JP2017002052A - Ｂａｃｅ阻害薬としてのイミノチアジアジンジオキシド化合物、組成物およびその使用 - Google Patents

Ｂａｃｅ阻害薬としてのイミノチアジアジンジオキシド化合物、組成物およびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】β部位ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）切断酵素阻害薬として、および／またはβ−アミロイド（Ａβ）生成に関連する種々の病態の処置および予防に好都合な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）のイミノチアジアジンジオキシド化合物、および該化合物を含む医薬組成物。
Figure 2017002052

式中、−Ｌ１−〜−Ｌ３−は各々二価の結合基；ｍ、ｎ、ｐは各々０以上の整数；環Ａおよび環Ｂは各々単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル等の環式基；Ｒ１〜Ｒ９は各々可変基を表す。
【選択図】なし

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２００９年１０月８日に出願された米国特許仮出願第６１／２４９，６８５
号（引用により本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
本発明は、特定のイミノチアジアジンジオキシド化合物および該化合物を含む組成物を
提供する。本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、Ｂ
ＡＣＥ阻害薬として、および／またはβ−アミロイド（「Ａβ」）生成に関連している種
々の病態の処置および予防に好都合となることが予測される特性を示すことがわかった。
アミロイドβペプチド（「Ａβ」）は、βアミロイド原線維および斑の主要成分であり
、数が増加しつつある病態において役割を担っていると考えられている。かかる病態の例
としては、限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力
の低下（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病と関連している記憶力の低下）
、注意欠陥症状（例えば、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病、およびダウ
ン症候群と関連している注意欠陥症状）、痴呆（例えば、初老期痴呆、老人性痴呆、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連している痴呆）、進行性核上
性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害（例えば、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、およびダウン症候群と関連している嗅覚障害）、β−アミロイド血管症（例えば
、脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロ
イドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（β２ミクログロブリンおよびそれに起因する合併
症）、神経変性疾患、例えば、スクレイピー、牛海綿状脳炎、クロイツフェルト−ヤコブ
病、外傷性脳損傷などが挙げられる。
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）と称される膜貫通タンパ
ク質のタンパク質分解性分解により生成される短鎖ペプチドである。Ａβペプチドは、Ａ
βのＮ末端付近の位置付近でのβ−セクレターゼ活性によるＡＰＰの切断、およびＡβの
Ｃ末端付近の位置でのγ−セクレターゼ活性によるＡＰＰの切断により生成する（また、
ＡＰＰはα−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰαとして知られている
分泌型の非アミロイド形成性断片が生じる）。β部位ＡＰＰ切断酵素（「ＢＡＣＥ−１」
）は、β−セクレターゼ活性によるＡβの生成を担う主要なアスパルチルプロテアーゼで
あると考えられている。ＢＡＣＥ−１の阻害によりＡβの生成が阻害されることが示され
ている。
ＡＤは、全世界で２０００万人を超える人々が罹患していると推定されており、痴呆の
最も一般的な原因であると考えられている。ＡＤは、神経細胞の変性および減少、ならび
にまた、老人性斑の形成および神経原線維のもつれを特徴とする疾患である。現在、アル
ツハイマー病の処置は、根本的な原因の処置ではなく、その症状の症状の処置にとどまっ
ている。この目的に承認されている症状改善剤としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸受容体アンタゴニスト（メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標），Ｆｏｒｒ
ｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．など）、コリンエステラーゼ阻害薬
（ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒなど）、リバスチグミン（Ｅ
ｘｅｌｏｎ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ Ｒｅ
ｍｉｎｙｌ（登録商標））、およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））が挙げられる
。
ＡＤでは、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼの活性によって形成されるＡβペ
プチドが３次構造を形成し得、これが凝集してアミロイド原線維を形成している。また、
Ａβペプチドは、Ａβオリゴマー（「Ａβ凝集体」または「Ａβオリゴマー」と称される
場合もある）を形成することも示されている。Ａβオリゴマーは、２〜１２個のＡβペプ
チドで構成された小型の多量体構造であり、Ａβ原線維とは構造的に相違する。アミロイ
ド原線維は、神経細胞の外側に老人性斑、神経炎性局面として知られる密な形成体で沈着
する場合もあり、記憶および認知に重要な脳領域内に散在性の斑で沈着する場合もある。
Ａβオリゴマーは、ラットの脳に注射した場合または細胞培養物に注入した場合では細胞
傷害性である。このＡβ斑の形成および沈着および／またはＡβオリゴマーの形成、なら
びにその結果の神経細胞死および認知障害は、とりわけＡＤ病態生理の顕著な特徴である
。ＡＤ病態生理の他の顕著な特徴としては、異常リン酸化タウタンパク質で構成された細
胞内神経原線維のもつれ、および神経炎症が挙げられる。
Ａβ、Ａβ原線維、凝集体、オリゴマーおよび／または斑が、ＡＤ病態生理の原因とな
る役割を果たしていることを示す証拠がある（Ｏｈｎｏら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５）。ＡＰＰおよびプレ
セニリン１／２（ＰＳ １／２）の遺伝子の変異により家族性ＡＤが引き起こされること
がわかっており、Ａβの４２アミノ酸形態の生成の増大が原因と考えられている。Ａβは
、培養物中およびインビボでは神経毒性であることが示されている。例えば、高齢の霊長
類の脳に注射すると、原線維Ａβにより、注射部位の周辺で神経細胞死が引き起こされる
。また、アルツハイマーの病因におけるＡβの役割の直接的な証拠および状況証拠が他に
も公開されている。
ＢＡＣＥ−１は、アルツハイマー病の処置のための認知された治療標的となっている。
例えば、ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，第２８２巻，３６号（２０
０７年９月）には、ＢＡＣＥ−１の酵素活性の一部低減およびＡβレベルの随伴的低下に
より、Ａβ誘導性ＡＤ様病態の劇的な阻害がもたらされ、β−セクレターゼがＡＤにおけ
る治療的介入の標的となることが示されている。Ｏｈｎｏら Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５には、５ＸＦＡＤマ
ウスのＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失により、Ａβ生成が消失し、アミロイド沈着が遮断され
、大脳皮質および鉤状回（５ＸＦＡＤマウスにおいて最も重度にアミロイドーシスが示さ
れる脳領域）に見られる神経細胞の減少が抑制され、５ＸＦＡＤマウスの記憶の欠陥が救
済されることが報告されている。また、このグループにより、Ａβが最終的にＡＤにおい
て神経細胞死を担っていることも報告されており、ＢＡＣＥ−１阻害がＡＤの処置のため
のアプローチとして有効であったと結論づけている。Ｒｏｂｅｒｄｓら，Ｈｕｍａｎ Ｍ
ｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，第１０巻，１２号，１３１７−１３２４では、β−
セクレターゼ活性の阻害または低下により、顕著な表現型欠陥はもたらされないが、Ａβ
の随伴的低減が誘導されることが確立されている。Ｌｕｏら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ，第４巻，３号（２００１年３月）には、ＢＡＣＥ−１欠損マウスは、正
常な表現型を有し、β−アミロイド生成がなくなっていることが報告されている。
また、ＢＡＣＥ−１は、ＡβまたはＡβ断片が原因となる役割を果たしていることが確
認されているいくつかの他の多様な病態の治療標的として確認されているか、または該病
態に関与している。かかる例の１つは、ダウン症候群の患者のＡＤ型症状の処置において
である。ＡＰＰをコードする遺伝子は第２１染色体に見られ、これは、ダウン症候群の余
分なコピーとして見い出される染色体でもある。ダウン症候群の患者は若年でＡＤになる
傾向にあり、ほぼ全員が４０歳を超えるとアルツハイマー型の病態を示す。これは、この
ような患者に見られるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーためであると考えられており、ＡＰＰ
の過剰発現、従ってＡβレベルの増大がもたらされ、この集団にＡＤの有病率が見られる
。さらに、ＡＰＰ遺伝子を含まない第２１染色体の小領域の重複を有するダウン症の患者
はＡＤ病態を発症しない。従って、ＢＡＣＥ−１の阻害薬はダウン症候群の患者のアルツ
ハイマー型の病態の低減に有用であり得ると考えられる。
その他の例は緑内障の処置においてである（Ｇｕｏら，ＰＮＡＳ，第１０４巻，３３号
，２００７年８月１４日）。緑内障は目の網膜の疾患であり、世界的に、不可逆的な失明
の主な原因である。Ｇｕｏらにより、Ａβは、実験的緑内障においてアポトーシス性網膜
神経節細胞（ＲＧＣ）と共局在し、インビボで、用量−および時間−依存的様式で有意な
ＲＧＣ細胞減少を誘導することが報告されている。このグループは、Ａβ形成および凝集
経路の異なる成分を標的化すると（例えば、β−セクレターゼの阻害）、単独で、および
他のアプローチとともに、インビボで緑内障性ＲＧＣアポトーシスが有効に低減され得る
ことが示されたことを報告している。従って、ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβ生成の低減
は、単独または他のアプローチとの組合せで、緑内障の処置に有用であり得る。
その他の例は嗅覚障害の処置においてである。Ｇｅｔｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３では、鼻腔の後部背側
領域の内側に存在する感覚上皮である嗅上皮は、ＡＤ患者の脳内に見られる同じ病的変化
の多く、とりわけ、例えばＡβ沈着物、過剰リン酸化ｔａｕタンパク質の存在、およびジ
ストロフィ性神経突起を示すことが観察されている。これに関する他の証拠は、Ｂａｃｏ
ｎ ＡＷら，Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００２；８５５：７２３−３１；Ｃｒ
ｉｎｏ ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ ＪＡ，Ｈｉｌｌ ＷＤら，Ａｎｎ Ｏｔｏｌ Ｒｈｉｎｏ
ｌ Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１；Ｄａｖｉｅｓ ＤＣら，Ｎｅ
ｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７；Ｄｅｖａｎａｎｄ ＤＰら
，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５；およびＤｏｔ
ｙ ＲＬら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００に報告さ
れている。ＢＡＣＥ−１の阻害によってＡβを低減させることにより、かかる変化に対処
するとＡＤの患者の嗅覚感度の回復が補助され得るという示唆は妥当である。
ＢＡＣＥ−２の阻害薬である化合物では、その他の例は、ＩＩ型糖尿病、例えばアミロ
イド形成と関連している糖尿病の処置においてである。ＢＡＣＥ−２は膵臓において発現
される。ＢＡＣＥ−２免疫反応性は、β細胞の分泌顆粒において報告されており、インス
リンおよびＩＡＰＰと共貯蔵されるが、その他の内分泌および外分泌細胞型では欠損して
いる。Ｓｔｏｆｆｅｌらの国際公開第２０１０／０６３７１８号には、ＩＩ型糖尿病など
の代謝性疾患の処置におけるＢＡＣＥ−２阻害薬の使用が開示されている。β細胞の分泌
顆粒におけるＢＡＣＥ−２の存在は、これが糖尿病関連アミロイド形成において役割を果
たし得ることを示唆している（Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉら，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃ
ｔ Ｐａｔｈｏｌ ２００８ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１）。
Ａβもしくはその断片の形成および沈着を特徴とする、および／またはアミロイド原線
維、オリゴマーおよび／または斑の存在を特徴とする他の多様な病態としては、神経変性
疾患、例えば、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフ
ェルト−ヤコブ病など、ＩＩ型糖尿病（これは、膵臓のインスリン産生細胞中での細胞傷
害性アミロイド原線維の局在型蓄積を特徴とする）、ならびにアミロイド血管症が挙げら
れる。これに関連して特許文献が挙げられ得る。
例えば、Ｋｏｎｇらの米国特許出願公開第２００８／００１５１８０号には、Ａβペプ
チド形成を阻害する薬剤でアミロイドーシスを処置するための方法および組成物が開示さ
れている。その他の例として、Ｌｏａｎｅらには、アミロイド前駆体タンパク質セクレタ
ーゼを外傷性脳損傷の治療標的として標的化することが報告されている（Ｌｏａｎｅら，
「Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ ａｓ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ
ｉｎｊｕｒｙ」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ Ｏｎｌｉｎｅ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日にオンライン公開）。Ａβもしくはその
断片の不適切な形成および沈着を特徴とする、および／またはアミロイド原線維の存在を
特徴とする、および／またはＢＡＣＥ−１阻害薬（１種類もしくは複数種）が治療上価値
があることが予測されるさらに他の多様な病態を、本明細書において以下にさらに論考す
る。
Ａβ沈着の阻害という治療的可能性により、多くのグループがＢＡＣＥ−１を特性評価
すること、ならびにＢＡＣＥ−１阻害薬および他のセクレターゼ酵素阻害薬を同定するこ
とに対して動機付けられている。特許文献による例は増加しており、国際公開第２００６
００９６５３号、同第２００７００５４０４号、同第２００７００５３６６号、同第２０
０７０３８２７１号、同第２００７０１６０１２号、米国特許出願公開第２００５／０２
８２８２６号、同第２００７０７２９２５号、国際公開第２００７１４９０３３号、同第
２００７１４５５６８号、同第２００７１４５５６９号、同第２００７１４５５７０号、
同第２００７１４５５７１号、同第２００７１１４７７１号、米国特許出願公開第２００
７０２９９０８７号、国際公開第２００５／０１６８７６号、同第２００５／０１４５４
０号、同第２００５／０５８３１１号、同第２００６／０６５２７７号、同第２００６／
０１４７６２号、同第２００６／０１４９４４号、同第２００６／１３８１９５号、同第
２００６／１３８２６４号、同第２００６／１３８１９２号、同第２００６／１３８２１
７号、同第２００７／０５０７２１号、同第２００７／０５３５０６号、同第２００７／
１４６２２５号、同第２００６／１３８２３０号、同第２００６／１３８２６５号、同第
２００６／１３８２６６号、同第２００７／０５３５０６号、同第２００７／１４６２２
５号、同第２００８／０７３３６５号、同第２００８／０７３３７０号、同第２００８／
１０３３５１号、米国特許出願公開第２００９／０４１２０１号、同第２００９／０４１
２０２号、および国際公開第２０１０／０４７３７２号が挙げられる。
米国特許出願公開第２００８／００１５１８０号 国際公開第２００６００９６５３号 国際公開第２００７００５４０４号 国際公開第２００７００５３６６号 国際公開第２００７０３８２７１号 国際公開第２００７０１６０１２号 米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号 米国特許出願公開第２００７０７２９２５号 国際公開第２００７１４９０３３号 国際公開第２００７１４５５６８号 国際公開第２００７１４５５６９号 国際公開第２００７１４５５７０号， 国際公開第２００７１４５５７１号 国際公開第２００７１１４７７１号 米国特許出願公開第２００７０２９９０８７号 国際公開第２００５／０１６８７６号 国際公開第２００５／０１４５４０号 国際公開第２００５／０５８３１１号 国際公開第２００６／０６５２７７号 国際公開第２００６／０１４７６２号 国際公開第２００６／０１４９４４号 国際公開第２００６／１３８１９５号 国際公開第２００６／１３８２６４号 国際公開第２００６／１３８１９２号 国際公開第２００６／１３８２１７号 国際公開第２００７／０５０７２１号 国際公開第２００７／０５３５０６号 国際公開第２００７／１４６２２５号 国際公開第２００６／１３８２３０号 国際公開第２００６／１３８２６５号 国際公開第２００６／１３８２６６号 国際公開第２００７／０５３５０６号 国際公開第２００７／１４６２２５号 国際公開第２００８／０７３３６５号 国際公開第２００８／０７３３７０号 国際公開第２００８／１０３３５１号 米国特許出願公開第２００９／０４１２０１号 米国特許出願公開第２００９／０４１２０２号 国際公開第２０１０／０４７３７２号
Ｏｈｎｏら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７） ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，第２８２巻，３６号（２００７年９月） Ｒｏｂｅｒｄｓら，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，第１０巻，１２号，１３１７−１３２４ Ｌｕｏら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，第４巻，３号（２００１年３月） Ｇｅｔｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３ Ｂａｃｏｎ ＡＷら，Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００２；８５５：７２３−３１ Ｃｒｉｎｏ ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ ＪＡ，Ｈｉｌｌ ＷＤら，Ａｎｎ Ｏｔｏｌ Ｒｈｉｎｏｌ Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１ Ｄａｖｉｅｓ ＤＣら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７ Ｄｅｖａｎａｎｄ ＤＰら，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５ Ｄｏｔｙ ＲＬら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００ Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉら，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ Ｐａｔｈｏｌ ２００８ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１ Ｌｏａｎｅら，「Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ Ｏｎｌｉｎｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日にオンライン公開
本発明は、本明細書に記載のように集合的に、または個々に「本発明の化合物（１種類
もしくは複数種）」と本明細書において称する特定のイミノチアジアジンジオキシド化合
物を提供する。本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに
、ＢＡＣＥ阻害薬として、および／または本明細書に記載の種々の病態の処置および予防
に好都合となることが予測される特性を示すことがわかった。
本明細書に記載の本発明の化合物の種々の実施形態の各々、各可変部（例えば、式（Ｉ
）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）お
よび（ＩＩＡ−２）のもの）、ならびにその種々の実施形態において、各可変部は、特に
記載のない限り、その他のものと独立して選択される。
本明細書に記載の本発明の化合物の種々の実施形態の各々、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ
）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ
Ａ−２）のもの、ならびにその種々の実施形態および実施例の化合物において、かかる式
および実施例は、該化合物のあらゆる形態、例えば、化合物の任意の溶媒和物、水和物、
立体異性体および互変異性体ならびにその任意の薬学的に許容され得る塩などを包含する
ことを意図する。
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）：
Figure 2017002052
 （式中、
−Ｌ１−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表
し；
−Ｌ２−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表
し；
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または独立して−アルキル−、−ハロアルキ
ル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−アル
キル−、−アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ７）−、−
ハロアルキル−ＮＨ−、および−ＮＨ−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の
部分を表し；
ｍ、ｎおよびｐは各々、独立して、整数から選択され、ここで：
ｍは、０以上であり；
ｎは、０以上であり；
ｐは、０以上であり、
このとき、ｍとｎの和の最大値は、環Ａ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数で
あり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルア
ルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアル
キル−からなる群から選択され
Ｒ１の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキ
ル−は各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換され
ており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選
択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１
つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選
択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１
つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、
ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルは各々、非置換であるか、また
は１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
環Ａは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シク
ロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多
環式基からなる群から選択され；
各環Ｂ（存在する場合）は、独立して、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環
式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテ
ロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ
２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ
（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、
−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールか
らなる群から選択され、
Ｒ５（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およ
びヘテロアリールは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ
５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびシクロアルキ
ルからなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていても
よく；
各Ｒ６（存在する場合）は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ハ
ロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテ
ロアリールアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ７（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテ
ロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ８（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアル
キル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ９（存在する場合）は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−
ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、
−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ
７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８
Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（
Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、
ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシク
ロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアル
キル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルは各々、独立して、非置換であっ
てもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル
、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２
からなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよ
い）
を有するものであり、その互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよびエステル、ならび
に前記化合物、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよびエステルの薬学的に許容され
得る塩を包含する。
他の実施形態では、本発明は、１種類以上の本発明の化合物（例えば、本発明の１種類
の化合物）もしくはその互変異性体、または前記化合物（１種類もしくは複数種）および
／または前記互変異性体（１種類もしくは複数種）の薬学的に許容され得る塩もしくは溶
媒和物を、場合により、１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに、場合により、許容さ
れ得る（例えば、薬学的に許容され得る）担体または希釈剤中に含む組成物（例えば、医
薬組成物）を提供する。
他の実施形態では、有効量の１種類以上の本発明の化合物もしくはその互変異性体、ま
たは前記化合物（１種類もしくは複数種）および／または前記互変異性体（１種類もしく
は複数種）の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物を、それを必要とす
る患者に投与することを含む、本発明は、アミロイドβ病態（Ａβ病態）および／または
その症状もしくは症状を処置、予防、改善する、および／またはその発症を遅延させる種
々の方法を提供する。かかる方法は、場合により、さらに、処置対象の患者の処置に適し
た有効量の１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む。
以下に詳細に説明する、または当業者に容易に明白となるであろう本発明のこれらおよ
び他の実施形態は、本発明の範囲に含まれる。
一実施形態において、本発明の化合物は上記の構造式（Ｉ）を有するものである。
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１
、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各
々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ−１）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１
、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各
々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ−２）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１
、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各
々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ１は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ１はＨである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ１はメチルである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ２はＨである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では：
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される；および
Ｒ２がＨである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＨである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択される
。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、および低級アルキルエーテルからなる群
から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２がＨである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、および低級アルキルエーテルからなる群
から選択され；Ｒ２がＨである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
−Ｌ２−が結合であり、Ｒ４が低級アルキルである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
−Ｌ２−が結合であり、Ｒ４がメチルである。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、
Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がＨであり、−Ｌ２−が結合であり、Ｒ４がアルキルで
ある。
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３
、Ｌ１、Ｌ２、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとお
りである。
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＡ）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３
、Ｌ１、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとお
りである。
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＡ−１）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３
、Ｌ１、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとお
りである。
実施形態、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＡ−２）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異
性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３
、Ｌ１、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとお
りである。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選
択される。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２
）では、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、および低級アルキルエーテルか
らなる群から選択される。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキ
ル−、および−アルケニル−からなる群から選択される二価の部分を表す。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、および−アルケ
ニル−からなる群から選択される二価の部分を表す。
−Ｌ１−は、−アルキル−、および−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の
部分を表す。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、結合または二価の低級アルキル部分を表す。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、結合を表す。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、二価の低級アルキル部分を表す。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２
）では：
−Ｌ１−は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが０であり、ｍが１以上で
ある。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１以上であり、ｐが、０
以上であり、ｍが０である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上で
あり、ｍが０以上である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上で
あり、ｍが０、１、２または３である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上で
あり、ｍが０、１または２である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐは、０以上
であり、ｍが０または１である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上で
あり、ｍが１である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上で
あり、ｍが２である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上で
あり、ｍが３である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：−Ｌ１−が結合または−ＣＨ
２−を表す。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエ
ニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピ
ラゾリルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、イソキノリニル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリ
ルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣ
Ｈ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−からなる群から選択される二価
の部分を表す。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−からなる群から選択される二価の部分を表す。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−からなる群から選択される二価の部分を表す。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が結合を表す。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から
選択される二価の部分である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＨＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１以上であり；
ｐが０以上であり；
各環Ｂが、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イ
ソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、お
よびピロロピリミジニルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１以上であり；
ｐが０以上であり；
各環Ｂが、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル
、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジル、およびピロロピリ
ミジニルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが１以上であり、各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５
、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）
Ｋｆ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−
ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選
択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが１以上であり、各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８
）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低
級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが１以上であり、各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８
）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低
級アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが０以上であり、ｎが１以上であり、ｐが１以上であり、各Ｒ９基が、独立して、ハ
ロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ
Ｒ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２
Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキ
ル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからな
る群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが０以上であり、ｎが１以上であり、ｐが１以上であり、各Ｒ９基が、独立して、ハ
ロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシク
ロアルキルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが０以上であり、ｎが１以上であり、ｐが１以上であり、各Ｒ９基が、独立して、ハ
ロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級
ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシク
ロプロピルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが０であり、部分：
Figure 2017002052
 が形態
Figure 2017002052
 を有する。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが０であり；
ｍが１以上であり；
部分：
Figure 2017002052
 が形態
Figure 2017002052
 を有し；
−Ｌ１−が結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾ
リル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−
ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およ
びシクロアルキルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが０であり；
部分：
Figure 2017002052
 が形態
Figure 2017002052
 を有し；
−Ｌ１−が結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾ
リル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
ｍが０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）
２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級
アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾ
リル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
ｍが０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）
２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級
アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎが１であり；
−Ｌ３−が、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる
群から選択される二価の部分を表し；
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル
、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され；
ｐが０以上であり；
各Ｒ９基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）
２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級
アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）
、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
−Ｌ１−が結合を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエ
ニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピ
ラゾリルからなる群から選択される、
ｍが０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）
２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級
アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択され；
ｎが１であり；
−Ｌ３−が、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ
）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２ＮＨ−、および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表し
；
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル
、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、およびピロロピ
リミジニルからなる群から選択され；
ｐが０以上であり；
各Ｒ９基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、
−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ
７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル
、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。かかる一実施形態に
おいて、ｍとｐは各々、独立して、置換可能な水素原子の最大数までの０、１、２または
３である。
かかる一実施形態において、各Ｒ５（存在する場合）は、独立して、ハロからなる群か
ら選択される。
かかる一実施形態において、各Ｒ９（存在する場合）は、独立して、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ置換ヘテロアルキル、ハロ、−
Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−ジューテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキ
ル、−Ｏ−ヘテロアルキル−アリール、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアリール、アルキル
置換ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロ
アルキル、ＯＨ、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｓ（Ｆ）５
、−Ｓ−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アルキルからなる群から選択される。
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体の重水素化
物、または本発明の前記重水素化された化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容され得
る塩を包含する。本発明の重水素化化合物の非限定的な具体例は、本記載のものであり、
本明細書において例示しており、式（Ｉｄ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩＩｄ）の重水素化
化合物が挙げられる。当業者には、図示した非限定的な例に加え、利用可能な他の水素原
子を、本明細書において後述するものと同様の様式で重水素化してもよいことが容易に認
識されよう。かかる重水素化化合物もまた、本発明の化合物のうちであるとみなす。得ら
れる化合物は、本明細書において、本発明の「重水素化」化合物、あるいはまた、本発明
の化合物の「重水素化物（１種類または複数種）」と称する。本発明の化合物を、例えば
、本明細書に記載のような当業者に既知の様式で重水素化してもよい。
従って、非限定的な一実施形態では、本発明の重水素化化合物は、構造式（Ｉｄ）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５（存在する場合）および／またはＲ９（存在する場合）
に存在する１個以上の水素原子、あるいは環Ａまたは環Ｂ（存在する場合）上に存在する
任意の利用可能な１個以上の水素原子は、重水素で置き換えられており；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施
形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ
）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）のもの、ならびにその種々の実施
形態もまた、式（Ｉｄ）の化合物の範囲に含まれる。
例えば、非限定的な一実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ１は−ＣＤ３であり、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよ
びｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、
（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１つ、もし
くは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ２はＤ
であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、−Ｌ１、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ
、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ
−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１
つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ３はＤ
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、
ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（Ｉ
Ａ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか
１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ４は低
級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９ ｝−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環
Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−
１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）
のいずれか１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ５はＤ
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、
ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（Ｉ
Ａ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか
１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ９はＤ
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、
ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（Ｉ
Ａ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか
１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
さらなる実例として、その他の非限定的な実施形態では、本発明の重水素化化合物は、
構造式（ＩＩｄ）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、
式中：
部分−ＣＤ３は、部分−ＣＨ３の重水素化形態を表し；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施
形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ
）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）および（ＩＩ−Ａ２）のもの、ならびにその種々の実
施形態もまた、式（ＩＩｄ）の化合物の範囲に含まれる。
さらなる実例として、その他の非限定的な実施形態では、本発明の重水素化化合物は、
構造式（ＩＩＩｄ）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、
式中：
部分−Ｄは、水素の重水素化形態を表し；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施
形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ
）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）および（ＩＩ−Ａ２）のもの、ならびにその種々の実
施形態もまた、式（ＩＩＩｄ）の化合物の範囲に含まれる。一実施形態において、式（Ｉ
ＩＩｄ）では、Ｒ３はＤである。
さらなる実例として、その他の非限定的な実施形態では、本発明の重水素化化合物は、
構造式（ＩＶｄ）：
Figure 2017002052
 を有するものであり、
式中：
部分−Ｄは、水素の重水素化形態を表し；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施
形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ
）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）および（ＩＩ−Ａ２）のもの、ならびにその種々の実
施形態もまた、式（ＩＶｄ）の化合物の範囲に含まれる。
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または前
記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩の立体異性体またはラセミ混
合物を包含する。本発明は、本発明の化合物のあらゆる立体異性体およびラセミ混合物を
包含するが、構造式および実施例に示した立体配座には、本発明の範囲に含まれるものも
想定されていることは認識されよう。
その他の実施形態では、結合価の要件がすべて満たされている限り、本発明の化合物の
１〜３個の炭素原子が１〜３個のケイ素原子で置き換えられていてもよい。
その他の実施形態では、本発明の化合物は、以下の表の各化合物であり、以下の調製例
の対応する実施例で図示した構造を有するものである。
本発明は、本発明の各実施例化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに前記化合
物、前記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩および溶媒
和物を含む。各実施例化合物のかかる互変異性体および立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｓｉｏ
ｍｅｒ）、ならびに前記化合物、前記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的
（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｎｄ）溶媒和物は各々、本発明のさらなる実施
形態を表す。
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互
変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性
体の塩もしくは溶媒和物、および適当な担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互
変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性
体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または
希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、もしくはその互変異性体あるいは
異性体の少なくとも１種類の溶媒和物、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学
的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を
含む医薬組成物を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立
体異性体の少なくとも１種類の薬学的に許容され得る塩、または前記化合物、前記立体異
性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的
に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立
体異性体の少なくとも１種類の互変異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは
前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得
る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互
変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性
体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物とともに、少なくとも１種類のさらなる治
療用薬剤、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物との併用における使用のためのさらなる治療用薬剤の非限定的な例とし
ては、（ａ）アルツハイマー病の処置に有用な薬物および／またはアルツハイマー病の１
つ以上の症状の処置に有用な薬物、（ｂ）Ａβ合成の阻害に有用な薬物、ならびに（ｃ）
神経変性疾患の処置に有用な薬物からなる群から選択される薬物が挙げられる。
本発明の化合物との併用における使用のためのさらなる治療用薬剤のさらなる非限定的
な例としては、Ａβと関連している任意の病態および／またはその症状の処置、予防、そ
の発症の遅延、改善に有用な薬物が挙げられる。Ａβと関連している病態の非限定的な例
としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下、アルツハ
イマー病と関連している記憶力の低下、パーキンソン病と関連している記憶力の低下、注
意欠陥症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連して
いる注意欠陥症状、痴呆、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期痴呆、老人性
痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している痴
呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管
症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロ
イドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析の合併症（β２ミクログロブリンのため、およびそ
れに起因する血液透析患者における合併症）、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損
傷（「ＴＢＩ」）、およびクロイツフェルト−ヤコブ病が挙げられ、前記患者に、少なく
とも１種類の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、または前記化合物
もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記病態（１つ
または複数）が抑止されるのに有効な量で投与することを含む。
少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含む本発明の実施形態において、本発明の化
合物との併用における使用のための該さらなる治療用薬剤のさらなる非限定的な例として
は、ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト（アセチルコリン、オキソト
レモリン、カルバコール、もしくはＭｃＮａ３４３など）、またはｍ２アンタゴニスト（
アトロピン、ジシクロベリン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、メト
クトラミン、トリプタミン、もしくはガラミンなど））；コリンエステラーゼ阻害薬（例
えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル（Ａｒ
ｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、およびリ
バスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）など）；Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標
）（メマンチンＨＣｌ， Ｆｏｒｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
製）；コリンエステラーゼ阻害薬とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニス
トの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害薬；非ステロイド系抗
炎症剤；神経炎症を低減させ得る抗炎症剤；抗アミロイド抗体（バピネオズマブ（Ｗｙｅ
ｔｈ／Ｅｌａｎ）など）；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；Ｃ
Ｂ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホ
ルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻
害薬；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害薬；グリコゲンシンターゼ
キナーゼβ阻害薬；αセクレターゼ活性促進因子；ＰＤＥ−１０阻害薬；Ｔａｕキナーゼ
阻害薬（例えば、ＧＳＫ３ｂｅｔａ阻害薬、ｃｄｋ５阻害薬、もしくはＥＲＫ阻害薬）；
Ｔａｕ凝集阻害薬（例えば、Ｒｅｍｂｅｒ（登録商標））；ＲＡＧＥ阻害薬（例えば、Ｔ
ＴＰ ４８８（ＰＦ−４４９４７００））；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリ
ンを上方調節する薬剤、コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバス
タチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン）および／ま
たはコレステロール吸収阻害薬（エゼチミブなど）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
薬とコレステロール吸収阻害薬の組合せ（例えば、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）など）；
フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、および
クロフィブラートアルミニウムなど）；フィブラートとコレステロール降下剤および／ま
たはコレステロール吸収阻害薬の組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナ
イアシンとコレステロール吸収阻害薬および／またはコレステロール降下剤の組合せ（例
えば、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン／シムバスタチン，Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；Ｈ３受容体アン
タゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；ｈｓｐ９０阻害薬；５−ＨＴ４アゴニスト
（例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；５−
ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍ
ＧｌｕＲ５受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；
プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害薬；Ａβ流出を誘導し
得る薬剤（ゲルソリンなど）；金属タンパク質減弱化合物（例えば、ＰＢＴ２）；および
ＧＰＲ３調節因子；ならびに抗ヒスタミン薬（Ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ（例えば、Ｄｉｍｅｂ
ｏｎ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）など）が挙げられる。
その他の実施形態では、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の
化合物と、有効量の１種類以上のコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アセチル−および
／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬）と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬
組成物を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の
化合物と、有効量の１種類以上のムスカリン性のアゴニストまたはアンタゴニスト（例え
ば、ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト）と、薬学的に許容され得る担体を含む医
薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５
，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち塩酸ドネペジルなど、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商
標）ブランドの塩酸ドネペジルとして入手可能）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容
体阻害薬（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）；抗アミロ
イド抗体（バピネオズマブ（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）など）、γセクレターゼ阻害薬、γ
セクレターゼモジュレーター、および本発明の化合物以外のβセクレターゼ阻害薬からな
る群から選択される有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の化合物との組合
せで含む併用剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５
，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１
Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち塩酸ドネペジルなど、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商
標）ブランドの塩酸ドネペジルとして入手可能）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容
体阻害薬（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）からなる群
から選択される有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の化合物との組合せで
含む併用剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物を、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上のγセクレターゼ
阻害薬との組合せで含む併用剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物を、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上のγセクレターゼ
モジュレーターとの組合せで含む併用剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立
体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、有効な
（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上のγセクレターゼ阻害薬との組合せで含み、
さらに、１種類以上のγセクレターゼモジュレーターとの組合せで含む併用剤を提供する
。
その他の実施形態では、本発明は、純粋な形態、単離された形態および／または単離さ
れた純粋な形態の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前
記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶
媒和物を提供する。
本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、あるいは前記化合物、前
記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物
のプロドラッグもまた本発明の範囲に含まれることが想定され、以下において、より充分
に説明する。
本発明の化合物の重水素化物、または前記重水素化物の互変異性体もしくは立体異性体
、または前記重水素化物、前記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的に許容
され得る塩もしくは溶媒和物もまた本発明の範囲に含まれることが想定され、上記におい
て、より充分に説明している。
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互
変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性
体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または
希釈剤を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、β−セクレターゼを発現する細胞集団を、β−セク
レターゼを阻害するのに有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変
異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体
の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む、β−セクレターゼの
阻害方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、β−セクレターゼの阻害を該阻害を必要とする患者
において行う方法であって、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体
あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学
的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記患者においてβ−セクレターゼを阻害する
ための治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−１を発現する細胞集団を、前記細胞にお
いてＢＡＣＥ−１が阻害されるのに有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物もしく
はその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学
的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む、ＢＡＣＥ−１の阻害方法を
提供する。かかる一実施形態において、前記細胞集団はインビボである。その他のかかる
実施形態では、前記細胞集団はエキソビボである。その他のかかる実施形態では、前記細
胞集団はインビトロである。
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−２を発現する細胞集団を、前記細胞にお
いてＢＡＣＥ−２が阻害されるのに有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物もしく
はその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学
的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む、ＢＡＣＥ−２の阻害方法を
提供する。かかる一実施形態において、前記細胞集団はインビボである。その他のかかる
実施形態では、前記細胞集団はエキソビボである。その他のかかる実施形態では、前記細
胞集団はインビトロである。
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−１の阻害を該阻害を必要とする患者にお
いて行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互
変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性
体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記患者においてＢＡＣＥ−１を阻害
するための治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−２の阻害を該阻害を必要とする患者にお
いて行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互
変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性
体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記患者においてＢＡＣＥ−２を阻害
するための治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、ＡＰＰからのＡβの形成の阻害を該阻害を必要とす
る患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もし
くはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前
記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβの形成が阻害され
るのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、Ａβ斑の形成の阻害を該阻害を必要とする患者にお
いて行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互
変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性
体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ斑の形成が阻害されるのに有
効な量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、Ａβ原線維の形成の阻害を該阻害を必要とする患者
において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはそ
の互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変
異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ原線維の形成が阻害され
るのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、Ａβオリゴマーの形成の阻害を該阻害を必要とする
患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしく
はその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記
互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ原線維の形成が阻害
されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、Ａβ原線維とＡβオリゴマーの形成の阻害を該阻害
を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の
化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体
もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ原線維
の形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、老人性斑の形成および／または神経原線維のもつれ
の阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本
発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体
異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ
原線維の形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または
前記病態の１つ以上の症状を処置、予防する、および／またはその発症を遅延させる方法
であって、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性
体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る
塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に、前記病態が処置されるのに有効な量で
投与することを含む方法を提供する。
その他の実施形態では、本発明は、Ａβと関連している１つ以上の病態および／または
Ａβと関連している１つ以上の病態の１つ以上の症状を処置、予防する、および／または
その発症を遅延させる方法を提供する。Ａβと関連している病態の非限定的な例としては
、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下、アルツハイマー病
と関連している記憶力の低下、パーキンソン病と関連している記憶力の低下、注意欠陥症
状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している注意
欠陥症状、痴呆、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期痴呆、老人性痴呆、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している痴呆、進行
性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病および／またはダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳ア
ミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシ
ス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析の合併症（β２ミクログロブリ
ンのため、およびそれに起因する血液透析患者における合併症）、スクレイピー、牛海綿
状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）およびクロイツフェルト−ヤコブ病が挙げられ、
前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体
異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され
得る塩もしくは溶媒和物を、前記病態（１つまたは複数）が阻害されるのに有効な量で投
与することを含む。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立
体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独
で、または場合により、１種類以上の神経変性疾患の処置に有用な１種類以上のさらなる
治療用薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、１種類
以上の神経変性疾患の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、神経系の組織（例えば、脳）内、該組織上または該組
織周辺へのアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害
する方法であって、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物
（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしく
は前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合
により、１種類以上の神経変性疾患の処置に有用な１種類以上のさらなる治療用薬剤と組
み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立
体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独
で、または場合により、アルツハイマー病の処置に有用な１種類以上のさらなる治療用薬
剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー
病の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の
本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立
体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独
で、または場合により、有効な（すなわち、治療上有効な）量のダウン症候群の処置に有
用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与
することを含む、ダウン症候群の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ）の処置に有用な１種類以上のさらな
る活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、軽度認
知障害の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、緑内障の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる
処置を必要とする患者に投与することを含む、緑内障の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、脳アミロイド血管症の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わ
せて、かかる処置を必要とする患者に（ｔｏ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｏ
ｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｔｏ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｏｆ ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ）投与することを含む、脳アミロイド血管症の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、脳卒中の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる
処置を必要とする患者に投与することを含む、脳卒中の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、痴呆の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処
置を必要とする患者に投与することを含む、痴呆の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、小神経膠細胞症の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて
、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、小神経膠細胞症の処置方法を提供
する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、脳の炎症の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせてかかる
処置を必要とする患者に投与することを含む、脳の炎症の処置方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、外傷性脳損傷の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、
かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳損傷の処置方法を提供する
。
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化
合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もし
くは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場
合により、嗅覚機能低下の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、
かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、嗅覚機能低下の処置方法を提供する
。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６
−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−
インデン−１−オン塩酸塩、すなわち塩酸ドネペジルなど、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）
ブランドの塩酸ドネペジルとして入手可能）から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、Ａβ抗体阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼモジュレーター、および本発
明の化合物以外のβセクレターゼ阻害薬からなる群から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
Ｅｘｅｌｏｎ（リバスチグミン）である。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、Ｃｏｇｎｅｘ（タクリン）から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、Ｔａｕキナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ３β阻害薬、ｃｄｋ５阻害薬、ＥＲＫ阻害薬）
から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、抗Ａβワクチンから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、ＡＰＰリガンドから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、インスリン分解酵素および／またはネプリリシンを上方調節する１種類以上の薬剤から
選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のコレステロール降下剤から選択される。前記コレステロール低下剤の非限
定的な例としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、
ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン、な
らびにエゼチミブおよびフィトニュートリエントなどのコレステロール吸収阻害薬が挙げ
られる。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のフィブラートから選択される。前記フィブラート（ｆｉｂｔｒａｔｅ）の
非限定的な例としては、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、および
クロフィブラートアルミニウムが挙げられる。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のＬＸＲアゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のＬＲＰ模倣物から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のニコチン性受容体アゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のＨ３受容体アンタゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のヒストンデアセチラーゼ阻害薬から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のｈｓｐ９０阻害薬から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のｍ１ムスカリン性受容体アゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ１、およびｍＧｌｕＲ５陽
性アロステリック調節因子またはアゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上の神経炎症を低減させ得る抗炎症剤から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストから選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、１種類以上のＰＡＩ−１阻害薬から選択される。
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は
、Ａβ流出を誘導し得る１種類以上の薬剤から選択される。Ａβ流入を誘導し得る薬剤の
非限定的な一例はゲルソリンである。
一実施形態において、本発明は、単一のパッケージ内の別々の容器内に、併用における
使用のための医薬組成物を含むキットであって、容器の１つには、薬学的に許容され得る
担体中の有効量の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前
記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶
媒和物）が含まれ、場合により、その他の容器（すなわち、第２の容器）には有効量のそ
の他の医薬活性成分（後述する）が含まれており、本発明の化合物と該その他の医薬活性
成分の合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病の処置、または（ｂ）神経系の組織（例え
ば、脳）内、該組織上もしくは該組織周辺へのアミロイドタンパク質（例えば、アミロイ
ドベータタンパク質）の沈着の阻害、または（ｃ）神経変性疾患の処置、または（ｄ）Ｂ
ＡＣＥの阻害に有効であるキットを提供する。
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物（１種類もしくは複数種）が、後
述する本発明の例示的な化合物からなる群から選択される化合物（１種類もしくは複数種
）である、上記および下記において開示する方法の任意の１つを提供する。
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物（１種類もしくは複数種）が、後
述する本発明の例示的な化合物からなる群から選択される化合物（１種類もしくは複数種
）である、上記および下記において開示する医薬組成物の任意の１つを提供する。
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物または本発明の化合物の使用に関する上記お
よび下記の実施形態（例えば、処置方法、医薬組成物およびキットに関する実施形態）の
いずれか１つに関するものである。
その他の実施形態では、本発明は、１種類以上のＡβ病態の処置、その発症の遅延およ
び／または予防、および／または１種類以上のＡβ病態の１つ以上の症状の処置、その発
症の遅延および／または予防における使用のための医薬の製造における、本発明の化合物
もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしく
は前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
定義
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独
立している。それにもかかわらず、特に記載のない限りは、以下の定義を本明細書全体お
よび特許請求の範囲において適用する。同じ構造を示すのに、化学名、一般名および化学
構造を互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、特に記載のない限り、その
用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適
用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と同様に「ヒドロキシアルキル
」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」など
の「アルキル」部分にも適用される。
本明細書において記載する本発明の種々の実施形態において、該実施形態との関連にお
いて具体的に規定していない可変部はいずれも、式（Ｉ）で規定のとおりであると理解さ
れたい。本明細書の本文、スキーム、実施例および表において結合価が満たされていない
炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、結合価が満たされるのに充分な数の水素原子（１つ
または複数）を有していることを前提とする。
本明細書で記載の場合、「本発明の実施例化合物」（または「実施例化合物」または「
実施例」）は、調製例の実施例番号を示した各化合物を集合的におよび個別に包含する。
本明細書で記載の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４などの可変部は、非置換であって
もよく、１つ以上のＲ５基で置換されていてもよい。置換基の数の上限（語句「１つ以上
の置換基」において参照）は、該当する部分（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４）上の、化学
的に安定な部分をもたらす置換基での置き換えに利用可能な水素原子の利用可能な数であ
ると理解されたい。
本明細書で記載の場合、一般式の可変部−Ｌ１−、−Ｌ２−、および−Ｌ３−の１つ以
上は、任意選択で、独立して、結合を表す。かかる可変部が結合を表す場合、該可変部に
よって連結されて示された部分は、共有結合によって直接結合していると理解されたい。
従って、非限定的な実例として、−Ｌ１−、−Ｌ２−および−Ｌ３−が各々、結合を表し
ている式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2017002052
 で示されるものであり得る。
部分
Figure 2017002052
 は、本明細書に記載のように任意選択的に置換されていてもよく、本明細書において「環
Ａ」と称する環を表す。
部分
Figure 2017002052
 は、本明細書に記載のように任意選択的に置換されていてもよく、本明細書において「環
Ｂ」と称する環を表す。
「少なくとも１」は、１以上、例えば、１、２もしくは３、またはその他の例では１も
しくは２、またはその他の例では１を意味する。
本発明の化合物の種々の式において、例えば、式（Ｉ）において、ｍ、ｎおよびｐは各
々、独立して、整数から選択され、ここで：
ｍは、０以上であり；
ｎは、０以上であり；
ｐは、０以上であり、
このとき、ｍとｎの和の最大値は、環Ａ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数で
あり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数である。塩の形態
の場合を除き、「利用可能な置換可能な水素原子の最大数」は、中性の分子がもたらされ
る最大数を指す。
非限定的な実例として、環Ａが
Figure 2017002052
 基である場合、ｍとｎの和の最大値は１７である。環Ａが
Figure 2017002052
 基である場合、ｍとｎの和の最大値は３である。
本発明の化合物において、例えば、式（Ｉ）において、環Ａおよび環Ｂ（存在する場合
）は各々、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シク
ロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多
環式基からなる群から選択され、該基は各々、非置換であってもよく、式（Ｉ）で示した
ように任意選択的にさらに置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、用語「単環式アリール」はフェニルを指す。
本明細書で用いる場合、用語「単環式ヘテロアリール」は、１〜４個の環内ヘテロ原子
（前記環内ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）を含む
４〜７員の単環式ヘテロアリール基、ならびにそのオキシドを指す。親部分との結合点は
、任意の利用可能な環内炭素または環内ヘテロ原子である。単環式ヘテロアリール部分（
ｍｏｉｔｉｅｓ）の非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル
、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリドン、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル）、ピラジニル、ピリダジニル、
イミダゾリル、およびトリアジニル（例えば、１，２，４−トリアジニル）、ならびにそ
のオキシドが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「単環式シクロアルキル」は、３〜７員の単環式シクロア
ルキル基を指す。単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「単環式シクロアルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二
重結合を含む３〜７員の非芳香族シクロアルキル基を指す。非限定的な例としては、シク
ロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘ
プテニルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「単環式ヘテロシクロアルキル」は、１〜４個の環内ヘテ
ロ原子（前記環内ヘテロ原子は、独立して、Ｎ，Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、
Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される）を含む４〜７員の単環式ヘテロシ
クロアルキル基を指す。親部分との結合点は、任意の利用可能な環内炭素または環内ヘテ
ロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジル、オ
キセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリ
ジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、β
ラクタム、γラクタム、δラクタム、βラクトン、γラクトン、δラクトン、およびピロ
リジノン、ならびにそのオキシドが挙げられる。
低級アルキル置換オキセタニルの非限定的な例としては、部分：
Figure 2017002052
 が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「単環式ヘテロシクロアルケニル」は、１〜４個の環内ヘ
テロ原子（前記環内ヘテロ原子は、独立して、Ｎ，Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド
、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される）を含む、４〜７員の単環式ヘテ
ロシクロアルケニル基を指す。親部分との結合点は、任意の利用可能な環内炭素または環
内ヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２
，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピ
リジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピ
リミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル
、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロ
チアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロ
フラニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニル、ならびにそのオキシド
が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「多環式基」は、２つ（二環式）、３つ（三環式）または
それ以上の縮合環を含む縮合環系をいい、ここで、該縮合環系の各環は、独立して、フェ
ニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式
ヘテロシクロアルキル、および単環式ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される
。親部分との結合点は、任意の該縮合環上の任意の利用可能な環内炭素または（存在する
場合）環内ヘテロ原子である。
以下に図示する多環式基は各々、非置換であってもよく、本明細書に記載のように置換
されていてもよいと理解されたい。親部分との結合点のみを波線で示す。
多環式基という用語は、二環式の芳香族基を包含する。二環式の芳香族基である多環式
基の非限定的な例としては、
Figure 2017002052
 が挙げられる。
多環式基という用語は、１〜３個またはそれ以上の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原
子は各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮ、ＯおよびＳ
のオキシドからなる群から選択される）を含む二環式のヘテロ芳香族基、ならびにそのオ
キシドを包含する。１〜３個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は各々、独立して、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含む二環式のヘテロ芳香族基である多環式基の非限定
的な例としては、以下のもの：
Figure 2017002052
Figure 2017002052
ならびにそのオキシドが挙げられる。
多環式基という用語は、二環式の飽和シクロアルキル基を包含する。二環式の飽和シク
ロアルキル基である多環式基の非限定的な例としては、以下のもの：
Figure 2017002052
 が挙げられる。
多環式基という用語は、二環式の部分不飽和シクロアルキル基を包含する。二環式の部
分不飽和シクロアルキル基を含む多環式基の非限定的な例としては、以下のもの：
Figure 2017002052
 が挙げられる。
多環式基という用語は、１〜３個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は各々、独立
して、Ｎ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮおよびＳのオキシドからなる
群から選択される）を含む二環式の部分飽和基または完全飽和基を包含する。また、かか
る環は、任意選択で、本明細書において定義した１つ以上のオキソ基を含むものであって
もよい。１〜３個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は各々、独立して、Ｎ、Ｏおよ
びＳから選択される）を含む二環式の部分飽和基または完全飽和基である多環式基の非限
定的な例としては、以下のもの：
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
ならびにそのオキシドが挙げられる。
多環式基という用語は、三環式の芳香族基、三環式のシクロアルキル基、ならびに三環
式の部分飽和および完全飽和のヘテロ芳香族基を包含する。環内ヘテロ原子を含む三環式
基では、前記三環式基に、１個以上（例えば、１〜５個）の環内ヘテロ原子が含まれ、前
記環内ヘテロ原子は各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびに
Ｎ、ＯおよびＳのオキシドから選択される。三環式の多環式基の非限定的な例としては、
以下のもの：
Figure 2017002052
Figure 2017002052
ならびに可能な場合はそのオキシドが挙げられる。
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を包含する。非ヒト動物としては、実験動物
および愛玩動物、例えば、マウス、霊長類、サル、大型類人猿、イヌ科（例えば、イヌ）
、およびネコ科（例えば、飼い猫）が挙げられる。
「医薬組成物」（または「薬学的に許容され得る組成物」）は、患者への投与に適した
組成物を意味する。かかる組成物は、そのままの本発明の化合物（１種類または複数種）
もしくはその混合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性
体を含むものであってもよく、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含
むものであってもよい。また、用語「医薬組成物」は、１種類より多く（例えば、２種類
）の医薬活性薬剤（例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載のさらなる薬剤のリスト
から選択されるさらなる薬剤などとともに、任意の医薬として不活性な賦形剤）で構成さ
れたバルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含することを意図する。バルク組成物
および個々の各投薬単位は、定量の前述の「１種類より多くの医薬活性薬剤」を含むもの
であり得る。バルク組成物は、まだ個々の投薬単位に形成されていない物質である。実例
としての投薬単位は、例えば、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本発明の
医薬組成物を投与することによる本明細書に記載の患者の処置方法も、前述のバルク組成
物の投与および個々の投薬単位の投与を包含することを意図する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素
、塩素および臭素である。
「アルキル」は、約１〜約２０個の炭素原子を鎖内に含む、直鎖であっても分枝鎖であ
ってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素
原子を鎖内に含むものである。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖
内に含むものである。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロ
ピルなど）が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１
〜約６個の炭素原子を鎖内に有する基を意味し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
「アルキル」は非置換であってもよく、１つ以上の置換基（同じであっても異なっていて
もよい）で任意選択的に置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載のとおりで
あるか、または独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリ
ール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−Ｎ
Ｈ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ア
ルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよ
び−Ｃ（Ｏ）０−アルキルからなる群から選択される。好適なアルキル基の非限定的な例
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる
。
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が上記定義のハロ基で置き換え
られた上記定義のアルキルを意味する。
「ヘテロアルキル」は、１個以上のヘテロ原子（同じであっても異なっていてもよい）
で置き換えられた１個以上の炭素原子（例えば、１個、２個または３個の炭素原子）を有
し、分子の残部との結合点がヘテロアルキル原子団の炭素原子である、上記定義のアルキ
ル部分を意味する。好適なかかるヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、
および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。非限定的な例としては、エーテル、
チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロ
キシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなどが
挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖であっても分枝
鎖であってもよく、かつ約２〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味
する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖内に；より好ましくは約
２〜約６個の炭素原子を鎖内に有するものである。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基
（メチル、エチルまたはプロピルなど）が線状アルケニル鎖に結合していることを意味す
る。「低級アルケニル」は、鎖内の炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、直鎖で
あっても分枝鎖であってもよい。「アルケニル」は非置換であってもよく、１つ以上の置
換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意選択的に置換されていてもよく、各置
換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシお
よび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。好適なアルケニル基としての非限定的
な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペン
テニル、オクテニルおよびデセニルである。
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を除去することによって得られ
る二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンお
よびプロピレンが挙げられる。より一般的には、アルキル、アリール、ヘテロ（ｈｅｔｅ
ｒ）シクロアルキルなどの接尾辞「エン」は二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２
−はエチレンであり、
Figure 2017002052
 はパラ−フェニレンである。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖であっても分枝
鎖であってもよく、かつ約２〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味
する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖内に；より好ましくは約
２〜約４個の炭素原子を鎖内に有するものである。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基
（メチル、エチルまたはプロピルなど）が線状アルキニル鎖に結合していることを意味す
る。「低級アルキニル」は、鎖内に炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、直鎖で
あっても分枝鎖であってもよい。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル
、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は
非置換であってもよく、１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意
選択的に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシク
ロアルキルからなる群から選択される。
「アルケニレン」は、上記定義のアルケニル基から水素を除去することによって得られ
る二官能性の基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を
含む単環式または多環式の芳香族環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換
基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていても
よく、本明細書において定義したものである。好適なアリール基の非限定的な例としては
、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内
原子を含み、該環内原子の１個以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ
）単独または組合せである単環式または多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロ
アリールは約５〜約６個の環内原子を含むものである。「ヘテロアリール」は、１つ以上
の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異
なっていてもよく、本明細書において定義したものである。ヘテロアリール根名の前の接
頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環
内原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−
オキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」には、上記定
義のアリールに縮合している上記定義のヘテロアリールも包含され得る。好適なヘテロア
リールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（あるいは
また、チオフェニルと称する）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イ
ソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル
、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピ
リダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ
］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、ア
ザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエ
ノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イ
ソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルな
どが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分（例え
ば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も示す。
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素
原子を含む単環式または多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は
、約５〜約７個の環内原子を含むものである。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換
基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていても
よく、本明細書において定義したものである。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な
例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが
挙げられる。好適な多環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、
ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例
としては、以下のもの：
Figure 2017002052
 が挙げられる。
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭
素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む単環式または多環式の非芳香
族環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環内原子を含むもの
である。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていて
もよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記定義のものである。好適
な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式のシクロアルケニ
ルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、約３〜約１０個の環内原
子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環系内の原子の１個以上が炭素以外
の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独または組合せである単環式または多環式
の非芳香族飽和環系を意味する。該環系内に、隣接している酸素および／またはイオウ原
子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環内原子を含むものである。
ヘテロシクリル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素
、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル
環内の任意の−ＮＨは、保護された状態（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−
Ｎ（Ｔｏｓ）基など）で存在していてもよく；かかる保護型もまた、本発明の一部とみな
す。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよく
、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義したものであ
る。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドま
たはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。従って、用語「オキシド
」は、本明細書に記載の一般構造の可変部の定義においてみられる場合、対応するＮ−オ
キシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル
環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。また、「ヘテロシクリ
ル」は、同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素が＝Ｏで置き換えられた環も包含する（
すなわち、ヘテロシクリルは環内にカルボニル基を有する環を包含する）。かかる＝Ｏ基
は、本明細書において「オキソ」（後述）と称することがあり得る。
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３〜約１０個の環
内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環系内の原子の１個以上が炭素
以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）原子単独または組合せであり、少なくと
も１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む非単環式または多環式の芳
香族環系を意味する。該環系内に、隣接している酸素および／またはイオウ原子は存在し
ない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環内原子を含むものである。ヘテ
ロシクレニル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、
酸素またはイオウ原子が環内原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニル
は、１つ以上の環系置換基で任意選択的に置換されていてもよく、「環系置換基」は上記
定義のものである。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド
、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適な
ヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル
、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−
ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロ
オキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２
．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる
。また、「ヘテロシクレニル」は、同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素が＝Ｏで置き
換えられた環も包含する（すなわち、ヘテロシクレニルは環内にカルボニル基を有する環
を包含する）。かかる部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）：
Figure 2017002052
 である。
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接している炭素原子上にヒ
ドロキシル基は存在しないこと、ならびにその他のヘテロ原子に隣接している炭素上にＮ
またはＳ基は存在しないことことに注意されたい。従って、例えば、環：
Figure 2017002052
 において、２および５を記した炭素に直接結合している−ＯＨはない。
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル」）は、本明細書
において定義した縮合アリールおよびシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましい
アリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これを、「ベンゾ縮合」と称す
ることもあり得る）、シクロアルキルが約５〜約６個の環内原子からなるものである。ア
リールシクロアルキルは、本明細書に記載のとおりに任意選択的に置換さていてもよい。
好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニル（ベンゾ縮合シクロ
アルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分との
結合は、非芳香族の炭素原子を介してなされている。
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）
は、本明細書において定義した縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を
意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これ
を、「ベンゾ縮合」と称することもあり得る）、ヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の
環内原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載のとお
りに、任意選択的に置換されていてもよい、および／またはオキシドもしくはオキソを含
むものであってもよい。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として
は、
Figure 2017002052
 が挙げられる。
親部分との結合は、非芳香族の炭素原子を介してなされている。
また、用語「アリール縮合アリール」、「アリール縮合シクロアルキル」、「アリール
縮合シクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「アリール縮合ヘテ
ロシクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合アリー
ル」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル
」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロ
アルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「シクロアルケニル縮合アリー
ル」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケ
ニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合ヘテ
ロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアル
キル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロア
ルキル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、
「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘ
テロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルケニル
縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシ
クロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシク
ロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮
合アリール」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合シクロア
ルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合ヘテ
ロシクロアルケニル」、および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」も、同様に先に説
明したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、およびヘテロアリール基の組合せによって表されることを理解されたい
。かかる基はいずれも、非置換であってもよく、本明細書に記載のとおりに、任意の利用
可能な位置が１つ以上の環系置換基で置換されていてもよい。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールとアルキルが先に説明したも
のであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む
ものである。好適なアラルキルの非限定的な例基としては、ベンジル、２−フェネチルお
よびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分との結合は該アルキルを介してなされてい
る。親部分との結合点を示すため、該用語（および類似用語）を「アリールアルキル−」
と記載している場合があり得る。
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケ
ニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキ
ル」などは、アルキル基を介して親部分に結合された本明細書に記載のヘテロアリール、
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルな
どを意味する。好ましい基は低級アルキル基を含むものである。かかるアルキル基は、本
明細書に記載のように、直鎖または分枝鎖の非置換および／または置換であり得る。
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、アリール縮合シクロアルキルアルキル
−などは、アルキル基を介して親部分に連結されたアリール縮合アリール基、アリール縮
合シクロアルキル基などを意味する。好ましい基は低級アルキル基を含むものである。か
かるアルキル基は、本明細書に記載のように、直鎖または分枝鎖の非置換および／または
置換であり得る。
「アルキルアリール」は、アルキルとアリールが先に説明したものであるアルキル−ア
リール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含むものである。好
適なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分との結合は該アリールを
介してなされている。
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子と２〜７個の炭素原子を含む３〜７員の非芳
香族の環を意味する。環内炭素原子は置換されていてもよいが、環内酸素に隣接している
置換基には、ハロまたは酸素、窒素もしくはイオウ原子を介して該環に連接された置換基
が含まれていないものとする。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で規定）を介して親コアに連結さ
れた上記定義のシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定
的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルな
どが挙げられる。
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で規定）を介して親コアに連結
された上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの
非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げら
れる。
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキ
ル部分（上記で規定）を介して親コアに連結された上記定義のヘテロシクリル部分を意味
する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピ
ペラジニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で規定）を介して親コアに連結
された上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
「アルキニルアルキル」は、アルキニルとアルキルが先に説明したものであるアルキニ
ル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルと低級アル
キル基を含むものである。親部分との結合は該アルキルを介してなされている。好適なア
ルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールとアルキルが先に説明したものであるヘテロ
アリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含むも
のである。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−ピリジニ
ルメチル、キノリニルメチル、およびキノリン−３−イルメチルなどが挙げられる。親部
分との結合は該アルキルを介してなされている。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義したとおりのものであるＨＯ−アルキ
ル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含むものである。好適な
ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシ
エチルが挙げられる。
「シアノアルキル」は、アルキルが先に定義したとおりのものであるＮＣ−アルキル基
を意味する。好ましいシアノアルキルは低級アルキルを含むものである。好適なシアノア
ルキル基の非限定的な例としては、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
「アシル」は、種々の基が先に説明したものであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ
）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介
してなされている。好ましいアシルは低級アルキルを含むものである。好適なアシル基の
非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール基が先に説明したものであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味
する。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。好適な基の非限定的な例とし
ては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が先に説明したものであるヘテロアリール−
Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。好適な基
の非限定的な例としては、ピリドイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル基が先に説明したものであるアルキル−Ｏ−基を意味する
。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分との結合はエーテル酸素を介し
てなされている。
「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義したアルコキシとアルキルに由来す
る基を意味する。親部分との結合は該アルキルを介してなされている。
「アリールオキシ」は、アリール基が先に説明したものであるアリール−Ｏ−基を意味
する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが
挙げられる。親部分との結合はエーテル酸素を介してなされている。
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル基が先に
説明したものであるアラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル−Ｏ−基）を意味する。好適
なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナ
フタレンメトキシが挙げられる。親部分との結合はエーテル酸素を介してなされている。
「アリールアルケニル」は、本明細書において定義したアリールとアルケニルに由来す
る基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニ
ルが約３〜約６原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上の置換基で任
意選択的に置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族の炭素原子を介してなさ
れている。
「アリールアルキニル」は、本明細書において定義したアリールとアルケニルに由来す
る基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニ
ルが約３〜約６原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上の置換基で任
意選択的に置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族の炭素原子を介してなさ
れている。
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に説明したものであるアルキル−Ｓ−基を意味す
る。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げ
られる。親部分との結合は当該イオウを介してなされている。
「アリールチオ」は、アリール基が先に説明したものであるアリール−Ｓ−基を意味す
る。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが
挙げられる。親部分との結合は当該イオウを介してなされている。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に説明したものであるアラルキル−Ｓ−基を
意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分との結
合は当該イオウを介してなされている。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシ
カルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが
挙げられる。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なア
リールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフト
キシカルボニルが挙げられる。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なア
ラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分との
結合はカルボニルを介してなされている。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、ア
ルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介してなされ
ている。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は
スルホニルを介してなされている。
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子における２つの利用可能な水素原子の置
き換えによって親部分に結合されたシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキ
ルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例としては、スピロ［２．５］オクタン、ス
ピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。該部分は、本明細書に記載のとおりに任意選
択的に置換されていてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基としては、スピロシク
ロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチル、およびスピロシクロヘキシル
が挙げられる。
用語「置換され（ている）」は、指定された原子上の１個以上の水素が、表示した群の
からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、該指定された原子が存在している
状況下において通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたら
されるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定
な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」に
より、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤
化を乗り切るのに充分に頑強である化合物を意図する。
用語「任意選択的に置換され（ている）」は、明記した基、原子団または部分での任意
選択的な置換を意味する。
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキル部分などにおける置換は、該基
の任意の環部分および／またはアルキル部分における置換を含む。
可変部が基（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２のＲ８）において１回より多く示されている場合
、または可変部が本明細書において提示した構造において１回より多く示されている場合
、該可変部は同じであっても異なっていてもよい。
化合物の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、特に規定のない限り、語
句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許容されるだけ多くの部分が存在
し得ることを意味し、かかる部分の最大数の決定は、充分に当業者の知識の範囲内である
。「例えば式（ＩＩ）の少なくとも１種類の本発明の化合物」の使用を含む組成物および
方法に関して、例えば式（ＩＩ）の１〜３種類の本発明の化合物が同時に、好ましくは１
回で投与され得る。
本発明の化合物は、１つ以上の環系置換基を有する１つ以上の環を含むものであっても
よい。「環系置換基」は、芳香族環系または非芳香族環系に結合されており、例えば、該
環系上の利用可能な水素と置き換えられる置換基を意味する。環系置換基は、同じであっ
ても異なっていてもよく、各々、本明細書に記載のとおりであるか、または独立して、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル
、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アル
キルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリ
ール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）
−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−
、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−ならびに−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１
およびＹ２同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、
シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され
る。また、「環系置換基」は、環系上の２つの隣接している炭素原子上の２つの利用可能
な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もあり得る
。かかる部分の例は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシク
ロアルキル、およびヘテロシクロアルケニル環などの環である。さらなる非限定的な例と
しては、例えば：
Figure 2017002052
 などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが
挙げられる。
結合としての線
Figure 2017002052
 は、一般的に、例えば（Ｒ）および（Ｓ）立体化学構造を含む可能な異性体の混合物また
はいずれかを示す。例えば：
Figure 2017002052
Figure 2017002052
 の混合物またはいずれかを示す。
波線
Figure 2017002052
 は、本明細書で用いる場合、該化合物の残部との結合点を示す。
例えば：
Figure 2017002052
 などの環系内へと引かれた線は、表示した線（結合）が、置換可能な環内炭素原子のいず
れに結合されていてもよいことを示す。
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニ
ル、または本明細書に記載の他の環、例えば、
Figure 2017002052
 の環内炭素に二重結合している酸素原子と定義する。
本明細書において、環系内の多数の酸素および／またはイオウ原子が存在している場合
、前記環系に、隣接している酸素および／またはイオウが存在し得ない。
本発明の化合物の炭素原子は、結合価の要件がすべて満たされている限り、１〜３個の
ケイ素原子で置き換えられていてもよいことに注意されたい。
当該技術分野でよく知られているように、特定の原子から伸びている結合であって、該
結合の末端の部分が示されていないものは、特に記載のない限り、該結合を介して原子に
結合されたメチル基を示す。例えば：
Figure 2017002052
 は、
Figure 2017002052
 を表す。
式（Ｉ）の化合物において
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離されて精製さ
れた形態の」は、合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せか
ら単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物に関する用語「精製さ
れた」、「精製された形態の」または「単離されて精製された形態の」は、本明細書に記
載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１つもしくは複数）（例えば、クロマ
トグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者によく
知られた標準的な解析手法によってインビボもしくは医療的使用に適した、および／また
は特性評価可能であるのに充分な純度の前記化合物（またはその互変異性体もしくは立体
異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され
得る塩もしくは溶媒和物）の物理的状態を指す。
化合物の官能基が「保護されている」と称する場合、これは、該化合物が反応に供され
たとき、保護された部位で所望されない副反応が排除されるように、該基が修飾された形
態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、
例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの参照
によって認識されよう。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、明記した成分を明記した量で含む生成物、
ならびに明記した量の明記した成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成
物を包含することを意図する。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。
プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ
ｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．
Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒ
ｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈ
ｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビ
ボで変換され、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしく
は溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機
構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分
解などによって起こるものであり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈ
ｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，な
らびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ
，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示され
ている。
例えば、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶
媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素
原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メ
チル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ
）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ
）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４
〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−
フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（
Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）
、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモ
イル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ
２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むも
のであり得る。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコー
ル基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜
Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオ
キシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−
アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−
アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に
存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によっ
て生じる原子団）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る
。
本発明の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基
の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル
−（式中、ＲおよびＲ’は各々、独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）
シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもし
くは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたは
メチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモル
ホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換え
られることによって形成され得る。
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され
得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態で存在していてもよく、本
発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子が物理的会合していることを意味
する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）
を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は単離が可能なものである（例えば、１つ以上
の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合）。「溶媒和物」は、液
相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノー
ラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒
和物である。
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に任意選択的に変換されるものであってもよ
い。溶媒和物の調製は一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）に
は、酢酸エチル中ならびに水での抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されて
いる。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅ
ｒら，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２０
０４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４
（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望
の量の所望の溶媒（有機系または水またはその混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解
させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次い
で、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析
手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示
される。
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患が抑止され、従って所望の治療効果、
改善効果、抑止効果または予防効果がもたらされるのに有効な本発明の化合物または組成
物の量を示すことを意図する。
本発明の化合物は塩を形成するものであってもよく、該塩も本発明の範囲に含まれる。
本明細書における本発明の化合物に対する参照は、特に記載のない限り、その塩に対する
参照も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場
合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／
または有機塩基とともに形成される塩基性塩を表す。また、本発明の化合物が塩基性部分
（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、
カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細
書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得る（す
なわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本
発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、ある量（例えば、同等量）の酸または
塩基と、塩を析出させるものなどの媒体中、または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥
することによって形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、
フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩
、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸
塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、一般的に、塩基性の
医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適するとみなされている酸は、例えば、Ｐ
．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕ
ｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）
１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃｓ（１９８６）３３．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏ
ｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（
ウェブサイト上））に論考されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込
まれる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム
、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など
）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミ
ンなど）、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基
性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メ
チル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよび
ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよ
びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など
の薬剤で４級化してもよい。
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容され得る塩で
あることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形
態と等価であるとみなす。
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキ
シ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン
酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プ
ロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチ
ル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシ
メチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシ
またはアミノなどで任意選択的に置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン
酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホ
ニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４
）リン酸エステルおよび（５）一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸
エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ
（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な差に基づいて、当業者によく知られた方法
によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々
のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物
（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応
によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを
分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水
分解）することにより分離することができる。また、一部の本発明の化合物は、アトロプ
異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなす。また、エナ
ンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって直接分離することもできる。
また、本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる
形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール
形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。従って、例えば、式：
Figure 2017002052
 に従う本発明の化合物およびその互変異性体
Figure 2017002052
 は、ともに、本発明の化合物の範囲に含まれることが想定される。
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのもの、なら
びに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のあらゆる立体異性体（例え
ば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し
得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し
得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の
範囲に含まれることが想定される（位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジ
ルなど）（例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シ
ス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例え
ば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含ま
れる）。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないもので
あってもよく、例えば、ラセミ化合物として、または他のすべての立体異性体もしくは選
択された他の立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵ
ＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されたＳ配置またはＲ配置を
有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」な
どの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、
位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラ
ッグに等しく適用されることを意図する。
また、本発明は、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異な
る原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に記載のも
のと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る
同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それ
ぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ
、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど）が挙げられる。
本発明の一部の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの
）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すな
わち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性お
よび検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）などの
より重い同位体での置換によって代謝安定性が大きくなること（例えば、インビボ半減期
の増大または必要投薬量の低減）により、特定の治療上の利点がもたらされることがあり
得、従って、一部の状況において好ましい場合があり得る。本発明の同位体標識化合物は
、一般的に、本明細書において以下に記載するスキームおよび／または実施例に開示され
たものと同様の手順に従い、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えること
により調製され得る。本発明の重水素化化合物の非限定的な例を、本明細書において以下
に記載する。
本発明の化合物ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ
の多型形態は、本発明に含まれることを意図する。
本発明の化合物を患者に投与するのに好適な用量は、当業者（例えば、担当医師、薬剤
師または他の熟練作業者）によって容易に決定され得、患者の健康状態、年齢、体重、投
与頻度、他の活性成分との使用、および／または投与される化合物に対する適応症に応じ
て異なり得る。用量は、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の本発明の化合
物であり得る。一実施形態において、投薬量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日
の本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である
。その他の実施形態では、調製物の単位用量における活性化合物の量は、具体的な適用に
応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約
１ｍｇ〜約２５ｍｇの間で異なり得るか、または調整され得る。その他の実施形態では、
経口投与での典型的な推奨日投薬量レジメンは、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ま
しくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲（２〜４回の分割用量）であり得る。
上記で論考したように、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の
投与量および投与頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに処置対象の症状の重症度
などの要素を考慮した担当医師の判断に従って調節される。
１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して使用する場合、本発明の化合物と一緒に投
与してもよく、逐次投与してもよい。逐次投与する場合、本発明の化合物は、当業者また
は患者の意向による決定に応じて、該１種類以上のさらなる治療用薬剤より前に投与して
も後に投与してもよい。
固定用量として製剤化される場合、かかる併用製剤には、本明細書に記載の投薬量範囲
内の本発明の化合物と、他の医薬活性薬剤または処置剤がその投薬量範囲で使用される。
従って、一態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種類の本発明の化合物また
は薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、有効量の
本明細書において上記の１種類以上のさらなる薬剤を含む併用剤を含む。
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認され得る
。一部の特定のアッセイを、本文書のその他の箇所に例示している。
本発明に記載の化合物からの医薬組成物の調製では、不活性で薬学的に許容され得る担
体は、固形または液状のいずれかであり得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、
分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤には、約
５〜約９５パーセントの活性成分が含まれ得る。好適な固形担体は当該技術分野で知られ
ており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラ
クトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬
形態として使用され得る。薬学的に許容され得る担体および種々の組成物の製造方法の例
は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて知得され得る。
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例として、非経
口注射または甘味剤の添加のための水または水−プロピレングリコール液剤、ならびに経
口液剤、懸濁剤および乳剤のための乳濁剤が挙げられ得る。また、液状形態の調製物とし
て、鼻腔内投与のための液剤も挙げられ得る。
吸入に適したエアロゾル調製物は、液剤と粉末形態の固形物を含むものであり得、これ
らは、薬学的に許容され得る担体（不活性な圧縮ガス、例えば、窒素など）との組合せで
あり得る。
また、経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に、使用直前に
変換されることが意図された固形形態の調製物も挙げられる。かかる液状形態としては、
液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、経皮送達可能なものであってもよい。経皮用組成物には、ク
リーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態が採用され得、この目
的のために当該技術分野で慣用的なマトリックス型またはレザーバー型の経皮パッチ内に
含めてもよい。
また、本発明の化合物は、皮下送達されるものであってもよい。
一実施形態において、該化合物は経口投与されるものである。
一部の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物を含む医薬調製物を単位投薬形態に
調製することが好都合であり得る。かかる形態では、該調製物は、適切な量の活性成分（
例えば、所望の目的が達成される有効量）を含む適当な大きさの用量単位に分割される。
調製例
本発明の化合物は、当該技術分野で知られた手順を用いて作製され得る。下記の反応ス
キームは典型的な手順を示すものであるが、当業者には、他の手順も適当であり得ること
が認識されよう。
手法、溶媒および試薬は、下記の略号で示している場合があり得る。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
アセトニトリル：ＭｅＣＮまたはＡＣＮ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル：Ｔｅｏｃ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロモル：μｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
Ｎ−ヨードスクシンイミド：ＮＩＳ
室温（周囲温度，約２５℃）：ｒｔ（または室温）
保持時間：ｔＲ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
臭化メチルマグネシウム：ＭｅＭｇＢｒ
アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）：Ｆｅ（ａｃａｃ）３
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＤＣＩ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
２−（トリメチルシリル）エタノール：ＴＭＳエタノール
３−クロロペルオキシ安息香酸：ｍＣＰＢＡ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）：
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
塩化メタンスルホニル：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
ベンジル：Ｂｎ
４−メトキシベンジル：ＰＭＢ
フェニル：Ｐｈ
エタノール：ＥｔＯＨ
リットル：Ｌ
分：ｍｉｎ
逆相：ＲＰ
ヘキサン：Ｈｅｘ
塩化メチレン：ＤＣＭ
酢酸：ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ
飽和：Ｓａｔ（またはｓａｔ）
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン塩化物：ＢＯＰＣｌ
４−（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ
モル：Ｍ
２−（（トリメチルシリル）エトキシ）メチル：ＳＥＭ
アゾジカルボン酸ジイソプロピル：ＤＩＡＤ
トリエチルボラン：Ｅｔ３Ｂ
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）：Ｐｄ２ｄｂａ３
ピリジン：Ｐｙｒ
（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン：Ｊｏｈｎ−Ｐｈｏｓ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’Ｊ４’，６’−トリイソプロピルビフェニル：
Ｘ−Ｐｈｏｓ
２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
濃縮：ｃｏｎｃ．
テトラブチルアンモニウムフルオリド：ＴＢＡＦ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェ
ニル：ＲｕＰｈｏｓ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
スキーム１ａ
Figure 2017002052
 工程１：２，４−ジフルオロ（ｆｌｏｒｏ）アセトフェノン（１５，０ｇ，９６ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミ
ド（１２．８ｇ，１０６ｍｍｏｌ）とＴｉ（ＯＥｔ）４（３２．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた溶液を一晩還流加熱した。該期間後、溶液を室温まで冷却し、氷上
に注入した。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌
した。次いで、混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し
た。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し（ＳｉＯ２：１００：０から４５：５５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）
、ケチミンを得た（１２．３ｇ）。
工程２：４−メトキシベンジルアミン（１９８．９ｇ，１．４５ｍｏｌ）の無水ピリジ
ン（４００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で滴下漏斗から、塩化メタンスルホニル（１１６ｍＬ
，１．４５ｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。添加終了後、冷却浴を除き、得られ
た溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を真空濃縮し（６０〜６５℃の水浴）、大部分のピ
リジンを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解させた。有機液を１Ｎ ＨＣｌ（水
溶液）（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１Ｌ）およびブライン（１×５
００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製固形
物を得た。この固形物を、スチームバスを用いて溶液を昇温させながら９５％ＥｔＯＨ（
４３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を放冷すると、生成物が溶液から析出した。この生
成物を濾過によって取り出し、固形物を冷ＥｔＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。母液
を室温で一晩撹拌した後、第２収量分を得た。生成物の全収量は２４６．５ｇであった（
７９％収率）。
この生成物を無水ＤＭＦ（３．０Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下に置
いた。この溶液に、水素化ナトリウムを少量に分けて添加した（鉱油中６０％，６０．２
ｇ，１．５１ｍｏｌ，１．３当量）。添加終了後、混合物をさらに１０分間撹拌した。こ
の混合物に滴下漏斗から、ヨウ化メチル（２５０ｇ，１．７６ｍｏｌ，１．５当量）を滴
下した。添加終了後、冷却浴を除き、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真
空濃縮し（ｐ＝１０トール，浴温度＝５５〜６０℃）、約２．５ＬのＤＭＦを除去した。
いくらかの固形物が溶液から析出した。残りの混合物を５Ｌの氷水、５ＬのＥｔ２Ｏおよ
び５００ｍＬのＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×１Ｌ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。固形物を、ワイヤ型撹拌ブレード（ｗｉｒｅ ｓｔｉｒ ｂｌ
ａｄｅ）を用いてヘキサンとともに撹拌し、この固形物を粉末にした。固形物を濾過によ
って除去し、ヘキサン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を、スチームバスを用いて
混合物を昇温させながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１，４５０ｍＬ）に溶解させた。冷
却するとオフホワイト色の析出物が形成され、これを濾別した（１８２ｇ）。残りの母液
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１：１のヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）、さらなる生成物（５１．８ｇ）を全収量２３３．８ｇ（８９％収率）で得た。
工程３：工程２のスルホンアミド（４．１８ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５
０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮ２雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ，１
１．４ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し
た。該期間後、その他の丸底フラスコ内の工程１のケチミン（３．１５ｇ，１２．１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（事前に−７８℃まで冷却）を、カニューレによって上
記の溶液に移した。得られた溶液を−７８℃で３．５時間撹拌した。水を添加し、混合物
を室温まで昇温させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から４０：６０のヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃの勾配溶出）、スルフィンアミドを得た（３．９５ｇ，６７％収率）。
工程４：工程３のスルフィンアミド（３．８０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２／
ＭｅＯＨ（３：１ ８０ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン）（１１．４ｍＬ，４
５．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液
を濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮した（１回）。次いで、残渣をＣＨＣｌ３とＴＦ
Ａ（２６ｍＬ，１：１）に溶解させた。この溶液に、１，３−ジメトキシベンゼン（６．
５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液
を濃縮した。得られた油状物をＥｔ２Ｏと１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）間に分配した。水層を
Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）の添加によって水層
をｐＨ１０に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を塩基性の水層
から抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、アミンを得た（１．
８８ｇ，８５％）。
工程５：工程４のアミン（１．８０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（３０ｍＬ）
溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１．０１ｍＬ，７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（２５％，３．９ｍＬ）溶
液を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。この溶液を真空濃縮した。次い
で、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水間に分配した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加によって水層
のｐＨを約１１に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、チオ尿素を得た（１．９０ｇ，８６％）。
工程６：工程５のチオ尿素（１．９０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍ
Ｌ）に、ヨウ化メチル（０．４２ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３
時間還流加熱した。この溶液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａ
２ＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２： １００：０から９２：８のＣ
Ｈ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配溶出）、実施例１を得た（１．１２ｇ，６６％収率）。ＬＣ
ＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．７３分，ｍ／ｅ＝２９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
表Ｉ：下記のスルホンアミドを、スキーム１ａの工程２に記載のものと同様の手順を用
いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１ｂ：
Figure 2017002052
 工程１：実施例１（８．００ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１６ｍＬ）の混合物に
、発煙硝酸（２．２４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃から室温まで２時間に
わたって撹拌した。この期間後、反応混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ１０に塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、減圧濃縮し、ニトロ化合物を得た（８．８１ｇ，９４％）。
スキーム２：
Figure 2017002052
 工程１：３−トリフルオロメチルチオフェン（３．７５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の無水
ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１３ｍＬ
，３２．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。こ
の溶液中で、ＣＯ２（ｇ）を−７８℃で２０分間起泡させた。この溶液を室温まで昇温さ
せ、溶液中でのＣＯ２（ｇ）の起泡を継続しながら室温でさらに４０分間撹拌した。この
期間後、ｌＭ ＨＣｌ（水溶液）をこの溶液に添加した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗
製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：８５：１５：１
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ）、カルボン酸を得た（４．３３ｇ，９０％）。
工程２：工程１の酸の一部（４６５ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍ
Ｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ，
３．５ｍＬ，３当量）溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、室温
でさらに１時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残渣に、Ν，Ο−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩（４７０ｍｇ，２当量）を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）を添加し
た。得られた混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）とＤＭ
ＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌した。この溶液に、１Ｍ Ｈ
Ｃｌ（水溶液）（６０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を添加した。層を分離した。有
機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から６０：４０のヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配
溶出）、アミドを得た（４２６ｍｇ，７５％）。
工程３：工程２のアミド（４．１０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液
に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，７ｍＬ）溶液をゆっくり添加し
た。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。該期間後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加し
た。次いで、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から６０：４０
のペンタン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ケトンを無色の油状物として得た（３．２２ｇ，
９７％）。
表Ｉｂ：下記のケトンを、スキーム２，工程２および３に記載のものと同様の手順を使
用し、適切なカルボン酸を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム２ｂ：
Figure 2017002052
 工程１：６−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド（１０．０ｇ，４５．４５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌下、Ｎ２下で、臭化メチルマグネシ
ウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，１６．６３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し
た。反応液をこの温度で３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムを添加した。混合
物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から１０％
までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）エ
タノールを得た（８．４ｇ，７８％）。
工程２：上記の物質（８．４ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＣＭ中で、ク
ロロクロム酸ピリジニウム（１５ｇ，７１ｍｍｏｌ）およびおよそ５ｇのセライトととも
に室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を
真空内で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２２分間で
０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−
２−イル）エタノンを得た（６．８５ｇ，８２％）。
表Ｉｃ：下記のケトンを、スキーム２ｂに記載のものと同様の方法を用いて作製した。
Figure 2017002052
 スキーム２ｃ：
Figure 2017002052
 工程１：２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（３０ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３
００ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤ１）（３２．０ｇ，１９８ｍｍｏｌ
）を分割して添加した。添加し、次いで室温で１時間撹拌後、Ν，Ο−ジメチルヒドロキ
シルアミンＨＣｌ塩（１８．５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した後、Ｅｔ
３Ｎ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチした
後、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃
縮した。生成物２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３
２．０ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶出）によって得た。
工程２：上記の物質をスキーム２，工程３に従って処理し、ケトン生成物を得た（８９
％収率）。
表ＩＩ：下記の実施例を、スキーム１ａに記載のものと同様の手順を使用し、適切な出
発物質を用いて調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム３：
Figure 2017002052
 実施例５（１．６０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｂｏｃ２０（１．
２４ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を１／２飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で
洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し（ＳｉＯ２：１００：０から７０：３０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．７４ｇ，８４％収率）。
表ＩＩｂ：下記のカルバミン酸化合物を、スキーム３に記載のものと同様の手順を使用
し、適切な出発物質を用いて調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
表ＩＩｃ：下記の実施例を、スキーム１ｂに記載のものと同様の手順を使用し、以下：
−４０℃で硝酸添加、次いで０℃まで昇温の改良温度プロフィールを用いて調製した。
Figure 2017002052
 表ＩＩｄ：下記のチアジアジンジオキシドを、注記のこと以外はスキーム１ａおよび３
のものと同様の方法に従って作製した。
Figure 2017002052
 ａ：スキーム１ａの工程１では、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
の代わりに（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを使用した。
ｂ：９５％ＭｅＯＨ／５％水からの再結晶を使用し、スキーム１ａの工程３でのシリカ
ゲル精製後にジアステレオマー生成物を取り出した。
ｃ：ＳＦＣクロマトグラフィー（ＴｈａｒＳＦＣ８０，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ
，５０×２５０ｍｍ，５μｍ，３０％ｉＰｒＯＨで１５０バール，２５０ｇ／分、４０℃
）を使用し、スキーム１ａの工程３でのシリカゲル精製後にジアステレオマー生成物を取
り出した。
ｄ：ＳＦＣクロマトグラフィー（ＴｈａｒＳＦＣ８０，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ
，５０×２５０ｍｍ，５μｍ，２５％ｉＰｒＯＨで１５０バール，２５０ｇ／分、４０℃
）を使用し、スキーム１ａの工程３でのシリカゲル精製後にジアステレオマー生成物を取
り出した。
ｅ：スキーム１ａの工程４の生成物は、スキーム１ａの工程５と６を使用する代わりに
スキーム３ｂに従って処理し、実施例１４ｆを直接得た。
スキーム３ａ：
Figure 2017002052
 工程１〜４：これらの工程は、スキーム１ａの工程１〜４に記載のものと同様の手順を
用いて行った。
工程５： 工程４のアミン（１０．５ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ
）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（４．３ｍＬ，１．１当量）を添加した。得られ
た溶液を室温で２．５日間撹拌した。さらにイソチオシアン酸ベンゾイル（０．８６ｍＬ
，０．２当量）を添加し、溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、この溶液を真空
濃縮した。
この物質の一部（６．５ｇ，約１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた
。この溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（溶液）（１．５２ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を室温で４５分間撹拌した。該期間後、わずかに過剰のＨＯＡｃをこの溶液に添
加した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１／２飽和ＮａＨＣＯ３（水
溶液）間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。チオ尿素（約４．９ｇ）を、さらに精製せずに
次の反応に担持した。
工程６：実施例１５を、スキーム１ａの工程６に記載のものと同様の方法を用いて調製
した。
スキーム３ｂ：
Figure 2017002052
 アミンＡ（スキーム３ａの工程４）（１３．７グラム）を含有するｎ−ブタノール（１
５０ｍＬ）のスラリーに、臭化シアン溶液（ＭｅＣＮ中５Ｍ）を添加した。得られた混合
物を４時間還流加熱した。混合物を元の容量１／３まで濃縮した。この混合物にＥｔ２Ｏ
（２００ｍＬ）を添加した。得られた固形物を濾過によって除去し、固形物をＥｔ２Ｏで
洗浄した（２回）。固形物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）間に分配した。水
層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で濾過し、濃縮し、１０．６グラムの実施例１５を得た。この物質を、スキ
ーム３に記載のものと同様の手順を用いてカルバミン酸ｔ−ブチルに変換させた。
表ＩＩｅ：下記のチアジアジンジオキシドを、スキーム３ａ（エントリー１）、３ｂ（
エントリー２〜５）および３に記載のものと同様の手順を使用し，表Ｉおよびスキーム１
ａに示すスルホンアミドを用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム４：
Figure 2017002052
 実施例２（３．８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、塩化４−メ
トキシベンジル（４．６ｇ，２９ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（９．９ｇ，３１ｍｍｏｌ）
およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１
６時間還流加熱した。該期間後、さらに塩化４−メトキシベンジル（１．９ｇ，１２ｍｍ
ｏｌ）とＣＳ２ＣＯ３（４．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間還流
加熱した。次いで、混合物を室温にて真空濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２間に分配し
た。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１
００：０から８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ビス−ＰＭＢ化合物Ａを
得た（４．９ｇ，７３％）。
スキーム５：
Figure 2017002052
 ２０ｍＬ容マイクロ波槽を火炎乾燥させ、真空下で冷却し、次いでＮ２を戻し充填（ｂ
ａｃｋｆｉｌｌ）した後、真空／Ｎ２戻し充填を２サイクル行った。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨ
Ｆ中１Ｍ，２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を、チアジアジンジオキシドＡ（（スキーム４
）５４７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、３０分間
撹拌した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１．２Ｍ，２．０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）の新鮮調製溶
液を添加し、撹拌を室温で３０分間継続した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ，０．２ｍｍ
ｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および臭化アリールＢ（５０９ｍ
ｇ １．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を脱気し（４回の真空／Ｎ２）、キャッピ
ングし、予備加熱した１００℃の油浴内に３時間入れた。粗製反応液を室温まで冷却し、
ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、セライトパッドに通して濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した
（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾
過し、減圧濃縮し、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％の
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ条件に供し（２２０ｎｍでモニタリ
ング）、中間体Ｃを得た（７３ｍｇ，９７ｕｍｏｌ）。
中間体Ｃ（７３ｍｇ，９７ｕｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を７５℃まで加熱し
、Ｋ２ＨＰＯ４（２６ｍｇ，１４７ｕｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２０ｍｇ，１４７ｕｍｏ
ｌ）およびＫ２Ｓ２Ｏ８（１５８ｍｇ，５８８ｕｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）の溶液をピ
ペットによって添加した。７５℃で６０分後、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し
た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ条件に供し、実施例１６を得た（ＴＦＡ塩，２６ｍｇ）。ＬＣ
ＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．１７分，ｍ／ｅ＝５１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム６ａ：
Figure 2017002052
 水素化ナトリウム（油中６０％，１．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモインダ
ゾールＤ（６ｇ，３０，６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０
分間撹拌後、ヨウ化メチル（２．８３ｍＬ，４５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温
でさらに２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、Ｎ−１およびＮ−
２メチル化５−ブロモインダゾールであるＥとＦの混合物を得、これらをシリカゲルクロ
マトグラフィー（０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって分離した。
スキーム６ｂ：
Figure 2017002052
 実施例１７を、スキーム５の実施例１６について記載のようにして、Ｂを臭化アリール
Ｅに置き換えて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｃ）：ｔＲ＝３．１２分，ｍ／ｅ＝４
３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム７ａ：
Figure 2017002052
 工程１〜４：これらの工程は、スキーム１ａの工程１〜４に記載のものと同様の手順を
用いて行った。
工程５：この工程は、溶媒としてｎ−ＢｕＯＨの代わりにｔ−ＢｕＯＨを使用したこと
以外はスキーム３ｂに記載のものと同様の手順を用いて行った。
工程６：カルバミン酸ｔ−ブチルを、スキーム３に記載のものと同様の手順を用いて作
製した。
工程７：臭化物（３．００ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．３９
ｍＬ，８．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６３４ｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）
、Ｊｏｈｎ−Ｐｈｏｓ（０．４１３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（２．１３ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５１ｍＬ）の混合物を脱気し
た（真空／Ｎ２）。次いで、混合物を窒素下、６５℃で３時間撹拌した。この期間後、反
応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）
ですすぎ洗浄した。濾液を減圧濃縮した。次いで、残渣をメタノール（７６ｍＬ）に溶解
させ、得られた溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）と
酢酸ナトリウム（２．５５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を室温で４０
分間撹拌した。この期間後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２
００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）
およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリ
カ，０から１００％までの酢酸エチル／ヘプタン）、アミノピリジンを得た（０．８８０
ｇ，３４％）。
スキーム７ｂ：
Figure 2017002052
 火炎乾燥させたフラスコに、臭化ピリジル（表ＩＩｂ，エントリー１５，１．５ｇ，３
．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニ
ル）ジ−／ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（１．０２ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６７
０ｕｌ，４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２１ｍＬ）を添加した。混合物を真空下で真空
排気し、Ｎ２を戻し充填した（３回）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。セライトに通
して濾過後、濾液を濃縮した。粗製残渣を３６ｍＬのメタノールに溶解させ、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（４５８ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（５４１ｍｇ，６．６
ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３５分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（５０％酢酸
エチル／ヘキサン）、アミノピリジン生成物を得た（７３０ｍｇ，６８％）。
表ＩＩＩａ：下記のアミノ−ピリジンを、スキーム７ａに記載のものと同様の手順を使
用し，表Ｉｂの適切なケトンを用いて調製した。
Figure 2017002052
 表ＩＩＩｂ：下記の化合物を、臭化物（表ＩＩｂのエントリー１６）から、スキーム７
ｂに記載のものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム７ｃ：
Figure 2017002052
 ハロフェニルチアジアジン（表ＩＩｄ，エントリー１：２．３１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで
濃縮した。０℃で、この粗製残渣の硫酸（４ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬの発煙硝酸と１．
２ｍＬの硫酸の混合物を注意深く添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで１
５０ｍＬの氷に注入した。飽和重炭酸ナトリウム溶液と固体の水酸化ナトリウムを注意深
く添加することにより混合物を中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。この粗製残渣を２０ｍＬのＤＣＭ
に溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．５６ｍＬ
，１４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでクエン
チした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（２５％酢酸エチル／ヘキ
サン）、ニトロフェニルチアジアジン生成物を得た（１．９３ｇ，７６％収率）。
表ＩＩＩｃ：下記の化合物を、スキーム７ｃに記載のものと同様の方法を使用し，表Ｉ
Ｉｂに示す適切な出発物質を出発物質として作製した。
Figure 2017002052
 表ＩＩＩｄ：下記の化合物を実施例１４ｆから、スキーム７ｃに記載のものと同様の方
法を使用し、ＴＦＡでの初期処理を省略して作製した。
Figure 2017002052
 スキーム８：
Figure 2017002052
 Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２６．８ｇ，１１
７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中２．５Ｍ，４７ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。添加終了後
、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。
次いで、この混合物に、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−（２，４，６−トリフルオロ
フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２１．６ｇ，７７．９ｍｍｏ
ｌ，２，４，６−トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｏｒｏ）アセトフェノンと（Ｓ）−２−メチ
ル−２−プロパンスルフィンアミドから、スキーム１ａの工程１に従って調製）のＴＨＦ
（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した
。この時点で、水（約４００ｍＬ）で急速に希釈することによって反応液をクエンチした
。次いで、混合物を室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃとブラインでさらに希釈した。相を分
離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィーに
供し（６００ｇのシリカ，１００ｍＬ／分，０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｒ
）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）−Ｎ−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−スル
ホンアミドを、そのジアステレオマーとの４：１の混合物として得た（総質量１４．５ｇ
，３７％）。
この物質を、さらにＳＦＣクロマトグラフィーに供し（ＴｈａｒＳＦＣ８０，Ｃｈｉｒ
ａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ，２１×２５０ｍｍ，５μｍ，５％ＭｅＯＨで２００バール，５５
ｇ／分，３５℃）、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）
−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニ
ル）プロパン−１−スルホンアミド）を得た。
上記の物質をスキーム１ａの工程４〜６に従って処理し、実施例１８であるジヒドロ−
２，５（Ｒ）−ジメチル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，
４−チアジアジン−３（４Ｈ）−イミン−１，１−ジオキシドを得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ
）：ｔＲ＝１．４５分，ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム９：
Figure 2017002052
 カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（スキーム３）（３４８ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）脱気溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０％水）（５２ｍｇ，
０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＨ２をパージし、Ｈ２バルーン下、室温で
２．７５時間撹拌した。混合物にＮ２をパージし、セライトに通して濾過し、濃縮した。
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から
９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配溶出）、実施例１９を得た（６９ｍｇ）。ＬＣ
ＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．００分，ｍ／ｅ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム９ａ：
Figure 2017002052
 臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１３）（０．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６
ｒｎＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反
応液を６０℃まで昇温させ、５時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で
０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色泡状物を得、これを逆相クロマトグラ
フィーによってさらに精製し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：
０．１の水：ＭｅＣＮ：ギ酸）、クロロチオフェンを得た（０．６３ｇ，１．３ｍｍｏｌ
）。
スキーム１０：
Figure 2017002052
 ニトロ化合物（スキーム３ｂ）（２．５０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍ
Ｌ）溶液を、溶液中でのＮ２の３分間の起泡によって脱気した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（
１０％ｗ／ｗ，５０％Ｈ２Ｏ，６９８ｍｇ．）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下に置い
た。該雰囲気を真空排気し、Ｈ２を戻し充填した（３回）。得られた混合物をＨ２バルー
ン下、室温で２時間撹拌した。混合物を内部でのＮ２の起泡によってパージし、セライト
に通して濾過し、濃縮した。小型シリカゲルプラグのカラムに通して濾過することにより
生成物を精製し（ＥｔＯＡｃで溶出）、アニリンを得た（２．２ｇ，９７％）。
表ＩＶ：下記のアニリンを、対応するニトロ化合物から、スキーム１０に記載のものと
同様の手順を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１０ａ：
Figure 2017002052
 ヨードアニリンＡの調製：ＮＩＳ（２．５２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で、アニリ
ン（３．６ｇ，９．３１ｍｍｏｌ，スキーム１０）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に添加した
。０℃で６０分および室温で６０分後、反応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。
減圧下での揮発性物質の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１００：
０から７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ヨードアニリンを得た（３．２
ｇ，６７％）。
ブロモアニリンＢの調製：ＮＢＳ（１．０５ｇ，６，２１ｍｍｏｌ）を室温で、アニリ
ン（２．０ｇ，５．１７ｍｍｏｌ，スキーム１０）のＤＭＦ（２１ｍＬ）溶液に添加した
。３０分後、反応液を１０％水性Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希
釈し、有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させた。減圧下での揮発性物質の除去後、残渣（２．５７ｇ）をシリカゲルク
ロマトグラフィーに供し（１００：０から５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出
）、ブロモアニリンを得た（２．０６５ｇ，８６％）。
スキーム１１ａ：
Figure 2017002052
 加圧槽内のニトロ化合物（エントリー９，表ＩＩｂ）（５１５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ
）の１：１のＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を、内部でのＮ２の５分間の起泡によっ
て脱気した。この溶液にＰｔＯ２（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。槽を密封
した。次いで槽を真空排気し、Ｎ２を戻し充填した（３回）。次いで槽を真空排気し、Ｈ
２をパージした（３回）。槽をＨ２で６０ｐｓｉまで加圧し、室温で一晩振盪した。該期
間後、槽にＮ２をパージした。次いで、混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空
除去し、アニリンを得た（５００ｍｇ，１００％）。
表ＩＶａ：下記の化合物を、対応するニトロ化合物（表ＩＩＩｄ）から、スキーム１１
ａに記載の方法に従って調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｂ：
Figure 2017002052
 工程１：アニリン（スキーム１１ａ）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２−メチル
−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を入れたフラ
スコに、ＢＯＰＣｌ（１４５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、
Ｎ２をパージした。このフラスコにピリジン（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を
室温で１時間撹拌した。該期間後、溶液をＥｔＯＡｃと水間に分配した。混合物をセライ
トに通して濾過し、固形物を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物
をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から６５：３５
のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、アミドを得た（８１ｍｇ，６４％）。
工程２：工程１のアミド（８１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ
）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。こ
の溶液を真空濃縮し、実施例２０（８３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭ
Ｓデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７５分，ｍ／ｅ＝４１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１１ｃ：
Figure 2017002052
 工程１：メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．４５ｍ
ｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）のスラリーに、炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１８
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣
を水とＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水層をＣＨ２Ｃ１２で抽出した（３回）。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル５−エトキシピラジン−２−
カルボキシレート（１１０ｍｇ，３９％）を黄色固形物として得た。
工程２：
工程１の物質（１１０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ
溶液を添加した（水中２Ｍ，０．９０ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）。この溶液を室温で１時間
撹拌した。この溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ１に調整した。水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮
し、酸を得た（７５ｍｇ，７４％）。
表ＩＶｂ：下記のピラジンカルボン酸を、スキーム１１ｃに記載のものと同様の手順を
使用し、工程１において適切なアルコールを用いて調製した。具体的な実施例に対する変
形を以下の表に示す。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｄ：
Figure 2017002052
 工程１：メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．９０ｍ
ｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５９１ｍｇ，４．３５ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５９１ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃ間に分配し、分離
した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ビアリールエステルを得た
（５６０ｍｇ，７１％）。
工程２：酸を、スキーム１１ｃの工程２に記載のものと同様の手順を用いて形成させた
。
表ＩＶｃ：下記のピラジンカルボン酸を、スキーム１１ｄに記載のものと同様の手順を
使用し、適切なピラゾールを用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｅ：
Figure 2017002052
 工程１：５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ
）、ＣＳ２ＣＯ３（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２ＣＨ
２（２３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−イルボロン酸（４４５ｍｇ
，３．５ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍＬ）との脱気混合物を２時間還流加熱した。混
合物を濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、セライトに通して濾過した。濾液
の水層をＣＨ２ＣＨ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２
１００：０から１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ビアリールエステルを
得た（５６０ｍｇ，８８％）。
工程２：酸を、スキーム１１ｃの工程２に記載のものと同様の手順を用いて形成させた。
スキーム１１ｆ：
Figure 2017002052
 ニトロ化合物（表ＩＩｅ，エントリー１，１．７０グラム，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ，３：１：０．３）溶液を、溶液中でのＮ２の３分間の起
泡によって脱気した。この溶液に、Ｚｎ（２．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（９９
６ｍｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で３時間還流加熱し
た。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した（Ｃ１８，９０：１０：０．１から０：１００：０．１のＨ２Ｏ：
ＭｅＣＮ：ギ酸の勾配溶出）。得られたギ酸塩をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液
）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、アニリンを得た（８４７ｍｇ，５４％）。
表ＩＶｄ：下記の化合物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製した
こと以外はスキーム１１ｆに記載の方法に従って調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｇ
Figure 2017002052
 工程１：メタノール（７７ｍＬ）中に懸濁した５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン
酸（４．４０ｇ，３２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（６．９ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）を滴下
した。反応液を還流下で昇温させ、２２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を真空濃
縮し、メチルエステルを得た（５．７１ｇ，９５％）。
工程２：工程１で形成されたメチルエステル（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含むＤ
ＭＦ（３ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．８８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）と臭化シクロプロピル
メチル（０．４１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃まで昇温させ、１
８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとと
もに磨砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製生成物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から５０％までのＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）、シクロプロピルメチルエーテルを得た（０．２７ｇ，６１％）。
工程３：工程２の生成物（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）に、
２Ｎ ＬｉＯＨ（水溶液）（１．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で
２時間撹拌した。水性飽和クエン酸を用いてｐＨをｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．２３ｇ，９４％）。
スキーム１１ｈ：
Figure 2017002052
 工程１：ガラスチューブ反応槽内の３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（３
．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）に、２Ｎ ＬｉＯＨ（水溶液）を添加
した。反応混合物をキャッピングし、１００℃まで昇温させた。反応液を１８時間撹拌し
、次いで室温まで冷却した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応液を真空濃縮した。残渣を
逆相クロマトグラフィーによって精製し［Ｃ１８（３６０ｇ）０．１％ギ酸／水で２０分
間の後、０から１００％の０．１％ギ酸／アセトニトリル／／０．１％ギ酸／水］、ヒド
ロキシピリジン（２．１ｇ）を、出発物質と生成物のほぼ１：１の混合物として得た。混
合物を直接担持した。
工程２：先の工程で調製したヒドロキシピリジン（２．１ｇ）を含むメタノール（２０
ｍＬ）に、塩化チオニル（２．２ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃まで
昇温させ、１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣を逆相クロ
マトグラフィーによって精製し［Ｃ１８（２０５ｇ）、２０分間で０から１００％までの
０．１％ギ酸／アセトニトリル／／０．１％ギ酸／水］、メチルエステルを得た（１．０
ｇ，２工程で３１％）。
スキーム１１ｉ：
Figure 2017002052
 工程１：ガラスチューブ反応器内のスキーム１１ｇの工程１で調製した５−ヒドロキシ
ピコリン酸メチル塩酸塩（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４ｍＬ
）に、水（４ｍＬ）、炭酸カリウム（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，
２−ジフルオロアセトフェノン（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をキャ
ッピングし、８０℃まで昇温させた。反応液を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した
。混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液をエーテルで洗浄した。エーテル洗浄液を
合わせ、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、黄褐色
油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で
０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エーテルを得た（０．１３ｇ，６０％）。
工程２：スキーム１１ｇの工程３に記載の手順を使用し、工程１の生成物をカルボン酸
に変換させた。
スキーム１１ｊ：
Figure 2017002052
 工程１：ガラスチューブ反応槽内の５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２６ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．３
ｇ，３９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（ｄｉｆｌｕｒｏａｃｅｔａ
ｔｅ）ナトリウム（４．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をキャッピングし、１
００℃まで昇温させた。反応液を３０分間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を濾過し、
ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで
洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル（
ｍｅｔｈｙ）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（０．０９
ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）（０．４０ｇ，２０％）を得た。
工程２：工程１の生成物（０．０９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）
を添加した。反応液を、密封マイクロ波反応器バイアル内で１００℃まで２時間加熱した
。反応液を真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．８８ｇ，１００％）。
表ＩＶｆ：下記のピリジンカルボン酸を、スキーム１１ｇの中間体Ｂまたはスキーム１
１ｈのヒドロキシピリジンのいずれかから、スキーム１１ｇの工程２と３に記載のものと
同様の条件を用いて調製した。実験条件の変形を以下の表に示す。
Figure 2017002052
 アルキル化条件：ａ：Ｃｓ２ＣＯ３，ＮａＩ，１５０℃，７時間；ｂ：室温；ｃ：４５
℃；ｄ：１００℃；ｅ：１３０℃，マイクロ波，１時間；ｆ：７０℃
加水分解条件：ｇ：スキーム１１ｊ，工程２参照
スキーム１１ｋ：
Figure 2017002052
 工程１：スキーム１１ｈで調製したヒドロキシピリジン（０．１９ｇ，１．１ｍｍｏｌ
）を含むアセトニトリル（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．５ｇ，４０ｍ
ｍｏｌ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノンを添加した。このガラス反応
チューブを密封し、８０℃まで昇温させた。３．５時間後、反応液を室温まで冷却し、濾
過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を水とブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）、生成物を得た（０．１５ｇ，６０％）。
工程２：スキーム１１ｇの工程３に示した条件を使用し、工程１の生成物をカルボン酸
に変換させた。
スキーム１１ｌ：
Figure 2017002052
 ３−シアノイソキノリン（１．０４７ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ（水溶
液）（５０ｍＬ）中に懸濁させ、９５℃で１８時間還流した。反応液を室温まで冷却し、
揮発性物質を真空除去し、カルボン酸を得（２．０７ｇ）、これをそのまま使用した。
スキーム１１ｍ：
Figure 2017002052
 ４−ペンタフルオロサルファー安息香酸を２工程で、４−ブロモフェニルサルファーペ
ンタフルオリドから、Ｚａｒａｎｔｏｎｅｌｌｏら，Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．２００
７，１２８，１４４９−１４５３による文献の手順に従って得た。
スキーム１１ｎ：
Figure 2017002052
 工程１：２５０ｍＬ容丸底フラスコ内の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２ｇ，
１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（８ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０．５４４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン（０．６７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、お
よび亜鉛粉末（０．２３７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにキャップをし
、窒素をフラッシングし、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セ
ライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わ
せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し（２０分間で０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
ニトリル化合物を得た（０．５８ｇ，３１％）。
工程２：工程１で調製したニトリル化合物（０．５１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）（５ｍＬ
のＭｅＯＨ中で撹拌下）に、５ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。反応液に還流冷却器を取り付
け、８０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水性飽和重炭酸ナトリウムを添加
し、室温で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を用いて混合物をｐＨ４に酸性化し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し
、メチルエステルを得た（０．２５６ｇ，４０％）。
工程３：工程２で調製したメチルエステル化合物（０．２５６ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）
を含む６ｍＬの１：１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨに、ＬｉＯＨ水和物（０．２７２
ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（水溶
液）を用いて反応液をｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．１３６ｇ，５８％）
。
表ＩＶｇ：下記の酸を、スキーム１１ｎに記載のものと同様の方法を使用し、適切なア
リール塩化物（エントリー１〜３）または臭化物（エントリー４および５）を用いて作製
した。
Figure 2017002052
 表ＩＶｈ：下記の酸を、スキーム１１ｎ，工程３に記載のものと同様の方法を用いて作
製した。
Figure 2017002052
 表ＩＶｉ：下記の酸を、スキーム１１ｎに記載のものと同様の方法に従い、工程１を用
いて、次いで工程２を省略して工程３を用いて作製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｏ：
Figure 2017002052
 ２−ブロモ−５−（メチル−Ｄ３）−ピラジン（４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）（８
ｍＬの無水ＴＨＦ中で撹拌下）に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中２．５Ｍ，１．１４ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液をこの温度
で３０分間撹拌し、このとき、該溶液中で二酸化炭素をカニューレ挿入ニードルから１５
分間起泡させた。冷浴を除き、反応液を１時間かけてゆっくり室温にした。次いで、水を
添加し、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真
空濃縮し、油状物を得（１２０ｍｇ，３８％）、これをさらに精製せずに使用した。
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸を、２−ブロモ−３−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、スキーム１１ｏで上記のものと同様の手順
を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｐ：
Figure 2017002052
 ５−クロロピコリン酸（０．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）（６ｍＬのＴＨＦと１滴のＤＭＦ
中、室温で撹拌下）に、塩化オキサリル（０．４８ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴
下した。激しいガスの発生が観察された。反応液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真
空内で濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用した。
表ＩＶｊ：下記の酸塩化物を、スキーム１１ｐに記載のものと同様の方法を使用し、適
切なカルボン酸から作製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｑ：
Figure 2017002052
 工程１：３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）（
２０ｍＬの４：１のトルエン：ＭｅＯＨ中で撹拌下）に、室温で、トリメチルシリルジア
ゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，１５．１ｍｍｏｌ，７．５ｍＬ）をゆっくり滴下した。
反応液を３０分間撹拌し、次いで真空内で濃縮乾固し、さらに精製せずに使用した。
工程２：３５０ｍＬ容密封槽内の工程１で調製したメチルエステル（１．０９ｇ，６．
３ｍｍｏｌ）（２０ｍＬのＭｅＯＨ中、室温で撹拌下）に、２５重量％のナトリウムメト
キシドを含むメタノール（３．４ｇのナトリウムメトキシド，１３．６ｇの溶液，６３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応液に窒素をフラッシングし、密封し、１００℃の油浴内で１６
時間撹拌した。翌日、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し
た。この溶液を１：１のＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し（２０分間で０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望のビス−メトキ
シ化合物（０．５３ｇ，４３％）を得た。
工程３：スキーム１１ｎ，工程３に記載のものと同様の方法を使用し、メチルエステル
をカルボン酸に変換させた。
表ＩＶｋ：下記の酸を、スキーム１１ｑに記載のものと同様の方法を使用し、適切な塩
化アリールを用いて作製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｒ：
Figure 2017002052
 工程１：２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（１．５７ｇ，１２．５５ｍｍｏｌ）（
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌下）に、０℃で窒素雰囲気下、（トリフルオロメチル）
−トリメチルシラン（２．６７ｇ，１８．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を
０℃で１５分間撹拌し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，
３１．３８ｍＬ，３１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、このとき氷浴を除き、反応液
を室温で一晩撹拌し（総反応時間は１６時間）。次いで、反応液を水に注入し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から２０％までのＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）、トリフルオロメチルアルコール生成物を得た（２．０１ｇ，８２％）
。
工程２：工程１で調製したトリフルオロメチルアルコール（１ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）
（無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌下）に、デス−マーチンペルヨージナン（２．６３ｇ
，６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した（総反応時間は１６時間
）。ヘキサンを添加すると、析出物が形成された。固形物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。
濾液を取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有
機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製し（２０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、トリフ
ルオロメチルケトン生成物を得た（０．４５３ｇ，４６％）。
スキーム１１ｓ：
Figure 2017002052
 工程１：スキーム１１ｑ，工程１に記載のものと同様の方法を使用し、カルボン酸（１
．５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）をメチルエステルに変換させた。粗製反応液を真空内でエバ
ポレートして乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０か
ら３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０〜３０分間で３０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）、メチルエステル生成物を固形物として得た（１．０２ｇ，６３％）。
工程２：上記で調製したメチル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシ
レート（０．２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０
．１７３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の混合物（ペンタン（ｐｅｎｔａｎｔｅ）（３ｍＬ）中
、−７８℃で撹拌下）に、窒素雰囲気下、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１
．０Ｍ，２５μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温にし、一晩
撹拌した（総反応時間は１６時間）。この時点で、２Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を室温
で２時間激しく撹拌した。この溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し（２０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、トリフルオロメチルケトン
生成物を得た（０．０８４ｇ，３５％）。
表ＩＶｌ：下記のピラジンカルボン酸を、スキーム１１ｅに記載のものと同様の手順を
用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１１ｔ：
Figure 2017002052
 大型のマイクロ波チューブに、ＭｅＣＮ（９ｍＬ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１
５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）、および臭化銅（ＩＩ）（０．３３１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）
を逐次仕込んだ。このチューブをクリンプシールし、６０℃で油浴中に浸漬させた。得ら
れた黒緑色混合物に、［５（Ｒ）−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ジヒド
ロ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３（４
Ｈ）−イリデン］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（表ＩＶ，エントリー２、５００
ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液をシリンジで約２分間にわたって添
加した。添加終了後、反応液を６０℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応液を冷却し
、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃで希釈した。
相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機部分を合わせ、水性飽和ＮａＨＣＯ
３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製試料をカ
ラムクロマトグラフィーに供し（８０ｇのシリカ，６０ｍＬ／分，０％から５０％までの
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物［５（Ｒ）−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニ
ル）ジヒドロ−２、５−ジメチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２，４−チアジアジ
ン−３（４Ｈ）−イリデン］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを得た（０．３０ｇ，
５２％）。
スキーム１１ｕ：
Figure 2017002052
 工程１：５−ブロモピコリン酸（２０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬのト
ルエンの懸濁液に、塩化チオニル（１１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で２０分間撹拌し、次いで３０分間還流加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃
縮乾固した。粗製生成物塩化５−ブロモピコリノイルを、直接、次の工程で使用した。
工程２：上記の残渣にＴＨＦ（２００ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（４２ｍＬ）を添加後、氷水浴
中で混合物を冷却した。ベンジルアルコール（３１．１ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）をゆっく
り添加した。混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。
反応混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗
浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮と晶出後、所望の生成物５−ブロモピコ
リン酸ベンジル（２０．６ｇ）を得た。
工程３：５−ブロモピコリン酸ベンジル（８７６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加
した。臭化シクロプロピル亜鉛のＴＨＦ（０．５Ｍ，１０ｍＬ）溶液の添加後、混合物を
８０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液
）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）
、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（０か
ら１５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に
より、生成物５−シクロプロピルピコリン酸ベンジル（５１０ｍｇ）を得た。
工程４：５−シクロプロピルピコリン酸ベンジルのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、２０
％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。Ｈ２での水素添加分解を、Ｈ２バルー
ン下にて室温で行った。濾過および濃縮後、所望の生成物５−シクロプロピルピコリン酸
（３０５ｍｇ）を得た。
スキーム１１ｖ：
Figure 2017002052
 工程１：５−ブロモピコリン酸ベンジル（２．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ
ホウ酸イソプロペニルカリウム（３．０５ｇ，２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
（４４５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）とイソプロピルアルコ
ール（２０ｍＬ）の混合物をＮ２で脱気し、８０℃で７時間加熱した。混合物を室温まで
冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３（水
溶液）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー（０から１６％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物
５−イソプロペニルピコリン酸ベンジル（１．２７ｇ）を得た。
工程２：５−イソプロペニルピコリン酸ベンジル（１．２７ｇ，５ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（２５ｍＬ）溶液を、Ｈ２バルーンによる２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）で
の水素化に２時間供した。濾過および濃縮により、生成物５−イソプロペニルピコリン酸
（７８０ｍｇ）を得た。
スキーム１１ｗ：
Figure 2017002052
 工程１：５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２６，１０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物をＮ２で脱気した。トリエチルボラン（１．０
Ｍ ＴＨＦ，１０ｍＬ）溶液の添加後、混合物を６５℃で５時間加熱した。混合物を室温
まで冷却し、次いで、氷浴内でさらに冷却した。この混合物中に、ＮａＯＨ（１．２ｇ）
を含む２０ｍＬのＨ２Ｏの溶液を添加した後、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液 ７ｍＬ）を添加
した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、エーテルで抽出した（４回）。有機層をブライン
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から
４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−エチル−３−フルオロピ
コリンアミド（３７０ｍｇ）を得た。
工程２：アミド（４７５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と１０ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を５時
間還流加熱した。混合物を濃縮し、真空乾燥させ、生成物５−エチル−３−フルオロピコ
リン酸を得た。
スキーム１１ｘ：
Figure 2017002052
 工程１：５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（６０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）
とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、
Ｎ２下で臭化シクロプロピル亜鉛（０．５Ｍ，１０ｍＬ）を添加した。８０℃で４時間加
熱した後、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製し（０から８％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、５−シクロプ
ロピル−３−フルオロピコリノニトリルを得た（４０６ｍｇ）。
工程２：工程１の生成物を１０ｍＬの濃ＨＣｌ中で一晩還流加熱した。濃縮後、固形の
生成物５−シクロプロピル−３−フルオロピコリン酸（４００ｍｇ）を冷水で洗浄し、真
空乾燥させた。
スキーム１１ｙ：
Figure 2017002052
 工程１：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）およびＣｕＣＮ（１７９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を
Ｎ２下、１１０℃で１８時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡ
ｃの添加および濾過後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶
液）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−ア
セチルピコリノニトリル（１２０ｍｇ）を得た。
工程２：５−アセチルピコリノニトリル（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬ
の濃ＨＣｌを２．５時間還流加熱した。混合物を濃縮し、真空乾燥させた。粗製生成物５
−アセチルピコリン酸を、さらに精製せずに使用した。
スキーム１１ｚ：
Figure 2017002052
 工程１：５−アセチルピコリノニトリル（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＤｅｏｘｏ
−Ｆｌｕｏｒ（商標）（１．０ｍＬ，トルエン中５０％）の混合物をＮ２下、８０℃で３
時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３
（水溶液）とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製し（０から１５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）
、５−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリノニトリルを得た（１２０ｍｇ）。
工程２：５−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリノニトリル（１２０ｍｇ，０．７１
ｍｍｏｌ）を含む９ｍＬの濃ＨＣｌを１１０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮した。残
渣に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣を真空
乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
スキーム１１ａａ：
Figure 2017002052
 工程１：６−ブロモニコチンアルデヒド（１１．２ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ
（８．０６ｇ，９０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物をＮ２下、１２０℃で３
時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して
濾過した。有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によ
り、生成物５−ホルミルピコリノニトリル（４．５５ｇ）を得た。
工程２：５−ホルミルピコリノニトリル（１３２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＤｅｏｘｏ
−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．０ｍＬ，トルエン中５０％）の混合物を室温で１６時間
撹拌した。ＤＣＭで希釈後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いで乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％までのＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（
１１８ｍｇ）を得た。
工程３：５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（１１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ
）を含む９ｍＬの濃ＨＣｌを１１０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、
ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）で処理した。混合物を再濃縮し、真空乾燥させ、
５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸を得、これを精製せずに使用した。
スキーム１１ａｂ：
Figure 2017002052
 工程１：５−ホルミルピコリノニトリル（１．０ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）とトリフェニ
ルジフルオロケイ酸テトラブチルアンモニウム（４．９ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を含む６
０ｍＬのＴＨＦの−７８℃の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．６
２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで
、冷却浴を氷浴に交換した。さらに３０分間撹拌後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）
でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（
水溶液）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５
−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（６００ｍｇ
）を得た。
工程２：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル
（２０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．２
５ｍＬ）と１０ｍＬの無水ＭｅＯＨの混合物を１９時間還流加熱した。この溶液を濃縮し
、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃでの抽出後、有機層の濃縮およびシリカゲル
クロマトグラフィーでの残渣の精製（０から４５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）
により、５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリン酸メチルを
得た（７６ｍｇ）。
工程３：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリン酸メチル
（７６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２
２ｍＬ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で７時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。こ
の溶液を５％クエン酸と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、濃縮した。生成物５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルスルホニルオキシ）
エチル）ピコリン酸メチル（９５ｍｇ）をクロマトグラフィーによって精製した。
工程４：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルスルホニルオキシ）エチル）
ピコリン酸メチル（９５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を添加した。１気圧のＨ２での水素添加を室温で２時間行った。濾過
によって触媒を除去した後、濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶
解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、濃縮し、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピコリン酸メチルを得、こ
れを精製せずに使用した。
工程５：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピコリン酸メチル（５７ｍｇ，０．
２６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と６ｍＬのＭｅＯＨ
／水（５：１）の混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸で酸性
化し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭで抽出した（４回）。有機層をブラインで洗浄し、
乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、生成物５−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピコリン酸を真空乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
スキーム１１ａｃ：
Figure 2017002052
 工程１：５−ホルミルピコリノニトリル（４９０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を含む１５
ｍＬのＭｅＯＨの０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（１４０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、５％クエン酸でクエンチした。大部分のＭｅＯＨ
を濃縮によって除去した後、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。
水層をＤＣＭで抽出した（１０回）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）。真空濃縮により、生成物５−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル（４３１ｍ
ｇ）を得た。
工程２：５−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル（１．５９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）を添加した
後、塩化メタンスルホニル（１．４９ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液
を０℃で添加した。この溶液を０℃で４０分間撹拌し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３
（水溶液）およびブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、メタンスルホン酸（６−
シアノピリジン−３−イル）メチルを得た（２．３３ｇ）。
工程３：メタンスルホン酸（６−シアノピリジン−３−イル）メチル（１９９ｍｇ，０
．９４ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの無水ＥｔＯＨを、密封チューブ内で８５℃にて３．５時
間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から２
５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、５−（エトキシメチル）ピコリノニトリルを
得た（１０４ｍｇ）。
工程４：５−（エトキシメチル）ピコリノニトリル（１０４ｍｇ）の濃ＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ）溶液を３．５時間還流加熱した。濃縮後、残渣にジイソプロピルエチルアミン（３ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を濃縮し、真空乾燥させた。生成物５−（エトキシメチル）ピコ
リン酸を、さらに精製せずに使用した。
表ＩＶｍ：下記の酸を、スキーム１１ａｃに記載のものと同様の手順を使用し、工程３
で適切なアルコールに置き換えて調製した。
Figure 2017002052
 表Ｖ：下記の実施例を、スキーム１１ｂに記載のものと同様の手順を使用し、適切なア
リールアミンとカルボン酸を用いて調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム１２：
Figure 2017002052
 工程１：表ＩＶのアニリン（エントリー１）（８０ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（５０ ｕＬ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１．２当量）を添加した。得られた溶液
を室温で２時間撹拌した。水を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た（ＳｉＯ２：ヘキサン中０から６０％までのＥｔｏＡｃ）。
工程２：実施例４１をＴＦＡ塩として、工程１の生成物から、スキーム１１ｂの工程２
に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝０，
９１分，ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１２ｂ：
Figure 2017002052
 スキーム１０のアニリン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と１：１のアセトン：水（４ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸ベン
ジル（０．０２８ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し
た。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し（ＳｉＯ２：１００：０から７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）
、カルバミン酸を得た。
実施例４１ｂを、そのＴＦＡ塩として、上記のカルバミン酸から、スキーム１１ｂの工
程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝
１．８８分，ｍ／ｅ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１２ｃ：
Figure 2017002052
 工程１：アニリン（２００ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，スキーム１０）およびＤＩＥＡ
（０．３６ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、室温で、塩
化エチルスルホニル（０．０７４ｍＬ，０．７７５ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間後、
反応液を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。
工程２：実施例４１ｃを、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同
様の方法を用いて調製した。脱保護後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって
精製し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ
：ＴＦＡ）、実施例４１ｃをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．
６４分，ｍ／ｅ＝３７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
表Ｖａ：下記の実施例を、スキーム１２ｃに記載のものと同様の方法を用いて調製した
。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム１２ｄ：
Figure 2017002052
 アニリン（スキーム１０，７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＣＭに、無
水酢酸（１９μＬ，０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９μＬ，０．２ｍｍｏｌ）
を添加した。反応液を室温で３時間撹拌し、次いで水に注入した。混合物をＤＣＭで抽出
した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）、メチルアミド生成物を得た。この物質を２ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間
撹拌し、次いで真空濃縮し、実施例４１ｆをトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０４１
ｇ，６９％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．９６分，ｍ／ｅ＝３７９．２（
Ｍ＋Ｈ）。
表ＶＩ：下記の実施例を、スキーム１２に記載のものと同様の方法を使用し、適切な酸
塩化物とアリールアミンを用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１２ｅ：
Figure 2017002052
 ２−クロロ−３−フルオロアニリン（２５２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニ
ウム（５．０ｇ，７９ｍｍｏｌ）と２５ｍＬのイソプロパノールの混合物を、７０℃で一
晩加熱した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（
０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、３−フルオロアニリン生成物を得た（１
５０ｍｇ）。
スキーム１２ｆ：
Figure 2017002052
 アニリン（９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，スキーム１０）、酸（スキーム１１ｘ、８１
ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥ
Ａ（０．３６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した
。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄
した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）に供した（０から２５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）。
得られた生成物を６ｍＬの２５％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解させ、室温で１時間撹拌した。濃
縮および真空乾燥により、実施例４２ｂ（１４３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ
（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．９１分，ｍ／ｅ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
表ＶＩｂ：下記の実施例を、対応するアニリンとカルボン酸から、スキーム１２ｆに記
載のものと同様の手順を用いて調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム１３：
Figure 2017002052
 アルミホイルで覆った丸底フラスコ内の表ＩＩｂのエントリー３のチオフェン（２．２
ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＮＢＳ（２．７ｇ，１５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃まで撹拌しながら８時間加熱した。この溶液を室
温まで冷却した。この溶液に、ＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ５の水溶液を添加した。水層
をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した（２回）。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から８３：１７のヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃの勾配溶出）、ブロモチオフェンを得た（１．７ｇ，６３％収率）。
表ＶＩＩ：下記の化合物を、スキーム１３に記載のものと同様の手順を使用し、適切な
出発物質を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１４：
Figure 2017002052
 工程１：スキーム１３のチオフェン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（約２
ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（９４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）とＨ２ＳＯ４（４滴）を添加した
。この溶液を室温で３０分間撹拌した。該期間後、さらにＮＢＳ（８０ｍｇ）を添加し、
溶液をさらに３０分間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＮａ２
Ｓ２Ｏ５（溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（水溶液）で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製
生成物をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリーにした。この混合物に、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（９６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、粗製残渣を分取用
ＴＬＣによって精製し（ＳｉＯ２：３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、ジブロモチオフェ
ンを得た（４９ｍｇ）。
工程２：実施例４３を、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調
製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝３．０７分，ｍ／ｅ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１５：
Figure 2017002052
 工程１：臭化チオフェン（スキーム３）（１４９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を入れたマ
イクロ波バイアルに、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（１４６ｍｇ，０．８
８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（０．３１ｍＬ）およびジオキサン（２．
５ｍＬ）を添加した。混合物を内部での５分間のＮ２の起泡によって脱気した。この混合
物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）錯体をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）とともに添加した。バイアル
にキャッピングし、雰囲気に窒素をパージした。混合物を６０℃まで撹拌しながら２時間
加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、混合物をセライト
に通して濾過した。有機層をブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回
）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取
用ＴＬＣによって精製し（ＳｉＯ２：３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、ビアリール化合
物を得た（１０５ｍｇ）。
工程２：工程１のビアリール化合物のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１
．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、
実施例４４をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．
９６分，ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
表ＶＩＩＩ：下記の実施例を、スキーム１５に記載のものと同様の手順を使用し、適切
な臭化アリールとボロン酸／エステルを用いて調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム１６：
Figure 2017002052
 工程１：チオフェン（スキーム３）（２３８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（
２．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．６３ｍＬ）
を添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液にヨウ化メチル（０．
０８６ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃でさらに１．２５
時間撹拌した。該期間後、水を添加し、混合物を室温まで昇温させた。次いで、水層をＥ
ｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
（ＳｉＯ２：１００：０から８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、高速溶出
トランス異性体Ｈ（２０ｍｇ，８．１％）と低速溶出シス異性体Ｉ（１６８ｍｇ，６８％
）を得た。
工程２：Ｉ（１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ
（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、
実施例９６（１５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）
：ｔＲ＝２．７９分，ｍ／ｅ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
表ＩＸ：下記の実施例を、工程１でＬＨＭＤＳの代わりにＮａＨＭＤＳを使用したこと
以外は、スキーム１６に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１７：
Figure 2017002052
 スキーム１３のチオフェン（７４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
・ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、亜鉛（８．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏ
ｌ）、シアン化亜鉛（１１ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（２．０ｍＬ）のスラリーを入れた密封マイクロ波バイアルを、該混合物中での５分
間のＮ２の起泡によって脱気した。次いで、混合物を８５℃まで撹拌しながら２時間加熱
した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を水で洗浄し（２回）、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を分取用ＴＬＣによって精製し（
ＳｉＯ２：９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）、実施例１０２を得た（１５ｍｇ）。Ｌ
ＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２２分，ｍ／ｅ＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１８：
Figure 2017002052
 ２０ｍＬ容マイクロ波槽を火炎乾燥させ、真空下で冷却し、次いで、Ｎ２を戻し充填し
た後、真空／Ｎ２戻し充填を２サイクル行った。アニリン（スキーム１０）（５５ｍｇ，
１４２μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（１７ｍｇ，１９μｍｏｌ）、ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルホスフィニル−２−ビフェニル（１５ｍｇ，５０μｍｏｌ）、ナトリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，３２２μｍｏｌ）および４−ブロモ−２，２−ジフルオ
ロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールＪ（４８ｍｇ，２０２μｍｏｌ）を無水トルエン
（２ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波バイアルを密封し、予備加熱した６５℃の油浴中に
入れた。１８時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で
洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（溶離液として０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用）、中間体Ｋを膜状物として得た（３９ｍｇ）。この中間体をＴＦＡ（２ｍＬ）
含有ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で室温にて脱保護し、次いで、トルエン（５ｍＬ）で希釈し
、減圧濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣに供し（Ｃ１８，３０ｍｌ／分，１０％から１００％まで
のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）０．１％ＴＦＡ含有）、実施例１０３を３２％収率で得た（２４．
９ｍｇ，ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ（条件Ｃ）：ｔＲ＝３．４４分，ｍ／ｅ＝４４３．２（Ｍ
＋Ｈ）。
表ＩＸａ：下記の実施例を、以下：カップリング反応を８０℃で実行の変形を伴ってス
キーム１８に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム１９：
Figure 2017002052
 工程１：３ｍＬのトルエン／水（３：１）を入れたマイクロ波バイアルに、スキーム１
３のブロモチオフェン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，０
．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリ
フルオロホウ酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（１０８ｍ
ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、バイアルにＮ２をパージした。
次いで、混合物を７０℃で１２時間加熱した。さらにＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，０．０
２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフル
オロホウ酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、
７０℃までさらに１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し
、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次い
で、粗製混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２４ｍｇ，０．
１１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を
室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、粗製生成物を分取用ＴＬＣによって精製した（
ＳｉＯ２；７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
工程２：実施例１０４を、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同
様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．８５分，ｍ／ｅ＝
３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２０：
Figure 2017002052
 ビアリールケトンを、スキーム１５の工程１に記載のものと同様の方法を用いて形成さ
せた。
表Ｘ：下記の実施例を、スキーム１ａに記載のものと同様の方法を使用し、スキーム２
０のケトンと表Ｉの適切なスルホンアミドを出発物質として形成させた。
Figure 2017002052
 表ＸＩ：下記の実施例を、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて
調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム２１：
Figure 2017002052
 工程１： 臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４）（５００ｍｇ，１，１１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＭｅＭｇＢｒ溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，０．４８ｍ
Ｌ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、こ
の溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ，１．
６ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この溶液
に、ＤＭＦ（０．１３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで２．５時
間にわたってゆっくり昇温させた。次いで、この溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２
０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し（ＳｉＯ２：３：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）、アルデヒドを得た（２３７ｍ
ｇ，５４％）。
アルデヒド（１．０４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で
、３分間にわたってＮａＢＨ４（１９７ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。
得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、この溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（
３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し（ＳｉＯ２：１：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）、アルコールを得た（９４
９ｍｇ，９１％）。
工程２：工程１のアルコール（１０５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフ
ィン（１０２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３−フルオロフェノ
ール（０．０３０ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＤＩＡＤ（０．０
７５ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応液をＳｉ
Ｏ２フラッシュカラムに負荷し、精製し（１００：０から０：１００までのヘプタン：Ｅ
ｔＯＡｃの勾配溶出）、エーテルを得た（７３ｍｇ，５６％）。
実施例１０９を、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法
を用いて調製した。ＬＣＭＳ（条件Ｂ）：ｔＲ＝２．１０分，ｍ／ｅ＝３９６．０（Ｍ＋
Ｈ）。
表ＸＩＩ：下記の実施例を、スキーム２１の工程１に記載のベンジル型アルコールから
、スキーム２１の工程２に記載のものと同様の方法を使用し、適切なアリールアルコール
を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム２２：
Figure 2017002052
 臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４，２．５５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（
４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，２．４ｍＬ，７．２０ｍｍ
ｏｌ）を窒素下、−７８℃で添加した。添加終了後、反応混合物を２０分間撹拌した。該
期間後、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，５．１ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を５
分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、冷却浴を除
いた。ＣＯ２ガスを反応混合物中で５０分間起泡させた。この期間後、反応液を、水性飽
和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチした。得られ
た混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（１０
０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，１０％メタノール／塩化メチレン）、
カルボン酸を得た（１．４９ｇ，５３％）。
表ＸＩＩＩ：下記の実施例を、スキーム１１ｂに記載のものと同様の手順を使用し、ス
キーム２２の酸と適切なアリールアミンを用いて調製した。酸、アミンおよびＢＯＰＣｌ
に対して使用したモル比は、それぞれ、１：１．３：１．５とした。
Figure 2017002052
 スキーム２３：
Figure 2017002052
 臭化物（表Ｖ：実施例２９のＢｏｃ中間体）（４８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＡｃ（４ｍＬ）溶液を入れた密封丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２
２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型（９．０ｍｇ，０．０
０４２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空排気し、Ｄ２を戻し充填した（３回）。混
合物をＤ２雰囲気下で４．５時間撹拌した。混合物にＮ２をパージし、濾過し、濃縮した
。残渣をＥｔＯＡｃと１／２飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＥｔＯＡ
ｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濾過し、濃縮し、重水素化物（３８ｍｇ，９２％）を白色固形物として得た。実施例１
２０を、そのＴＦＡ塩として、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと
同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７６分，ｍ／ｅ
＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２４：
Figure 2017002052
 工程１：スキーム１１ｈで調製した５−ヒドロキシピコリン酸メチル塩酸塩（０．４０
ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．８８ｇ，６．３ｍ
ｍｏｌ）と（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６８ｍＬ，
３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。さらな
る等価量の（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを添加し、反応液
を９０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応液を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ
）まで冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
生成物を得た（０．３１ｇ，４７％）。
工程２：工程１で調製した化合物（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．
５ｍＬ）に、２Ｎ ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４
時間撹拌した。水性飽和クエン酸を用いて反応液のｐＨをｐＨ約４に調整した。混合物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．１８ｇ，６０％）。
工程３：スキーム１０で調製したアニリン（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を含むピ
リジン（１．５ｍＬ）に、工程２で調製したカルボン酸（０．１７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ
）を添加した後、ＢＯＰＣｌ（０．２３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室
温で４．５時間撹拌した。次いで、反応液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、
水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）、アミド生成物を得た（０．１４ｇ，５４％）。
工程４：工程３の生成物（０．２０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）に
、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．３３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液
を室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、混合物を水とブラインで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製し（３０分間で０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アル
コールを得た（０．１４ｇ，８５％）。この生成物（０．１４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を
含むＤＣＭ（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、
真空濃縮した。次いで反応液を、メタノール（１ｍＬ）および７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（
０．５ｍＬ）とともに１時間を撹拌した。次いで、反応液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶
解させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、真空濃縮し、実施例１２１を得た（０．１０ｇ，８８％）。ＬＣＭＳデー
タ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６８分，ｍ／ｅ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２５
Figure 2017002052
 工程１：２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（１０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む１．５
Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（６７ｍＬ）に、０℃で、チオホスゲン（６．０ｍＬ，７９ｍｍ
ｏｌ）を含むクロロホルム（４６ｍＬ）を滴下した。滴下後、反応液を２時間撹拌した。
次いで、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３層を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液
）と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。この溶液中で、反応液が昇温状態
になるまで（約１分間）Ｃｌ２ガス起泡させた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで、
この混合物中で再度Ｃｌ２ガスを起泡させた。次いで、反応液を１８時間撹拌した。次い
で、反応混合物中で窒素ガスを起泡させて残留Ｃｌ２ガスを除去した。次いで、反応液を
真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し［Ｃ１８（８００ｇ）５％
（２カラム容量（ＣＶ）、５から１００％まで（１０ＣＶ）、１００（２ＣＶ）；０．１
％ギ酸／水／／０．１％ギ酸／アセトニトリル］、トリクロロメチルエーテルを得た（４
．０ｇ，２１％）。
工程２：三フッ化アンチモン（４．１ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）と五塩化アンチモン（０
．２２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）に、１２０℃で工程１で調製したトリクロロメチルエーテ
ル（２．８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃まで昇温させ、１時間
撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、水層
をＤＣＭで抽出した。合わせたものを２０％ＫＦ（水溶液）、水およびブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物を得た（２．０ｇ，８３％）。
工程３：工程２で調製したクロロジフルオロメチルエーテル（２．０ｇ，９．３ｍｍｏ
ｌ）を含むプロパンニトリル（１１ｍＬ）に、ブロモトリメチルシラン（２．８ｍＬ，２
１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃まで昇温させ、６．５時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機液を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生
成物を得（２，１ｇ）、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程４：マイクロ波反応バイアル内の工程３で調製したブロモピリジン（０．３３ｇ，
１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．７ｍＬ）中で、Ｎ２ガスを５分間起泡させた。Ｚｎ
（ＣＮ）２（０．２２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物中で窒素を５分間起泡
させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液中で
窒素を５分間起泡させた。反応槽をキャッピングし、１００℃まで昇温させ、次いで２．
５時間撹拌し、室温まで冷却した。水とＥｔＯＡｃを添加し、次いで、合わせたものをセ
ライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を次いでＥｔＯＡｃで抽出し
た。次いで、有機液を合わせ、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、真空濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０か
ら８％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（０．２１ｇ，８１％）。
工程５：工程４で調製したニトリル（０．２１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むエタノール
（２ｍＬ）に、２Ｎ ＬｉＯＨ（水溶液）（２．７ｍＬ）を添加した。反応液を１００℃
まで昇温させ、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、エタノールを真空除去した。
水性飽和クエン酸を用いて水性液のｐＨをｐＨ約４に調整した。固体の塩化ナトリウムを
添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、白色固形物を得た（０．１４ｇ，６２％）。
工程６：スキーム１０で調製したアニリン（０．２０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を含むＴ
ＨＦ（０．８４ｍＬ）に、０℃で、工程５で調製したカルボン酸（０．１４ｇ，０．６３
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，２７ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）、
および５０％１−プロパンホスホン酸の環状無水物含有酢酸エチル（０．４２ｍＬ，０．
７１ｍｍｏｌ）のそれぞれを添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次い
で、室温でさらに１時間撹拌した。反応液に水を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌し
た。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミドを得た
（０．２６ｇ，８４％）。このアミド（０．２６ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（
１ｍＬ）に、室温で、ＴＦＡ（０．６８ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１
８時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶
液）とともに撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を水とブラインで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、実施例１２２を得た。ＬＣＭＳ
データ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．０６分，ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２６
Figure 2017002052
 工程１：三フッ化アンチモン（４．０５ｇ，２３ｍｍｏｌ）と五塩化アンチモン（０．
２２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）に、１２０℃で、スキーム２５の工程１で調製したトリクロ
ロメチルエーテル（２．８０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素下で１６５℃
まで昇温させ、１４時間撹拌し、次いで１７５℃まで昇温させ、さらに４時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した。得られた固形物塊を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）［ガスが発
生！］およびＥｔＯＡｃとともに激しく撹拌した。混合物をセライトプラグに通して濾過
し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製した（３０分間で０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
（０．９０ｇ，４０％）。
工程２：工程１で調製したトリフルオロメチルエーテルを、スキーム２５の工程３の手
順に従ってブロモピリジンに変換させた。
工程３：工程２で調製したブロモピリジンを、スキーム２５の工程４の手順に従ってシ
アノピリジンに変換させた。
工程４：工程３で調製したシアノピリジンを、スキーム２５の工程５の手順に従ってピ
リジルカルボン酸に変換させた。
工程５：工程４で調製したピリジルカルボン酸を、スキーム２５の工程６の手順に従っ
て実施例１２３に変換させた。ＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝２．０４分，ｍ／ｅ−４７６
．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２７
Figure 2017002052
 工程１：スキーム１３で調製したブロモチオフェン（１．３４ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）
を含むＴＨＦ（９．２ｍＬ）に、０℃で、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ，
１．１８ｍＬ，３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで
、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．５５ｍＬ，６
．３８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。反応液を−７８°で１時間撹拌し、次
いで、反応液中でＣＯ２ガスを起泡させた。冷浴を除き、混合物中でのＣＯ２ガスの起泡
を継続しながらながら反応液を室温まで昇温させた。この混合物に、１Ｎ ＨＣｌ（水溶
液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製し（３０分間で０から８０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、カルボン酸
を得た（０．９７ｇ，７８％）。
工程２：工程１で調製したカルボン酸（０．０２７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を含むピリ
ジン（０．２５ｍＬ）に、２−アミノ−６−メチルピリジン（０．０１３ｇ，０．１２ｍ
ｍｏｌ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（０．０２４
ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで真空濃縮し
た。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによっ
て精製し（１０００μｍ ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（１
３ｍｇ，４０％）。このアミド（０．０６５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．
４ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で２０時間撹拌し、次いで
真空濃縮し、実施例１２４をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝
１．５９分，ｍ／ｅ＝４２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
表ＸＩＶ：下記の実施例を、スキーム２７に記載のものと同様の手順を使用し、適切な
アリールアミンを用いて調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム２８
Figure 2017002052
 工程１：アルデヒド（ＮａＢＨ４での処理前のスキーム２１の工程１の中間体）（０．
１０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）に
、４Åシーブス（１００ｍｇ）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．０５６ｇ，０
．５ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を
５０℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和重炭酸ナトリウム（０．
５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３５％
までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（０．０７７ｇ，７８％）。
工程２：工程１で調製した物質（０．０７７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０
．４ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２４ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２
時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液
）水およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮
した。次いで、残渣をＤＣＭに溶解させ、過剰の２Ｎ ＨＣｌ／エーテルを添加した。混
合物を濃縮し、実施例１３１（５７ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方
法Ｄ）：ｔＲ＝１．５６分，ｍ／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２９：
Figure 2017002052
 工程１：７−クロロキナルジン（１．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ
）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，
６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾｌ−２−イリデン塩酸塩（０．１７ｇ，０．４ｍ
ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液中で窒素
を１０分間起泡させた。酢酸パラジウム（０．０４４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、
反応液を還流下で昇温させ、６時間撹拌した。反応液をシリカゲルプラグに通して濾過し
、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ボロン酸エステ
ルを得た（０．９７ｇ，５５％）。
工程２：工程１で調製したボロン酸エステル（０．７８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（６ｍＬ）に、水（２４ｍＬ）とメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．９３ｇ，４．４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応液を１時間撹拌し、次いで３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（１９ｍＬ）を
添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水層を飽和
ＮａＨＣＯ３（水溶液）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、ボロン酸を得た（０．３４ｇ，
６３％）。
スキーム３０：
Figure 2017002052
 工程１：マイクロ波反応バイアル内の臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４）（０．１５
ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）、１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−インドール−２−ボロン酸（０．１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および水性炭酸カ
リウム（２Ｍ，０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物中で窒素を１
０分間起泡させた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５４ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添
加し、反応液中で窒素を５分間起泡させた。反応槽にキャップをし、６５℃まで昇温させ
、３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を水とブラ
インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製し（３０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
、ビアリール生成物を得た（０．１２ｇ，６０％）。
工程２：工程１で調製した生成物（０．１２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２
ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで真空濃縮
し、実施例１３２をＴＦＡ塩として得た（０．０７８ｇ，７８％）。ＬＣＭＳデータ：（
方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９６分，ｍ／ｅ＝３８７，０（Ｍ＋Ｈ）。必要に応じて、残渣を逆
相クロマトグラフィーによってさらに精製した［Ｃ１８ ５％（２カラム容量（ＣＶ）、
５から１００％まで（１０ＣＶ）、１００（２ＣＶ）；０．１％ギ酸／水／／０．１％ギ
酸／アセトニトリル］。
表ＸＶ：下記の実施例を、スキーム３０に記載のものと同様の手順を使用し、適切な臭
化アリールとボロン酸を用いて調製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム３１：
Figure 2017002052
 工程１：７−アザインドール（１．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ
）に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液，０．５６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した
。反応液を室温で１５分間撹拌し、次いで−４０℃まで冷却した（ＥｔＯＡｃ／ＣＯ２冷
却浴）。次いで、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．５ｍｌ，１
４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで昇温させた。反応液を室温で１８時間撹拌した
。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０
から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＳＥＭ保護インドールを得た（２．９ｇ，９
１％）。
工程２：工程１で調製したＳＥＭ保護インドール（０．９９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を含
むＴＨＦ（１０ｍＬ）に、−４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．９ｍＬ
，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリ
イソプロピル（１．２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで撹拌しなが
ら１８時間昇温させた。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加した。混合物を
室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて混合物をｐＨ約
５に調整した。混合物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水とブラインで
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製し（３０分間で０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、イ
ンドールボロン酸を得た（０．２０ｇ，１７％）。
工程３：マイクロ波反応バイアル内の臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４）（０．２１
ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含むｔ−ブタノール（３ｍＬ）に、工程２で調製したボロン酸
（０．２０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．３４ｍＬ，０．
６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液中で窒素を１０分間起泡させた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐ
ｆ）（０．０７５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を密封し、６５℃まで加熱
した。３時間後、反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を水およびブ
ライン（ＭｇＳＯ４）で洗浄し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製し（３０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、カップ
リング生成物を得た（０．２１ｇ，７４％）。
工程４：工程３で調製したカップリング生成物（０．０８６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に
、４Ｍ ＨＣｌ含有エタノール（６ｍＬ）を添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、２
０時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、次いで、逆相クロマトグラフィーによって精製し
（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ギ酸
）、実施例１４２を得た（０．０３０ｇ）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６
７分，ｍ／ｅ＝３８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３２：
Figure 2017002052
 工程１：ニトロピリジン（５．１ｇ，３０ｍｍｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に、１，１
−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を添加した。
反応液を１３０℃まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで、
氷入りのビーカーに添加した。得られた固形物を濾過によって単離し、生成物を得た（５
．９ｇ，８８％）。
工程２：工程１で調製したエナミン（５．９ｇ，２６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２
７５ｍＬ）に、１０％パラジウム担持炭素、Ｄｅｇｕｓｓａ型（１．５ｇ）を添加した。
反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）で１５分間振盪した。反応液をセライト床に通し
て濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮し、インドールを得た（４．３ｇ，６１％
）。
スキーム３３：
Figure 2017002052
 工程１：４−アザインドールをＳＥＭ基で、スキーム３１の工程１に記載の手順に従っ
て保護した。
工程２：工程１で調製したＳＥＭ保護インドールを、スキーム３１の工程２に記載の手
順に従って２−ボロン酸に変換させた。
工程３：マイクロ波反応バイアル内の工程２で調製したＳＥＭ保護インドールの２−ボ
ロン酸（０．４０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を含むｔ−ブタノール（３ｍＬ）に、炭酸カリ
ウム（２Ｍ，０．６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）とスキーム１３で調製したブロモチオフェン
（０．３６ｇ．０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物中で窒素を１０分間起泡させ
た後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を
キャッピングし、６５℃まで昇温させた。反応液を１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却
した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、（Ｂｏｃ）２０（１６６ｍ
ｇ）を添加した。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣を得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）、所望の生成物とビス−ｂｏｃ生成物（３６０ｍｇ）の混合物を得た。この混合物を
直接、次の工程に担持した。
工程４：工程３で調製したビアリール（０．２８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ含有エタノール（１２ｍＬ）中で、６５℃まで１２時間加熱した。反応液を真空濃縮
し、所望の物質とインドールＮ−ヒドロキシメチル中間体を得た。混合物をアセトン（２
ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウムを添加した（０．１５ｇ，１．
１ｍｍｏｌ）。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に添加
した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによって精製
し（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、実施例１４３を得た（０．１０ｇ，５７％）。ＬＣＭＳ
データ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６７分，ｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ）．（あるいはま
た、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製してもよい［Ｃ１８ ５％（２カラム容
量（ＣＶ）、５から１００％まで（１０ＣＶ）、１００（２ＣＶ）；０．１％ギ酸／水／
／０．１％ギ酸／アセトニトリル］）。
表ＸＶＩ：スキーム３３に記載の条件を使用し、下記の実施例を、適切な臭化アリール
とアリールボロン酸から調製した。
Figure 2017002052
 スキーム３４：
Figure 2017002052
 工程１：スキーム１０ａのアニリン（９５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３
０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰＣｌ（７８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を含むＣ
Ｈ２Ｃｌ２（４ｍＬ）のスラリーに、０℃で、ｉＰｒ２ＮＥｔ（８９μＬ，０．５１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２と水間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取用ＴＬＣによって精
製し（ＳｉＯ２：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、アミド（４７ｍｇ，４０％）を白色
固形物として得た。
工程２：実施例１４８を、そのＴＦＡ塩として、上記の物質から、スキーム２３に記載
のものと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７５分
，ｍ／ｅ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３５：
Figure 2017002052
 工程１：アニリン（スキーム１０、０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＣＭ、
ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロアセ
トフェノン（０．０４５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）室温混合物に、四塩化チタン（ＤＣＭ中
１．０Ｍ，０．２６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を２時間撹拌
した。次いで、水性飽和重炭酸ナトリウムを反応液に注入すると、白色析出物が形成され
、次いで、これをセライトに通して濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄し、濾液をＤＣＭ
で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から３０％のＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）、イミン化合物を得た（０．０５１ｇ，３６％）。
工程２：工程１で調製したイミン（０．０５１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）（２ｍＬ Ｍｅ
ＯＨ中で撹拌下）に、ナトリウムボロヒドリド（０．００７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添
加した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで真空内で濃縮乾固した。反応液を分取用Ｒ
Ｐ ＨＰＬＣによって精製し（２２分間で１０から１００％までのアセトニトリル（０．
１％ギ酸含有）／水（０．１％ギ酸含有））、アミン生成物を得た。この物質を２ｍＬの
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、次いで真空濃縮し、実施例１４９（ジアステレオ
マーの１：１の混合物）をトリフルオロ酢酸塩として得た（３９ｍｇ，７５％）。ＬＣＭ
Ｓデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９７分，ｍ／ｅ＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
表ＸＶＩＩ：下記の実施例を、スキーム３５に記載の方法に従って作製した。
Figure 2017002052
 表ＸＶＩＩＩ：下記の実施例をジアステレオマーの混合物として、以下のシーケンス：
（１）スキーム３５，工程１，（２）スキーム１１ｂ，工程２を用いて作製した。
Figure 2017002052
 スキーム３６：
Figure 2017002052
 工程１：アニリン（表ＩＶ，エントリー５ ０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）（室温で撹拌
下）を含む氷酢酸（５ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（０．０３５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の
水（０．２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で６時間撹拌し、次いで真空内で濃縮
乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から１０
０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、インダゾール化合物を固形物として得た（０．０６
０ｇ，２９％）。
工程２：工程１の物質（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をスキーム１１ｂ，工程
２に従って処理し、実施例１５５をＴＦＡ塩として得た（０．００５ｇ，９７％）。ＬＣ
ＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６３分，ｍ／ｅ＝３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３７：
Figure 2017002052
 アミノピリジン化合物（表ＩＩＩｂ，０．０６８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（１．６８ｍ
Ｌの４：１のＤＭＦ：ジイソプロピルエチルアミン中で撹拌下）に、室温で、塩化５−ク
ロロピコリノイル（スキーム１１ｐ）と１結晶のＤＭＡＰを添加した。反応液を５０℃ま
で加熱し、４８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン、次いで、２０〜３０分間で６０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミ
ド生成物を得た（０．０１４ｇ，１５％）。この物質をスキーム１１ｂ，工程２に従って
処理し、実施例１５６（０，０１４ｇ，９７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ
ＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９１分，ｍ／ｅ＝４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
表ＸＩＸ：下記の実施例を、スキーム３７に記載の方法に従い、表ＩＶｊの酸塩化物を
用いて作製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム３８：
Figure 2017002052
 実施例１５４（０．０２０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）（２ｍＬのＥｔＯＨ中で撹拌下）に
１０％パラジウム担持炭素（０．０１０ｇ）を添加した。この溶液を水素雰囲気（バルー
ン）に供し、１６時間撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した
。濾液を真空内で濃縮乾固し、分取用ＲＰ ＨＰＬＣによって精製し（２２分間で１０か
ら１００％までのアセトニトリル（０．１％ギ酸含有）／水（０．１％ギ酸含有））、実
施例１５９をジアステレオマーの混合物としてギ酸塩として得た（０．０１３ｇ，６５％
）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９２分，ｍ／ｅ＝３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３９：
Figure 2017002052
 工程１：アニリン（スキーム１０，０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）（３ｍＬのＤＣＭ中
で撹拌下）に、トリエチルアミン（５４μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）と塩化１−ピペリジン
カルボニル（３４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。
反応液を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で
０から８０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、尿素生成物を得た（０．０９３ｇ，７２％
）。次いで、この化合物をスキーム１１ｂ，工程２に従って処理し、実施例１６０（０．
０９４ｇ，９８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）；ｔ
Ｒ＝１．７５分，ｍ／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
表ＸＸ：下記の実施例を、スキーム３９に記載の方法に従い、適切な塩化カルボニルを
用いて作製した。
Figure 2017002052
 スキーム４０：
Figure 2017002052
 ブロモピリジン化合物（スキーム７ａ，工程６）０．０７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、
Ｏ−アニシジン（２２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二
パラジウム（０．００３ｇ，０．００３ｍｍｏｌ）、ラセミ型２，２’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００４ｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、および
ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とともに、火炎乾燥した
密封マイクロ波バイアル内で（窒素をフラッシング）、２ｍＬの無水トルエンと８０℃で
３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合
わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製し（２０分間で０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
、ビアリールアミン生成物を得た（０．００７ｇ，９％）。この物質をスキーム１１ｂ，
工程２に従って処理し、実施例１６２をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．００７ｇ，
９７％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８０分，ｍ／ｅ＝３７６．２（Ｍ＋
Ｈ）。
表ＸＸＩ：下記の実施例をスキーム４０の方法に従って作製した。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
スキーム４１：
Figure 2017002052
 表示したアニリン（スキーム１０）を、スキーム１１ｂに従い、５−シクロプロピルピ
ラジン−２−カルボン酸（表ＩＶｇ，エントリー４）を用いて処理し、分離後、実施例１
６９［ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８０ｍｍ，ｍ／ｅ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ
）］および実施例１６８［ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８３分，ｍ／ｅ＝４
６９．０（Ｍ＋Ｈ）］の両方を、ともにＴＦＡ塩として得た。
スキーム４２：
Figure 2017002052
 表示したアニリン（スキーム１０）を、スキーム１１ｂに従い、３，５−ジメトキシピ
リジン−２−カルボン酸（スキーム１１ｑ）を用いて処理し、分離後、実施例１７０［Ｌ
ＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７３分，ｍ／ｅ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）］および
実施例１７１［ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８５分，ｍ／ｅ＝４３８．０（
Ｍ＋Ｈ）］の両方を、ともにＴＦＡ塩として得た。
スキーム４３：
Figure 2017002052
 工程１：濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）と発煙ＨＮＯ３（１００ｍＬ）の−４０℃の混合
物に、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を滴下
した。得られた混合物を−４０℃で２時間撹拌し、次いで氷上にゆっくり注入した。この
混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離した。水層を水性飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで
ＤＣＭで抽出した。すべての有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮
し、１−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）エタノンを得（２６．３ｇ，１３
１ｍｍｏｌ，＞理論量）、これを、さらに精製せずに使用した。
工程２：先の工程のニトロフェニルケトンを、スキーム１ａの工程１に従って処理し［
（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを（Ｓ）−２−メチル−２−プロパ
ンスルフィンアミドに置き換えて］、ケチミン生成物を得た（１７．１ｇ，工程１の１−
（２，６−ジフルオロフェニル）エタノンに対して４４％）。
工程３：工程２のケチミン（１７．１ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）をスキーム１ａの工程３
に従って処理し、所望のｓｙｎ付加生成物（６ｇ，２０％）ならびにｓｙｎとａｎｔｉの
ジアステレオマー混合物（６ｇ，３：１，２０％）を得た。
工程４：工程３のｓｙｎ付加生成物（２．７１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２
５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９８ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２バルーン雰囲
気下に一晩置いた。セライトに通して濾過後、濾液を濃縮した。粗製残渣をフラッシュシ
リカカラムによって精製し（６０％から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アニリ
ン生成物を得た（１．７５ｇ，６８％収率）。
工程５：工程４のアニリン（４５３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロピコ
リン酸（２１５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰＣｌ（５２７ｍｇ，２．０７ｍｍ
ｏｌ）と４ｍＬのピリジンの混合物を一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチ
した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）、アミド生成物を得た（４３１ｍｇ，７４％収率）。
工程６：上記の物質（４３１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＤＣＭと１ｍＬ
のメタノールの溶液に、４Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサン（１ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を１時間撹拌した後、濃縮した。この試料を、ＴＦＡ（４ｍＬ）とチオグリ
コール酸（０．４６ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。混合物を４時間撹拌し
た後、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加することにより、粗製残渣を
中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濃縮してアミン生成物とし、これを、さらに精製せずに後続の工程で使用し
た。
工程７：工程６の物質（０．６７ｍｍｏｌであると想定）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）に、
イソチオシアン酸ベンゾイル（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で一晩撹拌した。濃縮した後、残渣を５ｍＬのメタノールに溶解させ、ナトリウムメ
トキシド（メタノール中２５％，０．３７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌
した。これを２滴の酢酸でクエンチした。混合物を濃縮した後、粗製物を飽和炭酸ナトリ
ウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮し、イソチオ尿素生成物を得、これを、精製せずに後続の工程で使用した。
工程８：工程７の物質（０．６７ｍｍｏｌであると想定）のエタノール（５ｍＬ）溶液
に、ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹
拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有
機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を５ｍＬのエタノー
ルに溶解させ、混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８圧裂法，１０％から１００
％までのＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））、実施例１７２をＴＦＡ塩として得た（
４０．３ｍｇ，工程５の生成物から１４％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４３分，
ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
表ＸＸＩＩ：下記の実施例を１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノンから、スキ
ーム４３に記載のものと同様の方法を使用し、工程５において適切な酸に置き換えて作製
した。
Figure 2017002052
 スキーム４４：
Figure 2017002052
 工程１〜４：１−（５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン（文献の
手順（Ｅ．Ｃａｍｐａｉｇｎｅ，Ｊ．Ｌ．Ｄｉｅｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９５１，７５，５２４０−５２４３）に従い、１−（５−メチルチオフェン−２−
イル）エタノンからのニトロ化によって得た）を、以下のシーケンス：（ｉ）スキーム１
ａ，工程１〜４、（ｉｉ）スキーム３ｂと同様の手順を用いて工程４の生成物に変換した
。
工程５：工程４の生成物（５７０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶
液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、反応液を、Ｐａｒｒ振盪器内
でＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下にて１８時間撹拌した。反応液をセライトパッド上で濾過
し、濾過残渣をＭｅＯＨですすぎ洗浄し、合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣を得た（４
２３ｍｇ，８０％）。この残渣（４２３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）
溶液に、ＫＯＡｃ（８５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２０５ｍＬ，２．１
６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加
した。反応液を９０℃で４．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈
した。セライトに通して濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィーに供した（１００：０から７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）
。得られたアセチル化物質と脱アセチル化物質の混合物（２９８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ
）に溶解させ、水性１Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。反応液をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、工程５の生成物を得た（２
８２ｍｇ，６５％）。
工程６：水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、工程５の
生成物（７８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で添加した。５
分後、２−フルオロ−５−ブロモピリジン（５４ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、
反応液を室温で１９時間撹拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を水性
飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空
濃縮した。この残渣のＭｅＯＨ溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１０ｍｇ）を添加し
、反応液をＨ２バルーン雰囲気下で７２時間撹拌した。触媒をセライト上での濾過によっ
て除去し、濾液を減圧濃縮し、位置異性体の中間体の混合物を得、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって分離した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃでの勾配溶出）。各位置異性
体を、スキーム１１ｂ，工程２に記載の手順に従って脱保護し、次いで、逆相クロマトグ
ラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：
ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１７５と実施例１７６をそのＴＦＡ塩として得た。実施例１
７５のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．８０分，ｍ／ｅ＝３７７．０（Ｍ＋Ｈ）；実施例
１７６のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．７８分，ｍ／ｅ＝３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
表ＸＸＩＩＩ：下記の実施例を、スキーム４４に記載のものと同様の手順を使用し、工
程６の水素化部分を省略して調製した。
Figure 2017002052
 スキーム４５：
Figure 2017002052
 工程１：１−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（１．９４ｇ，９．６
８ｍｍｏｌ）（３−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドから、文献の手順（Ｌｅｂ
ｅｄｅｖら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，５９６−６０２）に従って得た）
の−７８℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（４．２５ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液，１０．６５ｍ
ｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。−７８℃で３０分後、Ｎ−アセチルモルホリン（
２．３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で６０分間撹拌し、次いで、室
温までゆっくり昇温させながら６時間撹拌した。反応液を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチ
し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１
００：０から８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、１−（１−フェニル−１
Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾル−５−イル）エタノン（６８２ｍｇ，２．８１ｍｍｏ
ｌ，２９％）を、回収出発物質とともに得た（８２３ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ，４３％）
。
工程２〜５：これらの工程を、以下のシーケンス；（ｉ）スキーム１ａ，工程１〜４、
（ｉｉ）スキーム３ｂと同様の手順を使用し、カルバミン酸ｔ−ブチルへの変換を省略し
て行った。最終中間体を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０
：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ；ＴＦＡ）、実施例１７８をそのＴＦＡ
塩として得た。実施例１７８のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．８２ｍｍ，ｍ／ｅ＝３７
６．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム４６：
Figure 2017002052
 工程１：ＣｕＩ（７．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ヨードアニリン（２００ｍｇ，
０．３９ｍｍｏｌ，スキーム１０ａ）、ジイソプロピルアミン（０．１６９ｍＬ，１．２
ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびフェニル
アセチレン（０．１３２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（２ｍＬ）
の溶液に添加し、反応液を４０℃で６時間撹拌した。反応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液
とＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、反応液をセライトで濾過した。残渣をＥｔＯＡｃですす
ぎ洗浄した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得、続いて、これをシリカゲルクロマトグラフィー
に供し（１０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アニリノアセチレン中間体を得た（１
８１ｍｇ，９５％）。
工程２：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、工程１の生成物（１８１ｍｇ，０．３７
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に室温で添加した。２時間後、反応液を真空濃縮した
。この残渣の一部（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１ｍＬ）に、ＩｎＢ
ｒ３（４６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１５℃まで２時間加熱した。
揮発性物質を減圧除去した後、残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、ＰＴＦＥフィルターに通し
て濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．
１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１７９をそのＴＦＡ塩とし
て得た（１１．７ｍｇ，３０％）。実施例１７９のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．９８
分，ｍ／ｅ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム４７：
Figure 2017002052
 工程１：アニリノアセチレン中間体を、フェニルアセチレンの代わりにイソプロイル（
ｉｓｏｐｒｏｙｌ）アセチレンを使用したこと以外は、スキーム４６，工程１と同様にし
て調製した。
工程２：工程１のアニリノアセチレン中間体（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を含む
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に、ＡｕＣｌ３（１３３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液
を７０℃まで３時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した後、残渣をＭｅＯＨ中に懸濁さ
せ、ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８
：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水．ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実
施例１８０をそのＴＦＡ塩として得た（１７．２ｍｇ，２０％）。実施例１８０のＬＣＭ
Ｓ（条件Ｄ）：ｔＲ＝２．０４分，ｍ／ｅ＝３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム４８：
Figure 2017002052
 工程１：アニリノアセチレン中間体を、フェニルアセチレンの代わりにシクロプロイル
アセチレンを使用したこと以外は、スキーム４６，工程１と同様にして調製した。
工程２：工程１のアニリノアセチレン中間体（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含むＮ
ＭＰ（１ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添
加し、反応液を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、有
機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得、続いて、これをシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供し（１０→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｂｏｃ保護イン
ドール中間体を得た（３５ｍｇ，７０％）。この中間体をスキーム１１ｂ，工程２に記載
の手順に従って脱保護し、次いで、逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，
９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１８１を
そのＴＦＡ塩として得た。実施例１８１のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．９１分，ｍ／
ｅ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
表ＸＸＩＶ：下記の実施例を、スキーム４６、４７および４８に記載のものと同様の手
順を用いて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム４９：
Figure 2017002052
 工程１：トリフルオロ無水酢酸（２．３４ｍＬ，１６．８５ｍｍｏｌ）を、アニリン（
５．５ｇ，１４．２４ｍｍｏｌ，スキーム１０）とトリエチルアミン（２．３９ｍＬ，１
７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、反
応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、減圧濃縮し、固形物を得（６．０ｇ）、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶
解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）とともに室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）に溶解させた。０℃まで冷却後、発煙ＨＮＯ３／濃Ｈ２ＳＯ４（
１．２６ｍＬ／３ｍＬ）の混合物を滴下漏斗からゆっくり添加した。４０分後、反応液を
注意深く水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ
で抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られ
た残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．９３ｍＬ，５６．５
６ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｇ，２８．２８ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で１８時間撹拌後、反応液を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希
釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに供し（８０：２０から７５：２５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出
）、アセチル化物質と脱アセチル化物質の混合物を得た。この混合物のＭｅＯＨ（１００
ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加
し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物を得た（
３．３ｇ，５４％）。
工程２：工程１の生成物（６００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（
１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を
、４５ｐｓｉのＨ２雰囲気下、Ｐａｒｒ振盪器内で４時間撹拌した。触媒をセライトで濾
別し、残渣をＥｔＯＡｃですすぎ洗浄し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供し（９５：５から９０：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配
溶出）、生成物を得た（３７７ｍｇ，６８％）。
工程３：工程２の生成物（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液
に、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（０．０３２ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）とビ
ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（１８８ｍｇ，０．７４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供し（６０：４０から３０：７０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配
溶出）、アミドの混合物を得た（１０２ｍｇ，５４％）。この混合物を氷ＡｃＯＨ（２ｍ
Ｌ）に溶解させ、１３０℃まで１時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、得られた残渣
を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から
０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１９０をそのＴＦＡ塩として得た
。実施例１９０のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．２９分，ｍ／ｅ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ
）。
表ＸＸＶ：下記の実施例を、スキーム４９に記載のものと同様の手順を用いて調製した
。
Figure 2017002052
 スキーム５０：
Figure 2017002052
 工程１：チオホスゲン（０．３２０ｍＬ，４．２１ｍｍｏｌ）を、水性飽和ＮａＨＣＯ
３とジアニリン（１．５６６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ，スキーム４９，工程２）のＤＣＭ（
１５ｍＬ）溶液との二相混合物にゆっくり添加した。室温で１時間後、相を分離し、水層
をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次い
でＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、チオ尿素を得た（１．６０４ｇ，９
３％）。
工程２：炭酸カリウム（７５０ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を、工程１のチオ尿素（１．
６０４ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に室温で添加した。１０分後、
ヨウ化メチル（０．２３ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１０分間に
わたって添加し、反応液を９０分間撹拌した。反応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃
縮した（１．７２５ｇ）。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１００：０から
６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、チオメチル尿素を得た（８４６ｍｇ，
５１％）。
工程３：メタクロロペルオキシ安息香酸（７２％、１５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
室温で、工程２のチオメチル尿素（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）
溶液に添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２回
）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を得（１５０ｍｇ）
、これを、さらに、逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０
．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１９６をそのＴＦＡ塩と
して得た。実施例１９６のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．４１分，ｍ／ｅ＝３９０．０
（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム５１：
Figure 2017002052
 工程１：オキソン（ペルオキシモノ硫酸カリウム，３．２ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の水
（１０ｍＬ）溶液を室温で、スキーム５０，工程２のチオメチル尿素（７５５ｍｇ，１．
６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、混合物をセライトで
濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃですすぎ洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせ
た有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、中間
体（６８１ｍｇ）を８４％収率で得た。
工程２：工程１の生成物（９３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、スキーム１１ｂの工程２
に記載のものと同様の方法を用いて脱保護した。脱保護後、得られた残渣を真空濃縮し、
トリエチルアミン（０．１３２ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）とフェノール（９０ｍｇ，０．
９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２２時間加熱し、次いで室温まで冷却し
た。残渣を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から
０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１９７をそのＴＦＡ塩として得た
。実施例１９７のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．７８分，ｍ／ｅ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ
）。
表ＸＸＶＩ：下記の実施例を、スキーム５１に記載のものと同様の手順を使用し、工程
２のフェノールを、それぞれ、チオフェノールまたはアニリンに置き換えて調製した。
Figure 2017002052
 スキーム５２：
Figure 2017002052
 工程１：４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１，５３ｇ，１０．０
ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのＴＨＦの懸濁液に、ＮａＨ（５６０ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ
，鉱油中６０％）をＮ２下、分割して添加した。混合物を０℃まで冷却した後、ベンジル
クロロメチルエーテル（１．７１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物
を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニタリング）。８
ｍＬの無水ＭｅＯＨを反応混合物に添加した後、ＮａＨ（４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ
，６０％鉱油）を分割して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４
Ｃｌでクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物
５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
を得た（２．３６ｇ）。
工程２および３：５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジンを、スキーム３１，工程２および３に従って処理し、ビアリール生成
物を得た。
工程４：工程３の物質（２６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、
ＡｌＣｌ３（５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬのＤＣＭの懸濁液を添加した。
混合物を室温で１．５時間撹拌した後、３ｍＬの水を添加した。反応混合物をＮａＨＣＯ
３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製残渣を分取用ＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ中１０％２Ｎ
ＮＨ３ ＭｅＯＨ）、実施例２００を得た（１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（条件Ｅ）：ｔＲ＝
０．６０分，ｍ／ｅ＝４４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム５３：
Figure 2017002052
 工程１：スキーム１０のアニリンと酸（エントリー３，表ＩＶｂ）を、スキーム１１ｂ
工程１に記載のものと同様の手順を用いてカップリングさせた。
工程２：工程１のアミド（１８１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶
液を入れた加圧槽に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水−Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。槽を
密封し、真空排気し、Ｎ２を戻し充填した（３回）。次いで槽を真空排気し、Ｈ２を戻し
充填した（３回）。Ｈ２で槽を５０ｐｓｉまで加圧し、室温で６時間振盪した。混合物に
Ｎ２をパージし、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃの
勾配溶出）、ヒドロキシ化合物を得た（２４ｍｇ，１５％）。
工程３：実施例２０１を、工程２の生成物（２４ｍｇ）から、スキーム１１ｂの工程２
に記載のものと同様の手順を用いて調製した。粗製生成物を逆相フラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し（Ｃ１８；９５：５：０．１から０：１００：０．１のＨ２Ｏ：Ｍ
ｅＣＮ：ギ酸の勾配溶出）、実施例２０１（１１ｍｇ，５１％）をギ酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ条件
方法Ａ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８，５０×４．６ｍｍ，５ミクロン，Ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘから取得。
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：５分間で９０：１０から５：９５まで（Ａ：Ｂ）。
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳ
Ｉ−ＬＣ／ＭＳ）は、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ−１５０ＥＸ、単独四重極質量分析計で
行った。
方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ−１８ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を１分間、４分間で９０：１０から０：１００まで（Ａ：
Ｂ）、０：１００（Ａ：Ｂ）を２分間。
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
質量分析計：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ
方法Ｃ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕ
Ｍ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を０．３分間、５．１分間で９０：１０から５：９５まで
（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を１．２分間。
流速：ＬＯｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極。
方法Ｄ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕ
Ｍ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を０．３分間、１．２分間で９０：１０から５：９５まで
（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を１．２分間。
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極。
方法Ｅ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕ
Ｍ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を０．１分間、１．０分間で９０：１０から５：９５まで
（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を０．３６分間。
流速：２．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極。
方法Ｆ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕ
Ｍ
移動相：Ａ：０．０５％のギ酸を含む水
Ｂ：０，０５％のギ酸を含むアセトニトリル
勾配： １．５分間で９０：１０から５：９５まで（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を
１．２分間。
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０四重極。
アッセイ
記載した値を求めるために使用したプロトコルを以下に記載する。
ＢＡＣＥ１ ＨＴＲＦ ＦＲＥＴアッセイ
試薬
酢酸Ｎａ＋ ｐＨ５．０
１％Ｂｒｉｊ−３５
グリセロール
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
組換えヒト可溶性ＢＡＣＥ１触媒性ドメイン（＞９５％純粋）
ＡＰＰ Ｓｗｅｄｉｓｈ変異型ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：ＱＳ
Ｙ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド
均一系時間分解ＦＲＥＴアッセイを使用し、可溶性ヒトＢＡＣＥ１触媒性ドメインの阻
害薬のＩＣ５０値を求めた。このアッセイにより、ＡＰＰスウェーデン型ＡＰＰｓｗｅ変
異型ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤ ＡＥＦＣ−ユーロピウム−ア
ミド）のＢＡＣＥ１切断により生じる６２０ｎｍ蛍光の増大をモニタリングした。この基
質には、Ｃ末端ユーロピウムフルオロフォア（６２０ｎｍ発光）のクエンチャーとしての
機能を果たすＮ末端ＱＳＹ７部分を含めた。酵素活性がない場合では、アッセイでの６２
０ｎｍ蛍光は低かったが、非阻害ＢＡＣＥ１酵素の存在下では、３時間にわたって直線的
に増大した。阻害薬によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は
、６２０ｎｍ蛍光の抑制として示された。
所望の最終濃度の３倍の種々の濃度の阻害薬（１０ｕｌ容量）を精製ヒトＢＡＣＥ１触
媒性ドメイン（１０μｌ中３ｎＭ）とともに、２０ｍＭ 酢酸Ｎａ（ｐＨ５．０）、１０
％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および７．５％ＤＳＭＯを含む反応バッファー
中で、３０℃にて３０分間プレインキュベートした。１０μｌの６００ｎＭ ＱＳＹ７−
ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（最終２００ｎＭ）の添加によって反応を開始させ、３８４ウェ
ルＮｕｎｃ ＨＴＲＦプレート内の最終反応容量を３０μｌにした。反応液を３０℃で１
．５時間インキュベートした。次いで、６２０ｎｍ蛍光をＲｕｂｙｓｔａｒ ＨＴＲＦプ
レートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において、５０μ秒のディ
レイの後、４００ミリ秒の取得時間枠を用いて読み取った。阻害薬のＩＣ５０値を濃度応
答曲線の非線形回帰分析から導いた。次いで、Ｋｉ値をＩＣ５０値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐ
ｒｕｓｏｆｆ式を使用し、先に求めたＢＡＣＥ１におけるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｃ−Ｅｕ
基質８μＭでのμｍ値を用いて計算した。
本発明の実施例化合物はすべて（実施例８、９、１０、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４
ｅおよび１４ｆを除く）、このＢＡＣＥ−１アッセイで試験し、このアッセイにおいて、
約７．５μＭ未満で約０．５ｎＭより大きいＫｉ値が示された。実施例１９、４０×、９
８、１０１および１８９を除く実施例化合物ではすべて、このアッセイにおいて約５μＭ
未満のＫｉ値が示された。一部の実施例化合物では、このアッセイにおいて約４μＭ未満
のＫｉ値が示され；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約３μＭ未満；その
他の一部のものでは、このアッセイにおいて約２μＭ未満；その他の一部のものでは、こ
のアッセイにおいて約１μＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約５
００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約３００ｎＭ未満；その
他の一部のものでは、このアッセイにおいて約２００ｎＭ未満；その他の一部のものでは
、このアッセイにおいて約１００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにお
いて約５０ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１０ｎＭ未満；
その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約５ｎＭ未満であった。実施例４５の化
合物ではこのアッセイにおいて約２６ｎＭのＫｉ値が示された。実施例４７の化合物では
、このアッセイにおいて約６．５ｎＭのＫｉ値が示された。
ＢＡＣＥ−２アッセイ
精製ヒト自己ＢＡＣＥ−２での阻害薬のＩＣ５０を、ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥ
ＦＣ−Ｅｕ−アミドＦＲＥＴペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイント
タンパク質分解アッセイ（ＢＡＣＥ−ＨＴＲＦアッセイ）において求めた。このペプチド
のＢＡＣＥ媒介性加水分解により、３２０ｎｍ光での励起後、６２０ｎｍにおける相対
蛍光（ＲＦＵ）の増大がもたらされる。７．５％ＤＭＳＯを補給した１×ＢＡＣＥアッセ
イバッファー（２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）、１０％グリセロール、０．１％
Ｂｒｉｊ−３５）中で所望の終濃度の３倍で調製した阻害薬化合物を、等容量の自己ＢＡ
ＣＥ−２酵素（１×ＢＡＣＥアッセイバッファー中で希釈（酵素の終濃度１ｎＭ））とと
もに、黒色３８４ウェルＮＵＮＣプレート内で３０℃にて３０分間プレインキュベートし
た。７．５％ＤＭＳＯを補給した１×ＢＡＣＥアッセイバッファー中で調製した等容量の
ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミド基質（２００ｎＭ終濃度，自己ＢＡ
ＣＥ−２で４μＭでＫｍ＝８μＭ）の添加によってアッセイを開始し、３０℃で９０分間
インキュベートした。このアッセイでは、ＤＭＳＯを５％終濃度で存在させた。３２０ｎ
ｍでの試料ウェルのレーザー励起後、６２０ｎｍでの蛍光シグナルを、５０μｓのディレ
イ後にＲＵＢＹｓｔａｒ ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ）において４００ミリ秒間収集した。未加工ＲＦＵデータを最大（１．０ｎＭ
ＢＡＣＥ／ＤＭＳＯ）および最小（酵素なし／ＤＭＳＯ）のＲＦＵ値に対して標準化した
。最小値および最大値をそれぞれ０パーセントおよび１００パーセントに設定し、阻害割
合データの非線形回帰分析（シグモイド用量応答，勾配変化のある複合法面）によってＩ
Ｃ５０を求めた。未加工ＲＦＵデータを使用すると、類似したＩＣ５０が得られた。Ｃｈ
ｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ５０からＫｉ値を計算した。
本発明の実施例化合物は、下記の実施例：２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１５、１６、１７、１９
、４０ａ、４０ｂ、４０ｅａ、４０ｈ、４０ｏ、４０ｐ、４０ｑ、４０ｕ、４０ｗ、４０
ｘ、４０ｙ、４０ａａ、４０ａｕ、４０ｃｃ、４０ｃｏ、４０ｃｐ、４０ｃｙ、４０ｄｊ
、４０ｇｙ、４０ｇｚ、４０ｈａ、４０ｈｂ、４０ｈｃ、４０ｉｈ、４１、４３、４５、
４９、６０、６１、６７、６８、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７７、８５、８
６、８８、８９、９０、９１、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０
３、１０５、１０８、１０９、１０９、１１５、１１６、１１７、１２２、１２３、１２
５、１３０ｂ、１３７、１３８、１４３、１４５、１６１ｂ、１７６、１７９、１８２、
１８９、１９２、１９４、１９５、１９９以外はすべて、このＢＡＣＥ−２アッセイで試
験した。このＢＡＣＥ−２アッセイで試験した本発明の実施例化合物のうち、全部で、こ
のアッセイにおいて約９００ｎＭ未満で約０．０４ｎＭより大きいＫｉ値が示された。こ
のアッセイで試験した実施例化合物ではすべて、実施例４０ｅｘ、４０ｄｏ、１６０、１
６１ａ、１６４および１９７以外、このアッセイにおいて約５００ｎＭ未満のＫｉ値が示
された。一部の実施例化合物では、約２００ｎＭ未満のＫｉ値が示された；その他の一部
のものでは、このアッセイにおいて約１００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このア
ッセイにおいて約５０ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約２５
ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１０ｎＭ未満；その他の一
部のものでは、このアッセイにおいて約５ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッ
セイにおいて約１ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約０．５ｎ
Ｍ未満であった。実施例４７の化合物では、このアッセイにおいて約１ｎＭのＫｉ値が示
された。
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、ＢＡＣＥ阻
害薬として、および／または本明細書における種々の使用方法に好都合となることが予測
される特性を示すことがわかった。
皮質Ａβ４０
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、また好都合
なことに、大脳皮質内でのＡβ４０生成の低下において、そのイミノピリミドン類似体よ
りも改善された有効性を示すことがわかった。以下の手順を使用し、結果を以下の表に示
す。
ラット組織の収集
雄ＣＤラット（約１００ｇ；Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を、群に分けて収容し、試験での使
用前に動物施設に５〜７日間馴化させた。化合物を２０％ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン中で製剤化し、ラットに対して５ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口投与した。
薬物投与の３時間後、ラットを過剰のＣＯ２で安楽死させた。頭蓋骨から脳を取り出し、
直ちにドライアイス上で凍結させた。すべての組織をＡβの定量まで−７０℃で保存した
。
ＥＬＩＳＡによるラット皮質内のＡβレベルの測定
皮質内の内因性ラットＡβ１−４０（Ａβ４０）の測定は、５８５抗体（Ａｂ５８５，
ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ），カタログ番号ＮＯＮ０５８５）（これは、齧歯類Ａβ４０のＮ末
端配列を特異的に認識する）と、モノクローナル抗体Ｇ２−１０（これは、Ａβ４０の遊
離Ｃ末端を特異的に認識する）に依存した。Ａｂ５８５を、まず抗体試料をＰＢＳ（ｐＨ
７．８）に対して充分に透析して不純物を除去した後、１〜２ｍｇ／ｍＬタンパク質濃度
に希釈することにより、ビオチンで標識した（ｂ−Ａｂ５８５）。ＥＺ−Ｌｉｎｋ Ｓｕ
ｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用直前にＰＢＳ（ｐＨ７．８
）に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。Ａｂ５８５をＥＺ−Ｌｉｎｋ ＳｕＩｆｏ−ＮＨ
Ｓ−ＬＣ−ビオチンで、１０：１のビオチン：抗体比を使用し、室温での１時間のインキ
ュベーションによって標識した。１．０Ｍグリシンを終濃度０．１Ｍまで添加した後、室
温で１０分間インキュベーションすることによって標識反応液をクエンチした。ＰＢＳに
対する充分な透析によってグリシンを除去した。
ラット皮質Ａβ４０の測定のためのＬｕｍｉｎｅｘ系イムノアッセイの使用には、Ｇ２
−１０抗体をＢｉｏ−Ｐｌｅｘ ＣＯＯＨ Ｂｅａｄ ２５（Ｂｉｏ−Ｒａｄ ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ カタログ番号１７１５０６０２５）で標識することが必要であった。
Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ Ａｍｉｎｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を製造業
者の推奨のとおりに使用し、この抗体をビーズに結合させた。
ラット皮質のＡβ４０レベルを個々のラットの皮質のグアニジンＨＣｌ抽出物から、Ｌ
ｕｍｉｎｅｘ系免疫検出アッセイを用いて測定した。ラット脳を３７℃で手短に解凍し、
脳の中央領域と後部領域の両方を取り出した。主に皮質からなる残りの物質（約８００ｍ
ｇ）は、グアニジン抽出手順に担持した。皮質を２ｍｌ容ＢｉｏＰｕｒチューブ（エッペ
ンドルフ型）に、６．３５ｍｍのクロム被覆鋼球および１．０ｍｌのスクロースホモジネ
ーションバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］，５０ｍＭ ＫＣｌ，５０ｍ
Ｍスクロース，２ｍＭ ＥＤＴＡ，２ｍＭ ＥＧＴＡ，完全プロテアーゼ阻害薬［Ｒｏｃ
ｈｅ，無ＥＤＴＡ］を補給）とともに添加した。次いで、試料をＭＭ３００組織混合器（
Ｒｅｔｓｃｈ（登録商標））内で３０サイクル／秒で１．５分間撹拌することによってホ
モジナイズした。得られた皮質ホモジネートを、６７ｕｌの該ホモジネートを１３３μｌ
の５ＭグアニジンＨＣｌ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８．０）と混合することに
よりグアニジン−ＨＣｌで抽出した。Ａβ抽出効率を最大にするため、試料をボルテック
スし、次いで、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ ＸＬカップホーン型超音波処理装置を出力設定
８で使用し（Ｈｅａｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、氷浴中で２分間超音波処理した。
不溶性物質を、ＴＬ−１００ベンチトップ型遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ）のＴＬＡ−５
５回転部を用いた超遠心分離（１００，０００×ｇで３０分間）によって除去した。次い
で、得られた上清みを、タンパク質解析（ＢＣＡタンパク質アッセイ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のために５ＭグアニジンＨＣｌ，０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣ
ｌ（ｐＨ８．０）中で１：１０に希釈するか、またはそのままＡβ４０レベルについてア
ッセイするかのいずれかとした。Ｌｕｍｉｎｅｘ齧歯類Ａβ４０アッセイは、以下のよう
にして行った。まず、９６ウェルフィルター結合プレート（Ｍｉｌｉｉｐｏｒｅ，カタロ
グ番号ＭＳＢＶＮ１２）をＭｉｌｉｉｐｏｒｅ ９６ウェルマニホールド上での真空濾過
によって、１００μｌの１×ＬＡβ４０バッファー（０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．
５］，０．２％ＢＳＡ，０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０，０，１５Ｍ ＮａＣｌ）で湿らせた
。プレート底部を密封し、１００μｌの１×ＬＡβ４０バッファーを各ウェルに添加した
後、５０μｌの各Ｇ２−１０：ＣＯＯＨビーズ（１０００ビーズ／ウェル）と５０μｌの
ｂ−Ａｂ５８５を１×ＬＡβ４０バッファー中０．５ｇ／ｍｌで添加した。アッセイ性能
に対する脳抽出物中のグアニジンの効果の対照とするため、グアニジンＨＣｌを合成齧歯
類Ａβ４０標準に添加した。１０マイクロリットルの皮質抽出物、齧歯類Ａβ４０標準ま
たはアミロイド前駆体タンパク質ノックアウトマウス由来の皮質抽出物（バックグラウン
ド免疫反応性を規定するため）を、各ウェルに添加した。プレートに覆いをし、４℃で一
晩インキュベートした。インキュベーション後、Ｍｉｌｉｉｐｏｒｅマニホールド上でウ
ェルを真空によってきれいにし、１００μｌの１×ＬＡβ４０バッファーで２回洗浄した
。結合ｂ−Ａｂ５８５の検出のためのフィコエリトリンコンジュゲートストレプトアビジ
ン（ＰＥ−ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ），ＢｉｏＲａｄ）を、１×Ｌ
Ａβ４０バッファー中で１００倍に希釈し、５０μｌを各ウェルに添加し、振盪しながら
室温で１時間インキュベートした。サイトカインアッセイバッファー（ＢｉｏＲａｄ）で
の３回の１００μｌでの洗浄によって非結合ＰＥ−ストレプトアビジンを除去した。洗浄
したビーズを１２５μｌのサイトカインアッセイバッファー中に、マイクロプレート振盪
機上で振盪させることにより再懸濁させた。ＢｉｏＰｌｅｘ懸濁アレイシステム（Ｂｉｏ
Ｒａｄ）において、標的領域のビーズを４０ビーズ／領域に設定し、ＤＤゲートの上端を
１０，０００に設定してプレートの読み取りを行った。未加工の蛍光データを非線形回帰
分析を用いて解析し、絶対Ａβ４０レベルを、標準曲線からＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓ
ｍ ４．０．２を用いて外挿した。Ａβ１−４０の絶対量をタンパク質１マイクログラム
あたりのピコグラムで示す。各化合物の変化割合の値を、各化合物処理コホートの平均絶
対皮質Ａβ１−４０レベルをビヒクルコホートの平均絶対皮質Ａβ１−４０レベルに対し
て標準化することによって計算した。比較の結果を以下の表に示す。「ＮＴ」は、試験せ
ずを意味する。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Ｃａｃｏ−２両方向透過性
本発明の化合物は、予期せず、イミノピリミジノン部分を有すること以外は構造的に同
一の化合物と比べて、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）による流出に対して低い感受性を示
すことがわかった。Ｐ−ｇｐは、数ある部位の中でも血液脳関門に見られ、このタンパク
質による流出に対して低い感受性は、中枢作用性化合物の望ましい特性である（Ａ．Ｓｃ
ｈｉｎｋｅｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９
９９，３６，１７９−１９４）。以下の手順を使用した。結果を以下の表に示す。
Ｃａｃｏ−２両方向透過性
選択した本発明の化合物とイミノピリミジノン以外は構造的に同一の化合物（集合的に
試験化合物と称し、以下の表に示す）の流出能に関する両方向透過性（対比）を、Ｃａｃ
ｏ−２細胞株を用いて評価した。Ｃａｃｏ−２細胞を、５％ＣＯ２および約９０％相対湿
度の雰囲気中、約３７℃のインキュベータ内で、１０％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ
酸、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＤＭ
ＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中に維持した。細胞培養培地を週３回交換した。Ｃ
ａｃｏ−２細胞単層をポリエチレンテレフタレートフィルター上で培養した（２４ウェル
ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標） Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｉｎｓｅｒｔ Ｐｌａｔｅｓ
（０．３３ｃｍ２挿入部面積、１μｍ孔径；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏ
ｒｄ，ＭＡ）を使用）。輸送実験に使用するまで（播種後、２１〜２８日間）、プレート
の培養培地を１日おきに交換した。
輸送バッファー（ＴＭ）は、ハンクスの緩衝塩類液（ＨＢＳＳ）とし、投与のためには
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳと２５ｍＭグルコースを含め（ｐＨ７．４）、受容側（ｒｅｃｅｉ
ｖｅｒ）のためにはＴＭに４％ウシ血清アルブミンを含めた（ｐＨ７．４）。試験化合物
の両方向透過性を１、１０および１００μＭの濃度で試験し、２時間のインキュベーショ
ンを伴って３連で測定した。細胞単層の完全性を、実験前および実験後の経上皮電気抵抗
ならびに実験後Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ（ＬＹ）透過性（１時間のインキュベーシ
ョン）でモニタリングした。試験品試料をＬＣ−ＭＳ ＭＳを用いて解析し、ＬＹの濃度
を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＨＴＳ ７０００ Ｐｌｕｓ Ｂｉｏ Ａｓｓａｙ Ｒ
ｅａｄｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用し、それぞれ、４８５ｎｍおよび５３８ｎｍ
の励起波長および波長波長で測定した。
見かけの透過性、回収率および流出比の値を、下記の等式を用いて計算した。
Figure 2017002052
 式中、
ｄＣＲ／ｄｔ：インキュベーション時間に対する受容側区画内の累積濃度の傾き（μＭ
・ｓ−１）
Ｃ０ｈｒ：投与直後の供与側濃度（μＭ）
ＣＤ，最終：インキュベーション終了時の供与側濃度（μＭ）
Ｓ：膜表面積（ｃｍ２）
ＶＤ：供与側区画の容量（ｍＬ）
ＶＲ：受容側区画容量（ｍＬ）
Ｐａｐｐ＿ＢＬｔｏＡｐ：基底外側（ＢＬ）から先端（ＡＰ）への輸送の透過性
Ｐａｐｐ＿ＡＰｔｏＢＬ：ＡＰからＢＬへの輸送の透過性
Ｃａｃｏ−２両方向透過性アッセイを用いたＰ−ｇｐ流出阻害の評価
潜在的Ｐ−ｇｐ基質としての以下の表の化合物を評価するための予備試験を、Ｃａｃｏ
−２両方向輸送アッセイを用いて行った。ジゴキシンをプローブＰ−ｇｐ基質として使用
した。ジゴキシンＤＭＳＯストックをＴＭ溶液および／または阻害薬溶液で希釈し、３Ｈ
−ジゴキシンで滴定することすることにより、３Ｈ−ジゴキシン投与溶液を調製した（最
終ジゴキシン濃度を５μＭとした（０．５μＣｉ／ｍＬの放射能））。ＤＭＳＯストック
溶液をＴＭ（ｐＨ７．４）で希釈することにより、２種類の濃度の試験化合物（５および
５０μＭ）を調製した。阻害薬としての試験化合物あり、またはなしでの３Ｈ−ジゴキシ
ンのＣａｃｏ−２両方向透過性を、Ｃａｃｏ−２両方向透過性のセクションに記載のよう
にして測定した。各試料について、Ｐａｃｋａｒｄ ２２５０ＣＡ Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ
Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて総放射能を計数
した。
ジゴキシン流出阻害パーセントを下記の等式を用いて計算した。
Figure 2017002052
 式中、
Ｐａｐｐ＿ＢＬｔｏＡｐ：ＢＬからＡＰへの輸送のジゴキシン透過性
Ｐａｐｐ＿ＡＰｔｏＢＬ：ＡＰからＢＬへの輸送のジゴキシン透過性
Ｐ阻害薬 ａｐｐ＿ＢＬｔｏＡｐ：ＢＬからＡＰへの輸送の阻害薬ありのジゴキシン透過
性
：ＡＰからＢＬへの輸送の阻害薬ありのジゴキシン透過性
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
溶液安定性
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、また好都合
なことに、構造的に類似するイミノピリミジノンと比べて改善された溶液安定性（例えば
、加水分解に対する抵抗性により）を示すことがわかった。以下の比較手順を使用した。
結果を以下の実施例ＡとＢに報告する。
実施例４５のＭｅＯＨ中１．０５ｍｇ／ｍＬのストック溶液（５ｍＬ）を調製した。ス
トック溶液から１．２５ｍＬを取り出し、２３．７５ｍＬの１０ｍＭリン酸バッファー（
ｐＨ７．４）／ＭｅＯＨ（７０／３０ ｖ／ｖ）の添加によって２５ｍＬに希釈し、この
新たな溶液を３つに分けた。溶液の１つは４℃でインキュベートし、その他のものは２５
℃でインキュベートし、第３のものは４０℃でインキュベートした。１日目、２日目およ
び６日目の後に各溶液をＬＣ／ＭＳによって解析し、実施例４５の標準較正曲線と比較し
た。
実施例Ａ：実施例４５と化合物Ｚを比較する安定性試験：
以下の試験において、実施例４５の化合物の溶液安定性を測定し、化合物Ｚのものと比
較した。実施例４５の化合物は本発明のイミノチアジアジンジオキシド化合物である。化
合物Ｚは、対応するイミノピリミジノン化合物である。実施例４５の化合物の構造と化合
物Ｚの構造を以下に示す。試験は、メタノールを含有する水性のｐＨ７．４バッファー中
で、４℃、２５℃および４０℃にて行った。４℃において、実施例４５の化合物では６日
後に０．９３％の分解が示され、一方、化合物Ｚでは１日後に１８．３％の分解が示され
た。２５℃において、実施例４５の化合物では６日後に７．４％の分解が示され、一方、
化合物Ｚでは５３．８７％の分解が示された。４０℃において、実施例４５の化合物では
６日後に３０．７１％の分解が示され、一方、化合物Ｚでは、１日後に７９．９３％の分
解が示された。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
Figure 2017002052
 試験する化合物のストック溶液を、約３ｍｇの各化合物を３ｍＬのアセトニトリルに溶
解させることにより調製した。試験化合物に対する標準は、１ｍＬのストック溶液をさら
に４ｍＬのアセトニトリルで希釈することにより調製した。この標準を４℃で保存した。
１ｍＬのストック溶液を４ｍＬの５０ｍＭのｐＨ７．４リン酸バッファーで希釈すること
により試料を調製した。この試料は、遮光下で２５℃にて保存した。標準および試料を、
初期ならびに１日目、４日目および６日目にＬＣ／ＭＳによって解析した。
ＨＰＬＣ条件：
移動相Ａ：１０ｍＭ ｐＨ５ 酢酸アンモニウムバッファー：メタノール（９０：１０
）
移動相Ｂ：１０ｍＭ ｐＨ５ 酢酸アンモニウムバッファー：メタノール（１０：９０
）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ ４．６×５０ｍｍ，１．８μｍ
カラム温度：４０℃
流速：０．８ｍＬ／分
勾配：
Figure 2017002052
 検出器：２２０ｎｍおよび２３６ｎｍのＵＶ
ＭＳ、ＥＳイオン化、ポジティブモード、同定のため最終時点のみ。
以下の表に報告する用語は以下の意味を有する：
面積％は、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ ＩＩソフトウェアによって報告されたＨＰ
ＬＣのピークの積分である。
ＲＲＴは、試験化合物の標準と比較したときの新規生成物の相対保持時間である。
ＲＲＴの式は：
新規生成物の保持時間／標準の保持時間
である
Ｍ＋１は、プロトン化を含む観察された質量である（＋１質量単位）。
ＮＤは、ＵＶ検出器によって検出されたピークなしを表す。
＊は、質量分析計によって検出されたイオンなしを表す。
実施例Ｂ：実施例４７と化合物Ｙを比較する安定性試験：
以下の試験において、実施例４７の化合物の溶液安定性を測定し、化合物Ｙのものと比
較した。実施例４７の化合物は本発明のイミノチアジアジンジオキシド化合物である。化
合物Ｙは、対応するイミノピリミジノン化合物である。実施例４７の化合物の構造と化合
物Ｙの構造を以下に示す。試験は、ｐＨ７．４バッファー中で２５℃にて行った。この条
件下において、実施例４７の化合物では６日後に０％の加水分解生成物が示され、一方、
化合物Ｚでは１２．４５％の加水分解生成物が示された。
Figure 2017002052
Figure 2017002052
 本発明を、上記に示した具体的な実施形態に鑑みて説明したが、多くのその択一例、修
正例および他の変形例が当業者に自明であろう。かかる択一例、修正例および変形例はす
べて、本発明の精神および範囲に包含されることを意図する。

Claims (19)

  1. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2017002052
     （式中、
    −Ｌ１−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキ
    ル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表
    し；
    −Ｌ２−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキ
    ル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表
    し；
    各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または独立して−アルキル−、−ハロアルキ
    ル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−アル
    キル−、−アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ７）−、−
    ハロアルキル−ＮＨ−、および−ＮＨ−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の
    部分を表し；
    ｍ、ｎおよびｐは各々、独立して、整数から選択され、ここで：
    ｍは、０以上であり；
    ｎは、０以上であり；
    ｐは、０以上であり、
    このとき、ｍとｎの和の最大値は、環Ａ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数で
    あり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリ
    ール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる
    群から選択され、
    Ｒ１の前記アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリー
    ル、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−は各々、非
    置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選
    択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１
    つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選
    択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１
    つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
    Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、
    ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
    Ｒ４の前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル
    、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルは各々、非置換であるか、また
    は１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
    環Ａは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シク
    ロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多
    環式基からなる群から選択され；
    各環Ｂ（存在する場合）は、独立して、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環
    式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテ
    ロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
    各Ｒ５（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ
    ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ
    （Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
    ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、
    −ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールか
    らなる群から選択され、
    Ｒ５（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およ
    びヘテロアリールは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級
    アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ
    ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびシクロアルキ
    ルからなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていても
    よく；
    各Ｒ６（存在する場合）は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ハ
    ロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテ
    ロアリールアルキル−からなる群から選択され；
    各Ｒ７（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテ
    ロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
    各Ｒ８（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアル
    キル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
    各Ｒ９（存在する場合）は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−
    ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、
    −Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ
    ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ１０（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３
    、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８
    Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（
    Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）
    Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、
    ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシク
    ロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１０（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルは各々、独立して、非置換であっ
    てもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル
    、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２
    からなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよ
    い）
    を有する化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立
    体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異
    性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物
    もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され
    る、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互
    変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. 構造式（ＩＩ）：
    Figure 2017002052
     を有する、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは
    前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. 環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
    ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾ
    リル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
    ｍが、０以上であり；
    各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）
    ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級
    アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
    ｎが１であり；
    −Ｌ３−が、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる
    群から選択される二価の部分を表し；
    環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
    ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル
    、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され；
    ｐが、０以上であり；
    各Ｒ９基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）
    ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級
    アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、
    請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異
    性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. ｎが０であり；
    ｍが１以上であり；
    −Ｌ１−が、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
    環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリ
    ダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベン
    ゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエ
    ニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピ
    ラゾリルからなる群から選択され；
    各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）
    ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級
    アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、
    請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異
    性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは
    前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは
    前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    Figure 2017002052
    からなる群から選択される、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは
    前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. 構造：
    Figure 2017002052
     を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の
    薬学的に許容され得る塩。
  12. 構造：
    Figure 2017002052
     を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の
    薬学的に許容され得る塩。
  13. 構造：
    Figure 2017002052
     を有する、化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の
    薬学的に許容され得る塩。
  14. 請求項１〜１３いずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物もしくはその互変異性
    体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容さ
    れ得る塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  15. 請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合
    物もしくは前記互変異性体の立体異性体、またはその薬学的に許容され得る塩とともに少
    なくとも１種類のさらなる治療用薬剤、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を
    含む医薬組成物。
  16. 前記少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤が、
    ｍ１アゴニスト；ｍ２アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害薬；ガランタミン；リ
    バスチグミン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；コリンエステラ
    ーゼ阻害薬とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレ
    ターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低
    減させ得る抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体
    アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物
    質；成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；
    ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害薬；グリコゲン
    シンターゼキナーゼβ阻害薬；αセクレターゼ活性促進因子；ＰＤＥ−１０阻害薬；Ｔａ
    ｕキナーゼ阻害薬；Ｔａｕ凝集阻害薬；ＲＡＧＥ阻害薬；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガン
    ド；インスリンを上方調節する薬剤、コレステロール降下剤；コレステロール吸収阻害薬
    ；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害薬の組合せ；フィブラート；
    フィブラートとコレステロール降下剤および／またはコレステロール吸収阻害薬の組合せ
    ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害薬お
    よび／またはコレステロール降下剤の組合せ；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；Ｈ３受
    容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；ｈｓｐ９０阻害薬；５−ＨＴ４ア
    ゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体の調節因子またはアン
    タゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３ア
    ンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害薬；Ａ
    β流出を誘導し得る薬剤；金属タンパク質減弱化合物；ＧＰＲ３調節因子；ならびに抗ヒ
    スタミン薬から選択される少なくとも１種類の薬剤である、請求項１５に記載の医薬組成
    物。
  17. 請求項１〜１３いずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許
    容され得る塩を、それを必要とする患者に前記病態が処置されるのに有効な量で投与する
    ことを含む、アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つ以上の症
    状を処置、予防する、および／またはその発症を遅延させる方法。
  18. 前記Ａβ病態が、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下、
    アルツハイマー病と関連している記憶力の低下、パーキンソン病と関連している記憶力の
    低下、注意欠陥症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と
    関連している注意欠陥症状、痴呆、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期痴呆
    、老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連し
    ている痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマ
    ー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロ
    イド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障
    、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析の合併症（β
    ２ミクログロブリンのため、およびそれに起因する血液透析患者における合併症）、スク
    レイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト−ヤコブ病、
    ならびに外傷性脳損傷から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記Ａβ病態がアルツハイマー病である、請求項１８に記載の方法。
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