MX2010011652A

MX2010011652A - Derivados de iminopiridina y uso de los mismos.

Info

Publication number: MX2010011652A
Application number: MX2010011652A
Authority: MX
Inventors: Masato Yoshida; Nobuki Sakauchi; Ayumu Sato
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2009-04-22
Publication date: 2010-12-06
Also published as: GEP20135883B; EP2271624B9; US20110039846A1; CO6260091A2; EA019641B1; WO2009131245A1; JP5462803B2; TW200948784A; EP2271624A1; JP2011518766A; CA2723216C; AR071392A1; BRPI0910737A2; EA201071229A1; CA2723216A1; NZ588909A; DOP2010000321A; EP2271624B1; AU2009238938A1; UY31781A

Abstract

La presente invención pretende proporcionar un compuesto de derivado de iminopiridina que tiene una acción antagonista del receptor adrenérgico a1D, que es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento una enfermedad del tracto urinario inferior y similares. La presente invención provee un compuesto representado por la fórmula, en el cual cada símbolo es como se define en la especificación o una de sus sales. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE IMINOPIRIDINA Y USO DE LOS MISMOS Campo de la invención La presente invención se refiere a un derivado de iminopiridina que tiene acción superior selectiva como receptor adrenérgico aiD (de aquí en adelante simplemente denominado también receptor aiD) de acción antagonista y útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento una enfermedad del tracto urinario inferior y similares, y un método de selección para un compuesto que tiene actividad antagonista como receptor adrenérgico aiD.

Antecedentes de la invención Los receptores adrenérgicos ai se distribuyen ampliamente en el sistema cardiovascular, tractos urinarios inferiores y similares, y están involucrados en las actividades de respuesta del nervio simpático. Dado se ha sugerido que la relación con patologías tales como hipertensión, hipertrofia cardíaca y disuria, los receptores ai han atraído la atención durante cierto tiempo, y se han realizado muchos intentos por desarrollar fármacos terapéuticos. En los años recientes, se ha aclarado que los bloqueadores a? son efectivos para la disuria asociada con hipertrofia prostética (BPH) . Acoplado con su posibilidad de colocación en el mercado, se han creado nuevamente extensivos intereses (documento que no es patente 1) .

El gene del receptor ai se clonó a partir de fines de la década de 1980 hasta principios de la década de 1990, y se ha aclarado la presencia de tres subtipos de aiA, a?? y aiD. Entre estos, se ha confirmado que el receptor aiD se expresa en una cantidad de tejidos tales como vasos sanguíneos, cerebro, médula espinal, tracto gastrointestinal, vesícula, riñon y similares. Mientras que no se ha elucidado la función fisiológica del receptor aio, los agonistas del receptor aiD pueden proveer fármacos terapéuticos para varias enfermedades ya que se localizan ampliamente .

Se ha confirmado una distribución mayor de receptores aio en la vesícula, núcleo del nervio parasimpático de la médula sacra, y similares comparado con otros sub-tipos (documentos que no son patentes 2, 3), sugiriendo de este modo un fuerte compromiso en el almacenamiento de orina. En realidad, hay un informe sobre el aumento significativo de la capacidad de la vesícula y el volumen vaciado simple en un ratón noqueado de aiD (documento que no es patente 4) . Informes recientes han documentado que la cantidad de expresión del ANMR del receptor aiD aumenta en la vesícula de pacientes con BPH y animal modelo de BPH (documentos que no son patentes 5 y 6) , el músculo de la vesícula aislado de paciente con BPH puede mostrar una función de contracción estimulada a través del receptor dio (documento que no es patente 7) y similares, sugiriendo de este modo un posible compromiso de receptor ociD expresado en la vesícula en la patología de BPH. A partir de lo anterior, se promete un antagonista del receptor (XiD como un agente para la profilaxis o el tratamiento una enfermedad del tracto urinario inferior y similares.

Como ejemplos del compuesto que muestra una acción antagonista del receptor aiD, el documento que no es patente 8 describe un compuesto representado por la fórmula el documento patente 1 describe un compuesto representado por la fórmula el documento patente 2 describe un compuesto representado por la fórmula el documento patente 3 describe un compuesto representado por la fórmula y el documento que no es pa en e 9 describe un compuesto representado por la fórmula Además, como derivados de iminopiridina, se muestran aquellos que se describen en los documentos que son patentes 4 a 7 y documentos que no son patentes 10 a 32.

El documento patente 8 describe compuestos representados por la fórmulas Listado de Citas Literatura perteneciente a patentes documento patente 1: WO00/04012 documento patente 2: US3997666 documento patente 3: WO00/04027 documento patente 4: DD 263759 documento patente 5: EP47977 documento patente 6: DD106377 documento patente 7: JP-B-48-40544 documento patente 8: WO08/050732 Literatura no perteneciente a patentes documento que no es patente 1: Yakugaku Zasshi 126, 187-198, 2006 documento que no es patente 2: Molecular Cerebro Research 63, 254-261, 1999 documento que no es patente 3: J. Urol. 160: 937-943., 1998 documento que no es patente 4: J. Urol. 174: 370-4., documento que no. es patente 5: J. Urol . 170: 649-653., 2003 documento que no es patente 6: J. Urol. 167: 1513-1521., 2002 documento que no es patente 7: J. Urol. 173: 657-61., 2005 documento que no es patente 8: Eur. J. Pharmacol., 272, (1995), R5-R6 documento que no es patente 9: Eur. J. Pharmacol., 445, (2002), 21-29 documento que no es patente 10: Heteroatom Chemistry (2004), 15(4), 293-299 documento que no es patente 11: Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 109-113 documento que no es patente 12: Arzneimittel-Forschung (1995), 45(9), 957-62 documento que no es patente 13: Journal of the Chínese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 181-7 documento que no es patente 14: Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988), 29(5), 169-72 documento que no es patente 15: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestís, Kimijas Serija (1986), (4), 471-8 documento que no es patente 16: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestís, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8 documento que no es patente 17: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestís, Kimijas Serija (1985), (2), 200-5 documento que no es patente 18: Tetrahedron (1980), 36(6), 785-9 documento que no es patente 19: Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1980), 35B(4), 490-3 documento que no es patente 20: Tetrahedron (1979), 35(21), 2591-3 documento que no es patente 21: Fette, Seifen, Anstrichmittel (1980), 82(2), 82-6 documento que no es patente 22: Tetrahedron (1979), 35(6), 809-12 documento que no es patente 23: Journal of Chemical Society of Japan (1978), (5), 730-6 documento que no es patente 24: Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6 documento que no es patente 25: Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5), 705-30 documento que no es patente 26: Zeitschrift fuer Chemie (1973), 13(9), 342-3 documento que no es patente 27: Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892-5 documento que no es patente 28: Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10(1), 68-70 documento que no es patente 29: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 2209-16 documento que no es patente 30: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6 documento que no es patente 31: Doklady Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-50 documento que no es patente 32: Ann. (1925), 443, 272- 309 Breve descripción de la invención La presente invención apunta a proporcionar un compuesto útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento una enfermedad del tracto urinario inferior y similares .

Los presentes inventores han conducido estudios intensivos en vista de la situación mencionada con anterioridad y encontraron que un compuesto representado por la fórmula en el cual el anillo A- es un grupo anular aromático que tiene por menos un sustituyente R1 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) , R1 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s) o un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y n es un número entero de 0 hasta 2, (2) un grupo heterociclico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (3) un grupo carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) , (4) un grupo amino sustituido por carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (5) un grupo alcoxicarbonilo, y (6) un grupo alquilo sustituido por hidroxi, y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo acilo, un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo hidroxi que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o un grupo mercapto que tiene, en forma opcional, un sustituyente (de aquí en adelante se abreviará como compuesto (I)), o una de sus sales tiene una acción antagonista del receptor adrenérgico aiD en base a su estructura química especifica. En base al hallazgo, han completado la presente invención.

En consecuencia, la presente invención se refiere a [1] un compuesto representado por la fórmula en el cual el anillo A- es un grupo anular aromático que tiene por' lo menos un sustituyente R1 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) , R1 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y n es un número entero de 0 hasta 2, (2) un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (3) un grupo carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) , ( 4 ) un grupo amino sustituido por carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (5) un grupo alcoxicarbonilo, y (6) un grupo alquilo sustituido por hidroxi, y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo acilo, un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) , un grupo hidroxi que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o un grupo mercapto que tiene, en forma opcional, un sustituyente, siempre que 5-cloro-l-{4-[ ( dimetilamino ) sulfonil ] bencil } -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [ 3- ( 1-hidroxi- 1-metileti1 ) enzil ] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, metil 3-{ [3- (aminocarbonil ) -5-cloro-2-iminopiridin- 1 (2H) -il] metil} benzoato, 1- [3- (aminocarbonil) bencil] -5-cloro-2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [4-cloro-2- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [4- (metilsulfonil ) bencil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [2-metoxi-5- (metilsulfonil ) bencil ] - 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro- 1- [2-eloro- - (metilsulfonil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-eloro-1- { 3-eloro-5- [ (metílamino) carbonil] bencil } -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro- 1- [2-cloro-5- (metilsulfonil ) bencil] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 1- [3- (aminocarbonil ) -5-clorobencil ] -5-cloro-2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [3- (metilsulfonil ) bencil ] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, y 5-cloro-2-imino-l- (3-morpholin-4-ilbencil) -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida están excluidos, o una de sus sales; [2] el compuesto del punto mencionado con anterioridad [1], en el cual el anillo A- es un grupo representado por en el cual R1 es como se define en el punto mencionado con anterioridad [1], y R4 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) ; [3] el compuesto del punto mencionado con anterioridad [1], en el cual el anillo A- es un grupo representado por en el cual R1 es como se define en el punto mencionado con anterioridad [1], y R4 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) , y R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-ß; [4] el compuesto del punto mencionado con anterioridad [1], en el cual el anillo A- es un grupo representado por R3 en el cual R15 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , m es un número entero de 0 hasta 2, y otros símbolos son como se definen en el punto mencionado con anterioridad [1]; [5] el compuesto del punto mencionado con anterioridad [4], en el cual el anillo ?- es un grupo representado por en el cual cada símbolo es como se define en el punto mencionado con anterioridad [1]; [6] un compuesto representado por la fórmula en el cual ring A°- es un grupo anular aromático que tiene por lo menos un sustituyente R10 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) , R10 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR30 en el cual R30 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y n es un número entero de 0 hasta 2, (2) un grupo alcoxicarbonilamino, (3) un grupo alquilsulfonilamino, y (4) un grupo alquilcarbonilamino, y R20 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo acilo, un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo hidroxi que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o un grupo mercapto que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o una de sus sales (de aquí en adelante se abreviará como compuesto (I')); [7] 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales; [8] 5-cloro-l- [5-eloro-2- (metilsulfinil) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales; [9] 5-cloro-l- [5-fluoro-2- (metilsulfonil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales; [10] 5-cloro-l- [2- ( etilsulfonil ) -5-fluorobencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales; [11] 5-cloro-l- ( 5-cloro-2-sulfamoilbencil ) -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales; [12] 5-cloro-l- [5-cloro-2- (2-oxopirrolidin-l-il) bencil] -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales; [13] un profármaco del compuesto del punto mencionado con anterioridad [1] o el compuesto del punto mencionado con anterioridad [6]; [14] un agente farmacéutico que comprende el compuesto del punto mencionado con anterioridad [1] o uno de sus profármacos, o el compuesto del punto mencionado con anterioridad [6] o uno de sus profármacos; [15] el agente farmacéutico del punto mencionado con anterioridad [14], que es antagonista del receptor adrenérgico <XiD; [16] el agente farmacéutico del punto mencionado con anterioridad [14], que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior; [17] un método para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto del punto mencionado con anterioridad [1] o uno de sus profármacos, o el compuesto del punto mencionado con anterioridad [6] o uno de sus profármacos al mamífero; [18] use del compuesto del punto mencionado con anterioridad [1] o uno de sus profármacos, o el compuesto del punto mencionado con anterioridad [6] o uno de sus profármacos para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior; y similares.

Efecto ventajoso de la invención El compuesto (I) de la presente invención tiene acción selectiva superior como agonista del receptor de adrenalina dio, y es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento una enfermedad del tracto urinario inferior y similares .

Descripción detallada de la invención La presente invención se explica en detalle a continuación .

En la fórmula (I), algunos ejemplos del "grupo anular aromático" del "grupo anular aromático que tiene por lo menos un sustituyente R1 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) " para el anillo A- incluyen un grupo arilo y un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros .

Algunos ejemplos del grupo arilo incluyen grupos arilo Ce-n tales como fenilo, 1- o 2-naftilo, 1-, 2- o 5-antrilo y similares .

Algunos ejemplos del grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros incluyen un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ej . , furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3- tiadiazolilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 2, -triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo etc.).

El "grupo anular aromático" es con preferencia un grupo arilo Ce-1 , con particular preferencia fenilo.

El "grupo anular aromático" tiene por lo menos un sustituyente R1 y tiene además, en forma opcional, sustituyente (s) .

R1 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) o un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y n es un número entero de 0 hasta 2, (2) un grupo heterociclico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (3) un grupo carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (4) un grupo amino sustituido por carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente (s ) , (5) un grupo alcoxicarbonilo, y (6) un grupo alquilo sustituido por hidroxi .

Algunos ejemplos del "grupo hidrocarbonado" del "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R3 incluyen una cadena o grupo hidrocarbonado cíclico (por ej . , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo etc.). De estos, una cadena o grupo hidrocarbonado cíclico que tiene 1 hasta 16 átomos de carbono y similares son los preferidos.

Algunos ejemplos de alquilo incluyen alquilo Ci_6 (por ej . , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo etc.) y similares.

Algunos ejemplos del alquenilo incluyen alquenilo C2-6 (por ej . , vinilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-l-propenilo etc.) y similares.

Algunos ejemplos del alquinilo incluyen alquinilo C2-6 (por ej . , etinilo, propargilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-hexinilo etc.) y similares.

Algunos ejemplos del cicloalquilo incluyen C3-7 cicloalquilo (por ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo etc.) y similares.

Algunos ejemplos del arilo incluyen arilo C6-14 (por ej . , fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo etc.) y similares.

Algunos ejemplos del aralquilo incluyen C7_i6 aralquilo (por ej . , fenilalquilo C1-6 tales como bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 2 , 2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo y similares; naftilalquilo C1-6 tales como 1-naftilometilo, 2-naftilometil y similares; difenil alquilo Ci_4 etc.) y similares.

Cuando el "grupo hidrocarbonado" es alquilo, alquenilo o alquinilo, está en forma opcional sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcoxi Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi etc.), (6) ariloxi C6-i4 (por ej . , feniloxi, naftiloxi etc.), (7) aralquiloxi C7-16 (por ej . , benciloxi, fenetiloxi, difenilmetiloxi, 1-naftilometiloxi, 2-naftilometiloxi, 2,2-difeniletiloxi, 3-fenilpropiloxi , 4-fenilbutiloxi , 5-fenilpentiloxi etc.), (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, , , 4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio etc . ) , (10) ariltio C6-14 (por ej . , feniltio, naftiltio etc.), (11) aralquiltio C7-i6 (por e . , benciltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-naftilometiltio, 2-naftilometiltio, 2,2-difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio etc.), (12) amino, (13) monoalquilamino C1-6 (por ej . , metilamino, etilamino etc . ) , (14) monoarilamino C6-i4 (por ej . , fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino etc.), (15) mono aralquilamino C7-16 (por ej . , bencilamino etc . ) , (16) dialquilamino Ci-6 (por ej . , dimetilamino, dietilamino etc.), (17) diarilamino C6-14 (por ej . , difenilamino etc.), (18) diaralquilamino C7-i6 (por ej . , dibencilamino etc.), (19) formilo, (20) alquilcarbonilo C1-6 (por ej . , acetilo, propionilo etc.), (21) arilcarbonilo C6-i4 (por ej . , benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo etc.), (22) carboxi, (23) alcoxicarbonilo C1-6 (por ej . , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo etc . ) , (24) ariloxicarbonilo C6-i4 (por ej . , fenoxicarbonilo etc . ) , (25) carbamoilo, (26) tiocarbamoilo, (27) monoalquil carbamoilo Ci-e (por ej . , metilcarbamoilo, etilcarbamoilo etc.), (28) dialquil carbamoilo Ci-6 (por ej . , dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo etc.), (29) arilcarbamoilo C6-i4 (por e . , fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo etc.), (30) alquilsulfonilo Ci-6 (por ej . , metilsulfonilo, etilsulfonilo etc.), (31) arilsulfonilo C1-14 (por ej . , fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo etc.), (32) alquilsulfinilo Ci_6 (por ej . , metilsulfinilo, etilsulfinilo etc.), (33) alquilsulfinilo Ci-6 (por e . , fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo etc.), (34) formilamino, (35) alquilcarbonilamino Ci-6 (por e . , acetilamino etc . ) , (36) arilcarbonilamino C6-i4 (por ej . , benzoilamino, naftoilamino etc.), (37) alcoxi-carbonilamino Ci-6 (por ej . , metoxicarbonilamino, etoxicarbóni lamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino etc.), (38) alquilsulfonilamino Ci-6 (por ej . , met ilsulfonilamino, etilsulfonilamino etc.), (39) arilsulfonilamino C6_i4 (por ej . , fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino etc.), (40) alquilcarboniloxi Ci-6 (por ej . , acetoxi, propioniloxi etc.), (41) arilcarboniloxi C6-14 (por e . , benzoiloxi, naftilcarboniloxi etc.), (42) alcoxicarboniloxi Ci_6 (por ej . , metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi etc.), (43) monoalquil carbamoiloxi C1-6 (por ej . , metilcarbamoiloxi , etilcarbamoiloxi etc.), (44) dialquil carbamoiloxi C1-6 (por ej . , dimetilcarbamoiloxi , dietilcarbamoiloxi etc.), (45) aril C6-i4 carbamoiloxi Ce-14 (por ej., fenilcarbamoiloxi , naftilcarbamoiloxi etc.), (46) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene en forma opcional, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ej . , pirrolidin- 1-ilo, piperidino, piperazin- 1-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidroazepin-l-ilo etc.), (47) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ej . , 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo etc.), (48) alquilendioxi Ci_3 (por ej . , metilendioxi, etilendioxi etc.), (49) cicloalquilo C3-7 (por ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo etc.) y similares.

Además, cuando el antes mencionado "grupo hidrocarbonado" es cicloalquilo, arilo o aralquilo, está en forma opcional sustituido por 1 hasta 5 (con preferencia 1 hasta 3) sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcoxi Cx_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por e . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi etc.), (6) ariloxi Ce-14 (por ej . , feniloxi, naftiloxi etc.), (7) aralquiloxi C7-16 (por ej . , benciloxi, fenetiloxi, difenilmetiloxi, 1-naftilometiloxi , 2-naftilometiloxi , 2,2-difeniletiloxi, 3-fenilpropiloxi, 4-fenilbutiloxi, 5-fenilpentiloxi etc.), (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_s que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4 , 4 , 4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio etc.), (10) ariltio Cs-n (por ej . , feniltio, naftiltio etc.), (11) aralquiltio C7-16 (por ej., benciltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2,2-difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio etc.), (12) amino, (13) monoalquilamino Ci-6 (por ej . , metilamino, etilamino etc . ) , (14) monoarilamino C6-i4 (por ej . , fenilamino, 1-naftiloamino, 2-naftiloamino etc.), (15) mono aralquilamino C7-i6 (por ej . , bencilamino etc . ) , (16) dialquilamino Ci-6 (por ej . , dimetilamino, dietilamino etc.), (17) diarilamino C6-i4 (por ej . , difenilamino etc.), (18) diaralquilamino C7-i6 (por ej . , dibencilamino etc.), (19) formilo, (20) alquilcarbonilo Ci_6 (por ej . , acetilo, propionilo etc . ) , (21) arilcarbonilo C6-i4 (por ej . , benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo etc . ) , (22) carboxi, (23) alcoxicarbonilo Ci_6 (por ej . , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo etc . ) , (24) ariloxicarbonilo C6_i4 (por ej . , fenoxicarbonilo etc . ) , (25) carbamoilo, (26) tiocarbamoilo, (27) monoalquil carbamoilo Ci-6 (por ej . , metilcarbamoilo, etilcarbamoilo etc.), (28) dialquil carbamoilo Ci-ß (por ej . , dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo etc . ) , (29) arilcarbamoilo Ce-14 (por ej . , fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo etc.), (30) alquilsulfonilo Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metilsulfonilo, etilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo etc . ) , (31) arilsulfonilo C1-1 (por ej . , fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo etc.) , (32) alquilsulfinilo Ci_6 (por ej . , metilsulfinilo, etilsulfinilo etc.), (33) alquilsulfinilo Ci-6 (por ej . , fenilsulfinilo, 1-naftilosulfinilo, 2-naftilosulfinilo etc.), (34) formilamino, (35) alquilcarbonilamino Ci-e (por ej . , acetilamino etc.), (36) arilcarbonilamino C6-i4 (por e . , benzoilamino, naftoilamino etc.), (37) alcoxi-carbonilamino Ci_6 (por ej . , metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino etc.), (38) alquilsulfonilamino Ci_6 (por ej . , metilsulfonilamino, etilsulfonilamino etc.), (39) arilsulfonilamino C6-i4 (por ej . , fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino etc.), (40) alquilcarboniloxi Ci-e (por ej . , acetoxi, propioniloxi etc.), (41) arilcarboniloxi Ce-14 (por ej . , benzoiloxi, naftilcarboniloxi etc.), (42) alcoxicarboniloxi Ci_6 (por ej . , metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi , propoxicarboniloxi , butoxicarboniloxi etc . ) , (43) monoalquil carbamoiloxi Ci-6 (por ej . , metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi etc.), (44) dialquil carbamoiloxi Ci-6 (por ej . , dimetilcarbamoiloxi , dietilcarbamoiloxi etc.), (45) aril C6-i carbamoiloxi C6-i4 (por ej . , fenilcarbamoiloxi , naftilcarbamoiloxi etc.), (46) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene en forma opcional, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ej . , pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidroazepin-l-ilo etc.), (47) un grupo heterociclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno (por ej . , 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo etc.), (48) alquilendioxi C1-3 (por ej . , metilendioxi, etilendioxi etc.), (49) cicloalquilo C3-7 (por ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo etc.), (50) alquilo C1-6 (por ej . , metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo etc.) que tiene, en forma opcional, de 1 a 3 átomos de halógeno (por e . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) y hidroxi, (51) alquenilo C2-6 (por ej . , alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1-metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo etc.) que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , (52) alquinilo C2-6 (por e . , propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo etc.), (53) mono-cicloalquil C3_7-carbamoilo (por ej . , ciclopropilcarbamoilo, ciclobutilcarbamoilo etc.), (54) heterociclilcarbonilo de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno (por ej . , 4-morfolinocarbonilo etc.), (55) oxo y similares.

Algunos ejemplos del "grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R3 incluyen un grupo representado por -NR5R6 en el cual R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo acilo.

Algunos ejemplos del "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R5 o R6 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R3.

Algunos ejemplos del "grupo heterociclico" del "grupo heterocíclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R5 o R6 incluyen un grupo heterociclico de 3 a 8 miembros (con preferencia a 5- o 6-membered grupo heterociclico) que contienen 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (oxidados en forma opcional) , un átomo de oxigeno, un átomo de azufre (en forma opcional mono- o di-oxidado) y similares; y un grupo derivado de un anillo fusionado formado por un heterociclo de 3 a 8 miembros (con preferencia un heterociclo de 5 o 6 miembros) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (oxidados en forma opcional), un átomo de oxigeno, un átomo de azufre (en forma opcional mono- o di-oxidado) y similares, y un anillo de benceno o un heterociclo de 3 a 8 miembros (con preferencia un heterociclo de 5 o 6 miembros) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (oxidados en forma opcional), un átomo de oxigeno, un átomo de azufre (en forma opcional mono- o di-oxidado) y similares, con preferencia un grupo derivado de un anillo fusionado formado por un heterociclo de 3 a 8 miembros (con preferencia un heterociclo de 5 o 6 miembros) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (oxidados en forma opcional), un átomo de oxigeno, un átomo de azufre (en forma opcional mono- o di-oxidado) y similares, y un anillo de benceno.

Ejemplos específicos de los anteriores incluyen aziridinilo (por ej . , 1- o 2-aziridinilo ) , azirinilo (por ej . , 1- o 2-azirinilo) , azetilo (por ej . , 2-, 3- o 4-azetilo) , azetidinilo (por ej . , 1-, 2- o 3-azetidinilo) , perhidroazepinilo (por ej . , 1-, 2-, 3- o 4-perhidroazepinilo) , perhidroazocinilo (por ej . , 1-, 2-, 3-, 4- o 5-perhidroazocinilo), pirrolilo (por ej . , 1-, 2- o 3-pirrolilo), pirazolilo (por ej . , 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo), imidazolilo (por ej . , 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo) , triazolilo (por ej . , 1 , 2 , 3-triazol-l-, 4- o - 5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, 3-, 4- o 5-ilo) , tetrazolilo (por ej . , tetrazol-1-, 2- o 5-ilo), furilo (por ej . , 2- o 3-furilo), tienilo (por ej . , 2- o 3-tienilo) , tienilo en el cual el átomo de azufre está oxidado (por ej . , 2- o 3-tienyl-1 , 1-dioxide ) , oxazolilo (por ej . , 2-, 4- o 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ej . , 3-, 4- o 5-isoxazolilo) , oxadiazolilo (por ej . , 1, 2, 3-oxadiazol-4- o 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o 5-ilo, 1, 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo) , tiazolilo (por ej . , 2-, 4- o 5-tiazolilo) , isotiazolilo (por ej . , 3-, 4- o 5-isotiazolilo) , tiadiazolilo (por ej . , 1, 2, 3-tiadiazol-4- o 5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo) , pirrolidinilo (por e . , 1-, 2- o 3-pirrolidinilo), piridilo (por ej . , 2-, 3- o 4-piridilo) , piridilo en el cual el átomo de nitrógeno está oxidado (por ej . , 2-, 3- o 4-piridyl-N-oxide ) , piridazinilo (por ej . , 3-o 4-piridazinilo) , piridazinilo en el cual uno o ambos del átomo de nitrógeno está/están oxidados (por ej . , 3-, 4-, 5-o 6-piridazinyl-N-oxide) , pirimidinilo (por ej . , 2-, 4- o 5-pirimidinilo ) , pirimidinilo en el cual uno o ambos del átomo de nitrógeno está/están oxidados (por ej . , 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinyl-N-oxide) , pirazinilo, piperidilo (por ej . , 1-, 2-, 3- o 4-piperidilo) , piperazinilo (por ej . , 1- o 2-piperazinilo), indolilo (por ej . , 3H-indol-2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-ilo), piranilo (por ej . , 2-, 3- o 4-piranilo) , tiopiranilo (por ej . , 2-, 3- o 4-tiopiranilo) , tiopiranilo en el cual el átomo de azufre está oxidado (por ej . , 2-, 3-o 4-tiopiranyl-l, 1-dioxide) , morfolinilo (por ej . , 2-, 3- o 4-morfolinilo) , tiomorfolinilo, quinolilo (por e . , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo) , isoquinolilo, pirido[2,3-d] pirimidinilo (por ej . , pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-2-ilo ) , naftiridinilo tales como 1/5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2, 7-naftiridinilo y similares (por ej . , 1, 5-naftiridin-2- o 3-ilo) , tieno [2 , 3-d] piridilo (por ej . , tieno [ 2 , 3-d] piridin-3-ilo) , pirazinoquinolilo (por ej . , pirazino [ 2 , 3-d] quinolin-2-ilo) , cromenilo (por ej . , 2H-cromene-2- o 3-ilo) , 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo y similares.

Algunos ejemplos del "sustituyente" que tiene el "grupo heterocíclico" en forma opcional incluyen aquellos similares a los sustituyentes que tiene el "grupo hidrocarbonado" del antes mencionado "grupo hidrocarbonado sustituido en forma opcional" para R3 en forma opcional cuando el grupo hidrocarbonado es cicloalquilo, arilo o aralquilo. El número de los sustituyentes es 1 hasta 5, con preferencia 1 hasta 3.

Algunos ejemplos del "grupo acilo" para R5 o R6 incluyen un grupo acilo derivado de un ácido carboxilico sustituido en forma opcional, un ácido oxicarboxilico sustituido en forma opcional, un ácido sulfónico sustituido en forma opcional, un ácido sulfinico sustituido en forma opcional y similares, y similares, por ejemplo, un grupo representado por la fórmula -S(0)p-R7 en el cual p es 1 o 2, y R7 es un grupo hidroxi, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) ; un grupo representado por la fórmula -COOR8 en el cual R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) ; un grupo representado por la fórmula -CONR9R10 en el cual R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sust ituyente ( s ) ; un grupo representado por la fórmula -SO2NH-R11 en el cual R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo heterocí clico que tiene, en forma opcional, sus tituyente ( s ) ; o un grupo representado por la fórmula -CO-R12 en el cual R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) ; y similares.

Algunos ejemplos del "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente (s ) " para R7, R8, R9, R10, Ru o R12 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R3.

Algunos ejemplos del "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente (s ) " para R7, R8, R9, R10, R11 o R12 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R5 o R6.

R3 es con preferencia (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-6 , o (3) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo C1-6 .

En otra modalidad, R3 es con preferencia (1) un grupo alquilo Ci-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci-6, (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo Ce-i , o (4) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi C1-6, (b) cicloalquilo C3-7, y (c) arilo C6-i . n es un número entero de 0 hasta 2, con preferencia 1 o 2, con particular preferencia n es 2.

Algunos ejemplos del "grupo heterociclico no aromático que contiene nitrógeno" del "grupo heterociclico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente (s ) " para R1 incluyen un heterociclo de 3 a 8 miembros (con preferencia 5 o 6 miembros) saturado o insaturado (con preferencia saturado) no aromático, que contiene nitrógeno (heterociclo alifático que contiene nitrógeno) tal como azetidina, pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, oxazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y similares, y similares.

Algunos ejemplos del "sustituyente" que tiene el "grupo heterociclico no aromático que contiene nitrógeno" en forma opcional incluyen aquellos similares a los sustituyentes que tiene el "grupo hidrocarbonado" del antes mencionado "grupo hidrocarbonado sustituido en forma opcional" para R3 en forma opcional cuando el grupo hidrocarbonado es cicloalquilo, arilo o aralquilo. El número de los sustituyentes es 1 hasta 5, con preferencia 1 hasta 3.

El "grupo heterocicl ico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " es con preferencia Algunos ejem los del "sustituyente" que tiene el "grupo carbamoilo" del "grupo carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R1 en forma opcional incluyen aquellos similares al "grupo hidrocarbonado sustituido en forma opcional" para R3, "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R5 o R6, y similares.

El número de los sustituyentes es 1 o 2.

El "grupo carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " es con preferencia un grupo carbamoilo en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci_6 (por ej . , metilo, etil etc.).

Algunos ejemplos del "carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " que tiene el "grupo amino" del "grupo amino sustituido por carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R1 en forma opcional incluyen aquellos similares al antes mencionado "grupo carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R1. El número de los sustituyentes en el grupo amino es 1 o 2.

El "grupo amino sustituido por carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " es con preferencia un grupo carbamoilamino, a mono- o dialquilo Ci-6 (por ej . , metilo, etil etc.) -grupo carbamoilamino y similares.

Algunos ejemplos del "grupo alcoxicarbonilo" para R1 incluyen un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares.

Algunos ejemplos del "grupo alquilo sustituido por hidroxi" para R1 incluyen un grupo alquilo Ci_6 (por ej . , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo etc.) sustituido por 1 hasta 3 hidroxi, y similares.

Del antes mencionado R1, un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y n es un número entero de 0 hasta 2, es preferible.

Más aún, un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci_6, o (3) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci_6, y n es un número entero de 1 o 2, es más preferible.

En otra modalidad, un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un grupo alquilo Ci-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci-6, (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo C6-i4, o (4) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo C1-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci-6, (b) cicloalquilo C3-7/ y (c) arilo C6_14r y n es un número entero de 1 o 2, es más preferible.

R1 es con preferencia un grupo seleccionados de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci-6, o (3) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, y n es un número entero de 1 o 2, (2) (3) un grupo carbamoilo en torma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci_6, (5) un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, y (6) un grupo alquilo Ci-6 sustituido por hidroxi.

En otra modalidad, R1 es con preferencia un grupo seleccionados de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un grupo alquilo Ci_6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci_6, (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo Cs-u, o (4) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo C1-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi C1-6 (b) cicloalquilo C3-7, y (c) arilo Ce-1 / y n es un número entero de 1 o 2, (3) un grupo carbamoilo en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo C1-6, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci-6, (5) un grupo alcoxicarbonilo C1-6, y (6) un grupo alquilo Ci-6 sustituido por hidroxi.

El "grupo anular aromático" del "grupo anular aromático que tiene por lo menos un sustituyente R1 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) " para el anillo A- tiene además, en forma opcional, sustituyente ( s ) además de R1 en posiciones sust ituibles . Algunos ejemplos de dichos sustituyentes incluyen (1) un átomo de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcoxi Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi etc.), (6) ariloxi Ce-1 (por ej . , feniloxi, naftiloxi etc.), (7) aralquiloxi C7-i6 (por e . , benciloxi, fenetiloxi, difenilmetiloxi , 1-naftilometiloxi, 2-naftilometiloxi , 2,2-difeniletiloxi , 3-fenilpropiloxi , 4-fenilbutiloxi , 5-fenilpentiloxi etc.), (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por e j . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4 , 4 , 4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio etc . ) , (10) ariltio C6-i4 (por ej . , feniltio, naftiltio etc.), (11) aralquiltio C7-i6 (por ej . , benciltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2,2-difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio etc.), (12) amino, (13) monoalquilamino Ci_6 (por ej . , metilamino, etilamino etc . ) , (14) monoarilamino C6-i4 (por ej . , fenilamino, 1-naftiloamino, 2-naftiloamino etc.), (15) mono aralquilamino C7-16 (por ej . , bencilamino etc . ) , (16) dialquilamino C1-6 (por ej . , dimetilamino, dietilamino etc.), (17) diarilamino C6-14 (por ej . , difenilamino etc.), (18) diaralquilamino C7-16 (por ej . , dibencilamino etc.), (19) formilo, (20) alquilcarbonilo Ci_6 (por ej . , acetilo, propionilo etc . ) , (21) arilcarbonilo C6-i (por ej., benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo etc.), (22) carboxi, (23) alcoxicarbonilo Ci-6 (por ej . , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo etc.), (24) ariloxicarbonilo Ce-1 (por ej . , fenoxicarbonilo etc . ) , (25) carbamoilo, (26) tiocarbamoilo, (27) monoalquil carbamoilo Ci-6 (por e . , metilcarbamoilo, etilcarbamoilo etc.), (28) dialquil carbamoilo Ci_6 (por ej . , dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo etc . ) , (29) arilcarbamoilo Ce-ii (por ej . , fenilcarbamoilo, 1-naftilocarbamoilo, 2-naftilocarbamoilo etc.), (30) alquilsulfonilo Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por e . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ej . , metilsulfonilo, etilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo etc . ) , (31) arilsulfonilo Ci-n (por e . , fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo etc.), (32) alquilsulfinilo Ci-6 (por ej . , metilsulfinilo, etilsulfinilo etc.), (33) alquilsulfinilo Ci-6 (por ej . , fenilsulfinilo, 1-naftilosulfinilo, 2-naftilosulfinilo etc.), (34) formilamino, (35) alquilcarbonilamino Ci_6 (por e . , acetilamino etc . ) , (36) arilcarbonilamino C6-i4 (por ej . , benzoilamino, naftoilamino etc.), (37) alcoxi-carbonilamino Ci_6 (por ej . , metoxicarbonilamino, etoxicarbónilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino etc.), (38) alquilsulfonilamino Ci-6 (por ej . , metilsulfonilamino, etilsulfonilamino etc.), (39) arilsulfonilamino C6-i4 (por ej . , fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino etc.), (40) alquilcarboniloxi Ci_6 (por ej . , acetoxi, propioniloxi etc.), (41) arilcarboniloxi C6-.4 (por e . , benzoiloxi, naftilcarboniloxi etc.), (42) alcoxicarboniloxi Ci_6 (por ej . , metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi , butoxicarboniloxi etc . ) , (43) monoalquil carbamoiloxi Ci_6 (por ej . , metilcarbamoiloxi , etilcarbamoiloxi etc.), (44) dialquil carbamoiloxi Ci_6 (por e . , dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi etc.), (45) aril C6-i4 carbamoiloxi C6-i4 (por e . , fenilcarbamoiloxi , naftilcarbamoiloxi etc.), (46) amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene en forma opcional, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ej . , pirrolidin- 1-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidroazepin-l-ilo etc. ) , (47) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ej . , 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo etc.), (48) alquilendioxi C1-3 (por ej . , metilendioxi , etilendioxi etc.), (49) cicloalquilo C3-7 (por ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo etc.), (50) alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) (por e . , alquilo C1-6 (por ej . , metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo etc.) que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) y hidroxi), (51) alquenilo C2-6 (por ej . , alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1-metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo etc.) que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno (por ej . , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , (52) alquinilo C2-6 (por ej . , propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo etc.), (53) mono-cicloalquil-carbamoilo C3.7 (por ej . , ciclopropilcarbamoilo, ciclobutilcarbamoilo etc.), (54) heterociclilcarbonilo de 5 a 10 miembros que contiene, además de átomos de carbono, una o dos clases de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno (por ej . , 4-morfolinocarbonilo etc.) y similares.

El número de sustituyente distinto de R1 es 0 hasta 5 (con preferencia 0 hasta 3, more con preferencia 1 o 2).

El sustituyente distinto de R1 es con preferencia (1) un átomo de halógeno, (2) alcoxi C1-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, (3) alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) (por ej . , alquilo Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo, y similares) y similares, con particular preferencia (1) un átomo de halógeno, (3) alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) (por ej . , alquilo Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo, y similares) y similares.

El anillo A- es con preferencia un grupo representado por en el cual R15 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) (por e . , un grupo alquilo Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo, y similares), m es un número entero de 0 hasta 2, y otros símbolos son como se los definió con anterioridad .

El anillo A- es con particular preferencia un grupo representado por en el cual cada símbolo es como se definió con anterioridad .

En la modalidad, se prefiere en particular que R3 sea (1) un grupo alquilo Ci-6, o (2) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, y n es un número entero de 1 o 2.

En forma alternativa, se prefiere en particular que R3 sea (1) un grupo alquilo Ci_6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci_6, (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo C6-i4, o (4) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo C1-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi C1-6, (b) cicloalquilo C3-.-7, y (c) arilo C6-i4/ y n es un número entero de 1 o 2.

En otra modalidad, el anillo A- es con preferencia un grupo representado por en el cual R1 es como se definió con anterioridad, R4 es un átomo de halógeno (por ej . , flúor, cloro, bromo, yodo) o un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) (por ej . , un grupo alquilo Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo, y similares).

La estructura en la cual R1 está unido a la posición 2 del grupo fenilo y R4 está unido a la posición 5 del grupo fenilo es efectiva para expresión de actividad.

En una modalidad, R1 es con preferencia un grupo seleccionados de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Ci-6, o (3) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, y n es un número entero de 1 o 2, (2) (3) un grupo carbamoilo en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci_6, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci_6, (5) un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, y (6) un grupo alquilo Ci-6 sustituido por hidroxilo.

En forma alternativa, R1 es con preferencia un grupo seleccionados de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un grupo alquilo Ci-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci-6/ (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo C6-i4/ o (4) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi C (b) cicloalquilo C3-7, y (c) arilo C6-i4, y n es un número entero de 1 o 2, (2) (3) un y-.^^ carbamoilo en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci_6, (5) un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, y (6) un grupo alquilo Ci-6 sustituido por hidroxi.

En la fórmula (I), R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo acilo, un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo hidroxi que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o un grupo mercapto que tiene, en forma opcional, un sustituyente.

Algunos ejemplos del "átomo de halógeno" para R2 incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.

Algunos ejemplos del "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R2 incluyen aquellos similares al antes mencionado "grupo hidrocarbonado sustituido en forma opcional" para R3.

Algunos ejemplos del "grupo acilo" para R2 incluyen aquellos similares al antes mencionado "grupo acilo" para R5 o R6. Ejemplos preferibles de los anteriores incluyen un grupo alcanoilo C1-7 (por ej . , formilo; alquilcarbonilo C1-6 tales como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo y similares, etc.), un grupo arilcarbonilo C6-14 (por ej . , benzoilo, naftalencarbonilo etc.), un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ej . , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo etc.), un grupo ariloxicarbonilo Ce-1 (por ej . , grupo fenoxicarbonilo) , un grupo aralquil-carbonilo C7-19 (por ej . , fenil-alquilcarbonilo C1- tales como bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo y similares; naftilalquilcarbonilo C1-4 tales como benzhidrilcarbonilo, naftiletilcarbonilo y similares, etc.), un grupo aralquiloxicarbonilo C7-19 (por ej . , fenil-alquiloxicarbonilo C1-4 tales como benciloxicarbonilo y similares, etc.), un grupo heterociclil-carbonilo de 5 o 6 miembros o uno de sus grupos heterociclil-carbonilo fusionados (por ej . , un grupo heterociclil-carbonilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (oxidados en forma opcional), un átomo de oxigeno, un átomo de azufre (en forma opcional mono- o di-oxidado) y similares, tales como pirrolilcarbonilo tales como 2- o 3-pirrolilcarbonilo y similares; pirazolilcarbonilo tales como 3-, 4- o 5-pirazolilcarbonilo y similares; imidazolilcarbonilo tales como 2-, 4- o 5-imidazolilcarbonilo y similares; triazolilcarbonilo tales como 1, 2, 3-triazol-4-ilcarbonilo, 1, 2, -triazol-3-ilcarbonilo y similares; tetrazolilcarbonilo tales como 1H- o 2H-tetrazol-5-ilcarbonilo y similares; furilcarbonilo tales como 2- o 3-furilcarbonilo y similares; tienilcarbonilo tales como 2- o 3-tienilcarbonilo y similares; oxazolilcarbonilo tales como 2-, 4- o 5-oxazolilcarbonilo y similares; isoxazolilcarbonilo tales como 3-, 4- o 5-isoxazolilcarbonilo y similares; oxadiazolilcarbonilo tales como 1, 2, 3-oxadiazol-4- o 5-ilcarbonilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3-o 5-ilcarbonilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-3- o 4-ilcarbonilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilo y similares; tiazolilcarbonilo tales como 2-, 4- o 5-tiazolilcarbonilo y similares; isotiazolilcarbonilo tales como 3-, 4- o 5-isotiazolilcarbonilo y similares; tiadiazolilcarbonilo tales como 1, 2, 3-tiadiazol-4- o 5-ilcarbonilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o 5-ilcarbonilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-3- o 4-ilcarbonilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilcarbonilo y similares; pirrolidinilcarbonilo tales como 2- o 3-pirrolidinilcarbonilo y similares; piridilcarbonilo tales como 2-, 3- o 4-piridilcarbonilo y similares; piridilcarbonilo en el cual el átomo de nitrógeno está oxidado tales como 2-, 3- o 4-piridyl-N-oxidocarbonilo y similares; piridazinilcarbonilo tales como 3- o 4-piridazinilcarbonilo y similares; piridazinilcarbonilo en el cual uno o ambos del átomo de nitrógeno está oxidado tales como 3-, 4-, 5- o 6-piridazinyl-N-oxidocarbonilo y similares; pirimidinilcarbonilo tales como 2-, 4- o 5-pirimidinilcarbonilo y similares; pirimidinilcarbonilo en el cual uno o ambos del átomo de nitrógeno está oxidado tales como 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinyl-N-oxidocarbonilo y similares; pirazinilcarbonilo; piperidilcarbonilo tales como 2-, 3- o 4-piperidilcarbonilo y similares; piperazinilcarbonilo; indolilcarbonilo tales como 3H-indol-2- o 3-ilcarbonilo y similares; piranilcarbonilo tales como 2-, 3- o 4-piranilcarbonilo y similares; tiopiranilcarbonilo tales como 2-, 3- o 4-tiopiranilcarbonilo y similares; quinolilcarbonilo tales como 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilcarbonilo y similares; isoquinolilcarbonilo; pirido [2, 3-d] pirimidinilcarbonilo (por ej . , pirido [2 , 3-d] pirimidin-2-ylcarbonil) ; naftiridinilcarbonilo tales como 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2 , 7-naftiridinilcarbonilo (por ej . , 1 , 5-naftiridin-2- o 3-ylcarbonil) y similares; tieno[2,3-d] piridilcarbonilo (por ej . , tieno [ 2 , 3-d] piridin-3-ylcarbonil); pirazinoquinolilcarbonilo (por ej . , pirazino [2, 3-b] quinolin-2-ylcarbonil ) ; cromenilcarbonilo (por ej . , 2H-cromen-2- o 3-ilcarbonilo etc.) y similares), un grupo heterociclil-acetilo de 5 o 6 miembros (por ej . , un grupo heterociclil-acetilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno (oxidados en forma opcional), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre (en forma opcional mono- o dioxidado) y similares, tales como 2-pirrolilacetilo, 3-imidazolylacetilo, 5-isoxazolylacetilo y similares) y similares.

El "grupo acilo" está sustituido en forma opcional. Por ejemplo, cuando el "grupo acilo" es un grupo alcanoilo Ci_7 o un grupo alcoxicarbonilo Ci_6, está en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de alquiltio (por ej . , C1- alquiltio tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio y similares, y similares), un átomo de halógeno (por ej . , flúor, cloro, bromo, yodo) , alcoxi (por ej . , alcoxi Ci_6 tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, ter-butoxi, n-hexiloxi y similares, y similares), nitro, alcoxi-carbonilo (por ej . , alcoxicarbonilo Ci_6 tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares, y similares), alquilamino (por ej . , mono- o dialquilamino Ci-6 tales como metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di- (n-propil ) amino, di- (n-butil) amino y similares, y similares), alcoxiimino (por ej . , alcoxi Ci_ 6imino tales como metoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, ter-butoxi imino, n-hexiloxi-imino y similares, y similares), y hidroxiimino .

Cuando el "grupo acilo" es un grupo arilcarbonilo C6-14, un grupo ariloxicarbonilo C6-14, un grupo aralquil-carbonilo C7-19, un grupo aralquiloxi-carbonilo C7-19, un grupo heterociclil-carbonilo de 5 o 6 miembros o uno de sus grupos heterociclil-carbonilo fusionados, o un grupo heterociclil-acetilo de 5 o 6 miembros, está en forma opcional sustituido por 1 hasta 5 (con preferencia 1 hasta 3) sustituyentes seleccionados de alquilo (por ej . , alquilo C1-6 tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo y similares; C3-6 cicloalquilo tales como ciclohexilo y similares, y similares), alquenilo (por ej . , alquenilo C2-6 tales como alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1-metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo y similares, y similares), alquinilo (por ej . , alquinilo C2-6 tales como propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo y similares, y similares), alcoxi (por e . , alcoxi Ci-6 tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, ter-butoxi, n-hexiloxi y similares, y similares), acilo [por ej . , alcanoilo C1-7 tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo y similares; arilcarbonilo Ce-14 tales como benzoilo, naftalencarbonilo y similares; alcoxicarbonilo Ci_6 tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares; ariloxicarbonilo Ce-14 tales como fenoxicarbonilo y similares; aralquil-carbonilo C7-ig tales como fenil alquil carbonilo C1- (por ej . , bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo y similares) y similares; aralquiloxi-carbonilo C7-19 tales como fenil- alquiloxi-carbonilo C1-4 (por ej . , benciloxicarbonilo y similares) y similares, y similares], nitro, amino, hidroxi, ciano, sulfamoilo, mercapto, un átomo de halógeno (por ej . , flúor, cloro, bromo, yodo), y alquiltio (alquiltio C1-4 tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isobutiltio y similares, y similares).

Algunos ejemplos del "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R2 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s) " para R5 o R6.

Algunos ejemplos del "grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R2 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R3.

Algunos ejemplos del "grupo hidroxi que tiene, en forma opcional, un sustituyente" para R2 incluyen un grupo representado por la fórmula -0R13 en el cual R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) o un grupo acilo.

Algunos ejemplos del "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R13 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R3.

Algunos ejemplos del "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R13 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R5 o R6.

Algunos ejemplos del "grupo acilo" para R13 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo acilo" para R2.

Algunos ejemplos del "grupo mercapto que tiene, en forma opcional, un sustituyente" incluyen un grupo representado por la fórmula -SR14 en el cual R14 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) o un grupo acilo.

Algunos ejemplos del "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R14 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R3.

Algunos ejemplos del "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R14 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) " para R5 o R6.

Algunos ejemplos del "grupo acilo" para R14 incluyen aquellos similares a los antes mencionados "grupo acilo" para R2.

R2 es con preferencia un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci_6 (por ej . , metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo etc.); con particular preferencia un átomo de halógeno.

Una modalidad preferida del compuesto (I) se muestra a continuación . (1) Un compuesto representado por la fórmula en el cual el anillo A- es un grupo arilo C6-14 (con preferencia, fenilo) o un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros, cada uno tiene por lo menos un sustituyente R1 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) ; R1 es un grupo seleccionado de (1) Un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-6, o (3) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo C1-6, y n es un número entero de 1 o 2, (2) un grupo carbamoilo en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci_6, (5) un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, y (6) un grupo alquilo Ci-6 sustituido por hidroxilo; R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-6; y ring A- tiene además, en forma opcional además de R1, 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) alcoxi Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, y (3) alquilo Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo . (1') Un compuesto representado por la fórmula en el cual el anillo A- es un grupo arilo Ce-1 (con preferencia, fenilo) o un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros, cada uno tiene por lo menos un sustituyente R1 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) ; R1 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un grupo alquilo Ci-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci-6, (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo C6-14, o (4) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo C1-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci-g, (b) cicloalquilo C3-7, y (c) arilo C6-i4/ y n es un número entero de 1 o 2, por 1 o 2 alquilo Ci_6, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci_6, (5) un grupo alcoxicarbonilo Ci_6/ y (6) un grupo alquilo Ci-6 sustituido por hidroxi; R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-ß! and ring A- tiene además, en forma opcional, , además de R1, 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) alcoxi Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, y (3) alquilo Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo . (2) Un compuesto representado por la fórmula en el cual R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-ß R3 es (1) un grupo alquilo Ci-6 o (2) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6 n es un número entero de 1 o 2; R15 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) un grupo alquilo Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo; y m es un número entero de 0 hasta 2. (2') Un compuesto representado por la fórmula en el cual R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Cis; R3 es (1) un grupo alquilo Ci-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci-6, (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo Ce-1 o (4) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci_6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci_6, (b) cicloalquilo C3.7, y (c) arilo C6-i4 y n es un número entero de 1 o 2; R15 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) un grupo alquilo Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxilo; y m es un número entero de 0 hasta 2. (3) Un compuesto representado por la fórmula en el cual R1 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un grupo alquilo Ci_6, o (2) un grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, y n es 1 o 2, (2) (3) un grupo carbamoilo en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-e, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci-6, (5) un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, y (6) un grupo alquilo Ci-s sustituido por hidroxi; R s (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) un grupo alquilo Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxi; y R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-6. (3' ) Un compuesto representado por la fórmula en el cual R1 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es (1) un grupo alquilo Ci-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci_6, (2) un grupo cicloalquilo C3-7, (3) un grupo arilo C6-14, o (4) un ' grupo amino en forma opcional sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de (a) alquilo Ci-6 en forma opcional sustituido por 1 hasta 3 alcoxi Ci_6, (b) cicloalquilo C3-i , y (c) arilo C6-i4, y n es un número entero de 1 o 2, (2) (3) un grupo carbamoilo en forma opcional sustituido por 1 o 2 alquilo Ci-6, (4) a grupo carbamoilamino o un grupo mono- o dialquil carbamoilamino Ci-6, (5) un grupo alcoxicarbonilo Ci-6, y (6) un grupo alquilo Ci_6 sustituido por hidroxi; R4 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi Ci-6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) un grupo alquilo Ci-ß que tiene, en forma opcional, 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y hidroxi; y R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci_6.

Del compuesto (I), 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1), 5-cloro-2-imino-l- [5-metil-2- (metilsulfonil ) bencil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 8), 5-cloro-l- [3-cloro-5- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 12), 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfinil) bencil] -2-imino- 1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 14), 5-cloro-1- [4-cloro-3- (metilsulfonil ) encil] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 15), 5-cloro-l- [5-cloro-2- ( etilsulfonil ) bencil] -2-imino-l dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 17), 5-cloro-l- [5-fluoro-2-(metilsulfonil) bencil] -2-imino 1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 18) y una de sus sales y similares son los preferidos. En otra modalidad, 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-iminoli 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1), 5-cloro-2-imino-l- [5-metil-2- (metilsulfonil ) bencil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 8), 5-cloro-l- [3-eloro-5- (metilsulfonil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 12), 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfinil ) bencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 14), 5-cloro-l- [4-cloro-3- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 15), 5-cloro-l- [ 5-cloro-2- (etilsulfonil ) bencil ] -2-imino-l dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 17), 5-cloro-l- [ 5-fluoro-2- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 18), 5-cloro-l- [2- (etilsulfonil) -5-fluorobencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 24), 5-cloro-l- (5-cloro-2-sulfamoilbencil) -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 28), 5-cloro- 1- [5-cloro-2- ( 2-oxopirrolidin- 1-il ) bencil] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 35) y una de sus sales y similares son los preferidos.

De estos, 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1), 5-cloro-l- [5-eloro-2- (metilsulfinil) bencil] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 14), 5-cloro-l- [5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 18), 5-cloro-l- [2- (etilsulfonil) -5-fluorobencil] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 24), 5-cloro-l- (5-cloro-2-sulfamoilbencil) -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 28), 5-cloro-l- [5-cloro-2- ( 2-oxopirrolidin- 1-il ) bencil] -2-imino-1, 2-di idropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 35) y una de sus sales y similares son de particular preferencia.

El Compuesto (I) no incluye 5-cloro-l-{4- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil} -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [3- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) encil ] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, metil 3- { [ 3- (aminocarbonil ) -5-cloro-2-iminopiridin- 1 (2H) -il] metil } enzoato, 1- [3- (aminocarbonil )bencil] -5-cloro-2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [4- (metilsulfonil ) bencil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [ 2-metoxi-5- (metilsulfonil ) bencil ] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [2-cloro-4- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino- 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- {3-cloro-5- [ (metilamino) carbonil ] bencil } -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [2-eloro-5- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 1- [3- (aminocarbonil) -5-clorobencil ] -5-cloro-2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [3- (metilsulfonil) bencil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, y 5-cloro-2-imino-l- (3-morfolin-4-ilbencil) -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida .

Cuando el Compuesto (I) o (?') está en forma de sal, algunos ejemplos de dicha sal incluyen sales con bases orgánicas, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos alcalinos o ácidos y similares.

Algunos ejemplos preferibles de sal con base inorgánica incluyen sal de sodio, sal de potasio y sales de metal alcalino similares; sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y sales de metal alcalino térreo similares; sal de aluminio y similares.

Algunos ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen una sal con trimetilamina , trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina y similares.

Algunos ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.

Algunos ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.

Algunos ejemplos preferibles de la sal con aminoácido alcalino incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina y similares .

Algunos ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. De estos, es preferible una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

El Compuesto (I) o (?') puede ser un hidrato, y los hidratos, no hidratos, solvatos y no solvatos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

El Compuesto (I) o (?') puede rotularse con un isótopo (por ej . , 3H, 1C, 35S, 125I y similares) o similares.

El Compuesto (I) o (?') también puede ser una forma de conversión con deuterio en la cual 1H se ha convertido en 2H(D) .

Cuando el Compuesto (I) o (?') tiene un centro asimétrico, pueden estar presentes isómeros tales como enantiómero, diasterómero y similares. Dichos isómeros y una de sus mezclas están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando está presente un isómero, debido a su conformación, dicho isómero y una de sus mezclas también están incluidos en el Compuesto (I) de la presente invención.

Los métodos de producción del compuesto (I) o una de sus sales de la presente invención se explican a continuación .

El Compuesto (I) puede producirse de acuerdo con el siguiente Método A o un método análogos a éste. Los compuestos como material de partida en cada paso de los siguientes métodos de producción pueden usarse en forma de sal, y algunos ejemplos de dicha sal incluyen aquellos similares a las sales del compuesto (I).

[Método A] Un compuesto representado por la fórmula (II) usado como material de partida en este método puede producirse de acuerdo con un método conocido en si mismo o un método análogo a éste, por ejemplo, el método que se describe en J. Org. Chem., (1954), 19, 1633, Tetrahedron. Lett . , (1994), 35(32), 5775, o similares.

Un compuesto representado por la fórmula (III) en el cual L es un grupo saliente, y el anillo A- y R1 son como se los definió con anterioridad, que es usado como material de partida en este método, puede ser un producto disponible en el mercado, que puede utilizarse en forma directa o después del aislamiento y purificación, o puede producirse de acuerdo con un método conocido en si mismo o un método análogo a éste.

(Paso 1) El Compuesto (I) puede producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (II) con el . compuesto (III) · Algunos ejemplos del "grupo saliente" para L incluyen un átomo de halógeno (por ej . , átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares), un grupo sulfoniloxi sustituido (por e . , un grupo alquilsulfoniloxi Ci_6 tales como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi y similares; un grupo arilsulfoniloxi C1-14 tales como bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi y similares; un grupo aralquilsulfoniloxi C7-i6 tales como grupo bencilsulfoniloxi y similares, y similares) y similares, y un átomo de halógeno se prefiere en forma particular.

Esta reacción se lleva a cabo, en general, en un solvente inerte para la reacción.

El solvente para esta reacción no está limitado de manera particular en tanto se desarrolle la reacción. Ejemplos de éstos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, dietil éter y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ter-butanol, metoxietanol y similares; cetonas tales como acetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y similares; y uno de sus solventes mixtos.

La cantidad del compuesto (III) que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 5 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (II).

Esta reacción se lleva a cabo, en general, at alrededor de 0°C hasta alrededor de 200°C, con preferencia alrededor de 20°C hasta alrededor de 150°C. El tiempo de reacción de esta reacción es en general alrededor de 0,5 hr hasta alrededor de 60 hr.

El compuesto obtenido de este modo (I) puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares.

Del compuesto (I), un compuesto representado por la fórmula en el cual X es un átomo de halógeno, y otros símbolos son como se los definió con anterioridad (de aquí en adelante se abreviará como compuesto (I-A)) puede producirse de acuerdo con el siguiente Método B o un método análogo a éste. Los compuestos como materiales de partida en cada paso de los siguientes métodos de producción pueden usarse en forma de una sal, y algunos ejemplos de dicha sal incluyen aquellos similares a las sales del compuesto (I).

[Método B] Un compuesto representado por la fórmula (IV) y un compuesto representado por la fórmula (VIII), cada uno de los cuales se usa como material de partida en este método, puede ser un producto disponible en el mercado, que puede utilizarse en forma directa o después del aislamiento y purificación, o puede producirse de acuerdo con un método conocido en si mismo o un método análogo a éste.

Un compuesto representado por la fórmula (VII) usado como material de partida en este método puede producirse de acuerdo con un método conocido en si mismo o un método análogo a éste, por ejemplo, el método que se describe en J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, 1909, o similares.

(Paso 1) Este paso es un paso de hacer reaccionar (IV) con aldehido (VII) en el cual X es un átomo de halógeno, en presencia de una base, para producir el compuesto (V) .

Algunos ejemplos del "átomo de halógeno" para X incluyen átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares .

Algunos ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen sales de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; aminas tales como piridina, trimetilamina, N, -dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [5, , 0] undec-7-eno (DBU) y similares; alcóxidos de metales tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; hidruros de metales tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, y similares.

La cantidad de la base que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 20 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (IV) .

La cantidad de aldehido (VII) que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 5 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (IV).

El solvente para esta reacción no está limitado de manera particular en tanto se desarrolle la reacción. Ejemplos de éstos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, dietil éter y similares; amidas tales como N, -dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), l-metil-2-pirrolidona , y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ter-butanol, metoxietanol y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y similares; agua; y uno de sus solventes mixtos.

Esta reacción se lleva a cabo, en general, at alrededor de -50°C hasta alrededor de 200°C, con preferencia alrededor de -10°C hasta alrededor de 100°C. El tiempo de reacción de esta reacción es en general alrededor de 0,5 hr hasta alrededor de 60 hr.

El compuesto obtenido de este modo (V) puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares.

(Paso 2) Este paso es un paso de someter al compuesto (V) a ciclación con amina (VIII) en un solvente inerte, en presencia de una base para producir el compuesto (VI) .

La cantidad de amina (VIII) que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (V) .

Algunos ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen sales de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; aminas tales como piridina, trimetilamina , trietilamina, N, N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [5, , 0] undec-7-eno (DBU) y similares; alcóxidos de metales tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; metales orgánicos tales como n-butillitio, diisopropilamida de litio (LDA) y similares; hidruros de metales tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares; y similares.

La cantidad de la base que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (V) .

El solvente para esta reacción no está limitado de manera particular en tanto se desarrolle la reacción.

Ejemplos de éstos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, dietil éter y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, -dimetilacetamida (DMA), l-metil-2-pirrolidona y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ter-butanol, metoxietanol y similares; cetonas tales como acetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y similares; agua; y uno de sus solventes mixtos.

Esta reacción se lleva a cabo, en general, at alrededor de -50°C hasta alrededor de 200°C, con preferencia alrededor de -10°C hasta alrededor de 100°C. El tiempo de reacción de esta reacción es en general alrededor de 0,1 hr hasta alrededor de 60 hr.

El compuesto obtenido de este modo (VI) puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares. Además, el compuesto (VI) pueden usarse en forma de una mezcla de reacción en el paso siguiente (Paso 3) sin aislamiento y purificación.

(Paso 3) Este paso es un paso de someter un compuesto representado por la fórmula (VI) a una reacción de descarboxilación para producir el compuesto (I-A) . En esta reacción de descarboxilación, puede usarse una reacción de descarboxilación conocida. Por ejemplo, pueden usarse métodos tales como aplicación de calor, usando un ácido o una base con aplicación de calor si es necesario, y similares. El solvente para esta reacción no está limitado de manera particular en tanto se desarrolle la reacción. Ejemplos de éstos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, dietil éter y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), l-metil-2-pirrolidona y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ter-butanol, metoxietanol y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; agua; y uno de sus solventes mixtos.

Algunos ejemplos de la base que se usará para esta reacción incluyen sales de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; aminas tales como piridina, trimetilamina, N, N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [ 5 , 4 , 0 ] undec-7-eno (DBU) y similares; alcóxidos de metales tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; hidruros de metales tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, y similares. Algunos ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, y similares.

La cantidad de la base o ácido que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 100 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 10 mol, por 1 mol del compuesto (VI) .

El compuesto obtenido de este modo (I-A) puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares.

Los métodos de producción del compuesto (?') o una de sus sales de la presente invención se explican en detalle a continuación .

El Compuesto (?') puede producirse de acuerdo con el siguiente Método A o un método análogo a éste. Los compuestos como materiales de partida en cada paso de los siguientes métodos de producción pueden usarse en forma de una sal, y algunos ejemplos de dicha sal incluyen aquellos similares a las sales del compuesto (!')· [Método A' ] Un compuesto representado por la fórmula (II' ) usado material de partida en este método puede producirse de acuerdo con un método conocido en si mismo o un método análogo a éste, por ejemplo, el método que se describe en J. Org. Chem., (1954), 19, 1633, Tetrahedron. Lett., (1994), 35(32), 5775, o similares.

Un compuesto representado por la fórmula (III' ) en el cual L es un grupo saliente, y el anillo A- y R1 son como se los definió con anterioridad, que es usado como material de partida en este método, puede ser un producto disponible en el mercado, que puede utilizarse en forma directa o después del aislamiento y purificación, o puede producirse de acuerdo con un método conocido en si mismo o un método análogo a éste.

(Paso 1) El Compuesto (I' ) puede producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (II' ) con el compuesto (III' ) .

Algunos ejemplos del "grupo saliente" para L incluyen un átomo de halógeno (por ej., átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares), un grupo sulfoniloxi sustituido (por ej . , un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6 tales como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi y similares; un grupo arilsulfoniloxi Ci-i4 tales como bencensulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi y similares; un grupo aralquilsulfoniloxi C7-16 tales como grupo bencilsulfoniloxi y similares, y similares) y similares, y un átomo de halógeno se prefiere en forma particular.

La cantidad del compuesto (III' ) que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 5 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (II' ).

El compuesto obtenido de este modo (?') puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares .

Del compuesto (?'), un compuesto representado por la fórmula en el cual X es un átomo de halógeno, y otros símbolos son como se los definió con anterioridad (de aquí en adelante se abreviará como compuesto (I'-A)) puede producirse de acuerdo con el siguiente Método B o un método análogo a éste. Los compuestos como materiales de partida en cada paso de los siguientes métodos de producción pueden usarse en forma de una sal, y Algunos ejemplos de dicha sal incluyen aquellos similares a las sales del compuesto (I' ) .

[Método B' ] Un compuesto representado por la fórmula (IV) y un compuesto representado por la fórmula (VIII' ) , cada uno de los cuales se usa como material de partida en este método, puede ser un producto disponible en el mercado, que puede utilizarse en forma directa o después del aislamiento y purificación, o puede producirse de acuerdo con un método conocido en sí mismo o un método análogo a éste.

Un compuesto representado por la fórmula (VII' ) usado como material de partida en este método puede producirse de acuerdo con un método conocido en si mismo o un método análogo a éste, por ejemplo, el método que se describe en J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, 1909, o similares.

(Paso 1) Este paso es un paso de hacer reaccionar (IV) con aldehido (VII) en el cual X es un átomo de halógeno, en presencia de una base, para producir el compuesto (V ) .

Algunos ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen sales de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; aminas tales como piridina, trimetilamina, N, N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [ 5 , , 0 ] undec-7-eno (DBU) y similares; alcóxidos de metales tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; hidruros de metales tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, y similares.

La cantidad de la base que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 20 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (IV ) .

La cantidad de aldehido (VII' ) que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 5 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (IV) .

Ejemplos de éstos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, dietil éter y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), l-metil-2-pirrolidona y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ter-butanol, metoxietanol y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y similares; agua; y uno de sus solventes mixtos.

El compuesto obtenido de este modo (V ) puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares .

(Paso 2) Este paso es un paso de someter al compuesto (V ) a ciclación con amina (VIII') en un solvente inerte, en presencia de una base para producir el compuesto (VI' ) .

La cantidad de amina (VIII') que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (V).

Algunos ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen sales de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; aminas tales como piridina, trimetilamina, trietilamina, N, N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [5, , 0] undec-7-eno (DBU) y similares; alcóxidos de metales tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; metales orgánicos tales como n-butillitio, diisopropilamida de litio (LDA) y similares; hidruros de metales tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, y similares.

La cantidad de la base que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 10 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 3 mol, por 1 mol del compuesto (V ) .

El solvente para esta reacción no está limitado de manera particular en tanto se desarrolle la reacción. Ejemplos de éstos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, dietil éter y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), l-metil-2-pirrolidona y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ter-butanol, metoxietanol y similares; cetonas tales como acetona y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y similares; agua; y uno de sus solventes mixtos.

Esta reacción se lleva a cabo, en general, a alrededor de -50°C hasta alrededor de 200°C, con preferencia alrededor de -10°C hasta alrededor de 100°C. El tiempo de reacción de esta reacción es en general alrededor de 0,1 hr hasta alrededor de 60 hr.

El compuesto obtenido de este modo (VI') puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares. Además, el compuesto (VI') puede usarse en forma de una mezcla de reacción en el paso siguiente (Paso 3) sin aislamiento y purificación.

(Paso 3) Este paso es un paso de someter un compuesto representado por la fórmula (VI' ) a una reacción de descarboxilación para producir el compuesto (I'-A). En esta reacción de descarboxilación, puede usarse una reacción de descarboxilación conocida. Por ejemplo, métodos tales como aplicación de calor, usando un ácido o una base con aplicación de calor si es necesario, y similares puede usarse. El solvente para esta reacción no está limitado de manera particular en tanto se desarrolle la reacción. Ejemplos de éstos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, dietil éter y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMA), 1-metil-2-pirrolidona y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ter-butanol, metoxietanol y similares; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) y similares; nitrilos tales como acetonitrilo y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares; agua; y uno de sus solventes mixtos .

Algunos ejemplos del base que se usará para esta reacción incluyen sales de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares; aminas tales como piridina, trimetilamina, N, N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [ 5 , 4 , 0 ] undec-7-eno (DBU) y similares; alcóxidos de metales tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; hidruros de metales tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, y similares. Algunos ejemplos del ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y similares; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, y similares.

La cantidad de la base o ácido que se usará es en general alrededor de 1 hasta alrededor de 100 mol, con preferencia alrededor de 1 hasta alrededor de 10 mol, por 1 mol del compuesto (VI' ) .

El compuesto obtenido de este modo (I'-A) puede aislarse y purificarse por medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fases, cromatografía y similares.

En cada una de las reacciones para la síntesis de los compuestos objetivos y los materiales de partida, cuando los compuestos iniciales tienen un grupo amino, un grupo carboxilo o un grupo hidroxilo como sustituyente, dichos grupos pueden protegerse con grupos protectores que generalmente se usan en la química peptídica etc. En tal caso, si es necesario, dichos grupos protectores pueden quitarse para obtener los compuestos objetivo luego de las reacciones .

Dicho grupo protector incluye, por ejemplo, grupos protectores descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999)", editado por Theodara W. Greene, Peter G. M. uts, publicado por Wiley-Interscience .

Algunos ejemplos del grupo protector para el grupo amino incluyen un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo Ci-6 (por ej . , un grupo acetilo, un grupo propionilo etc.), un grupo fenilcarbonilo, un grupo alquiloxicarbonilo Ci_6 (por ej., grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo etc.), un grupo ariloxicarbonilo (por ej . , un grupo feniloxicarbonilo etc.), un grupo aralquilo-carbonilo C7-io (por ej., un grupo benciloxicarbonilo etc.), un grupo bencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo, un grupo ftaloilo etc., cada uno de los cuales puede tener sustituyente ( s ) . Algunos ejemplos de dichos sustituyentes incluyen un átomo de halógeno (por e . , un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo etc.), un grupo alquilcarbonilo Ci_6 (por ej . , un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butilcarbonilo etc.), un grupo nitro y similares. El número de sustituyente ( s ) es 1 hasta 3.

Algunos ejemplos del grupo protector para el grupo carboxilo incluyen un grupo alquilo Ci_6 (por ej . , un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo ter-butilo etc.), un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo sililo y similares, cada uno de los cuales puede tener sustituyente ( s ) . Algunos ejemplos de los sustituyentes incluyen un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo) , un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo Ci_6 (por ej., un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butilcarbonilo etc.), un grupo nitro y similares. El número de sustituyente ( s ) es 1 hasta 3.

Algunos ejemplos del grupo protector hidroxilo incluyen un grupo alquilo Ci-6 (por ej . , un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo ter-butilo etc.), un grupo fenilo, un grupo aralquilo C7-10 (por ej . , un grupo bencilo etc.), un grupo formilo, grupo alquilcarbonilo Ci-6 (por ej . , un grupo acetilo, un grupo propionilo etc.), un grupo ariloxicarbonilo (por ej . , un grupo feniloxicarbonilo etc.), un grupo C7_10 aralquilo-carbonilo (por ej . , un grupo benciloxicarbonilo etc.), un grupo piranilo, un grupo furanilo, un grupo sililo y similares, cada uno de los cuales puede tener sustituyente ( s ) . Algunos ejemplos de los sustituyentes incluyen un átomo de halógeno (un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo) , un grupo alquilo Ci-6, un grupo fenilo, un grupo aralquilo C7-i0, un grupo nitro y similares. El número de sustituyente ( s ) es 1 hasta 4.

Dichos grupos protectores pueden retirarse por un método conocido o el método que se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999)", editado por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-Interscience, o similares, o un método análogo a éste. Por ejemplo, puede usarse el tratamiento con un ácido, una base, reducción, radiación ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio o similares, .

En los métodos mencionados con anterioridad, cuando el Compuesto (I) o el Compuesto (I' ) se obtiene como compuesto libre, puede formar una sal con, por ejemplo, un ácido inorgánico (por ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhidrico y similares), ácido orgánico (por ej . , ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico y similares), base inorgánica (por ej . , metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares, metales alcalino térreos tales como calcio, magnesio y similares, aluminio, amonio y similares) o base orgánica (por ej . , trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina , N, N' -dibenciletilendiamina y similares) y similares de acuerdo con un método convencional. Cuando el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) se obtiene en forma de una sal, también puede convertirse en un compuesto libre u otra sal de acuerdo con un método convencional.

Además, cuando el compuesto inicial forma una sal en cada una de las reacciones antes mencionadas, el compuesto puede usarse como una sal. Dicha sal incluye, por ejemplo, aquellos ejemplificados como sal del compuesto (I) (o el Compuesto (I' ) ) .

El Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) preparado de este modo por dichos métodos, puede aislarse y purificarse por un medio de separación típico tales como recristalización, destilación, cromatografía y similares.

Cuando el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) incluye un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero, y un rotámero, estos también se incluyen en el alcance del compuesto (I) (o el Compuesto (I' ) ) , y puede obtenerse como productos individuales de acuerdo con métodos de síntesis y separación conocidos en sí mismos (por ej . , concentración, extracción con solvente, cromatografía en columna, recristalización etc.). Por ejemplo, cuando el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) tiene un isómero óptico, el isómero óptico resuelto a partir de este compuesto también está incluido en el Compuesto (I) (o el Compuesto (?' ) ) .

El isómero óptico puede prepararse por un método conocido en sí mismo. Para ser específicos, se usa un intermediario de síntesis ópticamente activo, o el producto racemato final se somete a resolución óptica de acuerdo con un método convencional para dar un isómero óptico.

El método de resolución óptica puede ser un método conocido en sí mismo, tales como un método de recristalización fraccional, un método de columna quiral, un método diasteromérico etc. 1) Método de recristalización fraccional Un método en el cual se forma una sal de un racemato con un compuesto ópticamente activo (por e . , ácido (+)-mandélico, ácido (-) -mandélico, ácido (+) -tartárico, ácido (-) -tartárico, ( + ) -1-fenetilamina , (-) -1-fenetilamina, cinconina, ( - ) -cinconidina , brucina etc.), que se separa por un método de cristalización fraccional, y si se desea, un paso de neutralización para dar un isómero óptico libre. 2) Método en columna quiral Un método en el cual un racemato o una de sus sales se aplica a una columna para separación de un isómero óptico (una columna quiral) para permitir la separación. En el caso de una cromatografía líquida, por ejemplo, una mezcla del isómero ópticos se aplica a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricado por Tosoh Corporation), CHIRAL series (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) y similares, y desarrollado con agua, varios amortiguadores de pH (por ej . , buffer de fosfato, etc.) y solventes orgánicos (por ej . , etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina etc.) solos o mezclados para separar el isómero óptico. En el caso de cromatografía gaseosa, por ejemplo, una columna quiral tales como CP-Chirasil-DeX CB (fabricado por GL Sciences Inc.) y similares se usa para permitir la separación . 3) Método diasteromérico Un método en el cual se prepara una mezcla racémica en una mezcla diasteromérica por reacción química con un reactivo ópticamente activo, que se forma en una sustancia individual por un medio de separación típico (por ej . , un método de recristalización fraccional, un método de cromatografía etc.) y similares, y se somete a un tratamiento químico tal como hidrólisis y similares para separar un resto reactivo ópticamente activo, por el cual se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) contiene hidroxi, o grupo amino primario o secundario dentro de una molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (por ej . , MTPA [ácido a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilacético] , ácido ( - ) -mentoxiacético etc.) y similares se someten a reacción de condensación para dar los diasterómeros del compuesto éster o el compuesto amida, respectivamente. Cuando el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) tiene un grupo carboxilo, este compuesto y una amina ópticamente activa o un alcohol ópticamente activo se someten a reacción de condensación para dar los diasterómeros del compuesto amida o el compuesto éter, respectivamente. El diasterómeros separado se convierte en un isómero óptico del compuesto original por hidrólisis ácida o hidrólisis alcalina.

El Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) pueden estar en forma de cristales.

El cristal del compuesto (I) (o el Compuesto (I')) puede prepararse por cristalización del compuesto (I) (o el Compuesto (I')) por un método de cristalización conocido en sí mismo.

Algunos ejemplos del cristalización método incluyen un método de cristalización a partir de una solución, un método de cristalización a partir de vapor, un método de cristalización a partir de fusiones y similares.

La "cristalización a partir de una solución" es normalmente un método de cambiar el estado no saturado por un estado súper-saturado al variar los factores involucrados en la solubilidad de los compuestos (composición del solvente, pH, temperatura, potencia iónica, estado redox etc.) o la cantidad de solvente. Para ser específicos, por ejemplo, un método de concentración, un método de eliminación en frío, un método de reacción (un método de difusión, un método de electrólisis), un método de crecimiento hidrotérmico, un método de flujo y similares. Algunos ejemplos del solvente que se usará incluyen hidrocarburos aromáticos (por ej., benceno, tolueno, xileno etc.), hidrocarburos halogenados (por ej . , diclorometano, cloroformo etc.), hidrocarburos saturados (por ej . , hexano, heptano, ciclohexano etc.), éteres (por ej . , dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano etc.), nitrilos (por ej . , acetonitrilo etc.), cetonas (por ej . , acetona etc.), sulfóxidos (por ej . , dimetil sulfóxido etc.), ácido amidas (por ej . , N,N-dimetilformamida etc.), ésteres (por ej . , acetato de etilo etc.), alcoholes (por ej . , metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), agua y similares. Estos solventes se usan solos o en una combinación de dos o más a una relación apropiada (por ej . , 1:1 hasta 1:100 (una relación en volumen) ) . Donde sea necesario, también puede usarse un cristal de semilla.

La "cristalización a partir de vapor" es, por ejemplo, un método de vaporización (un método en tubo sellado, un método de vapor gaseoso) , un método de reacción en fase gaseosa, un método de transporte químico y similares.

La "cristalización a partir de las fusiones" es, por ejemplo, un método de congelamiento normal (un método de Czochralski, un método de gradiente por temperatura y un método de Bridgman) , un método de fusión por zona (un método de nivelación por zona y un método de zona de flotación) , un método de cultivo especial (un método de VLS y un método de epistaxis en fase líquida) y similares.

Algunos ejemplos preferibles del cristalización método incluyen un método de disolución el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) en un solvente apropiado (por e . , alcoholes tales como metanol, etanol etc. y similares) a una temperatura de 20 hasta 120°C, y enfriar la solución resultante hasta una temperatura no mayor que la temperatura de disolución (por ej., 0 hasta 50°C, con preferencia 0 hasta 20°C) y similares.

Los cristales obtenidos de este modo del compuesto (I) (o el Compuesto (I')) puede aislarse, por ejemplo, por filtración y similares.

Como método de análisis del cristal obtenido, en general se emplea el análisis de cristal por difracción con rayos X. Más aún, como método para determinar la orientación del cristal, también puede mencionarse un método mecánico, un método óptico y similares.

Los cristales del compuesto (I) (o el Compuesto (I')) obtenidos en el método de producción mencionado con anterioridad (de aquí en adelante se abreviará como "cristal de la presente invención") tiene alta pureza, alta calidad y baja higroscopicidad, está libre de desnaturalización incluso después de conservación en condiciones normales, y es extremadamente superior en estabilidad. El cristal también es superior en propiedades biológicas (por e . , cinética in vivo (capacidad de absorción, distribución, metabolismo, excreción) , expresión de eficacia etc.), y es extremadamente útil como agente farmacéutico .

En la presente memoria descriptiva, el punto de fusión significa el medido usando, por ejemplo, un aparato de punto de microfusión (Yanako, MP-500D) o un dispositivo de DSC (calorimetría con barrido diferencial) (SEIKO, EXSTAR 6000) y similares.

El profármaco del compuesto (I) (o el Compuesto (I')) se refiere a un compuesto que se convierte en el Compuesto (I) (o el Compuesto (!')) con una reacción producida por una enzima, ácido gástrico, etc. en la condición fisiológica del cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el Compuesto (I) (o el Compuesto (I') ) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc.; un compuesto que se convierte en el Compuesto (I) (o el Compuesto (I' ) ) por hidrólisis etc. a causa del ácido gástrico, y similares. Un profármaco del compuesto (I) (o el Compuesto (I')) puede ser un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el Compuesto (I) (o el Compuesto (I' )) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ej . , un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el Compuesto (I) (o el Compuesto (I' ) ) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il ) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranoilacion, pirrolidilmetilación, pivaloiloximatilación y ter-butilación, etc.); un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi in el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ej . , un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi in el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etc.); un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo in el Compuesto (I) (o el Compuesto (!')) a una esterificación o amidación (por ej . , un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo in el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) a una esterificación con etilo, fenil esterificación, carboximatil esterificación, dimetilaminometil esterificación, pivaloiloximatil esterificación, etoxicarboniloxietil esterificación, ftalidil esterificación, ( 5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metil esteri ficación, ciclohexiloxicarboniletil esterificación y metilamidación, etc.) y similares. Cualquiera de los compuestos puede producirse a partir del Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) por un método conocido en si mismo.

Un profármaco para el Compuesto (I) (o el Compuesto (I' ) ) también puede ser aquel que se convierte en el Compuesto (I) (o el Compuesto (I')) en una condición fisiológica, tal como aquellas que se describen en IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol,7, Design of Molecules, p, 163-198, 1990, Publicado por HIROKAWA SHOTEN.

El Compuesto (I), una de sus sales y uno de sus profármacos, como también el Compuesto (I'); una de sus sales y uno de sus profármacos are de aqui en adelante abreviados en forma colectiva "el compuesto de la presente invención" .

El compuesto de la presente invención tiene una acción antagonista superior como receptor adrenérgico aiD. En forma especifica, el compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene acción antagonista selectiva del receptor adrenérgico (XiD. La acción antagonista selectiva del receptor adrenérgico iD aquí significa la presencia de una actividad antagonista por lo menos 10 veces o superior para receptor adrenérgico ??, y por lo menos 10 veces o superior para receptor adrenérgico a??. Dado que el compuesto de la presente invención tiene una acción antagonista selectiva del receptor adrenérgico ociD reduce un efecto reductor de la presión sanguínea y similares que se consideran basados en la acción antagonista sobre el receptor otiA o receptor aiB. Por lo tanto, se considera que el compuesto de la presente invención provee un agente farmacéutico con pocos efectos colaterales.

Además, dado que el compuesto de la presente invención muestra baja toxicidad (por e . , cardiotoxicidad (por e . , actividad inhibidora del gene relacionado con heteragogo (HERG) ) , fosfolipidosis (PLsis), toxicidad aguda, toxicidad crónica, genotoxicidad, toxicidad reproductiva), interacción medicamentosa, carcinogenicidad, fototoxicidad etc.), puede administrarse en forma segura a un mamífero (por ej . , ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano etc.) .

Más aún, el compuesto de la presente invención es superior en cuanto a su farmacocinética (por ej . , capacidad de absorción, depuración etc.).

En base a la acción antagonista del receptor adrenérgico ociD, el compuesto de la presente invención es útil como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de cualquier enfermedad asociada con el receptor adrenérgico ÍD en los mamíferos (por e . , ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano etc.), por ejemplo, (1) enfermedades del tracto urinario inferior (incluyendo todas las enfermedades que tienen síntoma del tracto urinario inferior como se describe a continuación, por ej . , vesícula súper activa, hiperplasia prostética benigna, cistitis intersticial, prostatitis crónica etc.) síntoma de almacenamiento (frecuencia urinaria diurna, nocturia, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria, incontinencia urinaria mixta, enuresis, enuresis nocturna, incontinencia urinaria continua, otro tipo de incontinencia urinaria, sensación de vesícula hinchada, reducida o faltante etc.), síntoma de vaciamiento (caudal urinario débil (o caudal lento) , caudal urinario con goteo (o goteo) , caudal tipo aerosol, caudal urinario intermitente (o caudal intermitente), posponer el vaciamiento (o vacilación) , manchado al orinar (o manchado) , goteo terminal (o goteo terminal) etc.), síntoma post-micción (sentido de orina residual, goteo post-micción etc.), síntoma producido por relación sexual (dolor coital, sequedad vaginal, incontinencia urinaria etc.), síntoma producido por prolapso de órganos pélvicos (sensación de cuerpo extraño, lumbago etc.), dolor de órganos genitales o dolor del tracto urinario inferior (cistalgia, dolor uretral, pudendalgia, vaginodinia, dolor de escroto, dolor perineal, dolor pélvico etc.), síndrome de dolor de los órganos genitales o tracto urinario (síndrome de cistalgia, síndrome de dolor uretral, síndrome de pudendalgia, síndrome vaginal, síndrome de dolor de escroto, síndrome de dolor perineal, síndrome de dolor pélvico etc.), síndrome de síntomas que sugieren disfunción del tracto urinario inferior (síndrome de vesícula súper activa, síntoma del tracto urinario inferior que sugiere obstrucción de la salida de la vesícula etc.), poliuria, urolitiasis (conducto urinario, uretra) y similares], (2) enfermedades metabólicas [por ejemplo, diabetes (diabetes insulino-dependiente, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, neuropatía diabética etc.), problemas de tolerancia a la glucosa, obesidad, hiperplasia prostática benigna, disfunción sexual y similares], (3) enfermedades del sistema nervioso central [por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas (por e . , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Down, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis amiotrófica lateral (ALS) , corea de Huntington, neuropatía diabética, esclerosis múltiple etc.), enfermedades mentales (por ej . , esquizof enia, depresión, manía, neurosis por ansiedad, neurosis obsesiva-compulsiva, trastorno de pánico, epilepsia, dependencia al alcohol, dependencia a droga, ansiedad, estado mental ansioso, anormalidad emocional, ciclotimia, eretismo nervioso, autismo, desmayo, adicción, bajo rendimiento sexual etc.), trastornos tales como trastornos del sistema nervioso central y periférico (por ej . , traumatismo de cráneo, traumatismo espinal, edema cerebral, trastornos de la función sensorial, anormalidad de la función sensorial, trastornos de la función nerviosa autónoma, anormalidad de la función nerviosa autónoma, lesión del latigazo etc.), trastornos de la memoria (por ej . , demencia senil, amnesia, demencia cerebrovascular etc.), trastorno cerebrovascular (por ej . , hemorragia cerebral, infarto cerebral y similares y secuelas o sus complicaciones, accidente cerebrovascular asintomático, ataque isquémico cerebral transitorio, encefalopatía hipertensa, trastorno de barrera hemato-encefálica, etc.), recurrencia y secuelas de trastornos cardiovasculares (por ej . , síntomas neurales, síntomas mentales, síntomas subjetivos, trastornos de actividades de la vida diaria.), hipofunción del sistema nervioso central luego de oclusión de los vasos sanguíneos cerebrales, trastorno o anormalidad de la capacidad de auto-regulación de la circulación cerebral o circulación renal etc.], trastorno del sueño, (4) enfermedades de insuficiencia genital [por ejemplo, disfunción eréctil masculina, dispermia, insuficiencia genital femenina etc.], (5) enfermedades gastrointestinales [por ejemplo, síndrome de intestino irritable, enfermedad de inflamación intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, anormalidad (por ej . , gastritis, úlcera gástrica etc.) causada por bacterias gram negativas hericales positivas (por ej . , Helicobacter pylori etc.), cáncer gástrico, trastorno de post-gastronostomía, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatitis, pólipo de colon, colelitiasis, hemorroides, úlcera péptida, ileítis situacional, gula, constipación, diarrea, borborigmos etc.], (6) enfermedades inflamatorias o alérgicas [por ejemplo, rinitis alérgica, con untivitis, alergia gastrointestinal, polinosis, anafilaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronquitis, expectoración, retinopatía, inflamación post-operatoria y post-traumática, regresión de hinchazón, faringitis, cistitis, meningitis, enfermedad oftálmica inflamatoria etc.], (7) enfermedades de osteoartropatia [por ejemplo, artritis reumatoide (artritis reumatoide crónica) , artritis deformante, mielitis reumatoide, osteoporosis, crecimiento anormal de las células, fractura de huesos, re-fractura de huesos, osteomalacia, osteopenia, enfermedad ósea de Behcet, mielitis rígida, destrucción de tejidos articulares por gonartrosis deformante y enfermedades similares a las anteriores etc.], (8) enfermedades respiratorias [por ejemplo, síndrome de resfrío, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, obliteración pulmonar / trombo pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, neumonía intersticial, silicosis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedades pulmonares obliterantes crónicas, tos etc.], (9) enfermedades infecciosas [enfermedades infecciosas por VIH, enfermedades infecciosas virales producidas por citomegalovirus, virus de la gripe, virus del herpes y similares, enfermedades infecciosas por raquitismo, enfermedades infecciosas bacteriales, enfermedades de transmisión sexual, neumonía carinii, enfermedad infecciosa producida por helicobacter pylori, enfermedades infecciosas fúngicas sistémicas, tuberculosis, enfermedades infecciosas invasivas por estafilococo, encefalitis viral aguda, meningitis bacterial aguda, encefalitis por SIDA, septicemia, sepsis, sepsis grave, shock séptico, shock por endotoxinas, síndromes de shock tóxico etc.], (10) cánceres [por ejemplo, cáncer de mama primario, con metástasis o recurrente, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer colo-rectal (cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal), cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer de cabeza y cuello (cáncer de la lengua, cáncer de faringe, cáncer de laringe), tumor cerebral, schwannoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de riñon, cáncer del tracto biliar, cáncer de útero (cáncer de endometrio, cáncer de cérvix uterino) , cáncer de ovario, cáncer de vesícula urinaria, cáncer de la piel, Hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides, tumor de huesos, fibroma vascular, retinosarcoma, cáncer de pene, cáncer sólido en la niñez, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por SIDA, tumor maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, tumores fibroides del útero, osteoblastoma, osteosarcoma, condrosarcoma, mesotelioma canceroso, tumores tales como leucemia, enfermedad de Hodgkin etc.], (11) enfermedades circulatorias [por ejemplo, síndromes agudos de la arteria coronaria (por ej . , infarto de miocardio agudo, angina inestable etc.), obstrucción de arteria periférica, enfermedad de Raynaud; enfermedad de Buerger; restenosis posterior a intervención de la arteria coronaria (angioplastia coronaria transluminal (PTCA), aterectomia coronaria direccional (DCA) , stent etc.), restenosis posterior a la operación de bypass de la atería coronaria, restenosis posterior a intervención (angioplastia, aterectomia, stent etc.) o operación de bypass en otra arteria periférica, enfermedades cardiacas isquémicas (por ej . , infarto de miocardio, angina etc.), miocarditis, claudicación intermitente, infarto lacunar, arterioesclerosis (por ej . , ateroesclerosis etc.), insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica acompañada de congestión), arritmia, progreso de placa ateroesclerótica, trombosis, hipertensión, tinitus hipertensivo; hipotensión etc.], (12) dolor [por ejemplo, cefalea, migraña, neuralgia y dolor visceral pélvico incluyendo cistalgia etc.], (13) enfermedades autoinmunes [por ejemplo, enfermedad del colágeno, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliarteritis, miastenia grave, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet etc.], (14) enfermedades hepáticas [por ej . , hepatitis (incluyendo hepatitis crónica), cirrosis, enfermedades hepáticas intersticiales etc.], (15) enfermedades pancreáticas [por ej . , pancreatitis (incluyendo pancreatitis crónica) etc.], (16) enfermedades renales [por ej., nefritis, glomerulonefritis , glomerulosclerosis , insuficiencia renal, microangiopatia trombótica, complicaciones por diálisis, trastornos orgánicos incluyendo nefropatia por radiación, neuropatía diabética etc.], (17) enfermedades endocrinas [por ej . , enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, melanocitoma , aldoesteronismo primario etc . ] , (18) otras enfermedades tales como (a) rechazo a los trasplantes [por ej., rechazo posttrasplante, policitemia post-trasplante, hipertensión, trastorno orgánico y/o hipertrofia vascular, enfermedad de huésped versus injerto.], (b) anormalidad en característica de la sangre y/o componentes de la sangre [por e . , aumento de la agregación de plaquetas, anormalidad de deformabilidad de eritrocitos, potenciación de la capacidad de adhesión de leucocitos, aumento en la viscosidad, policitemia, peliosis vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada (DIC), mielopatía múltiple etc.], (c) enfermedades ginecológicas [por ej . , trastorno de climaterio, toxicosis gestacional, endometriosis, histeromioma, enfermedad de ovario, enfermedad mamaria, síndrome premenstrual, prolapso de órganos pélvicos (por ej . , prolapso de la pared anterior de la vagina, prolapso del ápice vaginal, prolapso de la pared posterior de la vagina, prolapso del útero etc.), otras enfermedades donde el órgano sufre prolapso de la posición normal debido a un debilitamiento del piso pélvico (por ej . , prolapso rectal etc.) y similares], (d) enfermedades dermatológicas [por ej . , gueloide, Hemangioma, psoriasis, prurito, etc.], (e) enfermedades oftálmicas [por ej . , glaucoma, enfermedad de hipertensión ocular etc.], (f) enfermedades otolaringológicas [por ej . , síndrome de Menuel, tinito, trastorno del gusto, mareos, desequilibrio, disfagia etc.], (g) enfermedades producidas por factores ambientales y/u ocupacionales (por ej . , trastorno por radiación, trastornos por rayo ultravioleta · rayo infrarrojo · rayo láser, mareo por altitud etc.), (h) ataxia, rigidez, temblor, problemas de movimiento, aquinesia , (i) síndrome de fatiga crónica, (j) síndrome de muerte súbita en bebés, (k) hipo, (1) enfermedades que causan palpitaciones, vértigo, acidez y similares.

Entre estas enfermedades, el compuesto de la presente invención es particularmente útil como agente que mejora enfermedades del tracto urinario inferior tales como vesícula hiperactiva, incontinencia urinaria por estrés, prostatomegalia y similares, como también medicamento para la profilaxis o el tratamiento de estos enfermedades del tracto . urinario inferior.

Una preparación que comprende el compuesto de la presente invención puede ser cualquiera de las preparaciones sólidas tales como polvo, gránulo, comprimido, cápsula, películas de desintegración oral y similares y líquidos tales como jarabe, emulsión, inyección y similares.

Un agente para la profilaxis o el tratamiento de la presente invención puede producirse por cualquier método convencional, por ejemplo, mezclado, tejido, granulación, modalidad de comprimidos, recubrimiento, esterilización, emulsificación etc., de acuerdo con la forma de la preparación que se producirá. Para la producción de dichas preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, puede hacerse referencia a cada uno de los ítems mencionados en los principios generales para las preparaciones farmacéuticas en la Farmacopea Japonesa. Además, la preparación de la presente invención puede formularse en una preparación de liberación prolongada que contiene un principio activo y un compuesto polimérico biodegradable . La preparación de liberación prolongada puede producirse de acuerdo con el método que se describe en JP-A-9-263545.

En las preparaciones de la presente invención, el contenido del compuesto de la presente invención varia dependiendo de las formas de las preparaciones, pero en general es de 0,01 hasta 100% en peso, con preferencia 0,1 hasta 50% en peso, more con preferencia 0,5 a 20% en peso, con relación a la preparación en su totalidad.

Cuando el compuesto de la presente invención se usa en el producto farmacéutico mencionado con anterioridad, puede usarse solo, o en una mezcla con un vehículo apropiado, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, excipientes (por ej . , almidón, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio etc. ) , aglutinantes (por ej . , almidón, goma arábiga, carboximatil celulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinil pirrolidona etc.), lubricantes (por ej . , ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco etc.), desintegrantes (por e . , carboximetilcelulosa de calcio, talco etc.), diluyentes (por ej . , agua para inyección, solución salina fisiológica etc.) y si se desea, con los aditivos (por ej . , un estabilizador, un conservante, un colorante, una fragancia, un agente de solubilización, un emulsionante, un amortiguador de pH, un agente isotónico etc.) y similares, por métodos normales. Puede formularse en las preparaciones sólidas tales como polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, cápsulas etc., o en las preparaciones liquidas tales como inyecciones etc., y pueden administrarse por vía oral o parenteral. En este caso, con preferencia se prepara inyección. También puede administrarse como agente parenteral para administración tópica (por ej . , inyección intramuscular, subcutánea, orgánica o articular etc., preparación sólida tal como agente de implantes, gránulos, polvo y similares, líquidos tales como suspensión y similares, ungüento etc.) y similares.

Por ejemplo, para producir una inyección, el compuesto de la presente invención se prepara en una suspensión acuosa junto con un agente dispersante (por ej., tensioactivos tales como Tween 80, HCO-60 y similares, polisacáridos tales como carboximetilcelulosa, alginato de sodio, ácido hialurónico y similares, polisorbato etc.), un conservante (por ej . , metilparabeno, propilparabeno etc.), un agente de isotonicidad (por ej . , cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa etc.), un amortiguador de pH (por ej . , carbonato de calcio etc.), un ajustador de pH (por ej . , fosfato de calcio, fosfato de potasio etc.) y similares, por el cual se obtiene una preparación práctica para inyección. Además, el Compuesto (I) se dispersa junto con un aceite vegetal tal como aceite de sésamo, aceite de maíz, y similares o una mezcla de los anteriores con un fosfolipido tal como lecitina y similares, o triglicérido de ácido graso de cadena media (por ej . , miglyol 812 etc.) para dar una suspensión oleosa para inyección práctica.

El agente terapéutico o profiláctico de la presente invención también puede usarse junto con otros agentes farmacéuticos .

El medicamento que se mezcla o se combina con el compuesto de la presente invención (de aquí en adelante denominado brevemente medicamento combinado) incluye los siguientes : (1) Agente para la profilaxis o el tratamiento de otras enfermedades del tracto urinario inferior (incluyendo cualquier enfermedad que tenga un síntoma representado por los síntomas del tracto urinario inferior) , bloqueador del receptor de adrenalina al (por ej . , tamsulosina, urapidilo, Naftopidilo, silodosina, doxazosina, alfuzosina etc.), fármaco anti-colina (por ej . , oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, solifenacina, temiverina, cloruro de trospio y sus sales etc.), antagonista del receptor NK-1 (por ej., aprepitant, casopitant, LY686017 etc.), agonista del receptor de adrenalina ß3 (por ej . , solabegron, YM-178, KRP-204, KUC-7483, MN-246, CL-316243 etc.), agonista del receptor TRPV1 (por ej . , resiniferatoxina, preparación de capsaicina etc.), antagonista del receptor TRPV1 (por ej . , SB-705498, NGD-8243 etc.), preparación de toxina botulinica (por ej . , BTX-A etc. ) , agonista del receptor de adrenalina al (por ej . , clorhidrato de efedrina, clorhidrato de midodrina etc.), agonista del receptor de adrenalina ß2 (por e . , clenbuterol etc.), sustancia inhibidora de la captación de noradrenalina , sustancia inhibidora de la captación de noradrenalina y serotonina (por e . , duloxetina etc.), antidepresivo triciclico (por ej . , clorhidrato de imipramina etc.), estimulante de músculos lisos (por ej . , clorhidrato de celimeverina etc.), fármaco de la hormona sexual femenina (por ej . , estrógeno del tipo de unión (premarina) , estriol etc.) y similares. (2) Agente para tratar la diabetes Preparaciones que contienen insulina (por ej . , preparaciones con insulina animal extraída de páncreas de bovino o porcinos; preparaciones con insulina humana sintetizadas por técnica de ingeniería genética usando Escherichia coli o una levadura; zinc de insulina, insulina zinc protamina; un fragmento o derivado de la insulina (por ej . , INS-1 etc.), y similares), agentes para potenciar la sensibilidad a la insulina (por ej . , clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011 etc.), inhibidores de a-glucosidasa (por ej . , voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato etc.), biguanidas (por ej . , fenformina, metformina, buformina etc.), sulfonilreas (por ej . , tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida etc.) y otros secretagogos de insulina (por ej . , repaglinida, senaglinida, mitiglinida o su sal de calcio, hidrato, GLP-1, nateglinida etc.), inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (por ej . , NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 etc.), agonistas de ß3 (por ej . , CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 etc.), agonistas de amilina (por ej . , pramlintida etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ej . , ácido vanádico etc.), inhibidores de gluconeogénesis (por e . , inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon etc.), inhibidores de SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (por ej . , T-1095 etc.) y similares. (3) Agente para tratar complicaciones diabéticas Inhibidores de aldosa reductasa (por ej . , tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SN -860), minalrestat (ARI-509) , CT-112 etc.), factores neurotróficos (por ej . , NGF, NT-3 etc.), inhibidores de AGE (por ej . , ALT-945, pimagedina, piratoxatina , bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT-766), EXO-226 etc.), barredores de oxígeno activo (por ej., ácido tióctico etc.), vasodilatadores cerebrales (por ej . , tiapurida etc.) y similares . (4) Agente anti-hiperlipidémico Compuestos con estatina que inhiben la síntesis de colesterol (por ej . , pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin o su sal (por ej . , sal de sodio etc.) y similares), inhibidores de escualane sintasa o compuestos fibratos que tienen acción reductora de triglicéridos (por e . , bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato etc.) y similares. (5) Agente hipotensivo Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (por ej . , captopril, enalapril, delapril etc.), antagonistas de angiotensina II (por ej . , losartan, candesartan cilexetilo etc.), antagonistas de calcio (por ej . , manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina etc.), clonidina, y similares. (6) Agente antiobesidad Fármacos antiobesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (por ej . dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (por ej . orlistat etc.), agonistas ß3 (por ej . CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 etc.), péptidos anorécticos (por ej . leptina, CNTF (Factor Neutrotrófico Ciliar) etc.), agonistas de colecistoquinina (por ej . lintitript, FPL-15849 etc.), agonista del receptor de serotonina 2 (por ej . , APD-356, SCA-136, ATHX-105, WAY-163909, YM-348) y similares. (7) Agente diurético Derivados de xantina (por ej . , salicilato sódico de teobromo, salicilato cálcico de teobromo etc.), preparaciones de tiazida (por ej . , etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida etc.), preparaciones de antialdosterona (por ej . , espironolactona, triamtereno etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ej . , acetazolamida etc.), preparaciones con clorobencensulfonamida (por e . , clortalidona, mefrusida, indapamida etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrinico, piretanida, bumetanida, furosemida etc. (8) Agente quimioterapéutico Agentes de alquilación (por ej . , ciclofosfamida, ifosfamida etc.), antagonistas metabólicos (por ej . , metotrexato, 5-fluorouracilo etc.), antibióticos anti-tumorales (por ej . , mitomicina, adriamicina etc.), agentes anti-tumorales derivados de las plantas (por ej., vincristina, vindesina, taxol etc.), cisplatino, carboplatino, etoposida etc. Entre estos, se prefieren los derivados de 5-fluorouracilo tales como Furtulon y Neo-Furtulon . (9) Agente inmunoterapéutico Componentes derivados de microorganismos o bacterias (por ej . , derivados dipeptidicos de muramilo, Picibanilo etc.), polisacáridos inmunopotenciadores (por ej . , lentinan, esquizofilán, crestina etc.), citoquinas diseñadas genéticamente (por ej., interferones, interleucinas (IL) etc.), factores estimulantes de colonias (por ej . , factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina etc.) y similares. Entre estos, se prefieren IL-1, IL-2, IL-12 etc. (10) Agente terapéutico reconocido por aliviar la caquexia en modelos animales y en la práctica clínica Derivados de progesterona (por ej . , acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, vol . 12, pp. 213-225, 1994], productos farmacéuticos que contienen metoclopramida, productos farmacéuticos que contienen tetrahidrocanabinol (la referencia anterior se aplica a ambos), agentes que atenúan el metabolismo de lípidos (por ej . , ácido eicosapentanoico) [British Journal of Cáncer, vol. 68, pp. 314-318, 1993], hormonas de crecimiento, IGF-1, y anticuerpos para factores que inducen la caquexia tales como TNF-a, LIF, IL-6 y oncostatina M. (11) Agente anti-inflamatorio Esteroides (por ej . , dexametasona etc.), hialuronato de sodio, inhibidores de ciclooxigenasa (por ej . , indometacina , cetoprofeno, loxoprofeno, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib etc.) y similares. (12) Varios Inhibidores de glucosilación (por ej . , ALT-711 etc.), fármacos que promueven la regeneración nerviosa (por ej . , Y-128, VX853, prosaptida etc.), fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (por ej . , antidepresivos tales como desipramina, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, paroxetina, doxepina etc.), anticonvulsivos (por ej . , lamotrigina, carbamazepina ) , fármacos antiarritmicos (por ej . , mexiletina) , ligandos del receptor de acetilcolina (por ej . , ABT-594), antagonistas del receptor de endotelina (por ej . , ABT-627), inhibidores de captación de monoamina (por ej . , tramadol), inhibidores de captación de indolamina (por ej . , fluoxetina, paroxetina), analgésicos narcóticos (por ej., morfina), agonistas del receptor GABA (por ej . , gabapentina) , inhibidores de captación de GABA (por ej . , tiagabina), agonistas del receptor a2 (por ej., clonidina), analgésicos locales (por ej . , capsaicina), inhibidores de la quinasa C de las proteínas (por ej . , LY-333531), fármacos ansiolíticos (por ej . , benzodiazepinas ) , inhibidorse de fosfodiesterasa (por ej . , sildenafil), agonistas del receptor de dopamina (por ej . , apomorfina) , antagonistas del receptor de dopamina (por ej . , haloperidol ) , agonistas del receptor de serotonina (por e . , citrato de tandospirona, sumatriptan ) , antagonistas del receptor de serotonina (por ej . , clorhidrato de ciproheptadina, ondansetron) , inhibidores de captación de serotonina (por ej . , maleato de fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina) , medicamentos inductores del sueño (por ej . , triazolam, zolpidem) , agentes anticolinérgicos , agentes bloqueadores del receptor ai (por e . , tamsulosin), relajantes musculares (por ej . , baclofen etc. ) , abridores del canal de potasio (por ej . , nicorandilo) , agentes bloqueadores del canal de calcio (por ej., nifedipina) , agentes para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer (por ej . , donepezil, rivastigmina, galantamina), agentes para tratar la enfermedad de Parkinson (por e . , L-dopa) , agentes para prevenir o tratar la esclerosis múltiple (por ej . , interferón ß-la) , inhibidores del receptor de histamina Hi (por ej., clorhidrato de prometazina) , inhibidores de la bomba protónica (por ej., lansoprazol, omeprazol), agentes anti-trombóticos (por ej . , aspirina, cilostazol), antagonistas del receptor NK-2, agentes de tratamiento de la infección por VIH (saquinavir, zidovudina, lamivudina, nevirapina) , agentes de tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (salmeterol, bromuro de tiotropio, cilomilast) y similares.

Los agentes anticolinérgicos incluyen, por ejemplo, atropina, scopolamina, homatropina, tropicamida, ciclopentolato, bromuro de butil escopolamina, bromuro de propantelina, bromuro de metilbenactizio, bromuro de mepenzolato, flavoxato, pirenzepina, bromuro de ipratropio, trihexifenidilo, oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una de sus sales (por ej., sulfato de atropina, bromhidrato de escopolamina, bromhidrato de homatropina, clorhidrato de ciclopentolato, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de pirenzepina, clorhidrato de trihexifenidilo, clorhidrato de oxibutinina, tartrato de tolterodina etc.) y similares, con preferencia, oxibutinina, propiverina, darifenacina, tolterodina, temiverina, cloruro de trospio o una de sus sales (por e . , clorhidrato de oxibutinina, tartrato de tolterodina etc.). Además, pueden usarse inhibidores de acetilcolina esterasa (por ej . , distigmina etc.) y similares puede usarse.

Los antagonistas del receptor NK-2 incluyen, por ejemplo, un derivado de piperidina tal como GR159897, GR149861, SR48968 ( saredutant ) , SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281 etc., un derivado de perhidroisoindol tal como RPR-106145 etc., un derivado de quinolina tal como SB-414240 etc., un derivado de pirrolopirimidina tal como ZM-253270 etc., un derivado de pseudopéptido tal como MEN11420 (nepadutant) , SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, S16474 etc., y otros tales como GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, o una de sus sales, y similares.

Para uso combinado, el horario de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringidos, y el compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica y el fármaco concomitante o una de sus composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un sujeto de administración en forma simultánea, o pueden administrarse en momentos diferentes. La dosificación del fármaco concomitante puede determinarse de acuerdo con la dosis usada a nivel clínico, y puede seleccionarse en forma apropiada dependiendo de un sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad, la combinación y similares .

El modo de administración del fármaco concomitante no está limitado de manera particular, y el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante solo debe combinarse durante la administración. Algunos ejemplos de dicho modo de administración incluyen los siguientes: (1) administración de una preparación individual obtenida por procesamiento en forma simultánea del compuesto de la presente invención o una de sus composiciones farmacéuticas y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención o una de sus composiciones farmacéuticas y el fármaco concomitante o una de sus composiciones farmacéuticas, que se han producido por separado, por la misma vía de administración, (3) administración de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención o una de sus composiciones farmacéuticas y el fármaco concomitante o una de sus composiciones farmacéuticas, que se han producido por separado, por la misma vía de administración en un modo escalonado, (4) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención o una de sus composiciones farmacéuticas y el fármaco concomitante o una de sus composiciones farmacéuticas, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración, (5) administración de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención o una de sus composiciones farmacéuticas y el fármaco concomitante o una de sus composiciones farmacéuticas, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración en un modo escalonado (por ej . , administración en el orden del compuesto de la presente invención o una de sus composiciones farmacéuticas y el fármaco concomitante o una de sus composiciones farmacéuticas, o en orden inverso) y similares.

La proporción de formación de compuesto del compuesto de la presente invención al fármaco concomitante en el agente combinado de la presente invención puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo del sujeto de administración, la vía de administración, enfermedades y similares .

Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente combinado de la presente invención varia dependiendo de la forma de una preparación, y usualmente desde alrededor de 0,01 hasta 100% en peso, con preferencia desde alrededor de 0,1 hasta 50% en peso, con preferencia adicional desde alrededor de 0,5 hasta 20% en peso, en base a la preparación en su totalidad.

Mientras que el contenido del fármaco concomitante en el agente combinado de la presente invención varia dependiendo de la forma de una preparación, usualmente es desde alrededor de 0,01 hasta 100% en peso, con preferencia desde alrededor de 0, 1 hasta 50% en peso, con preferencia adicional desde alrededor de 0,5 hasta 20% en peso, basado en la preparación completa.

Mientras que el contenido de los aditivos tales como vehículo y similares en el agente combinado de la presente invención varia dependiendo de la forma de una preparación, es en general alrededor de 1 hasta 99, 99% en peso, con preferencia alrededor de 10 hasta 90% en peso, basado en la preparación completa.

Pueden emplearse contenidos similares para preparaciones individuales del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante.

Mientras que la dosis varia dependiendo de la clase del compuesto de la presente invención o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, la vía de administración, el síntoma, la edad del paciente y similares, es, por ejemplo, alrededor de 0,005 - 50 mg/kg de peso corporal/día, con preferencia alrededor de 0,05 -10 mg/kg de peso corporal/día, more con preferencia alrededor de 0,2 - 4 mg/kg de peso corporal/día, as el compuesto de la presente invención para administración oral a un paciente adulto con incontinencia urinaria por estrés, que puede administrarse en alrededor de 1 hasta 3 porciones .

Cuando la composición farmacéutica de la presente invención es una preparación de liberación prolongada, la dosis varía dependiendo de la clase y el contenido del compuesto de la presente invención, forma de dosificación, duración de la liberación del fármaco, animal sujeto de administración (por ej . , mamífero tales como humano, rata, ratón, gato, perro, conejo, vaca, cerdo y similares), y el objeto de administración. Para administración parenteral, por ejemplo, alrededor de 0,1 hasta alrededor de 100 mg del compuesto de la presente invención está diseñado para liberarse de la preparación administrada en una semana.

La dosis del fármaco concomitante puede establecerse de manera tal que no produzca problemas de efectos colaterales. La dosis diaria como fármaco combinado varia dependiendo de la severidad de los síntomas, la edad, el sexo, el peso y la sensibilidad del sujeto al que se administrará, el horario y el intervalo de administración, propiedad, formulación y clases de preparación farmacéutica, clases de principios activos, etc., y no está limitado de manera particular. En el caso de la administración oral, la dosificación diaria en términos del fármaco concomitante es en general en el orden d alrededor de 0,001 hasta 2000 mg, con preferencia alrededor de 0,01 hasta 500 mg, y con mayor preferencia alrededor de 0,1 hasta 100 mg, por 1 kg de peso corporal de mamíferos, que pueden administrarse una vez por día o en dos a cuatro porciones divididas por día.

Al administrar el fármaco concomitante de la presente invención, puede administrarse al mismo tiempo o, los fármacos combinados pueden administrarse antes de administrar el compuesto de la presente invención, y vice versa. En el caso de la administración escalonada, el intervalo de tiempo varia dependiendo de los principios activos que se administrarán, una formulación y una via de administración. Por ejemplo, si los fármacos combinados se administran primero, el compuesto de la presente invención puede administrarse 1 minuto a 3 días, con preferencia 10 min hasta 1 día, con mayor preferencia 15 min hasta 1 hr. después de administrar los fármacos concomitantes. Si el compuesto de la presente invención se administra primero, los fármacos combinados pueden administrarse 1 minuto hasta 1 día, con preferencia 10 min hasta 6 hr, con mayor preferencia 15 min hasta 1 hr. después de administrar el compuesto de la presente invención.

La composición farmacéutica de la presente invención tiene baja toxicidad y puede usarse en forma segura. En particular, dado que los compuestos de los Ejemplos que se muestran a continuación son superiores en la capacidad de absorción por administración oral, pueden usarse en forma ventajosa para la preparación oral.

Ejemplos La presente invención se explica en detalle a continuación con referencia a los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos Experimentales. Sin embargo, la presente invención no está limitada a los Ejemplos en forma particular, y puede modificarse sin alejarse del alcance de la invención.

El espectro de XH-NMR se midió usando AV-400M (400 MHz), AVANCE 300 (300 MHz) y AVANCE II 300 (300 MHz) fabricado por Bruker y usando tetrametilsilano como estándar interno, y todos los valores de d se mostraron por ppm. Salvo que se especifique de otro modo, los valores numéricos que se muestran para los solventes mixtos son relaciones de mezclado en volumen de los solventes respectivos. Salvo que se especifique de otro modo, % significa % en peso. La temperatura de la habitación (temperatura ambiente) en la presente memoria descriptiva es una temperatura de alrededor de 10°C hasta alrededor de 35°C.

Salvo que se especifique de otro modo, la elución por cromatografía en columna en los Ejemplos de Referencia y Ejemplos se realizó con observación por TLC (cromatografía de fase delgada) . Para la observación por TLC, se usó 60F254 fabricado por Merck o TLC (NH) fabricado por FUJI SILYSIA como placa de TLC, y el solvente usado como solvente de elución para cromatografía en columna se usó como eluyente. Para detección, se empleó un detector de UV. Se usó Silica gel 60 (malla 70-230) fabricado por Merck como gel de sílice para cromatografía en columna, y se usó gel de sílice (CROMATOREX NH) fabricado por FUJI SILYSIA como gel de sílice alcalino.

Otras abreviaturas usadas en la descripción significan lo siguiente. s: singulete d: duplete t: triplete q: cuarteto dd: doble duplete br: amplio J: constante de acoplamiento Hz: Hertz CDC13: cloroformo deuterado 1H NMR: resonancia nuclear magnética protónica Ejemplo de Referencia 1 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il)acetamida Se disolvieron ácido mucoclórico (15,1 g) y 2-cianoacetamida (7,53 g) en metanol (53,6 mi), y se agregó solución acuosa 2,5N de hidróxido de sodio (53,6 mi) gota a gota con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente, y se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua helada que contiene ácido clorhídrico 1N, el metanol se evaporó bajo presión reducida, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de etanol - diisopropil éter para dar el compuesto del titulo (3,74 g) como cristales marrón pálido. 1ti NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 4,84 (1 H, d, J = 3,2 Hz) , 5,91 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,85 (1 H, br. s.), 8,03 (1 H, br . s . ) .

Ejemplo 1 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil ) encil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución de metil 5-cloro-2-(metilsulfañil ) benzoato (3,0 g) en acetato de etilo (200 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (8,53 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano=l:3) para dar metil 5-cloro-2-(metilsulfonil ) benzoato (2,67 g) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 3,35 (3 H, s) , 3,99 (3 H, s), 7, 55-7, 77 (2 H, m) , 8,07 (1 H, d, J = 8,48 Hz).

(Paso 2) A una solución de metil 5-cloro-2- (metilsulfonil ) enzoato obtenida en el Paso 1 (2,65 g) en tetrahidrofurano-etanol (50 ml+5 mi) se agregó borohidruro de litio (348 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 hr, se trató con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 2:1) para dar [5-cloro-2- (metilsulfonil ) fenil ] metanol (2,1 g) . 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 2,93 (1 H, t, J = 6,69 Hz), 3,16 (3 H, s), 4,94 (2 H, d, J = 6,78 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 8,38, 2,17 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 1,88 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 8,29 Hz) .

(Paso 3) Trifenilfosfina (1,19 g) se suspendió en acetonitrilo (50 mi), se agregó bromo (0,24 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una solución de [5-cloro-2- (metilsulfonil) fenil] metanol obtenido en el Paso 2 (1 g) en acetonitrilo (10 mi) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 70°C durante 3 hr, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:3) para dar 2- (bromometil ) -4-cloro-l- (metilsulfonil ) benceno (0,46 g) . 1H NMR (300 MHz , CDC13) d ppm 3,25 (3 H, s), 5,02 (2 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 8,52, 2, 08 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 2,27 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,33 Hz).

(Paso 4) Una solución de 2-amino-5-cloronicotinamida (210 mg) y 2- (bromometil ) -4-cloro-l- (metilsulfonil ) benceno obtenido en el Paso 3 (450 mg) en DMF (5 mi) se agitó a 100°C durante 3 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:1?3:1). El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 2N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (30 mg) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,42 (3 H, s), 5,84 (2 H, s), 7,15 (1 H, d, J = 1,88 Hz) , 7,78 (1 H, dd, J = 8,48, I, 88 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,48 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,63-8,75 (3 H , m) , 9, 67 (2 H, s) .

Ejemplo 2 5-cloro-2-imino-l- [3- (metilsulfinil ) bencil ] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato A una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (1,0 g) en metanol (10 mi) se agregó una solución de 1— [ 3— (metilsulfinil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (1,8 g) y trietilamina (2,4 mi) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 50°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, se agregó ácido acético (5 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se repartió con acetato de etilo, solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y bicarbonato de sodio acuoso, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). Se agregó solución 4N de clorhidrato -acetato de etilo (1 mi) al aceite amarillo obtenido, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (270 mg) .

XH N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,76 (3 H, s), 5,66 (2 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,52-7,79 (3 H, m) , 8,21 (1 H, br. s.), 8,68 (2 H, br. s.), 8,84 (1 H, br. s.), 9,52 (2 H, br . s . ) .

Ejemplo 3 5-cloro-l- [3-cloro-4- (metilsulfonil)bencil] -2-imino- I , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato Una solución de 2-amino-5-cloronicotinamida (200 mg) y 4- (bromometil ) -2-cloro-l- (metilsulfonil ) benceno (430 mg) en DMF (3 mi) se agitó a 100°C durante 4 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución 1N de hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 9:1?1:0). El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (65 mg) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 3,38 (3 H, s), 5,68 (2 H, s), 7,45 (1 H, d) , 7,78 (1 H, d, J = 1,13 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 8,29 Hz) , 8,22 (1 H, s) , 8,58-8,73 (2 H, m) , 8,82 (1 H, d, J = 1,32 Hz), 9,55 (2 H, s) .

Ejemplo 4 5-cloro-2-imino-l- [3- (metilsulfamoil ) encil ] -1,2-dihidropiridin-3-carboxaraida, clorhidrato (Paso 1) ? una solución al 40% de metilamina en metanol (5 mi) se agregó cloruro de 3-cianobencensulfonilo (0,88 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, salmuera saturada se agregó, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó paladio en carbón al 10% en polvo (0,46 g) a una solución (10 mi) del residuo en etanol, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) . La solución se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) para dar 3- (aminometil) -N-metilbencensulfonamida (0,38 g) como un aceite incoloro. 1ñ NMR (300 Hz, CDC13) d ppm 1,70 (2 H, br. s.), 2,68 (3 H, d, J = 4,9 Hz), 3,86 (2 H, s), 4,88 (1 H, br. s.), 7,39-7,62 (2 H, m) , 7,76 (1 H, dt, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,89 (1 H, s) .

(Paso 2) A una suspensión de 2-ciano-2- (3 , 4-dicloro-5- ???-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,28 g) y 3-( aminometil ) -N-metilbencensulfonamida obtenida en el Paso 1 (0,36 g) en etanol (10ml) se agregó carbonato de potasio (0,25 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). Se agregó solución 4N de clorhidrato -acetato de etilo (1 mi) al aceite amarillo obtenido, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (76 mg) .

XH N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,42 (3 H, d, J = 5,3 Hz), 5,68 (2 H, br. s.), 7,50 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,54-7,71 (2 H, m) , 7,71-7,85 (2 H, m) , 8,21 (1H, br. s.), 8,70 (2 H, br. s.), 8,86 (1 H, b . s.), 9,53 (2 H, br. s.).

Ejemplo 5 5-cloro-2-imino-l- [3- (dimetilsulfamoil ) bencil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución 2M de dimetilamina en metanol (3,7 mi) se agregó cloruro de 3-cianobencensulfonilo (1,5 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó salmuera saturada, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó paladio en carbón al 10% en polvo (0,79 g) a una solución (10 mi) del residuo en etanol, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) . La solución se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) para dar 3- ( aminometil ) -N, N-dimetilbencensulfonamida (1,0 g) como un aceite incoloro.

XH NMR (300 Hz, CDC13) d ppm 2,32-2,61 (2 H, m) , 2,73 (6 H, s), 4,02 (2 H, s), 7,45-7,56 (1 H, m) , 7,66 (2 H, dd, J = 9,1, 7,8 Hz), 7,79 (1 H, br . s.).

(Paso 2) A una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,73 g) y 3-(aminometil ) -N, N-dimetilbencensulfonamida obtenida en el Paso 1 (1,0 g) en etanol (10 mi) se agregó carbonato de potasio (0,65 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). Se agregó solución 4N de clorhidrato - acetato de etilo (1 mi) al aceite amarillo obtenido, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del titulo (306 mg) .

H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,61 (6 H, s), 5,70 (2 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 7,7 Hz) , 7,63-7,78 (2 H, m) , 7,83 (1 H, br. s.), 8,21 (1 H, br. s.), 8,67 (2 H, d, J = 2,1 Hz), 8,89 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 9,55 (2 H, br. s.).

Ejemplo 6 1- [3-bromo-4- (metilsulfonil)bencil] -5-cloro-2-imino- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato Una solución de 2-amino-5-cloronicotinamida (300 mg) y 2-bromo-4- (bromometil ) -1- (metilsulfonil ) benceno (860 mg) en D F (5 mi) se agitó a 100°C durante 6 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución 1N de hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 9:l?acetato de etilo : metanol= : 1 ) . El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (195 mg) . 1H NMR (300 MHz , D SO-d6) d ppm 3,38 (3 H, s), 5,66 (2 H, s), 7,47 (1 H, d, J = 8,33 Hz) , 7,95 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 8,22 (1 H, s) , 8,67 (2 H, s), 8,82 (1 H, s) , 9, 53 (2 H, s) .

Ejemplo 7 l-[5-cloro-2-(metilsulfonil)bencil] -2-imino-5-metil- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato A una solución (3 mi) of 2-amino-5-metilnicotinamida (100 mg) in N, -dimetilformamida se agregó 2- (bromometil ) -4-cloro-l- (metilsulfonil ) benceno (220 mg) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución 1N de hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 5 : l-»acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) . El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (45 mg) .

XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 2,21 (3 H , s), 3,42 (3 H, s), 5,81 (2 H, s), 6,98 (1 H, d, J = 1,88 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8, 48, 2, 07 Hz), 8,05-8,16 (3 H, m) , 8,51 (1 H, d, J = 1,70 Hz), 8,60 (1 H, s), 9,32 (2 H, s).

Ejemplo 8 5-cloro-2-imino-l- [5-metil-2- (metilsulfonil ) bencil] - I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución de 1- [ 5-metil-2- (metilsulfanil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (8,0 g) y trietilamina (7,95 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (12,85 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (300 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (24,2 g, que contiene agua: ako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 14 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol (50 mi), se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (20 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar cristales. Los cristales obtenidos se lavaron con dietil éter para dar 1- [ 5-metil-2- (metilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (6,50 g) como un sólido.

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,42 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 4,38 (2 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 8,10, 0,94 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 8,10 Hz), 8,52 (3 H, s).

(Paso 2) 2-Ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (2,49 g) , 1- [ 5-metil-2- (metilsulfonil ) fenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (3,0 g) y carbonato de potasio (4,4 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 80°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (5 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del titulo (1,26 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,35 (3 H, s), 3,37 (3 H, s), 5,83 (2 H, s), 6,80 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J = 8,10 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 8,10 Hz) , 8,24 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J = 1,51 Hz), 8,67-8,79 (2 H, m) , 9,63 (2 H, s).

Ejemplo 9 5-cloro-2-imino-l- [2- (metilsulfonil ) -5- ( trifluorornetil ) bencil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 2-fluoro-5- ( trifluorometil ) benzonitrilo (10 g) y metanotiolato de sodio (4,08 g) se agitó en N, N-dimetilformamida (30 mi) a 80°C durante 14 hr. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2- (metilsulfañil ) -5-(trifluorometil ) benzonitrilo (7,71 g) como un sólido.

XH NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 2,61 (3 H, s) , 7,37 (1 H, d, J = 8,48 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,48, 1,51 Hz), 7,82 (1 H, s) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (1,61 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 2- (metilsulfañil ) -5- ( trifluorometil ) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (7,7 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo para dar 1- [2- (metilsulfañil) -5- (trifluorometil ) fenil] metanamina, clorhidrato (4,28 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,61 (3 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 4,54 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,48 (3 H, s).

(Paso 3) A una solución de 1- [2- (metilsulfañil ) -5- (trifluorometil ) fenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (4,27 g) y trietilamina (3,35 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (5,42 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (10,2 g, que contiene agua: ako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatogra ía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:1) . El residuo obtenido se disolvió en metanol (100 mi), solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (10 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida para dar cristales. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar l-[2-(metilsulfonil) -5- (trifluorometil) fenil] metanamina, clorhidrato (2,96 g) como un sólido.

*? NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 3,42 (3 H, s), 4,53 (2 H, s), 8,04-8,15 (1 H, m) , 8,22 (2 H, d, J = 9,09 Hz), 8,58 (3 H, s) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (1,69 g) , 1- [2- (metilsulfonil ) -5-( trifluorometil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (2,5 g) y carbonato de potasio (2,98 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 80°C durante 16 hr . La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (5 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,0 g) .

? NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 3,48 (3 H, s), 5,92 (2 H, s), 7,37 (1 H, s), 8,12 (1 H, dd, J = 8,19, 1,04 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 8,10 Hz) , 8,63 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 8,72 (2 H, d, J = 2,26 Hz), 9,69 (2 H, s).

Ejemplo 10 1- [ 5-bromo-2- (metilsulfonil ) bencil ] -5-cloro-2-imino- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) 5-Bromo-2-fluorobenzaldehído (15,4 g) y metanotiolato de sodio (5,85 g) se agitaron en N,N-dimetilformamida (30 mi) a 60°C durante 30 min. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para dar 5-bromo-2- (metilsulfañil ) benzaldehido (11,1 g) · XH NMR (300 MHz , CDC13) d ppm 2,50 (3 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 8,67 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 8, 48, 2, 26 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 10,22 (1 H, s).

(Paso 2) 5-Bromo-2- (metilsulfañil ) enzaldehido obtenido en el Paso 1 (11,0 g) y O-metilhidroxilamina, clorhidrato (4,37 g) se agitaron en piridina (30 mi) a temperatura ambiente durante 14 hr. La solución de reacción se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N (dos veces) y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 5-bromo-2- (metilsulfañil ) benzaldehido O-metiloxima (11,9 g) .

XH NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 2,43 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 8,71 Hz) , 7,43 (1 H, dd, J = 8,52, 2,46 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 2,27 Hz), 8,46 (1 H, s).

(Paso 3) A una solución de 5-bromo-2-(metilsulfañil ) benzaldehido O-metiloxima obtenida en el Paso 2 (11,8 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó tetrahidrofurano-borano (113,4 mi, solución 1M de tetrahidrofurano) a 0°C. La mezcla se agitó a 80°C durante 3 hr, y se trató con hielo, y se agregó ácido clorhídrico 1N (200 mi) . La mezcla se agitó a 90°C durante 1 hr, y se agregó acetato de etilo a la mezcla. La fase acuosa separada se alcalinizó con solución 8N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi) , y el precipitado obtenido se recolectó por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 1- [ 5-bromo-2- (metilsulfanil ) fenil] metanamina, clorhidrato (7,25 g) .

XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,52 (3 H, s), 4,05 (2 H, s), 7,35 (1 H, d, J = 8,48 Hz) , 7,59 (1 H, dd, J = 8,48, 2,26 Hz), 7,66-7,76 (1 H, m) , 8,47 (3 H, s).

(Paso 4) A una solución de 1- [ 5-bromo-2- (metilsulfanil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (6,25 g) y trietilamina (4,72 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (7,62 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 14 hr, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (14,4 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 2:1) . El residuo obtenido se disolvió en metanol (100 mi), se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (15 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar cristales. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar 1- [ 5-bromo-2- (metilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (5,85 g) como un sólido.

XH NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm 3,35 (3 H, s), 4,43 (2 H, s), 7,91 (2 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,60 (3 H, s) .

(Paso 5) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (1,95 g) , 1- [ 5-bromo-2- (metilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 4 (3,0 g) y carbonato de potasio (3,45 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 80°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,9 g) .

XH N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,41 (3 H, s), 5,84 (2 H, s), 7,26 (1 H, d, J = 1,51 Hz) , 7, 86-8, 04 (2 H, m) , 8,24 (1 H, s), 8,56-8,76 (3 H, m) , 9,65 (2 H, s).

Ejemplo 11 5-cloro-2-imino-l- [5-metoxi-2- (metilsulfonil)bencil]- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 2-fluoro-5-metoxibenzonitrilo (10 g) y metantiolato de sodio (5,1 g) se agitó en N,N-dimetilformamida (20 mi) a 60°C durante 3 hr. La solución de reacción se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para dar 5-metoxi-2- (metilsulfanil ) benzonitrilo (8,3 g) . 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 2,52 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 7,02-7,11 (1 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 3,03 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 8, 71 Hz) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,1 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó 5-metoxi-2- (metilsulfanil ) enzonitrilo obtenido en el Paso 1 (8,27 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (15 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar 1- [ 5-metoxi-2-(metilsulfanil ) fenil] metanamina, clorhidrato (8,45 g) .

XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,40 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 4,12 (2 H, s), 6,86-7,03 (1 H, m) , 7,13-7,27 (1 H, m) , 7,43 (1 H, d, J = 8,67 Hz), 8,51 (3 H, s).

(Paso 3) A una solución de 1- [ 5-metoxi-2- (metilsulfanil ) feniljmetanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (6,0 g) y trietilamina (5,53 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (8,94 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 hr, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (16,83 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol (100 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (15 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar cristales. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar 1- [5-metoxi-2-(metilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (5,5 g) como un sólido. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,27 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 4,40 (2 H, s), 7,19 (1 H, dd, J = 8, 90, 2, 46 Hz), 7,41 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 8,71 Hz), 8,56 (3 H, s) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran- 2-il) acetamida (2,33 g) , 1- [5-metoxi-2- (metilsulfonil ) fenil ] metanamxna, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (3,0 g) y carbonato de potasio (4,12 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 85°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo). El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (4 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,7 g) . 1ñ NMR (300 Hz, D S0-d6) d ppm 3,35 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 5,80 (2 H, s), 6,42 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 8,85, 2,45 Hz), 8,03 (1 H, d, J - 8,85 Hz) , 8,23 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (2 H, s), 9,63 (2 H, s) .

Ejemplo 12 5-cloro-l- [3-eloro-5- (metilsulfonil ) bencil] -2-imino- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 3-bromo-5-clorobenzonitrilo (4,0 g) , metanotiolato de sodio (1,42 g) , Pd2(dba)3 (84 mg) , Xantphos (106 mg) y N, N-diisopropiletilamina (4,78 g) se agitó en tolueno (100 mi) a 90°C durante 9 hr. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano=l : 20 ) para dar 3-cloro-5- (metilsulfanil ) benzonitrilo (2,6 g) como un sólido.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 2,51 (3 H, s), 7,33-7,35 (1 H, m) , 7,36 (1 H, t, J = 1,60 Hz), 7,39 (1 H, t, J = 1,79 Hz) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (0,79 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó 3-cloro-5- (metilsulfanil ) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (3,2 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (5 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar 1- [3-cloro-5-(metilsulfanil ) fenil] metanamina, clorhidrato (2,8 g) .

?? NMR (300 ???, DMSO-d6) d ppm 2,52 (3 ?, s), 4,00 (2 ?, s), 7,31 (1 ?, t, J = 1,79 Hz), 7,36 (1 H, s), 7,41 (1 H, s) , 8,51 (3 H, s) .

(Paso 3) A una solución de 1- [ 3-cloro-5- (metilsulfanil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (2,6 g) y trietilamina (2,35 g) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (3,8 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (7,15 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol (70 mi), y solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (10 mi) se agregó. La mezcla se agitó a 60°C durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida para dar cristales. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar 1- [ 3-cloro-5-(metilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (2,41 g) como un sólido.

XH MR (300 Hz, DMS0-d6) d ppm 3,30 (3 H, s), 4,17 (2 H, s), 8,01 (2 H, d, J = 1,51 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 1,32 Hz) , 8, 55 (3 H, s) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (1,68 g) , 1- [ 3-cloro-5-(metilsulfonil ) fenil ] metanamina , clorhidrato obtenida en el Paso 3 (2,2 g) y carbonato de potasio (2,97 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 85°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,63 g) . 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 3,31 (3 H, s), 5,65 (2 H, s), 7,78 (1 H, t, J = 1,70 Hz), 7,92 (1 H, t, J = 1,51 Hz), 8,03 (1 H, t, J = 1,70 Hz) , 8,21 (1 H, s) , 8,65 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 8,83 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 9,56 (2 H, s) .

Ejemplo 13 5-cloro- 1- [3-fluoro-5- (metilsulfonil ) bencil] -2-imino- 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (10,0 g) , metanotiolato de sodio (3,85 g) , Pd2(dba)3 (229 mg) , Xantphos (289 mg) y N, -diisopropiletilamina (12,9 g) se agitó en tolueno (100 mi) a 90°C durante 9 hr. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano=l : 19) para dar 3-fluoro-5-(metilsulfañil ) benzonitrilo (6,2 g) como un sólido.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 2,51 (3 H, s), 7,04-7,19 (2 H, m) , 7, 23-7, 28 (1 H, m) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (1,41 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 3-fluoro-5- (metilsulfañil) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (6,2 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo para dar 1- [ 3-fluoro-5- (metilsulfañil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (4,96 g) . 1H NMR (300 MHz , D SO-d6) d ppm 2,52 (3 H, s), 4,01 (2 H, s), 7,12 (1 H, s), 7,15 (1 H, s), 7,28 (1 H, s), 8,51 (3 H, s) .

(Paso 3) A una solución de 1- [ 3-fluoro-5- (metilsulfañil ) feniljmetanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (4,58 g) y trietilamina (4,46 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (7,22 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (13,6 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano=l : 1) . El residuo obtenido se disolvió en metanol (70 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar 1- [3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil]metanamina, clorhidrato (3,76 g) como un sólido. 1R NMR (300 Hz, D S0-d6) d ppm 3,29 (3 H, s), 4,18 (2 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 1,32 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 1,51 Hz) , 8,00 (1 H, s) , 8, 62 (3 H, s) .

(Paso 4) Una mezcla de 2-ciano-2- ( 3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (2,04 g) , 1- [ 3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (2,5 g) y carbonato de potasio (3,6 g) se agitó en etanol (50 mi) a 85°C durante 20 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi). La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del titulo (0,7 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,30 (3 H, s), 5,68 (2 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 9,80 Hz), 7, 79-7, 89 (2 H, m) , 8,21 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 9,57 (2 H, s) .

Ejemplo 14 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfinil) encil] -2-imino- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (5,0 g) y metanotiolato de sodio (2,48 g) se agitó en N,N-dimetilformamida (20 mi) a 60°C durante 1 hr. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 5-cloro-2-(metilsulfañil ) benzonitrilo (5,7 g) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,55 (3 H, s), 7,20-7,28 (1 H, m), 7,49 (1 H, dd, J = 8,33, 2, 27 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 2, 27 Hz) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (1,41 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó 5-cloro-2- (metilsulfañil ) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (5,7 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 1 hr, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (10 mi). La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo para dar 1- [ 5-cloro-2- (metilsulfanil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (5,11 g) . 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,52 (3 H, s), 4,06 (2 H, s), 7,38-7,50 (2 H, m) , 7,58 (1 H, d, J = 2,27 Hz), 8,49 (3 H, s) .

(Paso 3) A una solución de 1- [ 5-cloro-2-(metilsulfanil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (5,11 g) y trietilamina (4,61 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (6,47 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (5,62 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano=2 : 1 ) . El residuo obtenido se disolvió en metanol (100 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (10 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 30 min, y se concentró bajo presión reducida para dar 1- [5-cloro-2- (metilsulfinil) fenil ] metanamina, clorhidrato (3,81 g) como un sólido. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,78 (3 H, s), 4,15 (2 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8, 48, 2, 07 Hz), 7,83 (1 H, s), 7, 90 (1 H, d, J = 8,48 Hz) , 8,62 (3 H, s).

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (2,04 g) , 1- [5-cloro-2- (metilsulfinil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (2,5 g) y carbonato de potasio (3,59 g) se agitaron en etanol (40 mi) a 85°C durante 14 hr . La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo-tetrahidrofurano . La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (3 mi). La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,4 g) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,85 (3 H, s), 5,56-5,76 (2 H, m) , 6,99 (1 H, d, J = 1,88 Hz) , 7,73 (1 H, dd, J = 8, 38, 1, 98 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 8,48 Hz) , 8,22 (1 H, s), 8, 64-8, 72 (2 H, m) , 8,74 (1 H, s), 9,63 (2 H, s).

Ejemplo 15 5-cloro-l-[4-cloro-3- (metilsulfonil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Se suspendió trifenilfosfina (2,38 g) en acetonitrilo (30 mi), se agregó bromo (0,47 mi), y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó [4-Cloro-3-(metilsulfonil) fenil ] metanol (2,0 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 85°C durante 8 hr, se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano=l : 1 ) para dar 4- (bromometil) -l-cloro-2- (metilsulfonil ) benceno (1,23 g) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 3,29 (3 H, s), 4,49 (2 H, s), 7,43-7,72 (2 H, m) , 8,17 (1 H, d, J = 2,07 Hz) .

(Paso 2) Una solución de 2-amino-5-cloronicotinamida (484 mg) y 4- (bromometil ) -l-cloro-2- (metilsulfonil ) benceno obtenida en el Paso 1 (1,2 g) en DMF (10 mi) se agitó a 90°C durante 20 hr . La mezcla se dejó enfriar hasta la 'temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución 1N de hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (2 mi), y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (160 mg) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,39 (3 H, s), 5,63 (2 H, s), 7,60 (1 H, dd, J = 8,29, 2,26 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 8,83 (1 H, d, J = 2,26 Hz) , 9, 49 (2 H, s) .

Ejemplo 16 5-cloro-l- [4-fluoro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato Una mezcla de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (3,0 g) , 1- [4-fluoro-2- (metilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (3,67 g) y carbonato de potasio (5,29 g) se agitó en etanol (50 mi) a 85°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (4 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,22 g) .

XH N R (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 3,47 (3 H, s), 5,82 (2 H, s), 7,10 (1 H, dd, J = 8,71, 4,92 Hz), 7,51-7,63 (1 H, m) , 7,91 (1 H, dd, J = 8, 33, 2,65 Hz), 8,24 (1 H, s) , 8,63 (1 H, d, J = 1,89 Hz), 8,71 (2 H, d, J = 1,89 Hz), 9,64 (2 H, s) .

Ejemplo 17 5-cloro-1- [5-cloro-2- (etilsulfonil) bencil] -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (5,83 g) y etanotiolato de sodio (3,47 g) se agitó en N,N-dimetilformamida (50 mi) a temperatura ambiente durante 14 hr. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 5-cloro-2- (etilsulfa il) benzonitrilo (7,4 g) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,36 (3 H, t, J = 7,44 Hz), 3,04 (2 H, q, J = 7,41 Hz), 7,32-7,38 (1 H, m) , 7,44-7,50 (1 H, m) , 7,59 (1 H, d, J = 2,26 Hz) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (1,7 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó una solución de 5-cloro-2- (etilsulfañil ) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (7,4 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi). La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo para dar 1- [ 5-cloro-2- (etilsulfanil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (5,89 g) .

½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,22 (3 H, t, J = 7,19 Hz), 3,00 (2 H, q, J = 7,19 Hz), 4,10 (2 H, s), 7,39-7,56 (2 H, m) , 7,62 (1 H, d, J = 1,89 Hz), 8,50 (3 H, s).

(Paso 3) A una solución de 1- [ 5-cloro-2- (etilsulfanil) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (5,0 g) y trietilamina (4,25 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (5,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 14 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (12,9 g, que contiene agua: ako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo:hexano = 1:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol (100 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar 1- [ 5-cloro-2- (etilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (3,81 g) como un sólido.

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,14 (3 H, t, J = 7,19 Hz), 3,43 (2 H, q, J = 7,19 Hz), 4,41 (2 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8,71 Hz), 7,95 (2 H, d, J = 8,71 Hz), 8,58 (3 H, s).

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (1,81 g) , 1- [ 5-cloro-2- (etilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (2,5 g) y carbonato de potasio (3,19 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 85°C durante 24 hr . La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo-tetrahidrofurano . La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (4 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,3 g) . lR N R (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1,21 (3 H, t, J = 7,25 Hz), 3,51 (2 H, q, J = 7,35 Hz), 5,80 (2 H, s), 7,19 (1 H, d, J = 1,88 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8, 48, 1, 88 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,48 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 8,65-8, 72 (2 H, m) , 9,64 (2 H, s) .

Ejemplo 18 5-cloro-l-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil] -2-imino- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (3,0 g) , 1- [ 5-fluoro-2- (metilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato (3,67 g) y carbonato de potasio (5,29 g) se agitaron en etanol (50 mi) a 85°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1) . El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (5 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,14 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,42 (3 H, s), 5,86 (2 H, s) 6,99 (1 H, dd, J = 9, 98, 2,45 Hz) , 7, 46-7, 62 (1 H, m) , 8,14 (1 H, dd, J = 8, 85, 5, 65 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,71 (3 H, s) , 9, 68 (2 H, s) .

Ejemplo 19 1- [ 4-bromo-3- (metilsulfonil ) encil ] -5-cloro-2-imino- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato Una solución de 2-amino-5-cloronicotinamida (373 mg) y l-bromo-4- (bromometil ) -2- (metilsulfonil ) benceno (1,07 g) en DMF (5 mi) se agitó a 90°C durante 24 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución 1N de hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano= : 1 ) . El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (2 mi), y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (310 mg) .

XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 3,40 (3 H, s), 5,62 (2 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 8,29, 2,26 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 2,26 Hz) , 8,21 (1 H, s) 8,57-8,71 (2 H, m) , 8,84 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 9,52 (2 H, s).

Ejemplo 20 5-cloro- 1- [ 4-fluoro-3- (metilsulfonil ) encil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Trifenilfosfina (3,21 g) se suspendió en acetonitrilo (50 ml) , bromo (0,64 mi) se agregó, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó [4-Fluoro-3- (metilsulfonil ) fenil ] metanol (2,5 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 85°C durante 20 hr, se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano=l : 1 ) para dar 4-(bromometil) -l-fluoro-2- (metilsulfonil ) benceno (1,64 g) . 1ti NMR (300 Hz, CDC13) d ppm 3,24 (3 H, s) , 4,49 (2 H, s), 7,19-7,31 (1 H, m) , 7,62-7,74 (1 H, m) , 7,99 (1 H, dd, J = 6, 50, 2, 35 Hz) .

(Paso 2) Una solución de 2-amino-5-cloronicotinamida (685 mg) y 4 - (bromometil ) -l-fluoro-2- (metilsulfonil ) benceno obtenida en el Paso 1 (1,6 g) en DMF (10 ml) se agitó a 90°C durante 24 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregaron metanol y acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución 1N de hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El sólido amarillo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (2 mi), y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (510 mg) . 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 3,36 (3 H, s), 5,62 (2 H, s), 7,51-7,65 (1 H, m) , 7, 67-7, 78 (1 H, m) , 7,98 (1 H, dd, J = 6, 44, 2, 27 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,64 (2 H, d, J = 2,27 Hz), 8,85 (1 H, d, J = 2,27 Hz), 9,53 (2 H, s).

Ejemplo 21 5-cloro-l- { 5-eloro-2- [ (1-metiletil ) sulfonil ] bencil } -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (6,0 g) y propano-2-tiolato de sodio (4,16 g) se agitó en N, N-dimetilformamida (30 mi) a temperatura ambiente durante 18 hr. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 5-cloro-2- [ ( 1-metiletil ) sulfanil ] benzonitrilo (7,26 g) .

*H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,34 (6 H, d, J = 6,82 Hz), 3, 48-3, 60 (1 H, m) , 7,40-7,51 (2 H, m) , 7,62 (1 H, d, J = 2,27 Hz) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (1,56 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó una solución de 5-cloro-2- [ ( 1-metiletil ) sulfanil] benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (7,25 g) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi), y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con un solvente mixto de diisopropil éter - acetato de etilo para dar 1- { 5-cloro-2- [ ( 1-metiletil ) sulfanil ] fenil }metanamina, clorhidrato (6,57 g) . 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,23 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 3,38-3,52 (1 H, m) , 4,16 (2 H, s) , 7,42-7,50 (1 H, m) , 7, 54-7, 60 (1 H, m) , 7, 68-7, 75 (1 H, m) , 8,62 (3 H, s).

(Paso 3) A una solución de 1- { 5-cloro-2- [ ( 1-metiletil ) sulfanil ] fenil }metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (6,3 g) y trietilamina (5,06 g) en tetrahidrofurano (200 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (7,09 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (250 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (14,2 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 14 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 2:3). El residuo obtenido se disolvió en metanol (50 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol - diisopropil éter para dar l-{5-cloro-2- [( 1-metiletil ) sulfonil ] fenil }metanamina, clorhidrato (5,0 g) · XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,19 (6 H, d, J = 6,78 Hz), 3,51-3,63 (1 H, m) , 4,40 (2 H, s), 7,78 (1 H, dd, J = 8,57, 2,17 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 8,67 Hz), 7, 97-8, 02 (1 H, m) , 8, 59 (3 H, s) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (2,07 g) , 1- { 5-cloro-2- [ ( 1-metiletil ) sulfonil ] fenil Jmetanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (3,0 g) y carbonato de potasio (3,65 g) se agitaron en etanol (50 mi) a 85°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,56 g) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,23 (6 H, d, J = 6,82 Hz), 3, 63-3, 93 (1 H, m) , 5,78 (2 H, s) , 7,25 (1 H, d, J = 1,89 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8,52, 2,08 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,60 (1 H, s) , 8,72 (2 H, s) , 9, 67 (2 H, s) .

Ejemplo 22 5-cloro-l- [2- (etilsulfonil) -5-metilbencil ] -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 2-fluoro-5-metilbenzonitrilo (7,5 g) y etanotiolato de sodio (4,9 g) se agitó en N,N-dimetilformamida (30 mi) a temperatura ambiente durante 3 hr. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2-(etilsulfañil ) -5-metilbenzonitrilo (8,57 g) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,32 (3 H, t, J = 7,35 Hz), 2,35 (3 H, s), 3,01 (2 H, q, J = 7,41 Hz), 7,28-7,38 (2 H, m) , 7, 42-7, 47 (1 H, m) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (2,2 g) en tetrahidrofurano (300 mi) se agregó una solución de 2- (etilsulfañil) -5-metilbenzonitrilo obtenido en el Paso 1 (8,56 g) en tetrahidrofurano (30 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y se recristalizaron a partir de etanol diisopropil éter para dar 1- [ 2- ( etilsulfañil ) -5-metilfenil]metanamina, clorhidrato (8,02 g) . 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,19 (3 H, t, J = 7,35 Hz), 2,31 (3 H, s), 2,91 (2 H, q, J = 7,28 Hz), 4,10 (2 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 7,91, 1,32 Hz), 7,37 (1 H, s) , 7,41 (1 H, d, J = 7,91 Hz), 8,47 (3 H, s).

(Paso 3) A una solución de 1- [2- (etilsulfanil) -5-metilfenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (6,0 g) y trietilamina (5,58 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (7,82 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 13 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (250 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (15,6 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:1) . El residuo obtenido se disolvió en metanol (70 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (15 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar cristales. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo para dar 1- [2- (etilsulfonil ) -5-metilfenil]metanamina, clorhidrato (4,65 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,12 (3 H, t, J = 7,35 Hz), 2,43 (3 H, s), 3,30-3,41 (2 H, m) , 4,35 (2 H, s) , 7,50 (1 H, d, J = 8,10 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 8, 10 Hz) , 8,43 (3 H, s) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (2,35g), 1- [ 2- ( etilsulfonil ) -5-metilfenil]metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (3,0 g) y carbonato de potasio (4,15 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 85°C durante 20 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo-tetrahidrofurano . La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (4 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,55 g) . 1H N R (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,19 (3 H, t, J = 7,25 Hz) , 2,36 (3 H, s) , 3,46 (2 H, q, J = 7,22 Hz), 5,78 (2 H, s), 6,84 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J = 8,10 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 7,91 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,59 (1 H, d, J = 2,07 Hz) , 8,70 (1 H, s), 8,72 (1 H, s) , 9,61 (2 H, s) .

Ejemplo 23 5-cloro-2-imino-l- [2- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometoxi) bencil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 2-fluoro-5- (trifluorometoxi) benzonitrilo (6,55 g) y metanotiolato de sodio (2,46 g) se agitó en N, N-dimetilformamida (50 mi) a temperatura ambiente durante 3 hr. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Una solución de el residuo obtenido en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó a 0°C hasta una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (1,45 g) en tetrahidrofurano (250 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, y solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (10 mi) se agregó. La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo para dar 1- [2- (metilsulfañil ) -5- (trifluorometoxi ) fenil ] metanamina , clorhidrato (4,3 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,55 (3 H, s), 4,10 (2 H, s), 7, 34-7, 46 (1 H, m) , 7, 48-7, 57 (2 H, m) , 8,50 (3 H, s) .

(Paso 2) A una solución de 1- [2- (metilsulfañil) -5-(trifluorometoxi) fenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (3,94 g) y trietilamina (2,91 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (4,08 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hr, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (150 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (8,88 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:1) . El residuo obtenido se disolvió en metanol (80 mi), y solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (10 mi) se agregó. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar 1- [2- (metilsulfonil ) -5-(trifluorometoxi) fenil ] metanamina, clorhidrato (2,96 g) como un sólido. 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,39 (3 H, s), 4,48 (2 H, s), 7,71 (1 H, d, J = 9,09 Hz) , 7,85 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,71 Hz), 8,58 (3 H, s) .

(Paso 3) 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran- 2-il ) acetamida (1/6 g) , 1- [2- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometoxi) fenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (2,5 g) y carbonato de potasio (2,83 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 85°C durante 24 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (4 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,36 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,44 (3 H, s), 5,86 (2 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 9,42 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,67 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,69 (3 H, s) , 9, 68 (2 H, s) .

Ejemplo 24 5-cloro-l- [2- (etilsulfonil) -5-fluorobencil] -2-imino- I, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5,0 g) , etanotiolato de sodio (2,31 g) , Pd2(dba)3 (114 mg) , Xantphos (145 mg) y N, -diisopropiletilamina (6,46 g) se agitó en tolueno (100 mi) a 90°C durante 9 hr bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:19) para dar 2- (etilsulfañil) -5-fluorobenzonitrilo (1,81 g) como un sólido.

*H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,33 (3 H, t, J = 7,19 Hz), 3,01 (2 H, q, J = 7,19 Hz), 7,16-7,29 (1 H, m) , 7,31-7,42 (1 H, m) , 7,43 - 7,70 (1 H, m) .

(Paso 2) A una suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (0,45 g) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó 2- (etilsulfañil ) -5-fluorobenzonitrilo obtenido en el Paso 1 (1,8 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se trató con sulfato de sodio 10 hidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y la sustancia inorgánica se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi) , y el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de etanol - diisopropil éter para dar 1- [2- (etilsulfañil) -5-fluorofenil ] metanamina, clorhidrato (0, 93 g) . 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,18 (3 H, t, J = 7,38 Hz), 2,93 (2 H, q, J = 7,45 Hz), 4,16 (2 H, s), 7,22-7,31 (1 H, m) , 7,48 (1 H, dd, J = 10,03, 2, 84 Hz) , 7,58 (1 H, dd, J = 8,71, 5,68 Hz) , 8,56 (3 H , s) .

(Paso 3) A una solución de 1- [ 2- (etilsulfañil ) -5-fluorofenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (0,92 g) y trietilamina (0,84 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó dicarbonato de di-t-butilo (1,18 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 días, se trató con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (2,35 g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 hr, y se trató con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 2:3). El residuo obtenido se disolvió en metanol (10 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr, y se concentró bajo presión reducida para dar 1- [2- (etilsulfonil ) -5-fluorofenil] metanamina, clorhidrato (0,63 g) como un sólido . 1ti NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm 1,13 (3 H, t, J = 7,25 Hz), 3,42 (2 H, q, J = 7,35 Hz), 4,43 (2 H, s), 7,47 - 7,63 (1 H, m) , 7,77 (1 H, d, J = 10,17 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 8, 85, 5, 65 Hz) , 8,61 (3 H, s) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (0,43 g) , 1- [ 2- (etilsulfonil ) -5-fluorofenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (0,55 g) y carbonato de potasio (0,75 g) se agitaron en etanol (15 mi) a 85°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se trató con solución 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,19 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,21 (3 H, t, J = 7,35 Hz), 3,44-3,61 (2 H, m) , 5,82 (2 H, s), 7,03 (1 H, dd, J = 9, 89, 2, 54 Hz), 7, 44-7, 64 (1 H, m) , 8,07 (1 H, dd, J = 8, 85, 5, 65 Hz), 8,23 (1 H, s) , 8,68 (3 H, d, J = 1,88 Hz), 9, 67 (2 H, s) .

Ejemplo 25 5-cloro-l- [5-cloro-2- (dimetilsulfamoil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución de solución 2N de dimetilamina en metanol (7,51 mi) en metanol (15 mi) se agregó gota a gota una suspensión de cloruro de 2- [ (acetilamino) metil] -4-clorobencensulfonilo (2,12 g) en tetrahidrofurano (5 mi) con aplicación de frió con hielo. La mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 hr. La mezcla de reacción se desactivó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) para dar N- [ 5-cloro-2- (dimetilsulfamoil ) bencil] acetamida (1,77 g) como un sólido blanco .

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,98 (3H, s), 2,82 (6H, s), 4,66 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,45 (1H, br. s.), 7,40 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8, 7 Hz) .

(Paso 2) A una solución de N- [ 5-cloro-2-(dimetilsulfamoil ) bencil] acetamida obtenida en el Paso 1 (1,77 g) en etanol (20 mi) se agregó ácido clorhídrico 6N (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó con aplicación de calor bajo reflujo durante 3 hr, y luego se agitó hasta la mañana siguiente a 80°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recolectó por filtración, y se lavó con dietil éter para dar 2-(aminometil) -4-cloro-N, N-dimetilbencensulfonamida , clorhidrato (1,61 g) como un sólido blanco. 1ti NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 2,75 (6H, s), 4,36 (2H, br. s.), 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,82-7,90 (1H, m) , 7,91-8,05 (1H, m) , 8,67 (3H, br. s.).

(Paso 3) A una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,50 g) en metanol (10 mi) se agregó una solución de 2- (aminometil ) -4-cloro-N, N-dimetilbencensulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (0,85 g) y trietilamina (0,58 mi) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 50°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, se agregó ácido acético (5 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se extrajo con ácido clorhídrico 1N, y el extracto se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi). La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,43 g) .

XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 2,80 (6H, s), 5,70 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 8,23 (1H, br. s.), 8,47 (1H, d) , 8,68-8, 90 (2H, m) , 9,59 (2H, br. s.) .

Ejemplo 26 5-cloro- 1- [5-cloro-2- (metilsulfamoil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 25, Pasos 1 y 2, 2- (aminometil) -4-cloro-N-metilbencensulfonamida, clorhidrato se obtuvo a partir de cloruro de 2-[ (acetilamino)metil] -4-clorobencensulfonilo, una solución de metilamina en tetrahidrofurano, y ácido clorhídrico 6 .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,47 (3H, d, J = 4,9 Hz), 4,40 (2H, br. s.), 7,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 8,07 (1H, br. s.), 8,32 - 8,68 (3H, m) .

(Paso 2) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran- 2-il ) acetamida (0,50 g) , 2- ( aminometil ) -4-cloro-N-metilbencensulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (0,81 g) y carbonato de potasio (0,88 g) se agitaron en etanol (10 mi) hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). Se agregó solución 4N de clorhidrato - acetato de etilo (1 mi) al aceite amarillo obtenido, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (10 mg) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,49 (3H, d, J = 1,9 Hz), 5,91 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, br. s.), 8,31 (2H, br. s.), 8,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,73 (2H, d, J = 1,9 Hz), 9, 68 (2H, br. s.).

Ejemplo 27 5-cloro-l- [2- ( ciclopentilsulfonil ) bencil] -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una solución de metil 2-sulfanilbenzoato (7,0 g) , yodociclopentano (10,6 g) y carbonato de potasio (7,48 g) en tetrahidrofurano-N, N-dimetilformamida (100 ml+10 mi) se agitó a 70°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:4) para dar metil 2- (ciclopentilsulfanil ) benzoato (9,5 g) como un aceite. El metil 2- (ciclopentilsulfanil) benzoato obtenido (5,0 g) se disolvió en acetato de etilo (150 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (11, 5g, que contiene agua: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr, y se desactivó con solución acuosa de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:4) para dar metil 2- (ciclopentilsulfonil) benzoato (4,11 g) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,58-1,71 (2H, m) 1,79- 1,97 (4H, m) 2,06-2,21 (2H, m) 3,97 (3H, s) 4,10-4,30 (1H, m) 7,57-7,72 (3H, m) 7,99-8,12 (1H, m) .

(Paso 2) A una solución de metil 2-(ciclopentilsulfonil ) benzoato obtenida en el Paso 1 (4,1 g) en tetrahidrofurano-etanol (100 ml+10 mi) se agregó borohidruro de litio (500 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 3 hr, se desactivó con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar [ 2- ( ciclopentilsulfonil ) fenil ] metanol (3,1 g) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1, 57-1, 72 (2H, m) 1,75-1,96 (4H, m) 1,98-2,18 (2H, m) 3,20 (1H, s) 3,52-3,76 (1H, m) 4,90 (2H, s) 7, 44-7, 69 (3H, m) 7,98 (1H, dd, J = 7,82, 1, 22 Hz) .

(Paso 3) Trifenilfosfina (1,19 g) se suspendió en acetonitrilo (50 mi), se agregó bromo (0,24 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una solución de [2- (ciclopentilsulfonil) fenil] metanol obtenida en el Paso 2 (3,1 g) en acetonitrilo (10 mi) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 80°C durante 16 hr, se vertió en solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 1:5) para dar 2- (bromometil ) - 2-(ciclopentilsulfonil) benceno (0,95 g) como un aceite. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1, 59-1, 73 (2H, m) 1,77- 1,97 (4H, m) 1,99-2,17 (2H, m) 3,84-4,02 (1H, m) 5,07 (2H, s) 7,40-7,54 (1H, m) 7,56-7,67 (2H, m) 8,01 (1H, d, J = 7, 72 Hz) .

(Paso 4) Una solución de 2-amino-5-cloronicot inamida (200 mg) y 1- (bromometil) -2- (ciclopentilsulfonil) enceno obtenida en el Paso 3 (530 mg) en DMF (5 mi) se agitó a 90°C durante 20 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se disolvieron en solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y la solución se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo-tetrahidrofurano . La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 3:1) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (0,5 mi) . La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (70 mg) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1, 46-2, 05 (8H, m) 3,98-4,20 (1H, m) 5,84 (2H, s) 6,98-7,08 (1H, m) 7,61-7,76 (2H, m) 7,95-8, 08 (1H, m) 8,25 (1H, s) 8,63 (1H, d, J = 1,88 Hz) 8, 65-8, 75 (2H, m) 9,60 (2H, s).

Ejemplo 28 5-cloro-l- ( 5-cloro-2-sulfamoilbencil ) -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,29 g) , 2- (aminometil) -4-clorobencensulfonamida, clorhidrato (0,42 g) y carbonato de potasio (0,52 g) se agitaron en etanol (10 mi) a 70°C hasta la mañana siguiente. La solución de reacción se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). Se agregó solución 4N de clorhidrato -acetato de etilo (1 mi) al aceite amarillo obtenido, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (30 mg) . 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5,81 (2H, s), 7,07-7,34 (1H, m) , 7,66-7,79 (1H, m) , 7,81-7,94 (1H, m) , 7,95 - 8,06 (1H, m) , 8,17-8,35 (1H, m) , 8, 37-8, 54 (1H, m) , 8,58-8,73 (2H, m) , 9,55 (2H, br. s. ) .

Ejemplo 29 5-cloro-l- ( 5-fluoro-2-sulfamoilbencil ) -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A ácido clorosulfónico (50 mi) se agregó N-(3- fluorobencil ) acetamida (11,8 g) en pequeñas porciones con aplicación de frío con hielo. La mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente, y se agitó a 70°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua helada para desactivar la reacción, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar cloruro de 2- [ (acetilamino) metil ] -4-fluorobencensulfonilo (14,1 g) como un sólido blanco.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 2,03 (3H, s), 4,83 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,28 (1H, br. s.), 7,19 (1H, ddd, J = 9,3, 7,0, 2,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,7, 5, 3 Hz) .

(Paso 2) A una solución de solución 8N de amoniaco en metanol (2 mi) en metanol (15 mi) se agregó gota a gota una suspensión de cloruro de 2- [ (acetilamino) metil] -4-fluorobencensulfonilo obtenido en el Paso 1 (1,34 g) en tetrahidrofurano (5 mi) con aplicación de frío con hielo, y la mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se desactivó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) para dar N- (5-fluoro-2- sulfamoilbencil ) acetamida (1,34 g) como un sólido blanco.

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,96 (3H, s), 4,68 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 10,2, 2,6 Hz), 7,28 (1H, td, J = 8,5, 2,8 Hz), 7, 52-7, 63 (2H, m) , 7,92 (1H, dd, J = 8,8, 5,7 Hz), 8,45 (1H, t, J = 6,1 Hz).

(Paso 3) A una solución de N- ( 5-fluoro-2-sulfamoilbencil ) acetamida obtenida en el Paso 2 (2,7 g) en etanol (20 mi) se agregó ácido clorhídrico (10 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó con aplicación de calor bajo reflujo durante 3 hr, y luego hasta la mañana siguiente a 80°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recolectó por filtración, y se lavó con dietil éter para dar 2- (aminometil) -4-fluorobencensulfonamida, clorhidrato (1,49 g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4,43 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,46 (1H, td, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7, 70-7, 88 (2H, m) , 7,99 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 8, 55 (3H, br. s. ) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran- 2-il ) acetamida (1,0 g) , 2- (aminometil) -4-fluorobencensulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (1,23 g) y carbonato de potasio (1,76 g) se agitaron en etanol (20 mi) hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0) . Se agregó solución 4N de clorhidrato - acetato de etilo (1 mi) al aceite amarillo obtenido, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (68 mg) .

*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5,91 (2H, br. s.), 6,96 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,49 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,87 (2H, br. s.), 8,05 (1H, dd, J = 8,9, 5,7 Hz) , 8,23 (1H, s), 8,49-8,65 (1H, m) , 8,72 (2H, br. s.), 9,64 (2H, br. s.).

Ejemplo 30 5-cloro-l- [5-fluoro-2- (metilsulfamoil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 29, Pasos 2 y 3, 2- (aminometil) -4-fluoro-N-metilbencensulfonamida, clorhidrato se sintetizó usando cloruro de 2-[ (acetilamino)metil] -4-fluorobencensulfonilo, una solución de metilamina en tetrahidrofurano, y ácido clorhídrico. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,46 (3H, d, J = 4,9 Hz), 4,41 (2H, q, J = 5,7 Hz), 7,48 (1H, td, J = 8,3, 2,7 Hz), 7, 58-7, 68 (1H, m) , 7, 90-8, 04 (2H, m) , 8,51 (3H, br. s . ) .

(Paso 2) A una suspensión de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,90 g) en metanol (10 mi) se agregó una solución de 2- (aminometil ) -4-fluoro-N-metilbencensulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (1,17 g) y trietilamina (1,6 mi) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 50°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, se agregó ácido acético (5 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se extrajo con ácido clorhídrico 1N, y el extracto se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, la mezcla se repartió con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3-»l:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi). La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,74 g) .

*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,47 (3H, d) , 5,92 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 7,47 (1H, td, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 8,09-8,35 (2H, m) , 8,55-8, 88 (3H, m) , 9,68 (2H, br. s.).

Ejemplo 31 5-cloro-l- [2- (dimetilsulfamoil ) -5-fluorobencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 29, Pasos 2 y 3, 2- (aminometil ) -4-fluoro-N, N-dimetilbencensulfonaraida, clorhidrato se sintetizó usando cloruro de 2- [ (acetilamino)metil] -4-fluorobencensulfonilo, una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano, y ácido clorhídrico . 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm 2,74 (6H, s), 4,37 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,50 (1H, td, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 10,2, 2,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 9,1, 5,7 Hz), 8,69 (3H, br . s . ) .

(Paso 2) A una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (1,0 g) en metanol (10 mi) se agregó una solución de 2- (aminometil) -4-fluoro-N, N-dimetilbencensulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (1,37 g) y trietilamina (1,6 mi) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 50°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, se agregó ácido acético (5 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se extrajo con ácido clorhídrico 1N, y el extracto se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, la mezcla se repartió con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi). La mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,11 g) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,79 (6H, s), 5,70 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J = 10,0, 2,4 Hz), 7,51 (1H, td, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,9, 5,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,71 (2H, s) , 9, 54 (2H, br. s. ) .

Ejemplo 32 metil 2- [ ( 3-carbamoilo-5-cloro-2-iminopiridin-l (2H) -il ) metil ] -4-clorobenzoato, bromhidrato (Paso 1) A una solución de ácido 4-cloro-2-metilbenzoico (5,0 g) en metanol (40 mi) se agregó ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70°C durante 3 hr, se neutralizó con 1N hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:19?3:7) para dar metil 4-cloro-2-metilbenzoato (5,05 g) como un aceite.

?? NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 2,58 (3H, s) 3,88 (3H, s) 7,14-7,30 (2H, m) 7, 83-7, 92 (1H, m) .

(Paso 2) Una solución de N-bromosuccinimida (6,33 g) , 2, 2 ' -azobis ( isobutironitrilo) (0,27 g) y metil 4-cloro-2-metilbenzoato obtenida en el Paso 1 (5,05 g) en acetato de t-butilo (80 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 90°C. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 0:1 - 3:17) para dar metil 4-cloro-2-bromometilbenzoato (6,05 g) como un sólido blanco .

H NMR (300 MHz, CDCI3 ) d ppm 3,94 (3H, s) 4,91 (2H, s) 7,35 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz) 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7, 93 (1H, d, J = 8,3 Hz) .

(Paso 3) Una solución de 2-amino-5-cloronicotinamida (202 mg) y metil 4-cloro-2-bromometilbenzoato obtenida en el Paso 2 (470 mg) en DMF (5 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 90°C. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de etanol y acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (78 mg) .

XH NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 3,90 (3H, s) 5,79 (2H, s) 6,92 (1H, d, J = 1,9 Hz) 7,63 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz) 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz) 8,21 (1H, s) 8,52-8,72 (3H, m) 9, 12-9, 78 (2H, m) .

Ejemplo 33 5-cloro-1- [5-fluoro-2- (morfolin-4-ilsulfonil ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución de morfolina (0,36 mi) y trietilamina (0,58 mi) en metanol (15 mi) se agregó gota a gota una suspensión de cloruro de 2- [ (acetilamino) metil] -4-fluorobencensulfonilo (1,00 g) en tetrahidrofurano (5 mi) con aplicación de frió con hielo, y la mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se desactivó con salmuera saturada, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo) . El aceite obtenido se disolvió en etanol (20 mi), ácido clorhídrico (10 mi) se agregó, y la mezcla se agitó con aplicación de calor bajo reflujo durante 9 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se recolectó por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 1- [ 5-fluoro-2- (morfolin-4-ilsulfonil ) fenil] metanamina, clorhidrato (0,58 g) como un sólido blanco.

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,02 (1H, t) , 3,07 (3H, t), 3,66 (3H, t), 3,78 (1H, t, J = 1,7 Hz), 4,34 (0,6H, s) , 4,37 (1,4H, s), 7,18-7,30 (0,3H, m) , 7,34 (0,3H, dd, J = 9,7, 2,7 Hz), 7,53 (0,7H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,75 (0,7H, dd, J = 10,2, 2,6 Hz), 7,83 (0,3H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz) , 7, 6 (0, 7H, dd, J = 8, , 5,7 Hz), 8, 57 (3H, br. s. ) .

(Paso 2) A una suspensión de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (0,36 g) en metanol (10 mi) se agregó una solución de 1- [ 5-fluoro-2- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (0,58 g) y trietilamina (0,65 mi) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 50°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, se agregó ácido acético (5 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se extrajo con ácido clorhídrico 1N, y el extracto se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, la mezcla se repartió con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,17 g) .

XH NMR (300 MHz , D SO-d6) d ppm 3,01 - 3,20 (2H, m) , 3,12 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,69 (2H, br. s.), 3,67 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,70 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J = 10,0, 2,4 Hz), 7,53 (1H, td, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,9, 5,7 Hz), 8,23 (1H, br. s.), 8,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,72 (2H, br. s. ) , 9,55 (2H, br. s. ) .

Ejemplo 34 5-cloro-l- [5-cloro-2- (2-oxoimidazolidin-l-il)bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Usando 2-bromo-5-clorobenzonitrilo y imidazolidin-2-one, y del mismo modo que en el Ejemplo 35, Pasos 1 hasta 3, se obtuvo 1- [2- (aminometil) -4-clorofenil] imidazolidin-2-ona, clorhidrato.

*H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 3,44 (2H, t, J = 7,8 Hz) 3,86 (2H, t, J = 7,8 Hz) 3,91 (2H, q, J = 5,8 Hz) 7,18 (1H, br.s.) 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz) 7,47 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz) 7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz) 8,38 (3H, br.s.).

(Paso 2) Usando 1- [2- (aminometil) -4-clorofenil] imidazolidin-2-ona, clorhidrato obtenida en el Paso 1, y del mismo modo que en el Ejemplo 33, Paso 2, se obtuvo el compuesto del titulo.

½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3, 39-3, 57 (2H, m) 3,82-3,98 (2H, m) 5,46 (2H, s) 7,17 (1H, s) 7,31 (1H, s) 7,47-7,60 (2H, m) 8,19 (1H, s) 8, 58-8,75 (3H, m) 9,25-9, 66 (2H, m) .

Ejemplo 35 5-cloro-l-[5-cloro-2- (2-oxopirrolidin-l-il) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución (139 mi) de 2-bromo-5-clorobenzonitrilo (15,0 g) , pirrolidin-2-ona (7,90 mi) y carbonato de cesio (45,2 g) en 1,4-dioxano se agregaron tris (dibencilideneacetona) dipaladio (1,59 g) y 4,5-bis (bifenilfosfin) -9, 9-dimetilxantina (2,0 g) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se filtró a través de celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo : hexano = 1:10?1:1) para dar 5-cloro-2- (2-oxopirrolidin-l-il ) benzonitrilo (12,5 g) como cristales amarillos . 1ñ NMR (400 Hz, CD3OD) d ppm 2,24-2,31 (2H, m) 2,62 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,8 Hz) 7,39 (1H, d, J = 9,2 Hz) 7,60 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz) 7,67 (1H, d, J = 2, 4 Hz) .

(Paso 2) A una solución (227 mi) de 5-cloro-2- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (5,0 g) y cloruro de níquel 6 hidrato (0,54 g) en metanol se agregó en forma gradual tetrahidroborato de sodio (4,29 g) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 10 min. Lentamente se agregó agua (50 mi) para desactivar la reacción. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (150 mi), una solución de dicarbonato de di-t-butilo (5,15 mi) en cloruro de metileno (40 mi) se agregó a esta solución, y se agregó trietilamina (7,82 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y se desactivó con ácido clorhídrico 5% (10 mi) y agua (50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:10-?1:5) para dar [ 5-cloro-2- (2-oxopirrolidin-l-il ) bencil] carbamato de t-butilo (2,70 g) .

XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,36 (9H, s) 2,11-2,14 (2H, m) 2,44-2^48 (2H, m) 3, 63-3,66 (2H, m) 4, 03-4, 08 (2H, m) 5,54 (1H, br.s.) 6,98-7,01 (1H, m) 7,15-7,18 (1H, m) 7, 34-7, 35 (1H, m) .

(Paso 3) A una solución (83 mi) de [5-cloro-2- (2-oxopirrolidin-l-il ) encil] carbamato de t-butilo obtenido en el Paso 2 (2,70 g) en se agregó acetato de solución 4N de etil cloruro de hidrógeno - dioxano (7,27 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Los cristales blancos purificados se recolectaron por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 1- [2- (aminometil) -4-clorofenil] pirrolidin-2-ona, clorhidrato (1,20 g) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 2,14 (2H, quinteto, J = 3,6 Hz) 2,48 (2H, t, J = 7,8 Hz) 3,81 (2H, t, J = 7,0 Hz) 3,87 (2H, q, J = 5,8 Hz) 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz) 7,53 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz) 7,77 (1H, d, J = 2,4 Hz) 8,41 (3H, br. s . ) .

(Paso 4) Usando 1- [2- (aminometil ) -4-clorofenil] pirrolidin-2-ona, clorhidrato obtenida en el Paso 3, y del mismo modo que en el Ejemplo 33, Paso 2, se obtuvo el compuesto del titulo.

XH MR (300 Hz, DMS0-d6) d ppm 2,06-2,21 (2H, m) 2,38- 2,52 (2H, m) 3,81 (2H, t, J = 6,8 Hz) 5,35 (2H, s) 7,29 (1H, d, J = 2,3 Hz) 7,46-7,61 (2H, m) 8,20 (1H, s) 8,48-8,67 (3H, m) 9,18-9,51 (2H, m) .

Ejemplo 36 5-cloro-1- [5-fluoro-2- (piperidin-1-ilsulfonil ) encil] - 2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 29, Pasos 2 y 3, 1- [5-fluoro-2- (piperidin-1-ilsulfonil) fenil] metanamina, clorhidrato se sintetizó usando cloruro de 2- [ ( acetilamino ) metil ] -4-fluorobencensulfonilo, piperidina y ácido clorhídrico.

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1, 32-1, 90 (6H, m) , 2,88-3,13 (4H, m) , 4,36 (2H, br. s.), 7,49 (1H, td, J = 8,3, 2,7' Hz), 7,73 (1H, dd, J = 10,2, 2,7 Hz) , 7,95 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 8,62 (3H, br . s.).

(Paso 2) Una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (1,0 g) , 1- [ 5-fluoro-2-(piperidin-l-ilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (1,58 g) y carbonato de potasio (1,76 g) en etanol (10 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,75 g) . 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1,49 (2H, br. s.), 1,59 (4H, br. s.), 3,12 (4H, t, J = 5,0 Hz), 5,71 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = 9,8, 2,4 Hz) , 7,51 (1H, td, J = 8,4, 2,4 Hz) , 7,98 (1H, dd, J = 8,9, 5,7 Hz) , 8,24 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2, 1 Hz) , 8, 68-8, 85 (2H, m) , 9, 55 (2H, br. s. ) .

Ejemplo 37 5-cloro-l- [5-fluoro-2- ( fenilsulfamoil ) bencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida/ clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 33, Paso 1, 2- (aminometil ) -4-fluoro-N-fenilbencensulfonamida, clorhidrato se sintetizó usando cloruro de 2-[ (acetilamino) metil] -4-fluorobencensulfonilo, anilina, trietilamina y ácido clorhídrico.

XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 4,23 (2H, s) , 6,09-6,72 (2H, m) , 6,83 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,90-7,03 (2H, m) , 7,11 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, td, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 10, 2, 2, 7 Hz) , 7,87 (1H, dd, J = 8, 7, 6, 1 Hz) .

(Paso 2) Una suspensión de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,26 g) , 2-(aminometil) -4-fluoro-N-fenilbencensulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (0,37 g) y carbonato de potasio (0,45 g) en etanol (20 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,12 g) . 1H N R (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 6,03 (2H, br. s.), 7,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,07-7,16 (1H, m) , 7,16-7,24 (2H, m) , 7,24-7,40 (3H, m) , 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,24 (1H, s), 8,50 (1H, br. s.), 8,70 (2H, br. s.), 9,69 (2H, br . s.), 10, 84 (1H, br. s. ) .

Ejemplo 38 5-cloro-1- [5-fluoro-2- (pirrolidin-1-ilsulfonil ) bencil] -2-imino-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 29, Pasos 2 y 3, 1- [ 5-fluoro-2- (pirrolidin-l-ilsulfonil ) fenil ] metanamina, clorhidrato se sintetizó usando cloruro de 2- [ ( acetilamino ) metil ] -4-fluorobencensulfonilo, pirrolidina y ácido clorhídrico. 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,83 (4H, dt, J = 6,6, 3,4 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 9,2, 4,3 Hz), 4,38 (2H, s), 7,49 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 10,0 Hz) , 7,96 (1H, dd, J = 8, 9, 5, 8 Hz) , 8, 61 (3H, br. s. ) .

(Paso 2) Una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (0,87 g) , l-[5-fluoro-2- (pirrolidin-l-ilsulfonil ) fenil]metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 1 (1,15 g) y carbonato de potasio (1,54 g) en etanol (10 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,20 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1, 74-1, 93 (4H, m) , 3,22- 3,30 (4H, m) , 5,70 (2H, s) , 7,17 (1H, dd, J = 9,7, 2,5 Hz), 7,50 (1H, td, J = 8,4, 2,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,9, 5,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2,1 Hz) , 8,69 (2H, d, J = 2, 1 Hz) , 9,50 (2H, br . s . ) .

Ejemplo 39 5-cloro-l- [2- (ciclopropilsulfamoil ) -5-fluorobencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una solución de cloruro de 2-[ (acetilamino) metil] -4-fluorobencensulfonilo (1,5 g) , ciclopropilamina (0,43 mi) y trietilamina (0,87 mi) en tetrahidrofurano (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se desactivó con salmuera saturada, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol-agua para dar N- [2- (ciclopropilsulfamoil) -5-fluorobencil ] acetamida (1,06 g) como un sólido blanco.

XH NMR (300 MHz, CLOROFORM-d) d ppm 0,45 - 0,64 (4H, m) , 2, 00 (3H, s), 2, 26 - 2,36 (1H, m) , 4,70 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5, 47 - 5, 67 (1H, m) , 6, 32 - 6, 54 (1H, m) , 6,96 - 7,23 (1H, m) , 7,27 - 7,33 (1H, m) , 7,98 - 8,19 (1H, m) .

(Paso 2) A una solución de N- [2- (ciclopropilsulfamoil ) -5-fluorobencil] acetamida obtenida en el Paso 1 (2,22 g) en etanol (20 mi) se agregó ácido clorhídrico (10 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 80°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, se agregó solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2- (aminometil) -N-ciclopropil-4-fluorobencensulfonamida (0,60 g) como un sólido blanco. 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 0, 42-0, 60 (4H, m) , 1,64 (3H, br. s.), 2,06-2,17 (1H, m) , 4,28 (2H, s) , 7,04-7,19 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 9,3, 5,5 Hz).

(Paso 3) Una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,48 g) , 2-(aminometil) -N-ciclopropil-4-fluorobencensulfonamida obtenida en el Paso 2 (0,60 g) y carbonato de potasio (0,85 g) en etanol (20 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3-»l:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0,06 g) . 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,46 (2H, d, J = 2,7 Hz), 0,50-0,61 (2H, m) , 2,24 (1H, td, J = 6,5, 2,8 Hz), 5,83 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 9,7, 2,5 Hz), 7,51 (1H, td, J = 8,5, 2,7 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 8,23 (1H, br. s.), 8,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,9 Hz) , 8, 67 (2H, d, J = 1,9 Hz), 9, 59 (2H, br. s. ) .

Ejemplo 40 5-cloro-l- [2- (etilsulfamoil) -5-fluorobencil ] -2-imino- 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 29, Pasos 1 y 2, 2- (aminometil ) -N-etil-4-fluorobencensulfonamida se sintetizó usando cloruro de 2- [ (acetilamino) metil] -4-fluorobencensulfonilo, etilamina y ácido clorhídrico. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,87 (2H, q) , 4,30 (2H, s), 6,97-7,17 (2H, m) , 7,39-7,64 (1H, m) , 8,02 (1H, dd, J = 8,4, 6,3 Hz) .

(Paso 2) Una suspensión de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (0,19 g) , 2- (aminometil) -N-etil-4-fluorobencensulfonamida obtenida en el Paso 1 (0,23 g) y carbonato de potasio (0,34 g) en etanol (10 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,04 g) .

XH NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (2H, d, J = 1,3 Hz), 5,80 (2H, s), 7,05 (1H, dd, J = 9,9, 2,2 Hz), 7,48 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz) , 8,01 (1H, dd, J = 8,9, 5,7 Hz), 8,04-8,14 (1H, m) , 8,22 (1H, br. s.), 8,48 (1H, s), 8,65 (2H, br . s.), 9,55 (2H, br. s.).

Ejemplo 41 5-cloro-2-imino-l- [2- (metilsulfonil ) bencil ] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il)acetamida (1,8 g) , 1- [2- (metilsulfonil ) fenil]metanamina, clorhidrato (1,5 g) y carbonato de potasio (1,8 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 80°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (2 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,29 g) . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,41 (3H, s) 5,89 (2H, s) 6,82-7,06 (1H, m) 7,62-7,76 (2H, m) 8,00-8,14 (1H, m) 8,25 (1H, s) 8, 63-8, 78 (3H, m) 9,63 (2H, s).

Ejemplo 42 5-cloro-l-{5-fluoro-2-[ (2-metoxietil ) sulfamoil ] bencil } -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) De acuerdo con el método del Ejemplo 39, Pasos 1 y 2, 2- (aminometil) -4-fluoro-N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida se sintetizó usando cloruro de 2- [ (acetilamino)metil] -4-fluorobencensulfonilo, 2-metoxietanamina, trietilamina y ácido clorhídrico.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 3,01 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,21 (3H, s), 3,31-3,45 (2H, m) , 4,28 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8, 3 Hz) , 8, 01 (1H, dd, J = 8, 7, 5, 7 Hz) .

(Paso 2) Una suspensión de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,4 g), 2- (aminometil) -4-fluoro-N- (2-metoxietil ) bencensulfonamida obtenida en el Paso 1 (0,61 g) y carbonato de potasio (0,71 g) en etanol (10 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,29 g) .

¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,96-3,09 (2H, m) , 3,14 (3H, s), 3, 33-3, 42 (2H, m) , 5,84 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J = 9,9, 2,4 Hz), 7,47 (1H, td, J = 8,4, 2,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,8, 5,7 Hz), 8,23 (1H, br. s.), 8,27-8, 39 (1H, m) , 8,48 (1H, s), 8,69 (2H, br. s.), 9,58 (2H, br. s.).

Ejemplo 43 Metil {2- [ ( 3-carbamoilo-5-cloro-2-iminopiridin-l (2H) -il)metil] -4-clorofenil } carbamato, clorhidrato (Paso 1) A una solución de 2-amino-5-clorobenzonitrilo (1,95 g) y dimetilaminopiridina (20,3 mg) in N,N-dimetilacetamida (15 mi) se agregó gota a gota clorocarbonato de metilo (3,5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante 5 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 3:20 - 1:4) para dar metil ( 4-cloro-2-cianofenil ) carbamato (1,21 g) como un sólido blanco.

XH N R (300 MHz, CDC13) d ppm 3,83 (3H, s) 7,06-7,21 (1H, m) 7,49-7,58 (2H, m) 8,28 (1H, d, J = 9,4 Hz).

(Paso 2) A una solución de cloruro de níquel (0,74 g) , dicarbonato de di-t-butilo (2,6 mi) y metil (4-cloro-2-cianofenil ) carbamato obtenida en el Paso 1 (1,21 g) en metanol (50 mi) se agregó borohidruro de sodio (1,52 g) en pequeñas porciones a 0°C, y la solución se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y hidrógeno carbonato de sodio saturado, y la sustancia insoluble se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:9 - 2:3) para dar metil (2-{[(t-butoxicarbonil ) amino] metil } -4-clorofenil ) carbamato (1,25 g) como un sólido blanco.

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,41-1,49 (9H, m) 3,78 (3H, s)' 4,21 (2H, d, J = 6,8 Hz) 4, 92-5, 09 (1H, m) 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz) 7,23-7, 29 (1H, m) 7,94 (1H, d, J = 8,7 Hz) 8,59-8,78 (1H, m) .

(Paso 3) A una solución (2 mi) de metil (2-{[(t-butoxicarbóni1 ) amino] metil } -4-clorofenil) carbamato obtenida en el Paso 2 (1,25 g) en etanol se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente. Los cristales resultantes se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de etanol y acetato de etilo para dar metil [2- (aminometil) -4-clorofenil] carbamato, clorhidrato (0,85 g) como un sólido blanco.

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,68 (3H, s) 4,00 (2H, s) 7, 38-7, 54 (2H, m) 7,60 (1H, br.s.) 8,19-8,56 (3H, m) 9, 38 (1H, br.s. ) .

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (1,0 g) , metil [ 2- ( aminometil ) -4-clorofenil] carbamato, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (2,12 g) y carbonato de potasio (1,18 g) se agitaron en etanol (10 mi) hasta la mañana siguiente a 80°C. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0) . El residuo obtenido se disolvió en etanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno -acetato de etilo (2 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de etanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (42 mg) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,68 (3H, s) 5,36-5,52 (2H, m) 7,12 (1H, d, J = 1,7 Hz) 7, 43-7, 59 (2H, m) 8,16-8,27 (1H, m) 8, 32-8, 44 (1H, m) 8,63 (2H, br.s.) 9,20-9,60 (3H, m) .

Ejemplo 44 5-cloro-l- [5-cloro-2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il ) bencil ] -2-imino-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución (de 2-oxazolidona (1,23 g) en N, -dimetilformamida (20 mi) se agregó hidruro de sodio (0,62 g) con aplicación de frío con hielo, y la mezcla se agitó durante 5 min. Se agregó 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (2,0 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr . Se agregó salmuera saturada a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para dar 5-cloro-2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il ) benzonitrilo (1,8 g) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 4,21 (2H, t, J = 7 , 8 Hz), 4,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 - 7,84 (3H, m) .

(Paso 2) A una solución de cloruro de níquel (1,0 g) , dicarbonato de di-t-butilo (3,75 mi) y 5-cloro-2- ( 2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il ) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (1,8 g) en metanol (30 mi) se agregó borohidruro de sodio (2,14 g) en pequeñas porciones a 0°C, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y hidrógeno carbonato de sodio saturado, y la sustancia insoluble se eliminó por filtración a través de celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo - hexano) para dar ter-butil [5-cloro-2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il ) bencil ] carbamato (2,21 g) como un sólido blanco. 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,45 (9H, s), 3,89-4,05 (2H, m) , 4,28 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,45-4,71 (2H, m) , 5,24 (1H, br. s.), 7,12-7,20 (1H, m) , 7,27-7, 36 (1H, m) , 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz) .

(Paso 3) A una solución de ter-butil [5-cloro-2- (2-oxo- 1 , 3-oxazolidin-3-il ) bencil ] carbamato obtenida en el Paso 2 (2,21 g) en metanol (27 mi) se agregó solución 2N de cloruro de hidrógeno - metanol (10 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 hr. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Los cristales resultantes se recolectaron por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 3- [2- (aminometil) -4-clorofenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona, clorhidrato (1,30 g) como un sólido blanco.

XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 2,88 (2H, s), 3,48-3,64 (4H, m) , 4,05 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,29 (1H, s), 7,93 (2H, br . s.).

(Paso 4) Una suspensión de 2-ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (0,50 g) , 3- [2-(aminometil) -4-clorofenil ] -1, 3-oxazolidin-2-ona, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (0,67 g) y carbonato de potasio (0,88 g) en etanol (15 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,29 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4,07 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,51 (2H, s), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,52-7,71 (2H, m) , 8,22 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,62-8,72 (2H, m) , 9,50 (2H, br. s.).

Ejemplo 45 5-cloro-2-imino-l- { 2- [ ( 1-metiletil) sulfonil ] bencil } -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (2 g) , l-{2-[(l-metiletil ) sulfonil ] fenil }metanamina, clorhidrato (2,55 g) y carbonato de potasio (2,94 g) se agitaron en etanol (50 mi) a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del titulo (0,46 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,24 (6H, d, J = 6,78 Hz) 3,74 (1H, quin, J = 6,69 Hz) 5,81 (2H, s) 7,06 (1H, dd, J = 7, 44, 1,22 Hz) 7,71 (2H, m) 7,99 (1H, dd, J = 7,44, 1,79 Hz) 8,24 (1H, br. s.) 8,60 (1H, d, J = 2,07 Hz) 8,63-8,76 (2H, m) 9,60 (2H, br. s.).

Ejemplo 46 5-cloro-l- { 5-fluoro-2- [ (metilsulfonil ) amino] bencil } -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) Una suspensión de 2 , 5-difluorobenzonitrilo (12,4 g) , metansulfonamida (9,3 g) y carbonato de potasio (13,6 g) in DMSO (360 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 120°C. La solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo - hexano para dar N- ( 2-ciano-4-fluorofenil ] metansulfonamida (6,57 g) como un sólido blanco . 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,09 (3H, s), 7,49 - 7,57 (1H, m) , 7,58 - 7,68 (1H, m), 10,02 (1H, s).

(Paso 2) De acuerdo con el método del Ejemplo 44, Pasos 2 y 3, N- [2- (aminometil) -4-fluorofenil]metansulfonamida, clorhidrato (1,92 g) se obtuvo como un sólido blanco, usando cloruro de níquel, borohidruro de sodio, dicarbonato de di-t-butilo, solución 2N de cloruro de hidrógeno metanol y N- ( 2-ciano-4-fluorofenil ] metansulfonamida obtenida en el Paso 1.

? N R (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 3,02 (3H, s), 3,57 (3H, s), 4,13 (2H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 3,0 Hz) , 7,43 (1H, dd, J = 8,9, 5,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9,8, 1,7 Hz) , 8,38 (2H, br. s. ) .

(Paso 3) Una suspensión de 2-ciano-2- ( 3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,77 g) , N-[2-(aminometil ) -4-fluorofenil] metansulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (1,0 g) y carbonato de potasio (1,36 g) en etanol (15 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. La solución de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0,04 g) . 1H NMR (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 3,11 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 7,34 (1H, td, J = 8,5, 2,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz), 8,22 (1H, s) , 8,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,64 (2H, br. s.), 9,45 (3H, m) .

Ejemplo 47 5-cloro-l- { 5-cloro-2- [ (dimetilcarbamoilo) amino] bencil } -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución de 2-amino-5-clorobenzonitrilo (5,0 g) y dimetilaminopiridina (0,12 g) en dimetilacetamida (25 mi) se agregó gota a gota clorocarbonato de fenilo (6,2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1 : 5?3 : 7 ) para dar fenil (4-cloro-2-cianofenil) carbamato (7,04 g) .

XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 7,17-7,33 (3H, m) 7,37-7,49 (3H, m) 7, 54-7, 63 (2H, m) 8,21-8,30 (1H, m) .

(Paso 2) A una solución de fenil (4-cloro-2-cianofenil ) carbamato obtenida en el Paso 1 (3,0 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó solución 2N de tetrahidrofurano dimetilamina a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = l:4-2:3) para dar 3- ( 4-cloro-2-cianofenil) -1, 1-dimetilurea (2,33 g) .

XH NMR (300 MHz , CDC13) d ppm 3,09 (6H, s) 6,92-7,03 (1H, m) 7, 45-7, 54 (2H, m) 8, 27-8, 34 (1H, m) .

(Paso 3) Usando 3- ( 4-cloro-2-cianofenil ) -1 , 1-dimetilurea obtenida en el Paso 2 (2,33 g) , y del mismo modo que en el Ejemplo 43, Paso 2, se obtuvo ter-butil {5-cloro-2- [ (dimetilcarbamoilo) amino] bencil } carbamato (1,77 g) · 1R NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 1,41 (9H, s) 3,07 (6H, s) 4, 17 (2H, d, J = 6,6 Hz) 4,96-5,13 (1H, m) 7,11 (1H, d, J = 2,5 Hz) 7,23 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz) 7,70 (1H, d, J = 8, 9 Hz) 8, 17-8, 32 (1H, m) .

(Paso 4) Usando ter-butil {5-cloro-2- [ (dimetilcarbamoilo) amino] encil } carbamato obtenida en el Paso 3 (1,77 g) , y del mismo modo que en el Ejemplo 43, Paso 3, se obtuvo 3- [ 2- ( aminometil ) -4-clorofenil ] -1 , 1-dimetilurea clorhidrato (1,18 g) .

XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,96 (6H, s) 3,88 (2H, q, J = 5,3 Hz) 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz) 7,42 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz) 7,59 (1H, d, J = 2,5 Hz) 8,10-8,32 (3H, m) 8,42 (1H, s) .

(Paso 5) 2-Ciano-2- ( 3 , 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (0,5 g) y 3- [2- (aminometil ) -4-clorofenil] -1 , 1-dimetilurea clorhidrato obtenida en el Paso 4 (1,12 g) se agitaron en etanol (5 mi) hasta la mañana siguiente a 90°C. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en etanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de etanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (46 mg) . 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,95 (6H, s) 5,41 (2H, s) 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz) 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz) 7,45 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz) 8,19 (1H, s) 8, 47-8, 77 (4H, m) 9, 23-9, 77 (2H, m) .

Ejemplo 48 5-cloro-2-imino-l- { 2- [ (2-metilpropil) sulfonil] bencil } -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il)acetamida (2,0 g) , l-{2-[(2-metilpropil ) sulfonil ] fenil }metanamina , clorhidrato (2,69 g) y carbonato de potasio (2,94 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 90°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1, 02 g) .

XH NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm 1,08 (6H, d, J = 6,78 Hz) 2,25 (1H, dt, J = 13,38, 6,69 Hz) 3,39 (2H, d, J = 6,59 Hz) 5,84 (2H, br. s.) 6, 86-7, 07 (1H, m) 7, 57-7, 80 (2H, m) 7,92-8,11 (1H, m) 8,24 (1H, br. s.) 8,50-8,80 (3H, m) 9,60 (2H, br . s . ) .

Ejemplo 49 5-cloro-2-imino-l- { 2- [ ( 2-metoxietil ) sulfonil]bencil}-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una suspensión de 2-[(2-metoxietil ) sulfanil ] benzamida (12,0 g) en tetrahidrofurano (122 mi) se agregó hidruro doble de litio y aluminio (13,4 g) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 hr, se enfrió hasta 0°C, y se desactivó sucesivamente con agua (15 mi) y solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (15 mi). La mezcla se filtró a través de celite, y se lavó con diclorometano . El filtrado se lavó con salmuera saturada, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar l-{2- [ (2-metoxietil) sulfanil] fenil }metanamina (16,0 g) como un aceite. 1H N R (400 MHz, CDC13) d ppm 3,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,95 (2H, s) , 7,21 (2H, td, J = 7,1, 2,0 Hz), 7,30-7,33 (1H, m) , 7,37 (1H, d, J = 7, 4, 1,4 Hz) .

(Paso 2) A una solución de l-{2-[(2-metoxietil ) sulfanil ] fenil Jmetanamina obtenida en el Paso 1 (12,0 g) en diclorometano (122 mi) se agregaron trietilamina (8,55 mi) y dicarbonato de di-t-butilo (26,5 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr, y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en agua (15 mi) y diclorometano (150 mi) . La fase acuosa se separó, y se extrajo en forma adicional dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas obtenidas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:5) para dar ter-butil {2-[(2-metoxietil) sulfanil] bencil } carbamato (16,0 g) como un sólido blanco. 1H N R (400 MHz , CDC13) d ppm 1,44 (9H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,36 (3H, s) , 3,54 (2H, t, J = 6,4 Hz) , 4,43 (2H, d, J = 6 Hz), 5,27 (1H, brs), 7,40 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,24 (1H, td, J = 7,5, 2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8, 1,4 Hz).

(Paso 3) ter-Butil {2-[(2-metoxietil ) sulfanil ] bencil } carbamato obtenido en el Paso 2 (16,0 g) se disolvió en acetato de etilo (108 mi), y se agregó ácido m-cloroperbenzoico (27,9 g, 70-75w%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 hr, y se lavó dos veces con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar ter-butil {2-[(2-metoxietil ) sulfonil ] bencil } carbamato (15,0 g) como un sólido blanco.

H NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 1,42 (9H, s), 3,21 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,25 (1H, brs), 7, 45-7, 49 (1H, m) , 7, 59-7, 65 (2H, m) , 7, 97 (1H, d, J = 7,6 Hz).

(Paso 4) ter-Butil {2-[(2-metoxietil ) sulfonil ] bencil } carbamato obtenido en el Paso 3 (15,0 g) se disolvió en acetato de etilo (91 mi), y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - 1,4-dioxano (34,2 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 1- { 2- [( 2-metoxietil ) sulfonil] fenil }metanamina, clorhidrato (10,0 g) . 1ñ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 3,08 (3H, s) , 3,61-3,64 (2H, m) , 3,68-3,71 (2H, m) , 4,38 (2H, s), 7, 64-7, 68 (1H, m) , 7, 75-7, 82 (2H, m) , 7,95 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz) , 8,48 (3H, brs) .

(Paso 5) 2-Ciano-2- ( 3 , -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (2,0 g) , l-{2-[(2-metoxietil) sulfonil] fenil }metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 4 (2,71 g) y carbonato de potasio (2,94 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,38 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,14 (3H, s) 3,69-3,76 (2H, m) 3,79-3,91 (2H, m) 5,86 (2H, br. s.) 6,87-7,15 (1H, m) 7, 56-7, 79 (2H, m) 7,98-8,09 (1H, m) 8,25 (1H, s) 8,61 (1H, s) 8, 67-8, 87 (2H, m) 9,59 (2H, br. s.).

Ejemplo 50 5-cloro- 1- [2- (dimetilsulfamoil) bencil] -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una mezcla de dimetilamina (49,6 mi, solución 2M de tetrahidrofurano) y trietilamina (3,46 mi) se agregó una solución de cloruro de 2-cianobenceno-l-sulfonilo (5,0 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua, y se filtró. El sólido filtrado se disolvió en diclorometano, la solución se lavó con agua, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:2) para dar 2-ciano-N, -dimetilbencensulfonamida (5,1 g) .

XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 2,89 (6H, s), 7,71 (1H, td, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,77 (1H, td, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,89-7,91 (1H, m) , 8,06 (1H, dd, J = 8, 0, 1,2 Hz) .

(Paso 2) Una solución de 2-ciano-N, N-dimetilbencensulfonamida obtenida en el Paso 1 (9,25 g) y níquel de Raney (0,52g) en metanol (220 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 17 hr bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi) . La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo?acetato de etilo : metanol=5 : 1 ) . El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (67 mi), y solución 4N de cloruro de hidrógeno - 1,4-dioxano (33,6 mi) se agregó a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 2- (aminometil) -N, N-dimetilbencensulfonamida, clorhidrato (7,3 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,75 (6H, s), 4,36 (2H, s), 7,64 (1H, td, J = 7,6, 1,6 Hz) , 7,78 (1H, td, J = 7,5, 1, 2 Hz) , 7,85 (2H, dd, J = 8, 0, 1, 2 Hz) , 8, 66 (3H, brs) .

(Paso 3) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (1,56 g) , 2- ( aminometil ) -N, N-dimetilbencensulfonamida, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (2 g) y carbonato de potasio (2,3 g) se agitaron en etanol (20 mi) a 80°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo-tetrahidrofurano . La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,13 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,80 (6H, s) 5,73 (2H, s) 6,97-7,29 (1H, m) 7,56-7,77 (2H, m) 7,83-7,99 (1H, m) 8,24 (1H, s) 8,47 (1H, d, J = 2,26 Hz) 8,70 (2H, d, J = 2, 07 Hz) 9,45 (2H, br. s . ) .

Ejemplo 51 5-cloro-2-imino-l- [2- (pirrolidin-l-ilsulfonil) bencil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una mezcla de pirrolidina (4,92 mi) y trietilamina (6,91 mi) se agregó una solución de 2-cianobenceno-l-sulfonil cloruro (10,0 g) en tetrahidrofurano (40 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua, y la suspensión se filtró. El sólido filtrado se disolvió en diclorometano, y la solución se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo : hexano = 1:2) para dar 2- (pirrolidin-1-ilsulfonil ) benzonitrilo (11,3 g) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1,90-1, 93 (4H, m) , 3,42-3,45 (4H, m) , 7,69 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,76 (1H, td, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,87-7,89 (1H, m) , 8,09 (1H, dd, J = 7,8, 1, 6 Hz) .

(Paso 2) Una solución de 2- (pirrolidin-l-ilsulfonil ) benzonitrilo obtenido en el Paso 1 (0,1 g) y níquel de Raney (5 mg) en metanol (2,2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 19 hr bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi) . La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo?acetato de etilo : metanol=5:l) para dar 1- [2- (pirrolidin-1-ilsulfonil ) fenil ] metanamina (70 mg) .

XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1,86 (2H, brs) , 1,88-1,93 (4H, m) , 3,30-3,34 (4H, m) , 4,16 (2H, s), 7,37-7,41 (1H, m) , 7,55-7, 57 (2H, m) , 7,89 (1H, d, J = 8,4 Hz).

(Paso 3) 1- [2- (Pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil ] metanamina obtenida en el Paso 2 (3,88 g) se disolvió en acetato de etilo (32 mi), y solución 4N de cloruro de hidrógeno - 1,4-dioxano (16 mi) se agregó a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se lavó con acetato de etilo para dar 1- [2- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil] metanamina, clorhidrato (4,07 g) .

XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1, 80-1, 99 (4H, m) , 3,20-3,38 (4H, m) , 4,37 (2H, s), 7,64 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,77 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz) , 7,82 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 8,63 (3H, brs).

(Paso 4) 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran- 2-il) acetamida (1,42 g) , 1- [ 2- (pirrolidin-1-ilsulfonil ) fenil] metanamina, clorhidrato obtenida en el Paso 3 (2,0 g) y carbonato de potasio (2,08 g) se agitaron en etanol (20 mi) a 90°C durante 8 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi) , y la mezcla se cristalizó a partir de metanol acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,88 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,85 (4H, dt, J = 6,55, 3,41 Hz) 3,22-3,31 (4H, m) 5,74 (2H, s) 7,12-7,28 (1H, m) 7,60-7,78 (2H, m) 7,89-8,01 (1H, m) 8,24 (1H, s) 8,42 (1H, d, J = 2,07 Hz) 8,65-8,84 (2H, m) 9,48 (2H, br. s.).

Ejemplo 52 5-cloro-2-imino-l- [2- (morfolin-4-ilsulfonil ) encil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il) acetamida (1,34 g) , 1- [ 2- (morfolin-4-ilsulfonil) fenil] metanamina, clorhidrato (2,0 g) y carbonato de potasio (1,97 g) se agitaron en etanol (20 mi) a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,82 g) . 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-d5) d ppm 3,01-3,19 (4H, m) 3,56- 3.78 (4H, m) 5,73 (2H, s) 7,11 (1H, d, J = 8,29 Hz) 7,59- 7.79 (2H, m) 7,88-7,99 (1H, m) 8,24 (1H, s) 8,51 (1H, d, J = 2,26 Hz) 8,70 (2H, br. s.) 9,49 (2H, br. s.).

Ejemplo 53 5-cloro-2-imino-l- [2- (fenilsulfamoil) bencil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2, 5-dihidrofuran-2-il)acetamida (1,31 g) , 2- ( aminometil ) -N-fenilbencensulfonamida, clorhidrato (2,0 g) y carbonato de potasio (1,93 g) se agitaron en etanol (20 mi) a 90°C durante 20 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo-»acetato de etilo : metanol=9 : 1 ) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi) , y la mezcla se cristalizó a partir de metanol acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,90 g) . 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 6,03 (2H, s) 6,97-7,14 (2H, m) 7,15-7,33 (4H, m) 7,43-7,53 (1H, m) 7,56-7,64 (1H, m) 7,69 (1H, d, J = 7,57 Hz) 8,25 (1H, br. s.) 8,38 (1H, s) 8,72 (2H, s) 9,67 (2H, br. s.) 10,83 (1H, br. s.).

Ejemplo 54 5-cloro-2-imino-l- [2- (fenilsulfonil) bencil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il)acetamida (1,38 g) , l-[2- (fenilsulfonil) fenil] metanamina, clorhidrato (2,0 g) y carbonato de potasio (2,03 g) se agitaron en etanol (20 mi) a 90°C durante 20 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 4:1). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del titulo (0,64 g) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5,82 (2H, s) 7,08-7,20 (1H, m) 7,59-7,80 (5H, m) 8,01 (2H, d, J = 7,16 Hz) 8,09-8,17 (1H, m) 8,24 (2H, d, J = 1,88 Hz) 8, 47-8, 76 (2H, m) 9, 56 (2H, br. s . ) .

Ejemplo 55 5-cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil)bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 5-Cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato obtenido en el Ejemplo 1 (0,30 g) se disolvió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto del titulo (0,23 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,49 (3H, s), 5,34 (2H, br. s.), 7,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,41 (1H, br. s.), 7,50 - 7,76 (2H, m) , 7,84 - 8,01 (3H, m) , 8,06 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 8,24 (1H, br. s. ) .

Ejemplo 56 5-cloro-l- [2- (ciclopropilsulfamoil) bencil] -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato 2-Ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il)acetamida (1/49 g) , 2- (aminometil) -N-ciclopropilbencensulfonamida, clorhidrato (2,0 g) y carbonato de potasio (2,19 g) se agitaron en etanol (30 mi) a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo) . El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (1,29 g) . 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0, 24-0, 65 (4H, m) 2,22 (1H, dt, J = 6, 72, 3,27 Hz) 5,87 (2H, d, J = 7,57 Hz) 7,07 (1H, d, J = 2,65 Hz) 7, 53-7, 75 (2H, m) 7, 89-8, 09 (1H, m) 8,24 (1H, br. s.) 8,42 (2H, br. s.) 8,70 (2H, br. s.) 9,56 (2H, br. s. ) .

Ejemplo 57 5-cloro-l-{ 5-eloro-2- [ (metilcarbamoilo) amino] bencil } -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida , clorhidrato (Paso 1) Usando fenil ( -cloro-2-cianofenil ) carbamato obtenido en el Ejemplo 47, Pasos 1 y solución 2N de metilamina tetrahidrofurano, y del mismo modo que en el Ejemplo 47, Paso 2, 1- ( 4-cloro-2-cianofenil ) -3-metilurea se obtuvo . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 2,90 (3H, d, J = 4,9 Hz) 4,77-4,92 (1H, m) 6,75-6,85 (1H, m) 7,45-7,54 (2H, m) 8,27-8, 37 (1H, m) .

(Paso 2) Usando 1- ( 4-cloro-2-cianofenil ) -3-metilurea obtenida en el Paso 1, y del mismo modo que en el Ejemplo 43, Pasos 2 y 3, se obtuvo 1- [2- (aminometil) -4-clorofenil] -3-metilurea clorhidrato.

XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,66 (3H, s) 3,86-4,22 (2H, m) 6,61-6,90 (1H, m) 7,36 (1H, dd, J = 2,6, 8,9 Hz) 7,51 (1H, d, J = 2,6 Hz) 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz) 8,28 (3H, br.s.) 8,74 (1H, s) .

(Paso 3) 2-Ciano-2- (3, -dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran- 2-il) acetamida (2,3 g) , 1- [2- (aminometil ) -4-clorofenil] -3-metilurea clorhidrato obtenida en el Paso 2 (2,45 g) y diisopropiletilamina (5 mi) se agitaron en etanol (15 mi) hasta la mañana siguiente a 70°C. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en etanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (3 mi) , y la mezcla se cristalizó a partir de etanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron para dar el compuesto del título (0,52 g) · 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,67 (3H, d, J = 4,5 Hz) 5,36 (2H, s) 6,61-6,77 (1H, m) 6, 87-7, 02 (1H, m) 7,41 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz) 7,57 (1H, d, J = 9,0 Hz) 8,21 (1H, br.s.) 8,38-8,71 (4H, m) 9,27-9,78 (2H, m) .

Ejemplo 58 5-cloro-l- [5-eloro-2- (propanoilamino) bencil ] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato (Paso 1) A una solución de 2-amino-5-clorobenzonitrilo (5,0 g) y dimetilaminopiridina (0,12 g) en dimetilacetamida (25 mi) se agregó propionil cloruro (3,4 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de etanol y diisopropil éter para dar N- ( -cloro-2-cianofenil ) propanamida (5,7 g) .

*H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz) 2,50 (2H, q, J = 7,5 Hz) 7, 47-7, 62 (3H, m) .

(Paso 2) Usando N- ( 4-cloro-2-cianofenil ) propanamida obtenida en el Paso 1, y del mismo modo que en el Ejemplo 43, Pasos 2 y 3, se obtuvo N- [2- (aminometil ) -4-clorofenil] propanamida, clorhidrato.

XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,10 (2H, t, J = 7,6 Hz) 2,40 (2H, q, J = 7,6 Hz) 3,90-4,01 (2H, m) 7,40-7,48 (2H, m) 7,62 (1H, s) 8,33 (3H, br.s.) 9,90 (1H, s).

(Paso 3) Una solución de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (1,88 g) , N- [2-(aminometil) -4-clorofenil] propanamida, clorhidrato obtenida en el Paso 2 (1,99 g) y diisopropiletilamina (4,1 mi) en etanol (15 mi) se agitó hasta la mañana siguiente a 70°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y 1N hidróxido de sodio, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se purificó en forma adicional por HPLC. El residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo y hidrógeno carbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol, y se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de etanol y acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (100 mg) . 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm 1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz) 2,39 (2H, q, J = 7,3 Hz) 5,43 (2H, s) 7,12 (1H, d, J = 2,3 Hz) 7, 38-7, 45 (1H, m) 7, 46-7, 53 (1H, m) 8,21 (1H, s) 8,54 (1H, br.s.) 8,59-8,72 (2H, m) 9,15-9,71 (2H, m) 9,94-10, 13 (1H, m) .

(Condiciones para la HPLC preparativa) La purificación por HPLC preparativa se realizó en las siguientes condiciones. instrumento: sistema de purificación de alto rendimiento de Gilson, Inc. columna: YMC CombiPrep Hidrosphere C18 HS-340-CC, S-5 µ?, 20 x 50 mm solvente: SOLUCIÓN A; 0,1% ácido trifluoroacético que contiene agua, SOLUCIÓN B; 0,1% ácido trifluoroacético que contiene acetonitrilo ciclo gradiente: 0,00 min (SOLUCIÓN A /SOLUCIÓN B =95/5), 1,10 min (SOLUCIÓN A /SOLUCIÓN B =95/5), 5,00 min (SOLUCIÓN A /SOLUCIÓN B =0/100), 6,40 min (SOLUCIÓN A /SOLUCIÓN B =0/100), 6,50 min (SOLUCIÓN A /SOLUCIÓN B =95/5) Caudal de flujo: 20 ml/min Método de detección: UV 220nm Ejemplo 59 1- [3- (acetilamino) bencil] -5-cloro-2-imino-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, clorhidrato A una suspensión de 2-ciano-2- (3, 4-dicloro-5-oxo-2 , 5-dihidrofuran-2-il ) acetamida (0,70 g) y N-[3- (aminometil) fenil] acetamida, clorhidrato (1,20 g) en metanol (10 mi) se agregó trietilamina (1,66 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a 50°C. El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, se agregó ácido acético (10 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 hr. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregaron acetato de etilo y hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice alcalino (acetato de etilo : hexano = 7:3?1:0). El residuo obtenido se disolvió en metanol, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (1 mi), y la mezcla se cristalizó a partir de metanol - acetato de etilo. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración, y se recristalizaron a partir de metanol - acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0,30 g) .

XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,03 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7, 44-7, 50 (1H, m) , 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,21 (1H, s) , 8,57-8,71 (2H, m) , 8,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,43 (2H, br. s. ) , 10,09 (1H, s) .

Las fórmulas estructurales de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 1 hasta 3.

Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Ejemplo Experimental 1 Medición de la actividad inhibidora de unión al receptor de adrenalina aiD Los métodos descritos de manipulación genética se basan en los métodos descritos en Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989, el protocolo anexo a un reactivo y similares. (i) Preparación del plásmido de expresión del receptor de adrenalina humana ( iD El gene del receptor de adrenalina aiD se clonó a partir de ADNc de hígado humano por el método de PCR. La reacción por PCR se realizó con el uso del Gene Amp PCR System 9700 (Applied Biosystems) con 50 pmol cada uno del conjunto cebador 5' -CCGACGGCCGCTAGCGAGATGACTTTCCGCGATCTCCTGAGCGTC-3' [SEC ID NO: 1] y 5' -GCTCTGGGTACCTTAAATATCGGTCTCCCGTAGGTTGC-3' [SEC ID NO: 2] preparado con referencia a la secuencia base del gene receptor de adrenalina ( iD informado por DEBRA A. et al. (J. Pharamacol. Exp. Ter., 272, 134-142 (1995)), 200 ng de biblioteca de ADNc de hipocampo de cerebro humano (Takara Shuzo Co., Ltd.) como patrón y Polimerasa de ADN TaKaRa LA-Taq (Takara Shuzo Co., Ltd.) (condiciones de reacción: 45 ciclos de 94°C durante 15 seg, 68°C durante 3,5 min) .

El fragmento de PCR obtenido con anterioridad se digirió con enzimas de restricción Nhel (Takara Shuzo Co., Ltd.) y Kpn I (Takara Shuzo Co., Ltd.), y se aplicó a electroforesis con gel de agarosa para recuperar fragmentos de ADN. Los fragmentos de ADN se ligaron con plásmido de expresión de células animales pcDNA3,l/Zeo (Invitrogen) digerido con Nhel y Kpn I, por el Kit de Ligación de ADN Ver, 2 (Takara Shuzo Co., Ltd.), y transformó las células componentes de Escherichia coli JM109 para obtener el plásmido, pcDNA3, l/Zeo-AdreaiD. (ii) Introducción del plásmido de expresión del receptor de adrenalina humana aiD en células CHO-K1 y preparación de fracción de membrana El pasaje de células CHO-Kl cultivadas en medio HamF12 (Invitrogen) que contiene 10% suero de feto de bovino (TRACE SCIENCETIFIC) en un matraz de cultivo de 150 cm2 (Corning Coaster) se desprendió con 0,5 g/L tripsina-0,2 g/L EDTA (Invitrogen), y las células se lavaron con D-PBS(-) (Invitrogen) y se centrifugaron (1000 rpm, 5 min) . Luego, usando Gene Pulser II (BioRad) , se introdujo ADN en las células con las siguientes condiciones. Se agregaron lxlO7 células suspendidas en D-PBS(-) (700 µ?) y 10 µg de pcDNA3, l/Zeo-AdreotiD en una cubeta de brecha de 0,4 cm (BioRad), y se realizó electroporación con un voltaje 0,25 kV, capacitancia 960 µ?. Las células se cultivaron en medio HamF12 que contiene 10% suero de feto de bovino y 250 µg/ml de Zeocin (Invitrogen) y se seleccionaron los clones con resistencia a Zeocin.

Se seleccionó una pluralidad de clones con resistencia a Zeocin y se cultivaron en un matraz para cultivo celular (150 cm2) hasta la semi-confluencia , y la fracción de membrana celular se preparó de la siguiente manera.

Las células semi-confluentes se desprendieron con 0,02% EDTA que contiene D-PBS(-) y se recuperaron por centrifugado. Las células se suspendieron en buffer de preparación de membrana (10 mM NaHC03 pH 7,4, cóctail inhibidor de proteasa (Roche) ) y se interrumpieron por 3 veces el tratamiento en un homogeneizador de politrones (modelo PT-3100, KINEMATICA AG) a 20000 rpm durante 20 segundos. Luego de la interrupción, las células se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min y se obtuvo el sobrenadante que contiene fracciones de membranas. El sobrenadante se centrifugó usando un ultra-centrifugo (modelo L8-70M, rotor 70 Ti, Beckman Instruments) a 30000 rpm durante 1 hr para obtener un precipitado que contiene fracciones de membrana. La fracción de membrana obtenida de cada clon se sometió al experimento de unión que se muestra a continuación.

Las fracciones de membrana (20 µg/pocillo) y [3H] prazosina (2,5 nM, PerkinElmer Lifescience) , como ligando, se diluyeron con un buffer de ensayo de unión (50 mM Tris-HC1, 10 mM MgCl2, 0,5% BSA, cóctail de inhibidor de proteasa pH 7,5), agregado a una microplaca de 96 pocilios, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hr. Para la medición de la unión no especifica, fentolamina (Sigma) se agregó en forma adicional a 10 µ?. Luego, la mezcla de reacción se filtró y se transfirió a un unifiltro GF/C (PerkinElmer Lifescience) usando un cosechador celular (PerkinElmer Lifescience) . El filtro se lavó 3 veces con buffer Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,5). Luego de secar el filtro, MicroScinti 0 (PerkinElmer Lifescience) se agregó al filtro y se midió la radiactividad por TopCount (PerkinElmer Lifescience). Se prepararon fracciones de membrana para evaluación del compuesto que se muestra a continuación por un método similar al método mencionado con anterioridad a partir de los clones que mostraron el valor más superior de S/B (radiactividad de unión total /radiactividad de unión no especifica) en la medición de unión usando las fracciones de membrana. (iii) Evaluación del compuesto de los Ejemplos Se diluyeron la fracción de membrana (10 µg pocillo) , el compuesto y [3H] prazosina (2,5 nM, PerkinElmer Lifescience) con un buffer de ensayo de unión, se agregaron a una microplaca de 96 pocilios, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hr. Para la medición de la unión no especifica, fentolamina (Sigma), que es un ligando frió, se agregó en forma adicional a 10 µ?. Luego, la mezcla de reacción se filtró y se transfirió a uni-filtro GF/C ( PerkinElmer Lifescience) usando un cosechador celular (PerkinElmer Lifescience) . El filtro se lavó 3 veces con buffer Tris 50 mM enfriado (pH 7,5) . Luego de secar el filtro, se agregó MicroScinti 0 (PerkinElmer Lifescience) al filtro y la radiactividad se midió por TopCount (PerkinElmer Lifescience) .

La concentración del compuesto necesaria para reducir la cantidad de unión de [3H] -prazosina a la fracción de membrana hasta el 50% (IC50) se calculó por GlaphPad Prism Ver3.2 (GlaphPad Software) .

Los resultados medidos por el método mencionado con anterioridad (índice de inhibición de unión al receptor de adrenalina aiD a 1 µ?) se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Compuesto de prueba índice de inhibición de unión (%) (Ejemplo No. ) 1 100, 0 8 93, 5 12 87,5 14 92, 0 15 72, 8 17 100, 0 18 93, 5 24 98,4 28 91,2 35 89, O Ejemplo de formulación 1 (1) compuesto del Ejemplo 1 10 mg (2) lactosa 60 mg (3) almidón de maiz 35 mg (4) hidroxipropilmetilcelulosa 3 mg (5) estearato de magnesio 2 mg Una mezcla del compuesto (10 mg) obtenido en el Ejemplo 1, lactosa (60 mg) y almidón de maíz (35 mg) se granula usando 10% en peso solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (0,03 mi, 3 mg como hidroxipropilmetilcelulosa) , secada a 40°C y pasada a través de un tamiz. Los gránulos obtenidos se mezclan con estearato de magnesio (2 mg) , y la mezcla se comprime. El comprimido núcleo obtenido se recubre con un recubrimiento azucarado de una suspensión de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga en agua. El comprimido recubierto se lustra con cera de abejas para dar un comprimido recubierto.

Ejemplo de formulación 2 (1) compuesto del Ejemplo 1 10 mg (2) lactosa 70 mg (3) almidón de maíz 50 mg ( 4 ) almidón soluble 7 mg ( 5 ) estearato de magnesio 3 mg El compuesto ( 10 mg) obtenido en el Ejemplo 1 y estearato de magnesio ( 3 mg) se granulan con una solución de almidón soluble acuosa ( 0 , 07 mi, 7 mg como almidón soluble), se seca y se mezcla con lactosa ( 70 mg) y almidón de maíz ( 50 mg) . La mezcla se comprime para dar un comprimido .

Aplicabilidad en la industria El compuesto de la presente invención tiene acción superior como antagonista del receptor de adrenalina selectivo de a?0 , y es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento una enfermedad del tracto urinario inferior y similares.

Esta solicitud se basa en la solicitud de patente No. 113 135 /2008 presentada en Japón, cuyos contenidos se incorporan aqui a modo de referencia.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto caracterizado por la fórmula en el cual el anillo A- es un grupo anular aromático que tiene por lo menos un sustituyente R1 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente ( s ) , R1 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3 en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente (s ) o un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y n es un número entero de 0 hasta 2, (2) un grupo heterociclico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (3) un grupo carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) , (4) un grupo amino sustituido por carbamoilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , (5) un grupo alcoxicarbonilo, y (6) un grupo alquilo sustituido por hidroxi, y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo acilo, un grupo heterociclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo hidroxi que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o un grupo mercapto que tiene, en forma opcional, un sustituyente, siempre que 5-cloro- 1- { 4- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil }-2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-1- [3- ( 1-hidroxi- 1-metiletil ) encil] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, metil 3- { [ 3- ( aminocarbonil ) -5-cloro-2-iminopiridin- 1 (2H) -il] metil } benzoato, 1- [3- (aminocarbonil)bencil] -5-cloro-2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [4-cloro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [4- (metilsulfonil ) encil ] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [2-metoxi-5- (metilsulfonil) bencil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [2-cloro-4- (metilsulfonil)bencil] -2-imino- 1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l-{3-cloro-5-[ (metilamino) carbónil]bencil}-2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-l- [2-cloro-5- (metilsulfonil ) bencil ] -2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 1- [3- (aminocarbonil ) -5-clorobencil ] -5-cloro-2-imino-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida, 5-cloro-2-imino-l- [3- (metilsulfonil ) encil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, y 5-cloro-2-imino-l- ( 3-morfolin-4-ilbencil ) -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida están excluidos, o una de sus sales. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A- es un grupo representado por en el cual R1 es como se define en la reivindicación 1, y R es un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) . 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A- es un grupo representado por en el cual R1 es como se define en la reivindicación 1, y R4 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci_6. 4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A- es un grupo representado por en el cual R15 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi Ci_6 que tiene, en forma opcional, 1 a 3 átomos de halógeno, o (3) un grupo alquilo que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) , m es un número entero de 0 hasta 2, y otros símbolos son como se los definió en la reivindicación 1. 5. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque el anillo A- es un grupo representado por en el cual cada símbolo es como se define en la reivindicación 1. 6. Un compuesto caracterizado por la fórmula en el cual el anillo A°- es un grupo anular aromático que tiene por lo menos un sustituyente R10 y que tiene en forma adicional y opcional sustituyente (s ) , R10 es un grupo seleccionado de (1) un grupo representado por la fórmula -S(0)nR3° en el cual R30 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , y n es un número entero de 0 hasta 2, (2) un grupo alcoxicarbonilamino, (3) un grupo alquilsulfonilamino, y (4) un grupo alquilcarbonilamino, y R20 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo acilo, un grupo heterocíclico que tiene, en forma opcional, sustituyente ( s ) , un grupo amino que tiene, en forma opcional, sustituyente (s) , un grupo hidroxi que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o un grupo mercapto que tiene, en forma opcional, un sustituyente, o una de sus sales. 7. 5-Cloro-l- [5-cloro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-imino-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales. 8. 5-Cloro-l- [ 5-cloro-2- (metilsulfinil) bencil ] -2-imino-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales. 9. 5-Cloro-l- [5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales. 10. 5-Cloro-l- [2- ( etilsulfonil ) -5-fluorobencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales. 11. 5-Cloro-l- ( 5-cloro-2-sulfamoilbencil ) -2-imino-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales. 12. 5-Cloro-l- [5-cloro-2- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) bencil] -2-imino-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales. 13. Un profármaco del compuesto de la reivindicación 1 o el compuesto de la reivindicación 6. 14. Un agente farmacéutico caracterizado porque comprende el compuesto de la reivindicación 1 o uno de sus profármacos, o el compuesto de la reivindicación 6 o uno de sus profármacos. 15. El agente farmacéutico de la reivindicación 14, caracterizado porque es antagonista del receptor adrenérgico ociD. 16. El agente farmacéutico de la reivindicación 14, caracterizado porque es un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior. 17. Un método para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o uno de sus profármacos, o el compuesto de la reivindicación 6 o uno de sus profármacos al mamífero. 18. El uso del compuesto de la reivindicación 1 o uno de sus profármacos, o el compuesto de la reivindicación 6 o uno de sus profármacos para la producción de un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior.