0.17 mmol)에 5-클로로피콜리노일 클로라이드 (반응식 11p) 및 DMAP의 1개의 결정을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-60% EtOAc 헥산, 이어서, 20-30분 60-100% EtOAc 헥산)로 정제하여 아미드 생성물 (0.014 g, 15%)을 제공하였다. 이 물질을 반응식 11b, 단계 2에 따라 처리하여 실시예 156 (0.014 g, 97%)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다.
Figure pct00218
표 XIX: 표 IVj로부터 산 클로라이드를 이용하여 반응식 37에 기재된 방법에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00219
반응식 38:
Figure pct00220
EtOH 2 mL 중 교반된 실시예 154 (0.020 g, 0.04 mmol)에 10% 탄소상 팔라듐 (0.010 g)을 첨가하였다. 이 용액을 수소 분위기 (벌룬)로 처리하고, 16시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 건조시키고, 정제용 RP HPLC (22분 동안 10-100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산/물, 0.1% 포름산)로 정제하여 실시예 159를 포르메이트 염 (0.013 g, 65%)으로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
Figure pct00221
반응식 39:
Figure pct00222
단계 1: DCM 3 mL 중 교반된 아닐린 (반응식 10, 0.1 g, 0.26 mmol)에 트리에틸아민 (54 μL, 0.39 mmol) 및 1-피페리딘카르보닐 클로라이드 (34 μL, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-80% EtOAc 헥산)로 정제하여 우레아 생성물 (0.093 g, 72%)을 제공하였다. 이 화합물을 반응식 11b, 단계 2에 따라 처리하여 실시예 160 (0.094 g, 98%)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다.
Figure pct00223
표 XX: 적절한 카르보닐 클로라이드를 이용하여 반응식 39에 기재된 방법에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00224
반응식 40:
Figure pct00225
O-아니시딘 (22 μL, 0.19 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.003 g, 0.003 mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.004 g, 0.006 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (0.022 g, 0.22 mmol)와 함께 브로모피리딘 화합물 (반응식 7a, 단계 6) 0.07 g, 0.16 mmol)을 무수 톨루엔 2 mL 중 질소로 플러싱한 화염 건조된 밀봉된 마이크로웨이브 바이알에서 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20분 동안 0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 비아릴아민 생성물 (0.007 g, 9%)을 제공하였다. 이 물질을 반응식 11b, 단계 2에 따라 처리하여 실시예 162를 트리플루오로아세테이트 염 (0.007 g, 97%)으로서 제공하였다.
Figure pct00226
표 XXI: 반응식 40의 방법에 따라 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00227
반응식 41:
Figure pct00228
나타난 아닐린 (반응식 10)을 5-시클로프로필피라진-2-카르복실산 (표 IVg, 항목 4)을 이용하여 반응식 11b에 따라 처리하여 실시예 169
Figure pct00229
및 실시예 168
Figure pct00230
을 둘 다 TFA 염으로서 수득하였다.
반응식 42:
Figure pct00231
나타난 아닐린 (반응식 10)을 3,5-디메톡시피리딘-2-카르복실산 (반응식 11q)를 이용하여 반응식 11b에 따라 처리하여 실시예 170
Figure pct00232
및 실시예 171
Figure pct00233
을 둘 다 TFA 염으로서 수득하였다.
반응식 43:
Figure pct00234
단계 1: 진한 H2SO4 (100 mL) 및 발연 HNO3 (100 mL)의 -40℃ 혼합물에 1-(2,6-디플루오로페닐)에타논 (20 g, 128 mmol)을 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 위에 천천히 부었다. 이 혼합물을 DCM으로 희석하고, 상을 분리시켰다. 수성 층을 포화 aq. NaHCO3으로 중화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 모든 유기 부분을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 농축시켜 1-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)에타논 (26.3 g, 131 mmol, > 이론적)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 니트로페닐 케톤을 반응식 1a, 단계 1 [(R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드로 치환함]에 따라 처리하여 케티민 생성물 (17.1 g, 단계 1로부터의 1-(2,6-디플루오로페닐)에타논을 기준으로 44%)을 제공하였다.
단계 3: 단계 2 (17.1 g, 56.2 mmol)으로부터의 케티민을 반응식 1a, 단계 3에 따라 처리하여 목적하는 신 부가 생성물 (6 g, 20%) 뿐만 아니라 신 및 항 부분입체이성질체의 혼합물 (6 g, 3:1, 20%)을 수득하였다.
단계 4: 에탄올 25 mL 중 단계 3으로부터의 신 부가 생성물 (2.71 g, 5.1 mmol)의 용액에 10% Pd/C (298 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 벌룬 대기하에 밤새 두었다. 셀라이트을 통한 여과 후, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 칼럼 (60%-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 아닐린 생성물 (1.75 g, 68% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 단계 4로부터의 아닐린 (453 mg, 0.9 mmol), 3,5-디플루오로피콜린산 (215 mg, 1.4 mmol) 및 피리딘 4 mL 중 BOPCl (527 mg, 2.07 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 1N HCl (aq)로 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 칼럼 (40% EtOAc 헥산)로 정제하여 아미드 생성물 (431 mg, 74% 수율)을 수득하였다.
단계 6: DCM 3 mL 및 메탄올 1 mL 중 상기 물질 (431 mg, 0.67 mmol)의 용액에 디옥산 (1 mL, 4.0 mmol) 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 이를 농축시켰다. 이 샘플을 TFA (4 mL) 및 티오글리콜산 (0.46 mL, 6.7 mmol)의 혼합물로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 이를 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가함으로써 조 잔류물을 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 부분을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 아민 생성물로 농축시키고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 7: DCM 5 mL 중 단계 6으로부터의 물질 (0.67 mmol로 추정됨)에 벤조일 이소티오시아네이트 (0.12 mL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 5 mL 중에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25%, 0.37 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 아세트산 2방울로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 조 물질을 포화 탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 이소티오우레아 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 8: 에탄올 5 mL 중 단계 7로부터의 물질 (0.67 mmol로 추정됨)의 용액에 메틸 아이오다이드 (0.05 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 에탄올 5 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC (C18 광선 압축, 10% 내지 100% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 실시예 172를 TFA 염 (40.3 mg, 단계 5의 생성물로부터 14%)으로서 수득하였다.
Figure pct00235
표 XXII: 단계 5에서 적절한 산을 치환하면서, 반응식 43에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 1-(2,6-디플루오로페닐)에타논 으로부터 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00236
반응식 44:
Figure pct00237
단계 1 내지 4: 문헌 절차 (문헌 [E. Campaigne, J. L. Diedrich, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5240-5243])에 따라 1-(5-메틸티오펜-2-일)에타논으로부터 니트로화에 의해 수득된 1-(5-메틸-4-니트로티오펜-2-일)에타논을 하기 순서의 유사한 절차를 이용하여 단계 4의 생성물로 전환시켰다: (i) 반응식 1a, 단계 1 내지 4, (ii) 반응식 3b.
단계 5: MeOH (25 mL) 중 단계 4의 생성물 (570 mg, 1.37 mmol)의 용액에 10% Pd(OH)2/C (250 mg)를 첨가하고, 반응물을 H2 (50 psi)의 분위기 하에 파르-진탕기에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과 잔류물을 MeOH로 세척하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 잔류물 (423 mg, 80%)을 수득하였다. 톨루엔 (3 mL) 중 상기 잔류물 (423 mg, 1.08 mmol)의 용액에 KOAc (85 mgs 0.86 mmol), 아세트산 무수물 (0.205 mL, 2.16 mmol) 및 tert-부틸니트라이트 (0.145 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 셀라이트을 통해 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)로 처리하였다. 아세틸화 및 탈아세틸화 물질 (298 mg)의 생성된 혼합물을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 수성 1M LiOH (2 mL)로 처리하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (1 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 단계 5의 생성물 (282 mg, 65%)을 수득하였다.
단계 6: 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 20 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 DMF (2 mL) 중 단계 5로부터 생성물 (78 mg, 0.195 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 2-플루오로-5-브로모피리딘 (54 mg, 0.306 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 ( aq .), 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. MeOH 중 잔류물의 용액에 10% Pd(OH)2/C (110 mg)를 첨가하고, 반응물을 H2의 벌룬-분위기 하에 72시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 위치이성질체 중간체의 혼합물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산:EtOAc)에 의해 분리시켰다. 각각의 위치이성질체를 반응식 11b, 단계 2에 기재된 절차에 따라 탈보호시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 처리하여 실시예 175 및 실시예 176을 그의 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00238
표 XXIII: 단계 6의 수소화 부분을 생략하고, 반응식 44에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00239
반응식 45:
Figure pct00240
단계 1: 문헌 절차 (문헌 [Lebedev et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 596-602])에 따라 3-브로모티오펜-2-카르브알데히드로부터 수득된 1-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸 (1.94 g, 9.68 mmol)의 -78℃ 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5 M 용액 4.25 mL, 10.65 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, N-아세틸모르폴린 (2.3 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 60분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온시키면서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 100:0 내지 85:15 헥산:EtOAc)로 처리하여, 회수된 출발 물질 (823 mg, 4.13 mmol, 43%)과 함께 1-(1-페닐-1H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)에타논 (682 mg, 2.81 mmol, 29%)을 수득하였다.
단계 2 내지 5: 하기 순서와 유사한 절차를 이용하여 이들 단계를 수행하였다 (t-부틸 카르바메이트로의 전환 생략): (i) 반응식 1a, 단계 1 내지 4, (ii) 반응식 3b. 최종 중간체를 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 처리하여 실시예 178을 그의 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00241
반응식 46:
Figure pct00242
단계 1: CuI (7.6 mg, 0.04 mmol)를 디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 아이오도아닐린 (200 mg, 0.39 mmol, 반응식 10a), 디이소프로필아민 (0.169 mL, 1.2 mmol), PdCl2 (PPh3)2 (28 mg, 0.04 mmol) 및 페닐 아세틸렌 (0.132 mL, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하고, 반응물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 잔류물을 EtOAc로 세척한 후, 수성 층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (10→20 % EtOAc/헥산)로 처리하여 아닐리노 아세틸렌 중간체 (181 mg, 95%)를 제공하였다.
단계 2: 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 실온에서 DCM (1 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (181 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔 (1 mL) 중 잔류물 (50 mg, 0.13 mmol)의 부분에 InBr3 (46 mg, 0.13 mmol.)를 첨가하고, 반응물을 115℃로 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, PTFE-필터를 통해 여과하고, 여과물을 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 처리하여 실시예 179를 그의 TFA 염 (11.7 mg, 30%)으로서 제공하였다.
Figure pct00243
반응식 47:
Figure pct00244
단계 1: 페닐아세틸렌 대신 이소프로일아세틸렌을 사용하였다는 점을 제외하고, 반응식 46, 단계 1에서와 같은 동일한 방식으로 아닐리노 아세틸렌 중간체를 제조하였다.
단계 2: EtOH (1 mL) 중 단계 1로부터의 아닐리노 아세틸렌 중간체 (100 mg, 0.22 mmol)에 AuCl3 (133 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, PTFE-필터를 통해 여과하고, 여과물을 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 처리하여 실시예 180을 그의 TFA 염 (17.2 mg, 20%)으로서 제공하였다.
Figure pct00245
반응식 48:
Figure pct00246
단계 1: 페닐아세틸렌 대신 시클로프로일아세틸렌을 사용하였다는 점을 제외하고, 반응식 46, 단계 1에서와 같은 동일한 방식으로 아닐리노 아세틸렌 중간체를 제조하였다.
단계 2: NMP (1 mL) 중 단계 1로부터의 아닐리노 아세틸렌 중간체 (54 mg, 0.11 mmol)에 칼륨 tert-부톡시드 (37 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 순차적으로 실리카 겔 크로마토그래피 (10→25 % EtOAc/헥산)로 처리하여 Boc-보호된 인돌 중간체 (35 mg, 70%)를 제공하였다. 이 중간체를 반응식 11b, 단계 2에 기재된 절차에 따라 탈보호시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 처리하여 실시예 181을 그의 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00247
표 XXIV: 반응식 46, 47 및 48에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00248
반응식 49:
Figure pct00249
단계 1: 트리플루오로아세트산 무수물 (2.34 mL, 16.85 mmol)을 0℃에서 DCM (30 mL) 중 아닐린 (5.5 g, 14.24 mmol, 반응식 10) 및 트리에틸아민 (2.39 mL, 17.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고체 (6.0 g)를 수득하였고, 이를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 진한 H2SO4 (9 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 발연 HNO3/진한 H2SO4 (1.26 mL / 3 mL)의 혼합물을 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 40분 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (7.93 mL, 56.56 mmol) 및 디-tert-부틸카르보네이트 (3.09 g, 28.28 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 80:20 내지 75:25 헥산:EtOAc)로 처리하여 아세틸화 및 탈아세틸화 물질의 혼합물을 수득하였다. 실온에서 MeOH (100 mL) 중 상기 혼합물의 용액에 물 (20 mL) 중 K2CO3 (5 g, 36 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl (aq)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물 (3.3 g, 54%)을 수득하였다.
단계 2: EtOAc/EtOH (10 mL / 10 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (600 mg, 1.39 mmol)의 용액에 5% Pd/C (300 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2의 45-psi 대기 하에 파르 진탕기에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 걸러내고, 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 95:5 내지 90:10 헥산:EtOAc)로 처리하여 생성물 (377 mg, 68%)을 수득하였다,
단계 3: 피리딘 (3 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (0.032 mL, 0.37 mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (188 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 60:40 내지 30:70 헥산:EtOAc)로 처리하여 아미드의 혼합물 (102 mg, 54%)을 수득하였다. 이 혼합물을 빙초산 (2 mL) 중에 용해시키고, 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 정제하여 실시예 190을 그의 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00250
표 XXV: 반응식 49에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00251
반응식 50:
Figure pct00252
단계 1: 티오포스겐 (0.320 mL, 4.21 mmol)을 DCM (15 mL) 중 포화 수성 NaHCO3 및 디아닐린 (1.566 g, 3.90 mmol, 반응식 49, 단계 2)의 용액의 2상 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 상을 분리시키고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 티오우레아 (1.604 g, 93%)를 수득하였다.
단계 2: 탄산칼륨 (750 mg, 5.43 mmol)을 실온에서 DMF (18 mL) 중 단계 1로부터 티오우레아 (1.604 g, 3.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, DMF (2 mL) 중 메틸 아이오다이드의 용액 (0.23 mL, 3.68 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다 (1725 g). 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용리 100:0 내지 60:40 헥산:EtOAc)로 처리하여 티오메틸우레아 (846 mg, 51%)를 수득하였다.
단계 3: 메타-클로로퍼옥시벤조산 (72%, 150 mg, 0.63 mmol은)을 DCM (5 mL) 중 단계 2로부터 티오메틸우레아 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물 (150 mg)을 수득하였고, 이를 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 처리하여 실시예 196을 그의 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00253
반응식 51:
Figure pct00254
단계 1: 물 (10 mL) 중 옥손 (칼륨 퍼옥시모노술페이트, 3.2 g, 5.20 mmol)의 용액을 MeOH (10 mL) 중 반응식 50, 단계 2로부터의 티오메틸우레아 (755 mg, 1.65 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 (681 mg)를 84% 수율로 수득하였다.
단계 2: 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 단계 1의 생성물 (93 mg, 0.19 mmol)을 탈보호시켰다. 탈보호 후, 생성된 잔류물을 진공 하에 농축시키고, 트리에틸아민 (0.132 mL, 0.95 mmol) 및 페놀 (90 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C18:구배 용리, 90:10:0.1 내지 0:100:0.1 물:MeCN:TFA)로 처리하여 실시예 197을 그의 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure pct00255
표 XXVI: 단계 2에서 페놀을 티오페놀 또는 아닐린으로 각각 대체하여, 반응식 51에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00256
반응식 52:
Figure pct00257
단계 1: THF 30 mL 중4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1,53 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 N2 하에 NaH (560 mg, 14.0 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 일부분 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 벤질 클로로메틸 에테르 (1.71 mL, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (TLC 40% EtOAc/헥스에 의해 모니터링함). 무수 MeOH 8 mL를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaH (400 mg, 10.0 mmol, 60% 미네랄 오일)를 일부분 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (aq), 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리, 0-30% EtOAc/헥스)에 의해 생성물 5-(벤질옥시메틸)-4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2.36 g)을 수득하였다.
단계 2 및 3: 5-(벤질옥시메틸)-4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 반응식 31, 단계 2 및 3에 따라 처리하여 비아릴 생성물을 수득하였다.
단계 4: DCM 8 mL 중 단계 3으로부터의 물질 (26 mg, 0.039 mmol)의 용액에 DCM 4 mL 중 AlCl3 (52 mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물 3 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 염기화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC (DCM 중 10% 2N NH3 MeOH)로 정제하여 실시예 200 (10 mg)을 제공하였다.
Figure pct00258
반응식 53:
Figure pct00259
단계 1: 반응식 10으로부터의 아닐린 및 산 (항목 3, 표 IVb)을 반응식 11b 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 커플링하였다.
단계 2: EtOH (15 mL) 중 단계 1로부터 아미드 (181 mg, 0.28 mmol)의 용액을 함유하는 압력 용기에 10% Pd/C (50% 물-데구사 유형)를 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 비우고 N2 (3x)로 백필하였다. 이어서, 용기를 비우고, H2 (3x)로 백필하였다. 용기를 H2로 50 psi로 가압하고, 실온에서 6시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2:구배 용리 100:0 내지 1:1 헥스.:EtOAc)를 통해 정제하여 히드록시 화합물 (24 mg, 15%)을 수득하였다.
단계 3: 반응식 11b 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 단계 2의 생성물 (24 mg)로부터 실시예 201을 제조하였다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (C18; 구배 용리 95:5:0.1 내지 0:100:0.1 H2O:MeCN:포름산)를 통해 정제하여 실시예 201 (11 mg, 51%)을 포르메이트 염으로서 수득하였다.
LC/MS 조건
방법 A:
칼럼: 페노메넥스(Phenomenex)로부터 수득된 제미니 C-18, 50 x 4.6 mm, 5 마이크로미터.
이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산
구배: 5분 동안 90:10 내지 5:95 (A:B).
유량: 1.0 ml/분
UV 검출: 254 nm
ESI-MS: 전기 분무 이온화 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (ESI-LC/MS)을 PE 사이엑스(SCIEX) API-150EX, 단일 사중극자 질량 분광측정계 상에서 수행하였다.
방법 B:
칼럼: 워터스 선파이어(Waters SunFire) C-18 4.6mm x 50 mm
이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산
구배: 1분 동안 90:10 (A:B), 4분 동안 90:10 내지 0:100 (A:B), 2분 동안 0:100 (A:B).
유량: 1.0 ml/분
UV 검출: 254 nm
질량 분광측정계: 피니간 LCQ 듀오(Finnigan LCQ Duo) 전기분무.
방법 C:
칼럼: 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 uM
이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산
구배: 0.3분 동안 90:10 (A:B), 5.1분 동안 90:10 내지 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B).
유량: 1.0 ml/분
UV 검출: 254 및 220 nm
질량 분광측정계: 애질런트 6140 사중극자.
방법 D:
칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 uM
이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산
구배: 0.3분 동안 90:10 (A:B), 1.2분 동안 90:10 내지 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B).
유량: 1.0 ml/분
UV 검출: 254 및 220 nm
질량 분광측정계: 애질런트 6140 사중극자.
방법 E:
칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 uM
이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산
구배: 0.1분 동안 90:10 (A:B), 1.0분 동안 90:10 내지 5:95 (A:B), 0.36분 동안 5:95 (A:B).
유량: 2.0 ml/분
UV 검출: 254 및 220 nm
질량 분광측정계: 애질런트 6140 사중극자.
방법 F:
칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 uM
이동상: A: 물 중 0.05% 포름산
B: 아세토니트릴 중 0.05% 포름산
구배: 1.5분 동안 90:10 내지 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B).
유량: 1.0 ml/분
UV 검출: 254 및 220 nm
질량 분광측정계: 애질런트 6140 사중극자.
검정
인용된 값을 측정하기 위해 사용된 프로토콜을 하기와 같이 기재하였다.
BACE1 HTRF FRET 검정
시약
Na+-아세테이트 pH 5.0
1% 브리즈-35
글리세롤
디메틸 술폭시드 (DMSO)
재조합 인간 가용성 BACE1 촉매 도메인 (>95% 순수함)
APP 스웨덴 돌연변이체 펩티드 기질 (QSY7-APPswe-Eu): QSY7-EISEVNLDAEFC-유로퓸-아미드
균질적 시간 분해 FRET 검정을 사용하여 가용성 인간 BACE1 촉매 도메인의 억제제에 대한 IC50 값을 측정하였다. 이 검정은 APP스웨덴 APPswe 돌연변이체 펩티드 FRET 기질 (QSY7-EISEVNLDAEFC-유로퓸-아미드)의 BACE1 절단으로부터 야기된 620 nm 형광의 증가를 모니터링하였다. 이 기질은 C-말단 유로퓸 형광단 (620 nm Em)의 켄처로서 작용한 N-말단 QSY7 모이어티를 함유하였다. 효소 활성의 부재 하에, 620 nm 형광은 검정에서 낮았고, 비억제된 BACE1 효소의 존재 하에 3시간에 걸쳐 선형으로 증가하였다. 억제제에 의한 QSY7-APPswe-Eu 기질의 BACE1 절단의 억제가 620 nm 형광의 억제로서 명백하였다.
10μl의 부피 중 3x 최종 목적 농도에서의 가변 농도의 억제제를 20 mM Na-아세테이트, pH 5.0, 10% 글리세롤, 0.1% 브리즈-35 및 7.5% DSMO를 함유하는 반응 완충제에서 30℃에서 30분 동안 정제된 인간 BACE1 촉매 도메인 (10 μl 중 3 nM)과 함께 사전배양하였다. 600 nM QSY7-APPswe-Eu 기질 (200 nM 최종) 10 μl의 첨가에 의해 반응을 개시하여 384 웰 눈크(Nunc) HTRF 플레이트에서 30 μl의 최종 반응 부피를 수득하였다. 반응물을 30℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 50 μs 지연에 이어서, 400 밀리초 획득 시간 윈도우를 이용하여, 루비스타(Rubystar) HTRF 플레이트 판독기 (BMG 랩테크놀로지스(Labtechnologies)) 상에서 620nm 형광을 판독하였다. 농도 반응 곡선의 비-선형 회귀 분석으로부터 억제제 IC50 값을 유도하였다. 이어서, BACE1의 QSY7-APPswe-Eu 기질에 대해 8μM의 이전에 측정된 μm 값을 이용하여, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 IC50 값으로부터 Ki 값을 계산하였다.
본 발명의 모든 실시예 화합물을 본 BACE-1 검정에서 시험하였고 (실시예 8, 9, 10, 14b, 14c, 14d, 14e 및 14f는 제외함), 본 검정에서 약 7.5 μM 미만 및 약 0.5 nM 초과의 Ki 값을 나타냈다. 실시예 19, 40x, 98, 101 및 189를 제외한 모든 실시예 화합물은 본 검정에서 약 5 μM 미만의 Ki 값을 나타냈다. 실시예 화합물의 일부는 본 검정에서 약 4 μM 미만의 Ki 값을 나타냈고; 나머지는 본 검정에서 약 3 μM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 2 μM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 1 μM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 500 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 300 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 200 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 100 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 50 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 10 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 5 nM 미만을 나타냈다. 실시예 45의 화합물은 본 검정에서 약 26 nM의 Ki 값을 나타냈다. 실시예 47의 화합물은 본 검정에서 약 6.5 nM의 Ki 값을 나타냈다.
BACE-2 검정
정제된 인간 오토BACE-2에서의 억제제 IC50를 QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-아미드 FRET 펩티드 기질 (BACE-HTRF 검정)의 가수분해를 측정하는 시간 분해 말단 단백질분해 검정에서 측정하였다. 이 펩티드의 BACE-매개 가수분해는 320 nm 광을 이용한 여기 후, 620 nm에서 상대 형광 (RFU)의 증가를 야기하였다. 7.5% DMSO로 보충된 1x BACE 검정 완충제 (20 mM 아세트산나트륨 pH 5.0, 10% 글리세롤, 0.1% 브리즈-35) 중에 3x 목적하는 최종 농도로 제조된 억제제 화합물을 흑색 384-웰 눈크 플레이트에서 1x BACE 검정 완충제 (최종 효소 농도 1 nM) 중에 희석된 동등한 부피의 오토BACE-2 효소와 함께 30℃에서 30분 동안 사전배양하였다. 7.5% DMSO로 보충된 1x BACE 검정 완충제 중에 제조된 QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-아미드 기질 (200 nM 최종 농도, Km=오토BACE-2의 4 μM에 대해 8 μM)의 동등한 부피를 첨가하여 검정을 시작하고, 30℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. DMSO는 본 검정에서 5% 최종 농도로 존재하였다. 320 nm에서 샘플 웰의 레이저 여기 후, 620 nm에서의 형광 신호를 루비스타 HTRF 플레이트 판독기 (BMG 랩테크놀로지스) 상에서 50 μs 지연을 따르는 400 ms 동안 수집하였다. 초기의 RFU 데이타를 최대 (1.0 nM BACE/DMSO) 및 최소 (효소 없음/DMSO) RFU 값으로 표준화하였다. 각각 0 및 100 퍼센트로 설정된 최소 및 최대 값을 갖는 억제 데이타 퍼센트의 비선형 회귀 분석 (에스자형 용량 반응, 가변 경사)에 의해 IC50를 측정하였다. 초기의 RFU 데이타를 이용한 경우 유사한 IC50를 얻었다. 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 IC50으로부터 Ki 값을 계산하였다.
하기 실시예를 제외하고 본 발명의 모든 실시예 화합물을 본 BACE-2 검정에서 시험하였다: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14b, 14c, 14d, 14e, 14f, 15, 16, 17, 19, 40a, 40b, 40ea, 40h, 40o, 40p, 40q, 40u, 40w, 40x, 40y, 40aa, 40au, 40cc, 40co, 40cp, 40cy, 40dj, 40gy, 40gz, 40ha, 40hb, 40hc, 40ih, 41, 43, 45, 49, 60, 61, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 105, 108, 109, 109, 115, 116, 117, 122, 123, 125, 130b, 137, 138, 143, 145, 161b, 176, 179, 182, 189, 192, 194, 195, 199. 본 BACE-2 검정에서 시험한 본 발명의 실시예 화합물 중 모두 약 900 nM 미만 및 본 검정에서 약 0.04 nM 초과의 Ki 값을 나타냈다. 실시예 40ex, 40do, 160, 161a, 164 및 197을 제외하고, 본 검정에서 시험한 모든 실시예 화합물은 본 검정에서약 500 nM 미만의 Ki 값을 나타냈다. 실시예 화합물의 일부는 본 검정에서 약 200 nM 미만의 Ki 값을 나타냈고; 나머지는 본 검정에서 약 100 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 50 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 25 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 10 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 5 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 1 nM 미만; 나머지는 본 검정에서 약 0.5 nM 미만을 나타냈다. 실시예 47의 화합물은 본 검정에서 약 1 nM의 Ki 값을 나타냈다.
본 발명의 신규 이미노티아디아진 디옥시드 화합물은 놀랍게도 상기 화합물을 BACE 억제제로서 및/또는 본원에 사용된 다양한 방법에 대해 유리하게 하는 것으로 예상되는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
피질 Aβ40
본 발명의 이미노티아디아진 디옥시드 화합물은 놀랍게도 및 유리하게도 그의 이미노피리미돈 유사체보다 뇌 피질에서 Aβ40 생성을 저하시키는데 있어서 개선된 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 하기 절차를 사용하였다. 결과를 하기 표에 나타냈다.
래트 조직 수집
수컷 CD 래트 (~100 g; Crl: CD(SD); 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories), 킹스턴, 뉴욕)를 사육하고, 연구에 사용하기 전에 5 내지 7일 동안 동물 사육장에 순응시켰다. 화합물을 20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 제제화시키고, 래트에 대해 5 ml/kg의 투여 부피로 경구로 투여하였다. 약물 투여 3시간 후, 래트를 과량의 CO2로 안락사시켰다. 두개골로부터 뇌를 제거하고, 즉시 드라이 아이스에서 동결시켰다. 모든 조직을 Aβ 정량화될 때까지 -70℃에서 저장하였다.
ELISA에 의한 래트 피질에서의 Aβ40 수준의 측정
피질 중 내인성 래트 Aβ1-40 (Aβ40)의 측정은, 585 항체 (Ab585, 바이오소스(BioSource) 카탈로그 번호 NONO585)에 따라 달랐으며, 이는 구체적으로 설치류 Aβ40, 모노클로날 항체, G2-10의 N-말단 서열을 나타내었고, 이는 구체적으로 Aβ40의 유리 C-말단을 나타내었다. 불순물을 제거하기 위해 상기 항체 샘플을 PBS (pH 7.8)에 대해 광범위하게 먼저 투석함으로써 Ab585를 비오틴 (b-Ab585)으로 표지하고, 이어서, 1 및 2 mg/mL 단백질 농도 사이로 희석하였다. EZ-링크 술포-NHS-LC-비오틴 (피어스)를 사용 전에 즉시 1 mg/mL의 농도로 PBS (pH 7.8) 중에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 10:1 비오틴:항체 비를 이용하여 Ab585를 EZ-링크 술포-NHS-LC-비오틴으로 표지하였다. 표지 반응물을 글리신 1.0 M의 첨가에 의해 켄칭하여 0.1 M의 최종 농도가 되었고, 이어서, 실온에서 10분 인큐베이션하였다. PBS에 대해 광범위한 투석에 의해 글리신을 제거하였다.
래트 피질 Aβ40의 측정을 위한 루미넥스 기반 면역검정의 사용은 G2-10 항체가 바이오-플렉스(Bio-Plex) COOH 비드 25 (바이오-라드(Bio-Rad) 래보러터리즈 카탈로그 번호 171506025)로 표지됨을 필요로 하였다. 제조업체의 추천에 따라 바이오-플렉스 아민 커플링 키트 (바이오-라드)를 이용하여 항체를 비드에 연결시켰다.
루미넥스-기반 면역검출 검정을 이용하여 개개의 래트 피질의 구아니딘 HCl 추출물로부터 래트 피질 Aβ40 수준을 측정하였다. 래트 뇌를 37℃에서 잠시 녹이고, 중간 및 후뇌 구역을 둘 다 제거하였다. 주로 피질 (~800 mg)로 구성된 나머지 물질을 구아니딘 추출 절차를 통해 옮겼다. 피질을 6.35 mm 크롬 코팅된 강철 볼 및 수크로스 균질화 완충제 1.0 ml (20 mM HEPES [pH 7.5], 50 mM KCl, 50 mM 수크로스, 2 mM EDTA, 완전한 프로테아제 억제제 [로슈(Roche), EDTA-비함유]로 보충된 2 mM EGTA)와 함께 바이오푸르(BioPur) 튜브 (에펜도르프) 2 ml에 첨가하였다. 이어서, 샘플을 MM300 조직 혼합기 (레취(Retsch)®)에서 30 사이클/sec로 1.5분 동안 교반에 의해 균질화시켰다. 생성된 피질 균질물을 균질물 67 μl와 5M 구아니딘 HCl 133 μl, 50 mM 트리스 HCl (pH 8.0)와 혼합함으로써 구아니딘-HCl으로 추출하였다. Aβ 추출의 효율을 극대화하기 위해, 샘플을 와류시킨 다음, 울트라소닉스(Ultrasonics) XL 컵 혼 소니케이터를 이용하여 8의 전력 설정 (히트 시스템즈, 인크.(Heat Systems, Inc.))으로 빙조에서 2분 동안 초음파처리하였다. TL-100 벤치탑 원심 분리기 (베크만(Beckman))에서 TLA-55 로터를 이용하여 100,000xg에서 30분 동안 이용하여 초원심분리에 의해 불용성 물질을 제거하였다. 이어서, 생성된 상청액을 단백질 분석 (BCA 단백질 검정, 피어스 바이오케미칼스(Pierce Biochemicals))을 위해 1:10의 5M 구아니딘 HCl, 0.05 M 트리스 HCl (pH 8.0)으로 희석하거나 또는 Aβ40 수준에 대해 검정하였다. 루미넥스 설치류 Aβ40 검정을 하기와 같이 수행하였다. 첫째로, 96 웰 필터 결합 플레이트 (밀리포어(Millipore), 카탈로그 번호 MSBVN12)를 밀리포어 96-웰 매니폴드 상의 진공 여과에 의해 1x LAβ40 완충제 (0.05 M HEPES [pH 7.5], 0.2% BSA, 0.2% 트윈-20, 0.15 M NaCl) 100 μl로 습윤시켰다. 플레이트 하부를 밀봉시키고, 1x LAβ40 완충제 100 μl를 각 웰에 첨가하고, 이어서, 각각의 G2-10:COOH 비드 (1000 비드/웰) 50 μl 및 1 x LAβ40 완충제 0.5 g/mL에서의 b-Ab585 50 μl를 첨가하였다. 구아니딘 HCl을 합성 설치류 Aβ40 표준물에 첨가하여 검정 성능에 대한 뇌 추출물의 구아니딘의 효과를 제어하였다. 피질 추출물 10 마이크로리터, 설치류 Aβ40 표준물 또는 아밀로이드 전구체 단백질 녹아웃 마우스 (배경 면역반응성을 규정하기 위함)로부터의 피질 추출물을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 진공으로 제거하고, 밀리포어 매니폴드 상의 1x LAβ40 완충제 100 μl로 2회 세척하였다. 결합된 b-Ab585의 검출을 위해 피코에리트린-복합 스트렙타비딘 (PE-스트렙아비딘, 바이오라드)를 1x LAβ40 완충제 중에 100배로 희석시키고, 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 시토카인 검정 완충제 (바이오라드)로 3회 100 μl 세척하여 비결합된 PE-스트렙타비딘을 제거하였다. 세척한 비드를 마이크로플레이트 진탕기에서 진탕함으로써 시토카인 검정 완충제 125 μl 중에 재현탁시켰다. 40 비드/구역으로 설정된 표적 구역 비드 및 10,000으로 설정된 상부 말단의 DD 게이트가 장착된 바이오 플렉스 현탁액 어레이 시스템 (바이오라드) 상에서 플레이트를 판독하였다. 비선형 회귀 분석을 이용하여 초기 형광 데이타를 분석하고, 그래프패드 프리즘 4.0.2를 이용하여 표준 곡선으로부터 절대적 Aβ40 수준을 추정하였다. Aβ1-40의 절대량을 마이크로그램 단백질 당 피코그램으로 나타내었다. 각각의 화합물 처리된 코호트에서 평균 절대적 피질 Aβ1-40 수준을 비히클 코호트에서 평균 절대적 피질 Aβ1-40 수준에 대해 표준화하여 각각의 화합물에 대한 퍼센트 변화 값을 계산하였다. 비교 결과를 하기 표에 나타냈다. "NT"은 시험되지 않음을 의미한다.
Figure pct00260
Figure pct00261
Caco-2 양방향 투과성
본 발명의 화합물은 예상외로, 달리 구조적으로 동일한 이미노피리미디논 모이어티를 갖는 화합물에 비해, P-당단백질 (P-gp)에 의한 유출에 대한 감소된 취약성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. P-gp는 다른 위치들 중, 혈액-뇌 장벽에서 발견되고, 중심적 활성 화합물 (문헌 [A. Schinkel Advanced Drug Delivery Reviews 1999, 36, 179-194])의 목적하는 특성은 단백질에 의한 유출에 대한 취약성을 감소시키는 것이다. 하기 절차를 사용하였다. 결과를 하기 표에 나타냈다.
Caco-2 양방향 투과성
본 발명의 선택된 화합물 대 달리 구조적으로 동일한 이미노피리미디논 (집합적으로 하기 표에 나타난 시험 화합물로서 언급됨)의 유출 가능성과 함께 양방향 투과성을 Caco-2 세포주를 이용하여 평가하였다. 5% CO2 및 약 90% 상대 습도의 분위기 하에 ~37℃에서 인큐베이터에서 Caco-2 세포를 10% 태아 소 혈청, 1% 비필수 아미노산, 2 mM L-글루타민 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 DMEM (둘베코의 변형 이글 배지) 중에 유지시켰다. 세포 배양 배지를 매주 3번씩 바꾸었다. Caco-2 세포 단층을 24-웰 BD 팔콘(Falcon)TM 세포 배양 인서트 플레이트 (0.33 cm2 인서트 영역, 1 μm 기공 크기; BD 바이오사이언시스(Biosciences), 베드포드(Bedford), MA)를 이용하여 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필터 상에 성장시켰다. 플레이트의 배양 배지를 수송 실험 (21-28일 후 시딩)을 위해 사용될 때까지 하루 걸러 바꾸었다.
수송 완충제 (TM)는 투약을 위한 10 mM HEPES 및 25 mM 글루코스 (pH 7.4)를 갖는 행크스 평형 염 용액 (HBSS) 및 수용자 (pH 7.4)를 위한 4% 소 혈청 알부민을 갖는 TM이었다. 시험 화합물의 양방향 투과성을 1, 10의 농도로 시험하였고, 100 μM을 2-시간 인큐베이션으로 3회 측정하였다. 세포 단층의 완전한 상태를 사전- 및 후-실험 트랜스-상피 전기 저항 및 후-실험 루시퍼 황색 (LY) 투과성을 1시간 인큐베이션으로 모니터링하였다. 시험 물품 샘플을 LC-MS/MS를 이용하여 분석하고, 각각 485 nm 및 538 nm의 여기 및 방출 파장으로 퍼킨 엘머 HTS 7000 플러스 바이오 검정 판독기 (월섬(Waltham), MA)를 이용하여 LY의 농도를 측정하였다.
명백한 투과성, 회수 및 유출 비 값을 하기 반응식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00262
상기 식에서,
dCR/dt: 수용자 구획의 축적 농도 대 시간 인큐베이션 (μM?s-1)의 기울기
C0hr: 투약 직후 공여자 농도 (μM)
CD , 최종: 인큐베이션 종료시 공여자 농도 (μM)
S: 막 표면 면적 (cm2)
VD: 공여자 구획의 부피 (mL)
VR: 수용자 구획의 부피 (mL)
Papp _ BLtoAp: 기저측부 (BL)에서부터 첨단부 (AP) 수송까지의 투과성
Papp _ APtoBL: AP에서부터 BL 수송까지의 투과성
Caco-2 양방향 투과성 검정을 이용하는 P-gp 유출 억제의 평가
하기 표의 화합물을 잠재적 P-gp 기질로서 평가하기 위한 예비 연구를 Caco-2 양방향 수송 검정을 이용하여 수행하였다. 디곡신을 프로브 P-gp 기질로서 사용하였다. 디곡신 DMSO 원료를 TM 및/또는 억제제 용액으로 희석시키고, 3H-디곡신으로 적정함으로써 3H-디곡신 투여 용액을 제조하였다 (최종 디곡신 농도는 0.5 μCi/mL 방사능을 포함하여 5 μM 이었다). DMSO 원액을 TM (pH 7.4)으로 희석시킴으로써 시험 화합물의 2개의 농도 (5 및 50 μM)를 제조하였다. 억제제로서의 시험 화합물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 3H-디곡신의 Caco-2 양방향 투과성을 Caco-2 양방향 투과성 섹션에 기재된 바와 같이 측정하였다. 각각의 샘플에 대한 총 방사능을 팩커드(Packard) 2250CA 트리-카르브 액체 섬광 분석기를 이용하여 계산하였다.
디곡신 유출 억제의 백분율을 하기 반응식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00263
Papp _ BLtoAP: BL에서부터 AP 수송까지의 디곡신 투과성
Papp _ APtoBL: AP에서부터 BL 수송까지의 디곡신 투과성
Figure pct00264
: BL에서부터 AP 수송까지 억제제를 갖는 디곡신 투과성:
AP에서부터 BL 수송까지 억제제를 갖는 디곡신 투과성
Figure pct00265
용액 안정성
본 발명의 이미노티아디아진 디옥시드 화합물은 놀랍게도 및 유리하게도, 구조적으로 유사한 이미노피리미디논과 비교하여 개선된 용액 안정성 (예를 들어, 가수분해 저항성에 의해)을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 하기 비교 절차를 사용하였다. 결과를 하기 실시예 A 및 B로 기록하였다.
MeOH 중 실시예 45의 원액 (5 mL) 1.05 mg/ml를 제조하였다. 원액으로부터 1.25 mL를 꺼내고, 10 mM 포스페이트 완충제 (pH 7.4)/MeOH (70/30 v/v) 23.75 mL를 첨가하여 25 mL로 희석하였다. 이 새로운 용액을 3개로 나누었다. 하나의 용액을 4℃에서 인큐베이션하고, 또 다른 용액을 25℃에서 인큐베이션하고, 세번째 용액을 40℃에서 인큐베이션하였다. 1일, 2일 및 6일 후 각각의 용액을 LC/MS에 의해 분석하고, 실시예 45에 대한 표준 보정 곡선과 비교하였다.
실시예 A: 실시예 45와 화합물 Z를 비교하는 안정성 연구:
하기 연구에서, 실시예 45의 화합물의 용액 안정성을 측정하고, 화합물 Z의 용액 안정성과 비교하였다. 실시예 45의 화합물은 본 발명의 이미노티아디아진 디옥시드 화합물이었다. 화합물 Z는 상응하는 이미노피리미디논 화합물이었다. 실시예 45의 화합물 및 화합물 Z의 구조를 하기에 나타냈다. 연구를 4℃, 25℃ 및 40℃에서 메탄올을 함유하는 수성 pH 7.4 완충제에서 수행하였다. 4℃에서, 실시예 45의 화합물은 6일 후 0.93% 분해를 나타낸 반면, 화합물 Z는 1일 후 18.3% 분해를 나타냈다. 25℃에서, 실시예 45의 화합물은 6일 후 7.4% 분해를 나타낸 반면, 화합물 Z는 53.87% 분해를 나타냈다. 40℃에서, 실시예 45의 화합물은 6일 후 30.71% 분해를 나타낸 반면, 화합물 Z는 1일 후 79.93% 분해를 나타냈다.
Figure pct00266
Figure pct00267
각각의 화합물 약 3 mg을 아세토니트릴 3 mL 중에 용해시킴으로써, 시험한 화합물의 원액을 제조하였다. 원액 1 mL를 추가의 아세토니트릴 4 mL로 희석시킴으로써 시험 화합물에 대한 표준물을 제조하였다. 이러한 표준물을 4℃에서 저장하였다. 원액 1 mL를 50 mM pH 7.4 포스페이트 완충제 4 mL로 희석시킴으로써 샘플을 제조하였다. 상기 샘플을 광의 부재 하에 25℃에서 저장하였다. 표준물 및 샘플을 및 LC/MS에 의해 초기 및 1일째, 4일째, 및 6일째에 분석하였다.
HPLC 조건:
이동상 A: 10 mM pH 5 아세트산암모늄 완충제:메탄올 (90:10)
이동상 B: 10 mM pH 5 아세트산암모늄 완충제:메탄올 (10:90)
칼럼: 조르박스 SB-페닐 4.6 x 50 mm, 1.8 μm
칼럼 온도: 40℃
흐름: 0.8 mL/분.
구배:
Figure pct00268
검출기: 220 nm 및 236 nm에서의 UV
오직 최종 시점에서의 확인을 위한 MS, ES 이온화, 양성 모드.
상기 표에 기록된 용어는 하기 의미를 갖는다:
면적 %는 워터스 엠파워(Waters Empower) II 소프트웨어에 의해 기록된 바와 같은 HPLC로부터의 피크의 통합이다.
RRT는 시험 화합물의 표준물과 비교하여 새로운 생성물의 상대적 체류 시간이다.
RRT의 화학식은 다음과 같다:
Figure pct00269
M + 1은 양성자화 (+ 1 질량 단위)를 비롯한 실측된 질량이다.
ND는 UV 검출기에 의해 어떠한 피크도 검출되지 않음을 나타낸다.
*는 질량 분광측정계에 의해 어떠한 이온도 검출되지 않음을 나타낸다.
실시예 B: 실시예 47과 화합물 Y를 비교하는 안정성 연구:
하기 연구에서, 실시예 47의 화합물의 용액 안정성을 측정하고, 화합물 Y의 용액 안정성과 비교하였다. 실시예 47의 화합물은 본 발명의 이미노티아디아진 디옥시드 화합물이었다. 화합물 Y는 상응하는 이미노피리미디논 화합물이었다. 실시예 47의 화합물 및 화합물 Y의 구조를 하기에 나타냈다. 연구를 25℃에서 pH 7.4 완충제에서 수행하였다. 이러한 조건 하에, 실시예 47의 화합물은 6일 후 0% 가수분해 생성물을 나타낸 반면, 화합물 Z는 12.45% 가수분해 생성물을 나타냈다.
Figure pct00270
본 발명이 상기 설명된 구체적 실시양태를 고려하여 기재되었지만, 많은 대안, 변형 및 그의 다른 변화가 당업자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (19)

  1. 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00271

    상기 식에서,
    -L1-은 결합, 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐- 및 -알키닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
    -L2-는 결합, 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐- 및 -알키닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
    각각의 -L3-은 독립적으로 결합, 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐-, -알키닐-, -N(R7)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-알킬 -알킬-O-, -N(R7)-알킬-, -알킬-N(R7)-, -할로알킬-NH- 및 -NH-할로알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
    m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,
    m은 0 이상이고;
    n은 0 이상이고;
    p는 0 이상이고,
    여기서, m 및 n의 합계의 최대 값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, p의 최대 값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고;
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R1의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬-, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬-은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
    R2는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2의 각각의 상기 알킬 및 상기 할로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
    R3은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2의 각각의 상기 알킬 및 상기 할로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
    R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R4의 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R10 기로 치환되고;
    고리 A는 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 고리 B (존재하는 경우에)는 독립적으로 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R5 (존재하는 경우에)의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 비치환되거나 또는 추가로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로알킬, 할로, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -N(R8)2, -OR7, -C(O)N(R8)2 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 독립적으로 선택된 기로 치환되고;
    각각의 R6 (존재하는 경우에)은 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬-, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R7 (존재하는 경우에)은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8 (존재하는 경우에)은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 아릴, 아릴알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬-, 시클로알킬, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R9 (존재하는 경우에)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬-, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬- 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R10 (존재하는 경우에)은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -Si(R6)3, -P(O)(OR7)2, -P(O)(OR7)(R7), -N(R8)2, -NR8C(O)R7, -NR8S(O)2R7, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R8)2, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)2, -OR7, -SR7, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R10 (존재하는 경우에)의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬은 임의로 독립적으로 비치환되거나 또는 추가로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로알킬, 할로, -CN, -NO2, -N(R8)2, -OR7 및 -C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 독립적으로 선택된 기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, 저급 알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R3이 H, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 구조 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00272
  6. 제5항에 있어서,
    고리 A가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 0 이상이고;
    각각의 R5 기 (존재하는 경우에)가 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1이고;
    -L3-이 결합, 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
    고리 B가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리딜 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p가 0 이상이고;
    각각의 R9 기 (존재하는 경우에)가 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐, 페닐, 벤질 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서,
    n이 0이고;
    m이 1 이상이고;
    -L1-이 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
    고리 A가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R5 기 (존재하는 경우에)가 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -N(R8)2, -OR7, -SR7, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알키닐 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304
  9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310
  11. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00311
  12. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00312
  13. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00313
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제가 m1 효능제; m2 길항제; 콜린에스테라제 억제제; 갈란타민; 리바스티그민; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 콜린에스테라제 억제제 및 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제의 조합물; 감마 세크레타제 조절제; 감마 세크레타제 억제제; 비-스테로이드성 항염증제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 항염증제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제; CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 프로모터; PDE-10 억제제; 타우 키나제 억제제; 타우 응집 억제제; RAGE 억제제; 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 상향조절제, 콜레스테롤 저하제; 콜레스테롤 흡수 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 피브레이트; 피브레이트 및 콜레스테롤 저하제 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 니코틴성 수용체 효능제; 니아신; 니아신 및 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 콜레스테롤 저하제의 조합물; LXR 효능제; LRP 모방체; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; 5-HT4 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR5 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR2/3 길항제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; A베타 유출을 유도할 수 있는 작용제; 금속-단백질 감쇠 화합물; GPR3 조절제; 및 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 작용제인 제약 조성물.
  17. 아밀로이드 β 병리상태 ("Aβ 병리상태") 및/또는 상기 병리상태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 및/또는 그의 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 병리상태의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 병리상태 및/또는 상기 병리상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및/또는 그의 발병을 지연하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 Aβ 병리상태가 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 관련된 기억 상실, 파킨슨병과 관련된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 관련된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 당뇨병-관련 아밀로이드생성, 혈액투석 합병증 (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유도되는 합병증으로부터), 스크래피, 소 해면상 뇌염, 외상성 뇌 손상 ("TBI"), 크로이츠펠트-야콥병 및 외상성 뇌 손상으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Aβ 병리상태가 알츠하이머병인 방법.
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