MX2014013407A - Dipiridilaminas sustituidas y uso de las mismas. - Google Patents

Dipiridilaminas sustituidas y uso de las mismas.

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MX2014013407A
MX2014013407A MX2014013407A MX2014013407A MX2014013407A MX 2014013407 A MX2014013407 A MX 2014013407A MX 2014013407 A MX2014013407 A MX 2014013407A MX 2014013407 A MX2014013407 A MX 2014013407A MX 2014013407 A MX2014013407 A MX 2014013407A
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MX
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alkyl
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pyridin
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MX2014013407A
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Frederick Cohen
Malcolm Huestis
Cuong Ly
Michael Siu
Xianrui Zhao
Snahel Patel
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I y varias modalidades de los mismos, y composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula I y varias modalidades de los mismos. En los compuestos de Fórmula I, los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n y el anillo ligado a C tienen los significados como se describe en la presente. La presente invención también proporciona métodos para usar compuestos de Fórmula I y composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula I como inhibidores de DLK y para tratar enfermedades y trastornos de neurodegeneración.

Description

DIPIRIDILAMINAS SUSTITUIDAS Y USO DE LAS MISMAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de DLK útiles para tratar enfermedades y trastornos de neurodegeneracion.
Antecedentes de la Invención La degeneración de la neurona o axón juega un papel central en el desarrollo apropiado del sistema nervioso es un sello distintivo de muchas enfermedades neurodegenerativas que incluyen por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , glaucoma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson, así como una lesión traumática al cerebro y médula espinal. La publicación de patente reciente O2011/050192 , incorporada en la presente por referencia, describe el papel de la Cinasa Dual de Cremallera de Leucina (DLK, por sus siglas en inglés) , también referido como MAP3K12, por provocar la muerte celular neurona1. Las enfermedades y lesiones neurodegenerativas son devastadoras para pacientes y cuidadores, y también resultan en grandes cargas financieras, con costos anales actualmente excediendo varios cientos de billones de dólares tan solo en los Estados Unidos. La mayoría de los tratamientos actuales para estas enfermedades y condiciones son inadecuados.
REF.: 251127 Agregado a la urgencia de los problemas creados por estas enfermedades en el hecho de que muchas de tales enfermedades están relacionadas con la edad, y de este modo su incidencia está incrementando rápidamente conforme cambia la demografía de la población. Existe una mayor necesidad para el desarrollo de procedimientos efectivos para tratar enfermedades neurodegenerativas y lesiones del sistema nervioso, que incluyen por ejemplo, a través de los inhibidores de DLK en las neuronas .
Breve Descripción de la Invención En un aspecto la presente invención proporciona compuestos novedosos. En una primera modalidad de tales compuestos (Modalidad 1; abreviada como "El") los compuestos tienen la Fórmula I en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo de 3-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-10 elementos, arilo de 6-10 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, -0Rla, -SRla, -N(H) (Rla) , y -N(Rla) (Rlb) en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-10 elementos y heterocicloalquilo de 3-10 elementos, y en donde las porciones alifática y aromática de R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sust ituyentes RA1 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, heteroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino Ci-4, dialquilamino Ci-4, Ric_C(=0)_/ Ric_c (=0)N(H) - , Rlc-C(=0)N(Rld) -, Rlc-C(=0)0-, Rlc-S (0) 1-2- , Rlc-S (0) i-2N(Rld) - , Rlc-S (0) i-2N(H) - , cicloalquilo de 3-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, en donde Rlc se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, fenilo y cicloalquilo de 3-6 elementos, Rld se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y en donde tal heteroarilo de 5-6 elementos, fenilo, cicloalquilo de 3-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos de un sustituyente RA1 son sustituidos con desde 0-4 sust ituyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3# alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio Ci-4, alquilamino C1-4 y dialquilamino C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-S; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, - (X3) o-i-CN, - (X3) 0-1-NO2 , -(X3)o-1-SF5, -(X3)o-i-OH, - (X3)o-i-NH2, - (X3)o-i-N(H) (R3a) , -(X3)o-i-N(R3b) (R3a), - (X3) 0-1-CF3, -S-(Fenilo), alquilo Ci-S, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-6, -(X3)o-i-cicloalquilo de 3-7 elementos, - (X3) o-i-heterocicloalquilo de 3-7 elementos, - (X3) 0-1-heteroarilo de 5-6 elementos, -(X3)o-i-arilo C6, - (X3) 0-1-C (=Y3) N (H) (R3a) , - (X3) 0-i-C(=Y3)NH2í -(X3)o-i-C(=Y3)N(R3a) (R3b) , -(X)0-1-C(=Y3)OR3a, - (X3) 0-1-C (=Y3) OH, -(X3)o-i- N(H)C(=Y3) (R3a) , -(X3)0-i-N(R3b)C(=Y3) (R3a) , - (X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, - (X3) 0-i-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)o-i-S(=Y3)i-2R3a, - (X3) o-i-N(H) S (=?) i-2R3a, -(X3)o-i-N(R3b)S(=Y3)i-2R3a, -(X3)o-i-S(=Y3)i-2N(H) (R3a) , - (X3) 0-1-S i-2N(R3b) (R3a) , - (X3)o-i-S(=Y3)i-2NH2, -(X3) 0-1-C (=Y3)R3a, - (X3) 0-1-C (=Y3) H, - (X3) 0-1-C (=NOH) R3a, -(X3) 0-1-C (=NOR3b)R3a, -(X3)0-i-NHC(=Y3)N(H) (R3a) , - (X3) 0-1-NHC (=Y3)NH2, -(X3)0-i-NHC(=Y3)N(R3b) (R3a) , - (X3) 0-i-N(R3a) C(=Y3)N(H) (R3a) , -(X3)o-i- N(R3a)C(=Y3)NH2, - (X3)o-i-OC(=Y3)R3a, - (X3 ) 0-1-0C ( =Y3 ) R, -(X3)o-i-OC(=Y3)OR3a, - (X3)0-i-OP(=Y3) (0R3a) (OR3a) , - (X3 ) -SC ( =Y3 ) 0R3a y - (X3) -SC (=Y3)N(R3a) (R3b) en donde X3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4, y alquinileno C2-4, R3a y R3b son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-s, cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil -alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril-alquilo C1-4 de 5-6 elementos, arilo C6, aril C6-alquilo d-4 y bencilo; Y3 es 0, NR3d o S en donde R3d es hidrógeno o alquilo d-6/ en donde la porción alifática o aromática de R3 es además independientemente sustituida con desde 0 a 4 sustituyentes RA3 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo d-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio d-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -C (=0) N (alquilo Ci-6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)0alquilo Ci-6, -C(=0)0H, -N (H) C (=0) (alquilo d-6) , -N (alquilo Ci-6) C (=0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo d-6, -N(alquilo C1-6) C (=0) Oalquilo Ci-6, -S (0) i-2alquilo Ci-6, -N(H)S (0)i-2alquilo Ci-6, -N(alquilo d-s) S (0) i-2alquilo Ci-6, -S (0) o-i-N(H) (alquilo d-e) , -S (0) 0-1N (alquilo d-e , -S(0)o-iNH2, -C(=0) alquilo Ci-6, -C (=N0H) alquilo Ci-6, -C (=NOCalquilo d-6)alquilo d-6, -NHC (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -NHC (=0) N (alquilo Ci-6)2, -NHC(=0)NH2, -N (alquilo d-e) C (=0)N(H) (alquilo d- 6) , -N (alquilo d-e) C (=0) NH2 , -0C (=0) alquilo d-e, 0C(=0) Oalquilo Ci-6, -0P(=0) (Oalquilo d-e) a, -SC (=0) Oalquilo Ci-e y -SC (=0) N (alquilo d-e) 2; alternativamente cualquiera de los dos sustituyentes R3 localizados en átomos adyacentes son combinados opcionalmente para formar un anillo heteroarilo de 5-6 elementos que comprende 1-2, heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S y que comprende además 0 a 4 sustituyentes R3a; m es un número entero desde el Anillo 0 hasta 4; el anillo representado por la estructura es un anillo heterocíclico C-ligado de 4 a 10 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 y S, o es un anillo cicloalquilo de 3 a 10 elementos, en donde el anillo representado por tal estructura es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, - (X ) o-i-CN, - (X ) o-i-N02, - (X4) o-i-SF5, - (X ) o-i-OH, - (X ) o-i-NH2 - (X4) o-i-N(H) (R4a) , - (X4) 0-i-N(R4b) (R4a) , - (X4) 0-1-CF3, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, - (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos), - (X4) 0-1- (heteroarilo de 5-10 elementos), - (X ) o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) 0-1- (arilo de 6-10 elementos), - (X4) 0-1-C (=Y4) N (H) (R4a) , - (X4 ) 0-1-C ( =Y4 ) NH2 , - (X4) o-i-C (=Y4)N(R4a) (R4b) , - (X4) 0-1-C (=Y )0Ra, - (X4) 0-i-C(=Y )OH, - (X4) o-i-N(H) C(=Y4) (R4a) , - (X4) o-i-N(R4b) C(=Y4) (R4a) , - (X4) 0-1-N(H) C(=Y4)OR4a, - (X4) 0-i-N(R4b) C(=Y4)OR4, - (X4) 0-1-S (=Y4) i-2R4a, - (X ) o-i-N(H) S (=Y4) i-2R4a, - (X4) o-i-N(R4b) S(=Y4) i-2R4a, - (X ) o-i- S (=Y4) i-2N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-S (=Y4) i-2N(R4b) (R4a) , - (X4) 0-1-S (=Y4) 1-2NH2, - (X4) 0-i-C(=Y4)R4a, - (X4) 0-i-C(=Y4)H, - (X4) 0-1-C (=NOH) R4a, - (X4) 0-1-C (=NOR4b)R a, - (X4) 0-i-NHC(=Y4)N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-NHC (=Y )NH2, - (X4) 0-i-NHC(=Y4)N(R4b) (R4a) , - (X4) 0-1- NR4aC(=Y4)N(H) (R4a) , - (X4)0-i-N(R4a)C(=Y4)NH2, - (X4) o-i-OC (=Y4) R4a, - (X4)0-i-OC(=Y4)H, - (X4) 0-i-OC(=Y4)OR4a, - (X4) o-i-OP (=Y4) OR4a (OR4b) , -SC(=Y4)OR4a y -SC(=Y )N(R4 ) (Rb) , en donde Ra y R4b en cada aparición son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6/ heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 elementos, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilalquilo Ci-4 de 6-10 elementos, cicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, heteroarilalquilo Ci-4 de 5-10 elementos y heterocicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, y X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno Ci-4, haloalquileno Ci-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4; Y4 es O, NR4c o S en donde R4c es hidrógeno o alquilo Ci-ß; en donde las porciones aromática y alifática de R4 son independientemente además sustituidas con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6í cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C (=0) N (H) (alquilo Ci-s) , -C (=0) N (alquilo Ci-6)2, -C(=0)NH2, -C(=0) Oalquilo Ci-6, -C(=0)OH, -N (H) C (=0) (alquilo Ci-6) , -N (alquilo Ci-6) C ( =0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6) C (=0) Oalquilo Ci-6, -S (O) i-2alquilo Ci-6, N(H) S (0) i-2alquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6) S (0) i-2alquilo Ci-6, - S (O) o-i-N(H) (alquilo Ci-6) , -S (O) o-iN (alquilo Ci-6)2, -S(O)0-iNH2/ -C (=0) alquilo Ci-6/ -C (=NOH) alquilo Ci-6/ -C ( =NOCalquilo Ci-6)alquilo d-6, -NHC(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -NHC (=0) N (alquilo Ci-6)2, -NHC(=0)NH2, -N (alquilo Ci-6) C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -N(alquilo Ci-6) C (=0) NH2, -OC (=0) alquilo Ci-6, OC (=0) Oalquilo Ci-6, -0P(=0) (Oalquilo Ci-6)2, -SC (=0) Oalquilo Ci-6 y -SC (=0) N (alquilo Ci-6)2; n es un número entero desde 0 hasta 5; R5 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -OH, 0R5a, -CN y halógeno, en donde R5a se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-ß, haloalquilo Ci-6 y heteroalquilo Ci-ß; u opcionalmente R4 y R5 son combinados opcionalmente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5-7 elementos y es independientemente sustituido además con 0-4 sustituyentes RA4; R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, -F, Cl, Br, I, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3; y con la condición de que los compuestos que tienen los números de registro del Servicio de Resúmenes Químicos (CAS) seleccionados a partir del grupo que consiste de 1286775-49-2, 1268247-50-2, 909291-41-4; y los compuestos en donde el anillo C-ligado a C es 1 , 3 -dioxonalo, no están incluidos.
Modalidades adicionales (E) de la primera modalidad de los compuestos de la invención, se describen abajo.
E2 Un compuesto de El, en donde tal compuesto de Fórmula I tiene la subfórmula seleccionada a partir del grupo que consiste de: E3 Un compuesto de E2, en donde tal compuesto de Fórmula I tiene la subfórmula (la) .
E4 Un compuesto de El, E2 o E3, en donde el anillo representado por es un anillo heterocíclico de 4 a 10 elementos ligado a C opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de morfolina, morfolinona, piperazina, piperazinona, tiomorfolina, tiomorfolinona, homopiperidina, homopiperidinona, piperidina, valerolactama, pirrolidina, butirolactama , azetidina, azetidinona, tiazepan-1, 1-dióxido, tiazinan-1, 1-dióxido, isotiazolidin- 1 , 1-dióxido, piridinona, tetrahidropirano, oxetano y tetrahidrofurano unido al resto del compuesto representado por la fórmula I .
E5 Un compuesto de El, E2 , E3 o E4 , en donde el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde un sustituyente R4, si se presenta, reemplaza un átomo de hidrógeno que está unido a un átomo de carbono o nitrógeno en tal anillo.
E6 Un compuesto de El, E2 , E3, E4 o E5, en donde el anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 unido al átomo de nitrógeno de tal anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de - (X4)o-i-CN, - (X4) 0-1-NO2, - (X4) 0-1-SF5, -(X4)o-i-OH, - (X )o-i-NH2 - (X4)o-i-N(H) (R4a) , - (X4)0-i-N(R4b) (R4a) , - (X4 ) 0-1-CF3 , alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-e, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, - (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos) , -(X4)o-i- (heteroarilo de 5-10 elementos) , - (X4) 0-1- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) 0-1 -C (=Y4) N (H) (R4a) , - (X4) 0-1-C (=Y4) NH2, - (X4) 0-1-C(=Y4)N(R4a) (R4b) , - (X4) 0-1-C (=Y4)OR4a, - (X4) 0-i-C(=Y4)OH, -(X4)0-i-N(H)C(=Y4) (R a) , - (X4) 0-i-N(R b) C(=Y4) (R4a) , - (X4) 0-1- N(H)C(=Y4)OR a, - (X )0-i-N(R4b)C(=Y4)OR4, - (X4) 0-1-S (O) i-2R4a, (X4)o-i-N(H)S(0)i-2R4a, - (X4)o-i-N(R4b)S(0)i-2R4a, - (X4) 0-1-S ( = ) 0-1-N(H) (R4*) , - (X4) 0-1-S (0) 0-iN(R b) (R4a) , - (X4) 0-1-S (0) 0-iNH2 , -(X4)o-i-S(=0) (=NR4b)R4a, - (X4)0-i-C(=Y4)R4a, - (X4) 0-1-C (=Y4) H, -(X4)o-i-C(=N0H)R4a, - (X4) 0-1-C (=N0R4b)R4a, - (X4 ) 0-1-NHC ( =Y ) N (H) (R4a) , (X4) 0-i-NHC(=Y )NH2, - (X4) 0-1-NHC (=Y4)N(R4b) (R4a) , -(X4)o-i- NR4aC(=Y4)N(H) (R4a) , - (X4)0-i-N(R4a)C(=Y4)NH2, - (X4 ) o-i-OC ( =Y4 ) R4a, - (X4)o-i-OC(=Y4)H( - (X4)0-i-OC(=Y4)OR4a, -(X )o-i- OP(=Y4) (OR4a) (OR4 ) , -SC(=Y4)OR4 y -SC (=Y4) N (R4a) (R4b) en donde Ra y R4b en cada aparición son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 elementos, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilalquilo Ci- de 6-10 elementos, cicloalquil -alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilalquilo Ci-4 de 5-10 elementos y heterocicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, y X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno Ci-4, haloalquileno Ci-4, heteroalquileno Ci-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4; Y4 es O, NR4c o S en donde R4c es hidrógeno o alquilo Ci-e; en donde las porciones aromática y ali ática de R4 son independientemente sustituidas además con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-s, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -C(=0)N (alquilo Ci-6)2, -C(=0)NH2, -C (=0) Oalquilo Ci-e, C(=0)0H, -N(H)C(=0) (alquilo Ci-6) , -N(alquilo Ci-6)C(=0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6) C (=0) Oalquilo Ci-6, -S (O) i-2alquilo Ci-6, -N (H) S (0) i-2alquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6) S (0) i-2alquilo Ci-6, -S (0) o-i-N (H) (alquilo Ci-S) , -S (0) o-iN (alquilo Ci-6) 2, -S(O)0-iNH2, -C (=0) alquilo Ci-6, -C (=NOH) alquilo Ci-6, -C (=NOCalquilo Ci-e) alquilo Ci-e, NHC(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -NHC (=0) N (alquilo Ci-6)2, NHC(=0)NH2, -N (alquilo Ci-6) C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , - N (alquilo Ci-6) C (=0) NH2, -0C (=0) alquilo Ci-6, -0C (=0) Oalquilo Ci-6, -0P(=0) (Oalquilo Ci-6)2, -SC (=0) Oalquilo Ci-6 y - SC (=0) N (alquilo Ci-6)2; y el resto R4, si se presenta en cada anillo, es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -(X4)0-i-CN, -(X4)o-1-NO2, - (X4) 0-1-SF5, -(X4)o-i-OH, - (X )o-i-NH2, - (X4) 0-1-N (H) (R4a) , - (X4)0-i-N(R4b) (R4a) , - (X )0-i-CF3, - (X4) 0-1-C (=Y4) R4a, -(X )o-i-C(=Y4)H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-e, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquiltio Ci-6 en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno Ci-4, heteroalquileno Ci-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 y Ra y Rb es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y heteroalquilo Ci-6.
E7 Un compuesto de El, E2 , E3 , E4 , E5 o E6 , en donde el anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de: ?8 Un compuesto de E4 , E5 o E6 en donde R4 unido al átomo de nitrógeno de tal anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-e, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-C6, alquiltio Ci-S, -(X4)o-i-(heterocicloalquilo de 3-10 elementos), - (X4) o-i- (heteroarilo de 5-10 elementos), - (X4) o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) o-i-S (O) 1-2R4a y - (X4) 0-i-C(=Y4)R a, en donde Y es O.
E9 Un compuesto de E8, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, monoflurometilo, etilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, monofluoroetilo y acetilo.
E10 Un compuesto de El, E2, E3 , E4 o E5, en donde tal se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de: -F, -Cl, -Br, -I, - (X4) 0-i-CN, - (X4) 0-1-NO2, - (X4) 0-1-SF5, -(X4)0-i-CH, -(X4)o-i-NH2, -(X4)0-i-N(H) (R4a) , - (X4) o-i- ÍR4*5) (R4a) , - (X4) 0-1-CF3, alquilo ¾-s, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi Ci-ß y alquiltio Ci-6 en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno Ci-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno Ci-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 y R a y R4b es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6.
Ell Un compuesto de E10, en donde el grupo se selecciona a partir del grupo que consiste de: E12 Un compuesto de la reivindicación El, E2 o E3 , donde el grupo es un anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, biciclo[l.l.l]pentano, biciclo[2.1.0]pentano, biciclo [3.1.0]hexano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [3.2.0] heptano, biciclo [3.1.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [4.1.0] heptano, biciclo [3.2.1] octano, biciclo [4.2.0] octano, octahidropentaleno, octahidro-??- indeno y decahidronaf taleno .
E13 Un compuesto de E12, en donde tal anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de ciclopropano, ciclobutano, y ciclohexano.
E14 Un compuesto de E12, en donde tal anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 es de alquilo Ci-ß, haloalquilo Cis, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-C6, alquiltio Ci-6, - (X4) o-i-(heterocicloalquilo de 3-10 elementos) , - (X4 ) 0-i- (heteroarilo de 5-10 elementos) , - (X4) o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos) , - (X4) o-i-S (O) i-2R4a y - (X4) o-i-C(=Y4) R4a, en donde Y4 es O.
E15 Un compuesto de El, E2 , E3 , E4 , E5, E6, E7, E8, E9, E10, Ell, E12, E13 o E14, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, hidroxi, 0R5a, -CN, -F, -Cl, -Br y -I.
E16 Un compuesto de la reivindicación E15, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi , F, Cl y Br.
E17 Un compuesto de El, E2 , E3 , E4 , E5, E6, E7 , E8, E9, E10, Ell, E12, E13, E14, E15 o E16, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, -0Rla, -SRla, -N(H)(Rla), y -N(Rla) (Rlb) , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, morfolina, homomorfolina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, azetidina, pirrolidina, benceno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano, 8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octano, 3-oxa-8-azabiciclo [3 , 2.1] octano, 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano, 7-azabiciclo [2.2.1] heptano, norbornano, biciclo [2.2.2 ] octano, 2-azabiciclo [2.2.2] octano, 2-oxabiciclo [2.2.2] octano, 2-oxa- 5-azabiciclo [2.2.2 ] octano y 2 , 5-diazabiciclo [2.2.2] octano, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazina , 4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4 , 5-c] piridina, en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-10 elementos y heterocicloalquilo de 3-10 elementos, y en donde las porciones alifática y aromática de R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sustituyentes RA1 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilamino Ci-4, dialquilamino Ci-4, Rlc-C(=0)-, - R1C-C(=0)N(H) -, Rlc-C(=0)N(Rld) -, Rlc-C(=0)0-, Rlc-S(0)i-2-, Rlc-S (O) i-2N(Rld) -, Rlc-S (0) i-2N(H) - , cicloalquilo de 3-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, en donde Rlc se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ca-6, haloalquilo Ci-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, fenilo y cicloalquilo de 3-6 elementos, Rld se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3 y haloalquilo Ci-3, y en donde tal heteroarilo de 5-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 3-6 elementos, cicloalquilo de 3-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos del sustituyente RA1 son sustituidos con desde 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, alquilo Ci-e, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilamino C1- y dialquilamino Ci-4 · E18 Un compuesto de El 7, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-l-ilo, fenilo, piperidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4 -ilo, 2 -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept -5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-ilo, - 8 -oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octano, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, pirazol-l-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-5-ilo, 3,5,6,7,8, 8a-hexahidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7-ilo, 3-azabiciclo [3.2.0] heptan-3-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2-azabiciclo [2.1.1] hexan-2-ilo, 2-azabiciclo [3.1.0] hexan-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro [4.4] nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octan-6-ilo, -N(H)Rla), y N (Rla) (Rlb) .
E19 Un compuesto de E18, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-l-ilo, fenilo, piperidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4 - ilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3 -oxa-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6 -ilo, -8 -oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octano, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, pirazol-l-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-5-ilo, 3,5,6,7,8, 8a-hexahidroimidazo [1 , 2-a] pirazin-7-ilo, 3-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-ilo, 3-azabiciclot3.1.0] hexan-3-ilo, 2 -azabiciclo [2.1.1] hexan-2 - ilo, 2-azabiciclo [3.1.0] hexan-2 -ilo, 2-oxa-7-azaespiro [4.4] nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octan-6-ilo, -N(H)Rl ), y N(Rla) (Rlb) , en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, etoxietilo, hidroximetilo, metoxipropilo, etioxipropilo e hidroxipropilo, en donde las porciones alifática y/o aromática o R1 son sustituidas con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, etoxi , isopropoxi, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, trifluorometilo, monofluorometilo, diflurometilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 4-metiltriazol-3-ilo, 1,2, 4-triazol-3-ilo, morfolinocarbonilo, morfolino, 2-metil-pirimidin-6-ilo, 6-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metil-l, 2, 4-triazol-3-ilo, metilaminometilcarbonilo e hidroxi .
E20 Un compuesto de El, E2 , E3 , E4 , E5 , E6, E7, E8, E9, E10, Ell, E12, E13 , E14 , E15, E16, E17, E18 o E19, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-C6, -(X3)o-i-CN, - (X3) o-i-N(H) C(=0) (R3a) , -(X3)o-i-N(R3b)C(=0) (R3a) , - (X3)0-i-C(=O)N(H) (R3a) , - (X3) 0-1-C (=0) NH2, - (X3) o-i-C (=0) (R3a) (R3b) , tiofeno, en donde si R3 es tiofeno o R3a y R3b es independientemente cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril -alquilo Ci-4 de 5-6 elementos, arilo Ce, aril C6-alquilo Ci-4 o bencilo entonces tal tiofeno, cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril-alquilo Ci-4 de 5-6 elementos, arilo C6, aril C6-alquilo Ci-4 o bencilo es sustituido desde 0 a 4 sustituyentes RA3, o alternativamente, cualquiera de los dos sustituyentes R3 localizados en átomos adyacentes son combinados opcionalmente para formar un anillo tiazol que comprende además 0 a 4 sustituyentes R3a, y m es un número entero desde 1 a 4.
E21 Un compuesto de E20, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, sec-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, -CN, tienilo y -C(=0)NH2.
E22 Un compuesto de El, E2 , E3 , E4 , E5 , E6, E7, E8 , E9, E10, Ell, E12, E13, E14, E15 o E16, en donde un compuesto de Fórmula I tiene la subfórmula seleccionada a partir del grupo que consiste de: ?? del grupo que consiste de -F, -OH, =0, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y alcoxi C1-4 ; R2 es hidrógeno; m es 0 o 1; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de - (X3) 0-1-CN, - (X3) 0-1-NH2, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-e, y -(X3) 0-1-cicloalquilo de 3-7 elementos, y (X3) es CH2; n es 0 o 1; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, - (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos), -(X4)o-i-C(=Y)ORa, - (X4)o-i-S(=Y4)i-2Ra, y - (X4)0-i-C(=Y4)R4a, en donde R4a se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, y X4 es CH2, y Y4 es O; en donde las porciones aromática y alif ática de R4 son independientemente además sustituidas con 0 a 4 sustituyentes RM seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, y alquilo C1-6; R5 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y -CN; R6 es hidrógeno; y el anillo representado por la estructura selecciona a partir del grupo que consiste de azetidinilo, ciclobutilo, dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, irrolidinilo, tetrahidro-piranilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de (R) -2-metil-pirrolidin-l-ilo, (R) -2-trifluorometil-pirrolidin-l-ilo, 1-metil-lH-pirazol-4-ilo, 2-aza-biciclo[2.1.1]hex-2-ilo, 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, 2-metil-pirrolidin-l-ilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-ilo, 2-oxa-7-aza-espiro [4.4] ???-7-ilo, 3 , 3-dif luoro-azetidin-l-ilo, 3, 3-difluoro-pirrolidin-l-ilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 3-etoxi-azetidin-l-ilo, 3-fluoro-azetidin-l-ilo, 3-metoxi-azet idin- 1 - i lo , 3 -me toxi -pirrol idin- 1-ilo, 4-trif luoromet i 1 -pi r idin- 2 -ilo, 5, 5-dif luoro-2-aza-espiro [3.3]hept-2-ilo, 6, 6-difluoro-3-aza-biciclo[3.2.0]hept-3-ilo, azetidin-l-ilo, butoxi, C(H2,0H) -CH2-N(CH3) -, Cl, ciclopropilo, etilo, hidrógeno, isopropoxi, metilo, metoxi, oxa-2-aza-espiro[3.4] oct-2-ilo, oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo y pirrol idin- 2- ona; R2 es hidrógeno; m e s 0 o 1 ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CF3, CH2NH2, CHF2, CN, ciclopropilo, hidrógeno, metilo y 0CHF2; n es 0 o 1 ; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de (S) -piperidin-2-il- (C=0) - 1 -metil - 1H- imidazol -4 -ilo- (C=0) -, C(CH3)3-0- (C=0) -, C(H2,0H) -CH2-, CH2FCH2-ciclohexilo- (C=0) - , CHF2CH2-, F3C-(C=0)-, F3C-CH2-, H3C-(C=0)-, metilo, H3CO2S-oxetanilo, y tetrahidro-piran-4 - ilmetil ; R5 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y -CN; R6 es hidrógeno; y el anillo representado por la estructura es seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidinilo, ciclobutilo, dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I; R1 es cloro, R2 es hidrógeno, m es 1, R3 es CN, n es 0, R5 es CN, R6 es hidrógeno y el anillo representado por la estructura es tetrahidro-piranilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, alquilo C1-6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo de 3-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-10 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, y -N(Rla) (Rlb) en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, y en donde las porciones alifática y aromática de R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sustituyentes R seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -OH, =0, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4 y alcoxi C1-4.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de (R) -2-metil-pirrolidin-l-ilo, (R) -2-trifluorometil-pirrolidin-l-ilo, 1-metil-lH-pirazol-4-ilo, 2-aza-biciclo[2.1.1]hex-2-ilo, 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, 2-metil-pirrolidin-l-ilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo, 2-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-ilo, 3, 3-difluoro-azetidin-l-ilo, 3, 3-difluoro-pirrolidin-l-ilo, 3-aza-biciclo [3.1.0]hex-3-ilo, 3-etoxi-azetidin-l-ilo, 3-fluoro-azetidin-l-ilo, 3-metoxi-azetidin-1-ilo, 3-metoxi-pirrolidin-1-ilo, 4-1rifluorcmeti1-piridin-2-ilo, 5, 5-difluoro-2-aza-espiro [3.3]hept-2-ilo, 6, 6-difluoro-3-aza-biciclo[3.2.0]hept-3-ilo, azetidin-l-ilo, butoxi, C(H2,0H) -a½-?(a¼) -, Cl, ciclopropilo, etilo, hidrógeno, isopropoxi, metilo, metoxi, oxa-2-aza-espiro [3.4] oct-2-ilo, oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-ilo y pirrolidin-2-ona.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R2 es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde m es 0.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde m es 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de - (X3) o-i-CN, - (X3) 0-1-NH2, alquilo Ci-6 , haloalquilo Ci-6 , y - (X3) 0-1-cicloalquilo de 3 - 7 elementos, y (X3) es CH2.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CF3í CH2NH2í CHF2, CN, ciclopropilo, hidrógeno, metilo y OCHF2.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde n es 0 .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I , en donde n es 1 .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3 - 10 elementos), - (X4) 0-1-C(=Y4)OR4a, - (X4) 0-1-S (=Y4) i-2R4a, y - (X4) o-i-C(=Y4)R4a, en donde Ra se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, y heterocicloalquilo de 3 - 7 elementos, y X4 es CH2; y Y4 es 0 ; en donde las porciones aromática y alifática de R4 son independientemente además sustituidas con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, y alquilo C1-6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de (S) -piperidin-2 - ilo- (C=0) - , 1-metil-lH-imidazol-4-ilo- (C=0) -, C (CH3) 3-O- (C=0) - , C(H2,OH)-CH2-, CH2FCH2 - , ciclohexilo- (C=0) - , CHF2CH2 - , F3C-(C=0)-, F3C-CH2 - , H3C-(C=0)-, metilo, H3CO2S-, oxetanilo, y tetrahidro-piran-4 - ilmetilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R5 está ausente.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R5 es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R5 es -CN.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R5 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y -CN.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde R6 es hidrógeno.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de azetidinilo, ciclobutilo, dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de azetidinilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un conpuesto de Fórmula I, en donde el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de ciclobutilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de dihidro-2H-piranilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de piperidinilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, en donde el anillo representado por la estructura partir del grupo que consiste pirrolidinilo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto Fórmula I, en donde el anillo representado por la estructura ecciona a partir del grupo que consiste de tetrahidro-piranilo .
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I seleccionado a partir del grupo de compuestos en la Tabla 1. 5 10 15 20 25 5 20 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 NO Estructura Nombre 43 6- (Butoxi-1' -oxetan-3- il-1' , 2' , 3' ,4' , 5' , 6' - hexahidro- [4,4'] bipiridinil-2- il) - (4-difluorometil- piridin-2-il) -amina 44 ( 4 -Difluorometi1 - piridin-2-il) - [6- (3- fluoro-azetidin-l-il)¦ 1' -oxetan-3-il- 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4, ' 4] bipiridinil-2- il] -amina 45 éster terc-butílico del ácido 3-[2-Cloro- 6- (4-difluorometil- piridin-2-ilamino) - piridin-4 - il] - azetidin-l-carboxílico 25 25 25 25 NO Estructura Nombre 55 4- [2- (4-Difluorometil- piridin-2-ilamino) -6- (3 -fluoro-azetidin-1- il) -piridin-4 - il] - tetrahidro-piran-4- carbonitrilo 56 4- [2- (4-Difluorometil- piridin-2-ilamino) -6- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) - piridin-4-il] - tetrahidro-piran-4- carbonitrilo 1- [6 ' -Ciclopropil-2 ' - 57 (4-difluorometil- piridin-2 - ilamino) - 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4'] bipiridinil- 1- il] -etanona 25 25 NO Estructura Nombre 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran-4- il) -6- (3,3-difluoro- pirrolidin-l-il) - piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo 62 1- [2 ' - (4- D fluorometil -piridi - 2-ilamino) -6' -metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridnil-1- il] -etanona 63 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran-4 - il) -6-ciclopropil- piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 NO Estructura Nombre 115 2- {6- (2-Metil-pirrolidin-l- il) -4- [1- (tetrahidro-piran- 4-ilmetil) -pirrolidin-3 - il] -piridin-2-ilamino} - isonicotinoni rilo 116 éster terc-butílico del ácido 2 ' - (4-Ciano-piridin- 2-ilamino) -6' -metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4'] bipiridinil-1- carboxílico 117 [6- (3 , 3-Difluoro- pirrolidin- 1- il ) -4- (1- oxetan-3-il-azetidin-3-il) · piridin-2-il] - (4- trifluorometil -piridin-2 - il) -amina 25 25 NO Estructura Nombre 121 2- [6- ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -1' -oxetan- 3-il-l' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4' ]bipiridinil-2- ilamino] -isonicotinonitrilo 122 [6- (l- etil-lH-pirazol-4- il) -4- (tetrahidro-piran-4- il) -piridin-2-il] - (4- trifluorometil-piridin-2- il ) -amina 123 2- [6- ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -4- (tetrahidro-piran-4-il) piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 25 NO Estructura Nombre 124 2- (1' -Oxetan-3-il- l',2',3',4',5',6'- hexahidro- [4,4'] bipiridinil-2- ilamino) -isonicotinonitrilo 125 [6- ( (R) -2- etil-pirrolidin- 1-il) -4- (tetrahidro-piran- 4-il) -piridin-2-il] - (4- trifluorometil-piridin-2 - il) -amina 126 [6- (3, 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -4- (1- metansulfonil-azetidin-3 · il) -piridin-2-il] - (4- trifluorometil-piridin-2- il) -amina 25 25 NO Estructura Nombre 130 2- [6- (3, 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -4- [tetrahidro-piran-4-il) piridin-2-ilamino] - isoniconinonitrilo 131 2- [6- (3 , 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -1' -oxetan- 3-il-l' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4' ]bipiridinil-2- ilamino] -isonicotinonitrilo 132 [4- (1- etansulfonil- pirrolidin-3-il) -6- (2- metil-pirrolidin-l-il) - piridin-2-il] - (4- trifluorometil-piridin-2- il) -amina 25 25 NO Estructura Nombre 136 [1' - etansulfonil-6- ( (R) -2- metil -pirrolidin- 1- il ) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-metil-piridin-2- il) -amina 137 [1' - (2-Fluoro-etil) -6- ( (R) 2-metil-pirrolidin-l-il) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-trifluorometil- piridin-2-il) -amina 138 [6' - (3 , 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -1-metil- 1,2,3,4,5, 6-hexahidro- [3,4' ] bipiridinil-2' -il] - (4-trifluorometil-pridin-2- il) -amina 25 NO Estructura Nombre 139 [1' -Metansulfonil-6- ( (R) -2- metil-pirrolidin-l-il) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-trifluorometil- piridin-2-il) -amina 140 2- [6' - ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -2' - (4- trifluorometil-piridin-2¦ ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinil-l-il] - etanol 141 1- [2' - ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -6' - (4- trifluorometil-piridin-2- ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridinil- 1-il] - etanona 25 Tabla 1 En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir o prevenir la generación de una neurona del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS un compuesto de Fórmula I. En ciertas modalidades de este aspecto, la administración a la neurona del CNS se realiza in vitro. En ciertas modalidades de este aspecto, el método comprende además injertar o implantar la neurona del CNS en un paciente humano después de la administración del agente. En ciertas modalidades de este aspecto, la neurona del CNS está presente en un paciente humano. En cierta modalidad de este aspecto la administración a la neurona del CNS comprende la administración del compuesto de Fórmula I en un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertos aspectos de esta modalidad, la administración a la neurona del CNS se lleva a cabo por una ruta de administración seleccionada a partir del grupo que consiste de un dispositivo de suministro parenteral, subcutáneo, intravenoso, intraperitoneal , intrecerebral, intralesional , intramuscular, intraocular, intraarterial , fusión intersticial e implantado. En ciertos aspectos de esta modalidad la invención comprende administrar uno o más agentes farmacéuticos adicionales.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir o prevenir la generación de una neurona del sistema nervioso central (CNS) en un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición neurodegenerativa que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir o prevenir uno o más síntomas de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Dentro de cada uno de estos aspectos, la enfermedad neurodegenerativa de la condición puede incluir: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades s-plus de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), isquemia, apoplejía, hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal , Parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria (PLS, por sus siglas en inglés) , parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal, atrofia muscular hereditaria, síndromes del disco invertebrado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, profiria, atrofia del sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , demencia con cuerpos Lewis, demencia f ontotemporal , enfermedades desmielinantes , síndrome de Guillain-Barre, esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad del prión, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS, por sus siglas en inglés), insomnio familiar fatal (FFI, por sus siglas en inglés) , encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Picks, epilepsia, complejo de demencia por SIDA, daño del nervio causado por exposición a compuestos tóxicos seleccionado a partir del grupo que consiste de metales pesados, solventes industriales, fármacos y agentes quimioterapéuticos ,- lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico, glaucoma, distrofia reticular, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) , degeneración del foto-receptor asociada con AMD húmeda o seca, otra degeneración retinal, drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica. En ciertas modalidades de estos aspectos, el compuesto de Fórmula I es administrado en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución de la fosforilación de cJun, actividad de cJun, y/o expresión de cJun.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución en la fosforilación de p38, actividad de p38, y/o expresión de p38.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades s-plus de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , isquemia, apoplejía, hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal , Parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria (PLS) , parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal, atrofia muscular hereditaria, síndromes del disco invertebrado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, profiria, atrofia del sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , demencia con cuerpos Lewis, demencia frontotemporal , enfermedades desmielinantes , síndrome de Guillain-Barre , esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad del prión, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) , insomnio familiar fatal (FFI) , encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Picks, epilepsia, complejo de demencia por SIDA, daño del nervio causado por exposición a compuestos tóxicos seleccionado a partir del grupo que consiste de metales pesados, solventes industriales, fármacos y agentes quimioterapéuticos ; lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico, glaucoma, distrofia reticular, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , degeneración del foto-receptor asociada con AMD húmeda o seca, otra degeneración retinal, drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición en un paciente se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) .
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para la preparación de un medicamento para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para la preparación de un medicamento para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución de la fosforilación de cJun, actividad de cJun, y/o expresión de cJun.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para la preparación de un medicamento para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución en la fosforilación de p38, actividad de p38, y/o expresión de p38.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para la preparación de un medicamento para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para la preparación de un medicamento para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades s-plus de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , isquemia, apoplejía, hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal , Parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria (PLS) , parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal, atrofia muscular hereditaria, síndromes del disco invertebrado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, profiria, atrofia del sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , demencia con cuerpos Lewis, demencia frontotemporal , enfermedades desmielinantes , síndrome de Guillain-Barre, esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad del prión, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) , insomnio familiar fatal (FFI) , encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Picks, epilepsia, complejo de demencia por SIDA, daño del nervio causado por exposición a compuestos tóxicos seleccionado a partir del grupo que consiste de metales pesados, solventes industriales, fármacos y agentes quimioterapéuticos ; lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico, glaucoma, distrofia reticular, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , degeneración del foto-receptor asociada con AMD húmeda o seca, otra degeneración retinal, drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica .
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se describe en la presente, para la preparación de un medicamento para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición en un paciente se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) .
Descripción Detallada de la Invención A. Definiciones Como se usa en la presente, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente , significa, a menos que se declare de otro modo, un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, Ci-e significa uno a ocho carbonos) . Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. El término "alquenilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que tiene uno o más enlaces dobles. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que tiene uno o más enlaces triples. Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4 -pentadienilo, 3- (1, 4 -pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo, " "carbocíclico, " o "carbociclo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo que tiene 3 a 10 número total de átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo de 3-10 elementos) y siendo completamente saturado o que tiene no más de un enlace doble entre los vértices en el anillo para un cicloalquilo de 3-5 elementos y siendo saturado o que tiene no más de dos enlaces dobles entre los vértices en el anillo para cicloalquilo de 6 o más elementos. Como se usa en la presente, "cicloalquilo," "carbocíclico," o "carbociclo" también significa referirse a un sistema de anillo hidrocarburo bicíclico, policíclico y espirocíclico tal como, por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptano, pinano, biciclo [2.2.2] octano, adamantano, norborneno, alcano C5-12 espirocíclico, etc. Como se usa en la presente, los términos, "alquenilo," "alquinilo," "cicloalquilo,", "carbociclo," y "carbocíclico," significan incluir variantes de los mismos mono y polihalogenadas .
El término "heteroalquilo, " por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se declare de otro modo, un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada estable, que consiste del número declarado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado . El (los) heteroátomo (s) 0, N y S pueden ser colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo . El heteroátomo Si puede ser colocado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, que incluye la posición en la cual el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Un "heteroalquilo" puede contener hasta tres unidades de insaturación, y también incluye variantes mono- y poli-halogenadas, o combinaciones de las mismas. Ejemplos incluyen - CH2 - CH2-O-CH3, - CH2 - CH2-O-CF3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3) -CH3, - CH2-S- CH2-CH3, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3 , -CH=CH-0-CH3í -Si(CH3)3/ -CH2-CH=N-0CH3 , y -CH=CH=N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, - CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3 · El término "heterocicloalquilo", "heterocíclico, " o "heterociclo" se refiere a un radical de sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene desde 3 a 10 número total de átomos en el anillo y que contiene desde uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre son opcionalmente oxidados, los átomo (s) de nitrógeno son opcionalmente cuaternizados , como átomos del anillo. A menos que se declare de otro modo, un sistema de anillo "heterocicloalquilo," "heterocíclico," o "heterociclo" puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, espirocíclico o policíclico. Un grupo "heterocicloalquilo," "heterocíclico," o "heterociclo" puede estar unido al resto de la molécula a través de uno o más carbonos o heteroátomos en el anillo. Ejemplos no limitantes de anillos "heterocicloalquilo," "heterocíclico, " o "heterociclo" incluyen pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, pirimidina-2,4 (1H,3H) -diona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, tropano, 2-azaespiro [3.3] heptano, ( IR, 5S) -3 -azabiciclo [3.2.1] octano, (ls, 4s) -2 -azabiciclo [2.2.2] octano, (IR, 4R) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2] octano y similares. Un "heterocicloalquilo," "heterocíclico, " o "heterociclo" puede incluir variantes mono- y poli-halogenadas de los mismos.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por - CH2CH2CH2CH2 - . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o algunos átomos de carbono siendo preferidos en la presente invención. "Alquenileno" y "alquinileno" se refiere a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen enlaces dobles o triples, respectivamente. "Alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" también significan incluir variantes mono y poli-halogenadas.
El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente, saturado o insaturado o poliinsaturado, derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- , -0-CH2-CH=CH- , -CH2-CH=C (H) CH2-O-CH2- y -S-CH2-C=C-. Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos de los términos de la cadena (por ejemplo, alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, y similares) . El término "heteroalquileno" significa incluir variantes mono y poli-halogenadas.
Los términos "alcoxi," "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) son usados en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente, y además incluyen variantes mono- y poli-halogenadas de los mismos. Adicionalmente , para grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser las mismas o diferentes.
Los términos "halo" o "halógeno, " por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se declare de otro modo, un átomo de fluoro, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo, " significan incluir monona loalqui lo y polihaloalquilo . Por ejemplo, el término "haloalquilo C1-4" significa incluir trif luorometilo, 2 , 2 , 2 -trif luoroet ilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, dif luorometilo, y similares.
El término "arilo" significa, a menos que se declare de otro modo, un anillo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, el cual puede ser un anillo único o anillos múltiples (hasta tres anillos) los cuales pueden ser fusionados en conjunto. El término "heteroarilo" se refiere a anillo (s) arilo que contienen desde uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre son opcionalmente oxidados, y el (los) átomo (s) de nitrógeno son opcionalmente cuaternizados . Un grupo heteroarilo puede ser unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalaziniilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo , benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas , benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Sustituyentes opcionales para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo indicados anteriormente pueden ser seleccionados a partir del grupo de sustituyentes aceptables descritos además abajo.
Los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo," "arilo" y "heteroarilo"), en algunas modalidades, incluirán tanto formas no sustituidas como insustituidas del radical indicado. Sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan abajo.
Los sustituyentes para los radicales alquilo (que incluyen aquellos grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos que incluyen, pero no se limitan a, -halógeno, -0R' , -NR'R", -SR' , -SiR'R"R"'( -OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', NR"'C(0)NR'R", -NR"C(0)2R', -NHC (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, NHC (NH2) =NR' , -NR"'C(NR'R")=N-CN, -NR" ' C (NR ' R" ) =NOR ' , NHC (NH2) =NR' , -S(0)R', -S (O) 2R' , -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -NR"'S(0)2NR'R", -CN, -N02, - (CH2) ?-4-OR' , - (CH2) ?-4-NR'R" , (CH2) i-4-SR' , - (CH2) i-4-SiR'R"R" ' , - (CH2) i-4-OC(0)R' , -(CH2)i-4-C(0)R', - (CH2) i-4-C02R' , - (CH2) i-4C0NR 1 R" , en un número que varía desde cero hasta (2m'+l), donde m1 es el número total de átomos de carbono en tal radical. R' , R" y R" cada uno independientemente se refiere a grupos, que incluyen, por ejemplo, hidrógeno, alquilo Ci-6 insustituido, heteroalquilo insustituido, arilo insustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo Ci-6 insustituido, alcoxi Ci-6 o grupos tioalcoxi Ci-6, o grupos aril-alquilo C1-4 insustituidos , heteroarilo insustituido, heteroarilo sustituido, entre otros. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-elementos. Por ejemplo, -NR'R" significa incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Otros sustituyentes para radicales alquilo, que incluyen heteroalquilo, alquileno, incluyen por ejemplo, =0, =NR' , =N-0R' , =N-CN, =NH, en donde R' incluye sustituyentes como se describen anteriormente. Cuando un sustituyente para los radicales alquilo (que incluyen aquellos grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) contiene un enlazador alquileno, alquenileno, alquinileno (por ejemplo, - ( CH2 ) 1-4-NR' R" para alquileno), el enlazador alquileno incluye variantes halo también. Por ejemplo, el enlazador "- ( CH2 ) 1-4-" cuando se usa como parte de un sustituyente significa incluir difluorometileno, 1,2-difluoroetileno, etc.
De manera similar, sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y en general se seleccionan a partir del grupo que incluye, pero no se limita a, halógeno, -0R' , -0C(0)R', -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -NO2 , -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', NR"C(0)2R', -NRC(0)NR"R" ' , -NHC (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, NHC(NH2)=NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3, perfluoro-alcoxi C1-4, y perfluoro-alquilo C1-4, - (CH2) i-4-OR' , - (CH2) i-4-NR'R" , - (CH2)i-4-SR' , - (CH2) 1-4-SiR ' R"R" ' , -(CH2)i-4-OC (O)R', - (CH2)i-4-C(0)R' , - (CH2) 1-4- CO2R ' , - (CH2) 1-4CONR' R" , en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R' , R" y R" ' son seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6/ alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo y heteroarilo insustituidos , (aril insustituido) -alquilo C1-4, y ariloxialquilo C1-4 insustituido . Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores, unidos a un átomo del anillo por un alquilenéter desde 1-4 átomos de carbono. Cuando un sustituyente para el grupo arilo o heteroarilo contiene un enlazador alquileno, alquenileno, alquinileno (por ejemplo, - (CH2) 1-4-NR' R" para alquileno), el enlazador alquileno incluye variantes halo también. Por ejemplo, el enlazador "-(CH2)i-4-" cuando se usa como parte de un sustituyente significa incluir difluorometileno, 1, 2-difluoroetileno, etc.
Como se usa en la presente, el término "heteroátomo" significa incluir oxígeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) .
Como se usa en la presente, el término "quiral" se refiere a moléculas las cuales tienen la propiedad de no superimposición del patrón de imagen de espejo, mientras el término "aquiral" se refiere a moléculas las cuales son superimpuestas en su patrón de imagen de espejo.
Como se usa en la presente, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos los cuales tienen la constitución idéntica, pero difieren con respecto al arreglo de los átomos o grupos en el espacio.
Como se usa en la presente una línea ondulada "~w " que intersecta un enlace en un fragmento de estructura química indica el punto de unión del enlace al cual el enlace ondulado intersecta en el fragmento de la estructura química al resto de una molécula o fórmula estructural .
Como se usa en la presente, la representación de un grupo (por ejemplo, Xd) en paréntesis seguido por un subíndice de intervalo de número entero (por ejemplo, (Xd)o-2) significa que el grupo puede tener el número de incidencias como se designa por el intervalo del número entero. Por ejemplo, (Xd) o-i significa que el grupo Xd puede estar ausente o puede ocurrir una vez.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo de entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto los cuales no son imágenes de espejo superimpuestas de entre sí.
Definiciones u convenciones estereoquímicas usadas en la presente en general siguen S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. and ilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" , John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos y quirales, y por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, que incluyen pero no se limitan a, diastereómeros , enantiómeros y atropisómeros , así como también mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Existen muchos compuestos orgánicos en formas ópticamente activas, es decir, que tienen la capacidad para rotar el plano de luz de plano polarizado. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, son usados para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral (es) . Los prefijos d y 1 o (+) y (-) son empleados para designar el signo de rotación de luz de plano polarizado por el compuesto, con (-) o 1 significando que el compuesto es levo-rotatorio. Un compuesto de prefijo con (+) o d es dextro-rotatorio . Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes de espejo de entre sí. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros es a menudo llamada una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, lo cual puede ocurrir donde no existe estéreo selección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" Se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas , desprovistas de actividad óptica.
Como se usa en la presente, el término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías los cuales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros pro a trópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tal como isomerízaciones ceto-enol e imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de unión.
Como se usa en la presente, el término "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.
Como se usa en la presente, el término "grupo protector" se refiere a un sustituyente que es comúnmente empleado para bloquear o proteger un grupo funcional particular en un compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos amino protectores adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . De manera similar, un "grupo protector hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores carboxi comunes incluyen fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2- (trimetilsilil)etilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, 2- (p-toluensulfonil) etilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil) etilo, 2- (difenilfosfino) -etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley- Interscience , New York, 2006.
Como se usa en la presente, el término "mamífero" incluye, pero no se limita a, humanos, ratones, ratas, cobayos, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, y ovejas.
Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" significa incluir sales de los compuestos activos los cuales son preparados con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, las sales de adición de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas que se originan naturalmente y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina , tripropilamina , trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico, y similares. También están incluidas sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S. M. , et al, "Pharmaceutical Salts" , Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acídicas que permiten a los compuestos ser convertidos en ya sea las sales de adición de ácido o base.
Las formas neutrales de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislar el compuesto precursor en una manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto con los propósitos de la presente invención.
Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos los cuales están en una forma de profármaco. Como se usa en la presente el término "profármaco" se refiere a aquellos compuestos que fácilmente sufren cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente , los profármacos pueden ser convertidos a los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos lentamente a los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Los profármacos de la invención incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres, o cuatro) residuos de aminoácido , son covalentemente unidos a través de un enlace amida o éster a un grupo de aminoácido , hidroxi o carboxílico l ibre de un compuesto de la presente invención . Los residuos de aminoácido incluyen pero no se l imitan a los 20 aminoácidos que se originan naturalmente comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina, isodesmosina, gamma -carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol- 2 -carboxílico, estatina, ácido 1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metioninsulEona y terc-butilglicina .
Los tipos adicionales de profármacos también están abarcados . Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la invención puede ser derivatizado como una amida o alquiléster. Como otro ejemplo, los compuestos de esta invención que comprenden grupos hidroxi libres pueden ser derivat izados como profármacos convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo tal como , pero no limitado a , un grupo éster de fosfato , hehisuccinato , dimetilaminoacetato , o f osf ori loximet iloxicarbonilo , como se resume en Fleisher , D . et al , ( 1996 ) Improved oral drug del ivery : solubil ity l imitations overeóme by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino también están incluidos, como son profármacos de carbonato, ásteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo, en donde el grupo acilo puede ser un alquiléster opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina, y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente, también están abarcados. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. , (1996), 39: 10. Ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximet ilo (Ci-6) , 1- ( (alcanoiloxi (Ci-s) etilo, 1-metil-l- (alcanoiloxi (Ci-6) etilo, alcoxicarboniloximetilo (Ci-6) , N-alcoxicarbonilaminometilo (Ci-&) , succinoilo, alcanoilo (Ci-d) , alfa-aminoalcanoilo (Ci-4) , arilacilo y alfa-aminoacilo, o alfa-aminoacil-alfa-aminoacilo, donde cada grupo alfa-aminoacilo es seleccionado independientemente a partir de los L-aminoácidos que se originan naturalmente, P(0) (0H)2, -P(O) (Oalquilo (Ci-d) ) 2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) .
Para ejemplos adicionales de derivados de profármaco, véase, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard p. 1 13-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Revie s, 8: 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al, Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984), cada uno de los cuales se incorpora específicamente en la presente por referencia.
Adicionalmente, la presente invención proporciona metabolitos de compuestos de la invención Como se usa en la presente, un "metabolito" se refiere a un producto producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Tales productos pueden resultar por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, desdoblamiento enzimático, y similares, del compuesto administrado.
Los productos de metabolito típicamente son identificados preparando un isótopo radioetiquetado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto de la invención, administrándolos parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, cobayo, mono, o un hombre, permitiendo suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente alrededor de 30 segundos hasta 30 horas) y aislar sus productos de conversión de las muestras biológicas de orina, sangre u otra) . Estos productos son fácilmente aislados debido a que son etiquetados (otros son aislados por el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopos que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de metabolito son determinadas en forma convencional, por ejemplo, por análisis de MS, LC/MS o NMR. En general, el análisis de metabolitos se hace en la misma forma como los estudios de metabolismo de fármaco convencional bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los productos de metabolitos, en la medida en que no se encuentras de otro modo in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a formas no solvatadas y están propuestas para ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas cristalinas o amorfas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están propuestas para estar dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros , isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) están todos propuestos para ser abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes isotópicamente etiquetadas de la presente invención las cuales son idénticas a aquellas mencionadas en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene la masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa predominante usualmente encontrado en la naturaleza del átomo. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, y yodo, tal como ¾ ("D"), 3H, "C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, mI y 1251_ Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H o 14C) son útiles en los ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o compuesto. Los isótopos tritiado (3H) y carbono- 14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incrementada en requerimientos de dosificación reducida o vida media in vivo) y por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrón tales como 150, 13N, 1XC, y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión del positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos isotópicamente etiquetados de las presentes invenciones pueden en general, ser preparados por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los Esquemas de reacción y/o en los Ejemplos de la presente abajo, sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado.
Los términos "trata" y "tratamiento" se refieren a tanto tratamiento terapéutico y/o profiláctico o medidas preventivas, en donde el objeto es prevenido o reducido (disminuid) de un trastorno o cambio fisiológico indeseado, tal como, por ejemplo, el desarrollo o diseminación del cáncer. Para propósitos de esta invención, los resultados químicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, disminución de la magnitud de la enfermedad o trastorno, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) , de la enfermedad o trastorno, retardo o disminución del progreso de la enfermedad, alivio o paliación del estado o trastorno de la enfermedad y remisión (sea parcial o total) , sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prologar la supervivencia comparado con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos ya con la enfermedad do trastorno así como también aquellos propensos a tener la enfermedad o trastorno o aquellos en los cuales la enfermedad o trastorno está siendo prevenido.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ir) atenúa, alivia, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, condición, o trastorno particular descrito en la presente. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para disminuir o retardar significantemente la muerte celular neuronal.
El término "administrar" como se usa en la presente se refiere a poner en contacto una neurona o porción de la misma con un compuesto descrito en la presente. Esto incluye la administración del compuesto a un sujeto en el cual la neurona o porción de la misma está presente, así como también introducir el inhibidor en un medio en el cual una neurona o porción de la misma es cultivada.
El término "paciente" como se usa en la presente se refiere a cualquier mamífero, que incluye humanos, primates no humanos superiores, roedores domésticos y animales de granja, tales como vacas, caballos, perros y gatos. En una modalidad, el paciente es un paciente humano.
El término "biodisponibilidad" se refiere a la disponibilidad sistémica (es decir, niveles de sangre/plasma) de una cantidad dada de fármaco administrado a un paciente. La biodisponibilidad es un término absoluto que indica la medición de tanto el tiempo (velocidad) como cantidad total (extensión) del fármaco que alcanza la circulación general a partir de una forma de dosificación administrada.
Las frases (prevenir la degeneración del axón" , "prevenir la degeneración de la neurona", "prevenir la degeneración de la neurona del CNS" , "inhibir la degeneración del axón", "inhibir la degeneración de la neurona", "inhibir la degeneración de la neurona del CNS", como se usan en la presente incluyen (i) la capacidad para inhibir o preservar la degeneración del axón o neurona en pacientes diagnosticados por tener una enfermedad neurodegenerativa o el riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa y (ü) la capacidad para inhibir o prevenir la degeneración del axón o neurona adicional en pacientes quienes ya sufren de, o tienen los síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. Prevenir la degeneración del axón o neurona incluye disminuir o inhibir la degeneración del axón o neurona, lo cual puede ser caracterizado por inhibición o degeneración completa o parcial de la neurona o axón. Esto puede ser evaluado, por ejemplo, mediante análisis de la función neurológica. Los términos listados anteriormente también incluyen métodos in vitro y ex vivo. Además, las frases "prevenir la degeneración de la neurona" e "inhibir la degeneración de la neurona" , incluyen tal inhibición con respecto a la neurona total o una porción de la misma, tal como el cuerpo celular neuronal, axones y dendritas. La administración de uno o más agentes como se describe en la presente puede resultar en al menos un 10% de disminución (por ejemplo, al menos 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o aún 100% de disminución en uno o más síntomas de un trastorno del sistema nervioso, una condición del sistema nervioso que es secundario a una enfermedad, condición, o terapia, que tiene un efecto primario hacia afuera del sistema nervioso; una lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico, dolor; y neurodegeneración ocular relacionada; pérdida de memoria; o un trastorno psiquiátrico (por ejemplo, temblores, lentitud del movimiento, ataxia, pérdida del equilibrio, depresión, función cognitiva disminuida, pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de memoria a largo plazo, confusión, cambios en la personalidad, dificultades del lenguaje, pérdida de la percepción sensorial, sensibilidad al toque, entumecimiento en las extremidades, debilidad muscular, parálisis muscular, calambres musculares, espasmos musculares, cambios significantes en los hábitos alimenticios, miedo o preocupación excesiva, insomnio, delirios, alucinaciones, fatiga, dolor de espalda, dolor de pecho, problemas digestivos, cefaleas, frecuencia cardiaca rápida, mareos, visión borrosa, áreas perdidas o sombreadas de la visión, metamorfopsia, deterioro en la visión del color, recuperación disminuida de la función visual después de la exposición a luz brillante, y pérdida en la sensibilidad de contraste visual) en un sujeto o población comparado con un sujeto o población de control que no recibe uno o más agentes descritos en la presente. La administración de uno o más agentes como se describe en la presente puede resultar en al menos un 10% de disminución (por ejemplo, al menos 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%), 85%o, 90%) , 95%) , o aún 100% de disminución) en el número de neuronas (o cuerpos neuronales, axones, o dendritas de las mismas) que se degeneran en una población neuronal o en un sujeto comparado con el número de neuronas (o cuerpos neuronales, axones, o dendritas de las mismas) que se degeneran en la población neuronal o en un sujeto que no está siendo administrado con uno o más de los agentes descritos en la presente. La administración de uno o más agentes como se describe en la presente puede resultar en al menos un 10% de disminución (por ejemplo, al menos 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o aún 100% de disminución) en la probabilidad de desarrollar un trastorno del sistema nervioso central; una condición del sistema nervioso central que es secundaria a una enfermedad, condición, o terapia que tiene un efecto primario hacia afuera del sistema nervioso; una lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico, dolor; una neurodegeneración ocular relacionada; pérdida de memoria; o un trastorno psiquiátrico en un sujeto o una población de sujeto comparada con un sujeto de control o población no tratada con uno o más compuestos descritos en la presente.
El término "neurona" como se usa en la presente denota las células del sistema nervioso que incluyen un cuerpo celular central o soma, y dos tipos de extensiones o proyecciones: dendritas, por los cuales, en general, la mayoría de las señales neuronales son transportadas al cuerpo celular, y axones, por los cuales, en general, la mayoría de las señales neuronales son transportadas a partir del cuerpo celular a las células efectoras, tales como neuronas objetivo o músculo. Las neuronas pueden transportar información a partir de tejidos y órganos en el sistema nervioso central (neuronas aferentes o sensoriales) y transmitir señales del sistema nervioso central a las células efectoras (neuronas eferentes o motoras) . Otras neuronas, designadas interneuronas , conectan las neuronas dentro del sistema nervioso central (el cerebro y columna espinal) . Ciertos ejemplos específicos de tipos de neuronas que pueden ser sometidas a tratamiento de conformidad con la invención incluyen neuronas del gránulo cerebelar, neuronas del ganglio de raíz dorsal, y neuronas corticales.
La Tabla 3 lista números de registro y estructuras correspondientes .
Tabla 3 B . Compuestos En un aspecto de la invención se proporcionan compuestos de Fórmula (I) en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-ß, alcoxi i- e, cicloalquilo de 3-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-10 elementos, arilo de 6-10 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, -0Rla, -SRla, -N(H) (Rla) , y -N (Rla) (Rlb) en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-e, cicloalquilo de 3-10 elementos y heterocicloalquilo de 3-10 elementos, y en donde las porciones alifática y aromática de R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sustituyentes RA1 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4, heteroalquilo C1-4, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, alquilamino Ci-4, dialquilamino Ci-4, Rlc-C(=0)-, Rlc-C(=0)N(H) -, Rlc-C (=0)N(Rld) - , Rlc-C(=0)0-, Rlc-S (O) 1-2 - , Rlc-S (0) i-2N(Rld) -, Rlc-S (0) i-2N (H) - , cicloalquilo de 3-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, en donde Rlc se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroarilo C5-6/ heterocicloalquilo de 3-7 elementos, fenilo y cicloalquilo de 3-6 elementos, Rld se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y en donde tal heteroarilo de 5-6 elementos, fenilo, cicloalquilo de 3-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos de un sustituyente RA1 son sustituidos con desde 0-4 sust tuyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2 , -SF5, -OH, -NH2, -CF3, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4 , alcoxi C1-4, alquiltio Ci- 4 , alquilamino C1-4 y dialquilamino C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci -ß y haloalquilo Ci -ß ; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -(X3 ) 0-i-CN, - (X3) 0-1-NQ2, - (X3) 0-1-SF5, -(X3) o-i-OH, -(X^ o-i-NIfc, -(X3) o-i-N(H) (R3a), -(X) 0-i-N(R3b) (R3a) , - (X3) 0-1-CF3, -S-(Fenilo) , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Cí e, alcoxi Ci-Ce , alquiltio Ci-6, - (X3) 0-1-cicloalquilo de 3-7 elementos, -(X3) o-i-heterocicloalquilo de 3-7 elementos, - (X3) 0-1-heteroarilo de 5-6 elementos, - (X3) 0-1-arilo C6, - (X3) 0-i-C(=Y3)N(H) (R3a) , - (X3) 0-i-C(=Y3)NH2, - (X3)o-i-C(=Y3)N(R3a) (R3b) , -(X^)0.1-C(=Yi)OR^, - (X3) o-i_C (=Y3) OH, - (?3)?-?-N(H)C(=Y3) (R3a) , - (X3)0-i-N(R3b)C(=Y3) (R3a) , - (X3) o-i-N(H) C ^Y3) OR3a, - (X3) 0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, - (X3)0-1-S(=Y3)i-2R3a, - (X3) o-i-N (H) S (=?3) i-2R3a, - (X3)o-i-N (R3b) S (-Y3) i-2R3a, - (X3) o-i-S (=Y3) 1-2 (H) (R3a) , - (X3) 0-1-S 1-2N (R3b) (R3a) , -(X3) 0-1-S (=Y3)i-2NH2, - (X3)o-i-C(=Y3)R3a, - (X3) 0-1-C (=Y3)H, - (X3) 0-1-C (=NOH) R3a, - (X3) 0-1-C (=N0R3b)R3a, - (X3) o-i-NHC(=Y3)N(H) (R33) , - (X3) 0-1-NHC (=Y3) H2, -(X3)0-i-NHC(=Y3)N(R3b) (R3a) , - (X3)0-i-N(R3a)C(=Y3)N(H) (R3a) , - (X )o-i- N(R3a) C(=Y3)NH2, - (X3) o-i-OC(=Y3)R3a, - (X3) 0-1-OC (=Y3) R, - (X3) o-i-OC(=Y3)OR3a, - (X3) o-i-OP(=Y3) (OR3a) (OR3a) , - (X3 ) -SC ( =Y3 ) OR3a y - (X3) -SC(=Y3)N(R3a) (R3b) en donde X3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4, y alquinileno C2-4, R3a y R3b son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil -alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril-alquilo C1-4 de 5-6 elementos, arilo C¾, aril C6-alquilo Ci-4 y bencilo; Y3 es o, NR3d o S en donde R3d es hidrógeno o alquilo Ci-6; en donde la porción alifática o aromática de R3 es además independientemente sustituida con desde 0 a 4 sustituyentes RM seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N<¾, -SF5, -OH, - H2, -CF3, =0, alquilo Ci-5, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -C (=0)N (alquilo Ci-6) 2, -C(=0) ¾, -C(=0)Oalquilo Ci-6, -C(=0)OH, -N(H)C(=0) (alquilo Ci-6) , - (alquilo Ci-6)C(=0) (alquilo Ci-s) , -N(H)C(=0)Oalquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6)C(=0)Oalquilo Ci-e, -S (0) i-2alquilo Ci-6/ -N(H) S (0) i-2alquilo Ci-s, -N(alquilo Ci-6) S (0) i-2alquilo Ci-6, -S (0) 0-1-N (H) (alquilo Ci-e) , -S (0) 0-1N (alquilo Ci-6)2, -S(O)0-aNH2, -C(=0)alquilo Ci-6, C(=N0H) alquilo Ci-6, -C (=NOCalquilo Ci-6) alquilo Ci-6, NHC(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -NHC (=0)N (alquilo Ci-6)2, -NHC (=0)?¾, N(alquilo Ci-6)C(=0)N(H) (alquilo Ci-ß) , -N (alquilo Ci-6)C(=0)NH_, - 0C(=0) alquilo Ci-6, -0C(=0)0alquilo Ci-6, -0P(=0) (Oalquilo Ci-6)2, -SC (=0)0alqui lo Ci-e y -SC(=0)N (alquilo Ci-6)2; alternativamente cualquiera de los dos sustituyentes R3 localizados en átomos adyacentes son combinados opcionalmente para formar un anillo heteroarilo de 5-6 elementos que comprende 1-2, heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 y S y que comprende además 0 a 4 sustituyentes R3a; m es un número entero desde 0 hasta 4; el anillo representado por la estructura es un anillo heterocíclico C-ligado de 4 a 10 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 y S, o es un anillo cicloalquilo de 3 a 10 elementos, en donde el anillo representado por tal estructura es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R ; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, - (X4)0-i-C , - (X4) 0-1-NO2, - (X4) 0-1-SF5, - (X4)0-i-OH, -(X4)o-i-N¾, - (X4) 0-1-N (H) (Ra) , - (X4) o-i-NÍR413) (R4a) , - (X4) 0-1-CF3, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, - (X )o-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos) , - (X4) 0-1- (heteroarilo de 5-10 elementos) , - (X )o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos) , - (X4) 0-1- (arilo de 6-10 elementos) , - (X4) 0-1-C (=Y4)N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-C (=Y4) H2, - (X4)o-i-C(=Y4)N(R4a) (R413) , - (X4) 0-1-C (=Y4)OR4a, - (X4)0-i-C(=Y4)OH, - (X4)o-i- N (H) C (=Y4) (R4a) , - (X4) 0-1-N (R^) C (=Y4) (Ra) , - (X4) 0-1-N (H) C (=Y4) 0R4a, - (X4) 0-1-N(R4b)C(=Y4)0R4, - (X )o-i-S(=Y4)i-2R4a, - (X4) 0-1- (H) S (=Y4) i-2R4a, - (X )o-i-N (R*>) S (=Y4) i-2Ra, - (X4) 0-1-S (=Y4) i-2N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-S (=Y4) i-2N(R*) (R4a) , - (X4) 0-1-S (=Y4) i- NH2, - (X4) 0-i-C(=Y4)R4a, - (X ) 0-1-C (=Y4) H, - (X ) o-i-C(=N0H)R a, - (X4) 0-1-C (=N0R4b)R4a, - (X4) 0-1-NHC (=Y4) N (H) (R4a) , -(X4) o-i-NHC(=Y4)NH2, - (X4)0-i-NHC(=Y )N(R4b) (R a) , - (X4) o-i-NR4aC(=Y )N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-N (R4a) C (=Y4) NH2, - (X4) 0-1-OC (=Y4) R4a, - (X4) 0-1-OC (=Y4)H, - (X4) 0-1-OC (=Y4)0R4a, - (X4) 0-i-OP(=Y4)OR4a(OR4b) , - SC ( = Y4 ) OR4a y -SC (=Y4)N (R a) (R4b) , en donde R4a y R b en cada aparición son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6 / heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 elementos, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilalquilo C1-4 de 6-10 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilalquilo C1-4 de 5-10 elementos y heterocicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, y X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4; Y4 es 0, NR c o S en donde R4C es hidrógeno o alquilo Ci-ß; en donde las porciones aromática y alifática de R4 son independientemente además sustituidas con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo Ci-S, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C (=0)N (H) (alquilo Ci-6) , -C (=0) N (alquilo Ci-6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)0alquilo C1-6, -C(=0)0H, -N (H) C (=0) (alquilo Ci-6) , -N(alquilo Ci-6) C (=0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6) C (=0) Oalquilo Ci-6, -S (O) i-2alquilo Ci-6, -N(H) S (O) i-zalquilo Ci-6, - (alquilo Ci-6) S (O) i-2alquilo Ci-6, -S(0)o-i-N(H) (alquilo Ci-6) , -S (O)0-i (alquilo Ci-6) 2, -S(0)o-iN¾, -C (=0) alquilo Ci-6/ -C(=N0H) alquilo Ci-6, -C(=NOCalquilo Ci-e) alquilo Ci-e, HC(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -NHC(=0) (alquilo Ci-6)2, -NHC(=0)NH2, -N (alquilo Ci-6)C(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -N (alquilo Ci-6) C(=0) NH2 , - OC (=0) alquilo Ci-6, -0C ( =0) Oalquilo Ci-6, -0P ( =0) (Oalquilo Ci-6) 2, -SC (=0) Oalquilo Ci-6 y -SC (=0) N (alquilo Ci-6)a; n es un número entero desde 0 hasta 5; R5 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -OH, 0R5a, -CN y halógeno, en donde R5a se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y heteroalquilo Ci-ß; u opcionalmente R4 y R5 son combinados opcionalmente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5-7 elementos y es independientemente sustituido además con 0-4 sustituyentes RA4; R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, -F, Cl, Br, I, alquilo C1- 3 , haloalquilo Ci- 3 ; y con la condición de que los compuestos que tienen los números de registro del Servicio de Resúmenes Químicos (CAS) seleccionados a partir del grupo que consiste de 1286775-49-2, 1268247-50-2, 909291-41-4; y los compuestos en donde el anillo C-ligado a C es 1, 3-dioxonalo, no están incluidos.
En una modalidad, un compuesto de Fórmula I tiene la subfórtnula seleccionada a partir del grupo que consiste de: En otra modal idad, un compuesto de Fórmula I tiene la subfórmula ( la) .
En otra modal idad, en compuestos de Fórmula I , el anillo representado por es un ani l lo heterocícl ico de 4 a 10 elementos ligado a C opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de morfolina, morfolinona, piperazina, piperazinona, tiomorfolina, tiomorfolinona, homopiperidina, homopiperidinona, piperidina, valerolactama, pirrolidina, butirolactama, azetidina, azetidinona, tiazepan-1, 1-dióxido, tiazinan-1 , 1-dióxido, isotiazolidin-1, 1 -dióxido, piridinona, tetrahidropirano, oxetano y tetrahidrofurano unido al resto del compuesto representado por la fórmula I .
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, el anillo representado por la estructura en donde un sustituyente R4 , si se presenta, reemplaza un átomo de hidrógeno que está unido a un átomo de carbono o nitrógeno en tal anillo.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I; el anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de en donde R4 unido al átomo de nitrógeno de tal anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de -(X4)o-i-CN, - (X4)o-i-N02, - (X4)o-i-SF5/ -(X4)o-i-OH, - (X4 ) 0-1-NH2 , - (X4) o-i-N(H) (R4a) , - (X4) 0-i-N(R4b) (R4a) , - (X4) 0-1-CF3, alquilo Ci-6/ haloalquilo Ci-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, - (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos) , - (?4) ?-?-(heteroarilo de 5-10 elementos) , - (X4) 0-1- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) 0-1-C (=Y4) N (H) (R4a) , - (X4) 0-1-C (=Y4) NH2 f - (X4) 0-i-C(=Y4)N(R4a) (R4b) , - (X4) 0-1-C (=Y4)0R4a, - (X ) 0-i-C(=Y4)OH, - (X4) o-i-N(H) C(=Y4) (R4a) , - (X4) 0-i-N(R4b)C(=Y4) (R a) , - (X4) o-i- N(H) C (=Y4)0R4a, - (X4) 0-i-N(R b) C(=Y4) OR4, - (X4) 0-1-S (0) i-2R4a, (X4) o-i-N(H) S(0) i-2R a, - (X ) o-i-N(R4b) S(0) i-2R4a, - (X4) 0-1-S ( = ) 0-1-N(H) (R4a) , - (X4) o-i-S(0) o-iN(R4b) (R a) , - (X4) 0-1-S (0) 0-1NH2 , - (X4) o-i-S (=0) (=NR4b)R4a, - (X4) 0-1-C (=Y4)R4a, - (X4) 0-1-C (=Y4)H, - (X4) o-i-C(=N0H) R4a, - (X4) 0-1-C (=NOR4b) R4a, - (X4) 0-1- HC (=Y4) N (H) (R4a) , - (X4) o-i-NHC(=Y4)NH2, - (X4) 0-1-NHC (=Y4)N(R4b) (R4a) , - (X4) o-i- NR4aC(=Y4)N(H) (R4a) , - (X4) 0-i-N(R4a)C (=Y4)NH2, - (X4) 0-1-OC (=Y4) R4a, - (X4) o-i-OC(=Y4)H, - (X4) 0-1-OC (=Y )0Ra, - (X4) o-i- 0P(=Y4) (0Ra) (0R4b) , -SC(=Y )0Ra y -SC (=Y4) N (R4a) (R4b) en donde R4a y R4b en cada aparición son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo C1-6, arilo de 6-10 elementos, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilalquilo C1-4 de 6-10 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilalquilo Ci-4 de 5-10 elementos y heterocicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, y X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno Ci-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4; Y4 es O, NR4c o S en donde R4c es hidrógeno o alquilo i-e; en donde las porciones aromática y alifática de R4 son independientemente sustituidas además con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo C1-6/ haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi Ci-Ce, alquiltio Ci-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -C(=0)N(alquilo Ci-S)2, -C(=0)NH2, -C (=0) Oalquilo Ci-6, C(=0)0H, -N(H)C(=0) (alquilo Ci-6) , -N(alquilo d-6) C(=0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6) C(=0) Oalquilo Ci-6, -S (0) i-2alquilo Ci-6, -N (H) S (0) i-2alquilo C1-6, -N(alquilo Ci-6) S (O) i-2alquilo Ci-6, -S (O) 0-1-N (H) (alquilo Ci-6) , -S (O)o-iN (alquilo Ci-6) 2/ -S(O)0-iNH2, -C ( =0) alquilo Ci-6 , -C (=N0H) alquilo Ci-6, -C (=NOCalquilo Ci-6) alquilo Ci-6, NHC(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -NHC (=0) N (alquilo Ci-6)2, NHC(=0)NH2, -N(alquilo Ci-6) C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , - N (alquilo Ci-6) C ( =0) H2 , -0C ( =0) alquilo Ci-6, -0C ( =0) Oalquilo Ci-6, -0P(=0) (Oalquilo Ci-6)2/ -SC ( =0) Oalquilo Ci-6 y - SC(=0)N(alquilo Ci-6)2; y el resto R4, si se presenta en cada anillo, es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -(X )0-i-CN, - (X4) 0-i-NO2 , -(X4)0-i-SF5, -(X4)o-i-OH, - (X4) 0-1-NH2, - (X4) o-i-N(H) (R a) , - (X4) 0-1- N (R4b) (R4a) í - (X4)o-i-CF3, - (X4)0-i-C(=Y4)R4a, - (X )0-i-C(=Y4)H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-e, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 y alquiltio Ci-6 en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno Ci-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 y R4a y R4b es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de: alquilo Ci-e, haloalquilo Ci-S y heteroalquilo Ci-6- En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, el anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de: En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, unido al átomo de nitrógeno de tal anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-Cs, alquiltio Ci-6, - (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos), - (X4) 0-1- (heteroarilo de 5-10 elementos), - (X4) 0-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) 0-1-S (O) i-2R4a y - (X4)o-i-C(=Y4)R4a, en donde Y es 0.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, monoflurometilo, etilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, monofluoroetilo y acetilo.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, tal se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de: -F, -Cl, -Br, -I, -(X )0-i-CN, - (X4) 0-1-NO2 , - (X4)o-1-SF5, - (X4)0-i-OH, - (X4) 0-1-NH2, - (X4) o-i-N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-N(R4b)(R4a), - (X4) 0-1-CF3, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-S, alcoxi Ci-6 y alquiltio C1-6 en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno Ci-4, haloalquileno Ci-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 y Ra y Rb es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de: alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-ß y heteroalquilo Ci-6.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, el grupo se selecciona a partir del grupo que consiste de: En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, el grupo c" ¾5» es un anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, biciclo [1.1.1] pentano, biciclo [2.1.0] pentano, biciclo [3.1.0] hexano, biciclo [2.1.1] hexano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [3.2.0] heptano, biciclo [3.1.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [4.1.0] heptano, biciclo [3.2.1] octano, biciclo [4.2.0] octano, octahidropentaleno, octahidro-lH-indeno y decahidronaftaleno .
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, tal anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de ciclopropano, ciclobutano, y ciclohexano.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, tal anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 es de alquilo Ci-ß, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-C6, alquiltio Ci-6, -(X4)o-i-(heterocicloalquilo de 3-10 elementos) , - (X4) o-i- (heteroarilo de 5-10 elementos) , - (X4) o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) o-i-S (0) i-2Ra y - (X4)o-i-C(=Y4)Ra, en donde Y4 es 0.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-4, haloalquilo C1-4, hidroxi, 0R5a, -CN, -F, -Cl, -Br y -I .
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, F, Cl y Br.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, -0Rla, -SRla, N(H) (Rla) , y -N (Rla) (Rlb) , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, morfolina, homomorfolina, piperidina, homopiperidina , piperazina, homopiperazina, azetidina, pirrolidina, benceno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano, 8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octano, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano, 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano, 7-azabiciclo [2.2.1] heptano, norbornano, biciclo [2.2.2] octano, 2 -azabiciclo [2.2.2] octano, 2-oxabiciclo [2.2.2] octano, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2] octano y 2 , 5-diazabiciclo [2.2.2] octano, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2-a] pirazina, 4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4 , 5 -c] piridina, en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-s, heteroalquilo Ci-e, cicloalquilo de 3-10 elementos y heterocicloalquilo de 3-10 elementos, y en donde las porciones alifática y aromática de R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sustituyentes RA1 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =o, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilamino C1-4, dialquilamino Ci-4, Rlc-C(=0)-, - R1C-C(=0)N(H) -, Rlc-C(=0)N(Rld) -, Rlc-C(=0)0-, Rlc- 5 (0) 1-2-, Rlc-S (0) i-2N(Rld) -, Rl -S (0) i-2N(H) - , cicloalquilo de 3- 6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, en donde Rlc se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, fenilo y cicloalquilo de 3-6 elementos, Rld se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3 y haloalquilo Ci-3/ y en donde tal heteroarilo de 5-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 3-6 elementos, cicloalquilo de 3-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos del sustituyente RA1 son sustituidos con desde 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquiltio Ci-6, alquilamino C1-4 y dialquilamino Ci-4 · En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-l-ilo, fenilo, piperidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-ilo, 3 -oxa-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-ilo, -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano , metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, pirazol-l-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro- 1H-imidazo [4 , 5-c] piridin-5 - ilo, 3,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo [l,2-a]pirazin-7-ilo, 3-azabiciclo [3.2.0] heptan-3-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2-azabiciclo [2.1.1] hexan-2-ilo, 2-azabiciclo [3.1.0] hexan-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro [4.4] nonan-7- ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octan-6-ilo, -N(H)Rla), y N (Rla) (Rlb) .
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-l-ilo, fenilo, piperidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4 - ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-ilo, -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, pirazol-l-ilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- 1H-imidazo [4 , 5-c] piridin-5- ilo, 3,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7-ilo, 3-azabiciclo [3.2.0] heptan-3-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2-azabiciclo [2.1.1] hexan-2-ilo, 2-azabiciclo [3.1.0] hexan-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro [4.4] nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octan-6-ilo, -N(H)Rla), y N(Rla) (Rl ) , en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, etoxietilo, hidroximetilo, metoxipropilo, etioxipropilo e hidroxipropilo, en donde las porciones alifática y/o aromática o R1 son sustituidas con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, etoxi , isopropoxi, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, trifluorometilo, monofluorometilo, diflurometilo, 2-metilpirimidin-4 - ilo, 4-metiltriazol-3-ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, morfolinocarbonilo, morfolino, 2-metil-pirimidin-6-ilo, 6 -metil-pirimidin-2 -ilo, 4 -metil- 1 , 2 , 4 -triazol-3 - ilo, metilaminómetilcarbonilo e hidroxi .
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-S, alcoxi Ci-C6, -(X3)o-i-CN, - (X3 ) o-i-N (H) C ( =0) (R3a) , -(X3)o-i-N(R3b)C(=0) (R3a) , - (X3)o-i-C(=0)N(H) (R3a) , - (X3 ) 0-i-C ( =0) NH2 , - (X3) o-i-C (=0)N(R3a) (R3b) , tiofeno, en donde si R3 es tiofeno o R3a y R3b es independientemente cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril-alquilo Ci- de 5-6 elementos, arilo e, aril C6-alquilo Ci-4 o bencilo entonces tal tiofeno, cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril-alquilo C1-4 de 5-6 elementos, arilo C6, aril C6-alquilo C1-4 o bencilo es sustituido desde 0 a 4 sustituyentes RA3, o alternativamente, cualquiera de los dos sustituyentes R3 localizados en átomos adyacentes son combinados opcionalmente para formar un anillo tiazol que comprende además 0 a 4 sustituyentes R3a, y m es un número entero desde 1 a 4.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, sec-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, -CN, tienilo y -C(=0)NH2.
En otra modalidad, en compuestos de Fórmula I, la fórmula I tiene la subfórmula seleccionada a partir del grupo que consiste de: I!Ift, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CN, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo y metoxi .
En otra modalidad, los compuestos de Fórmula I tienen la subfórmula: En otra modalidad, los compuestos de Fórmula I se seleccionan a partir del grupo de compuestos en la Tabla A.
NO Estructura Nombre 2- [6-Azetidin-l-il-4- (l-oxetan-3 -il- azetidin-3 -il) - piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo 2- [6- (3 , 3-Difluoro- azetidin-l-il) -4- (1- oxetan-3 -il-aze idin- 3-il) -piridin-2- ilamino] - isonicotinonitrilo 2- [6- (3-Fluoro- azetidin-l-il) -4- (1- oxetan-3 - il -azetidin- 3- il) -piridin-2- ilamino] - isonicotinonitrilo 5 10 20 25 2-{6- (3-Metoxi- azetidin-l-il) -4- [1- (2,2,2-trifluoro- etil) -azetidín-3-il] piridin-2 - ilamino} - isonicotinonitrilo 10 [6-Cloro-4- (1-oxetan- 3-il-azetidin-3-il) - piridin-2-il] - (4- trifluorometil- 15 piridin-2-il) -amina 20 25 25 25 25 25 25 NO Estructura Nombre 43 6- (Butoxi-1' -oxetan-3- il-l' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4' ] bipiridinil-2 - il) - (4-difluorometil- piridin-2-il) -amina 44 (4-Difluorometil- piridin-2-il) - [6- (3- fluoro-azetidin-l-il)¦ 1' -oxetan-3 -il- 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4, ' 4] bipiridinil-2- il] -amina 45 éster terc-butílico del ácido 3-[2-Cloro- 6- (4-difluorometil- piridin-2-ilamino) - piridin-4 - il] - azetidin-l-carboxílico 25 NO Estructura Nombre 46 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran-4- il) -6- (3-fluoro- azetidin-l-il) - piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo 47 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran- - il) -6- (2-oxo- pirrolidin-l-il) - piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo 48 (4-Difluorometil- piridin-2-il) - [6- (3- metoxi-azetidin-l-il) 1' -oxetan-3-il- 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4' ] piridinin-2-il] amina 25 25 25 NO Estructura Nomb e 55 4- [2 - (4-Difluorometil- piridin-2 - ilamino) -6- (3 -fluoro-azetidin-1- il) -piridin-4- il] - tetrahidro-piran-4 - carbonitrilo 56 4- [2- (4-Difluorometil- piridin-2-ilamino) -6- (3,3-difluoro- pirrolidin-l-il) - piridin-4 - il] - tetrahidro-piran-4 - carbonitrilo 57 1- [6 ' -Ciclopropil-2 ' - (4 -difluorometil- piridin-2 - ilamino) - 3,4,5 , 6-tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridinil-1- il] -etanona 25 25 NO Estructura Nombre 61 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran-4 - il) -6- (3,3-difluoro- pirrolidin-l-il) - piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo 62 1- [2' - (4- Difluorometil-piridin- 2-ilamino) -6' -metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4' ]bip'iridnil-l- il] -etanona 63 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran-4- il) -6-ciclopropil- piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 25 25 25 Estructura Nombre 1- [6' -Cloro-2' - (4- difluorometil -piridin- 2-ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridinil-1- il] -etanona 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran-4 - il) -6- ( (R) -2-metil- pirrolidin-l-il) - piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo 2- [6-Azetidin-l-il- (4 -ciano-tetrahidro piran-4-il) -piridin- ilamino] - isonicotinonitrilo Estructura Nombre (6-Cloro-l' -oxetan-3- il-1,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridinil-2- il) - (4-difluorometil- piridin-2-il) -amina - [6-Cloro-4- (4-ciano tetrahidro-piran-4- il) -piridin-2- ilamino] - isonicotinonitrilo 2- [6-cloro-4- (tetrahidro-piran-4- il) -piridin-2- ilamino] - isonicotinonitrilo 25 25 25 25 25 25 Estructura Nombre 2- [6- (6, 6-Difluoro-3-aza- biciclo[3.2.0]hept-3-il) -4- (tetrahidro-piran-4-il) - piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 2- [6- (3 -Metoxi-pirrolidin- 1-il) -4- (tetrahidro-piran- 4-il) -piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 2- [6- (6-Oxa-2-aza- espiro [3.4] oct-2-il) -4- (tetrahidro-piran-4-il) piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo NO Estructura Nombre 109 2- (1' - etansulfonil-6- metil-1' , 2' , 3' , 4' , 5' , 6' - hexahidro [4,4'] bipiridinil- 2 - ilamino) - isonicotinoni rilo 110 2- (6-Metil-l' -oxetan-3-il- 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro [4,4'] bipiridinil- 2-ilamino) - isonicotinonitrilo 111 2- (6-Metil- 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro [4,4'] bipiridinil - 2 -ilamino) - isonicotinonitrilo NO Estructura Nombre 112 2- [4- (3 , 6-Dihidro-2H-piran- 4-il) -6-metil-piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 113 (4 -Aminometil -piridin-2 - il) - [6-metil-4- (tetrahidro- piran-4-il) -piridin-2 -il] - amina 114 4-Azetidin-3-il-N,N' -bis (4- trifluorometil-piridin-2 - il) -piridin-2 , 6-diamina 25 NO Estructura Nombre 115 2-{6- (2-Metil-pirrolidin-l- il) -4- [1- (tetrahidro-piran- 4-ilmetil) -pirrolidin-3- il] -piridin-2-ilamino} - isonicotinoni rilo 116 éster terc-butílico del ácido 2 ' - (4-Ciano-piridin- 2-ilamino) -6' -metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridinil-1- carboxílico 117 [6- (3, 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -4- (1- oxetan-3-il-azetidin-3-il) piridin-2-il] - (4- trifluorometil-piridin-2 - il) -amina 25 25 NO Estructura Nombre 121 2- [6- ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -1' -oxetan- 3-il-l' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridinil-2 - ilamino] -isonicotinonitrilo 122 [6- (1-Metil-lH-pirazol- il) -4- (tetrahidro-piran- il) -piridin-2-il] - (4- trifluorometil-piridin- il) -amina 123 2- [ 6 - ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -4- [ tetrahidro-piran-4 -il) piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 25 Estructura Nombre 2- [6- (3,3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -4- (tetrahidro-piran-4-il) piridin-2-ilamino] - isoniconinonitrilo 2- [6- (3 , 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -1' -oxetan- 3-il-l' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4' ] bipiridinil-2 - ilamino] -isonicotinonitrilo [4- (1-Metansulfonil- pirrolidin-3 - il) -6- (2- metil-pirrolidin-l-il) - piridin-2-il] - (4- trifluorometil -piridin-2¦ il ) -amina NO Estructura Nombre 136 [1' - etansulfonil-6- ( (R) -2- metil-pirrolidin-l-il) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-metil-piridin-2- il) -amina 137 [1' - (2-Fluoro-etil) -6- ( (R) 2-metil-pirrolidin-l-il) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4- trifluorometil- piridin-2-il) -amina 138 [6' - (3 , 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -1-metil- 1,2,3,4,5,6 -hexahidro- [3,4']bipiridinil-2' -il] - (4-trifluorometil -pridin-2 il) -amina NO Estructura Nombre 139 [1' -Metansulfonil-6- ( (R) -2- metil -pirrolidin- 1- il) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-trifluorometil- piridin-2-il) -amina 140 2- [6' - ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -2' - (4- trifluorometil-piridin-2¦ ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinil-l-il] - etanol 141 1- [2' - ( (R) -2-Metil- pirrolidin-1-il) -6' - (4- trifluorometil-piridin-2- ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinil-l-il] - etanona 25 NO Estructura Nombre 142 1- [6' - (4-Ciclopropil- piridin-2-ilamino) -2' - ( (R) 2-metil-pirrolidin-l-il) - 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinil-l-il] - etanona 143 1- [2' - (3,3, -Difluoro- pirrolidin-l-il) -6' - (4- trifluorometil-piridin-2- ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinil-l-il] - etanona 145 ciclohexhil (4- (2- ( (5- metilpiridin-2 - il ) amino) piridin-4 - il) piperidin-l-il) metanona 146 (S) -piperidin-2-il (4- (2- (piridin-2 - ilamino) piridin- 4-il) piperidin-l- il ) metanona 25 C. Síntesis de Compuestos Para propósitos ilustrativos, los Esquemas de reacción 1-4 muestran métodos generales para preparar los compuestos de la presente invención así como también intermediarios clave. La descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, se encuentra en la sección de Ejemplos abajo. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que otras rutas sintéticas pueden ser usadas para sintetizar los compuestos inventivos. Aunque materiales de partida y reactivos específicos se representan en los Esquemas de reacción y se discuten abajo, otros materiales de partida y reactivos pueden ser fácilmente sustituidos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos abajo pueden ser además modificados en vista de esta descripción usando química convencional bien conocida por aquellos expertos en la técnica.
En la preparación de compuestos de Fórmula I, la protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de intermediarios, puede ser necesaria. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad de tal protección es fácilmente determinada por un experto en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
En los Esquemas de reacción 1-4 el símbolo X representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno o grupo triflato. Ri-R6 y los subíndices m tienen el significado como se describe para los compuestos de Fórmula I. Otros sustituyentes R representan sustituyentes en los compuestos que no están interfiriendo con los procedimientos sintéticos resumidos en los esquemas de reacción.
En el Esquema de reacción 1 abajo, ilustra la síntesis de ciertos compuestos de Fórmula I. En el Esquema de reacción 1, el compuesto de piridina S-1A se hace reaccionar con una amino piridina S-1B bajo condiciones típicas de aminaciones de acoplamiento cruzado de paladio usando, por ejemplo, un catalizador de Pd, ligando de fosfina y base (por ejemplo, una base carbonato y se calienta para proporcionar el compuesto de dipiridilo S-1C. Una segunda reacción de aminación de acoplamiento cruzado de paladio bajo condiciones típicas, por ejemplo, de catalizador de Pd, ligando de fosfina, base y una amina adecuada proporciona los compuestos de Fórmula I (S-1D) donde el grupo R1 en la Fórmula I es un grupo amina (NRR) .
Esquema de reacción 1: S-1D El Esquema de reacción 2 abajo ilustra la síntesis de ciertos compuestos de Fórmula I . En el Esquema de reacción 2, el compuesto bis-piridina S2-A (por ejemplo, en donde X en S2-A es halógeno o triflato) se acopla con el anillo ligado a C usando condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura de, por ejemplo, un catalizador de paladio, ligando de fosfina y un éster de boronato S2-B, bajo temperaturas elevadas. La reducción subsecuente del producto de acoplamiento resultante S2-C bajo condiciones de hidrogenación proporciona los compuestos de Fórmula I (S2-D) .
Esquema de reacción 2 : S2-D Ciertos compuestos de Fórmula I que comprenden un anillo heterocíclico ligado a C que contienen nitrógeno, pueden ser modificados de conformidad con los métodos descritos en el Esquema de reacción 3, abajo. En el Esquema de reacción 3, un grupo protector P (por ejemplo, un t-BOC, bencilo) , presente en el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico ligado a C que contiene nitrógeno (S3-A) es removido bajo condiciones típicas usadas para remover tales grupos (por ejemplo, hidrogenación, HCl en dioxano, etc.) para proporcionar el compuesto desprotegido S3-B.
Esquema de reacción 3 : Ciertos compuestos de Fórmula I que tienen un anillo heterocíclico ligado a C que comprenden un átomo de nitrógeno pueden ser modificados de conformidad con los métodos descritos en el Esquema de reacción 4 abajo. En el Esquema de reacción 4, los compuestos de amina secundaria S4-A pueden ser N-sustituidos con un grupo alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, usando un haluro de alquilo en la presencia de una base (véase, Sch4-A) , o bajo condiciones de aminación reductiva con un aldehido y un reactivo de hidruro (véase, Sch4-B) . En el Esquema de reacción 4, los compuestos de amina secundaria S4-A pueden ser N-sustituidos con un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido, por reacción de S4-A con un haluro de sulfonilo opcionalmente sustituido en la presencia de una base (Sch4-C) . En el Esquema de reacción 4, los compuestos de amina secundaria S4-A pueden ser N- sustituidos con un grupo acilo opcionalmente sustituido, por reacción de S4-A con un haluro de acilo opcionalmente sustituido en la presencia de una base (Sch4-D) .
Esquema de reacción 4 : C. Composiciones y Administraciones Farmacéuticas Además de uno o más de los compuestos proporcionados anteriormente (o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos de los mismos) , la invención también proporciona composiciones y medicamentos que comprenden un compuesto de Fórmula I o cualquier subfórmula del mismo y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden ser usadas para inhibir la actividad de DLK en pacientes (por ejemplo, humanos) .
El término composición," como se usa en la presente, está propuesto para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo al recipiente del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas (o medicamentos) que comprenden un compuesto de Fórmula I o I-I (o estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, isótopos, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos de los mismos) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona preparar composiciones (o medicamentos) que comprenden compuestos de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona administrar compuestos de Fórmula I o I-I y composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula I o cualquier modalidad de los mismos a un paciente (por ejemplo, un paciente humano) en necesidad del mismo.
Las composiciones son formuladas, dosificadas, y administradas en una forma consistente con la buena práctica médica. Los factores para consideración en este contexto incluyen, el trastorno particular siendo tratado, el mamífero particular siendo tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. La cantidad efectiva del compuesto a ser administrado será regida por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de DLK como se requiere para prevenir o tratar el trastorno o enfermedad indeseados, tales como por ejemplo, neurodegeneración, amiloidosis, formación de enredos ovillos neurofibrilares , o crecimiento de células indeseado. Por ejemplo, tal cantidad puede estar por debajo de la cantidad que es tóxica a las células normales, o al mamífero como un todo .
En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención administrada parenteralmente por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 100 mg/kg, alternativamente aproximadamente por ejemplo, 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial típico del compuesto usado siendo 0.3 a 15 mg/kg/día. La dosis diaria es, en ciertas modalidades, dada como una dosis diaria única o en dosis divididas hasta seis veces al día, o en forma de liberación sostenida.
En el caso de un adulto humano de 70kg, la dosis diaria en general será desde aproximadamente 7mg hasta aproximadamente l,400mg. Este régimen de dosificación puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos veces 0r día.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, atomizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores de pH, endulzantes, agentes de volumen y agentes activos adicionales.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier medio adecuado, que incluye administración oral, tópica (que incluye bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermal, parenteral, subcutánea, intraperitoneal , intrapulmonar, intradermal, intratecal y epidural e intranasal, y, si se desea para tratamiento local, administración intralesional . Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal, intracerebral , intraocular, intralesional o subcutánea.
Las composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula I de cualquier modalidad de la misma, son formulados normalmente de conformidad con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un diluyente, portador o excipiente. Diluyentes, portadores y excipientes adecuados son bien conocidos por la persona experta en la técnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C, et al, Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphi : Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia : Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients . Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificadores , agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes de opacidad, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes , diluyentes y otros aditivos conocidos por proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o auxiliar en la manufacturación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) .
Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son buen conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros hinchables y/o solubles en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos , gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular usado, dependerá de los medios y propósitos para los cuales un compuesto de la presente invención está siendo aplicado. Los solventes son en general seleccionados con base en los solventes reconocidos por las personas expertas en la técnica como seguros (GRAS) para ser administrados a un mamífero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol , polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificadores , agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes de opacidad, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o auxiliar en la manufacturación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) .
Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadores aceptables son no tóxicos a recipientes a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos tales como metil o propilparabeno ; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa o dextrina; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones que forman sal tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos de proteína Zn) ; y/o tensioactivos no iónicos tales como T EEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG) . Un ingrediente farmacéutico activo de la invención (por ejemplo, el compuesto de Fórmula I o cualquier modalidad del mismo) también puede ser atrapado en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de gelatina o hidroximetilcelulosa y microcápsulas de poli- (metilmetacilato) , respectivamente, en sistemas de suministro de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanoparticulas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Tales técnicas son descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Pract ce of Pharmacy (2005) 21ava- Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.
Pueden ser preparadas las preparaciones de liberación sostenida de un compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de Fórmula I o cualquier modalidad del mismo) . Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo, en el cual las matrices están en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas, o microcápsulas . Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil -metacrilato) , o poli (alcohol vinílico) ) , poliláctidos (Patente Estadounidense No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-l-glutamato (Sidman et al, Biopolimers 22:547, 1983), acetato de etilen-vinilo no degradable (Langer et al, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167, 1981), copolímeros de ácido glicólico-ácido láctico degradables tales como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprólido) y ácido poli-D- ( -) -3-hidroxibutírico (EP 133,988A). Las composiciones de liberación sostenida también incluyen compuestos liposomalmente atrapados, los cuales pueden ser preparados or métodos conocidos per se (Epstein et al, Proc . Nati.
Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al, Proc . Nati. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; Patentes Estadounidenses Nos. 4,485,045 y 4,544,545; y EP 102,324A). De manera ordinaria, los liposomas son de tipo unilaminar pequeños (aproximadamente 200-800 Angstroms) en los cuales el contenido lípido es mayor de aproximadamente 30% mol de colesterol, la proporción seleccionada siendo ajustada para la terapia óptima.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración detalladas en la presente. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Las técnicas y formulaciones en general, se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21ava- Editción, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. Tales métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios.
En general, las formulaciones son preparadas llevando uniformemente e íntimamente en asociación el ingrediente activo con portadores, diluyentes o excipientes líquidos o portadores, diluyentes o excipientes sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, conformar el producto. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente. Las formulaciones pueden ser preparadas usando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco de volumen (es decir, el compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente que forma complejo conocido) es disuelta en un solvente adecuado en la presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Un compuesto de la presente invención es típicamente formulado en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y permitir el cumplimiento del paciente con el régimen prescrito.
En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I o cualquier modalidad de los mismos pueden ser formulados mezclando a temperatura ambiente en el pH apropiado, y en el grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que no son tóxicos a los recipientes a las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero preferiblemente varía en cualquier lugar desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo es formulado en un amortiguador de acetato, a pH 5. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula I o una modalidad de los mismos son estériles. El compuesto puede ser almacenado, por ejemplo, como una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa .
Las formulaciones de un compuesto de la invención (por ejemplo, el compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo) adecuadas para administración oral pueden ser preparadas como unidades discretas tales como pildoras, cápsulas, saquillos o tabletas, que contiene cada una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención.
Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, activo de la superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o grabadas y opcionalmente son formuladas para así proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir del mismo.
Las tabletas, trociscos, grageas, suspensiones de aceite o acuosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elíxires, pueden ser preparados para uso oral. Las formulaciones de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo) propuesto para uso oral pueden ser preparadas de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes preservantes, con el fin de proporcionar una preparación sabrosa. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas son adecuados. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de sodio o calcio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes enlazantes tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo, proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera puede ser empleado.
Un ejemplo de una forma de administración oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25mg, 30mg, 50mg, 80mg, lOOmg, 150mg, 250mg, 300mg y 500mg del compuesto de la invención formado en compuesto con aproximadamente 90-30mg de lactosa anhidra, aproximadamente 5-40mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 5-30mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente l-10mg de estearato de magnesio. Los ingredientes en polvo son mezclados primero en conjunto y después mezclados con una solución de la PVP. La composición resultante puede ser secada, granulada, mezclada con el estearato de magnesio y comprimida para formar tabletas usando equipo convencional. Un ejemplo de una formulación de aerosol puede ser preparada disolviendo el compuesto, por ejemplo 5-400mg, de la invención en una solución amortiguadora adecuada, por ejemplo, un amortiguador de fosfato, agregando un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución puede ser filtrada, por ejemplo, usando un filtro de 0.2 mieras, para remover las impurezas y contaminantes.
Para tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones son preferiblemente aplicadas como un ungüento o crema tópica que contiene el (los) ingrediente (s) activo (s) en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20% en peso/peso. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado en ya sea una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base de crema aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butan-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (que incluye PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmicos incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede constituida a partir de ingredientes conocidos en una manera conocida. Mientras la fase puede comprender solamente un emulsificador, comprende deseablemente una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o con tanto una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsificador hidrofílico está incluido junto con un emulsificador lipofílico el cual actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el (los) emulsificador (es) con o sin estabilizado (es) constituyen así llamada cera emulsificante , y la cera junto con el aceite y grasa constituyen la así llamada base de ungüento emulsificante la cual forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones en crema. Los estabilizadores de la emulsión y emulsificadores adecuados para uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
Las suspensiones acuosas de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo) contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido que se origina naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooletato de polioxietilensorbitán) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las formulaciones de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de Fórmula I o I-I) pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión los cuales han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1, 3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles pueden ser convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden del mismo modo, ser usados en la preparación de inyectables .
La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con el material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación con el tiempo propuesta para administración oral a humanos puede contener aproximadamente l a 1000 mg de material activo formado en compuesto con una cantidad apropiada y conveniente del material portador la cual puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso) . La composición farmacéutica puede ser preparada para proporcionar cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución propuesta para infusión intravenosa puede contener desde aproximadamente 3 a 500 g del ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de que la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mL/hr pueda ocurrir.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener anti-oxidantes , amortiguadores, bacteriostats y solutos, los cuales proporcionan la formulación isotónica con la sangre del recipiente propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes .
Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está preferiblemente presente en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente 0.5 a 20% en p/p, por ejemplo aproximadamente 0.5 a 10% en p/p, por ejemplo aproximadamente 1.5% en p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Formulaciones para administración rectal pueden ser presentadas como supositorios con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0.1 a 500 mieras (que incluyen los tamaños de partículas en un intervalo entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras tales como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), los cuales son administrados por inhalación rápida a través del pasaje nasal o por inhalación a través de la boca para así alcanzar el saco alveolar. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones aceitosas o acuosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en polvo seco o aerosol pueden ser preparadas de conformidad con los métodos convencionales y pueden ser suministradas con otros agentes terapéuticos tales como compuestos hasta ahora usados en el tratamiento de trastornos como se describe abajo.
Las formulaciones pueden ser envasadas en contenedores de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo ampolletas y viales sellados, y pueden ser almacenadas en una condición de secado por congelamiento ( liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente previo al uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas SOn preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Cuando el objetivo unión está localizado en el cerebro, ciertas modalidades de la invención proporcionan un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) para atravesar la barrera hematoencefálica . Ciertas enfermedades neurodegenerativas están asociadas con un incremento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, de manera que un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) puede ser fácilmente introducido en el cerebro. Cuando la barrera hematoencefálica permanece intacta, existen varios procedimientos conocidos en la técnica para transportar moléculas a través de esta, incluye, pero no se limita a, métodos físicos, métodos a base de lípidos, y métodos a base de canal y receptor.
Los métodos físicos para transportar un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) a través de la barrera hematoencefálica incluyen, pero no se limitan a, eludir la barrera hematoencefálica completamente, o creando aberturas en la barrera hematoencefálica.
Los métodos de elusión incluyen, pero no se limitan a, inyección directa en el cerebro (véase, por ejemplo, Papanastassiou et al, Gene Therapy 9:398-406, 2002), interstitial infusion/convection-enhanced delivery (véase, por ejemplo, Bobo et al, Proc . Nati. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994), e implantar un dispositivo de suministro en el cerebro (véase, por ejemplo, Gilí et al, Nature Med. 9:589-595, 2003; y Gliadel Wafers™, Guildford. Pharmaceutical) . Los métodos para creara aperturas en la barrera incluyen pero no se limitan a, ultrasonido (véase, por ejemplo, Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0038086), presión osmótica (por ejemplo, por administración de manitol hipertónico (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volúmenes 1 y 2, Plenum Press, N.Y., 1989)), y permeabilización mediante, por ejemplo, bradiquinina o permeabilizador A-7 (véase, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206, y 5, 686,416) .
Los métodos a base de lípidos para transportar un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) a través de la barrera hematoencefálica incluyen, pero no se limitan a, encapsular el compuesto de Fórmula I o I-I (o una modalidad del mismo) en liposomas que están acoplados a fragmentos de enlace de anticuerpo que se unen a receptores en el endotelio vascular de la barrera hematoencefálica (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2002/0025313), y recubrir un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) en partículas de lipoproteína de baja densidad (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Estadounidense No. 2004/0204354) o apolipoproteína E (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2004/0131692) .
Los métodos a base de canal y receptor para transportar un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) a través de la barrera hematoencefálica incluyen, pero no se limitan a, usar bloqueadores glucocorticoides para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (véase, por ejemplo, Publicaciones de Solicitudes de Patentes Estadounidenses Nos. 2002/0065259, 2003/0162695, y 2005/0124533) ; activar los canales de potasio (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2005/0089473) , inhibir los transportadores de fármaco ABC (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2003/0073713); recubrir un compuesto de Fórmula I o I-I (o una modalidad del mismo) con una transferrina y modular la actividad de uno o más receptores de transferrina (véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2003/0129186) , y cationizar los anticuerpos (véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5, 004, 697) .
Para uso intercerebral, en ciertas modalidades, los compuestos pueden ser administrados continuamente por infusión en los reservorios de fluido del CNS, aunque la inyección del bolo puede ser aceptable. Los inhibidores pueden ser administrados en los ventrículos del cerebro o de otro modo introducidos en el CNS o fluido espinal. La administración puede ser realizada por el uso de un catéter permanente y un medio de administración continua tal como una bomba, o puede ser administrada por implantación, por ejemplo, implantación intracerebral de un vehículo de liberación sostenida. Más específicamente, los inhibidores pueden ser inyectados a través de las cánulas crónicamente implantadas o crónicamente infundidas con la ayuda de minibombas osmóticas. Están disponibles bombas subcutáneas que suministran proteínas a través de un tubo pequeño a los ventrículos cerebrales. Las bombas altamente sofisticadas pueden ser rellenadas a través de la piel y su velocidad de suministro puede ser ajustada sin intervención quirúrgica. Ejemplos de protocolos de administración adecuados y sistemas de suministro que involucran un dispositivo de bomba subcutánea o infusión intracerebroventricular continua a través de un sistema de suministro de fármaco totalmente implantado, son aquellos usados para la administración de dopamina, agonistas de dopamina, y agonistas colinérgicos apacientes con la Enfermedad de Alzheimer y modelos de animales para la enfermedad de Parkinson, como se describe por Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl . 24:271, 1987; y DeYebenes et al, Mov. Disord. 2: 143, 1987.
Un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) usado en la invención es formulado, dosificado y administrado en una forma consistente con la buena práctica médica. Los factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular a ser tratado, el mamífero particular a ser tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. Un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) no necesita ser, sino es opcionalmente formulado con uno o más agentes actualmente usados para prevenir o tratar el trastorno en cuestión. La cantidad efectiva de tales otros agentes depende de la cantidad de un compuesto de la invención presente en la formulación, el tipo de trastorno o tratamiento, y otros factores discutidos anteriormente.
Estos son en general usados en las mismas dosificaciones y con rutas de administración como se describen en la presente, o aproximadamente desde 1 hasta 99% de las dosificaciones descritas en la presente o en cualquiera de las dosificaciones y por cualquier ruta que es empíricamente/clínicamente determinada por ser apropiada.
Para prevención o tratamiento de la enfermedad, la dosificación apropiada de un compuesto de Fórmula I o I-I (o una modalidad del mismo) (cuando se usa sola o en combinación con otros agentes) dependerá del tipo de enfermedad a ser tratada, las propiedades del compuesto, la severidad y curso de la enfermedad, si el compuesto es administrado para propósito preventivo o terapéutico, terapia previa, el historial clínico del paciente, y respuesta al compuesto, y la discreción del especialista que atiende. El compuesto es adecuadamente administrado al paciente en un tiempo o durante series de tratamientos. Dependiendo del tipo y severidad de la enfermedad, aproximadamente 1 yg/kg a 15 mg/kg (por ejemplo, 0.1 mg/kg-10 mg/kg) del compuesto pueden ser una dosificación candidata inicial para administración al paciente, sea, por ejemplo, por una o más administraciones separadas, o por infusión continua. Una dosificación diaria típica podría variar desde aproximadamente 1 µg kg a 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Para administraciones repetidas durante varios días o más, dependiendo de la condición, el tratamiento podría ser en general sostenido hasta que ocurre una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad. Una dosificación ejemplar de un compuesto de Fórmula I (o una modalidad del mismo) podría estar en el intervalo desde aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg. De este modo, una o más dosis de aproximadamente 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, o 10 mg/kg (o cualquier combinación de las mismas) puede ser administrada al paciente. Tales dosis pueden ser administradas intermitentemente, por ejemplo, cada semana o cada tres semanas (por ejemplo, de manera que el paciente recibe desde aproximadamente dos hasta aproximadamente veinte, o, por ejemplo, aproximadamente seis dosis del anticuerpo) . Una dosis de carga superior inicial, seguida por una o más dosis inferiores puede ser administrada. Un régimen de dosificación ejemplar comprende administrar una dosis de carga inicial de aproximadamente 4 mg/kg, seguido por una dosis de mantenimiento semanal de aproximadamente 2 mg kg del compuesto. Sin embargo, otros regímenes de dosificación pueden ser útiles. Sin embargo, otros regímenes de dosificación pueden ser útiles. El progreso de esta terapia es fácilmente monitoreado por técnicas y ensayos convencionales.
Otras dosificaciones diarias típicas podrían variar desde, por ejemplo, aproximadamente 1 g/kg hasta 100 mg/kg o más (por ejemplo, aproximadamente 1 pg kg a 1 mg/kg, aproximadamente 1 ug/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 1 mg kg a 10 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/mg, aproximadamente 100 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg hasta aproximadamente 400 mg/kg, y aproximadamente 200 mg/kg hasta aproximadamente 400 mg/kg) , dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Típicamente, el especialista será administrado con un compuesto hasta que se alcanza una dosificación que resulta en mejoramiento en u, óptimamente, eliminación de, uno o más síntomas de la enfermedad o condición tratada. El progreso de esta terapia es fácilmente monitoreado por ensayos convencionales. Uno o más agentes proporcionados en la presente pueden ser administrados en conjunto o en diferentes tiempos (por ejemplo, un agente es administrado previo a la administración de un segundo agente) . Uno o más agentes pueden ser administrados a un sujeto usando técnicas diferentes (por ejemplo, un agente puede ser administrado oralmente, mientras un segundo agente es administrado mediante una inyección intramuscular o intranasalmente) . Uno o más agentes pueden ser administrados de manera que uno o más agentes tienen un efecto farmacológico en un sujeto al mismo tiempo. Alternativamente, uno o más agentes pueden ser administrados, de manera que la actividad farmacológica del primer agente administrado es expirada previo a la administración de uno o más agentes administrados secundariamente (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 agentes administrados secundariamente) .
D. Indicaciones y Métodos de Tratamiento En otro aspecto, la invención proporciona métodos para inhibir la Cinasa Dual del Cierre de Leucina (DLK, por sus siglas en inglés) en un entorno in vitro (por ejemplo, un injerto de nervio de trasplante de nervio) o in vivo (por ejemplo, en un paciente) poniendo en contacto el DLK presente en un entorno in vitro o in vivo con compuestos de Fórmula I 0 una modalidad del mismo. En estos métodos de la invención, la inhibición de la señalización o expresión de DLK con un compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo resulta en una disminución corriente abajo en la fosforilación de JNK (por ejemplo, una disminución en la fosforilación de JNK2 y/o JNK3), actividad de JNK (por ejemplo, una disminución en la actividad de JNK2 y/o JNK3), y/o expresión de JNK (por ejemplo, una disminución en la expresión de JNK2 y/o JNK3) . por consiguiente, administrar uno o más compuestos de Fórmula 1 o una modalidad del mismo de conformidad con los métodos de la invención puede resultar en una disminución en la actividad de objetivos de cinasa corriente abajo de la cascada de señalización de DLK, por ejemplo, (i) una disminución en la fosforilación de JNK, actividad de JNK, y/o expresión de JNK, (ii) una disminución en la fosforilación de cJun, actividad de cJun, y/o expresión de cJun, y/o (iii) una disminución en la fosforilación de p38, actividad de p38, y/o expresión de p38.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en métodos para inhibir la degeneración de la neurona o axón. Los inhibidores son, por lo tanto, útiles en la terapia de, por ejemplo, (i) trastornos del sistema nervioso (por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas) , (ii) condiciones del sistema nervioso que son secundarias a una enfermedad, condición, o terapia que tiene un efecto primario fuera del sistema nervioso, (iii) lesiones al sistema nervioso causadas por trauma físico, mecánico o químico, (iv) dolor, (v) neurodegeneración ocular relacionada, (vi) pérdida de la memoria, y (vii) trastornos psiquiátricos. Ejemplos no limitantes de algunas de estas enfermedades, condiciones, y lesiones se proporcionan abajo.
Ejemplos de enfermedades y condiciones neurodegenera ivas que pueden ser prevenidas o tratadas de conformidad con la invención incluyen esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria (PLS) , parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular hereditaria, síndromes de disco invertebrado (por ejemplo, síndromes de disco herniado, roto y prolapsado) , espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, profiria, deterioro cognitivo medio, Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades s-plus de Parkinson (por ejemplo, atrofia del sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, y degeneración corticobasal) , demencia con cuerpos Lewy, demencia frontotemporal , enfermedades desmielinantes (por ejemplo, síndrome Guillain-Barre y esclerosis múltiple) , enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT; también conocida como Neuropatía Hereditaria Motora y Sensorial (HMSN) , y Atrofia Muscular Peroneal) , enfermedad de prión (por ejemplo, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) , insomnio familiar fatal (FFI) , y encefalopatía espongiforme bovina (BSE, comúnmente conocida como enfermedad de la vaca loca) ) , enfermedad de Pick, epilepsia, y complejo de demencia por SIDA (también conocida como demencia de VIH, encefalopatía de VIH, y demencia asociada con VIH) .
Los métodos de la invención también pueden ser usados en la prevención y tratamiento de neurodegeneración ocular relacionada y enfermedades y condiciones relacionadas, tales como glaucoma, distrofia reticular, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , degeneración del foto-receptor asociada con AMD húmeda o seca, otra degeneración retinal, drusas del nervio óptico, neuropatía óptica, y neuritis óptica. Ejemplos no limitantes de diferentes tipos de glaucoma que pueden ser prevenidos o tratados de conformidad con la invención incluyen glaucoma primario (también conocido como glaucoma de ángulo abierto primario, glaucoma de ángulo abierto crónico, glaucoma simple crónico, y glaucoma simple), glaucoma de baja tensión, glaucoma de cierre de ángulo primario (también conocido como glaucoma de cierre de ángulo primario, glaucoma de ángulo estrecho, glaucoma de bloque de pupila, y glaucoma congestivo agudo) , glaucoma de cierre de ángulo agudo, glaucoma de cierre de ángulo crónico, glaucoma de cierre de ángulo intermitente, glaucoma de cierre de ángulo abierto crónico, glaucoma pigmentario, glaucoma de exfoliación (también conocido como glaucoma pseudoexfoliativo o glaucoma capsular) , glaucoma de desarrollo (por ejemplo, glaucoma congénito primario y glaucoma infantil) , glaucoma secundario (por ejemplo, glaucoma inflamatorio (por ejemplo, uveítis y iridociclitis heterocrómica de Fuchs) ) , glaucoma facogénico (por ejemplo, glaucoma de ángulo de cierre con cataratas maduras, galucoma facoanafilático secundario a la ruptura de la cápsula de la lente, glaucoma facolítico debido al bloqueo de la malla facotóxica, y subluxación de la lente) , glaucoma secundario a hemorragia intraocular (por ejemplo, hifema y glaucoma hemolítico, también conocido como glaucoma eritoclástico) , glaucoma traumático (por ejemplo, glaucoma de recesión de ángulo, recesión traumática en el ángulo de la cámara anterior, glaucoma postquirúrgico, bloque pupilar afácico, y glaucoma de bloque ciliar) , glaucoma neovascular, glaucoma inducido por fármaco (por ejemplo, glaucoma corticoesteroide inducido y glaucoma alfa-quimiotripsina) , glaucoma tóxico, y glaucoma asociado con tumores intraoculares , desprendimientos retínales, quemaduras químicas severas del ojo y atrofia del iris.
Ejemplos de tipos de dolor que pueden ser tratados de conformidad con los métodos de la invención incluyen aquellos asociados con las siguientes condiciones: dolor crónico, fibromialgia, dolor espinal, síndrome del túnel carpiano, dolor de cáncer, artritis, ciática, cefaleas, dolor de cirugía, espasmos musculares, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de lesión, dolor dental, neuralgia, tal como dolor neurogénico o neuropático, inflamación o daño del nervio, herpes, disco herniado, rotura de ligamentos, y diabetes.
Ciertas enfermedades y condiciones que tienen efectos primarios fuera del sistema nervioso pueden conducir a daño al sistema nervioso, el cual puede ser tratado de conformidad con los métodos de la presente invención. Ejemplos de tales condiciones incluyen neuropatía periférica y neuralgia causada mediante, por ejemplo, diabetes, cáncer, SIDA, hepatitis, disfunción renal, fiebre de Colorado por garrapatas, difteria, infección por VIH, lepra, enfermedad de lyme, poliarteritis nodosa, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Sjogren, sífilis, lupus eritematoso sistémico, y amiloidosis .
Además, los métodos de la invención pueden ser usados en el tratamiento del daño al nervio, tal como neuropatía periférica, la cual es causada por exposición a compuestos tóxicos, que incluyen metales pesados (por ejemplo, plata, arsénico, y mercurio) y solventes industriales, así como también fármacos que incluyen agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, vincristina y cisplatino) , dapsona, medicaciones para VIH (por ejemplo, Zidovudina, Didanosina, Stavudina, Zalcitabina, Ritonavir, y Amprenavir) , fármacos que disminuyen el colesterol (por ejemplo, Lovastatin, Indapamid, y Gemfibrozil) , medicamentos para la presión sanguínea o corazón (por ejemplo, Amiodarona, Hidralazina, Perhexilina) , y Metronidazol .
Los métodos de la invención también pueden ser usados para tratar lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico. De este modo, los métodos pueden ser usados en el tratamiento de daño al nervio periférico causado por lesión física (asociada con, por ejemplo, quemaduras, heridas, cirugía, y accidentes) , isquemia, exposición prolongada a temperatura fría (por ejemplo, congelación) , así como también daño al sistema nervioso central debido a, por ejemplo, apoplejía o hemorragia intracraneal (tal como hemorragia cerebral) .
Además, los métodos de la invención pueden ser usados en la prevención o tratamiento de pérdida de memoria tal como, por ejemplo, pérdida de memoria relacionada con la edad. Los tipos de memoria que pueden ser afectados por la pérdida, y de este modo tratados de conformidad con la invención, incluyen memoria episódica, memoria semántica, memoria a corto plazo y memoria a largo plazo. Ejemplos de enfermedades y condiciones asociadas con la pérdida de memoria, las cuales pueden ser tratadas de conformidad con la invención incluyen deterioro cognitivo medio, Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, quimioterapia, estrés, apoplejía, y lesión cerebral traumática (por ejemplo, conmoción cerebral) .
Los métodos de la invención también pueden ser usados en el tratamiento de trastornos psiquiátricos que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno de delirio, trastorno esquizoafectivo, esquizofeniforme , trastorno psicótico compartido, psicosis, trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de límite de la personalidad, trastorno de personalidad anti-social, trastorno de personalidad narcisística , trastorno obsesivo-compulsivo, delirio, demencia, trastornos de humor, trastorno bipolar, depresión, trastorno de estrés, trastorno de pánico, agarofobia, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de ansiedad, y trastornos de control de impulsos (por ejemplo, cleptomanía, juego patológico, piromanía, y tricotilomanía) .
Además de los métodos in vivo descritos anteriormente, los métodos de la invención pueden ser usados para tratar nervios ex vivo, lo cual puede ser útil en el contexto de injertos del nervio o trasplantes del nervio. De este modo, los inhibidores descritos en la presente pueden ser útiles como componentes del medio de cultivo para uso en el cultivo de células del nervio in vi tro.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir o prevenir la generación de una neurona del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) o una porción de la misma, el método comprende administración a la neurona del CNS un compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo.
En una modalidad, del método para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central o una porción de la misma, la administración a la neurona del CNS se realiza in vitro.
En otra modalidad, del método para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central o una porción de la misma, el método comprende además injertar o implantar la neurona del CNS en un paciente humano después de la administración del agente.
En otra modalidad, del método para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central o una porción de la misma, la neurona del CNS está presente en un paciente humano.
En otra modalidad, del método para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central o una porción de la misma, la administración a la neurona del CNS comprende la administración de tal compuesto de Fórmula I o una modalidad del mismo en un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, del método para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central o una porción de la misma, la administración a la neurona del CNS se lleva a cabo por una ruta de administración seleccionada a partir del grupo que consiste de un dispositivo de suministro parenteral, subcutáneo, intravenoso, intraperitoneal, intrecerebral, intralesional, intramuscular, intraocular, intraarterial, fusión intersticial e implantado.
En otra modalidad, del método para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central o una porción de la misma, el método comprende además administrar uno o más agentes farmacéuticos adicionales.
Los inhibidores pueden ser opcionalmente combinados opcionalmente con o administrados en conjunto con cada uno de los otros u otros agentes conocidos por ser útiles en el tratamiento de la enfermedad o condición relevante. De este modo, en el tratamiento de ALS, por ejemplo, los inhibidores pueden ser administrados en combinación con Riluzol (Rilutek) , minociclina, factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) , y/o metilcobalamina . En otro ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los inhibidores pueden ser administrados con L-dopa, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina , pergólido, pramipexol, ropinirol, cabergolina, apomorfina, y lisurido) , inhibidores de dopa descarboxilasa (por ejemplo, levodopa, benserazido, y carbidopa) , y/o inhibidores de MAO-B (por ejemplo, selegilina y rasagilina) . En un ejemplo adicional, en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, los inhibidores pueden ser administrados con inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezil, galantamina, y rivastigmina) y/o antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina) . Las terapias de combinación pueden involucrar administración concurrente o secuencial, por las mismas o diferentes rutas, como se determina por ser apropiada por aquellos de habilidad en la técnica. La invención también incluye composiciones farmacéuticas y kits que comprenden combinaciones como se describe en la presente.
Además de las combinaciones indicadas anteriormente, otras combinaciones incluidas en la invención son combinaciones de inhibidores de la degeneración de diferentes regiones neuronales. De este modo, la invención incluye combinaciones de agentes que (i) inhiben la degradación del cuerpo celular neuronal, y (ii) inhiben la degeneración del axón. Por ejemplo, inhibidores de GSK y transcripción se encuentran por prevenir la degeneración de los cuerpos celulares neuronales, mientras los inhibidores de EGFR y MAPK p38 se encuentran por prevenir la degeneración de axones. De este modo, la invención incluye combinaciones de inhibidores de GSK y EGFR (y/o MAPK p38) , las combinaciones de inhibidores de la transcripción y EGF (y/o MAPK p38) , y combinaciones adicionales de inhibidores de la cinasa dual que portan el cierre de leucina (DLK) , sintasa cinasa del glicógeno 3ß (GSK3) , MAPK p38, EGFF, fosfoinositido 3-cinasa (PI3K) , cinasa dependiente de la ciclina 5 (cdk5) , adenilil ciclasa, cinasa N-terminal c-Jun (JNK) , proteína-X asociada a BCL2 (Bax) , cinasa de la proteína cinasa dependiente del calcio/calmodulina en canal (CaMKK) , una proteína G, un receptor acoplado a la proteína G, factor de transcripción 4 (TCF4) , y ß-catenina. Los inhibidores usados en estas combinaciones pueden ser cualquiera de aquellos descritos en la presente, u otros inhibidores de estos objetivos como se describe en el documento WO 2011/050192, incorporado en la presente por referencia.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y proporcionar "sinergística" , es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos usados en conjunto son mayores que la suma de los efectos que resultan de usar los compuestos separadamente. Un efecto sinergístico se puede lograr cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o suministrado simultáneamente en una formulación de dosificación unitaria, combinada; (2) suministrado por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen, Cuando se suministra en terapia de alternación, se puede lograr un efecto sinergístico cuando los compuestos son administrados o suministrados secuencialmente , por ejemplo, por diferentes inyecciones en jeringas separadas, pildoras o cápsulas separadas, o en infusiones separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo es administrada secuencialmente, es decir, serialmente, mientras en terapia de combinación, las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos son administradas en conjunto.
F. Ejemplos La invención será más completamente con referencia a los siguientes ejemplos. No deben, sin embargo, ser construidos como limitantes del alcance de la invención. Estos ejemplos no están propuestos para limitar el alcance de la presente invención, sino preferiblemente para proporcionar guía a un experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Mientras las modalidades particulares de la presente invención son descritas, el experto en la técnica apreciará que se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Las reacciones químicas en los Ejemplos descritos, pueden ser fácilmente adaptadas para preparar un número de otros compuestos de la invención, y métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención son considerados por estar dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de conformidad con la invención puede ser exitosamente realizada por modificaciones aparentes para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo apropiadamente grupos interferentes , utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de aquellos descritos, y/o elaborando modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en la presente o conocidas en la técnica serán reconocidas por tener aplicabilidad para la preparación de otros compuestos de la invención. Por consiguiente, se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar pero no limitar la invención.
En los Ejemplos descritos abajo, a menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas están expuestas en grados Celsius. Los reactivos comercialmente disponibles se adquirieron de proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo. Las reacciones expuestas abajo se hicieron en general bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo secante (a menos que se declare de otro modo) en solventes anhidros, y los matraces de reacción se ajustaron típicamente con un septo de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. La cristalería se secó en horno y/o se secó en calor. La cromatografía en columna se condujo en un Sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SEP PAK® (Waters) ; o alternativamente la columna de cromatografía se llevó a cabo usando un sistema de cromatografía ISCO (Fabricante: Teledyne ISCO) que tiene una columna de gel de sílice. Los espectros de RMN ? se registraron en un instrumento Varían que opera a 400 Hz . Los espectros de RMN ¾ se obtuvieron en soluciones deuteradas de CDCI3, d6-DMS0, CH3OD o d6-acetona (reportadas en ppm) , usando tetrametilsilano (TMS) como el estándar de referencia (0 ppm) . Cuando se reportaron las multiplicidades máximas, se usaron las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , q (quartete) , m (multiplete) , br (ampliado) , dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) . Cuando se proporcionan las constantes de acoplamiento, se reportan en Hertz (Hz) .
Cuando es posible, los productos formados en las mezclas de reacción se monitorearon por LC/MS. Los experimentos de Cromatografía Líquida de Alta Presión Espectrometría de Masas (LCMS) se realizaron ya sea en un espectrómetro de masas Agilent 1200 Serie LC acoplado a un espectrómetro de masas cuadrupolo 6140 usando una columna C18 de Supelco Ascentis Express con un gradiente lineal de 5%-95% de acetonitrilo/agua (con 0.1% de ácido trifluoroacético en cada fase móvil) dentro de 1.4 minutos y mantenido a 95% por 0.3 minutos, o en un columna PE Sciex API 150 EX usando una columna monolítica C18 Phenomenex DNYC con un gradiente lineal de 5%-95% de acetonitrilo/agua (con 0.1% de ácido trifluoroacético en cada fase móvil) dentro de 5 minutos y mantenido a 95% por 1 minuto para determinar los tiempos de retención (RT) y iones de masa asociados.
Todas las abreviaturas usadas para describir los reactivos, condiciones de reacción, o equipo usado son consistentes con las definiciones expuestas en la Lista de abreviaturas y acrónimos estándares" publicada anualmente por la Journal of Organic Chemistry (un periódico de la American Chemical Society) . Los nombres químicos de compuestos discretos de la invención se obtuvieron usando la característica de nomenclatura química ChemBioDraw Versión 11.0 o del programa de nomenclatura de compuesto Pipeline Pilot IUPAC de Accelrys.
Ejemplo 1: MÉTODO A Preparación de 2- ( (6-cloro-4- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) iridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo Etapa 1: 2 , 6-dicloro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) iridina A un matraz de fondo redondo de 100 mi que contiene zinc en polvo (2.03 g, 31.0 mmol , 1.70 equiv) en N,N-dimetilacetamida (20 mL) se agregó clorotrimetilsilano (0.473 mL, 3.65 mmol, 0.200 equiv) y 1 , 2 -dibromoetano (0.318 mL, 3.65 mmol, 0.200 equiv) durante 10 min. Una solución de 4-bromotetrahidro-2H-pirano (2.88 mL, 25.6 mmol, 1.40 equiv) en N, -dimetilacetamida (15 mL) entonces se agregó a la mezcla. Después de 30 min, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se agregó a un matraz de fondo redondo que contiene [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) (745 mg, 0.913 mmol, 0.0500 equiv), yoduro cuproso (348 mg, 1.83 mmol, 0.100 equiv), y 2 , 6 -dicloro-4 -yodo-piridina (5.00 g, 18.3 mmol, 1.00 equiv) . La reacción entonces se calentó a 80 °C por 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite lavándola con acetato de etilo (3 x 10 mL) y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía instantánea (30:70 acetato de etilo/heptano) proporcionó el producto como un sólido blanco (3.00 g, 71% de rendimiento). RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) , d: 7.11 (s, 1H) , 4.09 (dt, J= 11.6, 3.3 Hz, 2H) , 3.57 - 3.42 (m, 2H) , 2.85- 2.70 (m, 1H) , 1.77 (tt, J= 7.5, 3.7 Hz , 4H) .
Etapa 2 : 2- ( (6-cloro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo A un matraz de fondo redondo de 25 mi cargado con 2, 6-dicloro-4- (tetrahidro-2H-piran-4 -il ) piridina (1.20 g, 5.20 mmol, 1.00 equiv) , 2-aminopiridin-4-carbonitrilo (620 mg, 5.20 mmol, 1.00 equiv), carbonato de cesio (2.40 g, 7.20 mmol, 1.40 equiv), 2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftaleno (170 mg, 0.260 mmol, 0.0500 equiv), y tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0) (120 mg 0.130 mmol, 0.0250 equiv) se agregó 1,4-dioxano (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción entonces se calentó a 80 °C por 16 h después de lo cual la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con agua (2 x 15 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (40:60 acetato de etilo/heptano) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo (892 mg, 51% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) , d: 10.38 (s, 1H) , 8.49 (d, J= 5.3 Hz , 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.34 - 7.23 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, j= 1.1 HZ, 1H) , 3.95 (dd, J= 11.9, 4.0 Hz, 2H) , 3.44 (td, J= 11.9, 2.4 Hz, 2H) , 2.82 (tt, J= 12.0, 3.6 Hz , 1H) , 1.77 -1.70 (m, 2H) , 1.69 - 1.61 (m, 2H) .
Preparación de 2- ( (6- (3-fluoroazetidin-l-il) -4-(tetrahidro-2H-piran-4 - il) piridin-2-il) amino) isonicotinomitrilo 2- ( (6-Cloro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) iridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo (50.0 mg, 0.159 mmol , 1.00 equiv) , clorhidrato de 3 , 3 -difluoroazetidina (44.3 mg, 0.318 mmol, 2.00 equiv) , terc-butóxido de sodio (94.4 mg, 0.953 mmol, 6.00 equiv), 2 -diciclohexilfosfin-21 , 61 -diisopropoxibifenilo (7.56 mg, 0.0159 mmol, 0.100 equiv), y aducto de cloro- (2-diciclohexilfosfin-2 ', 6 ' -diisopropoxi-1, 1' -bifenil) [2- (2-aminoetil) fenil] paladio (II) - éter de metil-t-butilo (13.0 mg, 0.0159 mmol, 0.100 equiv) se agregaron a un vial 2 Dram. Después de purgar el vial con nitrógeno, se agregó tetrahidrofurano seco (1.50 mL) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 80 °C por 14 h. La mezcla de reacción entonces se filtró sobre Celite lavándola con acetato de etilo (3 3 mL) y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía en columna de fase inversa (30:70 agua/acetonitrilo con 0.1% hidróxido de amonio) dio el producto deseado como un sólido blanco (3.8 mg, 6.4% de rendimiento) . RM ¾ (400 MHz , DMSO-d6) , d: 9.87 (s, 1H) , 8.42 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.21 (dd, J= 5.2, 2.0 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 4.49 - 4.26 (m, 4H) , 4.02 -3.86 (m, 2H) , 3.52 - 3.35 (m, 2H) , 2.76 - 2.58 (m, 1H) , 1.73 - 1.59 (m, 4H) .
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar como se describió por el Método A anteriormente: Ejemplo 2: MÉTODO B Preparación de 2- ( (4- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-metilpiridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo Etapa 1: 2- [ (4 -cloro-6-metil-2-piridil) amino] piridin-4 -carbonitrilo Un matraz de fondo redondo se cargó con tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (534 mg, 5 % en mol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (675 mg, 10 % en mol) y carbonato de cesio (5.16 g, 15.9 mmol) . El matraz se selló con un septo y se purgó con gas nitrógeno antes de inyectar 2 , 4-dicloro-6-metil-piridina (1.83 g, 11.3 mmol) seguido por 1,4-dioxano anhidro (22.6 mL, 0.5 M) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 18 hr antes del enfriamiento a TA y filtrado a través de Celite, enjuagándola con CH2CI2. Después de la concentración, cromatografía en columna instantánea (100:0-95:5 CH2Cl2/MeOH) proporcionó 2-[(4-cloro-6-metil-2-piridil) amino] piridin-4-carbonitrilo como un sólido amarillo (1.61 g, 58%); RM H (400 MHz , CDC13) d 8.39 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.41 (br s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.07 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 2.49 (s, 3H) .
Etapa 2 : 2- ( (4- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-metilpiridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo En un vial se pesó 2- [ (4-cloro-6-metil-2-piridil) amino] piridin-4 -carbonitrilo (282 mg, 1.15 mmol), [1 , 1-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) (85.1 mg, 10 % en mol), pinacol éster del ácido 3 , 6 -dihidro-2H-piran-4 -borónico (374 mg, 1.73 mmol) y carbonato de potasio (478 mg, 3.46 mmol). Después de purgarlo con nitrógeno, el vial se cargó con 1,4-dioxano desgasificado (2.3 mL) y agua desgasificada (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción no había progresado en lo absoluto como se determinó por RPLC y entonces bis(di-terc-butil (4-dimetilaminofenil) fosfino) dicloropaladio (II) (~50mg) y se agregó más pinacol éster del ácido 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-borónico (374 mg, 1.73 mmol) y la temperatura de reacción fue incrementada hasta 100 °C y se agitó durante la noche nuevamente. Después del enfriamiento a TA y filtración a través de Celite, enjuagándola con CH2C12, el licor madre se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía instantánea (100:0-95:5 CH2Cl2/MeOH) proporcionó 2- ( (4- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-metilpiridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo como un sólido rojo (206 mg, 61%); RM ? (400 MHz , DMSO) d 10.07 (br s, 1H) , 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.23 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 (m, 2H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 293.
Ejemplo 3: METODO C Preparación de 2- ( (6-cloro-4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo Etapa 1 : 4- (2, 6-dicloro-4-piridil) tetrahidropiran-4 -carbonitrilo A una solución agitada de 2 , , 6 -tricloropiridina (4.65 g, 24.7 mmol) y tetrahidropiran-4 -carbonitrilo (2.29 g, 20.6 mmol) en THF (100 mL, 0.2 M) y bajo nitrógeno a -78 °C se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio (29 mL, 29 mmol, 1.0 M en THF) y después de 5 min, el baño de enfriamiento se removió. Después de la agitación adicional por 40 min, la reacción se apagó por la adición de NH4C1 acuoso adicional y entonces se concentró. La mezcla se extrajo con CH2CL2 y orgánicos se secaron sobre MgS04. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (100:0 - 70:30 heptanos/EtOAc) pero se necesita tener cuidado para prevenir que el conpuesto precipite en la columna. Después de la purificación, 4- (2, 6-dicloro-4-piridil) tetrahidropiran-4-carbonitrilo se obtuvo un sólido blanco (3.75 g, 71%); RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.39 (d, J = 0.6 Hz, 2H) , 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.93 -3.84 (m, 2H) , 2.15- 1.99 (m, 4H) .
Etapa 2.- 2- ( (6-cloro-4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-(2,6-dicloro-4-piridil) tetrahidropiran-4-carbonitrilo (1.50 g, 5.83 mmol) , 2-amino-5-cianopiridina (716 mg, 5.83 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio(O) (138 mg, 2.5 % en mol), 2,2'-bis (difenilfosf ino) -1, 1' -binaftilo (187 mg, 5% de mol) y carbonato de cesio (2.66 g, 8.17 mmol) . El matraz se selló con un septo y se purgó con gas nitrógeno antes de inyectar 1,4-dioxano anhidro (23 mL, 0.25 M) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 18 hr antes del enfriamiento a TA y filtrado a través de Celite, enjuagándola con CH2CI2. Después la concentración, la cromatografía en columna instantánea (100:0-50:50 heptanos/EtOAc) proporcionó 2- ( (6-cloro-4 - (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo como un sólido incoloro (880 mg, 44%) ; RMN H (400 MHz, CDCI3) d 8.44 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.52 (br s, 1H) , 7.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.21- 4.07 (m, 2H) , 3.97 - 3.79 (m, 2H) , 2.26 - 2.08 (m, 2H) , 2.08 - 1.99 (m, 2H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]* = 340.
Preparación de 2- ( (6- (azetidin-l-il) -4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4 -il ) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo La reacción de azetidina con 2- ( (6-cloro-4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4 - il ) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo (50.0 mg, 0.147 mmol) siguiendo el procedimiento del método A proporcionó el compuesto objetivo como un sólido incoloro (8.9 mg, 17%); RMN ? (400 MHz, DMSO) d 9.95 (br s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.42 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J= 5.0, 1.4 Hz , 1H) , 6.89 (d, J= 1.2 Hz , 1H) , 5.99 (d, J = 1.2 Hz , 1H) , 4.06 - 3.98 (m, 6H) , 3.70 -3.59 (m, 2H) , 2.41- 2.28 (m, 2H) , 2.08 - 1.96 (ra, 4H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 361.
Preparación de 2 - ( (4 - (4 -cianotetrahidro-2H-piran-4 -il) -6-ciclopropilpiridin-2-il ) amino) isonicotinonitrilo Procedimiento general por reacción Suzuki -Miyaura con sales de etil o ciclopropil trifluoroborato potásico: Un vial se cargó con una 2 -cloropiridina (1.0 equiv) , acetato de paladio(II) (10% en mol) , butildi-1-adamantilfosfino ( 15 % en mol) , la sal de trifluoroborato de potasio (1.2 equiv), y carbonato de cesio (3 equiv) y se purgó bajo nitrógeno antes de la adición de tolueno desgasificado (0.2 M) y agua desgasificada (2 M) . La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche y entonces se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de Celite, enjuagándola con CH2CI2. Los orgánicos se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron a sequedad. El residuo de reacción así obtenido se purificó por RPLC para proporcionar el compuesto objetivo.
Preparación de 2- ( (4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il) -6-ciclopropilpiridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo La reacción de la sal de ciclopropil trifluoroborato de potasio con 2- ( (6-cloro-4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4 - il ) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo (50.0 mg, 0.147 mmol) siguiendo el procedimiento Suzuki -Miyaura general descrito anteriormente proporcionó el compuesto objetivo como un sólido incoloro (8.1 mg, 16%) ; RMN ? (400 MHz , DMSO) d 10.12 (br s, 1H) , 8.45 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J= 1.4 Hz, 1H) , 4.09 - 3.97 (m, 2H) , 3.74 - 3.56 (m, 2H) , 2.17 -2.01 (m, 5H) , 1.05- 0.92 (m, 4H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 346.
Preparación de 2- ( (4- (4 -cianotetrahidro-2H-piran-4 -il) -6-metilpiridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo Un procedimiento general por la reacción Suzuki-Miyaura con ácido metilborónico : Un vial se cargó con la 2-cloropiridina (1.0 equiv) , [1, 1-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) (20 % en mol) , ácido metilborónico (2 equiv) , y carbonato de cesio (3 equiv) y se purgó bajo nitrógeno antes de la adición de tolueno desgasificado (0.2 M) y agua desgasificada (2 M) . La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche y entonces se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de Celite, enjuagándola con CH2CI2. Los orgánicos se secaron sobre MgS0 y se concentraron a sequedad. El residuo de reacción así obtenido se purificó por RPLC para proporcionar el compuesto objetivo.
Preparación de 2- ( (4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-ii) -6-metilpiridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo : Reacción de 2- ( (6-cloro-4- (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo (50.0 mg, 0.147 mmol) siguiendo el procedimiento Suzuki -Miyaura general descrito anteriormente, proporcionó el compuesto objetivo como un sólido incoloro (17.7 mg, 38%) ; RM ??. (400 MHz, DMSO) d 10.21 (br s, 1H) , 8.45 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.26 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 4.07 - 3.98 (m, 2H) , 3.72 - 3.57 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.09 -2.01 (m, 5H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 320.
Preparación del compuesto 2- ( (6-metil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) iridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo Un vial se cargó con 2- [ (6-cloro-4-tetrahidropiran-4-il-2-piridil) amino] píridin-4-carbonitrilo (51.1 mg, 0.162 mmol ) , [1 , 1-bis (d fenilfosf no) ferrocen] dicloropaladio (II) (13.5 mg, 10 % en mol), ácido metilborónico (20.0 mg, 0.325 mmol), y carbonato de potasio (68 mg, 0.49 mmol) y se purgó bajo nitrógeno antes de la adición de 1,4-dioxano desgasificado (1.6 mL) y agua desgasificada (0.5 mL) . La mezcla se agitó a 100 °C por 19 hr y entonces se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de Celite y se lavó con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgSÜ4 y se concentró a sequedad. El residuo de reacción así obtenido se purificó por RPLC para proporcionar 2- ( (6-metil-4- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo como un sólido blanco (4.1 mg, 9%); ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 295.
Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los métodos de este Ejemplo: Ejemplo 4: MÉTODO D Preparación de 4- (2- ( (4-cianopiridin-2-il) amino) -6-metilpiridin-4-il) piperidin-l-carboxilato de terc-Butilo Etapa 1: 4- (2 , 6-dicloro-4-piridil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, zinc en polvo (4.06 g, 62.1 mmol) se suspendió en , -dimetilacetamida (5 mL) y una mezcla de cloruro de trimetilsililo (0.946 mL, 7.30 mmol) y 1 , 2 -dibromoetano (0.636 mL, 7.30 mmol) se agregó cautelosamente durante 10 min. Después de la agitación por uno 15 min adicionales, una solución de N- (terc-butoxicarbonil) -4 -yodopiperidina (16.74 g, 51.11 mmol) en N,N-dimetilacetamida (20 mL) se agregó durante 30 min y la agitación se continuó por unos 30 min adicionales. En la atmósfera abierta, esta mezcla se filtró a través de Celite lo más rápidamente posible, enjuagándola con una cantidad pequeña de N, N-dimetilacetamida. La solución amarilla resultante se inyectó en una suspensión de nitrógeno lavada a chorro, separadamente preparada de [1,1-bis (dif enilfosf ino) ferrocen] dicloropaladio (II) (1.35 g, 1.83 mmol) , yoduro de cobre (I) (695 mg, 3.65 mmol) y 2,6-dicloro-4-yodopiridina (10.0 g, 36.5 mmol) en N, N-dimetilacetamida (30 mL) y esta mezcla se agitó a 80 °C por 16.5 hr. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se diluyó con EtQAc y agua y dividió. La filtración a través de Celite fue necesaria para romper la emulsión, después de lo cual, los orgánicos se lavaron con agua y entonces se secaron sobre MgSQj. Después de ser liberados de volátiles, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (100:0-70:30 heptanos/EtOAc) para proporcionar 4- (2, 6-dicloro-4-piridil)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco (7.49 g, 62%); RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.11 (s, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.71 (m, 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Etapa 2: 4 - (2 -cloro-6 -metil-4-piridil ) iperidin-1-carboxilato de terc-butilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 4- (2, 6-dicloro-4-piridil)piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (1.01 g, 3.04 mmol), [1,1-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) (63 mg, 2.5 % en mol), ácido metilborónico (188 mg, 3.04 mmol), y carbonato de potasio (1.27 g, 9.12 mmol) y se purgó bajo nitrógeno antes de la adición de 1,4-dioxano desgasificado (6.1 mL) y agua desgasificada (2.1 mL) . La mezcla se agitó a 80 °C por 2 hr, 90 °C por 19 hr y entonces, después de la adición de otra alícuota de [1,1-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio(II) (63 mg, 2.5 % en mol), 90 °C por 28 hr. La mezcla entonces se diluyó con CH2CI2 y se lavó con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgSQi y se concentraron a sequedad. El residuo de reacción así obtenido se purificó por cromatografía instantánea (100:0-80:20 heptanos/EtQAc) para proporcionar, junto con 4- (2,6-dicloro-4-piridil)piperidin-l-carboxilato terc-butilo recuperado el cual primero se eluyó, 4- (2-cloro-6-metil-4-piridil)piperidin-l-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (345 mg, 37%); RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 6.98 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 1.81 (m, 2H) , 1.65- 1.57 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Etapa 3: 4- (2- ( (4 -cianopiridin- 2 - il ) animo) -6-metilpiridin-4 - il) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo Un vial se cargó con tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (104 mg, 10% en mol) , 4 , 5 -bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (65.8 mg, 10 % en mol), carbonato de cesio (503 mg, 1.54 mmol) , 2-amino-5-cianopiridina (163 mg, 1.32 mmol) y 4- (2-cloro-6-metil-4-piridil) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (343 mg, 1.10 mmol) . Después de ser purgada con nitrógeno, se inyectó 1,4-dioxano de anhidro (2.2 mL, 0.5 ) y la mezcla se agitó a 105°C por 19 hr. Después de ser concentrada a sequedad, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea (100:0-65:35 heptanos/EtOAc) para proporcionar 4- (2- ( (4-cianopiridin-2-il) amino) -6-metilpiridin-4-il) piperidin-l-carboxilato terc-butilo de como un sólido blanco (280 mg, 64%); R ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.39 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 1.82 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) ; ESI-LRMS m/z [M+l] + = 394.
Preparación de 2- ( (6-metil-4- (piperidin-4 -il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo A una solución de 4- (2- ( (4-cianopiridin-2- il)amino) -6-metilpiridin-4-il) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (216 mg, 0.550 mmol) en CH2CI2 (2.2 mL) se agregó ácido trifluoroacético (1.1 mL) y la agitación fue mantenida por 2 hr. Lo concentrado a sequedad proporcionó 2- ( (6-metil-4- (piperidin-4-il)piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo (lx Sal de TFA por XH NM ) como un sólido amarillo (224 mg, >99%) ; RMN ¾ (400 MHz , DMSO) d 10.47 (br s, 1H) , 8.65 (br s, 1H) , 8.47 (d, J= 5.1 Hz , 1H) , 8.38 (br s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.32 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 3.40 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 294.
Preparación de 2- ( (6-metil-4- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4 -il ) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo A una suspensión de sal de mono-TFA de 2- ( (6-metil-4- (piperidin-4 -il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo (33.8 mg, 0.0830 mmol) en THF anhidro (0.8 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (24 uL, 0.17 mmol) seguido por 3-oxetanona (8.0 µ?, 0.12 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min antes de la introducción de triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg, 0.25 mmol) . Después de la agitación adicional por 17 hr, la mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y los orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a sequedad. El residuo así obtenido se purificó por RPLC para proporcionar 2- ( (6-metil-4- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo como un sólido incoloro (9.5 mg, 34%); RMN XH (400 MHz, DMSO) d 9.99 (br s, 1H), 8.44 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H) , 4.54 (dd, J= 6.5, 6.5 Hz, 2H) , 4.45 (dd, J= 6.5, 6.5 Hz, 2H) , 3.42 (m, 1H), 2.80 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 350.
Preparación de 2- ( (6-metil-4- (1- (metilsulfonil) iperidin-4 -il ) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo Procedimiento general por acilación/sulfonilación : A una solución de sal de mono-TFA de 2- ( (6-metil-4- (piperidin-4-il)piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo (34.9 mg, 0.0857 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (1.0 mg, 10 % en mol) en CH2C12 anhidro (0.9 mL) se agregó trietilamina (36 µ?, 0.26 mmol) seguido por el anhídrido de acilación/sulfonilación (0.128 mmol) . Después de la agitación 2 hr, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado y los orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se purificó por RPLC para proporcionar el compuesto del título. 2- ( (6-metil-4- (1- (metilsulfonil) piperidin-4-il ) iridin-2 - il) amino) isonicotinonitrilo La presentación del procedimiento acilación/sulfonilación general utilizando anhidro metansulfónico (23 mg, 0.128 mmol) dio lugar a 2 - ( ( 6 -metil -4 - (1- (metilsulfonil) piperidin-4 -il) piridin-2 -il ) amino) isonicotinonitrilo como un sólido incoloro (9.7 mg, 30%) ; RMN H (400 MHz , DMSO) d 10.01 (br s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.83 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.89 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 372.
Preparación de 2- ( (4- (l-acetilpiperidin-4-il) -6-metilpiridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo La presentación de procedimiento de acilación / sulfonilación general descrito anteriormente utilizando anhídrido acético (13 µ?, 0.128 mmol) proporciona 2-((4-(l-acetilpiperidin-4 -il ) -6-metilpiridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo como un sólido incoloro (10.9 mg, 38%); RMN ¾ (400 MHz , DMSO) d 9.99 (br s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.59 - 4.47 (m, 1H) , 4.00 - 3.82 (m, 1H) , 3.16 - 3.07 (m, 1H) , 2.77 - 2.65 (m, 1H) , 2.64 - 2.55 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.85- 1.69 (m, 2H) , 1.62 -1.47 (m, 1H) , 1.47 - 1.30 (m, 1H) ; ESI-LR S m/z [M+l]+ = 336.
Preparación de 2- ( (6-metil-4- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroacetil) piperidin-4 - il ) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo La presentación del procedimiento de acilación/sulfonilación general descrito anteriormente utilizando anhídrido trifluoro acético (18 µ?, 0.128 mmol) dio lugar a 2- { (6-metil -4- (1- (2 , 2 , 2-trifluoroacetil) iperidin-4-il) iridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo como un sólido incoloro (11.5 mg, 35%); R N ? (400 MHz, DMSO) d 10.00 (br s, 1H) , 8.43 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 4.47 - 4.38 (m, 1H) , 4.00 - 3.90 (m, 1H) , 3.43 - 3.36 (m, 1H) , 3.05- 2.93 (m, 1H) , 2.92 - 2.79 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.98 - 1.85 (m, 2H) , 1.68 - 1.44 (m, 2H) ; ESI- LRMS m/z [M+l]+ = 390.
Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los métodos descrito en el Ejemplo 4.
Ejemplo 5: MÉTODO E Preparación ( (6-cloro-4- (1- (oxetan-3 il)piperidin-4-il)piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo Etapa 1: 4- [2-cloro-6- [ (4-ciano-2-piridil) amino] -4-piridil] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo Un matraz de fondo redondo se cargó con 4- (2,6-dicloro-4 -piridil ) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (3.64 g, 11.0 mmol) , 2 -amino-4 -cianopiridina (1.35 g, 11.0 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (259 mg, 2.5 % en mol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) - 9 , 9-dimetilxanteno (328 mg, 5 % en mol) y carbonato de potasio (2.13 g, 15.4 mmol) . El matraz se selló con un septo y se purgó con gas nitrógeno antes de inyectar 1,4-dioxano anhidro (22 mL, 0.5 M) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 17 hr antes del enfriamiento a TA y filtrado a través de Celite, enjuagándola con CH2CI2. Después la concentración, la cromatografía en columna instantánea (100:0-60:40 heptanos/EtOAc) proporcionó 4- [2-cloro-6- [ ( -ciano-2 -piridil ) amino] -4 -piridil] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo como una película incolora (1.745 g, 38%); RM ¾ (400 MHz , CDCI3) d 8.40 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.42 (br s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.08 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 4.41- 4.09 (m, 2H) , 2.87 - 2.72 (m, 2H) , 2.71- 2.60 (m, 1H) , 1.88 - 1.80 (m, 2H) , 1.67 - 1.58 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) .
Etapa 2 : 2- ( (6-cloro-4- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il)piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo A una solución de 4- [2-cloro-6- [ (4-ciano-2-piridil) amino] -4-piridil] iperidin-l-carboxilato de tere-butilo (1.745 g, 4.216 mmol) en CH2C12 (17 mL) y a 0 °C se agregó ácido trifluoroacético (8.4 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación por 1 hr, la solución se concentró a sequedad para proporcionar la Sal de TFA como un sólido blanco la cual se suspendió nuevamente en THF anhidro (17 mL) y se presentó la acción de trietilamina (3.0 mL, 21 mmol) y 3-oxetanona (0.40 mL, 6.3 mmol). Después de la agitación por 1 hr, se agregó triacetoxiborohidruro sodio (2.82 g, 12.7 mmol) y la agitación continuó por 16.5 hr. La mezcla de reacción fue una masa blanca sólida en este punto el cual se disolvió en CH2CI2 y se lavó con la mitad de NaHCC>3 acuoso saturado y los orgánicos se secaron sobre MgS04. Después de la concentración, se sometió a purificación por cromatografía instantánea (100:0-90:10 CH2Cl2/MeOH) dio lugar a 2- ( (6-cloro-4- (1- (oxetan-3-il) iperidin-4-il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo como un sólido blanco (1.247 g, 80% durante 2 etapas); RMN ? (400 MHz, DMSO) d 10.38 (br s, 1H) , 8.49 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.30 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 4.57 - 4.51 (m, 2H) , 4.47 - 4.41 (m, 2H) , 3.46 - 3.38 (m; 1H) , 2.85 - 2.77 (m, 2H) , 1.90 - 1.75 (m, 4H) , 1.70 - 1.58 (m, 2H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 370.
Preparación de 2- ( (6- (azetidin-l-il) -4- (1- (oxetan-3 - il) iperidin-4 - il) piridin-2 - il ) amino) isonicotinonitrilo Procedimiento general por reacción Buchwald-Hartwig de aminas secundarias : En un vial se pesó la 2 -cloropiridina (1.0 equiv) , la amina (usualmente como la sal HCl, 3 equiv), aducto de cloro (2 -diciclohexilfosfin-21 , 6 ' -di-i -propoxi -1 , 1 ' -bifenil) [2- (2-aminoetilfenil) ] paladio (II) metil-t-butiléter (10 % en mol), 2-Diciclohexilfosfin-21 , 6 ' -di-i-propoxi-1, 11 -bifenilo (10 % en mol) y terc-butóxido de sodio (6 equiv) , y se purgó bajo nitrógeno antes de la adición de THF anhidro (0.1 M) . La mezcla se agitó a 90 °C durante la noche antes de ser filtrada a través de Celite, enjuagándola con CH2CI2. Después de ser concentrado a sequedad, el residuo de reacción se purificó por RPLC para proporcionar el compuesto final. 2- ( (6- (azetidin-l-il) -4- (1- (oxetan-3 - il ) piperidin-4-il)piridin-2-il) amtno) isonicotinonitrilo La reacción de azetidina con 2- ( (6-cloro-4- (1- (oxetan-3 - il ) iperidin-4 -il) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo (40 mg, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento Buchwald-Hartwig general descrito anteriormente proporcionando el compuesto objetivo como un sólido incoloro (19.8 mg, 47%); RMN ¾ (400 MHz , DMSO) d 9.76 (br s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.40 (d, J= 5.1 Hz , 1H) , 7.18 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.80 (a, 1H) , 4.57 - 4.49 (m, 2H) , 4.49 -4.40 (m, 2H) , 4.00 - 3.92 (m, 4H) , 3.43 - 3.35 (m, 1H) , 2.82 - 2.73 (m, 2H) , 2.40 - 2.27 (m, 3H) , 1.88 - 1.78 (m, 2H) , 1.77 - 1.68 (m, 2H) , 1.68 - 1.51 (m, 2H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 391.
Preparación de 6-cloro-N- (4- (difluorometil) piridin-2-il) -4- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il) piridin-2 -amina Etapa 1: 4-difluorometil-piridin-N-óxido A una solución agitada de 4-difluorometilpiridina (5.00 g, 38.7 mmol) en CH2C12 (77 mL, 0.5 M) a 0 °C se agregó 77% de ácido meta-cloroperbenzoico (10.7 g, 46.5 mmol) y el baño de hielo se removió y la agitación continuó por 20.5 hr.
La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo de reacción se purificó por cromatografía instantánea (100:0-95:5 CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 4 -difluorometil-piridin-N-óxido como un sólido incoloro (5.62 g, >99%) ; RMN H (400 MHz , CDC13) d 8.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J= 6.4 Hz, 2H) , 6.63 (t, J= 55.7 Hz , 1H) .
Etapa 2: N-terc-butil-4- (difluorometil) piridin-2-amina Una suspensión de 4 -difluorometil-piridin-N-óxido (4.95 g, 34.1 mmol) , hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (20.7 g, 44.3 mmol), trietilamina (15.6 mL, 111 mmol), y terc-butilamina anhidra (4.6 mL, 43 mmol) en DCE (100 mL, 0.33 M) se selló en tubo de presión y se agitó a 100 °C por 3.5 hr. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHCC acuoso saturado. Los orgánicos se secaron sobre MgSC>4 y después de la concentración, el residuo de reacción se purificó por cromatografía instantánea (100:0-80:20 heptanos/EtOAc) para proporcionar N-terc-butil-4- (difluorometil) piridin-2 -amina como un líquido amarillo (4.43 g, 65%); RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.65- 6.28 (m, 3H) , 4.62 (br s, 1H) , 1.44 (s, 9H) .
Etapa 3: 4- (difluorometil) iridin-2 -amina Un matraz que contiene N-terc-butil-4- (difluorometil) iridin-2 -amina (4.43 g, 22.1 mmol) , trietilsilano (7.28 mL, 44.2 mmol) y ácido trifluoroacético (22.1 mL, 1 M) se equipó con un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 21 hr y entonces, después del enfriamiento a TA, se concentró a sequedad y dividió entre CH2C12 y NaHCCh acuoso saturado. Después de la separación de las fases, la capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 . La concentración proporcionó 4- (difluorometil) piridin-2-amina como un sólido ligeramente marrón (3.16 g, >99%) ; RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, J= 5.3 Hz , 1H) , 6.74 (d, J= 5.3 Hz, 1H) , 6.66 - 6.33 (m, 2H) , 4.62 (br s, 2H) .
Etapa 4: 2 , 6-dicloro-4- [1- (oxetan-3-il) -4-piperidil] piridina A una solución de 4 - (2 , 6 -dicloro-4 -piridil) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (2.84 g, 8.57 mmol) en CH2Cl2 (17 mL) y a 0°C se agregó ácido trif luoroacético (8.4 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación por 1 hr, la solución se concentró a sequedad para proporcionar la sal de TFA como un sólido blanco el cual se suspendió nuevamente en THF anhidro (34 mL) y se presentó la acción de trietilamina (6.0 mL, 43 mmol) y 3-oxetanona (0.82 mL, 13 mmol) . Después de la agitación por 30 min, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (5.73 g, 25.7 mmol) y la agitación continuó por 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHO¾ acuoso saturado y los orgánicos se secaron sobre MgS04. La concentración dio 2,6-dicloro-4- [1- (oxetan-3-il) -4-piperidil]piridina suficientemente pura como un sólido beige (2.67 g, >99% durante 2 etapas); RMN ¾ (400 Hz, CDCI3) d 7.13 (s, 2H) , 4.73 - 4.63 (m, 4H) , 3.60 -3.52 (m, 1H) , 3.00 - 2.88 (m, 2H) , 2.60 - 2.48 (m, 1H) , 2.05-1.94 (m, 2H) , 1.93 - 1.78 (m, 4H) .
Etapa 5 : 6-cloro-N- (4- (dif luorometil)piridin-2-il) -4- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il)piridin-2-amina Un matraz de fondo redondo se cargó con 2,6-dicloro-4- [1- (oxetan-3-il) -4 -piperidil] iridina (1.00 g, 3.48 mmol) , 4 - (dif luorometil ) piridin-2 -amina (502 mg, 3.48 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (82.2 mg, 2.5 % en mol) , 4, 5-bis (difenilfosf ino) -9, 9-dimetilxanteno (125 mg, 6 % en mol) y carbonato de cesio (1.59 g, 4.87 mmol) . El matraz se selló con un septo y se purgó con gas nitrógeno antes de inyectar 1,4-dioxano anhidro (14 mL, 0.25 M) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 22 hr antes del enfriamiento a TA y filtrado a través de Celite, enjuagándola con CH2CI2. Después de la concentración, la cromatografía en columna instantánea (100:0-95:5 CH2Cl2/MeOH) proporcionó 6-cloro-N- (4- (dif luorometil)piridin-2-il) -4- (1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-2-amina como un sólido incoloro (1.06 g, 77%); RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.38 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H) , 7.00 (d, J= 5.1 Hz , 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.61 (t, J = 55.8 Hz , 1H) , 4.72 - 4.60 (m, 4H) , 3.57 -3.46 (m, 1H) , 2.94 - 2.81 (m, 2H) , 2.58 - 2.41 (m, 1H) , 2.00 - 1.75 (m, 6H) ; ESI-LRMS m/z [M+l] + = 395.
Preparación de 2- (metil (6- ( (4 -metilpiridin-2 - amino) -4- (piperidin-4-il) piridin-2-il) amino) etanol Etapa 1: 4- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) -5 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo A una mezcla de 2 , 6 -dicloro-4 -yodo-piridina (1.0 g, 3.7 mmol) , 4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -5 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilato de terc-butilo (1.4 g; 4.4 mmol), carbonato de potasio (1.0 g, 7.3 mmol), y Pd(dppf)Cl2 DCM (300 mg, 0.37 mmol) en 1,4-dioxano (12.0 mL) y agua (3.0 mL) se tapó en un vial para microondas de CEM grande, se desgasificó con N2, y se calentó en un baño de aceite a 90 °C durante la noche. Se diluyó con agua (100 mL) , se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . El EtOAc combinado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC , se filtró, y se concentró en Celite. Se purificó por cromatografía en columna (columna ISCO0, 40 g, eluida con 0-15 % EtOAc/Heptano para dar 670 mg (56%) del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.21 (s, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 4.12 (d, J= 2.7 Hz , 2H) , 3.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 2.45 (s, 2H) , 1.49 (s, 9H) . (M+H+) .
Etapa 2 : 4- (2-cloro-6- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) piridin-4 -il ) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de terc-butilo Una solución de 4- (2 , 6-dicloro-4-piridil) -5 dihidro-2H-piridin-l-carboxilato de terc-butilo (395 mg, 1 mmol) y 2 - (metilamino) etanol (3.5 mL, 44 mmol) en un vial de vidrio se calentó en un baño de aceite a 100 °C por 4 h. Después del enfriamiento, se diluyó con agua (50 mL) , se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . El EtOAc combinado se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, se concentró in vacuo, y se secó bajo alto vacío para dar jarabe anaranjado. Se llevó a cabo purificación adicional. LC-MS: m/z = 367 (M+H+) .
Etapa 3: 4- (2- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) -6- (4-metilpiridin-2-ilamino) pirropiridin-4 - il) -5 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo A una mezcla de 4- (2-cloro-6- (2-hidroxietil (metil) amino) -4-piridil) -5, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilato de tere-butilo (220 mg, 0.60 mmol), 4-metilpiridin-2 -amina (71.13 mg, 0.66 mmol), terc-butóxido de sodio (86.2 mg, 0.90 mmol), 2 -diciclohexilfosfin-2 ' , 61 -diisopropoxibifenilo (34.9 mg, 0.075 mmol), y RuFos cloruro de fenotilamina paladio(II) (43.6 mg, 0.06 mmol) en 1,4-dioxano (3.0 mL) se tapó en un vial para microondas CEM pequeño, se desgasificó con N2, y se calentó en microondas a 120 °C por 15 min. Se concentró en Celite, se purificó por cromatografía en columna (ISCO) , columna de 12 g, eluida con 0-5% MeOH/DCM para dar 135 mg (51%) del compuesto del título como una goma amarilla. LC- S: m/z = 440 (M+H+) .
Etapa 4 : 4- (2- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) -6- (4-metilpiridin-2-ilamino) piridin-4 - il ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Se disolvió 4- (2- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) -6-(4-metilpiridin-2-ilamino) piridin-4 -il) -5 , 6 -dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (130 mg, 0.29 mmol) en MeOH (50 mL) . La solución resultante se hidrogenó en reactor de hidrogenación H-Cube, con 10% del cartucho Pd/C bajo 40 bar, eluido 1 mL/min a 30 °C dos veces. La mezcla resultante se hidrogenó nuevamente bajo 50 bar, 1 mL/min a 30 °C tres veces. La solución se concentró in vacuo para dar 100 mg (76%) del compuesto del título como una goma amarillo claro.
Se llevó a cabo tal cual. R N ? (400 MHz , CDC13) d 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 4.30 (d, J= 53.7 Hz, 2H) , 3.87 (t, J= 5.0 Hz, 2H) , 3.75 (t, J= 5.0 Hz , 2H) , 3.07 (s, 3H) , 2.78 (t, J= 12.6 Hz , 2H) , 2.59 - 2.51 (m, 1H) , 2.31 (S, 3H) , 1.82 (d, J = 12.7 Hz , 2H) , 1.70 - 1.56 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) . LC-MS: m/z = 442 ( +H+) .
Etapa 5: 2- (metil (6- (4 -metilpiridin-2 - ilamino) -4-(piperidin-4-il) piridin-2 - il) amino) etanol A una solución de 4- (2- ( (2-hidroxietil) (metil) amino) -6- (4-metilpiridin-2-ilamino) piridin-4 - il) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0.22 mmol) en DCM (1.0 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (4 mol/L) en 1,4-dioxano (3.0 mL, 12 mmol) . Lo resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Se purificó por HPLC para dar 37 mg (48%) del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.00 (s, 1H) , 8.02 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6.64 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.64 - 3.53 (m, 4H) , 3.05 - 2.95 (m, 5H) , 2.58 - 2.52 (m, 1H) , 2.50 - 2.31 (m, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.69 - 1.58 (m, 2H) , 1.55 - 1.40 (m, 2H) . LC-MS: m/z = 342 (M+H+) .
Preparación de 2- ( (6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -4- (1- (oxetan-3 - il) piperidin-4 -il) iridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo Etapa 1: 4- (2-cloro-6- (3, 3 -difluoropirrolidin-1- il ) piridin-4-il) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo Una solución de clorhidrato de 3 , 3 -difluoropiridina (533 mg, 3.72 mmol, 3.18 equiv) , 4- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (1.00 g, 1.17 mmol, 1 equiv), y N, N-diisopropiletilamina (1.23 mL, 7.03 mmol, 6.00 equiv) en N-metilpirrolidinona (2.3 mL) se calentó a 130 °C en un microondas (CEM) por 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , y la solución resultante se lavó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (2 x 20 mL) . Los lavados acuosos se extrajeron con acetato de etilo (25 mL) . El orgánico combinado se lavó con agua (25 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (4:1 heptano/acetato de etilo) proporcionó el producto como un aceite claro (220 mg, 47% de rendimiento) . RMN XE (400 MHz, CDC13) , d 6.51 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 3.83 (t, J = 13.1 Hz, 2H) , 3.67 (t, J= 7.3 Hz, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.42-2.58 (m, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.53-1.62 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Etapa 2: 2 -cloro-6 - (3 , 3 -difluoropirrolidin-1-il) -4-(i- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridina A una solución enfriada con hielo de 4- (2-cloro-6-(3,3 -difluoropirrolidin- 1- il ) piridin-4 - il ) iperidin- 1-carboxilato de tere-butilo (0.220 g, 0.547 mmol , 1 equiv) en diclorometano (2 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo (25 mra Hg) . El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 mL) , y la solución se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) . Oxetan-3-ona (0.112 mL, 1.10 mmol, 2.00 equiv) y triaetoxiborohidruro de sodio (366 mg, 1.64 mmol, 3.00 equiv) se agregaron secuencialmente a la solución a 24 °C. Después de 35 min, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (10 mL) y la solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mL) . El orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 5 mL) . El orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (98:2 diclorometano/metanol + 0.1% hidróxido de amonio) proporcionó el producto como un aceite claro (166 mg, 85% de rendimiento) . RMN *H (CDC13, 400 MHz ) , d: 6.54 (s, 1 H) , 6.07 (s, 1 H) , 4.67 (t, J= 6.3 Hz, 2 H) , 4.63 (t, J= 6.3 Hz, 2 H) , 3.82 (t, J= 13.2 Hz, 2 H) , 3.66 (t, J= 7.2 Hz, 2 H) , 3.50 (m, 1 H) , 2.86 (m, 2 H) , 2.38-2.52 (m, 3 H) , 1.72-1.94 (m, 6 H) .
Etapa 3: 2 -(( 6-(3 , 3-difluoropirrolidin-1- il) -4 -( 1-(oxetan-3 -il) piperidin-4 -il) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo A un matraz de recuperación de 50 mi cargado con 2-cloro-6- (3, 3 -difluoropirrolidin-1 -il ) -4- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il) piridina (216 mg, 0.603 mmol , 1 equiv) , 2-amino-4-cianopiridina (122 mg, 1.03 mmol, 1.70 equiv), carbonato de cesio (399 mg, 1.22 mmol, 2.03 equiv) en 1,4-dioxano se agregó tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (28 mg, 0.031 mmol, 0.051 equiv). El matraz de reacción se equipó con un condensador de micro-reflujo, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 13 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (10 mL) . El orgánico se separó y el lavado acuoso se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 10 mL) . El orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (3% metanol en diclorometano + 0.1% hidróxido de amonio) proporcionó el producto como un sólido amarillo (205 mg (77% de rendimiento). RM *H (400 MHz, DMS0-d6) , d: 9.72 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.41 (d, J= 5.0 Hz, 1 H) , 7.20 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 4.54 (t, J= 6.4 Hz, 2 H) , 4.44 (t, J= 6.0 Hz, 2 H) , 3.85 (t, J= 13.2 Hz, 2 H) , 3.65 (t, J= 7.2 Hz, 2 H) , 3.40 (m, 1 H) , 2.80 (m, 2 H) , 2.56 (m, 2 H) , 2.39 (m, 1 H) , 1.84 (m, 2 H) , 1.61-1.76 (m, 4 H) . m/z (ESI-pos) M+l = 441.
Preparación de (R) -4- (1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il) -6- (2-metilpirrolidin-l-il) -N- (4- (trifluorometil ) iridin-2-il) iridin-2 -amina A una mezcla de clorhidrato de 6-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il] -4- (4 -piperidil ) -N- [4- (trifluorometil) -2-piridil] iridin-2-amina (90 mg, 0.203 mmol) y DIPEA (0.143 mL, 0.814 mmol, 4.0 equiv) en DMF (1.0 mL) se agregó 1-bromo-2-fluoroetano (0.022 mL, 0.305 mmol, 1.5 equiv), se agitó a TA o/n. Se agregaron más l-bromo-2-fluoroetano (0.044 mL, 0.610 mmol, 3 equiv) y DIPEA (0.286 mL, 1.628 mmol, 8 equiv), se agitó a TA por otras 48 h. Se purificó por HPLC para proporcionar 41.2 mg (44.8%) del producto como polvo blancuzco. RMN *H (400 MHz, DMSO) d 9.69 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.3 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.60 (t, J = 4.9 Hz , 1H) , 4.48 (t, J 4.9 Hz, 1H) , 4.21- 4.12 (m, 1H) , 3.47 (t, J = 8.7 Hz , 1H) 3.28 - 3.23 (m, 1H) , 2.98 (d, J = 1 1.5 Hz , 2H) , 2.66 (t, J 4.9 Hz, 1H) , 2.59 (t, J = 5.0 Hz , 1H) , 2.37 - 2.26 (m, 1H) 2.14 - 1.90 (m, 5H) , 1.76 - 1.57 (m, 5H) , 1.17 (d, J = 6. Hz, 3H) . LC-MS: m/z = 452 ( +H+) .
Preparación de 6- (2-metilpirrolidin-l-il) -4- (1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il) -N- (4 -trifluorometil ) iridin-2 - il ) iridin-2 -amina Etapa 1: 3- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de terc-butilo A una mezcla de 2 , 6 -dicloro-4 -yodo-piridina (500 mg, 1.826 mmol) , 3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) -2 , 5-dihidropirrol-l-carboxilato de terc-butilo (646.7 mg, 2.191 mmol, 1.2 equiv.), carbonato de potasio (510 mg, 3.651 mmol, 2 equiv.), y PD(dppf)Cl2 DCM (223.6 mg, 0.274 mmol, 0.15 equiv.) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (2 inL) se tapó en un vial CEM grande, se desgasificó con N2, se calentó en un baño de aceite a 65 °C o/n. Se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (ISCO) , columna 40 g, eluida con 0-10% EtOAc/Heptano para proporcionar 304 mg (52.8%) del producto como una espuma blanca. R N XH (400 MHz, CDC13) d 7.42 (s, 0.5H) , 7.22 (s, 0.5H), 7.04 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 2.90 (s, 2H) , 1.53 (s, 9H) . LC-MS: m/z = 316 (M+H+) .
Etapa 2: 3 - (2 , 6 -dicloropiridin-4 -il ) pirrolidin-1- carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 3- (2 , 6-dicloro-4-piridil) -2 , 5- dihidropirrol - 1-carboxilato de tere-butilo (126 mg, 0.399 mmol) y 5% de Rh/C (20 mg) en alcohol absoluto (12 mL) se purgó con N2, entonces cebado con ¾ (balón) /vacío (3x) , se agitó bajo balón de ¾ por o/n. Se purgó con N2, se filtró a través de Celite, se lavó el Celite con MeOH, se concentró in vacuo para dar 121 mg (95.4%) del producto como una goma clara. Se llevó a cabo purificación adicional. LC-MS : m/z = 318 (M+H+) .
Etapa 3: 6- (2-metilpirrolidin-l-il) -4- (1- (metilsulfonil)pirrolidin-3-il) -N- (4- (trifluorometil)piridin-2-i 1 ) piridin- 2 - amina El compuesto del título se preparó por los procedimientos generales como se describió en el ejemplo 4. RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 4.22 - 4.13 (m, 1H) , 3.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.53 - 3.42 (m, 2H) , 3.38 - 3.31 (m, 1H) , 3.28 - 3.24 (m, 1H) , 3.20 - 3.12 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.31- 2.21 (m, 1H) , 2.12 - 1.88 (m, 4H) , 1.72 - 1.65 (m, 1H) , 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H) . LC-MS: m/z = 470 (M+H+) .
Preparación de (l-metil-lH-imidazol-4-il) (3- (2- (2-metilpirrolidin-l-il) -6- ( (4- ( trif luorometil ) iridin-2 -il ) amino) piridin- 4 -il) irrolidin-l-il ) me t anona .
A una mezcla de ácido l-metilimidazol-4-carboxílico (39.79 mg, 0.315 mmol, 1.5 equiv.) , HOBT (57.42 mg, 0.420 mmol, 2.0 equiv.) , y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (81.46 mg; 0.420 mmol, 2.0 equiv.) en cloroformo (3.0 mL) se agregó clorhidrato de 6-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il] -4-pirrolidin-3-il-N- [4- (trifluorometil) -2-piridil] iridin-2 -amina (90 mg, 0.210 mmol) seguido por DIPEA (0.148 mL, 0.841 mmol, 4.0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a TA por 2 h. Se diluyó con DCM (10 mL) , se lavó con 10% de ácido cítrico y NaHCC 1 N, se secó sobre a2S04, se filtró, se concentró in vacuo, y se purificó por HPLC para proporcionar 16.1 mg (15.3%) del producto como un sólido amarillo. RMN *H (400 MHz, DMSO) d 9.74 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.68 -7.60 (m, 2H) , 7.-10 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 4.48 - 4.09 (m, 3H) , 3.94 - 3.73 (m, 2H) , 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 3.56 - 3.43 (m, 2H) , 3.25- 3.18 (m, 1H) , 2.31-2.13 (m, 1H) , 2.12 - 1.86 (m, 4H) , 1.73 - 1.63 (m, 1H) , 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . LC-MS: m/z = 500 (M+H+) .
Preparación de -2-metilpirrolidin-l-il) 4- (1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) pirrolidin-3-il) piridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo Etapa 1: 2- ( (6- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) -4- (pirrolidin-3-il) piridin-2 -il) amino) isonicotinonitrilo El compuesto del título se preparó por los procedimientos generales como se describió en la síntesis de [4- (l-Metansulfonil-pirrolidin-3-il) -6- (2-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-2-ometil-piridin-2-il) -amina. LC-MS: m/z = 349 (M+H+) .
Etapa 2: Síntesis de 2- ( (6- ( (R) -2-metilpirrolidin- 1-il) -4- (1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) pirrolidin-3 -il) iridin-2-il) amino) isonicotinonitrilo A una solución de clorhidrato de 2- [ [6- [ (2R) -2-metilpirrolidin- 1- il] -4 -pirrolidin-3 - il-2 -piridil] amino] piridin-4 -carbonitrilo (160 mg, 0.415 mmol) en metanol (3.0 mL) se agregó tetrahidropiran-4 -carbaldehído (0.086 mL, 0.831 mmol, 2.0 equiv. ) . Se calentó a 50 °C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, triacetoxiboro hidruro de sodio (278.2 mg, 1.247 mmol, 3.0 equiv.) se agregó en porciones. Después de 3 h, más triacetoxiborohidruro sodio (278.2 mg, 1.247 mmol, 3.0 equiv.) se agregó, se agitó a TA por otras o/n. Se apagó con NaHCC 1N, se extra o con EtOAc (2 x 20 mL) , se secó sobre a2SÜ4, se filtró, se concentró in vacuo, y se purificó por HPLC para proporcionar 15.5 mg (8.3%) del producto como goma amarilla. LC-MS: m/z = 447 (M+H+) .
Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los métodos descrito en el Ejemplo 5: Estructura ¾ NMR MS (m/z) RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.38 (d, 395 J=5.1 Hz, IH) , 7.53 (s, 1H) , 7.46 (S, 1H) , 7.34 (br S, IH) , 7.00 (d, J= 5.1 Hz, IH), 6.80 (s, IH) , 6.61 (t, J = 55.8 Hz, IH), 4.72-4.60 6-cloro-N- (4- (m, 4H), 3.57-3.46 (m, IH) , 2.94- (difluorometil)piridin-2-il) -4- 2.81 (m, 2H), 2.58-2.41 (m, IH) , (1- (axetan-3-il)piperidin-4- 2.00-1.75 (ra, 6H) ; il) piridin-2-aniña RMN ¾ (400 Hz, DMSO) d 9.71 (br 435 S, IH), 8.64 (s, IH), 8.39 (d, J=5.1Hz, IH), 7.17 (d, J= 5.1 Hz, IR), 6.44 (S, IH), 5.90 (s, 1?) , 4.58 - 4.49 (m, 2H) , 4.49 -4.41 2- ( (6- (3-rtBtoxipirrolidin-l-il) (m, 2H), 4.13-4.05 (m, IH) , 3.59 -4- (1- (axetan-3-il)piperidin-4- 3.40 (m, 5H), 3.29 (s, 3H) , 2.84 -il) iridin-2- 2.75 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, il) amino) isanicotino-nitrilo lH),2.13-2.05(m, 2H) , 1.88 - 1.79 (m, 2H) , 1.78 - 1.56 (m, 4H) ; Estructura ¾ NMR MS(m/z) RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.86 (br 427 S, 1?), 8.42 (d, J= 5.1 Hz, 1?) , 8.25 (s, 1H) , 7.20 (d,J= 5.1 Hz, 1H) , 6.87 (S, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.58 - 4.50 (m, 2H) , 4.47 - 4.33 2- ( (6- (3,3-difluoroazetidin-l- (ra, 6H) , 3.45 - 3.35 (m, 1H) , 2.84 il) -4- (1- (cKetan-3-il)piperidin- - 2.75 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 4-il)piridin-2- 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H) , 1.79 -il)amino) isonicratino-nitrilo 1.59 (m, 4H) ; RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.70 (br 417 S, 1H) , 8.44 (S, 1H), 8.40 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 5.1, 1.3 Hz, IH), 6.54 (s, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.69-4.61 (m, 1?) , 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H) , 2- ( (6- (2-azabiciclo [2.1.1] hexan- 3.43 - 3.36 (m, 3H) , 3.00 - 2.91 2-il) -4- (1- (axetan-3- (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H) , 2.41 il)piperidin-4-il)piridin-2- - 2.29 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H) , il) amino) isonicotino-nitrilo 1.86 - 1.78 (m, 2H) , 1.78 - 1.59 (m, 4H) , 1.37 - 1.32 (m, 2H) ; Estructura ¾ NMR MS(m/z) R N ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.74 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 405 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.31 (S, 1H) , 5.86 (s, IH) , 4.51 (d, J = 13.5 Hz, 1?), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.9 (R) -2- ( (4- (l-acetilpiperidin-4- Hz, IH), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, IH) , il) -6- (2-metilpirrolidin-l- 3.28 - 3.21 (m, IH) , 3.11 (t, J = il)piridin-2- 12.7 HZ, 1?), 2.65 - 2.52 (itl, 2H) , il) amino) isanicotiiü-nitrilo 2.12- 1.92 (m, 6H) , 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, IH) , 1.47- 1.34 (m, IH), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
RMN ¾ (400 MHz, EMSO) d 9.75 (s, IH), 8.77 (s, IH), 8.40 (d, J = 419 5.0Hz, IH) , 7.19 (d, J = 5.0 Hz, IH), 6.33 (s, IH), 5.86 (s, IH) , 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.24 - 4.14 (m, IH) , 3.48 (t, J = 8.2 Hz, IH), 3.43 - (R) -2- ( (6- (2-metilpirrolidin-l- 3.35 (m, IH), 3.28 - 3.20 (m, IH) , il) -4- (1- (cxxetan-3-il)piperidin- 2.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 2.39 - 4-il)piridin-2- 2.30 (tn, IH), 2.13 - 1.92 (m, 3H) , il) amino) isonicotino-nitrilo 1.82 (t, J = 11.0 Hz, 2H) , 1.77- 1.58 (m, 5H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
Estructura ¾ MR MS(m/z) RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 441 5.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (S, W) , 6.00 (s, 1H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.44 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.86 (t, J=13.2 2- ( (6- (3,3-difluoropirrolidin-l- Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , il) -4- (1- (coetan-3-il)piperidin- 3.46 - 3.38 (m, 1H) , 2.79 (d, J = 4-il) iridin-2-il) 10.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H) , arra.no) isonicotino-nitrilo 2.43 -2.31 (m, 1H) , 1.83 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 4H) .
RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.74 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 470 5.1 Hz, 1?) , 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.91 (s, 1H) , 4.22 - 4.13 (m, 1H) , 3.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.53 - 3.42 (m, 2H) , 6- (2-metilpirrolidin-l-il) -4- (1- 3.38 - 3.31 (m, 1H) , 3.28 - 3.24 (roetilsulfonil)pirrolidin-3-il) - (m, 1H) , 3.20 - 3.12 (m, 1H) , 2.96 N- (4- (trifluorometil)piridin-2- (s,3H), 2.3 1 - 2.21 (m, 1H) , 2.12 il)piridin-2-amina - 1.88 (m, 4H) , 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2Hz, 3H) .
Estructura ¾ MR MS (m/z) RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.02 (s, 430 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.77 (s, Uí) , 4.24 - 4.15 (m, 1H) , 3.66 (d, J= 1.5Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 8.5 Hz, (R) -N- (4-metilpiridin-2-il) -6- 1H) , 3.28 - 3.22 (ra, 1H) , 2.88 (s, (2-metilpirrolidin-l-il) -4- (1- 3H), 2.79 (t, J = 11.2Hz, 2H) , (metilsulfonil) piperidin-4- 2.48 - 2.41 (m, 1?), 2.25 (s, 3H) , i1)piridin-2-amina 2.09 - 1.91 (m, 3H) , 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H) , 1.22 (d, J = 6.2Hz, 3H) .
RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.69 (s, 452 1?) , 8.81 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.84 (s, ]_H) , 4.60 (t, J = 4.9 Hz, 1?) , 4.48 (t, (R) -4-(l-(2- J = 4.9 Hz, W) , 4.21 - 4.12 (m, fluoroetil) iperidin-4-il) 1H) , 3.47 (t, J = 8.7 Hz, 1?) , iretilpiirrOlidin-l-il) -N- (4 3.28 -3.23 (m, 1H) , 2.98 (d, J= (trifluorometil)piridin-2- 11.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, il)piridin-2-amina 1H) , 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 2.37 -2.26 (m, 1?) , 2.14 - 1.90 (m, 5H) , 1.76- 1.57 (m, 5H) , 1.17 Ejemplo 6: MÉTODO F Preparación de Ciclohexil (4- (2- ( (5-metilpiridin-2-il ) amino) piridin-4 - il) iperidin-1- il) metanona Etapa 1 : 4 - (2 -cloropiridin-4 -il ) piperidin- 1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etilo Una solución de 1-terc-butiléster 4-etil éster del ácido piperidin-1, 4 -dicarboxllico (200 g, 0.78 mol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano seco (350 mL) se agregó una solución 1M de bis (trimetilsilil ) amida de sodio (1010 mL, 1.01 mol, 1.3 equiv.) por goteo a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 1.5 h a 0°C y se agregó a una solución de 2-cloro-4-yodopiridina (199.2 g, 0.83 mol) en tetrahidrofurano seco (350 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C por 3 horas, y se monitoreo por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo; 1/5) . Una solución de cloruro de amonio (34.8 g) en agua (260 mL) se agregó cautelosamente. Las dos capas formadas se separaron en un embudo de separación. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El aceite oscuro resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para obtener el aceite 4 - (2 -cloropiridin-4 -il ) iperidin-1 , 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etilo (90g, 32% de rendimiento) .
Etapa 2: ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -4- (2- cloropiridin-4-il) piperidin-4 -carboxílico A una mezcla del compuesto 4- (2 -cloropiridin-4- il) piperidin-1, 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etilo (50g, 0.14 mol, 1 equiv.) en etanol (75mL) se agregó 500 mL de una solución al 10% de NaOH. La mezcla se sometió a reflujo por 2 h. La reacción se monitoreo por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo; 1/5) , se enfrió, se concentró a la mitad del volumen primario y se extrajo con éter de metilterciaributilo (3 x 150mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 3M a pH = 4 y se extrajo con diclorometano (2 x 350mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El orgánico se concentró para dar producto crudo de ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -4- (2-cloropiridin-4-il)piperidin-4-carboxílico (42g, 91% crudo) . Lo crudo se usó como está en la Etapa C.
Etapa 3 : 4- (2-cloropiridin-4 -il) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto puro del ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -4- (2-cloropiridin-4-il)piperidin-4-carboxílico (42g, 0.12mol, 1 equiv.) de la Etapa B se disolvió en tolueno (250mL) y se calentó a 110° durante 4 horas. La reacción se monitoreo por TLC (acetato de etilo/ éter de petróleo; 1/5) . Una vez completa, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo; 1/20) para dar 4- (2-cloropiridin-4-il)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (31g, 87%) .
Etapa 4: 4 - (piperidin-4 - il ) piridin-2 -amina una solución agitada de 4- (2-cloropiridin- il)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (24g, 0.08mol, 1 equiv) amoníaco (250mL) se agregó óxido de cobre (I) (5g, 0.03mol, 0.4 equiv.) y se agitó durante 10 h a 200 °C bajo 2.2MPa de amoníaco. La reacción se monitoreo por LC-MS hasta la terminación. La mezcla se enfrió, se extrajo con diclorometano (5x250mL) , se secó sobre Na2SÜ , entonces se concentró para obtener el compuesto 4 - (piperidin-4 -il) piridin-2-amina (8.5g, 36%).
Etapa 5: 4- (2-aminopiridin-4-il)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución del compuesto 4- (piperidin-4 -il) piridin-2-amina (8.5g, 0.05mol, 1 equiv.) en terahidrofurano (100 mL) se agregó trietilamina (5g, 0.05mol, i equiv.)) y dicarbonato de di-terc-butilo (5.3g, 0.025mol, 0.5equiv.)). La mezcla se agitó a T.A. por lh. La reacción se monitoreo hasta la terminación por TLC (diclorometano/metanol; 10/1), se concentró y se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano ; 10/1) para obtener 4- (2-aminopiridin-4- il)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (5.2g, 38% de rendimiento) .
Etapa 6: ciclohexil (4- (2- ( (5-metilpiridin-2-il ) amino) piridin-4 - il ) iperidin- 1-il ) metanona A un vial con tapa de rosca de 20 mi se cargó 2-bromo-5-metil-piridina (50mg, 0.3mmol , 1 equiv.), 4- (2-aminopiridin-4-il) piperidin-l-carboxilato tere-butilo (113mg, 0.4mmol, 1.4 equiv.), terc-butóxido de sodio (40.3mg, 0.40mMol, 1.4 equiv.), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (25.7 mg, 0.045mmol, 0.15equiv.) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (26.8mg, 0.03mmol, 0.1 equiv.). Los contenidos se disolvieron en 5ml de dioxano anhidro, se tapó, se sometió a vórtice por 10 segundos y se agitó a 80°C por 18h. Lo crudo se filtró, se concentró y disolvió en acetato de etilo (10ml) , se lavó con agua (una vez) , salmuera (una vez) y se secó sobre sulfato de sodio. El orgánico se concentró, disolvió en diclorometano (10ml) y gas cloruro de hidrógeno se burbujeó a través de 30 segundos y se tapó. La reacción se agitó hasta que se completó (45min) y se concentró. A una solución de lo crudo en dimetilformamida anhidra (3ml) se agregó ácido ciclohexanocarboxílico (44.7mg, 0.36mmol, 1.2 equiv.), trietilamina (91mg, 0.9mmol, 3 equiv.) y finalmente O-Benzotriazol-?,?,?' ,?' -tetrametil -uronio-hexafluoro-fosfato (167mg, 0.42mmol, 1.4 equiv.). El vial se tapó y se agitó a 45 °C por 18h. La mezcla se concentró, disolvió en acetato de etilo (10ml) y se lavó con sodio hidróxido 1N (una vez) , agua (una vez) , salmuera (una vez) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Lo crudo se evaporó a sequedad, se disolvió en dimetilformamida (1 mi) y se purificó por HPLC de fase inversa (condiciones básicas) para dar ciclohexil (4- (2- ( (5-metilpiridin-2-il) amino) piridin-4 - il ) piperidin-1- il ) metanona (47.4mg, 42% de rendimiento). RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 9.43 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 8.10-8.03 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 6.75-6.72 (m, 3H) , 4.65- 3.69 (m, 3H) , 3.07 - 2.58 (m, 5H) , 1.93 - 1.24 (m, 11H) .
Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con el método descrito en este Ejemplo: Ejemplo 7: MÉTODO G Preparación de 6 -fc>utoxi-N- [4- (difluorometil) -2- piridil] -4- [1- (oxetan-3 -il) -4-piperidil] iridin-2-amina Procedimiento general por eterificación Beller con alcoholes alifáticos: A vial se cargó con la 2 -cloropiridina (1.0 equiv) , acetato de paladio(II) (5% en mol), 5-di ( l-adamantilfosfino) -1- (1, 3 , 5-trifenil-lH-pirazol-4-il) -lH-pirazol (10 % en mol), y carbonato de cesio (1.5 equiv) y se purgó bajo nitrógeno antes de la adición de alcohol alifático desgasificado anhidro (3 equiv o exceso) y tolueno desgasificado (0.25 M) . La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche y entonces se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de Celite, enjuagándola con CH2CI . Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron a sequedad. El residuo de reacción así obtenido se purificó por RPLC para proporcionar el compuesto objetivo. 6-butoxi-N- [4- (difluorometil ) -2-piridil] -4- [1- (oxetan-3 -il) -4-piperidil] piridin-2-amina La reacción de n-butanol (3 equiv) con 6-cloro-N- (4- (difluorometil) piridin-2-il) -4- (l-oxetan-3-il) piperidin-4-il) piridin-2-amina (50.0 mg, 0.127 mmol) seguido por el procedimiento de eterificación Beller general, proporcionó el compuesto objetivo como un sólido incoloro (17.0 mg, 31%); RMN XH (400 MHz , DMSO) d 9.77 (s, 1H) , 8.35 (d, J= 5.1 Hz , 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.19 - 6.86 (m, 3H) , 6.18 (s, 1H) , 4.57 -4.51 (m, 2H) , 4.48 - 4.42 (m, 2H) , 4.25 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 3.45- 3.36 (m, 1H) , 2.83 - 2.75 (m, 2H) , 2.46 - 2.37 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.78 - 1.55 (m, 6H) , 1.49 - 1.38 .93 (t, J= 7.4 Hz, 3H) ; ESI-LRMS m/z [M+l]+ = 433.
Los siguientes ejemplos se prepararon conformidad con el método descrito en este Ejemplo: Estructura ¾ NMR MS (m/z) RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 9.98 (s, 352 1H) , 8. 44 (d, J= 4.9 Hz, 1H) , 8.28 (s , 1H) , 7.24 (dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6. 98 (s, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 4.58 - 4.45 (m, 1H) , 3.89 (m , 1H), 3 .88 (s, 3H), 3.17 2- [ [4- (l-acetil-4- - 3. 06 (m, 1H), 2 77 -- 2.63 (m, piperidil) -6-metoxi-2- 1H) , 2. 63 - 2. 52 (m, 1H) , 2.02 piridil] amino] píridin-4- (s, 3H) , 1.84 - 1.73 (m, 2H) , carbonitrilo 1.61 - ] L.32 (m, 2H) Ejemplo 8: Método H Preparación de 1- (3 - ( 2 - (3 , 3 -difluoropirrolidin- 1) -6- ( (4- (trifluorometil) piridin-2- il) amino) iridin-4- 1) azetidin-l-il) etanona Etapa 1: 3- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) azetidina-1-carboxilato de tere-butilo A una suspensión de zinc (3.56 g, 3.0 equiv., 53.1 tnmol) en DMA (8.3 mL, 88.5 mmol) se agregó 1 , 2 -dibromoetano (0.37 mL, 0.24 equiv. , 4.25 mmol), seguido por cloruro de TMS (0.55 mL, 0.24 equiv., 4.25 mmol). Después de la reacción se dejó abajo, una solución de l-boc-3- (yodo) azetidina (11.3 g, 2.2 equiv., 39.0 mmol) en DMA (6.6 mL, 70.8 mmol) se agregó por goteo. Después de 30 min a 25 °C y después 2 h a 50 °C, la LCMS no mostró m/z 228 valor máximo. La mezcla se transfirió por goteo en una suspensión de 2 , 6 -dicloro- -yodopiridina (5.00 g, 17.7 mmol), aducto de dicloruro de [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocen] paladio (ii) diclorometano (738 mg, 0.050 equiv., 0.885 mmol) y yoduro cuproso (337 mg, 0.10 equiv. , 1.77 mmol) en DMA (16.5 mL, 177 mmol) . DMA (16.5 mL, 177 mmol) ) se usó para enjuagar el matraz. La mezcla de reacción completa se mantuvo a 80 °C en un baño de aceite por 4 h. Se removió DMA a 60 °C bajo vacío, y lo crudo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice (0-50% EtOAc/Heptanos) para proporcionar 1.73 g (54% en base a la conversión) del compuesto del título. RMN *H (400 MHz , CDC13) d (delta) 7.23 (s, 2H) , 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.92 (dd, J= 8.7, 5.6 Hz, 2H) , 3.73 - 3.61 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) . 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d (delta) 157.03, 156.08, 151.09, 121.24, 80.24, 55.31, 32.48, 28.32. LCMS : m/z 303 (M+H) .
Etapa 2: 3 - (2 -cloro-6 - ( 3 , 3 -difluoropirrolidin-1-il) piridin-4-il) azetidina-l-carboxilato de terc-butilo A una suspensión de 3- (2 , 6 -dicloro-4-piridil) azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (1-a, 472 mg, 1.557 mmol), clorhidrato de 3 , 3 -difluoropirrolidina (1.12 g, 5.0 equiv., 7.784 mmol) en NMP (3.0 mL, 31 mmol) en un vial para microondas se agregó DIPEA (1.90 mL, 7.0 equiv., 10.90 mmol) ) , y la reacción fue mantenida a 140 °C por 30 min y entonces a 150 °C por 30 min en una máquina de microondas.
LCMS mostró más del 95% de conversión. Lo crudo se usó sin tratamiento adicional. LCMS: m/ z 374 (M+H) .
Etapa 3: 3- (2- (3, 3-difluoropirrolidin- 1- il ) -6- ( (4-( trifluorometil) iridin-2- il) amino) piridin-4 -il) azetidin-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de 3- [2-cloro-6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -4-piridil] azetidina-l-carboxilato de tere-butilo (1-b, 582 mg, 1.557 mmol) , Pd2(dba)3 (147 mg, 0.10 equiv. , 0.1557 mmol), XantFos (186 mg, 0.20 equiv., 0.3114 mmol), 2-amino-4- (trifluorometil) iridina (765 mg, 3.0 equiv., 4.671 mmol) en 1,4-dioxano (5.3 mL, 62.28 mmol) se agregó carbonato de cesio (2.03 g, 4.0 equiv., 6.228 mmol), y la reacción se mantuvo a 150 °C por 60 min. Lo crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-60% EtOAc/Heptano) para proporcionar 917 mg de polvo amarillo (contaminado por 2 -amino-4 - (trifluorometil) piridina) . RM 1H (400 MHz, CDC13) d (delta) 8.57 (s, 1H) , 8.36 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 4.30 (t, J= 8.6 Hz, 2H) , 4.02 - 3.93 (m, 2H) , 3.87 (t, J= 13.1 Hz, 2H) , 3.74 (t, J= 7.2 Hz , 2H) , 3.67 - 3.54 (m, 1H) , 2.6O - 2.43 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) . LCMS: m/z 500 (M+H) .
Etapa 4: 4- (azetidin-3-il) -6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -N- (4- (trifluorometil) piridin-2-il) piridin-2 -amina A una solución de 3 - [2 - ( 3 , 3 -difluoropirrolidin- 1-il) -6- [ [4- (trifluorometil) -2-piridil] amino] -4-piridil] azetidin-l-carboxilato de tere-butilo (1-c, 918 mg, 1.562 mmol) en dioxano (6.0 mi, 70.30 mmol) se agregó cloruro de hidrógeno (4.0 mol/1) en dioxano (16.0 mL, 40 equi . , 62.49 mmol) , y la reacción se mantuvo a 25 °C por 4 h. La reacción se neutralizó por aHC03 a pH 9, y la capa acuosa se extrajo por EtOAc. Después de la evaporación de la capa orgánica, lo crudo se usó sin purificación adicional. LCMS : m/z 400 ( +H) .
Etapa 5: 1- (3 - (2- (3 , 3 -difluoropirrolidin-l-il ) -6-( (4 - (trifluorometil) piridin-2 -il) amino) piridin- - il ) azetidin-l-il)etanona A una solución de 4- (azetidin-3 -il) -6 - (3 , 3 -difluoropirrolidin-l-il) -N- [4- (trifluorometil) -2-piridil] piridin-2-amina (1-d, 180 mg, 0.4507 mmol) y DMAP (5.6 mg, 0.1 equiv., 0.04507 mmol) en diclorometano (2 mL, 31.0 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.47 mL, 6.0 equiv., 2.704 mmol) se agregó anhídrido acético (0.22 mL, 5.0 equiv. , 2.253 mmol) , y la solución marrón se agitó a 25 °C por 2 h. Se removió DCM, y lo crudo se presentó por purificación HPLC para proporcionar 9.5 mg (4.8%) polvo blancuzco. RMN 1H (400 MHz , DMSO) d (delta) 9.99 - 9.83 (s, 1H) , 8.74 - 8.62 (s, 1H) , 8.48 - 8.40 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.21- 7.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.66 - 6.55 (s, 1H) , 6.15- 5.96 (s, 1H) , 4.53 - 4.39 (t, J= 8.6 Hz, 1H) , 4.27 - 4.15 (t, J= 9.2 Hz, 1H) , 4.14 -4.07 (dd, J= 8.3, 6.1 Hz, 1H) , 3.94 - 3.78 (m, 3H) , 3.77 -3.61 (m, 3H) , 2.64 - 2.52 (dt, J= 14.1, 7.0 Hz, 2H) , 1.85-1.75 (s, 3H) . LCMS: m/z 442 (M+H) .
Preparación de 6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -4- (1- (metilsulfonil) azetidin-3-il) -N- (4- (trifluorometil ) y ridin-2-il) iridin-2-amina A una solución de 4- (azetidin-3-il) -6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -N- [4- (trifluorometil) -2-piridil] iridin-2-amina (1-d, 210 mg, 0.5258 mmol) y DMAP (6.5 mg, 0.1 equiv., 0.05258 mmol)) en diclorometano (2 mL, 31.0 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.55 mL, 6.0 equiv., 3.155 mmol) se agregó CLORURO de MESILO (0.125 mL, 3.0 equiv., 1.577 mmol) por goteo, y la solución marrón oscuro se agitó a 25 °C por 2 h. Se removió DCM, y lo crudo se presentó por purificación HPLC para proporcionar 17.5 mg (7.0%) polvo amarillo. R N ¾ (400 MHz , DMSO) d (delta) 10.02 - 9.89 (s, 1H) , 8.75- 8.60 (s, 1H) , 8.55- 8.33 (d, J= 5.2 Hz , 1H) , 7.31- 7.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.69 - 6.52 (s, 1H) , 6.30 - 5.92 (s, 1H) , 4.38 - 4.07 (t, J= 8.4 Hz, 2H) , 4.05- 3.81 (m, 4H) , 3.81- 3.70 (p, J= 7.9 Hz, 1H) , 3.69 - 3.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H) , 3.18 - 2.94 (s, 3H) , 2.68 - 2.48 (m, 1H) . LCMS : m/z 478 (M+H) .
Preparación de 6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -4-(1- (oxetan-3 - il) azetidin-3 -il ) -N- (4- (trifluorometil ) piridin-2-il)piridin-2-amina A una solución de 4- (azetidin-3-il) -6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -N- [4- (trifluorometil) -2-piridil] iridin-2-amina (1-d, 200 mg, 0.5008 mmol) en 1,4-dioxano (3.0 mL, 35 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.26 mL, 3.o equiv. , 1.502 mmol) se agregó 3-oxetanona (219 mg, 6.0 equiv. , 3.005 mmol), y la reacción se agitó a 50 °C por 1.5 h. Después de la reacción se enfrió, se agregó en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (447 mg, 4.0 equiv., 2.003 mmol) . La reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Lo crudo se presentó por purificación HPLC para proporcionar 7.5 mg (3.3%) polvo blanco. RMN ¾ (400 MHz , DMSO-d6) d (delta) 9.91 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.58 (t, J= 6.7 Hz, 2H) , 4.41 (t, J= 5.9 Hz, 2H) , 3.85 (t, J= 13.2 Hz, 2H) , 3.75 (p, J= 6.2 Hz, 1H) , 3.63 (q, J= 6.4, 6.0 Hz, 4H) , 3.54 (p, J= 7.7, 7.1 Hz , 1H) , 3.20 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 2.58 (td, J= 14.5, 7.3 Hz, 2H) . LCMS : m/z 456 (M+H) .
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar a los métodos descritos en este Ejemplo: Ejemplo 9: Método I Preparación de 6- (3 , 3 -difluoropirrolidin-l-il) - -(l-metilpiperidin-3-il) -N- (4- (trifluorometil)piridin-2- il)piridin-2-amina Etapa -dicloro-3 , 4 ' -bipiridina 2 , 6-dicloro-4-yodopiridina (500 mg, 1.77082 mmol) , pinacol éster del ácido 3-piridilborónico (487 mg, 1.3 equiv., 2.30207 mmol) , PCy3 (112 mg, 0.22 equiv., 0.389581 mmol), y Pd2(dba)3 (84 mg, 0.050 equiv., 0.0885411 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (13 mL, 140 equiv., 247.915 mmol) y K3PO4 (1.27 M, 1.95 mL, 1.4 equiv., 2.47915 mmol), y la reacción se mantuvo a 110 °C por 2 h. Se usó salmuera y 10% de ácido cítrico para ajustar el pH aproximadamente a 8. La mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Después de la evaporación de las capas orgánicas, el residuo se purificó por medio de cromatografía (0-70% de EtOAc/Heptano) para proporcionar 367 mg polvo amarillo RMN ? (400 MHz, CDCI3) d (delta) 8.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.74 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H) , 7.47 (s, 2H) , 7.45 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H) . 13C MR (101 MHz, CDCL3) d (delta) 151.45, 151.24, 150.72, 148.02, 134.40, 131.63, 123.96, 120.75. LCMS: m/z 225 (M+H) .
Etapa 2: 2 ' -cloro-61 - (3 , 3 -difluoropirrolidin-1-il ) - -bipiridina A una solución de 2, 6-dicloro-4- (3-piridil)piridina (48 ttig, 0.21327 mmol) y clorhidrato de 3, 3-dif luoropirrolidina (153 mg, 5.0 equiv., 1.0663 mmol) en NMP (1.0 mL, 10 mmol) en un vial para microondas se agregó DIPEA (0.26 mL, 7.0 equiv., 1.4929 mmol), y la reacción fue mantenida a 140 °C por 60 min entonces a 150 °C por 20 min en una máquina para microondas, mientras LCMS indicó que la conversión fue más del 95%. Lo crudo se usó sin tratamiento adicional. LCMS : m/z 296 (M+H) .
Etapa 3: 61 - (3 , 3-dif luoropirrolidin-l-il) -N- (4- (trif luorometil) piridin-2-il) - [3,4' -bipiridin] -2 ' amina A una mezcla de 2 -cloro-6- (3, 3-dif luoropirrolidin-l-il) -4- (3-piridil)piridina (2-b, 63 mg, 0.2131 mmol), 2-amino-4- (trif luorometil) PIRIDINA (70 mg, 2.0 equiv., 0.4261 mmol), XantFos (25 mg, 0.20 equiv., 0.04261 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.10 equiv., 0.02131 mmol) en 1,4-dioxano (2.4 mL, 130 equiv., 27.70 mmol) se agregó carbonato de cesio (208 mg, 3.0 equiv., 0.6392 mmol), y la reacción fue mantenida a 180 °C por 90 min. Lo crudo se diluyó con agua, y la extracción se realizó con EtOAc . Después de la evaporación de las capas orgánicas, lo crudo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice (0-100% de EtOAc/Heptano) a 60 mg (67% después de dos etapas) sólido marrón. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d (delta) 8.86 (s, 1H) , 8.66 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.89 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.46 (S, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H) , 7.05 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.93 (t, J= 13.1 Hz, 2H) , 3.79 (t, J= 7.3 Hz, 2H) , 2.62 - 2.47 (m, 2H) . LCMS : m/z 422 (M+H) .
Etapa 4: Bromuro de l-bencil-21 - (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -6 ' - ( (4- (trifluorometil)piridin-2-ii) amino) - [3,4' -bipiridin] -1-io A una suspensión de 6- (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) -4- ( 3 -pirpiridil] -N- [4- (trifluorometil] -2 -piridil] piridin-2-amina (2-c, 320 mg, 0.7594 mmol) en metanol (5 mi, 100 mmol) se agregó bromuro de bencilo (0.46 mi, 5.0 equiv. , 3.797 mmol), y la reacción se mantuvo a 60 °C durante la noche. Se removió MeOH tanto como sea posible. Se usó éter de etilo (3 x 10 mL) para lavar el exceso de BnBr. Lo sólido sobrante se usó sin tratamiento adicional. LCMS: m/z 512 (M+) .
Etapa 5 : l-bencil-6 ' - (3, 3-difluoropirrolidin-l-il) -N- (4- (trifluorometil)piridin-2-il) -1,4, 5, 6-tetrahidro- [3,41 -bipiridin] -2 ' -amina A una solución de 4- (l-bencilpiridin-l-io-3-il) -6- (3 , 3 - difluoropirrolidin-l-il) -N- [4- (trifluorometil) -2-piridil]piridin-2-amina (2-d, 500 mg, 0.9756 mmol) en alcohol metílico (12 mi, 300 equiv., 292.7 mol) se agregó borohidruro de sodio (225 mg, 6.0 equiv. , 5.853 mmol) en tres porciones con el intervalo de 30 min cada uno, y la reacción se agitó a 25 °C por 4 h. La reacción se apagó con ácido cítrico (10% ac), y se extrajo EtOAc tres veces. Después de la evaporación de las capas orgánicas, lo sólido marrón crudo se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 516 (M+H) .
Etapa 6 : 6- (3, 3-difluoropirrolidin-l-il) -4- (1-metilpiperidin-3-il) -N- (4- (trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2-amina Una suspensión de 4- (l-bencil-3,4-dihidro-2H-piridin-5-il) -6- (3, 3-difluoropirrolidin-l-il) -N- [4- (trifluorometil) -2-piridil]piridin-2-amina (250 mg, 0.4850 mmol) e hidróxido de paladio carbón vegetal activado (85 mg, 0.25 equiv., 0.1212 mmol) en metanol (20 mi, 500 mmol) y acetato de etilo (20 mi, 204 mmol) se cargó con balón de ¾. La reacción se mantuvo en agitación por 48 h, mientras LCMS indicó que la olefina se redujo. El catalizador se filtró, y nueva porción del catalizador se rellenó, seguido por adición de ácido acético (0.556 mL, 20 equiv., 9.699 mmol) . La reacción se agitó Con balón de H2 durante la noche. LCMS mostró ambos m/z 442 y 456. El catalizador se filtró, y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se presentó por purificación HPLC para proporcionar 4.7 mg (4.4%) polvo blancuzco. LCMS: m/z 442 (M+H) .
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma similar a los métodos descritos en este Ejemplo: Ejemplo 10 Ensayo DLK TR-FRET: reacciones de cinasa DLK (20 µ?) que contiene DLK etiquetado con GST N-terminalmente 5 nM (aminoácidos 1-520 de dominio catalítico) (Carna Bioscience) , sustrato MKK4 K131M etiquetado con HIS N-terminalmente 40 nM y ATP 30 µ? en amortiguador de reacción de cinasa (HEPES 50 mM, pH .5, 0.001% de Tritón X-100, 0.01% de ?-Globulinas de Bovino, DTT 2 mM, MgCl2 10 mM y EGTA 1 mM) , y compuesto de prueba 1:3 diluido serialmente partiendo en 20 uM se incubaron a temperatura ambiente por 60 minutos en OptiPlaca de 384 pocilios (Perkin Elmer) . Para apagar las reacciones de cinasa y detectar MKK4 fosforilado, 15 µ? de mezcla de anticuerpo TR-FRET que contiene MKK4 anti-fosforilado 2 nM etiquetado con criptato de Europio (Cisbio) y anti-HIS 23 nM etiquetado con D2 (Cisbio) en amortiguador de detección (Tris 25 p??, pH 7.5, NaCl 100 m , EDTA 100 mM, 0.01% de Tween-20 y KF 200 mM) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de detección se incubó por 3 horas a temperatura ambiente y se detectó el TR-FRET con un lector de capas multietiquetadas EnVision (Perkin-Elmer) usando la etiqueta Dual Enh LANCE/DELFIA de Perkin-Elmer (filtro de excitación: UV2 (TRF) 320 y filtros de emisión: APC 665 y Europio 615) . Los compuestos de fórmula I se estableció en la Tabla 1 inhibiendo la cinasa DLK con KiS como se proporciona en la Tabla B posterior.
Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (61)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de Fórmula (I) caracterizados porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo Ci-ß, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Cí e , alcoxi Ci - C_ , cicloalquilo de 3-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-10 elementos, arilo de 6- 10 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, -ORla, -SRl , N(H) (Rla) , y -N (Rla) (Rlb) en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci- 6 , cicloalquilo de 3-10 elementos y heterocicloalquilo de 3-10 elementos, y en donde las porciones alif tica y aromática de R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sustituyentes RA1 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, - CN , -N02, - SF5 , -OH, -NH2, - CF3 , =0, alquilo Ci- 4 , haloalquilo Ci-4 , heteroalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, dialquilamino Ci-4, Rlc-C(=0)-, Rlc-C(=0)N(H) -, Rlc-C(=0)N(Rld) -, Rlc-C(=0)0-, Rlc-S (O) 1-2-, Rlc-S (0) i-2N(Rld) -, Rlc-S (0) i-2N(H) - , cicloalquilo de 3-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, en donde Rlc se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, fenilo y cicloalquilo de 3-6 elementos, Rld se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y en donde tal heteroarilo de 5-6 elementos, fenilo, cicloalquilo de 3-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos de un sustituyente RA1 son sustituidos con desde 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4 y dialquilamino C1-4; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-ß; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -(X )0-i-CN, - (X3 ) 0-1-NO2 , - (X3) 0-1-SF5 , -(X3)o-i-OH, - (X3)o-i-NH2, - (X3)o-i-N(H) (R3a) , - (X3) 0-1 -N (R3b) (R3a) , -(X3)0-1-CF3, -S- (Fenilo), alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-C6, alquiltio C1-6, -(X3)o-i-cicloalquilo de 3-7 elementos, - (X3) 0-1-heterocicloalquilo de 3-7 elementos, - (X3) 0-1-heteroarilo de 5-6 elementos, -(X3)o-i- arilo Ce, - (X3) o-i-C (=Y3) N (H) (R3a) , - (X3) o-i-C (=Y3) NH2, -(X3)o-i-C(=Y3)N(Ra) (R3b) , - (X3)0-i-C(=Y3)OR3a, - (X3) 0-i-C (=Y3) OH, -(X3)0-i-N(H)C(=Y3) (R3a) , - (X)0-i-N(R3b)C(=Y3) (R3a) , ~(X3)o-i- N (H) C (=Y3) OR3a, - (X3) 0-i-N(R3b) C(=Y3)OR3a, - (X3) o-i-S (=Y3) i-2R3a, -(X )0-i-N(H)S(=Y3)i-2R3a, - (X3)0-i-N(R3b)S(=Y3)i-2R3a, -(X3)o-i- S(=Y3)i-2N(H) (Ra) , - (X3)0-i-S(=Y3)i-2N(R3b) (R3a) , - (X3) 0-i-S (=Y3) i-2NH2, - (X3)0-i-C(=Y3)R3a, - (X3) 0-i-C(=Y3)H, - (X3) 0-1-C (=NOH) R3a, -(X3) o-i-C(=NOR3b)R3a, - (X3)0-i-NHC(=Y3)N(H) (R3a) , -(X3)o-i- NHC(=Y3)NH2/ N(R3a)C(=Y3)N( OC(=Y3)R3a, OP(=Y3) (OR3a) (OR3 ) , - (X3) -SC(=Y3) OR3a y - (X3) -SC (=Y3) N (R3a) (R3b) en donde X3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno Ci-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4, y alquinileno C2-4, R3a y R3b son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil -alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril -alquilo C1-4 de 5-6 elementos, arilo C6, aril C6-alquilo C1-4 y bencilo; Y3 es O, NR3d o S en donde R3d es hidrógeno o alquilo Ci-ß; en donde la porción alifática o aromática de R3 es además independientemente sustituida con desde 0 a 4 sustituyentes RA3 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02/ -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, C(=0)N(H) (alquilo Ci-6) , -C (=0) N (alquilo Ci-6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)0alquilo Ci-6, -C(=0)0H, -N (H) C (=0) (alquilo Ci-6) , N (alquilo Ci-6) C (=0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6) C (=0) Oalquilo Ci-6, -S (0) i-2alquilo Ci-6, N (H) S (O) i-2alquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6) S (O) i-2alquilo Ci-s, S (0) o-i-N(H) (alquilo Ci-6) , -S (0) 0-iN (alquilo Ci-6)2, -S(O)0-iNH2, -C(=0) alquilo Ci-6, -C (=NOH) alquilo Ci-5, -C (=NOCalquilo Ci-6)alquilo Ci-6, -NHC (=0)N (H) (alquilo Ci-6) , -NHC (=0) N (alquilo Ci-6)2, -NHC(=0)NH2, -N(alquilo Ci-s) C (=0)N (H) (alquilo Ci-6) , -N (alquilo Ci-6) C (=0) NH2 , -0C (=0) alquilo Ci-s, 0C(=0) Oalquilo Ci-6, -0P(=0) (Oalquilo Ci-6)2, -SC (=0) Oalquilo Ci-6 y -SC (=0) N (alquilo Ci-6)2; alternativamente cualquiera de los dos sustituyentes R3 localizados en átomos adyacentes son combinados opcionalmente para formar un anillo heteroarilo de 5-6 elementos que comprende 1-2, heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S y que comprende además 0 a 4 sustituyentes R3a; m es un número entero desde 0 hasta 4 ; el anillo representado por la estructura es un anillo heterocíclico C-ligado de 4 a 10 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 y S, o es un anillo cicloalquilo de 3 a 10 elementos, en donde el anillo representado por tal estructura es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)o-i-CN, - (X4) 0-i-NO2, - (X4) o-i-SFs , -(X4)o-!-0H, - (X )o-i-NH2, - (X4)o-i-N(H) (R4a) , - (X4) 0-i-N (R4b) (Ra) , - (X4) o-1-CF3, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, - (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos), - (X4) 0-1- (heteroarilo de 5-10 elementos), -(X4)o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) 0-1- (arilo de 6-10 elementos), - (X4) 0-1-C (=Y4) N (H) (Ra) , - (X4) 0-1-C (=Y4) NH2 , -(X4)o-i-C(=Y4)N(R4a) (R4b) , - (X4) 0-1-C (=Y4)OR4a, - (X4) 0-i-C(=Y4)OH, - (X4) 0-1-N(H)C(=Y4) (R4a) , - (X4)o-i-N(Rb)C(=Y4) (R4a) , -(X )o-i- N(H)C(=Y4)OR4a, - (X4)0-i-N(R4b)C(=Y )OR4, - (X4) o-i-S (=Y4 ) i-2R , - (X4) o-i-N(H) S (=Y4) i-2R4a, - (X4)o-i-N(R4b)S(=Y)1-2R4a, - (X4)o-i~ S(=Y4)i-2N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-S (=Y4)i-2N(R4b) (R4a) , - (X4) 0-1-S (=Y4) 1-2NH2, - (X4)0-i-C(=Y4)R4a, - (X4)0-i-C(=Y4)H, - (X4) 0-1-C (=NOH) R4a, - (X4) 0-1-C (=NORb)R4a, - (X4) 0-i-NHC(=Y)N(H) (R4a) , - (X4) 0-1- NHC(=Y )NH2, - (X4) 0-i-NHC(=Y4)N(Rb) (R4a) , - (X4) 0-1- NR4aC(=Y)N(H) (R4a) , - (X4) 0-i-N(R4a) C (=Y4)NH2, - (X4) 0-1-OC (=Y4) R4a, - (X4) 0-1-OC (=Y4)H, - (X4) 0-1-OC (=Y4)0R4a, - (X4)0-i-OP(=Y4)ORa(OR4b) , -SC(=Y4)0Ra y -SC (=Y )N(R4a) (R4b) , en donde R4a y Rb en cada aparición son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 elementos, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilalquilo Ci_4 de 6-10 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilalquilo Ci-4 de 5-10 elementos y heterocicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, y X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno Ci-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno Ci-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4; Y4 es O, NR4c o S en donde R4c es hidrógeno o alquilo Ci-e; en donde las porciones aromática y alifática de R4 son independientemente además sustituidas con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-s, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquiltio Ci-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -C (=0)N (alquilo Ci-5)2, -C(=0)NH2, -C(=0) Oalquilo Ci-6, -C(=0)0H, -N (H) C (=0) (alquilo Ci-s) , -N (alquilo Ci-6) C (=0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6) C (=0) Oalquilo Ci-6, -S (0) i-2alquilo Ci-6, -N(H) S (0) i-2alquilo Ci-S, -N (alquilo C1-6) S (0) i-2alquilo Ci-6, -S (0) o-i-N(H) (alquilo Ci-6) , -S (0) 0-1N (alquilo Ci-6)2, -S(O)0-iNH2, -C(=0) alquilo Ci-6, -C (=N0H) alquilo Ci-6, -C (=N0Calquilo Ci-6)alquilo Ci-6, -NHC (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -NHC (=0) N (alquilo Ci-6)2, -NHC(=0)NH2, -N(alquilo Ci-6) C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -N(alquilo Ci-6) C (=0) NH2 , -0C (=0) alquilo Ci-6/ OC(=0)Oalquilo Ci-6, -0P(=0) (Oalquilo Ci-6)2, -SC (=0) Oalquilo Ci-6 y -SC (=0) (alquilo Ci-6) 2; n es un número entero desde 0 hasta 5 ; R5 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -OH, 0R5a, -CN y halógeno, en donde R5a se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 y heteroalquilo Ci-6; u opcionalmente R4 y R5 son combinados opcionalmente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5-7 elementos y es independientemente sustituido además con 0-4 sustituyentes RA4; R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, -F, Cl , Br, I, alquilo C1- 3 , haloalquilo C1- 3 ; y con la condición de que los compuestos que tienen los números de registro del Servicio de Resúmenes Químicos (CAS) seleccionados a partir del grupo que consiste de 1286775-49-2, 1268247-50-2, 909291-41-4; y los compuestos en donde el anillo C-ligado a C es 1 , 3 -dioxonalo, no están incluidos .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tal compuesto de Fórmula I tiene la subfórmula seleccionada a partir del grupo que consiste de: en donde el anillo R1, R2, R3 , R3a, R4 , R5, R6 , y n son definidos de conformidad con la reivindicación 1.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tal compuesto de Fórmula I tiene la subfórmula (la) .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque el anillo representado por es un anillo heterocíclico de 4 a 10 elementos ligado a C opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de morfolina, morfolinona, piperazina, piperazinona, tiomorfolina, tiomorfolinona, homopiperidina, homopiperidinona, piperidina, valerolactama, pirrolidina, butirolactama, azetidina, azetidinona, tiazepan-1, 1-dióxido, tiazinan-1, 1-dióxido, isotiazolidin-l, 1-dióxido, piridinona, tetrahidropirano, oxetano y tetrahidrofurano unido al resto del compuesto representado por la fórmula I .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 y R5 son definidos de conformidad con reivindicación 1, y en donde un sustituyente R4, si se presenta, reemplaza un átomo de hidrógeno que está unido a un átomo de carbono o nitrógeno en tal anillo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, caracterizado porque el anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 y R5 son definidos de conformidad con la reivindicación 1, y en donde R4 unido al átomo de nitrógeno de tal anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de - (X4)0-i-CN, -(X4)o-i-N02, - (X4) 0-1-SF5, - (X4)o-i-OH, - (X4) o-i-NH2, - (X4)o-i-N(H) (R4a) , - (X4) 0-i-N(R4b) (R4a) , - (X4) 0-1-CF3, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquiltio Ci-s, - (X4) 0-1- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos) , - (X4)o-i-(heteroarilo de 5-10 elementos) , - (X4) 0-1- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) 0-1-C (=Y4) N (H) (R4a) , - (X4) 0-i-C (=Y4) NH2, - (X4)o-i-C(=Y4)N(R4a) (R4b) , - (X4) 0-1-C (=Y4)OR4a, - (X4) 0-1-C (=Y4) OH, - (X4)o-i-N (H) C ( =Y4 ) (R4a) , - (X4)o-i-N(R4b)C(=Y4) (R4a) , - (X4)o-i- N(H)C(=Y4)OR a, - (X4)0-i-N(R4b)C(=Y4)OR4, - (X4) 0-1-S (O) i-2R a, (X4)o-i-N(H)S (0)i-2R4a, - (X4)o-i-N(R4b)S(0)i-2R a, - (X4) 0-1-S ( = ) 0-i-N(H) (R4a) , - (X4) 0-1-S (O) 0-iN(R b) (R a) , - (X4 ) 0-1-S (0) 0-1NH2 , - (X4) o-i-S(=0) (=NR )R4a, - (X4) 0-1-C (=Y4)R4a, - (X4) o-i-C(=Y4)H, - (X )o-i- C(=NOH)R4a, - (X4)0-i-C(=NOR4b)R4a, - (X4) o-i-NHC (=Y4) N (H) (R4a) , (X4) o-i-NHC(=Y4)NH2, - (X4) 0-i-NHC(=Y4)N(R4b) (R4a) , -(X4)o-i- NR4aC(=Y4)N(H) (R4a) , - (X4)o-i-N(R4a)C(=Y4)NH2, - (X4) o-i-OC (=Y4) Ra, OP(=Y4) (OR4a) (OR4b) , -SC(=Y4)OR4 y -SC (=Y4) N (R4a) (R4b) en donde Ra y R4b en cada aparición son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6-10 elementos, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, arilalquilo Ci-4 de 6-10 elementos, cicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, heteroarilalquilo Ci-4 de 5-10 elementos y heterocicloalquil-alquilo Ci-4 de 3-7 elementos, y X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno Ci-4, haloalquileno Ci-4, heteroalquileno Ci-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4; Y4 es O, NR4c o S en donde R4c es hidrógeno o alquilo Ci-6; en donde las porciones aromática y alifática de R4 son independientemente sustituidas además con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo Ci-S, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-s, alcoxi C1-C6, alquiltio Ci-6, cicloalquilo de 3-6 elementos, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, -C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , -C(=0)N(alquilo Ci-6)2, -C(=0)NH2, -C (=0) Oalquilo Ci-6, C(=0)0H, -N(H) C(=0) (alquilo Ci-6) , -N(alquilo Ci- 6)C(=0) (alquilo Ci-6) , -N (H) C (=0) Oalquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6) C (=0) Oalquilo Ci-6, -S (0) i-2alquilo Ci-6/ -N (H) S (0) i-2alquilo Ci-6, -N (alquilo Ci-6) S (O) i-2alquilo Ci-6, -S (0) o-i-N (H) (alquilo Ci-6) , -S (0) o-iN (alquilo Ci-6)2, -S(O)0-iNH2, -C (=0) alquilo Ci-6, -C (=N0H) alquilo Ci-ß, -C (=NOCalquilo Ci-e) alquilo Ci-6, NHC(=0)N(H) (alquilo Ci-e) , -NHC (=0) N (alquilo Ci-S)2, NHC(=0)NH2, -N (alquilo Ci-6) C (=0) N (H) (alquilo Ci-6) , - N(alquilo Ci-6 ) C (=0) NH2 , -0C (=0) alquilo Ci-6, -0C (=0) Oalquilo Ci-s, -0P (=0) (Oalquilo Ci-s)2, -SC (=0) Oalquilo Ci-6 y - SC (=0) N (alquilo Ci-6)2; y el resto R4, si se presenta en cada anillo, es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -(X4)0-i-CN, - (X4) 0-i-NO2 , -(X4)o-i-SF5, -(X4)0-i-OH, - (X4) 0-1- H2, - (X4) o-i-N (H) (R4a) , -(X4)o-i-N(R4b)(R4a), - (X4)o-i-CF3, - (X4) o-i-C(=Y4)R4a, - (X4) o-i-C (=Y4) H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-ß, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-ß y alquiltio Ci-ß en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno Ci-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 y R4a y R4b es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de: alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-ß y heteroalquilo Ci-6.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 o 6, caracterizado porque el anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R5 se define de conformidad con la reivindicación 1.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, 5 o 6, caracterizado porque R4 unido al átomo de nitrógeno de tal anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo C±s, alcoxi CI-CÉ, alquiltio Ci-6, - (X4)o-i- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos) , - (X4) o-i- (heteroarilo de 5-10 elementos), - (X4) o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) o-i-S (O) i-2R4a y - (X4) o-i-C (=Y4) R4a, en donde Y es O.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, trifluoromet ilo, difluorometilo, monoflurometilo, etilo, trifluoroet ilo, difluoroetilo, monofluoroetilo y acetilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, caracterizado porque tal se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R5 es definido de conformidad con la reivindicación 1, y en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de: -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-i-CN, - (X4 ) 0-1-NO2 , - (X4)o- 1-SF5, - (X4)o-i-OH, - (X4)o-i-NH2, - (X4)o-i-N(H) (R4a) , -(X4)o-i- N(Rb) (R4a) , - (X4) 0-1-CF3, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6/ heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquiltio C1-6 en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C1-4, haloalquileno C1-4, heteroalquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 y R4a y R4b es cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el grupo se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R5 ^se deyfineode conformidad con reivindicación 1.
12. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque el grupo es un anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, biciclo [1.1.1] pentano, biciclo [2.1.0] pentano, biciclo [3.1.0] hexano, biciclo [2.1.1] hexano, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [3.2.0] heptano, biciclo [3.1.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, biciclo [4.1.0] heptano, biciclo[3.2.1] octano, biciclo[4.2.0] octano, octahidropentaleno, octahidro-??- indeno y decahidronaftaleno .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tal anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de ciclopropano, ciclobutano, y ciclohexano.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tal anillo carbocíclico de 3 a 10 elementos se selecciona a partir del grupo que consiste de: en donde R4 es de alquilo Ci-s, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-C6, alquiltio Ci-6, -(X4)o-i-(heterocicloalquilo de 3-10 elementos), - (X4) o-i- (heteroarilo de 5-10 elementos), - (X4) o-i- (cicloalquilo de 3-7 elementos), - (X4) o-i-S (0) i-2Ra y - (X4) o-i-C (=Y4) R4a, en donde Y4 es 0 y R5 se define de conformidad con la reivindicación 1.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14, caracterizado porque R5 se selecciona a partir del grupo qUe consiste de hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi, OR5a, -CN, -F, -Cl, -Br y -I.
16 El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, F, Cl y Br.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, -0Rla, -SRla, -N(H) (Rla) , y -N (Rla) (Rlb) , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, morfolina, homomorfolina, piperidina, homopiperidina , piperazina, homopiperazina, azetidina, pirrolidina, benceno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano, 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano, 7-azabiciclo [2.2.1] heptano, norbornano, biciclo [2.2.2] octano, 2-azabiciclo [2.2.2] octano, 2 -oxabiciclo [2.2.2] octano, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2] octano y 2 , 5 -diazabiciclo [2.2.2] octano, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazina, 4,5,6, 7 -tetrahidro-3H-imidazo [4 , 5 -c] piridina, en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-10 elementos y heterocicloalquilo de 3-10 elementos, y en donde las porciones alifática y aromática de R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sustituyentes RA1 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -N02, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =0, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, Rlc-C(=0)-, - R1C-C(=0)N(H) -, Rlc-C(=0)N(Rld) -, Rlc-C(=0)0-, Rlc- S(0)i-2-, Rlc-S (0) i-2N(Rld) -, Rlc-S (0) i-2N(H) - , cicloalquilo de 3-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, en donde Rlc se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, fenilo y cicloalquilo de 3-6 elementos, Rld se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3, y en donde tal heteroarilo de 5-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 3-6 elementos, cicloalquilo de 3-6 elementos y heterocicloalquilo de 3-7 elementos del sustituyente RA1 son sustituidos con desde 0-4 sustituyentes seleccionados a partir de -F, -Cl, -Br, I, -CN, -NO2, -SF5/ -OH, -NH2, -CF3, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilamino C1-4 y dialquilamino C1-4.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin-l-ilo, fenilo, piperidin-l-ilo, pirrol-l-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4 -ilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3 -oxa-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-ilo, -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, pirazol-l-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH- imidazo [4 , 5-c] iridin-5 - ilo, 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-hexahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazin- 7 - ilo, 3-azabiciclo [3.2.0] heptan-3-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2-azabiciclo [2.1.1] hexan-2-ilo, 2-azabiciclo [3.1.0] hexan-2-ilo, 2-oxa-7-azaespiro [4.4] nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octan-6-ilo, -N(H)Rla), y N (Rla) (Rlb) .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirrolidin- 1- ilo, fenilo, piperidin-1- ilo, pirrol-l-ilo, azetidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-ilo, -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano, metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, pirazol-l-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-??- imidazo [4 , 5-c] piridin-5 - ilo, 3 , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-hexahidroimidazo [1 , 2 -a] pirazin- 7 -ilo, 3-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2 -azabiciclo [2.1.1] hexan-2 - ilo, 2-azabiciclo[3.1.0] hexan-2 -ilo, 2 -oxa-7 -azaespiro [4.4] nonan-7-ilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octan-6-ilo, -N(H)Rla), y N(Rla) (Rlb) , en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, etoxietilo, hidroximetilo, metoxipropilo, etioxipropilo e hidroxipropilo, en donde las porciones alifática y/o aromática o R1 son 5 sustituidas con 0 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, etoxi, isopropoxi, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, trifluorometilo, monofluorometilo, diflurometilo, 2- !0 metilpirimidin-4-ilo, 4-metiltriazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-3- ilo, morfolinocarbonilo, morfolino, 2-metil-pirimidin-6-ilo, 6-metil-pirimidin-2-ilo, 4-metil-l, 2 , 4 -triazol-3 - ilo, metilaminometilcarbonilo e hidroxi .
20. El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19, caracterizado porque R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, I, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, alcoxi C1-C6, -(X3)o- x-CN, - (X3)0-i-N(H)C(=O) (R3a) , - (X3) o-i-N (R3b) C (=0) (R3a) , -(X3)o-i- 20 C(=0)N(H) (R3a) , - (X3)o-i-C(=0)NH2, - (X3) o-i-C (=0) N (R3a) (R3b) , tiofeno, en donde si R3 es tiofeno o R3a y R3b es independientemente cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil -alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 25 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril-alquilo Ci-4 de 5-6 elementos, arilo C6, aril C6-alquilo Ci-4 o bencilo entonces tal tiofeno, cicloalquilo de 3-7 elementos, cicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heterocicloalquilo de 3-7 elementos, heterocicloalquil-alquilo C1-4 de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, heteroaril-alquilo Ci-4 de 5-6 elementos, arilo aril C6-alquilo Ci-4 o bencilo es sustituido desde 0 a 4 sustituyentes RA3, o alternativamente, cualquiera de los dos sustituyentes R3 localizados en átomos adyacentes son combinados opcionalmente para formar un anillo tiazol que comprende además 0 a 4 sustituyentes R3a, y m es un número entero desde 1 a 4.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, sec-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, -CN, tienilo y -C(=0)NH2.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, o 16, caracterizado porque un compuesto de Fórmula I tiene la subfórmula seleccionada a partir del grupo que consiste de: ??? 370 en donde el anillo, n, R2, R3, R4, R5 y R6 son definidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CN, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo y metoxi .
23. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, alquilo Ci-6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo de 3-10 elementos, heterocicloalquilo de 3-10 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, y - (Rla) (Rlb) en donde Rla y Rlb son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-e, y en donde las porciones alifática y aromática de , R1 son además independientemente sustituidas con 0 a 5 sustituyentes RA1 seleccionados a partir del grupo que consiste de -F, -OH, =0, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4 y alcoxi C1-4.
24. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de (R) -2-metil-pirrolidin-l-ilo, (R) -2-trifluorometil-pirrolidin-l-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, 2-aza-biciclo [2.1.1] hex-2-ilo, 2-aza-biciclo [3.1.0] hex-2-ilo, 2-metil-pirrolidin-l-ilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-ilo, 2-oxa-7-aza-espiro [ .4] ???-7-ilo, 3, 3-difluoro-azetidin-l-ilo, 3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-ilo, 3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-ilo, 3-etoxi-azetidin-l-ilo, 3-fluoro-azetidin-l-ilo, 3-metoxi-azetidin-l-ilo, 3-metoxi-pirrolidin-l-ilo, 4-trifluorometil-piridin-2-ilo, 5 , 5-difluoro-2-aza-espiro [3.3] hept-2-ilo, 6,6-difluoro-3 -aza-biciclo [3.2.0] hept-3-ilo, azetidin-l-ilo, butoxi, C (H2,0H) -CH2-N (CH3) - , Cl, ciclopropilo , etilo, hidrógeno, isopropoxi, metilo, metoxi , oxa-2-aza-espiro [3.4] oct-2-ilo, oxa-6-aza-espiro [3.3] hept-6-ilo y pirrolidin-2 -ona .
25. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
26. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25, caracterizado porque m es 0.
27. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25, caracterizado porque m es 1.
28. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27, caracterizado porque R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de - (X3 ) o -i - CN , - ( X3 ) 0 - 1 -NH2 , alquilo Ci- 6 , haloalquilo Ci-6, y - (X3 ) 0-1-cicloalquilo de 3-7 elementos, y ( X3 ) es CH2 .
29. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 1 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28, caracterizado porque R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CF3, CH2NH2 , CHF2 , CN, ciclopropilo, hidrógeno, metilo y OCHF2.
30. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o 29, caracterizado porque n es 0.
31. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o 29, caracterizado porque n es 1.
32. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,.20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31, caracterizado porque R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, - (X4) o-i- (heterocicloalquilo de 3-10 elementos), -(X4)o-i-C(=Y4)0R4a, - (X4)o-i-S(=Y4)i-2Ra, y - (X4) o-i-C(=Y4)R4a, en donde R4a se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo de 3-7 elementos, heteroarilo de 5-10 elementos, y heterocicloalquilo de 3-7 elementos, y X4 es (¾,· y Y4 es O; en donde las porciones aromática y alifática de R4 son independientemente sustituidas además con 0 a 4 sustituyentes RA4 seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, y alquilo Ci-6.
33. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 o 32, caracterizado porque R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de (S) -piperidin-2-il- (C=0) - , l-metil-lH-imidazol-4-il- (C=0) - , C (CH3) 3-O- (C=0) - , C(H2,OH)-CH2-, CH2FCH2 - , ciclohexil- (C=0) -, CHF2CH2 - , F3C-(C=0)-, F3C-CH2-, H3C-(C=0)-, metilo, H3C02S-, oxetanilo, y tetrahidro-piran-4 - ilmetilo .
34. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 o 33, caracterizado porque R5 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y -CN.
35. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,' 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 o 34, caracterizado porque Rs es hidrógeno.
36. El compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35, caracterizado porque el anillo representado por la estructura se selecciona a partir del grupo que consiste de azetidinilo, ciclobutilo, dihidro-2H-piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo .
37. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo de compuestos en la Tabla 1 25 25 25 25 25 25 25 25 Estructura Nombre 2' - (4-Ciano-piridin ilamino) - 6 ' - (3 , 3 - difluoro-pirrolidin il) -2,3,5,6- tetrahidro- 1H- [4,4'] bipiridinil- carbonitrilo 2- {6-Cloro-4- [1- (2, 2 , 2-trifluoro- etil) -azetidin-3-il]¦ piridin-2-ilamino} - isonicotinonitrilo 2' - (4-Ciano-piridin-2- ilamino) -l-metil-6' - ( (R) -2-metil- pirrolidin-l-il) - 2,3,5, 6-tetrahidro-lH- [4, 4 'bipiridinil-4 - carbonitrilo 25 NO Estructura Nombre 37 2' - (4-Ciano-piridin-2- ilamino) -6' - (3 , 3- difluoro-azetidin- 1- il) -2, 3 , 5, 6- tetrahidro- 1H- [4,4' ] bipiridinil-4 - carbonitrilo 6' -Azetidin-l-il-2' - (4 -ciano-piridin-2 - ilamino) -2,3,5,6- ¦ tetrahidro- 1H- [4,4'] bipiridinil-4 - carbonitrilo 39 2' - (4-Ciano-piridin-2- ilamino) -6' - ( (R) -2- metil-pirrolidin-1- il) -2,3,5,6- tetrahidro- 1H- [4 , 4 ' ] ipiridinil-4 - carbonitrilo 25 25 Estructura Nombre 6- (Butoxi-1' -oxetan-3- il-1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridinil-2- il) - (4-difluorometil- piridin-2 - il ) -amina (4-Difluorometil- piridin-2-il) - [6- (3- fluoro-azetidin-l-il) - 1' -oxetan-3-il- 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4, ' 4] bipiridinil-2- il] -amina éster terc-butílico del ácido 3-[2-Cloro- 6- (4-difluorometil- piridin-2 - ilamino) - piridin-4-il] - azetidin- 1-carboxílico 25 25 25 25 Estructura Nombre 2- [4- (4-Ciano- tetrahidro-piran-4 il) -6-metil-piridin ilamino] - isonicotinonitril 2- (1' -Acetil-6-cloro- l',2',3',4',5'6- hexahidro- [4,4' ] bipiridinil-2 - ilamino) - isonicotinonitrilo 4- [2-Cloro-6- (4- difluorometil -piridin- 2-ilamino) -piridin-4- il] -tetrahidro-piran- 4 -carbonitrilo 25 25 NO Estructura Nombre 76 (6-Cloro-l' -oxetan-3- il-1,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4' ] bipiridinil-2 - il) - (4-difluorometil- piridin-2-il) -amina 77 2- [6-Cloro-4- (4-ciano- tetrahidro-piran-4 - il) -piridin-2- ilamino] - isonicotinonitrilo 78 2- [6-cloro-4- ( tetrahidro-piran-4 - il) -piridin-2- ilamino] - isonicotinonitrilo 25 25 25 25 25 Estructura Nombre 2 - [6 - (6,6 -Difluoro-3 -aza- biciclo [3.2.0] hept-3-il) -4- (tetrahidro-piran-4-il) - piridin-2-ilamino] - isonicotinonitrilo [6- (3-Metoxi-pirrolidin il) -4- (tetrahidro-piran -il) -piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 2- [6- (6-Oxa-2-aza- espiro [3.4] oct-2-il) - (tetrahidro-piran-4-i piridin-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 25 25 NO Estructura Nombre 115 6- (2-Metil-pirrolidin-l -4- [1- (tetrahidro-piran -ilmetil) -pirrolidin-3 - 1] -piridin-2-ilamino} - isonicotinonitrilo 116 éster terc-butílico del ácido 2 ' - (4 -Ciano-piridin- 2-ilamino) -6' -metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridinil-1- carboxílico 117 [6- (3,3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -4- (1 oxetan-3 -il-azetidin-3 -i piridin-2-il] - (4- trifluorome il-piridin- il ) -amina 25 25 NO Estructura Nombre 127 l-{3- [2- (3,3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -6- (4- trifluorometil-piridin-2 - ilamino) -piridin-4- il]azetidin-l-il} -etanona 128 2- (1' -Metansulfonil- l',2',3',4',5',6'- hexahidro- [4,4'] bipiridinil-2 - ilamino) - isonicotinonitrilo 129 2- (1' -Acetil- 1', 2', 3', 4', 5', 6'- hexahidro- [4,4' ] bipiridinil-2 - ilamino) -isonicotinonitrilo 25 NO Estructura Nombre 130 2- [6- (3,3-Difluoro pirrolidin-l-il) -4 (tetrahidro-piran-4 - i piridin-2 - ilamino] isoniconinonitrili 131 2- [6- (3 , 3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -1' -oxetan- 3-il-l' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4' ] bipiridinil-2 - ilamino] - isonicotinonitrilo 132 [4- (1-Metansulfonil- pirrolidin-3-il) -6- (2- metil-pirrolidin-l-il) - piridin-2-il] - (4- trifluorometil-piridin-2¦ il ) -amina 25 NO Estructura Nombre 133 (l-Metil-lH-imidazol-4-il) - {3- [2- (2 -metil-pirrolidin- 1-il) -6- (4-trifluorometil- piridin-2 - ilamino) -piridin- 4-il] -pirrolidinil-l-il} - metanona 134 1- [2' - (1-Metil-lH-pirazol- 4-il) -6' - (4-metil-piridin- 2 -ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4, 4' ] bipiridinil-l-il] - etanona 135 (4-Metil-piridin-2-il) - [6- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l- il) -1' -oxetan-3-il- l',2' ,3' ,4' ,5' ,6'- hexahidro- [4,4' ] bipiridinil-2-il] - amina NO Estructura Nombre 136 [1' -Metansulfonil-6- ( (R) -2- metil-pirrolidin-l-il) - 1', 2', 3', 4', 5', 6'- hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-metil-piridin-2- il ) -amina 137 [1' - (2-Fluoro-etil) -6- ( (R)¦ 2-metil-pirrolidin-l-il) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-trifluorometil- piridin-2-il) -amina 138 [6' - (3,3-Difluoro- pirrolidin-l-il) -1-metil- 1,2,3,4,5,6 -hexahidro- [3,4' ]bipiridinil-2 ' -il] - (4 -t ifluorometil-pridin-2- il) -amina NO Estructura Nombre 139 [1' -Metansulfonil-6- ( (R) -2- metil-pirrolidin-l-il) - 1', 2', 3', 4', 5', 6'- hexahidro- [4,4'] bipiridin- 2-il] - (4-trifluorometil- piridin-2 - il ) -amina 140 2- [6' - ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -2' - (4- trifluorometil-piridin-2¦ ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4, 4' ] bipiridinil-l-il] - etanol 141 1- [2' - ( (R) -2-Metil- pirrolidin-l-il) -6' - (4- trifluorome il-piridin-2- ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinil-l-il] - etanona 25 NO Estructura Nombre 142 1- [6' - (4-Ciclopropil- piridin-2-ilamino) -2 ' - ( (R)¦ 2-metil-pirrolidin-l-il) - 3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [4, 4' ] bipiridinil-l-il] - etanona 143 1- [2' - (3,3, -Difluoro- pirrolidin-l-il) -6' - (4- trifluorometil-piridin-2¦ ilamino) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [4,4']bipiridinil-l-il] - etanona 144 2-{Metil- [6- (4-metil- piridin-2-ilamino) - 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' - hexahidro- [4,4] -bipiridnil- 2-il] -amino} -etanol 25 Tabla 1
38. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
39. Un método para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central
(CNS) o una porción de la misma, caracterizado porque el método comprende administración a la neurona del CNS un compuesto de Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37. 5 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque tal administración a la neurona del CNS se realiza in vitro.
41. El método de conformidad con la reivindicación 39 o 40, caracterizado porque el método además comprende !0 injertar o implantar la neurona del CNS en un paciente humano después de la administración del agente.
42. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la neurona del CNS está presente en un paciente humano. 15
43. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la administración a la neurona del CNS comprende la administración de tal compuesto de Fórmula I en un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . 20
44. Ei método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la administración a la neurona del CNS se lleva a cabo por una ruta de administración seleccionada a partir del grupo que consiste de un dispositivo de suministro parenteral, subcutáneo, 25 intravenoso, intraperitoneal , intrecerebral , intralesional , intramuscular, intraocular, intraarterial , fusión intersticial e implantado.
45. El método de conformidad con las reivindicaciones 39, 40, 41, 42, 43 o 44, caracterizado porque comprende además administrar uno o más agentes farmacéuticos adicionales.
46. El método de conformidad con la reivindicación 39, 40, 41, 42, 43, 44 o 45, caracterizado porque la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución en la fosforilación de J K, actividad de JNK y/o expresión de JNK.
47. El método de conformidad con la reivindicación 39, 40, 41, 42, 43, 44 o 45, caracterizado porque la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución de la fosforilación de cJun, actividad de cJun, y/o expresión de cJun.
48. El método de conformidad con la reivindicación 39, 40, 41, 42, 43, 44 o 45, caracterizado porque la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución en la fosforilación de p38, actividad de p38, y/o expresión de p38.
49. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
50. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-37, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, en donde el método comprende administración a la neurona del CNS.
51. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-37, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, en donde el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución de la fosforilación de cJun, actividad de cJun, y/o expresión de cJun.
52. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-37, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, en donde el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución en la fosforilación de p38, actividad de p38, y/o expresión de p38.
53. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-37, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula 5 l o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
54. Un compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-37, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que !0 sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de 15 Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades s-plus de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , isquemia, apoplejía, hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal , Parálisis de Bell, miastenia 20 gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria (PLS) , parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal, atrofia muscular hereditaria, síndromes del disco invertebrado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, 25 síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, profiria, atrofia del sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , demencia con cuerpos Lewis, demencia frontotemporal , enfermedades desmielinantes , síndrome de Guillain-Barre , esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad del prión, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) , insomnio familiar fatal (FFI) , encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Picks, epilepsia, complejo de demencia por SIDA, daño del nervio causado por exposición a compuestos tóxicos seleccionado a partir del grupo que consiste de metales pesados, solventes industriales, fármacos y agentes quimioterapéuticos ; lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico, glaucoma, distrofia reticular, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , degeneración del foto-receptor asociada con AMD húmeda o seca, otra degeneración retinal, drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica .
55. un compuesto de Fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-37, para usarse como sustancia terapéuticamente activa para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición en un paciente se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) .
56. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para la preparación de un medicamento para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, en donde el método comprende administración a la neurona del CNS.
67. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para la preparación de un medicamento para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, en donde el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución de la fosforilación de cJun, actividad de cJun, y o expresión de cJun.
58. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para la preparación de un medicamento para inhibir o prevenir la degeneración de una neurona del sistema nervioso central (CNS) o una porción de la misma, en donde el método comprende administración a la neurona del CNS, en donde la administración de un compuesto de Fórmula I resulta en una disminución en la fosforilación de p38, actividad de p38, y/o expresión de p38.
59. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para la preparación de un medicamento para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
60. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para la preparación de un medicamento para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades s-plus de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , isquemia, apoplejía, hemorragia intracraneal, hemorragia cerebral, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringeal , Parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria (PLS) , parálisis pseudobulbar, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal, atrofia muscular hereditaria, síndromes del disco invertebrado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, profiria, atrofia del sistema múltiple, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , demencia con cuerpos Lewis, demencia frontotemporal , enfermedades desmielinantes , síndrome de Guillain-Barre , esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad del prión, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) , insomnio familiar fatal (FFI) , encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad de Picks, epilepsia, complejo de demencia por SIDA, daño del nervio causado por exposición a compuestos tóxicos seleccionado a partir del grupo que consiste de metales pesados, solventes industriales, fármacos y agentes quimioterapéuticos ; lesión al sistema nervioso causada por trauma físico, mecánico o químico, glaucoma, distrofia reticular, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , degeneración del foto-receptor asociada con AMD húmeda o seca, otra degeneración retinal, drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica .
61. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, para la preparación de un medicamento para disminuir el progreso de una enfermedad o condición neurodegenerativa en un paciente que sufre de esta, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde tal enfermedad neurodegenerativa de la condición en un paciente se selecciona a partir del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) .
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015009270A (es) 2013-01-18 2015-10-30 Hoffmann La Roche Pirazoles sustituidos en posicion 3 y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa cremallera de leucinas dual (dlk).
WO2014177524A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
JP6783230B2 (ja) * 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
MA42953A (fr) 2015-09-22 2018-08-01 Graybug Vision Inc Composés et compositions pour le traitement de troubles oculaires
US10851082B2 (en) 2015-10-28 2020-12-01 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (MNK1) and 2 (MNK2)
WO2017075367A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-04 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (mnk1) and 2 (mnk2)
MX2019002444A (es) * 2016-08-29 2019-09-02 Univ Texas Inhibidores de cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) para el tratamiento de enfermedades.
CN110191878B (zh) 2016-12-08 2023-05-26 德州大学***董事会 疾病治疗用双亮氨酸拉链（dlk）激酶的二环[1.1.1]戊烷抑制剂
JP7217022B2 (ja) 2017-03-23 2023-02-02 グレイバグ ビジョン インコーポレイテッド 眼障害の治療のための薬物及び組成物
US11160870B2 (en) 2017-05-10 2021-11-02 Graybug Vision, Inc. Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy
FI3652178T3 (fi) 2017-07-14 2024-03-19 Hoffmann La Roche Bisyklisiä ketoniyhdisteitä ja niiden käyttömenetelmiä
BR112020006677A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Fulcrum Therapeutics, Inc. uso de inibidores p38 para reduzir a expressão de dux4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
MA50356A (fr) 2017-10-11 2021-04-21 Hoffmann La Roche Composés bicycliques destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la kinase rip1
PE20211247A1 (es) 2017-10-31 2021-07-13 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfoxidos biciclicos y metodos de usos de los mismos
CN112074519A (zh) 2018-04-20 2020-12-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗e.g.肠易激综合征（ibs）的n-[4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物
MX2020011873A (es) 2018-05-09 2021-01-20 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados de quinolina.
WO2020132045A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents
EP3908586B1 (en) 2019-01-11 2022-12-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment
EP4395899A1 (en) * 2021-09-01 2024-07-10 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use
CN114230556B (zh) * 2022-01-05 2022-10-14 广州安岩仁医药科技有限公司 一种cdk4/6抑制剂中间体的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
ATE191853T1 (de) 1992-07-27 2000-05-15 Us Health Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
GB2373245A (en) * 2001-03-12 2002-09-18 Bayer Ag Pyridinyl pyrazoles and their use for the treatment of COPD
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
CN101284136A (zh) 2002-12-03 2008-10-15 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 传输物质穿过血脑屏障的人工低密度脂蛋白载体
WO2005021529A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
KR100917511B1 (ko) * 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
PE20080951A1 (es) * 2006-08-02 2008-09-11 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
WO2010068806A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
TW201105669A (en) * 2009-07-30 2011-02-16 Irm Llc Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
UA108363C2 (uk) * 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
BR112012009257A2 (pt) 2009-10-22 2016-11-22 Genentech Inc modulação de degeneração de axônio.
JPWO2012020786A1 (ja) * 2010-08-11 2013-10-28 日本新薬株式会社 医薬組成物
EP2441755A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
CN103298788A (zh) * 2010-10-28 2013-09-11 日本新药株式会社 吡啶衍生物及医药
CA2834043A1 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2706852B1 (en) * 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
US9120785B2 (en) * 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
DE102011112978A1 (de) * 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
MX2015009270A (es) * 2013-01-18 2015-10-30 Hoffmann La Roche Pirazoles sustituidos en posicion 3 y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa cremallera de leucinas dual (dlk).
WO2014177524A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.

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