KR20100130235A

KR20100130235A - 이미노피리딘 유도체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20100130235A
Application number: KR1020107025893A
Authority: KR
Inventors: 마사토 요시다; 노부키 사카우치; 아유무 사토
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2009-04-22
Publication date: 2010-12-10
Also published as: GEP20135883B; EP2271624B9; US20110039846A1; CO6260091A2; EA019641B1; MX2010011652A; WO2009131245A1; JP5462803B2; TW200948784A; EP2271624A1; JP2011518766A; CA2723216C; AR071392A1; BRPI0910737A2; EA201071229A1; CA2723216A1; NZ588909A; DOP2010000321A; EP2271624B1; AU2009238938A1

Abstract

본 발명은 하부 요로 질환 등의 예방제 또는 치료제로서 유용한, α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용을 갖는 이미노피리딘 유도체 화합물을 제공하는 것을 목표로 한다. 본 발명은 하기 화학식:

[식 중, 각 기호는 명세서에서 정의된 바와 같음] 에 의해 나타내지는 화합물 또는 이의 염을 제공한다.

Description

이미노피리딘 유도체 및 이의 용도 {IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND USE THEREOF}

본 발명은 우수한 선택적 α_1D 아드레날린작용 수용체 (이하 본원에서 또한 α_1D 수용체로서 간단히 언급됨) 길항 작용을 갖고 하부 요로 질환 등의 예방제 또는 치료제로서 유용한 이미노피리딘 유도체, 및 α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대한 스크리닝 방법에 관한 것이다.

α₁ 아드레날린작용 수용체는 심혈관계, 하부 요로 등에 널리 분포하고, 교감 신경 응답 활성에 관여한다. 고혈압, 심장 비대 및 배뇨장애와 같은 병리학과의 관련성이 제안되었으므로, α₁ 수용체가 한동안 주목을 끌었으며, 치료 약물을 개발하기 위한 시도가 많이 이루어졌다. 최근 몇년, α₁ 차단제가 양성 전립샘 비대 (BPH) 와 관련된 배뇨장애에 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 이의 시장성과 연관하여, 다시 집중적으로 관심을 받고 있다 (비-특허 문헌 1).

α₁ 수용체 유전자는 1980 년대 후반에서 1990 년대 초반에 클로닝되었고, α_1A, α_1B 및 α_1D 의 3 가지 서브유형의 존재가 밝혀졌다. 이들 중, α_1D 수용체는 혈관, 뇌, 척수, 위장관, 방광, 신장 등과 같은 다수의 조직에서 발현되는 것으로 확인되었다. α_1D 수용체의 생리학적 작용은 설명되지 않았지만, α_1D 수용체 길항제는 그들이 광범위하게 위치하므로 다양한 질환에 대한 치료 약물을 제공할 수 있을 것이다.

다른 서브유형과 비교하여 방광, 천골수의 부교감 신경 핵 등 내 α_1D 수용체의 분포가 더 크다는 것이 확인되었으므로 (비-특허 문헌 2, 3), 소변 저장에서의 강한 관련성을 암시한다. 사실상, α_1D 녹아웃 마우스에서의 방광 용적 및 단일 배뇨량의 유의한 증가에 대한 보고가 있다 (비-특허 문헌 4). 최근 보고에는 α_1D 수용체 mRNA 의 발현 양은 BPH 환자 및 BPH 모델 동물의 방광을 증가시키고 (비-특허 문헌 5 및 6), BPH 환자로부터 단리된 방광 근육은 α_1D 수용체를 통해 촉진된 수축 기능을 보일 수 있으므로 (비-특허 문헌 7), BPH 의 병리학에서 방광에서 발현되는 α_1D 수용체의 가능한 관련성을 암시한다는 것이 기재되어 있다. 이상으로부터, α_1D 수용체 길항제는 하부 요로 질환 등의 예방제 또는 치료제로서 유망하다.

α_1D 수용체 길항 작용을 나타내는 화합물의 예로서, 비-특허 문헌 8 에는 하기 화학식:

에 의해 나타내지는 화합물이 기재되어 있고, 특허 문헌 1 에는 하기 화학식:

에 의해 나타내지는 화합물이 기재되어 있고, 특허 문헌 2 에는 하기 화학식:

에 의해 나타내지는 화합물이 기재되어 있고, 특허 문헌 3 에는 하기 화학식:

에 의해 나타내지는 화합물이 기재되어 있고, 비-특허 문헌 9 에는 하기 화학식:

에 의해 나타내지는 화합물이 기재되어 있다.

또한, 이미노피리딘 유도체로서, 특허 문헌 4 내지 7 및 비-특허 문헌 10 내지 32 에 기재된 것들이 알려져 있다.

특허 문헌 8 에는 하기 화학식들

에 의해 나타내지는 화합물이 기재되어 있다.

인용 목록

특허 문헌

특허 문헌 1: WO00/04012

특허 문헌 2: US3997666

특허 문헌 3: WO00/04027

특허 문헌 4: DD 263759

특허 문헌 5: EP47977

특허 문헌 6: DD106377

특허 문헌 7: JP-B-48-40544

특허 문헌 8: WO08/050732

비-특허 문헌

비-특허 문헌 1: Yakugaku Zasshi 126, 187-198, 2006

비-특허 문헌 2: Molecular Brain Research 63, 254-261, 1999

비-특허 문헌 3: J. Urol. 160: 937-943., 1998

비-특허 문헌 4: J. Urol. 174: 370-4., 2005

비-특허 문헌 5: J. Urol. 170: 649-653., 2003

비-특허 문헌 6: J. Urol. 167: 1513-1521., 2002

비-특허 문헌 7: J. Urol. 173: 657-61., 2005

비-특허 문헌 8: Eur. J. Pharmacol., 272, (1995), R5-R6

비-특허 문헌 9: Eur. J. Pharmacol., 445, (2002), 21-29

비-특허 문헌 10: Heteroatom Chemistry (2004), 15(4), 293-299

비-특허 문헌 11: Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 109-113

비-특허 문헌 12: Arzneimittel-Forschung (1995), 45(9), 957-62

비-특허 문헌 13: Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 181-7

비-특허 문헌 14: Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988), 29(5), 169-72

비-특허 문헌 15: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1986), (4), 471-8

비-특허 문헌 16: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8

비-특허 문헌 17: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (2), 200-5

비-특허 문헌 18: Tetrahedron (1980), 36(6), 785-9

비-특허 문헌 19: Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1980), 35B(4), 490-3

비-특허 문헌 20: Tetrahedron (1979), 35(21), 2591-3

비-특허 문헌 21: Fette, Seifen, Anstrichmittel (1980), 82(2), 82-6

비-특허 문헌 22: Tetrahedron (1979), 35(6), 809-12

비-특허 문헌 23: Journal of Chemical Society of Japan (1978), (5), 730-6

비-특허 문헌 24: Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6

비-특허 문헌 25: Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5), 705-30

비-특허 문헌 26: Zeitschrift fuer Chemie (1973), 13(9), 342-3

비-특허 문헌 27: Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892-5

비-특허 문헌 28: Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10(1), 68-70

비-특허 문헌 29: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 2209-16

비-특허 문헌 30: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6

비-특허 문헌 31: Doklady Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-50

비-특허 문헌 32: Ann. (1925), 443, 272-309

발명의 요약

본 발명은 하부 요로 질환 등의 예방제 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목표로 한다.

본 발명자들은 상기 언급된 상황의 관점에서 집중적인 연구를 수행하여 하기 화학식:

[식 중,

고리 A- 는 하나 이상의 치환기 R¹ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는 방향족 고리기이고,

R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이고:

(1) 화학식 -S(O)_nR³ (식 중 R³ 은 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기이고, n 은 0 내지 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,

(2) 치환기(들) 을 임의로 갖는 비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기,

(3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일기,

(4) 치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일에 의해 치환되는 아미노기,

(5) 알콕시카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환되는 알킬기,

R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기임] 에 의해 나타내지는 화합물 또는 이의 염 (이하 본원에서 화합물 (I) 로서 약칭됨) 이 그의 특이적인 화학 구조에 근거하여 α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 이러한 발견에 근거하여, 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] 하기 화학식:

[식 중,

R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이고:

(3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일기,

(5) 알콕시카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환되는 알킬기,

R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기임] 에 의해 나타내지는 화합물 또는 이의 염,

단,

5-클로로-1-{4-[(디메틸아미노)술포닐]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

메틸 3-{[3-(아미노카르보닐)-5-클로로-2-이미노피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트,

1-[3-(아미노카르보닐)벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-1-[4-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-2-이미노-1-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-2-이미노-1-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-1-[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-1-{3-클로로-5-[(메틸아미노)카르보닐]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-1-[2-클로로-5-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

1-[3-(아미노카르보닐)-5-클로로벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,

5-클로로-2-이미노-1-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 및

5-클로로-2-이미노-1-(3-모르폴린-4-일벤질)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드는 제외됨;

[2] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중,

R¹ 은 상기 언급된 [1] 에서 정의된 바와 같고,

R⁴ 는 할로겐 원자 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기임] 에 의해 나타내지는 기인 화합물;

[3] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중,

R¹ 은 상기 언급된 [1] 에서 정의된 바와 같고,

R⁴ 는 할로겐 원자 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기이고,

R² 는 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임] 에 의해 나타내지는 기인 화합물;

[4] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중,

R¹⁵ 는 (1) 할로겐 원자, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기, 또는 (3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기이고,

m 은 0 내지 2 의 정수이고,

다른 기호들은 상기 언급된 [1] 에서 정의된 바와 같음] 에 의해 나타내지는 기인 화합물;

[5] 상기 [4] 에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중, 각 기호는 상기 언급된 [1] 에서 정의된 바와 같음] 에 의해 나타내지는 기인 화합물;

[6] 하기 화학식:

[식 중,

고리 A⁰- 는 하나 이상의 치환기 R¹⁰ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는 방향족 고리기이고,

R¹⁰ 은 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 기이고:

(1) 화학식 -S(O)_nR³⁰ (식 중 R³⁰ 은 치환기(들) 을 임의로 갖는 비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기이고, n 은 0 내지 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,

(2) 알콕시카르보닐아미노기,

(3) 알킬술포닐아미노기, 및

(4) 알킬카르보닐아미노기,

R²⁰ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기임] 에 의해 나타내지는 화합물 또는 이의 염 (이하 본원에서 화합물 (I') 로서 약칭됨);

[7] 5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염;

[8] 5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술피닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염;

[9] 5-클로로-1-[5-플루오로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염;

[10] 5-클로로-1-[2-(에틸술포닐)-5-플루오로벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염;

[11] 5-클로로-1-(5-클로로-2-술파모일벤질)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염;

[12] 5-클로로-1-[5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염;

[13] 상기 언급된 [1] 의 화합물 또는 상기 언급된 [6] 의 화합물의 프로드러그;

[14] 상기 언급된 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 상기 언급된 [6] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제;

[15] 상기 [14] 에 있어서, α_1D 아드레날린 수용체 길항제인 약제;

[16] 상기 [14] 에 있어서, 하부 요로 질환의 예방제 또는 치료제인 약제;

[17] 유효량의 상기 언급된 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 상기 언급된 [6] 의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 하부 요로 질환의 예방 또는 치료 방법;

[18] 하부 요로 질환의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 상기 언급된 [1] 의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 상기 언급된 [6] 의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도; 등.

본 발명의 화합물 (I) 은 우세한 선택적 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 갖고, 하부 요로 질환 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

(발명의 상세한 설명)

본 발명을 이하에 상세히 설명한다.

화학식 (I) 에서, 고리 A- 에 대한 "하나 이상의 치환기 R¹ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는 방향족 고리기" 의 "방향족 고리기" 의 예에는 아릴기 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.

아릴기의 예에는 C₆ _-14 아릴기, 예컨대 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2- 또는 5-안트릴 등이 포함된다.

5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기의 예에는 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 가 포함된다.

"방향족 고리기" 는 바람직하게는 C₆ _-14 아릴기, 특히 바람직하게는 페닐이다.

"방향족 고리기" 는 하나 이상의 치환기 R¹ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는다.

R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이다:

(3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일기,

(5) 알콕시카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환되는 알킬기.

R³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예에는 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 (예, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 가 포함된다. 이 중에서, 1 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 사슬 또는 시클릭 탄화수소기 등이 바람직하다.

알킬의 예에는 C₁ _-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 포함된다.

알케닐의 예에는 C₂ _-6 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등이 포함된다.

알키닐의 예에는 C₂ _-6 알키닐 (예, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 포함된다.

시클로알킬의 예에는 C₃ _-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등이 포함된다.

아릴의 예에는 C₆ _-14 아릴 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안트릴 등) 등이 포함된다.

아르알킬의 예에는 C₇ _-16 아르알킬 (예, 페닐-C₁ _-6 알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등; 나프틸-C₁ _-6 알킬, 예컨대 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등; 디페닐-C₁ _-4 알킬 등) 등이 포함된다.

"탄화수소기" 가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, 이것은 하기 (1) 내지 (49) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된다:

(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등),

(2) 니트로,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등),

(6) C₆ _-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등),

(7) C₇ _-16 아르알킬옥시 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등),

(8) 메르캅토,

(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등),

(10) C₆ _-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등),

(11) C₇ _-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등),

(12) 아미노,

(13) 모노-C₁ _-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등),

(14) 모노-C₆ _-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등),

(15) 모노-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등),

(16) 디-C₁ _-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등),

(17) 디-C₆ _-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등),

(18) 디-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등),

(19) 포르밀,

(20) C₁ _-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등),

(21) C₆ _-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등),

(22) 카르복시,

(23) C₁ _-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등),

(24) C₆ _-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등),

(25) 카르바모일,

(26) 티오카르바모일,

(27) 모노-C₁ _-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등),

(28) 디-C₁ _-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등),

(29) C₆ _-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등),

(30) C₁ _-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등),

(31) C₆ _-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등),

(32) C₁ _-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등),

(33) C₆ _-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등),

(34) 포르밀아미노,

(35) C₁ _-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등),

(36) C₆ _-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등),

(37) C₁ _-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등),

(38) C₁ _-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등),

(39) C₆ _-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등),

(40) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등),

(41) C₆ _-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등),

(42) C₁ _-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등),

(43) 모노-C₁ _-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등),

(44) 디-C₁ _-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등),

(45) C₆ _-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등),

(46) 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자 중 1 또는 2 종을 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등),

(47) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자 중 1 또는 2 종을 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등),

(48) C₁ _-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등),

(49) C₃ _-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등.

또한, 상기 언급된 "탄화수소기" 가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우, 이것은 하기 (1) 내지 (55) 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 (바람직하게는 1 내지 3 개) 치환기에 의해 임의로 치환된다:

(2) 니트로,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(6) C₆ _-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등),

(8) 메르캅토,

(10) C₆ _-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등),

(12) 아미노,

(15) 모노-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등),

(17) 디-C₆ _-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등),

(18) 디-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등),

(19) 포르밀,

(20) C₁ _-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등),

(22) 카르복시,

(24) C₆ _-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등),

(25) 카르바모일,

(26) 티오카르바모일,

(30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등),

(32) C₁ _-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등),

(34) 포르밀아미노,

(35) C₁ _-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등),

(49) C₃ _-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등),

(50) 1 내지 3 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기 및 히드록시를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등),

(51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C₂ _-6 알케닐 (예, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등),

(52) C₂ _-6 알키닐 (예, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등),

(53) 모노-C₃ _-7 시클로알킬-카르바모일 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등),

(54) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자 중 1 또는 2 종을 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 4-모르폴리노카르보닐 등),

(55) 옥소; 등.

R³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기" 의 예에는 -NR⁵R⁶ (식 중, R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 에 의해 나타내지는 기가 포함된다.

R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예에는 상기 언급된 R³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 예에는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1- 또는 2-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기); 및

질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1- 또는 2-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클), 및 벤젠 고리 또는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1- 또는 2-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클) 에 의해 형성되는 융합 고리로부터 유도되는 기, 바람직하게는 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1- 또는 2-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클), 및 벤젠 고리에 의해 형성되는 융합 고리로부터 유도되는 기가 포함된다.

이의 구체적인 예에는 아지리디닐 (예, 1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예, 2-, 3- 또는 4- 아제틸), 아제티디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자 중 하나 또는 모두가 산화된 피리다지닐 (예, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자 중 하나 또는 모두가 산화된 피리미디닐 (예, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리딜 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜), 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 나프티리디닐, 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등이 포함된다.

"헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 "치환기" 의 예에는 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우 상기 언급된 R³ 에 대한 "임의로 치환되는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.

R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "아실기" 의 예에는 임의로 치환되는 카르복실산, 임의로 치환되는 옥시카르복실산, 임의로 치환되는 술폰산, 임의로 치환되는 술핀산 등으로부터 유도되는 아실기 등, 예를 들어, 화학식 -S(O)_p-R⁷ (식 중, p 는 1 또는 2 이고, R⁷ 은 히드록시기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 에 의해 나타내지는 기; 화학식 -COOR⁸ (식 중, R⁸ 은 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 에 의해 나타내지는 기; 화학식 -CONR⁹R¹⁰ (식 중, R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 에 의해 나타내지는 기; 화학식 -SO₂NH-R¹¹ (식 중, R¹¹ 은 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 에 의해 나타내지는 기; 또는 화학식 -CO-R¹² (식 중, R¹² 는 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 에 의해 나타내지는 기; 등이 포함된다.

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 또는 R¹² 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예에는 상기 언급된 R³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 또는 R¹² 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예에는 상기 언급된 R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R³ 은 바람직하게는

(1) 수소 원자,

(2) C₁ _-6 알킬기, 또는

(3) 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노기

이다.

또다른 구현예에서, R³ 은 바람직하게는

(1) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시에 의해 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(4) 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아미노기:

(a) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시에 의해 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬,

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴

이다.

n 은 0 내지 2 의 정수, 바람직하게는 1 또는 2 이고, 특히 바람직하게는 n 은 2 이다.

R¹ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기" 의 "비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기" 의 예에는 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5 또는 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비-방향족 질소-함유 헤테로사이클 (지방족 질소-함유 헤테로사이클), 예컨대 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등, 등이 포함된다.

"비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 "치환기" 의 예에는 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우 상기 언급된 R³ 에 대한 "임의로 치환되는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들이 포함된다. 치환기의 수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.

"치환기(들) 을 임의로 갖는 비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기" 는 바람직하게는

또는

이다.

R¹ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일기" 의 "카르바모일기" 가 임의로 갖는 "치환기" 의 예에는 R³ 에 대한 "임의로 치환되는 탄화수소기", R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 등과 유사한 것들이 포함된다.

치환기의 수는 1 또는 2 개이다.

"치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일기" 는 바람직하게는, 1 또는 2 개의 C_1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸 등) 에 의해 임의로 치환되는 카르바모일기이다.

R¹ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일에 의해 치환된 아미노기" 의 "아미노기" 가 임의로 갖는 "치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일" 의 예에는 상기 언급된 R¹ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일기" 와 유사한 것들이 포함된다. 아미노기 상의 치환기의 수는 1 또는 2 개이다.

"치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일에 의해 치환된 아미노기" 는 바람직하게는 카르바모일아미노기, 모노- 또는 디-C₁ _-6 알킬 (예, 메틸, 에틸 등)-카르바모일아미노기 등이다.

R¹ 에 대한 "알콕시카르보닐기" 의 예에는 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등이 포함된다.

R¹ 에 대한 "히드록시에 의해 치환된 알킬기" 의 예에는 1 내지 3 개의 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 포함된다.

상기 언급된 R¹ 중에서, 화학식 -S(O)_nR³ (식 중, R³ 은 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기이고, n 은 0 내지 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기가 바람직하다.

게다가, 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(1) 수소 원자,

(2) C₁ _-6 알킬기, 또는

(3) 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노기이고,

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기가 더욱 바람직하다.

또다른 구현예에서, 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(1) 1 내지 3 개의 C₁ _-6 알콕시로 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬기,

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(4) 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아미노기이고:

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴,

R¹ 은 바람직하게는, 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이다:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(1) 수소 원자,

(2) C₁ _-6 알킬기, 또는

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,

(2)

또는

(3) 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 카르바모일기,

(4) 카르바모일아미노기 또는 모노- 또는 디-C₁ _-6 알킬-카르바모일아미노기,

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기.

또다른 구현예에서, R¹ 은 바람직하게는, 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이다:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴,

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,

(2)

또는

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기.

고리 A- 에 대한 "하나 이상의 치환기 R¹ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는 방향족 고리기" 의 "방향족 고리기" 는 치환가능한 위치에 R¹ 외에 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는다. 이러한 치환기의 예에는 하기 (1) 내지 (54) 가 포함된다:

(2) 니트로,

(3) 시아노,

(4) 히드록시,

(6) C₆ _-14 아릴옥시 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시 등),

(8) 메르캅토,

(10) C₆ _-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등),

(12) 아미노,

(15) 모노-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등),

(17) 디-C₆ _-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등),

(18) 디-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등),

(19) 포르밀,

(20) C₁ _-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등),

(22) 카르복시,

(24) C₆ _-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등),

(25) 카르바모일,

(26) 티오카르바모일,

(32) C₁ _-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등),

(34) 포르밀아미노,

(35) C₁ _-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등),

(50) 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬 (예, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등)),

(54) 탄소 원자 외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자 중 1 또는 2 종을 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예, 4-모르폴리노카르보닐 등); 등.

R¹ 이외의 치환기의 수는 0 내지 5 개 (바람직하게는 0 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개) 이다.

R¹ 이외의 치환기는 바람직하게는

(1) 할로겐 원자,

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시,

(3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬 (예, 할로겐 원자 및 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬 등)

등, 특히 바람직하게는

(1) 할로겐 원자,

등이다.

고리 A- 는 바람직하게는, 하기 화학식:

(식 중,

R¹⁵ 는

(1) 할로겐 원자,

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기, 또는

(3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기 (예, 할로겐 원자 및 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬 등) 이고,

m 은 0 내지 2 의 정수이고,

다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음) 에 의해 나타내지는 기이다.

고리 A- 는 특히 바람직하게는, 하기 화학식:

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음) 에 의해 나타내지는 기이다.

구현예에서, R³ 이

(1) C₁ _-6 알킬기, 또는

(2) 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노기이고,

n 이 1 또는 2 의 정수인 것이 특히 바람직하다.

대안적으로는, R³ 이

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴,

n 이 1 또는 2 의 정수인 것이 특히 바람직하다.

또다른 구현예에서, 고리 A- 는 바람직하게는, 하기 화학식:

[식 중,

R¹ 은 상기 정의된 바와 같고, R⁴ 는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기 (예, 할로겐 원자 및 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 등) 임] 에 의해 나타내지는 기이다.

R¹ 이 페닐기의 2-위치에 결합되고 R⁴ 가 페닐기의 5-위치에 결합되는 구조가 활성 발현을 위해 효과적이다.

구현예에서, R¹ 은 바람직하게는, 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이다:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(1) 수소 원자,

(2) C₁ _-6 알킬기, 또는

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,

(2)

또는

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기.

대안적으로는, R¹ 은 바람직하게는, 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이다:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴,

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,

(2)

또는

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기.

화학식 (I) 에서, R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기이다.

R² 에 대한 "할로겐 원자" 의 예에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다.

R² 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예에는 상기 언급된 R³ 에 대한 "임의로 치환되는 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R² 에 대한 "아실기" 의 예에는 상기 언급된 R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "아실기" 와 유사한 것들이 포함된다. 이의 바람직한 예에는 C₁ _-7 알카노일기 (예, 포르밀; C₁ _-6 알킬-카르보닐, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), C₆ _-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C₁ _-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C₆ _-14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐기), C₇ _-19 아르알킬-카르보닐기 (예, 페닐-C₁ _-4 알킬카르보닐, 예컨대 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등; 나프틸-C₁ _-4 알킬카르보닐, 예컨대 벤즈히드릴카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등), C₇ _-19 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 페닐-C₁ _-4 알킬옥시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 이의 융합 헤테로시클릴-카르보닐기 (예, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1- 또는 2-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기, 예컨대 피롤릴카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등; 피라졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등; 이미다졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등; 트리아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등; 테트라졸릴카르보닐, 예컨대 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등; 푸릴카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등; 티에닐카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등; 옥사졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등; 이속사졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등; 옥사디아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등; 티아졸릴카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등; 이소티아졸릴카르보닐, 예컨대 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등; 티아디아졸릴카르보닐, 예컨대 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등; 피롤리디닐카르보닐, 예컨대 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등; 피리딜카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등; 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등; 피리다지닐카르보닐, 예컨대 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등; 질소 원자 중 하나 또는 모두가 산화된 피리다지닐카르보닐, 예컨대 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등; 피리미디닐카르보닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등; 질소 원자 중 하나 또는 모두가 산화된 피리미디닐카르보닐, 예컨대 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등; 피라지닐카르보닐; 피페리딜카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피페리딜카르보닐 등; 피페라지닐카르보닐; 인돌릴카르보닐, 예컨대 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등; 피라닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등; 티오피라닐카르보닐, 예컨대 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등; 퀴놀릴카르보닐, 예컨대 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 나프티리디닐카르보닐, 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 (예, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐) 등; 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 크로메닐카르보닐 (예, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예, 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로 1- 또는 2-산화됨) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기, 예컨대 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이속사졸릴아세틸 등) 등이 포함된다.

"아실기" 는 임의로 치환된다. 예를 들어, "아실기" 가 C₁ _-7 알카노일기 또는 C₁ _-6 알콕시-카르보닐기인 경우, 이것은 알킬티오 (예, C₁ _-4 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등), 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시 (예, C₁ _-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등), 니트로, 알콕시-카르보닐 (예, C₁ _-6 알콕시-카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 알킬아미노 (예, 모노- 또는 디-C₁ _-6 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등), 알콕시이미노 (예, C₁ _-6 알콕시이미노, 예컨대 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시 이미노, n-헥실옥시-이미노 등), 및 히드록시이미노로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

"아실기" 가 C₆ _-14 아릴-카르보닐기, C₆ _-14 아릴옥시-카르보닐기, C₇ _-19 아르알킬-카르보닐기, C₇ _-19 아르알킬옥시-카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 이의 융합 헤테로시클릴-카르보닐기, 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기인 경우, 이것은 알킬 (예, C₁ _-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등; C₃ _-6 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실 등), 알케닐 (예, C₂ _-6 알케닐, 예컨대 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), 알키닐 (예, C₂ _-6 알키닐, 예컨대 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), 알콕시 (예, C₁ _-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등), 아실 [예, C₁ _-7 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등; C₆ _-14 아릴-카르보닐, 예컨대 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등; C₁ _-6 알콕시-카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등; C₆ _-14 아릴옥시-카르보닐, 예컨대 페녹시카르보닐 등; C₇ _-19 아르알킬-카르보닐, 예컨대 페닐-C₁ _-4 알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등; C₇ _-19 아르알킬옥시-카르보닐, 예컨대 페닐-C₁ _-4 알킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등, 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 및 알킬티오 (C_1-4 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등) 로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

R² 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예에는 상기 언급된 R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R² 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기" 의 예에는 상기 언급된 R³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R² 에 대한 "치환기를 임의로 갖는 히드록시기" 의 예에는 화학식 -OR¹³ (식 중, R¹³ 은 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 에 의해 나타내지는 기가 포함된다.

R¹³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예에는 상기 언급된 R³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R¹³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예에는 상기 언급된 R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R¹³ 에 대한 "아실기" 의 예에는 상기 언급된 R² 에 대한 "아실기" 와 유사한 것들이 포함된다.

"치환기를 임의로 갖는 메르캅토기" 의 예에는 화학식 -SR¹⁴ (식 중, R¹⁴ 는 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 에 의해 나타내지는 기가 포함된다.

R¹⁴ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 의 예에는 상기 언급된 R³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R¹⁴³ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 예에는 상기 언급된 R⁵ 또는 R⁶ 에 대한 "치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R¹⁴ 에 대한 "아실기" 의 예에는 상기 언급된 R² 에 대한 "아실기" 와 유사한 것들이 포함된다.

R² 는 바람직하게는, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), 특히 바람직하게는 할로겐 원자이다.

화합물 (I) 의 바람직한 구현예는 하기에 제시된다.

(1) 하기 화학식:

[식 중,

고리 A- 는 C₆ _-14 아릴기 (바람직하게는, 페닐) 또는

5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 각각은 하나 이상의 치환기 R¹ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖고;

R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이고:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(1) 수소 원자,

(2) C₁ _-6 알킬기, 또는

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,

(2)

또는

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록실에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기;

R² 는 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

고리 A- 는 R¹ 외에, 하기 (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 추가로 가짐:

(1) 할로겐 원자,

(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시, 및

(3) 할로겐 원자 및 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬] 에 의해 나타내지는 화합물.

(1') 하기 화학식:

[식 중,

고리 A- 는 C₆ _-14 아릴기 (바람직하게는, 페닐) 또는

R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이고:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(4) 하기 (a) 내지 (c) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 아미노기이고

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴,

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내어지는 기,

(2)

또는

(3) 1 또는 2 개의 C_1-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 카르바모일기,

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기;

R² 는 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

(1) 할로겐 원자,

(2) 하기 화학식:

[식 중,

R² 는 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

R³ 은

(1) C₁ _-6 알킬기, 또는

(2) 1 또는 2 개의 C₁ _-6 알킬에 의해 임의로 치환되는 아미노기이고;

n 은 1 또는 2 의 정수이고;

R¹⁵ 는

(1) 할로겐 원자,

(3) 할로겐 원자 및 히드록실로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기이고;

m 은 0 내지 2 의 정수임] 에 의해 나타내지는 화합물.

(2') 하기 화학식:

[식 중,

R² 는 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이고;

R³ 은

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴,

n 은 1 또는 2 의 정수이고,

R¹⁵ 는

(1) 할로겐 원자,

m 은 0 내지 2 의 정수임] 에 의해 나타내지는 화합물.

(3) 하기 화학식:

[식 중,

R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이고:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(1) C₁ _-6 알킬기, 또는

n 은 1 또는 2 임) 에 의해 나타내지는 기,

(2)

또는

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기;

R⁴ 는

(1) 할로겐 원자,

(3) 할로겐 원자 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기이고;

R² 는 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임] 에 의해 나타내지는 화합물.

(3') 하기 화학식:

[식 중,

R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이고:

(1) 화학식 -S(O)_nR³

(식 중,

R³ 은

(2) C₃ _-7 시클로알킬기,

(3) C₆ _-14 아릴기, 또는

(b) C₃ _-7 시클로알킬, 및

(c) C₆ _-14 아릴,

n 은 1 또는 2 의 정수임) 에 의해 나타내어지는 기,

(2)

또는

(5) C₁ _-6 알콕시-카르보닐기, 및

(6) 히드록시에 의해 치환된 C₁ _-6 알킬기;

R⁴ 는

(1) 할로겐 원자,

화합물 (I) 중,

5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 1),

5-클로로-2-이미노-1-[5-메틸-2-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 8),

5-클로로-1-[3-클로로-5-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 12),

5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술피닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 14),

5-클로로-1-[4-클로로-3-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 15),

5-클로로-1-[5-클로로-2-(에틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 17),

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 18)

및 이의 염 등이 바람직하다.

또다른 구현예에서,

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 18),

5-클로로-1-[2-(에틸술포닐)-5-플루오로벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 24),

5-클로로-1-(5-클로로-2-술파모일벤질)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 28),

5-클로로-1-[5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 35)

및 이의 염 등이 바람직하다.

이 중,

5-클로로-1-[5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 35) 및 이의 염 등이 특히 바람직하다.

화합물 (I) 에는

5-클로로-2-이미노-1-(3-모르폴린-4-일벤질)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드가 포함되지 않는다.

화합물 (I) 또는 (I') 는 염의 형태이고, 이러한 염의 예에는 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노 산과의 염 등이 포함된다.

무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 나트륨 염, 칼륨 염 등 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염 등이 포함된다.

유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.

무기산과의 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.

유기산과의 염의 바람직한 예에는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.

염기성 아미노 산과의 염의 바람직한 예에는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.

산성 아미노 산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.

이 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.

화합물 (I) 또는 (I') 는 수화물일 수 있고, 수화물, 비-수화물, 용매화물 및 비-용매화물이 본 발명의 범주에 포함된다.

화합물 (I) 또는 (I') 는 동위원소 (예, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지될 수 있다.

화합물 (I) 또는 (I') 는 또한 ¹H 가 ²H(D) 로 전환되는 중수소 전환 형태일 수 있다.

화합물 (I) 또는 (I') 가 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상이성질체, 부분입체 이성질체와 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범주에 포함된다. 형태로 인해 이성질체가 존재하는 경우, 이러한 이성질체 및 이의 혼합물도 또한 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.

이하 본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염의 제조 방법을 설명한다.

화합물 (I) 은 하기 방법 A 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 제조 방법의 각 공정 중의 출발 물질 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있고, 이러한 염의 예에는 화합물 (I) 의 염과 유사한 것들이 포함된다.

[방법 A]

본 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (II) 에 의해 나타내지는 화합물은 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법, 예를 들어 [J. Org. Chem., (1954), 19, 1633, Tetrahedron. Lett., (1994), 35(32), 5775] 에 기재된 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

본 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (III) (식 중, L 은 이탈기이고, 고리 A- 및 R¹ 은 상기 정의된 바와 같음) 에 의해 나타내지는 화합물은 바로 또는 단리 및 정제 후에 사용될 수 있는 시판 제품일 수 있거나, 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

(공정 1)

화합물 (I) 은 예를 들어, 화합물 (II) 와 화합물 (III) 을 반응시켜 제조될 수 있다.

L 에 대한 "이탈기" 의 예에는 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 치환된 술포닐옥시기 (예, C₁ _-6 알킬술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 등; C₆ _-14 아릴술포닐옥시기, 예컨대 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등; C₇ _-16 아르알킬술포닐옥시기, 예컨대 벤질술포닐옥시기 등) 등이 포함되고, 할로겐 원자가 특히 바람직하다.

상기 반응은 일반적으로, 반응에 비활성인 용매에서 수행된다.

상기 반응에 대한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA) 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등; 케톤, 예컨대 아세톤 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등; 및 이의 혼합된 용매가 포함된다.

사용되는 화합물 (III) 의 양은 화합물 (II) 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

상기 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 150℃ 에서 수행된다. 상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 hr 내지 약 60 hr 이다.

이렇게 수득된 화합물 (I) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I) 중, 하기 화학식:

[식 중, X 는 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음] 에 의해 나타내지는 화합물 (이하 본원에서 화합물 (I-A) 로서 약칭됨) 은 하기 방법 B 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 제조 방법의 각 공정 중의 출발 물질 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있고, 이러한 염의 예에는 화합물 (I) 의 염과 유사한 것들이 포함된다.

[방법 B]

각각, 상기 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (IV) 에 의해 나타내지는 화합물 및 화학식 (VIII) 에 의해 나타내지는 화합물은 바로 또는 단리 및 정제 후에 사용될 수 있는 시판 제품일 수 있거나, 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (VII) 에 의해 나타내지는 화합물은 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법, 예를 들어 [J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1909] 등에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(공정 1)

상기 공정은 화합물 (IV) 와 알데하이드 (VII) (식 중, X 는 할로겐 원자임) 를 염기의 존재하에서 반응시켜 화합물 (V) 를 제조하는 공정이다.

X 에 대한 "할로겐 원자" 의 예에는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 포함된다.

상기 반응에 사용되는 염기의 예에는 알칼리 금속염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 아민, 예컨대 피리딘, 트리메틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등; 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 수소화금속, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (IV) 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

사용되는 알데하이드 (VII) 의 양은 화합물 (IV) 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

상기 반응에 대한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1-메틸-2-피롤리돈 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등; 물; 및 이의 혼합된 용매가 포함된다.

상기 반응은 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 에서 수행된다. 상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 hr 내지 약 60 hr 이다.

이렇게 수득된 화합물 (V) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

(공정 2)

상기 공정은 비활성 용매하, 염기의 존재하에서 화합물 (V) 을 아민 (VIII) 과의 고리화에 적용시켜 화합물 (VI) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 아민 (VIII) 의 양은 화합물 (V) 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

상기 반응에 사용되는 염기의 예에는 알칼리 금속염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 아민, 예컨대 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등; 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 유기 금속, 예컨대 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA) 등; 수소화금속, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (V) 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

상기 반응에 대한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1-메틸-2-피롤리돈 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등; 케톤, 예컨대 아세톤 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등; 물; 및 이의 혼합된 용매가 포함된다.

상기 반응은 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 에서 수행된다. 상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 약 0.1 hr 내지 약 60 hr 이다.

이렇게 수득된 화합물 (VI) 은 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 또한, 화합물 (VI) 은 단리 및 정제 없이 다음 공정 (공정 3) 에 반응 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.

(공정 3)

상기 공정은 화학식 (VI) 에 의해 나타내지는 화합물을 탈카르복실화 반응에 적용하여 화합물 (I-A) 를 제조하는 공정이다. 상기 탈카르복실화 반응에서, 공지된 탈카르복실화 반응을 사용할 수 있다. 예를 들어, 가열 (필요하다면 가열과 함께 산 또는 염기를 사용함) 과 같은 방법 등을 사용할 수 있다. 상기 반응에 대한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1-메틸-2-피롤리돈 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 물; 및 이의 혼합된 용매가 포함된다.

상기 반응에 사용되는 염기의 예에는 알칼리 금속염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 아민, 예컨대 피리딘, 트리메틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등; 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 수소화금속, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 등이 포함된다. 산의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 황산, 브롬화수소산 등; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등, 등이 포함된다.

사용되는 염기 또는 산의 양은 화합물 (VI) 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.

이렇게 수득된 화합물 (I-A) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

이하 본 발명의 화합물 (I') 또는 이의 염의 제조 방법을 설명한다.

화합물 (I') 는 하기 방법 A 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 제조 방법의 각 공정 중의 출발 물질 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있고, 이러한 염의 예에는 화합물 (I') 의 염과 유사한 것들이 포함된다.

[방법 A']

상기 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (II') 에 의해 나타내지는 화합물은 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법, 예를 들어 [J. Org. Chem., (1954), 19, 1633, Tetrahedron. Lett., (1994), 35(32), 5775] 에 기재된 방법 등에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (III') (식 중, L 은 이탈기이고, 고리 A- 및 R¹ 은 상기 정의된 바와 같음) 에 의해 나타내지는 화합물은 바로 또는 단리 및 정제 후에 사용될 수 있는 시판 제품일 수 있거나, 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

(공정 1)

화합물 (I') 는 예를 들어, 화합물 (II') 와 화합물 (III') 를 반응시켜 제조될 수 있다.

사용되는 화합물 (III') 의 양은 화합물 (II') 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

상기 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 150℃ 에서 실시된다. 상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 hr 내지 약 60 hr 이다.

이렇게 수득된 화합물 (I') 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I') 중, 하기 화학식:

[식 중, X 는 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음] 에 의해 나타내지는 화합물 (이하 본원에서 화합물 (I'-A) 로서 약칭됨) 은 하기 방법 B 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 제조 방법의 각 공정 중의 출발 물질 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있고, 이러한 염의 예에는 화합물 (I') 의 염과 유사한 것들이 포함된다.

[방법 B']

각각, 상기 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (IV') 에 의해 나타내지는 화합물 및 화학식 (VIII') 에 의해 나타내지는 화합물은 바로 또는 단리 및 정제 후에 사용될 수 있는 시판 제품일 수 있거나, 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 (VII') 에 의해 나타내지는 화합물은 단독으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법, 예를 들어 [J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 1909] 등에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(공정 1)

상기 공정은 화합물 (IV') 와 알데하이드 (VII) (식 중, X 는 할로겐 원자임) 를 염기의 존재하에서 반응시켜 화합물 (V') 를 제조하는 공정이다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (IV') 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

사용되는 알데하이드 (VII') 의 양은 화합물 (IV') 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

이렇게 수득된 화합물 (V') 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

(공정 2)

상기 공정은 비활성 용매하, 염기의 존재하에서 화합물 (V') 를 아민 (VIII') 와의 고리화에 적용시켜 화합물 (VI') 를 제조하는 공정이다.

사용되는 아민 (VIII') 의 양은 화합물 (V) 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

상기 반응에 사용되는 염기의 예에는 알칼리 금속염, 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 아민, 예컨대 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등; 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등; 유기 금속, 예컨대 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA) 등; 수소화금속, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등, 등이 포함된다.

사용되는 염기의 양은 화합물 (V') 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

이렇게 수득된 화합물 (VI') 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 또한, 화합물 (VI) 은 단리 및 정제 없이 다음 공정 (공정 3) 에 반응 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.

(공정 3)

상기 공정은 화학식 (VI') 에 의해 나타내지는 화합물을 탈카르복실화 반응에 적용하여 화합물 (I'-A) 를 제조하는 공정이다. 상기 탈카르복실화 반응에서, 공지된 탈카르복실화 반응을 사용할 수 있다. 예를 들어, 가열 (필요하다면 가열과 함께 산 또는 염기를 사용함) 과 같은 방법 등을 사용할 수 있다. 상기 반응에 대한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 이의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1-메틸-2-피롤리돈 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올, 메톡시에탄올 등; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 등; 물; 및 이의 혼합된 용매가 포함된다.

사용되는 염기 또는 산의 양은 화합물 (VI') 1 몰 당 일반적으로 약 1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.

이렇게 수득된 화합물 (I'-A) 는 공지된 분리 및 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

주제 화합물 및 출발 물질의 합성을 위한 반응 각각에서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기를 갖는 경우, 이러한 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 경우, 필요하다면 이러한 보호기를 제거하여 반응 후 주제 화합물을 수득할 수 있다.

이러한 보호기에는 예를 들어 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed. (1999)", Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, Wiley-Interscience 출판] 에 기재되어 있는 보호기가 포함된다.

아미노기에 대한 보호기의 예에는 포르밀기, C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 페닐카르보닐기, C₁ _-6 알킬-옥시카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등), 아릴옥시카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐기 등), C₇ _-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐기 등), 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 프탈로일 등이 포함되며, 이들 각각은 치환기(들) 을 가질 수 있다. 이러한 치환기의 예에는 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸카르보닐기 등), 니트로기 등이 포함된다. 치환기(들) 의 수는 1 내지 3 개이다.

카르복실기에 대한 보호기의 예에는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 등), 페닐기, 트리틸기, 실릴기 등이 포함되며, 이들 각각은 치환기(들) 을 가질 수 있다. 이러한 치환기의 예에는 할로겐 원자 (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 포르밀기, C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸카르보닐기 등), 니트로기 등이 포함된다. 치환기(들) 의 수는 1 내지 3 개이다.

히드록실-보호기의 예에는 C₁ _-6 알킬기 (예, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 등), 페닐기, C₇ _-10 아르알킬기 (예, 벤질기 등), 포르밀기, C₁ _-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸기, 프로피오닐기 등), 아릴옥시카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐기 등), C₇ _-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐기 등), 피라닐기, 푸라닐기, 실릴기 등이 포함되며, 이들 각각은 치환기(들) 을 가질 수 있다. 이러한 치환기의 예에는 할로겐 원자 (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), C₁ _-6 알킬기, 페닐기, C₇ _-10 아르알킬기, 니트로기 등이 포함된다. 치환기(들) 의 수는 1 내지 4 개이다.

이러한 보호기 공지된 방법 또는 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed. (1999)", Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저, Wiley-Interscience 출판] 에 기재되어 있는 방법 등 또는 이와 유사한 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 환원, 자외선 방사, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로의 처리를 사용할 수 있다.

상기 언급된 방법에서, 화합물 (I) 또는 화합물 (I') 화합물이 유리 화합물로서 수득되는 경우, 이것은 통상의 방법에 따라 예를 들어, 무기산 (예, 염산, 황산, 브롬화수소산 등), 유기산 (예, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산 등), 무기 염기 (예, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 등, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 등, 알루미늄, 암모늄 등) 또는 유기 염기 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등) 등과 염을 형성할 수 있다. 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 이 염의 형태로 수득되는 경우, 이것은 또한 통상의 방법에 따라 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환될 수 있다.

또한, 출발 화합물이 상기 언급된 반응 각각에서 염을 형성하는 경우, 화합물은 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염에는 예를 들어, 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 염으로서 예시된 것들이 포함된다.

이러한 방법에 의해 제조된 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 은 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 전형적인 분리 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 에는 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 및 회전 이성질체가 포함되며, 이들은 또한 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 범주에 포함되고, 단독으로 공지된 합성 및 분리 방법 (예, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 상기 화합물로부터 분석된 광학 이성질체가 또한 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 에 포함된다.

광학 이성질체는 단독으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로는, 광학적으로 활성인 합성 중간체가 사용되거나, 최종 라세미체 생성물을 통상적인 방법에 따라 광학 분석에 적용하여 광학 이성질체를 산출한다.

광학 분석 방법은 분획 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분입체 이성질체 방법 등과 같은 단독으로 공지된 방법일 수 있다.

1) 분획 재결정화 방법

라세미체와 광학적으로 활성인 화합물 (예, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등) 과의 염을 형성시키고, 이것을 분획 재결정화 방법에 의해 분리하고, 원한다면 중화 공정에 의해 자유 광학 이성질체를 산출하는 방법.

2) 키랄 컬럼 방법

라세미체 또는 이의 염을 광학 이성질체의 분리를 위해 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하여 분리시키는 방법. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성질체의 혼합물을 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 사제), CHIRAL 시리즈 (Daicel Chemical Industries, Ltd. 사제) 등과 같은 키랄 컬럼에 적용하고, 물, 다양한 완충액 (예, 인산염 완충액 등) 및 유기 용매 (예, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 에 단독으로 또는 혼합물에 전개시켜 광학 이성질체를 분리한다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 사제) 등과 같은 키랄 컬럼이 분리시키는데 사용된다.

3) 부분입체 이성질체 방법

라세믹 혼합물을 광학적으로 활성인 시약과의 화학 반응에 의해 부분입체 이성질체 혼합물로 제조하고, 이것을 전형적인 분리 수단 (예, 분획 재결정화 방법, 크로마토그래피 방법 등) 등에 의해 단일 성분으로 제조하고, 가수분해 등과 같은 화학 처리에 적용하여 광학적으로 활성인 시약 부분을 분리함으로써, 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 이 분자 내에 히드록시, 또는 1 차 또는 2 차 아미노기를 함유하는 경우, 상기 화합물 및 광학적으로 활성인 유기산 (예, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을 축합 반응에 적용하여 에스테르 화합물 또는 아미드 화합물의 부분입체 이성질체를 각각 산출한다. 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 이 카르복실기를 갖는 경우, 상기 화합물 및 광학적으로 활성인 아민 또는 광학적으로 활성인 알코올을 축합 반응에 적용하여 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 부분입체 이성질체를 각각 산출한다. 분리된 부분입체 이성질체를 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의해 본래 화합물의 광학 이성질체로 전환시킨다.

화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 은 결정 형태일 수 있다.

화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 결정은 단독으로 공지된 결정화 방법에 의한 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 결정화에 의해 제조될 수 있다.

결정화 방법의 예에는 용액으로부터의 결정화 방법, 증기로부터의 결정화 방법, 용융물로부터의 결정화 방법 등이 포함된다.

"용액으로부터의 결정화" 는 전형적으로 화합물의 용해도에 관련된 인자 (용매 조성, pH, 온도, 이온 강도, 산화환원 상태 등) 또는 용매의 양을 변화시켜 불포화 상태에서 포화 상태로 이동시키는 방법이다. 구체적으로는, 예를 들어, 농축 방법, 냉각 제거 방법, 반응 방법 (확산 방법, 전기분해 방법), 수열 성장 방법, 유동 방법 등이 포함된다. 사용되는 용매의 예에는 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 포화 탄화수소 (예, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 케톤 (예, 아세톤 등), 술폭시드 (예, 디메틸 술폭시드 등), 산 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 등), 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 물 등이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 2 가지 이상의 조합이 적합한 비율 (예, 1:1 내지 1:100 (부피 비)) 로 사용된다. 필요한 경우, 종자 결정을 또한 사용할 수 있다.

"증기로부터의 결정화" 는 예를 들어, 증발 방법 (밀폐 튜브 방법, 기체 스팀 방법), 기상 반응 방법, 화학적 운반 방법 등이다.

"용융물로부터의 결정화" 는 예를 들어, 정상 동결 방법 (Czochralski 방법, 온도 구배 방법 및 Bridgman 방법), 구역 용융 방법 (구역 레벨링 방법 및 유동 구역 방법), 특정 성장 방법 (VLS 방법 및 액상 적층 (epitaxy) 방법) 등이다.

결정화 방법의 바람직한 예에는 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 을 적합한 용매 (예, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등) 에 20 내지 120℃ 의 온도에서 용해하고, 수득된 용액을 용해 온도보다 높지 않은 온도 (예, 0 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 20℃) 로 냉각시키는 방법 등이 포함된다.

그렇게 수득된 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 결정은 예를 들어, 여과 등에 의해 단리될 수 있다.

수득된 결정의 분석 방법으로서, 분말 X 선 회절에 의한 결정 분석이 일반적으로 사용된다. 게다가, 결정 방향 측정 방법으로서, 기계적 방법, 광학적 방법 등이 또한 언급될 수 있다.

상기 언급된 제조 방법에서 수득되는 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 결정 (본원에서 이하 "본 발명의 결정" 으로서 약칭됨) 은 고 순도, 고 품질 및 고 흡습성을 갖고, 심지어 정상 조건 하에서 장기간 보존 후에도 변성이 되지 않고, 안정성이 극히 우수하다. 결정은 또한 생물학적 특성 (예, 생체 내 동역학 (흡수율, 분산, 대사, 배출), 효능 발현 등) 이 우수하여, 약제로서 매우 유용하다.

본 명세서에서, 융점은 예를 들어, 마이크로융점 기기 (Yanako, MP-500D) 또는 DSC (시차 주사 열량계) 장치 (SEIKO, EXSTAR 6000) 등을 사용하여 측정되는 것을 의미한다.

화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 프로드러그는 생체 내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등으로 인한 반응으로 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 로 전환되는 화합물; 위산 등으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 로 전환되는 화합물을 의미한다. 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 의 프로드러그는 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 내 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화에 적용시켜 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 내 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화 등에 적용시켜 수득되는 화합물); 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 내 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화 (boration) 에 적용시켜 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 내 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용시켜 수득되는 화합물); 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 내 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시켜 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 내 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화, 등에 적용시켜 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 상기 화합물 중 임의의 것은 단독으로 공지된 방법에 의해 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 로부터 제조될 수 있다.

화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 에 대한 프로드러그는 또한 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) (또는 화합물 (I')) 로 전환될 수 있는 것, 예컨대 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, 1990, HIROKAWA SHOTEN 출판] 에 기재되어 있는 것들 일 수 있다.

화합물 (I), 이의 염 및 이의 프로드러그 뿐 아니라, 화합물 (I'), 이의 염 및 이의 프로드러그는 본원에서 이하 집합적으로 "본 발명의 화합물" 로서 약칭된다.

본 발명의 화합물은 우수한 α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용을 갖는다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 선택적 α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이다. 여기서 선택적 α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용은 α1A 아드레날린작용 수용체에 대해 10 배 초과, 그리고 α1B 아드레날린작용 수용체에 대해 10 배 초과의 길항제 활성의 존재를 의미한다. 본 발명의 화합물이 선택적 α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용을 갖기 때문에, 이것은 α1A 수용체 또는 α1B 수용체에 대한 길항 작용에 근거하는 것으로 고려되는 혈압 저하 효과 등을 감소시킨다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 부작용이 적은 약제를 제공하는 것으로 고려된다.

또한, 본 발명의 화합물은 저독성 (예, 심장독성 (예, 인간 에테르-a-go-go 관련 유전자 (HERG) 억제 활성), 인지질증 (PLsis), 급성 독성, 만성 독성, 유전독성, 생식 독성), 약물-약물 상호작용, 발암성, 광독성 등) 을 나타내기 때문에, 이것은 포유류 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에 안전하게 투여할 수 있다.

게다가, 본 발명의 화합물은 약동학 (예, 흡수율, 제거율 등) 이 우수하다.

α_1D 아드레날린작용 수용체 길항 작용에 근거하여, 본 발명의 화합물은 포유류 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 임의의 α_1D 아드레날린작용 수용체 관련 질환, 예를 들어, 하기 질환들의 예방제 또는 치료제로서 유용하다:

(1) 하부 요로 질환 (하기에 기재되는 바와 같은 하부 요로 증상을 갖는 모든 질환 포함, 예를 들어, 과활동성 방광, 전립샘 비대, 사이질 방광염, 만성 전립샘염 등) 저장 증상 (주간 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 요실금, 스트레스 요실금, 긴박 요실금, 혼합 요실금, 유뇨증, 야뇨증, 지속적 요실금, 기타 요실금, 방광 감각 향상, 감소 또는 상실 등), 배뇨 증상 (약한 소변 줄기 (또는 느린 소변 줄기), 끊어지는 소변 줄기 (또는 소변 줄기 끊어짐), 소변 줄기 분사, 간헐적인 소변 줄기 (또는 간헐적 소변 줄기), 배뇨지연 (또는 소변주저), 배뇨 힘주기 (또는 힘주기), 배뇨말기 점적뇨 (또는 배뇨말기 점적) 등), 배뇨 후 증상 (잔뇨감, 배뇨 후 점적 등), 성교로 인한 증상 (성교통, 질 건조증, 요실금 등), 골반장기탈출로 인한 증상 (이물감, 요통 등), 생식 기관 통증 또는 하부 요로 통증 (방광통, 요도통, 음부신경통, 질통증, 음낭통, 회음부 통증, 골반통 등), 생식 기관 또는 요로 통증 증후군 (방광통 증후군, 요도통 증후군, 음부신경통 증후군, 질 증후군, 음낭통 증후군, 회음부 통증 증후군, 골반통 증후군 등), 하부 요로 기능장애를 의심하는 증상 증후군 (과활동성 방광 증후군, 방광 출구 폐색을 의심하는 하부 요로 증상 등, 다뇨증, 요로결석증 (비뇨기 관, 요도) 등],

(2) 대사 질환 [예를 들어, 당뇨병 (인슐린 의존적 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 신경병증 등), 손상 당부하, 비만, 전립샘 비대, 성기능장애 등],

(3) 중추 신경계 질환 [예를 들어, 신경변성 질환 (예, 알쯔하이머 질환, 다운 질환, 파키슨씨 질환, 크류츠펠트-야콥 질환, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤 무도병, 당뇨병성 신경병증, 다발성 경화증 등), 정신 질환 (예, 정신분열병, 우울증, 조증, 불안 신경증, 강박 신경증, 공황 장애, 간질, 알코올 의존증, 약물 의존증, 불안, 불안 정신 상태, 정서 이상, 순환기분장애, 신경 과민, 자폐증, 기절, 중독증, 성욕 저하 등), 중추 신경계 및 말초 신경 장애와 같은 장애 (예, 두부 정신적 외상, 척추 정신적 외상, 뇌부종, 감각 기능 장애, 감각 기능 이상, 자율 신경 기능 장애, 자율 신경 기능 이상, 편타 손상 등), 기억 장애 (예, 노인 치매, 기억상실증, 뇌혈관 치매 등), 뇌혈관 장애 (예, 뇌출혈, 뇌경색증 등 및 이의 후유증 또는 합병증, 무증상 뇌혈관 사고, 일과성 뇌허혈 발작, 고혈압 뇌병증, 혈류-뇌 장벽 장애 등), 뇌혈관 장애의 재발 및 후유증 (예, 신경적 증상, 정신적 증상, 자각 증상, 일상생활 활동 장애 등), 뇌 혈관 폐색 후 중추 신경계 기능저하, 뇌 순환 또는 신장 순환 자가 조절 능력의 장애 또는 이상 등], 수면 장애,

(4) 성기능부전 질환 [예를 들어, 남성 발기부전 기능장애, 이정자수정, 여성 성기능부전 등],

(5) 위장 질환 [예를 들어, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 궤양대장염, 크론 질환, 우레아제 양성 나선형 그람 음성 박테리아 (예, 헬리코박테르 파일로리 (Helicobacter pylori) 등) 에 의해 야기되는 이상 (예, 위염, 위궤양 등), 위암, 위절제후 장애, 소화불량, 식도 궤양, 췌장염, 결장 폴립, 담석증, 치핵, 소화궤양, 상황적 회장염, 폭식, 변비, 설사, 복명 등],

(6) 염증성 또는 알러지성 질환 [예를 들어, 알러지성 비염, 결막염, 위장관 알러지, 꽃가루병, 아나필락시스, 피부염, 헤르페스, 건선, 기관지염, 거담, 망막병증, 수술 후 및 정신적 외상 후 염증, 부어오름 퇴행, 인두염, 방광염, 수막염, 염증성 안과 질환 등],

(7) 골관절병 질환 [예를 들어, 류마티스 관절염 (만성 류마티스 관절염), 변형 관절염, 류마티스 척수염, 골다공증, 세포의 비정상 성장, 골절, 재골절, 골연화증, 골감소증, 뼈 베쳇 질환, 강성 척수염, 변형 무릎관절증에 의한 관절 조직 파괴 및 이와 유사한 질환 등],

(8) 호흡기 질환 [예를 들어, 한랭 증후군, 폐렴, 천식, 폐 고혈압, 폐 트롬비/폐 폐색, 폐 사코이드증, 폐 결핵, 사이질폐렴, 규폐증, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐색 폐 질환, 기침 등],

(9) 감염성 질환 [HIV 감염성 질환, 사이토메갈로 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등으로 인한 바이러스 감염성 질환, 리케차 감염성 질환, 박테리아 감염성 질환, 성-매개 질환, 주폐포자층 폐렴, 헬리코박테르 파일로리 감염성 질환, 전신적 진균 감염성 질환, 결핵, 침습성 포도구균 감염성 질환, 급성 바이러스 뇌염, 급성 박테리아 수막염, AIDS 뇌염, 패혈증, 패혈증, 패혈증 황달, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군 등],

(10) 암 [예를 들어, 1 차, 전이성 또는 재발성 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장직작암 (결장암, 직장암, 항문암), 식도암, 십이지장암, 두경부암 (혀의 암, 인두 암, 후두암), 뇌 종양, 슈반세포종, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁암 (자궁내막암, 자궁경부암), 난소암, 비뇨 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 뼈 종양, 혈관종, 맥관 섬유종, 망막육종, 음경암, 아이에서의 고형 암, 카포시 육종, AIDS 로 인한 카포시 육종, 상악골 종양, 섬유 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 자궁의 섬유 종양, 골모세포종, 골육종, 연골육종, 암성 중피종, 백혈병과 같은 종양, 호지킨 질환 등],

(11) 순환 질환 [예를 들어, 급성 관상 동맥 증후군 (예, 급성 심근경색증, 불안정 협심증 등), 말초 동맥 폐색, 레이노 질환; 버거 질환; 관상 동맥 중재술 (경피 경혈관 심장동맥 확장술 (PTCA), 직접적 관상동맥 죽종절제 (DCA), 스텐트 확장술 등) 후 재협착, 관상 동맥 우회술 후 재협착, 기타 말초 동맥에서의 중재 (혈관성형술, 죽종절제, 스텐트 확장술 등) 또는 우회술 후 재협착, 허혈성 심장 질환 (예, 심근경색증, 협심증 등), 심근염, 간헐성 파행, 열공경색증, 동맥경화증 (예, 죽상동맥경화증 등), 심부전 (급성 심부전, 울혈에 동반되는 만성 심부전), 부정맥, 죽상경화판의 진행, 혈전증, 고혈압, 고혈압성 이명; 저혈압 등],

(12) 통증 [예를 들어, 두통, 편두통, 신경통 및 방광통을 비롯한 골반 내장 통증 등],

(13) 자가면역 질환 [예를 들어, 콜라겐 질환, 전신 홍반 루푸스, 피부경화증, 다발성 동맥염, 중증근육무력증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 베체트 질환 등],

(14) 간 질환 [예, 간염 (만성 간염 포함), 경화증, 사이질 간 질환 등],

(15) 췌장 질환 [예, 췌장염 (만성 췌장염 포함) 등],

(16) 신장 질환 [예, 신장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 신부전증, 혈전 미세혈관병증, 투석 합병증, 방사능에 의한 임신신장장애를 비롯한 기관 장애, 당뇨병성 신장병 등],

(17) 내분비선 질환 [예, 애디슨병, 쿠싱 증후군, 멜라닌세포종, 원발 알도스테론증 등],

(18) 기타 질환들, 예컨대

(a) 이식 거부 [예, 이식후 거부, 이식후 적혈구증가증, 고혈압, 기관 장애 및/또는 맥관 비대, 조직편 대 숙주 질환 등],

(b) 혈액 및/또는 혈액 성분의 특징 이상 [예, 혈소판 응집 향상, 적혈구 가변형성 이상, 백혈구 부착 향상, 혈액 점도 증가, 적혈구증가증, 혈관 자색반, 자가면역 용혈빈혈, 파종 혈관내 응고 증후군 (DIC), 다발성 척수병증 등],

(c) 부인과 질환 [예, 갱년기 장애, 임신중독증, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유방 질환, 생리전 증후군, 골반 장기 탈출 (예, 질의 앞 벽 탈출, 질 첨단의 탈출, 질의 후벽 탈출, 자궁 탈출 등), 약한 골반 바닥 근육으로 인해 장기가 정상 위치로부터 탈출하는 기타 질환 (예, 직장 탈출 등) 등],

(d) 피부과 질환 [예, 켈로이드, 혈관종, 건선, 가려움증, 등],

(e) 안과 질환 [예, 녹내장, 눈 고혈압 질환 등],

(f) 이비인후과 질환 [예, 메뉴엘 증후군, 이명, 미각 장애, 어지러움, 평형장애, 연하곤란 등],

(g) 환경적 및/또는 직업적 요인으로 인한 질환 (예, 방사능 장애, 자외선·적외선·레이저에 의한 장애, 고공병 등),

(h) 실조, 경축, 떨림, 운동 장애, 운동불능,

(i) 만성 피로 증후군,

(j) 급작 유아 사망 증후군,

(k) 딸꾹질,

(l) 두근거림, 현기증, 가슴쓰림 등을 야기하는 질환.

상기 질환들 중에서, 본 발명의 화합물은 과활동성 방광, 소변의 스트레스 요실금, 전립샘비대 등과 같은 하부 요로 질환의 개선된 작용제 뿐 아니라, 상기 하부 요로 질환들의 예방 또는 치료에 대한 약물로서 특히 유용하다.

본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 분말, 과립, 정제, 캡슐, 경구 분해성 필름 등과 같은 임의의 고체 제제 및 시럽, 에멀젼, 주사제 등과 같은 액체일 수 있다.

본 발명의 예방제 또는 치료제는 제조되는 제제의 형태에 따라 예를 들어, 혼화, 혼련, 과립화, 정제화, 코팅, 멸균, 유화 등의 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 약학 제제의 제조를 위해서는, 예를 들어, [Japanese Pharmacopeia] 내 약학 제제에 대한 일반적인 원리 중 각각의 항목을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 활성 성분 및 생분해성 중합체 화합물을 함유하는 서방성 제제로 제형화될 수 있다. 서방성 제제는 JP-A-9-263545 호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 제제에서, 본 발명의 화합물의 함량은 제제 형태에 따라 다르지만, 전체 제제에 대해 일반적으로 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 화합물이 상기 언급된 약학 생성물에 사용되는 경우, 이것은 단독으로, 또는 통상적인 방법에 의해 적합한, 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 부형제 (예, 전분, 락토오스, 수크로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예, 전분, 아라비아검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등), 윤활제 (예, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕해제 (예, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등), 희석제 (예, 주사용수, 생리학적 식염수 등) 및 원한다면 첨가제 (예, 안정화제, 방부제, 착색제, 향제, 가용화제, 유화제, 완충제, 등장화제 등) 등과 함께 혼련물로 사용될 수 있다. 이것은 분말, 미세 과립, 과립, 정제, 캡슐 등과 같은 고체 제제 또는, 주사제 등과 같은 액체 제제로 제형화될 수 있고, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이 경우, 주사제가 바람직하게는 제조된다. 이것은 또한 국소 투여용 비경구 작용제 (예, 근육내, 피하, 기관 또는 관절 주사 등, 이식물 작용제, 과립, 분말 등과 같은 고체 제제, 현탁액 등과 같은 액체, 연고 등) 등으로서 투여될 수 있다.

예를 들어, 주사제를 제조하기 위해서는, 본 발명의 화합물은 분산제 (예, Tween 80, HCO-60 등과 같은 계면활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히알루론산 등과 같은 다당류, 폴리소르베이트 등), 방부제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 완충제 (예, 탄산칼슘 등), pH 조절제 (예, 인산나트륨, 인산칼륨 등) 등과 함께 수성 현탁액으로 제조되어, 실시적인 주사용 제제가 수득된다. 또한, 화합물 (I) 은 레시틴 등과 같은 인지질, 또는 중쇄 지방산 트리글리세라이드 (예, 미글리올 812 등) 를 함유하는 참깨유, 옥수수유 등과 같은 식물성 오일 또는 이의 혼합물과 함께 분산되어 실시적인 주사용 유성 현탁액을 산출한다.

본 발명의 예방제 또는 치료제는 또한 다른 약제와 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물과 혼합 또는 조합되는 약물 (본원에서 이하 간략하게 병용 약물로서 언급됨) 에는 하기가 포함된다:

(1) 기타 하부 요로 질환 (하부 요로 증상에 의해 나타내지는 증상을 갖는 임의의 질환 포함) 의 예방제 또는 치료제, 아드레날린 α₁ 수용체 차단제 (예, 탐술로신, 우라피딜, 나프토피딜, 실로도신, 독사조신, 알푸조신 등), 항-콜린 약물 (예, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 솔리페나신, 테미베린, 염화트로스퓸 및 이의 염 등), NK-1 수용체 길항제 (예, 아프레피탄트, 카소피탄트, LY686017 등), 아드레날린 β3 수용체 아고니스트 (예, 솔라베그론, YM-178, KRP-204, KUC-7483, MN-246, CL-316243 등), TRPV1 수용체 아고니스트 (예, 레시니페라톡신, 캡사이신 제제 등), TRPV1 수용체 길항제 (예, SB-705498, NGD-8243 등), 보툴리누스 독소 제제 (예, BTX-A 등), 아드레날린 α₁ 수용체 아고니스트 (예, 에페드린 히드로클로라이드, 미도드린 히드로클로라이드 등), 아드레날린 β2 수용체 아고니스트 (예, 클렌부테롤 등), 노르아드레날린 섭취 억제 성분, 노르아드레날린 및 세로토닌 섭취 억제 성분 (예, 둘록세틴 등), 트리시클릭 항우울제 (예, 이미프라민 히드로클로라이드 등), 평활근 자극제 (예, 셀리메베린 히드로클로라이드 등), 여성 성호르몬 약물 (예, 결합 유형 에스트로겐 (프레마린), 에스트리올 등) 등.

(2) 당뇨병 치료제

인슐린 제제 (예, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 에스케리시아 콜라이 (Escherichia coli) 또는 효모를 사용하는 유전 조작 기술을 사용하여 합성된 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 조각 또는 유도체 (예, INS-1 등) 등), 인슐린 민감성 강화제 (예, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 이의 말레에이트, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011 등), α-글루코시다아제 억제제 (예, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등) 및 기타 인슐린 분비 촉진제 (예, 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 수화물, GLP-1, 나테글리니드 등), 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제 (예, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 아밀린 아고니스트 (예, 프람린티드 등), 포스포티로신 포스파타아제 억제제 (예, 바나드산 등), 글루코오스신합성 억제제 (예, 글리코겐 인산화효소 억제제, 글루코오스-6-포스파타아제 억제제, 글루카곤 길항제 등), SGLT (나트륨-글루코오스 공동수송제) 억제제 (예, T-1095 등) 등.

(3) 당뇨 합병증 치료제

알도오스 환원효소 억제제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), 미날레스타트 (ARI-509), CT-112 등), 신경영양성 인자 (예, NGF, NT-3 등), AGE 억제제 (예, ALT-945, 피마게딘, 피라톡사틴, N-펜아실티아졸리움 브로미드 (ALT-766), EXO-226 등), 활성 산소 스캐빈져 (예, 티옥트산 등), 뇌 혈관확장제 (예, 티아푸리드 등) 등.

(4) 항고지질혈증제

콜레스테롤 합성을 억제하는 스타틴 화합물 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 또는 이들의 염 (예, 나트륨 염 등) 등), 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 트리글리세라이드 저하 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등) 등.

(5) 강압제

안지오텐신 전환 효소 억제제 (예, 캡토프릴, 엔알라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예, 로사르탄, 칸데사르탄, 실렉세틸 등), 칼슘 길항제 (예, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 클로니딘 등.

(6) 항비만제

중추 신경계에 작용하는 항비만 약물 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 췌장 리파아제 억제제 (예, 오를리스타트 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 등), 식욕억제 펩티드 (예, 렙틴, CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예, 린티트립트, FPL-15849 등), 세로토닌2C수용체아고니스트 (예, APD-356, SCA-136, ATHX-105, WAY-163909, YM-348) 등.

(7) 이뇨제

크산틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로름티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플룸티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 억제제 (예, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등.

(8) 화학치료제

알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사 길항제 (예, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항종양 항생제 (예, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물 유래 항종양제 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등. 이 중, 푸르툴론 (Furtulon) 및 네오-푸르툴론 (Neo-Furtulon) 과 같은 5-플루오로우라실 유도체가 바람직하다.

(9) 면역치료제

미생물- 또는 박테리아-유도 성분 (예, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역강화제 다당류 (예, 렌티난, 스퀴조필란, 크레스틴 등), 유전 조작된 사이토카인 (예, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 콜로니 자극 인자 (예, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등. 이 중, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.

(10) 동물 모델 또는 임상 시험에서 카켁시아를 개선하는 것으로 인정된 치료제

프로게스테론 유도체 (예, 메게스트롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994], 메토클로프라미드 약제, 테트라히드로칸나비놀 약제 (상기 참조가 모두에 적용됨), 지방 대사 개선제 (예, 에이코사펜타노산) [British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 및 TNF-α, LIF, IL-6 및 온코스타틴 M 과 같은 카켁시아-유도 인자에 대한 항체.

(11) 항염증제

스테로이드 (예, 덱사메타손 등), 나트륨 히알루로네이트, 시클로옥시게나아제 억제제 (예, 인도메타신, 케토프로펜, 록소프로펜, 멜록시캄, 암피록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브 등) 등.

(12) 기타

글리코실화 억제제 (예, ALT-711 등), 신경 재생 촉진 약물 (예, Y-128, VX853, 프로삽티드 등), 중추 신경계에 작용하는 약물 (예, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 독세핀 등과 같은 항우울제), 항경련제 (예, 라모트리진, 카르바마제핀), 항부정맥 약물 (예, 엑실레틴), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예, ABT-594), 엔도텔린 수용체 길항제 (예, ABT-627), 모노아민 섭취 억제제 (예, 트라마돌), 인돌아민 섭취 억제제 (예, 플루옥세틴, 파록세틴), 마약성 진통제 (예, 모르핀), GABA 수용체 아고니스트 (예, 가바펜틴), GABA 섭취 억제제 (예, 티아가빈), α2 수용체 아고니스트 (예, 클로니딘), 국소 마취제 (예, 캡사이신), 단백질 키나아제 C 억제제 (예, LY-333531), 항불안 약물 (예, 벤조디아제핀), 포스포디에스테라아제 억제제 (예, 실데나필), 도파민 수용체 아고니스트 (예, 아포모르핀), 도파민 수용체 길항제 (예, 할로페리돌), 세로토닌 수용체 아고니스트 (예, 탄도스피론 시트레이트, 수마트립탄), 세로토닌 수용체 길항제 (예, 시프로펩타딘 히드로클로라이드, 온단세트론), 세로토닌 섭취 억제제 (예, 플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴, 파록세틴), 수면유도 약물 (예, 트리아졸람, 졸피뎀), 항콜린제, α₁ 수용체 차단제 (예, 탐술로신), 근육 이완제 (예, 바클로펜 등), 칼륨 채널 개방제 (예, 니코란딜), 칼슘 채널 차단제 (예, 니페디핀), 알쯔하이머 질환 예방제 또는 치료제 (예, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민), 파키슨씨 질환 치료제 (예, L-도파), 다발성 경화증 예방제 또는 치료제 (예, 인터페론 β-1a), 히스타민 H₁ 수용체 억제제 (예, 프로메타진 히드로클로라이드), 양자 펌프 억제제 (예, 란소프라졸, 오메프라졸), 항혈전제 (예, 아스피린, 실로스타졸), NK-2 수용체 길항제, HIV 감염 치료제 (사퀴나비르, 지도부딘, 라미부딘, 네비라핀), 만성 폐색 폐 질환 치료제 (살메테롤, 티오트로퓸 브로미드, 실로밀라스트) 등.

항콜린제에는 예를 들어, 아트로핀, 스코폴아민, 호마트로핀, 트로피카미드, 시클로펜톨레이트, 부틸 스코폴아민 브로미드, 프로판텔린 브로미드, 메틸베낙티지움 브로미드, 메펜졸레이트 브로미드, 플라복세이트, 피렌제핀, 이프라트로퓸 브로미드, 트리헥시페니딜, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 테미베린, 염화트로스퓸 또는 이의 염 (예, 아트로핀 술페이트, 스코폴아민 히드로브로미드, 호마트로핀 히드로브로미드, 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드, 플라복세이트 히드로클로라이드, 피렌제핀 히드로클로라이드, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 톨테로딘 타르트레이트 등) 등, 바람직하게는, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 테미베린, 염화트로스퓸 또는 이의 염 (예, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 톨테로딘 타르트레이트 등) 이 포함된다. 또한, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제 (예, 디스티그민 등) 등이 사용될 수 있다.

NK-2 수용체 길항제에는 예를 들어, 피페리딘 유도체, 예컨대 GR159897, GR149861, SR48968 (사레듀탄트), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281 등, 퍼히드로이소인돌 유도체, 예컨대 RPR-106145 등, 퀴놀린 유도체, 예컨대 SB-414240 등, 피롤로피리미딘 유도체, 예컨대 ZM-253270 등, 가-펩티드 유도체, 예컨대 MEN11420 (네파듀탄트), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, S16474 등, 및 기타, 예컨대 GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, 또는 이의 염 등이 포함된다.

병용을 위해, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 투여 시간에는 제약이 없으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 수반 약물 또는 이의 약학 조성물은 투여 대상에게 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 수반 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 용량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 합병증 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.

수반 약물의 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 수반 약물은 투여시 조합되기만 하면 된다. 이러한 투여 방식의 예에는 하기가 포함된다:

(1) 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 수반 약물을 동시에 가공하여 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 별도로 제조된, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 수반 약물 또는 이의 약학 조성물의 2 종 제제의, 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 별도로 제조된, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 수반 약물 또는 이의 약학 조성물의 2 종 제제의, 시차를 둔 방식으로의 동일한 투여 경로에 의한 투여, (4) 별도로 제조된, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 수반 약물 또는 이의 약학 조성물의 2 종 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 별도로 제조된, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 수반 약물 또는 이의 약학 조성물의 2 종 제제의, 시차를 둔 방식으로의 상이한 투여 경로에 의한 투여 (예, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물 및 수반 약물 또는 이의 약학 조성물의 순서로, 또는 반대 순서로 투여) 등.

본 발명의 조합제 내 본 발명의 화합물 대 수반 약물의 조합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 조합 작용제 내 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르며, 이것은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 조합 작용제 내 수반 약물의 함량이 제제의 형태에 따라 다르며, 이것은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량% 이다.

본 발명의 조합 작용제 내 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다르며, 이것은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 90 중량% 이다.

유사한 함량이 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 개별 제제에 대해 사용될 수 있다.

용량은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 종류, 투여 경로, 증상, 환자 연령 등에 따라 다르며, 이것은 스트레스 요실금 성인 환자에게 경구 투여를 위한 본 발명의 화합물로서, 예를 들어, 약 0.005 ~ 50 mg/체중 kg/일, 바람직하게는 약 0.05 ~ 10 mg/체중 kg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.2 ~ 4 mg/체중 kg/일이며, 이것은 약 1 내지 3 부분으로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물이 서방성 제제인 경우, 투여량은 본 발명의 화합물의 종류 및 함량, 투여 형태, 약물 방출 기간, 투여 대상 동물 (예, 인간, 래트, 마우스, 고양이, 개, 토끼, 젖소, 돼지 등과 같은 포유류), 및 투여 목적에 따라 다르다. 비경구 투여를 위해, 예를 들어, 1 주에 약 0.1 내지 약 100 mg 의 본 발명의 화합물이 투여된 제제로부터 방출되도록 디자인한다.

병용 약물의 투여량은 부작용 문제를 일으키지 않는 방식으로 설정될 수 있다. 병용 약물로서의 일일 투여량은 투여되는 대상의 증상의 중증도, 연령, 성별, 체중 및 민감도, 약학 제제의 투여 시간 및 간격, 특성, 제형 및 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 다르며, 특별히 제한되지 않는다. 경구 투여의 경우, 수반 약물에 있어서의 일일 투여량은 포유류 체중 1 kg 당 일반적으로 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg 이고, 이것은 1 일 1 회 또는 1 일 2 내지 4 회 나누어진 부분으로 투여될 수 있다.

본 발명의 병용 약물의 투여시, 이것은 동시에 투여될 수 있거나, 병용 약물은 본 발명의 화합물의 투여 전에 투여할 수 있고, 그 반대도 가능하다. 시차 투여의 경우, 시간 간격은 투여되는 활성 성분, 제형 및 투여 경로에 따라 다르다. 예를 들어, 병용 약물이 첫번째로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 병용 약물 투여 후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 첫번째로 투여되는 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간에 투여될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 독성이 낮고, 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 하기 제시되는 실시예 화합물은 경구 투여에 의한 흡수율이 우수하므로, 이들은 경구 제제에 유리하게 사용될 수 있다.

실시예

본 발명은 참조예, 실시예, 제형예 및 실험예를 참조로 하여 하기에 더욱 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 하기 실시예에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 변형될 수 있다.

¹H-NMR 스펙트럼을 AV-400M (400 MHz), AVANCE 300 (300 MHz) 및 AVANCE II 300 (300 MHz) [Bruker 사제] 를 사용하고 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 측정하였고, 모든 δ 값은 ppm 으로 제시되었다. 다르게 구체화되지 않는다면, 혼합 용매에 대해 제시된 수치 값은 각 용매의 부피 혼합비이다. 다르게 구체화되지 않는다면, % 는 중량% 를 의미한다. 본 명세서에서의 실온 (주위 온도) 은 약 10℃ 내지 약 35℃ 의 온도이다.

다르게 구체화되지 않는다면, 참조예 및 실시예에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 용리는 TLC (박막 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에 수행되었다. TLC 관찰을 위해, 60F254 [Merck 사제] 또는 TLC (NH) [FUJI SILYSIA 사제] 를 TLC 플레이트로서 사용하였고, 컬럼 크로마토그래피에 대한 용리 용매로서 이용된 용매가 용리제로서 사용되었다. 검출을 위해, UV 검출기가 사용되었다. 실리카 겔 60 (70-230 메시) [Merck 사제] 을 컬럼 크로마토그래피를 위한 실리카 겔로서 사용하였고, 실리카 겔 (CHROMATOREX NH) [FUJI SILYSIA 사제] 를 염기성 실리카 겔로서 사용하였다.

본 명세서에서 사용된 기타 약어는 하기를 의미한다.

s: 단일선

d: 이중선

t: 삼중선

q: 사중선

dd: 이중 이중선

br: 광역

J: 커플링 상수

Hz: Hertz

CDCl₃: 중 클로로포름

¹H NMR: 양자 핵 자기 공명

참조예 1

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드

뮤코클로르산 (15.1 g) 및 2-시아노아세트아미드 (7.53 g) 를 메탄올 (53.6 ml) 에 용해시키고, 2.5N 수산화나트륨 수용액 (53.6 ml) 을 빙냉하에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 hr 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 함유 빙수에 붓고, 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (3.74 g) 을 담갈색 결정으로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.84 (1 H, d, J=3.2 Hz), 5.91 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.85 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, br. s.).

실시예 1

5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 에틸 아세테이트 (200 ml) 내 메틸 5-클로로-2-(메틸술파닐)벤조에이트 (3.0 g) 의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (8.53 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:3) 에 의해 정제하여, 메틸 5-클로로-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (2.67 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.35 (3 H, s), 3.99 (3 H, s), 7.55-7.77 (2 H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.48 Hz).

(공정 2) 테트라히드로푸란-에탄올 (50 ml+5 ml) 내 공정 1 에서 수득된 메틸 5-클로로-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (2.65 g) 의 용액에 리튬 보로히드라이드 (348 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 2 hr 동안 교반하고, 얼음으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1) 에 의해 정제하여, [5-클로로-2-(메틸술포닐)페닐]메탄올 (2.1 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.93 (1 H, t, J=6.69 Hz), 3.16 (3 H, s), 4.94 (2 H, d, J=6.78 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=8.38, 2.17 Hz), 7.61 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.29 Hz).

(공정 3) 트리페닐포스핀 (1.19 g) 을 아세토니트릴 (50 ml) 에 현탁시키고, 브로민 (0.24 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (10 ml) 내 공정 2 에서 수득된 [5-클로로-2-(메틸술포닐)페닐]메탄올 (1 g) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:3) 에 의해 정제하여, 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-(메틸술포닐)벤젠 (0.46 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.25 (3 H, s), 5.02 (2 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.52, 2.08 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.33 Hz).

(공정 4) DMF (5 ml) 내 공정 3 에서 수득된 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (210 mg) 및 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-(메틸술포닐)벤젠 (450 mg) 의 용액을 100℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1→3:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (30 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.42 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.15 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.48, 1.88 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.63-8.75 (3 H, m), 9.67 (2 H, s).

실시예 2

5-클로로-2-이미노-1-[3-(메틸술피닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

메탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g) 의 현탁액에 메탄올 (5 ml) 내 1-[3-(메틸술피닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (1.8 g) 및 트리에틸아민 (2.4 ml) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 1N 수산화나트륨 수용액 및 수성 중탄산나트륨으로 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 4N 히드로클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 수득된 황색 오일에 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (270 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.76 (3 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.40 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.52-7.79 (3 H, m), 8.21 (1 H, br. s.), 8.68 (2 H, br. s.), 8.84 (1 H, br. s.), 9.52 (2 H, br. s.).

실시예 3

5-클로로-1-[3-클로로-4-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

DMF (3 ml) 내 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (200 mg) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-(메틸술포닐)벤젠 (430 mg) 의 용액을 100℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=9:1→1:0) 에 의해 정제시켰다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (65 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.38 (3 H, s), 5.68 (2 H, s), 7.45 (1 H, d), 7.78 (1 H, d, J=1.13 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.58-8.73 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=1.32 Hz), 9.55 (2 H, s).

실시예 4

5-클로로-2-이미노-1-[3-(메틸술파모일)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 40% 메틸아민 메탄올 용액 (5 ml) 에 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.88 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 10% 팔라듐 카본 분말 (0.46 g) 을 에탄올 내 잔류물의 용액 (10 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 3-(아미노메틸)-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.38 g) 를 무색 오일로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.70 (2 H, br. s.), 2.68 (3 H, d, J=4.9 Hz), 3.86 (2 H, s), 4.88 (1 H, br. s.), 7.39-7.62 (2 H, m), 7.76 (1 H, dt, J=7.5, 1.6 Hz), 7.89 (1 H, s).

(공정 2) 에탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.28 g) 및 공정 1 에서 수득된 3-(아미노메틸)-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.36 g) 의 현탁액에 탄산칼륨 (0.25 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 4N 히드로클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 수득된 황색 오일에 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (76 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.42 (3 H, d, J=5.3 Hz), 5.68 (2 H, br. s.), 7.50 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.54-7.71 (2 H, m), 7.71-7.85 (2 H, m), 8.21 (1H, br. s.), 8.70 (2 H, br. s.), 8.86 (1 H, br. s.), 9.53 (2 H, br. s.).

실시예 5

5-클로로-2-이미노-1-[3-(디메틸술파모일)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 2M 디메틸아민 메탄올 용액 (3.7 ml) 에 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 10% 팔라듐 카본 분말 (0.79 g) 을 에탄올 내 잔류물의 용액 (10 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 3-(아미노메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (1.0 g) 를 무색 오일로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.32-2.61 (2 H, m), 2.73 (6 H, s), 4.02 (2 H, s), 7.45-7.56 (1 H, m), 7.66 (2 H, dd, J=9.1, 7.8 Hz), 7.79 (1 H, br. s.).

(공정 2) 에탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.73 g) 및 공정 1 에서 수득된 3-(아미노메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (1.0 g) 의 현탁액에 탄산칼륨 (0.65 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 4N 히드로클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 수득된 황색 오일에 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (306 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.61 (6 H, s), 5.70 (2 H, s), 7.56 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.63-7.78 (2 H, m), 7.83 (1 H, br. s.), 8.21 (1 H, br. s.), 8.67 (2 H, d, J=2.1 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.55 (2 H, br. s.).

실시예 6

1-[3-브로모-4-(메틸술포닐)벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

DMF (5 ml) 내 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (300 mg) 및 2-브로모-4-(브로모메틸)-1-(메틸술포닐)벤젠 (860 mg) 의 용액을 100℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=9:1→에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (195 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.38 (3 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.47 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.67 (2 H, s), 8.82 (1 H, s), 9.53 (2 H, s).

실시예 7

1-[5-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-5-메틸-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

N,N-디메틸포름아미드 내 2-아미노-5-메틸니코틴아미드 (100 mg) 의 용액 (3 ml) 에 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-(메틸술포닐)벤젠 (220 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=5:1→에틸 아세테이트:메탄올=10:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물 (45 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.21 (3 H, s), 3.42 (3 H, s), 5.81 (2 H, s), 6.98 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.48, 2.07 Hz), 8.05-8.16 (3 H, m), 8.51 (1 H, d, J=1.70 Hz), 8.60 (1 H, s), 9.32 (2 H, s).

실시예 8

5-클로로-2-이미노-1-[5-메틸-2-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 테트라히드로푸란 (200 ml) 내 1-[5-메틸-2-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (8.0 g) 및 트리에틸아민 (7.95 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (12.85 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 6 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (24.2 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 14 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 결정을 산출하였다. 수득된 결정을 디에틸 에테르로 세정하여, 1-[5-메틸-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (6.50 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.42 (3 H, s), 3.30 (3 H, s), 4.38 (2 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.10, 0.94 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.52 (3 H, s).

(공정 2) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.49 g), 공정 1 에서 수득된 1-[5-메틸-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.0 g) 및 탄산칼륨 (4.4 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 80℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.26 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.35 (3 H, s), 3.37 (3 H, s), 5.83 (2 H, s), 6.80 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.67-8.79 (2 H, m), 9.63 (2 H, s).

실시예 9

5-클로로-2-이미노-1-[2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (10 g) 및 나트륨 메탄티올레이트 (4.08 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내 80℃ 에서 14 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 2-(메틸술파닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (7.71 g) 을 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.61 (3 H, s), 7.37 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.48, 1.51 Hz), 7.82 (1 H, s).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (250 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (1.61 g) 의 현탁액에 공정 1 에서 수득된 2-(메틸술파닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (7.7 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 1-[2-(메틸술파닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (4.28 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.61 (3 H, s), 4.11 (2 H, d, J=4.54 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.33 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.48 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[2-(메틸술파닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (4.27 g) 및 트리에틸아민 (3.35 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.42 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 12 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (10.2 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 결정을 산출하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.96 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.42 (3 H, s), 4.53 (2 H, s), 8.04-8.15 (1 H, m), 8.22 (2 H, d, J=9.09 Hz), 8.58 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.69 g), 공정 3 에서 수득된 1-[2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (2.98 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 80℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.0 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.48 (3 H, s), 5.92 (2 H, s), 7.37 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.19, 1.04 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.72 (2 H, d, J=2.26 Hz), 9.69 (2 H, s).

실시예 10

1-[5-브로모-2-(메틸술포닐)벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 (15.4 g) 및 나트륨 메탄티올레이트 (5.85 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내 60℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, 5-브로모-2-(메틸술파닐)벤즈알데하이드 (11.1 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.50 (3 H, s), 7.22 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=8.48, 2.26 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.26 Hz), 10.22 (1 H, s).

(공정 2) 공정 1 에서 수득된 5-브로모-2-(메틸술파닐)벤즈알데하이드 (11.0 g) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.37 g) 를 피리딘 (30 ml) 내 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 (2 회) 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 5-브로모-2-(메틸술파닐)벤즈알데하이드 O-메틸옥심 (11.9 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.43 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 7.18 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.52, 2.46 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.46 (1 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (200 ml) 내 공정 2 에서 수득된 5-브로모-2-(메틸술파닐)벤즈알데하이드 O-메틸옥심 (11.8 g) 의 용액에 테트라히드로푸란-보란 (113.4 ml, 1M 테트라히드로푸란 용액) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 얼음으로 처리하고, 1N 염산 (200 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하였다. 분리된 수성층을 8N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[5-브로모-2-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (7.25 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 (3 H, s), 4.05 (2 H, s), 7.35 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=8.48, 2.26 Hz), 7.66-7.76 (1 H, m), 8.47 (3 H, s).

(공정 4) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 3 에서 수득된 1-[5-브로모-2-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (6.25 g) 및 트리에틸아민 (4.72 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (7.62 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 14 hr 동안 교반하고, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (14.4 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 결정을 산출하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[5-브로모-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (5.85 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.35 (3 H, s), 4.43 (2 H, s), 7.91 (2 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.60 (3 H, s).

(공정 5) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.95 g), 공정 4 에서 수득된 1-[5-브로모-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.0 g) 및 탄산칼륨 (3.45 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 80℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.9 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.41 (3 H, s), 5.84 (2 H, s), 7.26 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.86-8.04 (2 H, m), 8.24 (1 H, s), 8.56-8.76 (3 H, m), 9.65 (2 H, s).

실시예 11

5-클로로-2-이미노-1-[5-메톡시-2-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴 (10 g) 및 나트륨 메탄티올레이트 (5.1 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내 60℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, 5-메톡시-2-(메틸술파닐)벤조니트릴 (8.3 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.52 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 7.02-7.11 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=3.03 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.71 Hz).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (200 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (2.1 g) 의 현탁액에 공정 1 에서 수득된 5-메톡시-2-(메틸술파닐)벤조니트릴 (8.27 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[5-메톡시-2-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (8.45 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.12 (2 H, s), 6.86-7.03 (1 H, m), 7.13-7.27 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J=8.67 Hz), 8.51 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[5-메톡시-2-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (6.0 g) 및 트리에틸아민 (5.53 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (8.94 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4 hr 동안 교반하고, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 염산 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (16.83 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 결정을 산출하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[5-메톡시-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (5.5 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.27 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.40 (2 H, s), 7.19 (1 H, dd, J=8.90, 2.46 Hz), 7.41 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.56 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.33 g), 공정 3 에서 수득된 1-[5-메톡시-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.0 g) 및 탄산칼륨 (4.12 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 85℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.7 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.35 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 5.80 (2 H, s), 6.42 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.85, 2.45 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.85 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.69 (2 H, s), 9.63 (2 H, s).

실시예 12

5-클로로-1-[3-클로로-5-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 3-브로모-5-클로로벤조니트릴 (4.0 g), 나트륨 메탄티올레이트 (1.42 g), Pd₂(dba)₃ (84 mg), 크산트포스 (Xantphos) (106 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.78 g) 의 혼합물을 톨루엔 (100 ml) 내 90℃ 에서 9 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:20) 에 의해 정제하여, 3-클로로-5-(메틸술파닐)벤조니트릴 (2.6 g) 을 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.51 (3 H, s), 7.33-7.35 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J=1.60 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.79 Hz).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (200 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (0.79 g) 의 현탁액에 공정 1 에서 수득된 3-클로로-5-(메틸술파닐)벤조니트릴 (3.2 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[3-클로로-5-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.8 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 (3 H, s), 4.00 (2 H, s), 7.31 (1 H, t, J=1.79 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 8.51 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (100 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[3-클로로-5-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.6 g) 및 트리에틸아민 (2.35 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.8 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (7.15 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (70 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 결정을 산출하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[3-클로로-5-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.41 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.30 (3 H, s), 4.17 (2 H, s), 8.01 (2 H, d, J=1.51 Hz), 8.09 (1 H, d, J=1.32 Hz), 8.55 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.68 g), 공정 3 에서 수득된 1-[3-클로로-5-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.2 g) 및 탄산칼륨 (2.97 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 85℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.63 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.31 (3 H, s), 5.65 (2 H, s), 7.78 (1 H, t, J=1.70 Hz), 7.92 (1 H, t, J=1.51 Hz), 8.03 (1 H, t, J=1.70 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2.07 Hz), 9.56 (2 H, s).

실시예 13

5-클로로-1-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (10.0 g), 나트륨 메탄티올레이트 (3.85 g), Pd₂(dba)₃ (229 mg), 크산트포스 (289 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.9 g) 의 혼합물을 톨루엔 (100 ml) 내 90℃ 에서 9 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:19) 에 의해 정제하여, 3-플루오로-5-(메틸술파닐)벤조니트릴 (6.2 g) 을 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.51 (3 H, s), 7.04-7.19 (2 H, m), 7.23-7.28 (1 H, m).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (300 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (1.41 g) 의 현탁액에 공정 1 에서 수득된 3-플루오로-5-(메틸술파닐)벤조니트릴 (6.2 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 1-[3-플루오로-5-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (4.96 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 (3 H, s), 4.01 (2 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 8.51 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[3-플루오로-5-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (4.58 g) 및 트리에틸아민 (4.46 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (7.22 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (13.6 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (70 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여, 1-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.76 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.29 (3 H, s), 4.18 (2 H, s), 7.80 (1 H, d, J=1.32 Hz), 7.83 (1 H, d, J=1.51 Hz), 8.00 (1 H, s), 8.62 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.04 g), 공정 3 에서 수득된 1-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (3.6 g) 의 혼합물을 에탄올 (50 ml) 내 85℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.7 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.30 (3 H, s), 5.68 (2 H, s), 7.58 (1 H, d, J=9.80 Hz), 7.79-7.89 (2 H, m), 8.21 (1 H, s), 8.66 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 9.57 (2 H, s).

실시예 14

5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술피닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (5.0 g) 및 나트륨 메탄티올레이트 (2.48 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 5-클로로-2-(메틸술파닐)벤조니트릴 (5.7 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.55 (3 H, s), 7.20-7.28 (1 H, m), 7.49 (1 H, dd, J=8.33, 2.27 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.27 Hz).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (300 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (1.41 g) 의 현탁액에 공정 1 에서 수득된 5-클로로-2-(메틸술파닐)벤조니트릴 (5.7 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 추가로 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 1-[5-클로로-2-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (5.11 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 (3 H, s), 4.06 (2 H, s), 7.38-7.50 (2 H, m), 7.58 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.49 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[5-클로로-2-(메틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (5.11 g) 및 트리에틸아민 (4.61 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (6.47 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (5.62 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여, 1-[5-클로로-2-(메틸술피닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.81 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.78 (3 H, s), 4.15 (2 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.48, 2.07 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.62 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.04 g), 공정 3 에서 수득된 1-[5-클로로-2-(메틸술피닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (3.59 g) 을 에탄올 (40 ml) 내 85℃ 에서 14 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.4 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.85 (3 H, s), 5.56-5.76 (2 H, m), 6.99 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.38, 1.98 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.64-8.72 (2 H, m), 8.74 (1 H, s), 9.63 (2 H, s).

실시예 15

5-클로로-1-[4-클로로-3-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 트리페닐포스핀 (2.38 g) 을 아세토니트릴 (30 ml) 에 현탁시키고, 브로민 (0.47 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. [4-클로로-3-(메틸술포닐)페닐]메탄올 (2.0 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 8 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하여, 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-(메틸술포닐)벤젠 (1.23 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.29 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 7.43-7.72 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=2.07 Hz).

(공정 2) DMF (10 ml) 내 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (484 mg) 및 공정 1 에서 수득된 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-(메틸술포닐)벤젠 (1.2 g) 의 용액을 90℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (160 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.39 (3 H, s), 5.63 (2 H, s), 7.60 (1 H, dd, J=8.29, 2.26 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2.26 Hz), 9.49 (2 H, s).

실시예 16

5-클로로-1-[4-플루오로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (3.0 g), 1-[4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.67 g) 및 탄산칼륨 (5.29 g) 의 혼합물을 에탄올 (50 ml) 내 85℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.22 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.47 (3 H, s), 5.82 (2 H, s), 7.10 (1 H, dd, J=8.71, 4.92 Hz), 7.51-7.63 (1 H, m), 7.91 (1 H, dd, J=8.33, 2.65 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.71 (2 H, d, J=1.89 Hz), 9.64 (2 H, s).

실시예 17

5-클로로-1-[5-클로로-2-(에틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (5.83 g) 및 나트륨 에탄티올레이트 (3.47 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 5-클로로-2-(에틸술파닐)벤조니트릴 (7.4 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.44 Hz), 3.04 (2 H, q, J=7.41 Hz), 7.32-7.38 (1 H, m), 7.44-7.50 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=2.26 Hz).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (300 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (1.7 g) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (20 ml) 내 공정 1 에서 수득된 5-클로로-2-(에틸술파닐)벤조니트릴 (7.4 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 1-[5-클로로-2-(에틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (5.89 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.19 Hz), 3.00 (2 H, q, J=7.19 Hz), 4.10 (2 H, s), 7.39-7.56 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.50 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[5-클로로-2-(에틸술파닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (5.0 g) 및 트리에틸아민 (4.25 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.5 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 14 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (12.9 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켜, 1-[5-클로로-2-(에틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.81 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (3 H, t, J=7.19 Hz), 3.43 (2 H, q, J=7.19 Hz), 4.41 (2 H, s), 7.78 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.71 Hz), 8.58 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.81 g), 공정 3 에서 수득된 1-[5-클로로-2-(에틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (3.19 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 85℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.3 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 (3 H, t, J=7.25 Hz), 3.51 (2 H, q, J=7.35 Hz), 5.80 (2 H, s), 7.19 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.48, 1.88 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.65-8.72 (2 H, m), 9.64 (2 H, s).

실시예 18

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (3.0 g), 1-[5-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.67 g) 및 탄산칼륨 (5.29 g) 을 에탄올 (50 ml) 내 85℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.14 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.42 (3 H, s), 5.86 (2 H, s) 6.99 (1 H, dd, J=9.98, 2.45 Hz), 7.46-7.62 (1 H, m), 8.14 (1 H, dd, J=8.85, 5.65 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.71 (3 H, s), 9.68 (2 H, s).

실시예 19

1-[4-브로모-3-(메틸술포닐)벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

DMF (5 ml) 내 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (373 mg) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-(메틸술포닐)벤젠 (1.07 g) 의 용액을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (310 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.40 (3 H, s), 5.62 (2 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.29, 2.26 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.14 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.21 (1 H, s) 8.57-8.71 (2 H, m), 8.84 (1 H, d, J=2.07 Hz), 9.52 (2 H, s).

실시예 20

5-클로로-1-[4-플루오로-3-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 트리페닐포스핀 (3.21 g) 을 아세토니트릴 (50 ml) 내에 현탁시키고, 브로민 (0.64 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. [4-플루오로-3-(메틸술포닐)페닐]메탄올 (2.5 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 20 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하여, 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (1.64 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.24 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 7.19-7.31 (1 H, m), 7.62-7.74 (1 H, m), 7.99 (1 H, dd, J=6.50, 2.35 Hz).

(공정 2) DMF (10 ml) 내 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (685 mg) 및 공정 1 에서 수득된 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (1.6 g) 의 용액을 90℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 황색 고체를 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (510 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.36 (3 H, s), 5.62 (2 H, s), 7.51-7.65 (1 H, m), 7.67-7.78 (1 H, m), 7.98 (1 H, dd, J=6.44, 2.27 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.64 (2 H, d, J=2.27 Hz), 8.85 (1 H, d, J=2.27 Hz), 9.53 (2 H, s).

실시예 21

5-클로로-1-{5-클로로-2-[(1-메틸에틸)술포닐]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (6.0 g) 및 나트륨 프로판-2-티올레이트 (4.16 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 5-클로로-2-[(1-메틸에틸)술파닐]벤조니트릴 (7.26 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.34 (6 H, d, J=6.82 Hz), 3.48-3.60 (1 H, m), 7.40-7.51 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=2.27 Hz).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (250 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (1.56 g) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (50 ml) 내 공정 1 에서 수득된 5-클로로-2-[(1-메틸에틸)술파닐]벤조니트릴 (7.25 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 세정하여, 1-{5-클로로-2-[(1-메틸에틸)술파닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (6.57 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 (6 H, d, J=6.59 Hz), 3.38-3.52 (1 H, m), 4.16 (2 H, s), 7.42-7.50 (1 H, m), 7.54-7.60 (1 H, m), 7.68-7.75 (1 H, m), 8.62 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (200 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-{5-클로로-2-[(1-메틸에틸)술파닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (6.3 g) 및 트리에틸아민 (5.06 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (7.09 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (14.2 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 14 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:3) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 1-{5-클로로-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (5.0 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 (6 H, d, J=6.78 Hz), 3.51-3.63 (1 H, m), 4.40 (2 H, s), 7.78 (1 H, dd, J=8.57, 2.17 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.67 Hz), 7.97-8.02 (1 H, m), 8.59 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.07 g), 공정 3 에서 수득된 1-{5-클로로-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (3.0 g) 및 탄산칼륨 (3.65 g) 을 에탄올 (50 ml) 내 85℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.56 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 (6 H, d, J=6.82 Hz), 3.63-3.93 (1 H, m), 5.78 (2 H, s), 7.25 (1 H, d, J=1.89 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.52, 2.08 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.33 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.72 (2 H, s), 9.67 (2 H, s).

실시예 22

5-클로로-1-[2-(에틸술포닐)-5-메틸벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 2-플루오로-5-메틸벤조니트릴 (7.5 g) 및 나트륨 에탄티올레이트 (4.9 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 2-(에틸술파닐)-5-메틸벤조니트릴 (8.57 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.35 Hz), 2.35 (3 H, s), 3.01 (2 H, q, J=7.41 Hz), 7.28-7.38 (2 H, m), 7.42-7.47 (1 H, m).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (300 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (2.2 g) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (30 ml) 내 공정 1 에서 수득된 2-(에틸술파닐)-5-메틸벤조니트릴 (8.56 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 1-[2-(에틸술파닐)-5-메틸페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (8.02 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 (3 H, t, J=7.35 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.91 (2 H, q, J=7.28 Hz), 4.10 (2 H, s), 7.21 (1 H, dd, J=7.91, 1.32 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=7.91 Hz), 8.47 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[2-(에틸술파닐)-5-메틸페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (6.0 g) 및 트리에틸아민 (5.58 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (7.82 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 13 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (15.6 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (70 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 결정을 산출하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[2-(에틸술포닐)-5-메틸페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (4.65 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 (3 H, t, J=7.35 Hz), 2.43 (3 H, s), 3.30-3.41 (2 H, m), 4.35 (2 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=8.10 Hz), 8.43 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.35g), 공정 3 에서 수득된 1-[2-(에틸술포닐)-5-메틸페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.0 g) 및 탄산칼륨 (4.15 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 85℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.55 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.19 (3 H, t, J=7.25 Hz), 2.36 (3 H, s), 3.46 (2 H, q, J=7.22 Hz), 5.78 (2 H, s), 6.84 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=8.10 Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.91 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.70 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.61 (2 H, s).

실시예 23

5-클로로-2-이미노-1-[2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (6.55 g) 및 나트륨 메탄티올레이트 (2.46 g) 의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 내 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 테트라히드로푸란 (20 ml) 내 수득된 잔류물의 용액을 0℃ 에서 테트라히드로푸란 (250 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (1.45 g) 의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 1-[2-(메틸술파닐)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (4.3 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.55 (3 H, s), 4.10 (2 H, s), 7.34-7.46 (1 H, m), 7.48-7.57 (2 H, m), 8.50 (3 H, s).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (150 ml) 내 공정 1 에서 수득된 1-[2-(메틸술파닐)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (3.94 g) 및 트리에틸아민 (2.91 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (4.08 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (8.88 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (80 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켜, 1-[2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.96 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.39 (3 H, s), 4.48 (2 H, s), 7.71 (1 H, d, J=9.09 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, J=8.71 Hz), 8.58 (3 H, s).

(공정 3) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.6 g), 공정 2 에서 수득된 1-[2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (2.83 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 85℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.36 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.44 (3 H, s), 5.86 (2 H, s), 7.06 (1 H, d, J=2.07 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.42 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.67 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.69 (3 H, s), 9.68 (2 H, s).

실시예 24

5-클로로-1-[2-(에틸술포닐)-5-플루오로벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (5.0 g), 나트륨 에탄티올레이트 (2.31 g), Pd₂(dba)₃ (114 mg), 크산트포스 (145 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.46 g) 의 혼합물을 톨루엔 (100 ml) 내 90℃ 에서 9 hr 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:19) 에 의해 정제하여, 2-(에틸술파닐)-5-플루오로벤조니트릴 (1.81 g) 을 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.33 (3 H, t, J=7.19 Hz), 3.01 (2 H, q, J=7.19 Hz), 7.16-7.29 (1 H, m), 7.31-7.42 (1 H, m), 7.43 - 7.70 (1 H, m).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (100 ml) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (0.45 g) 의 현탁액에 공정 1 에서 수득된 2-(에틸술파닐)-5-플루오로벤조니트릴 (1.8 g) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 황산나트륨 10 수화물로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 무기 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 1-[2-(에틸술파닐)-5-플루오로페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (0.93 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 (3 H, t, J=7.38 Hz), 2.93 (2 H, q, J=7.45 Hz), 4.16 (2 H, s), 7.22-7.31 (1 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=10.03, 2.84 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.71, 5.68 Hz), 8.56 (3 H, s).

(공정 3) 테트라히드로푸란 (50 ml) 내 공정 2 에서 수득된 1-[2-(에틸술파닐)-5-플루오로페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (0.92 g) 및 트리에틸아민 (0.84 g) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.18 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하고, 1N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (2.35 g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 4 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:3) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켜, 1-[2-(에틸술포닐)-5-플루오로페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (0.63 g) 를 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (3 H, t, J=7.25 Hz), 3.42 (2 H, q, J=7.35 Hz), 4.43 (2 H, s), 7.47 - 7.63 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=10.17 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=8.85, 5.65 Hz), 8.61 (3 H, s).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.43 g), 공정 3 에서 수득된 1-[2-(에틸술포닐)-5-플루오로페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (0.55 g) 및 탄산칼륨 (0.75 g) 을 에탄올 (15 ml) 내 85℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.19 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 (3 H, t, J=7.35 Hz), 3.44-3.61 (2 H, m), 5.82 (2 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=9.89, 2.54 Hz), 7.44-7.64 (1 H, m), 8.07 (1 H, dd, J=8.85, 5.65 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.68 (3 H, d, J=1.88 Hz), 9.67 (2 H, s).

실시예 25

5-클로로-1-[5-클로로-2-(디메틸술파모일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 메탄올 (15 ml) 내 2N 디메틸아민 메탄올 용액 (7.51 ml) 의 용액에 테트라히드로푸란 (5 ml) 내 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (2.12 g) 의 현탁액을 빙냉하에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, N-[5-클로로-2-(디메틸술파모일)벤질]아세트아미드 (1.77 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.98 (3H, s), 2.82 (6H, s), 4.66 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.45 (1H, br. s.), 7.40 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz).

(공정 2) 에탄올 (20 ml) 내 공정 1 에서 수득된 N-[5-클로로-2-(디메틸술파모일)벤질]아세트아미드 (1.77 g) 의 용액에 6N 염산 (20 ml) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 가열하면서 3 hr 동안 교반한 다음, 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하여, 2-(아미노메틸)-4-클로로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (1.61 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.75 (6H, s), 4.36 (2H, br. s.), 7.72 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.82-7.90 (1H, m), 7.91-8.05 (1H, m), 8.67 (3H, br. s.).

(공정 3) 메탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.50 g) 의 현탁액에 메탄올 (5 ml) 내 공정 2 에서 수득된 2-(아미노메틸)-4-클로로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (0.85 g) 및 트리에틸아민 (0.58 ml) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 추출하고, 추출물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.43 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.80 (6H, s), 5.70 (2H, s), 7.34 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.47 (1H, d), 8.68-8.90 (2H, m), 9.59 (2H, br. s.).

실시예 26

5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술파모일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 25, 공정 1 및 2 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-클로로벤젠술포닐 클로라이드, 테트라히드로푸란 내 메틸아민의 용액, 및 6N 염산으로부터, 2-(아미노메틸)-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.47 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.40 (2H, br. s.), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.07 (1H, br. s.), 8.32 - 8.68 (3H, m).

(공정 2) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.50 g), 공정 1 에서 수득된 2-(아미노메틸)-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (0.81 g) 및 탄산칼륨 (0.88 g) 을 에탄올 (10 ml) 내 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 4N 히드로클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 수득된 황색 오일에 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (10 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.49 (3H, d, J=1.9 Hz), 5.91 (2H, s), 7.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (1H, br. s.), 8.31 (2H, br. s.), 8.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.73 (2H, d, J=1.9 Hz), 9.68 (2H, br. s.).

실시예 27

5-클로로-1-[2-(시클로펜틸술포닐) 벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 테트라히드로푸란-N,N-디메틸포름아미드 (100 ml+10 ml) 내 메틸 2-술파닐벤조에이트 (7.0 g), 요오도시클로펜탄 (10.6 g) 및 탄산칼륨 (7.48 g) 의 용액을 70℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4) 에 의해 정제하여, 메틸 2-(시클로펜틸술파닐)벤조에이트 (9.5 g) 를 오일로서 산출하였다. 수득된 메틸 2-(시클로펜틸술파닐)벤조에이트 (5.0 g) 를 에틸 아세테이트 (150 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (11.5g, 물 함유: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하고, 나트륨 티오술페이트 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4) 에 의해 정제하여, 메틸 2-(시클로펜틸술포닐)벤조에이트 (4.11 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.58-1.71 (2H, m) 1.79-1.97 (4H, m) 2.06-2.21 (2H, m) 3.97 (3H, s) 4.10-4.30 (1H, m) 7.57-7.72 (3H, m) 7.99-8.12 (1H, m).

(공정 2) 테트라히드로푸란-에탄올 (100 ml+10 ml) 내 공정 1 에서 수득된 메틸 2-(시클로펜틸술포닐)벤조에이트 (4.1 g) 의 용액에 리튬 보로히드라이드 (500 mg) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 1N 염산으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, [2-(시클로펜틸술포닐)페닐]메탄올 (3.1 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.57-1.72 (2H, m) 1.75-1.96 (4H, m) 1.98-2.18 (2H, m) 3.20 (1H, s) 3.52-3.76 (1H, m) 4.90 (2H, s) 7.44-7.69 (3H, m) 7.98 (1H, dd, J=7.82, 1.22 Hz).

(공정 3) 트리페닐포스핀 (1.19 g) 을 아세토니트릴 (50 ml) 에 현탁시키고, 브로민 (0.24 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (10 ml) 내 공정 2 에서 수득된 [2-(시클로펜틸술포닐)페닐]메탄올 (3.1 g) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 16 hr 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:5) 에 의해 정제하여, 2-(브로모메틸)-2-(시클로펜틸술포닐)벤젠 (0.95 g) 을 오일로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.59-1.73 (2H, m) 1.77-1.97 (4H, m) 1.99-2.17 (2H, m) 3.84-4.02 (1H, m) 5.07 (2H, s) 7.40-7.54 (1H, m) 7.56-7.67 (2H, m) 8.01 (1H, d, J=7.72 Hz).

(공정 4) DMF (5 ml) 내 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (200 mg) 및 공정 3 에서 수득된 1-(브로모메틸)-2-(시클로펜틸술포닐)벤젠 (530 mg) 의 용액을 90℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (70 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.46-2.05 (8H, m) 3.98-4.20 (1H, m) 5.84 (2H, s) 6.98-7.08 (1H, m) 7.61-7.76 (2H, m) 7.95-8.08 (1H, m) 8.25 (1H, s) 8.63 (1H, d, J=1.88 Hz) 8.65-8.75 (2H, m) 9.60 (2H, s).

실시예 28

5-클로로-1-(5-클로로-2-술파모일벤질)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.29 g), 2-(아미노메틸)-4-클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (0.42 g) 및 탄산칼륨 (0.52 g) 을 에탄올 (10 ml) 내 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 4N 히드로클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 수득된 황색 오일에 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (30 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.81 (2H, s), 7.07-7.34 (1H, m), 7.66-7.79 (1H, m), 7.81-7.94 (1H, m), 7.95-8.06 (1H, m), 8.17-8.35 (1H, m), 8.37-8.54 (1H, m), 8.58-8.73 (2H, m), 9.55 (2H, br. s.).

실시예 29

5-클로로-1-(5-플루오로-2-술파모일벤질)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 클로로술폰산 (50 ml) 에 N-(3-플루오로벤질)아세트아미드 (11.8 g) 를 조금씩 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 70℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응을 켄칭시키기 위해 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (14.1 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.03 (3H, s), 4.83 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.28 (1H, br. s.), 7.19 (1H, ddd, J=9.3, 7.0, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J=9.1, 2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.7, 5.3 Hz).

(공정 2) 메탄올 (15 ml) 내 8N 암모니아 메탄올 용액 (2 ml) 의 용액에 테트라히드로푸란 (5 ml) 내 공정 1 에서 수득된 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.34 g) 의 현탁액을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, N-(5-플루오로-2-술파모일벤질)아세트아미드 (1.34 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.96 (3H, s), 4.68 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=10.2, 2.6 Hz), 7.28 (1H, td, J=8.5, 2.8 Hz), 7.52-7.63 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=8.8, 5.7 Hz), 8.45 (1H, t, J=6.1 Hz).

(공정 3) 에탄올 (20 ml) 내 공정 2 에서 수득된 N-(5-플루오로-2-술파모일벤질)아세트아미드 (2.7 g) 의 용액에 염산 (10 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하면서 3 hr 동안 그 다음, 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하여, 2-(아미노메틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (1.49 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.43 (2H, d, J=3.8 Hz), 7.46 (1H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.70-7.88 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.55 (3H, br. s.).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g), 공정 3 에서 수득된 2-(아미노메틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (1.23 g) 및 탄산칼륨 (1.76 g) 을 에탄올 (20 ml) 내 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 4N 히드로클로라이드-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 수득된 황색 오일에 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (68 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.91 (2H, br. s.), 6.96 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.49 (1H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 7.87 (2H, br. s.), 8.05 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.49-8.65 (1H, m), 8.72 (2H, br. s.), 9.64 (2H, br. s.).

실시예 30

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(메틸술파모일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 29, 공정 2 및 3 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 테트라히드로푸란 내 메틸아민의 용액, 및 염산을 사용하여, 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.46 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.41 (2H, q, J=5.7 Hz), 7.48 (1H, td, J=8.3, 2.7 Hz), 7.58-7.68 (1H, m), 7.90-8.04 (2H, m), 8.51 (3H, br. s.).

(공정 2) 메탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.90 g) 의 현탁액에 메탄올 (5 ml) 내 공정 1 에서 수득된 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (1.17 g) 및 트리에틸아민 (1.6 ml) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 추출하고, 추출물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 분배시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.74 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.47 (3H, d), 5.92 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=9.9, 2.4 Hz), 7.47 (1H, td, J=8.4, 2.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.09-8.35 (2H, m), 8.55-8.88 (3H, m), 9.68 (2H, br. s.).

실시예 31

5-클로로-1-[2-(디메틸술파모일)-5-플루오로벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 29, 공정 2 및 3 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 테트라히드로푸란 내 디메틸아민의 용액, 및 염산을 사용하여, 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.74 (6H, s), 4.37 (2H, d, J=4.9 Hz), 7.50 (1H, td, J=8.3, 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J=10.2, 2.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J=9.1, 5.7 Hz), 8.69 (3H, br. s.).

(공정 2) 메탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g) 의 현탁액에 메탄올 (5 ml) 내 공정 1 에서 수득된 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (1.37 g) 및 트리에틸아민 (1.6 ml) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 추출하고, 추출물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 분배시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.11 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.79 (6H, s), 5.70 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J=10.0, 2.4 Hz), 7.51 (1H, td, J=8.4, 2.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.71 (2H, s), 9.54 (2H, br. s.).

실시예 32

메틸 2-[(3-카르바모일-5-클로로-2-이미노피리딘-1(2H)-일)메틸]-4-클로로벤조에이트 히드로브로미드

(공정 1) 메탄올 (40 ml) 내 4-클로로-2-메틸벤조산 (5.0 g) 의 용액에 농축 황산을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 1N 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:19→3:7) 에 의해 정제하여, 메틸 4-클로로-2-메틸벤조에이트 (5.05 g) 를 오일로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.58 (3H, s) 3.88 (3H, s) 7.14-7.30 (2H, m) 7.83-7.92 (1H, m).

(공정 2) t-부틸 아세테이트 (80 ml) 내 N-브로모숙신이미드 (6.33 g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (0.27 g) 및 공정 1 에서 수득된 메틸 4-클로로-2-메틸벤조에이트 (5.05 g) 의 용액을 밤새 90℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=0:1 - 3:17) 에 의해 정제하여, 메틸 4-클로로-2-브로모메틸벤조에이트 (6.05 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.94 (3H, s) 4.91 (2H, s) 7.35 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz) 7.47 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J= 8.3 Hz).

(공정 3) DMF (5 ml) 내 2-아미노-5-클로로니코틴아미드 (202 mg) 및 공정 2 에서 수득된 메틸 4-클로로-2-브로모메틸벤조에이트 (470 mg) 의 용액을 밤새 90℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하였다. 수득된 결정을 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (78 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.90 (3H, s) 5.79 (2H, s) 6.92 (1H, d, J= 1.9 Hz) 7.63 (1H, dd, J= 1.9, 8.5 Hz) 8.08 (1H, d, J= 8.5 Hz) 8.21 (1H, s) 8.52-8.72 (3H, m) 9.12-9.78 (2H, m).

실시예 33

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(모르폴린-4-일술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 메탄올 (15 ml) 내 모르폴린 (0.36 ml) 및 트리에틸아민 (0.58 ml) 의 용액에 테트라히드로푸란 (5 ml) 내 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.00 g) 의 현탁액을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 오일을 에탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 염산 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 가열하면서 환류하에서 9 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 여과에 의해 잔류물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[5-플루오로-2-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (0.58 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.02 (1H, t), 3.07 (3H, t), 3.66 (3H, t), 3.78 (1H, t, J=1.7 Hz), 4.34 (0.6H, s), 4.37 (1.4H, s), 7.18-7.30 (0.3H, m), 7.34 (0.3H, dd, J=9.7, 2.7 Hz), 7.53 (0.7H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 7.75 (0.7H, dd, J=10.2, 2.6 Hz), 7.83 (0.3H, dd, J=8.6, 6.1 Hz), 7.96 (0.7H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.57 (3H, br. s.).

(공정 2) 메탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.36 g) 의 현탁액에 메탄올 (5 ml) 내 공정 1 에서 수득된 1-[5-플루오로-2-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (0.58 g) 및 트리에틸아민 (0.65 ml) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 아세트산 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 추출하고, 추출물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 분배시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.17 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.01 - 3.20 (2H, m), 3.12 (2H, d, J=4.7 Hz), 3.69 (2H, br. s.), 3.67 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.70 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=10.0, 2.4 Hz), 7.53 (1H, td, J=8.4, 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.72 (2H, br. s.), 9.55 (2H, br. s.).

실시예 34

5-클로로-1-[5-클로로-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 2-브로모-5-클로로벤조니트릴 및 이미다졸리딘-2-온을 사용하고, 실시예 35, 공정 1 내지 3 과 동일한 방식으로, 1-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]이미다졸리딘-2-온 히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.44 (2H, t, J= 7.8 Hz) 3.86 (2H, t, J= 7.8 Hz) 3.91 (2H, q, J= 5.8 Hz) 7.18 (1H, br.s.) 7.41 (1H, d, J= 8.4 Hz) 7.47 (1H, dd, J= 2.4, 8.8 Hz) 7.70 (1H, d, J= 2.4 Hz) 8.38 (3H, br.s.).

(공정 2) 공정 1 에서 수득된 1-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]이미다졸리딘-2-온 히드로클로라이드를 사용하고, 실시예 33, 공정 2 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.39-3.57 (2H, m) 3.82-3.98 (2H, m) 5.46 (2H, s) 7.17 (1H, s) 7.31 (1H, s) 7.47-7.60 (2H, m) 8.19 (1H, s) 8.58-8.75 (3H, m) 9.25-9.66 (2H, m).

실시예 35

5-클로로-1-[5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 1,4-디옥산 내 2-브로모-5-클로로벤조니트릴 (15.0 g), 피롤리딘-2-온 (7.90 ml) 및 탄산세슘 (45.2 g) 의 용액 (139 ml) 에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (1.59 g) 및 4,5-비스(비페닐포스피노)-9,9-디메틸크산틴 (2.0 g) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 3 hr 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고. 여과액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10→1:1) 에 의해 정제하여, 5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴 (12.5 g) 을 황색 결정으로서 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 2.24-2.31 (2H, m) 2.62 (2H, t, J= 8.0 Hz), 3.94 (2H, t, J= 6.8 Hz) 7.39 (1H, d, J= 9.2 Hz) 7.60 (1H, dd, J= 2.4, 8.8 Hz) 7.67 (1H, d, J= 2.4 Hz).

(공정 2) 메탄올 내 공정 1 에서 수득된 5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴 (5.0 g) 및 염화니켈 6 수화물 (0.54 g) 의 용액 (227 ml) 에 나트륨 테트라히드로보레이트 (4.29 g) 를 0℃ 에서 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응을 켄칭시키기 위해 물 (50 ml) 을 천천히 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 (150 ml) 에 용해시키고, 염화메틸렌 (40 ml) 내 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.15 ml) 의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 트리에틸아민 (7.82 ml) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 5% 염산 (10 ml) 및 물 (50 ml) 로 켄칭시켰다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:10→1:5) 에 의해 정제하여, t-부틸 [5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]카르바메이트 (2.70 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 (9H, s) 2.11-2.14 (2H, m) 2.44-2.48 (2H, m) 3.63-3.66 (2H, m) 4.03-4.08 (2H, m) 5.54 (1H, br.s.) 6.98-7.01 (1H, m) 7.15-7.18 (1H, m) 7.34-7.35 (1H, m).

(공정 3) 에틸 아세테이트 내 공정 2 에서 수득된 t-부틸 [5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]카르바메이트 (2.70 g) 의 용액 (83 ml) 에 4N 염화수소-디옥산 용액 (7.27 ml) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 정제된 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 (1.20 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.14 (2H, 5 중선, J= 3.6 Hz) 2.48 (2H, t, J= 7.8 Hz) 3.81 (2H, t, J= 7.0 Hz) 3.87 (2H, q, J= 5.8 Hz) 7.43 (1H, d, J= 8.4 Hz) 7.53 (1H, dd, J= 2.4, 8.4 Hz) 7.77 (1H, d, J= 2.4 Hz) 8.41 (3H, br.s.).

(공정 4) 공정 3 에서 수득된 1-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]피롤리딘-2-온 히드로클로라이드를 사용하고, 실시예 33, 공정 2 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.06-2.21 (2H, m) 2.38-2.52 (2H, m) 3.81 (2H, t, J= 6.8 Hz) 5.35 (2H, s) 7.29 (1H, d, J= 2.3 Hz) 7.46-7.61 (2H, m) 8.20 (1H, s) 8.48-8.67 (3H, m) 9.18-9.51 (2H, m).

실시예 36

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(피페리딘-1-일술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 29, 공정 2 및 3 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 피페리딘 및 염산을 사용하여, 1-[5-플루오로-2-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드를 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32-1.90 (6H, m), 2.88-3.13 (4H, m), 4.36 (2H, br. s.), 7.49 (1H, td, J=8.3, 2.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J=10.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.62 (3H, br. s.).

(공정 2) 에탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g), 공정 1 에서 수득된 1-[5-플루오로-2-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (1.58 g) 및 탄산칼륨 (1.76 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.75 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 (2H, br. s.), 1.59 (4H, br. s.), 3.12 (4H, t, J=5.0 Hz), 5.71 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=9.8, 2.4 Hz), 7.51 (1H, td, J=8.4, 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.24 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.68-8.85 (2H, m), 9.55 (2H, br. s.).

실시예 37

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(페닐술파모일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 33, 공정 1 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 아닐린, 트리에틸아민 및 염산을 사용하여, 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.23 (2H, s), 6.09-6.72 (2H, m), 6.83 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.11 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.23 (1H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J=10.2, 2.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.7, 6.1 Hz).

(공정 2) 에탄올 (20 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.26 g), 공정 1 에서 수득된 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (0.37 g) 및 탄산칼륨 (0.45 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.12 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.03 (2H, br. s.), 7.02 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.24-7.40 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.24 (1H, s), 8.50 (1H, br. s.), 8.70 (2H, br. s.), 9.69 (2H, br. s.), 10.84 (1H, br. s.).

실시예 38

5-클로로-1-[5-플루오로-2-(피롤리딘-1-일술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 29, 공정 2 및 3 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 피롤리딘 및 염산을 사용하여, 1-[5-플루오로-2-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드를 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.83 (4H, dt, J=6.6, 3.4 Hz), 3.20 (4H, dd, J=9.2, 4.3 Hz), 4.38 (2H, s), 7.49 (1H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.9, 5.8 Hz), 8.61 (3H, br. s.).

(공정 2) 에탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.87 g), 공정 1 에서 수득된 1-[5-플루오로-2-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (1.15 g) 및 탄산칼륨 (1.54 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.20 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74-1.93 (4H, m), 3.22-3.30 (4H, m), 5.70 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J=9.7, 2.5 Hz), 7.50 (1H, td, J=8.4, 2.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.69 (2H, d, J=2.1 Hz), 9.50 (2H, br. s.).

실시예 39

5-클로로-1-[2-(시클로프로필술파모일)-5-플루오로벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 테트라히드로푸란 (15 ml) 내 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 g), 시클로프로필아민 (0.43 ml) 및 트리에틸아민 (0.87 ml) 의 용액을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-물로부터 결정화하여, N-[2-(시클로프로필술파모일)-5-플루오로벤질]아세트아미드 (1.06 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.45 - 0.64 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.26 - 2.36 (1H, m), 4.70 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.47 - 5.67 (1H, m), 6.32 - 6.54 (1H, m), 6.96 - 7.23 (1H, m), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.98 - 8.19 (1H, m).

(공정 2) 에탄올 (20 ml) 내 공정 1 에서 수득된 N-[2-(시클로프로필술파모일)-5-플루오로벤질]아세트아미드 (2.22 g) 의 용액에 염산 (10 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 2-(아미노메틸)-N-시클로프로필-4-플루오로벤젠술폰아미드 (0.60 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.42-0.60 (4H, m), 1.64 (3H, br. s.), 2.06-2.17 (1H, m), 4.28 (2H, s), 7.04-7.19 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=9.3, 5.5 Hz).

(공정 3) 에탄올 (20 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.48 g), 공정 2 에서 수득된 2-(아미노메틸)-N-시클로프로필-4-플루오로벤젠술폰아미드 (0.60 g) 및 탄산칼륨 (0.85 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.06 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.46 (2H, d, J=2.7 Hz), 0.50-0.61 (2H, m), 2.24 (1H, td, J=6.5, 2.8 Hz), 5.83 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J=9.7, 2.5 Hz), 7.51 (1H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.67 (2H, d, J=1.9 Hz), 9.59 (2H, br. s.).

실시예 40

5-클로로-1-[2-(에틸술파모일)-5-플루오로벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 29, 공정 1 및 2 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 에틸아민 및 염산을 사용하여, 2-(아미노메틸)-N-에틸-4-플루오로벤젠술폰아미드를 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.87 (2H, q), 4.30 (2H, s), 6.97-7.17 (2H, m), 7.39-7.64 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.4, 6.3 Hz).

(공정 2) 에탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.19 g), 공정 1 에서 수득된 2-(아미노메틸)-N-에틸-4-플루오로벤젠술폰아미드 (0.23 g) 및 탄산칼륨 (0.34 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.88 (2H, d, J=1.3 Hz), 5.80 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.48 (1H, td, J=8.5, 2.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.9, 5.7 Hz), 8.04-8.14 (1H, m), 8.22 (1H, br. s.), 8.48 (1H, s), 8.65 (2H, br. s.), 9.55 (2H, br. s.).

실시예 41

5-클로로-2-이미노-1-[2-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.8 g), 1-[2-(메틸술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (1.5 g) 및 탄산칼륨 (1.8 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 80℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.29 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.41 (3H, s) 5.89 (2H, s) 6.82-7.06 (1H, m) 7.62-7.76 (2H, m) 8.00-8.14 (1H, m) 8.25 (1H, s) 8.63-8.78 (3H, m) 9.63 (2H, s).

실시예 42

5-클로로-1-{5-플루오로-2-[(2-메톡시에틸)술파모일]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 39, 공정 1 및 2 의 방법에 따라, 2-[(아세틸아미노)메틸]-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 2-메톡시에탄아민, 트리에틸아민 및 염산을 사용하여, 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤젠술폰아미드를 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.01 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.21 (3H, s), 3.31-3.45 (2H, m), 4.28 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz).

(공정 2) 에탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.4 g), 공정 1 에서 수득된 2-(아미노메틸)-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤젠술폰아미드 (0.61 g) 및 탄산칼륨 (0.71 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.29 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.96-3.09 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 5.84 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=9.9, 2.4 Hz), 7.47 (1H, td, J=8.4, 2.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.8, 5.7 Hz), 8.23 (1H, br. s.), 8.27-8.39 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.69 (2H, br. s.), 9.58 (2H, br. s.).

실시예 43

메틸{2-[(3-카르바모일-5-클로로-2-이미노피리딘-1(2H)-일)메틸]-4-클로로페닐}카르바메이트 히드로클로라이드

(공정 1) N,N-디메틸아세트아미드 (15 ml) 내 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 (1.95 g) 및 디메틸아미노피리딘 (20.3 mg) 의 용액에 메틸 클로로카르보네이트 (3.5 ml) 를 실온에서 적가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=3:20 - 1:4) 에 의해 정제하여, 메틸 (4-클로로-2-시아노페닐)카르바메이트 (1.21 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.83 (3H, s) 7.06-7.21 (1H, m) 7.49-7.58 (2H, m) 8.28 (1H, d, J= 9.4 Hz).

(공정 2) 메탄올 (50 ml) 내 염화니켈 (0.74 g), 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.6 ml) 및 공정 1 에서 수득된 메틸 (4-클로로-2-시아노페닐)카르바메이트 (1.21 g) 의 용액에 나트륨 보로히드리드 (1.52 g) 를 조금씩 0℃ 에서 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨에 용해시키고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:9 - 2:3) 에 의해 정제하여, 메틸 (2-{[(t-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-클로로페닐)카르바메이트 (1.25 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41-1.49 (9H, m) 3.78 (3H, s) 4.21 (2H, d, J= 6.8 Hz) 4.92-5.09 (1H, m) 7.12 (1H, d, J= 2.4 Hz) 7.23-7.29 (1H, m) 7.94 (1H, d, J= 8.7 Hz) 8.59-8.78 (1H, m).

(공정 3) 에탄올 내 공정 2 에서 수득된 메틸 (2-{[(t-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-클로로페닐)카르바메이트 (1.25 g) 의 용액 (2 ml) 에 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 산출된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 메틸 [2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]카르바메이트 히드로클로라이드 (0.85 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.68 (3H, s) 4.00 (2H, s) 7.38-7.54 (2H, m) 7.60 (1H, br.s.) 8.19-8.56 (3H, m) 9.38 (1H, br.s.).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.0 g), 공정 3 에서 수득된 메틸 [2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]카르바메이트 히드로클로라이드 (2.12 g) 및 탄산칼륨 (1.18 g) 을 에탄올 (10 ml) 내 밤새 80℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (42 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.68 (3H, s) 5.36-5.52 (2H, m) 7.12 (1H, d, J= 1.7 Hz) 7.43-7.59 (2H, m) 8.16-8.27 (1H, m) 8.32-8.44 (1H, m) 8.63 (2H, br.s.) 9.20-9.60 (3H, m).

실시예 44

5-클로로-1-[5-클로로-2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내 2-옥사졸리돈 (1.23 g) 의 용액에 나트륨 히드리드 (0.62 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 포화 염수를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, 5-클로로-2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴 (1.8 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.21 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.50 - 7.84 (3H, m).

(공정 2) 메탄올 (30 ml) 내 염화니켈 (1.0 g), 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.75 ml) 및 공정 1 에서 수득된 5-클로로-2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴 (1.8 g) 의 용액에 나트륨 보로히드리드 (2.14 g) 를 조금씩 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨에 용해시키고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산) 에 의해 정제하여, tert-부틸 [5-클로로-2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤질]카르바메이트 (2.21 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (9H, s), 3.89-4.05 (2H, m), 4.28 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.45-4.71 (2H, m), 5.24 (1H, br. s.), 7.12-7.20 (1H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=2.4 Hz).

(공정 3) 메탄올 (27 ml) 내 공정 2 에서 수득된 tert-부틸 [5-클로로-2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)벤질]카르바메이트 (2.21 g) 의 용액에 2N 염화수소-메탄올 용액 (10 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 산출된 결정을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 3-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 (1.30 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.88 (2H, s), 3.48-3.64 (4H, m), 4.05 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J=1.1 Hz), 7.29 (1H, s), 7.93 (2H, br. s.).

(공정 4) 에탄올 (15 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.50 g), 공정 3 에서 수득된 3-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 (0.67 g) 및 탄산칼륨 (0.88 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.29 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.07 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.50 (2H, t, J=7.8 Hz), 5.51 (2H, s), 7.36 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.52-7.71 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.62-8.72 (2H, m), 9.50 (2H, br. s.).

실시예 45

5-클로로-2-이미노-1-{2-[(1-메틸에틸)술포닐]벤질}-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2 g), 1-{2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (2.55 g) 및 탄산칼륨 (2.94 g) 을 에탄올 (50 ml) 내 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.46 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 (6H, d, J=6.78 Hz) 3.74 (1H, quin, J=6.69 Hz) 5.81 (2H, s) 7.06 (1H, dd, J=7.44, 1.22 Hz) 7.71 (2H, m) 7.99 (1H, dd, J=7.44, 1.79 Hz) 8.24 (1H, br. s.) 8.60 (1H, d, J=2.07 Hz) 8.63-8.76 (2H, m) 9.60 (2H, br. s.).

실시예 46

5-클로로-1-{5-플루오로-2-[(메틸술포닐)아미노]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) DMSO (360 ml) 내 2,5-디플루오로벤조니트릴 (12.4 g), 메탄술폰아미드 (9.3 g) 및 탄산칼륨 (13.6 g) 의 현탁액을 밤새 120℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, N-(2-시아노-4-플루오로페닐]메탄술폰아미드 (6.57 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.09 (3H, s), 7.49 - 7.57 (1H, m), 7.58 - 7.68 (1H, m), 10.02 (1H, s).

(공정 2) 실시예 44, 공정 2 및 3 의 방법에 따라, 염화니켈, 나트륨 보로히드리드, 디-t-부틸 디카르보네이트, 2N 염화수소-메탄올 용액 및 공정 1 에서 수득된 N-(2-시아노-4-플루오로페닐]메탄술폰아미드를 사용하여, N-[2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (1.92 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.02 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=8.3, 3.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.9, 5.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.8, 1.7 Hz), 8.38 (2H, br. s.).

(공정 3) 에탄올 (15 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.77 g), 공정 2 에서 수득된 N-[2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (1.0 g) 및 탄산칼륨 (1.36 g) 의 현탁액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.04 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.11 (3H, s), 5.55 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J=9.3, 2.7 Hz), 7.34 (1H, td, J=8.5, 2.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.8, 5.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.64 (2H, br. s.), 9.45 (3H, m).

실시예 47

5-클로로-1-{5-클로로-2-[(디메틸카르바모일)아미노]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 디메틸아세트아미드 (25 ml) 내 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 (5.0 g) 및 디메틸아미노피리딘 (0.12 g) 의 용액에 페닐 클로로카르보네이트 (6.2 ml) 를 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로부터 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:5→3:7) 에 의해 정제하여, 페닐 (4-클로로-2-시아노페닐)카르바메이트 (7.04 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.17-7.33 (3H, m) 7.37-7.49 (3H, m) 7.54-7.63 (2H, m) 8.21-8.30 (1H, m).

(공정 2) 테트라히드로푸란 (30 ml) 내 공정 1 에서 수득된 페닐 (4-클로로-2-시아노페닐)카르바메이트 (3.0 g) 의 용액에 2N 디메틸아민 테트라히드로푸란 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로부터 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4→2:3) 에 의해 정제하여, 3-(4-클로로-2-시아노페닐)-1,1-디메틸우레아 (2.33 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.09 (6H, s) 6.92-7.03 (1H, m) 7.45-7.54 (2H, m) 8.27-8.34 (1H, m).

(공정 3) 공정 2 에서 수득된 3-(4-클로로-2-시아노페닐)-1,1-디메틸우레아 (2.33 g) 를 사용하고, 실시예 43, 공정 2 와 동일한 방식으로, tert-부틸 {5-클로로-2-[(디메틸카르바모일)아미노]벤질}카르바메이트 (1.77 g) 를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (9H, s) 3.07 (6H, s) 4.17 (2H, d, J= 6.6 Hz) 4.96-5.13 (1H, m) 7.11 (1H, d, J= 2.5 Hz) 7.23 (1H, dd, J= 8.9, 2.5 Hz) 7.70 (1H, d, J= 8.9 Hz) 8.17-8.32 (1H, m).

(공정 4) 공정 3 에서 수득된 tert-부틸 {5-클로로-2-[(디메틸카르바모일)아미노]벤질}카르바메이트 (1.77 g) 를 사용하고, 실시예 43, 공정 3 과 동일한 방식으로, 3-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-1,1-디메틸우레아 히드로클로라이드 (1.18 g) 를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.96 (6H, s) 3.88 (2H, q, J= 5.3 Hz) 7.25 (1H, d, J= 8.5 Hz) 7.42 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz) 7.59 (1H, d, J= 2.5 Hz) 8.10-8.32 (3H, m) 8.42 (1H, s).

(공정 5) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.5 g) 및 공정 4 에서 수득된 3-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-1,1-디메틸우레아 히드로클로라이드 (1.12 g) 를 에탄올 (5 ml) 내 밤새 90℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (46 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.95 (6H, s) 5.41 (2H, s) 7.06 (1H, d, J= 2.5 Hz) 7.26 (1H, d, J= 8.5 Hz) 7.45 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz) 8.19 (1H, s) 8.47-8.77 (4H, m) 9.23-9.77 (2H, m).

실시예 48

5-클로로-2-이미노-1-{2-[(2-메틸프로필)술포닐]벤질}-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.0 g), 1-{2-[(2-메틸프로필)술포닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (2.69 g) 및 탄산칼륨 (2.94 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 90℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.02 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08 (6H, d, J=6.78 Hz) 2.25 (1H, dt, J=13.38, 6.69 Hz) 3.39 (2H, d, J=6.59 Hz) 5.84 (2H, br. s.) 6.86-7.07 (1H, m) 7.57-7.80 (2H, m) 7.92-8.11 (1H, m) 8.24 (1H, br. s.) 8.50-8.80 (3H, m) 9.60 (2H, br. s.).

실시예 49

5-클로로-2-이미노-1-{2-[(2-메톡시에틸)술포닐]벤질}-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 테트라히드로푸란 (122 ml) 내 2-[(2-메톡시에틸)술파닐]벤즈아미드 (12.0 g) 의 현탁액에 리튬 알루미늄 히드리드 (13.4 g) 를 0℃ 에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 5 hr 동안 가열하고, 0℃ 로 냉각시키고, 물 (15 ml) 및 15% 수산화나트륨 수용액 (15 ml) 으로 연속으로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 포화 염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 1-{2-[(2-메톡시에틸)술파닐]페닐}메탄아민 (16.0 g) 를 오일로서 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.12 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.95 (2H, s), 7.21 (2H, td, J=7.1, 2.0 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=7.4, 1.4 Hz).

(공정 2) 디클로로메탄 (122 ml) 내 공정 1 에서 수득된 1-{2-[(2-메톡시에틸)술파닐]페닐}메탄아민 (12.0 g) 의 용액에 트리에틸아민 (8.55 ml) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (26.5 g) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (15 ml) 및 디클로로메탄 (150 ml) 에 용해시켰다. 수성층을 분리하고, 디클로로메탄으로 2 회 추가로 추출하였다. 수득된 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:5) 에 의해 정제하여, tert-부틸 {2-[(2-메톡시에틸)술파닐]벤질}카르바메이트 (16.0 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (9H, s), 3.10 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.54 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.43 (2H, d, J=6 Hz), 5.27 (1H, brs), 7.40 (1H, td, J=7.8, 1.4 Hz), 7.24 (1H, td, J=7.5, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.8, 1.4 Hz).

(공정 3) 공정 2 에서 수득된 tert-부틸 {2-[(2-메톡시에틸)술파닐]벤질}카르바메이트 (16.0 g) 를 에틸 아세테이트 (108 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (27.9 g, 70-75w%) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 18 hr 동안 교반하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 2 회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜, tert-부틸 {2-[(2-메톡시에틸)술포닐]벤질}카르바메이트 (15.0 g) 를 백색 고체로서 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (9H, s), 3.21 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.76 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.60 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.25 (1H, brs), 7.45-7.49 (1H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=7.6 Hz).

(공정 4) 공정 3 에서 수득된 tert-부틸 {2-[(2-메톡시에틸)술포닐]벤질}카르바메이트 (15.0 g) 를 에틸 아세테이트 (91 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-1,4-디옥산 용액 (34.2 ml) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-{2-[(2-메톡시에틸)술포닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (10.0 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.08 (3H, s), 3.61-3.64 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.38 (2H, s), 7.64-7.68 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 8.48 (3H, brs).

(공정 5) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.0 g), 공정 4 에서 수득된 1-{2-[(2-메톡시에틸)술포닐]페닐}메탄아민 히드로클로라이드 (2.71 g) 및 탄산칼륨 (2.94 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.38 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.14 (3H, s) 3.69-3.76 (2H, m) 3.79-3.91 (2H, m) 5.86 (2H, br. s.) 6.87-7.15 (1H, m) 7.56-7.79 (2H, m) 7.98-8.09 (1H, m) 8.25 (1H, s) 8.61 (1H, s) 8.67-8.87 (2H, m) 9.59 (2H, br. s.).

실시예 50

5-클로로-1-[2-(디메틸술파모일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 디메틸아민 (49.6 ml, 2M 테트라히드로푸란 용액) 및 트리에틸아민 (3.46 ml) 의 혼합물에 테트라히드로푸란 (20 ml) 내 2-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5.0 g) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 물로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2) 에 의해 정제하여, 2-시아노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (5.1 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.89 (6H, s), 7.71 (1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 7.77 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 7.89-7.91 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz).

(공정 2) 메탄올 (220 ml) 내 공정 1 에서 수득된 2-시아노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (9.25 g) 및 라니-니켈 (0.52g) 의 용액을 실온에서 17 hr 동안 수소 분위기 (50 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=5:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (67 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-1,4-디옥산 용액 (33.6 ml) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 2-(아미노메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (7.3 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.75 (6H, s), 4.36 (2H, s), 7.64 (1H, td, J=7.6, 1.6 Hz), 7.78 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 8.66 (3H, brs).

(공정 3) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.56 g), 공정 2 에서 수득된 2-(아미노메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (2 g) 및 탄산칼륨 (2.3 g) 을 에탄올 (20 ml) 내 80℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.13 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.80 (6H, s) 5.73 (2H, s) 6.97-7.29 (1H, m) 7.56-7.77 (2H, m) 7.83-7.99 (1H, m) 8.24 (1H, s) 8.47 (1H, d, J=2.26 Hz) 8.70 (2H, d, J=2.07 Hz) 9.45 (2H, br. s.).

실시예 51

5-클로로-2-이미노-1-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 피롤리딘 (4.92 ml) 및 트리에틸아민 (6.91 ml) 의 혼합물에 테트라히드로푸란 (40 ml) 내 2-시아노벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10.0 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 현탁액을 여과하였다. 여과된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:2) 에 의해 정제하여, 2-(피롤리딘-1-일술포닐)벤조니트릴 (11.3 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.90-1.93 (4H, m), 3.42-3.45 (4H, m), 7.69 (1H, td, J=7.5, 1.6 Hz), 7.76 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 7.87-7.89 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz).

(공정 2) 메탄올 (2.2 ml) 내 공정 1 에서 수득된 2-(피롤리딘-1-일술포닐)벤조니트릴 (0.1 g) 및 라니-니켈 (5 mg) 의 용액을 실온에서 19 hr 동안 수소 분위기 (50 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=5:1) 에 의해 정제하여, 1-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 (70 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.86 (2H, brs), 1.88-1.93 (4H, m), 3.30-3.34 (4H, m), 4.16 (2H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz).

(공정 3) 공정 2 에서 수득된 1-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 (3.88 g) 을 에틸 아세테이트 (32 ml) 에 용해시키고, 4N 염화수소-1,4-디옥산 용액 (16 ml) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, 1-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (4.07 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.80-1.99 (4H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 4.37 (2H, s), 7.64 (1H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 7.77 (1H, td, J=7.5, 1.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.63 (3H, brs).

(공정 4) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.42 g), 공정 3 에서 수득된 1-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (2.08 g) 을 에탄올 (20 ml) 내 90℃ 에서 8 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.88 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.85 (4H, dt, J=6.55, 3.41 Hz) 3.22-3.31 (4H, m) 5.74 (2H, s) 7.12-7.28 (1H, m) 7.60-7.78 (2H, m) 7.89-8.01 (1H, m) 8.24 (1H, s) 8.42 (1H, d, J=2.07 Hz) 8.65-8.84 (2H, m) 9.48 (2H, br. s.).

실시예 52

5-클로로-2-이미노-1-[2-(모르폴린-4-일술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.34 g), 1-[2-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (1.97 g) 을 에탄올 (20 ml) 내 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.82 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.01-3.19 (4H, m) 3.56-3.78 (4H, m) 5.73 (2H, s) 7.11 (1H, d, J=8.29 Hz) 7.59-7.79 (2H, m) 7.88-7.99 (1H, m) 8.24 (1H, s) 8.51 (1H, d, J=2.26 Hz) 8.70 (2H, br. s.) 9.49 (2H, br. s.).

실시예 53

5-클로로-2-이미노-1-[2-(페닐술파모일)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.31 g), 2-(아미노메틸)-N-페닐벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (1.93 g) 을 에탄올 (20 ml) 내 90℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:메탄올=9:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.90 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.03 (2H, s) 6.97-7.14 (2H, m) 7.15-7.33 (4H, m) 7.43-7.53 (1H, m) 7.56-7.64 (1H, m) 7.69 (1H, d, J=7.57 Hz) 8.25 (1H, br. s.) 8.38 (1H, s) 8.72 (2H, s) 9.67 (2H, br. s.) 10.83 (1H, br. s.).

실시예 54

5-클로로-2-이미노-1-[2-(페닐술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.38 g), 1-[2-(페닐술포닐)페닐]메탄아민 히드로클로라이드 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (2.03 g) 을 에탄올 (20 ml) 내 90℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=4:1) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.64 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.82 (2H, s) 7.08-7.20 (1H, m) 7.59-7.80 (5H, m) 8.01 (2H, d, J=7.16 Hz) 8.09-8.17 (1H, m) 8.24 (2H, d, J=1.88 Hz) 8.47-8.76 (2H, m) 9.56 (2H, br. s.).

실시예 55

5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드

실시예 1 에서 수득된 5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (0.30 g) 를 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 (0.23 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.49 (3H, s), 5.34 (2H, br. s.), 7.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.41 (1H, br. s.), 7.50 - 7.76 (2H, m), 7.84 - 8.01 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.24 (1H, br. s.).

실시예 56

5-클로로-1-[2-(시클로프로필술파모일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.49 g), 2-(아미노메틸)-N-시클로프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (2.19 g) 을 에탄올 (30 ml) 내 90℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (1.29 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.24-0.65 (4H, m) 2.22 (1H, dt, J=6.72, 3.27 Hz) 5.87 (2H, d, J=7.57 Hz) 7.07 (1H, d, J=2.65 Hz) 7.53-7.75 (2H, m) 7.89-8.09 (1H, m) 8.24 (1H, br. s.) 8.42 (2H, br. s.) 8.70 (2H, br. s.) 9.56 (2H, br. s.).

실시예 57

5-클로로-1-{5-클로로-2-[(메틸카르바모일)아미노]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 실시예 47, 공정 1 에서 수득된 페닐 (4-클로로-2-시아노페닐)카르바메이트 및 2N 메틸아민 테트라히드로푸란 용액을 사용하고, 실시예 47, 공정 2 와 동일한 방식으로, 1-(4-클로로-2-시아노페닐)-3-메틸우레아를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.90 (3H, d, J= 4.9 Hz) 4.77-4.92 (1H, m) 6.75-6.85 (1H, m) 7.45-7.54 (2H, m) 8.27-8.37 (1H, m).

(공정 2) 공정 1 에서 수득된 1-(4-클로로-2-시아노페닐)-3-메틸우레아를 사용하고, 실시예 43, 공정 2 및 3 과 동일한 방식으로, 1-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-3-메틸우레아 히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.66 (3H, s) 3.86-4.22 (2H, m) 6.61-6.90 (1H, m) 7.36 (1H, dd, J= 2.6, 8.9 Hz) 7.51 (1H, d, J= 2.6 Hz) 7.70 (1H, d, J= 8.9 Hz) 8.28 (3H, br.s.) 8.74 (1H, s).

(공정 3) 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (2.3 g), 공정 2 에서 수득된 1-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-3-메틸우레아 히드로클로라이드 (2.45 g) 및 디이소프로필에틸아민 (5 ml) 을 에탄올 (15 ml) 내 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 재결정화하여, 표제 화합물 (0.52 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.67 (3H, d, J= 4.5 Hz) 5.36 (2H, s) 6.61-6.77 (1H, m) 6.87-7.02 (1H, m) 7.41 (1H, dd, J= 2.3, 8.7 Hz) 7.57 (1H, d, J= 9.0 Hz) 8.21 (1H, br.s.) 8.38-8.71 (4H, m) 9.27-9.78 (2H, m).

실시예 58

5-클로로-1-[5-클로로-2-(프로파노일아미노)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

(공정 1) 디메틸아세트아미드 (25 ml) 내 2-아미노-5-클로로벤조니트릴 (5.0 g) 및 디메틸아미노피리딘 (0.12 g) 의 용액에 염화프로피오닐 (3.4 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로부터 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, N-(4-클로로-2-시아노페닐)프로판아미드 (5.7 g) 를 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (3H, t, J= 7.5 Hz) 2.50 (2H, q, J= 7.5 Hz) 7.47-7.62 (3H, m).

(공정 2) 공정 1 에서 수득된 N-(4-클로로-2-시아노페닐)프로판아미드를 사용하고, 실시예 43, 공정 2 및 3 과 동일한 방식으로, N-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]프로판아미드 히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10 (2H, t, J= 7.6 Hz) 2.40 (2H, q, J= 7.6 Hz) 3.90-4.01 (2H, m) 7.40-7.48 (2H, m) 7.62 (1H, s) 8.33 (3H, br.s.) 9.90 (1H, s).

(공정 3) 에탄올 (15 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (1.88 g), 공정 2 에서 수득된 N-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]프로판아미드 히드로클로라이드 (1.99 g) 및 디이소프로필에틸아민 (4.1 ml) 의 용액을 밤새 70℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 HPLC 에 의해 추가로 정제하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (100 mg) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09 (3H, t, J= 7.5 Hz) 2.39 (2H, q, J= 7.3 Hz) 5.43 (2H, s) 7.12 (1H, d, J= 2.3 Hz) 7.38-7.45 (1H, m) 7.46-7.53 (1H, m) 8.21 (1H, s) 8.54 (1H, br.s.) 8.59-8.72 (2H, m) 9.15-9.71 (2H, m) 9.94-10.13 (1H, m).

(분취용 HPLC 조건)

분취용 HPLC 에 의한 정제는 하기 조건하에서 수행되었다.

기기: Gilson, Inc. 고 처리량 정제 시스템

컬럼: YMC CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC, S-5 mM, 20 x 50 mm

용매: SOLUTION A; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물, SOLUTION B; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴

구배 사이클: 0.00 분 (SOLUTION A /SOLUTION B =95/5), 1.10 분 (SOLUTION A /SOLUTION B =95/5), 5.00 분 (SOLUTION A /SOLUTION B =0/100), 6.40 분 (SOLUTION A /SOLUTION B =0/100), 6.50 분 (SOLUTION A /SOLUTION B =95/5)

유속: 20 ml/분

검출 방법: UV 220nm

실시예 59

1-[3-(아세틸아미노)벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드

메탄올 (10 ml) 내 2-시아노-2-(3,4-디클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-2-일)아세트아미드 (0.70 g) 및 N-[3-(아미노메틸)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드 (1.20 g) 의 현탁액에 트리에틸아민 (1.66 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃ 에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 증발시키고, 아세트산 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 수성층을 1N 수산화나트륨 수용액을 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=7:3→1:0) 에 의해 정제하였다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고, 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (0.30 g) 을 산출하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.03 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.57-8.71 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.43 (2H, br. s.), 10.09 (1H, s).

실시예의 화합물의 구조식은 표 1 내지 3 에 제시되어 있다.

표 1

표 2

표 3

실험예 1

α_1D 아드레날린 수용체 결합 억제 활성의 측정

하기에 설명되는 유전 조작법은 [Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989] 에 기재되어 있는 방법, 시약에 첨부된 프로토콜 등을 기초로 한다.

(i) 인간 α_1D 아드레날린 수용체 발현 플라스미드의 제조

α_1D 아드레날린 수용체 유전자를 PCR 방법에 의해 인간 간 cDNA 로부터 클로닝하였다. [DEBRA A. et al. (J. Pharamacol. Exp. Ter., 272, 134-142 (1995))] 에 의해 보고된 α_1D 아드레날린 수용체 유전자의 염기 서열을 참조로 하여 제조된 프라이머 세트 5'-CCGACGGCCGCTAGCGAGATGACTTTCCGCGATCTCCTGAGCGTC-3' [SEQ ID NO: 1] 및 5'-GCTCTGGGTACCTTAAATATCGGTCTCCCGTAGGTTGC-3' [SEQ ID NO: 2] 각각 50 pmol, 주형으로서 인간 뇌 해마 cDNA 라이브러리 (Takara Shuzo Co., Ltd.) 200 ng 및 TaKaRa LA-Taq DNA 폴리머라아제 (Takara Shuzo Co., Ltd.) 로, Gene Amp PCR System 9700 (Applied Biosystems) 에서 PCR 반응을 수행하였다 (반응 조건: 94℃ 15 초 동안, 68℃ 3.5 분 동안의 45 회 사이클).

상기 수득된 PCR 조각을 제한 효소 NheI (Takara Shuzo Co., Ltd.) 및 KpnI (Takara Shuzo Co., Ltd.) 으로 소화시키고, DNA 조각을 회수하기 위해 아가로오스 젤 전기영동에 적용시켰다. DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara Shuzo Co., Ltd.) 에 의해 NheI 및 KpnI 로 소화된 동물 세포 발현 플라스미드 pcDNA3.1/Zeo (Invitrogen) 로 DNA 조각을 라이게이션시키고, 에스케리챠 콜라이 JM109 의 수용능 세포에 형질전환시켜 플라스미드, pcDNA3.1/Zeo-Adreα_1D 를 수득하였다.

(ii) CHO-K1 세포 내 인간 α_1D 아드레날린 수용체 발현 플라스미드의 도입 및 막 분획의 제조

150 ㎠ 배양 플라스크 (Corning Coaster) 내에 10% 우태혈청 (TRACE SCIENCETIFIC) 을 함유하는 HamF12 배지 (Invitrogen) 에서 배양된 CHO-K1 세포 계대를 0.5 g/L 트립신-0.2 g/L EDTA (Invitrogen) 로 떼어내고, 세포를 D-PBS(-) (Invitrogen) 로 세정하고, 원심분리하였다 (1000 rpm, 5 분). 그 후, Gene Pulser II (BioRad) 를 사용하여, DNA 를 하기 조건하에서 세포 내로 도입시켰다. 1x10⁷ 세포를 D-PBS(-) (700 ml) 에 현탁시키고, 10 ㎍ 의 pcDNA3.1/Zeo-Adreα_1D 를 0.4 cm 갭 큐벳 (BioRad) 에 첨가하고, 전압 0.25 kV, 캐페시던스 960 μF 하에서 전기천공을 수행하였다. 세포를 10% 우태혈청 및 250 ㎍/mL Zeocin (Invitrogen) 을 함유하는 HamF12 배지에서 배양하고 Zeocin 내성 클론을 선별하였다.

다수의 Zeocin 내성 클론을 선별하고, 세포 배양 플라스크 (150 ㎠) 에서 반 정도 컨플루언트한 상태로 배양하고, 세포 막 분획을 하기와 같이 제조하였다.

반 정도 컨플루언트한 세포를 0.02% EDTA 함유 D-PBS(-) 로 떼어내고 원심분리에 의해 회수하였다. 세포를 막 제조 완충액 (10 mM NaHCO₃ pH 7.4, 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche)) 에 현탁시키고, 폴리트론 균질기 (모델 PT-3100, KINEMATICA AG) 에서 20000 rpm 로 20 초 동안 3 회 처리하여 파손시켰다. 파손 후, 세포를 2000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하고, 막 분획을 함유하는 상청액을 수득하였다. 상청액을 초원심분리기 (모델 L8-70M, 로터 70 Ti, Beckman Instruments) 를 사용하여 30000 rpm 로 1 hr 동안 원심분리하여 막 분획을 함유하는 침전물을 수득하였다. 각각의 클론의 수득된 막 분획을 하기 제시되는 결합 실험에 적용하였다.

막 분획 (20 ㎍/웰) 및 리간드로서 [³H] 프라조신 (2.5 nM, PerkinElmer Lifescience) 을 결합 어세이 완충액 (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl₂, 0.5% BSA, 프로테아제 억제제 칵테일 pH 7.5) 으로 희석하고, 96 웰 마이크로플레이트에 첨가하고, 실온에서 1 hr 동안 반응시켰다. 비-특이적 결합의 측정을 위해, 펜톨아민 (Sigma) 을 10 μM 로 추가로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 세포 수확기 (PerkinElmer Lifescience) 를 사용하여 유니필터 GF/C (PerkinElmer Lifescience) 로 옮겼다. 필터를 빙냉 50 mM Tris 완충액 (pH 7.5) 으로 3 회 세정하였다. 필터 건조 후, MicroScinti 0 (PerkinElmer Lifescience) 를 필터에 첨가하고, TopCount (PerkinElmer Lifescience) 에 의해 방사선활성을 측정하였다. 하기 제시되는 화합물의 평가를 위해 막 분획을, 막 분획을 사용하는 결합 측정에서 가장 우수한 S/B 값 (총 결합 방사선활성/비-특이적 결합 방사선활성) 을 나타내는 클론으로부터 상기 언급된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

(iii) 실시예 화합물의 평가

막 분획 (20 ㎍/웰), 화합물 및 [³H] 프라조신 (2.5 nM, PerkinElmer Lifescience) 을 결합 어세이 완충액으로 희석하고, 96 웰 마이크로플레이트에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 반응시켰다. 비-특이적 결합의 측정을 위해, 미표지 리간드인 펜톨아민 (Sigma) 을 10 μM 로 추가로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 세포 수확기 (PerkinElmer Lifescience) 를 사용하여 유니필터 GF/C (PerkinElmer Lifescience) 로 옮겼다. 필터를 미표지 50 mM Tris 완충액 (pH 7.5) 으로 3 회 세정하였다. 필터 건조 후, MicroScinti 0 (PerkinElmer Lifescience) 를 필터에 첨가하고, TopCount (PerkinElmer Lifescience) 에 의해 방사선활성을 측정하였다.

막 분획에 대한 [³H]-프라조신의 결합 양을 50% (IC₅₀) 까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도를 GlaphPad Prism Ver3.2 (GlaphPad Software) 에 의해 계산하였다.

상기 언급된 방법에 의해 측정된 결과 (1 μM 에서의 α_1D 아드레날린 수용체 결합 억제 속도) 표 4 에 제시한다.

표 4

제형예 1

(1) 실시예 1 의 화합물 10 mg

(2) 락토오스 60 mg

(3) 옥수수전분 35 mg

(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 2 mg

실시예 1 에서 수득된 화합물 (10 mg), 락토오스 (60 mg) 및 옥수수전분 (35 mg) 의 혼합물을 10 중량% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액 (0.03 mL, 히드록시프로필메틸셀룰로오스로서 3 mg) 을 사용하여 과립화하고, 40℃ 에서 건조시키고, 체를 통과시켰다. 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트 (2 mg) 와 혼합하고, 혼합물을 압착시켰다. 수득된 핵심 정제를 물 내 사카로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 검의 현탁액으로 이루어진 당 코팅으로 코팅하였다. 코팅된 정제를 밀납으로 광택을 내어, 코팅된 정제를 산출하였다.

제형예 2

(1) 실시예 1 의 화합물 10 mg

(2) 락토오스 70 mg

(3) 옥수수전분 50 mg

(4) 가용성 전분 7 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 3 mg

실시예 1 에서 수득된 화합물 (10 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (3 mg) 를 가용성 전분 수용액 (0.07 mL, 가용성 전분으로서 7 mg) 으로 과립화하고, 건조시키고, 락토오스 (70 mg) 및 옥수수전분 (50 mg) 과 혼합하였다. 혼합물을 압착시켜, 정제를 산출하였다.

본 발명의 화합물은 우수한 선택적 α_1D 아드레날린 수용체 길항 작용을 갖고, 하부 요로 질환 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

본 출원은 그 내용이 참조로서 본원에 인용된 일본에서 출원된 특허 번호 제 113135/2008 호를 기초로 한다.

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND USE THEREOF <130> 091376 <150> JP2008-113135 <151> 2008-04-23 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer for cloning human alpha1D adrenaline receptor gene <400> 1 ccgacggccg ctagcgagat gactttccgc gatctcctga gcgtc 45 <210> 2 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer for cloning human alpha1D adrenaline receptor gene <400> 2 gctctgggta ccttaaatat cggtctcccg taggttgc 38

Claims

하기 화학식:

[식 중,
고리 A- 는 하나 이상의 치환기 R¹ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는 방향족 고리기이고,
R¹ 은 하기 (1) 내지 (6) 으로부터 선택되는 기이고:
(1) 화학식 -S(O)_nR³ (식 중 R³ 은 수소 원자, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기이고, n 은 0 내지 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,
(2) 치환기(들) 을 임의로 갖는 비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기,
(3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일기,
(4) 치환기(들) 을 임의로 갖는 카르바모일에 의해 치환되는 아미노기,
(5) 알콕시카르보닐기, 및
(6) 히드록시에 의해 치환되는 알킬기,
R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기임] 에 의해 나타내지는 화합물 또는 이의 염,
단,
5-클로로-1-{4-[(디메틸아미노)술포닐]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-1-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
메틸 3-{[3-(아미노카르보닐)-5-클로로-2-이미노피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트,
1-[3-(아미노카르보닐)벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-1-[4-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-2-이미노-1-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-2-이미노-1-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-1-[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-1-{3-클로로-5-[(메틸아미노)카르보닐]벤질}-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-1-[2-클로로-5-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
1-[3-(아미노카르보닐)-5-클로로벤질]-5-클로로-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
5-클로로-2-이미노-1-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 및
5-클로로-2-이미노-1-(3-모르폴린-4-일벤질)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드는 제외됨.
제 1 항에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중,
R¹ 은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
R⁴ 는 할로겐 원자 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기임] 에 의해 나타내지는 기인 화합물.
제 1 항에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중,
R¹ 은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
R⁴ 는 할로겐 원자 또는 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기이고,
R² 는 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기임] 에 의해 나타내지는 기인 화합물.
제 1 항에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중,
R¹⁵ 는 (1) 할로겐 원자, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기, 또는 (3) 치환기(들) 을 임의로 갖는 알킬기이고,
m 은 0 내지 2 의 정수이고,
다른 기호들은 제 1 항에서 정의된 바와 같음] 에 의해 나타내지는 기인 화합물.
제 4 항에 있어서, 고리 A- 가 하기 화학식:

[식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음] 에 의해 나타내지는 기인 화합물.
하기 화학식:

[식 중,
고리 A⁰- 는 하나 이상의 치환기 R¹⁰ 을 갖고 치환기(들) 을 임의로 추가로 갖는 방향족 고리기이고,
R¹⁰ 은 하기 (1) 내지 (4) 로부터 선택되는 기이고:
(1) 화학식 -S(O)_nR³⁰ (식 중 R³⁰ 은 치환기(들) 을 임의로 갖는 비-방향족 질소-함유 헤테로시클릭기이고, n 은 0 내지 2 의 정수임) 에 의해 나타내지는 기,
(2) 알콕시카르보닐아미노기,
(3) 알킬술포닐아미노기, 및
(4) 알킬카르보닐아미노기,
R²⁰ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 탄화수소기, 아실기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 치환기(들) 을 임의로 갖는 아미노기, 치환기를 임의로 갖는 히드록시기, 또는 치환기를 임의로 갖는 메르캅토기임] 에 의해 나타내지는 화합물 또는 이의 염.
5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염.
5-클로로-1-[5-클로로-2-(메틸술피닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염.
5-클로로-1-[5-플루오로-2-(메틸술포닐)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염.
5-클로로-1-[2-(에틸술포닐)-5-플루오로벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염.
5-클로로-1-(5-클로로-2-술파모일벤질)-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염.
5-클로로-1-[5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질]-2-이미노-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 또는 이의 염.
제 1 항의 화합물 또는 제 6 항의 화합물의 프로드러그.
제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 제 6 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약제.
제 14 항에 있어서, α_1D 아드레날린 수용체 길항제인 약제.
제 14 항에 있어서, 하부 요로 질환의 예방제 또는 치료제인 약제.
유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 제 6 항의 화합물 또는 이의 프로드러그를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 하부 요로 질환의 예방 또는 치료 방법.
하부 요로 질환의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 제 6 항의 화합물 또는 이의 프로드러그의 용도.