TW200948784A

TW200948784A - Iminopyridine derivatives and use thereof

Info

Publication number: TW200948784A
Application number: TW098113294A
Authority: TW
Inventors: Masato Yoshida; Nobuki Sakauchi; Ayumu Sato
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2009-04-22
Publication date: 2009-12-01
Also published as: GEP20135883B; EP2271624B9; US20110039846A1; CO6260091A2; EA019641B1; MX2010011652A; WO2009131245A1; JP5462803B2; EP2271624A1; JP2011518766A; CA2723216C; AR071392A1; BRPI0910737A2; EA201071229A1; CA2723216A1; NZ588909A; DOP2010000321A; EP2271624B1; AU2009238938A1; UY31781A

Description

200948784 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關具有絕佳選擇性a 1D腎上腺素受體（後文中亦簡稱為a 1D受體）拮抗作用且適用於作為下泌尿道疾病等之預防或治療劑的亞胺吡啶衍生物，以及有關具有απ) 腎上腺素受體拮抗作用之化合物的篩選方法。【先前技術】 α〗腎上腺素受體廣泛分佈於心血管系統、下泌尿道 Q 等，且與交感神經反應活性有關。由於〇^受體與例如高血壓、心肌肥大以及排尿困難等病理之間的關係已被提出，因此cn受體已長時間引起注意，且已多方嘗試研發治療藥物。近年來，已清楚α 1阻斷劑對於攝護腺肥大（benign prostatic hypertrophy ; BPH)相關之排尿困難具有效用。故結合其市場銷售性，又再度引起廣大關注（非專利文件 1)。 a!受體基因係選殖自80年代晚期至90年代初期，且 0 已釐清其存在三種亞型，為α1Α、〇ΜΒ以及omd。其中，已證實α π受體表現於某些組織中，例如，血管、腦部、脊髓、胃腸道、膀胱、腎臟等。雖然a 1D受體之生理學功能仍未闡明，但由於a id受體所在位置相當廣泛，因此a id受體括抗劑可提供作為多種疾病之治療藥物。已證實<2 id受體於膀胱、薦椎（sacral cord)之副交感神經核等的分佈高於其他亞型（非專利文件2、3)，因此推測omd受體與尿液儲存有強烈關聯。事實上，已有報導指出 4 321103 200948784 a 1D剔除小鼠之膀胱容量與單一排尿量顯著增加（非專利文件4)。近期之報導已證明a id受體mRNA於BPH患者與BPH 模式動物之膀胱内的表現量增加（非專利文件5與6)，且自BPH患者所分離之膀胱肌肉可能經由ckid受體等而顯現提升之收縮功能（非專利文件7)，因此推測表現於膀胱之 a 受體與BPH之病理可能有關。基於前文，預期a 受體拮抗劑可作為下泌尿道疾病等之預防或治療劑。關於展現a 1D受體拮抗作用之化合物的實例，非專利文〇件8揭示了下式所示之化合物

專利文件1揭示了下式所示之化合物

F

專利文件2揭示了下式所示之化合物

專利文件3揭示了下式所示之化合物

5 321103 200948784 以及非專α利文件9揭示了下式所示之化合物

此外，關於亞胺料衍生物，彼等揭示於至7與非專利文件1〇至32者為已知。

專利文件8揭示下式所示之化合物

❹ 引文清單專利文獻專利文件1 : WO00/04012 專利文件2 : US3997666 專利文件 3 ·· WO00/04027 321103 6 200948784 專利文件4 : DD 263759 專利文件5 : EP47977 專利文件6 : DD106377 專利文件 7 : JP-B-48-40544 專利文件 8 : W008/050732 非專利文獻非專利文件 1 : Yakugaku Zasshi 126, 187-198，2006 非專利文件 2 : Molecular Brain Research 63，254-261， Ο 1999 J. Urol. 160: 937-943.,1998 370-4., 2005 649-653.， 2003 1513-1521., 2002 657-61., 2005 J. Urol. 174 J. Urol. 170 J. Urol. 167 J. Urol. 173 非專利文件3 非專利文件4 非專利文件5 非專利文件6 非專利文件7 Ο 非專利文件 8: Eur. J. Pharmacol.，272，（1995)，R5-R6 非專利文件 9 : Eur. J. Pharmacol.，445，（2002)，21-29 非專利文件 10 : Heteroatom Chemistry (2004)，15(4)， 293-299 非專利文件 11 :Latvi jas Kimi jas Zurnals (1995)，（3-4)， 109-113 非專利文件 12 : Arzneimittel-Forschung (1995)，45(9)， 957-62 非專利文件 13 : Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan)(1993), 40(2), 181-7 7 321103 200948784 非專利文件 14 ·· Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988)， 29(5)， 169-72 非專利文件 15: Latvi jas PSR Zinatnu Akademi jas Vestis， Kimijas Serija (1986), (4), 471-8 非專利文件 16: Latvi jas PSR Zinatnu Akademi jas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8 非專利文件 17: Latvi jas PSR Zinatnu Akademi jas Vestis, Kimijas Serija (1985), (2), 200-5 O 非專利文件 18: Tetrahedron (1980)，36(6)，785-9 非專利文件 19 : Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1980)，35B C4), 490-3 非專利文件 20: Tetrahedron (1979)，35(21)，2591-3 非專利文件 21 : Fette，Seifen，Anstrichmittel (1980)， 82(2)， 82-6

非專利文件 22: Tetrahedron (1979)，35(6)，809-12 非專利文件 23 : Journal of Chemical Society of Japan (1978), (5)， 730-6 非專利文件 24 : Tetrahedron Letters (1977)，（15)， 1333-6 非專利文件 25: Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976)， 318(5)， 705-30 非專利文件 26 : Zeitschrift fuer Chemie (1973)，13(9)， 342-3 8 321103 200948784 非專利文件 27 : Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892-5 非專利文件 28 : Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10(1), 68-70 非專利文件 29 : Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 2209-16 非專利文件 30 : Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6 O 非專利文件 31 : Doklady Akademii Nauk SSSR (1949)，66, 647-50 非專利文件 32: Ann. (1925)，443，272-309 【發明内容】本發明之目的在於提供適用於作為下泌尿道疾病等之預防或治療劑的化合物。鑑於前述情況，本發明人已進行深入研究並發現下式 q所示之化合物（後文中簡稱為化合物（I))或其鹽，基於其特殊之化學結構而具有OMd腎上腺素受體拮抗作用：

環A-為具有至少一個取代基R1且視需要復具有其他取代基 321103 200948784 之芳族環基， R1為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR3表示之基團，式中R3為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之胺基，以及η為 0至2之整數， (2) 視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基， (3) 視需要具有取代基之胺曱醯基， (4) 經視需要具有取代基之胺甲醯基取代之胺基， Ο (5)烷氧基羰基，以及 (6)經羥基取代之烷基，以及 R2為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要具有取代基之烴基、醯基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、或視需要具有取代基之巯基。本發明人基於該發現而完成了本發明。因此，本發明係有關

環Α-為具有至少一個取代基R1且視需要復具有其他取代基之芳族環基， 10 321103 200948784 R1為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR3表示之基團，式中R3為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之胺基，以及η為 0至2之整數， (2) 視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基， (3) 視需要具有取代基之胺曱醯基， (4) 經視需要具有取代基之胺曱醯基取代之胺基， (5) 烷氧基羰基，以及 Ο (6)經羥基取代之烷基，以及 R2為氳原子、鹵素原子、氰基、視需要具有取代基之烴基、醯基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、或視需要具有取代基之毓基，但限制條件為排除下列化合物： ❹ 5-氯-1-{4-[(二曱基胺基）續酿基]苯曱基}-2-亞胺基 -1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺， 5-氯-1-[3-(1-羥基-1-曱基乙基）苯曱基]-2-亞胺基-1，2-二氮σ比0定_ 3 _甲酿胺’ 3-{[3-(胺基幾基）-5-氯-2-亞胺基°比咬-1 (2Η)-基]甲基} 苯曱酸甲酯， 1-[3-(胺基幾基）苯曱基]-5 -氯-2 -亞胺基-1，2 -二氮°比〇定 -3-甲醯胺， 5-氯-1-[4-氯-2-(曱基磺醯基）苯曱基]-2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺， 11 321103 200948784 5-氯-2-亞胺基-M 4-(甲基績醯基）苯甲基]一i，2-二氫吡啶-3-f醯胺， 5-氯-2-亞胺基-M2-甲氧基-5-(甲基磺醯基）苯甲基] -1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺， 5-氯-1-[2_氯-4-(甲基石黃醯基）苯甲基]一2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3_甲醯胺， 5-氯-l-{3-氯-5-[(甲基胺基）羰基]苯甲基} _2_亞胺基 _1，2-二氫吼唆-3-甲醯胺，〇 5-氯-1一[2-氯-5-(甲基磺醯基）苯甲基;|_2_亞胺基4,2一二氫咄啶-3-甲醯胺， Μ3-(胺基羰基）-5一氯苯甲基]_5_氯—2_亞胺基二氫。比°定甲醯胺， 5一氯'2-亞胺基-卜[3_(曱基石黃醯基）苯甲基Η，、口比唆-3- $醯胺，以及 5—氯-2-亞胺基-i-o一嗎福林_4_基苯甲基）〇甲醯胺； 1，二氫啦0定 =如前述第⑴項之化合物，其中，環 *中’ ％ A-為下式所示之

式中，以及 R1係如前述第[1]項所定義 321103 12 200948784 R4為鹵素原子或視需要具有取代基之烷基； [3]如前述第[1]項之化合物，其中，環A—為下式、基團工不之

rO

式中 0 R1係如前述第[1]項所定義，以及 R4為鹵素原子或視需要具有取代基之烷基，以及 R2為鹵素原子或Cl-6烷基；

[4]如前述第[1]項之化合物，其中，環A_為下式所示之基團 ^ (R1V S(〇)nR3

式中 R15為⑴鹵素原子’⑵視需要具有i至3個自素原子之匕烷氧基，或（3)視需要具有取代基之烷基， m為0至2之整數，以及環A-為下式所示之其他符號係如前述第[1]項所定義； [5]如前述第[4]項之化合物，其中基團

s(〇)nR3 321103 13 200948784 式中各符號係如前述第[1]項所定義； [6] —種下式所示之化合物（後文中簡稱為化合物（Γ ))或其鹽

式中〇環A°-為具有至少一個取代基R1[)且視需要復具有其他取代基之芳族環基， R1()為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR3°表示之基團，式中R3°為視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基，以及η為0至2之整數， (2) 院氧基幾基胺基， (3) 燒基續酿基胺基’以及 (4) 烧基幾基胺基’以及〇 v R2°為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要具有取代基之烴基、醯基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、或視需要具有取代基之巯基； [7] 5 -氯氯-2-(曱基石黃酸基）苯甲基]-2-亞胺基 -1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺或其鹽； [8] 5 -氯-1-[5 -氯-2-（曱基亞續酿基）苯曱基]-2-亞胺基 -1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺或其鹽； 14 321103 200948784 [9] 5-氯-l-[5-氟-2-(甲基磺醢基）苯甲基]—2_亞胺基 -^-二氫11比咬-3-甲醯胺或其鹽； [10] 5-氯-1-[2-(乙基磺醯基）_5_氟苯曱基]_2_亞胺基 _1，2-二氳β比0定-3-甲醯胺或其鹽； [11] 5-氯-1-(5-氣-2-胺磺醯基苯甲基）_2一亞胺基^，2_ 二氫吡啶-3-曱醯胺或其鹽； [12] 5-氯-1-[5-氯-2-(2~侧氧基吼洛咬一基）苯甲基] -2-亞胺基-1,2-二氫0比咬-3-曱醯胺或其鹽； Ο [13] —種前述第[1]項之化合物或前述第[6]項之化合物之前藥； [14] 一種藥劑，係包含前述第[1]項之化合物或其前藥、或前述第[6]項之化合物或其前藥； [15] 如前述第[14]項之藥劑，其為aiD腎上腺素受體拮抗劑； [16] 如前述第[14]項之藥劑，其為下泌尿道疾病之預防或 ◎ 治療劑； [Π] —種用於預P方或治療哺乳動物之下泌尿道疾病的方法’係包括對該哺乳動物投予治療有效量之前述第[1 ]項之化合物或其前藥、或前述第[6]項之化合物或其前藥； [18] —種前述第[1]項之化合物或其前藥、或前述第[6] 項之化合物或其别樂之用途’係用於製造下泌尿道疾病之預防或治療劑；等。本發明之有利功效本發明化合物（I)具有絕佳選擇性α 1D腎上腺素受體拮 15 321103 200948784 抗作用，且係適用於作為下泌尿道疾病等之預防或治療劑。【實施方式】 (本發明之詳細說明）本發明係於下文中詳細說明。於式（I)中，環A-所表示之「具有至少一個取代基R1 且視需要復具有其他取代基之芳族環基」的「芳族環基」之實例包括芳基以及5員或6員芳族雜環基。

芳基之實例包括C6 — 14芳基，例如，苯基、1-或2-蔡基、 1-、2-或5-蒽基等。 5員或6員芳族雜環基之實例包括除了碳原子外，復含有1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子之雜原子的5 員或6員芳族雜環基（例如’ π夫喃基、嗟吩基、π比洛基、口萼 β坐基、異曙α坐基、°塞11坐基、異σ塞σ圭基、°米β坐基、°比°坐基、 1，2, 3-噚二唑基、1, 2, 4-噚二唑基、1, 3, 4-噚二唑基、呋咕基、1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1, 3, 4-噻二唑基、1,2,3-三°坐基、1,2,4-三β坐基、四σ坐基、π比咬基、〇荅畊基、嘧啶基、D比畊基、三畊基等）。該「芳族環基」較佳為C6-14芳基，特佳為苯基。該「芳族環基」具有至少一個取代基R1且視需要復具有其他取代基。 R1為選自下列之基團： (1)以式-S(0)nR3表示之基團，式中R3為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之胺基，以及η為 0至2之整數， 16 321103 200948784 (2) 視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基， (3) 視需要具有取代基之胺甲醯基， (4) 經視需要具有取代基之胺甲醯基取代之胺基， (5) 烷氧基羰基，以及 (6) 經羥基取代之烷基。 R3所表示之「視需要具有取代基之烴基」的「烴基」之實例包括直鏈或環狀烴基（例如，烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基等）。其中，較佳為具有1至16個碳〇原子之直鏈或環狀烴基等。烷基之實例包括Cl-6烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等）等。烯基之實例包括C2-6烯基（例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁浠基、丁烯基、2 -曱基-2-丙嫦基、1-甲基-2_丙稀基、2 -曱基-1-丙稀基等）等。炔基之實例包括C2-6炔基（例如，乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基等）等。環烷基之實例包括Ch環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等）等。芳基之實例包括C6-u芳基（例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、2-蒽基等）等。芳烧基之實例包括C7-16芳烧基（例如，苯基-Cl-6炫基，諸如苯甲基、苯乙基、二苯基甲基、2, 2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等；蔡基-Ci-6炫基， 17 321103 200948784 諸如卜萘基甲基、2-萘基曱基等；二苯基-C!-4烷基等）等。當「烴基」為烷基、烯基或炔基時，其可視需要經1 至3個選自下列之取代基所取代： (1) 鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）， (2) 硝基， (3) 氰基， (4) 羥基， (5) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、 Ο 溴原子、碘原子）之c!-6烷氧基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基、氟曱氧基等）， (6) Ce-Η芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基等）， (7) C?-16芳烷基氧基（例如，苯曱基氧基、苯乙基氧基、二苯基曱基氧基、1-萘基曱基氧基、2-萘基甲基氧基、2, 2-二苯基乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、5- ^ 苯基戊氧基等）， (8) 巯基， (9) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）之C!-6烷硫基（例如，曱硫基、二氟曱硫基、三氟曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、 4, 4, 4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等）， (1 0 ) C6-14芳硫基（例如，苯硫基、萘硫基等）， (1 1 ) C7-16芳烧基硫基（例如，苯曱基硫基、苯乙基硫基、二苯基曱基硫基、1-萘基甲基硫基、2-萘基甲基硫基、2, 2- 18 321103 200948784 二苯基乙基硫基、3_苯基丙基硫基、4一苯基丁基硫基、5— 苯基戊基硫基等）， (12) 胺基， (13) 烷基胺基（例如，甲胺基、乙胺基等）， (14) 單C6-14芳基胺基（例如，苯胺基、卜蔡基胺基、2一蔡基胺基等）， (15) 單-C7-U芳烷基胺基（例如，苯甲基胺基等）， (16) 二-Cm烷基胺基（例如，二甲基胺基、二乙基胺基等），〇 (17)二-(V14芳基胺基（例如，二苯基胺基等）， (18) 一 Cue ^院基胺基（例如，二苯甲基胺基等）， (20) Ch烷基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基等）， (21) C6-14芳基，基（例如，苯甲酸基、卜蔡甲酿基、甲醯基等）， (22) 羧基，〇 (23) Cl-6烷氧基-羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等）， (24) Ce-H^r氧基-幾基（例如，苯氧基幾基等）， (25) 胺甲醯基， (26) 硫代胺甲醯基（thiocarbamoyl)， (27) 單-Ch烷基-胺甲醯基（例如，甲基胺甲醯基、乙基甲醯基等），土 (28) — 一Ci-e燒基-胺曱醯基（例如，二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等）， 321103 19 200948784 (29) C6-u芳基-胺甲醯基（例如，苯基胺甲醯基、1一萘基胺甲醯基、2-萘基胺甲醯基等）， (30) Ci-e烷基磺醯基（例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基等）， (31) (Vu芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基、卜萘基磺醯基、 2-萘基磺醯基等）， (32) Ci-6烷基亞績醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等），、 (33) Ce-u芳基亞磺醯基（例如，苯基亞磺醯基、卜萘基亞 Ο磺醯基、2-萘基亞磺醯基等）， (34) 甲醯胺基， (35) Cl-6烧基-援基胺基（例如，乙酸基胺基等）， (36) Cb-u芳基-羰基胺基（例如，苯曱醯胺基、萘曱醯胺基等）， (37) Ch烷氧基-羰基胺基（例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基等）， Q (38) Cl-6烷基磺醯基胺基（例如，曱基磺醢基胺基、乙基石黃醯基胺基等）， (39) Ce-u芳基磺醯基胺基（例如，苯基磺醯基胺基、2_萘基磺醯基胺基、1-萘基磺醯基胺基等）， (40) Ch烷基—羰基氧基（例如，乙醯氧基、丙醯氧基等）， (41) Ce-u芳基-羰基氧基（例如，笨曱醯基氧基、萘基羰基氧基等）， (42) Cm烷氧基-羰基氧基（例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羧基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等）， 321103 20 200948784 (43) 單-Ch烷基-胺曱醯基氧基（例如，曱基胺曱醯基氧基、乙基胺曱醯基氧基等）， (44) 二-Q-6烷基-胺曱醯基氧基（例如，二甲基胺曱醯基氧基、二乙基胺曱醯基氧基等）， (45 ) C6-14芳基-胺甲酿基氧基（例如’苯基胺曱酿基氧基、萘基胺曱醯基氧基等）， (46) 除了碳原子以及一個氮原子外，視需要復含有一種或兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5 至7員飽和環狀胺基（例如’.吼p各咬-1_基、底β定基、旅明1 _ 1_基、Ν-嗎福林基、Ν-硫代嗎福林基、六氯σ丫呼-1 -基等）， (47) 除了碳原子外，復含有一種或兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5至10員芳族雜環基（例如，2-嗟吩基、3-11 塞吩基、2-π比σ定基、3-α比β定基、4-吼°定基、2-啥淋基、3-喧琳基、基、5-啥琳基、8-喧淋 q基、1-異喹琳基、3-異喹#基、4-異喧淋基、5-異喧琳基、 1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并 [b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并 [b ]吱喃基等）， (48) (^-3伸烷基二氧基（例如，亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等）， (49) Ch環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等）等。此外，當前述之「烴基」為環烷基、芳基或芳烷基時， 21 321103 200948784 其可視需要經1至5個（較佳為1至3個）選自下列之取代基所取代： (1) 鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）， (2) 硝基， (3) 氰基， (4) 經基， (5) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氣原子、溴原子、碘原子）之C!-6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、 Ο 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基、氟曱氧基等）， (6) D-η芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基等）， (7) C7-16芳烷基氧基（例如，苯曱基氧基、苯乙基氧基、二苯基甲基氧基、1-萘基曱基氧基、2-萘基曱基氧基、2, 2-二苯基乙基氧基、3-苯基丙基氧基、4-苯基丁基氧基、5-苯基戊氧基等），

(9) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氣原子、溴原子、碘原子）之Ch烷硫基（例如，曱硫基、二氟曱硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、 4, 4, 4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等）， (10) C6-14芳硫基（例如，苯硫基、萘硫基等）， (1 1 ) C7-16芳烧基硫基（例如，苯甲基硫基、苯乙基硫基、二苯基曱基硫基、1-萘基曱基硫基、2-萘基甲基硫基、2, 2-二苯基乙基硫基、3_苯基丙基硫基、4-苯基丁基硫基、5- 22 321103 200948784 苯基戊基硫基等）， (12) 胺基， (13) 單-Ci_6烷基胺基（例如，曱胺基、乙胺基等）， (14) 單-Ce-u芳基胺基（例如，苯胺基、卜萘基胺基、2_萘基胺基等）， (15) 單ie芳烧基胺基（例如，笨曱基胺基等）， (16) 二-Cm烷基胺基（例如，二甲基胺基、二乙基胺基等）， (17) 二_C6-u芳基胺基（例如，二笨基胺基等），〇 (18) — C?-i6芳烧基胺基（例如，二苯甲基胺基等）， (19) 甲醯基， (20) Ci—6烷基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基等）， (21) Ce-u芳基-羰基（例如，苯甲醯基、卜萘甲醯基、2—萘甲醯基等)， ' (22) 竣基， (23) Ch烷氧基_裁基（例如，曱氧基幾基、乙氧基幾基、 Q丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等）， (24) Ce-u芳氧基-羰基（例如，苯氧基羰基等）， (25) 胺甲醯基， (26) 硫代胺曱醯基， (27) 單-Ch烷基-胺甲醯基（例如’曱基胺甲醯基、乙曱醯基等）， (28) 二-Cm烷基一胺甲醯基（例如，二曱基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、乙基甲基胺曱醯基等）， (29) CVu芳基，甲醯基（例如，苯基胺曱醯基、卜萘基胺 321103 23 200948784 曱醯基、2-萘基胺曱醯基等）， (30) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）之Ch烷基磺醯基（例如，曱基磺醯基、乙基石黃酿基、二氣曱基石黃酿基等）^ (31) Ce-η芳基續酿基（例如^苯基續酿基、I-%·基續酿基、 2-萘基磺醯基等）， (32) Ch烷基亞磺醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等），〇 (33) C6-u芳基亞磺醯基（例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基等）， (34) 甲醯胺基， (35) 匕-6烷基-羰基胺基（例如，乙醯基胺基等）， (36) C6-h芳基-羰基胺基（例如，苯曱醯胺基、萘曱醯胺基等）’ (37) 烷氧基-羰基胺基（例如，曱氧基羰基胺基、乙氧 ^ 基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基等）， (38) Ci-6烧基石黃酿基胺基（例如，甲基續酸基胺基、乙基石黃醯基胺基等）， (39) C6-u芳基項酿基胺基（例如^苯基續酿基胺基.、2_蔡基石黃酿基胺基、1-蔡基續酸基胺基等）> (40) Ch烷基-羰基氧基（例如，乙醯氧基、丙醯氧基等）， (41) C6-h芳基-羰基氧基（例如，苯曱醯基氧基、萘基羰基氧基等）， (42) 烷氧基-羰基氧基（例如，曱氧基羰基氧基、乙氧 24 321103 200948784 基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等）， (43) 單-G-6烷基-胺甲醯基氧基（例如，曱基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基等）， (44) 二-G-6烷基-胺甲醯基氧基（例如，二曱基胺曱醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基等）， (45) C6-H芳基-胺曱醯基氧基（例如，苯基胺曱醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基等）， (46) 除了碳原子以及一個氮原子外，視需要復含有一種或 Ο 兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5 至7員飽和環狀胺基（例如，σ比11各σ定_1_基、Ν-^π定基、派哄-1-基、Ν_嗎福林基、Ν-硫代嗎福林基、六氯σ丫呼-1-基等）， (47) 除了碳原子外，復含有一種或兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5至10員芳族雜環基（例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吼啶 ^ 基、2-喧琳基、3-啥琳基、4-啥淋基、5-啥琳基、8-啥淋基、1-異啥琳基、3-異啥琳基、4-異嘻琳基、5-異喧琳基、 1 -°引°朵基、2-αβΙ°朵基、3-α$π朵基、2-苯并嗟°坐基、2-苯并 [b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并 [b]呋喃基等）， (48) C!-3伸烷基二氧基（例如，亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等）， (49) C3-7環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等）， 25 321103 200948784 ⑽視需要具有！至3個選自】至3個鹵素原子（例如，氟原子氯原子、邊原子、埃原子）以及經基之取代基的 k烧基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等）， (51) 視需要具有！至3個鹵素原子（例如，氣原子、氯原子、溴原:、碘原子）之G_e烯基（例如，烯丙基、異丙烯 0基異丁烯基、卜曱基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等）， (52) Cw炔基（例如，炔丙基、2_丁炔基、3_丁炔基、3一戊炔基、3-己炔基等）， (53) 單-Cw環烷基-胺曱醯基（例如，環丙基胺甲醯基、環丁基胺甲醯基等）， (54) 除了碳原子外，復含有一種或兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5至10員雜環基-羰基（例如，4-嗎福林基羰基等），〇 (55)側氧基（oxo)等。 R3所表示之「視需要具有取代基之胺基」的實例包括以-nr5r6表示之基團，其中^與R6為相同或不同，且各自為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基或醯基。 R或R所表示之「視需要具有取代基之烴基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要具有取代基之烴基」相似者。 R5或R6所表示之「視需要具有取代基之雜環基」的「雜 321103 26 200948784 環基j之實例包括含有…個選自氦原子子（視需要經單-或二—氧 4化）、氧原子、硫原佳為5員或6員雜環基），·以及、原子的3至8員雜環基（較原自需至要=選二氫要經氧化)、氧肩子、硫佳為5員或心工雜環(較 ο 之稠合_而得之基困，較佳為為==形成原子(視需要經氧化）、氧原子、硫原子 ^自氮，胸原子的3至8員雜環二早：二- 與苯環所形成之稠合環衍生而得之基團。、次6員雜環）該雜環基之具體實例包括氮丙絲（例如 ❹ 丙㈣，基(例如，卜或2一，允基)二丄氮 2一、3_或4—°丫唉基）、四氫。丫唉基（例如，卜、2二（列如， °丫、全氣啊基（例如，卜、2-、3〜或氣氮雜環辛基（例如，卜、2_、3_、 :平基）、嘻基(例如，卜、2~或3-鱗基)、吼唾:(例:辛f)、°比 4-或5-吡唑基）、咪唑基（例如，卜、2—、 / 3-、 ***基（例如，1，2, 3-***-1-、4_或—5〜其、〗:〜咪唑基）、 3-、4-或5-基）、四唾基（例如，四唾]土_、八或4二嗅小、喃基（例如，2-或3-咬喃基）、噻吩基（例如，"5基）、呋基）、其硫原子經氧化之噻吩基（例如，2〜或3〜噻二嘍吩 3211〇3 27 200948784 二氧化物）、噚唑基（例如，2_、4 基（例如，3-、4-或5~異鸣峻na/ —卩亏唑基）、異噚唑一崦4七ς苴t 0 基）专二唉基（例如，1 2 3-瞟一嗤-4-或 5-基、I 2, 4、嘴二唾_ U，3 % -3-基、1，3, 4—噚二唑次5 基、1，2,5-噚二唑此山甘、基）、嘆唾基（例如，2-、4·^ 嗟嗤基）、異嗟絲（例如m 5_ 4~或5- 備i如二唾坐：)、嗟二或 5-基、^5-噻二唑—3_ 1，2, 4-噻二唑—3一

G Ο | d 基、1，3,4-噻二唑_2_其、π. 咯啶基（例如，卜、2-或3_吡 2基）、吡〇々，疋暴）吼啶基（例如，2一、 1 -比絲）、其氮原子經氧化之吼唆基（例如，、3 或4-吼咬基-Ν-氧化物）、塔哄基（例如，3_或^答哄基）、其一個或兩個氮原子經氧化之嗒畊基（例如，土或6-塔哄基I氧化物）、嘧唆基（例如，2_、4—或卜密啶基）、其一個或兩個氮原子經氧化之嘧啶基（例如，2—、*^_疋、 5-或6-嘧啶基-Ν-氧化物）、吡畊基、哌啶基（例如，卜、 2-、3-或4-哌啶基）、哌哄基（例如，卜或2_哌啡基）、吲嗓基（例如’ 3HH2-、3-、4-、5-、6-或7-基）、吡喃基（例如，2_、3_或4_吡喃基）、硫代吡喃基（例如，2一、 3-或4-硫代吡喃基）、其硫原子經氧化之硫代吡喃基（例如， 2-、3-或4-硫代吡喃基-1，1-二氧化物）、嗎福林基（例如， 2- 、3-或4-嗎福林基）、硫代嗎福林基、喹啉基（例如，2_、 3- 、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基）、異喹啉基、η比啶并[2, 3_d] 嘧啶基（例如’吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基）、咳啶基諸如 1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2, 6-或 2, 7-嘹啶基等(例如， 1，5-唼啶基-2-或3-基）、噻吩并[2, 3-d]吡啶基（例如，噻 321103 28 200948784 吩并[2, 3-d]吡啶-3-基）、吡畊并喹啉基（例如，吡哄并 [2, 3-d]啥琳-2-基）、喷稀基（例如’ 2H-喷埽-2-或3-基）、 2- 苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、 3- 苯并[b]呋喃基等。〇〇該「雜環基」視需要所具有之「取代基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要經取代之烴基」的「烴基」 (當該烴基為環院基、芳基或芳烧基時）視需要所具有之取代基相似者。取代基之數目為1至5，較佳為1至3。 R5或R6所表示之「醯基」的實例包括衍生自視需要經取代之魏、減㈣取狀絲㈣、視需要經取代之磺酸、視需要經取代之亞磺酸等之醯基等，例如，以式 -S(0)P-R7表示之基團，式中p為J或2，以及、視需要具有取代基讀基或視f要具有取代基之雜環^ ; 以式—⑽R8表示之基團，式中R8為氫原子、視需要具有取代基之煙基或視需要具有取代基之雜環基丨以式峨】。表示之基團，式中Rm相同或μ，且各 :、視需要具有取代基之烴基或視需要具二基；以式-s〇m示之基團，mr11為μ子$ 要具有取代叙縣或㈣要財取代叙雜歡而式-C0_R1表示之基團’式中R12為氫原 I: ’或μ 基之烴基錢需要具有取絲之雜環基· f *要具有取代 RumR12所：「: ί之煙基」的實例包括彼等與前心:所表=要=取代有取代基之烴基」相似者。視萬要具 321103 29 200948784 R7、R8、R9、R10、R11或R12所表示之「視需要具有取代基之雜環基」的實例包括彼等與前述R5或R6所表示之「視需要具有取代基之雜環基」相似者。 R3較佳為 (1) 氫原子， (2) Ch烷基，或 (3) 視需要經1個或2個Ch烷基取代之胺基。於另一具體例中，R3較佳為〇 (1)視需要經1至3個C!-6烷氧基取代之Ch烷基， (2) C3-7環烷基， (3) C6_u芳基，或 (4) 視需要經1個或2個選自下列之取代基取代之胺基： (a) 視需要經1至3個G-6烷氧基取代之Cm烷基， (b) C3-7環烧基，以及 (C) C6-14 芳基。

On為0至2之整數，較佳η為1或2，特佳η為2。 R1所表示之「視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基」的「非芳族含氮雜環基」之實例包括3至8員（較佳為5員或6員）飽和或不飽和（較佳為飽和）非芳族含氮雜環（脂族含氮雜環）等，例如，四氫吖唉、σ比洛°定、咪11坐咬、嗟唾π定、噚唑啶、哌啶、嗎福林、硫代嗎福林、哌畊等。該「芳族含氮雜環基」視需要所具有之「取代基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要經取代之烴基」的「烴基」（當該烴基為環烷基、芳基或芳烷基時）視需要 30 321103 200948784 所具有之取代基相似者。取代基之數目為1至5，較佳為1 至3。該「視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基」較佳為

R1所表示之「視需要具有取代基之胺甲醯基」的「胺甲醯基」視需要所具有之「取代基」的實例包括彼等與R3 0 所表示之「視需要經取代之烴基」、R5或R6所表示之「視需要具有取代基之雜環基」等相似者。取代基之數目為1或2。該「視需要具有取代基之胺曱醯基」較佳為視需要經 1個或2個Ch烷基（例如，曱基、乙基等）取代之胺曱醯基。 R1所表示之「經視需要具有取代基之胺曱醯基取代之胺基」的「胺基」視需要所具有之「視需要具有取代基之胺甲醯基」的實例包括彼等與前述R1所表示之「視需要具〇有取代基之胺曱醯基」相似者。胺基上之取代基數目為1 或2 〇該「經視需要具有取代基之胺曱醯基取代之胺基」較佳為胺甲醯基胺基、單-或二-Ch烷基（例如，曱基、乙基等）-胺曱醯基胺基等。 R1所表示之「烷氧基羰基」的實例包括Ch烷氧基-羰基，例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。 31 321103 200948784 R1所表示之「_絲代之絲」的實例包括經個羥基取代之c, 6 P I ~^ 6 芝11-6烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、二異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等)等。 ^則述R中，較佳者為以-S(0)nR3表示之基團，式中R3 氫原子視而要具有取代基之烴基或視需要胺基，以及11為〇至2之整數。代土之此外更佳者為以式-S(〇)nR3表示之基團式中 Ο

R3為 (1) 氫原子， (2) Cl-6院基，或 (3) 視需要經1個或2個Cl-6烷基取代之胺基，以及 n為1或2之整數。於另一具體例中，更佳者為以_s(〇)nR3表示之基團式中 R3為 (1) 視需要經1至3個（^-6烷氧基取代之Cl_6烷基， (2) C3-7環烷基， (3) Cg-14芳基，或 (4) 視需要經1個或2個選自下列之取代基取代的胺基 (a) 視需要經1至3個Cm烷氧基取代之Ch烷基， (b) C3-7環炫基，以及 (C) C6-14芳基，以及 η為1或2之整數。 321103 32 200948784 R1較佳為選自下列之基團： (1)以式-S(0)nR3表示之基團式中 R3為 (1)氫原子， (2 ) Cl-6烧基，或 (3)視需要經1個或2個Ch烷基取代之胺基，以及 n為1或2之整數。〇 (2)

(3) 視需要經1個或2個Ci-e烧基取代之胺曱醯基， (4) 胺甲醯基胺基或單-或二一Cw烷基-胺曱醯基胺基， (5) Cl'6烷氧基-羰基，以及

(6) 輕羥基取代之Cl-6烷基。 (1) 式中於另一具體例中，R1較佳為選自下列之基團：以式-S(0)nR3表示之基團為 (1) 視需要經1至3個Ci-6烷氧基取代之Cl-6烷基’ (2) C3-7環烷基， (3) C6-h芳基，或 Q)視需要經1個或2個選自下列之取代基取代的胺 33 321103 200948784 (a) 視需要經1至3個Ci-6烷氧基取代之Ci-6烷基， (b) Ch環烷基，以及 (c) C6_u芳基，以及 η為1或2之整數， (2)

(3) 視需要經1個或2個Ch烷基取代之胺甲醯基， (4) 胺甲醯基胺基或單-或二-Ch烷基-胺甲醯基胺基， (5) Ci_6烧氧基-幾基，以及 (6) 經經基取代之Cl-6烧基。環A-所表示之「具有至少一個取代基R1 2 3 4 5且視需要復具有其他取代基之芳族環基」的「芳族環基」可視需要於可取代之位置具有除了 R1外之其他取代基。該等取代基之實

34 321103 1 鹵素原子（例如，敦原子、氯原子、漠原子、蛾原子等）， 2 硝基， 3 氰基， 4 羥基， 5 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）之Ch烷氧基（例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊 200948784 氧基、己氧基、氟甲氧基等）， (6) Ce-u芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基等）， (7) 芳烷基氧基（例如，苯曱基氧基、苯乙基氧基、二苯基曱基氧基、卜萘基甲基氧基、2_萘基曱基氧基、2,2一二苯基乙基氧基、3_苯基丙基氧基、4_苯基丁基氧基、5_ 苯基戊基氧基等）， (8) 毓基， (9) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、〇溴原子、碘原子）之Ch烷硫基（例如，甲硫基、二氟甲硫基、二氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、 4, 4, 4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等）， (10) Ce-u芳硫基（例如，苯硫基、萘硫基等）， (11) O-u芳烷基硫基（例如，苯曱基硫基、苯乙基硫基、二苯基曱基硫基、1-萘基甲基硫基、2-萘基p基硫基、2,2_ 二苯基乙基硫基、3-苯基丙基硫基、4-苯基丁基硫基、5_ ^ 苯基戊基硫基等）， (12 )胺基， (13) 單-Cl-6烧基胺基（例如，甲胺基、乙胺基等）， (14) 單-Ce-u芳基胺基（例如，苯胺基、卜萘基胺基、2_萘基胺基等）， ' (15) 單-C7—i6芳烧基胺基（例如，苯甲基胺基等）， (16) 二-Cm烷基胺基（例如，二甲基胺基、二乙基胺基等）， (17) —_匕-]4芳基胺基（例如’二苯基胺基等）， (18) 一_匕-16芳烧基胺基（例如，二苯曱基胺基等）， 321103 35 200948784 (19) 曱醯基， (20) C!-6烷基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基等）， (21) C6-14芳基-幾基（例如5苯曱酿基、1-蔡曱酿基、2-蔡甲醯基等）， (22) 羧基， (23) Ch烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等）， (24) (Vh芳氧基-羰基（例如，苯氧基羰基等），〇f (25)胺曱醯基， (26) 硫代胺甲醯基， (27) 單-G-6烷基-胺甲醯基（例如，曱基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等）， (28) 二-Ci-6烧基-胺甲酸基（例如’二曱基胺甲酿基、二乙基胺曱醯基、乙基甲基胺曱醯基等）， (29) C6-u芳基-胺甲醯基（例如，苯基胺曱醯基、1-萘基胺 ^ 曱醯基、2-萘基胺甲醯基等），〇 (30) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）之Ch烷基磺醯基（例如，曱基磺醯基、乙基石黃酿基、三氣曱基石黃酿基等）^ (31) C6-14芳基績酿基（例如’苯基橫酿基、1-蔡基續酸基、 2-萘基磺醯基等）， (32) C!-6烷基亞磺醯基（例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等）， (33) C6-H芳基亞磺醯基（例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞 36 321103 200948784 石黃醢基、2-萘基亞確醯基等）， (34) 甲醯胺基， (35) Ci-e烧基-幾基胺基（例如，乙醯基胺基等）， (36) C6-!4方基-幾基胺基（例如，苯甲醯胺基、萘甲酿胺基等）， " (37) Ci—6烷氧基-羰基胺基（例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基.基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基幾基胺基等）， (38) Ci-e烷基磺醯基胺基（例如，曱基磺醯基胺基、乙基磺 Ο 醯基胺基等），土尹、 (39) (Vu芳基磺醯基胺基（例如，苯基磺醯基胺基、2—萘基磺醯基胺基、1-萘基磺酿基胺基等）， (40) Ci-e院基-幾基氧基（例如 (41) Ce-u芳基-幾基氧基（例如氧基等），，乙醯氧基、丙醯氧基等），，苯甲醯基氧基、萘基羰基 (42) (V6絲基-縣氧基（例如，甲氧基絲氧基、乙〇基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基 Γ4<:?Ν) W r ^ ¥基氧基等）， (43) 早-Cl_e烷基一胺曱醯基氧基（例如， | 基、乙基胺甲醯基氧基等）， ^甲酿基 (44) 二-一絲-胺甲酿基氧基（例如，基、二乙基胺甲醯基氧基等），？ A甲醯基苯基胺甲醯基氧基、 (45) α-丨4芳基-胺甲醯基氧基（例如，萘基胺甲醯基氧基等）， ⑽除了石炭原子.以及一個氣原子外兩種選自氮原子、碗原子與氧原子的！:要復含有一種或至4個雜原子之5 321103 37 200948784 至7員飽和環狀胺基（例如，吼嘻°定-1-基、Ν-^π定基、派口井-1-基、Ν-嗎福林基、Ν-硫代嗎福林基、六氮σ丫呼-1-基等）， (47) 除了碳原子外，復含有一種或兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5至10員芳族雜環基（例如，2-π塞吩基、3-°塞唆基、2-π比β定基、3-σ比β定基、4-σ比〇定基、2-喧琳基、基、基、5-啥1#基、8-啥1# 基、卜異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、 1 — π引π朵基、2 -叫丨η朵基、3 - °引π朵基、2 -苯并嗟σ坐基、2 -苯并 [b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并 [b]呋喃基等）， (48) Cm伸烷基二氧基（例如，亞曱基二氧基、伸乙基二氧基等）， (49) Cw環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等）， q (50)視需要具有取代基之烷基（例如，視需要具有1至3 個選自鹵素原子C例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）以及羥基之取代基的C!-6烷基（例如，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等））， (51) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）之C2-6烯基（例如，烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、1-曱基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等）， (52) C2-6炔基（例如，炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3- 38 321103 200948784 戊炔基、3-己炔基等）， (53) 單-Ch環烷基-胺曱醯基（例如，環丙基胺曱醯基、環丁基胺曱醢基等）， (54) 除了碳原子外，復含有一種或兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5至10員雜環基-羰基（例如，4-嗎福林基羰基等）等。除了 R1以外之取代基的數目為0至5 (較佳為0至3，更佳為1或2)。〇除了 R1以外之取代基，較佳為 (1) 鹵素原子， (2) 視需要具有1至3個鹵素原子之0-6烷氧基， (3) 視需要具有取代基之烷基（例如，視需要具有1至3個選自鹵素原子以及羥基之取代基的Cl-6烷基等）等，特佳為 (1)鹵素原子， q (3)視需要具有取代基之烷基（例如，視需要具有1至3個選自鹵素原子以及羥基之取代基的Cl-6烷基等）等。環A-較佳為下式所示之基團

s(o)nR3 式中 R15為 (1) 鹵素原子， (2) 視需要具有1至3個鹵素原子之G-6烷氧基，或 39 321103 200948784 (3)視需要具有取代基之烷基（例如，視需要具有1至3個選自鹵素原子以及羥基之取代基的Cu烷基等）， m為0至2之整數，以及其他符號係如上文所定義。環A-特佳為下式所示之基團

S(〇)nR3 式中各符號係如上文所定義。 ^ 於該具體例中，R3特佳為 (1 ) Cl-6烧基，或 (2)視需要經1個或2個Ch烷基取代之胺基，以及 η為1或2之整數。或者，R3特佳為 (1) 視需要經1至3個Ch烷氧基取代之Ch烷基， (2) C3-7環烷基， (3) C6_u 芳基，或 (4) 視需要經1個或2個選自下列之取代基取代的胺基 (a) 視需要經1至3個G-6烷氧基取代之Ch烷基， (b) C3-7環烷基，以及 (C) C6-Η芳基，以及 η為1或2之整數。於另一具體例中，環Α-較佳為下式所示之基團 40 321103 200948784 R1 R1 式中 R1係如上文所定義，R1為鹵素原子（例如，氟J、氯、溴、蛾）或視需要具有取代基之烷基（例如，視需要具有1至3個選自鹵素原子以及經基之取代基的Cl-6烧基等）。〇可有效表現活性之結構為R1鍵結至苯基之2-位置以及 R1鍵結至苯基之5-位置者。於該具體例中，R1較佳為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR2表示之基團式中 R2為 (1) 氫原子， (2) Cl-6烧基’或 Θ (3)視需要經1個或2個Ci-6烷基取代之胺基，以及 η為1或2之整數， (2)

41 321103 1 胺甲醯基胺基或單-或二-Ch烷基-胺曱醯基胺基， 2 視需要經1個或2個Ch烷基取代之胺甲醯基， 200948784 (5) Cl-6烷氧基-羰基，以及 (6) 經經基取代之Cl-6烧基。或者，R1較佳為選自下列之基團： (1)以式-S(0)nR1 2 3表示之基團式中 R1為 (1) 視需要經1至3個Ch烷氧基取代之G-6烷基， (2) C3 —7環烧基^ (3) C6-14 芳基，或 (4) 視需要經1個或2個選自下列之取代基取代的胺基 (a) 視需要經1至3個Ci-6烧氧基取代之Ci-6烧基， (b) C3-7環烷基，以及 (C) C4-H芳基，以及 η為1或2之整數，

42 321103 1 視需要經1個或2個（^-6烷基取代之胺甲醯基， 2 胺甲醯基胺基或單-或二-Cm烷基-胺曱醯基胺基， 3

Ci-4烧氧基-裁基，以及 4 經羥基取代之Ci-6烷基。於式（I)中，R2為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要具 200948784 有取代基之烴基、醯基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、或視需要具有取代基之毓基。 R2所表示之「鹵素原子」的實例包括氟原子、氯原子、漠原子以及块原子。 R2所表示之「視需要具有取代基之烴基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要具有取代基之烴基」相似者。 O R2所表示之「醢基」的實例包括彼等與前述R5或R6所表示之「醯基」相似者。該醯基之較佳實例包括Ch烷醯基（例如，甲醯基；Ch烷基-羰基，諸如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醢基、戊醯基、己醯基、庚醯基等；等）、 C6-14芳基-幾基（例如’苯甲酿基、蔡幾基等）、Cl-6烧氧基-羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、 ❹第三丁氧基幾基等）、C6-14芳氧基-獄基（例如，苯氧基隸基）、C7-19芳烷基-羰基（例如，苯基-Ci-4烷基羰基，諸如苯甲基羰基、苯乙基羰基、苯基丙基羰基等；萘基-Ci-4烷基羰基，諸如二苯曱基羰基、萘基乙基羰基等；等）、C7-19 芳烷基氧基-羰基（例如，苯基-G-4烷基氧基羰基，諸如苯曱基氧基羰基等；等）、5員或6員雜環基-羰基或其稠合之雜環基-羰基（例如，含有1至4個選自氮原子（視需要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經單-或二-氧化）等之雜原子的5員或6員雜環基-戴基，例如，°比17各基裁基，諸如 43 321103 200948784 2-或3-β比17各基裁基等；°比°坐基幾基’諸如3-、4-或5-°比 π生基裁基等；_ °坐基幾基，諸如2-、4-或5-°米β坐基幾基等；三0圭基裁基，諸如1, 2，3-三嗤-4-基幾基、1, 2, 4-三嗤-3-基羰基等；四唑基羰基，諸如1Η-或2Η-四唑-5-基羰基等；咬喃基幾基，諸如2 -或3-π夫喃基戴基等；β塞吩基幾基’諸如2-或3-噻吩基羰基等；噚唑基羰基，諸如2-、4-或5-噚唑基羰基等；異噚唑基羰基，諸如3-、4-或5-異噚唑基羰基等；噚二唑基羰基，諸如1，2, 3-噚二唑-4-或5-基羰基、〇 1，2, 4-噚二唑-3-或5-基羰基、1，2, 5-噚二唑-3-或4-基羰基、1，3, 4-噚二唑-2-基羰基等；噻唑基羰基，諸如2-、 4_或5-π塞β坐基幾基等；異π塞11坐基幾基5諸如3_、4-或5_ 異噻唑基羰基等；噻二唑基羰基，諸如1，2, 3-噻二唑-4-或5-基幾基、1，2, 4-π塞二σ坐-3-或5-基幾基、1，2, 5-π塞二 β坐-3-或4-基戴基、1，3, 4-°塞二唾-2-基幾基等；吼11各咬基羰基，諸如2-或3-吡咯啶基羰基等；吡啶基羰基，諸如 & 2-、3-或4-吡啶基羰基等；其氮原子經氧化之吡啶基羰基，諸如2-、3-或4-π比σ定基-Ν-氧離子基幾基等；°荅哄基幾_基’ 諸如3-或4-嗒啡基羰基等；其一個或兩個氮原子經氧化之 D荅哄基叛基，諸如3-、4-、5-或6-塔啡基氧離子基幾基等；嘧啶基羰基，諸如2-、4-或5-嘧啶基羰基等；其氮原子經氧化之。密11定基裁基，諸如2-、4-、5-或6-°密π定基-N-氧離子基羰基等；吡畊基羰基；哌啶基羰基，諸如2-、3-或4-。底σ定基叛基等；旅哄基幾基；叫丨°朵基幾基’諸如3H-口引π朵-2 -或3 -基魏基等；D比喃基幾_基，諸如2 -、3 -或4 -π比 44 321103 200948784 喃基獄基等；硫代π比喃基幾基’諸如2-、3-或4-硫代σ比喃基羰基等；喹啉基羰基，諸如3- ' 4-、5-、6-、7-或8-喹啉基羰基等；異喹啉基羰基；吡啶并[2, 3-d]嘧啶基羰基 (例如，吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2-基羰基）；嘹啶基羰基，諸如 1, 5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或 2，7-瞭°定基幾基（例如，1,5-嘹啶基-2-或3-基羰基）等；噻吩并[2, 3-d]吡啶基羰基（例如，噻吩并[2, 3-d]吡啶-3-基羰基）；吡畊并喹喻基幾·基（例如’ π比哄并[2,3-b]喧琳-2-基裁基）；喷稀基 Ο 羰基（例如，2H-咬:烯-2-或3-基羰基等）等）、5員或6員雜環基-乙醯基（例如，含有1至4個選自氮原子（視需要經氧化）、氧原子、硫原子（視需要經單-或二-氧化）等之雜原子的5員或6員雜環基-乙醯基，諸如2-吡咯基乙醯基、3-咪唑基乙醯基、5-異噚唑基乙醯基等）等。該「醯基」係視需要經取代。舉例而言，當該「醯基」為Cm烷醯基或Ci-6烷氧基-羰基時，其係視需要經1至3 Q 個選自下列之取代基所取代：烷基基（例如，C!-4烷硫基，諸如曱硫基、乙硫基、正丙基硫基、異丙基硫基等；等）、鹵素原子（例如，敗、氯、漠、破）、烧氧基（例如，Cl-6烧氧基，諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正己氧基等；等）、石肖基、炫氧基-幾基（例如’ Cl-6燒氧基-羰基，諸如曱氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等；等）、烷基胺基（例如，單-或二 -Ch烷基胺基，諸如曱胺基、乙胺基、正丙基胺基、正丁 45 321103 200948784 基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、二-（正丙基）胺基、二-（正丁基）胺基等；等）、烧氧基亞胺基（例如’ Cl-6烧氧基亞胺基，諸如曱氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、正丙氧基亞胺基、第三丁氧基亞胺基、正己氧基-亞胺基等；等）、以及經基亞胺基。當該「醯基」為C6-14芳基-幾基、C6-14芳氧基-幾基、 C7-19芳烧基-獄基、C7-19芳娱《基氧基-幾基、5員或6員雜環 Ο 基-幾基或其稠合之雜環基-裁基、或5員或6員雜環基-乙醯基時，其係視需要經1至5個（較佳為1至3個）選自下列之取代基所取代：烷基（例如，Ch烷基，諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戍基、第二戍基、異戍基、新戊基、正己基、異己基等；C3-6環烷基，諸如環己基等；等）、烯基（例如， C2-6烯基，諸如烯丙基、異丙烯基、異丁烯基、1-曱基烯丙基、2-戍烤基、2-己稀基等；等）、快基（例如，C2—6快基，諸如炔丙基、2_丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基等；等）、烧氧基（例如^Cl-6烧氧基5諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、第三丁氧基、正己氧基等；等）、醯基[例如， Cl-7烷醯基，諸如曱醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基等；C6-U芳基-羰基，諸如苯曱醯基、萘羰基等；C!-6烷氧基-羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等；Ce-Η 46 321103 200948784 芳氧基-幾基，諸如苯氧基叛基等；C7-19芳烧基-幾基，諸如苯基-Cl-4烧基-幾基（例如，苯曱基幾基、苯乙基幾基、苯丙基叛基等）等；C?-19芳烧基氧基-幾基’諸如苯基-Cl-4 烧基氧基-幾基（例如’苯甲基氧基裁基等）等；等]、硝基、胺基、羥基、氰基、胺磺醯基、巯基、iS素原子（例如，氟、氯、溴、块）、以及烧硫基（Cl-4烧基硫基，諸如曱硫基、乙硫基、正丙基硫基、異丁基硫基等；等）。 R2所表示之「視需要具有取代基之雜環基」的實例包 Ο括彼等與前述R5或R6所表示之「視需要具有取代基之雜環基」相似者。 R2所表示之「視需要具有取代基之胺基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要具有取代基之胺基」相似者。 R2所表示之「視需要具有取代基之羥基」的實例包括以式-0R13表示之基團，式中R13為氫原子、視需要具有取代 0 基之烴基、視需要具有取代基之雜環基或醯基。 R13所表示之「視需要具有取代基之烴基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要具有取代基之烴基」相似者。 R13所表示之「視需要具有取代基之雜環基」的實例包括彼等與前述R5或R6所表示之「視需要具有取代基之雜環基」相似者。 R13所表示之「醯基」的實例包括彼等與前述R2所表示之「醯基」相似者。 47 321103 200948784 視需要具有取代基之巯基」的實例包括以式-SR14表示之基團，式中R14為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基或醯基。 R"所表示之「視需要具有取代基之烴基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要具有取代基之烴基」相似者。 R143所表示之「視需要具有取代基之雜環基」的實例包括彼等與前述R5或R6所表示之「視需要具有取代基之雜環 ®基」相似者。 R14所表示之「醯基」的實例包括彼等與前述R2所表示之「醯基」相似者。 R2較佳為鹵素原子或Cu烷基（例如，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等），特佳為鹵素原子。 Q 化合物（I)之較佳具體例係顯示於下文中。 (1)下式所示之化合物

rv 式中環A-為G-U芳基（較佳為苯基）或5員或6員芳族雜環基， 48 321103 200948784 其各自具有至少一個取代基R1且視需要復具有其他取代基；為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR3表示之基團式中 R3為 (1) 氫原子， (2) Cl-6烧基，或 (3) 視需要經1個或2個Ci-6烷基取代之胺基，以及 η為1或2之整數， (2)

(3) 視需要經1個或2個Ci-6烷基取代之胺甲醯基， (4) 胺甲醯基胺基或單-或二-Ch烷基一胺曱醯基胺基， (5) .Cl-6烧氧基-叛基’以及 (6) 經羥基取代之Ch烷基； R2為鹵素原子或Cl-6烷基；以及壤A-除了 R外’視需要復具有1個或兩個選自下列之取代基： (1) 鹵素原子， (2) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ci-6烧氧基，以及 (3) 視需要具有1至3個選自鹵素原子以及經基之取代基 321103 49 200948784 的Cl-6燒基。 (Γ )下式所示之化合物 0

式中〇 f Α為Ce-14芳基（較佳為苯基）或5員或6員芳族雜環基，其各自具有至少一個取代基Rl且視需要復具有其他取代基； R為選自下列之基團： (1)以式-S(〇)nR3表示之基團式中 R3為 (1)視需要經1至3個匕-6烷氧基取代之G-6烷基， Ο (2)環烷基， (3) C6-h芳基，或視需要經1個或兩個選自下列之取代基取代的胺基： (a) 視需要經1至3個G-6烷氧基取代之Ch烷基， (b) C3-7環烧基，以及 (C) Ce-ΐ4芳基，以及 n為1或2之整數， 50 321103 200948784 (2)

(3) 視需要經1個或2個〇6烷基取代之胺甲醯基， (4) 胺曱醯基胺基或單—或二一匕_6烷基-胺甲醯基胺基， (5) Ci-6烧氧基-幾基，以及 (6) 經羥基取代之Cl_6烷基； O R2為鹵素原子或匕-6烷基；以及環A-除了 R1外，視需要復具有1個或2個選自下列之取代基： (1) 鹵素原子， (2) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷氧基，以及 (3) 視需要具有1至3個選自_素原子以及羥基之取代基的Cl-6院基。 (2 下孑ήί· i + π人私τ

式中 R為_素原子或Cl-6烧基； R3為 321103 51 200948784 (1) Cl-6烧基，或 (2) 視需要經1個或2個（^-6烷基取代之胺基； η為1或2之整數； R15為 (1) 鹵素原子， (2) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷氧基，或 (3) 視需要具有1至3個選自鹵素原子以及羥基之取代基的Cl-6烧基；以及〇 m為〇至2之整數。 (2 )下式所示之化合物

s(〇)nR3 〇 R2為鹵素原子或Cl_6烷基； R3為 (1) 視需要經！至3個Ci_6燒氧基取代之院基， (2) C3-7環燒基， (3) C6-u芳基，或 ⑷視需要經1個或兩個選自下列之取代基取代的胺基： ⑷視需要經！至3個k燒氧基取代之&烧基， (b) C3-7環烷基，以及 321103 52 200948784 (C) Ce-14芳基；以及 n為1或2之整數； R15為 (1) 齒素原子， (2) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷氧基，或 (3) 視需要具有1至3個選自_素原子以及羥基之取代基的Cl-6烷基；以及 m為0至2之整數。 ^ (3)下式所示之化合物

式中〇 ^ _ R為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR3表示之基團式中 R3為 (1 ) Cl-6烧基，或 (2)視需要經1個或2個Ci-6烷基取代之胺基，以及 η為1或2， (2) 53 321103 200948784

或 Η (3) 視需要經1個或2個Ch烷基取代之胺甲醯基， (4) 胺甲醯基胺基或單-或二-G-6烷基-胺曱醯基胺基， (5) Ci_6烧氧基-裁基，以及 (6) 經羥基取代之C!-6烷基； R4為 Ο (1)鹵素原子’ (2) 視需要具有1至3個i素原子之C!-6烷氧基，或 (3) 視需要具有1至3個選自鹵素原子以及羥基之取代基的Cl-6烧基；以及 R2為鹵素原子或G-6烷基。 (3’）下式所示之化合物

式中 R1為選自下列之基團： (1)以式-S(0)nR3表示之基團式中 R3為 54 321103 200948784 (1) 視需要經1至3個C〗-6烷氧基取代之Ch烷基， (2) C3-7環烧基， (3) C6-14芳基，或 (4) 視需要經1個或兩個選自下列之取代基取代的胺基： (a) 視需要經1至3個〇-6烷氧基取代之Ch烷基， (b) C3-7環烧基，以及 (C) Ce-ΐ1 2 3芳基，以及〇 η為1或2之整數， (2)

55 321103 1 視需要經1個或2個Ci-6烷基取代之胺甲醯基， 2 胺曱醯基胺基或單-或二-Ch烷基-胺曱醯基胺基， 0(5) Ci-4院氧基-幾基，以及 (6)經羥基取代之Cl-6烷基； R2為 (1)鹵素原子， 3 (2)視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷氧基，或 4 (3)視需要具有1至3個選自鹵素原子以及羥基之取代基的Cl-6院基；以及 R2為鹵素原子或Cl-6烷基。化合物（I)中，較佳者為下列化合物及其鹽等： 200948784 5-氯_1-[5-氯-2-(曱基磺醯基）苯甲基]_2一亞胺基_ι，2-二氫吡啶-3-曱醯胺（實施例1)， 5-氯-2-亞胺基_1-[5-曱基-2-(曱基磺醯基）苯曱基]-1，2-二氳吡啶-3-曱醯胺（實施例8)， 5-氯-H3-氯-5-(曱基磺醯基）苯甲基]一2_亞胺基2一二氫吡啶-3-曱醯胺（實施例12)， 5-氯-H5-氯-2-(曱基亞磺醯基）苯曱基]_2_亞胺基q，2-二氫吡啶-3-曱醯胺（實施例14)，〇 5-氯-H4-氯-3-(曱基磺醯基）苯曱基]_2一亞胺基—Γ，2一二氫吡啶-3-曱醯胺（實施例15)， 5-氯-1-[5-氯-2-（乙基磺醯基）苯曱基]—2_亞胺基_ls 2_二氫吡啶-3-甲醯胺（實施例17)， 5-氯-Η5-氟_2-(甲基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基q，2一二氫吡啶-3-曱醯胺（實施例18)。於另一具體例中，較佳者為下列化合物及其鹽等： q 5_氯-Η5-氯-2_(曱基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基^，^二氫0比咬-3-甲醯胺（實施例1)， 5-氯-2-亞胺基-Η5-曱基-2-(甲基磺醯基）苯甲基]—一二氩η比ΰ定-3 _曱酿胺（貫施例8)， 5-氯-M3-氯-5-（曱基磺醯基）苯甲基]一2_亞胺基y，2一二氫吡啶-3-甲醯胺（實施例12)， ’ 5-氯-1-[5-氯_2-(甲基亞磺醯基）苯甲基卜2_亞胺基q 2一二氫吡啶-3-甲醯胺（實施例14)， 5-氯_1-[4_氯_3-(甲基磺醯基）苯甲基]一2一亞胺基—^ ^二 321103 56 200948784 氳〇比症-3-甲酿胺（實施例15)， 5_氯-1_[5-氯-2-(乙基磺醯基）苯甲基]-2-亞胺基-1, 2-二氳π比咬-3 _甲酸胺（實施例17)， 5-氯-1-[5_氟-2-(甲基磺醯基）苯甲基]-2-亞胺基-1，2-二氣0比唆-3-甲酿胺（實施例18)， 5_氯-1_[2一（乙基磺醯基）—5-氟苯甲基]-2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（實施例24)， 5-氯-1-（5-氣-2-胺磺醯基苯甲基）-2-亞胺基-1，2-二氫吡〇啶-3-甲醯胺（實施例28)， 5-氯-1-[5-氯-2-(2-侧氧基吡咯啶—1—基）苯曱基]_2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（實施例35)。其中，特佳者為下列化合物及其鹽等： 5-氯氯-2-(甲基確醯基）苯曱基]_2_亞胺基_ι，2一二氳吡啶-3-甲醯胺（實施例1)， 5-氯-1-[5_氣-2_(曱基亞磺醯基）苯甲基]-2-亞胺基-1，2-^ 二氫°比唆_3-甲醯胺（實施例14)， 5-氯-1 -[5_氟—2-（曱基磺醯基）苯曱基]一2一亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺（實施例18)， 5-氯-乙基磺醯基）-5-氟苯曱基]-2-亞胺基-1，2一二氫吡啶-3_甲醯胺（實施例24)， 5_氯-1-(5-氯-2-胺磺醯基苯甲基）_2_亞胺基—^―二氫吨 a定-3-甲醯胺（實施例28_)， 5_氯-1_[5_氯-2-(2-側氧基吡咯啶基）苯甲基]_2_亞胺基-1，2-二氳吨咬-3-甲酿胺（實施例35)。 . 321103 57 200948784 化合物（i)不包含下列化合物： 5-氣-1-{4-[(二甲基胺基）磺醯基]苯曱基卜2-亞胺基-1, 2 -二氫比咬-3-曱醢胺， 5-氯-1-[3-(1-羥基-1-曱基乙基）苯甲基]-2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺， 3-{[3-(胺基羰基）-5-氣-2-亞胺基。比啶基]甲基} 苯曱酸曱酯， 1-[3-(胺基羰基）苯曱基]-5-氣-2-亞胺基-1，2-二氳0比咬 Ο _3_甲醯胺， 5-氯-l-[4-氣-2-(曱基磺醯基）苯甲基]一2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺， 5-氯-2-亞胺基-1-[4-(甲基磺醯基）苯曱基]2一二氫π比咬-3-甲醯胺， 5-氯-2-亞胺基-l-[2-甲氧基-5-(曱基磺醯基）苯甲基] -1，2-二氫π比唆-3-甲醯胺， Q 5_氯一1 一[2一氯_4一（曱基磺醯基）苯甲基]-2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺， 5-氯-1-{3-氯-5-[(甲基胺基）羰基]苯甲基}_2_亞胺基 -1，2-二氫0比咬-3-曱醒胺， 5-氯-1-[2-氣-5-(甲基磺醯基）苯甲基]一2_亞胺基氳吡啶-3-甲醯胺，卜[3-(胺基m基）-5-氯笨甲基]m亞胺基—u—二氫 η比0定-3-曱醯胺， 5-氯-2-亞胺基+ [3_(曱基續醯基）苯曱基Η』—二氮吼 321103 58 200948784 啶-3-曱醯胺，以及 5_氯-2-亞胺基-1-(3-嗎福林-4-基苯甲基卜丨，2_二氫吡啶 -3-曱醯胺。當化合物（I)或（I，）為鹽形式時，此等鹽之實例包括與無機鹼形成之鹽、銨鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽。 Ο ο 與無機驗形成之鹽的較佳實例包括鋼鹽、钟鹽等驗金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽等。與有機鹼形成之鹽的較佳實例包括盥= 胺、……醇胺、二乙醇胺:三:：、口己胺、Ν，Ν’_二苯曱基伸乙基二胺等形成之鹽。九與無機酸形成之鹽的較佳實例包括與鹽酸、氯漠酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。、與有機酸形成之鹽的較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、酸、丁二酸、蘋級、甲韻、苯俩、對甲苯績料形成之鹽。與驗性胺基酸形成之鹽的較佳實例包括與精胺酸 =酸、鳥胺酸等形成之鹽。與酸性胺紐形成之 ^ 實例包括與天冬胺酸，_料形叙鹽。 = 為醫藥上可接受之鹽。 ' 較彳圭者化合物⑴或（Γ)可為水合物，且水合物、非水合物岭劑合物以及非溶•物皆涵蓋於本發明之範圍内。 321103 59 200948784 化合物（i)或（r )可使用

文用冋位素（例如，3H、14C、35S、125I 等）等予以標記。化合物（I)或（I，）亦可呈& .^ 7^轉化形式（deuterium conversion form)，其中孫物】一甲係將ιΗ轉化為2H()。當化合物（I)或（I，）具有尤 , 体你w 不舞稱中心時，則可能存在異構物’例如’鏡像異構物、北 β甘、日入从比、τ-丄邓鏡像異構物等。此等異構物及其混合物皆涵盍於本發明〃 R± , - a 艾軚圍内。當存在構形異構物 % ’此#異構物及其混合物〇範圍内 μ 、涵蓋於本發明化合物（I)之車已圍内。本發明化合物（I)或其_ /、取之製法將於下文中說明。化合物（I)可依據下述方 χ ^ ^ Η 去Α或其類似方法製造。下述製法中，各步驟的起始原料化 ^ 化合物可呈鹽形式使用，且此專鹽之J包括彼等與化合物⑴之。 [方法A]

於此方法中，使用作為起始原料的式（n)所示之化合物可依據本身已知之方法或其類似方法製造，例如，於j. Org. Chem. , (1954), 19, 1633, Tetrahedron. Lett., (1994)，35(32)，5775中所描述之方法等。於此方法中，使用作為起始原料的式（III)所示之化合 60 321103 200948784 式中口’ L為離去基，環卜與Rl係如上文所定義）可為市售之產°°，其可直接使用或於單離及純化後使用，或可依據本身已知之方法或其類似方法製造。 (步驟1) 舉例而言，化合物（I)可藉由像化合物（II)與化合物 (III)反應而製造。 L所表示之「離去基」的實例包括鹵素原子（例如，氣原子、溴原子、碘原子等）、經取代之磺醯氧基（例如，G 6 烷基磺醯氧基，諸如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基等；ce ]4 芳基磺醯氧基，諸如苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等；c7i6 芳烷基磺醯氧基，諸如苯曱基磺醯氧基等；等）等，而特佳者為鹵素原子。此反應通常是在對反應呈惰性之溶劑中進行。此反應所使用之溶劑並無特別限制，只要可使反應進行即可。溶劑之實例包括芳族烴類，諸如苯、甲苯、二曱〇笨等；醚類，諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噚烷、乙醚等；醯胺類，諸如N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、二曱基乙醯胺（DMA)等；醇類，諸如甲醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、甲氧基乙醇等’ _類’諸如丙酮等；腈類，諸如乙猜等· 亞砜類，諸如二曱亞砜（DMS0)等；以及其混合溶劑。相對於每1莫耳之化合物（II)，化合物（ΙΠ)之使用量通常為約1至約5莫耳，較佳為約1至約3莫耳。此反應通常是在約0°C至約200°C，較佳在約約150°C進行。此反應之反應時間通常為約0.5小時至約 321103 61 200948784 60小時。藉此所獲得之化合物（I)可藉由習知之分離與純化方法來進行單離及純化，例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。化合物（I)中，下式所示之化合物（後文中簡稱為化合物（I - A ))可依據下述方法B或其類似方法製造

R1 (I-A)

丫、nh2 N人NH 式中X為鹵素原子，且其他符號係如上文所定義。下述製法中，各步驟的起始原料化合物可呈鹽形式使用，且此等鹽之實例包括彼等與化合物（I)之鹽類相似者。 [方法B]

於此方法中，使用作為起始原料的式（IV)所示之化合物與式（VIII)所示之化合物可為市售之產品，其可直接使用或於單離及純化後使用，或可依據本身已知之方法或其類似方法製造。 62 321103 200948784 於此方法中，使用作為起始原料的式（VII)所示之化合物可依據本身已知之方法或其類似方法製造，例如，於J. Am. Chem. Soc., 1953，75, 1909 中所描述之方法等。 (步驟1) 此步驟為於鹼存在下將化合物（IV)與醛（VII)(其中X 為鹵素原子）反應以產生化合物（V)之步驟。 X所表示之「鹵素原子」的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等。〇此反應通常是在對反應呈惰性之溶劑中進行。此反應所使用之鹼的實例包括鹼金屬鹽類，諸如氳氧化鉀、氫氧化納、碳酸納、$炭酸卸等；胺類，諸如π比咬、三曱胺、Ν，Ν-二曱基苯胺、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一-7-烯（DBU)等；金屬烷氧化物類，諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；金屬氳化物類，諸如氫化鈉、氫化鉀等；等。相對於每1莫耳之化合物（IV)，鹼之使用量通常為約 q 1至約20莫耳，較佳為約1至約3莫耳。相對於每1莫耳之化合物（IV)，醛（νπ)之使用量通常為約1至約5莫耳，較佳為約1至約3莫耳。此反應所使用之溶劑並無特別限制，只要可使反應進行即可。溶劑之實例包括芳族烴類，諸如苯、曱苯、二曱苯等；醚類，諸如四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二噚烷、乙醚等；醯胺類，諸如Ν，Ν-二曱基曱醯胺（DMF)、Ν，Ν-二曱基乙醯胺（DMA)、卜曱基-2-吡咯啶酮等；醇類，諸如曱醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、曱氧基乙醇等；亞砜類，諸如二 63 321103 200948784 甲亞颯（DMS0)等；水；以及其混合溶劑。此反應通常是在約-5 0 C至約2 0 〇 °C，較佳在約-1 〇至約100°C進行。此反應之反應時間通常為約〇· 5小時至約60小時。藉此所獲得之化合物（V)可藉由習知之分離與純化方法來進行單離及純化，例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。 (步驟2)

此步驟為於驗存在下使化合物（V)與胺（νιπ)於惰性溶劑中環化以產生化合物（VI)之步驟。么相對於每1莫耳之化合物（V)，胺（VIII)之使用量通常為約1至約1G莫耳，較佳為約i至約3莫耳。化鉀用，驗的實例包括驗金屬鹽類，諸如氫氧化鉀、虱氧化鈉、碳酸#^ 三甲胺、三乙胺、U-上:酸卸等;胺類，諸如料、十--7—稀觸等；金屬二：：:1，8-二氮雜雙環[5.4.。] 鋼、第三丁醇鉀等；有機化物類’諸如甲醇納、乙醇胺鐘（⑽等；金屬氫化^屬^，諸如正丁基經、二異丙相對於每1莫耳之化八=如氳化鈉、氫化鉀等；等。至約10莫耳，較佳為約i物〇) ’鹼之使用量通常為約1 此反應所使用之溶耳。行即可。溶劑之實例包括4 A二別限制，只要可使反應進苯等；醚類，諸如四氫呋喃矢以類，諸如苯、甲苯、二甲謎等；醯胺類’諸如曱氣基乙燒、二卩琴烧、乙甲基甲酿胺（DMF)、N，N-二曱 321103 64 200948784 基乙醯胺（DMA)、1-曱基-2-吡咯啶酮等；醇類，諸如甲醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、甲氧基乙醇等；酮類，諸如丙酮等；腈類，諸如乙腈等；亞颯類，諸如二甲亞颯（DMS0)等；水；以及其混合溶劑。此反應通常是在約-50°C至約200°C，較佳在約-10°C 至約100°C進行。此反應之反應時間通常為約0. 1小時至約60小時。藉此所獲得之化合物（VI)可藉由習知之分離與純化方 Ο 法來進行單離及純化，例如，濃縮、減壓濃縮、溶劍萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。此外，化合物（VI)可不經單離及純化而以反應混合物形式用於下一步驟（步驟3)。 (步驟3) 此步驟為使式（VI)所示之化合物進行去羧基反應以產生化合物（Ι-A)之步驟。於此去羧基反應中，可使用已知之去羧基反應。舉例而言，可使用下述方法，諸如：加熱； Q 使用酸或鹼並視需要輔以加熱；等。此反應所使用之溶劑並無特別限制，只要可使反應進行即可。溶劑之實例包括芳族烴類，諸如苯、甲苯、二曱笨等；醚類，諸如四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二噚烷、***等；醯胺類，諸如N，N-二曱基曱醯胺（DMF)、N，N-二曱基乙醯胺（DMA)、卜曱基-2-吡咯啶酮等；醇類，諸如曱醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、曱氧基乙醇等；亞颯類，諸如二曱亞颯（MSO)等；腈類，諸如乙腈等；有機酸類，諸如乙酸、三氟乙酸等；水；以及其混合溶劑。 65 321103 200948784 此反應所使用之驗的實例包括驗金屬鹽類，諸如氫氧化舒、氳氧化納、碳酸納、碳酸钟等；胺類，諸如°比σ定、三甲胺、Ν, Ν-二曱基苯胺、1, 8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一-7-烯（DBU)等；金屬烷氧化物類，諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇卸等；金屬氩化物類，諸如氳化納、氫化鉀等；等。酸之實例包括無機酸類，諸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等；有機酸類，諸如乙酸、三氟乙酸等；等。相對於每1莫耳之化合物（VI)，鹼或酸之使用量通常 Ο 為約1至約100莫耳，較佳為約1至約10莫耳。此反應通常是在約-50°c至約200°C，較佳在約-10°c 至約100°C進行。此反應之反應時間通常為約0. 1小時至約60小時。藉此所獲得之化合物（Ι-A)可藉由習知之分離與純化方法來進行單離及純化，例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。 q 本發明化合物（I’）或其鹽之製法係於下文中說明。化合物（Γ)可依據下述方法A或其類似方法製造。下述製法中，各步驟的起始原料化合物可呈鹽形式使用，且此等鹽之實例包括彼等與化合物（Γ )之鹽類相似者。 [方法A’ ] 66 321103 200948784

於此方法中，使用作為起始原料的式（11，）所示之化合物可依據本身已知之方法或其類似方法製造，例如，於〇rg. Chem.，（1954)，19，1633，Tetrahedron. Lett.，〇 (1994)，35(32)，5775中所描述之方法等。 ·’ 於此方法中，使用作為起始原料的式（ΠΓ )所示之化合物（式中，L為離去基，環A—與Rl係如上文所定義）可為市售之產品，其可直接使用或於單離及純化後使用，或可依據本身已知之方法或其類似方法製造。 (步驟1) 〇化合物（1，）可藉由將化合物⑴，)與 UII )反應而製造。々子包括鹵素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子等）、經取之烷基磺醯氧基，諸如甲烷磺醯氧基、俨w 土例如，Ch 芳基續醯氧基，諸如料醯氧基、H·氧基等；“ 芳燒基俩氧基，諸如苯甲基細氣基等心者為鹵素原子。乳暴4，#)等，而特佳之溶劑中進行。限制，只要可使反應進此反應通常是在對反應呈惰性此反應所使用之溶劑並無特別 321103 67 200948784 可。溶劑之實例包括芳族賴，諸如苯、甲苯、二甲苯= ·’_員’諸如四氫咬喃、二甲氧基乙烧、二曙院、乙駿’醯胺類，諸如N, N-二甲基甲醯胺（MF)、二甲基乙醯，（_等；醇類，諸如甲醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、甲氧基乙醇等，酮類’諸如㈣等；腈類，諸如乙猜等；亞石風類，諸如二甲亞石風⑽s〇)等；以及其混合溶劑。旦相對於每1莫耳之化合物（11，），化合物⑴「）之使用

量通常為約1至約5莫耳，較佳為約i至約3莫耳。此反應通常是在約〇它至約20(TC，較佳在約2(TC至約150t進行。此反應之反應時間通常為約〇5小時至約 60小時。、藉此所獲得之化合物（1，）可藉由習知之分離與純化方法來進行單離及純化，例如，濃縮、減歸縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。化合物（Γ )中，下式所示之化合物（後文中簡稱為化合〇物（1’^))可依據下述方或其類似方法製造 σ Ο

®^R10 (Γ-Α) 式中X為鹵素原子，且其他符號係如上文所定義。下述製法中’各步驟的起始原料化合物可呈鹽形式使用，且此等鹽之實例包括彼等與化合物（Γ )之鹽類相似者。、 [方法B’] 321103 68 200948784

於此方法中，使用作為起始原料的式（IV’）所示之化合 ¢) 物與式（νιπ’）所示之化合物可為市售之產品，其可直接使用或於單離及純化後使用，或可依據本身已知之方法或其類似方法製造。於此方法中，使用作為起始原料的式（VII’）所示之化合物可依據本身已知之方法或其類似方法製造，例如，於 J. Am. Chem. Soc. , 1953，75, 1909 中所描述之方法等。 (步驟1) 此步驟為於鹼存在下將化合物（IV’）與醛（VII)(其中X 0 為鹵素原子）反應以產生化合物（V’）之步驟。 X所表示之「鹵素原子」的實例包括氣原子、溴原子、蛾原子等。此反應通常是在對反應呈惰性之溶劑中進行。此反應所使用之鹼的實例包括鹼金屬鹽類，諸如氫氧化鉀、氫氧化納、碳酸納、碳酸針等；胺類，諸如°比σ定、三曱胺、Ν，Ν-二曱基苯胺、1，8-二氮雜雙環[5.4. 0]十一-7-烯（DBU)等；金屬烷氧化物類，諸如曱醇鈉、乙醇鈉、第三 69 321103 200948784 丁醇鉀等；金屬氫化物類，諸如氫化納、氫化鉀等；等。相對於每1莫耳之化合物（IV，），驗之使用量通常為約 1至約20莫耳，較佳為約1至約3莫耳。 #、相對於每1莫耳之化合物（IV，），以νπ，）之使用量通常為約1至約5莫耳，較佳為約丨至約3莫耳。此反應所使用之溶劑並無特別限制，只要可使反應進 =即可。溶劑之實例包括芳族烴類，諸如苯、甲苯、I甲本等；簡’諸如四氫咬痛、二甲氧基乙烧、二曙院、乙醚等；醯胺類，諸如N，N一二甲基甲醯胺⑽F)、n，n_二甲基乙酿胺（DMA)、卜甲基ϋ略销等；賴，諸如甲醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、甲氧基乙醇等；亞碾類，諸如二曱亞砜（DMS0)等，·水；以及其混合溶劑。此反應通常是在約-5(rc至約2〇〇<t，較佳在約_1〇亡至約1GG°C進行。此反應之反應時間通常為約0 5小時至約60小時。

離與純化方溶劑萃取、藉此所獲得之化合物（V’）可藉由習知之分法來進行單離及純化，例如，濃縮、減壓濃縮、結晶、再結晶、相轉移、層析等。 (步驟2) 此步驟為於鹼存在下使化合物（V，）與胺（VIII 、主性溶劑中環化以產生化合物（VI，）之步驟。於[月 ^相對於每1莫耳之化合物（V)，胺（VIII，）之使用旦、常為約1至約10莫耳，較佳為約丨至約3莫耳。里通此反應所使用之鹼的實例包括鹼金屬鹽類，諸如气气 321103 70 200948784 化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；胺類，諸如吡啶、三曱胺、三乙胺、N，N-二曱基苯胺、1, 8-二氮雜雙環[5. 4. 0] 十一-7-烯（DBU)等；金屬烷氧化物類，諸如曱醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；有機金屬類，諸如正丁基鋰、二異丙胺鋰（LDA)等；金屬氫化物類，諸如氫化鈉、氫化鉀等；等。相對於每1莫耳之化合物（V’），鹼之使用量通常為約 1至約10莫耳，較佳為約1至約3莫耳。此反應所使用之溶劑並無特別限制，只要可使反應進 ^ 行即可。溶劑之實例包括芳族烴類，諸如笨、曱苯、二甲苯等；醚類，諸如四氫呋喃、二曱氧基乙烷、二曙烷、乙醚等；醯胺類，諸如N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、N，N-二曱基乙醯胺（DMA)、卜甲基-2-吡咯啶酮等；醇類，諸如曱醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、曱氧基乙醇等；酮類，諸如丙酮等；腈類，諸如乙腈等；亞颯類，諸如二曱亞砜（DMSO)等；水；以及其混合溶劑。

Q 此反應通常是在約-50°C至約200°C，較佳在約-10°C 至約100°C進行。此反應之反應時間通常為約0. 1小時至約60小時。藉此所獲得之化合物（VI’）可藉由習知之分離與純化方法來進行單離及純化，例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。此外，化合物（VI) 可不經單離及純化而以反應混合物形式用於下一步驟（步驟3)。 (步驟3) 71 321103 200948784 Ο Ο 此步驟為使式（νι )所示之化合物進行去缓基反應以產生化合物步驟。於此去絲反應中，可使用已知之去It基反應。舉例而言，可使用下述方法，諸如：加熱；使用酸或驗並視需要輔以加熱；#。此反應所使用之 ☆ d並無特別Ρ艮制’只要可使反應進行即可。溶劑之實例，括芳族烴類1如苯、甲苯、二甲料；醚類，諸如四氫夫南—曱氧基乙院、二口萼烧、乙鱗等；酸胺類，諸如 N’N 一甲基曱醯胺(卿)、N，N_二甲基乙酿胺(腿卜卜曱基各㈣等；醇類’諸如曱醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、甲氧基乙醇專；亞硬類，諸如二甲亞硬_)等；猜類，諸如乙腈等；有機酸類，以及其混合溶劑。私乙酸、三I乙酸等… 曱胺、N，N-二曱基苯胺、it 此反應所使用之驗的實例包括驗金屬鹽類，諸如氳氧化钟、虱乳化銅、碳酸納、唉酸卸等；胺类貝，諸如吼咬、氮雜雙環[5. 4.0]十一-7- 烯（DBU)等；金屬烷氧化物類，丁- 丁醇钟等；金屬氫化物類，諸奶乙知銅第酸之實例包括無機酸類，諸如飞化評寺寻 ^ ^ ^ ,,, 7 技暴酸、硫酸、氫溴酸等；有機酸類，诸如乙酸、三氟乙酸等；等。相對於每1莫耳之化合物（ 1 s inn )，鹼或酸之使用量通常為約1至約100莫耳，較佳為約i至約1〇莫耳此反應通常是在約-5(rc至約蒙c，較佳在約_抓至約100C進行。此反應之反應時間通常為約〇1小時至約60小時。 321103 72 200948784 藉此所獲得之化合物Π ’ -A)可藉由習知之分離與純化方法來進行單離及純化’例如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。於合成目標化合物與起始原料之各個反應中，當起始化合物具有胺基、叛基或經基作為取代基時，此等基團可使用胜狀化學專常用之保護基予以保護。於此情況下，可視需要於反應後移除此專保護基以獲得目標化合物。此專保s蒦基包括’例如’於Wiley-Interscience出〇版，Theodara W. Greene、Peter G. M. Wuts 編輯之 "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999)”中所描述之保護基。胺基之保護基的實例包括曱醯基、Ch烷基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基等）、苯基羰基、C!-6烷基-氧基羰基（例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等）、芳氧基羰基（例如，苯氧基羰基等）、Οτ-ID芳烷基-羰基（例如，苯曱基氧基羰基 Q等）、苯曱基、二苯曱基、三苯曱基、酞醯基等，其可分別具有取代基。此等取代基之實例包括鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）、Cu烷基-幾基（例如，乙醯基、丙醯基、丁基羰基等）、硝基等。取代基之數目為1至3個。羧基之保護基的實例包括Cw烷基（例如，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等）、苯基、三苯曱基、矽烧基等，其可分別具有取代基。此等取代基之實例包括鹵素原子（氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）、曱醯基、 321103 200948784

Cm烧基-縣（例如，乙酿基、丙醯基、丁基羰基等）、石肖基等。取代基之數目為1至3個。經基—保護基之實例包括L絲（例如，f基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等）、苯基、“芳烧基（例如苯甲基等）、甲醯基、Cm烧基-幾基（例如，乙酸基丙S&基等）、芳氧基幾基（例如，苯氧基幾基等）、匕Μ 芳烧基-幾基（例如，苯甲基氧基幾基等）、吼喃基十南基、石夕烧基等，其可分別具有取代基。此等取代基之實例包括齒素原子（例如，氟原子、氯原子、演原子、㈣子等）、

Cl_6烧基、苯基、^芳烷基、硝基等。取代基之數目為i 至4個。此等保濩基可藉由已知之方法或於Wiley-

Interscience A ^，Theodara W. Greene^Peter G. M. Wuts 編輯之 Protective Groups in Organic synthesis，3rd Ed (1999)”中所描述之方法等或其類似方法移除，如，可· Ο使用以酸、鹼、還原、紫外線照射、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、㈣四丁基録、乙酸飽等處理之方法土。於上述方法中，當化合物⑴或化合物（Γ )化合物以游離化合物形式獲得時，其可根據習知方法與下列各者形成鹽，例如：無機酸（例如，鹽酸、硫酸、氫溴酸等）、有酸（例如’甲續酸、苯石黃酸、甲苯石黃酸、草酸、反丁稀二酸、順丁烯二酸、酒石酸等）、無機驗（例如，驗金屬類，諸如鈉、鉀等；驗土金屬類，諸如飼、鎂等；叙；錄等）或有〇鹼（例如，三甲胺、三乙胺、^定、甲。比咬、乙醇胺、成 32Π〇3 74 200948784 醇胺、三乙醇胺、二環己胺、Ν，Ν’ -二苯甲基伸乙基二胺等）等。當化合物（1)(或化合物（Γ ))以鹽形式獲得時，其亦可根據習知方法轉化為游離化合物或其他鹽。此外’於上述各反應中，當起始化合物形成鹽時，該化合物可呈鹽形式使用。舉例而言，此等鹽包括彼等例示為化合物（1)(或化合物（Γ ))之鹽者。藉由此等方法所製備之化合物（1)(或化合物（1，））可利用典型之分離方法（例如，再結晶、蒸餾、層析等）予以 Θ單離及純化。當化合物（1)(或化合物（I’））包括光學異構物、立體異構物、位向異構物（regioisomer)及旋轉異構物時，此等異構物亦涵蓋於化合物（1)(或化合物（Γ ))之範圍内，且可根據本身已知之合成及分離方法（例如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等）以單一產物形式獲得。舉例而言，當化合物（1)(或化合物（I，））具有光學異構物時，自此化合2所 Ο離析之光學異構物亦涵蓋於化合物（1)(或化合物（1，\)中。

光學異構物可藉由本身已知之方法製備。詳言之，可使用光學活性之合成中間產物，或根據習知方旋產物進行光學解析，以獲得光學異構物。吏U 曰、、光學解㈣法可為本身6知之方法，例如，分段再結曰曰法、對掌管柱法、非鏡像異構物法等。 1)分段再結晶法此万凌係先與光學活性化合物（例如，（+)_杏^ ㈠-杏仁酸、（+)_酒石酸、（_)_酒石酸、（+)—卜苯乙: 321103 75 200948784 (-)-1-苯乙胺、辛可寧（cinchonine)、（-)-辛可尼汀 (cinchonidine)、馬錢子驗（brucine)等）形成消旋物鹽，然後再利用分段再結晶法以及視需要之中和步驟來將該消旋物鹽分離，以製得游離之光學異構物。 2)對掌管柱法此方法係將消旋物或其鹽施加至光學異構物分離用管柱（對掌管柱）以使其分離。於液相層析之情況下，舉例而言，係將光學異構物混合物施加至對掌管柱（例如，〇 ENANTI0-0VM(Tosoh 公司製造）、CHIRAL 系列（Daicel 化學工業公司製造）等），並單獨使用或混合使用水、各種緩衝劑（例如，磷酸鹽緩衝劑）及有機溶劑（例如，乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺等）予以展開，以分離該光學異構物。於氣相層析之情況下，舉例而言，係使用對掌管柱（例如，CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences 公司製造）等）進行分離。 Q 3)非鏡像異構物法此方法係藉由與光學活性試劑進行化學反應，將消旋混合物製備成為非鏡像異構物混合物，並利用典型之分離方法（例如，分段再結晶法、層析法等）等將其製成單一物質，再進行化學處理（例如，水解等）以分離光學活性試劑部分，從而獲得光學異構物。舉例而言，當化合物（1)(或化合物（I ’））於分子内含有經基、或一級或二級胺基時’可使該化合物與光學活性有機酸（例如，MTPA [a -曱氧基-<2-(三氟曱基）苯基乙酸]、（-)-甲氧乙酸等）等進行縮合反 76 321103 200948784 應，以分別得到酯化合物或醯胺化合物之非鏡像異構物。當化合物（ι)(或化合物（I ))具有羧酸時，可使此化合物與光學活性胺或光學活性醇試劑進行縮合反應，以分別得到酿胺化合物或醋化合物之非鏡像異構物。所分離之非鏡像異構物係藉由酸水解或臉水解轉化為原始化合物之光學異構物。化合物（1)(或化合物（Γ ))可呈結晶形式。化合物（1)(或化合物（I，））之結晶可藉由本身已知之 U結晶法經由化合物⑴（或化合物（Γ))之結晶作備。衣結晶方法之實例包括溶液結晶法、蒸汽結晶法、結晶法等。「溶液結晶法」典型為藉由改變與化合物之溶解度 Ο ，、溫度、離子強度、氧化還原狀態等）或洛劑用㈣不飽和狀態轉換為過飽和狀能之方法。.詳言之，該方法為例如：濃縮法、冷移除法㈤d =ovlng method)、反應法（擴散法、電解法）、水執生長 =、熔化法⑴UX method)等。所使狀族烴類（例如，苯、甲苯、川匕括方氯甲产1楚、專）、4化煙類（例如，二甲兀、風仿專）、飽和烴類（例如，己燒等）、醚類（例如’***、二異 70衣己烷腈類（例如，乙腈等）、_(〜&喃、二嘴烷等）、月寸’ J頸（例如，丙酮等）、凸说相，二甲亞砜等）、醯胺類(例如，Νν_二甲 :,、歹,如， (例如，乙m)、_(例如土、胺等）、醋類甲酉子乙醇、異丙基醇 321103 77 200948784 等）、水等。此等溶劑可單獨使用或以適當比率（例如，1 : 1至1 . 100 (容積比））組合兩種或更多種使用。視需要，亦可使用種晶。「蒸汽結晶法」為例如：蒸發法（密閉管法、氣流法）、氣相反應法、化學輸送法等。「熔融結晶法」為例如：正常凝固法（Cz0chralski法、溫度梯度法及Bridgman法）、區域熔融法（區熔致勻法及浮區法）、特殊生長法（VLS法及液相蠢晶法）等。〇結晶法之較佳實例包括於20至12〇。〇之溫度，將化合物（I)(或化合物（I ))浴於適當之溶劑（例如，醇類，諸如甲醇、乙醇等；等）中，然後使所得溶液之溫度冷卻至不高於溶解溫度（例如，0至5(TC，較佳為〇至2{rc)之方法等。藉此所得之化合物（1)(或化合物（Γ ))的結晶可藉由，例如，過濾法等予以單離。至於所得結晶之分析方法，通常是使用χ光粉末繞射〇之結晶分析法。此外，關於結晶取向（crysta丨〇r丨ent犲丨〇η ) 的測定法，亦可述及機械法、光學法等。於上述製法中所製得之化合物⑴（或化合物（1,))的結晶（下文中簡稱為「本發明結晶」）具有高純度、高品質與低吸濕性’即使於常態條件下長期保存後亦不變質，且具有極為優越之安定性。該結晶亦具優越之生物性質㈤如，活體内動力學性質（吸收、分佈、代謝、排出）、功效表現等），因此為極有用之藥劑。於本5兄明書中，熔點意指使用，例如，微熔點設備 321103 78 200948784 (Yanak〇，.5_或咖（微差掃描熱分析）裝置（s_， EXSTAR 6000)等所測得者。化合物（1)(或化合物（1，））之前藥係指一種化合物’其於活體内之生理條件下，基於酵素、胃酸等之反應而轉化為化合物（1)(或化合物（Γ))者，換言之，係指一種化合物，其藉由酵素之氧化作用、還原作用、水解作用等而轉化為化合物（1)(或化合物（1，））；以及一種化合物，其基於胃酸等之水解作用等而轉化為化合物（丨）者（或化合物〇 (〗’））。化合物（丨）（或化合物（Γ ))之前藥可為經由將化合物（I)(或化合物（Γ ))中之胺基進行醯化、烷化或磷酸化而得之化合物（例如，經由將化奋物（1)(或化合物（1，））中之胺基進行廿碳醯化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、（5_甲基一2-侧氧基-1，3-二氧雜環戊烯_4-基）甲氧基羰基化、四氫咬喃基化、吼洛唆基甲基化、特戊醯氧基甲基化及第三丁基化等而得之化合物）；經由將化合物（1)(或化合物（1，中之 Q 羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化（boration)而得之化合物（例如’經由將化合物（1)(或化合物（Γ))中之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、特戊醯化、丁二醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化、二甲基胺基甲基羰基化等而得之化合物）；經由將化合物（1)(或化合物（1，中之羧基進行酯化或醯胺化而得之化合物（例如，經由將化合物（丨）（或化合物（I’））中之羧基進行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二曱基胺基曱酯化、特戊醯氧基甲酯化、乙氧羰基氧基乙酯化、酞基（phthalidyl)酯化、（5-甲基-2-側氧基-1，3- 79 321103 200948784 二氧雜環戊稀-4-基）甲酯化、環己氧基幾基乙酉旨化及甲基醯胺化等而得之化合物）等。此等化合物中之任一者皆可藉由本身已知之方法從化合物（1)(或化合物（Γ ))製得。化合物（1)(或化合物（Γ ))之前藥亦可為在生理條件下轉化為化合物（0(或化合物（Γ ))之化合物，諸如彼等在 IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198，1990，Published by HIROKAWASHOTEN 中所 o描述者。化合物（i)、其鹽與其前藥以及化合物（r)、其鹽與其前藥，於後文中皆簡稱為「本發明化合物」。本發明化合物具有絕佳之a id腎上腺素受體拮抗作用。具體而S ’本發明化合物為具有選擇性CKlD腎上腺素受體拮抗作用之化合物。此處之「選擇性α 1D腎上腺素受體拮抗作用」意指相對於au腎上腺素受體存在至少1〇倍或更〇尚之拮抗活性，以及相對於αΐΒ腎上腺素受體存在至少1〇倍或更高之拮抗活性。由於本發明化合物具有選擇性腎上腺素受體拮抗作用，因此可減輕被視為是由α 1A受體與 α 1B受體之拮抗作用所引起的成壓下降作用等。因此，認為本發明化合物可提供具有極少副作用之藥劑。此外，由於本發明化合物顯現低毒性（例如，心臟毒性 (例如，人類ether-a-go-go相關基因（HERG)抑制活性）、鱗脂代謝症（沖〇邛11〇14丨(1〇3；[3;孔3;^)、急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性）、藥物—藥物交互作用、致癌 321103 80 200948784 性、光毒性等），因此其可安全地投予至哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類等）。再者，本發明化合物具有絕佳之藥物動力學性質（例如，吸收性、清除率等）。基於ύ： ! D腎上腺素受體拮抗作用，本發明化合物係適用於作為預防或治療哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類等）體内與腎上腺素受體相關之任何疾病的藥物，例如： ^ (1)下泌尿道疾病（包括具有如下所述之下泌尿道症狀的所有疾病，例如，膀胱過動症、良性攝護腺肥大、間質性膀胱炎、慢性攝護腺炎等）、貯尿症狀（日間頻尿症、夜尿症、尿急症、尿失禁、應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿症、夜間遺尿、持續性尿失禁、其他尿失禁、膀胱感覺增加、膀胱感覺降低或膀胱感覺消失等）、排尿症狀（小便無力（或尿流慢）、小便分叉（或尿流分叉）、 Q 尿流濺散、小便中斷（或尿流中斷）、排尿延遲（或小便躊躇）、排尿用力（或排尿費力）、尿末滴尿（或尿末餘滴）等）、排尿後症狀（殘尿感、尿後滴遞等）、***引起之症狀（*** 疼痛、***乾燥、尿失禁等）、骨盆腔臟器脫垂引起之症狀 (異物感、腰痛等）、生殖器官疼痛或下泌尿道疼痛（膀胱痛、尿道疼痛、陰部疼痛（pudendalgia)、***疼痛、陰囊疼痛、會陰疼痛、骨盆腔疼痛等）、生殖器官或泌尿道疼痛症候群（膀胱痛症候群、尿道疼痛症候群、陰部疼痛症候群、***疼痛症候群、陰囊疼痛症候群、會陰疼痛症候群、 81 321103 200948784 骨盆腔疼痛症候群等）、引起下泌尿道功能異常之群（膀胱過動症候群、引起膀胱出口阻塞 π、症候等）、多尿、尿路結；5 (輸尿管、尿道）^]，Α尿道症狀 ⑵代謝疾病[例如，糖尿病（胰島素依賴型糖尿病病併發症、糖尿病視網膜病變、糖尿病微血管病作、^ 病神經病變等）、葡萄糖耐受異常、肥胖症、良^護^ 大、性功能障礙等]， Ο

(3)中樞神經系統疾病[例如，神經退化性疾病（例如，阿滋海默氏症（Alzheimer’s disease)、唐氏症（D〇wn， disease)、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、庫賈氏症 (Creutzfeldt-Jakob disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS)、予丁頓舞蹈症（Huntington chorea)、糖尿病神經病變、多發性硬化症等）、精神疾病（例如，精神***症、憂鬱症、狂躁症、焦慮性精神官能症、強迫性精神官能症、恐慌症、癲癇、酒精依賴、藥物依賴、焦慮症、焦慮精神狀態、情感異常、循環性情感疾病、神經興奮症、自閉症、昏厥、成瘾、低性慾等）、中樞神經系統及周邊神經失調（例如，頭部創傷、脊椎創傷、腦水腫、感覺功能失調、感覺功能異常、自律神經功能失調、自律神經功月b異#、鞭抽式頌部損傷（whipiash injury)等）、記憶力失調（例如’老年癡呆症、失憶症、腦血管性癡呆症等）、腦血管失調（例如，腦出血、腦梗塞等及其後遺症或併發症、無症狀之腦血管意外、短暫性腦缺血發作、高血壓腦病變、血腦障壁失調等）、腦血管失調之復發及後遺症（例 82 321103 200948784 如，神經症狀、精神症狀、主觀症狀、日常生活活動失調等）、腦血管閉塞後之中樞神經系統功能不足、腦循環或腎循環之自主調節能力的失調或異常等]、睡眠失調， (4) 生殖器功能不全疾病[例如，男性***功能障礙、*** 異常、女性生殖器功能不全等]， (5) 胃腸疾病[例如，腸躁症、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、由脲酶陽性螺旋革蘭氏陰性菌（例如，幽門螺旋桿菌（丑eJ icobacter pyJori )等）〇所引起之異常（例如，胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃造口術後失調、消化不良、食道潰瘍、胰臟炎、結腸息肉、膽結石、痹瘡、消化性潰瘍、情境性迴腸炎、暴食症、便秘、腹瀉、腹鳴等]， (6) 炎性或過敏性疾病[例如，過敏性鼻炎、結膜炎、胃腸過敏' 花粉熱、過敏反應、皮膚炎、皰疹、牛皮癬、支氣_ 管炎、咳痰、視網膜病變、手術後及受傷後發炎、腫大、 Q 咽炎、膀胱炎、腦膜炎、炎性眼疾等]， (7) 骨關節病變疾病[例如，類風濕關節炎（慢性類風濕關節炎）、變形性關節炎、類風濕性脊髓炎、骨質疏鬆症、細胞異常生長、骨折、再骨折、軟骨病、骨質缺乏、骨質貝西氏症（osseous Behcet’s disease)、僵直性脊髓炎、由膝關節變形所導致之關節組織破壞及其’類似疾病等]， (8) 呼吸疾病[例如，寒症、肺炎、氣喘、肺動脈高壓症、肺栓塞/肺閉塞、肺類肉瘤症、肺結核、間質性肺炎、矽肺病、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、咳嗽等]， 83 321103 200948784 (9) 傳染性疾病[ΗIV傳染性疾病、由巨細胞病毒、流行性感冒病毒、皰療病毒等所引起之病毒傳染性疾病、立克次體傳染性疾病、細菌傳染性疾病、性傳染病、肺囊蟲肺炎、幽門螺旋桿菌傳染性疾病、全身性真菌傳染性疾病、結核病、侵襲性葡萄球菌傳染性疾病、急性病毒性腦炎、急性細菌性腦膜炎、AIDS腦炎、敗血病、敗血症、重症敗血症、敗血性休克、内毒素休克、中毒性休克症候群等]， (10) 癌症[例如，原發性、轉移性或再發性乳癌、*** 〇癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頸部癌（舌癌、咽癌、喉癌）、腦瘤、神經鞘瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、結腸癌、子宮癌（子宮體癌、子宮頸癌）、印巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、骨瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、兒科實體癌（solid cancer in childhood)、卡波西氏肉瘤 q (Kaposi’s sarcoma)、由AIDS所引起之卡波西氏肉瘤、上頷竇腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、子宮肌瘤、骨母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、癌性間皮腫瘤、腫瘤例如白血病、何杰金氏症（Hodgkin’s disease)等]， (11) 循環疾病[例如，急性冠狀動脈症候群（例如，急性心肌梗塞、不穩定性心絞痛等）、周邊動脈阻塞、雷諾氏症 (Raynaud’s disease)、伯格氏症（Buerger disease)、冠狀動脈介入治療（冠狀動脈氣球擴張術（P T C A )、定向冠狀動 84 321103 200948784 脈粥樣瘤塊切除術（DCA)、置放支架等）後再狹窄、冠狀動脈繞道手術後再狹窄、其他周邊動脈介入治療（血管修復術、粥樣瘤塊切除術、置放支架等）或繞道手術後再狹窄、缺血性心臟病（例如’心肌梗塞、心絞痛等）、心肌炎、間歇性跛行症、腔隙性腦梗塞、動脈硬化症（例如，動脈粥狀硬化等）、心臟衰竭（急性心臟衰竭、伴隨充血之慢性心臟衰竭）、心律不整、動脈粥狀硬化斑塊進展、血栓塞、低血壓等]， ^ (13)自體免疫疾病[例如，膠原病、全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、多處動脈炎、重症肌無力、多發性硬化、修格連氏症候群（Sjogren’s syndrome)、貝塞特氏病（Behcei;，s disease)等]’ (14) 肝病[例如，肝炎（包括慢性肝炎）、肝硬化、間質肝病等]， (15) 胰臟病[例如，胰臟炎（包括慢性胰臟炎）等]，〇 (16)腎臟病[例如，腎臟炎、腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎衰竭、血栓性微血管病、洗腎併發症、器官失調包括因放射線引起之腎病、糖尿病腎病等]， (17) 内分泌疾病[例如，愛迪森氏症（Addis〇n，s disease)、庫欣氏症候群（Cushing，s ，黑色素細胞瘤、原發性皮質醛酮症等]， (18) 其他疾病，例如： ^a) ^夕植排斥[例如，移植後排斥、移植後紅血球過多症、同血C、益宫失調及/或血管肥大、移植物抗宿主疾病等]， S5 321】03 200948784 (b) 血及/或血成分之特徵異常[例如，血小板凝集增加、紅血球變形異常、白血球黏著增加、血液黏稠性增加、紅血球過多症、血管紫斑病、自體免疫溶血性貧血、瀰漫性血管凝血症候群（DIC)、多發性脊髓病等]， (c) 婦科疾病[例如，更年期障礙、姓娠中毒、子宮内膜異位症、子宮肌瘤、卵巢疾病、***疾病、經前症候群、骨盆腔臟器脫垂（例如，***前壁脫垂、***頂部脫垂、*** 後壁脫垂、子宮脫垂等）、因骨盆底肌衰弱造成器官自正常〇位置脫垂所引起之其他疾病（例如，脫肛等）等]， (d) 皮膚疾病[例如，蟹足腫、血管瘤、乾癬、搔癢症等]， (e) 眼部疾病[例如，青光眼、高眼壓症等]， (f) 耳鼻喉科疾病[例如，梅尼爾氏症（Menuel syndrome )、耳鳴、味覺失調、眩暈、失衡、吞π燕困難等]， (g) 因環境及/或職業因素導致的疾病（例如，放射線疾病、因紫外線·紅外線·雷射光導致的疾病、高空病等）， O(h)運動失調、僵直、震顫、運動損傷、運動不能 (akinesia)， (i)慢性疲勞症候群， (j)嬰兒猝死症候群， (k)呃逆， (1)造成心悸、眩暈、胃灼熱等之疾病。於此等疾病中，本發明化合物特別適用於作為下泌尿道疾病（例如，膀胱過動症、應力性尿失禁、攝護腺肥大等）之改善劑，以及此等下泌尿道疾病之預防或治療藥物。 86 321103 200948784 包含本發明化合物之製劑可為任何固體製劑，例如，粉末、顆粒、錠劑、膠囊、口腔崩解片等；以及任何液體製劑，例如，糖漿、乳液、注射劑等。本發明化合物之預防或治療劑可依據所欲製造之製劑形式由任何習知方法製造，例如，摻混、揉合、造粒、製錠、塗覆、滅菌、乳化等。關於該等製劑之製造，舉例而言，可參考曰本藥典中有關醫藥製劑的一般規則之各項内容。此外，本發明製劑可調配成含有活性成分以及生物可〇分解聚合物化合物之緩釋型製劑。緩釋型製劑可依據於 JP-A-9-263545中所描述之方法製造。於本發明製劑中，本發明化合物的含量係隨製劑形式而變化，但相對於整體製劑，一般為0. 01至100重量％，較佳為0. 1至50重量％，更佳為0. 5至20重量％。 .當本發明化合物用於上述醫藥產品時，其可單獨使用，或藉由習知方法與適當之醫藥上可接受之載劑混合使 Q 用，該載劑為例如，賦形劑（例如，殿粉、乳糖、嚴糖、碳酸鈣、磷酸鈣等）、黏結劑（例如，澱粉、***膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素、褐藻酸、明膠、聚乙烯吡咯啶酮等）、潤滑劑（例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等）、崩解劑（例如，羧曱基纖維素鈣、滑石等）、稀釋劑（例如，注射用水、生理食鹽水等）以及視需要之添加劑（例如，安定劑、保存劑、著色劑、香味劑、助溶劑、乳化劑、緩衝劑、等張劑等）等。本發明化合物可調配為固體製劑，例如，粉末、細粒、顆粒、錠劑、膠囊等； 87 321103 200948784 或調配為液體製劑，例如，注射劑口服方式投藥。於此情況下，較佳係製備口服或非明化合物亦可呈非口服製劑形式投予而肴^ 本發如，肌肉注射劑、皮下注射劑、器官或關節注局部投藥（例體製劑，例如’植入劑、顆粒、粉末等制、剩等，·固懸浮液等，·軟膏等）等。 /體襄劑，例如， ❹ ❹ “列而5 ’為了製造注射劑，需將本發列者一起製備為水性懸浮液··分散劑（例如，ζ物與下遠如τ職n 8G、勘，等；多醣類，諸域甲美纖性劑，經美裳㈣Ϊ 梨_#)、神釈例如，對氣_ _基苯W旨等）、等_(例如，二:梨糖醇、葡萄糖等)、緩衝劑(例如，二，、PH調整劑(例如，魏納、磷酸鉀等)等，夢之注射製劑。此外，亦可將化合物⑴與植^ 月旨m ^ 1玉米料或其混合物）及磷脂（例如，_ 乂 3 鏈知肪酸甘油酯（例如，miglyol 812等）一起刀放，以知到實用注射劑用之油狀懸浮液。本發月之預防或治療劑亦可與其他藥劑一起使用。與本發明化合物相混合或組合之藥物（後文中簡稱為組合藥物）包括下列者： (1)、其他下’必尿道疾病（包括具有下泌尿道症狀為代表性症狀之任何疾病)之預防或治療齊广腎上腺素d受體阻斷 (例如坦索維辛（tamsui〇sin)、烏拉地爾、萘派地《 (Naftopidil)、西羅多辛（silQdQsin)、多沙唾嗪 8S 321103 200948784 (doxazosin)、阿夫唑嗪（alfuzosin)等）、抗膽驗藥物（例如，奥昔布寧（oxybutynin)、丙α底維林（pr0piverine)、達非那新（darifenacin)、牦特羅定（tolterodine)、索非那新（3〇11尤6113(^1〇、替米維林（士61111¥61^此）、曲司氯銨 (trospiumchloride)及其鹽等）、NK-1受體拮抗劑（例如，阿瑞匹坦（aprepitant)、卡索匹坦（casopi tant)、LY686017 等）、腎上腺素β3受體促效劑（例如，索拉卑供 (solabegron) 、 ΥΜ-178 、 KRP-204 、 KUC-7483 、 ΜΝ-246 、〇 CL-316243等）、TRPV1受體促效劑（例如，樹脂毒素 (res in i f eratoxiη)、辣椒素製劑等）、TRPV1受體拮抗劑（例如，SB-705498、NGD-8243等）、肉毒桿菌毒素製劑（例如， BTX-A等）、腎上腺素α 1受體促效劑（例如，鹽酸麻黃驗 (ephedrine hydrochloride)、.鹽酸米多君（midodrine hydrochloride)等）、腎上腺素β2受體促效劑（例如，克倫特羅（clenbuterol)等），正腎上腺素上升抑制物質、正腎〇上腺素與血清素上升抑制物質G列如，度洛西汀 (duloxetine)等）、三環類抗憂鬱藥（例如，鹽酸丙咪嗪 (imipramine hydrochloride)等）、平滑肌興奮劑（例如，鹽酸希利美林（celimeverine hydrochloride)等）、雌性激素藥物（例如，結合型動情素（普力馬林（premarin))、雌三醇等）等。 (2)糖尿病治療劑胰島素製劑（例如，從牛或豬胰臟萃取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌或酵母菌經由基因工程技術合成之人類 321103 89 200948784 胰島素製劑；胰島素鋅；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物（例如，INS-1等）等）、胰島素增敏劑（例如，皮利 _ 鹽酸鹽（pioglitazone hydrochloride)、曲格列 _ (trogl itazone)、羅格列酮（rosigl itazone)或其順丁稀二酸鹽、JTT-501、MCC-555、YM-440、GI-262570、KRP-297、 FK-614、CS-011等）、a-葡萄糖苷酶抑制劑（例如，伏格列波糖（voglibose)、阿卡波糖（acarbose)、米格列醇 (miglitol)、埃求利他（emiglitate)等）、雙胍類（例如， Ο 苯乙雙胍（phenformin)、二甲雙胍（metformin)、丁福明 (buformin)等）、磺醯脲類（例如，甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、格列本脲（glibenclamide)、格列齊特 (gliclazide)、氯續丙脲（chlorpropamide)、妥拉磺脲 (tolazamide)、乙酿本石頁釀壤己脈（acetohexamide)、格列吡脲（glyclopyramide)、格列美脲（giimepiride)等）及其他胰島素促分泌素（例如，瑞格列奈（repaglinide)、西列〇格列奈（senaglinide)、米格列奈（mitiglinide)或其鈣鹽水合物、GLP-1、那格列奈（nateglinide)等）、二肽肽酶IV 抑制劑（例如，NVP-DPP-278、PT-100、P32/98 等）、/5 3 促效劑（例如 ’ CL_316243、SR-58611 - A、UL-TG-307、AJ-9677、 W-40140等）、澱粉素促效劑（例如，普蘭林肽（pramlintide) 等）、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑（例如，釩酸等）、葡萄糖新生抑制劑（例如，肝糖磷解酶抑制劑；葡萄糖_6-磷酸酶抑制劑、肝糖拮抗劑等），SGLT(納-葡萄糖共運送子）抑制劑 (例如：T-1095等）等。 321103 90 200948784 (3) 糖尿病併發症治療劑酸·糖還原酶抑制劑（例如，托瑞司他（tolresta)、依帕司他（epalrestat)、折那司他（zenarestat)、〇坐泊司他 (zopolrestat)、非達司他（SNK-860)、σ米納司他 (ARI-509)、CT-112 等）、神經營養因子（例如，NGF、ΝΤ-3 等）、AGE抑制劑（例如，ALT-945、匹馬吉定（pimagedine)、派拉他沙辛（pyratoxathine)、漠化N-苯醯°塞°坐鏽 (ALT-766)、EX0-226等）、活性氧清除劑（例如，硫辛酸〇 (thioctic acid)等）、腦部血管擴張劑（例如，泰必利 (tiapuride)等）等。 (4) 抗高脂血症藥劑抑制膽固醇合成之他汀（Statin)化合物（例如，普伐他汀（pravastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐他汀（atovastatin)、敗伐他丁 (fluvastatin)、西伐他汀（cerivastatin)或其鹽（例如，納鹽等）等）、具有三酸甘油酯降低作用之鯊烯合成酶抑制劑或纖維酸酯（fibrate)化合物（例如，苯扎貝特 (bezafibrate)、氯貝丁酯（clofinrate)、雙貝特 (simfibrate)、克利貝特（clinofibrate)等）等。 (5) 低血壓藥劑企管緊縮素轉化酶抑制劑（例如，卡托普利 (captopri 1)、依那普利（enalapri 1)、地拉普利（delapri 1) 等）、血管緊縮素II拮抗劑（例如，氯沙坦（l〇sartan)、坎地沙坦酯（candesatan cilexetil)等）、鈣離子拮抗劑（例 91 321103 200948784 如，馬尼地平（manidipine)、硝苯地平（nifedipine)、氨氯地平（amlodipine)、依福地平（ef〇nidipine)、尼卡地平 (nicardipine)等）、可尼丁（clonidine)等。 (6)抗肥胖藥劑作用於中樞神經系統的抗肥胖藥物（例如，右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、务氟拉明（fenfiuramine)、芬他命 (phentermine)、***（sibutramine)、安非帕蒙 (anfepramone)、右旋***（dexamphetamine)、嗎〇引蜂〇 (mazind〇l)、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、氯苄雷司（clobenzorex)等）、胰臟脂肪酶抑制劑（例如，奥利司他 (orlistat)等）、冷 3促效劑（例如，CL-316243、 SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140 等）、厭食胜肽（anorectic peptide)(例如，瘦素（leptin)、CNTF(毛狀神經營養因子）等）、膽囊收縮素促效劑（例如，林替曲特 (lintitript)、FPL-15849等）、血清素2C受體促效劑（例〇如，APD-356、SCA-136、ATHX-105、WAY-163909、YM-348) 等。 C7)利尿劑黃*票吟衍生物（例如，可可驗水楊酸納（theobromine sodium salicylate)、可可驗水楊酸#5(theobromine calcium salicylate)等）、嗟唤類製劑（例如，乙0塞嗓 (ethiazide)、環戊嗔嗪（cyclopenthiazide)、三氯°塞嗪 (trichlormethiazide)、氫氯嘆唤 (hydrochlotothiazide)、氫氟嗔嗪 92 321103 200948784 (hydroflumethiazide)、苄基氫氯嗟唤 (benzylhydrochlorothiazide)、戊氟嗟口秦 (penflutizide)、泊利《塞唤（polythiazide)、甲氣嗟嗓 (methyclothiazide)等）、抗醛固酮製劑（例如，螺内酿 (spironolactone)、氨苯蝶啶（triamterene)等）、碳酸軒酶抑制劑（例如，乙醯嗤胺（acetazolamide)等）、氯苯續酿胺製劑（例如，氣嗔酮（chlorthalidone)、美11夫西特 (mefruside)、吲達帕胺（indapamide)等）、阿佐塞米 O (azosemide)、異山梨酯（isosorbide)、依他尼酸 (ethacrynic acid)、吡咯他尼（piretanide)、布美他尼 (bumetanide)、呋塞米（furosemi(ie)等。 (8) 化學治療劑烧化劑（例如’環填酿胺（cyclophosphamide)、異環碟酰胺（ifosamide)等）、代謝拮抗劑（例如，氨甲喋呤 (methotrexate)、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracii)等）、抗腫〇瘤抗生素（例如’絲裂黴素（mitomycin)、阿黴素 (adriamycin)等）、源自植物之抗腫瘤藥劑（例如，長春花新驗（vincristine)、長春地辛（vindesine)、紫杉醇（taxol) 等）、西伯拉丁（cisplatin)、卡鉑（carb〇platin)、依托泊普（etoposide)等。其中，較佳為5-氟尿。密。定衍生物諸如氟鐵龍（Furtulon)及新-氟鐵龍（Neo_Furtul〇n)。 (9) 免疫治療藥劑源自微生物或細鮞之成分（例如，胞壁驢二肽衍生物 (muramyl dipeptide deriviative)、必西班尼（picibanil) 93 321103 200948784 等）、免疫增強劑多類（例如：香蒜多酶（1 ent i nan)、裂褶菌多醣（schizophyllan)、雲芝多醣（krestin)等）、基因工程細胞激素（例如’干擾素、介白素（IL)等）、群落刺激因子（顆粒球群落刺激因子、紅血球生成素等）等。其中，較佳為 IL-1、IL-2、IL-12 等。 (10) 經認定可於動物模式或臨床應用上改善惡病質之治療劑黃體激素衍生物（例如，醋酸甲地孕_(megestrol ^ acetate))[Journal of Clinical Oncology, vol.12, pp. 213-225, 1994]、曱氧氯普胺（metoclopramide)藥品、四氳***酚（t e t r ahy dr ocannab i no 1)藥品（上述文獻係應用於此二種藥品）、肥胖代謝改善劑（例如，二十碳五烯酸 Ceicosapentanoic acid))[British Journal of Cancer, vol. 68，pp. 314-318，1993]、生長荷爾蒙、IGF-1 以及抗惡病質引發因子之抗體（例如，TNF-α、LIF、IL-6及抑瘤 ❹素 M(oncostatin Μ))。 (11) 抗發炎藥劑類固醇（例如’地塞美松（dexamethasone))、玻尿酸納 (sodiuinhyaluronate)、壤氧化酶抑制劑（例如，α引π朵美辛 (indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、洛索洛芬 (loxoprofen)、美洛昔康（mei〇xicam)、安„比昔康 (ampiroxicam)、塞來考昔（ceiecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)等）等。 (12) 其他各種藥劑 94 321103 200948784 醣化抑制劑（例如，ALT- 711等）、神經再生促進藥物(例如，Y-128、VX853、波沙泰德（prosaptide)等）、作用於中樞神經系統之藥物（例如，抗憂鬱劑，諸如地昔帕明 (desipramine)、阿米替林（amitriptyline)、丙米喚 (imipramine)、氟西汀（fluoxetine)、帕羅西、汀 (paroxetine)、多塞平（doxepin)等）、抗痙攣劑（例如，拉莫三嗪（lamotrigine)、卡馬西平（carbamazepine))、抗心律不整藥物（例如，美西律（mexiletine))、乙醢膽鹼受體〇配位體（例如，ABT-594)、内皮素受體拮抗劑（例如， ABT-627)、單胺攝取抑制劑（例如，曲馬多（tramadol))、 π引蜂胺攝取抑制劑（例如，敗西iT (f luoxetine)、帕羅西汀 (paroxetine))、***品止痛劑（例如，嗎啡）、GABA受體促效劑（例如’加巴喷丁（gabapentin))、GABA攝取抑制劑（例如，噻加賓（tiagabine))、受體促效劑（例如，可尼丁（clonidine))、局部止痛劑（例如，辣椒素）、蛋白質〇激酶C抑制劑（例如’ LY-333531)、抗焦慮藥物（例如，苯二氮平（bemzodiazepines))、磷酸二酯酶抑制劑（例如，西地那非（sildenafil))、多巴胺受體促效劑（例如，阿樸嗎啡（apomorphine))、多巴胺受體拮抗劑（例如，氟哌咬醇 (haloperidol))、血清素受體促效劑（例如，枸櫞酸坦度螺酮片（tandospirone citrate)、舒馬曲坦 (sumatryptan))、血清素受體拮抗劑（例如：鹽酸赛庚咬 (cyproheptadine hydrochloride)、奥丹西隆 (ondansertron))、血清素攝取抑制劑（例如，馬來酸氣伏 321103 95 200948784 沙明（fluvoxamine maleate)、氟西汀（fluoxetine)、帕羅西丁（paroxetine))、睡眠誘發藥物（例如’三唾舍 (triazolam)、唾°比坦（zolpidem))、抗膽驗劑、α 1受體阻斷劑（例如，坦索羅辛（tamsu 1 osi η))、肌肉鬆弛劑（例如’ 貝可芬（baclofen)等）、鉀離子通道開放劑（例如，尼可地爾（nicorandil))、飼離子通道阻斷劑（例如，硝苯地平 (nifedipine))、阿滋海默症之預防或治療劑（例如，多奈 σ辰齊（donepezil)、卡巴拉、;丁（rivastigmine)、加蘭他敏〇 (galanthamine))、帕金森氏症之治療劑（例如，L-多巴 (L-dopa))、多發性硬化症之預防或治療劑（例如，干擾素 f-la)、組織胺H1受體抑制劑（例如，鹽酸異丙唤 (promethazine hydrochloride))、質子泵抑制劑（例如，蘭索拉嗤（lansoprazole)、奥美拉0坐（omeprazole))、抗血栓劑（阿斯匹靈（aspirin)、西洛他嗤（ci lostazol))、NK-2 受體拮抗劑、HIV感染之治療劑（沙奎那維（saquinavir)、 ❹齊多夫定（zidovudine)、拉脈優錠（lamivudine)、奈韋拉平（nevirapine))、慢性阻塞性肺病之治療劑（沙美特羅 (salmeterol)、漠化硫托品（thiotropium bromide)、西洛司特（ci lomi last))等。抗膽驗劑包括，例如，阿托品（atropine)、東莨菪驗 (scopolamine)、後馬托品（homatropine)、托°比卡胺 (tropicamide)、環戊通（cyclopentolate)、丁溴東莨菪驗 (butylscopolamine bromide)、溴丙胺太林 (propantheline bromide)、漠曱貝那替秦 96 321103 200948784 (methylbenactyzium bromide)、溴美喷醋（mepenzolate bromide)、黃酮哌酯（flavoxate)、哌崙西平 (pirenzepine)、>臭化異丙乾品（ipratr〇pium bromide)、本海索（trihexyphenidyl)、奥昔布寧（oxybutyniη)、丙維林（propiverine)、達非那新（daHfenacin)、托特羅定 (tolterodine)、替米維林（temiverine)、曲司氯銨 (trospium)或其鹽（例如，硫酸阿托品（atr〇pine sulfate)、氫溴酸東莨菪驗（SCOp〇iamine 〇 hydrobromide)、氫溴酸後馬托品（homatropine hydrobromide)、鹽酸環戊通（cyci〇pent〇late hydrochloride)、鹽酸黃酮哌酯（flavoxate hydrochloride)、鹽酸旅备西平（pirenzepine hydrochloride)、鹽酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride)、鹽酸奥昔布寧（oxybutynin hydrochloride)、酒石酸托特羅定（tolterodine tartrate) 0 等）等，較佳為奥昔布寧、丙維林、達非那新、托特羅定、替米維林、曲司氯銨或其鹽（例如，鹽酸奥昔布寧、酒石酸托特羅定等）。此外，可使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如，地斯的明（distigmine)等）等。 NK-2受體拮抗劑包括，例如，旅咬衍生物，諸如 GR159897、GR149861、SR48968 (沙瑞度坦（saredutant))、 SR144190 、 YM35375 、 YM38336 、 ZD7944 、 L-743986 、 MDL105212A、ZD602卜 MDL105172A、SCH205528、SCH62373、 R-113281 等；全氳異n引η朵（perhydroisoindole)衍生物， 97 321103 200948784 諸如RPR-106145等；喹啉衍生物，諸如SB-414240等；吡咯并嘧啶衍生物，諸如ZM-253270等；偽胜肽衍生物，諸如 MEN11420(奈帕道特（nepadutani:))、SCH217048、 L-659877、PD-147714(CAM-2291)、MEN10376、S16474 等；以及其他’諸如 GR100679、DNK333、GR94800、UK-224671、 MEN10376、MEN10627 ;或其鹽等。〇 ❹ 就組合使用而言，本發明化合物與組合藥物之投藥時間並無限制，可將本發明化合物或其醫藥組成物以及組合樂物或其醫藥組成物於相同時間或不同時間投予至投藥對象。組合藥物之劑量可依據臨床使用之劑量而決定，且可依據投藥對象、投藥途徑、疾病 , 、豕仅衆、k疾病、組合等而適當地選擇。 2藥物之投藥方式並無特騎制，且本發明化合物與組合樂物僅須於投藥時加包括下列^ 此種投藥方式之實例祕理發明化合物輪醫藥組成物以及予個別製造之本發明化合物或其=目同投藥途徑同時投或其醫藥組成物之兩種製劑；（以^成物以及組合藥物方式投予㈣製狀树㈣合物藥途徑以交錯合藥物或其醫藥組成物之兩種s"面藥組成物以及組同時投予烟製造之本發明化=’/4)經由不同投藥途徑合藥物或其醫藥組成物之兩種掣雨或其醫藥組成物以及組以交錯方式（例如，以下述順序經由不同投藥途徑或其醫藥組成物再投予組合藥物^藥.先投予本發明化合物、或其醫藥組成物；或以相 321103 98 200948784 2項序奴樂）投予個別製造之本發明化合物或其醫藥组成物以及組合藥物或其醫藥組成物之兩種製劑；等。… 混二= 且合藥劑中’本發明化合物與組合藥物之 ^比例可域投藥縣、投_徑、疾料而適當地選 β舉例而言’於本發明之組合藥劑中，本發隨製劑形式而變化，且以整體製 ο ==1°0重量%，較佳為約。.1至心為約0.5至20重量％。又住，形之'且合藥劑中，雖然組合藥物之含量係隨製較佳為約。.1至5。重量一約 ❹ 二本：明之組合藥劑中，雖然添加劑(例之含I係隨製劑形式而變化，但以整載/等）常為約U99.99重量％，較佳為約1〇至^為重基量通用。本發明化合物與組合藥物之個別製劑可以相似含量使雖然劑量係隨本發明化合物或其醫藥上種類、投藥途徑、症狀、患者之年齡等 =識的 :成!ί::化合物❹服方式投予至患有應二：之成人…者捋，該劑篁為約0 005至5〇不較佳為約。·05至10mg/kg體重/曰，更佳為約〇二曰， kg體重/日，該劑量可分為約1至3份投予。 mg/ 32jj〇3 99 200948784 *本發明之醫藥組成物為緩釋，合物之種類與含量、劑型、藥物釋:之;本技樂之對象動物(例如物' 貓、鉑、备、观A乳、小鼠、藥而牛、豬等）以及投藥目的而變化。就非口服投 (M二Γ列來說’係設計為在—週内自投藥製劑釋放約 . 力之本發明化合物。 Ο ο 合華之劑量以不使其產生副作用問題。組樂物之母日劑！係隨欲投予對象之症狀嚴重程度、年 P性別、體重與敏感性、投藥之時間與間隔^ ^生質、配方與種類、活性成分之種類等而變化 =限制。於Π服投藥之情況下，就組合藥物之每日劑量。’相對於哺乳動物之每i公斤體重，通常為約〇謝 2000 mg，較佳為約〇〇1至500 mg，更佳為約至 0〇 mg，該劑量可一天一次投予或一天分為2至4份投予。在投予本發明之組合藥物時，可於相同時間投予本發明化合物，或者可先投予組合藥物再投予本發明化合物，反之亦然。於交錯投藥之情況下，時間間隔係隨欲投予之活性成分、配方及投藥途徑而變化。舉例而言，若先投予級合藥物，則本發明化合物可於投予組合藥物1分鐘至3 曰’較佳10分鐘至1日，更佳15分鐘至1小時後投予。若先投予本發明化合物，則組合藥物可於投予本發明化合物1分鐘至1日，較佳10分鐘至6小時，更佳15分鐘至 1小時後投予。本發明之醫藥組成物具有低毒性，而可安全使用。特 321103 100 200948784 別地，由於下列所示之實施例化合物在口服投藥後有優異的吸收性’而可有利於作為口服製劑。實施例本發明係藉由參照參考例、實施例、配製例以及實驗例而詳述。然而，本發明並不限於實施例，且可在不悖離本發明之範疇情況下加以改變。使用 Bruker 所製造之 AV-400M (400 MHz)、AVANCE 300 (300 MHz)和 AVANCE II 300(300 MHz)測量1H-NMR 圖譜，〇使用四曱基矽烷作為内標準，且所有δ值以百萬分之一（ppm) 表示。除非另行註明，所示之混合溶劑的數值為個別溶劑的體積混合比率。除非另行註明，％表示重量％。本說明書中之室溫（周圍溫度）係約l〇°C至約35°C的溫度。除非另行註明，參考例和實施例中之管柱層析法的溶析係在以薄層層析法（TLC)觀察下進行。至於TLC之觀察，則使用Merck所製造之60F254或FUJI SILYSIA所製造之 OTLC(NH)作為TLC片，而且使用用於管柱層析法之溶析溶劑 , 之溶劑作為溶析液。至於檢測’則採用UV檢測器。使用 Merck所製造之石夕膠60(70至230網目）作為管柱層析用石夕膠，使用FUJI SILYSIA所製造之矽膠（COMATOREX NH)作為驗性珍膠。敘述中所使用的其他縮寫表示下列者。 s :單峰 d :雙峰 t :三峰 101 321103 200948784 q :四夺 dd :雙雙峰 br :寬闊峰 J :耦合常數 Hz :赫芝 CDC13:氘代氯仿 ^NMR:質子核磁共振參考例1 〇 2_氰基—2-(3, 4_二氯—5-側氧基-2, 5-二氫呋喃-2-基）乙醯胺將黏氯酸（15.1 g)和2-氰乙醯胺（7.53 g)溶於甲醇 (53.6 ml)，且在冰冷卻及攪拌下滴入2讥氫氧化鈉水溶液（53. 6 ml)。使混合物升溫至室溫，並且進一步於室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入含有冰水之1N鹽酸，使甲醇於減壓下蒸發，並且以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以飽 Q和鹽水清洗，且以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物於乙醇-二異丙醚結晶，獲得呈淺褐色結晶之標題化合物（3. 74 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 4. 84 (1 Η, d, J=3. 2 Hz), 5.91 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.85 (1 H, br. s. ), 8.03 (1 · H, br. s.). 實施例1 5-氣-l-[5-氯-2-(甲基石黃醯基）苯曱基]_2_亞胺基_!，2_二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 321103 102 200948784 (步驟1)於0 C，在5-氯-2-(甲基硫基）苯曱酸曱酯（3. 〇 g) 之乙酸乙酯溶液（200 ml)中，添加間氯過氧苯甲酸（8. 53g，含水：和光純化股份有限公司（Wak〇 pure chemical Industries，Ltd.))。將混合物於室溫攪拌5小時，並且以碳酸氳鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 3)純化，獲得5-氯-2-(曱基績醯基）苯甲酸曱酯（2.67 g)。 ® 'Η 麵R (300 MHz，CDC13) δ ppm 3. 35 (3 H，s)，3. 99 (3 H, s), 7.55-7.77 (2 H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.48 Hz). (步驟2)於0°C，在步驟1中所得之曱基5-氯_2—(甲基磺醯基）苯甲酸甲酯（2.65 g)之四氫呋喃-乙醇（5〇 ml+5 ml) 溶液中，添加氫硼化鋰（348 mg)。將混合物於6〇°c攪拌2 小％ ’以冰處理，並以乙酸乙酯萃取。依序以1N鹽酸及館和鹽水清洗萃取物’並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶〇劑。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=2:1)純化殘留物，獲得[5-氯-2-(甲基磺醯基）苯基]曱醇（2.1 g)。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 2. 93 (1 H, t, J=6. 69 Hz), 3.16 (3 H, s), 4.94 (2 H, d, J=6. 78 Hz), 7.49 (1 H, dd，J=8. 38, 2.17 Hz)，7.61 (1 H，d，J=l· 88 Hz)，7.98 (1 H，d，J=8. 29 Hz). (步驟3)將三苯基膦（1.19 g)懸浮於乙腈中（5〇 ml)，添加演（0.24 ml)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中添加步驟2所得之[5-氯-2-(甲基磺醯基）苯基]甲 321103 103 200948784 醇（1 g)之乙腈（10 ml)溶液。將混合物於7〇。〇擾拌3小時，以水處理，並以乙酸乙酯萃取。依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水清洗萃取物，並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 3)純化所得之殘留物，獲得2-(溴甲基）-4—氯_丨_(甲基磺醯基）苯 (0.46 g)。 H NMR (300 MHz，CDCla) δ ppm 3. 25 (3 H，s)，5· 02 (2 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=8.52, 2.08 Hz), 7.58 (1 H, d, © J=2.27 Hz)，8. 01 (1 H，d, J=8.33 Hz). (步驟4)將步驟3中所得之2-胺基-5-氣菸鹼醯胺（210 mg) 和2-(溴曱基）-4-氯-1-(甲基續醯基）苯（45〇 mg)之dmf溶液（5 ml)於l〇(TC攪拌3小時。讓混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並過濾收集析出之結晶。將所得之結晶溶於碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。〇以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙g旨：己烷=1 :丨^ :丨）純化殘留物。將所得之黃色固體溶於曱醇，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液。於減壓下蒸發溶劑，殘留物於甲醇-乙酸乙酉曰中結晶，獲得標題化合物（30 mg)。 4 丽R (300 MHz，DMS0-d〇 δ ppm 3. 42 (3 H，s), 5. 84 (2 H, s), 7. 15 (1 H, d, J=l. 88 Hz), 7. 78 (1 H, dd, J=8. 48, I. 88 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.48 Hz), 8.24 (1 H, s), 8. 63-8. 75 (3 H, m), 9. 67 (2 H, s). 實施例2 321103 104 200948784 5-氯-2-亞胺基-l-[ 3-(曱基亞石黃隨基）苯曱基]-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽於室溫，在2-氰基-2-(3,4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃-2-基）乙醯胺（1.0 g)於甲醇（1〇 mi)之懸浮液中，添加1-[ 3-(曱基亞石黃醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（1.8 g)和三乙胺（2. 4 ml)之甲醇（5 ml)溶液，並且將混合物於5(TC攪拌過夜。於減壓下蒸發反應溶劑，添加乙酸ml) ’並將混合物於50°c攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物以〇乙酸乙酯、1N氫氧化鈉水溶液以及碳酸氫鈉水溶液分配，以及將有機層以硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7: 3—1:〇)純化殘留物。在所得之黃色油中添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1 mi),過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（27〇呢）。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 76 (3 H, s), 5. 66 (2 H，s)，7.40 (1 H，d，J=7. 7 Hz)，7. 52-7. 79 (3 H，m)，〇 8* 21 (1 H, br. s. ), 8. 68 (2 H, br. s. ), 8. 84 (1 H, br. s. )，9.52 (2 H，br. s.). 實施例3 5乳-1-0氯_4_(甲基石黃酿基）苯甲基]-2_亞胺基一二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 ;〇〇C，將2-胺基-5-氯莽驗醯胺（2〇〇 mg)和(溴基賴基)苯(43G mg)之 DMF(3 ml)溶液 ‘收鱼、時。讓混合物冷輕室溫，添加乙酸乙自旨，並過、斤出之結晶。將所得之結晶溶於以氣氧化納溶液， 321103 105 200948784 並且以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=9 : 1~^1 : 〇)純化殘留物。將所得之黃色固體溶於甲醇，添加4N HC1-乙酸乙酯溶液，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（65 mg)。 Η 丽R (300 MHz，DMS0-d〇 δ ppm 3. 38 (3 H，s)，5. 68 (2 H，s)，7.45 (1 H，d)，7.78 (1 H，d，J=1.13 Hz)，8_04 (1 H, d, 1=8.29 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.58-8.73 (2 H, m), 8.82 (1 H, d, J=1.32 Hz), 9.55 (2 H, s). 實施例4 5-氯-2-亞胺基-l-[3-(甲基胺磺醯基）苯甲基μ。2_二氫。比啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)於0°C，在40%甲基胺曱醇溶液（5 ml)中添加3_ 氰基苯磺醯氯（〇. 88 g) ’並且將混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑，添加飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取混〇合物。於減壓下蒸發溶劑。在殘留物之乙醇溶液（10 ml) 中添加10%鈀碳粉末（〇· 46 g)，並且將混合物於氫氣氛圍 (1 atm)下攪拌過夜。使溶液通過矽藻土（ceiite)過濾。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物，獲得呈無色油之3-(胺基曱基）-N_曱基苯磺醯胺 (0.38 g)。 H NMR (300 MHz，CDC10 δ ppm 1. 70 (2 H，br. s. )，2. 68 (3 H, d, J=4. 9 Hz), 3. 86 (2 H, s), 4. 88 (1 H, br. s.), 7. 39-7. 62 (2 H, m), 7. 76 (1 H, dt, J=7. 5, 1. 6 Hz), 7. 89 321103 106 200948784 (1 H, s). (步驟2)於室溫，在2_氰基—2_(3,4—二氯側氧基_2,5_ 二氫呋喃-2-基）乙醯胺（0.28 g)和步驟1中所得之3_(胺基甲基）-N-甲基苯磺醯胺（0.36 g)之乙醇（1〇ml)懸浮液中，添加峡酸钟（〇. 25 g)，並將混合物於7〇。〇授拌過夜。使反應溶液通過矽藻土過濾。於減壓下蒸發溶劑。以驗性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7:341:〇)純化殘留物。在所得之黃色油中添加4N HC1_乙酸乙酯溶液（ι ^)，過 U濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（76 mg)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 42 (3 Η, d, J=5 3 Hz) 5.68 (2H, br. s. ), 7.50C1H, d, J=7. 2 Hz), 7.54-7.71 (2 H, m), 7. 71-7. 85 (2 H, m), 8. 21 (1H, br. s. ), 8. 70 (2 H, br. s. ), 8. 86 (1 H, br. s. ), 9. 53 (2 H, br. s.). 實施例5 ‘ 5-氯-2-亞胺基-i一[3_(二甲基胺磺醯基）苯曱基]2_二 ^ 氫吼0定-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)於0°c，在2M二甲基胺甲醇溶液（3. 7 mi)中添加 3-氰基苯磺醯氯（1. 5 g)，並且將混合物於室温攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑，添加飽和鹽水，並且以乙酸乙酯萃取此合物。於減壓下蒸發溶劑。在殘留物之乙醇溶液（1 〇 ml)中添加1〇%鈀碳粉末（〇79 g)，並且將混合物於氫氣氛圍（1 atm)下攪拌過夜。使溶液過濾通過矽藻土。於減壓下 ?备發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物，獲得呈無色油之3-(胺基曱基）-N，N-二甲基苯磺醯胺 321103 107 200948784 (1.0 g)。 Η 画R (300 MHz，CDCls) δ ppm 2. 32-2. 61 (2 H, m)，2. 73 (6 H, s), 4.02 (2 H, s), 7.45-7.56 (1 H, m), 7.66 (2 H, dd, J-9. 1, 7.8 Hz), 7.79 (1 H, br. s.). (步驟2)於室溫，在2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃-2-基）乙醯胺（0· 73 和步驟1中所得之3_(胺基甲基）-N’N-二曱基苯磺醯胺（1〇 g)之乙醇（1〇 ml)懸浮液中添加碳酸鉀（〇· 65 g)，並且將混合物於70°c攪拌過〇夜。使反應溶液通過矽藻土過濾。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以驗性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3—1 : 〇) 純化。在所得之黃色油中添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1 ml)，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物 (306 mg) 〇 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 61 (6 H, s), 5. 70 (2 H, s), 7.56 (1 H, d, J=7. 7 Hz), 7.63-7.78 (2 H, in), Q 7. 83 (1 H, br. s. ), 8. 21 (1 H, br. s. ), 8. 67 (2 H, d, J=2. 1 Hz), 8. 89 (1 H, d, 1=2. 3 Hz), 9. 55 (2 H, br. s.). 實施例6 ’ l-[3-溴-4-(甲基磺醯基）苯甲基]一5_氯_2_亞胺基—1>2一二虱°比°定-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-胺基-5-氯於驗醯胺（3〇〇 mg)和2一演_4_(溴甲基）一1-（甲基磺醯基）苯（860 mg)之dmf溶液（5 ml)於；[{^。匸攪拌6小時。讓混合物冷卻至室溫’添加乙酸乙酯，並過濾收集析出之結晶。將所得之結晶溶於1N氫氧化鈉溶液，並 321103 108 200948784 以乙酸乙I旨萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=9 : 1—乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)純化殘留物。將所得之黃色固體溶於甲醇，添加4N HC14N HC卜乙酸乙酉旨溶液’過遽收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（195 mg)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3.38 (3 H, s), 5.66 (2 H, s), 7.47 (1 H, d, J=8. 33 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.06 ® (1 H，d，J=8. 33 Hz)，8. 22 (1 H，s)，8. 67 (2 H，s)，8. 82 (1 H, s), 9.53 (2 H, s). 實施例7 l-[5-氯-2-(甲基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基_5_p基一i 2一二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽在2-胺基-5-曱基於驗醯胺（1〇〇 mg)之n，n-二甲基甲醯胺溶液（3 ml)中添加2-(溴甲基）—4—氯-丨一（甲基磺醯基）〇苯（220 mg)，並且將混合物於1〇〇它攪拌4小時。讓混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並過濾收集析出之結晶。將所得之結晶溶於1N氫氧化鈉溶液，並且以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。將溶劑於減壓下蒸發。以鹼性發膠管柱層析法（乙酸乙醋：己乙酸乙酯：甲醇=1〇 : 純化殘留物。將所得之黃色固體溶於甲醇，添加4N HC1_乙酸乙酯溶液（1 ^), 並使混合物於甲醇—乙酸乙醋中結晶以獲得標題化合物⑷ mg)。 321103 109 200948784 !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 21 (3 H, s), 3.42 (3 H, s), 5.81 (2 H, s)5 6.98 (1 H, d, J=1.88 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.48, 2.07 Hz), 8. 05-8. 16 (3 H, m), 8.51 (1 H, d, J=1.70 Hz), 8.60 (1 H, s), 9.32 (2 H, s). 實施例8 5-氯-2-亞胺基_1-[5-甲基-2-(甲基磺醯基）苯甲基]-i, 2-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)於室溫，在1-[5-曱基-2-(甲基硫基）苯基]曱胺〇鹽酸鹽（8. 0 g)和三乙胺（7. 95 g)之四氫呋喃溶液（2〇〇 ml) 中’添加二碳酸二第三丁酯（di-t-butyl dicarbonate) (12. 85 g)。將混合物於相同的溫度擾拌6小時，以in鹽酸處理’並以乙酸乙醋萃取。將卒取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物 ;谷於乙酸乙酉曰（300 ml)，並且於室溫添加間氯過氧苯曱酸 (24. 2 g，含水.和光純化股份有限公司）。將混合物於相 Q同的溫度攪拌14小時，並以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 :丨）純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇（50 ml)，添加仙hci_乙酸乙酯溶液（20 ml)，並且將混合物於6〇t 及於減麗下漠縮而獲得結晶。以乙鱗清洗所得之社、曰’’獲 =體之卜卜甲基均基•基)苯基]甲胺：酸： (6· 50 g)。 3. 30 (3

Η 臓（_ MHz, DMS〇-d6) s 卿 2. 42 (3 H 321103 110 200948784 H, s), 4. 38 (2 Η, s), 7. 49 (1 Η, dd, J=8. 10, 0. 94 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=8. 10 Hz), 8.52 (3 H, s). (步驟2)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫吱喃 -2-基）乙醯胺（2.49 g)、步驟1中所得之i-[5-曱基-2-(曱基石黃醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（3.0 g)以及碳酸鉀（4.4 g)

在乙醇（30 ml)中於80°C攪拌24小時。將反應混合物以IN 氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=4 :丨）純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC卜乙酸乙酯溶液（5 ml)，並使混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（1. 26 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 35 (3 Η, s), 3. 37 (3 ^ s), 5. 83 (2 Η, s), 6. 80 (1 Η, s), 7. 49 (1 Η, d, J=8. 10 〇 Hz), 7. 95 (1 H, d, J=8. 10 Hz), 8. 24 (1 H, s), 8. 63 (1 H> d, J=1.51 Hz), 8.67-8.79 (2 H, m), 9.63 (2 H, s). 實施例g 氯~2-亞胺基-i-[2-(甲基磺醯基）_5_(三氟曱基）苯甲基] 2-二氫吼唆-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將2-氟-5-(三氟甲基）苯甲腈（1〇 g)和甲硫醇納 4.、〇8 g)之混合物在n，N-二甲基甲醯胺（30 ml)中於8〇它 14小時。將反應溶液以1N鹽酸處理，並且以乙酸乙 s曰萃取。萃取物依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水清洗， 321103 111 200948784 並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，獲得呈固體之 2-(甲基硫基）-5-(三氟甲基）苯甲腈（7. 71 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 2. 61 (3 H s) 7 S7 Π H, , .3,3 HZ), ,74C1H,dd5 J=,48,；.5； ,；；；；：； (1 H, s). (步驟2)於G C ’在氫化㈣g(i. 61 g)之四氫σ夫喃（25〇⑷ 懸浮液中，添加步驟1中所得之2一（甲基硫基）_5_(三氟甲基）苯T腈（7.7 g)。將混合物於室溫授掉2小時，並且以 U硫酸鈉、1G水合物處理，無機物通财藻土祕。使滤液於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇，添加 HC1_乙酸乙酯溶液（15 ml)，並使混合物於甲醇一乙酸乙酯中結晶，獲得 1一[2-(甲基硫基）-5-(三氟y基）苯基]甲胺鹽酸鹽（4.烈 g) ° Η 丽R (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 61 (3 H，s)，4 11 (2 H, d, J=4.54 Hz), 7.56 (1 H, d, 1=8.33 Hz), 7.74 (1 Q H, d, J=8.33 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.48 (3 H, s). (步驟3)於室溫，在步驟2中所得之(甲基硫基）_5_ (三氟甲基）苯基]甲胺鹽酸鹽（4.27 g)和三乙胺（3 35 g) 之四氫呋喃（150 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（542 g)。將混合物於相同的溫度攪拌12小時，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙醋萃取。萃取物以餘和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（200 ml)，並且於室溫添加間氯過氧苯甲酸（1〇2g，含水：和光純化股份有限公司）。將混合物於相同的溫度攪拌 321103 112 200948784 3小時，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和麈水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇（100 ml)，添加4N Ηα-乙酸乙醋溶液 (10 ml) ’並且將混合物於60°C攪拌30分鐘以，以，並於減壓下濃縮而獲得結晶。以乙酸乙醋清洗所得之結晶，獲得呈固體之1-[2-(甲基磺醯基）-5-(三氟甲基）苯基]曱胺鹽酸鹽（2. 96 g)。 Ο Η 職（300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3.42 (3 H，S)，4. 53 (2 H, s), 8.04-8.15 (1 H, m), 8.22 (2 H, d, J=9. 09 Hz), 8- 58 (3 H, s). 5 (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（1.69 g)和步驟3中所得之1 — [2-(甲基磺醯基）-5一（二氟甲基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.5 g)碳酸鉀（2. 98 g)在乙醇（30 ml)中於8(TC攪拌16小時。將反應混合物以 Ο 1N氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋··己烧=4: υ純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇，添加4N HC1_乙酸乙酯溶液（5 ⑷’並使混合物於甲醇‘乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，再結晶以獲得標題化合物（1〇 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3.48 (3 Η, s), 5 92 (2 ^ s), 7. 37(1 Η, S), 8. 12(1 Η, dd, 1=8.19, 1. 〇4 Hz), δ·25 (1 Η, s), 8.31 (1 Η, d, 1=8.10 Hz), 8.63 (1 Η 321103 113 200948784 d, J=2.26 Hz), 8.72 (2 H, d, J=2. 26 Hz), 9. 69 (2 H, s). 實施例1 〇 1 [5-溴-2-(甲基石頁Sa基）苯甲基]一5一氯—2-亞胺基一i 2_一氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將5-溴-2-氟苯甲醛（15· 4 g)及甲硫醇鈉（5. 85 g) 在N，N-一甲基甲酸胺（3〇 ml)中於60°C撥拌30分鐘。反應溶液以1N鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃取。萃取物依序以〇碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物從乙酸乙酯—己烷結晶，獲得5_ 溴-2-(甲基硫基）苯甲醛（11.1 g)。 H NMR (300 MHz，CDCI3) δ ppm 2.50 (3 H，s)，7 22 (1 Η, d, J=8. 67 Hz), 7. 63(1 H, dd, J=8. 48, 2. 26 Hz), 7.92 (1 H, d，J=2.26 Hz)，10.22 (1 H，s). (步驟2)將步驟1中所得之5_溴_2_(曱基硫基）苯甲醛 ¢) (11.0 g)和0-甲基羥基胺鹽酸鹽（4·37 g)於室溫在吡啶 (30 ml)中攪拌14小時。將反應溶液以水處理，並且以乙酸乙酯萃取。依序以1N鹽酸（二次）及飽和鹽水清洗萃取物，並以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑，獲得5_溴_2_(甲基硫基）苯甲酸〇-甲基蔣（11. 9 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 2.43 (3 Η, s), 4.00 (3 Η，s)，7· 18 (1 Η，d，J=8. 71 Hz), 7. 43 (1 Η, dd，J=8. 52, 2-46 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.46 (1 H, s). (步驟3)於（TC ’在步驟2中所得之5—漠_2_(甲基硫基）苯 321103 114 200948784 甲=一甲基肟（11.8 g)之四氫呋喃（2〇〇 mi)溶液中，添加四虱…-硼烧（113· 4 ml，1M四氫咬喃溶二於8_拌3小時，並且以冰處理，添加心酸(=:勿將混合物於啊授…小時，並且在混合物;()乙醋。將分離之水層以⑽氣氧化納溶液驗化，並且以=2 酯萃取。萃取物以飽和鹽水杳且以乙s文乙治n奸、卜 /並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下洛發洛劑。將所得之殘留物溶於甲醇，添加指⑽— 〇乙酸乙雜液（15ml)，賴收集所得之析出物，並以乙酸乙=洗，獲得1-[5务2_(甲基硫基）苯基]甲胺鹽酸鹽 (7. 25 g)。 $ 臓⑽ MHz，DMS(Hl6) s _ 2. 52 (3 & s)，4 〇5 (2 H, s), 7. 35 (1H, d, J=8.48Hz), 7. 59 (1 H, dd, J=8. 48, 2.26 Hz), 7.66-7.76 (1 H, m), 8.47 (3 H s) (步驟4)於室溫，在步驟3中所得之卜[5_漠_2_(甲基硫基）苯基]甲胺鹽酸鹽（6.25 §)和三乙胺（4.72 g)之四氯咬喃〇 050 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（7 62幻。將混合物於相同的溫度㈣14小時，以水處理，並以乙酸乙醋萃取。依序以鹽酸及飽和鹽水清洗萃取物，並且以硫酸 f乾燥清洗。於減壓下紐溶劑。將所得之朗物於室溫合於乙g欠乙酯（2〇〇 mi)，並且添加間氯過氧苯甲酸（μ.4 g，含水：和光純化股份有限公司）。將混合物於相同的溫度攪拌4小時，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=2 : 1)純化殘留物。 321103 115 200948784 將所得之殘留物溶於甲醇（100 ml)，添加4N HC1_乙酸乙酯溶液（15 ml)，並且將混合物於60°c攪拌〗小時，以及於減壓下濃縮而獲得結晶。以乙酸乙酯清洗所得之結晶，獲得呈固體之1-[5-溴_2-（甲基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽 (5. 85 g)。 -- Η 丽R (300 MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 35 (3 H，s)，4. 43 (2 〇〇 ^ s), 7.91 (2 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.60 (3 H, s) (步驟5)將2-氰基|(3,4_二氯_5_側氧基_2,5_二氯咬喃 -2-基）乙醯胺d· 95 g)、將步驟4所得之丨-^一溴_2一（曱基續醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（3. G g)以及碳酸鉀（3 45 g) ^80°C在乙醇（30ml)中攪拌16小時。將反應混合物以in ^氧^鋼溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和孤水π洗，亚且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋：己燒=4 : D純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4Ν Ηπ_乙酸乙醋溶液（3 mlL，曰並使混合物於甲醇-乙酸乙醋中結晶。過滤收集析出之、、，。μ，並且再結晶以獲得標題化合物（〇. 9 g)。 H NMR (^300 MHz DMSO-η ^ ^ 〇 ίΐζ，MM) d6) δ ppm 3·41 (3 Η，s)，5·84 (2 ’ S)，7. 26 (1 Η，d，J=1.51 Ηζ)，7. 86-8.04 (2 Η，m)，營24(1Η，s)，8.56—8·76(3Η，^ 9 65 (2 η，s). 貫施例11 ^ 胺基_Η5-曱氧基_2__(曱基確醯基）苯曱基] ，2-二氫吡啶_3一曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將2-氟-5—甲氧基苯甲腈Qq §)和甲硫醇鈉（5· i g) 321103 116 200948784 之混合物於60°C在N，N-二曱基甲醯胺（20 ml)中攪拌3小時。將反應溶液以水處理，並且以乙酸乙酯萃取。依序以 1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水清洗萃取物，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物從乙酸乙酯—己烷結晶’獲得5-甲氧基-2-（甲基硫基）苯甲腈 (8.3 g)。 Η 腿（300 MHz，CDC13) δ ppm 2.52 (3 H，s)，3.82 (3 〇 H, s), 7.02-7.11 (1 η, m), 7.13 (1 H, d, J=3. 03 Hz), 7. 37 Cl H, d, J=8. 71 Hz). 〇 (步驟2)於（TC ’在氫化趣㈤g)之四氣咬喃⑽ ，浮液中’添加步驟i中所得之5—甲氧基_2_(甲基硫基）笨甲腈（8. 27 g)。將混合物於室溫授掉3小時，並且以硫 I鈉10水合物處理。將混合物進一步於室温授掉％分鐘，通過石夕藻土而濾除無機物。使遽液於減壓下濃縮。將殘留物命於甲醇’並且添加4N肊卜乙酸乙酯溶液。“。。將此口物於甲％-乙酸乙醋中結晶，並且以乙酸乙酯清洗所得 (彻基）細甲胺鹽酸 1HNMR(_HZ，_，3_2.4(K3H，S)，3 ；RSX ^12(2Hj 6·8^·〇3 Ο H, m), ,13-7.27 牛 ’ m ’ 7·43 (1 d，J=8. 67 Hz), 8.51 (3 Η，s) (y驟3)於室溫，在步驟2巾，. 硫幻苯基]甲胺二二所传之叫甲氧基甲基咬：η、 .〇 g)和三乙胺(5·53幻之四氫夫南叫”溶液中，添加二飞 321103 117 200948784 將混合物於相同的温度攪拌4小時以，以水處理，並以乙酸乙酯萃取。依序以1N鹽酸及飽和鹽水清洗萃取物，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（200 ml)，並且於室溫添加間氯過氧苯曱酸 (16. 83 g，含水：和光純化股份有限公司）。將混合物於相同的溫度攪拌20小時，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧=1 : 1)純化殘〇 .留物。將所得之殘留物溶於甲醇（100 ml)，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（15 ml)。將混合物於60°C攪拌1小時，並且於減壓下濃縮而獲得結晶。以乙酸乙酯清洗所得之結晶，獲得呈固體之1-[5-曱氧基-2-(甲基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（5. 5 g)。 TH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3.27 (3 Η, s), 3. 90 (3 Η, s), 4. 40 (2 Η, s), 7. 19 (1 Η, dd, J=8. 90, 2. 46 Hz), q 7.41 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8. 71 Hz), 8.56 (3 H, s). (步驟4)於85°〇，將2-氰基-2-(3,4-二氯-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-2-基）乙醯胺（2. 33 g)、步驟3中所得之1-[5-曱氧基-2-(曱基磺醯基）苯基]曱胺鹽酸鹽（3.0 g)以及碳酸鉀（4. 12 g)於乙醇（30 ml)中攪拌16小時。將反應混合物以1N氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物。將所得之 118 321103 200948784 殘留物溶於甲醇，並且添加4N HC卜乙酸乙酯溶液（4 ml)。將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（1. 7 g )。沱 NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 35 (3 H，s)，3· 82 (3 H, s), 5.80 (2 Η, s), 6.42 (1 Η, d, J=2. 26 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8. 85, 2. 45 Hz), 8.03 (1H, d, J=8. 85 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.69 (2 H, s), 9.63 (2 H, s). ®實施例12 5-氯-l-[3-氯-5-(甲基磺醯基）苯甲基]-2-亞胺基2_二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)，將3-溴-5-氣苯曱腈（4. 〇 g)、曱硫醇鈉（142 g)、Pd2(dba)3(84 mg)、Xantphos(106 mg)以及 N，N-二異丙基乙胺（4.78 g)之混合物於9〇。匚在曱苯（100 ml)中攪拌 9小時。將反應混合物以in鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃〇取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下療發溶劑。以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=丨：2〇) 純化殘留物’獲得呈固體之3-氣-5-( f基硫基）苯曱腈（2. 6 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 2. 51 (3 Η, s), 7. 33-7. 35 (1 Η，m)，7· 36 (1 Η，t，J=l. 60 Hz), 7. 39 (1 Η，t，J=l· 79

Hz). (步驟2)於〇°C，在氫化鋰鋁（0.79g)之四氫呋喃（2〇〇ml) 懸浮液中添加步驟1中所得之3-氯-5-(甲基硫基）苯甲腈 321103 119 200948784 (3.2 g)。將混合物於室溫攪拌3小時，並且以硫酸鈉10 水合物處理。將混合物於室溫攪拌30分鐘，通過矽藻土而濾除無機物。使濾液於減壓下濃縮。將殘留物溶於曱醇，並且添加4N ΗΠ-乙酸乙酯溶液（5 ml)。將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶，並且以乙酸乙酯清洗所得之結晶，獲得 1 - [3-氯-5-(曱基硫基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.8 g)。 NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 52 (3 H, s), 4. 00 (2 H, s), 7.31 (1 H, t, J=1.79 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.41 〇 (1 H, s), 8. 51 (3 H, s). (步驟3)於室溫，在步驟2中所得之1-[3-氣-5-(曱基硫基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.6 g)和三乙胺（2.35 g)之四氫呋喃 (100 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（3. 8 g)。將混合物於相同的溫度攪拌4小時，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（100 ❹ ml )，並且於室溫添加間氣過氧苯曱酸（7. 15 g，含水：和光純化股份有限公司。將混合物於相同的溫度攪拌2小時，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧=1 : 1)純化。將所得之殘留物溶於曱醇（70 m 1)，並且添加4N HC1 -乙酸乙醋溶液（10 ml)。將混合物於60°C攪拌30分鐘，並且於減壓下濃縮而獲得結晶。將所得之結晶以乙酸乙酯清洗，獲得呈固體之 1-[3-氣-5-(曱基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.41 g)。 120 321103 200948784 H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ ppm 3· 30 (3 H，s)，4. 17 (2 H, s), 8.01 (2 H, d, J=1.51 Hz), 8.09 (1 H, d, J=l. 32 Hz), 8. 55 (3 H, s). (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氣-5-側氧基-2, 5-二氳呋喃 -2-基）乙醯胺（1.68 g)、步驟3中所得之1-[3-氣-5-(曱基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.2 g)以及碳酸鉀（2.97 g) 於85°C在乙醇（30 ml)中攪拌24小時。將反應混合物以in Ο 氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（3 mi)。將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（〇. 6 3 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3. 31 (3 Η, s), 5. 65 (2 Η, s), 7. 78 (1 Η, t, J=1.70 Hz), 7.92 (1 H, t, J=1.51 〇 Hz)，8. 03 (1 H，t，J=l. 70 Hz)，8. 21 (1 H，s), 8. 65 (1 H，s)，8. 67 (1 H，d，J=2. 07 Hz)，8. 83 (1 H，d，J=2. 07

Hz), 9.56 (2 H, s). 實施例13 5-氯-l-[3-氟-5-(甲基磺醯基）苯甲基]_2一亞胺基—l 2—二氫11比唆-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將3-溴-5-氟苯甲腈（10.0 g)、甲硫醇鈉（3.85 g)、Pd2(dba)3(229 mg)、Xantphos(289 mg)以及 N，N-二異丙基乙胺（12. 9 g)之混合物於9〇。〇在甲苯（wo mi)中授拌 121 321103 200948784 9小時。將反應混合物以in鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯··己烷=1 : 19) 純化殘留物，獲得呈固體之3一氟—5_(甲基硫基）苯甲腈（6. 2 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 2. 51 (3 Η, s), 7. 04-7. 19 C2 H, m), 7. 23-7.28 (1 H, m). (步驟2)於（TC，在氫化裡銘（1.41 g)之四氫咬喃（_⑷ 懸浮液中，添力tr步驟1中所得之3_氟_5_(甲基硫基）苯甲腈（6.2 g)。將混合物於室溫攪拌3小時，並且以硫酸鈉 10水合物處理。將混合物於室溫攪拌3〇分鐘，通過矽藻土而濾除無機物。使濾液於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（15 ml)。將混合物於甲醇乙酸乙酯中結晶，獲得1_[3_氟一5一（甲基硫基）苯基] 曱胺鹽酸鹽（4. 96 g)。 Q H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 52 (3 H, s), 4. 〇ι (2 H，s)’ 7.12 (1 H，s)，7.15 (1 H，s)，7·28 (1 H，s)， 8.51 (3 H, s). ，， (步驟3)於室溫，在步驟2中所得之l-[3-氟-5-(甲基硫基）苯基]曱胺鹽酸鹽（4.58 g)和三乙胺（4.46 g)之四氫呋喃 (150 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（7· 22 g)。將混合物於相同的溫度攪拌4小時，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（2〇〇 321103 122 200948784 ml)，並且於室溫添加間氯過氧苯甲酸（13. 6 g，含水：和光純化股份有限公司）。將混合物於相同的溫度授拌2小時，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性矽膝管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 ·· 1)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇（70 ml)，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（15 ml)。將混合物於60°C攪拌1小時，並且於減壓下濃縮以 n獲得呈固體之卜[3-氟-5-(甲基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽 ϋ (3. 76 g)。 ^ H fiMR (300 MHz，DMSO-de) δ ppm 3. 29 (3 H，s)，4. 18 (2 H, s), 7.80 (1 H, d, J=1.32 Hz), 7.83 (1 H, d, J=l.5i Hz), 8. 00 (1 H, s), 8. 62 (3 H, s). (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（2· 〇4 g)、步驟3中所得之1-[3-氟-5-(甲基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.5 g)以及碳酸鉀（3.6 g) 〇之混合物於85°C在乙醇（50 ml)中攪拌20小時。將反應混合物以1N氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇’並且添加HC卜乙酸乙酯溶液（3 ml) °將混合物於曱醇—乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶’並再結晶而獲得標題化合物（〇. 7 g)。 ΐ 疆R (300 MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 30 (3 H，s)，5· 68 (2 H, s), 7.58 (1 H, d, J=9.80 Hz), 7.79-7.89 (2 H, m), 123 321103 200948784 8.21 (1 H，s)，8.66 (1 H，s)，8. 68 (1 H，s), 8.82 (1 H, s), 9. 57 (2 H, s). 實施例14 5-氣-l-[5-氯-2-(甲基亞磺醯基）苯甲基]一2_亞胺基_；[，2-二氫0比咬-3-曱酿胺鹽酸鹽 (步驟1)將5-氯-2-氟苯甲腈（5.0 g)和甲硫醇鈉（2.48 g) 之混合物於於6(TC在N，N-二甲基甲醯胺（2〇 mi)中攪拌1 小時。將反應溶液以1N鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃取。〇將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑以獲得5-氯-2-(甲基硫基）苯甲腈（5. 7 g)。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1. 55 (3 H, s), 7 20-7 28 (1 H, m), 7. 49 (1 H, dd, J=8. 33, 2. 27 Hz), 7. 57 (1 H, d, J=2. 27 Hz). (步驟2)於0°C，在氳化鋰鋁（1.41 g)之四氫呋喃（3〇〇 ml) 懸浮液中，添加步驟1中所得之5一氯_2_(甲基硫基）苯甲〇腈（5.7 g)。將混合物於室溫攪拌3小時，並且以硫酸鈉 10水合物處理。將混合物進一步於室溫攪拌丨小時，通過矽藻土而濾除無機物。使濾液於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1〇 ml)。將混合物於曱醇-乙酸乙酯中結晶，獲得氯一2一（甲基硫基）苯基]甲胺鹽酸鹽（5. 11 g)。 $ 丽R (300 MHz, DMS0-d〇5 PPm 2· 52 (3 H，s)，4. 06 (2 H, s), 7.38-7.50 (2 Η, m), 7.58 (1 Η, d, J=2. 27 Hz) 8.49 (3 H, s). ’ 321103 124 200948784 (步驟3)於室溫，在步驟2中所得之卜^一氯一卜（甲基硫基）苯基]曱胺鹽酸鹽（5.11 g)和三乙胺（461 g)之四氫咬喃 (150 ml)溶液中添加二碳酸二第三丁酯（6·47 g)。將混合物於相同的溫度攪拌2小時以，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙酉s萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下洛發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（2⑻ ral)，並且於添加間氣過氧笨甲酸（5. 62 g，含水：和

Ο ，二股份有限公司）。將混合物於相同的溫度攪拌“、 r並且以碳酸氫納水溶液處理。有和鹽並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下篡發、> …赞心劑。以鹼性矽膠管柱 ^法（乙酸乙酯：己炫=2:1)純化殘留物。將所得之殘留物>谷於曱醇（1〇〇 ml)，並且添加4 留添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（10 ’二合物於_祕3G分鐘，|且於減訂濃縮以獲 Γ3Γ 5+2_(甲基亞魏基）苯基]甲胺鹽酸鹽、d · 81 g )。 H_(_MHz，DMS0_d6)Sppm278(3H，s) 4.i5(2 ；；η)5η7·74(1Η5 ^ J=8·4^ 2·^Ηζ), 7.83 (1 H, s), • 90 (1 H, d, 1=8.48 Hz), 8.62 (3 H> s). (步:4)將2-氛終(3,4一二氣〜5〜側氧基一2,5_二氫咬喃基)乙酸胺(2.04g)、步驟3中所得之刺_2_(甲 =伽基）苯基]傾魏敝5加越_(3.59 g) 在乙醇(4Gml)中授拌14小時。將反應混合物以1N =氧化銅溶液處理，並且以乙酸乙酸、四氫咬喃之混合溶劑卒取。有機層⑽和鹽水清洗Hx硫祕乾燥。使溶 321103 125 200948784 劑於減壓下蒸發。以鹼性矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化。將所得之殘留物溶於甲醇，並且添加4N HC1_乙酸乙醋溶液(3ml)。將混合物於甲醇-乙酸乙酉旨令結晶，並過遽收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物⑶.4运）。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 85 (3 H, s), 5. 56-5. 76 (2 H，m)，6.99 (1 H，d，J=l.88 Hz), 7.73 (1 H, dd， Ο J=8.38, 1.98 Hz), 8.00 0 H, d, J=8.48 Hz), 8.22 (1 H，S)，8.64-8.72 (2 H，m)，8.74(lHs)9.63(2H， s). 實施例15 5/氯-l-[4-氯-3-(甲基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基一^一二氳吨啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將二苯基膦（2.38 g)懸浮於乙腈（3〇 ml)中，添加溴（0.47 ml)，並將混合物攪拌3〇分鐘。在反應混合物中添加[4-氯-3-(曱基續醯基）苯基]甲醇（2. 〇 g)，並且將混〇合物於85 (：擾拌8小時’以碳酸氫鈉水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)純化所得之殘留物，獲得4_(溴曱基兴卜氯-2-(曱基磺醯基）苯g.23 g)。

H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 3.29 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 7.43-7.72 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=2. 07 Hz). (步驟2)將2-胺基-5-氣菸鹼醯胺（4. 84 mg)和步驟1中所知·之4-(漠甲基）-卜氯-2-(甲基磺醯基）苯2 g)之DMF 126 321103 200948784 (10 ml)溶液於90 C授拌20小時。讓混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，並過濾收集析出之結晶。將所得之結晶溶於1N氫氧化鈉溶液，並且以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物。將所得之黃色固體溶於甲醇，添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（2 mi)，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（16〇 mg)。〇沱麗（300 MHz，DMSO-d〇 δ _ 3· 39 (3 H，s)，5· 63 (2 H, s), 7.60 (1 H, dd, J=8. 29, 2. 26 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.29 HZ)，8.12 (1 H，d，J=2.26 Hz)，8.20 (1 H，’s)| 8·61 〇 H, s), 8.63 (1 H, d, J=2. 26 Hz), 8.83 (1 H, d, J=2. 26 Hz), 9. 49 (2 H, s). 實施例16 5-氯-l-[4-氟-2-(曱基磺醯基）苯甲基]_2一亞胺基一匕卜二〇氫°比啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃-2- 基）乙醯胺（3·〇 g)、i-[4—氟-2-(曱基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（3.67 g)以及碳酸鉀（5.29 g)之混合物於85t在乙醇（50 ml)中攪拌24小時。將反應混合物以1N氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷: 1)純化殘留物。將所得之黃色固體溶於甲醇，並且添加4N HC1_乙酸乙酯溶液（4 mi)。 321103 127 200948784 將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（1.22 g)。 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3‘ 47 (3 fl，s)，5. 82 (2 H, s), 7. 10(1 H, dd, 1=8.71, 4. 92 Hz), 7.51-7.63(1 H, m), 7. 91 (1 H, dd, J=8. 33, 2. 65 Hz), 8. 24 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=l.89 Hz), 8.71 (2 H, d, >1.89 Hz), 9. 64 (2 H, s). 實施例17 ® 5氯-l-[5-氣-2-(乙基續醯基）苯甲基]_2_亞胺基— I，？一二氫0比咬-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將5-氣-2-氣苯甲腈（5. 83 g)和乙硫醇納（3· 47 g) 之混合物於N，N-二曱基甲酿胺（50 ml)中於室溫搜掉時。將反應溶液以1N鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑，獲得5-氯-2-(乙基硫基）苯甲腈（7 4 g)。 Q ^NMRCSOOMHz, CDCl3)6ppm1.36 (3H, t, J=7. 44 Hz), 3. 04 (2 H, q, J=7. 41 Hz), 7. 32-7. 38 (1 H, m), 7. 44-7. 50 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=2.26 Hz). (乂驟2)於〇C ’在氫化鐘g)之四氮咬喃（3〇〇懸浮液中’添加步驟i中所得之5_氯—2_(乙基硫基）笨甲腈（7.4 g)之四氫呋喃（2〇 mi)溶液。將混合物於室溫攪拌 3小時，並且以硫酸鈉10水合物處理。將混合物進一步於至咖授拌30分鐘，通過石夕藻土而濾、除無機物。使滤液於減壓下濃縮。將殘留物溶於曱醇，並且添加4N HC卜乙酸乙 321103 128 200948784 酉曰/合液（15 ml)。將混合物於甲醇—乙酸乙酯中結晶，獲得 1 [5-氯-2-(乙基硫基）苯基]甲胺鹽酸鹽（5.89忌）。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ρριη ι>22 (3 Η, t, J=7. 19 Hz), 3. 00 (2 Η, q, J=7. 19 Hz), 4. i〇 (2 H, s), 7. 39-7. 56 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=1.89 Hz), 8.50 (3 H, s). Y步驟3)於室溫，在步驟2中所得之卜!^—氯—2_(乙基硫基）苯基]曱胺鹽酸鹽（5.〇 g)和三乙胺（4 25 g)之四氳呋喃 (150 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（5.5 g)。將混合物於相同的溫度攪拌14小時，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下洛發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙醋（腦，並且於室溫添加間氯過氧苯甲酸（12. 9 g，含水··和光純化版伤有限公司）^將混合物於相同的溫度擾拌2小時，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱〇層析法（乙酸乙酯··己烧=1 : υ純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇⑽ml)，並且添加⑩腦—乙酸乙g旨溶液〇5 將混δ物於6〇 ◦授拌j小時，並且於減壓下濃縮，獲得呈固體之1 [5-氯-2-(乙基石黃醯基）苯基]甲胺鹽酸踐 (3. 81 g)。 * ]HNMR (300 MHZ, DMSO-de) δ ppm l. 14 (3 H, t； J=7. 19 HZ)，3· 43 (2 H，q，J=7· U Hz)，4. 41 (2 H，s)，7. 78 (1 H’ 山 J=8.71 HZ)，7.95 (2 H，d，J=8.71 Hz)，8.58 (3 321103 129 200948784 (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃

-2-基）乙醯胺（1.81 g)、步驟3中所得之^[卜氯―^(乙基石頁醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.5 g)以及礙酸鉀（3. IQ g) 於85 C在乙醇（30 ml)中攪拌24小時。將反應混合物以1N 虱氧化納洛液處理，並且以乙酸乙酯_四氳吱喃之混合溶劑萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇，並且添加4N HC1-乙酸〇乙酯溶液（4ml)。將混合物於甲醇—乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（1. 3 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1. 21 (3 Η, t, 1=1 25 Hz), 3. 51 (2 H, q, J=7. 35 Hz), 5. 80 (2 H, s), 7. 19 (1 H, d, J=l. 88 Hz), 7. 78 (1 H, dd, J=8. 48, 1. 88 Hz), 8. 01 (1 H, d, J=8. 48 Hz), 8. 23 (1 H, s), 8. 64 (1 H, d, J=2. 07 Hz), 8.65-8.72 (2 H, m), 9.64 (2 H, s). 0 實施例18 5-氯-l-[5-氟-2-(曱基磺醯基）苯曱基]-2-亞胺基y，2-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫π夫喃一2— 基）乙醯胺（3.0 g)、1-[5-|1-2_(曱基石黃醢基）苯基]甲胺鹽酸鹽（3. 67 g)以及碳酸舒（5.29 g)於85 °C在乙醇（5〇 mi) 中攪拌24小時。將反應混合物以IN氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層 321103 130 200948784 析法（乙酸乙醋：己純化。將所得之黃色固體溶於甲醇，並且添加4N HC卜乙酸乙醋溶液（5 mi)。將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶，過濾'收集析出之結晶，並再、:晶而獲得標題化合物（1. 14 g)。、'σ曰曰 NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3.42 (3 Η, s), 5 86 (2 Η，s) 6.99 (1 Η, dd, J=9. 98，2·45 Hz), 7.46-7.62 (1 Ο m), 8. 14 (1 H, dd, J=8. 85, 5. 65 Hz), 8. 24 (1 H s) 8-7l (3 H, s), 9.68 (2 H, s). ’ ’ 實施例19 1 [4溴-3-(甲基石黃酿基）苯甲基]_5_氯一 2__亞胺基—I，？—二氫11比啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-胺基-5-氯菸鹼醯胺（373 mg)和1-溴一4一（溴甲基）一2-(甲基磺醯基）苯（1. 07 g)之MF(5 ml)溶液於9〇它攪拌 24小時。讓混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，過濾收集析出之結晶。將所得之結晶溶於1N氫氧化鈉溶液，並且以〇乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=4: 1)純化。將所得之黃色固體溶於甲醇，添加4N HC卜乙酸乙酯溶液（2 rol)，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（31〇 mg)。 Η 腿R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3. 40 (3 H，s), 5. 62 (2 s), 7.49 (1 H, dd, J=8.29, 2.26 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8. 10 Hz), 8.14 (1 H, d, J=2. 26 Hz), 8.21 (1 H, s) δ. 57-8. 71 (2 H，m), 8. 84 (1 H, d, J=2· 07 Hz)，9. 52 (2 321103 131 200948784 H, s). 實施例20 5-氯-1-[4-氟-3-(曱基磺醯基）苯甲基]_2一亞胺基u一二氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將三苯基膦（3.21 g)懸浮於乙腈（5〇 ml)中，添加 /臭（0· 64 ml)，以及混合物攪拌3〇分鐘。在反應混合物中添加[4-氟-3-(曱基磺醯基）苯基]甲醇（25 g)，並且將混合物於85〇C攪拌20小時，以碳酸氫鈉水溶液處理，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠層析法（乙酸乙酉曰.己烧=1 · 1)純化所得之殘留物，獲得4 _ (漠曱基）一 1 一氟-2-（甲基磺醯基）苯（1.64 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 3.24 (3 H, s), 4.49 (2 H, s), 7.19-7.31 (1 H, m), 7.62-7.74 (1 H, ra), 7.99 (1 H，dd，J=6. 50，2.35 Hz). Q (步驟2)將步驟1中所得之2-胺基-5-氯菸鹼醯胺（685 mg) 和4-(溴甲基）-1-氟-2-(曱基石黃醯基）苯（1. 6 g)之dmf(10 m 1)彡谷液於90 C授拌24小時。讓混合物冷卻至室溫，並且添加甲醇和乙酸乙g旨，並過滤收集析出之結晶。將所得之結晶溶於1N氫氧化鈉溶液，並且以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減麗下蒸發溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷 =4 : 1)純化。將所得之黃色固體溶於甲醇，添加HC1-乙酸乙酯溶液（2 ml)，過濾收集析出之結晶，並再結晶而 321103 132 200948784 獲得標題化合物（510 mg)。 4 丽R (300 MHz, DMS0-ώ) δ ppm 3.36 (3 H，s)，5.62 (2 H, s), 7.51-7.65 (1 H, m), 7.67-7.78 (1 H, m), 7.98 (1 H, dd, J-6. 44, 2. 27 Hz), 8. 21 (1 H, s), 8. 64 (2 H, d，J=2.27 Hz), 8·85 (1 H，d，J=2.27 Hz), 9.53 (2 H， s). 實施例21 〇 o 5氣-1-{5 -氣- 2- [(l -曱基乙基）石黃酿基]苯曱基}·~2 -亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將5-氣-2-氟苯甲腈（6. 0 g)和丙院-2-硫醇納 (4. 16 g)之混合物於室溫在N，N_二甲基曱醯胺（3〇 ml)中攪拌18小時。將反應溶液以in鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水清洗並且以硫酸鎖乾燥。於減壓下蒸發溶劑，獲得氣一2_ [(1-甲基乙基）硫基]苯曱腈（7 26 g)。 H NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm 1. 34 (6 H, d, J=6 82 Hz) 3·4— C1H, m), ,40_,51 (2Rj 7>62〇2；^ J=2.27 Hz). ，， L步^^於GG ’錢化錄（1.56g)之錢步驟1中所得之5~氯_2L基）硫室溫檀ί 氫料（5G ml)溶液。將混合物於攪# 3小時’並且以物進一步於 u们ϋ水°物處理。將混合 ...... '皿見拌30分鐘，通過矽藻土而滹除盔;ii·物。使濾液於_無機物。行炊^物，奋於甲醇，添加4N HC1_ 321103 133 200948784 乙酸乙醋溶節5ml)，並且於減壓下蒸發溶劑。將所得之固體以二異丙醚一乙酸乙酯之混合溶劑清洗，獲得h5_氣 -2-[α-曱基乙基)硫基]笨基}曱胺鹽酸鹽(6 57g)。 'HNMR (300 MHz, DMS0-de)5ppml.23 (6 H, d, J=6> 5g

Hz), 3.38-3.52 (1 H, m), 4. 16 (2 H, s), 7.42-7.50 (1 H, m), 7.54-7.60 (1 H, m), 7.68-7.75 (1 H, m), 8.62 (3 H, s). (㈣3)於室溫在步驟2中所得之卜{5一氯_2_[(i_甲基乙〇 ^)硫基]苯基}曱胺鹽酸鹽（6 3§)和三乙胺（5 〇6g)之四氫呋喃（200 ml)溶液中添加二碳酸二第三丁酯（7. 〇9这）。將混合物於相_溫㈣拌3小相，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙酉旨萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（250 ml)，並於室溫添加間氣過氧苯甲酸（14. 2 g，含水：和光純化股伤有限公司）。將混合物於相同的溫度攪拌Μ 〇 J時並且以碳酸氫鋼水溶液處理。有機層以餘和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧=2:3)純化殘留物。將所得之殘留物/合於甲醇（50 ml) ’並且添加4N Hc卜乙酸乙醋溶液 (15 ml)。將混合物於6代祕i小時，並且於減壓下濃縮。使殘留物於甲醇-二異丙醚中結晶，獲得丨一丨卜氯一2一 [(1-曱基乙基）磺醯基]苯基丨甲胺鹽酸鹽（5 〇 g)。 4 腫⑽ MHz, DMSO-d6)5ppml.19(6H，d，j=6.78 Hz), 3. 51-3. 63 (1 H, in), 4. 40 (2 H, s), 7. 78 (1 H, dd 321103 134 200948784 J=8. 57, 2.17 Hz), 7.93 (1 fl, d, J=8. 67 Hz), 7. 97-8. 02 〇 H，ra)，8. 59 (3 H，s)· (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫咳鳴一2-基）乙醯胺（2. 07 g)、步驟3中所得之丨一^一氯_2_[α_ Τ基乙基）確醯基]苯基}甲胺鹽酸鹽（3〇g)以及碳酸鉀 (3. 65 g)於851在乙醇（50 ml)中攪拌24小時。將反應混合物以1N氫氧化納溶液處理’並且以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎮乾燥。於減墨下蒸發溶 U劑。殘留物以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋：己炫=4: υ 純化。將所得之殘留物溶於甲醇，並且添加梢ηπ_乙酸乙醋溶液（3 ml)。將混合物於甲醇_乙酸乙醋中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（156 g)。 Η 證（3GG MHz, D_-d6) δ ppm 1.23 (6 H，d，J=6.82

Hz), 3.63-3.93 (1 H, m), 5.78 (2 H, s), 7.25 (1 H, d, J=1.89 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8. 52, 2.08 Hz), 7.98 (1 〇 H，d，J=8.33HZ)，8.25(1H，s)，86〇(1H，s)，8.72 (2 H, s), 9. 67 (2 H, s). 實施例22 5-氯-l-[2-(乙基磺醯基）_5_甲基苯甲基]_2一亞胺基一i 2— 二氫0比〇定-3-甲醮胺鹽酸鹽 (步驟1)將2-氟-5-甲基苯甲腈（7. 5 g)和乙硫醇鈉（4·9 g) 之混合物於N，N~二曱基甲醯胺（3〇 ml)中於室溫攪拌3小日守。將反應浴液以1N鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸 135 321103 200948784 發各劑，獲得2-(乙基硫基）_5_甲基笨甲腈（8· 57这）。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppffl 1. 32 (3 H, t, J=7. 35 Hz), 2· 35 (3 H, s), 3. 01 (2 H, q, J=7. 41 Hz), 7. 28-7. 38 (2 H, m), 7.42-7.47 (1 H, m). (步驟2)於〇t，在氫化她（2.2 §)之四氯咬喃（細mi) 懸浮液中，添加步驟丨巾所得之2_(乙基硫基）_5一甲基苯甲腈（8.56 g)之四氫呋喃溶液（30 ml)。將混合物於室溫攪拌3小時，並且以硫酸鈉1〇水合物處理。將混合物進一步於至溫攪拌30分鐘，通過矽藻土而濾除無-機物。使濾液於減壓下濃縮。將殘留物溶於曱醇，並且添加 Hc卜乙酸乙酯溶液（15 ml)。將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶，並且從乙醇-二異丙醚再結晶，獲得卜口气乙基硫基）_5_甲基苯基]曱胺鹽酸鹽（8.02 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.19 (3 Η, t，J=7. 35 Hz)，2. 31 (3 H，s)，2. 91 (2 H，q，J=7. 28 Hz)，4. 10 (2 Q H, s), 7. 21 (1 H, dd, ]=7. 91, 1. 32 Hz), 7. 37 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=7. 91 Hz), 8.47 (3 H, s). (步驟3)於室溫’將步驟2中所得之l-[2-(乙基硫基）-5-曱基苯基]曱胺鹽酸鹽（6. 〇 g)和三乙胺（5.58 g)之四氫呋喃（150 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（7.82 g)。將混合物於相同的溫度攪拌13小時，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯 (250 ml) ’並且於室溫添加間氯過氧苯曱酸（15· 6g，含水： 136 321103 200948784 和光純化股份有限公司）。將混合物於相同的溫度授拌3小時’並且以碳酸氫納水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 ·· 1)純化。將所得之殘留物溶於甲醇（70 ml) ’並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（15 m 1)。將混合物於6 0 C擾摔1小時，並且於減壓下濃縮而獲得結晶。將所得之結晶以乙酸乙酯清洗，獲得丨_[2_(乙基磺醯基）-5-曱基苯基]甲胺鹽酸鹽（4.65 g)。 ® H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1. 12 (3 H，t，J=7. 35

Hz), 2. 43 (3 H, s), 3. 30-3. 41 (2 H, m), 4. 35 (2 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8. 10 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=8. 10 Hz), 8.43 (3 H, s). (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（2.35g)、步驟3中所得之卜以兴乙基磺醯基）-5-甲基苯基]甲胺鹽酸鹽（3. 〇 g)以及碳酸鉀（4. J5 g)

〇於85°C在乙醇（30 ml)中攪拌20小時。將反應混合物以1N 氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯-四氫呋喃之混合溶劑萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷 =7 . 3)純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇，並且添加 4N HC1-乙酸乙酯溶液（4 mi)。將混合物於曱醇-乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（0. 55 g)。 H NMR (300 MHz，DMS0-d6) δ ppm ι·ΐ9 (3 H，t，J=7. 25 321103 137 200948784

Hz), 2.36 (3 H, s), 3.46 (2 H, q, J=7 〇〇 w x r 4» J i. Hz), 5. 78 (2 H，s)，6.84 (1 H，s)，7.49 (1 H，d J-8 in 、 5 a, J~y· 10 Hz), 7 89 (1H，d，：=7.91 Hz)，8· 25(1 H，s)，8.59(u d :_2·〇7

Hz), 8.70 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.61 (2 H s) 實施例23 ’ · 三氟甲氧基）苯曱 5-乳亞胺基甲基石黃酿基）一5一（基]_1，2-二氫比咬-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟m2-氟+(三氟甲氧基）笨甲腈（6 55 g)和甲硫醇 ^鈉（2.46 g)之混合物於室溫在N|二甲基甲_(5〇⑷ 中攪拌3小時。將反應溶液以1N鹽酸處理，並且以乙酸乙醋萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。於ot:，於所得殘留物之四氣咬喃（2〇 ml)溶液中添加氩化纏（1.45 g)之四氫料⑽mi)縣浮液。將混合物於室溫攪拌2小時，並且以硫酸納1〇水合物處理。將混合物進-步於室溫婦3G分鐘，通财蕩土而〇攄除無機物。使舰於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇，並且添加4M 乙酸乙雜液（1G ml)。將混合物於甲醇 -乙酸乙酯中結晶，獲得1-[2-(甲基硫基(三氟甲氧基）苯基]甲胺鹽酸鹽（4.3 g)。土 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ H, s), 7.34-7.46 (1 Η, m), C3 H, s). PPm 2. 55 (3 H，s)，4. 10 (27.48-7.57 (2 H, m), 8.50 (步隸2)於室溫，在步驟i中所得之卜[2一（甲基硫基）* (三Μ氧基）苯基]甲胺鹽酸鹽（3.94g)和三乙胺（2.9ι Θ 321103 138 200948784 之四氫呋喃（150 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯（4 〇8 g)。將混合物於相同的溫度攪拌3小時，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙醋萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎮乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酉曰（150 ml) ’並且於室溫時添加間氯過氧苯曱酸（8· 88 g，含水.和光純化股份有限公司）。將混合物於相同的溫度攪拌1小％，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減麗下蒸發溶劑。殘留物 Ο以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧=1: n純化。將所付之殘留物溶於甲醇（80 mi)，並且添加4N HC卜乙酸乙酯溶液（10 ml)。將混合物於阶麟丨小時，並且於減壓下濃縮以獲得呈固體之卜[2-(甲基績醯基）_5_(三氣甲氧基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.96 g)。 OMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3. 39 (3 H，s)，4. 48 (2 H, s), 7.71 (1 H, d, J=9. 09 Hz), 7.85 (1 H, s), 8.14 〇 (1 H，d，J=8. 71 Hz)，8. 58 (3 H，s). (步驟3)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基—2, 5_二氫σ夫喃 -2-基）乙醯胺（1.6 g)、步驟2中所得之（甲基磺醯基）-5-(三氟甲氧基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.5 以及碳酸鉀（2.83 g)在乙醇（30 ml)中於85〇c攪拌24小時。將反應混合物以1N氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯··己烷=4 :丨）二^ 殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，並且添加4N hc卜乙 321103 139 200948784 酸乙醋溶液（4 m 1)。將混合物於甲醇—乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（丨.g)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3. 44 (3 Η, s) 5 86 (2 Η, s)，7. 06 (1 Η, d，J=2.07 Hz), 7. 70 (1 Η, d, J=9.42

Hz), 8.21 (1 H, d, >8. 67 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.69 (3 H, s), 9.68 (2 H, s). 實施例24 5-氣-l-[2-(乙基磺醯基）-5-氟苯甲基]_2—亞胺基<，2_二 Ο 氫吡啶-3-甲醢胺鹽酸鹽 (步驟1)於90°C和氮氣氛圍下’將2-溴-5_氟苯甲腈（5 〇 g)、乙硫醇納（2. 31 g)、Pd2(dba)3(li4mg)、xantphos (145 mg)以及N，N-二異丙基乙胺（6·46 g)之混合物於甲苯（1〇〇 ml)中攪拌9小時。將反應混合物以in鹽酸處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸 Q乙酯：己烷=1 : 19)純化，獲得呈固體之2-(乙基硫基）-5-氟苯甲腈（1.81 g)。 ^ NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm 1. 33 (3 H, t, J=7 19 Hz) 3. 01 (2 H, q, J=7. 19 Hz), 7. 16-7. 29 (1 H, m), 7 31-7 42 (1 H, m), 7.43-7.70 (1 H, m). (步驟2)於0C ’在氫化經銘（0.45 g)之四氫吱喃（100 mi) 懸浮液中，添加步驟1中所得之2-(乙基硫基）_5_說苯甲腈（1.8 g)。將混合物於室溫攪拌3小時，並且以硫酸鈉 10水合物處理。將混合物於室溫攪拌3〇分鐘，通過矽藻 321103 140 200948784 土而濾除無機物。使濾液於減壓下濃縮。將殘留物溶於甲醇，添加4N HC1 -乙酸乙醋溶液（3 m 1)，以及使溶劑於減壓下濃縮。殘留物於乙醇-二異丙醚結晶，獲得卜[2-(乙基硫基）-5-氟苯基]甲胺鹽酸鹽（0.93 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1. 18 (3 H, t, J=7. 38

Hz), 2. 93 (2 H, q, J=7. 45 Hz), 4. 16 (2 H, s), 7. 22-7. 31 〇 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=10.03, 2.84 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.71, 5.68 Hz), 8.56 (3 H, s). 〇 (步驟3)於室溫’在步驟2中所得之^2-(乙基硫基）—5_ 氟苯基]甲胺鹽酸鹽（0.92 g)和三乙胺（0.84 g)之四氫呋喃（50 ml)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯d. 18 g)。將混合物於相同的溫度攪拌3天，以1N鹽酸處理，並以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下瘵發溶劑。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯（1〇〇 ml)，並且於室溫時添加間氯過氧苯曱酸（2. 35 g，含水： ◎和光純化股份有限公司）。將混合物於相同的溫度擾拌4小時，並且以碳酸氫鈉水溶液處理。有機層以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯.己烷=2 : 3)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇（10 ml)，並且添加4N HQ_乙酸乙酯溶液（3 ml) °將混合物於6代祕i小時，並且於減壓下濃縮，獲得呈固體之乙基績酿基）—5_氟苯基]甲胺鹽酸鹽 (0. 63 g) 〇 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ρριη 1.13 (3 Η, t, J=7. 25 321103 141 200948784

Hz), 3.42 (2 H, q, J=7. 35 Hz), 4.43 (2 H, s), 7.47 -7.63 (1 Hs m), 7.77 (1 H, d, J=10. 17 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=8.85, 5.65 Hz), 8.61 (3 H, s). (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（0.43 g)、步驟3中所得之1 -[2-(乙基磺醯基）-5-氟苯基]甲胺鹽酸鹽（0.55 g)以及碳酸鉀（0.75 g) 於85°C在乙醇（15 ml)中攪拌16小時。將反應混合物以IN 氫氧化鈉溶液處理，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗’並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以驗性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1 mi)。將混合物於曱醇-乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（0.19 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.21 (3 H, t, J=7. 35 Hz), 3. 44-3. 61 (2 H, m), 5. 82 (2 H, s), 7. 03 (1 H, dd, Q J=9.89, 2.54 Hz), 7.44-7.64 (1 H, m), 8.07 (1 H, dd, j=8.85, 5. 65 Hz), 8. 23(1 H, s), 8.68 (3 H, d, J=1.88 Hz), 9. 67 (2 H, s). 實施例25 5-氯-l-[5-氣-2-(二曱基胺磺醯基）苯曱基]一2一亞胺基 ~1，2-二氩吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)在冰冷卻下，在2N二甲基胺甲醇溶液（7.51 ml) 之甲醇溶液（15 ml)中，滴入2-[(乙醯基胺基）曱基]—4—氣化苯磺醯氯（2. 12 g)之四氫呋喃（5 ml)懸浮液。使混合物 321103 142 200948784 升溫至室溫，並且攪拌3小時。以水抑止反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物，獲得呈白色固體之N—[5_氯_2_(二甲基胺磺醯基）苯甲基]乙醯胺（丨.77 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 1. 98 (3H, s), 2. 82 (6H, s), 4.66 (2H, d, /=6.4 Hz), 6.45 (1H, br. s. ), 7.40 (1H, dd, /=8.3, 2. 3 Hz), 7. 66 (1H, d, /=2. 3 Hz), 7.77 ® (1H, d, /=8. 7 Hz). (步驟2)於室溫，在步驟丨中所得之1^[5_氯_2_(二甲基胺磺醯基）苯甲基]乙醯胺（1.77g)之乙醇溶液（2〇1111)中，添加6N鹽酸（20 ml)。將混合物於攪拌下迴流加熱3小時，並且於80 C攪拌過夜。於減壓下蒸發溶劑。過濾收集殘留物，並且以***清洗，獲得呈白色固體之2—(胺基甲基）_4_ 氯-N，N-二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（161 g)。〇 Η 臟（300 MHz，DMSO-d) δ ppm 2. 75 (6H，s)，4. 36 (2H， br. s. ), 7. 72(1H, dd, /=8.6, 2.0 Hz), 7. 82-7. 90 (1H, m), 7.91-8.05 (1H, m), 8.67 (3H, br. s.). (步驟3)於50°C ’在2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5- 一氫呋喃-2-基）乙醯胺（〇.5〇 g)之甲醇（1〇 ml)懸浮液中，添加步驟2中所得之2-(胺基甲基）_4_氣4, N_二曱基苯磺醯胺鹽酸鹽（0.85 g)和三乙胺（〇.58 ml)之曱醇（5 ml)溶液’並且將混合物於室溫授拌過夜。於減壓下蒸發反應溶劑，添加乙酸（5 ml)，並且將混合物於5(rc攪拌2小時。 321103 143 200948784 於減壓下蒸發溶劑，以1N麵萃取殘留物，萃取物以乙酸乙醋清洗。將水相1N氫氧灿水溶祕化，並且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸納乾燥。於減壓下蒸發浴劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7:i : 0)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1 mi)。將混合物於甲醇_乙酸乙酯中結曰曰。過濾、收集析出之結晶，並且於曱醇_乙酸乙酯中再結晶’獲得標題化合物（0.43 g)。〇 Η 丽R (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2. 80 (6H，s)，5. 70 (2H, s), 7.34 (1H, d, /=2. 3 Hz), 7.75 (1H, dd, /=8.5, 2.1 Hz), 7.92 (1H, d, /=8.7 Hz), 8.23 (1H, br. s. ), 8.47 (1H, d), 8.68-8.90 (2H, m), 9.59 (2H, br. s.). 實施例2 6 5-氯-l-[5-氯-2-(曱基胺磺醯基）苯曱基]_2—亞胺基<，2_ 二氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 Q (步驟1)依照實施例25的步驟1和2之方法，從2-[(乙醯基胺基）甲基]-4-氯苯罐醯氯、曱基胺之四氫呋喃溶液以及 6N鹽酸獲付2-（胺基甲基）-4-氯-N-甲基苯續酿胺鹽酸鹽。 ΐ NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 47 (3H，d，/=4. 9 Hz) 4.40 (2H, br. s. ), 7.71 (1H, dd, /=8.5, 2.1 Hz), 7.87

(2H, d, J=8. 5 Hz), 8. 07 (1H, br. s. ), 8. 32 - 8. 68 (3H m). (步驟2)將2-亂基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫吱喃 321103 144 200948784 -2-基）乙醯胺（〇. 50 g)、步驟1中所得之2_(胺基曱基）_4_ 氯-N-曱基苯磺醯胺鹽酸鹽（〇.81 g)以及碳酸鉀（〇88忌）於70 C在乙醇（10 ml)中攪拌過夜。使反應溶液通過矽藻土過濾。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3—1 : 0)純化殘留物。將4N HC卜乙酸乙酯洛液（1 ml)添加至所得之黃色油中，過濾收集析出之結晶’並再結晶而獲得標題化合物（1 〇 mg)。 Η 丽R (300 MHz，DMSO-ώ) δ ppm 2. 49 (3H，d，/=1. 9 Hz)， 5.91 (2H, s), 7.14 (1H, d, /=1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, >8.5, 2.1Hz), 7. 93(1H, d, /=8. 7 Hz), 8. 24 (1H, br. s. ), 8.31 (2H, br. s. ), 8.67 (1H, d, /=1.9 Hz), 8.73 (2H, d, /=1.9 Hz), 9.68 (2H, br. s.). 實施例27 5-氯-l-[2-(環戊基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基q，2一二氳吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 Ο (步驟U將2_毓基苯甲酸甲酯（7· 0 g)、碘化環戊烷（10. 6 g) 和碳酸鉀（7. 48 g)之四氫呋喃-N，N-二曱基甲醯胺（1〇〇 ml + 10 ml)溶液於70°C攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，並且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以1N鹽酸及飽和鹽水清洗反應混合物，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠層析法（乙酸乙酯··己烷=1 : 4)純化所得之殘留物，獲得呈油狀之2-(環戊基硫基）苯甲酸甲酯 (9. 5 g)。將所得之2-(環戊基硫基）苯甲酸甲酯（5.0幻溶於乙酸乙酯（150 ml)，並且於〇艺添加間氯過氧苯甲酸 145 321103 200948784 (11. 5g，含水：和光純化股份有限公司）。將混合物於室溫攪拌0.5小時’並且以硫代硫酸鈉水溶液抑止反應。將有機層以碳酸氫納水溶液及飽和鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)純化殘留物，獲得2-(環戊基磺醯基）苯甲酸曱酯（4. 11 g)。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 1.58-1.71 (2H, m) 1.79-1.97 (4H, m) 2.06-2.21 (2H, m) 3.97 (3H, s) 4. 10-4. 30 (1H, m) 7. 57-7. 72 (3H, m) 7. 99-8. 12 (1H, m). (步驟2)於0°C，在步驟1中所得之2-(環戊基磺醯基）苯甲酸甲酯（4.1 g)之四氫呋喃-乙醇（1〇〇 ^1+10 ml)溶液中’添加氫硼化鋰（500 mg)。將混合物於6(TC攪拌3小時，以1N鹽酸抑止反應’並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑，獲得[2-(環戊基磺醯基）苯基]甲醇（3.1 g)。〇 'Η NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 1.57-1.72 (2H, m) ^75-1.96 (4H, m) 1.98-2.18 (2H, m) 3.20 (1H, s) 3· 52-3. 76 (1H, m) 4. 90 (2H, s) 7. 44-7. 69 (3H, m) 7. 98 (1H, dd，/=7.82，1.22 Hz). (步驟3)將三苯基膦（1, 19 g)懸浮於乙腈（5〇 ml)，添加溴 (〇· 24 ml) ’並且將混合物於室溫攪拌3〇分鐘。將步驟2 中所得[2-(環戊基磺醯基）苯基]甲醇（3. 1 g)之乙腈溶液 ml)添加至反應混合物中。將混合物於8〇°c攪拌16小時’倒入碳酸氫納水溶液中，並且以乙酸乙酯萃取。將萃 146 321103 200948784 取物以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠層析法（乙酸乙酯：己烷: 5)純化所得之殘留物，獲得呈油狀之2_(溴甲基）_2_(環戊基續醯基）苯（〇. 95 g)。 H IWR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.59-1.73 (2H，m) 1. 77-1. 97 (4H, m) 1. 99-2. 17 (2H, m) 3. 84-4. 02 (1H, m) 5. 07 (2H, s) 7. 40-7. 54 (1H, m) 7. 56-7. 67 (2H, m) 8. 〇l (1H, d, /=7. 72 Hz). 〇 (步驟4)將步驟3中所得之2-胺基-5-氣菸鹼醯胺（200 mg) 和1-(溴甲基）-2-(環戊基磺醯基）苯（53〇 mg)之DMF溶液 (5 ml)於90C攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，過濾收集析出之結晶。使所得之結晶溶於碳酸氫鈉水溶液，並且以乙酸乙酯-四氫呋喃溶液之混合溶劑萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己〇烷=3 : 1)純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇，並且添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（0·5 ml)。將混合物於曱醇_乙酸乙酯中結晶，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（70 mg)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.46-2.05 (8Η, m) 3.98-4.20 (1H, m) 5.84 (2H, s) 6.98-7.08 (1H, m) 7. 61-7. 76 (2H, m) 7. 95-8. 08 (1H, m) 8. 25 (1H, s) 8. 63 (1H, d, /-1.88 Hz) 8.65-8.75 (2H, m) 9.60 (2H, s). 實施例28 321103 147 200948784 5_氯-1-(5-氣-2-胺磺醯基苯甲基）_2_亞胺基―丨，2_二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃一2_ 基）乙醯胺（0.29g)、2-(胺基甲基）_4_氯苯磺醯胺鹽酸鹽 (0.42 g)以及碳酸鉀（〇·52 g)於70°C在乙醇（1〇 ml)中攪拌過夜。使反應溶液通過矽藻土過濾。於減壓下蒸發溶劑。以驗性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3—1 : 〇)純化殘留物。將4N HC1 -乙酸乙酯溶液（1 mi)添加至所得之黃色油中，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲得標題化合物（30 mg)。 H NMR (300 MHz, MSO-c?6) δ ppm 5. 81 (2H，s)，7 07-7 34 (1Η, m), 7.66-7.79 (1H, m), 7.81-7.94 (1H, m), 7.95- 8.06 (1H，m)，8.17-8.35 (1H，m)，8.37-8.54 (1H，m)， 8.58-8.73 (2H, m), 9.55 (2H, br. s.). 實施例2 9 0 5-氯-1-(5-氟-2-胺磺醯基苯甲基）-2-亞胺基4,2-二氫吼啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)在冰冷卻下，在氣磺酸（50ml)中每次少量添加N_ (3-氟表甲基）乙醯胺（η· 8 g)。使混合物升溫至室溫，並且於70 C攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中以抑止，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎮乾燥，並且過遽。將溶劑於減壓下蒸發，獲得呈白色固體之[(乙酿基胺基）曱基]-4-說苯石黃醯氯（14. 1 g)。 4 丽R (300 MHz, CDCh) δ ppm 2. 03 (3H，s)，4. 83 (2H， 248 321103 200948784 d, /-6. 4 Hz), 6. 28(1H, br. s. ), 7. 19 (1H, ddd, /=9.3, 7· 〇, 2. 7 Hz)，7. 49 (1H，dd, /=9. 1，2. 7 Hz), 8. 12 (1H， dd, /=8. 7, 5. 3 Hz). (步驟2)在冰冷知下，在8N氨甲醇溶液（2 於甲醇^ 2液中’滴入步驟1中所得之2-[(乙醯基胺基）甲基]-4-氣苯石黃醯氯（1.34 g)之四氫吱喃（5 ml)懸浮液，並且使混合物升溫至室溫’以及麟1小時。以水抑止反應混合物，並且以乙酸乙酿萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂錢。於減壓下蒸發溶劑。㈣膠管柱騎法（乙酸乙酯）純化殘留物，獲得呈白色固體之N-(5-氟-2-胺磺醯基苯甲基）乙醯胺（1.34 g)。 OMR (300 MHz，DMSO-A) δ ppm 1. 96 (3H，s)，4. 68 (2H， d, /=6. 2 Hz), 7.17(1H, dd, /=10.2, 2. 6 Hz), 7. 28 (1H, td, /=8.5, 2.8 Hz), 7.52-7.63 (2H, m), 7.92 (1H, dd, /=8.8, 5.7 Hz), 8.45 (1H, t, /=6.1 Hz). 0 (步驟3)於室溫，在步驟2中所得之N-(5-氟-2-胺磺醯基苯曱基）乙醯胺（2.7 g)之乙醇（20 ml)溶液中添加鹽酸（1〇 ml) ’混合物於攪拌下迴流加熱3小時’接著於8(rc過夜。於減壓下蒸發溶劑。過濾收集殘留物，並且以***清洗，獲得呈白色固體2-(胺基甲基）-4-氟苯磺醯胺鹽酸鹽 (1. 49 g)。 JH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 4. 43 (2Η, d, /=3 8 Hz) 7.46 (1H, td, >8.5, 2. 7 Hz), 7. 59(1H, d, /=9 8 Hz) 7. 70-7. 88 (2H, m), 7. 99 (1H，dd, 7，5. 7 Hz) 8 55 321103 149 200948784 (3H, br. s.). (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氣-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（1. 〇 g)、步驟3中所得之2-(胺基甲基）_4一氟苯磺醯胺鹽酸鹽（1.23 g)以及碳酸鉀（ί α §)於7〇°c 在乙醇（20 ml)中擾拌過夜。將反應溶液通過石夕藻土過遽。於減壓下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7:341:0)純化殘留物。在所得之黃色油中添加4NH(n_ 乙酸乙酯溶液（1ml，過濾收集析出之結晶，並再結晶而獲 U 得標題化合物（68 mg)。 H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ ppm 5. 91 (2H，br s ) 6 96 (1H, d, J=9. 8 Hz), 7. 49(1H, td, /=8.5, 2. 6 Hz) 7 87

(2H, br. s. ), 8.05 (1H, dd, >8.9, 5.7 Hz), 8.23 (1H s), 8.49-8.65 (1H, m), 8.72 (2H, br. s. ), 9. 64 (2H br. s.). 實施例30

5-氯-l-[5-氟-2-(曱基胺磺醯基）苯甲基卜2—亞胺基一^之一二氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 ’ (步驟1)依照實施例29的步驟2和3之方法，使用2—[(乙醯基胺基）甲基]-4-氟苯料氯、曱基胺之四氫吱喃溶液以及鹽酸而合成2-(胺基甲基）一4音基苯顧胺鹽酸 H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2. 46 (3H，d /=4 9 H )

4.41 (2H, q, /=5. 7 Hz), 7.48 (1H, td, 3> 2 \ ^ 7.58-7. 68 (1H，m)，7.90—8.04 (2H，m)，8.5; (3H 321103 150 200948784 s.). (步驟2)於室溫，在2_氰基_2_(3,4_二氯_5_侧氧基_2,5_ 二氫咬味-2-基）乙醯胺（G.9() g)之甲醇（1() ml)懸浮液中，添加步驟1中所得之2~(胺基甲基）-4-氟I甲基苯石黃醯胺鹽酸鹽（1.17 g)和三乙胺（1.6 ml)之甲醇（5…溶液，並且將犯合物於50 C麟過夜。於顏下蒸發反應溶劑，添力乙1(5 ml)，並且將混合物於5〇。匸授拌2小時。於減壓下，發溶劑，將殘留物以1N^酸萃取，並且以乙酸乙酯清洗萃取物。將水層以1N氫氧化鈉水溶液鹼化，混合物分配於乙酸乙i曰，並且以硫酸鈉乾燥有機層。於減壓下菽發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3—丨：〇) 純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，並且添加4Nm_ 乙酸乙酯溶液（1 ml)。將混合物於甲醇_乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且於甲醇—乙酸乙酯中再結晶，獲得標題化合物（〇. 74 g)。〇 !H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2. 47 (3Η, d), 5. 92 (2H, s), 6.98(1H, dd, >9.9, 2. 4 Hz), 7.47(1H, td, /=8.4, 2.5 Hz)，7.99(1H’ dd，>8.7, 5.7Hz)，8善8 35 ⑽， m)，8.55-8.88 (3H，m)，9·68 (2H，br. s.). 實施例31 · 5氯-l-[2-(二曱基胺磺酿基）_5_氟苯甲基]__2—亞胺基一風〇比〇定~*3_甲酿胺鹽酸鹽 (步驟1)依照實施例29的步驟2和3之方法，使用2_[(乙酿基胺基）甲基]-4-氟苯續酿氯、二曱基胺之四氫咬喃溶液 321103 151 200948784 以及鹽酸而合成2-(胺基甲基）一4-氟-N，二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2 74 (6Η, s), 4. 37 (2H, d, /=4. 9 Hz), 7.50 (1H, td, /=8.3, 2. 7 Hz), 7. 76 (1H, dd, /=10.2, 2. 7 Hz), 7. 93(1H, dd, /=9.1, 5. 7 Hz), 8.69 (3H, br. s.).

(步驟2)於室溫，在2-氰基-2-(3,4_二氯-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-2-基）乙醯胺（1.〇 g)之甲醇（1〇 ml)懸浮液中添加步驟1中所得之2-(胺基曱基）__4_氟_队1〜_—, 一胺鹽酸鹽（1·37 g)和三乙胺（l 6 ml)之曱醇（5 mi)溶液，並且將混合物於5(TC攪拌過夜。於減壓下蒸發反應溶劑，添加乙酸（5 ml)，並且將混合物於5(rc攪拌2小時。於減添發a劑’以1M鹽酸萃取殘留物，並且以乙酸乙醋清洗萃取物。將水層以1N氫氧化納水溶液驗化，將混合物分配於乙I乙酉曰，並且有機層以硫酸鋼乾燥。於減遷下塞發溶劑。殘留物以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋··己燒=7: 3-M : 0)純化。將所得之殘毡舲a r 於甲醇，並且添加 :::〉谷液(1 mi)。將混合物於終乙酸乙醋中結晶。匕;慮收集析出之結晶，於？醇_乙酸乙日曰日題化合物（0.11 g)。日中再、、、口日日而獲得標 1VMR (300 MHz //、ί ；·：；;：, VVIH'dd'---1h"8s；' 8.51 (1H，d，/=2. 1 Hz)，8 71 ⑽、n f S)> Λ (2H，s)，9. 54 (2H，br. 321103 152 200948784 S.). 實施例32 = [(3-胺甲醯基_5一氯一2一亞胺基吡啶_1(2H)_基）甲基卜4_ 氯苯甲酸f酯氫溴酸鹽 (步驟1)於室溫在4—氯一2_甲基苯甲酸（5 〇g)之甲醇（4〇 ml)洛液中添加濃硫酸。將混合物於7〇它攪拌3小時，以 1N氨氧化納中和’並且以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水巧洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析法（乙酸乙酯：己烷=1:19—3:7)純化殘留物，獲得呈油狀之4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯（5. 〇5 g)。 H NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm 2.58 (3Η, s) 3.88 (3H, s) 7.14-7.30 (2H, m) 7.83-7.92 (1H, m). (步驟2)將N-溴琥珀醯亞胺（6.33 g)、2,2，_偶氮雙（異丁腈）（0. 27 g)以及步驟1中所得之4一氯_2—甲基苯甲酸曱酯 (5·05 g)之乙酸第三丁酯（80 ml)溶液於9〇。〇攪拌過夜。〇讓混合物冷卻至室溫，倒入碳酸氫鈉水溶液中，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠層析法（乙酸乙酯：己烧-0 . 1至3 . 17)純化殘留物，獲得呈白色固體之4_氯_2_ 溴甲基苯甲酸甲酯（6. 05 g)。 NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 3.94 (3H, s) 4.91 (2H, s) 7.35 (1H, dd, /= 8. 4，2. 2 Hz) 7.47(ih d /=2 1

Hz), 7. 93 (1H, d, /= 8. 3 Hz). (步驟3)將步驟2中所得之2-胺基氯菸鹼醯胺（2〇2 mg) 321103 153 200948784 和4-氯-2-填甲基苯甲酸甲醋（4 9(TC攪拌過夜。讓、、3人从人 SJtDMF(5 ml)/合液於讓此5物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，過 ::出之結晶。將所得之結晶於乙醇和乙酸乙醋中再、”口曰日，獲得標題化合物（78 mg)。 H N"MR (300 MHz 、2 ’ DMSO-d) δ ppm 3. 90 (3H，s) 5. 79 (2H， s) 6.92 (1H, d 1 q u n . ^ J~ 1.9 Hz) 7.63 (1H, dd, J= 1.9, 8.5

Hz) 8. 08 (1H d r- 〇 r „ N 0 Ο ，d，/-8. 5 Hz) 8. 21 (1H，s) 8. 52-8. 72 (3H, m) 9.12-9.78 (2H, m). 實施例3 3 5氯1 [5-氟-2-(嗎福林_4_基磺醯基）苯曱基]_2_亞胺基 -1,2-一氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)在冰冷卻下，在嗎福林（().36ml)和三乙胺（〇划）之曱醇（15 ml)溶液中滴入2_[(乙醯基胺基）曱基]_4一氣苯 %醯氯（1.00 g)之四氫咬味（5 ml)懸浮液，並且使混合物升溫至室溫，攪拌1小時。以飽和鹽水抑止反應混合物，〇並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物以石夕膠層析法 (乙酸乙酯）純化。將所得之油溶於乙醇（2〇 ml)，添加鹽酸 (10 ml)，將混合物於攪拌下迴流加熱g小時。於減壓下蒸發溶劑，過濾收集殘留物，並且以乙酸乙酯清洗，獲得呈白色固體之1-[5-氟-2-(嗎福林-4-基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（0· 58 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3. 02 (1Η, t), 3. 07 (3fj t), 3.66 (3H, t), 3. 78(1H, t, >1. 7 Hz), 4.34 (〇. 6H, 321103 154 200948784 S)，4.37 (1.4H, S)，7. 18-7.30 (0.3H，m)，7.34 (0.3H， dd, /=9.7, 2.7 Hz), 7.53 (〇. 7H, td, /=8.5, 2. 6 Hz), 7. 75C0.7H, dd, /=10.2, 2. 6 Hz), 7. 83 (0. 3H, dd, /=8.6, 6. 1 Hz), 7. 96 (0. 7H, dd, /=8. 9, 5. 7 Hz), 8. 57 (3H, br. s.). o 〇 (步驟2)於室溫，在2-氰基-2-(3,4_二氯_5_侧氧基-2,5-一氫呋喃-2-基）乙醯胺（〇. 36 g)之甲醇（1Q ml)懸浮液中添加步驟1中所得1 一[5—氟一2-(嗎福林-4-基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（0.58 g)和三乙胺（〇65 ml)之曱醇ml)溶液，並且將混合物於50°C攪拌過夜。於減壓下蒸發反應溶劑，添加乙酸（5 ml)，並且將混合物於5〇<t攪拌2小時。於減遂下紐_，以1N倾萃取殘㈣，並且以乙酸乙醋清洗萃取物。將水層以1N氫氧化财溶液驗化，混合物分配於乙酸乙酯，有機層以硫酸納乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以驗㈣膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧=7:3 —1 : 〇)純化。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC卜乙酸乙酯溶液（1 ml)，並且將混合物於甲醇_乙酸乙醋中結晶。過濾收集析出之結晶，於甲醇_乙酸乙酯中再結晶而獲得標題化合物（〇. 17 g)。 H NMR (3GG MHz, DMS0-&) δ ppm 3. G卜3. 20 (2H，m)，3. 12 (2H, d, >4. 7 Hz), 3. 69 (2H, br. s. ), 3. θί (2H, d, /-5.1Hz), 5.70(2H, s), 7. 13 (1H, dd, /=!〇.〇, 2. 4 Hz)j 7 53 (1H, td, /=8.4, 2.4 Hz), 8.00 (iff, dd, /=8.9, 5.7

Hz), 8.23 (1H, br. s. ), 8.53 (1H, d, >2. 1 Hz), 8.72 321103 155 200948784 (2H, br. s. ), 9.55 (2H, br. s.). 實施例34 氯+[5_氯-2-(2-側氧基咪唑啶+基)笨甲基]_2_亞胺基-1,2-二氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)使用2->臭-5-氯笨甲腈和咪錢_2_嗣，依照實施例35的步驟1至3的相同的方法，獲得卜[2_(胺基甲基） -4-氣苯基]咪唾啶-2-酮鹽酸鹽。 o H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 3.44 (2Η, t /= 7 8 Hz) 3·86 ^ HZ) ,91 (2H, q,.,8Hz),；； OH, br.s.) 7.41 (1H, d, /= 8. 4 Hz) 7.47 (1H, dd, J= 2. 4, 8. 8 Hz) 7. 70 (1H, d, J= 2. 4 Hz) 8. 38 (3H, br. s ) (步驟2)使用步驟！中所得之卜叫胺基甲基）+氯苯基] 咪唑啶-2-酮鹽酸鹽’依照實施例33的步驟2的相同的方法，獲得標題化合物。 H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ ppm 3. 39-3. 57 (2H，m) Ο 3·82-3.98 (2H, m) 5.46 (2H, s) 7.17 (1H, s) 7.31 (1H, s) 7.47-7.60 (2H, m) 8.19 (1H, s) 8.58-8.75 (3H, m) 9.25-9.66 (2H, m). 實施例35 5-氯-卜[5-氯-2-(2-側氧基《比洛咬-卜基）苯曱基]_2—亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)於室溫和氮氣氛圍下，在2-溴-5-氯苯甲猜（15 0 g)、吡咯啶-2-酮（7. 90 ml)和碳酸铯（45. 2 g)之1 4-二曙燒洛液（139 ml)中添加參（一一本亞甲基丙嗣）二免（1 59 g) 321103 156 200948784 和j，5-雙（聯苯基膦基）_9,9_二曱基黃嘌呤（2〇 g)，並且將混合物迴流加熱3小時。讓混合物冷卻至室溫，並且以乙酸乙醋和水萃取。有機層通過石夕蕩土加以過滤，並且以乙酸乙酯清洗。以硫酸鈉乾燥濾液，並經過濾。於減壓下蒸發洛劑。將所得之殘留物以管柱層析法（乙酸乙酯：己烷 =1 · 10-1 : 1)純化，獲得呈黃色結晶之5_氯_2_(2_側氧基0比咯啶-1-基）苯曱腈（12.5 g)。〇 H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 2.24-2.31 (2H，m) 2.62 C2H, t, /= 8.0 Hz), 3.94 (2H, t, J= 6.8 Hz) 7.39 (1H, 山 > 9. 2 Hz) 7. 60 (1H，dd，/= 2. 4，8. 8 Hz) 7. 67 (1H， d，> 2· 4 Hz). (步驟2)於〇X，在步驟丨中所得之5—氯_2_(2—侧氧基吡咯啶-1-基）苯甲腈（5·〇 g)和氯化鎳6水合物（0.54 g)之甲醇溶液（227 ml)中緩緩添加硼氫化鈉（4. 29 g)，並且將混 5物授拌1〇分鐘。緩慢添加水（5〇 mi)以抑止反應。於減 ^下蒸發丨谷劑。將殘留物以乙酸乙醋和水萃取，並且以乙酸乙酯萃取水層三小時。將有機層合併，以飽和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物 /谷於一氯曱烧（15〇 mi)，在此溶液中添加二碳酸二第三丁酉旨（5.15 ml)之二氯甲烷（4〇 mi)溶液，並且於室溫添加三乙胺（7. 82 ml)。將反應混合物於室溫攪拌2小時，並且以 5义鹽酸（1〇 ml)和水（5〇 mi)抑止。將有機層以水及飽和鹽尺》月洗’以硫納乾燦’並且過滤。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 10—1 : 5) 157 321103 200948784 純化’獲得[5-氯-2-(2-侧氧基听*咯啶-卜基）苯甲基；I胺基曱酸第三丁酯（2. 70 g)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1. 36 (9H, s) 2 11-2. 14 (2H, m) 2. 44-2. 48 (2H, m) 3. 63-3. 66 (2H, ra) 4. 03-4. 08 (2H, m) 5.54 (1H, br. s. ) 6.98-7.01 (1H, m) 7.15-7.18 (1H, m) 7. 34-7. 35 (1H, m). (步驟3)於0°C，在步驟2中所得之[5-氯—2_(2_側氧基咕咯啶— I —基）苯甲基]胺基曱酸第三丁酯（2.70 g)之乙酸乙醋溶液（83 ml)中添加4N HC1-二噚烷溶液（7.27 ml)，並且將混合物於室溫攪拌過夜。過濾收集經純化之白色結晶，並且以乙酸乙酯清洗，獲得1-[2-(胺基曱基）_4—氯苯基]吡咯啶-2-酮鹽酸鹽（1.20 g)。 H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 2. 14 (2H, quintet, /=3 6 Hz) 2.48 (2H, t, /= 7.8 Hz) 3.81 (2H, t, /= 7. 〇 Hz) 3.87 (2H, q, /= 5.8 Hz) 7·43 (1H, d，扣 8·4 Hz) 7 53 Q (1H, dd, J= 2. 4, 8. 4 Hz) 7. 77 (1H, d, /= 2. 4 Hz) 8.' 41 (3H，br. s.). (步驟4)使用步驟3中所得之卜[2-(胺基甲基）_4一氯苯基] 吡咯啶~2~酮鹽酸鹽，依照實施例33的步驟2中相同的"方法，獲得標題化合物。、 NMR (300 MHz, DMSO-仏）δ ppm 2. 〇6~2. 21 (2H m) 2·38'2.52 (2Η, m) 3.81 (2Η, t, > 6. 8 Hz) 5. 35 «Η S)7.29(1H，d，j=2.3Hz)7.46_7.6l (2H，_ 2〇(况 s) 8.48-8. 67 (3H，m) 9. 18-9.51 (2H，m). ’ 321103 158 200948784 實施例36 5-氯-l-[5-氟-2-(哌啶〜b基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基 -1，2-二氫0比啶-3-甲醯胺發酸鹽 (步驟1)依照實施例29的步驟2和3之方法，使用2_[(乙醯基胺基）甲基卜4-氟笨；ε黃醯氯、旅啶以及鹽酸而合成卜 [5-氟-2-(哌啶-1-基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.32-1.90 (6Η, m), 2.88-3.13 (4H, m), 4.36 (2H, br. s. ), 7.49 (1H, td, *^-8.3, 2.7 Hz), 7.73 (in, dd, /=10.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H, dd, /=8.7, 5.7 Hz), 8.62 (3H, br. s.). (步驟2)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（1. 0 g)、步驟1中所得之ι_[5_氟-2_(哌啶 -1-基磺醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（158 以及碳酸鉀 (1.76 g)之乙醇（10 ml)懸浮液於7{TC攪拌過夜。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。殘留物以鹼性〇碎膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3—1 : 〇)純化。將所得之殘留物溶於曱醇’添加4N HC卜乙酸乙酯溶液（1 ml)，並且將混合物於曱醇-乙酸乙醋中結晶。過滤收集析出之結晶，並且於曱醇-乙酸乙酯中再結晶，獲得標題化合物（〇. 75 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1. 49 (2H, br. s. ), 1.59 (4H, br. s. ), 3.12 (4H, t, /=5.0 Hz), 5.71 (2H, s), 7. 15(1H, dd, /=9.8, 2. 4 Hz), 7. 51 (1H, td, /=8.4, 2.4 Hz), 7. 98(1H, dd, /=8.9, 5. 7 Hz), 8. 24(1H, s), 8.48 321103 159 200948784

ClH, d, /=2.1 Hz), 8.68-8.85 (2H, m), 9.55 (2H, br. s. )· 實施例37 5-氯-l-[5-氟-2-(苯基胺續醢基）笨甲基]_2_亞胺基一1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)依照實施例33的步驟1之方法，使用2-[(乙醯基胺基）曱基]-4-氟苯磺醯胺、苯胺、三乙胺以及鹽酸而合成 2-(胺基曱基）-4-氟-N-苯基苯石黃醯胺鹽酸鹽。 ^ H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 4. 23 (2H, s), 6. 09-6 72 (2H, m), 6.83 (1H, t, /=7.4 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7. 11(2H, t, >8.0 Hz), 7. 23(1H, td, /=8.5, 2. 7 Hz), 7.47 (1H, dd, >10.2, 2.7 Hz), 7.87 (1H, dd, /=8.7, 6. 1 Hz). (步驟2)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 - 2-基）乙醯胺（〇.26g)、步驟1中所得之2_(胺基甲基）_4_ 〇氟-N-笨基苯績醯胺鹽酸鹽（0.37 g)以及碳酸鉀（0.45 之乙醇（20 ml)懸浮液於7(rc授拌過夜。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析法 (乙酸乙醋：己烧=7 : 3-1 : 〇)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1 ml)，並且將混合物於甲醇-乙酸乙醋中結晶。過遽收集析出之結晶，於甲醇-乙酸乙酯中再結晶而獲得標題化合物（〇12 g)。 Η 臓（300 MHz，DMSO-也）δ ppm 6. 03 (2H，br. s. )，7 02 (1H, d, /=9.1 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, 321103 160 200948784 m)，7.24-7.40 (3H，m)，7. 69 (1H，d，>7·6 Hz)，8 24 (1H，s)，8.50 (1H, br. s.)，8.7〇 (2H，br. s )，9 69 (2H，br. s. )，l〇. 84 (1H，br. s.). 實施例38 5-氣-l-[5-氟-2-(吡咯啶-基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基 -1,2-二氫σ比0定-3-甲酿胺鹽酸鹽 (步驟1)依照實施例29的步驟2和3之方法，使用2_[(乙醯基胺基）曱基]-4-氣本續酿氯、U比^各咬以及鹽酸而合成 ❹1-[5-氣-2-(°比哈咬-1-基續醢基）苯基]甲胺鹽酸鹽。 H NMR (300 MHz, DMS0~cf6) δ ppm 1.83 (4Η, dt, /=6.6, 3.4 Hz), 3.20 (4H, dd, /=9.2, 4.3 Hz), 4.38 (2H, s), 7.49 (1H, td, /=8.5, 2.6 Hz), 7. 72 (1H, d, /=10.0 Hz), 7.96 (1H, dd, /=8.9, 5.8 Hz), 8.61 (3H, br. s.). (步驟2)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（0. 87 g)、步驟1中所得之丨—^—氟^一（吡〇咯啶-1-基磺醯基）苯基]T胺鹽酸鹽（115幻以及碳酸鉀 (1· 54 g)之乙醇（10 ml)懸浮液於7〇它攪拌過夜。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7: 3—丨：〇)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加 HC1-乙酸乙酯溶液（1 m丨），並且將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，於甲醇-乙酸乙酯中再結晶而獲得標題化合物 g) 0 Η 臓（300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.74-1.93 (4H，m) 321103 161 200948784 3.22-3.30 (4H, m), 5.70 (2H, s), 7. 17 (1H, dd, J=9. 7, 2· 5 Hz), 7. 50(1H, td, /=8.4, 2. 5 Hz), 8. 03 (1Π, dd, ^=8.9, 5. 7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48 (1H, d, >2.1 Hz), 8.69 (2H, d, /=2.1 Hz), 9.50 (2H, br. s.). 實施例39 5-氯-l-[2-(環丙基胺磺醯基）_5_氟苯甲基]_2_亞胺基 -1，2-二氫吡啶一3-曱醯胺鹽酸鹽 0 (步驟丨）將2-[(乙醯基胺基）曱基]-4-氟苯磺醯氯（1. 5 S)、環丙胺（0. 43 ml)以及三乙胺（〇. 87 mi)之四氫呋喃（15 ml)浴液於至溫授拌2小時。以飽和鹽水抑止反應混合物，並且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發溶劑。殘留物於曱醇_水中結曰曰獲知呈白色固體之N-[2-(環丙基胺續醯基）-5-氟苯甲基]乙醯胺（1. 06 g)。士 NMR (300 MHz,氯 FORM-d) δ ppm 0.45-0. 64 (4H，m)，〇 2.00 (3H, s), 2.26-2.36 (1H, m), 4.70 (2H, d, /=6.6 Hz), 5.47-5.67 (1H, m), 6.32-6.54 (1H, m), 6.96-7.23 C1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.98-8.19 (1H, m). (步驟2)於室溫，在步驟1所得之N-[2-(環丙基胺磺醯基） -5-氟苯甲基]乙醯胺（2. 22 g)之乙醇（2〇 ml)溶液中添加鹽酸（10 ml)，並且將混合物於別它攪拌過夜。於減壓下蒸發反應溶劑，添加餘和碳酸氫鋼水溶液，並且以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以飽和鹽水清洗，並且以硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，獲得呈白色固體之2_(胺基甲基） 321103 162 200948784 -N-環丙基-4-氟苯磺醯胺（0.60 g)。 !H NMR (300 MHz，CDCla) δ ppm 0.42-0.60 (4H，in) 1 64 (3Η, br. s. )，2.06-2. 17 (1Η，m), 4.28 (2Η s) 7.04-7.19 (2H, m), 8.09 (1H, dd, >9.3, 5.5 Hz) (步驟3)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基_2,5_二氫咬喃 -2-基）乙醯胺（〇.48g)、步驟2中所得之2-(胺基曱基）_N_

環丙基-4-氟苯磺醯胺（0. 60 g)以及碳酸鉀（〇· 85 g)之乙醇 (20 ml)懸浮液於70°C攪拌過夜。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。以驗性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3~>1 : 0)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N ΗΠ-乙酸乙酯溶液（1 ml)，並且將混合物於曱醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且於甲醇-乙酸乙酯中再結晶，獲得標題化合物（〇. 〇6 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 〇. 46 (2Η, d, /=2 7 Hz), 〇. 50-0. 61 (2H, in), 2. 24 (1H, td, /=6. 5, 2. 8 Hz), 5. 83 (2H, s), 7.06 (1H, dd, /=9.7, 2.5 Hz), 7.51 (1H, td, -^=8.5, 2. 7 Hz), 8. 06(1H, dd, /=8.7, 5. 7 Hz), 8.23C1H, br. s. ), 8.39 (1H, d, /=2.3 Hz), 8.46 (1H, d, /=1.9 Hz), 8.67 (2H, d, /=1.9 Hz), 9.59 (2H, br. s.). 實施例40 氯-l-[2-(乙基胺磺醯基）-5-氟苯甲基]_2_亞胺基_丨，2_ 二氫吡啶-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)依照實施例29的步驟1和2之方法，使用2-[(乙醯基胺基）曱基]-4-氟苯磺醯氯、乙胺以及鹽酸而合成 163 321103 200948784 2-(胺基f基）-N-乙基-4-氟苯磺醯胺。 H NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm 1. 06 (3Η, t /=7 3 Hz) 2.87 (2H, q), 4.30 (2H, s), 6.97-7.17 (2H, m), ’ 7.39-7.64 (1H，m)，8.02 (1H，dd，>8.4，6. 3 Ηζ)· (步驟2)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基一2, 5一二氨咬味 -2-基）乙醯胺（〇.i9g)、步驟丨中所得之2_(胺基甲基）乙基-4-氟苯磺醯胺（0.23 g)以及碳酸鉀（〇 34 g)之乙醇 (1G ml)懸浮液於抓髮過夜。將反應溶液通過石夕藻土 U過濾，並且於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7: 3—1 : 0)純化殘留物。將所得 4NHC1-^,SIW1 m〇, 曱醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，於甲醇-乙酸乙酯中再結晶而獲得標題化合物（〇. 〇4 。 NMR (300 MHz, DMSO-d〇 δ ppm 1. 05 (3H, t，/=7 2 Hz) 2.88 (2H，d，/=1.3 Hz)，5.80 (2H，s)，7.05 (ih，dd， Q /=9. 9, 2. 2 Hz), 7. 48 (1H, td, /=8. 5, 2. 6 Hz), 8. 01 (1h! dd, /-8. 9, 5. 7 Hz), 8. 04-8. 14 (1H, m), 8. 22 (1H br s.), 8.48 (1H, s), 8.65 (2H, br. s. ), 9.55 (2h! bn s.). 實施例41 5-氯-2-亞胺基甲基磺醯基）苯甲基二氫吼啶-3-曱醯胺鹽酸鹽將2-氰基〜2-(3’ 4-二氣-5-側氧基_2, 5_二氫呋喃_2_ 基）乙醯胺（1.8 g)、1-[2~(曱基磺醯基）苯基]曱胺鹽酸鹽 321103 164 200948784 α.5 g)以及碳酸鉀（1.8伽8(rc於乙醇⑽⑷中 16小時。將反應混合物甸人1N氫氧化财溶液中，並且以乙酸乙目旨萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥，並且過遽。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋）純化。將所得之殘留物溶於甲醇，添加仙 HC卜乙酸乙酯溶液（2 ml) ’並且將混合物於甲醇_乙酸乙酉旨中結晶。過滤收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（0. 29 g)。〇 OMR (300 MHz, DMSO-也）δ ppm 3. 41 (3H，s) 5·89 (2H， s) 6. 82-7. 06 (1H，in) 7· 62~7. 76 (2H，m) 8. 00-8· 14 (1H， m) 8.25 (1H, s) 8.63-8.78 (3H, m) 9.63 (2H, s). 實施例42 5-氯-l-{5-氟-2-[(2-甲氧基乙基）胺磺醯基]苯甲基}_2_ 亞胺基-^-二氫*1比咬-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)依照貫施例39的步驟1和2之方法，使用2-[(乙醯基胺基）甲基]-4-氟苯磺醯氯、2-曱氧基乙胺、三乙胺以及鹽酸而合成2-(胺基甲基）-4-氟-N-(2-甲氧基乙基）苯磺酿胺。 H NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm 3.01 (2Η, t, /=5.3 Hz), 3.21 (3H, s), 3.31-3.45 (2H, m), 4.28 (2H, s), 7.1〇 (2H, d, /=8.3 Hz), 8.01 (1H, dd, /=8.7, 5.7 Hz). (步驟2)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃一2-基）乙醯胺（0.4 g)、步驟1中所得之2-(胺基甲基）-4-氟-N-(2-甲氧基乙基）苯磺醯胺（〇· 61 g)以及碳酸鉀（〇. 7ι 321103 165 200948784 g)之乙醇（10 ml)懸浮液於7(rc攪拌過夜。使反應溶液通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3—1 : 〇)純化殘留物。將所得之殘留物溶於曱醇，添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1 ml)，並且將混合物於曱醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，於甲醇-乙酸乙酯中再結晶而獲得標題化合物（〇. 29 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 96-3. 09 (2Η, m), 3. 14 (3H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 5.84 (2H, s), 7.03 (1H, dd, /=9.9, 2. 4 Hz), 7. 47(1H, td, J=8. 4, 2. 5 Hz), 8.03 (1H, dd, /-8.8, 5. 7 Hz), 8. 23(1H, br. s. ), 8.27-8.39 (1H, m), 8.48 (1H, s)，8.69 (2H, br. s. ), 9.58 (2H, br. s.). 實施例43 {2-[(3-胺甲醯基-5-氯-2-亞胺基吡啶一 1(2H)_基）甲基] -4-氣苯基}胺基曱酸曱酯鹽酸鹽〇 (步驟n於室溫，在2_胺基一5-氯苯甲腈（1.95 g)和二甲基胺基吼咬（20.3 mg)之N，N-二甲基乙醯胺（15⑹溶液中二入氯碳酸甲酯（3. 5 ml)，並且將混合物於9〇t攪拌5小時。讓混合物冷卻至室溫，倒入水中’並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=3:'即至1 : 4)純化殘留物，獲得呈白色固體之（4_氣_2_氰苯基）胺基甲酸甲酯（1. 21 g)。 & Η 臓（300 MHz，CDC13) δ ppm 3.83 (3H，s) 7. 06-7 21 321103 166 200948784 (1H, id) 7.49_7. 58 C2H, in) 8.28 (1H, d, /=9 4 Hz) (步驟2)於〇C，在;化鎳（0.74 g)、二碳酸二第三丁酉旨 (2.6ml)和步驟1中所得之（4-氯-2>氰苯基）胺基甲酸甲酯 (1.21 g)之甲醇（50 ml)溶液中每次少量添加硼氫化鈉 (1.52 g) ’並且將;谷液於至溫授拌過夜。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉，通過矽藻土慮除不;谷物。將遽液以乙酸乙醋萃取’並且將有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，並且過濾。於減壓下^發溶〇劑。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1:9至2:3)純化殘留物，獲得呈白色固體之（2-{[(第三丁氧基絲）胺基] 甲基}-4-氯苯基）胺基甲酸甲酯（1.25 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 1.41-1.49 (9Η, m) 3 78 (3H, s) 4. 21 (2H, d, J- 6. 8 Hz) 4. 92-5. 09 (1H, m) 7 12 (1H, d, /= 2.4 Hz) 7.23-7.29 (1H, m) 7.94 (1H, d, J= 8. 7 Hz) 8. 59-8. 78 (1H, m). ◎(步驟3)於室溫，在步驟2中所得之（2_u(第三丁氧基幾基）胺基]甲基}-4-氯苯基）胺基甲酸甲酯（125 g)之乙醇溶液（2 ml)中添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（2 ml)，並且將混合物攪拌過夜。過濾收集所得之結晶，於乙醇和乙酸乙酯中再結晶，獲得呈白色固體之甲基[2_(胺基甲基）_4_氯苯基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽（0.85 g)。 OMR (3GG MHz，DMS0-d6) δ ppm 3. 68 (3H，s) 4. 〇〇 (2H， s) 7.38-7. 54 (2H，m) 7· 60 (1H，br.s.) 8.19-8.56 (3H， m) 9. 38 (1H, br. s.). 321103 167 200948784 Ο (步驟4)將2_氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基_2, 5_二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（1〇g)、步驟3中所得之[2_(胺基甲基）_4_ 氯苯基]胺基甲酸甲酯鹽酸鹽（212 g)和碳酸鉀（118 g) ，80 C在乙醇（1〇 mi)中攪拌過夜。將反應混合物倒入1N 虱軋化鈉水溶液中，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧=7 : 3—Π 0)純化殘留物。將所得之殘留物溶於乙醇，添加4Ν HC卜乙酸乙酉曰/奋液（2ml)，並且將混合物於乙醇_乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（42 mg)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3. 68 (3Η, s) 5. 36-5. 52 C2H, m) 7.12 (1H, d, /= 1.7 Hz) 7.43-7.59 (2H, m) 8· 16-8. 27 (1H, m) 8. 32-8. 44 (1H, m) 8. 63 (2H, br. s.) 9. 20-9. 60 (3H, m). ❹實施例44 5氯1 [5-氯-2-(2-侧氧基-i，3一噚唑啶_3_基）苯甲基] 2-亞胺基-1，2-二氫吡啶_3_甲醯胺鹽酸鹽 (步驟D在冰冷卻T，在（2-曙唾咬酉同（1.23g)之N，N-二甲基甲酿胺（2Gml)溶液中添加氫化納（G.62g)，並且將混合物授拌5分鐘。添加5-氣-2-氟苯甲腈（2.〇 g)，並且將混。物於至崎拌2小時。在反應溶液巾添加飽和鹽水，並 t以酸乙S旨萃取混合物。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酉文鎂乾秌，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物從乙 321103 168 200948784 酉文乙S曰-己烧結晶’獲得呈白色固體之5-氯-2-(2-側氧基 -l，3-nfn坐唆-3-基）苯甲腈（1.8 g)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 4·21 (2H，t，>7·8 Hz)， 4.57 (2H, t, /=7.8 Hz), 7.50-7.84 (3H, m). (步驟2)於〇°C，在氯化鎳（i. 0 g)、二碳酸二第三丁酯（3. 75 ml)以及步驟1中所得之5_氯_2_(2_側氧基-u—噚唑啶 -3-基）苯甲腈（1.8 g)之甲醇（3〇 mi)溶液中每次少量添加 0硼氫化鈉（2. 14 g)，並且將混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下療發溶劑’將殘留物溶於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉，通過矽藻土濾除不溶物。以乙酸乙酯萃取濾液，並且將有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯—己烷）純化殘留物’獲得呈白色固體之[5_氯—2_(2_侧氧基_丨，3_噚唑啶一3_ 基）苯甲基]胺基曱酸第三丁酯（221 g)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ ppm 1.45 (9H, s), 3.89-4.05 〇 (2H，m)，4.28 (2H, d，/=6.2 Hz), 4.45-4. 71 (2H，m), 5·24 (1H, br. s. ), 7.12-7.20 (1H, m), 7.27-7.36 (1H, m)，7.45 (1H，d，>2.4 Hz)· (步驟3)於室渌，在步驟2中所得之[5-氣-2-(2-侧氧基 1，3-%唑啶_3一基）苯曱基]胺基甲酸第三丁酯（2, ?!容）之甲醇（27 ml)溶液中添加2N HC卜甲醇溶液（1〇 ml)，並且將混合物攪拌3小時。使反應溶液於減壓下濃縮。過濾收集結晶’亚且以乙酸乙酯清洗，獲得呈白色固體之3-[2-(胺基甲基）-4-氯苯基]一u一噚唑啶_2_酮鹽酸鹽（13〇 g)。 169 321103 200948784 !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 88 (2H, s), 3. 48-3. 64 (4H, m), 4.05 (2H, t, /=7.8 Hz), 7.09 (2H, d, /-1.1 Hz), 7.29 (1H, s), 7.93 (2H, br. s.). (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（0.50 g)、步驟3中所得之3-[2-(胺基甲基） -4-氣苯基]-1，3-噚唑啶-2-酮鹽酸鹽（0.67 g)以及碳酸鉀（0.88 g)之乙醇（15 ml)懸浮液於7(TC攪拌過夜。反應溶液通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管〇柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7 : 3— 1 : 〇)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇’添加4N ΗΠ-乙酸乙酯溶液（1 mi)，混合物於曱醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，於甲醇-乙酸乙酯中再結晶而獲得標題化合物（〇. 29 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 4. 07 (2H, t, /=7. 8 Hz), 4.50 (2H, t, /=7.8 Hz), 5.51 (2H, s), 7.36 (1H, d, /=1. 9 Hz), 7. 52-7. 71 (2H, m), 8. 22 (1H, s), 8. 59 (1H, Q d, /=2.1 Hz), 8.62-8.72 (2H, m), 9.50 (2H, br. s.). 實施例45 5-氯-2-亞胺基-i-{2-[(l-甲基乙基）續醯基]苯甲基卜u -二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃-2- 基）乙醯胺（2 g)、1-{2-[(1-甲基乙基）磺醯基]苯基}甲胺鹽酸鹽（2.55 g)和碳酸卸（2.94 g)於90°C在乙醇（50 ml) 中攪拌16小時。將反應混合物倒入1N氳氧化鈉水溶液中，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂 170 321103 200948784 乾燥，並且過滤·。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以驗性梦膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=4 : 1)純化。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（3 ml)，並且將混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（0.46 g)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 1. 24 (6H, d, /=6. 78 Hz) 3. 74 (1H, quin, /=6. 69 Hz) 5. 81 (2H, s) 7. 06 (1H, dd, /=7.44, 1.22 Hz) 7.71 (2H, m) 7.99 (1H, dd, /=7.44, 1.79 Hz) 8.24 (1H, br. s. ) 8.60 (1H, d, /=2.07 Hz) 8.63-8.76 (2H, m) 9.60 (2H, br. s.). 實施例46 ' 5-氯-l-{5-氟-2-[(甲基磺醯基）胺基]苯甲基卜2一亞胺基 -1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)將2, 5-二氟苯甲腈（12.4 g)、甲烷磺醯胺（9.3 g) 以及碳酸4f(13. 6 g)之DMSO(360 ml)懸浮液於12(TC授拌〇過伏。將反應溶液倒入1N鹽酸中，並且以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。使殘留物從乙酸乙酯-己烷結晶，獲得呈白色固體之N-(2-氰基-4-氟苯基）甲烷磺醯胺（6. 57 g)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3. 09 (3Η, s), 7. 49-7. 57 (1H，m)，7. 58-7. 68 (1H，m), 10.02 (1H，s)· (步驟2)使用乳化錄、棚氫化鈉、二碳酸二第三丁醋、2n HC1-甲醇溶液以及步驟1中所得之N_(2一氰基_4_氟苯基）甲烧績醯胺，依照實施例44的步驟2和3之方法，獲得呈 171 321103 200948784 白色固體之N-[2-(胺基甲基）-4-氟苯基]甲烷磺醯胺鹽酸鹽（1. 92 g)。 NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3. 02 (3Η, s), 3. 57 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.31 (1H，dd，>8.3，3.0 Hz)，7.43 (1H, dd, /=8.9, 5. 5 Hz), 7. 50(1H, dd, /=9.8, 1. 7 Hz), 8.38 (2H, br. s. )· (步驟3)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（〇. 77 g)、步驟2中所得之N-[2-(胺基甲 ®基）-4-氟苯基]曱烷磺醯胺鹽酸鹽（1〇g)以及碳酸鉀 (1.36 g)之乙醇（15 ml)懸浮液於70Ϊ攪拌過夜。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烧=7: 3— 1 : 0)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC1-乙酸乙酯溶液（1 ml)，並且使混合物於曱醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且於甲醇-乙酸乙酯中再結晶，獲得標題化合物⑶.〇4 〇 g)。 4 NMR (300 MHz，DMS0-cf6) δ ppm 3. 11 (3H，s)，5. 55 (2H s)，7.06 (1H，dd，/=9.3, 2.7 Hz)，7.34 (1H，td，/=8.5’ 2.8 Hz), 7.51 (1H, dd, /=8.8, 5.4 Hz), 8 9? Mw 、 3.42 OH, d,.,9Hz), ,64 (2H, b, m). ’ 實施例47 5-氯-l-{5-氯-2-[(二曱基胺甲醯基）胺基]笨甲基卜2一亞胺基-1,2-二氫η比唆-3-甲酿胺鹽酸鹽 321103 172 200948784 (步驟1)於室溫，在2-胺基-5-氯笨曱腈(5 〇运)及二曱基胺基吼唆〇).12g)之二甲基乙酿胺（25mi)溶液中滴入氯碳酸苯綠2 ml) ’並且將混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入水中’ ϋΜ乙酸⑽萃取料。有機層以飽和鹽水清洗’以硫酸紐燥’並且過濾。於Μ下轉溶劑。殘留物以_管柱層析法（乙酸乙酉旨：己燒=1:5—3:7)純化，獲得（4_氯-2-氰苯基）胺基曱酸苯酯（7 幻。 Ο

沱 NMR (300 MHz，CDCIa) δ ppm 7. 17~γ 33 (3H m) 7. 37-7. 49 (3Η, m) 7. 54-7. 63 (2H, m) 8. 21-8. 30 〇H, m). (步驟2)於室溫’在步驟1中所得之（4-氯-2-氰苯基）胺基甲酸苯S旨a〇g)之四Μ喃⑽ml)溶液中添加2N二甲基胺四v夫喃溶液’並且將混合物_過夜。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並且以乙酸^萃取兩次。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且·、。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物叫膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧 3)純化，獲得3、（4'氯_2—氰苯基M，卜二甲基脲（2.33 g)。 H NMR (300 MHz，CDC13) s ppm 3 〇9 (6H，s) 6·92 7 〇3 (1H, in) 7.45-7.54 (2H, m) 8.27-8.34 (1H m) (步驟3)使用步驟2中所得之3-(4-氯-2-氰笨基h，卜二甲基脲(2.33 g) ’依照與實施例43的步驟2中相同的方法’獲得{5_氯I[(二甲基胺甲酿基）胺基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯（1. 77 g)。 WNMIU^MHz，CD㈤ Sppml 41 ⑽，s)3 g7 ⑽，s) 321103 173 200948784

4. 17 (2H, d β N d, /= 2 5 Hz) 7 9q' Z) 1 96'5' 13 (1H，m) 7* 11 (1Hf a.17T32^^^ 2,5HZ) 7-7〇(1H5

Ml-i 1-- 獲侍3吋2-(胺基甲基）-4_氯苯土」，1 — f基脲鹽酸鹽G. i8 g)。 H NMR (30G JlfHz /7、。 J-2 r , , H . ( ，d，J= 8.5 Hz) 7·42 (1H，dd， J 2. 5, 8. 5 Hz) 7. 59 (1H d 7- ? ς u \ 〇 m) 8.42 C1H, S). ， ·5ΗΖ) 8*10-8·32 C3H^ (2步:)5二:基錢4-二氯_5，氧基-2,5-二氫咬喃 +基）乙醯峨5g)和步驟4中所得之…—（胺基甲基） Μ Ϊ基]—U~二甲基腺鹽酸鹽（1.12g)於啊在乙醇中麟過夜。將反應混合物倒人1N氫氧仙水溶液 ❹ ^以乙酸乙酉旨萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫 I鎂乾知並且過遽。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以驗性矽膠管柱層析法（乙酸乙酉旨：己燒=7 : 34 : 〇)純化。將所得之殘留物溶於乙醇，添加4N HC1_乙酸乙醋溶液（ι啲，並且使混合物於乙醇-乙酸乙酉旨中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（46 mg)。 H NMR (3GG MHz，DMSG-力）δ ppm 2. 95 (6H，s) 5. 41 (2H， s) 7. 06 (1H, d, /= 2. 5 Hz) 7. 26 (1H, d, J= 8. 5 Hz) 7. 45 (1H，dd，> 2. 5，8·5 Hz) 8. 19 (1H，s) 8. 47-8.77 (4H， 321103 174 200948784 m) 9. 23-9. 77 (2H, m). 實施例4 8 5-氯-2-亞胺基-l-{2-[(2-甲基丙基）磺醯基]苯甲基}2 -二氫比咬-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3, 4-二氣-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃-2- 基）乙醯胺（2. 0 g)、i-{2-[(2-甲基丙基）磺醯基]苯基}甲胺鹽酸鹽（2.69 g)以及碳酸鉀（2.94 g)於9〇。〇在乙醇（3〇 ml)情拌5小時。將反應混合物倒人1N氫氧化納水溶液中，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=4 : 1)純化。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC卜乙酸乙酯溶液（3 ml)，並且使混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（1.02 g)。 H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ ppm 1. 08 (6H，d，/=6 78 Hz) Q 2.25 (1H, dt, /=13.38, 6.69 Hz) 3.39 (2H, d, /=6.59 Hz) 5. 84 (2H, br. s. ) 6. 86-7. 07 (1H, m) 7. 57-7. 80 (2H, m) 7. 92-8. 11 (1H, m) 8. 24 (1H，br. s. ) 8. 50-8. 80 (3H, m) 9.60 (2H, br. s.). ’ 實施例49 5-氯-2-亞胺基-l-{2-[(2-甲氧基乙基）磺醯基]苯甲基} -1,2-二氫0比淀-3-曱酸胺鹽酸鹽 (步驟1)於0°C和氮氣氛圍下，在2-[(2-曱氧基乙基）硫基] 苯甲醯胺（12.0 g)之四氫呋喃（122 ml)懸浮液中添加氫化 321103 175 200948784 鋰鋁（13. 4 g)。將反應混合物迴流加熱5小時，冷卻至0 °C，並且連續以水（15 ml)和15%氫氧化鈉水溶液（15 ml) 抑止。將混合物通過石夕藻土過濾，並且以二氯甲烧清洗。以飽和鹽水清洗濾液，並以硫酸鈉乾燥有機層，並且過滤。於減壓下蒸發溶劑獲得呈油狀之1-{2-[(2-甲氧基乙基）硫基]苯基丨甲胺（16. 0 g)。 !H NMR (400 MHz, CDCls) δ ppm 3. 12 (2Η, t, /=6.8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.57 (2H, t, /=6.4 Hz), 3.95 (2H, s), 〇 7. 21(2H, td, /=7.1, 2.0 Hz), 7. 30-7. 33 (1H, m), 7.37 (1H, d, /=7.4, 1.4 Hz). (步驟2)於0°C，在步驟1中所得之i-{2-[(2-甲氧基乙基）硫基]苯基}曱胺（12·0 g)之二氯甲烷溶液（122 ml)中添加三乙胺（8· 55 ml)和二碳酸二第三丁酯（26· 5 g)。將反應混合物於室溫攪拌12小時，並且於減壓下濃縮，將殘留物溶於水（15 ml)和二氯甲烧（15〇 ml)。使水層分離，並且進一 Q步以二氯甲烷萃取兩次。將所得之有機層合併，以硫酸鈉乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析法 (乙酸乙酯：己烷=1 : 5)純化殘留物，獲得呈白色固體之丨2_ [(2-甲氧基乙基）硫基]苯甲基丨胺基甲酸第三丁酯u 6. 〇 g)。 Η 丽R (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (9H，s)，3. 10 (2H， t, >6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.54 (2H, t, /=6.4 Hz), 4.43 (2H, d, /=6 Hz), 5.27 (1H, brs), 7.40 (1H, td, /=7.8, 1.4 Hz), 7. 24(1H, td, /=7.5, 2. 0 Hz), 7. 35 (1H, 176 321103 200948784 d, /=7.2 Hz), 7.40 (1H, d, /=7.8, 1.4 Hz). (步驟於室溫，將步驟2中所得之{2-[(2-甲氧基乙基）硫基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯（16〇 g)溶於乙酸乙醋 (108ml)，並且添加間氯過氧苯甲酸（27. 9 g，70至75w%)。將混合物於相同的溫度攪拌18小時，並且以2N氳氧化鈉水溶液清洗兩次。以硫酸鈉乾燥有機層，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑以獲得呈白色固體之丨2_[(2—甲氧基乙基）磺醯基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯（15.0 g)。〇 OMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (9丑，S), 3. 21 (3H， s), 3.47 (2H, t, >6.0 Hz), 3.76 (2H, t, /=6.0 Hz), 4.60 (2H, d, /=6. 8 Hz), 5.25(1H, brs), 7. 45-7. 49 (1H, m), 7.59-7. 65 (2H, m), 7. 97 (1H, d, /=7. 6 Hz) (步驟4)將步驟3中所得之{2-[(2-甲氧基乙基）磺醯基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯（15·〇 g)溶於乙酸乙酯（91 ml)，並且於（TC添加4N HC1-1，4-二噚烷溶液（34.2 ml)。將混 Q合物於室溫攪拌12小時，過濾收集析出之結晶，並以乙酸乙酯清洗，獲得1-{2-[(2-甲氧基乙基）磺醯基]苯基丨曱胺鹽酸鹽（10. 0 g)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3. 08 (3Η, s), 3 61-3 64 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.38 (2H, s), 7.64-7. 68 (1H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.95 (1H, dd, /=7 6 12

Hz), 8. 48 (3H, brs). (步驟5)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫吱嚼 -2-基）乙醯胺（2. 0 g)、步驟4中所得之ι_{2-[(2-甲氧美 321103 177 200948784 乙^:醯基]苯基}甲胺鹽酸鹽（2 7i g)以及碳_(2 94 g)於9〇C在乙醇（3Gml)中觀㈣小時。將反應混合物倒入1Ν氫氧化納水溶液中，並且以乙酸乙§旨萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸㈣燥’並且賴。於減麼下蒸發溶劑。殘留物以驗性發膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烧=4: 1=化。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N hc卜乙酸乙酉曰岭液（3ml)，並且使混合物於甲醇_乙酸乙酯中結晶。過

滤收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（〇38 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 3. 14 (3Η, s), 3. 69-3. 76 (2H, m) 3. 79-3. 91 (2H, m) 5. 86 (2H, br. s. ) 6. 87-7. 15 〇H, m) 7.56-7.79 (2H, m) 7.98-8.09 (1H, m) 8.25 (1H, s) 8.61 (1H, s) 8.67-8.87 (2H, m) 9.59 (2H, br. s.). 實施例50 5-氯-l-[2-(二甲基胺磺醯基）苯曱基；]_2_亞胺基2一二 ζ)氫°比啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)於室溫’在二甲基胺（49. 6 ml，2Μ四氫呋喃溶液）和三乙胺（3. 46 ml)之混合物中添加2-氰苯-1-磺醯氯（5.0 g)之四氫呋喃溶液（2〇 mi)。將混合物於相同的溫度攪拌2 小時’並且於減壓下濃縮。使殘留物懸浮於水中，並且過澹。將濾出之固體溶於二氯甲烷，以水清洗該溶液，以硫酸鈉乾燥有機層，並過濾。於減壓下蒸發溶劑。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 2)純化殘留物，獲得2-氰基~~N，N-二甲基苯磺醯胺（5. 1 g)。 178 321103 200948784 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 2.89 (6H, s), 7.71 (1H, td, /=7.6, 1.6 Hz), 7.77 (1H, td, /=7.8, 1.6 Hz), 7.89-7.91 (1H, m), 8.06 (1H, dd, >8.0, 1.2 Hz). (步驟2)將步驟i中所得之2_氰基_N，N_:甲基苯磺醯胺 (9. 25 g)和倫尼鎳（Raney_nickel)(〇. 52g)之甲醇（22〇 ml) 溶液於室溫和氫氣氛圍（50psi)下攪拌17小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯—乙酸乙酯：甲醇=5 :丨）純化殘留物。將所〇得之殘留物溶於乙酸乙酯（67 ml)，並且於添加4Ν HC1-1，4-二噚烷溶液（33· 6 ml)。將混合物於室溫攪拌1小時，過濾收集析出之結晶，並以乙酸乙酯清洗，獲得2__(胺基甲基）一N，N-二曱基苯石黃醯胺鹽酸鹽（7.3 g)。 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2. 75 (6H, s), 4. 36 (2H, s), 7.64(1H, td, /=7.6, 1.6 Hz), 7. 78 (1H, td, /=7.5, 1.2 Hz), 7.85 (2H, dd, /=8.0, 1. 2 Hz), 8. 66 (3H, brs). 〇 (步驟3)將2_氰基_2_(3,4_二氣_5_侧氧基_2，卜二氫咬喃 -2-基）乙醯胺（1.56 g)、步驟2中所得之2_(胺基甲基） —N;N~二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽（2 g)以及碳酸鉀（2.3 g)於別。C在乙醇(2〇 ml)中攪拌16小時。將反應混合物倒入in ，氧化鈉水洛液中，並且以乙酸乙酯—四氫呋喃之混合溶劑萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸職燥，並且過攄。於減壓下蒸發溶劑。以驗性韓餘層析法（乙酸乙醋广己烷4 . 1)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，並且添加4N HC1-乙酸乙醋溶液（3 ml)，以及使混合物於甲醇—乙 321103 179 200948784 酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（0.13g)。 4 NMR (300 MHz，DMSO-de) δ ppm 2. 80 (6H，s) 5. 73 (2H， s) 6. 97-7. 29 (1Η，m) 7. 56-7. 77 (2Η，m) 7· 83-7. 99 (1Η， m) 8.24 (1H，s) 8.47 (1H，d，/=2.26 Hz) 8.70 (2H, d， ^=2.07 Hz) 9.45 (2H, br. s.). 實施例51 5-氯-2-亞胺基-1-[2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯曱基;]q，2_ C) 二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 (步驟1)於0°C ’在吡咯啶（4. 92 ml)和三乙胺（6. 91 ml) 之混合物中，添加2-氰苯-1-磺醯氯（ΐ〇·〇 g)之四氫呋喃 (40 ml)溶液。將混合物於室溫攪拌2小時，並且於減壓下濃縮。使殘留物懸浮於水中，並且過濾懸浮液。將濾出之固體溶於二氯曱烷，並且以水清洗溶液。以硫酸鈉乾燥有機層’並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物以矽膠〇管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 2)純化，獲得2-(吡咯啶 -1-基磺醯基）苯甲腈（11.3 gh NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.90-1.93 (4H，m)， 3.42-3.45 (4H, m), 7.69 (1H, td, /=7.5, 1.6 Hz), 7.76 (1H, td, /=7.8, 1.6 Hz), 7.87-7.89 (1H, in), 8.09 (1H, dd, /=7. 8, 1. 6 Hz). (步驟2)將步驟丨中所得之2_(n比咯啶—丨_基磺醯基）苯甲腈 (〇. 1 g)和倫尼鎳（5 mg)之甲醇（2. 2 ml)溶液於室溫和氫氣氛圍（50 psi)下攪拌Η小時。將反應混合物通過矽藻土過 180 321103 200948784 滤’並且於減壓下濃縮。以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯—乙酸乙酯：甲醇=5 : 1)純化殘留物，獲得1-[2-(吡咯啶-1-基增酿基）本基]甲胺（7〇 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm 1. 86 (2Η, brs), 1. 88-1. 93 (4H, m), 3.30-3.34 (4H, m), 4.16 (2H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.89 (1H, d, / = 8. 4 Hz). (步驟3)將步驟2中所得之1-[2-(吼咯啶-i-基績醯基）苯基]甲胺（3.88 g)溶於乙酸乙酯（32 ml)，並且於〇°c添加 Ο 4N HC1-1, 4-一卩亏院溶液（16 ml)。將混合物於室温授拌1 小時，過濾收集析出之結晶’並以乙酸乙酯清洗，獲得丨_[2一 (吼咯啶-1-基磺醯基）苯基]曱胺鹽酸鹽（4. 〇7 g)。 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.80-1.99 (4H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 4.37 (2H, s), 7.64 (1H, td, /=7. 5, 1.2 Hz), 7. 77(1H, td, /=7.5, 1. 6 Hz), 7. 82(1H, dd, /=7.6, 1.2 Hz), 7.88 (1H, dd, /=8.0, 1.2 Hz), 8.63 q C3H, brs). (步驟4)將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃 -2-基）乙醯胺（1. 42 g)、步驟3中所得之卜[2_(吡咯啶一卜基石黃酿基）苯基]甲胺魏鹽（2 〇 g)以及碳酸卸（2 〇8 g) 於^在乙醇（20 ml)中授拌8小時。將反應混合物倒入 1N氫氧化納水溶液中，並且以乙酸乙§旨萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥，並且過滤。於減壓下蒸發溶齊卜殘留物以驗性鄉管柱層析法（乙酸乙§旨：己燒=4: n 純化。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC卜乙酸乙酉旨 321103 181 200948784 溶液（3 ml)，並且使混合物於甲醇__乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（〇. 88 g)。 NMR (300 MHz，DMSO-de) δ ppm 1.85 (4H，dt，>6.55,

3. 41 Hz) 3. 22~3. 31 (4H, in) 5. 74 (2H, s) 7 12-7 28 (1H m) 7. 60-7.78 (2H, m) 7. 89-8.01 (in，m) 8. 24 (1H, s) 8.42 (1H, d, /=2.07 Hz) 8.65-8.84 (2H, m) 9.48 (2H, br. s.). 實施例52 〇 5-氯-2-亞胺基-1-[2-(嗎福林-4-基確醯基）苯曱基卜仫2_ 二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫呋喃-2- 基）乙醯胺（1.34 g)、1-[2-(嗎福林-4-基績醯基）苯基]甲胺鹽酸鹽（2.0 g)以及碳酸鉀（1.97 g)於9〇。〇在乙醇（2〇 ml)中攪拌16小時。將反應混合物倒入1N氫氧化鈉水溶液中’亚且以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫〇酸鎮乾燥，並且過滤。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋：己炫=4 :丨）純化。將所得之殘留物溶於曱醇，添加4N HC卜乙酸乙酉旨溶液（3⑷，並且使混合物於曱醇-乙酸乙醋中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（0.82 g)。沱 NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d) δ ppm 3.01-3. 19 (4H m) 3.56-3.78 (4H, m) 5. 73 (2H, s) 7. 11 (1Hs d, Ez) 7. 59-7. 79 (2H, in) 7. 88-7. 99 (1H, m) 8. 24 (1H, s) 8 51 d, >2. 26 Hz) 8. 70 (2H, br. s. ) 9. 49 (2H/br. s.'). 321103 182 200948784 實施例53 5-氯-2-亞胺基-l-[2-(苯基胺續驢基）苯甲基]_ι，2_二氨吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-侧氧基-2, 5-二氫咬喃一2_ 基）乙醯胺（1.31 g)、2-(胺基甲基）-N-苯基苯磺醯胺鹽酸鹽（2.0 g)以及碳酸鉀（1.93 g)於90°C在乙醇（2〇 mi)中攪拌20小時。將反應混合物倒入；in氫氧化鈉水溶液中，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾、。於減遷下蒸發溶劑。以鹼性梦膠管柱層析法（乙酸乙酯-乙酸乙酯：甲醇=9: υ純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N HC1_乙酸乙酯溶液（3瓜丨），並且使混合物於甲醇-乙酸乙酯中結晶。過濾收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（〇. 9〇 g)。 H NMR (300 MHz，DMSO-de) δ ppm 6. 03 (2H，s) 6. 97-7. 14 (2Η, m) 7. 15-7. 33 (4H, (4H, m) 7.43-7.53 (1H, m) 7.56-7.64 Q (1H, m) 7. 69 (1H, d, (1H, s) 8. 72 (2H, s) /=7. 57 Hz) 8. 25 (1H，br· s. ) 8. 38 s) 9.67 (2H, br. s. ) 10.83 (1H, br. 實施例54

鹽（2· 0 g)以及碳酸钾 4-二氯-5-側氧基_2, 5-二氫呋喃-2-1-[2-(苯基磺醯基）苯基]曱胺鹽酸 (2.〇3 g)於 9(TC 在乙醇（20 ml)中 321103 183 200948784 攪拌20小時。將反應混合物倒入1Ν氫氧化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過遽。於減塵下蒸發溶劑。殘留物以驗性石夕膠管挺層析法（乙酸乙酯：己烧=4: 1)純化。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4Ν HC1-乙酸乙醋溶液（3 ml)，並且使混合物於甲醇-乙酸乙醋中結晶。過遽收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（〇. 64 g)。 ο Η 腿（300 MHz，DMSO-也）δ ppm 5. 82 (2H，s) 7. 08-7 20 (1H’ m) 7.59-7.80 (5H，m) 8.01 (2H，山 J=7 i6 Hz) 8.09-8.17 (1H, m) 8.24 C2H d r 1 、 ⑽，d，/=U8 Hz) 8.47-8.76 (2H, m) 9.56 (2H, br. s.). 實施例55 5-氯條氯-2-(甲基磺醯基)苯氩吡啶-3-曱醯胺兄耿丞ι，ζ — 將實施例1中所得之裹〇苯甲基]-2-亞胺基二氣呢—甲亂一 2_(甲基石黃醯基） IN ^^^30 液。有機層以飽和鹽水清洗，、、’且M乙酸乙酉旨萃取該溶私迠厭 Y各以硫酸鎂乾燥’並且過濟。於減壓下瘵發洛劑。過濾收物（0.23 g)。 "、斤出之結晶，獲得標題化合 'H NMR (300 MHz, DMS0~d6) ^ b, ,), ,02 〇H, d, Ι2ΡΓ"49(3Η> 8λ 5·34^ 7.50-7.76 (2H，m)，7·84—8 〇ιΖ)’ 7.41 (1H，比 s.)， >1.5 Hz), 8.24 (1H, br ，m)，8. 06 (1H, d, 321103 184 200948784 實施例56 5-氯-l-[2_(環丙基胺磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基一^一二氫吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將2-氰基-2-(3,4-二氣-5_側氧基_2,5_二氳呋喃_2_ 基）乙醯胺（1.49g)、2-(胺基甲基）_N—環丙基苯磺醯胺鹽酸鹽（2.0 g)以及碳酸鉀（2.19 g)於9(rc在乙醇（3〇 ml)中攪拌16小時。將反應混合物倒入1N氫氧化鈉水溶液中，並且以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎮 U乾燥，並且過滤。於減壓下蒸發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加4N ΗΠ-乙酸乙醋溶液(3 ml)，並且使混合物於甲醇一乙酸乙醋中結晶。過遽收集析出之結晶，並且再結晶而獲得標題化合物（1. 29 g)。 Η 麵R (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 〇. 24-0· 65 (4H，m) 2. 22 (1H, dt, /=6.72, 3.27 Hz) 5. 87 (2H, d, /=7. 57 Hz) 7.07 Q (1H, d, /=2.65 Hz) 7.53-7.75 (2H, m) 7.89-8.09 (1H m) 8.24 (1H, br. s. ) 8.42 (2H, br. s. ) 8. 70 (2H b/ s. ) 9.56 (2H, br. s.). ’ 實施例57 氯-l-{5-氯-2-[(曱基胺甲酿基）胺基]苯甲基卜2—亞胺基-1,2-二氫0比咬-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟1)使用實施例47的步驟i中所得之（4一氯—2—氮苯某）胺基甲酸苯❹狀甲基胺讀料溶液，朗與實施二 47的步驟2相同的方法，獲得卜…氯_2_氮笨基μ—甲其 321103 185 200948784 脈。 *Η NMR (300 MHz CDCl^ ^ 。 Z，LDU〇 6 PPm 2.90 (3H, d, J= 4 9 Hz) 4-77-4.92 (1H, m) 6.75-6 85 π u 、”c ” 8·㈣.37(1H，m)· H)7·45-7·54^ (步驟2)使用步驟1中所得之l-(4-氯-2-氰苯基）-3一甲基脲，依照與貫施例43的步驟2和3相同的方法，獲得卜[2— (胺基甲基）-4-氯苯基]-3—甲基腺鹽酸趟。 Ο ❹ 1〇MR(3_Z，DMSG,_2.66(3H，s)3.86—4.22 (2H,，) 6.61-6.90 (1H, ffi)7.36(lH, dd, /=2.6, 8.9 Hz) 7.51 (1H, d, J= 2.6 Hz) 7.70 (lH, d, > 8. 9 Hz) 8. 28 (3H, br. s. ) 8. 74 (1H，s) (步驟3)將2-氰基-2-(3,4-二氯-5_側氧基_2,5-二氮咬喃 I基）乙_(2·3 g)、步驟2中所得之卜[2-(胺基甲基） -4-氣苯基]-3-甲基脲贱鹽（2 45 g)以及二異丙基乙胺 (5 ml)於7『C在乙醇（15…中攪拌過夜。將反應混合物倒入1N氫氧化納水溶液中，並且以乙酸乙i旨萃取。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾、。於減壓下塞發溶劑。以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙mm: 〇)純化殘留物。將所得之殘留物溶於乙醇，添加抓犯_ 乙酸乙酯溶液（3ml)，並且使混合物於乙醇_乙酸乙醋中結晶。顧收集析m並且再結晶而獲 (〇.52g)。 1〇MR ⑽ MHz，D_i) s _ 2. 67 (3H，d，> 4. 5 Hz) 5· 36 (2H，s) 6. 6卜6. 77 (1H，m) 6. 87-7. 02 (1H，m) 7. 41 321103 186 200948784 (1H, dd, /= 2. 3, 8. 7 Hz) 7. 57 (1H, d, J= 9. 0 Hz) 8. 21 (1H, br. s. ) 8.38-8.71 (4H, m) 9.27-9.78 (2H, m). 實施例58 5-氯-l-[5-氯-2-(丙醯基胺基）苯甲基]_2_亞胺基2_二氫π比咬-3-曱醯胺鹽酸鹽 (步驟U於室溫，在2一胺基-5-氯苯曱腈（5.0 g)和二曱基胺基吼咬（0· 12 g)之二甲基乙醯胺（25 ml)溶液中添加丙酿氯（3. 4 ml)，並且將混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，並且以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥，並且過遽。於減廢下蒸發溶劑。使殘留物於乙醇和二異丙醚中再結晶，獲得N-(4-氣-2-氰苯基）丙醢胺（5. 7 g)。 H NMR (300 MHz, DMSO-仏）δ ppm 1. 28 (3H，t，/= 7. 5 Hz) 2.50 (2H，q，/= 7.5 Hz) 7.47-7. 62 (3H, m) (步驟2)使用步驟1中所得之N-(4-氯-2-氰苯基）丙醯胺，〇依照與實施例43的步驟2和3相同的方法，獲得N_[2_(胺基甲基）-4-亂苯基]丙醯胺鹽酸鹽。 H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1. i〇 (2h, t, /= 7. 6 Hz) 2.40 (2H, q, /- 7.6 Hz) 3.90-4.01 (2H, m) 7. 40-7.48 (2H, m) 7.62 (lEf s) 8. 33 (3H, br. s. ) 9. 9〇 C1H, s). C步驟3)將2-氰基-2-(3,4-二氯-5-側氧基_2,5_二氫咳喃 -2-基）乙醯胺（1.88 g)、步驟2中所得之胺基甲幻-4-氯苯基J丙醯胺鹽酸鹽〇99 g)以及二異丙基乙胺 (4.1 ml)之乙醇溶液（15⑷於過夜。於減塵下 321103 187 200948784 蒸發反應溶劑，將殘留物溶於乙酸乙酯和IN氫氧化鈉溶液，並且以乙酸乙酯萃取該溶液。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙S旨：己烧=7 : 3—1 : 0)純化。將所得之殘留物以HPLC進一步純化。以乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉萃取所得之殘留物。有機層以飽和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並且過濾。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶於乙醇，並且添加4N HC卜乙酸乙酯溶液。過濾收集析出之 0結晶，並且於乙醇和乙酸乙酯中再結晶而獲得標題化合物 (100 mg) ° 4 丽R (300 MHz，DMSO-A) δ ppm 1· 09 (3H，t, /= 7. 5 Hz) 2.39 (2H, q, J= 7.3 Hz) 5.43 (2H, s) 7.12 (1H, d, J= 2. 3 Hz) 7. 38-7. 45 (1H, in) 7. 46-7. 53 (1H, m) 8. 21 (1H, s) 8.54 (1H, br. s. ) 8.59-8.72 (2H, in) 9.15-9.71 (2H, m) 9. 94-10. 13 (1H, m). q (製備性HPLC的條件）於下列條件下以製備性HPLC進行純化。儀器：Gi 1 son, Inc.高產量純化系統管柱：YMC CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC, S-5 β Μ, 20x50 mm 溶劑：溶液A ; 0. 1%三氟乙酸水溶液，溶液Β ; 0. 1%三氟乙酸乙腈溶液梯度循環：0.00分鐘（溶液Α/溶液Β =95/5)，1.10分鐘（溶液 Α/溶液 Β=95/5)，5. 00 分鐘（溶液 Α/溶液 Β=0/100)，6. 40 188 321103 200948784 分鐘（溶液A/溶液B=0/100) ’ 6.50分鐘（溶液A/溶液B= 95/5) 流速：20 ml/分鐘檢測方法：UV 2 2 0 nm 實施例59 1-[3-(乙醯基胺基）苯甲基]-5-氣-2-亞胺基_i，2-二氫《比啶-3-甲醯胺鹽酸鹽於室溫，在2-氰基-2-(3, 4-二氯-5-側氧基-2, 5-二氫呋喃-2-基）乙醯胺（0.70 g)和N-[3-(胺基甲基）苯基]胺鹽酸鹽乙醯胺鹽酸鹽（1.20 g)之甲醇懸浮液（1〇 ml)中添加二乙胺（1. 66 ml)，並且將混合物於5Q°C攪拌過夜。於減壓下蒸發反應溶劑，添加乙酸（1〇ml)，並且將混合物於 5〇°C搜拌2小時。於減屋下蒸發溶劑，添加乙酸乙醋和飽和碳酸氫鈉水，並且將水層以1N氫氧化鈉水溶液鹼化。以乙酸乙醋萃取混合物，並且以硫酸鋼乾燥有機層。於減壓〇下蒸發溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=7: 3->1 ·· 0)純化殘留物。將所得之殘留物溶於甲醇，添加州 HC1-乙酸乙酯溶液ml)，並且使混合物於甲醇—乙酸乙酯中ν、σ曰曰。過滤收集析出之結晶，於甲醇—乙酸乙g旨中再結晶而獲得標題化合物（〇.3〇 g)。 lH NMR (_ MHz，廳Ο, δ _ 2. 03 ⑽，s)，5. 54 (2H， s)，6.92 (1H，d，/=7· 6 HZ)，7.33 (1H，t，/=8.0 Hz)’ 7.44-7.50 (1H, ni), 7.54 (1H, d, >8. 3 Hz), 8. 21 (1h! 8.57-8.71 (2H, m), 8.76 (1H, d, /=2. 3 Hz), 9.43 321103 189 200948784 (2H, br. s. ), 10. 09 (1H, s). 表1之3顯示實施例化合物的結構式。表1

f施例1 實施例.2 f施例3 實施例4 f施例5 0 a'V^r^NH1 ^N^NH V 0人 ^N^NH 0 °ΎΎ^ΝΗ, °ΎΥ^>, SaV HCI HCI HCI HCI HCI f施例6 f施例7 實施例8 f施例β 實施例10 x6 x6 0 fx6 0 x6 HCI HCI HCI HCI HCI 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15 I Sj!入 H 0 v 。个O V 0个0 x6 a'lQ^ 0 °VY^ p w HCI HCI HCI HCI HCI 實施例16 實施例17 實施例18 f施例19 賞施例20 fjD^〇 0 x6 x6 0 HCf HCI HCI HCI 190 321103 200948784 表2

實施例21 f施例22 實施例23 舍施例24 f施例25 x6 vx6 0 x6 8Ί x6 jir HCI HCI HCI HCI HCI 實施例26 實施例27 實施例28 實施例29 實施例30 αγΥ^ΝΗ, Sjl 入ΝΗ 〇i〇 S>〇 αγϊ=τ^'ΝΗ2 ^Ί|Ι 入NH ibcr Μ 〇VV^SlH. x6 'ψο HCI HCI HCI HCI HCI 實施例31 實施例32 實施例.33 實施例.34 實施例35 αγν^ΝΗ, 6 .〇^αα 0 x6 σ'、。 aYY^HH, 你。 αγϊ5τ^ΝΗ* 、人Η ^σα HC( HBr HCI HCI HCI 實施例.36 實施例37 實施例38 實施例39 實施例40 x6 α" α^6 β\6 。分〇τ。 xi" >~tr。。欢 HCf HCI HOI HCI 191 321103 200948784 表3

實施例41 實施例42 實施例43 貫苑例Δ4· 女施例A5 0 x6~ HCI HCI HCI HCI HCI 實施例46 1施例47 膏施例.48 ★範例Αβ IT施例^ SjT^NH D=|s〇〇3y 0 α'1^Υ^ΝΗι 0 a^c6 409^6 HCI 41B.71 HCI 418^4 HCI 4Z0J1 HCI 405^0 HCI 會施例51 f施例S2 實施例53 Τ施倒.S4· >施例55 cc. °ih 〇'Χ^"ΝΗ, e^c6 0 HCI HCI HCI HCI 實施知se "" 女施例57 實施例58 女施例se x6 x6 yr x6 HCI HCI HCI HCI 試驗例1 ocid腎上腺素受體結合抑制活性之測量基於 Maniatis et al.，Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989，以試劑所添附的實驗指引中所述的方法等進行下述的基因操作方法。 (i)人類oc1D腎上腺素受體表現質體之製備以PCR方法從人_肝cDM選殖aiD腎上腺素受體基 192 321103 200948784 因。以基因 Amp PCR 系統 9700(Applied Biosystems)，參照 DEBRA A. et al. (J. Pharamacol. Exp. Ter.，272， 134-142(1995))所報導之a1D腎上腺素受體基因的鹼基序列而製備之各50 pmol之引子組 5*-CCGACGGCCGCTAGCGAGATGACTTTCCGCGATCTCCTGAGCGTC-3’ [SEQ ID NO : 1]和 5’-GCTCTGGGTACCTTAAATATCGGTCTCCCGTAGGTTGC-3’ [SEQ ID NO : 2]、200 ng作為模板之人類腦海馬ci)NA庫（Takara O Shuzo Co.，Ltd.)以及 TaKaRa LA-Taq DNA 聚合酶（Takara ShuzoCo.，Ltd.)(反應條件：於 94〇c，15 秒和 68°C，3. 5 分鐘進行45次循環）進行PCR反應。以限制酶 NheI(Takara Shuzo Co.，Ltd.)和 Κρη I (Takara Shuzo Co.，Ltd.)切割以上所得之PCR片段，並施予瓊脂糖凝膠電泳上以回收ΜΑ片段。利用DM Ligation

Kit Ver. 2(Takara Shuzo Co.，Ltd.)將 ΜΑ 片段與以 Nhel ❹和Κρη I切割之動物細胞表現質體pcDNA3. 1/Ze〇 (Invitrogen)連接，並且以 Escherichia coli JM109 的適能細胞進行轉化，獲得質體，pcDNA3. 1/Ze〇_AdreaiD。 (ii)將人類a1D腎上腺素受體表現質體導入CHO-K1細胞以及製備膜部分以〇·5 g/L 胰蛋白酶-〇_2 g/L EDTA(Invitrogen)使在 150 cm2培養瓶（c〇rning Coaster)中於含有10%牛胎血清 (TRACE SCIENCETIFIC)之 HamFl2 培養基（Invi trogen)中繼代培養之CH0-K1細胞分離，以d-PBSC-)(Invitrogen)清 193 321103 200948784 洗細胞並且離心（1000 rpm，5分鐘）。接著，使用基因Pulser II(BioRad)於下列條件下將DNA導入細胞中。在〇. 4 cm間隔之比色官（BioRad)中添加ιχ1〇7個懸浮於D_pBS(_x7〇〇 μΐ)之細胞和1〇盹之pcDNA3· 1/Ze〇_AdreaiD，並且於電壓 0· 25 kV之電壓和960 pF之電容下進行電穿孔。在含有ι〇〇/ 牛月口血β 和 250 pg/mL 之 Zeocin(Invitrogen)之 HamF12 培養基中培養細胞’並立選出Zeoc i η抗性純系（c 1 ome )。選出複數個Zeocin抗性純系，並且將其於細胞培養 Ο瓶（150 cm2)中培養直到半融合，並且以下列方法製備細胞膜部分。以含有D-PBS(-)之〇. 〇2%EDTA使半融合型細胞分離，並且離心回收。將細胞懸浮於膜製備緩衝液（1〇 mM NaHC〇3 pH 7· 4’蛋白酶抑制劑雞尾酒（Roche))中，並且於p〇iytron 均質機（model PT-3100，KINEMATICA AG)中以 20000 rpm，每次20秒處理3次以破壞細胞。在破壞之後，將細胞以 q 2000 rpm離心1〇分鐘，而獲得含有膜部分之上澄液。使用超速離心機（model L8-70M，rotor 70 Ti，Beckman 儀器）將上澄液以30000 rpm離心1小時，獲得含有膜部分之沈澱物。對各個純系所得之膜部分進行以下所示之結合實驗。以結合分析緩衝液（50 mM Tris-HCl，10 mM MgCl2， 0. 5% BSA，蛋白酶抑制劑雞尾酒PH 7. 5)稀釋膜部分（20 pg/ «^11)和作為配位子（1丨忌抓(1)之[311]口广32〇5丨11(2.5·， PerkinElmer Lifescience)，將其添加至96孔之微盤，並 194 321103 200948784 且於室溫反應1小時。至於非特異性結合之測定，則進一步添加芬妥胺（pentolamine)(Sigma)至10 μΜ。接著，過濾反應混合物’並且使用細胞收集器（PerkinElmer

Lifescience)將其轉移至 unifilter GF/C(PerkinElmer Lifescience)。將過濾器以冰冷卻之50 mMTris緩衝液（PH 7. 5)清洗3次。乾燥過濾器後’在過濾器中添加 MicroScinti 0(PerkinElmer Lifescience)，並且以 TopCount(PerkinElmer Lifescience)測量放射性。依照與〇上述方法相同之方法’從使用膜部分之結合測定中顯示最優異的S/B值（總結合放射性/非特異性結合放射性）的純系製備下述化合物評估用之膜部分。 (iii)實施例化合物之評估以結合分析緩衝劑稀釋膜部分（20 g/well)、化合物和 [3H]prazosin(2. 5 nM，PerkinElmer Lifescience)，將其添加至96孔之微盤，並且使混合物於室溫反應1小時。 Q 至於非特異性結合之測定，則進一步添加作為冷配位子之芬妥胺（Sigma)至10 Μ。接著，過濾、反應混合物，並且使用細胞收集器（PerkinElmer Lifescience)將其轉移至 unifiIter GF/C(PerkinElmer Lifescience)。將過遽器以冷卻之50 inM Tris緩衝液（pH 7· 5)清洗3次。在乾燥過濾、器後，在過遽器中添加MicroScinti 0(PerkinElmer Lifescience)，並且以 TopCount(PerkinElmer Lifescience)測量放射性。以 GlaphPad Prism Ver3.2(GlaphPad Software)計算 195 321103 200948784 用於使[3H]-prazosin對膜部分化合物的結合量降低至50% (I Cs〇)所需的化合物濃度。表4顯示以上述方法（於1 μΜ之山1>腎上腺素受體結合抑制率）所測得的結果。

表4 試驗化合物結合抑制率（°/〇) (實施例編號） 1 100. 0 8 93. 5 12 87. 5 14 92. 0 15 72. 8 17 100. 0 18 93. 5 24 98.4 28 91. 2 35 89. 0 配方實例1 (1)實施例1的化合物 10 mg (2)乳糖 60 mg (3)玉米澱粉 35 mg (4)羥基丙基曱基纖維素 3 mg (5)硬脂酸鎂 2 mg 196 321103 200948784 使用10重量％之羥基丙基曱基纖維素水溶液（0 03 mL，以經基丙基甲基纖維素計3 mg)將實施例1中所得之化合物（10 mg)、乳糖（6〇 mg)以及玉米澱粉（35 mg)之混合物粒化’於40 C乾燥並且通過筛網。將所得之顆粒與硬脂酸鎂 (2 mg)混合，並且壓製混合物。以糖衣包覆所得之核錠 (core tablet)，該糖衣係蔗糖、二氧化鈦、滑石以及阿拉伯膠於水中之懸浮液。以蜂蠟磨光經包覆之錠劑以獲得包衣鍵;劑。〇配方實例2 (1)實施例1的化合物 10 mg (2)乳糖 70 mg (3)玉米澱粉 50 mg (4)可溶性澱粉 7 mg (5)硬脂酸鎂 3 mg 將實施例1中所得之化合物（10 mg)和硬脂酸鎂（3 mg) 〇以可溶性澱粉水溶液（0.07 mL，7 mg為可溶性澱粉）加以粒化，乾燥，並且與乳糖（7〇 mg)和玉米澱粉（5〇 mg)混合。將混合物壓製以獲得錠劑。口產業可利用性本發明之化合物具有優異的特異性aiD腎上腺素受體拮抗作用，而且有用於作為預防或治療下泌尿道疾病等之製劑。本申請案係基於在日本提出申請之專利申請案編號 113135/2008，其内容係以參考方式納入本文中。） 321103 197 200948784 【圖式簡單說明】無。【主要元件符號說明】

Claims

200948784 七、申請專利範圍： 1. 一種下式所示之化合物或其鹽

式中 Λ 環Α-為具有至少一個取代基R1且視需要復具有其他取〇代基之芳族環基， R1為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR3表示之基團，式中R3為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之胺基，以及 η為0至2之整數， (2) 視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基， (3) 視需要具有取代基之胺甲醯基，〇 (4)經視需要具有取代基之胺曱醯基取代之胺基， (5) 烷氧基羰基，以及 (6) 經羥基取代之烷基，以及 R2為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要具有取代基之烴基、醯基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、或視需要具有取代基之巯基，但限制條件為排除下列化合物： 199 321103 200948784 5-氯-1-{4-[(二甲基胺基）磺醯基]苯曱基}_2一亞胺基 -1,2-二氫吡咬-3-甲醯胺， 5-氯-1-[3-(1-羥基-1-甲基乙基）苯甲基;]_2_亞胺基 -1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺， 3-{[3-(胺基羰基）-5-氯-2-亞胺基^比啶—K2H)-基]甲基}苯甲酸甲酉旨， ^[3-(胺基羰基）苯曱基]_5_氯—2_亞胺基2_二氫吡啶-3-曱醯胺，〇 5-氯-l-[4-氯-2-(曱基磺醯基）苯甲基]_2_亞胺基2 -二氫吡啶-3-甲醯胺， 5~氯-2-亞胺基-1-[4-(曱基磺醯基）苯曱基]2-二氫 ^比。定-3 -甲酿胺， 5-氣-2-亞胺基-l-[2-甲氧基-5-(甲基磺醯基;)苯曱基] 一1，2-二氫d比咬-3-甲醯胺， 5-氯-l-[2-氣-4-(曱基磺醯基）苯曱基]_2一亞胺基一L 2 〇 '二氫吡啶-3-甲醯胺， 5氯-l-{3-乳-5-[(曱基胺基）缓基]苯曱基}_2_亞胺基 -1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺， 5氯-1-[2-氣-5-(曱基石黃醢基）苯曱基]亞胺基_ι，2 一二氫吡啶-3-曱醯胺， 1一[3-(胺基羰基）-5-氯苯曱基]-5-氯_2~亞胺基—1, 2- 一氫°比淀-3-甲醢胺， 5~氣-2-亞胺基-1-[3-(曱基績醯基）苯甲基]_ι，2一二氳 °tb啶一3-曱醯胺，以及 321103 200 200948784 5~氯-2〜亞胺基-嗎福林__4—基苯甲基 ^ 吡啶—3〜甲醯胺。，—虱 2.如申清專利範圍第j項之化合物或為下式所示之基團 …、中H R1

R1係如申請專利範圍第丨項所定義，以及 R4為由素原子或視需要具有取代基之烷基。

3.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，環A R係如申請專利範圍第丨項所定義，以及 R為S素原子或視需要具有取代基之院基，以及 R為鹵素原子或Cl-6烧基。 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，環A_

321103 201 200948784 式中 R15為（1)鹵素原子，（2)視需要具有1至3個鹵素原子之G-6烷氧基，或（3)視需要具有取代基之烷基， m為0至2之整數，以及其他符號係如申請專利範圍第1項所定義。 5.如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中，環A-為下式所示之基團

S(〇)nR3 式中各符號係如申請專利範圍第1項所定義。 6. —種下式所示之化合物或其鹽

環A°-為具有至少一個取代基R1()且視需要復具有其他取代基之芳族環基， R10為選自下列之基團： (1) 以式-S(0)nR3°表示之基團，式中R3°為視需要具有取代基之非芳族含氮雜環基，以及η為0至2之整數， (2) 烧氧基魏基胺基5 (3) 炫基續酿基胺基5以及 (4) 烷基羰基胺基，以及 202 321103 200948784 R2°為氫原子、鹵素原子、氰基、視需要具有取代基之烴基、醯基、視需要具有取代基之雜環基、視需要具有取代基之胺基、視需要具有取代基之羥基、或視需要具有取代基之巯基。 7. —種化合物，其係5 一氯-^5 一氯一2_(甲基磺醯基）苯甲基]-2-亞胺基-1，2-二氳〇比1!定-3-甲醯胺或其鹽。 8. —種化合物，其係5_氯—甲基亞磺醯基）苯甲基]- 2-亞胺基-i，2-二氫吡啶-3-甲醯胺或其鹽。〇 9· —種化合物，其係5_氯_K5_氟_2_(甲基磺醯基）苯甲基]-2-亞胺基-ΐ，2-二氫吡啶-3-甲醯胺或其鹽。 1〇· —種化合物，其係5-氯—^[2-(乙基磺醯基）_5_氟苯甲基]-2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺或其鹽。一種化合物，其係5-氯-1-(5-氯-2-胺績醯基苯甲基） -2-亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-曱醯胺或其鹽。 12.—種化合物，其係5_氯氯_2_(2_側氧基吡咯啶 Ο ―1—基）苯甲基]_2_亞胺基-1，2-二氫吡啶-3-甲醯胺或其鹽。 / 13*種申请專利範圍第1項之化合物或申請專利範圍第6 項之化合物之前藥。 14. 一種藥劑’係包含申請專利範圍第丨項之化合物或其前藥、或申請專利範圍第6項之化合物或其前藥。 15. 如申請專利範圍第14項之藥劑，其為aiD腎上腺素受體拮抗劑。 16. 如申請專利範圍第14項之藥劑，其為下泌尿道疾病之 321103 203 200948784 預防或治療劑。 17.種用於預防或治療哺乳動％法，係包括對該哺乳動物尿道=病的方圍第1項之化合物或其前藥、::第範化合物或其前藥。号π靶圍第δ項之汛一種申請專利範圍第i項之化合物或其前寧〇利耗圍第6項之化合物或其前藥之用途，係用23月專泌尿道疾病之預防或治療劑。、用於製造下

321103 204 200948784 序列表 .<110> 武田藥品工業股份有限公司 <120> 亞胺吡啶衍生物及其用途 <130> 091376 <150> <151> JP2008-113135 2008-04-23 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> <211> <212> <213> 1 45 DNA 人工 <220> <223> 人類α-lD腎上腺素受體基因選殖用引子 <400> 1 ccgacggccg ctagcgagat gactttccgc gatctcctga gcgtc 45 <210〉 <211〉 <212> <213> 2 38 DNA 人工 <220> <223> 人類α-lD腎上腺素受艎基因選殖用引子 <400> 2 gctctgggta ccttaaatat cggtctcccg taggttgc 38 1 321103 200948784 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

3 321103 200948784 ί ,〜 - ，' ，-祕 (50)視需要具有！至3個選自#素原子（例氯原子m礙原子）以及絲之取代基的絲（例如，甲基j乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第丁基第—丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戍基、 ' 正己基'異己基等）， (51) 、視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子、氯原子、〉臭原子、埃原子）之G6稀基（例如，烯丙基' 異丙烯 ❹土 /、丁稀基1甲基稀丙基、2-戊烯基、2-己稀基等）， (52) C2—6炔基（例如，炔丙基、2-丁炔基、3_ 丁炔基、3_ 戊炔基、3-己炔基等）， ⑽單-C”環燒基—胺甲酿基（例如，環丙基胺甲酿基、環丁基胺曱酿基等）， ⑽除了碳原子外，復含有一種或兩種選自氮原子、硫原子與氧原子的1至4個雜原子之5至10員雜環基,基（例如，4-嗎福林基羰基等）， €1 (55)側氧基（οχ。）等。 R所表不之「視需要具有取代基之胺基」的實例包括以_NR5R6表示之基團，其中R5與R6為相同或不同，且夂自為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜雄·基或酿基。 R3或R6所表示之「視需要具有取代基之烴基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要具有取代基之烴基」相似者。 s、斤表示之視需要具有取代基之雜環基」的「雜 32Π03(修正版) 26 200948784 視需要具有取代基之巯基」的實例包括以式-SR14表示之基團，式中R“為氫原子、視需要具有取代基之烴基、視需要具有取代基之雜環基或醯基。 R“所表示之「視需要具有取代基之烴基」的實例包括彼等與前述R3所表示之「視需要具有取代基之烴基」相似者。 R“所表示之「視需要具有取代基之雜環基」的實例包括彼等與前述R5或R6所表示之「視需要具有取代基之雜環基」相似者。 R14所表示之「醯基」的實例包括彼等與前述R2所表示之「醯基」相似者。 R2較佳為鹵素原子或Ch烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等），特佳為i素原子。 ❿ 化合物（I)之較佳具體例係顯示於下文中。 (1)下式所示之化合物

ΙΛ 式中環A-為C6-m芳基（較佳為苯基）或5員或6員芳族雜環基， 4S 321】03(修正版) 200948784

於此方法中，使用作為起始原料的式（IV’）所示之化合 Ο 物與式（vnr)所示之化合物可為市售之產品，其可直接使用或於單離及純化後使用，或可依據本身已知之方法或其類似方法製造。於此方法中，使用作為起始原料的式（VII’）所示之化合物可依據本身已知之方法或其類似方法製造，例如，於 J. Am. Chem. Soc.，1953，75，1909 中所描述之方法等。 (步驟1) 此步驟為於鹼存在下將化合物（iv’）與醛（νπ’）（其中 ❿ X為鹵素原子）反應以產生化合物（V’）之步驟。 X所表示之「鹵素原子」的實例包括氣原子、溴原子、碘原子等。此反應通常是在對反應呈惰性之溶劑中進行。此反應所使用之鹼的實例包括鹼金屬鹽類，諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；胺類，諸如吡啶、三曱胺、Ν, Ν-二曱基苯胺、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一 -7-烯（DB10等；金屬烷氧化物類，諸如曱醇鈉、乙醇鈉、第三 69 32Π03(修正版) 200948784 丁醇1甲等；f屬氫化物類，諸如氫化鈉、氫化_等；等。相對方、每1莫耳之化合物W )，驗之使用量通常為約 1至約20莫耳，較佳為約1至約3莫耳。相對於每1莫耳之化合物（IV’）κVII，）之使用量通丰為約1至約5莫耳，較佳為約J至約3莫耳。

—此反應所使用之溶舰無特別限制，只要可使反應進二即可。溶劑之實例包括芳族域，諸如笨、甲苯、二甲苯^關’諸如四氫料、二f氧基乙燒、二鳴烧、乙 _等，醒胺類’諸如N，N_二甲基甲酿胺（娜）、n，n_二甲基乙醯胺（DMA)小甲基_2 一料D定酮等；_，諸如甲醇、 =醇、丙醇、第三丁醇、甲氧基乙醇等；亞石風類，諸如二甲亞碾(DMS0)等；水；以及其混合溶劑。此反應通常是在約_5(rc至約·。c，較佳在約—抓至約loot進行。此反應之反應時間通常為約〇 5小約60小時。精此所獲得之化合物（v，）可藉由f知之分離與純化方 ^進行轉及純化’例如，濃縮、減壓漠縮、溶劑萃取、、，-°晶、再結晶、相轉移、層析等。 (步驟2) 此步驟為於驗存在下使化合物（v，）與胺（vnr) 性溶劑中環化以產生化合物（vr)之步驟。相對於每】莫耳之化合物（v，），胺（VIIr)之使用量通吊為約1至約10莫耳，較佳為約}至約3莫耳。此反應所使用之驗的實例包括驗金屬鹽類，諸如氨氧 32：Π〇3(修正版） 70 200948784 * 1匕鉀：風氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，·胺類，諸如吡啶、曱胺—乙月女、N，N-二曱基苯胺、i 8—二氮雜雙環[5· 4. 〇] . 7烯（DBU)等，金屬烷氧化物類，諸如甲醇鈉、乙醇 •鋼、第三丁醇卸等；有機金屬類，諸如正丁基鐘、二異丙胺鐘（LDA)等，金屬氫化物類，諸如氫化納、氫化鉀等；等。相對於每1莫耳之化合物（v，），驗之使用量通常為約 1至約10莫耳，較佳為約〗至約3莫耳。 ❹—此反應所使用之溶劑並無特別限制，只要可使反應進仃即可。溶劑之實例包括芳族烴類，諸如苯、甲苯 '二甲苯々等；_員’諸如四氫咬喃、二曱氧基乙烧、二曙烧、乙醚等；醯胺類，諸如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、n，n—二甲基乙酸胺⑽A)、卜甲基一 2-鱗唆酉同等；醇類，諸如甲醇、 ^醇、丙醇、第三丁醇、甲氧基乙醇等；嗣類’諸如丙酮寻，腈類，諸如乙腈等；亞碾類，諸如二曱亞砜（DMs〇)等；水’以及其混合溶劑。 ❹ 此反應通常是在約-5〇t至約200t ’較佳在約_1〇£)(：至約loot進行。此反應之反應時間通常為約〇1小時至約60小時。藉此所獲得之化合物（VI，）可藉由習知之分離與純化方法來進行單離及純化，例如，濃縮、減壓漢縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析等。此外，化合物（VI，）可不經單離及純化而以反應混合物形式用於下—步驟（步驟3)。 (步驟3) 321103(修正版） 71 200948784 备 Cw烷基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基、丁基羰基等）、硝基荨。取代基之數目為1至3個。經基-保護基之實例包括Cl_e烷基（例如，尹基、乙基、 .正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等）、苯基、C7·】。芳烧 *基（例如，苯甲基等）、甲酿基、C】禮基-幾基（例如，乙醯 ^丙醯基等）、芳氧基羰基（例如，笨氧基幾基等）、^】。芳烷基-羰基（例如，苯甲基氧基羰基等）、吡喃基、呋喃基、 ❹石夕烧基等，其可分別具有取代基。此等取代基之實例包括 _素原子（例如，氟原子、氣原子、漠原子、蛾原子等）、 c]-6炫基、笨基、（:7,找基、魏#。取代基之數目為] 至4個。此等保護基可藉由已知之方法或於Wiley-Int^rSC:ence 出版，The〇daraW. 編輯之，Protective Groups in 〇rganic Synthesis，浐趾 (1999) +所描述之方法等或其類似方法移除。例如，可 ❹使用以酸、驗、還原、紫外線照射、肼、苯基肼、.N_甲基二硫代胺基甲酸鈉' I化四丁基銨、乙酸把等處理之方法土。於上述方法中，當化合物⑴或化合物（I，）以游離化合物形式獲得時，其可根據習知方法與下列各者形成鹽，例如^無機酸（例如’鹽酸、硫酸、氫漠酸等）、有機酸（例如，曱磺酸、笨俩、甲苯石黃酸、草酸、反丁稀二酸、順丁烯二酸、酒石酸等）、無機驗（例如，驗金屬類，諸如鈉、鉀 f ;驗土㈣類，諸如約m錢等）或有機驗（例 ° 一曱胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺'二乙 321]03(修正版) 74 200948784 , s. * % 骨盆腔疼痛症候群等）、引起下泌尿道功能異常之症狀症候群（膀胱過動症候群、引起膀胱出口阻塞之下泌尿道症狀等）、多尿、尿路結石（輸尿管、尿道）等， (2) 代謝疾病[例如，糖尿病（胰島素依賴型糖尿病、糖尿 * 病併發症、糖尿病視網膜病變、糖尿病微血管病變、糖尿病神經病變等）、葡萄糖耐受異常、肥胖症、良性攝護腺肥大、性功能障礙等]， (3) 中樞神經系統疾病[例如，神經退化性疾病（例如， Ο 、、滋海默氏症（Alzheimer’s disease)、唐氏症（Down，s disease)、帕金森氏症（parkinS〇n’s disease)、庫賈氏症 (Creutzfeldt-Jakob disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS)、予丁頓舞蹈症（Huntington chorea)、糖尿病神經病變、多發性硬化症等）、精神疾病（例如，精神***症、憂鬱症、狂躁症、焦慮性精神官能症、強迫性精神官能症、恐慌症、癲癇、酒精依賴、藥物依賴、焦慮 ❹症、焦慮精神狀態、情感異常、循環性情感疾病、神經興奮症、自閉症、昏厥、成癮、低性慾等）、中樞神經系統及周邊神經失調（例如，頭部創傷、脊椎創傷、腦水腫、感覺功旎失δ周、感覺功能異常、自律神經功能失調、自律神經功月b異㊉、鞭抽式頌部損傷（whiplash injury)箐）、記憶力失V周（例如老年癡呆症、失憶症、腦血管性癡呆症等）、腦血官失調（例如，腦出血、腦梗塞等及其後遺症或併發症、無症狀之腦血管意外、短暫性腦缺血發作、高血壓腦病變、血腦障壁失調等）、腦血管失調之復發及後遺症（例 82 321103(修正版)