KR20140054295A - Bace 억제제로서의 2-스피로-치환된 이미노티아진 및 그의 모노- 및 디옥시드, 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 그의 다수의 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 상기 화합물, 상기 호변이성질체 및 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 비롯한 특정의 이미노티아진 디옥시드 화합물을 제공한다. 본 발명의 신규 화합물은 BACE 억제제로서 및/또는 그에 관련된 다양한 병리상태의 치료 및 예방에 유용하다. 하나 이상의 이러한 화합물을 (단독으로 및 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여) 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법, 및 알츠하이머병을 비롯한 용도가 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서, 화학식에 도시된 각각의 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
<화학식 I>
상기 식에서, 화학식에 도시된 각각의 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 BACE의 억제제로서 및 그에 관련된 병리상태를 치료하거나 또는 예방하는데 유용한 특정의 이미노 티아진 화합물 및 그의 모노- 및 디옥시드, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
아밀로이드 베타 펩티드 ("Aβ")는 증가하는 수의 병리상태에 있어서 역할을 갖는 것으로 간주되는 β 아밀로이드 원섬유 및 플라크의 주요 성분이다. 이러한 병리상태의 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실 (알츠하이머병 및 파킨슨병과 연관된 기억 상실 포함), 주의력 결핍 증후군 (알츠하이머병 ("AD"), 파킨슨병 및 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군 포함), 치매 (초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다운 증후군과 연관된 치매 포함), 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애 (알츠하이머병, 파킨슨병 및 다운 증후군과 연관된 후각 장애 포함), β-아밀로이드 혈관병증 (뇌 아밀로이드 혈관병증 포함), 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 혈액투석 (β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증), 신경변성 질환, 예컨대 스크래피, 소 해면상 뇌염, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 뇌 손상 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
Aβ 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질 ("APP")로 불리는 막횡단 단백질의 단백질분해적 절단으로부터 제조되는 짧은 펩티드이다. Aβ 펩티드는 Aβ의 N-말단에 근접한 위치에서의 β-세크레타제 활성 및 Aβ의 C-말단에 근접한 위치에서의 감마-세크레타제 활성에 의한 APP의 절단으로부터 제조된다 (APP는 또한 α-세크레타제 활성에 의해 절단되어, 가용성 APPα로 공지된 분비성 비-아밀로이드생성 단편을 생성함). 베타 부위 APP 절단 효소 ("BACE-1")는 β-세크레타제 활성에 의한 Aβ의 생성을 담당하는 주요 아스파르틸 프로테아제로 간주된다. BACE-1의 억제는 Aβ의 생성을 억제하는 것으로 나타났다.
AD는 전세계에서 2천만 명이 넘는 사람들에게 피해를 주는 것으로 추정되고, 치매의 가장 흔한 원인인 것으로 여겨진다. AD는 뉴런의 변성 및 손실, 및 또한 노인성 플라크 및 신경원섬유 엉킴의 형성을 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는 기저 원인보다는 그의 증상의 치료로 제한된다. 이러한 목적에 대해 승인된 증상-개선제는, 예를 들어 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)®, 포레스트 파마슈티칼스, 인크.(Forrest Pharmaceuticals, Inc.)), 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)®, 화이자(Pfizer)), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)®, 노파르티스(Novartis)), 갈란타민 (라자다인 레미닐(Razadyne Reminyl)®) 및 타크린 (코그넥스(Cognex)®)을 포함한다.
AD에서, β-세크레타제 및 감마-세크레타제 활성을 통해 형성된 Aβ 펩티드는, 응집하여 아밀로이드 원섬유를 형성하는 3차 구조를 형성할 수 있다. Aβ 펩티드는 또한 Aβ 올리고머 (때때로 "Aβ 응집체" 또는 "A베타 올리고머"로 지칭됨)를 형성하는 것으로 나타났다. Aβ 올리고머는 Aβ 원섬유와 구조적으로 구별되는 2 내지 12개의 Aβ 펩티드로 구성된 작은 다량체 구조이다. 아밀로이드 원섬유는 기억 및 인지에 중요한 뇌의 부위에서 노인성 플라크, 신경염성 플라크 또는 미만성 플라크로서 공지된 고밀도 형성물로 뉴런 외부에 침착될 수 있다. Aβ 올리고머는 래트의 뇌 또는 세포 배양물에 주입되는 경우에 세포독성이다. 이러한 Aβ 플라크 형성 및 침착 및/또는 Aβ 올리고머 형성, 및 결과적인 뉴런 사멸 및 인지 장애는 AD 병리생리상태의 특징 중 하나이다. AD 병리생리상태의 다른 특징은 비정상적으로 인산화된 타우 단백질로 구성된 세포내 신경원섬유 엉킴 및 신경염증을 포함한다.
증거는 Aβ, Aβ 원섬유, 응집체, 올리고머 및/또는 플라크가 AD 병리생리상태에서 원인적 역할을 한다는 것을 시사한다 (문헌 [Ohno et al., Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145]). APP 및 프레세닐린 1/2 (PS1/2)에 대한 유전자에서의 돌연변이는 가족성 AD를 유발하는 것으로 공지되어 있고, Aβ의 42개-아미노산 형태의 생성에서의 증가가 원인인 것으로 간주된다. Aβ는 배양물 및 생체내에서 신경독성인 것으로 나타났다. 예를 들어, 노령의 영장류의 뇌 내로 주입되는 경우에, 원섬유 Aβ는 주입 부위 주변에 뉴런 세포 사멸을 유발한다. 알츠하이머 병인에서의 Aβ의 역할의 다른 직접 및 정황 증거가 또한 공개된 바 있다.
BACE-1은 알츠하이머병의 치료에 대한 용인된 치료 표적이 되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [McConlogue et al., J. Bio. Chem., Vol. 282, No. 36 (Sept. 2007)]은 BACE-1 효소 활성의 부분적인 감소 및 Aβ 수준의 동반 감소가 Aβ-유도된 AD-유사 병리상태의 극적인 억제를 유발한다는 것을 보여주었고, 이는 β-세크레타제를 AD에서의 치료적 개입에 대한 표적으로 만든다. 문헌 [Ohno et al. Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145]은 5XFAD 마우스에서의 BACE-1의 유전자 결실이 Aβ 생성을 무효화하고, 아밀로이드 침착을 차단하고, 뇌 피질 및 해마이행부 (5XFAD 마우스에서 가장 중증의 아밀로이드증을 나타내는 뇌 부위)에서 발견되는 뉴런 손실을 예방하고, 5XFAD 마우스에서 기억력 결핍을 막는다고 보고한다. 상기 그룹은 또한 Aβ가 궁극적으로는 AD에서의 뉴런 사멸을 담당하며, BACE-1 억제는 AD의 치료에 대한 접근법으로서 검증되었다고 결론지었다. 문헌 [Roberds et al., Human Mol. Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12, 1317-1324]은 β-세크레타제 활성의 억제 또는 손실이 Aβ에서의 동반 감소를 유도하면서 극심한 표현형 결함을 전혀 생성하지 않는다는 것을 규명하였다. 문헌 [Luo et al., Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3, March 2001]은 BACE-1이 결핍된 마우스가 정상 표현형 및 무효화된 β-아밀로이드 생성을 갖는다고 보고한다.
보다 최근에, 존슨(Jonsson) 등은 문헌 [Nature, Vol. 488, pp. 96-99 (Aug. 2012)]에서, APP 유전자에서의 코딩 돌연변이 (A673T)가 알츠하이머병 및 알츠하이머병이 없는 노인에서의 인지 저하를 막는다고 보고한 바 있다. 보다 구체적으로, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)인 rs63750847의 A 대립유전자는 APP의 위치 673에서의 알라닌 → 트레오닌 치환 (A673T)을 일으킨다. 상기 SNP는 알츠하이머병 군에 비해 건강한 노인 대조군에서 유의하게 보다 흔한 것으로 밝혀졌다. A673T 치환은 APP의 아스파르틸 프로테아제 베타-부위에 인접해 있고, 시험관내 이종 세포 발현 시스템에서의 아밀로이드생성 펩티드 형성의 대략 40% 감소를 일으킨다. 존슨 등은 A673T 돌연변이를 함유하는 APP-유도된 펩티드 기질은 야생형 펩티드와 비교시, 정제된 인간 BACE1 효소에 의해 50% 덜 효율적으로 프로세싱된다고 보고한다. 존슨 등은 알츠하이머병에 대한 APP-A673T 치환의 강한 보호 효과가, APP의 베타-절단을 감소시켜 상기 질환을 막을 수 있다는 가설에 대한 원리 증명을 제공한다고 제시한다.
BACE-1은 또한 Aβ 또는 Aβ 단편이 원인이 되는 역할을 하는 것으로 확인된 바 있는 다수의 다른 다양한 병리상태에 대한 치료 표적으로서 확인 또는 시사된 바 있다. 한 이러한 예는 다운 증후군을 앓는 환자의 AD-유형 증상의 치료이다. APP를 코딩하는 유전자는 염색체 21 상에서 발견되며, 이는 또한 다운 증후군에서 여분의 카피로서 발견되는 염색체이다. 다운 증후군 환자는 어린 나이에 AD를 얻는 경향이 있으며, 40세가 넘은 환자는 거의 모두 알츠하이머-유형 병리상태를 나타낸다. 이는 이들 환자에서 발견되는 APP 유전자의 여분의 카피로 인한 것으로 여겨지며, 이는 APP의 과다발현 및 이에 따른 Aβ 수준의 증가를 유발하여 이러한 집단에서 보이는 AD의 이환율의 원인이 된다. 추가로, APP 유전자를 포함하지 않는 염색체 21의 작은 영역의 복제를 갖는 다운증후군 환자는 AD 병리상태가 발병하지 않는다. 따라서, BACE-1의 억제제는 다운 증후군 환자에서 알츠하이머 유형의 병리상태를 감소시키는데 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.
또 다른 예는 녹내장의 치료이다 (문헌 [Guo et al., PNAS, Vol. 104, No. 33, August 14, 2007]). 녹내장은 안구의 망막 질환이고, 전세계적으로 비가역적 실명의 주요 원인이다. 구오(Guo) 등은 Aβ가 실험적 녹내장에서 아폽토시스성 망막 신경절 세포 (RGC)와 함께 공동국재화되고, 용량- 및 시간-의존적 방식으로 생체내에서 유의한 RGC 세포 손실을 유발한다고 보고한다. 상기 그룹 보고는 단독으로 및 다른 접근법과 함께 β-세크레타제의 억제를 비롯하여, Aβ 형성 및 응집 경로의 다양한 성분을 표적으로 하는 것이 생체내에서 녹내장 RGC 아폽토시스를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 입증한 바 있다. 따라서, BACE-1의 억제에 의한 Aβ 생성의 감소는 녹내장의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 접근법과 조합하여 유용할 수 있다.
또 다른 예는 후각 장애의 치료이다. 문헌 [Getchell et al., Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673]은 비강의 후방-배측 영역을 막처럼 싸고 있는 신경상피인 후각 상피가 특히 Aβ의 침착물, 과인산화 타우 단백질의 존재, 및 이영양성 신경돌기를 비롯하여, AD 환자의 뇌에서 발견되는 다수의 동일한 병리학적 변화를 나타낸다는 것을 관찰한 바 있다. 이와 관련된 다른 증거는 문헌 [Bacon AW, et al., Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31; Crino PB, Martin JA, Hill WD, et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995;104:655-61; Davies DC, et al., Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP, et al., Am J Psychiatr, 2000;157:1399-405; 및 Doty RL, et al., Brain Res Bull, 1987;18:597-600]에 의해 보고된 바 있다. BACE-1의 억제에 의한 Aβ의 감소에 의한 이러한 변화를 다루는 것이 AD를 앓는 환자에서 후각 감도를 회복시키는데 도움이 될 수 있다는 것을 제안하는 것은 합리적이다.
BACE-2의 억제제인 화합물에 있어서, 또 다른 예는 아밀로이드생성과 연관된 당뇨병을 비롯한 제II형 당뇨병의 치료이다. BACE-2는 췌장에서 발현된다. BACE-2 면역반응성은 인슐린 및 IAPP와 공동-저장되는 베타 세포의 분비 과립에서 보고된 바 있으나, 다른 내분비 및 외분비 세포형에서는 결핍되어 있다. WO2010/063718 (Stoffel et al.)은 대사 질환, 예컨대 제II형 당뇨병의 치료에서의 BACE-2 억제제의 용도를 개시한다. 베타 세포의 분비 과립에서의 BACE-2의 존재는 이것이 당뇨병-연관 아밀로이드생성에서 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다 (문헌 [Finzi, G. Franzi, et al., Ultrastruct Pathol. 2008 Nov-Dec;32(6):246-51]).
Aβ 또는 그의 단편의 형성 및 침착, 및/또는 아밀로이드 원섬유, 올리고머 및/또는 플라크의 존재를 특징으로 하는 다른 다양한 병리상태는 신경변성 질환, 예컨대 스크래피, 소 해면상 뇌염, 외상성 뇌 손상 ("TBI"), 크로이츠펠트-야콥병 등, 제II형 당뇨병 (췌장의 인슐린 생성 세포에서의 세포독성 아밀로이드 원섬유의 국부 축적을 특징으로 함) 및 아밀로이드 혈관병증을 포함한다. 이와 관련하여 특허 문헌을 참조할 수 있다. 예를 들어, US2008/0015180 (Kong et al.)은 Aβ 펩티드 형성을 억제하는 작용제로 아밀로이드증을 치료하는 방법 및 조성물을 개시한다. 또 다른 예로서, 론(Loane) 등은 외상성 뇌 손상에 대한 치료 표적으로서의 아밀로이드 전구체 단백질 세크레타제의 표적화를 보고한다 (문헌 [Loane et al., "Amyloid precursor protein secretases as therapeutic targets for traumatic brain injury", Nature Medicine, Advance Online Publication, published online March 15, 2009]). Aβ 또는 그의 단편의 부적절한 형성 및 침착을 특징으로 하고/거나, 아밀로이드 원섬유의 존재를 특징으로 하고/거나, BACE-1의 억제제(들)가 치료 가치를 가질 것으로 예상되는 또 다른 다양한 병리상태가 이하에 추가로 논의된다.
Aβ의 침착을 억제하는 치료 잠재력은, 다수의 그룹이 BACE-1을 특성화하고 BACE-1의 억제제 및 다른 세크레타제 효소 억제제를 확인하도록 동기를 부여하였다. 특허 문헌으로부터의 예는 증가하고 있으며, WO2006009653, WO2007005404, WO2007005366, WO2007038271, WO2007016012, US2005/0282826, US2007072925, WO2007149033, WO2007145568, WO2007145569, WO2007145570, WO2007145571, WO2007114771, US20070299087, WO2005/016876, WO2005/014540, WO2005/058311, WO2006/065277, WO2006/014762, WO2006/014944, WO2006/138195, WO2006/138264, WO2006/138192, WO2006/138217, WO2007/050721, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2006/138230, WO2006/138265, WO2006/138266, WO2007/053506, WO2007/146225, WO2008/073365, WO2008/073370, WO2008/103351, US2009/041201, US2009/041202 및 WO2010/047372를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 집합적으로 또는 개별적으로 "본 발명의 화합물(들)"로서 본원에서 지칭되는 특정의 이미노 티아진 화합물 및 그의 모노- 및 디옥시드를 제공한다. 본 발명의 화합물은 BACE-1 및/또는 BACE-2의 억제제로서 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 I 또는 하기 구조 화학식 I'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 I>
<화학식 I'>
상기 식에서,
W는 S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B (존재하는 경우)는 독립적으로 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1- (존재하는 경우)은 독립적으로 결합 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐-, -알키닐-, -N(R6)-, -O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH-, 및 -CH(CF3)NH-, -NHCH(CF3)-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,
m은 0 이상이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 이상이고,
여기서 m의 최대값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, p의 최대값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고;
각각의 R1 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, 알킬, 알콕시, -알킬-OH, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬 및 -O-알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬 및 -O-알킬-헤테로시클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R1H는 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R5)3, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7S(O)2N(R6)2, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R3 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R5)3, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7S(O)2N(R6)2, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R4의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R11 기로 치환되고;
각각의 R5 (존재하는 경우)는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R5의 각각의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-헤테로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R6 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH, 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R6의 각각의 상기 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 상기 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-헤테로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R7 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R7의 각각의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-헤테로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R8 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, 헤테로알킬, -O-헤테로알킬 및 -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R9 및 R10의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R12 기로 치환되고;
각각의 R11 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7S(O)2N(R6)2, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -P(O)(OR13)2, -P(O)(OR13)(R13), -N(R14)2, -NR14C(O)R14, -NR14S(O)2R14, -NR14S(O)2N(R14)2, -NR14C(O)N(R14)2, -NR14C(O)OR14, -C(O)R14, -C(O)2R14, -C(O)N(R14)2, -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -OR14, -SR14, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 (존재하는 경우)은 독립적으로 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 (존재하는 경우)는 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 임의로 허용되는 (예를 들어, 제약상 허용되는) 담체 또는 희석제 중에, 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 하나의 화합물), 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물(들) 및/또는 상기 호변이성질체(들)의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ 병리상태 및/또는 그의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 개선 및/또는 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물(들) 및/또는 상기 호변이성질체(들)의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, Aβ 병리상태 및/또는 그의 증상 또는 증상들을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 개선하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 다양한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 임의로, 치료할 환자를 치료하는데 적합한 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
하기 상세히 기재되어 있거나 또는 당업자에게 용이하게 명백하게 될 본 발명의 이들 및 다른 실시양태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 구조 화학식 I을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IA 또는 하기 구조 화학식 IA'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 IA>
<화학식 IA'>
상기 식에서, 각각의 가변기는 화학식 I에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IB 또는 하기 구조 화학식 IB'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 IB>
<화학식 IB'>
상기 식에서, 각각의 가변기는 화학식 I에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R9는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R9는 H, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R9는 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R10은 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R10은 H, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R10은 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R9 및 R10 중 하나는 H이고, 다른 것은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R9 및 R10 중 하나는 H이고, 다른 것은 H, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고; R10은 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R9는 H이고, R10은 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R4는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R4는 -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서, R4는 -CH3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서,
R4는 -CH3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10 중 하나는 H이고, 다른 것은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서,
R4는 -CH3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10 중 하나는 H이고, 다른 것은 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB 및 IB'에서,
R4는 -CH3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H이고;
R10은 H이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 II 또는 하기 구조 화학식 II'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 II>
<화학식 II'>
상기 식에서, 각각의 가변기는 화학식 I에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IIA 또는 하기 구조 화학식 IIA'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 IIA>
<화학식 IIA'>
상기 식에서, 각각의 가변기는 화학식 I에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 IIB 또는 하기 구조 화학식 IIA'를 갖는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 IIB>
<화학식 IIB'>
상기 식에서, 각각의 가변기는 화학식 I에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, R9는 H, 할로, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, R9는 H, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 II, IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, R9는 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, W는 S이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, W는 S(O)이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, W는 S(O)2이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, 플루오로, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -OCH2-시클로프로필, -OCHF2, -OCF3, -CH2-시클로프로필, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 트리플루오로메틸, -CH2F, -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
고리 C는 (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C7) 및 (C11)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 플루오로, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -OCH2-시클로프로필, -OCHF2, -OCF3, -CH2-시클로프로필, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 트리플루오로메틸, -CH2F, -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, I', IA, 및 IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
각각의 R1H는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 트리플루오로메틸, -CH2F, -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
고리 C는 (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C7) 및 (C11)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1H는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 트리플루오로메틸, -CH2F, -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, 플루오로, 메틸, 시클로프로필, -OCH3, -OCF3, -CH2OCH3, -CF3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1H는 독립적으로 H, 메틸, 시클로프로필, -CH2OCH3, -CF3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
고리 C는 (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C7) 및 (C11)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, 플루오로, 메틸, 시클로프로필, -OCH3, -OCF3, -CH2OCH3, -CF3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1H는 독립적으로 H, 메틸, 시클로프로필, -CH2OCH3, -CF3 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
R1 및 R1H는 각각 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
고리 C는 (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C7) 및 (C11)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R1H는 각각 독립적으로 H 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
R1 및 R1H는 각각 독립적으로 H이다.
한 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
고리 C는 (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C7) 및 (C11)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R1H는 각각 H이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C1)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C2)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C3)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C4)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C5)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C6)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C7)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C8)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C9)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C10)이다.
본원에 기재된 각각의 실시양태의 대안에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, 고리 C는 (C11)이다.
일부 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이다. 이들 실시양태에서, 모이어티 
는 형태 
를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
m은 0 이상이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
m은 0 이상이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 나프틸, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
m은 0 이상이고;
고리 A는 페닐, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
m은 0 이상이고;
각각의 R2 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
한 이러한 실시양태에서, 각각의 R6 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 할로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
각각의 R3 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -O-알킬, -SH, -S(알킬), 메틸, 에틸, 프로필, 할로알킬, -C≡C-CH3, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -O-할로알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 임의적인 치환기는 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
m은 0 이상이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, -OCF3 및 -OCHF2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
고리 A는 페닐, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, 시클로프로필, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
-L1-은 결합 또는 -NHC(O), -C(O)NH-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH(CF3)- 및 -CH(CF3)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
-L1-은 결합 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
-L1-은 결합을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
-L1-은 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
p는 0 이상이고;
고리 B는 페닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
p는 0 이상이고;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
p는 0 이상이고;
고리 B는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
p는 0 이상이고;
고리 B는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸, 벤조이속사졸, 벤조티아졸, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 푸라닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
p는 0 이상이고;
고리 B는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
p는 0 이상이고;
각각의 R3 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
한 이러한 실시양태에서, 각각의 R6 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 할로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
p는 0 이상이고;
각각의 R3 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
고리 A는 페닐, 티에닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1-은 결합 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
고리 B는 페닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 이상이고;
각각의 R3 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고; 고리 A는 페닐 또는 피리딜이고; 모이어티 
는 형태 
또는 
를 갖고, 여기서,
m은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1-은 결합 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
고리 B는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸, 벤조이속사졸, 벤조티아졸, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 푸라닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 이상이고;
각각의 R3 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
직전 실시양태의 대안에서, R9는 H이다.
직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 고리 B는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 고리 B는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리노일, 벤조푸라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고; 고리 A는 티에닐이고; 모이어티 
는 형태 
또는 
를 갖고,
여기서,
m은 0 또는 1이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1-은 결합 또는 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
고리 B는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸, 벤조이속사졸, 벤조티아졸, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 푸라닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0 이상이고;
각각의 R3 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3, -OCH2CF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
직전 실시양태의 대안에서, R9는 H이다.
직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 고리 B는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
직전 실시양태의 또 다른 대안에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐 및 피롤로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n은 1이고, 모이어티 
는 하기 실시예의 표에 있는 화합물의 상응하는 모이어티에 도시된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n은 1이고, 모이어티 n은 1이고, 모이어티 
는 형태 
를 갖고;
-L1-은 -알키닐-, -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
고리 B는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸, 벤조이속사졸, 벤조티아졸, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 푸라닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
직전 실시양태의 대안에서, -L1-은 -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
직전 실시양태의 대안에서, -L1-은 -알키닐-이다.
n이 1이고, -L1-이 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-인 경우에, 모이어티 
의 직전 실시양태의 비제한적 예는
를 포함한다.
n이 1이고, -L1-이 -알키닐-인 경우에, 모이어티 
의 직전 실시양태의 비제한적 예는 
, 
, 
및 
를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
-L1-은 결합이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 이상이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 모르폴리노일, 벤조푸라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1이고; R3은 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3의 상기 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
직전 실시양태의 비제한적 예는
를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고;
-L1-은 결합이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아조일, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리노일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1이고; R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아조일, 티아졸릴, 이소티아조일, 옥사디아조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아조일, 테트라졸릴, 모르폴리노일, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R3 기는 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 1이고, 모이어티 
는 형태 
를 갖고;
-L1-은 결합이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
고리 B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아조일, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리노일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1이고;
R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아조일, 티아졸릴, 이소티아조일, 옥사디아조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아조일, 테트라졸릴, 모르폴리노일, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 R3 기는 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
직전 실시양태의 비제한적 예는
를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n은 1이고; -L1-은 -알키닐-이고;
고리 A는 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2는 이다.
일부 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n은 0이다. 이들 실시양태에서, 모이어티 
는 형태 
를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 m은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 m은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 및 옥사졸릴, 티에노피리딜 및 벤조티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 5이고;
각각의 R2 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
한 이러한 실시양태에서,
각각의 R6 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7 (존재하는 경우)은 H, 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 m은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐이고;
R2 및 m은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐이고;
m은 0 내지 5이고;
각각의 R2 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
한 이러한 실시양태에서, 각각의 R6 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬 및 저급 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-(C1-C6알킬), -C≡C-CH2CH2NHSO2CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 시클로프로필 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서,
n은 0이고;
고리 A는 페닐이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)는 독립적으로 플루오린, 염소, 브로모, 시클로프로필, -CF3 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n이 0인 경우에, 모이어티 
의 비제한적 예는
를 포함한다.
각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n이 0인 경우에, 모이어티 
의 추가의 비제한적 예는
를 포함한다.
각각의 화학식 I, IA, IA', IB, IB', II, II', IIA, IIA', IIB 및 IIB'에서, n이 0인 경우에, 모이어티 
의 추가의 비제한적 예는
를 포함한다.
본 발명의 화합물의 구체적 비제한적 예는 하기 실시예의 표에 도시되어 있다. 각각의 화합물의 단지 1개의 호변이성질체 형태만이 표에 도시되어 있지만, 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 비제한적 예의 범주 내에 있는 것으로 고려된다는 것이 이해될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 1 내지 3개의 탄소 원자는 모든 원자가 요구사항이 충족되는 한, 1 내지 3개의 규소 원자로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태는, 유일한 활성제로서의 또는 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 비제한적 예는 (a) 알츠하이머병의 치료에 유용한 약물 및/또는 알츠하이머병의 하나 이상의 증상을 치료하는데 유용한 약물, (b) 합성 Aβ를 억제하는데 유용한 약물, (c) 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약물, 및 (d) 제II형 당뇨병 및/또는 그의 하나 이상의 증상 또는 연관된 병리상태의 치료에 유용한 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 추가의 비제한적 예는 Aβ와 연관된 임의의 병리상태 및/또는 그의 증상의 치료, 예방, 발병의 지연, 개선에 유용한 약물을 포함한다. Aβ와 연관된 병리상태의 비제한적 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 기억 상실, 파킨슨병과 연관된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 ("AD"), 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증으로부터의) 혈액투석 합병증, 스크래피, 소 해면상 뇌염 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함하며, 상기 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 병리상태 또는 병리상태들을 억제하거나 또는 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 추가의 치료제의 추가의 비제한적 예는 무스카린성 길항제 (예를 들어, m1 효능제 (예컨대, 아세틸콜린, 옥소트레모린, 카르바콜 또는 McNa343), 또는 m2 길항제 (예컨대, 아트로핀, 디시클로베린, 톨테로딘, 옥시부티닌, 이프라트로피움, 메톡트라민, 트리피타민 또는 갈라민)); 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트®, (±)-2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온 히드로클로라이드), 갈란타민 (라자다인®), 및 리바스티그이민 (엑셀론®); N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제 (예를 들어, 나멘다® (메만틴 HCl, 포레스트 파마슈티칼스, 인크.로부터 입수가능함); 콜린에스테라제 억제제와 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제의 조합물; 감마 세크레타제 조절제; 감마 세크레타제 억제제; 비-스테로이드성 항염증제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 항염증제; 항-아밀로이드 항체 (예컨대, 바피뉴제맙, 와이어쓰(Wyeth)/엘란(Elan)); 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제; 타우 키나제 억제제 (예를 들어, GSK3베타 억제제, cdk5 억제제 또는 ERK 억제제); 타우 응집 억제제 (예를 들어, 렘버(Rember)®); RAGE 억제제 (예를 들어, TTP 488 (PF-4494700)); 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 상향조절제, 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴) 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제 (예컨대, 에제티미브), 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물 (예컨대 예를 들어, 비토린(Vytorin)®); 피브레이트 (예컨대 예를 들어, 클로피브레이트, 클로피브라이드, 에토피브레이트 및 알루미늄 클로피브레이트); 피브레이트와 콜레스테롤 저하제 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 니코틴성 수용체 효능제; 니아신; 니아신과 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 콜레스테롤 저하제의 조합물 (예를 들어, 심코르(Simcor)® (니아신/심바스타틴, 애보트 래보러토리즈, 인크.(Abbott Laboratories, Inc.)로부터 입수가능함); LXR 효능제; LRP 모방체; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; 5-HT4 효능제 (예를 들어, PRX-03140 (에픽스 파마슈티칼스(Epix Pharmaceuticals))); 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR5 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR2/3 길항제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; A베타 유출을 유도할 수 있는 작용제, 예컨대 겔솔린; 금속-단백질 감쇠 화합물 (예를 들어, PBT2); 및 GPR3 조절제; 및 항히스타민제, 예컨대 디메볼린 (예를 들어, 디메본(Dimebon)®, 화이자)을 포함한다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 β-세크레타제 (BACE-1 및/또는 BACE-2)를 발현하는 세포의 집단을 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 β-세크레타제를 억제하는데 유효한 양으로 노출시키는 것을 포함하는, β-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다. 한 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체내에 존재한다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 생체외에 존재한다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 상기 세포의 집단은 시험관내에 존재한다.
또 다른 실시양태는 그를 필요로 하는 환자에서 β-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 그를 필요로 하는 환자에서 APP로부터의 Aβ의 형성을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 그를 필요로 하는 환자의 신경계 조직 (예를 들어, 뇌)에서, 그 상에서 또는 그 주위에서 Aβ 플라크 및/또는 Aβ 원섬유 및/또는 Aβ 올리고머 및/또는 노인성 플라크 및/또는 신경원섬유 엉킴의 형성을 억제하고/거나, 아밀로이드 단백질 (예를 들어, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법을 제공한다. 각각의 이러한 실시양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에서 상기 병리상태 또는 상태를 억제하기 위한 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Aβ와 연관된 하나 이상의 병리상태 및/또는 Aβ와 연관된 하나 이상의 병리상태의 하나 이상의 증상을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다. Aβ와 연관된 병리상태의 비제한적 예는 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 기억 상실, 파킨슨병과 연관된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병 ("AD"), 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증으로부터의) 혈액투석 합병증, 스크래피, 소 해면상 뇌염 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함하며, 상기 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 병리상태 또는 병리상태들을 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 (즉, 치료상 유효한) 양의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 임의로 알츠하이머병 또는 그와 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 하나 이상의 추가의 치료제와 추가로 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 실시양태에서, 이러한 작용제는 순차적으로 또는 함께 투여할 수 있다. 연관된 질환 또는 상태의 비제한적 예 및 적합한 추가의 치료 활성제의 비제한적 예는 상기 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 (즉, 치료상 유효한) 양의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 투여하는 것을 포함하는, 경도 인지 장애 ("MCI")를 치료하는 방법을 제공한다. 한 이러한 실시양태에서, 치료는 증상의 발병 전에 시작할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 경도 인지 장애를 예방하거나 또는 다르게는 그의 발병을 지연시키거나, 또는 관련된 실시양태에서, 알츠하이머병을 예방하거나 또는 다르게는 그의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 치료는 증상의 발병 전에, 일부 실시양태에서는 MCI 또는 알츠하이머병이 발병할 위험이 있는 환자에게 증상이 발병하기 상당히 전에 (예를 들어, 수개월 내지 수년 전에) 개시할 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 (즉, 치료상 유효한) 양의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을, MCI 또는 알츠하이머병의 증상의 발병 또는 임상적 또는 생물학적 증거 전에 (예를 들어, 수개월 내지 수년 전에), 치료 기간에 걸친 BACE 효소의 실질적 억제에 충분한 기간에 걸쳐 충분한 투여 빈도로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다운 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효한 (즉, 치료상 유효한) 양의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 투여하는 것을 포함하는, 다운 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물을 단일 패키지로 개별 용기에 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 1개의 용기는 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 포함하고, 또 다른 용기 (즉, 제2 용기)는 유효량의 또 다른 제약 활성 성분을 포함하며, 본 발명의 화합물 및 다른 제약 활성 성분의 조합된 양은 (a) 알츠하이머병을 치료하거나, 또는 (b) 신경계 조직 (예를 들어, 뇌)에서, 그 상에서 또는 그 주위에서 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하거나, 또는 (c) 신경변성 질환을 치료하거나, 또는 (d) BACE-1의 활성을 억제하는데 유효하다.
다양한 실시양태에서, 상기 및 하기 개시된 조성물 및 방법에서, 본 발명의 화합물(들)은 하기 기재된 본 발명의 예시적인 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 화합물들이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 Aβ 병리상태의 치료, 발병의 지연 및/또는 예방, 및/또는 하나 이상의 Aβ 병리상태의 하나 이상의 증상의 치료, 발병의 지연 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
정의
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 상호교환적으로 사용되어 동일한 구조를 기재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지의 여부와 관계없이 적용된다. 따라서 "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", 아릴알킬-, 알킬아릴-, "알콕시" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
본원에 기재된 본 발명의 다양한 실시양태에서, 실시양태와 관련하여 명확하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 것으로 이해될 것이다. 명확하게 채워지지 않은 모든 원자가는 수소로 채워지는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 다양한 실시양태에서, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 다른 것들과 독립적으로 선택된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 제공된 화학식의 가변기, 예컨대 고리 A 및 고리 B는 비치환되거나 또는 "1개 이상의" 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 고리 A는 비치환되거나 또는 1개 이상의 R2 기로 치환될 수 있고; 고리 B는 비치환되거나 또는 1개 이상의 R3 기로 치환될 수 있다. 치환기의 개수의 상한치 (어구 "1개 이상의 치환기"로 지칭됨)는 화학적으로 안정하고 화학적으로 중성인 모이어티를 생성할 치환기에 의한 대체에 이용가능한 관련 모이어티 (예를 들어, 고리 A 또는 고리 B) 상의 이용가능한 수소 원자의 개수인 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물의 다양한 화학식에서, 예를 들어 화학식 I에서, m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,
m은 0 이상이고,
n은 0 또는 1이고,
p는 0 이상이고,
여기서 m의 최대값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, p의 최대값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이다. 비제한적 예시로서, 고리 A가 
기인 경우에, m의 최대값은 5이다. 고리 A가 
기인 경우에, m의 최대값은 3이다. 고리 A가 
기인 경우에, m의 최대값은 4이다.
"환자"는 인간 및 비-인간 동물 둘 다를 포함한다. 비-인간 동물은 연구용 동물 및 반려 동물, 예컨대 마우스, 영장류, 원숭이, 대형 유인원, 개(canine) (예를 들어, 개(dog)) 및 고양이 (예를 들어, 집고양이)를 포함한다.
"제약 조성물" (또는 "제약상 허용되는 조성물")은 환자에게 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 이러한 조성물은 본 발명의 순수한 화합물 (또는 화합물들) 또는 그의 혼합물, 또는 그의 염, 용매화물, 전구약물, 이성질체 또는 호변이성질체를 함유할 수 있거나, 또는 이들은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제 목록으로부터 선택된 추가의 작용제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예를 들어 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
"할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하다.
"알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 쇄 중에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬 기는 쇄 중에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 기는 쇄 중에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"할로알킬"은 알킬 상의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 할로 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로알킬"은, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 대체된 1개 이상의 탄소 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통해 이루어진다. 적합한 이러한 헤테로원자는 O, S, S(O), S(O)2, 및 -NH-, -N(알킬)-을 포함한다. 비제한적 예는 에테르, 티오에테르, 아민 등을 포함한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄 중에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 기로부터 수소 원자의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다. 보다 일반적으로, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 등에서의 접미어 "엔"은 2가 모이어티를 나타내며, 예를 들어 -CH2CH2-는 에틸렌이고, 
는 파라-페닐렌이다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄 중에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다.
"알케닐렌"은 상기 정의된 알케닐 기로부터 수소의 제거에 의해 수득된 이관능성 기를 의미한다. 알케닐렌의 비제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 및 -CH=CHCH2-를 포함한다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. "모노시클릭 아릴"은 페닐을 의미한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하며, 고리 원자 중 1개 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (이는 다르게는 티오페닐로 지칭될 수 있음), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리돈일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴), 이미다졸릴 및 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아지닐), 및 그의 옥시드를 포함한다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 본원에 기재된 시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭한다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 시클로알킬의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알케닐은 본원에 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "모노시클릭 시클로알케닐"은 본원에 기재된 시클로알케닐 기의 모노시클릭 버전을 지칭하며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 비제한적 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하며, 고리계 내 원자 중 1개 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계에는 인접 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 내의 임의의 -NH는, 예컨대 예를 들어 -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호도 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 따라서, 용어 "옥시드"는 본원에 기재된 일반적 구조에서 가변기의 정의에 나타나는 경우에, 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드를 지칭한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클릴은 고리 중에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 =O 기는 본원에서 "옥소"로 지칭될 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리디논 (또는 피롤리돈): 
이다. 본원에 사용된 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 본원에 기재된 헤테로시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피페리딜, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤 및 피롤리디논, 및 그의 옥시드를 포함한다. 저급 알킬-치환된 옥세타닐의 비제한적 예는 모이어티: 
를 포함한다.
"헤테로시클로알케닐" (또는 "헤테로시클레닐")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리계 내 원자 중 1개 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자 (단독 또는 조합)이며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계에는 인접 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클레닐은 본원에 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로시클레닐"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클레닐은 고리 중에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 모이어티의 예는 피롤리데논 (또는 피롤론): 
이다. 본원에 사용된 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알케닐"은 본원에 기재된 헤테로시클로알케닐 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐 및 디히드로티오피라닐, 및 그의 옥시드를 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 히드록실 기가 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에 N 또는 S 기가 존재하지 않는다는 것에 주목하여야 한다. 
에서 2 및 5로 표시된 탄소에는 직접적으로 부착되어 있는 -OH가 존재하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "멀티시클릭 기"는 2개 (비시클릭), 3개 (트리시클릭) 또는 보다 많은 융합된 고리를 포함하는 융합된 고리계를 지칭하며, 여기서 융합된 고리계의 각각의 고리는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 융합된 고리 상의 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 (존재하는 경우) 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 도시된 각각의 하기 멀티시클릭 기는 비치환되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 단지 모 모이어티에 대한 부착 지점만이 파상선에 의해 도시되어 있다.
용어 멀티시클릭 기는 비시클릭 방향족 기를 포함한다. 비시클릭 방향족 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 
를 포함한다. 용어 멀티시클릭 기는 따라서, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 각각의 상기 고리 헤테로원자가 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)2, 및 N, O 및 S의 옥시드, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 비시클릭 헤테로방향족 기를 포함한다.
용어 멀티시클릭 기는 포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 포화 비시클릭 시클로알킬 기인 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
용어 멀티시클릭 기는 부분 불포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 부분 불포화 비시클릭 시클로알킬 기를 포함하는 멀티시클릭 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
용어 멀티시클릭 기는, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 각각의 상기 고리 헤테로원자가 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)2, 및 N, O 및 S의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 부분 또는 완전 포화 비시클릭 기를 포함한다.
용어 멀티시클릭 기는 방향족 트리시클릭 기, 시클로알킬 트리시클릭 기, 뿐만 아니라 헤테로방향족 및 부분 및 완전 포화 트리시클릭 기를 포함한다. 고리 헤테로원자를 포함하는 트리시클릭 기의 경우에, 상기 트리시클릭 기는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개)의 고리 헤테로원자를 포함하며, 여기서 각각의 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, S(O), S(O)2, 및 N, O 및 S의 옥시드로부터 선택된다.
"아릴알킬" (또는 "아르알킬")은 아릴 및 알킬이 이전에 기재된 바와 같은 것인 아릴-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 상기 용어 (및 유사 용어)는 모 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 "아릴알킬-"로서 (또는 "-알킬-아릴"로서) 기재될 수 있다. 유사하게, "헤테로아릴알킬", "시클로알킬알킬", "시클로알케닐알킬", "헤테로시클로알킬알킬", "헤테로시클로알케닐알킬" 등은 알킬 기를 통해 모 모이어티에 결합된 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 등을 의미한다. 바람직한 기는 저급 알킬 기를 함유한다. 이러한 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 비치환되고/거나 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
"알킬아릴"은 알킬 및 아릴이 이전에 기재된 바와 같은 것인 알킬-아릴- 기를 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 기를 포함한다. 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 톨릴이다. 모 모이어티에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"시클로알킬에테르"는 산소 원자 및 2 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 7원의 비-방향족 고리를 의미한다. 고리 탄소 원자는 고리 산소에 인접한 치환기가 할로, 또는 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 고리에 연결된 치환기를 포함하지 않는다는 조건 하에 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 모이어티를 의미한다. 적합한 시클로알킬알킬의 비제한적 예는 시클로헥실메틸, 아다만틸메틸, 아다만틸프로필 등을 포함한다.
"시클로알케닐알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 모이어티를 의미한다. 적합한 시클로알케닐알킬의 비제한적 예는 시클로펜테닐메틸, 시클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬" (또는 "헤테로시클로알킬알킬")은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티를 의미한다. 적합한 헤테로시클릴알킬의 비제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클레닐알킬"은 알킬 모이어티 (상기 정의됨)를 통해 모 코어에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클레닐 모이어티를 의미한다.
"알키닐알킬"은 알키닐 및 알킬이 이전에 기재된 바와 같은 것인 알키닐-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 기를 함유한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 기의 비제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 이전에 기재된 바와 같은 것인 헤테로아릴-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 기를 함유한다. 적합한 아르알킬 기의 비제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"히드록시알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 것인 HO-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 히드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함한다.
"시아노알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 것인 NC-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 시아노알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 시아노알킬 기의 비제한적 예는 시아노메틸 및 2-시아노에틸을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 기가 이전에 기재된 바와 같은 것인 알킬-O- 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알키옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 및 알킬로부터 유도된 기를 의미한다. 모 모이어티에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"스피로시클로알킬"은 단일 탄소 원자에서 모 모이어티에 부착되어 있는 시클로알킬 기를 의미한다. 모 모이어티가 시클로알킬인 스피로시클로알킬의 비제한적 예는 스피로 [2.5] 옥탄, 스피로 [2.4] 헵탄 등을 포함한다. 모 모이어티가 융합된 고리계를 연결하는 알킬 모이어티 (예컨대, 헤테로아릴 융합된 헤테로아릴알킬-에서의 알킬 모이어티)인 스피로시클로알킬의 비제한적 예는 스피로시클로알킬 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 기로 임의로 치환될 수 있다. 비제한적 스피로시클로알킬 기는 스피로시클로프로필, 스피로시클로부틸, 스피로시클로헵틸 및 스피로시클로헥실을 포함한다.
"스피로헤테로시클로알킬"은 단일 탄소 원자에서 모 모이어티에 부착되어 있는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 의미한다.
상기 관능기 중 임의의 것은 비치환되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로 임의로 치환된 것을 의미한다.
시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 융합된 시클로알킬알킬- 모이어티 등 상의 치환은 상기 기의 임의의 고리 부분 및/또는 알킬 부분 상의 치환을 포함한다.
가변기가 기에서 1회 초과로 나타나거나 (예를 들어, -N(R6)2에서의 R8), 또는 가변기가 본원에 제시된 구조에서 1회 초과로 나타나는 경우에, 가변기는 동일하거나 상이할 수 있다.
결합으로서의 선 
는 일반적으로, 예를 들어 (R)- 및 (S)- 입체화학을 함유하는 가능한 이성질체의 혼합물 또는 둘 중 하나를 나타낸다. 예를 들어,
본원에 사용된 바와 같은 파상선 
는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어 
와 같이 고리계 내로 그려진 선은 제시된 선 (결합)이 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
"옥소"는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐 또는 본원에 기재된 다른 고리, 예를 들어 
내의 고리 탄소에 이중 결합되어 있는 산소 원자로서 정의된다.
본 명세서에서, 고리계에는 다중 산소 및/또는 황 원자가 존재하며, 상기 고리계에는 어떠한 인접 산소 및/또는 황도 존재할 수 없다.
당업계에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 끝에 모이어티가 도시되지 않은 특정한 원자로부터 그려진 결합은 달리 언급되지 않는 한, 상기 원자에 대한 그 결합을 통해 결합되어 있는 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어,
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그를 포함하는 조성물은 단리 및/또는 정제된 형태로 존재한다. 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리 및 정제된 형태"는 생체내 또는 의약 용도에 적합하고/거나 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화가능한 충분한 순도로, 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 물리적 상태를 지칭한다.
본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족시키지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 개수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다는 것이 이해될 것이다.
화합물 중의 관능기가 "보호된" 것으로 일컬어지는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 전구약물 및/또는 용매화물을 제공한다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 수득하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공되어 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 상기 언급된 질환을 억제하고 이에 따라 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 유효한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기재하도록 의도된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서의 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이, 예컨대 피리딘 또는 이미다졸에 제한되지는 않는 염기성 모이어티 및 예컨대 카르복실산에 제한되지는 않는 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 다른 염도 또한 유용할지라도, 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학상 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 의해 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 대해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르를 제공한다. 이러한 에스테르는 하기 군을 포함한다: (1) 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르, 여기서 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택됨; (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1-20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같이, 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 호변이성질체를 제공한다. 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는, 존재하는 경우에, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 거울상이성질체를 공급한다. 부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체이성질체 포함), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내의 실시양태로서 고려되며, 마찬가지로 위치 이성질체 (예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)도 고려된다. (예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.)
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
또 다른 실시양태는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 1종 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 본원에 나열된 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소-농축된 화합물은, 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원에서 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 적합한 투여량 및 투여 형태를 제공한다. 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하기 위한 적합한 용량은 당업자, 예를 들어 담당의, 약사 또는 다른 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 환자 건강, 연령, 체중, 투여 빈도, 다른 활성 성분과의 사용, 및/또는 상기 화합물이 투여되는 적응증에 따라 달라질 수 있다. 용량은 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 500 mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.01 내지 약 25 mg/kg 체중/일이다. 또 다른 실시양태에서, 제제의 단위 용량 중 활성 화합물의 양은 특정한 적용에 따라 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 달라지거나 또는 조정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여를 위한 전형적인 권고된 1일 투여 요법은 2 내지 4회의 분할 용량으로 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 200 mg/일의 범위일 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여의 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체구 뿐만 아니라 치료할 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하는 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다.
하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 당업자 또는 환자 선호도에 의해 결정된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제 전 또는 후에 투여될 수 있다.
고정 용량으로 제제화되는 경우에, 이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 그의 투여량 범위 내의 다른 제약 활성제 또는 치료제를 사용한다.
따라서, 또 다른 실시양태는 소정량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 유효량의 상기 기재된 하나 이상의 추가의 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 특정의 검정은 본 문헌의 다른 곳에 예시되어 있다.
또 다른 실시양태는 순수한 화학물질로서의 또는 임의로 추가의 성분을 추가로 포함하는, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 유화액을 위한 감미제 및 불투명화제의 첨가가 예로서 언급될 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
또 다른 실시양태는 경피 전달을 위해 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유화액의 형태를 취할 수 있고, 이러한 목적을 위해 당업계에서 통상적인 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
또 다른 실시양태는 피하 전달을 위해 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 경구 전달에 적합한 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이는 단위 투여 형태로 제조되는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 제제에 대해 유리할 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다. 그의 상응하는 사용 방법과 함께, 각각의 상기 대안은 본 발명의 다양한 실시양태에 포함되는 것으로 간주된다.
제조 실시예
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 하기 반응식은 전형적인 절차를 나타내지만, 당업자는 다른 절차도 또한 적합할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 반응은 출발 물질의 소모에 대한 모니터링을 포함할 수 있고, 박층 크로마토그래피 (TLC) 및 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법 (LCMS)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 상기 모니터링을 위한 다수의 방법이 존재하며, 당업자는 하나의 방법이 명시되어 있는 경우에, 다른 비제한적 방법이 대체될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
기술, 용매 및 시약은 하기와 같이 그의 약어에 의해 지칭될 수 있다:
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II): PdCl2dppf
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드: EDCI
1,2-디메톡시에탄: DME
2-(트리메틸실릴)에탄올: TMS에탄올
2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐: Teoc
3-클로로퍼옥시벤조산: mCPBA
아세토니트릴: MeCN
알릴 카르바메이트: Alloc
수성: aq.
기압: atm
벤질: Bn
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드: BOPCl
n-부틸리튬: n-BuLi
센티미터: cm
질산암모늄세륨: CAN
진한: conc.
디클로로메탄: DCM
2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐: Xphos
디이소프로필아민: iPr2NH
디이소프로필에틸아민: DIEA 또는 iPr2NEt
디메틸아세트아미드: DMA
디메틸포름아미드: DMF
디메틸술폭시드: DMSO
디페닐포스포릴 아지드: DPPA
에테르 또는 디에틸 에테르: Et2O
에틸: Et
에틸 아세테이트: AcOEt 또는 EtOAc 또는 EA
에틸 알콜: EtOH
실시예: Ex. 또는 ex.
그램: g
고성능 액체 크로마토그래피: HPLC
고해상도 질량 분광측정법: HRMS
시간: hrs 또는 h
철(III) 아세틸아세토네이트: Fe(acac)3
억제: Inh.
액체 크로마토그래피 질량 분광측정법: LCMS
리튬 디이소프로필아미드: LDA
메탄술포닐 클로라이드: MeSO2Cl
메탄올: MeOH
메틸 마그네슘 브로마이드: MeMgBr
마이크로리터: μl 또는 μL
밀리그램: mg
밀리리터: mL
밀리몰: mmol
N-브로모숙신이미드: NBS
n-부틸리튬: nBuLi 또는 n-BuLi
핵 자기 공명 분광분석법: NMR
아세트산팔라듐 (II): Pd(OAc)2
파라메톡시 벤질: PMB
석유 에테르: PE
정제용: prep
체류 시간: tR
역상: RP
실온 (주위, ~25℃): rt 또는 RT
초임계 유체 크로마토그래피: SFC
tert-부톡시카르보닐: t-Boc 또는 Boc
테트라히드로푸란: THF
박층 크로마토그래피: TLC
트리에틸아민: Et3N 또는 TEA
트리플루오로아세트산: TFA
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4-6-트리옥시드 (1-프로판포스폰산 무수물): T3P
방법 1
단계 1
50% 수성 수산화나트륨 (14 mL, 175 mmol) 중 메틸술포닐아세토니트릴 1 (1.00 g, 8.39 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 (0.228 g, 0.839 mmol)의 실온 혼합물에 1,2-디브로모에탄 (0.72 mL, 8.32 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석한 다음, EtOAc (1 x 75 mL, 1 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 2 (0.85 g, 5.56 mmol)를 수득하였다.
단계 2
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (2.4 mL, 6.00 mmol)의 -78℃ 용액에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2 (0.84 g, 5.79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 -78℃ 용액을 50분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3 (1.66 g, 5.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 조 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (100 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배)에 이어서 SFC 정제 (키랄팩(Chiralpak) 250 x 21 mm AD-H 칼럼, 20% 이소프로판올 / CO2, 50 g / 분, 타르(Thar) SFC 정제용 80 시스템 상)에 의해 정제하여 4a (0.572 g), 및 4a 및 4b의 7 : 10 혼합물 (0.059 g)을 수득하였다.
단계 3
메탄올 (13 mL) 중 4a (0.57 g, 1.32 mmol)의 0℃ 용액에 디옥산 중 4 M HCl의 용액 (3.30 mL, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 몇 분 후에 제거하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 물질을 에탄올 중에 용해시킨 다음, 재농축시켰다. 이러한 조 5를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 4
에탄올 (13 mL) 중 5 (0.481 g, 1.32 mmol) 및 염화구리 (I) (0.137 g, 1.39 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일조에 넣었다. ~ 2시간 후, 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 및 2 M 수성 NaOH와 함께 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2 50 g, 0-7.5% 메탄올 / CH2Cl2 구배, 0.1% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 6 (0.345 g, 1.06 mmol)을 수득하였다.
단계 5
테트라히드로푸란 (5.2 mL) 및 에탄올 (1.3 mL) 중 6 (0.34 g, 1.04 mmol) 및 아세트산 (0.30 mL, 5.24 mmol)의 0℃ 혼합물에 아연 분진 (0.68 g, 10.4 mmol)을 2.5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1-2분 후에 빙조로부터 제거한 다음, 70℃ 오일조에 넣었다. 70℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 셀라이트(Celite)의 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트 플러그를 메탄올로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 이러한 조 물질을 메탄올 / CH2Cl2 중에 용해시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2 50 g, 2-10% 메탄올 / CH2Cl2 구배, 0.1% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 아닐린 7 (0.284 g, 0.956 mmol)을 수득하였다.
단계 6
DMF (1.9 mL) 중 아닐린 7 (56 mg, 0.188 mmol) 및 5-클로로-2-피리딘 카르복실산 (39 mg, 0.248 mmol)의 0℃ 용액에 T3P (EtOAc 중 50%, 0.17 mL, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 냉각조를 제거하였다. 1.5시간 후, 반응 용액을 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 조 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2 23 g, 0-7.5% 메탄올 / CH2Cl2 구배, 0.1% NH4OH 함유)에 의해 정제하여 실시예 1 (57 mg, 0.13 mmol)을 수득하였다.
하기 표 1의 실시예는 방법 1, 단계 6에 따라 필요한 카르복실산을 사용하여 아닐린 7로부터 제조하였다:
<표 1>
방법 2
단계 1
DMF (100 mL) 중 메틸술포닐아세토니트릴 1 (5.00 g, 42.0 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.478 g, 2.10 mmol) 및 탄산칼륨 (14.5 g, 105 mmol)의 실온 혼합물에 1,3-디브로모프로판 (4.3 mL, 42 mmol)을 ~2분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석한 다음, 40% EtOAc / 헥산 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (4 x 200 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 합하고, EtOAc (2 x 400 mL)로 추가로 추출하였다. 이들 EtOAc 세척물을 합하고, 물 (300 mL)로 세척하고, 염수 (300 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 후속 반응에 사용하기에 충분한 순도의 8 (5.27 g, 29.8 mmol)을 수득하였다.
단계 2
헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (13.8 mL, 34.5 mmol) 및 THF (32 mL)의 -78℃ 용액에 THF (50 mL) 중 술폰 8 (5.26 g, 33.0 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 생성된 용액에 THF (50 mL) 중 이민 3 (9.46 g, 33.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2.5시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하였다. 냉각조를 제거한 다음, 추가의 포화 수성 NH4Cl (75 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EtOAc (1 x 250 mL, 2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배)에 의해 정제하여 9b와의 45 : 1 혼합물로서의 9a (3.62 g), 뿐만 아니라 9a 대 9b의 3.5 : 1 혼합물인 샘플 2.51 g을 수득하였다.
단계 3
방법 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 9a를 아민 10으로 전환시켰다.
단계 4
방법 1의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 아민 10을 시클릭 아미딘 11로 전환시켰다.
단계 5
방법 1의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여, 시클릭 아미딘 11을 아닐린 12로 전환시켰다.
단계 6
방법 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 아닐린 12를 실시예 6으로 전환시켰다.
하기 표 2의 실시예는 방법 1, 단계 6에 따라 필요한 카르복실산을 사용하여 아닐린 12로부터 제조하였다:
<표 2>
방법 3
단계 1
방법 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 1,2-디브로모에탄 대신에 1,4-디브로모부탄을 사용함으로써, 화합물 13을 화합물 1로부터 제조하였다.
단계 2
방법 1의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 13을 화합물 14로 전환시켰다.
단계 3
방법 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 14를 아민 15로 전환시켰다.
단계 4
방법 1의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 아민 15를 시클릭 아미딘 16으로 전환시켰다.
단계 5
메탄올 (70 mL) 중 시클릭 아미딘 16 (1.75 g, 4.92 mmol)의 용액을 Pd/C (0.175 g, 0.164 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 1 atm H2 (벌룬) 하에 수소화시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2 50 g, 0 → 10% CH2Cl2/MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 아닐린 17 (0.83g)을 수득하였다.
단계 6
방법 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 17을 5-클로로피콜린산과 커플링시킴으로써 실시예 12를 수득하였다.
하기 표 3의 실시예는 방법 1, 단계 6에 따라 필요한 카르복실산을 사용하여 아닐린 17로부터 제조하였다:
<표 3>
방법 4
단계 1
방법 1의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고 1,2-디브로모에탄 대신에 1,5-디브로모펜탄을 사용하여, 화합물 18을 화합물 1로부터 제조하였다.
단계 2
방법 1의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 18을 화합물 19a 및 19b로 전환시켰다.
단계 3
방법 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 19a를 아민 20으로 전환시켰다.
단계 4
방법 1의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 아민 20을 시클릭 아미딘 21로 전환시켰다.
단계 5
방법 3의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여, 시클릭 아미딘 21을 아닐린 22로 전환시켰다.
단계 6
방법 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 아닐린 22를 5-클로로피콜린산과 커플링시킴으로써 실시예 24를 수득하였다.
하기 표 4의 실시예는 방법 1, 단계 6에 기재된 절차를 따라 적절한 카르복실산을 사용하여 아닐린 22로부터 제조하였다:
<표 4>
방법 5
단계 1
나트륨 금속 (524 mg, 22.8 mmol)을 실온에서 무수 메탄올 (15 mL)에 조금씩 첨가하였다. 나트륨이 소모된 후, 혼합물을 빙조에서 5분 동안 냉각시켰다. 이러한 용액에 DMF 8 mL 중 화합물 1 (1.0 g, 8.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 냉각조에서 15분 동안 교반한 후, 2-클로로에틸 에테르 (1.26 mL, 10.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반한 다음, 70℃에서 추가로 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 23 (1.5 g)을 수득하였다.
단계 2
방법 1의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 23을 화합물 24로 전환시켰다.
단계 3
방법 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 24를 아민 25로 전환시켰다.
단계 4
방법 1의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 아민 25를 시클릭 아미딘 26으로 전환시켰다.
단계 5
방법 3의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여, 시클릭 아미딘 26을 아닐린 27로 전환시켰다.
단계 6
방법 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 아닐린 27을 5-플루오로피콜린산과 커플링시킴으로써 실시예 30을 수득하였다.
하기 표 5의 실시예는 방법 1, 단계 6에 기재된 절차를 따라 적절한 카르복실산을 사용하여 아닐린 27로부터 제조하였다:
<표 5>
방법 5A
단계 1
0℃에서 THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (3.57 mL, 25.3 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (9.63 ml, 24.07 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 LDA 용액을 -78℃로 냉각시키고, 2 mL THF 중 화합물 5A-1 (1.0 g, 12.04 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF 1 mL 중 MeSSMe (2.18 mL, 24.07 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 40 g)에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 정제함으로써 화합물 5A-2 (161 mg)를 수득하였다.
단계 2
DCM 중 화합물 5A-2 (0.16 g, 1.239 mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA (0.611 g, 2.477 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 5A-3 150 mg을 수득하였다.
단계 3
방법 1의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 5A-3을 화합물 5A-4로 전환시켰다.
단계 4
방법 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 5A-4를 아민 5A-5로 전환시켰다.
단계 5
방법 1의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 5A-5를 화합물 5A-6으로 전환시켰다.
단계 6
방법 3의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 5A-6을 아민 5A-7로 전환시켰다.
단계 7
방법 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 5-메톡시피라진-2-카르복실산을 사용하여 화합물 5A-7을 실시예 35b로 전환시켰다.
방법 6
단계 1
-78℃에서 THF (60 mL) 중 13 (5.19 g, 30.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (12 mL, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (23 mL) 중 28 (4.8 g, 14.99 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 40 mL 및 물 160 mL에 부었다. 층을 분리한 후, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 0 → 100% 구배로 용리하여 정제함으로써 화합물 29 4.81 g을 수득하였다.
단계 2
0℃에서 MeOH (100 mL) 중 29 (4.1 g, 8.31 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (34 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 아민 30 2.84 g을 수득하였다.
단계 3
EtOH (7.0 mL) 중 아민 30 (389.5 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 CuCl (178 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 1N 수성 NaOH로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 시클릭 아미딘 31 210 mg을 수득하였다.
단계 4
에탄올 (2.0 mL) 및 톨루엔 (2.0 mL) 중 시클릭 아미딘 31 (100 mg, 0.257 mmol), 3-시아노페닐보론산 (56.6 mg, 0.385 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.400 mmol, 2M)으로 처리하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95/5/1)로 용리하여 정제함으로써 실시예 36 99.0 mg을 수득하였다.
하기 표 6의 실시예는 방법 6, 단계 4에 기재된 절차를 따라 필요한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 시클릭 아미딘 31로부터 제조하였다.
<표 6>
방법 6A
단계 1
방법 6의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 8을 화합물 6A-1로 전환시켰다.
단계 2
방법 6의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 6A-1을 아민 6A-2로 전환시켰다.
단계 3
방법 6의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 6A-2를 아민 6A-3으로 전환시켰다.
단계 4
실온에서 질소 하에 EtOH (16 mL) 중 화합물 6A-3 (800 mg, 2.13 mmol)의 혼합물에 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.111 mL, 0.704 mmol)에 이어서 나트륨 아지드 (416 mg, 6.40 mmol), 아스코르브산나트륨 (1.42 mL, 0.938 mmol) 및 물 (1.6 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 탈기하고, 배기시키고, 질소로 충전시켰다. 황산제2구리 (74.9 mg, 0.469 mmol)를 첨가하고, 용기에 응축기를 장착시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 100 g)에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH로 용리하여 정제함으로써 화합물 6A-4 (158 mg)를 수득하였다.
단계 5
화합물 6A-4 (25 mg, 0.074 mmol), 페닐아세틸렌 (8.14 μl, 0.074 mmol), 물 (148 μL) 및 t-BuOH (148 μL)를 4 mL 바이알에 첨가하고, 이어서 새로이 제조한 아스코르브산나트륨 용액 (22. μL, 0.022 mmol)을 첨가한 다음, 황산구리 1수화물 (0.40 mg, 2.22 μmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 12g)에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH로 용리하여 정제함으로써 실시예 39a (13 mg)를 수득하였다.
하기 표 6A의 실시예는 방법 6A, 단계 5에 기재된 절차를 따라 필요한 아세틸렌을 사용하여 화합물 6A-4로부터 제조하였다.
<표 6A>
방법 7
CH2Cl2 (1 mL) 중 실시예 39 (48.9 mg, 0.088 mmol)의 용액을 TFA (0.9 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (4 g, 미리 패킹됨) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0 → 60%의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (95/5/1)로 용리하여 정제함으로써 실시예 40 37.5 mg을 수득하였다.
방법 8
-78℃에서 THF (2.0 mL) 중 31 (50.6 mg, 0.130 mmol)의 용액에 nBuLi (0.16 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 n-BuLi (0.16 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (1000 μm SiO2)를 이용하여 EtOAc로 용리함으로써 정제하여 실시예 41 13.2 mg을 수득하였다.
방법 9
단계 1
-78℃에서 THF (130 mL) 중 화합물 13 (1.00 g, 5.77 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.3 mL, 5.75 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 이민 32 (1.0 g, 2.92 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (20 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0 → 100%)으로 용리하여 정제함으로써 화합물 33 743 mg을 수득하였다.
단계 2
메탄올 (12 mL) 중 33 (742 mg, 1.44 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (0.118 mL, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 아민 34를 HCl 염으로서 수득하였다.
단계 3
에탄올 (10 mL) 중 아민 34 (640 mg, 1.43 mmol)의 현탁액에 CuCl (256 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 1N 수성 NaOH로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 시클릭 아미딘 35 460 mg을 수득하였다.
단계 4
톨루엔/EtOH (2 mL/2 mL) 중 시클릭 아미딘 35 (107 mg, 0.260 mmol), 3-시아노피리딘 보론산 (89.7 mg, 0.390 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.026 mmol)의 혼합물에 2M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 TLC (2000 μm SiO2)에 의해 DCM/MeOH/NH4OH (95/5/1)로 용리하여 정제함으로써 실시예 42를 수득하였다.
하기 표 7의 실시예는 방법 9, 단계 4에 기재된 절차를 따라 필요한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 화합물 35로부터 제조하였다.
<표 7>
방법 10
단계 1
방법 9의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 술폰 18을 화합물 36으로 전환시켰다.
단계 2
방법 9의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 36을 아민 37로 전환시켰다.
단계 3
방법 9의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 아민 37을 시클릭 아미딘 38로 전환시켰다.
단계 4
톨루엔/에탄올 (3mL/3mL) 중 시클릭 아미딘 38 (0.1 g, 0.235 mmol)의 용액에 7-메톡시-1H-인돌-2-보론산 피나콜 에스테르 (0.083 g, 0.305 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 수성 Na2CO3 용액 (2M, 0.24 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 30초 동안 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.041 g, 0.035 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30초 동안 탈기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드에 통과시켰다. 여과물을 농축시키고; 잔류물을 정제용 TLC에 의해 3% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제하고, 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 0-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제함으로써 실시예 44 47 mg을 수득하였다.
하기 표 8의 실시예는 방법 10, 단계 4에 기재된 절차를 따라 필요한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 화합물 38로부터 제조하였다.
<표 8>
방법 11
단계 1
방법 9의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 술폰 23을 화합물 39로 전환시켰다.
단계 2
방법 9의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 39를 아민 40으로 전환시켰다.
단계 3
방법 9의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 아민 40을 시클릭 아미딘 41로 전환시켰다.
단계 4
톨루엔/에탄올 (3mL/3mL) 중 시클릭 아미딘 41 (0.095 g, 0.222 mmol)의 용액에 7-메톡시-1H-인돌-2-보론산 피나콜 에스테르 (0.055 g, 0.289 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 Na2CO3 용액 (2M, 0.22 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 30초 동안 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.038 g, 0.033 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 35분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드에 통과시켰다. 여과물을 농축시키고; 잔류물을 실리카 겔 정제용 TLC에 의해 4% 7N NH3-MeOH /CH2Cl2로 용리하여 정제함으로써 화합물 실시예 48 50 mg을 수득하였다.
하기 표 9의 실시예는 방법 11, 단계 4에 기재된 절차를 따라 필요한 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 화합물 41로부터 제조하였다.
<표 9>
방법 12
단계 1
방법 9의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 술폰 8을 화합물 42로 전환시켰다.
단계 2
방법 9의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 42를 아민 43으로 전환시켰다.
단계 3
방법 9의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 아민 43을 시클릭 아미딘 44로 전환시켰다.
단계 4
톨루엔 (1.25 mL), 에탄올 (1.25 mL) 및 물 중 2 M 탄산나트륨 (0.503 mL, 1.01 mmol) 중 시클릭 아미딘 44 (0.200 g, 0.503 mmol), 7-메톡시-1H-인돌-2-보론산 피나콜 에스테르 (0.179 g, 0.654 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.041 g, 0.050 mmol)의 혼합물을, 몇 분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링함으로써 탈기하였다. 이어서, 이러한 탈기된 혼합물을 밀봉하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (50 g 카트리지, 0 - 10% 메탄올 / 0 - 1% NH4OH / CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 샘플을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (23 g 카트리지, 0 - 100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배)에 의해 추가로 정제하여 실시예 58 (13.8 mg, 0.028 mmol)을 수득하였다.
하기 표 10의 실시예는 방법 12, 단계 4에 기재된 절차를 따라 필요한 보론산 또는 보론산 에스테르를 사용하여 화합물 44로부터 제조하였다.
<표 10>
방법 13
단계 1
-42℃에서 진한 H2SO4 (93-98%, 360 mL)의 기계적으로 교반된 슬러리에 2'-플루오로-아세토페논 45 (90.0 g, 652 mmol) 및 진한 H2SO4 (129 mL) 중 발연 질산 (53.1 mL)의 용액을 적가하였다. 슬러리를 -42℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 1.3 kg에 천천히 부었다. 혼합물에 물 (1 L)을 첨가하였다. 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 모든 얼음이 녹은 후, 생성물을 여과를 통해 수집하였다. 고체를 EtOAc로 용해시켰다. 유기 층을 5% Na2CO3 (2 x 300 mL), 물 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이것을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 46 (115 g)을 고체로서 수득하였다.
단계 2
THF (900 mL) 중 화합물 46 (115 g, 628 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (87.7 g, 691 mmol) 및 Ti(OEt)4 (315 g, 1.38 mol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음 (3 kg)에 부었다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 15% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 3 (154 g)을 수득하였다.
표 11의 케티민은 방법 13, 단계 2에 약술된 절차에 따라 필요한 케톤으로부터 제조하였다:
<표 11>
1-(5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)에타논 (표 11의 케톤, 항목 2)은 하기와 같이 제조하였다: MeOH (100 mL) 중 메틸 3-클로로티오펜-2-카르복실레이트 (50 g, 0.28 mol)의 용액에 수성 NaOH의 용액 (2M) (400 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 제거한 후, 수층을 에테르로 세척하고, 2 N HCl로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-클로로티오펜-2-카르복실산 45 g을 수득하였다.
건조 THF 400 mL 중 DIPA (26.3 g, 0.26 mol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi의 용액 (104 mL, 0.26 mol, n-헥산 중 2.5M)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 LDA 용액에 -78℃에서 THF (50 mL) 중 3-클로로티오펜-2-카르복실산 (21 g, 0.13 mol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 1,2-디브로모-에탄 (48.9 g, 0.26 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 혼합물을 수성 HCl 용액에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-3-클로로티오펜-2-카르복실산 25 g을 수득하였다.
피리딘 (500 mL) 중 화합물 3 (50 g, 0.21 mol)의 용액에 0℃에서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (40.4 g, 0.42 mol) 및 EDCI (87 g, 0.42 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4 35 g을 60% 수율로 수득하였다.
THF (10 mL) 중 5-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (1 g, 3.5 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 실온에서 MeMgBr (1.1 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 1-(5-브로모-3-클로로티오펜-2-일)에타논 0.6 g을 수득하였다.
방법 14
단계 1
NaH (6.04g, 오일 중 60%, 151 mmol)를 헥산으로 세척하고, THF (45 mL) 중에 현탁시키고, -20℃로 냉각시켰다. 화합물 1을 조금씩 첨가하고, -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 1-클로로-2-(클로로메톡시)에탄 (7.44g, 55.4 mmol)을 -20℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 14-1 (8.86g)을 수득하였다.
단계 2
방법 1의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 14-1을 화합물 14-2a 및 14-2b의 혼합물로 전환시켰다. SFC 정제 (키랄팩 250 x 21 mm AD-H 칼럼, 20% 이소프로판올 / CO2, 50 g / 분, 타르 SFC 정제용 80 시스템 상)하여 14-2a 및 14-2b를 수득하였다.
단계 3
방법 1의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 14-2a를 아민 14-3으로 전환시켰다.
단계 4
방법 1의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 아민 14-3을 시클릭 아미딘 14-4로 전환시켰다.
단계 5
방법 3의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여, 시클릭 아미딘 14-4를 아닐린 14-5로 전환시켰다.
단계 6
방법 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 아닐린 14-5를 5-메톡시피라진-2-카르복실산과 커플링시켜 실시예 62를 수득하였다.
방법 14A
방법 14, 단계 3-6에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 14-2b를 실시예 63으로 전환시켰다.
하기 표 12의 실시예는 방법 14, 단계 3-6에 기재된 절차에 따라 단계 6에서 필요한 카르복실산을 사용하여 적절하게 화합물 14-2a 또는 14-2b로부터 제조하였다.
<표 12>
방법 14B
단계 1
톨루엔/THF (1:1) 30 mL 중 화합물 14-1 (6.62 g, 37.8 mmol)의 용액을 -78℃ 조에 5분 동안 침지시켰다. 이어서, LiHMDS (헥산 중 1.0 M, 36.8 mL, 36.8 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 60분 동안 교반한 후, 톨루엔/THF (1:1) 30 mL 중 술핀이민 32 (7.0 g, 20.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 -78℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 60 mL로 켄칭하고, 물 100 mL로 희석하였다. 상을 분리하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 180 g, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 14B-1 (1.7 g)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 2
DCM 16 mL 중 화합물 14B-1 (1.68 g, 3.24 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl 10 mL를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 14B-2를 HCl 염 (1.82 g)으로서 수득하였다.
단계 3
화합물 14B-2 (1.82 g, 4.40 mmol)를 에탄올 20 mL 중 CuCl (871 mg, 8.80 mmol)과 합하고, 질소 하에 85℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1N NaOH와 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 80g)에 의해 DCM 중 0-5% MeOH로 용리하여 정제함으로써 화합물 14B-3a 및 화합물 14B-3b의 혼합물 (1.24 g)을 수득하였다. 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
단계 4
방법 9의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 14B-3a 및 14B-3b를 각각 실시예 62f 및 실시예 63e로 개별적으로 전환시켰다.
하기 표 12A의 실시예는 방법 9, 단계 4에 기재된 절차를 따라 필요한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 적절하게 화합물 14B-3a 또는 14B-3b로부터 제조하였다.
<표 12A>
방법 15
단계 1
방법 9의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 술폰 2를 화합물 15-1로 전환시켰다.
단계 2
방법 9의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 15-1을 아민 15-2로 전환시켰다.
단계 3
방법 9의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 아민 15-2를 시클릭 아미딘 15-3으로 전환시켰다.
단계 4
톨루엔 (0.65 mL), 에탄올 (0.65 mL) 및 물 중 2 M 탄산나트륨 (0.261 mL, 0.521 mmol) 중 15-3 (0.100 g, 0.261 mmol), 7-메톡시-1H-인돌-2-보론산 피나콜 에스테르 (0.107 g, 0.391 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 - 디클로로메탄 착물 (0.021 g, 0.026 mmol)의 혼합물을, 몇 분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링함으로써 탈기하였다. 이어서, 이러한 플라스크를 밀봉하고, 즉시 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 소결 카트리지를 통해 여과하고, 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 생성된 샘플을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g SiO2, 0-100% 에틸 아세테이트 / 헥산 구배)에 이어서 추가의 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (24 g SiO2, 0-70%의 10% 메탄올 / 1% NH4OH / CH2Cl2 + CH2Cl2 구배)에 적용시켜 실시예 64 (0.013 g)를 수득하였다.
하기 표 13의 실시예는 방법 15, 단계 4 또는 방법 9, 단계 4에 기재된 절차를 따라 필요한 보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 화합물 15-3으로부터 제조하였다.
<표 13>
방법 16
단계 1
DCM (10 mL) 중 44 (1.0 g, 2.51 mmol)의 용액에 TEA (0.38 g, 3.75 mmol) 및 (Boc)2O (0.62 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/ EA (5:1)로 용리하여 정제함으로써 16-1 (1.1 g)을 수득하였다.
단계 2
0℃에서 THF 중 화합물 16-1의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬의 헥산 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, CO2 기체를 반응물을 통해 5분 동안 버블링하고, 이 때 냉각조를 제거하였다. 실온으로 가온한 후, 1N HCl 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 16-2를 수득하였다.
단계 3
방법 1의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 16-2를 2-아미노-6-메틸피리딘과 커플링시켜 16-3을 수득하였다.
단계 4
TFA : 디클로로메탄 (1 : 1) 중 화합물 16-3의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 실시예 66을 수득하였다.
방법 16 단계 3 및 4에 기재된 절차를 따라, 하기 표 14에 도시된 실시예를 단계 3에서 적절한 아닐린을 사용하여 화합물 16-2로부터 제조하였다. 다르게는, 화합물 16-2를 방법 18에 기재된 바와 같이 제조하였고, 표 14의 실시예를 방법 24에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 16-2로부터 제조할 수 있었다.
<표 14>
방법 17
단계 1
반응 용기에 화합물 38 (1.35 g, 3.17 mmol), NaOAc (390 mg, 4.76 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 부가물 (259 mg, 0.317 mmol)을 MeOH 10 mL와 함께 채웠다. 용기를 질소로 3회 퍼징하고, 이어서 CO로 3회 퍼징하였다. 이것을 80℃에서 200 psi CO 하에 12시간 동안 가열하였다. 이것을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 17-1 (2.17 g)을 수득하였다.
단계 2
화합물 17-1 (조물질, 2.17 g)을 DCM 20 mL에 넣었다. TEA (0.75 mL, 5.36 mmol)에 이어서 Boc2O (1.75 g, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 정제용 TLC에 의해 2% MeOH/DCM으로 용리하여 정제함으로써 화합물 17-2 (1.43 g)를 수득하였다.
단계 3
THF 15 mL 중 화합물 17-2 (1.42 g, 2.81 mmol)의 용액에 LiOH 용액 (2 M, 8.4 mL, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 이것을 EtOAc (70 mL X3)로 추출하고; 합한 유기 추출물을 0.1 N HCl에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이것을 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 화합물 17-3 (1.28 g)을 수득하였다.
방법 18
단계 1
방법 17의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 44를 18-1로 전환시켰다.
단계 2
방법 17의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 18-1을 18-2로 전환시켰다.
단계 3
방법 17의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 18-2를 16-2로 전환시켰다.
방법 19
단계 1
방법 17의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 15-1을 19-1로 전환시켰다.
단계 2
방법 17의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 19-1을 19-2로 전환시켰다.
단계 3
방법 17의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 19-2를 19-3으로 전환시켰다.
방법 20
단계 1
방법 14의 단계 6에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 14-8을 실시예 72로 전환시켰다.
단계 2
톨루엔 15 mL 중 실시예 72 1.15 g (2.37 mmol) 및 라웨슨 시약 0.96 g (2.37 mmol)의 현탁액을 환류 하에 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고; 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2 120 g: CH2Cl2 중 0-5% MeOH 플러스 1% NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 20-1 (0.61 g)을 수득하였다.
단계 3
MeCN 15 mL 중 티오아미드 20-1 0.61 g (1.22 mmol) 및 TMSONH2 0.40 g (3.42 mmol)의 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 DCM 중 7% MeOH로 용리하여 정제함으로써 화합물 20-2 (0.21 g)를 수득하였다.
단계 4
DMF 4 mL 중 화합물 20-2 (0.21 g, 0.42 mmol)의 용액에 K2CO3 0.116 g (0.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 메틸렌 클로라이드 중 5% MeOH로 용리하여 정제함으로써 실시예 73 (0.17 g)을 수득하였다.
방법 21
단계 1
0℃에서 CH3CN/DCM/H2O (100 mL/100 mL/150 mL) 중 화합물 21-1 (5 g, 62 mmol) 및 RuCl3 (0.25 g, 1.4 mmol)의 용액에 NaIO4 (47.3 g, 250 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 의해 정제하여 화합물 21-2 4.5 g을 수득하였다.
단계 2
MeOH 50 mL 중 화합물 21-2 (5 g, 53 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (3 g, 79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 반응 혼합물로부터 제거하고, EtOAc (150 mL) 및 물 (100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 21-3 4.8 g을 수득하였다.
단계 3
0℃에서 DMF (60 mL) 중 NaH (2.7 g, 68 mmol)의 현탁액에 화합물 21-3 (5 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, DMF (10 mL) 중 PMBCl (9.7 g, 62 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 10: 1)에 의해 정제하여 화합물 21-4 10 g을 수득하였다.
단계 4
-78℃에서 THF (50 mL) 중 화합물 21-4 (5 g, 23 mmol)의 용액에 LiHMDS (35 mL, 35 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 1,2-디메틸디술피드 (2.6 g, 28 mmol)를 첨가하고, 이러한 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 21-5 5 g을 수득하였다.
단계 5
0℃에서 H2O (40 mL) 중 옥손 (5.8 g, 9.5 mmol)의 용액에 MeOH (40 mL) 중 화합물 21-5 (2.5 g, 9.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 의해 정제하여 화합물 21-6 2 g을 수득하였다.
단계 6
-78℃에서 THF (10 mL) 중 화합물 21-6 (296 mg, 1.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.45 mL, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반한 다음, THF (1 mL) 중 화합물 3 (286 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 21-7 300 mg을 수득하였다.
단계 7
0℃에서 DCM (20 mL) 중 화합물 21-7 (2 g, 3.4 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 21-8 1 g을 수득하였다.
단계 8
EtOH (10 mL) 중 화합물 21-8 (200 mg, 0.42 mmol) 및 CuCl (69 mg, 0.69 mmol)의 현탁액을 N2 하에 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼 150x20mm, 5μm; 이동상 A = 물, 0.075% v/v TFA 함유, B = MeCN; 구배 19-49% B, 10분, 25mL/분)에 의해 정제하여 화합물 21-9 100 mg을 수득하였다.
단계 9
MeOH (15 mL) 중 화합물 21-9 (1.5 g, 3.14 mmol) 및 DIEA (1.62 g, 12.56 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc2O (1.36 g, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 의해 정제하여 화합물 21-10 839 mg을 수득하였다.
단계 10
0℃에서 EtOH (10 mL) 중 화합물 21-9 (400 mg, 0.84 mmol)의 용액에 NH4Cl (221 mg, 4.18 mmol) 및 아연 분말 (544 mg, 8.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10: 1)에 의해 정제하여 21-11 160 mg을 수득하였다.
단계 11
0℃에서 CH3CN (20 mL) 중 화합물 21-10 (2 g, 3.4 mmol)의 용액에 CAN (3.75 g, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 알콜 중간체 500 mg을 수득하였다. DCM (5 mL) 중 상기 알콜 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼 150x30mm, 5μm; 이동상 A = 물, 0.075% v/v TFA 함유, B = MeCN; 구배 0-28% B, 10분, 35mL/분)에 의해 정제하여 21-12를 수득하였다.
단계 12
EtOH (10 mL) 중 화합물 21-11 (500 mg, 0.87 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 (45 psi) 하에 45℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 21-13 450 mg을 수득하였다.
단계 13
0℃에서 THF (10 mL) 중 화합물 21-13 (450 mg, 0.86 mmol), 5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (182 mg, 1.29 mmol) 및 DIEA (665 mg, 5.15 mmol)의 용액에 T3P (820 mg, 2.58 mmol, EtOAc 중 50%)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 10: 1)에 의해 정제하여 화합물 21-14 450 mg을 수득하였다.
단계 14
0℃에서 DCM (10 mL) 중 화합물 21-14 (400 mg, 0.62 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼 150x30mm, 5μm; 이동상 A = 물, 0.075% v/v TFA 함유, B = MeCN; 구배 5-35% B, 10분, 35mL/분)에 의해 정제하여 실시예 74 및 75를 수득하였다.
실시예 74:
실시예 75:
방법 22
단계 1
MeOH (150 mL) 중 화합물 22-1 (10 g, 122 mmol), KCN (9.5 g, 146 mmol) 및 Et3N·HCl (25 g, 83 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고; 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 의해 정제하여 화합물 22-2 7.5 g을 수득하였다.
단계 2
0℃에서 MeOH (100 mL) 중 화합물 22-2 (8 g, 73 mmol)의 용액에 NaBH4 (4 g, 88 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시켰다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 22-3 5.3 g을 수득하였다.
단계 3
0℃에서 DMF (50 mL) 중 NaH (1.7 g, 39.6 mmol)의 현탁액에 N2 하에 화합물 22-3 (4 g, 36 mmol)을 적가하였다. 30분 후, PMBCl (8.5 g, 54 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 의해 정제하여 화합물 22-4 6 g을 수득하였다.
단계 4
-78℃에서 THF (10 mL) 중 화합물 22-4 (0.47 g, 2 mmol)의 용액에 N2 하에 LiHMDS (3 mL, 3 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 30분 후, THF (2 mL) 중 1,2-디메틸디술피드 (0.23 g, 2.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 의해 정제하여 화합물 22-5 0.5 g을 수득하였다.
단계 5
0℃에서 MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 화합물 22-5 (0.5 g, 1.8 mmol)의 용액에 옥손 (1.1 g, 7.2 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고; 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 22-6 0.48 g을 수득하였다.
단계 6
-78℃에서 THF (10 mL) 중 화합물 22-6 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 N2 하에 n-BuLi (0.4 mL, 1.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 화합물 3 (290 mg, 1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 22-7 300 mg을 수득하였다. LCMS (조건 F5): m/e = 596 (M+H), tR = 1.26분, 1.30분 (LC 실행 동안 분할된 2종의 이성질체).
단계 7
DCM (20 mL) 중 화합물 22-7 (1.7 g, 2.9 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 22-8 1.2 g을 수득하였다.
단계 8
EtOH (100 mL) 중 화합물 22-8 (3 g, 6.1 mmol) 및 CuCl (0.92 g, 9.2 mmol)의 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 22-9 2.4 g을 수득하였다.
단계 9
0℃에서 MeOH (10 mL) 중 화합물 22-9 (0.7 g, 1.4 mmol) 및 DIEA (0.36 g, 2.8 mmol)의 용액에 Boc2O (0.46 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5: 1)에 적용시켜 2개의 분리된 이성질체 샘플인 화합물 22-10a (0.5 g) 및 화합물 22-10b (0.2 g)를 수득하였다.
단계 10
EtOH (10 mL) 중 화합물 22-10a (0.5 g, 0.85 mmol) 및 Pd/C (100 mg)의 용액을 H2 분위기 (25 psi) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 22-11a 0.42 g을 수득하였다.
화합물 22-11b (0.4 g)는 화합물 22-10b로부터 유사하게 합성하였다.
단계 11
THF (5 mL) 중 화합물 22-11a (0.1 g, 0.18 mmol), 5-플루오로피콜린산 (28 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (45 mg, 0.36 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 T3P (81 mg, 0.26 mmol, EtOAc 중 50%)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 3: 1)에 의해 정제하여 화합물 22-12a 70 mg을 수득하였다.
화합물 22-12b (70 mg)는 화합물 22-11b로부터 유사하게 합성하였다.
단계 12
DCM (5 mL) 중 화합물 22-12a (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼 150x30mm, 5μm; 이동상 A = 물, 0.075% v/v TFA 함유, B = MeCN; 구배 4-34% B, 14분, 35mL/분)에 의해 정제하여 실시예 76a (이성질체 샘플 1)를 수득하였다.
실시예 76b (이성질체 샘플 2)는 화합물 22-12b로부터 유사하게 합성하였다.
방법 21 및 22로 제조한 실시예에 대한 데이터를 하기 표 15에 요약하였다.
<표 15>
방법 23
단계 1
DMF (2 mL) 중 16-1 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 23-1 (28 mg, 0.16 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (7 mg, 0.008 mmol), CuI (2 mg, 0.008 mmol) 및 TEA (25 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 염수 (5 mL)를 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성부를 EA (5mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 정제하여 23-2 (32 mg)를 수득하였다.
단계 2
TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL) 중 23-2 (32 mg, 0.55 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 RP-HPLC (칼럼 C18 250x21.2mm, 4μm; 이동상 A = 물, 0.1% v/v TFA 함유, B = MeCN; 구배 42-72% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분, 35mL/분)에 의해 정제하여 실시예 77 (10.6 mg)을 수득하였다.
단계 3
DMF (10 mL) 중 16-1 (500 mg, 1.257 mmol)의 용액에 에티닐-트리메틸-실란 (185 mg, 1.89 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (88 mg, 0.126 mmol), TEA (382 mg, 3.77 mmol) 및 CuI (24 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 염수 (50 mL)를 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성 층을 EA (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 정제하여 화합물 23-3 (310 mg)을 수득하였다.
단계 4
MeOH (5 mL) 중 23-3 (310 mg, 0.602 mmol)의 용액에 K2CO3 (249 mg, 1.806 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 23-4 (230 mg)를 추가 정제 없이 수득하였다.
단계 5
아세톤 (1 mL) 중 23-4 (30 mg, 0.068 mmol)의 용액에 3,4,5-트리플루오로벤질브로마이드 (15 mg, 0.068 mmol) 및 K2CO3 (19 mg, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼 C18 250 x 21.2mm, 4μm; 이동상 A = 물, 0.1% v/v TFA 함유, B = MeCN; 구배 42-72% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분, 35mL/분)에 의해 정제하여 화합물 23-5 (22 mg)를 수득하였다.
단계 6
DCM (2 mL) 중 23-5 (22 mg, 0.037 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 RP-HPLC (칼럼 C18 250x21.2mm, 4μm; 이동상 A = 물, 0.1% v/v TFA 함유, B = MeCN; 구배 44-74% B, 0-10분; 100% B, 10.5-12.5분; 5% B, 13-15분, 35mL/분)에 의해 정제하여 실시예 78 (5 mg)을 수득하였다.
방법 23 단계 1 및 2에 기재된 절차를 따라, 하기 표 16의 실시예 77 내지 77d를 단계 2에서 적절한 알킨을 사용하여 16-1로부터 합성하였다. 실시예 78은 단계 3-6에 기재된 바와 같이 합성하였다.
<표 16>
방법 24
실시예 79 내지 79d의 병행 제조: 2-드램 바이알의 세트를 각각 필요한 개별 아민 (RaNH2, 0.069 mmol)으로 채웠다. 각각의 바이알에 CH2Cl2 (1 mL) 중 19-3 (26 mg, 0.058 mmol) 및 iPr2NEt (0.025 mL, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 T3P (EtOAc 중 50 중량%, 0.055 mL, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 추가의 T3P (EtOAc 중 50 중량%, 0.055 mL, 0.092 mmol) 및 iPr2NEt (0.025 mL, 0.15 mmol)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 각각의 바이알에 물 (0.050 mL) 및 TFA (0.50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다 (최고 온도 = 40℃). 각각의 조 생성물을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 유발 HPLC (워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 물 (0.1% NH4OH) 중 10-15% 초기 → 50-55% 최종 MeCN (0.1% NH4OH)의 구배 범위 50 mL/분, 8분 실행 시간)에 의해 정제하여 실시예 79 내지 79d를 수득하였다.
<표 17>
방법 25
실시예 80 내지 80m의 병행 제조: 2-드램 바이알의 세트를 각각 필요한 개별 아민 (RaNH2, 0.073 mmol)으로 채웠다. 각각의 바이알에 CH2Cl2 (1 mL) 중 17-3 (30 mg, 0.061 mmol) 및 iPr2NEt (0.026 mL, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 T3P (EtOAc 중 50 중량%, 0.055 mL, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 각각의 바이알에 물 (0.050 mL) 및 TFA (0.50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다 (최고 온도 = 40℃). 각각의 조 생성물을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 유발 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 물 (0.1% NH4OH) 중 15-35% 초기 → 55-75% 최종 MeCN (0.1% NH4OH)의 구배 범위 50 mL/분, 8분 실행 시간)에 의해 정제하여 실시예 80 내지 80m을 수득하였다.
<표 18>
방법 26
실시예 81 내지 81ag의 병행 제조. 2-드램 바이알의 세트를 각각 필요한 개별 카르복실산 (RbCO2H, 0.092 mmol)으로 채웠다. 각각의 바이알에 CH2Cl2 (1 mL) 중 14-8 (25 mg, 0.076 mmol) 및 iPr2NEt (0.030 mL, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 T3P (EtOAc 중 50 중량%, 0.055 mL, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 각각의 바이알에 물 (0.050 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다 (최고 온도 = 40℃). 각각의 조 생성물을 DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 여과하였다. 실시예 81 내지 81r에 대한 조 생성물을 질량 유발 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 물 (0.1% NH4OH) 중 10-15% 초기 → 35-55% 최종 MeCN (0.1% NH4OH)의 구배 범위 50 mL/분, 8분 실행 시간)에 의해 정제하여 실시예 81 내지 81m을 수득하였다. 실시예 81n 내지 81r을 질량 유발 HPLC에 의해 하기 조건을 이용하여 재정제하였다: 워터스 선파이어(Sunfire) C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 물 (0.1% 포름산) 중 5% 초기 → 25-50% 최종 MeCN (0.1% 포름산)의 구배 용리 범위 50 mL/분, 8분 실행 시간. 실시예 81s 내지 81ag를 질량 유발 HPLC에 의해 하기 조건을 이용하여 정제하였다: 워터스 선파이어 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 물 (0.1% 포름산) 중 10-27% 초기 → 20-62% 최종 MeCN (0.1% 포름산)의 구배 용리 범위 25 mL/분, 8분 실행 시간.
<표 19>
방법 27
EtOAc (166 mL) 중 3-브로모벤조산 (10.0 g, 49.7 mol)에 포름산 히드라지드 (2.99 g, 49.7 mmol), TEA (20.8 mL, 149 mmol) 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (DMF 중 50% 용액, 74 mL, 124 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 첨가한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 27-1 (8.33 g)을 수득하였다.
방법 27A
단계 1:
톨루엔 (80 mL) 중 5-브로모니코틴알데히드 (1.5 g, 8.1 mmol)에 2,2-디메톡시에탄아민 (1.1 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가온 환류시키고, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 제거하였다. 2.5시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc에 부었다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 27A-1 (2.1 g)을 수득하였다.
단계 2:
0℃로 냉각시킨 단계 1에서 제조한 이민 27A-1 (5.5 g, 20 mmol)에 진한 황산 (40 mL, 750 mmol)에 이어서 오산화인 (3.7 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음에 붓고, pH를 진한 NH4OH를 사용하여 ~ pH 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc/hex)에 의해 30분에 걸쳐 정제하여 27A-2 (2.3 g)를 수득하였다.
방법 28
DMSO (74 mL) 중 브로마이드 27-1 (5.0 g, 22.2 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (6.21 g, 24.4 mmol) 및 아세트산칼륨 (6.54 g, 66.7 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (0.813 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 → 40% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 보로네이트 에스테르 28-1 (5.5 g)을 수득하였다.
브로마이드 27A-2를 방법 28에 기재된 것과 유사한 조건을 이용하여 보로네이트 에스테르 28-2로 전환시켰다.
상기 열거된 실시예 이외에도, 본 발명의 화합물은 하기 표 A의 것들을 포함한다:
<표 A>
LCMS 조건
조건 A: 칼럼: 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 마이크로미터; 이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.3분 동안 90:10 (A:B), 1.2분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B), 유량: 1.0 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6140 사중극자.
조건 B: 칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 마이크로미터; 칼럼 온도 50℃; 이동상: A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.5분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B); 유량: 1.0 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6140 사중극자.
조건 C: 칼럼: 애질런트 조르박스 SB-C18 (3.0 x 50 mm) 1.8 마이크로미터; 칼럼 온도 50℃; 이동상: A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산/ 0.5% 아세트산; B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산/0.5% 아세트산; 구배: 1.5분에 걸쳐 90:10 → 5:95 (A:B), 1.2분 동안 5:95 (A:B); 유량: 1.0 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6140 사중극자.
조건 D: 시스템: 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC/MS, 전기분무 양성 이온 모드; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1x 50mm, 1.7 마이크로미터; 이동상: A: H2O/0.05% TFA, B: ACN/0.05% TFA; 구배: 0-1.8분, 5-99% B; 유량: 0.8 mL/분; UV: 254 nm
조건 E: 시스템: 워터스 액퀴티 UPLC/MS, 전기분무 양성 이온 모드; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1x 50mm, 1.7 마이크로미터; 구배 용리 1.4분에 걸쳐 5:95 → 100:0 MeCN (0.1% NH4OH): 물 (0.1% NH4OH) 0.8 mL/분; UV: 220 nm
조건 F1: 칼럼: 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.4분 동안 100:0 (A:B), 3분에 걸쳐 100:0 → 20:80 (A:B), 0.6분에 걸쳐 20:80 → 0:100 (A:B); 유량: 0.6mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자.
조건 F2: 칼럼: 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.4분 동안 99:1 (A:B), 3분에 걸쳐 99:1 → 10:90 (A:B), 0.6분에 걸쳐 10:90 → 0:100 (A:B); 유량: 0.8 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자
조건 F3: 칼럼: 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.4분 동안 90:10 (A:B), 3분에 걸쳐 90:10 → 0:100 (A:B), 0.6분 동안 0:100 (A:B); 유량: 0.8 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자.
조건 F4: 칼럼: 엑스브리지 RP 18 (2.1 x 50 mm) 5μm; 이동상: A: 물 중 0.05% NH3, B: 100% 아세토니트릴; 구배: 0.4분 동안 95:5 (A:B), 3분에 걸쳐 95:5 → 10:90 (A:B), 0.6분에 걸쳐 10:90 → 0:100 (A:B); 유량: 0.8mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자
조건 F5: 칼럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 (2.1 x 30mm) 3μm; 이동상: A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.9분에 걸쳐 90:10 → 20:80 (A:B), 0.6분 동안 20:80 (A:B), 0.5분 동안 90:10 (A:B); 유량: 1.2 mL/분; UV 검출: 254 및 220 nm; 질량 분광계: 애질런트 6110 사중극자
검정
본 발명의 화합물에 대해 언급된 효력 값을 결정하는데 사용되는 프로토콜이 하기 기재되어 있다.
BACE1
HTRF
FRET
검정
시약
Na+-아세테이트 pH 5.0; 1% 브리즈(Brij)-35; 글리세롤; 디메틸 술폭시드 (DMSO); 재조합 인간 가용성 BACE1 촉매 도메인 (>95% 순도); APP 스웨디쉬 돌연변이체 펩티드 기질 (QSY7-APPswe-Eu): QSY7-EISEVNLDAEFC-유로퓸-아미드.
균질 시간-분해 FRET 검정을 이용하여 가용성 인간 BACE1 촉매 도메인의 억제제에 대한 IC50 값을 측정할 수 있다. 본 검정은 APP스웨디쉬 APPswe 돌연변이체 펩티드 FRET 기질 (QSY7-EISEVNLDAEFC-유로퓸-아미드)의 BACE1 절단으로부터 생성된 620 nm 형광의 증가를 모니터링한다. 상기 기질은 C-말단 유로퓸 형광단 (620nm Em)의 켄처로서 작용하는 N-말단 QSY7 모이어티를 함유한다. 효소 활성의 부재 하에, 620 nm 형광은 검정에서 낮았고, 억제되지 않은 BACE1 효소의 존재 하에 3시간에 걸쳐 선형으로 증가하였다. 억제제에 의한 QSY7-APPswe-Eu 기질의 BACE1 절단의 억제가 620 nm 형광의 억제로서 명백하였다.
10ul의 부피 중 3x 최종 목적 농도에서의 가변 농도의 억제제를 20 mM Na-아세테이트 pH 5.0, 10% 글리세롤, 0.1% 브리즈-35 및 7.5% DSMO를 함유하는 반응 완충제 중에서 30℃에서 30분 동안, 정제된 인간 BACE1 촉매 도메인 (10 μl 중 3 nM)과 함께 사전인큐베이션하였다. 600 nM QSY7-APPswe-Eu 기질 (200 nM 최종) 10 μl의 첨가에 의해 반응을 개시하여 384 웰 눈크(Nunc) HTRF 플레이트에서 30 μl의 최종 반응 부피를 얻었다. 반응물을 30℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 50 밀리초 지연에 이어서 400 밀리초 획득 시간 윈도우를 이용하여, 루비스타(Rubystar) HTRF 플레이트 판독기 (BMG 랩테크놀로지스(BMG Labtechnologies)) 상에서 620nm 형광을 판독하였다. 농도 반응 곡선의 비-선형 회귀 분석으로부터 억제제 IC50 값을 유도하였다. 이어서, BACE1의 QSY7-APPswe-Eu 기질에 대해 8μM의 이전에 측정된 μm 값을 이용하여, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 IC50 값으로부터 Ki 값을 계산하였다.
BACE
-2 검정
정제된 인간 오토BACE-2에서의 억제제 IC50은 QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-아미드 FRET 펩티드 기질의 가수분해를 측정하는 시간-분해 말단 단백질분해 검정 (BACE-HTRF 검정)으로 측정한다. 상기 펩티드의 BACE-매개 가수분해는 320 nm 광을 이용한 여기 후, 620 nm에서 상대 형광 (RFU)의 증가를 일으킨다. 7.5% DMSO로 보충된 1x BACE 검정 완충제 (20 mM 아세트산나트륨 pH 5.0, 10% 글리세롤, 0.1% 브리즈-35) 중에 3x 목적 최종 농도로 제조한 억제제 화합물을 흑색 384-웰 눈크 플레이트에서 1x BACE 검정 완충제 (최종 효소 농도 1 nM) 중에 희석된 동등한 부피의 오토BACE-2 효소와 함께 30℃에서 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 7.5% DMSO로 보충된 1x BACE 검정 완충제 중에 제조된 QSY7-EISEVNLDAEFC-Eu-아미드 기질 (200 nM 최종 농도, Km=오토BACE-2의 4 μM에 대해 8 μM)의 동등한 부피를 첨가하여 검정을 개시하고, 30℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. DMSO는 검정에서 5% 최종 농도로 존재하였다. 320 nm에서 샘플 웰의 레이저 여기 후, 620 nm에서의 형광 신호를 루비스타 HTRF 플레이트 판독기 (BMG 랩테크놀로지스) 상에서 50 μs 지연 후에 400 ms 동안 수집하였다. 미가공 RFU 데이터를 최대 (1.0 nM BACE/DMSO) 및 최소 (효소 없음/DMSO) RFU 값으로 정규화하였다. 각각 0 및 100 퍼센트로 설정된 최소 및 최대값을 갖는 억제 데이터 퍼센트의 비선형 회귀 분석 (S자형 용량 반응, 가변 경사)에 의해 IC50을 측정하였다. 미가공 RFU 데이터를 이용한 경우에 유사한 IC50을 얻었다. 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 IC50으로부터 Ki 값을 계산하였다.
실시예 78을 제외하고, BACE2에 대해 시험된 표에 도시된 모든 실시예 화합물은 약 5.7 μM 미만의 BACE2 Ki 값을 나타내었다. 실시예 36, 38, 39, 39a, 39b, 47, 51, 56, 60, 62i, 62m, 63i, 63j 및 77d를 제외하고, 시험된 표에 도시된 모든 실시예 화합물은 100 nM 미만의 BACE2 Ki 값을 가졌다. 실시예 27, 29, 32, 34, 43°, 46, 47a, 49, 50, 52, 54, 61a, 62d, 62j, 63, 63e, 63g, 65, 65a, 7, 76b, 77, 77b 및 79c는 약 50 nM 미만의 BACE2 Ki 값을 가졌다. 실시예 62e, 2, 10, 11, 16, 19, 20, 24, 26, 28, 35, 45, 57, 59, 61, 62, 62f, 62n, 62a, 62k, 63n, 63a, 63h, 63d, 77a, 78, 79a, 79 및 79d는 약 20 nM 미만의 BACE2 Ki 값을 가졌다. 약 5 nM 미만의 BACE2 Ki 값을 갖는 본 발명의 실시예 화합물을 하기 표에 나타내었다.
Claims (15)
- 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 상기 화합물의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 구조 화학식 I'를 갖는 그의 호변이성질체.
<화학식 I>
<화학식 I'>
상기 식에서,
W는 S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B (존재하는 경우)는 독립적으로 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 및 멀티시클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L1- (존재하는 경우)은 독립적으로 결합 또는 -알킬-, -할로알킬-, -헤테로알킬-, -알케닐-, -알키닐-, -N(R6)-, -O-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NHCH2-, -CH2NH-, 및 -CH(CF3)NH-, -NHCH(CF3)-으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티를 나타내고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 선택된 정수이고, 여기서,
m은 0 이상이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 이상이고,
여기서 m의 최대값은 고리 A 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고, p의 최대값은 고리 B 상의 이용가능한 치환가능한 수소 원자의 최대 개수이고;
각각의 R1 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, 알킬, 알콕시, -알킬-OH, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬 및 -O-알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬 및 -O-알킬-헤테로시클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R1H는 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 할로헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R5)3, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7S(O)2N(R6)2, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R3 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -Si(R5)3, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7S(O)2N(R6)2, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R4의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 시클로알케닐, -알킬-시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 -알킬-헤테로시클로알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R11 기로 치환되고;
각각의 R5 (존재하는 경우)는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R5의 각각의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-헤테로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R6 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH, 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 시클로알킬, 저급 알킬-치환된 -알킬-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R6의 각각의 상기 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 상기 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-헤테로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R7 (존재하는 경우)은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R7의 각각의 상기 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴 및 -알킬-헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-헤테로알킬 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
각각의 R8 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -O-시클로알킬, -O-알킬-시클로알킬, 헤테로알킬, -O-헤테로알킬 및 -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R9 및 R10의 각각의 상기 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R12 기로 치환되고;
각각의 R11 (존재하는 경우)은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)(R5), -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7S(O)2N(R6)2, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH, 시클로알킬, -알킬-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12 (존재하는 경우)는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -P(O)(OR13)2, -P(O)(OR13)(R13), -N(R14)2, -NR14C(O)R14, -NR14S(O)2R14, -NR14S(O)2N(R14)2, -NR14C(O)N(R14)2, -NR14C(O)OR14, -C(O)R14, -C(O)2R14, -C(O)N(R14)2, -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -OR14, -SR14, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 (존재하는 경우)은 독립적으로 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 (존재하는 경우)는 독립적으로 H, 알킬, -알킬-OH, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, -헤테로알킬-OH, 할로알킬, -할로알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
W가 S(O)2인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
R1 및 R1H (존재하는 경우)가 각각 독립적으로 H 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제3항에 있어서,
R4가 저급 알킬 및 저급 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제4항에 있어서,
R9 및 R10 중 하나가 H이고, 다른 것이 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제4항에 있어서,
R9 및 R10이 각각 H인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1이고, 모이어티가 형태
를 갖고;
-L1-이 -알키닐-, -NHC(O)- 및 -C(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2 (존재하는 경우)가 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)이 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
고리 B가 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸, 벤조이속사졸, 벤조티아졸, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 푸라닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 이미다조피리딜, 이미다조티아조일, 이미다조티아디아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소티아조일, 이속사졸로피리딜, 이속사졸릴, 모르폴리노일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p가 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3 (존재하는 경우)이 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -NHC(O)N(R6)2, -NHC(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)이 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1이고;
-L1-이 결합이고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에노피리딜 및 티에노피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0 이상이고;
각각의 R2 기 (존재하는 경우)가 독립적으로 할로겐, -CN, -SF5, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-시클로프로필, -S(CH3), 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, -C≡C-CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B가 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 티에닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 인돌릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 모르폴리노일, 벤조푸라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p가 1이고; R3이 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 -알킬-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3의 상기 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, 아릴, -알킬-아릴, 헤테로아릴, -알킬-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -알킬-헤테로시클로알킬이 각각 임의로 비치환되거나 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0이고;
고리 A가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 0 내지 5이고;
각각의 R2 (존재하는 경우)가 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -SF5, -OSF5, -NO2, -N(R6)2, -NR7C(O)R6, -NR7S(O)2R6, -NR7C(O)N(R6)2, -NR7C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)2R6, -C(O)N(R6)2, -S(O)R6, -S(O)2R6, -S(O)2N(R6)2, -OR6, -SR6, 저급 알킬, -(저급 알킬)-OH, 저급 할로알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 저급 알키닐, 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2의 상기 페닐, 벤질, 저급 시클로알킬, -CH2-(저급 시클로알킬), 모노시클릭 헤테로아릴 및 -CH2-(모노시클릭 헤테로아릴)이 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, -O-시클로프로필, -O-헤테로알킬, 할로알콕시, -CN, -SF5 및 -OSF5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 호변이성질체 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료제가
m1 효능제; m2 길항제; 콜린에스테라제 억제제; 갈란타민; 리바스티그이민; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 콜린에스테라제 억제제와 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제의 조합물; 감마 세크레타제 조절제; 감마 세크레타제 억제제; 비-스테로이드성 항염증제; 신경염증을 감소시킬 수 있는 항염증제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제; CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 촉진제; PDE-10 억제제; 타우 키나제 억제제; 타우 응집 억제제; RAGE 억제제; 항-A베타 백신; APP 리간드; 인슐린 상향조절제, 콜레스테롤 저하제; 콜레스테롤 흡수 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제와 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 피브레이트; 피브레이트와 콜레스테롤 저하제 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제의 조합물; 니코틴성 수용체 효능제; 니아신; 니아신과 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 콜레스테롤 저하제의 조합물; LXR 효능제; LRP 모방체; H3 수용체 길항제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; hsp90 억제제; 5-HT4 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; mGluR1 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR5 수용체 조절제 또는 길항제; mGluR2/3 길항제; 프로스타글란딘 EP2 수용체 길항제; PAI-1 억제제; A베타 유출을 유도할 수 있는 작용제; 금속-단백질 감쇠 화합물; GPR3 조절제; 및 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 작용제인 제약 조성물. - 알츠하이머병, 다운 증후군, 파킨슨병, 기억 상실, 알츠하이머병과 연관된 기억 상실, 파킨슨병과 연관된 기억 상실, 주의력 결핍 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 주의력 결핍 증후군, 치매, 졸중, 소교세포증 및 뇌 염증, 초로기 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비, 피질 기저 변성, 신경변성, 후각 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다운 증후군과 연관된 후각 장애, β-아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 경도 인지 장애 ("MCI"), 녹내장, 아밀로이드증, 제II형 당뇨병, 당뇨병-연관 아밀로이드생성, (혈액투석 환자에서 β2 마이크로글로불린 및 그로부터 유발되는 합병증으로부터의) 혈액투석 합병증, 스크래피, 소 해면상 뇌염, 외상성 뇌 손상 ("TBI"), 크로이츠펠트-야콥병 및 외상성 뇌 손상으로부터 선택된 질환 또는 병리상태의 치료, 예방 및/또는 발병의 지연을 필요로 하는 환자에게 제1항의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 질환 또는 병리상태를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 병리상태를 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병을 지연시키는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 Aβ 병리상태가 알츠하이머병인 방법.
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