CN103214413B - 一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法，该三氟甲基酮化合物为带有R₁、R₂和三氟乙酰基的杂环化合物，所述杂环化合物的杂环类型为吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩或苯并呋喃。制备方法为：1）将带有R₁、R₂和R₃的杂环化合物溶于溶剂中，在惰性气体保护下加入有机锂试剂，在-78～-10℃条件下反应得有机锂中间体；2）在步骤1）所得有机锂中间体中加入N-三氟乙酰基吗啉，在-78～0℃条件下反应一段时间后，用淬灭剂淬灭该反应，将反应产物进行分离，即得。本发明的含杂环的三氟甲基酮化合物可用作酶抑制剂；本发明的制备方法可一步合成含杂环的三氟甲基酮化合物，操作简单，产率高，具有广泛的适用性。

Description

一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种含杂环的三氟甲基酮化合物及其制备方法。

背景技术

三氟甲基酮化合物因是有效的酶抑制剂而引起越来越多的关注。目前，把三氟乙酰基直接引入到有机分子的方法有很多，例如：1）付克酰基化反应；2）有机金属试剂与三氟乙酸衍生物的反应；3）羧酸酯与TMS-CF₃的反应；4）Cd(CF₃)₂/RCOCl和AgCF₃/RCOCl体系；5）钯催化交叉偶联反应。但是，最传统和最有用的方法是有机金属试剂与三氟乙酸衍生物的反应。

在现有技术中，1956年，Dishart和Levine首次报道用格氏试剂与三氟乙酸反应一步合成三氟甲基酮化合物，但是，此反应需要大量过量的格氏试剂。1987年，Creary用三氟乙酸乙酯与格氏试剂或有机锂试剂反应，得到了较高收率的烷基和苯基取代的三氟甲基酮化合物。早在1971年，Salvador用三氟乙酰胺与有机金属试剂反应制得三氟甲基酮化合物。但是这类反应未得到进一步研究，至今没有制备带有取代基的吡啶及相关杂环的三氟甲基酮化合物的普遍方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种潜在的能作为酶抑制剂的含杂环的三氟甲基酮化合物。

本发明的另一个目的是提供一种含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，一步合成含杂环的三氟甲基酮化合物，操作简单，产率高。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种含杂环的三氟甲基酮化合物，所述三氟甲基酮化合物的结构式为：

其中：R₁为氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧羰基氨基或氢，R₂为氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或叔丁氧羰基氨基。

式4和式5中，三氟乙酰基的取代位为2位或3位，R₁和R₂的取代位为4位、5位、6位或7位。

一种含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，包括下列步骤：

1）将带有R₁、R₂和R₃的杂环化合物溶于溶剂中，在惰性气体保护下加入有机锂试剂，使锂元素与杂环化合物的摩尔比为（10～30）：（5～10），在-78～-10℃条件下反应0.5～4h，得有机锂中间体；

2）在步骤1）所得有机锂中间体中加入N-三氟乙酰基吗啉，使N-三氟乙酰基吗啉与步骤1）中加入的杂环化合物的摩尔比为（10～15）：（5～10），在-78～0℃条件下反应0.5～2h，后在-78℃～20℃条件下用淬灭剂淬灭反应，将反应产物进行分离，即得；

其中，所述杂环化合物的杂环类型为吡啶、嘧啶、哒嗪、苯并噻吩或苯并呋喃，R₃为溴或氢。

所述有机锂试剂为正丁基锂（n-BuLi）或由以下方法制得：

在-78～0℃，惰性气体保护下，将亲锂有机物溶于溶剂中得混合溶液，在所得混合溶液中滴加正丁基锂，使正丁基锂与亲锂有机物的摩尔比为（10～30）：（10～24.2），在0℃下反应30～40min，即得。

所述亲锂有机物为二异丙基胺（LDA）、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、四甲基乙二胺（TMEDA）和N,N-二甲基乙醇胺（DMEA）中的任意一种。

所述溶剂为甲苯、正己烷、***、四氢呋喃（THF）和2-甲基四氢呋喃中的任意一种或组合。

所述淬灭剂为水或饱和的氯化铵溶液。

步骤2）中所述分离的方法为：将反应产物用萃取剂萃取后合并有机相，该有机相经干燥、过滤、旋干后，进行柱色谱分离。

所述萃取剂为乙酸乙酯；所述柱色谱分离是以石油醚：乙酸乙酯=2:1～40:1为展开剂。

所述N-三氟乙酰基吗啉是由以下方法制备的：

a.冰水浴条件下，在吗啉与三乙胺的混合液中加入三氟乙酸酐，使三氟乙酸酐、吗啉与三乙胺的摩尔比为11:10:10，0℃反应30min后，将温度升至室温搅拌过夜，得反应产物；

b.将步骤a所得反应产物加水，用***萃取后合并有机相，该有机相经干燥、过滤、旋干后，以石油醚：乙酸乙酯=5:1～10:1为展开剂进行柱色谱分离，即得。

本发明的含杂环的三氟甲基酮化合物，为带有三氟乙酰基和R₁、R₂的杂环化合物，不仅是潜在的酶抑制剂，还是合成含三氟甲基杂环化合物及其他含氟化合物的重要中间体；另外，它也是新型的高分子材料的单体，因此，其在医药及高分子材料领域具有广泛的用途。

本发明的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，以含有取代基的杂环化合物为原料，以各种有机锂试剂为锂化试剂，以N-三氟乙酰基吗啉为氟化试剂，一步合成含杂环的三氟甲基酮化合物，该方法操作简单，产率高；所用氟化试剂稳定、易得，且成本较低；本发明的制备方法具有广泛的适用性，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例的含杂环的三氟甲基酮化合物为2-三氟乙酰基-5-溴吡啶。带R₁、R₂、R₃的杂环化合物为2,5-二溴吡啶，其中R₁为氢，R₂为溴（5），R₃为溴（2），杂环化合物的杂环类型为吡啶。

本实施例的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，包括下列步骤：

1）将10mmol的2,5-二溴吡啶溶于20ml甲苯中，在氮气保护下缓慢滴加有机锂试剂（n-BuLi，11mmol），后在-78℃条件下反应2h，得有机锂中间体；

2）在步骤1）所得有机锂中间体中缓慢滴加15mmol的N-三氟乙酰基吗啉，-78℃条件下反应2h，将温度自然升至室温，搅拌过夜，后在20℃下用10ml的水作为淬灭剂淬灭反应，将反应产物进行分离，即得。

本实施例的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法中，步骤2）中所述分离的方法是：将反应产物用乙酸乙酯萃取后合并有机相，该有机相经无水MgSO₄干燥后，过滤，旋干，以石油醚：乙酸乙酯=20:1为展开剂进行柱色谱分离。

本实施例的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法中，所用N-三氟乙酰基吗啉是由以下方法制备的：

a.冰水浴条件下，在0.5mol的吗啉与0.5mol的三乙胺的混合液中，滴加0.55mol的三氟乙酸酐，0℃反应30min后，将温度升至室温搅拌过夜，得反应产物；

b.将步骤a所得反应产物加水200ml，用***萃取后合并有机相，该有机相经无水MgSO₄干燥后，过滤，旋干，以石油醚：乙酸乙酯=5:1为展开剂进行柱色谱分离，即得。

实施例2～26的含杂环的三氟甲基酮化合物的结构如表1所示。

实施例2～26的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法的步骤同实施例1，其中所用原料、试剂及用量如表2所示，有机锂试剂如表3所示，条件参数如表4所示。

表1实施例1～26的含杂环的三氟甲基酮化合物的结构（括号内为取代位）

表2实施例1～26的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法的原料、试剂及用量

表3实施例1～26的有机锂试剂

表4实施例1～26的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法的条件参数

实验例

本实验例检测了实施例1～26的三氟甲基酮化合物的制备方法的产品收率，并对实施例1～26的三氟甲基酮化合物的制备方法所得产品进行了核磁表征，结果如表5所示。

表5实施例1～26的三氟甲基酮化合物的制备方法的产品收率与核磁表征。

Claims (6)

1.一种含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

1）将带有R₁、R₂和R₃的杂环化合物溶于溶剂中，在惰性气体保护下加入有机锂试剂，使锂元素与杂环化合物的摩尔比为（10～30）：（5～10），在-10℃条件下反应0.5～4h，得有机锂中间体；

2）在步骤1）所得有机锂中间体中加入N-三氟乙酰基吗啉，使N-三氟乙酰基吗啉与步骤1）中加入的杂环化合物的摩尔比为（10～15）：（5～10），在-10℃条件下反应0.5～2h，后在0℃条件下用淬灭剂淬灭反应，将反应产物进行分离，即得；

其中，所述杂环化合物的杂环类型为嘧啶，R₃为溴或氢，R₁为氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧羰基氨基或氢，R₂为氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或叔丁氧羰基氨基；

所述有机锂试剂由以下方法制得：

在-78～0℃，惰性气体保护下，将亲锂有机物溶于溶剂中得混合溶液，在所得混合溶液中滴加正丁基锂，使正丁基锂与亲锂有机物的摩尔比为（10～30）：（10～24.2），在0℃下反应30～40min，即得；

所述亲锂有机物为二异丙基胺。

2.根据权利要求1所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、正己烷、***、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的任意一种或组合。

3.根据权利要求1所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于：所述淬灭剂为水或饱和的氯化铵溶液。

4.根据权利要求1所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述分离的方法为：将反应产物用萃取剂萃取后合并有机相，该有机相经干燥、过滤、旋干后，进行柱色谱分离。

5.根据权利要求4所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于：所述萃取剂为乙酸乙酯；所述柱色谱分离是以石油醚：乙酸乙酯=2:1～40:1为展开剂。

6.根据权利要求1所述的含杂环的三氟甲基酮化合物的制备方法，其特征在于：所述N-三氟乙酰基吗啉是由以下方法制备的：

a.冰水浴条件下，在吗啉与三乙胺的混合液中加入三氟乙酸酐，使三氟乙酸酐、吗啉与三乙胺的摩尔比为11:10:10，0℃反应30min后，将温度升至室温搅拌过夜，得反应产物；

b.将步骤a所得反应产物加水，用***萃取后合并有机相，该有机相经干燥、过滤、旋干后，以石油醚：乙酸乙酯=5:1～10:1为展开剂进行柱色谱分离，即得。