UA52681C2 - Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA52681C2 UA52681C2 UA99031180A UA99031180A UA52681C2 UA 52681 C2 UA52681 C2 UA 52681C2 UA 99031180 A UA99031180 A UA 99031180A UA 99031180 A UA99031180 A UA 99031180A UA 52681 C2 UA52681 C2 UA 52681C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- radical
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000958 aryl methylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 3
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- XDHJBIYJRNFDKS-IBGZPJMESA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[(2s)-2-(pyridin-3-yloxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(S(=O)(=O)N3[C@@H](CCC3)COC=3C=NC=CC=3)C=C2C(=O)C1=O XDHJBIYJRNFDKS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-1,5-dien-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CCCC=C1 OWHRXGOUYLKIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATANUYPSKXKEDC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)CC(Cl)=O ATANUYPSKXKEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000993813 Homo sapiens Protein inscuteable homolog Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031729 Protein inscuteable homolog Human genes 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229910006898 SnSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N cyclamine Chemical compound O([C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CCC45OCC6([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CCC2C1(C)C)O)CC[C@@](C[C@@H]65)(C)C=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAEBCGDGGATMSC-OSHGGGOQSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-carbamoyl-4-methyl-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)amino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(N)=O)SC(NC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1C(=O)OCC ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOFQCLANBZIBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(5-chloropentyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCCCCCl WDOFQCLANBZIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N lidamidine Chemical compound CN=C(N)NC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RRHJHSBDJDZUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005045 lidamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- HSVKBKUIHGLQNX-UHFFFAOYSA-N o-(4-fluorophenyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=C(F)C=C1 HSVKBKUIHGLQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4,4-diol;chloride Chemical compound Cl.OC1(O)CCNCC1 BQOLKFJNJCOALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполук формули (І), N-оксидів, фармацевтично прийнятних солей приєднання та їх стереохімічно ізомерних форм, в яких кожний R1 незалежно являє собою водень, галоген, С1-6 алкіл, нітро, гідрокси або С1-4 алкокси; Alk являє собою С1-6 алкандіїл; n дорівнює 1 або 2; D являє собою необов’язково заміщений моно-, бі- або трициклічний гетероцикл, що містить азот, які мають активність антагонистів адреноцепторів. Винахід також стосується їх одержання, композицій, що їх містять, та їх використання як медичних препаратів.
Description
Даний винахід стосується похідних 1,2,3,4-тєтрагідро-бензофурої|3,2-с|Іпіридину, що мають активність центральних ог-адренорецепторів. Винахід також стосується їх одержання, композицій, що їх містять, а також їх використання як медичних засобів.
Відомо, що антагоністи центральних ог-адренорецепторів підвищують вивільнення норадреналіну блокуванням пресинаптичних аг-рецепторів, які виявляють інгібуючий контроль за вивільненням нейротрансміттеру. Завдяки підвищенню концентрацій норадреналіну о2-антагоністи можуть бути використані в клінічних умовах для лікування або профілактики депресії, порушень пізнання, хвороби
Паркінсона, цукрового діабету, сексуальної дисфункції та імпотенції, підвищеного внутрішньоочного тиску та захворювань, пов'язаних з ентерокінетичними розладами, оскільки всі ці захворювання пов'язані з дефіцитом норадреналіну в центральній або перифіричній нервовій системі.
Сполуки згідно з винаходом є новими і мають специфічну та селективну зв'язуючу спорідненість до різних відомих субтипів ог-адренорецепторів, тобто оса, огв та огс-адренорецепторів.
Даний винахід стосується сполук формули
Го) 1 ра
М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних солей приєднання та їх стереохімічних ізомерних форм, в яких: кожний В' незалежно являє собою водень, галоген, Сі-в алкіл, нітро, гідрокси або Сі-4 алкокси;
АЇК являє собою Сів алкандіїл; п дорівнює 1 або 2;
О являє собою 1- або 2-бензімідазоліл, 2(З3Н)бензоксазолон-3-іл або радикал формули в? о ІФ) в и ос в Х в тр "жін ФУ яя 6
Дт - в? і но (7 з) в, в" (а) (Б) (с) (а)
Х
-М ЩЕ
І М в? ре е щу су
В-0-мк У-м
Х (6) (є) (5 (9) в яких кожний Х незалежно являє собою О, 5 або МВ/г;
В? являє собою водень, Сі-є алкіл, арил або арил С 1-в алкіл;
ВЗ являє собою водень, Сі-в алкіл, Сі-є алкілокси, Сі-є алкілтіо, аміно або моно- або ди(Сі-в) алкіл)аміно;
ВУ, 85, Ве В, ВВ, ВО, В! та В!г кожний незалежно являє собою водень або Сі-в алкіл;
В? являє собою водень, Сі-в алкіл або арил; або
ВЗ та В" взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал -83-В7 формули -Сн»АсСно-СНе- (а-1); -Сн»-Сно-Сно-Сно- (а-2); -СнН-СнН-СНе- (а-3); -бсн-снАсн- (а-4); -бСнН-сн-СнН-СНн- (а-5); де один або два атоми водню згаданих радикалів від (а-1) до (а-5) кожний незалежно може бути заміщений гало, Сі-є алкілом, арил Сі-є алкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, Сі-є алкокси або Сі-10 алкілкарбонілокси; або там, де можливо, два гемінальних атомів водю можуть бути заміщені Сі-6 алкіліденом або арил Сз-є алкіліденом; або -83-В"- можуть також бути -5-СНе-СНе- (а-б); -5-СН2-СНе-СНе- (а-7); -5-СН-СН- (а-8); -МН-СнНг-СнНе- (а-9); -МНАСН»-СНеа-СНе- (а-10); -МнН-СН-СН- (а-11); -МН-СН-М- (а-12); -5-С1Н-М- (а-13); -бсн-сн-О- (а-14); в яких один або, там де можливо, два або три атоми водню згаданих радикалів від (а-6) до (а-14) кожний незалежно може бути заміщений Сі-є алкілом або арило; і арил являє собою феніл або феніл,
заміщений гало або Сі-є алкілом.
Як використовувалось у попередніх визначеннях термін галоген являє собою тривіальну назву по відношенню до фтору, хлору, брому та йоду. Термін Сі-6є алкіл означає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 1,1-диметил-етил, 2-метилпропіл, пентил, гексил і т. ін. Термін Сі-іо алкіл включає Сі-в алкільні радикали та вищі гомологи, що мають від 7 до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, октил, ноніл, децил і т.ін. Термін Сі-є алкандіїл означає бівалентні алкіліденові радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіїл і т. ін.; термін Сі-є алкіліден означає бівалентні алкіліденові радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен етиліден, 1-пропіліден, 1-бутиліден, 1-пентиліден, 1-гексиліден і т. ін.
Згадані тут солі приєднання включають форми терапевтичне активних солей приєднання, які сполуки формули (І) здатні утворювати з прийнятними кислотами, такими як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоводневі кислоти, наприклад, хлороводнева або бромоводнева кислоти; сірчана; азотна; фосфорна та подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р- аміносаліцилова, ратоїс та подібні кислоти.
Фармацевтичне прийнятні солі приєднання, як згадувалося тут вище, також включають терапевтичне активні нетоксичні основи, зокрема, форми солей приєднання металу або аміну, які сполуки формули (І) здатні утворювати. Згадані солі можуть бути зручно одержані обробкою сполук формули (І), що мають кислотні атоми водню, прийнятними органічними та неорганічними основами, такими як, наприклад, солі аммонію, солі лужних або лужно-земельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію та подібні, солі з органічними основами, наприклад, бензатин, М-метил-О-глюкамін, солі гідрабаміну та солі з амінокислотами, таким як, наприклад, аргінінова, лізинова і т.п.
Навпаки, форми згаданих солей можуть бути перетворені обробкою прийнятними основами або кислотами у форму вільних кислот або основ.
Термін солі приєднання, що використовується тут вище, також охоплює сольвати, які сполуки формули (І) здатні утворювати, це означає, що згадані сольвати також входять до об'єму даного винаходу.
Прикладами таких сольватів є, наприклад, гідрати, алкоголяти і т. П.
Форма М-оксидів сполук формули (І) означає сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту оксидовані до так званих М-оксидів.
Термін стереохімічні ізомерні форми, використаний тут, визначає всі можливі ізомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (І). Якщо не згадано або не вказано інакше, хімічне позначення сполук означає суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, причому згадані суміші містять всі діастереомери та енантіомери базової молекулярної структури.
Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в їх таутомерних формах. Такі форми, хоча й точно не вказані в вище наведеній формулі, знаходяться в межах даного винаходу.
Кожного разу використаний тут в подальшому термін сполуки формули (І) означає, що він також охоплює М-оксидні форми, фармацевтичне прийнятні солі приєднання і всі стереоїзомерні форми.
Спеціальною групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких п дорівнює 1 і А являє собою водень, галоген, С1-Св-алкіл або нітро.
Цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких п дорівнює 1 і В' являє собою водень, хлор, фтор, метил або нітро, особливо коли В' являє собою водень або коли п дорівнює 2 і В' являє собою метокси.
Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких АЇК являє собою метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл або 1,5-пентандіїл.
Ще однією цікавою групою сполук є такі сполуки формули (І), в яких ЮО являє собою 1-бензімідазоліл; 2(ЗН)-бензоксазолон-3-іл, або О являє собою радикал формули (а) в якій ВЗ являє собою Сі-Св-алкілтіо і В" являє собою Сі-Св-алкіл; або в якій ВЗ та В", взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули (а-2) або (а-5), в яких один або два атоми водню згаданих радикалів кожний незалежно може бути заміщений гало, Сі-Св-алкілом, арил Сі1і-Св-алкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, Сі-Св-алкілокси або Сі1-Ст10- алкілкар-бонілокси; або, де це можливо, два гемінальні атоми водню можуть бути заміщені Сі1-Св- алкіліденом або арил Сі-Св-алкіліденом; або бівалентами радикал формули (а-6), (а-7), (а-8), (а-11) або (а- 14), в яких один або, де це можливо, два або три атоми водню в згаданих радикалах, кожний незалежно, може бути заміщений Сі-Св-алкілом або арилом; або О являє собою радикал формули (б), в якій ВЗ і Ве являють собою Сі-Св-алкіл; або О являє собою радикал формули (с), в якій В" є воднем; або О являє собою радикал формули (4), в якій ВЗ являє собою водень або Сі-Св-алкіл; або О являє собою радикал формули (є), в якій В? є арилом; або О являє собою радикал формули (0), в якій Х являє собою 5 і В"О є воднем; або р являє собою радикал формули (9), в якій Х являє собою 5 і В"! є Сі-Св-алкіл.
Особливими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких О являє собою 2(ЗЯ)бензоксазолон-3-іл, або
О є радикал формули (а), в якій ВЗ є метилтіо і В" є метил; або в яких ВЗ і В", взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули (а-2) або (а-5), в яких один або два атоми водню, кожний незалежно, можуть бути заміщені гало, Сі-Св-алкілом, С1і-Св-алкілокси, арил Сі-Св-алкілом, трифторметилом, аміно або гідрокси, або в яких два гемінальні атоми водню заміщені арил Сі-Св-алкіліденом; або ВЗ і В", взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули (а-6), (а-7), (а-8), (а-11) або (а-14), в яких один або, де це можливо, два або три атоми водню заміщені СгСв-алкілом; або О являє собою радикал формули (Ь), в якій
ВЗ ії ВЗ являють собою метил; або ЮО являє собою радикал формули (с), в якій В' є водень; або О являє собою радикал формули (а), в якій ВЗ? є водень; або О являє собою радикал формули (е), в якій ВЗ є арил, пов'язаний з АЇК в 4 положенні піперидинового залишку; або О являє собою радикал формули (Її), в якій Х являє собою 5 і В!? є водень; або О являє собою радикал формули (9), в якій Х являє собою 5 і В!! є метил.
Переважними сполуками є такі сполуки формули (І), в яких Пп дорівнює 1, В! є водень і О являє собою радикал формули (а), в якій ВЗ і ВУ, взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули (а-2) або (а-5), в яких один або два атоми водню, кожний незалежно, можуть бути заміщені гало, метилом, метокси, арилметилом, трифторметилом, аміно або гідрокси, або в яких два гемінальні атоми водню заміщені арилметиленом; або ВЗ і В", взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули (а-6), (а-7), (а-8), (а-11) або (а-14), в яких один або, де це можливо, два або три атоми водню заміщені метилом.
Найбільш переважними сполуками є: 3-(2-ІЗ,4-дигідробензофурої3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|Іетил|-2-метил-4Н-піридо-|1,2-а|піримідин-4-он; 6-І((3,4-дигідробензофуро!|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|етил|-7-метил-5Н-тіазоло-І3,2-а|-шримідин-5-он; 6-І((3,4-дигідробензофуро!|З,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|етил|-3,7-диметил-5Н-тіазоло-І3,2-а|-піримідин-5-он; 3-(2-ІЗ,4-дигідробензофурої3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|етил)-2,7-диметил-4Н-піридо-|1,2-а|піримідин-4-он;
М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання та їх стереохімічно,зомерні форми.
Загалом сполуки формули (І) можуть бути одержані М-алкілуванням похідних 1,2,3,4- тетрагідробензофураної3,2-с|Іпіридину формули (І) алкілуючим реагентом формули (ІП) за наступною методикою, описаною в ЕР-А-0.037.265, ЕР-А-0.070.053, ЕР-А-0.196.132 і ЕР-А-О.378.255. о (вод р- АКА М 4 Сг М-алкілуванія () ни (0) (І)
Проміжні сполуки формули (І), в яких М/! являє собою придатну реакційну відхідну групу, таку як, наприклад, гало, наприклад, хлор, бром або і йод; сульфонілокси, наприклад, метансульфонілокси, 4- метилбензолсульфо-нілокси.
В цих та наступних реакціях, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища і, якщо це необхідно, в подальшому очищені загальновідомими методами, такими як екстракція, кристалізація, порошкування та хроматографія.
Сполуки формули (І), в яких О являє собою радикал формули (є), будучи представлені формулою (1-е), можуть бути одержані знаттям захисту з М-захищеної проміжної сполуки формули (ІМ), в якій Р є захисна група, така як, наприклад, Сі-залкілоксикарбонільна група, з подальшим М-ацилюванням одержаної проміжної сполуки адильними похідними формули (М), в якій МУ? є придатна реакційна відхідна, така як, наприклад, галоген. св, сек
М ї Гу в-А- с-м 2, РА у-Ак і Зняття захисту р с лк 2.М-алкілування
І (М) (-е)
Сполуки формули (І), в яких О є радикал формули (І), будучи представлені формулою (І-ї), можуть бути одержані М-алкілувайням аміну формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІЇ), в якій МУЗ являє собою придатну відхідну групу, таку, як, наприклад, галоген.
О, су о (В)
М ди ву м Я М Й СГ (50-е я -йкК М-алкілуванія С У-м--дІк"
Нн Х
С) М І
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені одна в іншу відомими реакціями перетворення функціональних груп.
Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені у відповідні М-оксидні форми наступними відомими способами перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Згадана реакція М-оксидування загалом може бути проведена шляхом реагування вихідного матеріалу формули (І) з придатним органічним або неорганічним пероксидом. До придатних неорганічних пероксидів належать, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужно-земельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні переоксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, пероксибензойна кислота або гало-заміщена пероксибензойна кислота, наприклад, З-хлорпероксибензойна кислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота алкілгідропероксиди, наприклад, трет- бутилгідропероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміш таких розчинників.
Багато проміжних сполук та вихідних матеріалів є комерційне доступними або відомими сполуками, які можуть бути одержані згідно з відомими методиками. Наприклад, деякі проміжні сполуки формули (ЇЇ) та їх одержання описані в ЕР-А-0.037.265, ЕР-А-0.070.053, ЕР-А-0.196.132 та в ЕР-А-0.378.255.
Проміжні сполуки формули (Ії) можуть бути одержані наступними способами, описаними в Санапасі. Еї а!., (9. Спет. бос. (С), 1971, р.53- 6 0); Капавзнома Т. (Кпіт.(зеїегоївісі. Зоєдіп., 1979 (9), р. 1178 - 1180) і 7акивзом М. Ег аї., (І2оргеїгепіуа, 1992 (15), р.247).
Особливий шлях синтезу для одержання проміжних сполук формули (Ії) подано на схемі 1.
Схема (в (КД) 4 У сно сно (ву стадія а стадія б ЇХ сон, і СО осн, ад ОН ад в! стадія с о стадія й 1 у (в ву М (у Ь
У (сн о тт Прах тт Праж о 22 СУМУ стадія о ад о н: стадія б 1 в) (вам, (0 /
МН
Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Теїганеадгоп (1981, 37, р.979 - 982).
Бензофурани, отримані на стадії с, використовували як проміжні сполуки в 05 4.210.655. Подальші стадії реакції є аналогічними реакціям, описаним в 05 3.752.820.
Альтернативно, проміжні сполуки формули (Ії) можуть бути, одержані з використанням стадій реакції, поданих на схемі 2.
Стадія 2 1 (в п у стадія а (СС сн, стадія б (ЗСУ снах
О-СН.-С СН о о стадія с 1 жк й о щі з і ст. о шф стадія є (ЗСУ. снеснанн, здія (С сном
МН о (в) (ФО
Стадія а може бути проведена аналогічно процесу, описаному в Неїегосусієв (1994, 39(1), р.371 - 380).
Стадія Юр може бути проведена аналогічно процесу, описаному в У. Мед. Спет. (1986), 29(9), р.1643 - 1650.
Подальші стадії реакції можуть бути проведені аналогічно реакціям, описаним в у. Неїегосусі. Спет. (1979), 16, р.1321.
Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічне ізомерні форми згаданих сполук та згадані проміжні сполуки можуть бути одержані з використанням відомих методик. Наприклад, діастереоізомери можуть бути розділені фізичними методами, таким як селективна кристалізація або хроматографія, наприклад, протитечійне розділення, рідинна хроматографія та подібні методи. Енантіомери можуть бути одержані з рацемічних сумішей спочатку перетворенням згаданих рацемічних сумішей з придатними розділяючими агентами, такими як, наприклад, хіральні кислоти, в суміші діастереомерних солей або сполук; а потім фізичним розділенням згаданих сумішей суміші діастереомерних солей або сполук, наприклад, методами селективної кристалізації або хроматографії, наприклад, рідинною хроматографією і подібними методами; і в кінці перетворенням згаданих розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери.
Чисті стереохімічне ізомерні форми сполук формули (І) можуть також бути отримані з стереохімічно чистих ізомерних форм придатних проміжних сполук та вихідних матеріалів при умові, що реакції проходять стереоспецифічно. Чисті та змішані стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) також охоплюються рамками даного винаходу.
Сполуки формули (І), М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання та їх стереохімічно ізомерні форми, блокують пресинаптичні ог-рецептори на центральних норадренергічних нейронах, підвищуючи, таким чином, вивільнення норадреналіну. Блокування згаданих рецепторів буде пригнічувати або полегшувати багато симптомів, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній та периферичній нервовій системі. Терапевтичними показаннями для використання даних сполук є депресія, хвороба
Паркінсона, сексуальна дисфункція та імпотенція та підвищений внутрішньоочний тиск.
Було показано, що блокування аг-рецепторів в центральній нервовій системі підвищує вивільнення серотоніну, який може підвищувати терапевтичну дію при лікуванні депресії (Мацга еї аї., 1992, Машпуп-
Зептівєдебего 5 Агоп. Рпаптасої, 345 : 410 - 416).
Також було показано, що блокування аг-рецепторів даними сполуками викликає збільшення кількості позаклітинної ЮОРАС (3,4-дигідрофенілоцтової кислоти), яка являє собою метаболіт допаміну та норадреналіну.
С точки зору корисності даних сполук в лікуванні захворювань, пов'язаних з дефіцитом норадреналіну в центральній нервовій системі, зокрема, депресії та хвороби Паркінсона, даний винахід охоплює спосіб лікування теплокровних тварин, що страждають від таких захворювань, особливо депресії та хвороби
Паркінсона, згаданий спосіб полягає в систематичному призначенні терапевтичне ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі приєднання.
Дані сполуки є також потенційно корисними для лікування хвороби Альцгеймера та деменції, оскільки відомо, що ог-антагоністи сприяють вивільненню ацетилхоліну (ТеїПе еї аї. 1977, У. Мешгоспет, 68 : 778 - 785).
Загалом прийнято, що терапевтичне ефективна щоденна кількість повинна бути від приблизно 0.01 мг/кг до приблизно 4 мг/кг ваги тіла.
Таким чином, даний винахід також стосується сполук формули (І), які визначено тут вище, для використання у медицині. Крім того, даний винахід також стосується використання сполук формули (І) для виробництва медикаменту для лікування депресії та хвороби Паркінсона.
ЕХ мімо так як і іп міо дослідження рецептора трансдукції сигналу та рецептора зв'язування та здатності відміняти клонідин-індуковане відновлення електричко стимульованого вивільнення норадреналіну з кори головного мозку кролика може бути використано для оцінки антагонізму аг-адренорецептора даних сполук.
Як показники блокади центрального аг-адренорецептора іп мімо можуть бути використані: відміна втрати правого рефлексу, що спостерігається у щурів після внутрішньовенної ін'єкції ксилазину, та інгібування тремору, викликаного у щурів резерпином.
В тесті на соціальну перевагу, в якому щури повинні змагатися за пиття цукрового розчину, сполуки згідно з винаходом здатні підвищувати конкуруючу поведінку покірних щурів.
Дані сполуки також проявляють вплив на кишечник; вони пригнічують антидіарейний ефект клонідину і стимулюють фекальну екскрецію у нагодованих щурів. У собак вони здатні прискорювати напад діареї, індукованої Ма5О»., і в тесті по спорожненню кишечнику у собак вони мають здатність пригнічувати уповільнення спорожнення кишечника, викликане ог-агоністами лідамідину. Таким чином, дані сполуки також корисні для лікування захворювань, пов'язаних з порушенням ентерокінезії.
Сполуки згідно з винаходом також мають здатність до швидкого проникнення в центральну нервову систему.
Для лікувальних цілей дані сполуки можуть бути уведені до складу різних фармацевтичних композицій, що містять фармацевтичне прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І). Для приготування фармацевтичних композицій згідно з винаходом, комбінують, як активний інгредієнт, ефективну кількість конкретної сполуки у вигляді солі приєднання або у формі вільної кислоти або основи при ретельному перемішуванні з фармацевтичне прийнятним носієм, який може приймати величезну кількість форм в залежності від форми приготування, необхідної для призначення. Такі фармацевтичні композиції, бажано у формі одиничної дози, підходять, переважно, для орального призначення, трансдермального або парентеральних ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі оральної дози, можуть використовуватися будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і т. ін. у випадку оральних рідких рецептур, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащуючі речовини, зв'язуючі, агенти дезінтеграції і т. ін у випадку порошків, драже, капсул і таблеток. В зв'язку з легкістю призначення таблетки та капсули являють собою найбільш переважні оральні форми одиничної дози, у випадку яких звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носії зазвичай будуть складатися з води, принаймні, велика їх частина, хоча можуть бути уведені і інші інгедієнти, наприклад, з метою розчинності. Наприклад, можуть бути приготовані розчини для ін'єкцій, в яких носії складаються з розчину солі, розчину глюкози або суміші розчинів солі і глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять сполуки формули (І) можуть бути зроблені у маслі для пролонгованої дії. Придатними маслами для цих цілей є, наприклад, арахісове масло, кунжутне масло, масло насіння бавовни, кукурудзяне масло, масло сої, синтетичні гліцеринові ефіри довголанцюгових жирних кислот і суміш їх та інші масла. Можуть також бути приготовані суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можуть застосовуватися придатні рідкі носії, суспендуючі агенти та ін. В композиціях, придатних для трансдермального призначення, носії необов'язково містять агент, що підвищує проникність і/або придатний змочувальний агент, необов'язково у сполученні з придатними добавками будь-якої природи в незначній кількості, які не викликають будь-якого значного подразнюючого впливу на шкіру. Згадані добавки можуть сприяти призначенню на шкіру і/ або можуть бути корисними для приготування бажаних композицій. Такі композиції можуть бути призначені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир або як мазь. Солі приєднання (І) завдяки їх підвищеній розчинності у воді через відповідні форми вільної основи або вільної кислоти, очевидно більш придатні для приготування водних композицій.
Це особливо вигідно для приготування рецептур вищезгаданих фармацевтичних композицій у формі одиничної дози для полегшення призначення та одноманітності доз. Форма одиничної дози, як вона використовується у описі та формулі винаходу, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як єдині дози, кожна одиниця яких містить зумовлену кількість активного інгредієнту, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм,
Прикладами таких форм одиничної дози є таблетки (у тому числі шершаві (без оболонки) та вкриті оболонкою таблетки), капсули, драже, пакети порошку.
Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу.
Експериментальна частина.
Тут в подальшому "КТ" означає кімнатну температуру, "ТГфФ" означає тетрагідрофуран, "ДМФ" означає
М,М-диметилформамід і "ДІПЕ" означає діізопропіловий ефір.
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1.
Суміш О-фенілгідроксиламіну гідрохлориду (1 : 1) (0.625моль) і 4,4-піперидиндіол гідрохлориду (1 : 1) (0.682моль) в 2-пропанолі (615мл) перемішували при 20"С. По краплям додавали НСІ (З5З3мл) при 2076.
Реакційну суміш обережно нагрівали температури кипіння. Реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували, промивали ДІПЕ і висушували. Цю фракцію кристалізували з води (1600мл). Цільова сполука кристалізувалася під час перемішування. Осад відфільтровували, промивали 2-пропанолом та
ДІПЕ, потім висушували, одержуючи 84г (64925) 1,2,3,4-тетрагідробензофурої3,2-с|Іпіридин гідрохлориду (1 : 1) (проміжна сполука 1).
Приклад А2 1,4-діокса-8-азаспіро(|(4,5|декану (0.12моль) додавали по краплям до суміші О-(4- фторфеніл)гідроксиламіну гідрохлориду (1 : 1) (0.Тмоль) в суміші НОСІ і 1,1-оксибісетану (150мл). Реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 4 годин, а потім охолоджували. Осад відфільтровували і висушували, потім перекристалізовували з води, отримуючи 10г (43,995) 1,2,3,4- тетрагідро-8-фторбензофурої|3,2-е|піридин гідрохлориду (проміжна сполука 2; т.пл.» 300"С).
Приклад З а) 1,2,3,4-тетрагідро-2-метил-б-нітробензофурої|3,2-с|піридин (0.0224моль), одержаний згідно з методикою, описаною в 9). Спет. бос. (С), 1971, р.53 - 60, розчинювали в 1,2-дихлоретані (4Омл) і охолоджували до 0"С. При цій температурі по краплям додавали (1-хлоретил)ацетилхлорид (0.0291моль).
Суспензію перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 2 годин, 1,2-дихлоретан випаровували. Суміш розчиняли у метанолі, перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 2 годин, потім фільтрували. Як фільтрат, так і кристали обробляли 2 М МагСОз і цю суміш екстрагували
СНеасіІ». Відокремлений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на сілікагелі (елюент: СНоСіІг2/СНзОнН 90/10). Цільові фракції збирали і розчинник випаровували, одержуючи 1.5г 1,2,3,4-тетрагідро-б-нітробензофурої3,2- с|Іпіридину (проміжна сполука 4). р) Суміш 1,2,3,4-тетрагідро-2-метил-б-нітробензофуро|3,2-с|Іпіридину (0.0215моль) і триетиламіну (2г) в
ТГФ (200мл) гідрували у присутності каталізатора - палладія на вуглі 1095 (2г) в присутності тіофену 4 905 ( мл). Після поглинання Не (3 еквіваленти) каталізатор відфільтровували і фільтрат випаровували, одержуючи 4.2г 1,2,3,4-тетрагідро-б-аміно-2-метилбензофуро-І3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 7). с) Суміш проміжної сполуки (7) (0.011000 моль) і НСІ (2мл) діазотували при -57С з використанням Мамо» (0.0105моль) у воді (1.2мл) протягом 30 хвилин. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при -5760.
Додавали суміш СисС! (0.010 моль) в НСІ (10.6 мл) протягом 10 хвилин. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при 80"С, потім охолоджували до 20"С . Після розбавлення водою додавали в надлишку 4095 КгСОз і одержану суміш екстрагували СНеосСі». Відокремлений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випарювали, одержуючи 1.7г (78905) 1,2,3,4-тетрагідро-б-хлор-2- метилбензофуро-І3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 8).
Приклад А4 а) Суміш проміжної сполуки (1) (0.0Змоль), хлорацетонітрилу (0.04моль), йодиду калію (0.1г) і МагСбОз (5г) в 4-метил-2-пентпноні (18О0мл) перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом З годин.
Суміш фільтрували теплою і фільтрат випаровували. Залишок очищали через силікагель на скляному фільтрі (елюент: СНаСіІг/(СНзОНн/МН»з) 95/5). Цільові фракції збирали і розчинник випаровували. Залишок кристалізували з ДІПЕ/петролейний ефір 1/1. Осад відфільтровували і висушували, одержуючи 5.74г (9095) 3,4-дигідрбензофуро|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-ацетонітрилу (проміжна сполука 10; т. пл. 787С).
Б) Суміш проміжної сполуки (10) (0.027моль) в СНзЗОнН/МНз (200мл) гідрували за допомогою нікелю
Ренею (2г) як каталізатора в присутності тіофену 495 (1мл). Після поглинання Не» (2 еквіваленти) каталізатор відфільтровували через дикаліт і фільтрат випаровували, одержуючи 5г (85.695) 1,2,3,4-тетрагідро-2- (аміноетил)бензофуро-І3,2-с|Іпіридину (проміжна сполука 12).
Приклад А5 а) Суміш проміжної сполуки (1) (0.0Змоль), етил(5-хлорпентил)карба-мату (0.04моль), йодиду калію (0.1г) ї Маг6СОз (5.7г) в толуолі (250мл) перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували, перемішували з водою (200мл), і шари відокремлювали. Органічну фазу випаровували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНоСіІг/СНзОН 95/5).
Очищені фракції збирали і розчинник випаровували, одержуючи 7 г етилі(5-(3,4-дигідро-бензофурої|3,2- с|Іпіридші-2(1Н)-ілупентилІкарбамату (проміжна сполука 15).
Б) Суміш проміжної сполуки (15) (0.021моль) і гідроксиду калію (12г) в 2-пропанолі (120мл) перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 6 годин. Розчинник випаровували. Залишок розподіляли між СНеоСі» і водою. Органічний шар відокремлювали, висушували, фільтрували і розчинник випаровували, одержуючи 4г 3,4-дигідробензофурої|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-пентанаміну (проміжна сполука 16).
Приклад Аб а) Суміш 3-гідроксиметилпіперидину (0.бмоль) і МажбОз (130г) в СНСІз (ббОмл) і води (бООмл) перемішували при 10"С. Додавали по краплям етилхлорформіат (115г) (при цьому підтримували температуру 10"С). Суміш перемішували до тих пір, поки температура не досягала кімнатної, і потім реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали воду (500мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували, фільтрували і розчинник випаровували, одержуючи 110г (9895) (ж)-етил-3- (гідроксиметил)-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 17). р) Розчин метилфенілсульфонілхлориду (0.79моль) в піридині (200мл) додавали по краплям до розчину проміжної сполуки (17) (0.4моль) в піридині (150мл) і перемішували при 10"С. Реакційну суміш перемішували до тих пір, поки температура не досягала кімнатної, і потім реакційну суміш перемішували протягом ночі. Продовжуючи перемішування, суміш виливали у воду (1000Омл) і екстрагували метилізобутилкетоном. Відокремлений органічний шар промивали водою, висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок кристалізували із суміші дізопропілового ефіру та петролейного ефіру.
Осад відфільтровували і висушували, одержуючи 96г (70.395) (5)-етил-3-|(((4- метилфеніл)сульфоніл|окси|метил|-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 18). с) Суміш проміжної сполуки (18) (0.0088моль), вільної основи проміжної сполуки (1) (0.0080Омоль) і
МагбО»з (0.016бмоль) в ДМФ (25мл) перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували і розчинник випаровували. Залишок розподіляли мід СНеСі» і 5095 водним розчином МасСі. Шари розділяли. Водний шар тричі екстрагували СНеоСі». Об'єднані органічні шари висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищали НРІС на силікагелі (елюент:
СНеСІг/СНЗОН 95/5). Очищені фракції збирали і розчинник випаровували, одержуючи 1.5г (5595) етил-4-
ІЇЗ,4-дигідробензофурої|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|метил|-1-піперидинкарбокси-лату (проміжна сполука 19).
Наступні проміжні сполуки, вказані в табл. 1 та 2, одержані аналогічно до однієї з вище наведених прикладів.
Таблиця 1 о щі ся
НМ ш-
Ме Мо Фізичні дані проміжн. |приклада 1 АЇ НН НС (1:13 2 А? 8-Е Тлпл. 2300 СІНСЦИУ 3 А 8-СНз. ІНСЦ (1:11) 4 АЗа 6-М0,
АЗа 6-СЇІ б АЗа 8-СІ
Таблиця 2 о в!
ДГ ши рик р-ни
Хе Мо т проміжн. |прикла 7 А Б- 1 Н 8 АЗе МН: нн 9 Аза 16С1 н
Ада |8-СІ 1 СМ
Ів! Ада НО |з СМ 12 Аль |Н 2 МН» 13 Азь |Н 4 МН; 14 Аль |Н 3 МН»
Аза |Н 5 СНІЮ-С-0-МН- 16 А5хЬ ІН 15 МН
В. Одержання кінцевих сполук
Приклад В1 а) Суміш 3-(2-хлоретил)-2-метил-4Н-піридої/1,2-а|Іпіримідин-4-ону (0.0050моль), одержаного згідно з методиками, описаними в ЕР 0.070.053, вільної основи проміжної сполуки (1) (0.0040моль), Ма?гСбОз (0.008моль) та йодиду калію (0.0040моль) в 4-метил-2-пентаноні (дмл) перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували. Додавали 5095 водний розчин
Масі ї СНесСі». Об'єднані органічні шари висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищали флеш колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СаН5»ОнН/СНегсі» 5/95). Цільові фракції об'єднували і розчинник випаровували. Залишок розтирали в порошок і зопісаїед під ДШЕ, потім відфільтровували і висушували, одержуючи 0.9г (6395) 3-(2-ІЗ,4-дигідробензофурої3,2-с|Іпіридин-2(1Н)- іл|етил|-2-метил-4Н-піридо-І1,2-а|-піримідин-4-ону (сполука 3; т.пл. 186,275). 5)6-((З,4-дигідробензофурої|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|етил|-3,7-диме-тил-5Н-тіазоло-|З,2-а|-піримідин-5-он (сполука 5) був одержаний аналогічно способу, описаному в прикладі Віа, але до реакційної суміші не додавали йодид калію. с) Суміш проміжної сполуки (1) (0.015моль) і триетиламіну (4г) в 4-метил-2-пентаноні (150мл) перемішували протягом 5 хвилин. Додавали 9-метокси-2-метил-3-(2-Кметилсульфоніл)окси|етил|-4Н-піри- до|1,2-а|піримідин-4-он (0.015моль), одержаний як це описано в М/095/14691, і одержану реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом б годин. Суміш фільтрували теплою і фільтрат перемішували у воді (10О0мл). Органічний шар відокремлювали, висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок кристалізували з ДІПЕ і невеликої кількості СНзСМ. Продукт відфільтровували і висушували. Одержану фракцію очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНеСіІ»/С2Н5ОН 92/8). Очищені фракції об'єднували і розчинник випаровували. Залишок кристалізували з ДІПЕ. Осад відфільтровували і висушували, одержуючи 0.бг /3-(2-І|3,4- дигідробензофурої3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|Іетил|-9-метокси-2-метил-4Н-піридої(1,2-а|-піримідин-4-он (сполука 65; т.пл. 15175).
Приклад В2
Суміш проміжної сполуки (12) (0.0116моль), 2-хлорбензотіазолу (0.0118моль) і МансСОз (2г) в 2- етоксиетанолі (45мл) перемішували і кип'ятили протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і додавали під час перемішування воду (45мл). Тверду речовину відфільтровували відсмоктуванням, промивали водою перемішували в ДІПЕ, відфільтровували і висушували. Одержану фракцію розчиняли в невеликій кількості метанолу і перетворювали в сіль (Е)-2-бутендикислоти (1 : 1) в процесі перемішування і нагрівання. Суміш залишали охолоджуватися при перемішуванні до кімнатної температури і одержаний осад відфільтровували і висушували, одержуючи 3.4г (6390) М-2-бензотіазол-3,4-дигідробензофурої3,2- с|Іпіридин-2(1Н)етанаміну (Е)-2-бутендіоат (1 : 1) (сполука 51; т.пл. 21070).
Приклад ВЗ
Гідроксид калію (0.088моль) додавали до гарячого розчину проміжної сполуки (19) (0.0044моль) в 2- пропанолі (5ХОмл) і одержану реакційну суміш перемішували і кип'ятили протягом 16 годин. Розчинник випаровували. Залишок розподіляли між водою і СНе2Сі». Шари відокремлювали. Водну фазу тричі екстрагували СНесі».
Об'єднані органічні фази висушували, фільтрували і розчинник видаляли. Залишок очищали флеш- колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СНаСіІг/СНзОН/МНз 95/5). Цільові фракції об'єднували і розчинник випаровували. Залишок розчиняли в СНСіз (15мл). Додавали триетиламін (0.726г). Додавали 4- метилбензоїлхлорид (0.0075моль) і реакційну суміш перемішували протягом однієї години. Додавали 50905 водний розчин МаснН. Шари відокремлювали. Водний двічі екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні шари висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СН»СІг/С2Н5ОН 97/3). Очищені фракції збирали і розчинник випаровували. Залишок висушували, одержуючи 1.1г (6495) 4-((3,4-дигідробензофурої|3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл)метил/|-1-(4-метилбен- зоїл)піперидину (сполука 58; т.пл. 140.30).
Приклад ВА
Сполуку (3) (0.0083моль) розчиняли в киплячому 2-пропанолі (ЗОмл). Суміш НСІ ї 2-пропанолу додавали по краплям при перемішуванні до теплого розчину доти, поки він не став кислим. Суміш залишали для викристалізовування цільових сполук. Осад відфільтровували і висушували, одержуючи 3.2г 3-(2-ІЗ,4-дигідробензофурої3,2-с|Іпіридин-2(1Н)-іл|Іетил|-2-метил-4Н-піридої1 2-а|-піримідин-4-ону гідрохлорид (сполука 43).
Наступні сполуки, наведені в таблицях 3 та 4, одержані способами, аналогічними одному з наведених вище прикладів.
Таблиця 3
ІФ) д'з шо с М
М й (СН Ве
У в
Мел В ви ВЕ -3-8Х т |Фізичні дані сполу |прикл
І Віа | н Сну |-8-СН-СВ- 2 |глял. 166.590 2 Вш |Н н СН 0 |(СН- 2 дпля.218.12С; фумарова к-та (1:1) 3 Ва НН Н сну 0 |СНеСНСНеСН- 2 |тпл. І86.2С ог 4 Віа |Н Н сні |снНес(НІ)-0- 2 |гпл. 215.7; фумарова к-та (2:1)
ВІ Ін /(|Н снз 0 |5-СН-С(СНУ)- 2 6 ВІ Н СНз 0 1-54СНА- 2 |. 7 Віа /|Н н СНз 0 1-5-(СН»)- 2 8 Віа НН Нн сні |-М(СНІАС(СНІ)-СН- 2 |. 9 Віа |Н Нн сні |-СН-СНАСН-СН- з |.
Віа |Н Н феніл. І(СНІ- 2 |в 10 ЇВід | Н н СН 0 Десна в СНУ СН»-2 12 Вів |Н н СН 0 |СІСНо-(4Е-СеНЯЇ- 2 |. 13 |В |Н н СН 0 |(«СНоз- 2 14 Віа |Н н бензил І"СН(СНІІ(СН»- 2
Віа Н Н СНз -сНн-СН-СН-СН- 3 т.пя. 179790
16 |Віа |8-2 | снз 0 1-8-СНУСН- т.пл. 203.89С
Ще ВЕ |Н СНз |-8-СН-СН- тлл. 133.42С 18 |Віа 18 (|Н СНз | енеснснесн- - 19 Віа 8-СН3 |Н СН Осн -
Вів |8-СН5 Н СН 8-снесв- - 21. |Віа І8-МО» |Н СН | снесн-снесн- - 22 Вів 6-М0» |Н си «-сн-сн-сн-есн- - 23 |Вії /6СІ |н сн, -сн-сн-снесн- - 24 |ВІа 8-С1 |Н сн /ГОНеСНАСНеСН- фумарова к-та (1:1) |Від |Н Н сн ГОНеСН-СН-СН. фумарова к-та (1:1) 26. |В |Н Н сні ГОН(еСНСНоз- фумарова к-та (1:11) 27 |Вів | Н сну | Снеснаснесн- фумарова к-та (111) 78 вів ІН Н бензил /5-СН-СН- фумарова к-та (1:1) 29 Віа ІН Н сні І84СНр- фумарова кота (11) зо ві НО |Н св 0 СН-СНСН-СН- тил. 2167 зі Ві НО нН сну (СНІ С(СНУу-СН- тпл. ЛИС 32. |ВІа |Н н -снесн-с(ВИ)-СН- «снесНн-С(СІ-СН- 33 |Від. |Н Н СН 0 І-Ф(СНІ)-СНАСНеСН- фумарова к-та (1:1) 34 |В (Н Н Сну 0 |СНеСНАС(СНІ)ІСВ- - 35. ВІ ІН Н Сну 0 -сСОон)уУсНАСН-СВ- т.пл. 2009С 36 |Вів |Н н сні 0 сНнеС(СНІСНеСН- - 37 |Віа ІН н СНз 0 |СНАС(СНІСНеУСЦСН»)- фумарова к-та (1:13 38 ІВ ІН Н СНІ 0 -ССО-СН-ССЕз)-СВ- т.пл.205С 39 |Від |Н Н сні 0 |СНнеСНСНАС(СН»)- -
Вів |Н н сні 0 |-С(Сп-СНА(СВ-СВ- т.пл. 21570. 41 |Від |Н Н сн 0 |-спЬУСН-СН-СН- - 42 |ВІЬ ІН Н сві /|-сНАСНАС(Д-СН- т.пл.2107С 4 ва 0 Н Н СН 0 |-сНеСНСНАСН- НОИЦ(:2) 44 |В НН Нн СНІ |-снесНАСНеСВ- фумарова к-та (2.1)
В4 |Н Н Сн 0 «сНеСНАСНеСВ- лимонна к-та (1:1) 46 |ва но оно (свв 0 фсн-снснесв- нова нта як 47 іві |н Н Сн; 0 еСНеСНАСНАСН- тіл. 1519С і 65 ІВІіс ІН н Сну сосну сНАСН-СН- малеснова к-та 66 |В4 |Н н сн |сН-сНАСНеСН- Й 67 |Віа /6- 7-осні СНІ 0 |сНесНеСН-СН- осн,
Таблиця 4 с)
САУ
М р-ни
БК п » Фізичні дані спол|прикл
48 |В2 (2-бензотіазоліл)-МН- т.пл. 20720; фумарова к-та (1:1) 49 |В2 (2-бензотіазоліл)-МН- тил. 150С 82 (2-бензотіазоліл)-МН- т.пл. 1242С 51 |В? (2-бензотіазоліл)-МН- т.пл. 210 фумарова к-та (1:1) 52. |Вів 2-оксо-2,3-дигідро- І Н-бензімідазоліл фумарова к-та (1:1) 53 ІВіа 2-оксо-2,3-дигідро-1Н.-бензімідазоліл 54 |ВІа й й со»
М ж ню-в М. ИСН, |ВІа о фумарова к-та (1:1) о
НВ. я. СН, 56. |ВІя в й не й о 57 |ВЗ 1-((4-метилфеніл)карбоніл|-3-піперидиніл тпл.2019 С;
НСЦІ:) 58 183 1-((4-метилфеніл)карбоніл |-4-піперидиніл тля. 140,3 С сн і г 59. ІВІа зи тв фумарова к-та (1:1) що" «й 1 во Віа 23Н)бензоксазолон-3-1л що /
М - 61 |ВІа во; о
М - б». |віа ово
Сох 63 |ВІа н А, й 9)
СС
64 Віа ро
Таблиця 5 порвати | рр в рев ро зоре рр ре рів раю я я порвє в рев т оте рвх ря р р зви рвизя ря рпя рих | реорернх ве р регюв се ре ле)55 152 рве |я6 06 бю |в |55 53 76 |м ов рве хв |в рр рев рю ря отже рю ря ре | рес ук я рев в. 85 |8а | Гм 15 15 троє розм |м | м в зм |6ю)/55 |55 185 65 9 бл оби 55 пе м дв» |в |50 |5о 90 85 о зба без зво пя по рев яр пер р и роя 16 то 166 66 з рез ба 56 55 16 5 |Мми 195/56 |5|п2 пе | 9 |т2 || | р в оуя реярюо мурм ур рю земле |м ую ло рю
Фармакологічні приклади.
Приклад С1: Іп міо зв'язуюча спорідненість для ог-рецепторів
Взаємодію сполук формули (І) з ог-рецепторами оцінювали іп міо в експериментах по зв'язуванню радіолігандів.
Загалом, радіоліганд з високою зв'язуючою спорідненістю до специфічного рецептора в низькій концентрації інкубували зі зразком тканини, збагаченої даним рецептором або з одержаними клітинами, експресуючими клоновані рецептори людини в буферному середовищі. В процесі інкубації радіоліганд зв'язується з рецептором. Коли рівновагу зв'язування досягнуто, зв'язану рецептором радіоактивність відокремлювали від незв'язаної радіоактивності і зв'язану рецептором активність вимірювали. Взаємодію досліджуваних сполук з рецептором оцінювали в експериментах по конкуруючому зв'язуванню. До інкубаційної суміші, що містить одержаний рецептор та радіоліганд додавали різні концентрації досліджуваних сполук. Зв'язування радіоліганду буде інгібуватися досліджуваною сполукою пропорційно її зв'язуючій спорідненості та її концентрації.
Радіолігандом, що використовували для зв'язування ога-рецептора, є ЗН-раувольсцин і Сполуки з номерами від 1 до 8, 10, від 13 до 15, 17, 18, від 23 до 25, від 27 до 31, 33, 34, від 36 до 38,48,49, 52, 53, 55, 56, 60, 62, 63, від 65 до 66 викликали інгібування більш, ніж 5095 при тестовій концентрації 10 М або менше; сполуки з номерами 9, 11, 12, 16, 19, 20, 22, 26, 35, 41, 44, 51, 57, 57, 58, 59 та 64 викликали інгібування більш, ніж 5095 при тестовій концентрації в межах від 10М до 109М, а інші сполуки викликали інгібування менш, ніж 5095 при тестовій концентрації 10М.
Радіолігандом, що використовували для зв'язування агв-рецептора, є ЗН-раувольсцин і Сполуки з номерами від 1 до 8, 10, від 13 до 15, 23, від 25 до 28, 30, 31, 33, 34, від 38 до 40, від 48 до 50, 52, 53, 55, 56, 62, від 63 до 66 викликали інгібування більш , ніж 5095 при тестовій концентрації 109М або менше; сполуки з номерами 9, 11, 12, від 16 до 19, 24, 29, від 35 до 37, 41, 44, 49, 51, 54, від 57 до 61, 64 та 65 викликали інгібування більш, ніж 5095 при тестовій концентрації в межах від 10М до 102М, а інші сполуки викликали інгібування менш, ніж 5095 при тестовій концентрації 10М.
Радіолігандом, що використовували для зв'язування ого-рецептора, є Н-раувольсцин і Сполуки з номерами від 1 до 6, 8, 10, 13, 14, 23, 25, від 27 до 31, 33, 34, від 36 до 40, 48, 50, 52, 53, 55, 58, 62, 63, 65 та 66 викликали інгібування більш, ніж 5095 при тестовій концентрації 103М або менше; сполуки з номерами 7, 9, 11, 12, від 15 до 19, 22, 24, 26, 35, А1, 44, 49, .51, 56, 57, від 59 до 61 та 64 викликали інгібування більш, ніж 5095 при тестовій концентрації в межах від 1072 до 102М, а інші сполуки викликали інгібування менш, ніж 5095 при тестовій концентрації 10М.
Приклад С2: Ксилазин-індукована втрата правого рефлексу у щурів
Цей тест базується на тому факті, що центрально діючі антагоністи ог-адренорецепторів відміняють втрату правого рефлексу, викликану внутрішньовенною ін'єкцією ог-агоністу ксилазину. За одну годину до ін'єкції ксилазину (15мг/кг, в/в) самцям щурів спочатку давали досліджувану сполуку (рег о5 (р.о.) або підшкірне (5.с.) або розчинник. У щурів, яким давали розчинник, ксилазин-індуковану втрату правого рефлексу було зареєстровано аж до 120 хвилин після ін'єкції. Критерієм, використаним для оцінки активності випробуваної сполуки, була відсутність втрати правого рефлексу. Найнижчу активну дозу (НАД) випробуваних сполук як антагоністів ксилазину визначали як найнижчу тестовану дозу, при якій принаймні у 6696 тестованих тварин не відзначалось втрати правого рефлексу. В таблиці б наведено результати випробувань даних сполук.
Таблиця 6
Мо Вид НАД Ме Вид " ІНАД сполуки | призначення | в мг/кг сполуки | призначення в мг/кг 115 зе сл НИ СИН як р ли Сл СНИ КАН ЗНО Є:СЗНОННННННО КВН ев
ЕЛ САНИ САНЯ КОНЯ ЄПВО Є ЄСВ
СЛИНА сл СС
СЛИНИ ЕНН
СИ СНИ СН с ССЗ ССС ре рр 16 ря
НИ СА ССО АНЯ Б СН САНЯ
5 125 19 2119 5 15 18 сли сли Сссл
О. Приклади композицій "Активний інгредієнт" (А.І), як використовується всюди в цих прикладах, стосується сполуки формули (І), ї фармацевтичне прийнятної солі або стереохімічно ізомерної форми.
Приклад 01: Капсули 20г А.І., бг лаурилсульфату натрію, 56г крохмалю, 56г лактози, 0,8г колоїдного диоксиду кремнію та 1,2г стеарату магнію енергій перемішували разом. Після чого одержаною сумішшю наповнювали 1000 придатних твердих желатинових капсул, кожна з яких містила 20мг А...
Приклад 02: Вкриті плівкою таблетки
Приготування ядра таблетки.
Суміш 100г А.І., 570г лактози і 200г крохмалю ретельно змішували і після чого зволожували розчином 5г додецилсульфату натрію і 10г полівініллірролідону в приблизно 200мл води. Вологу порошкову суміш просіювали, висушували і просіювали знову. Потім додавали 100г мікрокриталічної целюлози і 15г гідрованого рослинного масла. Все ретельно перемішували іпресували в таблетки, одержуючи 10000 таблеток, кожна з яких містила 1Омг активного інгредієнту.
Покриття.
До розчину 10г метилцелюлози в 75мл денатурованого етанолу додавали розчин 5г етилцелюлози в
150мл дихлорметану. Потім додавали 75мл дихлорметану і 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10 Грамів поліетиленгліколю роплавляли і розчиняли в 75мл дихлорметану. Останній розчин додавали до попереднього і потім додавали 2,5г октадеканоата магнію, 5г полівінілпірролідону і ЗОмл концентрованої суспензії барвника і все гомогенізували. Отриманою таким чином сумішшю вкривали ядро таблетки в апаратах для покриття.
Приклад 03: Оральний розчин 9г метил 4-гідроксибензоату і 1г пропіл 4-гідроксибензоату розчиняли в 4л киплячої очищеної води. В
Зл цього розчину розчиняли спочатку 10г 2,3-дигідроксибутандіонової кислоти, а потім 20г А.І. Останній розчин об'єднували з залишковою частиною попереднього розчину і, крім того, додавали 12л 1,2,3- пропантриолу і Зл 7095 розчину сорбітолу. 40 грамів сахарину натрію розчиняли в 0,5л води і додавали 2мл малинової та 2мл агрусової есенції. Останній розчин об'єднували з попереднім, додавали воду 4.5. до об'єму 20л, отримуючи оральний розчин, що містить 5мг активного інгредієнту в 1 повній чайній ложці (5мл).
Отриманим розчином наповнювали придатні ємності.
Приклад 04: Розчин для ін'єкцій 1,8грамів метил 4-гідроксибензоату і 0,2г пропіл 4-гідрокси-бензоату розчиняли в приблизно 0,5/л киплячої води для ін'єкцій. Після охолодження до приблизно 50"С додавали при перемішуванні 4 г молочної кислоти, 0,05г пропіленгліколю і 4г А.І. Розчин охолоджували до кімнатної температури і добавляли воду для ін'єкцій 4.5. до Тл, одержуючи розчин, що містить 4мг/мл А.І. Розчин стерилізували фільтрацією і наповнювали стерильні ємності.
Claims (8)
1. Сполука формули ' СЕС І ра 0О--АїЇК 0) її М-оксидна форма, фармацевтично прийнятна сіль приєднання або стереохімічно ізомерна форма, в яких: кожний К/ незалежно являє собою водень, галоген, Сі-є алкіл, нітро, гідрокси або Сі4 алкокси; АЇК являє собою Сів алкандіїл; п дорівнює 1 або 2; р являє собою 1- або 2-бензимідазоліл, 2(ЗН)бензоксазолон-3-іл або радикал формул Кк! 2 ва Тк рак о «(а в 6) М М М в Ї й 0) 6) ССО М в) оо в) Ж -М М- у , (в) 1 Фо к- 60-М ! ? (е) ХК У-к-
Х. жов,
х М мо г в М 0) (в) в яких кожний Х незалежно являє собою 0, 5 або МЕ"; Е? являє собою водень, Сі-6 алкіл, арил або арилС|і-валкіл; ВЕ являє собою водень, Сі-6 алкіл, Сі-6 алкілокси, Сі-6 алкілтіо, аміно або моно- або ди(Сі-6 алкіл)аміно; В, 8, Во в ВВ В! та В" кожний незалежно являє собою водень або Сі 6 алкіл; ВЕ? являє собою водень, Сі-є алкіл або арил; або КЕ? та КЕ" взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал -В7-К" формул -СНАСНОо-СНо- (а-1), -СНАСНоСНо-СНо- (а-2), -СН-СН-СНо- (а-3), -Сн-АсСнНА-СН- (а-4), -СНн-СНАСНАСН (а-5), де один або два атоми водню згаданих радикалів від (а-1) до (а-5) кожний незалежно може бути заміщений гало, Сі-6є алкілом, арилСі-валкілом, трифторметилом, аміно, гідрокси, Сі-6 алкокси або Сі-іо алкілкарбонілокси; або там де можливо, два гемінальних атоми водню можуть бути заміщені Сі.6 алкіліденом або арилСі-валкіліденом; або -В-К/- можуть також бути -5-СНо-СНо- (а-6), -5-СНоАСНо-СН»- (а-7), -5-СН-СН- (а-8), -МНА-СНО-СНо- (а-9), -МНА-СН»АСНО-СНо- (а-10), -МНАСН-СН- (а-11), -МНАСНАМ- (а-12), -5-СНАМ- (а-13), -СН-СН-О- (а-14), в яких один або, там де можливо, два або три атоми водню згаданих радикалів від (а-б6) до (а- 14) кожний незалежно може бути заміщений С|і-6 алкілом або арилом, 1 арил являє собою феніл або феніл, заміщений гало або С|-6 алкілом.
2. Сполука згідно з п. 1, в якій Ю являє собою І1-бензимідазоліл; Ж(ЗН)бензоксазолон-3іл або Ю являє собою радикал формули (а), в якій ВЕ є Сі.валкілтіої В" є Сі-валкіл; або В! і В", взяті разом утворюють бівалентний радикал формули (а-2) або (а-5), в яких один або два атоми водню згаданих радикалів, кожний незалежно, можуть являти собою гало, Сі-валкіл, Сівалкілокси, арилСі-валкіл, трифторметил, аміно, гідрокси, Сі- валкілокси або Сі-іосалкілкарбонілокси; або, де це можливо, два гемінальних атоми водню можуть бути заміщені Сі-валкіліденом або арилСі-валкіліденом; або бівалентний радикал формул (а-6), (а-7), (а-8), (а-11) або (а-14), в яких один або, де це можливо, два або три атоми водню в згаданих радикалах кожний незалежно може бути заміщений Сівалкілом або арилом; або О являє собою радикал формули (Б), в якій В- і В" являють собою Сі валкіл; або Ор являє собою радикал формули (Б), в якій В? ії ВО являють собою Сі-валкіл; або Ю являє собою радикал формули (с), в якій В є воднем; або Ю являє собою радикал формули (4), в якій ВЕ" є воднем або Сі-валкілом; або ОЮ являє собою радикал формули (е), в якій В" є арилом; або Ю являє собою радикал формули (Ї), в якій Х є 5 і КО є воднем; або Ю являє собою радикал формули (г), в якій Хе бі В" є Сі валкілом.
3. Сполука згідно з п. 1 або 2, в якій п дорівнює 1 і К являє собою водень, хлор, фтор, метил або нітро, або в якій п дорівнює 2 і В" є метокси.
4, Спокука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 3, в якій КЕ є воднем і Ю являє собою радикал формули (а), в якій КЕ і В", взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули (а-2) або (а-5), в яких один або два атоми водню, кожний незалежно, може бути заміщений гало, метилом, метокси, арилметилом, трифторметилом, аміно або гідрокси, або в яких два гемінальних атоми водню заміщені арилметиленом; або К? і В", взяті разом, утворюють бівалентний радикал формули (а-6), (а-7), (а-8), (а-11) або (а-14), в яких один або, де це можливо, два або три атоми водню заміщені метилом.
5. Сполука згідно з п. І, де ця сполука являє собою 3-|2-І3.4-дигідробензофурої|3,2- с|Іпіридин-Х(1Н)-іл|етил |-2-метил-4Н-піридо-|1,2-а|-піримідин-4-он; 6-((3.4-дигідробензофурої3,2-с|придин-2(1Н)-іл|етил |-7-метил-5Н-тіазоло-|3,2-а|-примідин- 5-он; 6-((3.4-дигідробензофурої3,2-с|придин-2(1Н)-іл|етил |-3,7-диметил-З5Н-тіазоло-|3,2-а|- піримідин-5-он; 3-(2-ІЗ.А-дигідробензофурої3,2-с|піридин-2(1Н)-іл|етил |-2,7-диметил-4Н-піридо-|1,2- а|піримідин-4-он; М-оксид, фармацевтично прийнятна сіль приєднання або їх стереохімічно ізомерна форма.
6. Сполука згідно з будь-яким пунктом з 1 по 5 для використання як лікарського препарату.
7. Композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким пунктом з 1 по 5.
8. Спосіб одержання сполуки згідно з п. 1, який відрізняється тим, що проводять а) М-алкілування похідних 1, 2, 3, 4-тетрагідробензофурано-|3,2-с|-піридину формули (ІП) алкілуючим реагентом формули (Ш) о (А) 0-А-АЇК-А-МИ яд М а Н М-алкі алкілуваньня (1) (0) то, в якому М! являє собою прийнятну реакційну відхідну групу і Ю, АЇК і В! є такими, як це визначено у п. 1; Б) зняття захисту з М-захищеної проміжної сполуки формули (ІМ) з наступним М- ацилюванням одержаної проміжної сполуки ацилпохідним формули (У) о (87), іє о М Ї - в-06- МеЕюР--М АЇК - іднкля захисту (М) (М 8. М.апнкіпування о (7 шен вв (І-е) , в якій Р являє собою захисну групу, У являє собою прийнятну реакційну відхідну групу і В, ВЕ" ї АЇК є такими, як визначено у п. 1; утворюючи, таким чином, сполуку формули (1-е); с) М-алкілування аміну формули (МІ) проміжною сполукою формули (УП)
о (8,
М во М Спо ж а х н
М-алкіпування -3353---- (МІ) (Му) о (А ВИ С
М | М С МАК
Х
(І)
в якій М/" являє собою прийнятну реакційну відхідну групу і Х, АК, В/ і В" є такими, як визначено у п. 1; утворюючи, таким чином, сполуку формули (1-1); 4) 1, якщо це необхідно, перетворення сполук формули (І) в кожну іншу наступними відомими фахівцю трансформаціями і, в подальшому, якщо це необхідно, перетворення сполук формули (І) в терапевтично активну нетоксичну сіль приєднання кислоти шляхом обробки кислотою або в терапевтично активну нетоксичну сіль приєднання основи шляхом обробки основою або, навпаки, перетворення солі у формі приєднання кислоти у вільну основу шляхом обробки лугом або перетворення солі приєднання основи у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; і, якщо це необхідно, одержання стереохімічно ізомерних форм або їх М-оксидів.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201045 | 1997-04-08 | ||
| PCT/EP1998/002136 WO1998045297A1 (en) | 1997-04-08 | 1998-04-02 | 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES__ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52681C2 true UA52681C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=8228191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031180A UA52681C2 (uk) | 1997-04-08 | 1998-02-04 | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156757A (uk) |
| EP (1) | EP1019408B1 (uk) |
| JP (1) | JP3287577B2 (uk) |
| KR (1) | KR100315975B1 (uk) |
| CN (1) | CN1097053C (uk) |
| AP (1) | AP1138A (uk) |
| AR (1) | AR012576A1 (uk) |
| AT (1) | ATE270294T1 (uk) |
| AU (1) | AU727599B2 (uk) |
| BG (1) | BG63848B1 (uk) |
| BR (1) | BR9806263A (uk) |
| CA (1) | CA2264598C (uk) |
| CZ (1) | CZ290008B6 (uk) |
| DE (1) | DE69824872T2 (uk) |
| EE (1) | EE03691B1 (uk) |
| ES (1) | ES2224391T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20022823B (uk) |
| HU (1) | HUP0003624A3 (uk) |
| ID (1) | ID22131A (uk) |
| IL (1) | IL128701A0 (uk) |
| MY (1) | MY120033A (uk) |
| NO (1) | NO322826B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334501A (uk) |
| PL (1) | PL189549B1 (uk) |
| RU (1) | RU2198175C2 (uk) |
| SK (1) | SK283621B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900644T2 (uk) |
| TW (1) | TW589315B (uk) |
| UA (1) | UA52681C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998045297A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA982969B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
| UA70334C2 (en) | 1998-10-06 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica N V Jans | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS |
| IL142444A0 (en) * | 1998-10-06 | 2002-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | TRICYCLIC δ3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS |
| AU765751B2 (en) * | 1998-12-21 | 2003-09-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists |
| WO2003004501A2 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Pharmacia & Upjohn Company | (hetero) aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands |
| EP1490338B1 (en) * | 2002-04-03 | 2011-08-24 | Orion Corporation | Use of an alfa2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases |
| ES2440217T3 (es) * | 2002-10-04 | 2014-01-28 | Prana Biotechnology Limited | Compuestos neurológicamente activos |
| BRPI0509893A (pt) | 2004-04-12 | 2007-10-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | composto de amina cìclica |
| EP2077262A4 (en) * | 2006-10-23 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical | IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE |
| US8481569B2 (en) | 2008-04-23 | 2013-07-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivatives and use thereof |
| NZ588909A (en) * | 2008-04-23 | 2012-08-31 | Takeda Pharmaceutical | Iminopyridine derivatives and use thereof |
| WO2011044134A1 (en) * | 2009-10-05 | 2011-04-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl(b)indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators and uses thereof |
| AU2012207335A1 (en) * | 2011-01-19 | 2013-07-25 | Albany Molecular Research, Inc. | Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia |
| GB201704325D0 (en) * | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2570701B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-05-22 | Synthelabo | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4686226A (en) * | 1985-09-03 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines |
| US4985422A (en) * | 1988-04-27 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
-
1998
- 1998-02-04 UA UA99031180A patent/UA52681C2/uk unknown
- 1998-04-02 ES ES98921458T patent/ES2224391T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 US US09/402,593 patent/US6156757A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 PL PL98332382A patent/PL189549B1/pl unknown
- 1998-04-02 IL IL12870198A patent/IL128701A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 KR KR1019997002086A patent/KR100315975B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 HU HU0003624A patent/HUP0003624A3/hu unknown
- 1998-04-02 ID IDW990147D patent/ID22131A/id unknown
- 1998-04-02 JP JP54240698A patent/JP3287577B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 AU AU74307/98A patent/AU727599B2/en not_active Expired
- 1998-04-02 EE EEP199900114A patent/EE03691B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 EP EP98921458A patent/EP1019408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 BR BR9806263-8A patent/BR9806263A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 CN CN98801286A patent/CN1097053C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 CZ CZ1999682A patent/CZ290008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 GE GEAP19985020A patent/GEP20022823B/en unknown
- 1998-04-02 TR TR1999/00644T patent/TR199900644T2/xx unknown
- 1998-04-02 DE DE69824872T patent/DE69824872T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 WO PCT/EP1998/002136 patent/WO1998045297A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-02 AT AT98921458T patent/ATE270294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 SK SK287-99A patent/SK283621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 NZ NZ334501A patent/NZ334501A/en unknown
- 1998-04-02 RU RU99107290/04A patent/RU2198175C2/ru active
- 1998-04-02 AP APAP/P/1999/001650A patent/AP1138A/en active
- 1998-04-02 CA CA002264598A patent/CA2264598C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-03 MY MYPI98001502A patent/MY120033A/en unknown
- 1998-04-07 ZA ZA9802969A patent/ZA982969B/xx unknown
- 1998-04-07 TW TW087105162A patent/TW589315B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 AR ARP980101598A patent/AR012576A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-02-23 NO NO19990859A patent/NO322826B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 BG BG103213A patent/BG63848B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60129210T2 (de) | Zyklische amid-derivate | |
| UA52681C2 (uk) | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
| EP1015451B1 (en) | Tetrahydro gamma-carbolines | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| EP1119570B1 (en) | Tricyclic delta3-piperidines as pharmaceuticals | |
| US6774129B2 (en) | Benzothieno[3,2-c]pyridines as α2 antagonists | |
| EA003606B1 (ru) | 1,5-ПЕНТАНДИИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО (ФУРО, АЗО И ТИО) [3,2-c] ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ α-АНТАГОНИСТОВ | |
| MXPA01003514A (en) | BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2 | |
| MXPA01003512A (en) | TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS |