CN111217731B - 一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物及制备与应用 - Google Patents

一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物及制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物及制备与应用。所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物，其结构式如式(Ⅰ)或式(I’)所示。本发明通过亚胺酯底物和不同取代二硫醚类偶联试剂的选择，在空气氛围、碱性条件下，将上述反应物与催化剂、氧化剂和卤离子攫取剂混合，经芳环邻位碳氢键活化反应，得到邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物；本发明底物简单易得，操作简单，能够通过催化体系的调控实现邻位亚胺酯或氰基的芳基硫醚衍生物的高效合成；产物可以应用于药物分子如丙磺舒的后期衍生化反应，为该类硫醚衍生物在具有生物活性分子库的快速构建提供合成潜能。
Figure DDA0002387047850000011

Description

一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物及制备与应用
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物及制备与应用。
背景技术
含硫化合物如硫醚、亚砜、砜以及含硫杂环如噻吩、二苯并噻吩，被广泛应用于具有生物活性的药物分子、农药以及功能材料如聚合物材料等。此外，含硫化合物在修饰分子的物理性质和生物性质方面扮演者重要角色。
在过去的几十年里，硫醚化反应在合成有机化学领域被认为是一个非常重要的平台。其中一个最有效的方法是通过过渡金属催化剂如钯、铜等催化的芳基或烯基卤与硫醇或硫酯的Ullmann偶联反应。近些年来，过渡金属催化的碳氢键硫醚化反应备受人们关注，这主要是因为，该类反应省去了对底物预先引入含卤或拟卤类官能团等额外步骤，且易实现对复杂分子进行后期衍生物化反应，为快速构建相关硫醚类生物活性分子库提供便利。
但过去的工作主要集中于刚性、强配位性的含氮杂环类的导向基团协助的金属催化的芳环碳氢键硫醚化反应。如Scripps研究所余金权报道了化学计量的铜盐促进的2-苯基吡啶类衍生物介导的芳环邻位碳氢键硫醚化反应。Daugulis课题组利用8-氨基喹啉衍生的苯甲酰胺衍生物作为双齿配体促进的芳环碳氢键硫醚化反应。
总的来说，上述这类反应尽管在原子和步骤经济性地实现芳环邻位选择性硫醚化反应中表现出良好的活性，但其实用价值有限。这主要是因为，底物中预先安装的导向基难以移除或需进行后续转化。
在上述工作的启发下，利用易转化的弱配位导向基促进的碳氢键硫醚反应是非常受期待的。但是这类反应的主要挑战在于硫官能团对金属中心的强配位作用，导致弱配位底物与硫醚化试剂与金属催化剂中心的竞争性配位，从而导致该类反应难以实现高效转化。
需要指出的是，至今为止，利用易转化的弱配位导向策略促进的碳氢键硫醚化反应仍然非常少见。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的制备方法，该方法通过有效设计催化体系和易转化导向基，有效解决了现有技术中选择性芳环碳氢键硫醚化反应中存在合成区域选择性较差，产物难以后续转化，合成潜力较弱的技术缺陷。
本发明的再一目的在于提供上述邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物，其结构式如式(Ⅰ)或式(I’)所示；
Figure BDA0002387047830000021
其中，所述的R1为氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基、酰基或苄基氯；所述的R2为C1～C12的烷基或芳基；所述的R为烷基或芳基；所述的Ar为苯环、噻吩、萘、吲哚、呋喃、吡啶、喹啉或异喹啉；
所述的R2为芳基时，优选为苯基、噻吩基或呋喃基；
所述的R为烷基时，优选为甲基、乙基或异丙基；
本发明提供了式(Ⅰ)或式(I’)邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物，需要说明的是，亚胺酯或氰基可以方便地转化为羧酸、苄胺、酮、酰胺等官能团，也进一步阐明了该申请发明的普适性。
所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的制备方法，包含如下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物溶于惰性溶剂中，在空气氛围、碱性条件下，将上述体系与金属催化剂、氧化剂和卤离子攫取剂混合并进行反应，得到邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物；
所述的式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物的结构式分别如下所示：
Figure BDA0002387047830000022
其中，所述的R1为氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基、酰基或苄基氯；所述的R2为C1～C12的烷基或芳基；所述的R为烷基或芳基；所述的Ar为苯环、噻吩、萘、吲哚、呋喃、吡啶、喹啉或异喹啉；
所述的R2为芳基时，优选为苯基、噻吩基或呋喃基；
所述的R为烷基时，优选为甲基、乙基或异丙基；
所述的反应的温度为40℃～150℃；所述的反应的时间为8h～48h；
所述的反应的温度优选为100℃；所述的反应的时间优选为8h～36h；
调节所述的碱性条件的碱为醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠和磷酸钾中的至少一种；
调节所述的碱性条件的碱优选为醋酸钠；
所述的金属催化剂为钯金属催化剂、钌金属催化剂或三价铑金属催化剂；
所述的金属催化剂优选为醋酸钯、氯化钯、三氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、五甲基环戊二烯氯化铑二聚体或五甲基环戊二烯基三乙腈-二(六氟锑酸)铑；
所述的氧化剂为醋酸银、碳酸银、三氟甲磺酸银、三氟乙酸银、氧化银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的至少一种；
所述的氧化剂优选为醋酸铜或醋酸银；
所述的卤离子攫取剂为一价银盐；
所述的卤离子攫取剂优选为六氟锑酸银或双三氟甲磺酰亚胺银盐；
所述的惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇和丙酮中的至少一种；
所述的惰性溶剂优选为1,2-二氯乙烷；
所述的式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为(1:1)～(1:4)；
所述的式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比优选为1:1；
所述的碱的用量为式(Ⅱ)所示化合物摩尔用量的5～200％，优选为30％；
所述的金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物摩尔用量的0.5～5％；
所述的金属催化剂的用量优选为所述式(Ⅱ)所示化合物摩尔用量的1％；
所述的氧化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物摩尔用量的10～300％，优选为30％；
所述的卤离子攫取剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物摩尔用量的1～12％，优选为3％；
所述的式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，优选为0.2mol/L；
所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物在制备生物医药领域中的应用；
所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物优选在制备羧酸、酮、苄胺或酰胺取代的硫醚化合物中的应用；
1)亚胺酯或氰基化合物不仅可以一步转化为相应的羧酸、酮、苄胺、酰胺，这使得本发明所提供的含邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物可以直接转化为羧酸、酮、苄胺、酰胺取代的硫醚化合物，即本发明提供了一种快捷构建硫醚化合物库的策略；2)邻位官能团化的芳基硫醚是很多重要的药物、农药分子的重要骨架，该申请发明也实现了一些重要的生物活性分子的高效构建；3)硫醚和氰基官能团取代的化合物本身广泛存在于生物、生理活性的分子中，因此发展向药物分子中快速引入硫醚或氰基官能团对新型药物分子的发现和应用提供重要启发，本申请发明也实现了一些药物分子如丙磺舒的后期修饰，并向其同时引入了硫醚和氰基两种官能团。
本发明的原理：
本发明通过亚胺酯底物(II)的选择，以及各种不同取代二硫醚类偶联试剂(式(III))的选择，在过渡金属的催化作用下，实现邻位选择性的亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的合成。与传统的应用相对复杂、且难以转化的导向基促进的碳氢键硫醚化反应不同，本转化利用本课题组一直发展的易转化的亚胺酯导向基促进的三价铑、二价钌、三价钌、二价钯等的催化体系，实现了具有良好的官能团普适性的多取代硫醚的简捷合成，并适用于复杂生物活性分子的后期衍生化。
其中，本发明的核心除了三价铑或二价钌、三价钌、二价钯等对亚胺酯的催化体系，简单易得且具有一定氧化性的二硫醚类作为硫醚化试剂的选择对该转化也起着至关重要的作用。具体来说，在该催化反应过程中，在醋酸根等的协助下，高价金属催化剂对亚胺酯类底物进行配体交换，并进一步经协同金属化去质子(CMD，concerted metalation-deprotonation)过程实现芳环的碳氢活化，得到五元金属环状中间体；紧接着，二硫醚作为氧化性的硫醚化试剂，加上催化体系中的二价铜盐或一价银盐的氧化作用，可实现单电子氧化过程实现对五元环状金属物种进一步氧化，得到易发生还原消除的更高价态的中间体，最终经还原消除得到目标邻位亚胺酯或氰基取代的硫醚衍生物。
目前，初步的机理研究表明，铜盐或银盐的氧化性(二价铜到一价铜或零价铜，一价银到零价银的氧化电势不同)促进了亚胺酯或氰基(即消除醇部分的亚胺酯)取代的硫醚产物的选择性生成。
鉴于该发明的化学转化的普适性非常广泛，包括不同杂环、稠环类亚胺酯以及各种常见碳氢键活化反应中不易兼容的官能团(如硝基、碘)，还可以应用到具有生物活性的药物和天然产物的后期修饰中。
综上，通过亚胺酯类易转化的导向基在导向碳氢键活化反应中的合成优势，包括具有中等的导向能力，易得、易转化等特点，本发明具有较好的实用潜能，如可适用于多官能团化芳环的区域选择性修饰，可应用于复杂药物分子的后期衍生化。本发明的方法解决了以往对易转化官能团促进的区域选择性碳氢键硫醚化反应中选择性、实用性等问题，为该类广泛存在的硫醚衍生物的高附加值转化提供重要的合成指导。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
根据发明人一直以来的研究兴趣和结果(Chem.Eur.J.2014,20,7911–7915；ACSCatal.2019,9,8749-8756。)，发明人选择了易得易转化的亚胺酯作为有效的导向基来促进金属催化芳环的邻位碳氢键硫醚化反应。该导向基的选择性主要基于以下考虑：
(1)亚胺酯是一类具有中等导向能力的导向基，它能够在金属催化作用下实现有效的芳环碳氢键活化反应；
(2)亚胺酯可以从相应的芳基腈一步合成，因此，其来源广泛，有望实现对很多具有生物活性的分子、以及功能材料分子进行后期修饰。
(3)更为重要的是，亚胺酯是一类可以进行快速转化的官能团，它可以方便地转化为氰基、酰胺、羧酸等官能团，从而为该类由亚胺酯导向的区域选择性碳氢键活化反应的后期应用提供重要支撑。
在此基础上，我们通过催化体系的调控，实现了可调节的硫醚取代的亚胺酯和硫醚取代的芳腈的简捷合成。本发明中的转化的主要特点在于：
(1)利用易转化亚胺酯导向基促进芳环的碳氢键硫醚化反应，且反应可以通过催化体系的调控，如通过催化体系中的二价铜盐或一价银盐作为氧化剂时，实现两种不同产物的选择性合成。
需要指出的是，本发明代表着极少的易转化的导向基促进的区域选择性碳氢键硫醚化反应的例子。这主要是因为使用易转化的相对弱配位的官能团时，硫醚类官能团对金属催化剂具有较强的配位作用而导致催化剂失活，从而大大影响催化反应的效率。
(2)由于之前基于金属催化的芳环碳氢键硫醚化反应主要集中于不易得的、难以转化的导向基，因此，该类反应不易对复杂的具有生物活性的分子的后期修饰。而在本发明中，发明人实现了易得、易转化的导向基促进的区域选择性的碳氢键硫醚化反应，该转化官能团普适性好，且适用于复杂的药物分子如布洛芬、丙磺舒等的后期修饰，为快速构建相关具有潜在生物活性的硫醚化合物分子库提供基础。
需要指出的是，目前，直接使用芳基腈作为导向基实现金属催化的芳环邻位碳氢键活化尚未见报道。而本发明中，我们通过亚胺酯作为既可以作为导向基协助芳环邻位选择性的碳氢键活化，又可以作为氰基的前体，在反应后原位转化为氰基，得到邻位氰基取代的硫醚衍生物。
综上，本发明提供了一种简捷高效、高实用性的催化芳环碳氢键硫醚化反应，进一步地，我们实现了可调控选择性的芳环邻位亚胺酯或氰基取代的硫醚衍生物；更为重要的是，我们还应用该策略实现了具有药物分子如布洛芬、丙磺舒等后期修饰，为相关新药开发等提供新思路。
附图说明
图1是实施例1提供的4-氟-2-(苯硫基)苯甲腈(1a)的核磁共振1H谱图。
图2是实施例1提供的4-氟-2-(苯硫基)苯甲腈(1a)的核磁共振13C谱图。
图3是实施例1提供的4-氟-2-(苯硫基)苯甲腈(1a)的核磁共振19F谱图。
图4是实施例2提供的4-(氯亚甲基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1b)的核磁共振1H谱图。
图5是实施例2提供的4-(氯亚甲基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1b)的核磁共振13C谱图。
图6是实施例3提供的4-氰基-3-(苯硫基)苯甲酸甲酯(1c)的核磁共振1H谱图。
图7是实施例3提供的4-氰基-3-(苯硫基)苯甲酸甲酯(1c)的核磁共振13C谱图。
图8是实施例4提供的3-(苯硫基)-2-萘甲腈(1d)的核磁共振1H谱图。
图9是实施例4提供的3-(苯硫基)-2-萘甲腈(1d)的核磁共振13C谱图。
图10是实施例5提供的3-(苯硫基)噻吩-2-甲腈(1e)的核磁共振1H谱图。
图11是实施例5提供的3-(苯硫基)噻吩-2-甲腈(1e)的核磁共振13C谱图。
图12是实施例6提供的2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯甲腈(1f)的核磁共振1H谱图。
图13是实施例6提供的2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯甲腈(1f)的核磁共振13C谱图。
图14是实施例7提供的2-(戊硫基)苯甲腈(1g)的核磁共振1H谱图。
图15是实施例7提供的2-(戊硫基)苯甲腈(1g)的核磁共振13C谱图。
图16是实施例8提供的3-(4-氰基-3-(苯硫基)苯氧基)-4-(N,N-二异丙基磺酰胺基)苯甲酸丙酯(1h)的核磁共振1H谱图。
图17是实施例8提供的3-(4-氰基-3-(苯硫基)苯氧基)-4-(N,N-二异丙基磺酰胺基)苯甲酸丙酯(1h)的核磁共振13C谱图。
图18是实施例9提供的2-((4-苯基)硫基)苯甲腈(1i)的核磁共振1H谱图。
图19是实施例9提供的2-((4-苯基)硫基)苯甲腈(1i)的核磁共振13C谱图。
图20是实施例10提供的2-((4-溴苯基)硫基)苯甲腈(1j)的核磁共振1H谱图。
图21是实施例10提供的2-((4-溴苯基)硫基)苯甲腈(1j)的核磁共振13C谱图。
图22是实施例11提供的2-(苯巯基)苯基亚胺乙酯(1k)的核磁共振1H谱图。
图23是实施例11提供的2-(苯巯基)苯基亚胺乙酯(1k)的核磁共振13C谱图。
图24是应用实施例提供的(2-(苯硫基)苯基)亚甲基胺(1i’)的核磁共振1H谱图。
图25是应用实施例提供的(2-(苯硫基)苯基)亚甲基胺(1i’)的核磁共振13C谱图。
图26是应用实施例提供的4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1j’)的核磁共振1H谱图。
图27是应用实施例提供的4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1j’)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本申请提供了一种邻位亚胺酯或氰基取代的硫醚衍生物及制备与应用，有效解决了现有技术中易转化的官能团促进的区域选择性碳氢键硫醚化反应中反应活性、选择性以及实用性的技术缺陷。
本申请通易得、易转化的亚胺酯为底物，通过金属催化作用实现了芳环邻位C-H键区域选择性的硫醚化反应，本申请借以氧化性的二硫醚的选择，以及催化体系中氧化剂的调控，从而得到不同类型的邻位硫醚化的硫醚衍生物。即该申请发明在金属催化下，通过使用易转化导向基，结合二硫醚作为偶联试剂，来促进在农药、药物、聚合物材料等领域中都具有广泛应用价值的多取代硫醚衍生物的简捷高效、高选择性合成，为其快速构建高附加值的材料、药物等提供一定的理论指导。
本发明中，制备方法优选包括以下步骤：在空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物II(0.1～0.20mmol)，二硫醚III(0.1～0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6～2.4mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3～6.9mg)，醋酸钠(2.5～4.9mg)，醋酸铜或醋酸银(12.0～33.4mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为50:1至5:1的石油醚与乙酸乙酯，得到邻位亚胺酯或氰基的硫醚化合物I。
其中，亚胺酯原料II是按照如下方法合成的：在一个置于冰水浴的圆底烧瓶中依次加入腈(10mmol)，醇(12mmol)进行搅拌，并用注射剂向该溶液中滴加乙酰氯(80mmol)。滴加完后，将反应用橡胶塞塞紧，并撤掉冰水浴，置于室温下搅拌12小时，反应后将易挥发化合物旋蒸，并通过常压蒸馏得到目标化合物的盐酸盐。该盐酸盐经碳酸氢钠的水溶液洗涤，后有机相用***萃取、无水硫酸钠干燥、旋蒸后得到目标化合物II。该方法是根据已有文献进行的：Yadav,V.K.；Babu,K.G.ARemarkably Efficient MarkovnikovHydrochlorination of Olefins and Transformation of Nitriles into Imidates byUse of AcCl and an Alcohol.Eur.J.Org.Chem.2005,452.
Figure BDA0002387047830000071
二硫醚是按照如下方法合成的：将商业可得的硫醇化合物(10mmol)溶于乙腈(20mL)中，并加入碳酸钾(10mmol)，该溶液置于室温下搅拌一小时，后过滤得到的溶液进一步旋蒸，并经柱层析分离而得。
Figure BDA0002387047830000072
该方法是根据已有文献进行的：Q.Chen,G.Yu,X.Wang,Y.Huang,Y.Yana,Y.Huo.Cs2CO3-promoted methylene insertion into disulfide bonds using acetoneas a methylene source.Org.Biomol.Chem.,2018,16,4086–4089.
实施例1
本实施例进行4-氟-2-(苯硫基)苯甲腈(1a)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000073
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2a(33.4mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物4-氟-2-(苯硫基)苯甲腈(1a)，35.7mg,产率为78％。
4-氟-2-(苯硫基)苯甲腈(1a)进行核磁共振检测，1H谱图、13C谱图和19F谱图见图1～图3，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝5.2Hz,8.4Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.48-7.46(m,3H),6.90(td,J＝2.8Hz,8.0Hz,1H),6.63(dd,J＝2.4Hz,9.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1(d,J＝258Hz),147.2(d,J＝9Hz),135.7(d,J＝10Hz),134.8,130.2,130.0,129.8,116.2,115.5(d,J＝26Hz),113.7(d,J＝23Hz),107.3.19F NMR(300MHz,CDCl3)δ-101.9。
本实施例以亚胺酯作为平面型、易转化的导向基实现了邻氰基芳基硫醚的简捷合成。
实施例2
本实施例进行4-(氯亚甲基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1b)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000081
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2b(39.2mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(4.6mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(20.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物4-(氯亚甲基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1b)，25.9mg,产率为85％。
4-(氯亚甲基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1b)进行核磁共振检测，其1H谱图和13C谱图见图4～图5，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.43-7.41(m,3H),7.28(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),4.43(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.2,142.7,133.9,133.7,132.5,131.1,129.9,129.2,129.1,126.4,116.5,112.3,44.7。
本实施例可以兼容具有氧化性、易转化的苄氯官能团，为进一步对产物修饰提供了基础。
实施例3
本实施例进行4-氰基-3-(苯硫基)苯甲酸甲酯(1c)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000082
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2c(41.4mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.8mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(6.9mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物4-氰基-3-(苯硫基)苯甲酸甲酯(1c)，41.9mg,产率为78％。
4-氰基-3-(苯硫基)苯甲酸甲酯(1c)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图6～图7，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝3.6Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.17(dd,J＝6.8Hz,5.2Hz,1H),3.86(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.4,148.2,143.6,140.8,136.7,132.4,128.7,127.3,125.2,121.1,120.9,34.5。
本实施例可以实现多官能团化的芳环，如同时含有酯基和亚胺酯基的芳环的区域选择性碳氢键硫醚化反应。
实施例4
本实施例进行3-(苯硫基)-2-萘甲腈(1d)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000091
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2d(40.0mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应16小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物3-(苯硫基)-2-萘甲腈(1d)，39.1mg,产率为75％。
3-(苯硫基)-2-萘甲腈(1d)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图8～图9，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.45(d,J＝2.4Hz,8.0Hz,2H),7.40-7.34(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.1,134.9,134.1,133.4,132.2,131.2,131.0,129.6,128.2,128.16,127.6,127.5,117.2,112.3。
本实施例可以适用于稠环包括萘环的修饰，且对于C2-亚胺酯取代的萘可以区域选择性地得到C3-硫醚化的萘甲腈产物。
实施例5
本实施例进行3-(苯硫基)噻吩-2-甲腈(1e)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000101
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2e(31.0mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物3-(苯硫基)噻吩-2-甲腈(1e)，31.2mg,产率为72％。
3-(苯硫基)噻吩-2-甲腈(1e)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图10～图11，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.38-7.35(m,3H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,132.7,132.3,131.9,129.9,129.6,128.6,113.0,106.9。
本实施例可以应用于杂环如噻吩的区域选择性修饰，且可以克服噻吩这类富电子杂芳环本身电性控制的C2或C5位的亲电取代类型反应。
实施例6
本实施例进行2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯甲腈(1f)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000102
在一个大气压空气氛围下，向15mLSchlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2f(30.0mg,0.20mmol)，二硫醚3b(83.4mg,0.30mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.4mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(4.6mg)，醋酸钠(4.9mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为110℃中反应18小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯甲腈(1f)，38.6mg,产率为80％。
2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯甲腈(1f)进行核磁共振检测，请参阅图12～图13，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(td,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.92(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.8,144.6,136.8,133.4,132.8,127.8,125.4,120.9,117.0,115.4,110.9,55.4。
本实施例兼容不同取代的二硫醚试剂，得到不同芳环取代的硫醚产物。
实施例7
本实施例进行2-(戊硫基)苯甲腈(1g)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000111
在一个大气压空气氛围下，向15mLSchlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2f(30.0mg,0.20mmol)，二硫醚3c(41.2mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(4.6mg)，醋酸铜(20.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物2-(戊硫基)苯甲腈(1g)，33.6mg,产率为82％。
2-(戊硫基)苯甲腈(1g)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图14～图15，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.65(m,2H),1.47-1.40(m,2H),1.36-1.31(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.2,133.6,132.7,129.1,128.6,125.7,117.2,113.3,33.5,30.9,28.4,22.2,13.9。
本实施例兼容不同取代的二硫醚试剂，得到不同烷基取代的硫醚产物。
实施例8
本实施例进行3-(4-氰基-3-(苯硫基)苯氧基)-4-(N,N-二异丙基磺酰胺基)苯甲酸丙酯(1h)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000112
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2g(49.0mg,0.10mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(4.6mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(20.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为110℃中反应18小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，分离得到产物3-(4-氰基-3-(苯硫基)苯氧基)-4-(N,N-二异丙基磺酰胺基)苯甲酸丙酯(1h)，46.9mg,产率为85％。
3-(4-氰基-3-(苯硫基)苯氧基)-4-(N,N-二异丙基磺酰胺基)苯甲酸丙酯(1h)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图16～图17，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.10(m,2H),7.88-7.86(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.41-7.39(m,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),6.58(d,J＝5.6Hz,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),4.02(d,J＝6.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.6Hz,4H),2.24-2.18(m,2H),1.55(dd,J＝7.2Hz,6.8Hz,4H),0.87(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,161.9,144.5,144.3,135.2,134.0,133.6,133.2,130.1,129.7,129.0,127.0,119.0,117.1,115.7,115.1,112.7,104.8,64.7,62.1,49.9,28.3,21.9,11.1。
本实施例阐明该转化可应用于药物分子如丙磺舒的后期修饰中，也为相关生物活性分子库的快速建立提供基础。
实施例9
本实施例进行2-((4-苯基)硫基)苯甲腈(1i)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000121
在一个大气压空气氛围下，向15mLSchlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2f(30.0mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20：1，分离得到产物2-((4-苯基)硫基)苯甲腈(1i)，36.3mg,产率为86％。
2-((4-苯基)硫基)苯甲腈(1i)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图18～图19，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝1.2Hz,7.6Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.43-7.38(m,4H),7.28-7.25(m,1H),7.13(dd,J＝0.4Hz,8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.3,133.6,133.5,132.9,131.8,129.9,129.7,128.9,126.4,116.9,112.9。
实施例10
本实施例进行2-((4-溴苯基)硫基)苯甲腈(1j)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000122
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2h(45.4mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(0.6mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸铜(12.0mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为120℃中反应16小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比30：1，分离得到产物2-((4-溴苯基)硫基)苯甲腈(1j)，47.4mg,产率为82％。
2-((4-溴苯基)硫基)苯甲腈(1j)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图20～图21，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,4H),7.47-7.43(m,5H),7.37-7.34(m,2H),7.11(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,143.1,141.2,140.1,139.9,138.9,134.1,133.6,129.9,129.4,129.1,127.3,125.4,124.9,124.2,123.9,122.3,122.0,116.8。
实施例11
本实施例进行2-(苯巯基)苯基亚胺乙酯(1k)的制备，其反应式如下所示：
Figure BDA0002387047830000131
在一个大气压空气氛围下，向15mLSchlenk反应管中依次加入亚胺酯化合物2f(30.0mg,0.20mmol)，二硫醚3a(43.6mg,0.20mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(1.2mg)，双三氟甲磺酰亚胺银盐(2.3mg)，醋酸钠(2.5mg)，醋酸银(33.4mg)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，分离得到产物2-(对甲苯巯基)苯基亚胺乙酯(1k)，37.5mg,产率为73％。
2-(对甲苯巯基)苯基亚胺乙酯(1k)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图22～图23，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝3.6Hz,2H),7.51-7.48(m,4H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),4.45(q,J＝6.8Hz,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.2,137.4,132.5,130.4,128.7,128.3,127.9,127.5,125.5,125.0,123.2,62.5,14.3。
本实施例可以通过催化体系的调控实现亚胺酯取代的硫醚衍生物，该导向基的保留为后续的转化，从而构建多取代的硫醚衍生物提供便利。
应用实施例
需要指出的是，考虑到硫醚和芳香腈在合成化学，以及生物活性分子中的广泛应用价值，该申请发明实现了以下硫醚化合物的应用：
1)该申请发明实现了药物分子丙磺舒的后期修饰(实施例8)，并向该分子同时引入硫醚和氰基两种官能团，考虑到芳基硫醚和氰基不仅是生物活性分子的重要骨架，以及这两种官能团可以一步高效转化为相应的砜、羧酸、苄胺官能团，该转化提供了一种新型的丙磺舒药物衍生物的分子库，并有望为该类型的新药开发提供新思路。
2)该申请发明提供的邻位氰基或亚胺酯取代的芳基硫醚化合物，是很多生物活性分子的重要骨架或前体，因此，申请人还进一步对产物向其它官能团取代的硫醚或生物活性分子前体做了快速转化：
i)氰基取代的硫醚化合物转化为苄胺取代的硫醚化合物，其反应式如下：
Figure BDA0002387047830000141
25mL的圆底烧瓶中依次加入实施例9制得的硫醚产物1i(21.1mg,0.1mmol)，无水***(0.5mL)，该溶液置于冰水浴中搅拌，并缓慢加入四氢锂铝(0.4mmol)，反应一小时后，滴加稀盐酸溶液(0.1M，2mL)，***萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋蒸后产物经柱层析分离(展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为5：1)。分离得到目标产物(2-(苯硫基)苯基)亚甲基胺(1i’)，19.1mg,产率为89％。
(2-(苯硫基)苯基)亚甲基胺(1i’)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图24～图25，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝6.8Hz,2H),7.30-7.23(m,3H),7.21-7.20(m,3H),3.95(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.6,136.2,133.9,132.9,129.6,129.2,128.7,128.5,127.9,126.5,45.0。
ii)联芳基氰基化合物是很多液晶分子的重要骨架，鉴于该申请发明表现出的良好官能团兼容性，该反应所得产物可以进一步通过偶联反应得到杂环取代的联芳环腈基化合物，该产物有望在新型液晶分子等领域得到应用。硫醚产物向有机发光材料转化，其反应式如下：
Figure BDA0002387047830000142
氮气氛围下，向25mL的圆底烧瓶中依次加入实施例10制得的硫醚化合物1j(28.9mg,0.1mmol)，杂环取代的硼酸化合物4(0.1mmol)，以及Pd(PPh3)4(0.005mmol)，碳酸氢钠水溶液(0.4mmol,1M)，1,4-dioxane(1mL),反应回流一小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋蒸后产物经柱层析分离(展开剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为50：1)。分离得到目标产物4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1j’)，28.1mg,产率为82％。
4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(苯硫基)苯甲腈(1j’)进行核磁共振检测，1H谱图和13C谱图见图26～图27，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,4H),7.47-7.43(m,5H),7.37-7.34(m,2H),7.11(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,143.1,141.2,140.1,139.9,138.9,134.1,133.6,129.9,129.4,129.1,127.3,125.4,124.9,124.2,123.9,122.3,122.0,116.8.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物溶于惰性溶剂中，在空气氛围、碱性条件下，将上述体系与金属催化剂[Cp*RhCl2]2、氧化剂醋酸铜和卤离子攫取剂双三氟甲磺酰亚胺银盐混合并进行反应，得到氰基取代的芳基硫醚衍生物；
或将式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物溶于惰性溶剂中，在空气氛围、碱性条件下，将上述体系与金属催化剂[Cp*RhCl2]2、氧化剂醋酸银和卤离子攫取剂双三氟甲磺酰亚胺银盐混合并进行反应，得到邻位亚胺酯取代的芳基硫醚衍生物；
所述的式(Ⅱ)所示化合物和式(III)所示化合物的结构式分别如下所示：
Figure FDA0003333758830000011
所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(I’)所示；
Figure FDA0003333758830000012
其中，所述的R1为氢、烷基、苯环、卤素、酯基、羰基、硝基、氰基、砜基、酰基或苄基氯；所述的R2为C1～C12的烷基、芳基、噻吩基或呋喃基；所述的R为烷基或芳基；所述的Ar为苯环、噻吩、萘、吲哚、呋喃、吡啶、喹啉或异喹啉。
2.根据权利要求1所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的R2为芳基时，为苯基。
3.根据权利要求1所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的R为烷基时，为甲基、乙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的反应的温度为40℃～150℃；所述的反应的时间为8h～48h。
5.根据权利要求1所述的邻位亚胺酯或氰基取代的芳基硫醚衍生物的制备方法，其特征在于：
调节所述的碱性条件的碱为醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钠和磷酸钾中的至少一种。
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