KR20110040883A - 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 - Google Patents

메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 Download PDF

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루트 하르퍼
한스 위르겐 뵐레
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Abstract

본 발명은 특정 DPP-4 억제제가 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 특히 적합하다는 것을 밝혀내는 것에 관한 것이다.

Description

메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료{Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy}
본 발명은 정상 메트포르민 요법이 (메트포르민에 대한 불내성 (intolerability) 또는 금기 (contraindication)로 인해) 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 당뇨병 (구체적으로 제2형 당뇨병) 및 이와 관련된 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제, 및 상기한 치료 및/또는 예방에서 이들 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 함께 포함하는 대사성 질환 (특히 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물 및 병용물이 고려된다.
제2형 당뇨병은 세계적으로 증가하는 유병률을 갖는 잘 알려진 질환이며, 심혈관 질환과 같은 마크로혈관 합병증 및/또는 시각상실, 신경병증 및/또는 신장 손상 또는 부전과 같은 마이크로혈관 합병증과 연관될 수 있다.
신장 손상이 당뇨병을 갖는 사람에서 발생할 수 있는 다양한 이유가 있다. 당뇨병의 전형적인 장기 합병증 중의 하나는, 일부의 경우에서 신부전으로 진행할 수 있는, 당뇨병성 신장병증이다.
고혈당증의 집중적인 치료가 만성 손상의 발생을 감소시킬 수는 있으나, 제2형 당뇨병을 갖는 많은 환자들은, 부분적으로는 기존의 항고혈당 요법의 장기간 효율, 내성 및 및 투여 불편 상의 제한 때문에, 치료가 불충분하다.
식이 요법 및 운동 요법이 당뇨병의 치료에 필수적이다. 이들 요법이 환자의 상태 (특히 이들의 혈당 수준)를 충분히 조절하지 못하는 경우, 경구 또는 비경구 항당뇨병약이 당뇨병을 치료하기 위해 추가적으로 사용된다. 통상의 항당뇨병제 또는 항고혈당제는, 이로 제한됨이 없이, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 동족체뿐만 아니라 인슐린 및 인슐린 동족체를 포함한다. 그러나, 이러한 통상의 항당뇨병제 또는 항고혈당제는 다양한 부작용과 연관될 수 있다. 예를 들어, 메트포르민은 락트산 산증 또는 위장 부작용과 연관될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 동족체는 저혈당 또는 체중 증가와 연관될 수 있으며; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 또는 심부전/심장 영향과 연관될 수 있고; 알파-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 동족체는 위장 부작용 (예: 소화불량, 고창 또는 설사, 또는 구역 또는 구토)과 연관될 수 있다.
메트포르민은 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서 글루코즈 내성을 개선시키는 항고혈당제이다. 메트포르민은 메트포르민 반응성 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위해 단독으로 사용되거나 다른 항고혈당제와 병용될 수 있다. 메트포르민은 또한 비만 또는 과체중의 당뇨병 환자의 치료 또는 다낭성 난소 증후군을 갖는 환자에서 유용할 수 있다. 그러나, 메트포르민으로의 치료는 유해 증상, 예를 들어 위장 증상 또는, 경우에 따라, 심각한 부작용으로서, (치명적일 수 있는) 락트산 산증 (이에 대한 하나의 추정적 위험 인자는 감소된 신장 기능이다)과 연관될 수 있다. 또한, 메트포르민은 대부분 사구체 여과 및 세뇨관 배설을 통해 신장에 의해 변화되지 않고 제거되기 때문에, 신장 질환 또는 신장 손상을 갖는 환자에서 금기된다. 따라서, 통상의 메트포르민 요법은, 예를 들어 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 특정 환자에서 부적합할 수 있다. 따라서, 메트포르민에 대해 부적격인 환자의 수가 상당히 커서 다른 방법으로 투약하여 효험을 볼 수 있는 환자의 비율 (%)이 상당할 수 있다. 따라서, 메트포르민 요법에 대해 부적격인 당뇨병 환자에 대해 효과적이고, 안전하며, 내성인 항당뇨 요법을 제공할 필요가 있다.
당뇨병 치료를 모니터링함에 있어서, HbA1c 값 (헤모글로빈 B 쇄의 무효소 당화 산물)이 매우 중요하다. 이의 형성은 본질적으로 혈당 수준 및 적혈구 (erythrocyte)의 생존 시간에 의존적이기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 앞선 4 내지 12주의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 수준이 보다 집중적인 당뇨병 치료 (즉, 샘플 중 총 헤모글로빈의 6.5% 미만)에 의해 장기간에 걸쳐 잘 조절된 당뇨병 환자는 당뇨병성 마이크로혈관병으로부터 상당히 잘 보호된다. 당뇨병에 대한 이용가능한 치료는 HbA1c 수준을 평균적으로 약 1.0 내지 1.5% 개선할 수 있다. HbA1c 수준의 이러한 감소는 모든 당뇨병에서 7.0% 미만, 바람직하게는 6.5% 미만, 더욱 바람직하게는 6% 미만의 HbA1c의 바람직한 목적 범위를 달성하기에는 불충분하다.
혈당 조절에 있어, HbA1c 수준 개선 이외의 제2형 당뇨병 환자에 대한 다른 권장되는 치료 목표는, 공복 혈장 혈당 (FPG: fasting plasma glucose) 및 식후 혈장 혈당 (PPG: postprandial plasma glucose) 수준을 가능한 한 정상 또는 정상 근처로 개선하는 것이다. 식전 (공복) 혈장 혈당에 대한 권장되는 바람직한 목표 범위는 90 내지 130 mg/dL 또는 110 mg/dL 미만이고, 2시간 식후 혈장 혈당에 대한 권장되는 바람직한 목표 범위는 180 mg/dL 미만 또는 140 mg/dL 미만이다.
본 발명에서, 부적합하거나 불충분한 혈당 조절은 특히 환자가 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 더욱 특히 7.5% 이상, 더욱더 특히 8% 이상의 HbA1c 값을 나타내는 상태를 의미한다. 부적합하거나 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자의 양태는, 이로 제한됨이 없이, HbA1c 값이 7.5% 내지 10% (또는, 또 다른 양태에서, 7.5% 내지 11%)인 환자를 포함한다. 부적합하게 조절되는 환자에 대한 특정한 서브-양태는, 이로 제한됨이 없이, HbA1c 값이 9% 이상인 환자를 포함한, 부족한 혈당 조절을 갖는 환자를 말한다.
본 발명의 의미 내에서 메트포르민 요법에 부적격인 환자는 하기를 포함한다:
- 메트포르민 요법이 금기되는 환자, 예를 들어 라벨에 따른 메트포르민 요법에 대해 하나 이상의 금기를 갖는 환자, 예를 들어 신장 질환, 신장 손상 또는 신장 기능이상 (예를 들어, 국소적으로 승인된 메트포르민의 제품 정보에 의해 구체화된 것), 탈수증, 불안정 또는 급성 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 대사성 산증, 및 유전성 갈락토즈 불내성으로부터 선택되는 하나 이상의 금기를 갖는 환자; 및
- 메트포르민에 기인된 하나 이상의 불내성 부작용, 특히 메트포르민과 연관된 위장 부작용을 겪는 환자, 예를 들어 구역, 구토, 설사, 장 가스 및 심각한 복부 불편감으로부터 선택된 하나 이상의 위장 부작용을 겪는 환자.
또한, 부작용에 대한 증가된 감수성 때문에, 노령 환자 (예를 들어, 60 내지 70세 이상)의 치료는 종종 신장 기능에 대한 주의깊은 모니터링이 수반되어야 한다. 크레아티닌 청소율 (clearance) 측정으로 신장 기능이 저하되지 않는다는 것을 입증하는 경우를 제외하고는, 메트포르민은 통상 노령의 개체, 특히 80세 이상의 개체에는 권장되지 않는다. 따라서, 메트포르민 요법이 부적격인 환자는 또한, 이로 제한됨이 없이, 노령 환자, 예를 들어 60 내지 65세 이상, 특히 80세 이상의 환자를 포함한다.
본 발명의 의미 내에서 메트포르민 요법이 부적격인 환자에 대한 특정 양태는, 예를 들어 증가된 혈청 크레아티닌 수준 (예를 들어, 해당 연령에서 정상의 상한 이상의 혈청 크레아티닌 수준, 예를 들어, 남성에서 130 - 150 μmol/l 이상 또는 1.5 mg/dl 이상 (136 μmol/l 이상), 여성에서 1.4 mg/dl 이상 (124 μmol/l 이상)) 또는 비정상적 크레아티닌 청소율 (예를 들어, 사구체 여과율 (GFR) ≤ 30 - 60 ml/min, 예를 들어 ESRD를 포함한 중등도 또는 중증도 신장 손상)로 제시되는 바와 같은, 신장 질환, 신장 기능이상, 또는 신장 기능의 부전 또는 손상 (경도 (mild), 중등도 (moderate) 및 중증도 (severe) 신장 손상 포함)을 갖는 환자를 말한다.
이와 관련하여, 상세한 예시로서, 경도의 신장 손상은 예를 들어, 50 내지 80 ml/min의 크레아티닌 청소율 (남성에서는 1.7 mg/dL 이하, 여성에서는 1.5 mg/dL 이하의 혈청 크레아틴 수준에 상응)로 제시될 수 있고; 중등도의 신장 손상은 예를 들어, 30 내지 50 ml/min의 크레아티닌 청소율 (남성에서는 1.7 mg/dL 초과 내지 3.0 mg/dL 이하, 여성에서는 1.5 mg/dL 초과 내지 2.5 mg/dL 이하의 혈청 크레아티닌 수준에 상응)로 제시될 수 있고; 중증도의 신장 손상은 예를 들어, 30 ml/min 미만의 크레아티닌 청소율 (남성에서는 3.0 mg/dL 초과, 여성에서는 2.5 mg/dL 초과의 혈청 크레아틴 수준에 상응)로 제시될 수 있다. 말기 신장 질환을 갖는 환자는 투석 (예를 들어, 혈액투석 또는 복막투석)을 필요로 한다.
기타 구체적 예시로서, 신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 손상을 갖는 환자는 사구체 여과율 (GFR, ml/min/1.73m2)에 따라 5가지 질환 단계로 나눌 수 있는 만성 신장 부전 또는 손상을 갖는 환자를 포함한다: 정상적 GFR이 90 이상이고 지속적인 알부민뇨증 또는 공지된 구조적 또는 유전적 신장 질환으로 특징지어지는 단계 1; GFR의 약한 감소 (GFR 60 내지 89)로 특징지어지는 단계 2 (경도 신장 손상을 나타냄); GFR의 중등도 감소 (GFR 30 내지 59)로 특징지어지는 단계 3 (증등도 신장 손상을 나타냄); GFR의 중증도 감소 (GFR 15 내지 30)로 특징지어지는 단계 4 (중증도 신장 손상을 나타냄); 및 확립된 신장 부전을 나타내는 투석을 필요로 하거나 GFR이 15 미만으로 특징지어지는 최종 단계 5 (말기 신장 질환, ESRD).
메트포르민에 기인한 일부 다른 불내성 (위장) 부작용 (예를 들어, 구역, 구토, 가스, 설사)은 투약 용량과 관련될 수 있으며, 따라서 메트포르민 용량이 감소되는 경우, 최소화될 수 있다. 본 발명에서 환자는, 메트포르민을 사용하지 않아야 하거나 사용할 수 없는 환자 이외에, 메트포르민이 단지 감소된 용량으로 사용될 수 있어 메트포르민 용량이, 종종 효과와 안전성/내성 사이의 절충과 같이, (예를 들어, 용량 적정을 통해) 효과, 안전성 및 내성에 기초하여 고도로 개별적으로 조절되어야 하는 많은 환자가 있다. 따라서, 메트포르민에 대한 감소된 내성, 불내성 또는 금기로 인해 감소된 용량의 메트포르민 요법을 필요로 하는 당뇨병 환자에 대해 보다 우수한 (예를 들어, 보다 효과적인) 항당뇨 요법을 제공할 필요가 있다.
메트포르민은 통상적으로 약 100 mg 내지 500 mg 또는 200 mg 내지 850 mg (1 내지 3회/일), 또는 약 300 mg 내지 1000 mg (1회 또는 2회/일)의 다양한 투여 요법(dosing regimen)을 이용하여, 약 500 mg부터 2000 mg까지 2500 mg 이하의 다양한 용량으로 투여되거나, 지연-방출 메트포르민은 약 100 mg 내지 1000 mg 또는 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg (1회 또는 2회/일) 또는 약 500 mg 내지 2000 mg (1회/1일) 용량으로 투여된다. 특정 용량(dosage strength)은 250, 500, 625, 750, 850 및 1000 mg의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다.
CD26이라고도 알려진 효소 DPP-4 (디펩티딜 펩티다제 IV)는 이의 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩타이드를 절단하는 것으로 알려진 세린 프로테아제이다. 이러한 특성 때문에, DPP-4 억제제는 펩타이드 GLP-1을 포함한 생물활성 펩타이드의 혈장 수준을 간섭하고, 당뇨병의 치료를 위한 기대되는 약물로 간주된다.
예를 들어, DPP-4 억제제 및 이의 용도, 특히 대상성 (특히 당뇨) 질환에서의 이들의 용도는 문헌 [참조: WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886, WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798, WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670, WO 2007/128721, WO 2007/128761]에 기술되어 있다.
추가의 DPP-4 억제제로서, 하기 화합물들이 언급될 수 있다:
- 구조식 A를 갖는 시타글립틴 (MK-0431)은 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이며, 또한 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민으로 불린다:
Figure pct00001
하나의 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정 무수물 또는 일수화물 형태이다. 일 부류의 이러한 양태는 시타글립틴 포스페이트 일수화물을 말한다. 시타글립틴 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 문헌 [참조: US Patent No. 6,699,871 및 WO 03/004498의 실시예 7]에 기술되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 일수화물이 문헌 [참조: WO 2005/003135 및 WO 2007/050485]에 기술되어 있다.
예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
시타글립틴의 정제 제형은 상표명 Januvia®로 시판된다. 시타글립틴/메트포르민 병용물에 대한 정제 제형은 상표명 Janumet®로 시판된다.
- 구조식 B를 갖는 빌다글립틴 (LAF-237)은 (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴이며, 또한 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘이라 불린다:
Figure pct00002
빌다글립틴은 문헌 [참조: US Patent No. 6,166,063 및 WO 00/34241의 실시예 1]에 구체적으로 기술되어 있다. 빌다글립틴의 결정 형태 및 빌다글립틴 정제 제형이 문헌 [참조: WO 2006/078593]에 기술되어 있다. 빌다글립틴은 문헌 [참조: WO 00/34241 및 WO 2005/067976]에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다. 빌다글립틴의 변형된 방출 제형이 문헌 [참조: WO 2006/135723]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
빌다글립틴에 대한 정제 제형은 상표명 Galvus®로 시판된다. 빌다글립틴/메트포르민 병용물에 대한 정제 제형은 상표명 Eucreas®로 시판된다.
- 구조식 C를 갖는 삭사글립틴 (BMS-477118)은 (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴이고, 또한 (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴이라 불린다:
Figure pct00003
삭사글립틴은 문헌 [참조: US Patent No. 6,395,767 및 WO 01/68603의 실시예 60]에 구체적으로 기술되어 있다.
하나의 양태에서, 삭사글립틴은 문헌 [참조: WO 2004/052850]에 기술되어 있는 바와 같이 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 또 다른 양태에서, 삭사글립틴은 문헌 [참조: WO 2004/052850]에 기술되어 있는 유리 염기의 일수화물 형태이다. HCl 염의 결정 형태 및 삭사글립틴의 유리 염기는 문헌 [참조: WO 2008/131149]에 기술되어 있다. 또한, 삭사글립틴을 제조하는 방법도 문헌 [참조: WO 2005/106011 및 WO 2005/115982]에 기술되어 있다. 삭사글립틴은 문헌 [참조: WO 2005/117841]에 기술되어 있는 바와 같이 정제로 제형화될 수 있다.
예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- 하기 구조식 E를 갖는 알로글립틴 (SYR-322)은 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다:
Figure pct00004
알로글립틴은 문헌 [참조: US 2005/261271, EP 1586571 및 WO 2005/095381]에 기술되어 있다. 하나의 양태에서, 알로글립틴은 문헌 [참조: WO 2007/035629]에 기술되어 있는 바와 같이 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태이다. 일 부류의 이러한 양태는 알로글립틴 벤조에이트를 말한다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체(polymorph)가 문헌 [참조: WO 2007/035372]에 기술되어 있다. 알로글립틴을 제조하는 방법이 문헌 [참조: WO 2007/112368] 및 구체적으로 문헌 [참조: WO 2007/035629]에 기술되어 있다. 알로글립틴 (즉, 이의 벤조에이트 염)은 문헌 [참조: WO 2007/033266]에 기술되어 있는 바와 같이 정제로 제형화되고 투여될 수 있다. 알로글립틴과 메트포르민 또는 피로글리타존과의 제형은 각각 문헌 [참조: WO 2008/093882 또는 WO 2009/011451]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- (2S)-1 -{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 메실레이트, 또는 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이들 화합물 및 이들의 제조방법이 문헌 [참조: WO 03/037327]에 기술되어 있다. 전자의 화합물의 메실레이트 염 및 이의 결정 다형체가 문헌 [참조: WO 2006/100181]에 기술되어 있다. 후자의 화합물의 푸마레이트 염 및 이의 결정 다형이 문헌 [참조: WO 2007/071576]에 기술되어 있다. 이들 화합물은 문헌 [참조: WO 2007/017423]에 기술되어 있는 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00005
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2005/000848]에 기술되어 있다. 또한, 이러한 화합물 (구체적으로 이의 디하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법이 문헌 [참조: WO 2008/031749, WO 2008/031750 및 WO 2008/055814]에 기술되어 있다. 이러한 화합물은 문헌 [참조: WO 2007/017423]에 기술되어 있는 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온 (고소글립틴으로도 불림) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2005/116014 및 US 7291618]에 기술되어 있다.
예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00006
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2007/148185 및 US 20070299076]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 (멜로글립틴으로도 불림) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00007
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2006/040625 및 WO 2008/001195]에 기술되어 있다. 구체적으로, 청구된 염은 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00008
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368, WO 2008/114807, WO 2008/114800 및 WO 2008/033851]에 기술되어 있다. 구체적으로, 청구된 염은 석시네이트 [참조: WO 2008/067465], 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00009
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2006/116157 및 US 2006/270701]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘 (테넬리글립틴으로도 불림) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 02/14271]에 기술되어 있다. 구체적인 염이 문헌 [참조: WO 2006/088129 및 WO 2006/118127] (특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드를 포함)에 기술되어 있다. 이러한 화합물을 사용하는 병용 요법이 문헌 [참조: WO 2006/129785]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- [(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산(두토글립틴으로도 불림) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2005/047297, WO 2008/109681 및 WO 2009/009751]에 기술되어 있다. 구체적인 염이 문헌 [참조: WO 2008/027273] (시트레이트, 타르트레이트를 포함)에 기술되어 있다. 이러한 화합물의 제형이 문헌 [참조: WO 2008/144730]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이러한 화합물 및 이의 제조방법이 문헌 [참조: WO 2005/075421, US 2008/146818 및 WO 2008/114857]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
- 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이들 화합물 및 이들의 제조방법이 각각 문헌 [참조: WO 2009/084497 및 WO 2006/068163]에 기술되어 있다. 예를 들어 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법, 제형화하는 방법 또는 사용하는 방법을 상세히 검토하기 위해서, 이들 문헌들을 참조한다.
어떠한 의문도 피하기 위해서, 상기 인용된 각각의 문헌에 대한 기술이 전부 참조로 본원에 구체적으로 인용된다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 비로소 본원 명세서에서 정의되는 DPP-4 억제제가, 특히 메트포르민 요법이 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 부적합한 환자, 예를 들어 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적격인 환자 또는 메트프로민 용량 감소가 필요한 환자에서 대사성 질환, 특히 당뇨병 (구체적으로 제2형 당뇨병) 및 이와 관련된 상태 (예: 당뇨 합병증)의 치료 및/또는 예방 (진행의 예방 또는 감속을 포함)에 특히 적합하게 하는 놀랍고 특히 유리한 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본원 명세서에서 정의되는 DPP-4 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본원 명세서에서 정의되는 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
또한, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 부재 키트 (kit-of-parts)를 포함한 고정 또는 비고정 병용물을 제공하며, 상기 병용물은 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제 및 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들어 본원에 기술된 물질을 포함한다.
또한, 본 발명은, 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들어 본원 명세서에서 정의되는 물질과 병용되는, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들어 활성 성분의 개별적, 순차적, 동시적 (simultaneous), 공존적 (concurrent) 또는 연령별 시차(chronologically staggered) 사용을 위한, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제 및 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들어 본원 명세서에서 정의된 물질을 포함한다.
또한, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 질환의 치료 및/예방이 필요한 피험자 (특히 사람 환자)에게, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제의 유효량을 1개, 2개 또는 그 이상의 다른 활성 물질, 예를 들어 본원 명세서에서 기술된 물질의 유효량과 함께, 예를 들어 활성 성분의 개별적, 순차적, 동시적, 공존적 또는 연령별 시차로 병용하여 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제는 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 당뇨병 환자에서 하기 방법 중 하나 이상에서 유용할 수 있다:
- 대사성 장애의 예방, 진행의 감속, 지연 또는 치료;
- 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 혈당, 식후 혈장 혈당 및/또는 당화된 헤모글로빈 HbA1c의 감소;
- 당뇨병의 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 장애의 예방, 진행의 감속, 지연 또는 치료;
- 체중 감소 또는 체중 증가 방지 또는 체중 감소 촉진;
- 췌장 베타 세포의 퇴행의 예방 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 자극 및/또는 회복; 및/또는
- 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방.
메트포르민 요법에 부적격인 환자에서 본 발명의 요법에 의해 수정될 수 있는 이러한 대사성 질환 또는 장애의 예는, 이로 제한됨이 없이, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 불충분한 내당성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 대사성 증후군 X, 비만, 고혈압, 만성 전신성 염증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 아테롬성동맥경화증, 내피 기능이상 및 골다공증를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은, 특히 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합하고/하거나 신장 질환, 신장 기능이상, 또는 신장 기능의 부전 또는 손상을 갖는 환자 (만성 신장 기능부전을 갖는 환자 포함)에서, 임의로 하나이상의 다른 활성 물질, 예를 들어 본원 명세서에서 기술된 물질과 병용하여, 하기의 목적 중 하나 이상을 위한 의약의 제조를 위한 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다:
- 대사성 장애 또는 질환, 예를 들어 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 내당성 (IGT), 손상된 공복 혈당 (IFG), 고혈당증, 식후고혈당증, 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 내피 기능이상, 골다공증, 만성 전신성 염증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증 및/또는 대사성 증후군의 예방, 진행의 감속, 지연 또는 치료;
- 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 혈당, 식후 혈장 혈당 및/또는 당화된 헤모글로빈 HbA1c의 감소;
- 손상된 내당성 (IGT), 손상된 공복 혈당 (IFG), 인슐린 내성 및/또는 대사성 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 감속, 지연 또는 역전;
- 당뇨병의 합병증, 예를 들어 마이크로- 및 마크로혈관 질환, 예를 들어 신장병증, 마이크로- 또는 마크로알부민뇨증, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 손상, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심장- 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 족부 궤양, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 내피 기능이상, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정한 협심증, 안정한 협심증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착, 및/또는 졸중의 예방, 위험의 감소, 진행의 감속, 지연 또는 치료;
- 체중 감소 또는 체중 증가 예방 또는 체중 감소 촉진;
- 췌장 베타 세포 퇴행 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 감속, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 자극 및/또는 회복;
- 간 지방증을 포함한 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및/또는 간 섬유증의 예방, 감속, 지연 또는 치료;
- 통상의 (경구) 항고혈당 단독- 또는 병용 요법의 일차적 또는 이차적 실패를 갖는 제2형 당뇨병의 예방, 진행의 감속, 지연 또는 치료;
- 적합한 치료 효과를 갖는데 필요한 통상의 항고혈당 투약 용량의 감소 달성;
- 통상의 항고혈당 투약과 연관된 부작용 위험의 감소;
- 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 치료 또는 예방.
또한, 본 발명의 추가 양태에 따라, 신장 질환, 신장 기능이상, 또는 신장 기능의 부전 또는 손상을 갖는 환자에서 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들어 본원 명세서에서 기술된 물질로부터 선택되는 물질과 병용하여 대사성 장애 또는 질환, 특히 당뇨병 (구체적으로 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방 (발병 또는 진행 위험 감소를 포함)하기 위한 DPP-4 억제제가 제공된다.
본 발명의 양태에서, 임의로 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 동족체, 및 인슐린 또는 인슐린 동족체로부터 선택되는 1개 또는 2개의 통상의 항고혈당제와의 (부가적 또는 초기) 병용으로, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제로의 치료로 처리될 수 있는 본원 명세서에서 기술되는 바와 같은 환자는, 이로 제한됨이 없이, 약물 투약을 받은 적이 없는 환자 및 통상의 항당뇨 요법에도 불구하고 부적합한 혈당 조절 (예: 1차적 또는 2차적 약물 실패)을 갖는 환자, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 또는 GLP-1 동족체, 및 인슐린 또는 인슐린 동족체로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 통상의 항고혈당제로의 투약에도 불구하고 (예를 들어, 적용가능한 경우, 상기 항고혈당제의 최대 허용 경구 용량을 사용한 요법에도 불구하고) (예를 들어, 설포닐우레아, 피오글리타존 또는 (기본) 인슐린으로의 단독-요법 또는 설포닐우레아/피오글리타존, 설포닐우레아/(기본) 인슐린 또는 피오글리타존/(기본) 인슐린 병용물로의 이중 병용 요법에도 불구하고) 부적합한 혈당 조절을 갖는 환자를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, (메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해) 메트포르민 요법이 부적합한 제2형 당뇨병 환자의 (제1선) 요법에 사용하기 위한, 임의로 설포닐우레아, 티아졸리딘디온 (예: 피오글리타존), 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 동족체, 및 인슐린 및 인슐린 동족체로부터 선택되는 하나 이상의 통상의 항고혈당제와 병용되는, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, (메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해) 메트포르민 요법이 부적합하고 상기한 통상의 항고혈당제(들)에 의해 부적당하게 조절되는 제2형 당뇨병 환자의 (제2선 및 제3선) 요법에 사용하기 위한, 임의로 설포닐우레아, 티아졸리딘디온 (예: 피오글리타존), 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 동족체, 및 인슐린 및 인슐린 동족체로부터 선택되는 하나 이상의 통상의 항고혈당제와 병용되는, 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명에 따라 메트포르민 요법이 (메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해) 부적합한 제2형 당뇨병 환자 (특히, 과체중 환자)에서 사용하기 위한 피로글리타존과 병용되는 본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제가 제공된다.
본 발명의 다른 양상은 상기 기술 및 하기 기술로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는, 이로 제한됨이 없이, 상술되고 후술되는 모든 DPP-4 억제제, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 부적당한 혈당 조절을 갖는 환자에서 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 DPP-4 억제제와 관련된다.
본 발명의 또 다른 특정 양태는 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자 (특히, 신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 손상을 갖는 환자)에서 대사성 질환 (특히, 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제와 관련되며, 상기 DPP-4 억제제는 정상적 신장 기능을 갖는 환자에 비해 감소된 용량 수준 또는, 유리하게는, 동일한 용량 수준으로 투여되어, 예를 들어 상기 DPP-4 억제제가 손상된 신장 기능 때문에 감소된 투여 조절을 필요로 하지 않는 것으로 특징지어진다.
본 발명의 특정 양태는 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기, 예를 들어 상기에서 또는 하기에서 정의되는 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적격인 환자에서 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 DPP-4 억제제와 관련된다.
본 발명에서, 본 발명에 따른 요법과 관련되는 특정 서브그룹의 환자는 (특히, 중등도, 중증도 또는 말기의) 만성 신장 부전 또는 손상을 갖는 환자와 관련된다.
신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 손상을 갖는 환자는, 특히 개별 약물의 특징 및 특성 (예: 약동학, 약력학, 대사, 제거 경로) 및 신장 손상에 대한 환자의 등급을 기초로 하는, 투약 및 투여 요법의 적합한 선택에 대한 조심스러운 평가를 필요로 한다.
(특히, 손상된 신장 기능을 갖는 환자를 위한) 본 발명의 목적을 위해 제안될 수 있는 DPP-4 억제제는, 활성 대사물이 바람직하게는 비교적 광범위한 (예를 들어, 약 100 배 초과) 치료 윈도우(therapeutic window)를 갖고/갖거나 특히 간 대사 또는 담즙 배설을 통해 대부분 제거되는 경구 DPP-4 억제제일 수 있다.
구체적으로, (특히, 손상된 신장 기능을 갖는 환자를 위한) 본 발명의 목적상 특히 적합한 DPP-4 억제제는, 비교적 광범위한 (예를 들어, 약 100 배 초과) 치료 윈도우를 갖고/갖거나 (바람직하게는 치료적 경구 용량 수준에서) 하기의 약동학적 특성 중 하나 이상을 수행하는 경구 투여되는 DPP-4 억제제일 수 있다:
- DPP-4 억제제가 간을 통해 실질적으로 또는 대부분 (예를 들어, 투여된 경구 용량의 80% 초과 또는 심지어 90% 초과) 배설되고/되거나, 신장 배설이 실질적이지 않은 또는 단지 부차적인 (minor) (예를 들어, 방사선표지 탄소 (14C) 물질 경구 용량의 후속 제거에 의해 측정되는, 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만) 경로를 나타낸다;
- DPP-4 억제제가 대체로 모 약물로서 변화되지 않고 (예를 들어, 방사선표지 탄소 (14C) 물질의 경구 투여 후 소변 및 대변에 70% 초과, 또는 80% 초과 또는, 바람직하게는 90% 초과로) 배설되고/되거나, 대사를 통해 비-실질적 또는 단지 부차적인 정도로 (예를 들어, 30% 미만, 20% 미만 또는, 바람직하게는 10% 미만) 제거된다;
- DPP-4 억제제의 (주요) 대사물(들)이 약리학적으로 불활성이다. 이러한 주요 대사물은 표적 효소 DPP-4에 결합하지 않거나 이의 활성을 억제하지 않으며, 임의로, 모 화합물에 비해 (예를 들어, 20시간 이하 또는 바람직하게는 약 16시간 이하, 예를 들어 15.9시간의 최종 반감기로) 신속히 제거된다.
하나의 양태에서, 3-아미노-피페리딘-1-일 치환체를 갖는 DPP-4 억제제의 (약리학적으로 불활성일 수 있는) (주요) 대사물은 3-아미노-피페리딘-1-일 잔기의 아미노 그룹이 하이드록시 그룹으로 대체되어 3-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기를 형성하는 유도체이다.
본 발명의 목적상 유리할 수 있는 DPP-4 억제제에 대한 추가의 특성은 하기 중의 하나 이상일 수 있다: 치료 경구 용량 수준으로 처리한 지 제2일과 제5일 사이에 (예를 들어, 정상 상태 혈장 수준 (정상 상태 혈장 농도의 90% 초과)에 도달하는) 정상 상태로의 신속한 도달, (예를 들어, 치료 경구 용량 수준으로 1.4 이하의 평균 축적비 RA , AUC를 갖는) 적은 누적, 및/또는 바람직하게는 1일 1회 사용시, (예를 들어, 치료 경구 용량 수준에서 거의 완전한 (90% 초과) DPP-4 억제, 치료 경구 약물 용량의 1일 1회 섭취 후 24시간 간격으로 80% 초과 억제로) DPP-4 억제에 대한 장기간-지속 효과의 보유, 치료 용량 수준에서 (이미 치료 1일에) 80% 이상의 2h 식후 혈당 이탈 (blood glucose excursion)의 상당한 감소, 및 투여 용량의 1% 이하이고 정상 상태에서 약 3 내지 6% 이하로 증가하는, 제1일에 소변 중에 배설되는 변화되지 않은 모 화합물의 누적량.
따라서, 본 발명은 또한 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자, 더욱 특히 신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 손상을 갖는 환자에서 대사성 질환 (특히, 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제와 관련되며, 상기 DPP-4 억제제는 신장을 통해 실질적이지 않은 또는 단지 부차적인 정도로 (예를 들어, 방사선표지 탄소 (14C) 물질 경구 용량의 후속 제거에 의해 측정시, 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만) 배설되는 것으로 특징지어진다.
또한, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자, 특히, 신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 손상을 갖는 환자에서 대사성 질환 (특히, 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제와 관련되며, 상기 DPP-4 억제제는 (예를 들어, 방사선표지 탄소 (14C) 물질 경구 용량의 후속 제거에 의해 측정시) 실질적으로 또는 대체로 간을 통해 배설되는 것으로 특징지어진다.
또한, 본 발명은 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자, 특히, 신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 손상을 갖는 환자에서 대사성 질환 (특히, 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제와 관련되며,
상기 DPP-4 억제제는 대체로 (예를 들어, 방사선표지 탄소 (14C) 물질의 경구 투여 후 소변 및 대변에 평균 70% 초과, 또는 80% 초과 또는, 바람직하게는 90% 초과로) 모 약물로서 변화되지 않고 배설되고/되거나,
상기 DPP-4 억제제는 대사를 통해 비-실질적 또는 단지 부차적인 정도로 제거되고/되거나,
약리학적으로 비활성이거나 비교적 광범위한 치료 윈도우를 갖는 것으로 특징지어진다.
제1 양태 (양태 A)에서, 본 발명과 관련된 DPP-4 억제제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 DPP-4 억제제이다:
[화학식 I]
Figure pct00010
[화학식 II]
Figure pct00011
[화학식 III]
Figure pct00012
[화학식 IV]
Figure pct00013
상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸, 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고,
R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.
제2 양태(양태 B)에서, 본 발명과 관련된 DPP-4 억제제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 DPP-4 억제제이다:
시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,
(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,
5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,
[(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,
(2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴, 및
6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온.
제1 양태 (양태 A)와 관련하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 하기 화합물 중 임의의 화합물 또는 전체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2004/018468, 실시예 2(142)):
Figure pct00014
ㆍ 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2004/018468, 실시예 2(252)):
Figure pct00015
ㆍ 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2004/018468, 실시예 2(80)):
Figure pct00016
ㆍ 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (비교: WO 2004/050658, 실시예 136):
Figure pct00017
ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴 (비교: WO 2006/029769, 실시예 2(1)):
Figure pct00018
ㆍ 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2005/085246, 실시예 1 (30)):
Figure pct00019
ㆍ 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2005/085246, 실시예 1 (39)):
Figure pct00020
ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴 (비교: WO 2006/029769, 실시예 2(4)):
Figure pct00021
ㆍ 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2005/085246, 실시예 1 (52)):
Figure pct00022
ㆍ 1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2005/085246, 실시예 1 (81)):
Figure pct00023
＊ 1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2005/085246,실시예 1 (82)):
Figure pct00024
ㆍ 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (비교: WO 2005/085246, 실시예 1 (83)):
Figure pct00025
이들 DPP-4 억제제는, 우수한 효능 및 장기간-지속 효과를 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일과 조합하거나 다른 약제학적 활성 물질과 병용시 예상치못한 치료 이점 또는 개선을 제공하므로, 구조적으로 비교할 수 있는 DPP-4 억제제와 구별된다. 이들의 제조는 상술된 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 양태 A의 상술된 DPP-4 억제제 중 더욱 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기 (또한, BI 1356으로도 알려짐)이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명에 따라, 상술 및 후술된 활성 화합물 (DPP-4 억제제 포함)의 정의는 또한 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 수화물, 용매화물 및 다형태를 포함한다. 이의 염, 수화물 및 다형태와 관련하여, 특히 본원 명세서에서 언급되는 문헌들을 참조한다.
양태 A와 관련하여, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제의 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제는 문헌에 기술되어 있는 바와 같은 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 I의 퓨린 유도체는 문헌 [참조: WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 또는 WO 2006/048427, 이의 기술이 본원에 인용된다]에 기술되어 있다. 화학식 II의 퓨린 유도체는 문헌 [참조: WO 2004/050658 또는 WO 2005/110999, 이의 기술이 본원에 인용된다]에 기술되어 있는 바와 같이 수득될 수 있다. 화학식 III 및 IV의 퓨린 유도체는 문헌 [참조: WO 2006/068163, WO 2007/071738 또는 WO 2008/017670, 이의 기술이 본원에 인용된다]에 기술되어 있는 바와 같이 수득될 수 있다. 구체적으로 상술된 DPP-4 억제제의 제조가 이들과 관련하여 언급된 공개문에 기술되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형 결정의 변형 및 제형은 각각 문헌 [참조: WO 2007/128721 및 WO 2007/128724, 이의 기술이 전부 본원에 인용된다]에 기술되어 있다. 메트포르민 또는 다른 병용물 파트너를 갖는 특정 DPP-4 억제제의 제형이 문헌 [참조: PCT/EP2009053978, 이의 기술이 전부 본원에 인용된다]에 기술되어 있다. BI 1356/메트포르민의 이중 병용물에 대한 전형적인 투여 함량은 2.5/500 mg, 2.5/850 mg 및 2.5/1000 mg이다.
양태 B와 관련하여, 양태 B의 DPP-4 억제제의 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문헌, 특히 본원에서 인용되는 문헌 및 공개된 특허 문헌에 기술되어 있다.
온혈 척추동물, 특히 사람에서의 약제학적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 통상 각각의 경우 1일당 1 내지 4회씩 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 내지 15 mg/kg의 용량으로 사용된다. 이러한 목적상, 임의로 다른 활성 물질과 병용되는, 화합물은 하나 이상의 불활성의 통상의 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 마이크로결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질, 예를 들어 경 지방 (hard fat) 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 통상의 생약 제제, 예를 들어 단순 또는 제피 정제, 캡슐, 산제, 현탁제 또는 좌제에 혼입될 수 있다.
본원 명세서에서 정의되는 바와 같은 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당해 기술분야에서 기술되는 바와 같은 약제학적으로 허용되는 제형화 부형제를 사용하여 당업자에 의해 제조된다. 이러한 부형제의 예는, 이로 제한됨이 없이, 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함한다.
양태 A에 따른 화합물에 대해 적합한 희석제의 예는 셀룰로즈 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 만니톨, 예비젤라틴화된 전분 또는 크실리톨을 포함한다. 이러한 희석제 중, 만니톨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 예비젤라틴화된 전분이 강조될 수 있다.
양태 A에 따른 화합물에 대해 적합한 윤활제의 예는 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 이들 윤활제 중 마그네슘 스테아레이트가 강조될 수 있다.
양태 A에 따른 화합물에 대해 적합한 결합제의 예는 코포비돈 (비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 예비젤라틴화된 전분, 또는 저치환 하이드록시프로필셀룰로즈 (L-HPC)를 포함한다. 이들 결합제 중 코포비돈 및 예비젤라틴화된 전분이 강조될 수 있다.
양태 A에 따른 화합물에 대해 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다. 이들 붕해제 중 옥수수 전분이 강조될 수 있다.
본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제의 약제학적 제형을 제조하는데 적합한 방법은 다음과 같다:
ㆍ 분말 혼합물 중의 활성 물질을 적합한 타정화 부형제와 함께 직접적 타정;
ㆍ 적합한 부형제와의 과립화 및 적합한 부형제와의 후속적 혼합 및 후속적 타정 및 필름 코팅; 또는
ㆍ 분말 혼합물 또는 과립의 캡슐로의 패킹.
적합한 과립화 방법은 다음과 같다:
ㆍ 강력 혼합기에서의 습윤 과립화 후 유도층 건조;
ㆍ 원-포트 과립화;
ㆍ 유동층 과립화; 또는
ㆍ 적합한 부형제와 함께 (예를 들어, 롤러 압축에 의한) 건식 과립화 및 후속적인 타정 또는 캡슐로의 패킹.
본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제의 예시적 조성물은 제1 희석제 만니톨, 추가의 결합 특성을 갖는 제2 희석제로서의 예비젤라틴화된 전분, 결합제 코포비돈, 붕해제 옥수수 전분, 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 코포비돈 및/또는 옥수수 전분은 선택적일 수 있다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 투약 형태, 제형화 및 투여를 상세히 검토하기 위해서, 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문헌, 특히 본원에서 인용되는 문헌 및 공개된 특허 문헌을 참조한다.
제1 양태 (양태 A)와 관련하여, 양태 A에서 기술된 DPP-4 억제제에 대해 통상적으로 필요한 용량은 각각의 경우 1일당 1 내지 4회씩 정맥내 투여시 0.1 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 0.25 mg 내지 5 mg이고, 경구 투여시 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 50 mg 또는 0.5 mg 내지 10 mg, 더욱 바람직하게는 2.5 mg 내지 10 mg 또는 1 mg 내지 5 mg이다. 따라서, 예를 들어 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 용량은 경구 투여시 0.5 mg 내지 10 mg/환자/일, 바람직하게는 2.5 mg 내지 10 mg 또는 1 mg 내지 5 mg/환자/일이다.
양태 A에서 기술된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 투약 형태는 0.1 내지 100 mg의 투약 범위로 활성 성분을 함유한다. 따라서, 예를 들어 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 구체적 용량은 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg이다.
제2 양태 (양태 B)와 관련하여, 예를 들어 약 70 kg 체중의 포유동물, 예를 들어 사람에게 투여될 양태 B에서 전술된 DPP-4 억제제의 용량은 일반적으로 1일당 1인당 활성 잔기 약 0.5 내지 약 350 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 250 mg, 바람직하게는 20 내지 200 mg, 보다 바람직하게는 20 내지 100 mg, 또는 1일당 1인당 약 0.5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 2.5 내지 10 mg이고, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량으로 나뉠 수 있다. 단일 용량은, 예를 들어 DPP-4 억제제 활성 잔기 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200 mg을 포함한다.
DPP-4 억제제 시타글립틴의 용량은 통상 활성 잔기 25 내지 200 mg이다. 시타글립틴에 대한 권장 용량은 1일 1회씩 활성 잔기 (유리 염기 무수물)에 대해 계산된 100 mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물 (활성 잔기)의 단위 용량은 25, 50, 75, 100, 150 및 200 mg이다. (예를 들어, 정제 당) 시타글립틴의 구체적인 단위 용량은 25, 50 및 100 mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물에 대한 시타글립틴 포스페이트 일수화물의 상당량, 즉 각각 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75, 및 257 mg이 약제학적 조성물에 사용된다. 25 및 50 mg 시타글립틴의 조절된 용량이 신부전을 갖는 환자에게 사용된다. 시타글립틴/메트포르민의 이중 병용물에 대한 통상의 용량은 50/500 mg 및 50/1000 mg이다.
DPP-4 억제제 빌다글립틴의 용량 범위는 1일당 10 내지 150 mg, 특히 25 내지 150 mg, 25 내지 100 mg 또는 25 내지 50 mg 또는 50 내지 100 mg이다. 1일 경구 용량에 대한 구체적 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150 mg이다. 더욱 구체적인 양상에서, 빌다글립틴의 1일 투여는 25 내지 150 mg, 또는 50 내지 100 mg일 수 있다. 또 다른 구체 양상에서, 빌다글립틴의 1일 투여는 50 또는 100 mg일 수 있다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회일 수 있다. 특정 용량은 빌다글립틴 50 mg 또는 100 mg이다. 빌다글립틴/메트포르민의 이중 병용물에 대한 통상의 용량은 50/850 mg 및 50/1000 mg이다.
알로글립틴은 (각각의 경우에서 알로글립틴의 유리 염기 형태의 분자량에 기초하여) 환자에게 알로글립틴 5 mg/일 내지 250 mg/일, 임의로 10 mg 내지 200 mg, 임의로 10 mg 내지 150 mg, 및 임의로 10 mg 내지 100 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 사용될 수 있는 구체적인 용량은, 이로 제한됨이 없이, 1일당 알로글립틴 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 및 100 mg을 포함한다. 알로글립틴은 유리 염기 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.
삭사글립틴은 2.5 mg/일 내지 100 mg/일의, 임의로 2.5 mg 내지 50 mg의 1일 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 구체적인 용량은, 이로 제한됨이 없이, 1일당 삭사글립틴 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg 및 100 mg을 포함한다. 삭사글립틴/메트포르민의 이중 병용물에 대한 통상의 용량은 2.5/500 mg 및 2.5/1000 mg이다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 특정 양태는 저용량 수준, 예를 들어 1일당 환자 당 100 mg 미만 또는 70 mg 미만의 용량 수준, 바람직하게는 50 mg 미만, 보다 바람직하게는 30 mg 미만 또는 20 mg 미만, 더욱 바람직하게는 1일당 환자당 1 mg 내지 10 mg (필요한 경우, 동일 크기일 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량, 특히 1개 또는 2개의 단일 용량으로 나뉨), 특히 1 mg 내지 5 mg (더욱 특히, 5 mg)으로, 선택적으로, 경구로 1일 1회씩, 더욱 바람직하게는 1일 중 언제나, 식품과 함께 또는 식품 없이 투여되는, 치료학적으로 유효한 경구 투여되는 DPP-4 억제제를 말한다.
본 발명에서 강조될 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (또한, BI 1356으로도 알려짐)이다. BI 1356은 작용 24시간 동안 높은 효능 및 광범위한 치료 윈도우를 나타낸다. 12일 동안 1일 1회씩 BI 1356을 1, 2.5, 5 또는 10 mg의 다수 경구 용량이 투약된 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서, BI 1356은 유리한 약력학 및 약동학 프로파일 (하기 표 1 참조)을 나타내고, 신속한 정상 상태 도달 (예를 들어, 모든 투약 그룹에서 처리 제2일과 제5일 사이에 정상 상태 혈장 수준 (제13일에 투약전 혈장 농도의 90% 초과)에 도달), (예를 들어, 1 mg 이상의 용량으로 1.4 이하의 평균 축적비 RA , AUC를 갖는) 적은 축적, (예를 들어, 5 mg 및 10 mg 용량 수준에서 거의 완전한 (90% 초과) DPP-4 억제, 즉 정상 상태에서 각각 92.3 및 97.3% 억제, 및 약물 투약 후 24시간 간격에 걸쳐 80% 초과의 억제를 갖는) DPP-4 억제에 대한 장기간-지속 효과, 및 2.5 mg 이상 용량에서 (이미 1일에) 80% 이상의 2h 식후 혈당 이탈 (excursion)의 상당한 감소를 갖고, 1일에 소변으로 배설되는 변화되지 않는 모 화합물의 축적량이 투여된 용량의 1% 이하이고 12일에 약 3 내지 6% 이하로 증가한다 (신장 제거율 CLR , ss는 투여된 경구 용량에 대해 약 14 내지 약 70 mL/min이고, 예를 들어 5 mg 용량에 대해 신장 제거율은 약 70 ml/min이다). 제2형 당뇨병을 갖는 환자에서, BI 1356은 위약-유사 안전성 및 내성을 나타낸다. 약 5 mg 이상의 저용량으로, BI 1356은 진정한 1일 1회 경구 약물로서 작용하고 DPP-4 억제에 있어 완전한 24시간 지속을 갖는다. 치료 경구 용량 수준에서, BI 1356은 대부분 간을 통해 배설되고 단지 소량 (투여된 경구 용량의 약 7% 미만)이 신장을 통해 배설된다. BI 1356은 주로 담즙을 통해 변화되지 않고 배설된다. 신장을 통해 제거되는 BI 1356의 분획은 시간이 경과함에 따라 증가하는 용량으로 단지 매우 약하게 증가하므로, 환자의 신장 기능에 기초하여 BI 1356의 용량을 변형할 필요가 없을 듯하다. BI 1356의 낮은 축적 포텐셜 (accumulation potential) 및 광범위한 안정역(safety margin)과 함께 비-신장 제거는 신부전 및 당뇨병성 신장병증의 높은 유병률을 갖는 환자군에서 상당히 유리할 수 있다.
Figure pct00026
* 평균 (median) 및 범위 [min-max]
NC: 대부분의 값이 정량 하한 이하로 계산되지 않음
상이한 대사 기능 장애가 종종 동시에 발생하기 때문에, 아주 종종 다수의 상이한 활성 요소를 또 다른 활성 요소와 배합하는 것이 지시된다. 따라서, 진단된 기능 장애에 따라, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 대해 통상적인 활성 물질, 예를 들어 다른 항당뇨 물질로부터 선택되는 하나 이상의 활성 물질, 특히 혈당 수준 또는 혈액 중 지질 수준을 낮추거나 혈액 중 HDL 수준을 높이거나 혈압을 낮추거나 아테롬성동맥경화증 또는 비만의 치료시 처방되는 활성 물질과 병용되는 경우, 개선된 치료 결과가 얻어질 수 있다.
또한, - 단독-요법에서의 사용 이외에 - 상술된 DPP-4 억제제는 개선된 치료 결과가 얻어질 수 있는 다른 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료는 물질들의 자유 병용물로서 또는 고정된 병용물의 형태로, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 투여될 수 있다. 이에 필요한 병용물 파트너(들)의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 시판되거나 통상의 방법을 이용하여 당업자에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 시판될 수 있는 활성 물질은 선행 기술의 다수 장소, 예를 들어 매년 발행되는 약물 리스트인 제약 산업 연방 협회의 "Rote Liste ®"에 기술되거나, "Physicians' Desk Reference"로 알려진 처약 약물에 관한 제조자 정보의 매년 개정되는 편찬물에 기술되어 있다.
항당뇨 병용물 파트너의 예는 설포닐 우레아, 예를 들어 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들어 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들어 메타글리다제; PPAR-감마 효능제, 예를 들어 Gl 262570; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들어 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르, AVE0897 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제; AMPK-활성화제, 예를 들어 AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제 (ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트란스퍼라제 (DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 효능제, 예를 들어 SMT3-수용체-효능제 및 GPR119; 11β-HSD-억제제; FGF19 효능제 또는 동족체; 알파-글리코시다제 차단제, 예를 들어 아카르보즈, 보글리보즈 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 동족체, 예를 들어 사람 인슐린, 인슐린 리스프로 (lispro), 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐리나스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르긴; 위 억제 펩타이드 (GIP); 프람린티드, 다발린티드; 아밀린 및 아밀린 동족체 또는 GLP-1 및 GLP-1 동족체, 예를 들어 엑센딘-4, 예를 들어 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, AVE-0010, LY-2428757, LY-2189265, 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들어 KGT-1251; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제 (예: 트로두스퀘민); 글루코즈-6-포스파타제의 억제제; 프럭토즈-1,6-비포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제 (PEPCK) 억제제; 피루베이트 디하이드로게나제키나제 (PDK) 억제제; 티로신-키나제의 억제제 (50 mg 내지 600 mg), 예를 들어 PDGF-수용체-키나제 (참조: EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, 및 WO 2006/041976); 글루코키나제 활성화제를 포함하는 글루코키나제/조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인-함유 이노시톨 5-포스파타제 제2형 (SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들어 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 효능제, 예를 들어 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도즈 리덕타제 억제제, 예를 들어 AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809, 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진, 세르글리플로진, 아티글리플로진, 라르나글리플로진 또는 카나글리플로진 (또는 WO 2009/035969로부터의 화학식 I-S 또는 I-K의 화합물); KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 효능제 (브로모크립틴 메실레이트 [Cycloset]); 및 기타 DPP IV 억제제이다.
파트너 약물 피오글리타존의 용량은 통상 1일 1회씩 약 1 내지 10 mg, 15 mg, 30 mg, 또는 45 mg이다.
로시글리타존은 통상 1일 1회씩 (또는 2회로 분할) 4 내지 8 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 2, 4 및 8 mg이다).
글리벤클라미드 (글리부라이드)는 통상 1일 1회씩 (또는 2회로 분할) 2.5 - 5 mg 내지 20 mg의 용량으로 투여되거나 (전형적인 용량은 1.25, 2.5 및 5 mg이다), 미분화된 글리벤클라미드는 1일 1회씩 (또는 2회로 분할) 0.75 - 3 내지 12 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 1.5, 3, 4.5 및 6 mg이다).
글리피지드는 통상 1일 1회씩 (또는 2회로 분할) 2.5 내지 10 - 20 mg (40 mg 이하)의 용량으로 투여되거나 (전형적인 용량은 5 및 10 mg이다), 연장-방출 글리피지드는 1일 1회씩 5 내지 10 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 2.5, 5 및 10 mg이다).
글리메피리드는 통상 1일 1회씩 1 - 2 내지 4 mg (8 mg 이하)의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 1, 2 및 4 mg이다).
글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상 1일 1회씩 1.25/250 내지 1일 2회씩 10/1000 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 1.25/250, 2.5/500 및 5/500 mg이다).
글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상 1일 2회씩 2.5/250 내지 10/1000 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 2.5/250, 2.5/500 및 5/500 mg이다).
글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상 1일 2회씩 1/250 내지 4/1000 mg의 용량으로 투여된다.
로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상 1일 1회씩 또는 2회씩 4/1 내지 1일 2회씩 4/2 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4 mg이다).
피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상 1일 1회씩 30/2 내지 30/4 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 30/4 및 45/4 mg이다).
로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상 1일 2회씩 1/500 내지 4/1000 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000 mg이다).
피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상 1일 1회씩 또는 2회씩 15/500 내지 1일 3회씩 15/850 mg의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 15/500 및 15/850 mg이다).
비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진 나테글리니드는 통상 식사와 함께 60 내지 120 mg (360 mg/일 이하)의 용량으로 투여되고 (전형적인 용량은 60 및 120 mg이고); 레파글리니드는 통상 식사와 함께 0.5 내지 4 mg (16 mg/일 이하)의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 0.5, 1 및 2 mg이다). 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500 및 2/850 mg의 용량으로 입수가능하다.
아카르보즈는 통상 식사와 함께 25 내지 100 mg (300 mg/일 이하)의 용량으로 투여되고, 전형적인 용량은 25, 50 및 100 mg이다. 미글리톨은 통상 25 내지 100 mg (300 mg/일 이하)의 용량으로 투여된다 (전형적인 용량은 25, 50 및 100 mg이다).
모노- 또는 이중 또는 삼중 (부가적 또는 초기) 병용 요법에 통상적으로 사용되는 전형적인 항당뇨제 및 항고혈당제는, 이로 제한됨이 없이, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 동족체, 및 인슐린 및 인슐린 동족체, 예를 들어 예시로서 본원 명세서에 기술된 제제 (이의 병용물 포함)를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적 상, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제와 병용 사용하기 위한 특정 항당뇨 파트너 약물은, 이로 제한됨이 없이, 특히 중등도 신장 손상을 갖는 환자를 위한, 글리벤클라미드 (감소 용량), 글리메피리드 (감소 용량), 글리퀴돈 (감소 용량), 글리피지드, 레파글리니드, 아카르보즈, 미글리톨, 로시글리타존 및 피오글리타존; 및 특히 중증도 신장 손상을 갖는 환자를 위한, 레파글리니드 (감소 용량), 피오글리타존 및 인슐린 및 인슐린 동족체를 포함할 수 있다.
혈중 지질 수준을 저하시키는 병용물 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들어 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 리브레이트, 예를 들어 벤자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들어 아시피목스; PPAR-알파 효능제; PPAR-델타 효능제; 아실-조효소 A: 콜레스테롤아실트란스페라제 (ACAT; EC 2.3.1.26)의 억제제, 예를 들어 아바시미브; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 전달자의 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들어 D4F, 복귀 (reverse) D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들어 토르세트라피브, JTT-705 (달세트라피브) 또는 WO 2007/005572로부터의 화합물 (아나세트라피브); LDL 수용체 조절제; 및 ApoB1OO 안티센스 RNA이다.
파트너 약물 아토르바스타틴의 용량은 통상 1일 1회씩 1 mg 내지 40 mg 또는 10 mg 내지 80 mg이다.
전형적인 지질-저하 파트너 약물은, 이로 제한됨이 없이, 스타틴 (예: 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 로수바스타틴), 에제티미브 피브레이트 (예: 페노피브레이트 또는 겜피브로질), CETP 억제제, 담즙산 격리제 (sequestrant) (예: 콜레스티라민 또는 콜레세벨람), 및 니코틴산 또는 니코틴산 유도체 (또한 혈중 HDL 수준을 증가시킴), 및 이의 병용물 (예: 스타틴/에제티미브 또는 스타틴/피브레이트 병용물)을 포함할 수 있다. 특히 중등도 또는 중증도 신장 손상을 갖는 환자를 위한 전형적인 지질 저하 약물은, 이로 제한됨이 없이, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 겜피브로질, 에제테미브 및 페노피브레이트, 및 이의 병용물 (예: 아토르바스타틴/에제티미브; 플루바스타틴/에제티미브; 스타틴/페노비프레이트 또는 플루바스타틴/겜피브로질, 각각 임의로 에제티미브 포함; 병용물)을 포함할 수 있다. 특히 ESRD를 갖는 환자를 위한 전형적인 지질 저하제는, 이로 제한됨이 없이, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 겜피브로질 및 에제티미브, 및 이의 병용물 (예: 아토르바스타틴/에제티미브 또는 플루바스타틴/에제티미브 병용물)을 포함할 수 있다.
혈압을 저하시키는 병용물 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들어 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜롤; 이뇨제, 예를 들어 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드, 프로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로놀락톤, 에플레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들어 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 및 안기오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 예를 들어 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 및 에프로사르탄이다.
파트너 약물 텔미사르탄의 용량은 통상 1일 20 mg 내지 320 mg 또는 40 mg 내지 160 mg이다.
전형적인 혈압 저하 파트너 약물은, 이로 제한됨이 없이, ACE 억제제 (ACEi) (예: 라미프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴 또는 모엑시프릴), ARB (예: 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 또는 에프로사르탄), 칼슘 채널 차단제 (CCB) (예: 비-디하이드로피리딘 CCB, 예를 들어 딜티아젬 또는 베라파밀, 또는 디하이드로피리딘 CCB, 예를 들어 암로디핀, 펠로디핀, 니솔디핀 또는 니페디핀), 티아지드형 이뇨제 (예: 하이드로클로로티아지드 또는 클로르티알리돈), 알파 차단제, 및 베타 차단제 (예: 아테놀롤, 카르베딜올 또는 메토프롤롤), 및 이의 병용물 (예: ACEi/ARB, ACEi/베타 차단제, ARB/베타 차단제, ACEi/이뇨제, ARB/이뇨제, ACEi/CCB 또는 ARB/CCB 병용물)을 포함할 수 있다.
혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용물 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 전단 단백질 (CETP) 억제제; 내피세포 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 효능제; PPAR-델타 효능제; LXR알파/베타 조절제, 및 아포리포단백질 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.
비만 치료를 위한 병용물 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴 (오를리스타트), 세틸리스타트; 알리짐; 덱스펜플루라민; 악소킨; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들어 CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 효능제; NPY5 및 NPY2 길항제; 베타3-AR 효능제, 예를 들어 SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 효능제, 예를 들어 APD 356 (로르카세린); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 디사투라제 (SCD1) 억제제; 지방산 신타제 (FAS) 억제제; CCK 수용체 효능제; 렐린 (Ghrelin) 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 효능제; 및 테소펜신; 및 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테라민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.
아테롬성동맥경화증의 치료를 위한 병용물 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제의 억제제 (50 mg 내지 600 mg), 예를 들어 PDGF-수용체-키나제 [참조: EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, 및 WO 2006/041976]; oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 밀라노; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.
신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 부전을 갖는 환자에서 본원 명세서에 기술된 약물의 사용을 위해, 일부의 경우 - 개별 약물에 따라 (예: 이의 약동학, 약력학, 대사, 제거 경로) 및 신장 손상의 환자 등급에 따라 - 환자의 손상된 신장 기능을 위한 이의 용량을 조절 또는 감소시킬 필요가 있을 수 있다.
본 발명은 본원 명세서에 기술된 특정 양태에 의해 이의 범위가 제한되지 않는다. 본원 명세서에 기술된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 본 발명의 기술로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형을 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함시키고자 한다.
본원 명세서에 기술된 모든 특허원은 전부 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점이 하기 실시예로부터 명백할 것이다. 하기 실시예는 본 발명은 제한함이 없이 예시로서 본 발명의 본질을 설명하고자 하는 것이다.
실시예
본 발명의 목적상 본 발명에 따른 DPP-4 억제제의 이용은 임상 시험을 이용하여 시험될 수 있다:
예를 들어, 무작위 이중-맹검 평행 그룹 시험에서, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제 (예: 1일 1회씩 경구 투여되는 BI 1356 5 mg)의 안전성 및 효능을 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법에 부적격인 제2형 당뇨병 및 불충분한 혈당 조절 (예: HbA1c 7% 내지 10%)을 갖는 환자에서 18주의 처리 기간 (위약) 후, 34주 이중-맹검 연장 기간 (글리메피리드로 교대된 위약)에 걸쳐 비교하였다.
메트포르민에 대해 부적격인 환자는
라벨, 예를 들어
(예를 들어, 국소 승인된 메트포르민의 생성물 정보에 의해 구체화되는 바와 같은) 신장 질환 또는 신장 기능이상, 조사자의 임상적 판단에 의한 탈수증, 불안정 또는 급성 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 대사성 산증 (환자 내력 중 존재하는 상태), 유전적 갈락토즈 불내성에 따른 메트포르민 요법에 대한 금기;
또는 메트포르민에 기인된 입증된 견딜 수 없는 부작용, 예를 들어
구역, 구토, 설사, 장 가스, 중증도 복부 불편감을 정의된다.
이러한 조사에서, 이러한 환자군에서의 본 발명에 따른 DPP-4 억제제의 효능은, 설포닐우레아 약물 (글리메피리드)과 비교하여, 18주의 보다 짧은 기간에 걸쳐 조사되고, 안전성/내성은 최대 52주 동안의 보다 긴 기간에 걸쳐 조사된다.
처리의 성공 여부는, 초기의 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교하여, HbA1c 값을 측정함으로써 시험된다. 초기의 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교된 HbA1c 값의 유의한 변화는 처리에 대한 DPP-4 억제제의 효능을 입증한다. 처리의 성공 여부는 초기의 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교하여 공복 혈당 글루코즈 값을 측정함으로써 시험될 수도 있다. 공복 글루코즈 수준의 유의한 감소는 처리의 효능을 입증한다. 또한, 표적 반응에 대한 처리의 발생 (즉, 처리 하의 HbA1c < 7% 또는 < 6.5%)은 처리의 효능을 입증한다.
처리의 안전성 및 내성은 환자의 상태 및 기선으로부터의 관련 변화, 예를 들어 유해 사례의 발생 및 강도 (예: 신장 유해 사례, 저혈당 에피소드 등) 또는 DPP-4 억제제 처리와 비교하여 글리메피리드 요법 하에 체중 증가를 평가함으로써 조사된다.
다른 예로서, 무작위 이중-맹검 평행 그룹 시험에서, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제 (예: BI 1356 5 mg)의 안전성, 효능 및 내성을 인슐린 및/또는 설포닐우레아 백그라운드 투약을 받는 환자를 포함하여 중증도 만성 신장 손상을 갖는 제2형 당뇨병 남성 및 여성 환자 (GFR < 30 ml/min, 장기간에 걸친 투석을 하지 않은 사람)에서 52주의 처리 기간에 걸쳐 위약과 비교하였다.
처리의 안전성 및 내성을 환자의 상태를 평가함으로써 조사한다. 효능은 12주 처리 후 HbA1c의 기선으로부터의 변화, 공복 혈장 혈당 파라미터의 변화, 또는 기선과 비교하여 시간 경과에 따른 52주에서의 인슐린 및/또는 설포닐우레아 용량의 변화에 의해 조사될 수 있다.
본 발명의 목적상 DPP-4 억제제의 대사 및 제거 특성:
사람 피험체에서 본 발명에 따른 DPP-4 억제제의 배설 경로, 매쓰 균형(mass balance) 및 대사는 본 발명의 목적에 적합한 것으로 결정된 화합물에 대해, 예를 들어 하기와 같이, 경구 투여를 위한 방사선표지된 (예: [14C]-표지된) DPP-4 억제제를 사용하여 조사될 수 있다:
10 mg [14C]BI 1356/피험자 (예: 건강한 남성 지원자)의 경구 투여 후, 총 방사능을 대부분은 대변을 통해 제거되고 투여된 용량의 평균 83.8%가 16일 내에 배설된다. 신장 배설은 투약 후 9일에 투여된 용량의 6.6%이다. 총 방사능의 회수율은 투여된 용량의 86.1% 내지 95.1% (평균: 90.4%) 범위이다.
[14C]BI 1356의 경구 투여 후, 모 화합물은 조사되는 모든 기질에서 가장 풍부한 방사성 종이다. 혈장에서, 모 화합물 [14C]BI 1356은 경구 투여 후 샘플 방사능 (샘플 푸울: 1.5+3+6h)의 평균 74%를 차지한다. 불활성의 주요 대사물은 혈장에서 푸울링된 샘플 중 샘플 방사능의 16.9%로 확인된다. 모 호합물 [14C]BI 1356은 경구 투여 후 소변 및 대변에 변화되지 않고 배설되며 배설된 방사능의 평균 90%이다. 주요 대사물을 포함한 대사물은 각각 배설물 중 10% 미만이다.

Claims (27)

  1. 메트포르민에 대한 불내성(intolerability) 또는 금기(contraindication)로 인해 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서 대사성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 경구 투여용 DPP-4 (dipeptidyl peptidase IV) 억제제.
  2. 제1항에 있어서, 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기로 인해 메트포르민 요법이 부적격인 환자에서 대사성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  3. 제1항에 있어서, 메트포르민에 대한 감소된 내성, 불내성 또는 금기로 인해 감소된 용량의 메트포르민 요법이 필요한 환자에서 대사성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, DPP-4 억제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    신장 질환, 신장 손상 또는 신상 기능이상,
    탈수증,
    불안정 또는 급성 울혈성 심부전증,
    급성 또는 만성 대사성 산증, 및
    유전적 갈락토즈 불내성
    으로부터 선택된 하나 이상의 금기를 갖는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  5. 제4항에 있어서, 신장 질환, 신장 손상 또는 신장 기능이상을 갖는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 양태 (양태 A)로서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는
    제2 양태 (양태 B)로서,
    시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴,
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,
    (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
    (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,
    3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,
    [(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴, 및
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, DPP-4 억제제:
    화학식 I
    Figure pct00027

    화학식 II
    Figure pct00028

    화학식 III
    Figure pct00029

    화학식 IV
    Figure pct00030

    상기 화학식 I 내지 IV에서,
    R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸, 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고,
    R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, DPP-4 억제제:
    1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온,
    1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴,
    1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴,
    1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 및
    1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴인, DPP-4 억제제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, DPP-4 억제제:
    삭사글립틴, 알로글립틴,
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,
    (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
    (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,
    3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,
    [(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴 및
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 정상적 신장 기능을 갖는 환자에 대한 용량과 동일한 용량으로 신장 질환, 신장 손상 또는 신장 기능이상을 갖는 환자에서 사용되는, 신장 질환, 신장 손상 또는 신장 기능이상을 갖는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제 및 이의 주요 활성 대사물(들)이 비교적 광범위한 치료 윈도우(therapeutic window)를 갖고/갖거나 간 대사 또는 담즙 배설을 통해 대부분 제거되는 것을 특징으로 하는, DPP-4 억제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 주로 간을 통해 배설되는, DPP-4 억제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 신장을 통한 배설이 부차적인 제거 경로를 나타내는, DPP-4 억제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 대부분 변화되지 않고 배설되는, DPP-4 억제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대사를 통한 제거가 부차적인 제거 경로를 나타내는, DPP-4 억제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 위약-유사 안전성/내성을 갖고/갖거나, 간을 통해 모 약물로서 대부분 제거되는, DPP-4 억제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제의 주요 대사물이 약리학적으로 불활성이거나, 비교적 광범위한 치료 윈도우를 갖는, DPP-4 억제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경도(mild), 중등도(moderate) 또는 중증도(severe) 신장 손상 또는 말기 신장 질환을 갖는 환자에서 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항당뇨병약, 혈당 수준을 저하시키는 활성 물질, 혈중 지질 수준을 저하시키는 활성 물질, 혈중 HDL 수준을 증가시키는 활성 물질, 혈압을 저하시키는 활성 물질, 아테롬성동맥경화증 치료를 위한 활성 물질, 및 비만 치료를 위한 활성 물질로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 물질과 병용하여 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, 알파-글루코시다제 차단제, GLP-1 및 GLP-1 동족체, 및 인슐린 및 인슐린 동족체로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 물질과 병용하여 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 레파글리니드, 피오글리타존, 인슐린 및 인슐린 동족체로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 물질과 병용하여 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 피오글리타존과 병용하여 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민과 연관된 위장 부작용, 예를 들어 구역, 구토, 설사, 장 가스, 및 심각한 복부 불편감으로부터 선택되는 하나 이상의 위장 부작용을 겪는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
  24. 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 이하가 신장을 통해 배설됨을 특징으로 하는, 당뇨병 환자에서 경구 치료용 DPP-4 억제제.
  25. 제24항에 있어서, 담즙을 통해 변화되지 않고 대부분 배설됨을 특징으로 하는, DPP-4 억제제.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 투여된 경구 용량의 80% 초과, 바람직하게는 90% 이상이 모 약물로서 변화되지 않고 배설됨을 특징으로 하는, DPP-4 억제제.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, DPP-4 억제제의 주요 대사물이 약리학적으로 불활성임을 특징으로 하는, DPP-4 억제제.



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