CN104721188A - 一种稳定的含苯甲酸阿格列汀的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含苯甲酸阿格列汀的组合物。它包括苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。此组合物可制成口服固体制剂，其制备方法为干法制粒或粉末直接压片，能有效地防止未知降解杂质含量的升高。因此，该组合物具有更好的临床治疗作用及临床用药安全性。

Description

一种稳定的含苯甲酸阿格列汀的组合物

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含苯甲酸阿格列汀的组合物及其制备口服固体制剂的方法。

背景技术

糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病患者数目将增加到3亿。2型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上。但随着生活水平的提高，近年糖尿病甚至在儿童中的发病率也有升高的趋势。我国糖尿病患者已近9300万，占全球糖尿病患者总数的1/3。

目前已批准上市的用于2型糖尿病患者血糖控制的药物主要有二甲双胍、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-IV（丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV）抑制剂、GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂和胰岛素等。寻找有效的血糖控制药物，减少并发症及死亡一直是全球糖尿病治疗领域研发的目标。

其中，DPP-IV是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26（二肽酰肽酶IV），在免疫***中起着重要作用。DPP-Ⅳ是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。而糖尿病是由于胰岛细胞缺氧导致的代谢障碍疾病，表现为血糖水平和胰高血糖素水平高居不下，胰岛素分泌速度与血糖变化反应迟钝。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate，结构如式1所示)是日本武田（Takeda）公司原研的DPP-IV抑制剂，能高度选择性地显著抑制DPP-IV，维持体内GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月苯甲酸阿格列汀获得日本厚生劳动省的上市批准，原研厂家的苯甲酸阿格列汀（NESINA）为薄膜包衣片剂，有3种制剂规格，规格不同颜色不同（25mg黄色；12.5mg微黄色；6.25mg淡赤色）。3种规格制剂片芯颜色为白色。

阿格列汀主要用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类治疗者，可加用阿格列汀。阿格列汀具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。阿格列汀对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量，且药动学结果也不受食物影响。在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，没有病人因不良反应而中途退出。

日本武田申请的国际专利WO2008/093878公开了一种片剂及其制备方法，主要为了解决粘冲的技术问题。现有技术是用常规湿法制粒的方法制成片剂，而该专利WO2008/093878通过将苯甲酸阿格列汀与甘露醇、微晶纤维素按处方配比后混合，喷加羟丙基纤维素水溶液并干燥，颗粒过筛，向特定粒径的颗粒中加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，加/或不加轻质无水硅酸，压片，最后用羟丙甲纤维素加上着色剂包衣得成品。

山东罗欣药业股份有限公司申请的中国专利CN103156819A公开了一种苯甲酸阿格列汀片剂处方及其制备方法，其针对日本武田的制剂中崩解速度慢、溶出度低以及使用不方便的缺点提出技术方案：通过将活性成分苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤维素水溶液混合制成固体制剂，该制备方法仍为湿法制粒。

我们经过大量的实验研究，发现采用湿法制粒制成的固体制剂及日本武田的原研制剂在影响因素试验及加速试验过程中，均出现颜色发黄，外观性状不达标的情况。经进一步研究发现，片剂外观色泽变化的原因，主要是由一未知降解杂质在上述条件下会增大，产品的稳定性不佳造成的。这使得该产品的质量存在很大的不确定性，由于糖尿病患者需长期服药，由此给患者带来的副作用和风险将不可而知。

本项目组成员经过深入的研究，最终找出了造成产品不稳定的原因（苯甲酸阿格列汀、微晶纤维素与水混合在高温条件下易产生降解杂质，此降解杂质的产生引起了产品外观颜色的变化），并创造性地解决了这一问题。课题组采用湿法制粒换成干法制粒或粉末直接压片的方法，可以极显著性地抑制该未知杂质含量的升高，而且与原研品在同样的条件下进行试验，发现我公司产品稳定性优于原研日本武田的苯甲酸阿格列汀片。

发明内容

本发明的目的是提供一种采用干法制粒或粉末直接压片制备苯甲酸阿格列汀组合物方法，提高了苯甲酸阿格列汀固体制剂的稳定性，安全性和有效性，使其更加安全有效地发挥治疗作用。

本发明提供了一种采用干法制粒制得的含有苯甲酸阿格列汀的组合物，它包括：

6.25mg规格的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

1-200重量份的甘露醇；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-50重量份的羟丙基纤维素；

1-50重量份的交联羧甲基纤维素钠；

0.5-50重量份的硬脂酸镁。

12.5mg规格的组合物包括：

1-200重量份的甘露醇；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-50重量份的羟丙基纤维素；

1-50重量份的交联羧甲基纤维素钠；

0.5-50重量份的硬脂酸镁。

25mg规格的组合物包括：

1-200重量份的甘露醇；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-50重量份的羟丙基纤维素；

1-50重量份的交联羧甲基纤维素钠；

0.5-50重量份的硬脂酸镁。

针对上述成分的苯甲酸阿格列汀组合物，本发明同时还涉及到苯甲酸阿格列汀组合物的制备方法：将原辅料过筛备用，称取组分量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，将混合粉用干法制粒机进行干压成片，粉碎制粒后整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。

本发明提供了一种采用粉末直接压片制得的含有苯甲酸阿格列汀的组合物，它包括：

6.25mg规格组合物的组成如下：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-200重量份的预胶化淀粉

1-50重量份的羧甲淀粉钠；

0.5-10重量份的硬脂酸镁。

12.5mg规格组合物的组成如下：

17重量份的苯甲酸阿格列汀；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-200重量份的预胶化淀粉

1-50重量份的羧甲淀粉钠；

0.5-10重量份的硬脂酸镁。

25mg规格组合物的组成如下：

1-100重量份的微晶纤维素；

1-200重量份的预胶化淀粉

1-50重量份的羧甲淀粉钠；

0.5-10重量份的硬脂酸镁。

针对上述成分的苯甲酸阿格列汀组合物，本发明同时还涉及到苯甲酸阿格列汀组合物制备成口服固体制剂的方法，其中，可将混合粉用压片机直接压成片剂。

在本发明中，对于苯甲酸阿格列汀并没有任何限制，可以是任何可药用的苯甲酸阿格列汀。

在本发明中，对于甘露醇作为填充剂，并没有任何限制，可以是任何可药用的甘露醇。

在本发明中，对于微晶纤维素作为填充剂，并没有任何限制，可以是任何可药用的微晶纤维素。

在本发明中，对于羟丙基纤维素作为粘合剂，并没有任何限制，可以是任何可药用的羟丙基纤维素。

在本发明中，对于预胶化淀粉作为填充剂，并没有任何限制，可以是任何可药用的预胶化淀粉。

在本发明中，对于羧甲淀粉钠作为崩解剂，并没有任何限制，可以是任何可药用的羧甲淀粉钠。

在本发明中，对于硬脂酸镁作为润滑剂，并没有任何限制，可以是任何可药用的硬脂酸镁。

在本发明中，对于交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂剂，并没有任何限制，可以是任何可药用的交联羧甲基纤维素钠。

在本发明的组合物中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有具体的限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂的含量为4.5-450重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述填充剂的用量为2-300重量份，优选为2-150重量份。

在本发明中，对于所述崩解剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受常规崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及它们的混合物。在本发明中，所述崩解剂的含量应在1-50重量份，优选为1－25重量份，更优选为1－10重量份。

在本发明中，对于所述粘合剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常规粘合剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素。

在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯等本领域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述润滑剂的用量为0.5-50重量份，优选为0.5-25重量份，更优选为0.5-10重量份。

在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其他。其中填充剂为乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘合剂为羟丙基纤维素等。润滑剂为硬脂酸镁等。

在本发明的一个优选实例中，所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

105.2重量份的甘露醇；

22.5重量份的微晶纤维素；

4.5重量份的羟丙基纤维素；

7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；

1.8重量份的硬脂酸镁。

在本发明的一个优选实例中，所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

95.2重量份的微晶纤维素；

32.5重量份的预胶化淀粉；

4.5重量份的羟丙基纤维素；

7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；

1.8重量份的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

115.2重量份的甘露醇；

12.5重量份的乳糖；

4.5重量份的羟丙基纤维素；

7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；

1.8重量份的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

56.5重量份的甘露醇；

50重量份的预胶化淀粉；

21.2重量份的微晶纤维素；

5.8重量份的羟丙纤维素；

5.5重量份的交联聚维酮；

2.5重量份的滑石粉

在本发明的另一个优选实例中，所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

105.2重量份的甘露醇；

29.55重量份的微晶纤维素；

6.0重量份的羧甲淀粉钠

0.72重量份的硬脂酸镁

在本发明的另一个优选实例中，所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

56.5重量份的甘露醇；

120重量份的乳糖；

16.25重量份的微晶纤维素；

4.5重量份的交联聚维酮；

0.75重量份的硬脂酸镁

在本发明的另一个优选实例中，所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

90重量份的乳糖；

44.75重量份的预胶化淀粉；

6.0重量份的羧甲淀粉钠；

0.75重量份的硬脂酸镁

所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物可以制备成各种口服固体剂型，包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。

所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物片剂的制备方法，采用常规的片剂制备方法均可实现，包括干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。

所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物胶囊剂，其内容物的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括干法制粒法或粉末直接混合法。

[0039]所述含有苯甲酸阿格列汀的组合物颗粒剂的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括干法制粒法。

本发明的组合物可显著降低未知杂质的升高，显著提高制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗作用和安全性。

本发明通过稳定性试验，测定原研品及自制品的溶出度、有关物质及主药含量等项目，进行质量对比研究，结果显示自制品与原研品体外溶出行为一致，含量符合标准，自制品稳定性优于原研品。

苯甲酸阿格列汀片原研品信息

1.溶出度测定方法

参照《中国药典》2010年版二部（附录XC第二法），以水900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量滤过，取续滤液（样品浓度12.5μg/mL）作为供试品溶液，另精密称取苯甲酸阿格列汀对照品适量，用溶出介质稀释成每1mL约含有12.5μg的阿格列汀作为对照品溶液；分别取上述两种溶液于275nm波长测定吸收度，计算出每片的溶出量。

2.有关物质测定方法：参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法，照高效液相色谱法（《中药典》2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件：检测波长为224nm，柱温为30℃，流速为1.0mL/min，理论板数按甲酸阿格列汀计不低于3000。

流动相A为0.1%高氯酸水溶液（含0.3%三乙胺）（pH=3.0），流动相B为乙腈，具体如下表所示：

时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
			0	80	20
10	80	20
			20	55	45
30	55	45
			31	80	20
40	80	20

***适用性试验：取苯甲酸阿格列汀和杂质F1008各约5mg分别置10mL和1000mL量瓶内，加初始流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述两种溶液2mL混匀，精密量取混合溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图（出峰顺序依次为阿格列汀、苯甲和杂质F1008），理论板数按阿格列汀峰计算不低于3000。

测定法：取本品，研细，精密称取细粉适量（约相当于苯甲酸阿格列汀10mg）20mL容量瓶中，加初始流动相溶解并稀释置刻度，过滤，制成每1mL约含0.5mg的溶液，供试品溶液；精密量取供试品溶液20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，检测单个最大杂质与总质含量。

3、含量测定方法：参照苯甲酸阿格列汀原料检测方法，照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件参考有关物质检查的色谱条件如下：

色谱柱：YMC C18柱

流动相：乙腈-0.1%高氯酸（含0.3%三乙胺）（pH=3.0）=20：80；

检测波长：224nm；

柱温：30℃；

进样量：20μL；

方法：取本品，研细，精密称取细粉适量（约相当于苯甲酸阿格列汀12.5mg），25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀过滤；精密量取1mL置10mL容量瓶中，流动相稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液。另精密称取对照品适量，同法制成每1mL约含50μg苯甲酸阿格列汀溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算本品含量。

附图说明

图1实施例1、实施例7及原研片6.25mg在水中的溶出曲线；

图2实施例2、实施例8及原研片12.5mg在水中的溶出曲线；

图3实施例3、实施例9及原研片25mg在水中的溶出曲线。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

实施例1

苯甲酸阿格列汀片剂的处方1

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。将混合粉用干法制粒机进行干压成片，粉碎制粒后整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片。

实施例2

苯甲酸阿格列汀片剂的处方2

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。将混合粉用干法制粒机进行干压成片，粉碎制粒后整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片。

实施例3

苯甲酸阿格列汀片剂的处方3

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。将混合粉用干法制粒机进行干压成片，粉碎制粒后整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片。

实施例4

苯甲酸阿格列汀片剂的处方4

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。将混合粉用干法制粒机进行干压成片，粉碎制粒后整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片。

实施例5

苯甲酸阿格列汀颗粒剂的处方5

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。将混合粉用干法制粒机进行干压，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒，加入硬脂酸镁混匀，直接分装成颗粒剂。

实施例6

苯甲酸阿格列汀胶囊剂的处方6

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。将混合粉用干法制粒机进行干压，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后装胶囊。

实施例7

苯甲酸阿格列汀片剂的处方7

制备方法：称取处方量的苯甲酸格列汀，微晶纤维素，预胶化淀粉，羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后直接压片。

实施例8

苯甲酸阿格列汀片剂的处方8

制备方法：称取处方量的苯甲酸格列汀，微晶纤维素，预胶化淀粉，羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后直接压片。

实施例9

苯甲酸阿格列汀片剂的处方9

制备方法：称取处方量的苯甲酸格列汀，微晶纤维素，预胶化淀粉，羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后直接压片。

实施例10

苯甲酸阿格列汀片剂的处方10

制备方法：称取处方量的苯甲酸格列汀，甘露醇，微晶纤维素，羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后直接压片。

实施例11

苯甲酸阿格列汀胶囊的处方11

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后装胶囊。

实施例12

苯甲酸阿格列汀颗粒剂的处方12

制备方法：称取处方量的苯甲酸阿格列汀、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠，硬脂酸镁混合均匀后，直接分装成颗粒剂。

对比实施例

分别用与实施例1、实施例2、实施例3相同的方法制备对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3，不同点仅在于对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3采用湿法制粒。用与实施例7、实施例8、实施例9相同的方法制备对比实施例4、对比实施例5、对比实施例6，不同点仅在于对比实施例4、对比实施例5、对比实施例6采用湿法制粒。对比实施例1至对比实施例6的处方组成见表1至表6。

将实施例1-3、实施例7-9对比实施例1-6及原研品（日本武田制）分别于60℃下进行影响因素实验，并分别于0天，第5天，第10天取样测定有关物质和性状，结果见表7。

将实施例1-3、实施例7-9、对比实施例1-6及原研品（日本武田制）分别于40±2℃,75±5%RH下进行加速实验，并分别于0月，1月，2月，3月，6月取样测定有关物质和性状，结果见表8。

将实施例1-3、实施例7-9及原研品（日本武田制）测定溶出度及含量结果见表9。

将实施例1-3、实施例7-9及原研品（日本武田制）在水中溶出曲线图见图1-3。

表1对比实施例1的处方组成

表2对比实施例2的处方组成

表3对比实施例3的处方组成

表4对比实施例4的处方组成

表5对比实施例5的处方组成

表6对比实施例6的处方组成

表7实施例1-2、对比实施例1-2及原研片影响因素试验结果

表8实施例1-3、实施例7-9、对比实施例1-6及原研片加速试验结果

表9实施例1-3、实施例7-9及原研片溶出度（介质：水）及含量结果

样品名称	溶出度（%）	含量（%）
			实施例1	82	98.7
实施例2	83	97.5
			实施例3	85	99.4
实施例7	83	96.5
			实施例8	79	97.8
实施例9	89	98.0
			原研片6.25mg	85	98.9
原研片12.5mg	87	99.0
			原研片25mg	87	97.8

从表7、表8可以看出，实施例1-3和实施例7-9经过影响因素实验及加速实验后未知降解杂质（RRT≈2.4）含量无明显变化，而对比实施例1-6和原研品经过影响因素实验及加速实验后，未知降解杂质含量显著升高，实施例1-3和实施例7-9中干法制粒显著抑制了未知降解杂质的增加同时药品的颜色也未发生改变，显著地提高了产品的稳定性。同时从表7、表8可以看出自制药品的质量优于原研药品。从表9及图1-3可以看出实施例1-3和实施例7-9的体外溶出行为与原研片一致。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种采用干法制粒制得的含苯甲酸阿格列汀的组合物，其特征在于，

6.25mg规格的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

1-200重量份的甘露醇；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-50重量份的羟丙基纤维素；

1-50重量份的交联羧甲基纤维素钠；

0.5-50重量份的硬脂酸镁；

12.5mg规格的组合物包括：

1-200重量份的甘露醇；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-50重量份的羟丙基纤维素；

1-50重量份的交联羧甲基纤维素钠；

0.5-50重量份的硬脂酸镁；

25mg规格的组合物包括：

1-200重量份的甘露醇；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-50重量份的羟丙基纤维素；

1-50重量份的交联羧甲基纤维素钠；

0.5-50重量份的硬脂酸镁。

2.一种采用粉末直接压片制得的含有苯甲酸阿格列汀的组合物，其特征在于，

6.25mg规格的组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-200重量份的预胶化淀粉

1-50重量份的羧甲淀粉钠；

0.5-10重量份的硬脂酸镁；

12.5mg规格的组合物包括：

17重量份的苯甲酸阿格列汀；

1-100重量份的微晶纤维素；

1-200重量份的预胶化淀粉

1-50重量份的羧甲淀粉钠；

0.5-10重量份的硬脂酸镁。

25mg规格的组合物包括：

1-100重量份的微晶纤维素；

1-200重量份的预胶化淀粉

1-50重量份的羧甲淀粉钠；

0.5-10重量份的硬脂酸镁。

3.如权利要求1所述的组合物，三个规格中辅料的重量份优选为：甘露醇：1-100；微晶纤维素：1-50；羟丙纤维素：1-25；交联羧甲基纤维素钠：1-25；硬脂酸镁：0.5-25。

4.如权利要求2所述的组合物，三个规格中辅料的重量份优选为：微晶纤维素：1-50；预胶化淀粉：1-100；羧甲淀粉钠：1-25；硬脂酸镁：0.5-5。

5.如权利要求1所述的组合物的制备方法，所述制备方法的步骤包括：将原辅料过筛备用，称取组分量的苯甲酸阿格列汀，甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，将混合粉用干法制粒机进行干压成片，粉碎制粒后整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀后，压制成片。

6.如权利要求2所述的组合物的制备方法，其特征在于，将混合粉用压片机直接压成片剂。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

105.2重量份的甘露醇；

22.5重量份的微晶纤维素；

4.5重量份的羟丙基纤维素；

7.5重量份的交联羧甲基纤维素钠；

1.8重量份的硬脂酸镁。

9.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：

8.5重量份的苯甲酸阿格列汀；

120重量份的乳糖；

16.25重量份的微晶纤维素；

4.5重量份的交联聚维酮；

0.75重量份的硬脂酸镁。