KR20090082407A

KR20090082407A - 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도

Info

Publication number: KR20090082407A
Application number: KR1020097010205A
Authority: KR
Inventors: 드보라 수 몰텐센; 마리아 멜세데스 델가도 메데로스; 존 조셉 사피엔자; 로날드 제이. 알버스; 브랜덴 지. 리; 로이 레오나드 3세 하리스; 그라지엘라 이자벨 쉐블린; 데후아 후앙; 킴벌리 린 스왓츠; 개릭 케이 파카드; 제이슨 시몬 파르네스; 패트릭 윌리암 파파; 리다 라드니아 테흐라니; 소피 페린-닌코빅
Original assignee: 시그날 파마소티칼 엘엘씨
Priority date: 2006-10-19
Filing date: 2007-10-18
Publication date: 2009-07-30
Also published as: CA2666618C; EP2090577A8; US8372976B2; RU2009118623A; ZA200902382B; MX2009004077A; CN105693730A; MX337906B; US20110245245A1; ATE543819T1; EP2090577A3; ES2627352T3; HK1131145A1; IL198115A; JP2010506934A; EP2090577B1; EP2078016B1; ES2381215T3; EP2457913B1; WO2008051493A2

Abstract

본 발명에서는 아래 구조 (I)의 헤테로아릴 화합물들을 제공한다.

이 때 R¹, R², L, X, Y, Z, Q, A와 B는 본 명세서에서 정의한다. 또한 본 발명에서는 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 함유하는 조성물을 제공한다. 그리고 본 발명에서는 치료가 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도{HETEROARYL COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR USE AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}

본 발명에서는 어떤 헤테로아릴 화합물, 하나 이상의 이러한 화합물을 유효량으로 함유하는 조성물과 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하며, 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방한다.

본 출원은 2006년 10월 19일에 출원한 미국 임시 출원 제60/853,166호의 우선권을 주장하는데, 이 문헌은 인용에 의하여 그 내용 전부를 본 명세서에서 포함하고 있다.

비정상적인 단백질 인산화와 질병의 원인 또는 결과 사이의 연결 관계는 20년 넘게 알려져 있었다. 이에 따라 단백질 키나아제는 매우 중요한 약물 표적 집단이 되었다. Cohen, Nature, 1:309~315 (2002)를 보라. 여러 가지 단백질 키나아제 억제제가 임상에서 여러 가지 종류의 질병을 치료하는데 쓰였는데, 여기에는 암과 당뇨병, 뇌졸중을 비롯한 만성 염증 질병이 포함된다. Cohen, Eur . J. Biochem., 268:5001~5010 (2001)을 보라.

단백질 키나아제는 단백질 인산화에 촉매 작용을 하는 크고 다양한 효소군이며 세포 신호전달(signaling)에 중요한 역할을 한다. 단백질 키나아제들은 그들의 표적 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나아제들은 대사, 세포 주기 진행(progression), 세포 부착, 혈관 기능(vascular function), 세포 자멸사와 혈관 신생(angiogenesis)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는 세포 기능을 조절하는 구체적 신호 전달 경로에 관여한다. 세포 신호 전달(cellular signaling)의 기능 장애는 많은 질환과 관련되어 있는데, 가장 많이 분석이 이루어진 질병으로 암과 당뇨병을 들 수 있다. 사이토카인에 의한 신호 전환(signal transduction)의 조절과 원발암유전자(protooncongene), 종양 억제 유전자와 신호 분자의 사이의 연관성은 상세하게 알려져 있다. 유사하게, 당뇨병 및 그 관련 상태들과 단백질 키나아제량 조절 기능의 상실 사이의 관련성도 증명된 바 있다. 예를 들어, Sridhar 외, Pharmaceutical Research, 17(11):1345~1353 (2000)을 참조하라. 바이러스 감염 및 관련 상태들 또한 단백질 키나아제의 조절과 연관되어 있다. Park 외, Cell 101 (7), 777~787 (2000).

단백질 키나아제들은 그들이 표적으로 삼는 아미노산(세린/트레오닌, 티로신, 리신 및 히스티딘)의 종류에 따라 큰 집단들로 나눌 수 있다. 예를 들어, 티로신 키나아제는 성장 인자들(growth factors)과 같은 수용체 티로신 키나아제들(receptor tyrosine kinases, RTKs)과 src 키나아제군과 같은 비-수용체 티로신 키나아제들(non-receptor tyrosine kinases)을 포함한다. 또한 사이클린 의존성 키나아제들(cyclin dependent kinases, CDKs) 및 분열 촉진물질-활성화 단백질 키나아제들(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)과 같이 티로신과 세린/트레오닌 양쪽을 표적으로 삼는 이중-특이적 단백질 키나아제들이 있다.

단백질 키나아제 C는 세린/트레오닌 키나아제군의 일원으로서 세포 신호 전환에 중요한 역할을 맡는다. Irie 외, 2005, The Chemical Record 5:185~195. PKC 동종 효소(isozyme)들은 종양의 촉진뿐 아니라 다른 여러 가지 생물학적 활동에 연루되어 있고 따라서 암과 다른 질병의 치료에서 매력적인 표적이 된다. 동일 문헌. 이러한 PKC 동종 효소 중 종양 촉진자에 의하여 활성화하는 어느 하나가 PKCθ이다. PKC 동종 효소는 위장관의 상피 세포, 특히 장 상피 세포에서 발현된다. Farhadi 외, 2006, J. Pharm . Exp . Ther . 316:1~7. 따라서 PCK 활성을 조절하는 약제는 암과 염증성 창자병을 비롯한 위장관 장애의 치료제로서 유용할 것이라고 생각된다.

mTOR(라파마이신의 포유동물 표적(mammalian target of rapamycin), 한편으로 FRAP, FARTI나 SEPT로도 불림)는 2549개 아미노산의 Ser/Thr 단백질 키나아제로서, 세포 성장과 증식을 규율하는 PI3K/Akt 경로의 가장 중요한 단백질 중 하나로 밝혀져 있다. Georgakis와 Younes, 2006, Expert Rev . Anticancer Ther . 6(1):131~140. PI3K와 Akt가 여러 가지 세포 기능의 조절에 관련되어 있기 때문에 이들 키나아제를 억제하면 독성이 생길 수 있어서 mTOR를 억제하는 것이 더 가망 있는 접근 방법이 된다. 동일 문헌. 암 치료에는 세 가지의 mTOR 억제제가 현재 임상 실험 중이다. 이들은 CCI-779(신장암, 유방암, 외투층 세포 림프종, 다형성 아교모세포종, 전이성 흑색종), RAD001(치료 불응성 고형 종양, 진행된 혈액 종양, GIST와 진행된 비(非)소세포 폐암)과 AP23573(고형 종양, 혈액암과 혈액 육종)이다. 동일 문헌. 이러한 화합물의 전임상 단계의 성공은 암 치료에서 mTOR 억제제의 유용성과 mTOR 억제 활성이 있는 또 다른 화합물들에 대한 필요성을 나타낸다.

단백질 키나아제들은 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 그들은 다양한 질병 상태에 있어 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나아제들이 필수적인 역할을 하는 세포 주기 조절 및 혈관 신생은 다양한 질병 상태에 관련된 세포 과정인데, 여기에는 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관 신생과 그 관련 질환, 동맥 경화, 황반 변성(macular degeneration), 당뇨병, 비만, 및 통증이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.

단백질 키나아제들은 암의 치료에 있어 매력적인 표적이 되었다. Fabbro 외, Pharmacology & Therapeutics 93:79~98(2002). 단백질 키나아제들은 (1) 게놈 재배열(예를 들어, 만성 골수성 백혈병의 BCR-ABL), (2) 급성 골수성 백혈병 및 위장관 종양과 같은 키나아제의 지속적 활성(constitutively-active)을 일으키는 돌연변이, (3) 발암성 RAS와 관련된 암에서와 같이, 종양 억제자 기능의 손실 또는 발암유전자의 활성화에 의한 키나아제 활성의 조절실패(deregulation), (4) EGFR의 경우에서와 같이, 과발현에 의한 키나아제 활성의 조절 실패 및 (5) 종양성(neoplastic) 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 성장 인자의 딴 곳에서의(ectopic) 발현을 통하여 인간 종양의 발달에 관여할 것이라고 학설이 제기된 바 있다. Fabbro 외, Pharmacology & Therapeutics 93:79~98(2002).

단백질 키나아제 경로들의 복잡성, 다양한 단백질 키나아제들과 키나아제 경로들 사이의 관계와 상호 작용의 복잡성을 규명하면 단백질 키나아제 기능 조정제(modulator), 조절제 또는 억제제로 작용할 수 있는 약학적 제제로서, 여러 키나아제 또는 키나아제 경로에 대하여 유익한 활성을 지니는 물질을 개발하는 작업의 중요성이 부각된다. 따라서 새로운 키나아제 기능 조정제에 대한 필요성이 남아있다.

본 출원의 배경 기술란 안의 어떠한 문헌의 인용 또는 특정도 이러한 문헌을 본 발명의 선행 기술 문헌으로 자백하는 취지라고 해석하여서는 아니 된다.

발명의 요약

본 명세서에서는 아래 구조 (I)의 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형(polymorph), 클라트레이트(clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체와 전구 약물들을 제공한다:

(I)

이 때 R¹, R², L, X, Y, Z, Q, A와 B는 본 명세서에서 정의한다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 또는 전구 약물(이들 각각을 본 명세서에서는 "헤테로아릴 화합물"로 일컫는다)은 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방하는데 유용한데, 한 실시 태양에서는 이 키나아제 경로가 PKCθ 또는 mTOR 경로이다.

나아가 본 명세서에서는 유효량의 헤테로아릴 화합물을 함유하는 조성물과 유효량의 헤테로아릴 화합물 및 약학적으로 허용되는 운반체나 전달체를 함유하는 조성물을 제공한다. 이 조성물은 암, 면역학적 상태, 대사 상태 및 키나아제 경로의 억제로 예방하거나 치료할 수 있는 상태들의 예방 또는 치료에 유용한데, 한 실시 태양에서는 이 경로가 PKCθ 또는 mTOR 경로이다.

나아가 본 명세서에서는 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는데, 한 실시 태양에서는 이 키나아제 경로가 PKCθ 또는 mTOR 경로이다. 이 방법은 치료나 예방이 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 실시 태양은 자세한 내용 기술과 실시예를 듦으로써 더 잘 이해할 수 있는데, 이들 실시 태양은 발명의 권리 범위를 제약하지 않으려는 예시 의도임을 밝혀 둔다.

1. 용어의 정의

"C₁ _~8알킬" 작용기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 곧은 사슬 또는 가지친 사슬의 비고리형 포화 탄화수소이다. 대표적인 -(C₁ _~ ₈알킬)은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실, -n-헵틸과 -n-옥틸을 포함하고; 가지친 사슬 포화 알킬은 -이소프로필, -2급(sec)-부틸, -이소부틸, -3급(tert)-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. -(C₁ _~ ₈알킬) 작용기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 예를 들어, C₁ _~8알킬기는 페닐로 치환되어 벤질기를 이룰 수 있다.

"C₂ _~8알켄일(alkenyl)" 작용기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진 곧은 사슬 또는 가지친 사슬의 비고리형 탄화수소로 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가진다. 대표적인 -(C₂~C₈ 알켄일)은 -비닐, -알릴, -1-부텐일, -2-부텐일, -이소부틸렌일, -1-펜텐일, -2-펜텐일, -3-메틸-1-부텐일, -2-메틸-2-부텐일, -2,3-디메틸-2-부텐일, -1-헥센일, -2-헥센일, -3-헥센일, -1-헵텐일, -2-헵텐일, -3-헵텐일, -1-옥텐일, -2-옥텐일, -3-옥텐일 등을 포함한다. 알켄일의 이중결합은 다른 포화 작용기와 걸러짝짓고 있지 않거나 걸러짝짓고 있을 수 있다. 알켄일 작용기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.

"C₂ _~8알킨일(alkynyl)" 작용기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진 곧은 사슬 또는 가지친 사슬의 비고리형 탄화수소로 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함한다. 대표적인 -(C₂~C₈ 알킨일)은 -아세틸렌일, -프로핀일, -1-부틴일, -2-부틴일, -1-펜틴일, -2-펜틴일, -3-메틸-1-부틴일, -4-펜틴일, -1-헥신일, -2-헥신일, -5-헥신일, -1-헵틴일, -2-헵틴일, -6-헵틴일, -1-옥틴일, -2-옥틴일, -7-옥틴일, 등을 포함한다. 알킨일 작용기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.

"할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻한다.

"아릴" 작용기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 융합된(multiple condensed) 고리들(예를 들어, 나프틸 또는 안쓰릴(anthryl))을 지니는, 탄소 원자가 6 내지 14인 불포화 방향족 탄소 고리 작용기이다. 구체적인 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"헤테로아릴" 작용기는 헤테로방향족 고리계 내에 고리 원자로서 하나 내지 4개의 헤테로원자(예를 들어 N, O 또는 S)를 가진 아릴 고리계이며, 여기에서 상기 원자들의 나머지는 탄소 원자이다. 적당한 헤테로원자에는 산소, 황 및 질소가 포함된다. 몇몇 실시 태양에서, 헤테로고리계는 단일고리 또는 이중고리(bicyclic)이다. 비제한적인 예에는 다음이 포함된다:

여기에서 Q는 CH₂, CH=CH₂, O, S 또는 NH이다. 헤테로아릴의 대표적 예를 더 들자면 벤조퓨란일(benzofuranyl), 벤조티엔일(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤조피라졸릴(benzopyrazolyl), 쿠마린일(coumarinyl), 퓨란일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티오펜일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 피리딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 1H-인돌릴(indolyl), 1H-인다졸릴(indazolyl), 벤조[d]티아졸릴과 피라진일(pyrazinyl)이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴의 대표적 예를 더 들자면 본 명세서에서 개시한 화합물들을 들 수 있다. 헤테로아릴은 고리 원자(즉 이 헤테로아릴 고리의 모든 탄소 또는 헤테로원자) 중 어느 것에서라도 결합하고 있을 수 있다. 헤테로아릴 작용기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 한 실시 태양에서는 이 헤테로아릴기가 C₃ _~10헤테로아릴기이다.

"사이클로알킬" 작용기는 비방향족성인 포화 또는 불포화 탄소 고리이다. 대표적인 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사디엔일, 1,4-사이클로헥사디엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디엔일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔일, 사이클로옥틸과 사이클로옥타디엔일이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 한 실시 태양에서는 이 사이클로알킬기가 C₃ _~8사이클로알킬기이다.

"헤테로사이클로알킬" 작용기는 N, O와 S으로 이루어진 군에서 온 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 치환된 비방향족성 사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬의 대표적 예에는 모르폴린일(morpholinyl), 피롤릴, 피롤리딘일, 티엔일(thienyl), 퓨란일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리진일(piperizinyl), 이소티아졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), (l,4)-디옥산, (l,3)-디옥솔란(dioxolane), 4,5-디하이드로-lH-이미다졸릴과 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클로알킬은 고리 원자(즉 이 헤테로고리의 모든 탄소 또는 헤테로원자) 중 어느 것에서라도 결합하고 있을 수 있다. 헤테로사이클로알킬 작용기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 한 실시 태양에서는 이 헤테로사이클로알킬기가 3~7원 헤테로사이클로알킬이다.

본 명세서에서 기술한 작용기가 "치환 또는 무치환"되었다고 할 때, 치환된 경우 이들은 어떠한 한 치환체 또는 그 이상으로도 치환될 수 있다. 치환체들의 예로는 예시 화합물과 실시 태양으로 본 명세서에서 기술하는 것들을 비롯하여, 할로겐(염소, 요오드, 브롬, 플루오르), C₁ _~8 알킬, C₂ _~8 알켄일, C₂ _~8 알킨일, 하이드록실, C₁ _~8 알콕실, 아미노, 니트로, 티올(thiol), 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토(phosphonato), 포스핀(phosphine), 카르복시, 카르밤오일(carbamoyl), 카르밤산, 아세탈, 요소, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드(sulfonamide), 술핀일(sulfinyl), 케톤, 알데히드, 에스테르, 아세틸, 이세톡시, 산소(=0), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 치환 아미노아실과 아미노알킬, 탄소고리 사이클로알킬로서 단일고리이거나 융합 혹은 비융합 다중고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 혹은 헤테로사이클로알킬로서 단일고리이거나 융합 또는 비융합된 다중고리(예를 들어, 피롤리딘일, 피페리딘일딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 또는 티아진일), 탄소고리나 헤테로고리, 단일고리나 융합 또는 비융합 다중고리 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 아크리딘일(acridinyl), 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티엔일 또는 벤조퓨란일), 아미노(일급, 이급, 또는 삼급), -0-저급 알킬, -O-아릴, 아릴, 아릴-저급 알킬, CO₂CH₃, CONH₂, OCH₂CONH₂, NH₂, N(C₁ _~4 알킬)₂, NHC(O)C_1~4 알킬, SO₂NH₂, SO₂C₁ _~4 알킬, OCHF₂, CF₃, OCF₃가 있는데, 이들 작용기 부위는 또한 융합 고리 구조나 다리 구조, 예를 들어 -OCH₂O- 또는 -O-저급 알킬렌-O-로 선택적 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 다시 이들 치환체 군에서 선택한 치환체로 선택적 치환될 수 있다.

본 명세서에서, "약학적으로 허용되는 염(들)"이란 용어는 무기 산과 염기 그리고 유기 산과 염기를 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 산 또는 염기로부터 제조한 염을 말한다. 헤테로아릴 화합물의 염기 부가 염으로 적당한 약학적으로 허용되는 염에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염들 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(meglumine, N-methylglucamine) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염들이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 적당한 무독성 산에는 아세트산, 알긴산, 안트라닐산(anthranilic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산(camphorsulfonic acid), 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 퓨로산(furoic acid), 갈락트유론산(galacturonic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠유론산(glucuronic acid), 글루탐산, 글리콜산(glycolic acid), 브롬화수소산, 염산, 이스에티온산(isethionic acid), 젖산, 말레산, 말산, 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 뮤신산(mucinic acid), 질산, 파모인산(pamoic acid), 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산(sulfanilic acid), 황산, 타르타르산, 파라톨루엔술폰산과 같은 무기 및 유기산들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 무독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 메탄술폰산을 포함한다. 특정 무독성 염들의 예에는 따라서 염산과 메실레이트 염들이 포함된다. 다른 것들 또한 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)를 보라.

본 명세서에서 사용될 때, 용어 "결정다형(들)(polymorph(s))" 및 관련 용어들은 결정 격자 내 분자들의 배열(order)의 결과로서 다른 물리적 성질을 가지는 헤테로아릴 화합물의 고체 형태를 의미한다. 고체 형태에 의해 나타나는 물리적 성질의 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제제화 및 제품 생산에 있어 중요함), 및 용출 속도(생체이용률을 결정하는 데 있어 중요한 인자임)와 같은 약제학적 파라미터에 영향을 준다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(reactivity)의 변화(예를 들어, 어떤 고체 형태로 이루어진 제형이 다른 고체 형태로 이루어진 제형과 비교하여 더 빨리 변색하는 것과 같은 차별적인 산화(oxidation)) 또는 기계적인(mechanical) 변화(예를 들어, 동력학적으로(kinetically) 바람직한 결정다형이 열역학적으로 더 안정한 고체 형태로 전환함에 따라 보관 중에 정제가 부숴짐) 또는 양쪽 모두(예를 들어, 한 가지 고체 형태의 정제가 높은 습도에서 파손에 더 민감함)에서 비롯할 수 있다. 용해도/용출 차이의 결과, 극단적인 경우에는, 몇몇 고체 형태의 전이(transition) 때문에 약효의 부족을 야기할 수도 있으며, 다른 극단적인 경우에는 독성을 야기할 수도 있다. 게다가, 결정형의 물리적 성질은 프로세싱에 있어 중요할 수 있으며, 예를 들어, 하나의 고체 형태가 더 쉽게 용매화물을 형성할 수 있고 오염 물질을 제거하기 위한 여과 및 세척이 어려울 수 있다 (즉, 하나의 고체 형태가 다른 것과 비교하여 입자 형태 및 크기 분포가 다를 수 있음).

본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "클라트레이트(clathrate)"는 결정 격자의 형태로 내부에 손님 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두고 있는(trapped) 공간(예를 들어, 통로)을 가지는 헤테로아릴 화합물 또는 그 염이거나, 헤테로아릴 화합물이 손님 분자인 결정 격자를 뜻한다.

본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "수화물(hydrate)"은 공유 결합이 아닌 분자간 힘에 의해 붙들려 있는, 화학량론적 또는 비-화학량적인 양의 물을 더 포함하는 헤테로아릴 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "용매화물(solvate)"은 공유결합이 아닌 분자간 힘에 의해 붙들려 있는, 화학량론적 또는 비-화학량적인 양의 용매를 추가로 포함하는 헤테로아릴 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "전구 약물"은 생리적 조건(시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo))에서 가수분해, 산화 또는 기타 방식으로 반응하여 활성 화합물, 특히 헤테로아릴 화합물을 제공하는 헤테로아릴 화합물 유도체를 의미한다. 전구 약물의 예는 생가수분해가능한(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카르밤산기, 생가수분해가능한 탄산기, 생가수분해가능한 유레이드(ureid)기와 생가수분해가능한 인산염 유사물 등의 생가수분해성 작용기를 포함하는 헤테로아릴 화합물의 유도체 및 대사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예들에 있어, 카르복시 작용기를 가진 화합물들의 전구 약물은 카르복시산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복시산 에스테르는 해당 분자에 존재하는 카르복시산 작용기 어떠한 것이라도 에스테르화함으로써 간단하게 형성할 수 있다. 전구 약물은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기술된 방법들과 같은 잘 알려진 방법들을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있다.

본 명세서에서 달리 표시가 없으면, "입체이성질체(stereoisomer)" 또는 "입체이성질적으로 순수한(stereomerically pure)"이란 용어는 어느 헤테로아릴 화합물의 한 가지 입체이성질체로서 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질적으로 순수한 화합물은 실질적으로 그 화합물의 반대 거울상이성질체를 가지지 않을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 가진 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 가지지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 80 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 20 중량% 미만으로 포함하거나, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 90 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 10 중량% 미만으로 포함하거나, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 95 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 5 중량% 미만으로 포함하거나, 또는 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 97 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 3 중량% 미만으로 포함한다. 헤테로아릴 화합물들은 키랄 중심을 포함할 수 있고, 라세미 혼합물, 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그들의 혼합물을 포함하여, 본 명세서에서 개시하는 실시 태양으로 망라하고 있다.

다양한 헤테로아릴 화합물들이 하나 이상의 키랄 중심을 가지고 있으며, 겅울상이성질체의 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질적으로 또는 광학적으로 순수한 화합물로 존재할 수 있다. 입체이성질적으로 순수한 형태의 헤테로아릴 화합물의 사용 및 이러한 형태들의 혼합물을 사용하는 것은 본 명세서에서 개시하는 실시 태양으로 망라하고 있다. 예를 들어, 특정 헤테로아릴 화합물의 거울상이성질체들을 같거나 다른 양으로 포함하는 혼합물은 본 발명에서 개시하는 방법과 조성물에 쓸 수 있다. 이러한 이성질체들은 비대칭적으로(asymmetrically) 합성하거나, 또는 키랄 컬럼 또는 키랄 분리(resolving) 성분들과 같은 표준 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., 외, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981), Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참조.

헤테로아릴 화합물들은 E 및 Z 이성질체들 또는 그들의 혼합물 및 시스 및 트랜스 이성질체들이나 이들의 혼합물을 포함할 수 있다는 것을 밝혀 둔다. 몇몇 태양에서는 이 헤테로아릴 화합물이 E 또는 Z 이성질체 중 어느 하나로 분리된다. 다른 구체예들에 있어, 헤테로아릴 화합물은 E 및 Z 이성질체들의 혼합물이다.

헤테로아릴 화합물과 관련하여 "유효량"이란 용어는 본 명세서에서 개시하는 질병을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 뜻하는데, 이러한 질병에는 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태 등이 있다. 한 실시 태양에서는 이 경로가 PKCθ 또는 mTOR 경로이다.

"환자"라는 용어는 동물을 포함하는데, 여기에는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼나 모르모트와 같은 동물이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 한 실시 태양에서 환자는 포유동물이고 다른 태양에서는 사람이다.

2. 헤테로아릴 화합물

본 명세서에서는 아래 구조 (I)의 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형(polymorph), 클라트레이트(clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 전구 약물들을 제공한다:

(I)

이 때, X, Y와 Z는 매 경우에 독립적으로 N 혹은 CR³인데 이 때 X, Y, Z 중 적어도 하나는 N이면서, X, Y와 Z 중 적어도 하나는 CR³이고,

-A-B-Q-는 합쳐서 -CHR⁴C(O)NH-, -C(O)CHR⁴NH-, -C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂O-, -C(O)O- 혹은 C(O)NR³을 이루고,

L은 직접 결합이거나 NH 혹은 O;

R¹은 H, 무치환이거나 치환 C₁ _~8알킬, 무치환이거나 치환 C₂ _~8알켄일, 무치환이거나 치환 아릴, 무치환이거나 치환 헤테로아릴, 무치환이거나 치환 사이클로알킬 혹은 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬;

R²는 H, 무치환이거나 치환 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이거나 치환 아릴, 무치환이거나 치환 헤테로아릴, 무치환이거나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬;

R³은 H, 무치환이거나 치환 C₁ _~8알킬, 무치환이거나 치환 아릴, 무치환이거나 치환 헤테로아릴, 무치환이거나 치환 사이클로알킬, 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬, -NHR⁴ 혹은 -N(R⁴)₂이고,

R⁴는 매 경우에 서로 독립적으로 무치환이거나 치환 C₁ _~8알킬, 무치환이거나 치환 아릴, 무치환이거나 치환 헤테로아릴, 무치환이거나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -CH₂C(O)NH-를 이루는 화합물이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)CH₂NH-를 이루는 화합물이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루는 화합물이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -CH₂C(O)O-를 이루는 화합물이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)CH₂O-를 이루는 화합물이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)O-를 이루는 화합물이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NR³-를 이루는 화합물이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 Y가 CR³이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 X와 Z가 N이고, Y는 CR³이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 X와 Z가 N이고, Y는 CH이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 X와 Z가 H 이고, Y가 N이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 Y와 Z가 CH이고 X는 N이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 X와 Y가 CH이고 Z는 N이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 페닐 등의 아릴이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이거나 치환 아릴인데, 예를 들어 무치환이거나 치환 페닐 혹은 무치환이거나 치환 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이거나 치환 헤테로아릴, 예를 들어 무치환이거나 치환 퀴놀린, 무치환이거나 치환 피리딘, 무치환이거나 치환 피리미딘, 무치환이거나 치환 인돌 또는 무치환이거나 치환 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환된 메틸이나 치환된 에틸인데 이들은 무치환이거나 치환 아릴, 무치환이거나 치환 헤테로아릴, 무치환이거나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이거나 치환 사이클로알킬 혹은 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이거나 치환 아릴인데, 예를 들어 무치환이거나 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루고, X와 Z가 N이며, Y가 CH, R¹이 무치환이거나 치환 아릴 혹은 무치환이거나 치환 헤테로아릴, L이 직접 결합이고, R²가 무치환이거나 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루고, X와 Z가 N이며, Y가 CH, R¹이 무치환이거나 치환 아릴, L이 직접 결합이고, R²가 무치환이거나 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루고, X와 Z가 N이며, Y가 CH, R¹이 무치환이거나 치환 아릴이고, R²가 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 C₁ _~ ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 택하는 하나 이상의 치환체로 치환된 것이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루고, X와 Z가 N이고, Y가 CH이며, R¹이 무치환이거나 치환 아릴이고, R²가 무치환이거나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루고, X와 Z가 N이며 Y가 CH이고, R¹이 치환 페닐, L이 직접 결합이며, R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물들을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Z가 모두 N이고, Y가 CH이며, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이며, R¹이 무치환이거나 치환 아릴 혹은 무치환이거나 치환 헤테로아릴, 그리고 R²가 무치환이거나 치환된 아릴 또는 무치환이거나 치환된 헤테로아릴로 치환된 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물들을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Z가 모두 N이고, Y가 CH이며, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이며, R¹이 페닐, 나프틸, 인단일(indanyl)이나 비페닐인데, 이 때 이들 각각의 R¹ 치환기들은 무치환이거나 치환 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이거나 치환 C₂ _~8알켄일, 무치환이거나 치환 아릴, 무치환이거나 치환 사이클로알킬 혹은 무치환 또는 치환 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택하는 하나 이상의 치환기로 선택적 치환될 수 있다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Z가 모두 N이고 Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이며, R¹이 페닐, 나프틸 혹은 비페닐로서, 이들 각각이 다음 군에서 독립적으로 선택하는 치환체 하나 또는 여러 개로 선택적 치환될 수 있는데, 이 군은 C₁ _~ ₄알킬, 아미노, 아미노C₁ _~ ₁₂알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시C_1~4알킬, C₁ _~ ₄알킬옥시C₁ _~ ₄알킬, -CF₃, C₁ _~ ₁₂알콕시, 아릴옥시, 아릴C₁ _~ ₁₂알콕시, -CN, -OCF₃, -COR_g, -COOR_g, -CONR_gR_h, -NR_gCOR_h, -SO₂R_g, -SO₃R_g 혹은 -SO₂NR_gR_h로 이루어지며, 이 때 R_g와 R_h는 다시 수소, C₁ _~ ₄알킬, C₃ _~ ₆사이클로알킬, 아릴, 아릴C₁ _~6알킬, 헤테로아릴 혹은 헤테로아릴C₁ _~ ₆알킬로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택할 수 있다. 혹은 A가 5- 내지 6-원 단일고리 헤테로방향족 고리로서, 이 고리는 N, O와 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택하는 헤테로원자 하나, 둘, 셋 또는 넷을 지니고 있고, 또한 이 단일고리 헤테로방향족 고리는 다음 군에서 독립적으로 선택하는 치환체 하나 또는 여러 개로 선택적 치환될 수 있는데, 이 군은 C₁ _~ ₆알킬, 아미노, 아미노C₁ _~ ₁₂알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시C₁ _~ ₄알킬, C₁ _~ ₄알킬, 옥시C₁ _~ ₄알킬, C₁ _~ ₁₂알콕시, 아릴옥시, 아릴 C₁ _~ ₁₂알콕시, -CN, -CF₃, -OCF₃, -COR_i, -COOR_i, -CONR_iR_j, -NR_iCOR_j, -NR_iSO₂R_j, -SO₂R_i, -SO₃R_i 혹은-SO₂NR_iR_j로 이루어지며, 이 때 각 R_i와 R_j는 수소, C₁ _~4 알킬, C₃ _~ ₆사이클로알킬, 아릴, 아릴C₁ _~ ₆알킬, 헤테로아릴 혹은 헤테로아릴C₁ _~ ₆알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택한다. 혹은 A가 8- 내지 10원 이중고리 헤테로방향족 고리로서, 이 고리는 N, O와 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택하는 헤테로원자 하나, 둘, 셋 또는 넷을 지니고 있고, 다음 군에서 독립적으로 선택하는 치환체 하나 또는 여러 개로 선택적 치환될 수 있는데, 이 군은 C₁ _~ ₆알킬, 아미노, 아미노C₁ _~ ₁₂알킬, 할로겐, 히드록시, 히드록시C₁ _~ ₄알킬, C₁ _~ ₄알킬옥시C_1~ ₄알킬, C₁ _~ ₁₂알콕시, 아릴옥시, 아릴 C₁ _~ ₁₂알콕시, -CN, -CF₃, -OCF₃, -COR_k, -COOR_k, -CONR_kR_l, -NR_kCOR_l, -NR_kSO₂R_l, -SO₂R_k, -SO₃R_k 혹은 -SO₂NR_kR_l로 이루어지며, 이 때 각 R_k와 R_l은 수소, C₁ _~4 알킬, C₃ _~6 사이클로알킬, 아릴, 아릴C₁ _~ ₆알킬, 헤테로아릴 혹은 헤테로아릴C₁ _~ ₆알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택하고 R²는 치환 또는 무치환 아릴이나 치환 또는 무치환 헤테로아릴로 치환된 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Y가 모두 N이고, Z가 CH이며, -A-B-Q-는 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이며, R¹이 무치환이거나 치환 페닐 혹은 무치환이거나 치환 헤테로아릴, R²가 무치환이거나 치환 메틸, 무치환 에틸, 무치환 프로필 또는 아세트아미드이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Y가 모두 N이고 Z가 CH이며, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이며, R¹이 무치환이거나 치환 페닐 혹은 무치환이거나 치환 헤테로아릴이고, R²는 아세트아미드이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X가 N이고, Y와 Z가 모두 CH이며, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이며, R¹이 (2,5'-비(Bi)-1H-벤즈이미다졸)-5-카르복스아미드이고 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Z 중 하나가 CH이고 나머지가 N이며, Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이고, L이 직접 결합이며, R¹이 무치환 피리딘이고, R²는 H, 메틸 혹은 치환 에틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Z가 모두 N이고 Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-이며, R¹은 H, C₁ _~ ₈알킬, C₂ _~ ₈알켄일, 아릴 혹은 사이클로알킬이고 L이 NH이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 X와 Z가 모두 N이고 Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NR³-이며, R²는 H, 무치환이거나 치환 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이거나 치환 페닐, 무치환이거나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이거나 치환 헤테로사이클로알킬이고, L 이 NH이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 R¹이 무치환이거나 치환 옥사졸리딘온(oxazolidinone)이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물이 다음 화합물 중 어느 하나 또는 그 이상을 포함하지 않는다: 1,7-디하이드로-2-페닐-8H-퓨린-8-온, 1,2-디하이드로-3-페닐-6H-이미다조[4,5-e]-1,2,4-트리아진-6-온, 1,3-디하이드로-6-(4-피리딘일)-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디하이드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(4-피리딘일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아미드, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-디하이드로-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈렌일]-요소, N-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈렌일]-N'-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-요소, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 1,3-디하이드로-5-페녹시-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디하이드로-1-메틸-6-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디하이드로-5-(1H-이미다졸-1-일) 2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀린온과 7,8-디하이드로-8-옥소-2-페닐-9H-퓨린-9-아세트산.

몇몇 태양에서는 앞서 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에 대하여 규정한 조건들이 화학식 (II)~(VIII)의 헤테로아릴 화합물에도 적절한 경우 적용된다.

한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:

(II)

이 때 L은 직접 결합, NH 혹은 O이고;

Y는 N 혹은 CR³;

R¹은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이며;

R²는 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R³은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬, 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬, -NHR⁴ 혹은 -N(R⁴)₂이고,

R⁴는 매 경우에 서로 독립적으로 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 아릴, 예를 들어 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 헤테로아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹ 이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 메틸 혹은 에틸인데, 이들은 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환되어 있다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 Y가 CH이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 치환된 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 치환된 C₁ _~ ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택한 하나 이상의 치환기로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물이 다음 조건의 화합물을 포함하지 않는데, 이 조건이란 Y가 CH이고, L이 직접 결합이며, R¹이 무치환이나 치환된 아릴 혹은 무치환이나 치환된 헤테로아릴이며, R²가 치환된 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 치환된 C₁ _~ ₈알킬은 무치환이나 치환된 아릴 혹은 무치환이나 치환된 헤테로아릴로 치환된다.

한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:

(III)

이 때 L은 직접 결합, NH 혹은 O이고;

R¹은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이고,

R²는 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 아릴, 예를 들어 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 헤테로아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C_1~8알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 메틸 혹은 에틸인데, 이 메틸 또는 에틸은 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고 R²는 무치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 치환된 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 C₁ _~ ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택하는 하나 이상의 치환기로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:

(IV)

이 때, L은 직접 결합, NH 혹은 O이고,

한 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 아릴, 예를 들어 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 헤테로아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹ 이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 메틸 혹은 에틸인데, 이 메틸 또는 에틸은 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R² 가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 치환된 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 C₁ _~ ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택하는 하나 이상의 치환기로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:

(V)

이 때 L은 직접 결합, NH 혹은 O이고,

한 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 아릴, 예를 들어 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 메틸 혹은 에틸인데, 이 메틸 또는 에틸은 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 치환된 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 C₁ _~ ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택하는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:

(VI)

이 때 L은 직접 결합, NH 혹은 O이고,

한 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 아릴, 예를 들어 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 헤테로아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 메틸 혹은 에틸인데, 이 메틸 또는 에틸은 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 C₁ _~ ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택하는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VI)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:

(VII)

이 때 L은 직접 결합, NH 혹은 O이고,

한 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 아릴, 예를 들어 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 헤테로아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 메틸 혹은 에틸인데, 이 메틸 또는 에틸은 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 C₁ _- ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택하는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:

(VIII)

이 때 L은 직접 결합, NH 혹은 O이고,

한 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 치환 아릴, 예를 들어 치환 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 나프틸이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 헤테로아릴인데, 예를 들어 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 메틸 혹은 에틸인데, 이 메틸 또는 에틸은 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 무치환이나 치환된 아릴, 예를 들어 무치환이나 치환된 페닐이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R²가 H이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환 C₁ _~ ₈알킬이다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 치환 C₁ _~ ₈알킬인데, 이 C₁ _~ ₈알킬은 알콕시, 아미노, 히드록시, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 중에서 선택하는 하나 이상의 치환체로 치환된다.

다른 실시 태양에서는 화학식 (VIII)의 헤테로아릴 화합물에서 R¹이 무치환이나 치환된 아릴이고, R²가 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이다.

대표적인 헤테로아릴 화합물은 아래 표 1에 나타내었다.

화합물	화합물
(S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 1	1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 2
(R)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 3	1-(3-메톡시벤질)-6-(4-(메틸술폰일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 4
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 5	6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 6
(S)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 7	(S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 8
(R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 9	(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 10
(S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 11	(R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 12
(R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 13	1-벤질-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 14
1-(4-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 15	(R)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 16
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 17	1-이소프로필-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 18
1-사이클로헥실-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 19	5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 20
1-이소부틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 21	1-(2-히드록시에틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 22
6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 23	(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 24
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 25	3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 26
(R)-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 27	(R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 28
(S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 29	(S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 30
1-사이클로펜틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 31	(R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 32
1-(사이클로프로필메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 33	1-(사이클로펜틸메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 34
1-(사이클로헥실메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 35	6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 36
1-이소프로필-6-(3-이소프로필페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 37	1-이소프로필-6-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 38
(S)-3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 39	(R)-1-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 40
(S)-1-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 41	1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 42
1-벤즈하이드릴-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 43	(S)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 44
(R)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 45	6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 46
1-(3-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 47	(R)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 48
(S)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 49	1-(사이클로펜틸메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 50
1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 51	1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 52
1-사이클로펜틸-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 53	1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 54
1-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 55	1-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 56
6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 57	6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 58
1-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 59	1-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 60
6-(이소퀴놀린-5-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 61	(R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 62
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 63	1-이소프로필-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 64
1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 65	1-(1-(4-(메틸술폰일)페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 66
1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 67	5-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 68
5-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 69	1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 70
6-(3-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 71	6-(2-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 72
1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 73	1-(피페리딘-4-일메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 74
1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 75	1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 76
1-((1s,4s)-4-(히드록시메틸)사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 77	N-(4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄술폰아미드 78
6-(3-(메틸술폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 79	6-(3-아미노페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 80
6-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 81	1-페닐-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 82
1-(1-페닐에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 83	N-(3-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄술폰아미드 84
6-(4-(메틸술폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 85	3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)옥사졸로[5,4-b]피라진-2(3H)-온 86
1-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 87	6-(4-히드록시페닐)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 88
6-(4-히드록시페닐)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 89	6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 90
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 91	5-(3-히드록시페닐)-3-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 92
4-(3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸로[5,4-b]피라진-5-일)-N-메틸 벤즈아미드 93	1-사이클로펜틸-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 94
1-사이클로헥실-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 95	4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드 96
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산 메틸 97	1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 98
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-메틸벤즈아미드 99	1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 100
1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 101	3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴 102
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 103	4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-이소프로필벤즈아미드 104
1-(2-히드록시에틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 105	1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 106
3-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드 107	6-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 108
6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 109	4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴 110
1-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 111	1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 112
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-에틸벤즈아미드 113	1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 114
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 115	4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산 116
6-(4-히드록시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 117	6-(4-히드록시페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 118
6-(4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 119	6-(4-히드록시페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 120
6-(4-히드록시페닐)-1-펜에틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 121	1-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 122
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 123	1-(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 124
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 125	1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 126
1-(사이클로헥실메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 127	6-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 128
1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 129	1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 130
1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 131	6-(4-히드록시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 132
6-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 133	1-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 134
1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-히드록시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 135	1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 136
4-(3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드 137	2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)아세트산 138
2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐) 아세트아미드 139	1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 140
4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-3-메틸 벤조산 141	N-메틸-4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드 142
4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드 143	7-(4-히드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 144
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 145	6-(1H-인돌-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 146
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온 147	6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 148
4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드 149	6-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 150
6-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 151	6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 152
6-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 153	1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-히드록시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 154
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온 155	6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 156
6-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 157	6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 158
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 159	6-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 160
6-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 161	염산 6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 162
1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 163	6-(4-히드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 164
6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 165	6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 166
1-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 167	6-(4-히드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 168
6-(4-히드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 169	6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 170
1-(((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 171	6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 172
1-(((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 173	염산 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 174
6-(4-(5-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 175	6-(4-히드록시페닐)-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 176
염산 6-(4-히드록시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 177	1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 178
염산 6-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 179	6-(4-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 180
1-((1s,4s)-4-(히드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 181	6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 182
6-(1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 183	6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 이염산화물 184
6-(4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 185	6-(4-(5-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 186
염산 4-(2-메톡시-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)벤즈아미드 187	4-(1-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일) 벤즈아미드 188
6-(4-히드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 189	6-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 190
1-(2-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 191	6-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 192
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 193	6-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 194
염산 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 195	6-(4-(5-(히드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 196
염산 6-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 197	6-(4-히드록시페닐)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 198
6-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 199	6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온 200
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 201	6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 202
6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 203	6-(4-(5-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 204
염산 6-(4-히드록시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 205	6-(2-아미노벤즈이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온 이염산화물 206
6-(2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일) 메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 207	6-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 208
염산 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 209	1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 210
6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 211	1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 212
6-(4-(5-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 213	6-(4-(5-옥소피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 214
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 215	6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 216
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 217	6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 218
6-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 219	6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 220
6-(5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 221	(1r,4r)-4-(6-(4-히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로-헥산카르복스아미드 222
(1s,4s)-4-(6-(4-히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드 223	6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 224
6-(4-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 225	6-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 226
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 227	6-(3-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 228
6-(5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 229	1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 230
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 231	6-(6-아미노피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 232
6-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 233	6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 234
6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 235	6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 236
6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 237	6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 238
6-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 239	1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 240
6-(4-(히드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 241	6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 242
6-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 243	6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 244
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 245	6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 246
6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온 247	6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 248
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 249	(S)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 250
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드 251	6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 252
6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 253	6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 254
6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 255	6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 256
염산 6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 257	6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 258
1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 259	6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 260
6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 261	6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 262
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라진o[2,3-b]피라진-2(1H)-온 263	(R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 264
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 265	(1r,4r)-4-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드 266
6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 267

3. 헤테로아릴 화합물의 제조 방법

본 발명의 헤테로아릴 화합물은 통상적인 유기 합성과 시중에서 입수할 수 있는 재료를 이용하여 이 분야 당업자가 제조할 수 있다. 헤테로아릴 화합물은 아래 합성안 1~12에 그 개요를 나타낸 것과 같은 방식으로 제조할 수 있고, 실시예 란의 1장의 사례에 나타낸 것을 통해서도 마찬가지이며, 이러한 내용은 예시일 뿐 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 이 분야의 당업자라면 원하는 생성물을 얻기 위하여 이러한 예시 합성안과 실시예에서 제시한 방법을 변형할 수 있다는 것을 밝혀 둔다.

합성안 1:

합성안 2:

합성안 3:

합성안 4:

합성안 5:

합성안 6:

합성예 7:

합성예 8:

합성예 9:

합성예 10:

합성예 11:

합성예 12:

본 발명의 헤테로아릴 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 헤테로아릴 화합물을 본 명세서에서 개시하는 적절한 산에 반응시키는 것과 같은 통상적이고 공지된 방법으로 생성할 수 있다. 이러한 염은 중간 온도하에서(moderate temperatures) 고수득률로 생성할 수 있는 것이 전형적인데, 종종 합성의 최종 단계에서 적절한 산 세척에서 화합물을 분리해는 것만으로 얻을 수 있다. 이 산을 생성하는 산은 모든 적절한 유기 용매나 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르 속에 녹일 수 있다. 한편으로 상기 원하는 헤테로아릴 화합물이 자유 염기 형태라면, 공지 기술에 따라서 이를 최종 염기성 세척 단계에서 분리할 수 있다. 예를 들어, 염산염을 마련하는 전형적인 방법은 이 자유 염기 형태를 적 절한 용매에 녹이고, 분자 체 등을 써서 이 용액을 철저히 건조한 다음, 염산 기체를 그 속으로 통과시키는 것이다.

4. 사용 방법

본 명세서에서 기술하는 헤테로아릴 화합물들은 동물 또는 인간의 질병을 치유 또는 예방하기 위한 약학 제제로서의 유용성을 지닌다. 나아가 헤테로아릴 화합물들은 암, 염증 상태, 면역 상태, 신경 퇴행 질환, 심혈관 질환과 대사 장애에 관련된 키나아제를 포함하는 키나아제들(예를 들어 단백질 키나아제)에 대항하는 활성이 있다. 어느 이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 상기 헤테로아릴 화합물은 암, 면역 상태, 신경 퇴행 질환, 심혈관 질환과 대상 상태를 치료하고 예방하는데 효과가 있다고 생각되는데, 이는 이 화합물들이 상기 질환의 병인과 관련된 키나아제를 조절(예를 들어 억제)하는 능력 때문이라고 생각된다. 따라서 본 발명은 아래에서 설명하는 그러한 질병들의 치료 또는 예방을 포함하는 헤테로아릴 화합물의 많은 용도를 제공한다. 본 명세서에서 제공하는 방법은 필요한 환자에게 하나 이상의 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.

치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 면역 상태들은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, Crohn 병, 중증근무력증, Grave 병 및 당뇨병(예를 들어, 제I형 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 염증 상태는 건선, 천식 및 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭종 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, Crohn 병, 점액 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병(예를 들어, 제I형과 제II형 당뇨병) 및 비만을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 심혈관 질환은 재협착(restenosis), 뇌졸중, 심근 경색증 또는 심장, 허파, 창자, 신장, 간, 이자, 지라 또는 뇌의 허혈성 상해를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 대사 장애는 비만 및 당뇨병 (예를 들어, 제II형 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

치료 또는 예방에 있어서 헤테로아릴 화합물이 유용한 대표적인 신경 퇴행성 질환은 헌팅턴병과 알츠하이머병 그리고 HIV 관련 뇌염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

한 특정 태양으로, 본 명세서에서는 인슐린 저항의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 몇몇 태양에서는 본 명세서가 당뇨병(예를 들어 제II형 당뇨병)에 이르는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

다른 실시 태양으로서 본 명세서에서는 X 증후군 또는 대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

다른 태양으로서, 본 명세서에서는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

다른 실시 태양으로서, 본 명세서에서는 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 지연성 발병(slow-onset) 당뇨병, 요붕증(diabetes insipidus, 예를 들어 신경원성 요붕증, 신성(腎性) 요붕증, 구갈성(口渴性) 요붕증 또는 프로게스테론성(gestagenic) 요붕증), 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 다낭성 난소병(多囊性卵巢病), 성인 당뇨병, 소아 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 영양 실조 관련 당뇨병, 케톤증 경향 당뇨병, 당뇨병 전기(pre-diabetes)(예를 들어, 포도당 대사 부전), 낭성 섬유증 관련 당뇨병, 혈색소 침착증, 케톤증 저항성 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

다른 태양으로서, 본 명세서에서는 섬유증(fibrotic disease)의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 한 특정 태양으로서 본 명세서에서는 특발성 폐 섬유증, 골수 섬유증, 간 섬유증, 지방 섬유증(steatofibrosis)과 지방간염(steatohepatitis)의 치료나 예방을 위한 방법을 제공한다.

치료 또는 예방에 있어서 헤테로아릴 화합물이 유용한 대표적인 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관(cervix), 유방, 난소, 고환 및 다른 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 제공하는 방법의 범위 내에 포함되는 암은 PKCθ, mTOR, Syk와 Tyk2 키나아제와 그 돌연변이종 또는 동종 효소와 관련된 것들을 포함한다. 본 명세서에서 제공하는 방법의 범위 안에 포함되는 다른 암의 예로는 이하 키나아제 경로에 관련된 암들이 있다: IKK1, PKA, Akt, PKC(모든 동종효소들), 오로라(Aurora), Abl, c-Raf, PI3K(모든 동종효소들), ATM, ATX, DNA-PK와 Yes.

더 구체적으로, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물로 치료하거나 예방할 수 있는 암과 그 관련 질병에는 다음이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다: 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 백혈병들, 예를 들어 급성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수모세포성, 전 골수세포성, 골수단핵구성, 단핵세포성, 적백혈병 백혈병 및 골수형성(myelodysplastic) 증후군 등의 급성 골수세포성 백혈병(또는 빈혈, 저혈소판증, 호중성백혈구감소증, 두 종류 혈구 감소증(bicytopenia) 또는 범 혈구 감소증(pancytopenia)과 같은 그들의 증상), 난치성(refractory) 빈혈 (RA), 고리 모양 철적혈모세포와 관련된 난치성 빈혈(RARS), 과다 모세포(blast) 관련 난치성 빈혈(RAEB), 전환성 RAEB(RAEB-T), 전백혈병(preleukemia) 및 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 만성 골수구 (과립구) 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 모발 세포 백혈병, 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera)을 비롯한, 그러나 이에 한정되지는 않는 만성 백혈병; 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 림프종들, 예를 들어, Hodgkin 병과 비-Hodgkin성 림프종; 스몰더링(smoldering) 다발 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립(solitary) 형질세포종 및 골수외 형질세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는 다발성 골수종; Waldenstrom 고분자글로불린혈증; 중요성이 결정되지 않은 단일클론 감마글로불린병증; 양성 단일클론 감마글로불린병증; 중쇄(heavy chain) 질환; 뼈 육종(bone sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 연골육종, Ewing 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭증, 뼈막(periosteal) 육종, 유연 조직 육종, 혈관육종(angiosarcoma 또는 hemangiosarcoma), 섬유육종, Kaposi 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종, 윤활막 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뼈 및 연결 조직 육종; 신경아교종, 별아교세포종, 뇌 줄기(brain stem) 신경아교종, 뇌실막세포종(ependymoma), 희소돌기아교세포종, 비아교(nonglial) 종양, 안뜰신경집종(acoustic neurinoma), 두개인두종, 속질모세포종, 수막종, 솔방울샘종(pineocytoma), 솔방울샘모세포종(pineoblastoma), 일차 뇌(primary brain) 림프종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌 종양; 샘암종(adenocarcinoma), 소엽(lobular)(소세포) 암종(carcinoma), 관내(intraductal) 암종, 속질(medullary) 유방암, 점액(mucinous) 유방암, 관(tubular) 유방암, 유두(papillary) 유방암, 일차 암(primary cancer), Paget 병 및 염증성 유방암을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 유방암; 갈색세포종(pheochromocytom) 및 부신겉질 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 부신(adrenal) 암; 유두(papillary) 또는 소포(follicular) 갑상선 암, 속질(medullary) 갑상선 암 및 역형성(anaplastic) 갑상선 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 갑상선 암; 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마(vipoma), 성장억제호르몬(somatostatin)-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 섬 세포(islet cell) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 췌장암; Cushing 병, 프로락틴-분지 종양, 말단비대증(acromegaly), 및 당뇨병 인시피어스(insipius)와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌하수체 암; 홍채 멜라닌종과 같은 눈 멜라닌종, 맥락막 멜라닌종, 및 모양체(cilliary body) 멜라닌종, 및 망막모세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 눈 암; 편평 세포 암종, 샘암종, 및 멜라닌종과 같은 질(vaginal) 암; 편평 세포 암종, 멜라닌종, 샘암종, 기저 세포 암종, 육종(sarcoma), 및 Paget 병과 같은 외음부(vulvar) 암; 편평 세포 암종, 및 샘암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁경부(cervical) 암; 자궁내막(endometrial) 암종 및 자궁 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁 암; 난소 표피 암종, 경계(borderline) 종양, 생식 세포 종양, 및 난소버팀질(stromal) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 난소암; 편평 암(squamous cancer), 샘암종, 아데노이드 사익틱(cyctic) 암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 아데노편평(adenosquamous) 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 귀리 세포 (소 세포) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 식도암; 샘암종, 펀게이팅(fungating) (폴리포이드), 궤양화(ulcerating), 표면 전파(superficial spreading), 광범위 전파(diffusely spreading), 악성 림프종, 지방육종(liposarcoma), 섬유육종, 및 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 위암; 대장암; 직장암; 간세포 암종 및 간모세포종, 샘암종과 같은 담낭암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 간암; 유두모양(papillary), 결정(nodular), 및 광범위(diffuse)암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담관암종(cholangiocarcinoma); 비-소 세포 폐암, 편평 세포 암종 (표피유사 암종), 샘암종, 큰 세포(large-cell) 암종 및 소 세포(small-cell) 폐암과 같은 폐암; 종자 종양(germinal tumor), 고환종(seminoma), 역형성(anaplastic), 고전적인(전형적인), 정모세포, 비고환종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 고환 암, 샘암종, 평활근육종, 및 횡문근육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 전립선 암; 피늘(penal) 암; 편평 세포 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 구강 암; 기저 암; 샘암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 및 아데노이드낭(adenoidcystic) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 침샘 암; 편평 세포 암, 및 사마귀모양 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 인두암; 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 멜라닌종, 표면(superficial) 전파 멜라닌종, 결절(nodular) 멜라닌종, 흑색점 악성 멜라닌종, 말단 흑자 멜라닌종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 피부 암; 신장 세포 암, 샘암종, 콩팥세포암종, 섬유육종, 이행 세포(transitional cell) 암 (신우 및/또는 수뇨관(uterer))과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 신장 암; Wilms 종양; 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 샘암종, 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담당 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 암은 점액육종(myxosarcoma), 골원성 육종(osteogenic sarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 중피종(mesothelioma), 윤활막종(synovioma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 표피 암종, 낭샘암종, 기관지유래 암종, 탐샘 암종, 피지선 암종, 유두암종 및 유두 샘암종을 포함한다 (각 장애의 검토를 위하여서는 Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis , Treatment , and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America 참조).

따라서, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물은 다음을 포함하(지만, 이에 한정되지는 않)는 여러 가지 암이나 기타 비정상적인 증식성 질환의 치료나 예방에 유용하다: 담낭, 유방, 대장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종을 포함하는 암종; 편평 세포 암종을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, Berketts 림프종을 포함하는 림프 세포 계통의 조혈 종양(hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수 백혈병 및 전골수고(promyelocyte) 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 가로무늬 근육종, 골육종을 포함하는 중간엽(mesenchymal) 기원의 종양; 멜라닌종, 생식세포종(seminoma), 기형암종(tetratocarcinoma), 신경모세포종 및 신경아교종을 포함하는 다른 종양; 별아교세포종, 다형성아교모세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 고형(solid) 및 혈액 매개(blood born) 종양; 섬유육종, 가로무늬 근육종, 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및 멜라닌종, 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum), 각질 가시 세포종(keratoacanthoma), 고환종(seminoma), 갑상선 난포(follicular) 암 및 기형암종(teratocarcinoma). 세포 자멸사의 변이에 의해 야기된 암들 또한 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물로 치료할 수 있을 것으로 예상된다. 그러한 암에는 난포(follicular) 림프종, p53 변이와 관련된 암종, 유방, 전립성 및 난소의 호르몬 의존성 종양 및 가족성 샘종 폴립증과 같은 전암성병터(precancerous lesion), 및 골수형성이상 증후군이 포함된다. 특정 구체예에서, 암(malignancy) 또는 (화생(metaplasia) 및 형성이상(dysplasia)과 같은) 증식이상(dysproliferative) 변화, 또는 과증식성 장애를 난소, 담낭, 유방, 대장, 폐, 피부, 췌장, 또는 자궁에서 치료 또는 예방할 수 있다. 다른 특정 구체예에서는 육종, 멜라닌종, 또는 백혈병을 치료 또는 예방할 수 있다.

한 특정 실시 태양에서는 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물이 비호지킨성 림프종(NHL, 즉 림프절, 골수, 지라, 간과 위장관을 포함하는 면역계 부위에서 림프 계 세포가 악성으로 단일 클론 증식하는 것) 등의 여러 가지 종류의 림프종(즉, 그물내피 계통과 림프 계통에서 일어나는 신생물(neoplasm)들의 이질적인 집단)을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다. 상기 헤테로아릴 화합물이 치료 또는 예방에 쓸 모 있는 NHL의 예에는 외투층 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 중간 분화 림프구성 림프종(lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation), 중간 림프구 림프종(intermediate lymphocytic lymphomam, ILL), 미만성 미분화 림프구성 림프종(迷漫性 diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma, PDL), 중심세포 림프종(centrocytic lymphoma), 미만성 소분할 세포 림프종(diffuse small-cleaved cell lymphoma, DSCCL), 소포 림프종과및 현미경으로 간찰할 수 있는 모든 유형(결절성, 미만성, 분생형(blastic) 그리고 외투층 세포 림프종)의 외투세포 림프종이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.

다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물은 암성 질환(malignant disease)을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자(예를 들어, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수형성이상증후군 ("preleukemia"), 홑염색체 7 증후군(monosomy 7 syndrom), 비호지킨성 림프종, 신경모세포종, 뇌 종양, 다발성 골수종, 고환 생식 세포 종양, 유방암, 폐암, 난소암, 멜라닌종, 신경아교종, 육종 또는 다른 고형 종양으로 고통받는 환자), 비-악성 질환을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자 (예를 들어, 혈액 장애, 선천적 면역결핍, 점액다당류증, 지질증, 골다공증, Langerhans 세포 조직구증, Lesch-Nyhan 증후군 또는 글리코겐 저장 질환으로 고통받고 있는 환자), 화학요법 또는 방사선 치료를 받고 있는 환자, 화학요법 또는 방사선 치료를 받기 위해 준비중인 환자 및 화학요법 또는 방사선 치료를 전에 받았던 환자에게 투여하는데 유용하다.

다른 구체예에서, 본 발명은 유효한 양의 헤테로아릴 화합물 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수증식성 장애 또는 골수형성이상 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 일정 구체예에서, 골수증식성 장애는 진성적혈구증가증(polycythemia rubra vera); 일차 고혈소판증(primary thrombocythemia); 만성 골수 백혈병; 급성 또는 만성 과립구 백혈병; 급성 또는 만성 골수단핵구 백별병; 골수섬유(myelofibro)-적백혈병; 또는 원인불명골수화생(agnogenic myeloid metaplasia)이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 유효한 양의 헤테로아릴 화합물 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이마티니브 메실레이트 (STI-571 또는 Gleevec(상표)) 등의 다른 키나아제 억제제 치료에 저항성인 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에 있어, 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물 또는 그 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이마티니브 메실레이트(STI-571 또는 Gleevec(상표)) 치료에 저항성인, 위장관 버팀질(stromal) 종양 (GIST), 급성 림프구 백혈병 또는 만성 골수 백혈병을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.

한 구체적인 태양으로, 본 명세서에서는 PKCθ 또는 mTOR의 억제에 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. PKCθ 또는 mTOR을 억제함으로써 예방 또는 치료할 수 있는 구제적인 질환은 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍; 천식; 기관지염; 알레르기성 비염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 낭 섬유증(cystic fibrosis); 염증성 장 질환; 과민 대장 증후근; 점액 결장염; 궤양성 결장염; Crohn 병; Huntington 병; 위염; 식도염; 간염; 췌장염; 신염; 다발성 경화증; 루푸스 홍반(lupus erythematosus); 제II형 당뇨병; 비만; 죽상경화증; 혈관성형술 후 재협착; 좌 심실 비대; 심근 경색; 스트로크; 심장, 폐, 창자, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식을 위한 기관의 보존; 장기 부전(organ failure) 또는 사지의 손상(예를 들어, 허혈-재관류 상해, 외상, 전신(gross bodily) 상해, 교통 사고, 충돌(crush) 상해 또는 이식 실패(transplant failure)로부터 발생한 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님); 이식대숙주병(graft versus host disease); 엔도톡신 쇼크; 다중 장기 부전(multiple organ failure); 건선; 불, 화학물질 또는 방사선 노출로 인한 화상; 습진; 피부염; 피부 이식; 허혈(ischemia); 수술 또는 외상성 상해와 관련된 허혈 상태 (예를 들어, 운송기구 사고, 총상 상처 또는 사지 충돌); 간질; 알츠하이머 병; 파킨슨 병; 세균이나 바이러스 감염에 대한 면역 반응; 악액질; 혈관신생성(angiogenic) 및 증식성 질환; 고형 종양; 및 대장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 구강, 인두, 담낭, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구체적 실시 태양으로, 본 명세서에서는 백혈병(즉 혈액을 형성하는 조직에서 신생한 악성 조직)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 백혈병에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 백혈병은 재발(relapse)하거나 통상적인 치료법에 대하여 불응성(refractory)이거나 내성을 가질 수 있다. "재발"이라는 용어는 치료 후 백혈병 증상이 완화된 환자에서 골수에 다시 백혈병 세포가 나타나고 정상 혈액 세포가 감소하는 현상을 일컫는다. "불응성이거나 내성"이라는 용어는 집중적인 치료를 받은 후에도, 환자가 골수에 백혈병 세포가 잔류하는 경우를 일컫는다.

2002년 5월 17일 출원된 미국 임시 출원 제60/380,842호에서는 여러 가지 종류의 암을 기술하는데, 이 명세서 내용 전부는 인용에 의하여 본 발명에 포함된다(예를 들어 2.2 암의 종류를 보라). 구체적인 암에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)과 같은 다양한 형태의 백혈병과 고도의 악성 종양(advanced malignancy), 아밀로이드증(amyloidosis), 신경모세포증(neuroblastoma), 수막종(meningioma), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 다중 뇌 전이(multiple brain metastase), 다형성 아교모세포종(glioblastoma multiforms), 아교모세포종, 뇌 줄기 신경아교증(brain stem glioma), 예후 불량성 악성 뇌종양(poor prognosis malignant brain tumor), 악성 아교모세포종(malignant glioma), 재발성 악성 아교모세포종, 역형성 별세포증(anaplastic astrocytoma), 역형성 희소돌기 아교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 신경내분비 종양, 직장 선암종(rectal adenocarcinoma), 듀크 C형과 D형 직장결장암(Dukes C & δ colorectal cancer), 절제불능성 결장직장암종(unresectable colorectal carcinoma), 전이성 간세포암종(metastatic hepatocellular carcinoma), 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구 백혈병(karotype acute myeloblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia(CLL)), 호지킨 림프종, 비호지킨성 림프종, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma), 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-Cell lymphoma), 양성 소포림프종(low grade follicular lymphoma), 악성 흑색종, 악성 중피종(malignant mesothelioma), 악성 흉막 삼출 중피종 증후군(malignant pleural effusion mesothelioma syndrome), 복막암종(peritoneal carcinoma), 유두장액암종(papillary serous carcinoma), 부인과 육종(gynecologic sarcoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 공피증(scleroderma), 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 랑게르한스 세포 조직구증(histiocytosis), 평활근 육종(leiomyosarcoma), 진행성 골화 섬유 형성 이상(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 절제 고위험 연조직 육종(resected high-risk soft tissue sarcoma), 비절제성 간세포 암종(unresectable hepatocellular carcinoma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 골수형성 이상 증후군(smoldering myeloma), 무통성 골수종(indolent myeloma), 나팔관암(fallopian tube cancer), 남성 호르몬 비의존성 전립선암(androgen independent prostate cancer), 남성 호르몬 의존성 제4단계 비전이성 전립선암, 호르몬 무반응성 전립선암(hormone-insensitive prostate cancer), 화학요법 무반응성(chemotherapy-insensitive) 전립선암, 유두 갑상선 암종 (papillary thyroid carcinoma), 갑상선 소포암종(follicular thyroid carcinoma), 갑상선 수질 암종(medullary thyroid carcinoma)와 평활근종(leiomyoma)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시 태양에서 이러한 암은 원발암이거나 전이성이다. 다른 실시 태양에서 이러한 암은 재발성이거나 화학요법 또는 방사선에 불응성이거나 내성이 있는데, 특히 탈리도미드에 불응성이다.

나아가 본 명세서에서는 이전에 암 치료를 받지 않은 환자는 물론, 받았으나 표준적인 치료법에 반응하지 않던 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또한 본 명세에서는 환자의 나이에 관계 없이 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 다만 일부 암은 특정 연령군에서 더 흔하긴 하다. 더욱 나아가서 본 명세서에서는 문제된 암을 치료하려고 수술을 받은 환자와 그렇지 않은 환자를 치료하기 위한 방법도 제공한다. 암 환자는 이질적인 임상적 증상과 서로 다른 임상 결과를 가지고 있으므로 한 환자에 대한 치료는 그의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상 전문가라면 과도한 시행 착오 없이 환자의 암을 치료하는데 유용한 구체적인 2차 약제와 수술의 종류 그리고 비약물성 표준 치료의 종류를 쉽게 판단할 수 있을 것이다.

다른 태양으로, 본 명세서에서는 IKK1, PKA, Akt, PKC(모든 동종효소들), 오로라, Abl, c-Raf, PI3K(모든 동종효소들), ATM, ATX, DNA-PK, Syk, PI3K 또는 Yes의 억제와 관련된 질병이나 장애(예를 들어 암이나 종양)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

한 특정 실시 태양에서는 mTOR의 억제에 관련된 질병이나 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 여기에는 PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10), TSC1(결절 경화증(tuberous sclerosis) 1), TSC2(tuberous sclerosis 2), NF1(neurofibromin 1), AMPK(AMP 의존성 단백질 키나아제), STK11(세린/트레오닌 키나아제 11)와 LKB1의 유전적 결손으로부터 직간접적으로 유래하는 종양 증후군이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이론에 특별히 구애받고자 하는 것은 아니지만, 이들 단백질과 관련된 유전적 결손 때문에 mTOR 경로가 과잉활성화하는 것으로 생각된다. mTOR 경로의 억제를 통하여 치료하거나 예방할 수 있는 구체적인 질병에는 Cowden 병, Cowden 증후군, 유사 Cowden 증후군, Bannayan-Zonana 증후군, Bannayan-Riley-Ruvalcaba 증후군, Lhermitte-Duclos 병, 자궁내막 암종, 전립선 암종과 악성 흑색종, 복합성 결절 경화증(tuberous sclerosis complex), 림프관 평활근종증(lymphangioleiomyomatosis), 신경 섬유종증 1, 가족성 비대심근 병증(familial hypertrophic cardiomyopathy), Peutz-jeghers 증후군, 신세포암종(腎細胞癌腫 renal cell carcinoma)과 다낭 콩팥병(polycystic kidney disease)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

특정 실시 태양으로, 본 명세서에서는 키나아제의 조절, 예를 들어, 키나아제의 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 이러한 키나아제는 다음이 포함되지만 그에 한정되는 것은 아니다: 티로신-단백질 키나아제 (SYK), 티로신-단백질 키나아제 (ZAP-70), 단백질 티로신 키나아제 2 베타 (PYK2), 국소 부착 키나아제(focal adhesion kinase) 1 (FAK), B 림프구 키나아제 (BLK), 조혈 세포 키나아제 (HCK), v-yes-1 Yamaguchi 육종(sarcoma) 바이러스 관련 종양형성유전자 동족체동족체 (LYN), T 세포-특이 단백질-티로신 키나아제 (LCK), 원암유전자(proto-oncogene) 티로신-단백질 키나아제 (YES), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (SRC), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FYN), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FGR), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FER), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FES), C-SRC 키나아제, 단백질-티로신 키나아제 (CYL), 티로신 단백질 키나아제 (CSK), 거대핵세포-관련 티로신-단백질 키나아제 (CTK), 티로신-단백질 키나아제 수용체 (EPH), Ephrin 타입-A 수용체 1, Ephrin 타입-A 수용체 4 (EPHA4), Ephrin 타입-B 수용체 3 (EPHB3), Ephrin 타입-A 수용체 8 (EPHA8), 향신경성(neurotrophic) 티로신 키나아제 수용체, 타입 1 (NTRKl), 단백질-티로신 키나아제 (PTK2), syk-관련 티로신 키나아제 (SRK), 단백질 티로신 키나아제 (CTK), tyro3 단백질 티로신 키나아제 (TYRO3), 브루톤(bruton) 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제 (BTK), 백혈구 티로신 키나아제 (LTK), 단백질-티로신 키나아제 (SYK), 단백질-티로신 키나아제 (STY), tek 티로신 키나아제 (TEK), elk-관련 티로신 키나아제 (ERK), 면역글로블린 및 egf 인자 상동성 영역을 가진 티로신 키나아제 (TIE), 단백질 티로신 키나아제 (TKF), 향신경성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 3 (NTRK3), 혼합-계통(mixed-lineage) 단백질 키나아제-3 (MLK3), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 4 (PRKM4), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 1 (PRKMl), 단백질 티로신 키나아제 (PTK7), 단백질 티로신 키나아제 (EEK), 미니브레인(minibrain) (drosophila) 동족체 (MNBH), 뼈 골수 키나아제, x-링크 (BMX), eph-유사 티로신 키나아제 1 (ETKl), 마크로파지 자극성 1 수용체 (MSTlR), btk-관련 단백질, 135 kd, 림포사이트-특이 단백질 티로신 키나아제 (LCK), 섬유아세포 성장 인자 수용체-2 (FGFR2), 단백질 티로신 키나아제-3 (TYK3), 단백질 티로신 키나아제 (TXK), tec 단백질 티로신 키나아제 (TEC), 단백질 티로신 키나아제-2 (TYK2), eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 1 (EPLGl), t-세포 티로신 키나아제 (EMT), eph 티로신 키나아제 1 (EPHTl), 투명대(zona pellucida) 수용체 티로신 키나아제, 95 kd (ZRK), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화, 키나아제 1 (PRKMKl), eph 티로신 키나아제 3 (EPHT3), 성장 저지(arrest)-특이 유전자-6 (GAS6), 키나아제 삽입(insert) 영역 수용체 (KDR), axl 수용체 티로신 키나아제 (AXL), 섬유아세포 성장 인자 수용체-1 (FGFRl), v-erb-b2 조류 적아세포(erythroblastic) 백혈병 바이럴 종양형성유전자 동족체 2 (ERBB2), fms-유사 티로신 키나아제-3 (FLT3), 신경상피(neuroepithelial) 티로신 키나아제 (NEP), 향신경성 티로신 키나아제 수용체-관련 3 (NTRKR3), eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 5 (EPLG5), 향신경성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 2 (NTRK2), 수용체-유사 티로신 키나아제 (RYK), 티로신 키나아제, b-림포사이트 특이 (BLK), eph 티로신 키나아제 2 (EPHT2), eph-related 수용체 티로신 키나아제 ligand 2 (EPLG2), 글리코겐 저장 질환(glycogen storage disease) VIII, eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 7 (EPLG7), janus 키나아제 1 (JAKl), fms-관련 티로신 키나아제-1 (FLTl), 단백질 키나아제, cAMP-의존성, 조절성(regulatory), 타입 I, 알파 (PRKARlA), wee-1 티로신 키나아제 (WEEl), eph-유사 티로신 키나아제 2 (ETK2), 수용체 티로신 키나아제 musk, 인슐린 수용체 (INSR), janus 키나아제 3 (JAK3), fms-관련 티로신 키나아제-3 리간드 단백질 키나아제 c, 베타 1 (PRKCBl), 티로신 키나아제-타입 세포 표면 수용체 (HER3), janus 키나아제 2 (JAK2), lim 영역 키나아제 1 (LIMKl), 이중 특이성(dual specificity) 포스파타제 1 (DUSPl), 조혈 세포 키나아제 (HCK), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화(activation) 단백질, eta 폴리펩티드 (YWHAH), ret 원암유전자 (RET), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 제타 폴리펩티드 (YWHAZ), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 베타 폴리펩티드 (YWHAB), 간암 막통과(hepatoma transmembrane) 키나아제 (HTK), map 키나아제 키나아제 6, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, 촉매성(catalytic), 알파 폴리펩티드 (PIK3CA), 사이클린-의존성 키나아제 억제제 3 (CDKN3), 디아실글리세롤 키나아제, 델타, 130 kd, 단백질-티로신 포스파타제, 비수용체 타입, 13 (PTPNl3), abelson 쥐과 백혈병 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (ABLl), 디아실글리세롤 키나아제, 알파 (DAGKl), 국소 부착 키나아제 2, 상피 디스코이딘(discoidin) 영역 수용체 1 (EDDRl), 악성(anaplastic) 임파종 키나아제 (ALK), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, 촉매성, 감마 폴리펩티드 (PIK3CG), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 조절성 서브유닛, (PIK3R1), eph 상동성(homology) 키나아제-1 (EHKl), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과(feline) 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 (KIT), 섬유아세포 성장 인자 수용체-3 (FGFR3), 혈관(vascular) 내피 성장 인자 c (VEGFC), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 종양형성유전자 (TRK), 성장 인자 수용체-결합 단백질-7 (GRB 7), ras p21 단백질 활성화제(activator) (RAS A2), met 원암유전자 (MET), src-유사 어댑터(adapter) (SLA), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 신경 성장 인자 수용체 (NGFR), 혈소판 유래(platelet derived) 성장 인자 수용체 (PDGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFRB), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 2 (DYRK2), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 3 (DYRK3), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 4 (DYRK4), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 1A (DYRKlA), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 1B (DYRKlB), CDC-유사 키나아제 1 (CLKl), 단백질 티로신 키나아제 STY, CDC-유사 키나아제 4 (CLK4), CDC-유사 키나아제 2 (CLK2) 또는 CDC-유사 키나아제 3 (CLK3).

다른 태양에서 본 명세서는 세린/트레오닌 키니아제나 관련 분자의 조절, 예를 들어 키나아제의 억제에 관련된 질병이나 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공하는데, 이들 키나아제나 관련 분자로는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다: Akt/단백질 키나아제 B, 단백질 키나아제 A(PKA), CK2, 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7), rac 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 세린-트레오닌 단백질 키나아제 n (PKN), 세린/트레오닌 단백질 키나아제 2 (STK2), 지퍼 단백질 키나아제 (ZPK), 단백질-티로신 키나아제 (STY), 브루톤 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제 (BTK), mkn28 키나아제, X-연관 단백질 키나아제(PRKX), elk-관련 티로신 키나아제 (ERK), 리보솜 단백질 s6 키나아제, 90 kd, 폴리펩티드 3 (RPS6KA3), 글리코겐 저장 질환 VIII, 사멸(death)- 관련 단백질 키나아제 1 (DAPKl), pctaire 단백질 키나아제 1 (PCTKl), 단백질 키나아제, 인터페론-유도성(inducible) 이중나선 rna (PRKR), 액티빈 수용체 타입 II-유사 키나아제 1 (ACVRLKl), 단백질 키나아제, cAMP-의존성, 촉매성, 알파 (PRKACA), 단백질 키나아제, y-링크 (PRKY), G 단백질-커플된 수용체 키나아제 2 (GPRK21), 단백질 키나아제 c, θ 동종효소(theta form) (PRKCQ), lim 영역 키나아제 1 (LIMKl), 포스포글리세레이트(phosphoglycerate) 키나아제 1 (PGKl), lim 영역 키나아제 2 (LIMK2), c-jun 키나아제, 액티빈 수용체, 타입 II-유사 키나아제 2 (ACVRLK2), janus 키나아제 1 (JAKl), elkl 모티프 키나아제 (EMKl), 남성 생식 세포-관련 키나아제 (MAK), 카제인 키나아제 2, 알파-프라임(prime) 서브유닛 (CSNK2A2), 카제인 키나아제 2, 베타 폴리펩티드 (CSNK2B), 카제인 키나아제 2, 알파 1 폴리펩티드 (CSNK2A1), ret 원암유전자 (RET), 조혈 전구체(hematopoietic progenitor) 키나아제 1, 보존성(conserved) 헬릭스-루프-헬릭스 유비퀴토스(ubiquitous) 키나아제 (CHUK), 카제인 키나아제 1, 델타 (CSNKlD), 카제인 키나아제 1, 엡실론(CSNKlE), v-akt 쥐과 가슴샘종 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (AKTl), 종양 단백질 p53 (TP53), 단백질 포스파타제 1, 조절성(regulatory) (억제제(inhibitor)) 서브유닛 2 (PPP1R2), 종양형성유전자 pim-1 (PIMl), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 II (TGFBR2), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 I (TGFBRl), v-raf 쥐과 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 bl (BRAF), 뼈 형태유전성(morphogenetic) 수용체 타입 II (BMPR2), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (ARAFl), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 동족체 2 (ARAF2), 단백질 키나아제 C (PKC), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 (KIT) 또는 c-KIT 수용체 (KITR).

다른 실시 태양으로 본 명세서에서는 MAP 키나아제의 조절, 예를 들어 억제에 관련된 질병이나 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는데, 이러한 MAP 키나아제에는 다음이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3 (MAPK3), p44erkl, p44mapk, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3 (MAP 키나아제 3; p44), ERKl, PRKM3, P44ERK1, P44MAPK, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 1 (MAPKl), 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 키나아제 1 (MEKl), MAP2Kl단백질 티로신 키나아제 ERK2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 2, 세포외 신호-조절 키나아제 2, 단백질 티로신 키나아제 ERK2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 2, 세포외 신호-조절 키나아제 2, ERK, p38, p40, p41, ERK2, ERTl, MAPK2, PRKMl, PRKM2, P42MAPK, p41mapk, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 7 (MAPK7), BMKl 키나아제, 세포외 신호-조절 키나아제 5, BMKl, ERK4, ERK5, PRKM7, nemo-유사 키나아제 (NLK), 생쥐 nemo 유사 키나아제의 유사한 오쏘로그(ortholog), 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 8 (MAPK8), 단백질 키나아제 JNKl, JNKl 베타 단백질 키나아제, JNKl 알파 단백질 키나아제, c-Jun N-말단 키나아제 1, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 JNKl, JNK, JNKl, PRKM8, SAPKl, JNKl A2, JNK21B1/2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 10 (MAPKlO), c-Jun 키나아제 3, JNK3 알파 단백질 키나아제, c-Jun N-말단 키나아제 3, 스트레스 활성화 단백질 키나아제 JNK3, 스트레스 활성화 단백질 키나아제 베타, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 9 (MAPK9), MAP 키나아제 9, c-Jun 키나아제 2, c-Jun N-말단 키나아제 2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 JNK2, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2BETA, p54aSAPK, JNK2ALPHA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 14 (MAPK 14), p38 MAP 키나아제, MAP 키나아제 Mxi2, Csaids 바인딩 단백질, MAX-상호작용 단백질 2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 2A, p38 분열촉진물질 활성화 단백질 키나아제, 사이토카인 억제성(suppressive) 항-염증 약물 결합 단백질, RK, p38, EXIP, Mxi2, CSBPl, CSBP2, CSPBl, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38ALPHA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 11 (MAPKl1), 스트레스-활성화 단백질 키나아제-2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제-2b, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38-2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38beta, P38B, S APK2, p38-2, PRKMl 1, SAPK2B, p38Beta, P38BETA2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 13 (MAPKl 3), 스트레스-활성화 단백질 키나아제 4, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38 델타, SAPK4, PRKM13, p38델타, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 12 (MAPK12), p38감마, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 3, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3, ERK3, ERK6, SAPK3, PRKM12, SAPK-3, P38GAMMA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 6 (MAPK6), MAP 키나아제 동종효소 p97, 분열촉진물질-활성화 5 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 6 단백질 키나아제, 세포외 신호-조절 키나아제 3, 세포외 신호-조절 키나아제, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 4 (MAPK4), Erk3-관련 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 4 단백질 키나아제 (MAP 키나아제 4; p63), PRKM4, p63MAPK, ERK3-RELATED 또는 세포외 신호-조절 키나아제 8 (ERKT).

본 명세서에서 개시하는 방법과 조성물에서는 약학적으로 유효한 다른 화합물("제2 유효 성분")을 헤테로아릴 화합물과 조합하여 쓸 수 있다. 어떠한 조합은 특정 유형의 질병이나 장애, 그리고 이러한 질병이나 장애에 관련된 증상과 상태를 치료하는데 상승(上乘) 효과를 낼 수 있다고 생각된다. 헤테로아릴 화합물은 어떤 제2 유효 성분과 관련된 부작용을 줄여 줄 수도 있고 그 반대도 가능하다.

본 명세서에서 기술하는 방법과 조성물에 제2 유효 성분을 하나 이상 사용할 수 있다. 제2 유효 성분은 대형 분자(예를 들어 단백질)이거나 소형 분자(예를 들어 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.

대형 분자 유효 성분의 예로는 조혈세포 성장 인자, 사이토킨과 단일클론 또는 다중클론 항체를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 유효 성분의 구체적인 예로는 항CD40 단일 클론 항체(예를 들어 SGN-40), 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(예를 들어 SAHA와 LAQ 824), 열충격 단백질-90 억제제(heat-shock protein-90 inhibitors, 예를 들어 17-AAG), 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나아제 억제제(예를 들어 PTK787), 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티드산 아실전달 효소 억제제(lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors), IκB 키나아제 억제제, p38 MAPK 억제제, EGFR 억제제(예를 들어 게피티닙(gefitinib)과 에를로티닙 염산화물(erlotinib HCl), HER-2 항체(예를 들어 트라스트주맵(trastuzumab(등록상표 Herceptin)과 퍼투주맵(pertuzumab(등록상표 Omnitarg))), VEGFR 항체(예를 들어 베바시주맵(bevacizumab(상표 Avastin)), VEGFR 억제제(예를 들어 flk-1 특이적 키나아제 억제제와 SU5416과 ptk787/zk222584), P13K 억제제(예를 들어 워르트만닌(wortmannin)), C-Met 억제제(예를 들어 PHA-665752), 단일 클론 항체(예를 들어 리툭시맵(rituximab(등록상표 Rituxan))과 토시투모맵(tositumomab(등록상표 Bexxar)), 에드레콜로맵(edrecolomab, 등록상표 Panorex와 G250), 그리고 항TNF-α 항체가 있다. 소형 분자 유효 성분의 예로는 항암제와 항생제(예를 들어 클라리트로마이신(clarithromycin))을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

헤테로아릴 화합물과 조합할 수 있는 구체적인 제2 유효 성분은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 증상에 따라 달라진다.

예를 들어 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 유효 성분에는 세막시닙(semaxanib), 사이클로스포린(cyclosporin), 에타너셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 염산화물(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스루킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아세트산아메탄트론(ametantrone acetate), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라긴 가수분해 효소, 아스펄린(asperlin), 아자사이티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스탯(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 바이칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene) 염산화물, 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 황산 블레오마이신, 브레퀴나 나트륨(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카보플라틴, 카르무스틴(carmustine), 카루비신(carubicin) 염산화물, 카르젤레신(carzelesin), 세데핑골(cedefingol), 셀레콕시브(celecoxib), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴, 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin) 염산화물, 데시타빈(decitabine), 덱소르마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지퀴논(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 염산화물, 드롤록시펜, 시트르산 드롤록시펜(droloxifene citrate), 프로피온산 드로모스타놀론(dromostanolone propionate), 듀아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로르니틴(eflornithine) 염산화물, 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신(epirubicin) 염산화물, 에르불로졸(erbulozole), 에소루비신(esorubicin) 염산화물, 에스트라무스틴(estramustine), 인산에스트라무수틴 나트륨, 에타니다졸(etanidazole), 에토포사이드(etoposide), 인산에토포사이드, 에토프린(etoprine), 파드로졸(fadrozole) 염산화물, 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록스유리딘(floxuridine), 인산플루다라빈(fludarabine), 플루오유라실, 플루오로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 나트륨(fostriecin sodium), 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 염산디하이드로요소, 이다루비신(idarubicin) 염산화물, 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸(irinotecan), 이리노테칸 염산화물, 아세트산란레오티드(lanreotide), 레트로졸(letrozole), 아세트산 류프롤리드(leuprolide), 리아로졸(liarozole) 염산화물, 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨, 로무스틴(lomustine), 로속산트론(losoxantrone) 염산화물, 마소프로콜(masoprocol), 마이탄신(maytansine), 메클로레타민(mechlorethamine) 염산화물, 아세트산 메게스트롤(megestrol), 아세트산 멜렝게스트롤(melengestrol), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토프린(metoprine), 메튜레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카르신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스퍼(mitosper), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone) 염산화물, 미코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸, 노갈라마이신(nogalamycin), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀, 페가스파르가세(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 황산페플로마이신(peplomycin sulfate), 퍼포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피록산트론 염산화물(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진(procarbazine) 염산화물, 퓨로마이신, 퓨로마이신 염산화물, 피라조퓨린(pyrazofurin), 리보퓨린(riboprine), 사핑골(safingol), 사핑골 염산화물, 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 나트륨(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄(spirogermanium) 염산화물, 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 탁소테어(taxotere), 테가푸어(tegafur), 텔록산트론 염산화물(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조퓨린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 시트르산 토레미펜(toremifene citrate), 아세트산 트레스톨론(trestolone acetate), 인산 트리시리빈(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 글루쿠론산 트리메트렉세이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 튜불로졸 염산화물(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스터드(uracil mustard), 유레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 황산빈블라스틴(vinblastine sulfate), 황산 빈크리스틴(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 황산 빈데신, 황산 빈피딘(vinepidine sulfate), 황산 빈글리시네이트(vinglycinate sulfate), 황산 빈류로신(vinleurosine sulfate), 타르타르산 빈오렐빈(vinorelbine tartrate), 황산 빈로시딘(vinrosidine sulfate), 황산 빈졸리딘(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin)과 조루비신(zorubicin) 염산화물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

다른 제2 유효 성분에는 20-에피-1,25-디하이드록시비타민 D3, 5-에틴일우라실, 아비라테론(abiraterone), 아클라루비신(aclarubicin), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), ALL-TK 길항제, 알트레타민(altretamine), 암바무스틴(ambamustine), 아미독스(amidox), 아미포스틴(amifostine), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 안드로그라폴리드(andrographolide), 혈관 신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스(antarelix), 항배방화(抗背方化) 형태 형성 단백질-1(antidorsalizing morphogenetic protein-1), 항안드로겐(antiandrogen), 전립선 암종, 항에스트로겐, 항네오플라스톤(antineoplaston), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 글리신산 아피디콜린(aphidicolin glycinate), 세포자멸사 유전자 조정자, 세포자멸사 조절인자(apoptosis regulators), 아퓨린산(apurinic acid), ara-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 탈아민화효소, 아술라크린(asulacrine), 아타메스탄(atamestane), 아트리무스틴(atrimustine), 악시나스타틴 1(axinastatin 1), 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자세트론(azasetron), 아자톡신(azatoxin), 아자티로신(azatyrosine), 박카틴 III(baccatin III) 유도체, 발라놀(balanol), 바티마스탯(batimastat), BCR/ABL 길항제, 벤조클로린(benzochlorins), 벤조일 스타우로스포린(benzoylstaurosporine), 베타락탐 유도체, 베타알레틴(betaalethine), 베타클라마이신 B(betaclamycin B), 베툴린산(betulinic acid), bFGF 억제제, 비칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene), 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine), 비스나피드(bisnafide), 비스트라텐 A(bistratene A), 비젤레신(bizelesin), 브레플레이트(breflate), 브로피리민(bropirimine), 뷰도티탄(budotitane), 뷰티오닌 술폭시민(buthionine sulfoximine), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 카페시타빈(capecitabine), 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole), 카레스트 M3(CaRest M3), CARN 700, 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor), 카르젤레신(carzelesin), 카제인 키나아제 억제제(ICOS), 카스타노스퍼민(castanospermine), 세크로핀 B(cecropin B), 세트로렐릭스(cetrorelix), 클롤린(chlorlns), 클로로퀴녹산릴 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide), 시카프로스트(cicaprost), 시스포르피린(cisporphyrin), 클라드리빈(cladribine), 클라트로마이신(clathromycin), 클로미펜(clomifene) 유사물, 클로트리마졸(clotrimazole), 콜리스마이신 A(collismycin A), 콜리스마이신 B(collismycin B), 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4), 콤브레타스타틴 유사물, 콘아제닌(conagenin), 크램베시딘 816(crambescidin 816), 크리스나톨(crisnatol), 크립토피신 8(cryptophycin 8), 크립토피신 A 유도체, 큐라신 A(curacin A), 사이클로펜트안트라퀴논(cyclopentanthraquinones), 사이클로플라탐(cycloplatam), 시페마이신(cypemycin), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 세포 용해 인자(cytolytic factor), 사이토스타틴(cytostatin), 다클릭시맵(dacliximab), 데시타빈(decitabine), 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B), 데스로렐린(deslorelin), 덱사메타손 덱시로스파미드(dexamethasone dexifosfamide), 덱스라족산(dexrazoxane), 덱스베라파밀(dexverapamil), 디아지퀴논(diaziquone), 디뎀님 B(didemnin B), 디독스(didox), 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine), 디하이드로-5-아자사이티틴, 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9-, 디옥사마이신(dioxamycin), 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine), 도세탁셀(docetaxel), 도코사놀(docosanol), 돌라세트론(dolasetron), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 드롤록시펜(droloxifene), 드로나비놀(dronabinol), 듀오카르마이신 SA(duocarmycin SA), 에브셀렌(ebselen), 에코무스틴(ecomustine), 에델포신(edelfosine), 에드레콜로맵(edrecolomab), 에플로르니틴(eflornithine), 엘레멘(elemene), 에미트푸어(emitefur), 에피루비신(epirubicin), 에프리스테리드(epristeride), 에스트라무스틴(estramustine) 유사물, 에스트로젠 작용제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸(etanidazole), 인산 에토포시드(etoposide phosphate), 엑스메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 플라보피리돌(flavopiridol), 플레젤라스틴(flezelastine), 플루아스테론(fluasterone), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로다우노루비신(fluorodaunorunicin) 염산화물, 포르페니멕스(forfenimex), 포름에스탄(formestane), 포스트리에신(fostriecin), 포테무스틴(fotemustine), 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin), 질산갈륨, 갈로시타빈(galocitabine), 가니렐릭스(ganirelix), 젤라틴 가수분해효소 억제제, 겜시타빈(gemcitabine), 글루타티온 억제제, 헵술팜(hepsulfam), 헤레귤린(heregulin), 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide), 하이페리신(hypericin), 이반드론산(ibandronic acid), 이다루비신(idarubicin), 이독시펜(idoxifene), 이드라만톤(idramantone), 일모포신(ilmofosine), 일로마스탯(ilomastat), 이마티닙(imatinib (등록상표 Gleevec)), 이미퀴모드(imiquimod), 면역자극성 펩티드, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 작용제(interferon agonists), 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안(iobenguane), 요오도독소루비신(iododoxorubicin), 이포메아놀(ipomeanol), 4-, 이로플락트(iroplact), 이르소글라딘(irsogladine), 이소벵가졸(isobengazole), 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B), 이타세트론(itasetron), 자스플라키놀리드(jasplakinolide), 카할라리드 F(kahalalide F), 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate), 란레오티드(lanreotide), 레이나마이신(leinamycin), 레노그라스팀(lenograstim), 황산 렌티난(lentinan sulfate), 렙톨스타틴(leptolstatin), 레트로졸(letrozole), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibiting factor), 백혈구 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon), 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone), 류프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole), 리아로졸(liarozole), 선형 폴리아민 유사물(linear polyamine analogue), 친지질성 이당류 펩티드, 친지질성 백금 화합물, 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7), 로바플라틴(lobaplatin), 롬브리신(lombricine), 로메트렉솔(lometrexol), 로니다민(lonidamine), 로속산트론(losoxantrone), 록소리빈(loxoribine), 루르토테칸(lurtotecan), 류테움 텍사피린(lutetium texaphyrin), 리소필린(lysofylline), 용해성 펩티드(lytic peptides), 메이탄신(maitansine), 만노스타틴 A(mannostatin A), 마리마스탯(marimastat), 마소프로콜(masoprocol), 마스핀(maspin), 마트릴리신 억제제(matrilysin inhibitors), 기질 금속단백분해효소 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors), 메노가릴(menogaril), 메르바론(merbarone), 메테렐린(meterelin), 메티오닌 가수분해 효소, 메토클로프라미드(metoclopramide), MIF 억제제, 미페프리스톤(mifepristone), 밀테포신(miltefosine), 미리모스팀(mirimostim), 미토구아존(mitoguazone), 미톨락톨(mitolactol), 미토마이신 유사물(mitomycin analogues), 미토나피드(mitonafide), 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin), 미톡산트론(mitoxantrone), 모파로텐(mofarotene), 몰그라모스팀(molgramostim), 에르비툭스(Erbitux), 사람 융모성 생식샘 자극 호르몬, 모노인지질 A + 마이코박테리아 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk), 모피다몰(mopidamol), 머스타드 항암제(mustard anticancer agent), 마이카퍼옥사이드(mycaperoxide B), 마이코박테리아 세포벽 추출물, 미리아포론(myriaporone), N-아세틸디날린(N-acetyldinaline), N-치환 벤즈아미드, 나파렐린(nafarelin), 나그레스팁(nagrestip), 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine), 나파빈(napavin), 나프테르핀(naphterpin), 나르토그라스팀(nartograstim), 네다플라틴(nedaplatin), 네모루비신(nemorubicin), 네리드론산(neridronic acid), 닐루타미드(nilutamide), 니사마이신(nisamycin), 산화질소 조절제, 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant), 니트룰린(nitrullyn), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense) O6-벤질구아닌, 옥트레오티드(octreotide), 오키세논(okicenone), 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤(onapristone), 온단세트론(ondansetron), 오라신(oracin), 경구 사이토킨 유도제(oral cytokine inducer), 오르마플라틴(ormaplatin), 오사테론(osaterone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 옥사우노마이신(oxaunomycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유사물, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민(palauamine), 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin), 팔미드론산(pamidronic acid), 파낙시트리올(panaxytriol), 파노미펜(panomifene), 파라박틴(parabactin), 파젤립틴(pazelliptine), 페가스파르가아제(pegaspargase), 펠데신(peldesine), 펜토산폴리황산나트륨(pentosan polysulfate sodium), 펜토스타틴(pentostatin), 펜트로졸(pentrozole), 퍼플루브론(perflubron), 퍼포스파미드(perfosfamide), 페릴릴 알코올(perillyl alcohol), 펜아지노마이신(phenazinomycin), 아세트산페닐, 인산가수분해효소 억제제, 피시바닐(picibanil), 필로카르핀염산화물(pilocarpine hydrochloride), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 플라세틴 A(placetin A), 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 트리아민백금 착물, 포르피머나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니손(prednisone), 프로필비스-아크리돈(propyl bis-acridone), 프로스타글란딘 J2, 프로테아좀 억제제, 단백질 A 기반 면역 조절제, 단백질 키낭제 C 억제제, 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal), 단백질 티로신 인산가수분해효소 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 억제제, 푸르퓨린(purpurins), 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine), 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합물(conjugate), raf 길항제, 랄티트렉세드(raltitrexed), 라모세트론(ramosetron), ras 파네실 단백질 전달효소 억제제, ras 억제제, ras-GAP 억제제, 탈메틸화 리텔립틴(retelliptine demethylated), 에티드론산레늄 186(rhenium Re 186 etidronate), 리족신(rhizoxin), 리보자임, RII 레티나미드(retinamide), 로히투킨(rohitukine), 로무르티드(romurtide), 로퀴니멕스(roquinimex), 루비기논 B1(rubiginone B1), 루복실(ruboxyl), 사핑골(safingol), 사인토핀(saintopin), 사르CNU(SarCNU), 사르코피톨 A(sarcophytol A), 사르그라모스팀(sargramostim), Sdi 1 모방체(mimetics), 세무스틴(semustine), 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1), 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 시조피란(sizofiran), 소부족산(sobuzoxane), 보로캅트산나트륨(sodium borocaptate), 페닐아세트산나트륨, 솔베놀(solverol), 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein), 소너민(sonermin), 스파르포스산(sparfosic acid), 스피카마이신 D(spicamycin D), 스피로무스틴(spiromustine), 스플레노펜틴(splenopentin), 스폰지스타틴 1(spongistatin 1), 스쿠알라민(squalamine), 스티피아미드(stipiamide), 스트로멜리신(stromelysin) 억제제, 술피노신(sulfinosine), 초활성 혈관작용 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist), 수라디스타(suradista), 수라민(suramin), 스와인소닌(swainsonine), 탈리무스틴(tallimustine), 메트요오드화타목시펜(tamoxifen methiodide), 타우로무스틴(tauromustine), 타자로텐(tazarotene), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 테가푸어(tegafur), 텔루라피릴륨(tellurapyrylium), 끌분절효소 억제제(telomerase inhibitors), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide), 테트라조민(tetrazomine), 탈리블라스틴(thaliblastine), 티오코랄린(thiocoraline), 트롬보포이에틴(thrombopoietin), 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신(thymalfasin), 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제, 티모트리난(thymotrinan), 갑상샘 자극 호르몬, 에티오푸르퓨린 에틸주석(tin ethyl etiopurpurin), 티라파자민(tirapazamine), 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride), 톱센틴(topsentin), 토레미펜(toremifene), 유전암호 해독 억제제, 트레티노인(tretinoin), 트리아세틸유리딘(triacetyluridine), 트리시리빈(triciribine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트립토렐린(triptorelin), 트로피세트론(tropisetron), 튜로스테리드(turosteride), 티로신 키나아제 억제제, 티르포스틴(tyrphostins), UBC 억제제, 유베니멕스(ubenimex), 비뇨생식굴 유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor), 유로키나아제 수용체 길항제, 바프레오티드(vapreotide), 바리올린 B(variolin B), 벨라레솔(velaresol), 베라민(veramine), 베르딘(verdins), 베르테포르핀(verteporfin), 비노렐빈(vinorelbine), 빙살틴(vinxaltine), 비탁신(vitaxin), 보로졸(vorozole), 자노테론(zanoterone), 제니플라틴(zeniplatin), 질라스코릅(zilascorb)과 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

특정 제2 유효 성분에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴(telomestatin), 트레일(TRAIL) 등의 다발성 골수종 세포의 세포자멸사 유도제, 보르테조밉(bortezomib), 스타틴류, 세막사닙(semaxanib), 사이클로스포린, 에탄에르셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 레미케이드(remicade), 도세탁셀(docetaxel), 셀레콕시브(celecoxib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(등록상표 Decadron), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라틴, 테모졸로미드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 테모다(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 아리사(Arisa, 등록상표), 택솔, 탁소테어(taxotere), 플루오로유라실, 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젤로다(xeloda), CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파(예를 들어 PEG INTRON-A), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포솜 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 독세택솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴(vinblastine), 인터류킨-2(IL-2), GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손(prednisone), 비스포스폰산(bisphosphonate), 삼산화비소, 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin, 등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 인산에스트라무스틴 나트륨(estramustine sodium phosphate, 등록상표 Emcyt), 순린닥(sulindac)과 에토포시드(etoposide)가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

이와 유사하게 치료, 예방 혹은 관리할 증상에 따른 특정 제2 유효 성분의 예시는 이하 특허 문헌에 나와 있는데, 이들은 그 내용 전부가 모두 본 명세서의 참고 문헌이다: 미국 등록 특허 제6,281,230호와 5,635,517호, 미국 출원 번호 제10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154와 10/981,189호, 미국 임시 출원 번호 제 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870과 60/533,862호.

제2 유효 성분의 예를 더 들면 항우울증제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 통로 봉쇄제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편유사제 진통제, 소염제, COX-2 억제제, 면역조절제, 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코이드계 스테로이드, 고압 산소, 케타민(ketamine), 기타 마취제, NMDA 길항제와 예를 들어 Physician's Desk Reference 2003에 나와 있는 기타 치료제와 같이 통증의 치료와 예방에 쓰이는 통상적인 약제가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 아세틸살리실산(등록상표 등록상표 Aspirin), 셀레콕시브(등록상표 Celebrex), 엔브렐(Enbrel 등록상표), 케타민, 가바펜텐(gabapentin, 등록상표 Neurontin), 페니토인(phenytoin, 등록상표 Dilantin), 카르밤아제핀(carbamazepine, 등록상표 Tegretol), 옥사카르브아제핀(oxcarbazepine, 등록상표 Trileptal), 발프로산(valproic acid, 등록상표 Depakene), 황산모르핀, 하이드로모르폰(hydromorphone), 프레드니손, 그리세오풀빈(griseofulvin), 펜토늄(penthonium), 알렌드로네이트(alendronate), 디펜하이드라미드(dyphenhydramide), 구안티딘(guanethidine), 케토롤락(ketorolac, 등록상표 Acular), 티로칼시토닌(thyrocalcitonin), 디메틸술폭사이드(등록상표 DMSO), 콜로니딘(clonidine, 등록상표 Catapress), 브레틸리움(bretylium), 케탄세린(ketanserin), 리서핀(reserpine), 드로페리돌(droperidol), 아트로핀, 펜톨라민(phentolamine, 부피바케인(bupivacaine), 리도케인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린(nortriptyline, 등록상표 Pamelor), 아미트립틸린(amitriptyline, 등록상표 Elavil), 이미프라민(imipramine, 등록상표 Tofranil), 독세핀(doxepin, 등록상표 Sinequan), 클로미프라민(clomipramine, 등록상표 Anafranil), 플루옥세틴(등록상표 Prozac), 세르트랄린(sertraline, 등록상표 Zoloft), 나프록센, 네파자돈(nefazodone, 등록상표 Serzone), 벤라팍신(venlafaxine, 등록상표 Effexor), 트라조돈(trazodone, 등록상표 Desyrel), 뷰프로피온(bupropion, 등록상표 Wellbutrin), 멕실레틴(mexiletine), 니페디핀(nifedipine), 프로프라놀롤(propranolol), 트라마돌(tramadol), 라모트리진(lamotrigine), 바이옥스(vioxx), 지코노티드(ziconotide), 케타민, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 벤조디아제핀류, 바클로펜(baclofen), 티자니딘(tizanidine)과 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 스테로이드, 광 민감화제(sensitizer), 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴(xanthine) 유도체, 성장 호르몬, 신경 영양 인자, 혈관 신생의 조절 물질, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 식물성 에스트로겐, 소염제 화합물 또는 항혈관신생 화합물 또는 이들의 혼합물이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 베르테포린(verteporfin), 퓨얼리틴(purlytin), 지혈성 스테로이드(angiostatic steroid), rhuFab, 인터페론-2, 펜톡시필린(pentoxifylline), 에티오푸르퓨린 주석(tin etiopurpurin), 모텍사핀 류테슘(motexafin lutetium), 9-플루오로-11,21-디하이드록시-16,17-1-메틸에틸리덴비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트(latanoprost, 미국 특허 제6,225,348호 참조), 테트라사이클린과 그 유도체, 리파마이신(rifamycin)과 그 유도체, 마크롤리드(macrolides), 메트로니다졸(metronidazole, 미국 특허 제6,218,369호, 6,015,803호 참조), 제니스테인(genistein), 제니스틴(genistin), 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인(daidzein), 다이드진(daidzin), 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시텐(glycitein), 글리시틴(glycitin), 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오차닌 A(biochanin A, 포르모노네틴(formononetin, 미국 특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토미드(triamcinolone acetomide), 덱사메타손(미국 특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온(미국 특허 제 5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 전환 성장 인자-b(TGF-b), 뇌 유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 플라스미노겐 활성화제 인자 유형 2(PAI2), EYE101(Eyetech Pharmaceuticals社), LY333531(Eli Lilly社), 미라반트(Miravant)와 RETISERT 임플란트(Bausch & Lomb社)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 앞서 든 모든 인용 문헌은 인용에 의하여 그 내용 전부가 본 출원에 포함된다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 케라토리틱(keratolytics), 레티노이드(retinoids), 알파하이드록시산(α-hydroxy acids), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 스테로이드와 면역조절제가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 5-플루오로유라실, 마소프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 젖산, 젖산암모늄, 요소, 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 코르티코이드계 스테로이드, 트랜스레티논산(transretinoic acid)와 사람 태반 콜라겐이나 동물 태반 콜라겐 등의 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오톨로겐(Autologen), 지덤(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast)와 이솔라겐(Isolagen)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 항응고제, 이뇨제, 심배당체(cardiac glycosides), 칼슘 통로 봉쇄제, 혈관 확장제, 프로스타사이클린(prostacyclin) 유사체, 엔도텔린(endothelin) 길항제, 인산디에스테르 가수분해효소 억제제(예를 들어 PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제(lipid lowering agents), 트롬복산(thromboxane) 억제제 및 폐동맥 혈압을 낮추는 것으로 알려진 다른 치료제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 와파린(등록상표 Coumadin), 이뇨제, 심배당체, 디곡신-산소(digoxin-oxygen), 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 프로스타사이클린 등의 혈관 확장제(예를 들어 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀(epoprostenol, EPO 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, 등록상표 Remodulin), 산화질소(NO), 보센탄(bosentan, 등록상표 Tracleer), 암로디핀(amlodipine), 에포프로스테놀(epoprostenol, 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, Remodulin), 프로스타사이클린(prostacyclin), 타달라필(tadalafil, 등록상표 Cialis), 심바스타틴(simvastatin, 등록상표 Zocor), 오마파트릴랏(omapatrilat, 등록상표 Vanlev), 이르베사르탄(irbesartan, 등록상표 Avapro), 프라바스타틴(pravastatin, 등록상표 Pravachol), 디곡신(digoxin), L-아르기닌, 일로프로스트(iloprost), 베타프로스트(betaprost)와 실데나필(sildenafil, 등록상표 Viagra)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 안트라사이클린(anthracycline), 백금, 알킬화제, 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 테모다르(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 탁소테어(taxotere), 이리노테칸(irinotecan), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포좀 다우노루빈신(liposomal daunorubicin), 시타라빈, 독세탁솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손, 비스포스폰산, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신(등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 히알루로니다아제(hyaluronidase), 미토마이신 C(mitomycin C), 메파크린(mepacrine), 티오테파, 테트라사이클린과 겜시타빈이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 클로로킨, 퀴니네, 퀴니딘(quinidine), 피리메타민(pyrimethamine), 설파디아진(sulfadiazine), 독소사이클린(doxycycline), 클린다마이신(clindamycin), 메플로퀸(mefloquine), 할로판트린(halofantrine), 프리마퀸(primaquine), 하이드록시클로로퀸, 프로구아닐(proguanil), 아토바쿠온(atovaquone), 아지트로마이신(azithromycin), 수라민(suramin), 펜타미딘(pentamidine), 멜라르소프롤(melarsoprol), 니푸르티목스(nifurtimox), 벤즈니다졸(benznidazole), 암포테리신 B(amphotericin B), 5가 안티몬 화합물(예를 들어 스티보글루쿠로산나트륨(sodium stiboglucuronate)), 인터페론 감마, 이트라코나졸(itraconazole), 죽은 전편모형(dead promastigotes)과 BCG의 조합, 류코보린(leucovorin), 코르티코이드계 스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신(spiramycin), 면역글로불린 G(혈청학), 트리메토프림(trimethoprim)과 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 암피실린, 클라리트로마이신, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신과 에리트로마이신을 포함하지만 이에 그치지는 않는 항생제(치료 또는 예방용)와 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 어사이클로비어(acyclovir)와 리바비린(ribavirin)을 포함하지만 이에 그치지는 않는 항바이러스제, 면역 글로불린, 혈장, 레바미솔(levamisole)과 이소프리노신(isoprinosine)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 면역 기능 향상제; 감마글로불린, 전달 인자(transfer factor), 인터류킨과 인터페론을 포함하지만 그에 그치지는 않는 생물학 제제, 가슴샘 호르몬을 포함하지만 그에 그치지는 않는 호르몬, B 세포 자극제(예를 들어 BAFF/BlyS), 사이토킨(예를 들어 IL-2, IL-4, and IL-5), 성장 인자(예를 들어 TGF-α), 항체(예를 들어 항CD40과 면역글로불린 M)을 포함하지만 이에 그치지는 않는 기타 면역 제제, 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드, 그리고 백신(예를 들어 바이러스와 종양 펩티드 백신)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 오피오이드, 도파민 작용제 또는 길항제로서 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel)이 있지만 이에 그치지는 않으며, MAO 억제제로서 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine)과 이소카복사지드(isocarboxazid)가 있지만 이에 그치지는 않고; COMT 억제제로서 톨카폰(tolcapone)과 엔타카폰(entacapne)이 있지만 이에 그치지는 않으며, 콜린에스테르 가수분해효소 억제제로 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium)이 포함되지만 이에 그치지는 않고, 소염제로서 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone)과 기타 당질 코르티코이드가 있지만 이에 그치지는 않으며, 항구토제(antiemetic)로서 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 면역 조절제, 면역 억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소 용해 물질(fibrinolytic agents), 항혈소판제(antiplatelet agents), 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀류, 부시피론(buspirone), 아만타딘(amantadine) 및 중추신경 손상/파괴와 관련 증후군 환자에 사용되는 공지 또는 통상적인 약제가 있지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 스테로이드(예를 들어 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손, 베타메타손을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 당질 코르티코이드), 소염제로서 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 남부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone)이 포함되지만 이에 한정되지는 않으며, cAMP 유사체로서 db-cAMP가 있지만 이에 그치는 것은 아니며, 메틸페니데이트 약물(methylphenidate drug)로서 1-트레오-메틸페니데이트(l-threo-methylphenidate), d-트레오-메틸페니데이트(d-threo-methylphenidate), dl-트레오-메틸페니데이트, 1-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트와 이들의 혼합물을 포함하며, 이뇨제로 만니톨, 퓨로세미드(furosemide), 글리세롤과 요소를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 삼중고리(tricyclic) 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제(가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀(oxcarbazepine), 레비티라세탐(levitiracetam), 토피라메이트(topiramate)), 항부정맥제, 나트륨 통로 봉쇄제, 선택적 염증 매개 억제제, 아편 유사물 약제, 2차 면역 조절 화합물, 조합 제제와 기타 수면 요법에서 공지되었거나 통상적으로 쓰이는 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 뉴론틴(Neurontin), 옥시콘틴(oxycontin), 모르핀, 토피라메이트(topiramate), 아미트립틸린(amitryptiline), 노르트립틸린(nortryptiline), 카르밤아제핀(carbamazepine), 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel), 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine), 이소카복사지드(isocarboxazid), 톨카폰(tolcapone), 엔타카폰(entacapne), 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium), 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone), 기타 당질 코르티코이드, 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

제2 유효 성분의 예를 더 들자면 IL-2(재조합 IL-II ("rIL2")와 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2)를 포함한다), IL-10, IL-12와 IL-18 등의 인터류킨, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-n1, 인터페론 α-n3, 인터페론 β-Ia와 인터페론 γ-Ib 등의 인터페론, G-CSF, 수산화요소, 부티르산화물 또는 부티르산 유도체, 산화질소, 수산화요소, 헤목신(HEMOXIN 상표, NIPRISAN 상표 미국 등록 특허 제5,800,819호 참조), 클로트리마졸(clotrimazole)과 트리아릴메탄 유도체 등의 가르도스 통로 길항제(Gardos channel antagonists), 데페록사민(Deferoxamine), 단백질 C, 피 또는 헤모스판(상표) 또는 헤모스판 PS(상표, Sangart社) 등의 혈액 대체물의 수혈이 있지만 이에 한정되지는 않는다.

환자에 대하여 헤테로아릴 화합물과 제2 유효 성분을 투여하는 일은 같은 경로나 다른 경로로, 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정 유효 성분에 대하여 택한 특정 투여 경로가 적절한지 여부는 그 유효 성분 자체(예를 들어 혈류 속에 나타나기 전에 분해되지 않고 경구 투여할 수 있는 약제인지)와 치료할 질병에 따라 달라진다. 헤테로아릴 화합물의 한 가지 선호 투여 경로는 경구 투여이다. 제2 유효 성분 또는 약제의 선호 투여 경로는 이 분야의 평균적 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 Physicians' Desk Reference(56판, 2002년) 1755~1760을 참조하라.

한 실시 태양에서는 제2 유효 성분을 정맥하 또는 피하 투여한다. 다른 실시 태양에서는 제2 유효 성분을 하루에 1~2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 500 mg, 약 10 내지 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg 분량으로 정맥내 또는 피하 투여한다. 제2 유효 성분의 구체적인 양은 쓰인 약제의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 병의 종류, 질병의 심각한 정도와 병기, 그리고 헤테로아릴 화합물과 환자에게 동시 투여되는 또 다른 선택적 유효 성분의 양에 따라 달라진다.

나아가서 본 명세서에서는 또한 종래 치료법에 관련된 부작용 또는 원하지 않는 효과를 감소 대처 및/또는 예방하는 방법을 망라하는데, 종래 치료법의 예로는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법과 면역 요법이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 화합물과 기타 활성 성분은 종래 치료법과 관련된 상기 부작용의 발생 전, 발생 도중 또는 발생 후에 환자에게 투여될 수 있다.

5. 약학적 조성물과 투여 경로

헤테로아릴 화합물을 캅셀, 마이크로캅셀, 정제, 과립, 파우더, 트로키, 필(pill), 좌제, 주사제, 현탁제 및 시럽제와 같은 통상적인 제제의 형태로 환자에게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 적당한 제형은 부형제(excipient)(예를 들어, 슈크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 포도당, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로오스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 탄산수소나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질(light) 무수 규산(silicic acid), 활석 또는 황산라우릴나트륨), 착향제(예를 들어, 구연산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 파우더), 보존제(예를 들어, 벤조산나트륨, 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 구연산, 시트르산나트륨이나 아세트산), 현탁화 성분(예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산화 성분(dispersing agent)(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어, 물) 및 기초 왁스(base wax) (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제(additive)들을 사용하여 통상적으로 이용되는 방법을 통하여 제조될 수 있다. 약학 조성물에 있어 헤테로아릴 화합물의 유효량은 바람직한 효과를 발휘하는 양일 수 있으며; 예를 들어, 경구 또는 주사 투여를 위한 단위 투여량으로 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 10 mg/kg이다.

환자에게 투여하는 헤테로아릴 화합물의 복용량은 매우 다양하며, 담당 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 화합물은 하루에 한 번 내지 네 번 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 복용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 환자의 나이, 체중 및 의학적 상태 및 투여 방법에 따라 적절히 조절할 수 있다. 일 구체예에서, 투여량은 환자 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg이거나, 또는 환자 체중 당 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg이다. 한 실시 태양에서는 하루에 1회 복용량만 투여한다. 모든 경우에 있어서, 투여할 헤테로아릴 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 다를 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물을 그것이 필요한 환자에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

다른 태양으로서, 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 그것이 필요한 환자에게 약 1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구체예에서는 본 명세서에서 개시하는 방법이 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체적인 예로서, 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.

특정 구체예로서 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 약 100 mg 또는 400 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.

다른 구체예로서, 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.

헤테로아릴 화합물은 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 네 번 또는 더 많은 횟수로 투여할 수 있다. 한 특정 태양에서, 600 mg 이하의 투여량은 하루에 1회 투여하는 방식으로, 600 mg을 넘는 투여량은 하루에 투여할 양의 절반씩 하루 두 번 투여하는 방식으로 투여한다.

헤테로아릴 화합물은 편의성 측면에서 경구 투여할 수 있다. 일 구체예에서는, 경구 투여할 때, 헤테로아릴 화합물을 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 구체예에서는, 헤테로아릴 화합물을 물 또는 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산시켜 현탁액 형태로 경구로 투여된다.

헤테로아릴 화합물을 또한 진피내로, 근육 내로, 복강 내로, 경피로(percutaneously), 정맥내로, 피하로, 비강 내로, 경막 외로(epidurally), 설하로, 뇌내로(intracerebrally), 질 내로, 피부를 통과하여(transdermally), 직장으로, 흡입 경로로 점막을 통하여 또는 귀, 코, 눈 또는 피부를 통하여 국소적으로 투여할 수 있다. 투여 방법은 의료 담당자의 판단에 달려 있으며, 부분적으로는 의학적 상태의 부위에 따라 다를 수 있다.

일 구체예에 있어, 본 발명은 부가적인 운반체(carrier), 부형제 또는 전달체(vehicle) 없이 헤테로아릴 화합물을 포함하는 캅셀을 제공한다.

다른 구체예에 있어, 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물 및 약학적으로 허용되는 운반체 또는 전달체를 포함하는 조성물을 제공하는데, 여기에서 약학적으로 허용되는 운반체 또는 전달체는 부형제(excipient), 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어, 상기 조성물은 약학 조성물이다.

본 발명 조성물은 정제, 씹는 정제, 캅셀, 용액제, 주사용 용액제, 트로키, 좌제 및 현탁제 및 이와 유사한 제형의 형태일 수 있다. 조성물은 1일 투여량을 포함하도록 제제화될 수 있으며, 또는 1일 투여량의 일정 부분을 포함하는 투여 단위로 제제화할 수 있고, 이 투여 단위는 하나의 정제 또는 캅셀 또는 편리한 양의 액체일 수 있다. 일 구체예에서는 상기 용액을 염산염과 같은 수용성 염으로부터 제조한다. 일반적으로, 모든 조성물을 약학 분야에서 알려진 방법에 따라 제조한다. 캅셀은 헤테로아릴 화합물을 적당한 운반체 또는 희석제와 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 양으로 캅셀에 채워 넣음으로써 제조할 수 있다. 일반적인 운반체 및 희석제에는 여러 종류의 전분, 셀룰로스 분말, 특히 결정 및 미결정 셀룰로스, 프럭토스, 만니톨 및 슈크로스와 같은 당류, 곡물 가루(grain flours) 및 이와 유사한 식용 가루 등의 비활성 분말상 물질이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

정제는 직접 압축법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 제형은 본 발명 화합물뿐만 아니라 일반적으로 희석제, 결합제, 활택제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어, 다양한 종류의 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘이나 황산칼슘, 염화나트륨 등의 무기염 및 분말 설탕을 포함한다. 셀룰로스 유도체의 분말 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴과 같은 물질들 및 락토오스, 과당, 포도당 등의 당이다. 천연 및 합성 검 또한 편리하며, 이러한 검으로 아카시아, 알긴산, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다. 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스 또한 결합제로 사용할 수 있다.

정제와 펀치가 다이에 달라 붙는 현상을 예방하기 위하여 정제 제조에 활택제가 필요할 수 있다. 활택제는 활석, 스테아르산마그네슘 또는 칼슘, 스테아르산 및 수소 첨가 식물성 기름 등의 미끄러운 고상 물질에서 선택할 수 있다. 정제 붕해제는 습윤될 때 팽윤하여 정제를 파괴하고 본 발명 화합물을 방출하는 물질들이다. 그들은 전분, 클레이, 셀룰로스, 알진(algins) 및 검을 포함한다. 더 구체적으로, 예를 들어, 황산라우릴나트륨 뿐만 아니라 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 천연 해면(sponge) 분말, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스를 사용할 수 있다. 정제는 풍미 및 밀폐를 위하여 당으로 피복할 수 있으며, 또는 정제의 용출 성질을 조정하기 위하여 필름-형성 보호 성분으로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 제형 내에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 씹는 정제로 제제화할 수 있다.

헤테로아릴 화합물을 좌제로 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 기제를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌제 기제인데, 코코아 버터의 녹는점을 다소 올리기 위하여 왁스를 첨가하여 조절할 수 있다. 수-혼합 좌제 기제, 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는, 수-혼합 좌제 기제들은 널리 사용된다.

헤테로아릴 화합물들의 효과는 적당한 제제화를 통하여 연장되거나 또는 지연될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 화합물을 천천히 용해시키는 펠렛을 제조하여 정제 또는 캅셀에 포함시키거나 지연-방출성 이식용 장치로 제조할 수 있다. 이러한 기술은 또한 여러 다양한 용출 속도를 가진 펠렛을 제조하고 이러한 펠렛의 혼합물로 캅셀을 채워 넣는 것을 포함한다. 정제 또는 캅셀은 또한 예견된 시간 동안 용출을 억제하는 필름으로 코팅될 수 있다. 비경구 제제 또한 헤테로아릴 화합물을 혈청 내에서 천천히 분산되도록 하는 오일성 또는 유제성 전달체에 용해 또는 현탁시킴으로써 지속형으로 제조할 수 있다.

이하의 실시예는 발명의 예시를 위한 것이지 제한하기 위함이 아니다.

1. 합성 실시예

일반 과정 A. 두꺼운 벽의 붕규산염 유리 비알(5~10 mL)에 2-아미노-3,5-디브로모-피라진, 원하는 아민과 디이소프로필에틸아민을 담은 n-부탄올을 가하였다. 이 반응 비알을 밀봉하고 마이크로파 반응기 속에 놓고 220℃로 3600초 동안 조사하였다. 이 용액을 감압하여 농축하고 아세트산에틸에 녹인 다음, 염수로 씻고, 분획한 다음, 아세트산에틸로 추출(2회)하였다. 유기층을 모으고, 황산나트륨 위에서 건조한 다음, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

일반 과정 B. 기질(1 당량)과 붕소산(1.2 당량)을 DMF(15 mL)에 녹였다. 질소 기체를 이 용액에 2분 동안 통과시켰다. 물(5 mL)에 녹인 적절한 염기와 Pd 촉매(0.1 당량)를 가하였다. 이 용액을 이어서 질소 하에서 85~95℃로 가열하였다. 이 출발 물질을 소진하고나서 이 용액을 감압 상태에서 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트(celite)를 통하여 거르거나 1회용 Bakerbond SPE SiOH 추출 컬럼으로 플러시(flush)하였다. 이 여과물을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

일반 과정 B. 브롬화물, 원하는 붕소산, Pd 촉매, 염기 수용액(1 M)과 디옥산을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기 속에서 20분 동안 함께 150℃로 가열하였다. 이 반응을 아세트산에틸과 물로 추출하였다. 이 유기층을 황산마그 네슘 위에서 건조하고 이어서 농축하였다.

일반 과정 B2. 기질(1 당량)과 붕소산(1.2 당량)을 DMF(10 mL) 속에 녹였다. 질소 기체를 이 용액에 2분 동안 통과시켰다. 적절한 염기의 수용액(5 mL)과 Pd 촉매(0.1 당량)를 보태 주었다. 이 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기 속에서 15분 동안 120℃로 가열하였다. 이 출발 물질을 소진하고나서 이 용액을 감압 상태에서 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트(celite)를 통하여 여과하였다. 이 여과물을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

일반 과정 B3. 기질(1 당량)과 붕소산(1.2 당량)을 DMF(10 mL) 속에 녹였다. 질소 기체를 이 용액에 2분 동안 통과시켰다. 탄산나트륨(1 M)(5 mL), 아세토니트릴(5 mL)과 디클로로비스(트리페틸포스핀)팔라듐(II)(0.05 당량)을 가하였다. 이 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기 속에서 15분 동안 120℃로 가열하였다. 이 출발 물질을 소진하고나서 이 용액을 감압 상태에서 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트(celite)를 통하여 여과하였다. 이 여과물을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

일반 과정 C. 브롬화물, 원하는 붕소산(또는 붕소산 에스테르)과 디클로로[1,1'-비스(디페틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄을 DMF 속에서 섞어 주었다. 인산칼륨을 물 속에 녹이고 이를 상기 반응 혼합물에 가하여 100℃에서 16시간 교반하여 주었다. 이 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 아세트산에틸 속의 10% 메탄올로 희석한 다음 Bakerbond SPE SiOH 1회용 추출 컬럼을 통하여 플러 시하였다. 이 여과물을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

일반 과정 D1 . 두꺼운 벽의 붕규산 유리 비알(5~10 mL) 속에 THF에 녹인 기질과 1,1'-카르보닐디이미다졸을 가하였다. 이 반응 비알을 밀봉하고 마이크로파 반응기 속에 놓고 180℃로 3600초 동안 조사하였다. 이 용액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

일반 과정 D2 . 두꺼운 벽의 붕규산 유리 비알(5~10 mL) 속에 기질, 요소와 디메틸포름아미드를 가하였다. 이 반응 비알을 밀봉하고 마이크로파 반응기 속에 놓고 220℃로 2700초 동안 조사하였다. 이 용액을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

일반 과정 E. N-비스-boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민(실시예 C를 보라)과 원하는 아민의 에탄올(4 mL) 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기 속에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다.

일반 과정 E1 . N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시 예 26.E를 보라)과 원하는 아민(또는 그 아민 염과 트리에틸아민)의 에탄올 용액을 Emrys 마이크로파 반응기 속에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 생성물을 역상 제조용 HPLC(5~70% 아세토니트릴+0.1% TFA 수용액+ 0.1% TFA)로 분리(30 분)하였다. 오염되지 않은 생성물을 담은 분획을 Phenomenex Strata-X-C 고상 추출 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하였다. 메탄올 속의 2 M 암모니아를 이용하여 이 생성물을 상기 컬럼에서 떼어내었다. 이 용액을 감압 하에서 농축하고 진공 속에서 건조하여 흰 고체 생성물을 얻었다.

일반 과정 F. 메탄올(3.0 mL) 속에 녹은 기질(1 당량)과 트리에틸아민(20 당량)이 담긴 밀폐 튜브를 5분 동안 저어 주었다. 히드라진(4.0 당량)을 이 반응 혼합물에 가하고 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 출발 물질이 소진되고 나자 이 용액을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.

1.1 실시예 1: 1-(4-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(4-메톡시벤질)피라진-2,3- 디아민 . 2-아미노-3,5-디브롬피라진(3.0g, 11.95 mmol)과 4-메톡시벤질아민(2.13 g, 15.53 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(30-100% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(1.75 g, 47% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 311.2 [M+1]⁺.

B. (3-아미노-6-(5- 퀴놀릴 )피라진-2-일)[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]아민. 6-브로모-N²-(4-메톡시벤질)피라진-2,3-디아민(0.928 g, 3.00 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.675 g, 3.9 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.306 g, 0.265 mmol), 탄산칼륨(1.10 g, 7.95 mmol), 물(7 mL)과 디메틸포름아미드(35 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 정제한 후 물/메탄올로 용해 제거(trituration)하여 표제 화합물(0.165 g, 15% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 358.3 [M+1]⁺.

C. 1-(4-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (3-아미노-6-(5-퀴놀릴)피라진-2-일)[(4-메톡시페닐)메틸]아민(0.200 g, 0.560 mmol)과 요소(0.67 g, 1.12 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 물/메탄올로 용해 제거하여 표제 화합물(0.180 g, 84% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.88 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]⁺.

1.2 실시예 2: (R)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (R)-6- 브로모 - N ² -(1- 페닐에틸 )피라진-2,3- 디아민 . (R)-α-메틸벤질아민(2.28 mL, 17.93 mmol), 2-아미노-3,5-디브로모-피라진(3.00 g, 11.96 mmol)과 n-BuOH (30 mL)을 이용하여 일반 과정 A에 설명된 대로 표제 화합물을 제조하였다. 그 미정제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(20%-30% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 응축한 후 초음파 처리와 함께 물로 메탄올로부터 용해 제거하여 1.92 g(6.54 mmol, 55%)의 (R)-6-브로모-N2-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 294.0 [M+1]⁺.

B. (R)- N ² -(1- 페닐에틸 )피라진-2,3- 디아민 . 순수한 포름산(15 mL)에 (R)-6- 브로모-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민(1.00 g, 3.37 mmol)을 녹이고 10% Pd/C(0.34 mmol)을 첨가함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 그 용액을 1기압에서 질소 가스로 퍼지(purge)하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축하였다. 그 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 응축하여 0.65 g(3.03 mmol, 90%)의 (R)-N2-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 215.4 [M+1]⁺.

C. (R)-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (R)-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민(0.65 g, 3.03 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.62 g, 3.79 mmol)과 테트라하이드로퓨란(10 mL)을 이용하여 일반 과정 D1에 설명된 대로 표제 화합물을 제조하였다. 실온까지 식힌 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(10-70% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 응축하여 0.10 g(0.42 mmol, 40%)의 (R)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 5.67 (dd, 1H), 1.94 (d, 3H); MS (ESI) m/z 241.3 [M+1]⁺.

1.3 실시예 3: (S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (S)-6- 브로모 - N ² -(1- 페닐에틸 )피라진-2,3- 디아민 . (S)-α-메틸벤질아민 (2.28 mL, 17.93 mmol), 2-아미노-3,5-디브로모-피라진(3.00 g, 11.96 mmol)과 n-BuOH(30 mL)를 이용하여 일반 과정 A에 설명된 대로 표제 화합물을 제조하였다. 그 미정제 분자를 실리카 겔 크로마토그래피(20-30% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 응축한 후 초음파 처리와 함께 물로 메탄올로부터 용해 정제하여 1.52 g(5.18 mmol, 43%)의 (S)-6-브로모-N2-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 294.0 [M+1]⁺.

B. (S)- N ² -(1- 페닐에틸 )피라진-2,3- 디아민 . 순수한 포름산(15 mL)에 (S)-6-브로모-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민(1.00 g, 3.37 mmol)을 녹이고 10% Pd/C(0.34 mmol)을 첨가함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 그 용액을 1기압에서 질소 가스로 퍼지하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축하였다. 그 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 응축하여 0.47 g(2.19 mmol, 65%)의 (S)-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 215.4 [M+1]⁺.

C. (S)-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (S)-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민(0.40 g, 1.87 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.38 g, 2.33 mmol)과 테트라하이드로퓨란(7 mL)을 이용하여 일반 과정 D1에 설명된 대로 표제 화합물을 제조하였다. 실온까지 식힌 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(10-70% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 응축하여 0.18 g(0.74 mmol, 40%)의 (S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 5.67 (dd, 1H), 1.94 (d, 3H); MS (ESI) m/z 241.3 [M+1]⁺.

1.4 실시예 4: 5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 5-(5- 퀴놀릴 )피라진-2,3- 디아민 . 스캐빈저로서 PS-티오페놀을 포함한 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(2 mL:2 mL)에 (3-아미노-6-(5-퀴놀릴)피라진-2-일)[(4-메톡시 페닐)메틸]아민( 실시예 1.B 참조)(0.210 g, 0.588 mmol)을 녹였다. 그 용액을 밀봉관에서 70℃까지 2시간 동안 가열한 후, 감압하에서 농축하고 메탄올로 희석하였다. TFA를 제거하기 위해 메탄올/생성물 용액을 Phenomenex Strata-X-C 고체상 추출 컬럼을 통해 여과하였다. 침전을 유도하기 위해, 용리된 화합물에 물을 추가로 첨가하였다. 그 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.080 g, 57% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 238.1 [M+1]⁺.

B. 5-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 5-(5-퀴놀릴)피라진-2,3-디아민(0.080 g, 0.337 mmol)과 요소(0.061 g, 1.01 mmol)를 일반 과정 D2 에 설명된 대로 반응시켰다. 생성물의 침전을 돕기 위해 반응 용기에 몇 번에 나눠서 물을 첨가하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.055 g, 62% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.89 (bs, 2H), 8.94 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H). MS (ESI) m/z 264.2 [M+1]⁺.

1.5 실시예 5: 1-(2-하이드록시에틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 5-(5-이소프로필-2- 메톡시페닐 )-피라진-2- 일아민 . 5-브로모피라진-2-아민(5.7 g, 33 mmol), 5-이소프로필-2-메톡시벤젠보론산(6.4 g, 33 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.9 g, 1.6 mmol)과 탄산나트륨(99 mL, 99 mmol)을 디옥산(300 mL)과 함께 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 오일(4.1 g, 51% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (d, J=1.2, 1H), 8.00 (d, J=1.2, 1H), 7.46 (d, J=2.4, 1H), 7.20 (dd, J=8.1, 2.1, 1H), 7.00 (d, J=8.1, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.9, 6H); MS (ESI) m/z 244.4 [M+1]⁺.

B. 3- 브로모 -5-(5-이소프로필-2- 메톡시페닐 )-피라진-2- 일아민 . 5-(5-이소프 로필-2-메톡시페닐)-피라진-2-일아민(4.1 g, 16.8 mmol)을 DMSO(20 mL)에 녹이고 중탕 속에서 교반하였다. N-브로모숙신이미드(3.6 g, 20.2 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 그 유제 고형물을 여과하여 제거하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 황갈색 고체(4 g, 74% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.47 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.3, 1H), 7.22 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 7.05 (d, J=8.6, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 322.0, 324.1 [M+1]⁺.

C. N- 비스 - Boc -3- 브로모 -5-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-피라진-2- 일아민 . 3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민(1g, 3.1 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트(1.6 g, 8 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(38 mg, 0.3 mmol)과 아세토니트릴(15 mL)을 50℃까지 30분 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하고 그 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-40% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 노란색 오일(1.6 g, 99% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.09 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 2.7, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz , 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 1.22 (d, J=6.8, 6H). MS (ESI) m/z 424.5 [M+1]⁺.

D. 1-(2-하이드록시에틸)-6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1,3- 디하이드로 -이미다조[4,5-b] 피라진-2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민(150 mg, 0.29 mmol), 2-하이드록시에틸아민(0.177 mL, 2.9 mmol)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(20 mg, 21% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.3, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.4, 1H), 7.02 (d, J=8.4, 1H), 4.81 (t, J=6.0, 1H), 3.87 (t, J=6.0, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (q, J=5.9, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 329.3 [M+1]⁺.

1.6 실시예 6: 1-((R)-1,2-디메틸-프로필)-6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-((R)-1,2-디메틸-프로필)-6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1,3- 디하이드로 - 이미다조 [4,5-b]피라진-2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일 아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), (R)-1,2-디메틸-프로필아민(0.336 mL, 2.9 mmol)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속 의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(36 mg, 35% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.3, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.2, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 1H), 4.11 (dq, J=9.6, 6.9, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8, 3H), 1.22 (d, J=7.0, 6H), 1.02 (d, J=6.8, 3H), 0.77 (d, J=6.6, 3H); MS (ESI) m/z 355.4 [M+1]⁺.

1.7 실시예 7: 6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1- (S)-테트라하이드로-퓨란-3-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1-(S)- 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일-1,3-디하이드로- 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), (S)-3-아미노테트라하이드로퓨란 토실레이트 염(0.75 g, 2.9 mmol), 트리에틸아민(1 mL)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(44 mg, 43% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 2.2, 1H), 7.02 (d, J=8.6, 1H), 3.85-3.97 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (dt, J=13.7, 6.9, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 1.17 (d, J=7.0, 6H); MS (ESI) m/z 355.5 [M+1]⁺.

1.8 실시예 8: 1-((S)-1,2-디메틸-프로필)-6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-((S)-1,2-디메틸-프로필)-6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), (S)-1,2-디메틸-프로필아민(0.336 mL, 2.9 mmol)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(56 mg, 55% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.3, 1H), 7.26 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 7.08 (d, J=8.6, 1H), 4.10 (dq, J=9.5, 7.0, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.0, 3H), 1.22 (d, J=6.8, 6H), 1.02 (d, J=6.6, 3H), 0.77 (d, J=6.6, 3H). MS (ESI) m/z 355.4 [M+1]⁺.

1.9 실시예 9: 6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1- (R)-테트라하이드로-퓨란-3-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1-( R )- 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일-1,3-디 하이드로- 이미다조 [4,5-b]피라진-2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일 아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), (R)-3-아미노테트라하이드로퓨란 토실레이트(0.75 g, 2.9 mmol), 트리에틸아민(1 mL)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(31 mg, 30% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5, 1H), 7.19 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.02 (d, J=8.6, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.5, 1H), 3.85-3.97 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 355.5 [M+1]⁺.

1.10 실시예 10: 1-사이클로펜틸메틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1- 사이클로펜틸메틸 -6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1,3- 디하이드로 - 이미다조 [4,5-b] 피라진-2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), 사이클로펜틸메틸아민 (0.287 mL, 2.9 mmol)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30 분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(77 mg, 75% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.6, 1H), 7.08 (d, J=8.5, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, J=7.4, 2H), 2.45 (d, J=7.1, 1H), 1.58-1.70 (m, 4H), 1.53 (d, J=9.3, 2H), 1.38 (d, J=4.4, 2H), 1.22 (d, J=6.9, 6H); MS (ESI) m/z 367.5 [M+1]⁺.

1.11 실시예 11: 1-사이클로헥실메틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1- 사이클로헥실메틸 -6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1,3- 디하이드로 - 이미다조 [4,5-b] 피라진-2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), 사이클로헥실메틸아민 (0.287 mL, 2.9 mmol)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(76 mg, 74% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.6, 1H), 7.08 (d, J=8.5, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J=7.4, 2H), 2.90 (d, J=7.1, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 5H), 1.0-1.3 (m, 11H); MS (ESI) m/z 381.3 [M+1]⁺.

1.12 실시예 12: 1-(2,2-디메틸-프로필)-6-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피라진-2-온의 합성

A. 1-(2,2-디메틸-프로필)-6-(5-이소프로필-2- 메톡시 - 페닐 )-1,3- 디하이드로 -이미다조[ 4,5-b]피라진 -2-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), 2,2-디메틸-프로필아민(0.341 mL, 2.9 mmol)과 에탄올(4 mL)을 일반 과정 E에 따라 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(69 mg, 67% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.5, 1H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.3, 1H), 7.01 (d, J=8.4, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.15 (d, J=7.0, 6H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI) m/z 355.4 [M+1]⁺.

1.13 실시예 13: 1-이소프로필-6-(3-이소프로필-페닐)- 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 5- 브로모 -3-이소프로필-피라진-2,3- 디아민 . 2-아미노-3,5-디브로모-피라진(0.9 g, 3.5 mmol)을 이소프로필아민(1 g, 18 mmol)과 함께 150℃까지 16시간 동 안 가열하였다. 그 중간 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 검은색 오일(0.56 g, 69% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 233.1 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-이소프로필-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 5-브로모-3-이소프로필-피라진-2,3-디아민에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.86 g, 5.3 mmol)과 DMSO(3 mL)을 첨가한 후 Emrys 마이크로파 반응기에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 여과하였다. 이 여과액을 농축한 후 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 흰색 고체(370 mg, 60% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.1 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.55 (q, J=6.8, 1H), 1.46 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 259.1 [M+1]⁺.

C. 1-이소프로필-6-(3-이소프로필- 페닐 )-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 6-브로모-1-이소프로필-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-b]피라진-2-온 (65 mg, 0.4 mmol), 3-이소프로필 페닐보론산(0.92 mg, 0.4 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(42 mg, 0.036 mmol), 탄산나트륨(2.1 mL, 1M, 2.1 mmol)과 디옥산(6 mL)을 일반 과정 B2에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(24 mg, 23% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (d, J=6.8, 1H), 7.40 (t, J=7.7, 1H), 7.28 (d, J=7.5, 1H), 4.66 (q, J=6.9, 1H), 2.98 (q, J=6.9, 1H), 1.55 (d, J=6.9, 6H), 1.25 (d, J=6.9, 6H); MS (ESI) m/z 297.3 [M+1]⁺.

1.14 실시예 14: (R)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (R)-2-(3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 )-2- 페닐에탄올 . 2-아미노-3,5-디브로모 피라진(1.0g, 3.98 mmol)과 (R)-(-)-2-페닐글리시놀(1.09 g, 7.96 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(40-100% 아세트산에틸/헥산, 25M 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.700 g, 57% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.2 [M+1]⁺, 311.2[M+2]⁺.

B. (R)-2-(3-아미노-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2- 일아미노 )-2- 페닐에탄올 . (R)-2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)-2-페닐에탄올(0.700 g, 2.26 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.431 g, 2.48 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.287 g, 0.226 mmol), 탄산칼륨(1.24 g, 9.04 mmol), 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(35 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(40-100% 아세트산에틸/헥산, 40S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.546 g, 67% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 358.3 [M+1]⁺.

C. (R)-1-(2- 하리드록시 -1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (R)-2-(3-아미노-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2-일아미노)-2-페닐에탄올(0.546 g, 1.53 mmol)과 요소(0.183 g, 3.05 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 물/메탄올로 용해 제거하여 표제 화합물(0.150 g, 26% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.51 (t, 3H), 7.39 (m, 3H), 5.65 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384.3 [M+1]⁺.

1.15 실시예 15: (S)-1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (S)-2-(3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 )-2- 페닐에탄올 . 2-아미노-3,5-디브로모 피라진 (1.0g, 3.98 mmol)과 (S)-(+)-2-페닐글리시놀(1.09 g, 7.96 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(40-100% 아세트산에틸/헥산, 25M 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.882 g, 72% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.2 [M+1]⁺.311.2[M+2]⁺.

B. (S)-2-(3-아미노-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2- 일아미노 )-2- 페닐에탄올 . (S)-2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)-2-페닐에탄올(0.882 g, 2.26 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.544 g, 2.48 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.331 g, 0.287 mmol), 탄산칼륨(1.25 g, 9.08 mmol), 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(30 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄, 40S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.524 g, 51% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 358.3 [M+1]⁺.

C. (S)-1-(2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (S)-2-(3-아미노-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2-일아미노)-2-페닐에탄올(0.524 g, 1.46 mmol)과 요소(0.176 g, 2.93 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 물/메탄올로 용해 제거하여 표제 화합물(0.103 g, 18% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.95 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.51 (t, 3H), 7.39 (m, 3H), 5.67 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.12 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]⁺.

1.16 실시예 16: 1-(디페닐메틸)-6-(5-퀴놀릴)-4-이미다졸리노[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. (3-아미노-6- 브로모피라진 -2-일)( 디페닐메틸 )아민. 2-아미노-3,5-디브로모피라진(1.0 g, 3.98 mmol)과 아미노디페닐메탄(1.82 g, 10.0 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(5-70% 아세트산에틸/헥산, 25M 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(1.00 g, 71% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 355.3 [M+1]⁺.357.3[M+2]⁺.

B. (3-아미노-6-(5- 퀴놀릴 )피라진-2-일)( 디페닐메틸 )아민. (3-아미노-6-브 로모피라진-2-일)(디페닐메틸)아민(1.0 g, 2.82 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.537 g, 3.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.325 g, 0.282 mmol), 탄산칼륨(1.55 g, 11.28 mmol), 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(35 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(10-100% 아세트산에틸/헥산, 40S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.539 g, 47% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 404.6 [M+1]⁺.

C. 1-( 디페닐메틸 )-6-(5- 퀴놀릴 )-4- 이미다졸리노[4,5-b]피라진 -2-온. (3-아미노-6-(5-퀴놀릴)피라진-2-일)(디페닐메틸)아민(0.539 g, 1.33 mmol)과 요소(0.160 g, 2.67 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 메탄올:아세트산에틸(1:1)로 용해 제거하여 표제 화합물(0.195 g, 34% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.84 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.25 (m, 1H); MS (ESI) m/z 430.3 [M+1]⁺.

1.17 실시예 17: (S)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (S)-6- 브로모 - N ² -(1- 페닐프로필 )피라진-2,3- 디아민 . 2-아미노-3,5-디브롬피라진(1.0 g, 3.98 mmol)과 (S)-(-)-α-에틸벤질아민(2.15 g, 15.93 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(10-80% 아세트산 에틸/헥산, 25S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.560 g, 47% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 307.4 [M+1]⁺, 309.4[M+2]⁺.

B. (S)- N ² -(1- 페닐프로필 )-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3- 디아민 . (S)-6-브로모-N²-(1-페닐프로필)피라진-2,3-디아민(0.560 g, 1.83 mmol), 퀴놀린-5-보론산 (0.348 g, 2.01 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.211 g, 0.183 mmol), 탄산칼륨(1.01 g, 7.32 mmol), 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(30 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄, 40S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.500 g, 77% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 356.3 [M+1]⁺.

C. (S)-1-(1- 페닐프로필 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (S)-N²-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3-디아민(0.500 g, 1.40 mmol)과 요소(0.170 g, 2.81 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 물/메탄올로 용해 제거하여 표제 화합물(0.195 g, 36% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 0.981 (t, 3H), 2.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382.5 [M+1]⁺.

1.18 실시예 18: (R)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B] 피라진-2(3H)-온의 합성

A. (R)-6- 브로모 - N ² -(1- 페닐프로필 )피라진-2,3- 디아민 . 2-아미노-3,5-디브롬피라진(1.0g, 3.98 mmol)과 (R)-(+)-α-에틸벤질아민(2.15 g, 15.93 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(10-80% 아세트산에틸/헥산, 25S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.440 g, 36% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 307.4 [M+1]⁺.309.4[M+2]⁺.

B. (R)- N ² -(1- 페닐프로필 )-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3- 디아민 . (R)-6-브로모-N²-(1-페닐프로필)피라진-2,3-디아민(0.440 g, 1.43 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.273 g, 1.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.165 g, 0.143 mmol), 탄산칼륨(0.789 g, 5.72 mmol), 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(30 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄, 40S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.476 g, 93% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 356.4 [M+1]⁺.

C. (R)-1-(1- 페닐프로필 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (R)-N²-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3-디아민(0.476 g, 1.34 mmol)과 요소(0.160 g, 2.68 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 물/메탄올로 용해 제거하여 표제 화합물(0.105 g, 20% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 0.981 (t, 3H), 2.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382 [M+1]⁺.

1.19 실시예 19: 6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(5-이소프로필-2- 메톡시페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일)-1H- 이미다조 [4,5-b] 피라진-2(3H)-온. N-비스-Boc-3-브로모-5-(5-이소프로필-2-메톡시-페닐)-피라진-2-일아민( 실시예 5.C 참조)(150 mg, 0.29 mmol), 테트라하이드로-피란-3-일아민 염산화물(0.395 g, 2.9 mmol)와 트리에틸아민(1 mL)을 일반 과정 E에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 H₂O 속의 50% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(53 mg, 50% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 2.3, 1H), 7.09 (d, J=8.5, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.05 (t, J=10.7, 1H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.93 (dd, J=13.8, 6.8, 1H), 1.23 (d, J=6.9, 6H), 2.60 (dd, J=12.1, 5.2, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.77 (s, 2H); MS (ESI) m/z 369.0 [M+1]⁺.

1.20 실시예 20: (S)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (S)-6- 브로모 -1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (S)-6-브로모-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민( 실시예 3.A 참조)(0.50 g, 1.71 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.35 g, 2.13 mmol)과 테트라하이드로퓨란(7 mL)을 이용하여 일반 과정 D1에 설명된 대로 표제 화합물을 제조하였다. 그 미정제 물질을 메탄올(5 mL)에 녹인 후 그 생성물을 초음파 처리와 함께 H₂O로 용해를 제거하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 진공 오븐에서 밤새 건조하여 0.34 g(1.07 mmol, 62%)의 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온을 얻었다. MS (ESI) m/z 319.4 [M+1]⁺.

B. (S)-5- 브로모 -1- 메틸 -3-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 디메틸포름아미드(3 mL) 속의 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.300 g, 0.943 mmol)의 용액에 탄산세슘(과량)을 첨가한 후 디메틸술페이트(0.130 g, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 스크류로 막힌 관에서 55℃까지 가열하였다. 1시간 후, 그 용액을 여과하여 탄산세슘 염을 제거하였다. 그 여과액을 감압하에서 응축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(5-50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.306 g, 83% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 5.77 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.04 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CHCl₃) δ 52.6 (C=O); MS (ESI) m/z 333.3 [M+1]⁺, 335.3 [M+2]⁺.

C. (S)-1- 메틸 -3-(1- 페닐에틸 )-5-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (S)-5-브로모-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.276 g, 0.831 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.158 g, 0.914 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.096 g, 0.083 mmol), 탄산칼륨(0.458 g, 3.32 mmol), 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(30 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시키고 제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴/물, 60mL/분)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.130 g, 43% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.86 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 5.85 (q, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.01 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382.4 [M+1]⁺.

1.21 실시예 21: (R)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (R)-5- 브로모 -1- 메틸 -3-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 디메틸포름아미드(3 mL) 속의 (R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.360 g, 1.13 mmol)의 용액에 탄산세슘(과량)을 첨가한 후 디메틸술페이트(0.150 g, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 스크류로 막힌 관에서 55℃까지 가열하였다. 1시간 후, 그 용액을 여과하여 탄산세슘 염을 제거하였다. 그 여과액을 감압하에서 응축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(5-50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.306 g, 83% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 5.77 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.04 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CHCl₃) δ 52.6 (C=O); MS (ESI) m/z 333.3 [M+1]⁺, 335.3 [M+2]⁺.

B. (R)-1- 메틸 -3-(1- 페닐에틸 )-5-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (R)-5-브로모-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.283 g, 0.849 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.161 g, 0.933 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0.161 g, 0.933 mmol), 탄산칼륨(0.468 g, 3.39 mmol), 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(30 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시키고 제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴/물, 60mL/분)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.137 g, 42% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.86 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 5.85 (q, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.01 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382.4 [M+1]⁺.

1.22 실시예 22: 1-사이클로펜틸메틸-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다 조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄술포네이트. 퀴놀린-5-올(5 g, 34 mmol)을 피리딘(5.6 mL, 69 mmol)과 디클로로메탄(100 mL)에 녹였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(7 mL, 41 mmol)을 시린지를 통해 첨가하는 동안 상기 용액을 얼음 중탕 속에서 식혔다. 그 반응물을 30분 동안 교반한 다음 물을 가하여 반응을 중단시켰다. 그 반응물을 포화 중탄산나트륨, 물과 염수로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 생성물을 노란색 오일(9.5 g, 100% 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.10 (dd, J=4.4, 1.6, 1H), 8.42 (dt, J=8.4, 1.2, 1H), 8.21 (dt, J=8.8, 0.8, 1H), 7.93 (dd, J=8.0, 1H), 7.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z 278.0 [M+1]⁺.

B. 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)퀴놀린. 퀴놀린-5-일트리플루오로메탄 술포네이트(9.5 g, 34 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(18.2 g, 51 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(753 mg, 1 mmol), 트리에틸아민(14 mL, 102 mmol)과 디옥산(100 mL)을 질소 분위기에서 16시간 동안 가열하며 환류하였다. 그 반응물을 농축하고 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 생성물을 노란색 오일(7.0 g, 80% 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.00 (d, J=9.3, 1H), 8.93 (dd, J=4.1, 1.9, 1H), 8.15 (d, J=8.2, 1H), 8.06 (dd, J=6.9, 1.4, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 6.9, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 4.1, 1H), 1.39 (s, 12H); MS (ESI) m/z 256.4 [M+1]⁺.

C. 5-(퀴놀린-5-일)피라진-2-아민. 디옥산(240 mL) 속의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 퀴놀린(5.5 g, 21 mmol), 5-브로모피라진-2-아민(3.8 g, 21 mmol), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(1.2g, 1 mmol)과 탄산나트륨(63 mL, 1M, 63 mmol)의 용액을 질소 분위기에서 16시간 동안 가열하며 환류하였다. 그 반응물을 식힌 후 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 추출하는 동안 형성된 에멀션을 여과한 후 건조하여 붉은색 고체(3.2 g, 67% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.60 (d, J=8.5, 1H), 8.24 (d, J=1.4, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 223.2 [M+1]⁺ .

D. 3- 브로모 - 5-(퀴놀린-5-일)피라진-2-아민. DMF(50 mL) 속의 5-(퀴놀린-5-일)피라진-2-아민(1.1 g, 5 mmol)과 N-브로모숙신이미드(882 mg, 5 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 물(300 mL)로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과액을 포화 중탄산나트륨(100 mL)으로 pH 8로 조정한 후 아세트산에틸(100 mL)로 희석하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고 그 고체 침전물을 여과하고 아세트산에틸로 헹군 후 진공 건조하여 오렌지색 고체(300 mg, 20% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.94 (d, J=3.2, 1H), 8.56 (d, J=8.4, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.2, 1H), 7.73 (d, J=6.8, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 4.0, 1H), 6.98 (s, 2H); MS (ESI) m/z 301.4 [M+1]⁺ .

E. N- 비스 - Boc -3- 브로모 -5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2- 일아민 . 3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)피라진-2-아민(1.5 g, 5.0 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트(2.7 g, 12.5 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(61 mg, 0.5 mmol)과 아세토니트릴(15 mL)을 50℃까지 30분 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하고 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 노란색 고체(2.4 g, 96% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.08 (s, 1H), 9.02 (dd, J=4.1, 1.4, 1H), 8.49 (d, J=8.5, 1H), 8.25 (d, J=8.0, 1H), 7.91-8.02 (m, 2H), 7.68 (dd, J=8.7, 4.3, 1H), 1.43 (s, 18H); MS (ESI) m/z 501.3 [M+1]⁺.

F. 1- 사이클로펜틸메틸 -6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민(150 mg, 0.29 mmol), 사이클로펜틸메틸아민 염산화물(268 mg, 2 mmol)와 트리에틸아민의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시킨 후 정제하여 25 mg(36% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.96 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.54-8.61 (m, 2H), 8.12 (d, J=8.2, 1H), 7.77- 7.90 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 4H), 1.15-1.30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 346.4 [M+1]⁺.

1.23 실시예 23: 1-[1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(2-플루오로-페닐)-에틸아민(278 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 55 mg (36% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.27 (s, 1H), 8.94 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.33 (d, J=8.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.2, 1H), 7.81-7.91 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 5.94 (q, J=7.1, 1H), 1.90 (d, J=7.1, 3H); MS (ESI) m/z 386.0 [M+1]⁺.

1.24 실시예 24: 1-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)- 피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민(278 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 75 mg (49% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.29 (s, 1H), 8.91-9.01 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.5, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.2, 1H), 7.80-7.91 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.9, 2H), 5.72 (q, J=7.2, 1H), 1.91 (d, J=7.1, 3H); MS (ESI) m/z 385.9 [M+1]⁺.

1.25 실시예 25: 1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-[1-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(3-플루오로-페닐)-에틸아민(278 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 53 mg (69% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.75 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 5.73 (q, J=7.4, 1H), 1.91 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 386.1 [M+1]⁺.

1.26 실시예 26: 1-[1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로 -이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-[1-(3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(3-메톡시페닐)-에틸아민(278 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 44 mg (38% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.76 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 5.67 (q, J=7.3, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.92 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 398.4 [M+1]⁺.

1.27 실시예 27: 1-[1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-[1-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(4-메톡시페닐)-에틸아민(278 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 44 mg (38% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.24 (s, 1H), 8.94 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 7.2, 1H), 7.75 (dd, J=7.2, 1.2, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 5.67 (q, J=7.2, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 397.9 [M+1]⁺.

1.28 실시예 28: 6-퀴놀린-5-일-1-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 6-퀴놀린-5-일-1-( 테트라하이드로 -피란-3-일)-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol), 테트라하이드로-피란-3-일아민 염산화물(278 mg, 2 mmol)와 트리에틸아민(1 mL)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시킨 후 정제하여 21 mg(21% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.22 (s, 1H), 8.96 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.61 (d, J=8.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 7.0, 1H), 7.78 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.82 (dd, J=11.0, 4.0, 1H), 3.21 (td, J=11.6, 2.8, 1H), 2.54 (d, J=4.7, 1H), 1.99 (d, J=12.1, 1H), 1.63-1.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 348.4 [M+1]⁺.

1.29 실시예 29: 1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다 조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol), (1s,4s)-4-아미노사이클로헥사놀 염산화물(278 mg, 2 mmol)와 트리에틸아민(1 mL)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시킨 후 정제하여 50 mg(35% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.16 (s, 1H), 8.96 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.58-8.62 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.78 (dd, J=7.2, 1.2, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 4.62 (d, J=4.5, 1H), 4.21 (tt, J=12.3, 4.3, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 1.91 (d, J=10.9, 2H), 1.81 (d, J=11.7, 2H), 1.24-1.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 362.0 [M+1]⁺.

1.30 실시예 30: 1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol), (1r,4r)-4-아미노사이클로헥사놀 염산화물(278 mg, 2 mmol)와 트리에틸아민(1 mL)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시킨 후 정제하여 55 mg(38% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.13 (s, 1H), 8.95 (dd, J=4.2, 1.7, 1H), 8.66 (dd, J=8.8, 1.3, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.77- 7.80 (m, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.64-2.75 (m, 2H), 1.76 (d, J=12.3, 2H), 1.47-1.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 362.4 [M+1]⁺.

1.31 실시예 31: 6-(5-이소퀴놀릴)-1-(페닐에틸)-4-이미다졸리노[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(1- 페닐에틸 )피라진-2,3- 디아민 . α-메틸벤질아민(1.3 mL, 10.21 mmol)을 n-BuOH(10 mL) 속의 2-아미노-3,5-디브로모-피라진(2.00 g, 7.97 mmol)에 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 220℃로 4500초 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 응축하여 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10-80% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제함으로써 1.65 g(5.62 mmol, 71%)의 6-브로모-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 293.0 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1,1'-카르보닐디-이미다졸(1.14 g, 7.04 mmol)을 6-브로모-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민(1.65 g, 5.63 mmol)에 첨가하고 THF(15 mL)에 녹였다. 이렇게 얻은 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 180℃로 3600초 동안 가열하였다. 그 반응물을 응축하여 갈색 오일을 얻었다. 그 미정제 오일을 최소량의 메탄올에 녹이고 침전을 유도하기 위해 초음파 처리와 함께 물을 첨가하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과 작용에 의해 모은 후 진공 오븐에서 밤새 건조하여 1.54 g (4.83 mmol, 86%)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) m/z 319.1 [M+1]⁺.

C. 6-(5- 이소퀴놀릴 )-1-( 페닐에틸 )-4- 이미다졸리노[4,5-b]피라진 -2-온. 디메틸포름아미드(10 mL) 속의 6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.5 g, 1.567 mmol), 이소퀴놀린-5-보론산(0.4 g, 2.35 mmol), 인산칼륨(1.6 g, 7.8 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 메틸렌 클로라이드 착물(0.13 g, 0.16 mmol)의 용액을 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 20-100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 이렇게 얻은 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 2% 메탄올/염화메틸렌)를 이용하여 추가로 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 용매를 감압하에서 제거하여 이렇게 얻은 고형물을 아세토니트릴의 존재하에서 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 고진공 건조하여 순도 99.9 %의 표제 화합물(33.7 mg, 6%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.2, 1H), 8.18 (중첩 신호들, 2H), 7.93 (dd, J=7.1, 1.2 1H), 7.82 (d, J=6.1, 1H), 7.78 (dd, J= 8.2, 7.2, 1H), 7.51 (d, J= 6.6, 2H), 7.34 (m, 3H), 5.83 (q, J=7.22, 1H), 2.03 (d, J=7.22, 3H); MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]⁺.

1.32 실시예 32: 1-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(4-클로로페닐)-에틸아민(278 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 49 mg (42% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.29 (s, 1H), 8.94 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.29 (dd, J=9.2, 1.2, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.2, 1H), 7.84 (dd, J=8.4, 7.2, 1H), 7.75 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.40-7.46 (m, 5H), 5.68-5.74 (m, 1H), 1.90 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 402.3 [M+1]⁺.

1.33 실시예 33: 1-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-[1-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-에틸]-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조 [4,5-b] 피라진-2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸아민(400 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 33 mg(37% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.31 (s, 1H), 8.88 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4, 1H), 7.89 (dt, J=8.6, 2.0, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.71 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.66 (d, J=8.4, 2H), 7.40 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 5.78 (q, J=7.3, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.92 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 446.4 [M+1]⁺.

1.34 실시예 34: 1-(1-피리딘-4-일-에틸)-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-(1-피리딘-4-일-에틸)-6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-피리딘-4-일-에틸아민(250 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 15 mg(20% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.30 (s, 1H), 8.87 (d, J=3.9, 1H), 8.52 (d, J=6.1, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4, 1H), 7.79 (t, J=7.7, 1H), 7.70 (d, J=7.0, 1H), 7.37 (d, J=6.1, 2H), 7.33 (dd, J=8.7, 4.2, 1H), 5.69 (d, J=7.2, 1H), 1.86 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 369.4 [M+1]⁺.

1.35 실시예 35: 5-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 메틸피라진 -2- 일아민 . 1,4-디옥산(70 mL)에 6-클로로-2-피라진아민 (5.0 g, 38.75 mmol)을 함유한 용액에 [1,3-비스(디페닐포스피노]Ni(II)Cl₂ (2.10 g, 38.76 mmol)을 첨가하고, 톨루엔(38.75 mL, 2.0 M, 77.50 mmol) 속의 디메틸아연을 15분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 그 용액을 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 아세트산에틸로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하여 니켈염을 제거하였다. 이렇게 얻은 슬러리를 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-8% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(1.18 g, 28% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 110.3 [M+1]⁺.

B. 3,5- 디브로모 -6- 메틸피라진 -2- 일아민 . 6-메틸피라진-2-일아민(1.18 g, 10.82 mmol)과 피리딘(1.79 g, 22.72 mmol)을 주위온도에서 클로로포름(100 mL)에서 혼합하였다. 그리고, 클로로포름(5 mL) 속의 브롬(3.63 g, 22.72 mmol)을 한 방울씩 5분에 걸쳐 첨가하였다. TLC로 표시된 대로 출발 물질의 소멸 후, 그 반응 용액을 분별깔때기로 이송하고 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기물들을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(2.70 g, 95 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 268.0[M+2]⁺.

C. (S)-6- 브로모 -5- 메틸 - N ² -(1- 페닐에틸 )피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모-6-메틸 피라진-2-일아민(1.45 g, 5.45 mmol)과 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(1.65 g, 13.62 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(5-75% 아세트산에틸/헥산, 40M 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.975 g, 65% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.4[M+2]⁺.

D. 5- 메틸 - N ² -((S)-1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3- 디아민 . 물(8 mL)과 디메틸포름아미드(30 mL) 속의 (S)-6-브로모-5-메틸-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민(0.975 g, 3.19 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.606 g, 3.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.368 g, 0.319 mmol)과 탄산칼륨(1.76 g, 12.76 mmol)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄, 40M 컬럼)를 통해 정제하였다. 이렇게 얻은 고형물을 물/메탄올로 용해 제거하여 표제 화합물(0.200 g, 18% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 356.5 [M+1]⁺.

E. 5- 메틸 -1-((S)-1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 5-메틸-N²-((S)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3-디아민(0.200 g, 0.563 mmol)과 요소(0.067 g, 1.12 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄, 25M 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.063 g, 30% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.10 (bs, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 5.63 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.85 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382.5 [M+1]⁺.

1.36 실시예 36: 5-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (R)-6- 브로모 -5- 메틸 - N ² -(1- 페닐에틸 )피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-일아민( 실시예 35.B 참조)(0.900 g, 3.38 mmol)과 (R)-(+)-α-메틸벤질아민(1.63 g, 13.52 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(5-80% 아세트산에틸/헥산, 40S 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.534 g, 52% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.4[M+2]⁺.

B. 5- 메틸 - N ² -((R)-1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3- 디아민 . 물(4 mL)과 디메틸포름아미드(15 mL) 속의 (R)-6-브로모-5-메틸-N²-(1-페닐에틸)피라진-2,3-디아민(0.534 g, 1.74 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.331 g, 1.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.20 g, 0.175 mmol)과 탄산칼륨(0.96 g, 6.96 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄, 40M 컬럼)를 통해 정제하고, 이렇게 얻은 고형물을 물/메탄올로 용해 제거하여 표제 화합물(0.42 g, 67% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 356.4 [M+1]⁺.

C. 5- 메틸 -1-((R)-1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 5-메틸-N²-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)피라진-2,3-디아민(0.418 g, 1.11 mmol)과 요소(0.141 g, 2.35 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 메탄올로 희석한 후 초음파 처리와 함께 물로 용해를 제거하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과 및 건조하여 표제 화합물(0.142 g, 32% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.10 (bs, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 5.63 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.85 (d, 3H). MS (ESI) m/z 382.5 [M+1]⁺.

1.37 실시예 37: 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-4-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 31.B 참조)(0.50 g, 1.57 mmol), 4-퀴놀린 보론산(0.27 g, 1.89 mmol), 탄산칼륨(1.00 g, 4.71 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.13 g, 0.16 mmol), 디메틸포름아미드(7 mL)와 물(4 mL)을 이용하여 일반 과정 B에 설명된 대로 표제 화합물을 제조하였다. 그 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(20-70% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하였다. 순수 분획들을 혼합하고 응축하여 0.1 g(0.27 mmol, 17%)의 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.91 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 2.03 (d, 3H); MS (ESI) m/z 368.4 [M+1]⁺; mp 252-254℃.

1.38 실시예 38 6-(2-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(2- 플루오로페닐 )-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 물(0.6 mL)과 디메틸포름아미드(2 mL) 속의 6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 31.B 참조)(0.125 g, 0.393 mmol), 2-플루오로페닐 보론산(0.065 g, 0.470 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.032 g, 0.039 mmol)과 인산칼륨(0.333 g, 1.57 mmol)의 용액을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴/물, 60 mL/분)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.050 g, 38% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.45 (t, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 5.77 (q, 1H), 2.00 (d, 3H). MS (ESI) m/z 335.1 [M+1]⁺.

1.39 실시예 39: 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(6- 퀴놀릴 )-1,3,2- 디옥사보롤란 . DMF(50 mL) 속의 6-브로모 퀴놀린(0.9 g, 4.35 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(8.85 g, 34.8 mmol)과 초산칼륨(2.56 g, 5.22 mmol)의 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로-팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(355 mg, 0.435 mmol)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 20-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 99% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 256.5 [M+1]⁺.

B. 1-(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-6-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 10:1 DMF:물 (10 mL) 속의 6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 35.B 참조)(0.5 g, 1.567 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(6-퀴놀릴)-1,3,2-디옥사보롤란(0.6 g, 2.35 mmol), 인산칼륨(1.6 g, 7.8 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.13 g, 0.16 mmol)의 용액을 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 1:1 n-헥산:아세트산에틸)를 이용하여 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 2% 메탄올/염화메틸렌)를 이용하여 추가 정제한 후, 용리제로 아세토니트릴을 사용하여 C18 컬럼을 통과시켜 순도 98.9 %의 표제 화합물(3 mg, 0.5%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.84 (dd, J=4.3, 1.6, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.9, 1H), 8.46 (d, J=7.2, 1H), 8.41 (dd, J=8.9, 2.2, 1H), 8.11 (d, J=8.8, 1H), 7.59 (중첩 신호들, 3H), 7.35 (t, J=7.7, 2H), 7.28 (t, J=7.2, 1H), 5.87 (q, J=7.4, 1H), 2.03 (d, J=7.4, 3H); MS (ESI) m/z 368.3 [M+1]⁺.

1.40 실시예 40: 1-피페리딘-4-일메틸-6-퀴놀린-5-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 1-피페리딘-4- 일메틸 -6-퀴놀린-5-일-1,3- 디하이드로 - 이미다조[4,5-b]피라진 -2-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 3급부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시킨 후 정제하였다. 그 반응물을 1:1 DMSO:메탄올로 용해 제거하여 19 mg(26% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.94 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.2, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.73 (dd, J=7.2, 1.2, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 3.68 (d, J=6.8, 1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 405.5 [M+1]⁺.

1.41 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-(피리딘-2-일) 에탄아민 . 2-아세틸피리딘(0.5 g, 4.1 mmol), 탄산칼륨(1.7 g, 12.3 mmol), 하이드록실아민 염산화물(342 mg, 5 mmol)와 메탄올(10 mL) 을 실온에서 16시간 동안 함께 교반한 후 이렇게 얻은 반응 혼합물을 여과하였다. 그 여과액에 아연 분말(1.3 g, 21 mmol)과 염화암모늄(1.1 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 물(10 mL)로 희석한 후 여과하였다. 그 여과액을 농축하고 건조하여 300 mg(60% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.47 (d, J=4.9, 1H), 7.73 (td, J=7.7, 1.9, 1H), 7.45 (d, J=7.7, 1H), 7.20 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1, 1H), 3.98 (q, J=6.0, 1H), 1.27 (d, J=6.6, 3H); MS (ESI) m/z 123.6 [M+1]⁺.

B. 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(피리딘-2-일)에탄아민(250 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 53 mg (48% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.27 (s, 1H), 8.88 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4, 1H), 8.06 (d, J=8.4, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.71-7.73 (d, J=7.5, 1H), 7.48 (d, J=8.5, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 5.72-5.77 (dd, J=9.0, 1H), 1.94 (d, J=9.0, 3H); MS (ESI) m/z 369.5 [M+1]⁺.

1.42 실시예 42: 1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-(피리딘-3-일) 에탄아민 . 3-아세틸피리딘(0.5 g, 4.1 mmol), 탄산칼륨(1.7 g, 12.3 mmol), 하이드록실아민 염산화물(342 mg, 5 mmol)와 메탄올(10 mL)을 실온에서 16시간 동안 함께 교반한 후, 이렇게 얻은 반응 혼합물을 여과하였다. 그 여과액에 아연 분말(1.3 g, 21 mmol)과 염화암모늄(1.1 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 물(10 mL)을 첨가한 후 여과하였다. 그 여과액을 농축하고 건조하여 300 mg(60% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.52 (d, J=4.9, 1H), 8.32 (td, J=7.7, 1.9, 1H), 7.68 (d, J=7.7, 1H), 7.28 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1, 1H), 4.6 (q, J=6.0, 1H), 1.25 (d, J=6.6, 3H); MS (ESI) m/z 123.4 [M+1]⁺.

B. 1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올 (4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 1-(피리딘-3-일)에탄아민(250 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 15 mg (14% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.29 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.60 (d, J=2.0, 1H), 8.52-8.54 (d, J=6.0, 1H), 8.30 (d, J=10.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=10.5, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.5, 1H), 7.38~7.46 (m, 2H), 5.75-5.81 (dd, J=9.0, 1H), 1.94 (d, J=9.5, 3H); MS (ESI) m/z 369.5 [M+1]⁺.

1.43 실시예 43: 1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. ((1s,4s)-4- 아미노사이클로헥실 )메탄올. ((1s,4s)-4-(디벤질아미노) 사이클로헥실) 메탄올(2 g, 6.5 mmol)에 메탄올(50 mL)과 10% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 Parr 수소처리기에서 수소 가스(40 psi)로 16시간 동안 흔들어 혼합하였다. 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 후 농축하여 오일을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 4.49 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 1.38 (m, 8H); MS (ESI) m/z 130.3 [M+1]⁺.

B. 1-((1s,4s)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올(4 mL) 속의 N-비스-boc-3-브로모-5-(퀴놀린-5-일)-피라진-2-일아민( 실시예 22.E 참조)(150 mg, 0.29 mmol)과 ((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)메탄올(250 mg, 2 mmol)의 용액을 일반 과정 E2에 따라 반응시키고 정제하여 40 mg(36% 수득률)의 흰색 고체를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.14 (s, 1H), 8.96 (dd, J=4.2, 1.7, 1H), 8.69 (d, J=8. 0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 8.06 (t, J=5.6, 1H), 4.24 (dt, J=8.0, 4.4, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.16 (d, J=5.2, 1H), 2.31-2.48 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.45-1.62 (m, 4H); MS (ESI) m/z 376.4 [M+1]⁺.

1.44 실시예 44: 6-(3-(메틸술포닐)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(3-( 메틸술포닐 ) 페닐 )-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(4 mL)의 물(0.6 mL)에 용해된 6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 31.B 참조)(0.13 g, 0.40 mmol), (3-메틸술포닐-페닐)보론산(0.094 g, 0.47 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.032 g, 0.039 mmol)과 인산칼륨(0.333 g, 1.57 mmol)의 용액을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴/물, 60 mL/분)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.038 g, 0.1 mmol, 24% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (2, t), 7.29 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.29 (d, 3H), 2.00 (d, 3H); MS (ESI) m/z 395.4 [M+1]⁺.

1.45 실시예 45: 3-(1-페닐-에틸)-5-퀴놀린-5-일-3H-옥사졸로[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 5-(퀴놀린-5-일)피라진-2-아민. 퀴놀린-5-일보론산(2.0 g, 11.5 mmol), 5-브로모피라진-2-아민(2.0 g, 11.5 mmol)), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(252 mg, 0.34 mmol), 1M 탄산나트륨(35 mL, 35 mmol)과 디옥산(120 mL)을 질소 분위기에서 100℃까지 2시간 동안 함께 가 열하였다. 그 반응물을 농축하여 페이스트 형태로 만든 후 물로 용해를 제거하였다. 그 잔류물을 여과하고 물로 헹군 후 진한 황갈색 고체(2.2 g, 90% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.8, 1 H), 8.60 (d, J=7.8, 1 H), 8.24 (d, J=1.6, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 7.69 (d, J=5.9, 1 H), 7.53 (dd, J=8.6, 4.3, 1 H), 6.69 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 223.3 [M+1]⁺.

B. 5-퀴놀린-5-일-1H-피라진-2-온. 5-(퀴놀린-5-일)피라진-2-아민(2.2 g, 10 mmol)과 아질산나트륨(1.4 g, 20 mmol)을 함께 첨가하고 얼음 냉탕으로 식혔다. 농축된 황산(6 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 반응물을 중탕 속에서 50℃까지 30분 동안 천천히 가열하였다. 그 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(50 g) 속으로 부어 넣고 pH를 1M NaOH로 7로 조정하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 물로 헹군 후 건조하여 황갈색 고체(1.4 g, 65% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.93 (dd, J=4.3, 1.6, 1 H), 8.53 (d, J=8.6, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.6, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.69 (d, J=6.2, 1 H), 7.54 (dd, J=8.6, 3.9, 1 H); MS (ESI) m/z 224.4 [M+1]⁺.

C. 3- 브로모 -5-퀴놀린-5-일-1H-피라진-2-온. 5-퀴놀린-5-일-1H-피라진-2-온 (600 mg, 2.6 mmol), N-브로모숙신이미드(480 mg, 2.6 mmol)와 DMF(7 mL)를 어두운 곳에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축한 후 물로 용해를 제거하였다. 그 혼합물을 여과하고 물로 헹군 후 황갈색 고체(380 mg, 47% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.88 (dd, J=4.1, 1.8, 1 H), 8.69 (d, J=8.6, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.4, 7.2, 1 H), 7.58 (dd, J=7.0, 1.2, 1 H), 7.52 (dd, J=8.6, 4.3, 1 H); MS (ESI) m/z 304.0 [M+1]⁺.

D. 3-(1- 페닐 - 에틸아미노 )-5-퀴놀린-5-일-1H-피라진-2-온. 3-브로모-5-퀴놀린-5-일-1H-피라진-2-온(0.82 g, 2.7 mmol), 1-페닐에탄아민(394 mg, 3.3 mmol)과 디이소프로필에틸아민(2 mL)을 130℃까지 16시간 동안 함께 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 용해 제거하여 고체를 얻었다. 그 혼합물을 여과하고 건조하여 진한 황갈색 고체(0.74 g, 80% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.94 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0, 1 H), 7.95 (d, J=8.6, 1 H), 7.70 (t, J=7.6, 1 H), 7.60 (d, J=7.4, 1 H), 7.55 (d, J=7.0, 1 H), 7.36 (d, J=3.9, 3 H), 7.28 (dd, J=7.8, 3.5, 1 H), 7.18 (dd, J=8.2, 3.9, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 1.50 (d, J=6.6, 3 H); MS (ESI) m/z 343.1 [M+1]⁺.

E. 3-(1- 페닐 -에틸)-5-퀴놀린-5-일-3H- 옥사졸로[4,5-b]피라진 -2-온. 3-(1-페닐-에틸아미노)-5-퀴놀린-5-일-1H-피라진-2-온(50 mg, 0.15 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(470 mg, 1.5 mmol)과 디옥산(5 mL)을 압력관에서 150℃까지 20시간 동안 함께 가열하였다. 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 아세트산에틸로 헹군 후 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트 산에틸/헥산)를 통해 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(28 mg, 52% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.73 (dd, J=4.1, 1.8, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 9.09 (d, J=8.2, 1 H), 8.93 (d, J=8.6, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=7.2, 1.4, 1 H), 8.31 (m, 2 H), 8.26 (dd, J=8.6, 4.3, 1 H), 8.17 (m, 2 H), 6.43 (q, J=7.0, 1 H), 2.71 (d, J=7.0, 3 H); MS (ESI) m/z 369.4 [M+1]⁺.

1.46 실시예 46: 6-(4-하이드록시페닐)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (4- 브로모페녹시 ) 트리이소프로필실란 . 4-브로모페놀(5.5 g, 32 mmol), 이미다졸(5.4 g, 80 mmol)과 디클로로메탄(200 mL)을 질소 분위기에서 교반하였다. 트리이소프로필실릴 염화물(8.1 mL, 38 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 물, 1M 수산화나트륨과 염수로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하여 무색의 오일(10 g, 100% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.42 (d, J=9.0, 2H), 6.83 (d, J=9.0, 2H), 1.23 (dq, J=14.7, 7.3, 3H), 1.05 (d, J=7.4, 18H).

B. 트리이소프로필(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페녹시 ) 실란 . (4-브로모페녹시)트리이소프로필실란(10 g, 32 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(8.1 g, 32 mmol), 초산칼륨(9.4 g, 96 mmol)과 디옥산(200 mL)을 함께 첨가하 고 진공 탈가스시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.7 g, 0.96 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 질소 분위기에서 100℃까지 20시간 동안 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 아세트산에틸로 헹구었다. 그 여과액을 농축하였고 이렇게 얻은 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 무색의 오일(10.1 g, 84% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.58 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 1.27 (s, 15H), 1.05 (d, J=7.4, 18H).

C. 5-(4-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 )피라진-2-아민. 트리이소프로필(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)실란(1.1 g, 2.9 mmol), 5-브로모피라진-2-아민(507 mg, 2.9 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(64 mg, 0.087 mmol), 1M 탄산나트륨(8.7 mL, 8.7 mmol)과 디옥산(10 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 황갈색 고체(0.8 g, 80 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6, 2H), 6.90 (d, J=8.6, 2H), 6.45 (s, 2H), 1.26 (q, J=7.4, 7.2, 3H), 1.08 (d, J=7.4, 18H); MS (ESI) m/z 344.4 [M+1]⁺.

D. 3- 브로모 -5-(4-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 )피라진-2-아민. 5-(4-(트리이소프로필실릴옥시) 페닐)피라진-2-아민(1.6 g, 4.7 mmol), N-브로모숙신이미드(830 mg, 4.7 mmol)와 디메틸포름아미드(10 mL)를 실온에서 1시간 동안 함께 교반하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 어두운 색의 고체(1.1 g, 56% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6, 2H), 6.93 (d, J=9.0, 2H), 6.75 (s, 2H), 1.21 - 1.31 (m, 3H), 1.08 (d, J=7.0, 18H); MS (ESI) m/z 422.4 [M+1]⁺.

E. 3- 브로모 -N,N- 비스 - boc -5-(4-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 )피라진-2-아민. 3-브로모-5-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)피라진-2-아민(1.1 g, 2.6 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트(2.8 g, 13 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(32 mg, 0.26 mmol)과 아세토니트릴(30 mL)을 50℃로 2시간 동안 함께 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 어두운 색의 오일(1.6 g, 99% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.29 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.6, 2H), 7.42 (d, J=8.6, 2H), 1.38 (s, 18H), 1.20 - 1.30 (m, 3H), 1.04 (d, J=7.4, 18H).

F. 4-(6- 브로모 -5-(N,N- 비스 - boc -아미노)피라진-2-일)페놀. 3-브로모-N,N-비스-boc-5-(4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)피라진-2-아민(1.6 g, 2.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹이고, 테트라부틸 암모늄 불화물(0.68 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질(TLC로 관찰)의 소멸 후, 상기 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 흰색 고체(1.1 g, 92% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.6, 2H), 6.93 (d, J=8.6, 2H), 1.38 (s, 18H).

G. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-이소프로필-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(150 mg, 0.32 mmol), 이소프로필아민(0.272 mL, 3.2 mmol)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 물과 에테르로 용해를 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(14 mg, 16 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6, 6H); MS (ESI) m/z 271.3 [M+1]⁺; mp 323-324 ℃.

1.47 실시예 47: 1-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로펜틸메틸 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(150 mg, 0.32 mmol), 사이클로프로필메틸아민 염산화물(438 mg, 3.2 mmol), 트리에틸아민(0.5 mL)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 물과 에테르로 용해를 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(25 mg, 25 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.91 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.65 (s, 5H), 1.52 (s, 2H), 1.34 (s, 2H); MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]⁺; mp 296-297 ℃.

1.48 실시예 48: 6-(4-하이드록시페닐)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-이소부틸-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(150 mg, 0.32 mmol), 2-메틸프로판-1-아민(0.317 mL, 3.2 mmol)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 물과 에테르로 용해를 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(21 mg, 23% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 11.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 3.68 (d, J=7.4, 2H), 2.24 (dt, J=13.7, 6.8, 1H), 0.92 (d, J=6.6, 6H); MS (ESI) m/z 285.5 [M+1]⁺; mp 290-291 ℃.

1.49 실시예 49: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(150 mg, 0.32 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄아민(368 mg, 3.2 mmol)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 물과 에테르로 용해를 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세 토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(25 mg, 24% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.94 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.69 (ddd, J=11.1, 3.7, 3.5, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, J=11.3, 9.0, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.63 (d, J=3.9, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H); MS (ESI) m/z 327.5 [M+1]⁺; mp 271-272 ℃.

1.50 실시예 50: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(226 mg, 0.48 mmol), 사이클로헥실메탄아민(629 mg, 4.8 mmol)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 물과 에테르로 용해를 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(45 mg, 29% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.71 (d, J=7.4, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.58-1.69 (m, 6H), 1.17 (t, J=8.4, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 325.4 [M+1]⁺; mp 302-303 ℃.

1.51 실시예 51: 5-(3-하이드록시페닐)-3-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. 6- 클로로 -N-(2- 메톡시페닐 )-3- 니트로피리딘 -2-아민. 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(3.0 g, 15.54 mmol)을 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹이고 -78 ^oC까지 식혔다. 테트라하이드로퓨란(5 mL) 속의 o-아니시딘(1.91 g, 15.54 mmol)과 디이소프로필아민(2.10 g, 16.31 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고, 물과 아세트산에틸(3x) 사이에서 분획하였다. 유기물들을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 이렇게 얻은 고형물을 아세트산에틸/헥산으로 용해를 제거하고 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물(3.53 g, 81%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 280.1 [M+1]⁺.

B. 3-(6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리딘 -2-일)페놀. 6-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-3-니트로피리딘-2-아민(2.03 g, 7.27 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(1.50 g, 10.90 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.489 g, 0.727 mmol), 1,1'-(비스(디-tert부틸)포스핀)페로센(0.344 g, 0.727 mmol)과 인산칼륨(4.62 g, 21.81 mmol)을 디옥산에서 혼합하고 98℃까지 16시간 동안 질소 분위기에서 가열하였다. 출발 물질(TLC로 관찰)의 소멸 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였 다. 그 여과액을 감압하에서 응축하여 미정제 생성물을 얻었다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(10-40% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.48 g, 59%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 338.4 [M+1]⁺.

C. 3-(5-아미노-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리딘-2-일)페놀. 3-(6-(2-메톡시페닐-아미노)-5-니트로피리딘-2-일)페놀(1.48 g, 4.39 mmol)을 빙초산(120 mL)에 녹였다. 그런 후, 철 분말(0.489 g, 8.78 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 80℃까지 가열하였다. 그 반응물에서 출발 물질이 소멸되었는지 얇은 막 크로마토그래피를 통해 관찰하였다. 2시간 후, 상기 용액을 식힌 다음 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 응축하였다. 이렇게 얻은 오일을 중탄산나트륨 용액과 아세트산에틸(3x) 사이에서 분획하였다. 유기물들을 혼합한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(1.15 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 308.4 [M+1]⁺.

D. 5-(3- 하이드록시페닐 )-3-(2- 메톡시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온. 3-(5-아미노-6-(2-메톡시페닐아미노)피리딘-2-일)페놀(1.08 g, 3.51 mmol)과 요소(0.528 g, 8.79 mmol)를 일반 과정 C에 따라 반응시켰다. 그 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC(5-65% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.056 g, 5%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.1, 2H), 7.42 (t, J=8.1, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J=7.80, 1H), 3.73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 334.0 [M+1]⁺; mp 240-242 ℃.

1.52 실시예 52: 4-(3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸로[5,4-b]피라진-5-일)-N-메틸벤즈아미드의 합성

A. 메틸 4-(5- 아미노피라진 -2-일) 벤조에이트. 4-(메톡시카르보닐) 페닐보론산(1.8 g, 9.7 mmol), 5-브로모피라진-2-아민(1.8 g, 9.7 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(213 mg, 0.29 mmol), 1M 탄산나트륨(29 mL, 29 mmol)과 디옥산(100 mL)을 질소 분위기에서 100℃까지 16시간 동안 함께 가열하였다. 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 후 물과 아세트산에틸을 첨가하여 고형물을 얻었다. 그 고형물을 여과하고 건조하여 검은색 고체(1.1 g, 50% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.99 (s, 3H), 6.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); MS (ESI) m/z 230.4 [M+1]⁺.

B. 4-(5- 하이드록시피라진 -2-일)벤조산. 메틸 4-(5-아미노피라진-2-일)벤조에이트(1.1 g, 4.8 mmol)와 아질산나트륨(6.6 g, 9.6 mmol)을 혼합하고 얼음 중탕속에서 식혔다. 농축된 황산(6 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 생성물을 중탕속에서 50℃까지 30분 동안 천천히 가열하였다. 그 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(50 g)에 부어 넣고 그 수계 혼합물을 1M 수산화나트륨으로 pH 7로 조정하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 물로 헹군 뒤 건조하여 생성물을 황갈색 고체(0.4 g, 36% 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.2, 2H), 7.87 (d, J=7.8, 2H); MS (ESI) m/z 217.1 [M+1]⁺.

C. 4-(5- 하이드록시피라진 -2-일)-N- 메틸벤즈아미드. 4-(5-하이드록시피라진-2-일)벤조산(0.4 g, 1.8 mmol), 메틸아민 염산화물(149 mg, 2.2 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(824 mg, 2.2 mmol), 트리에틸아민(0.8 mL, 1 mmol)과 디메틸포름아미드(20 ㎖)를 실온에서 16시간 동안 함께 교반하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하여 황갈색 고체(250 mg, 59 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.46 (q, J=4.4, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 7.86-7.91 (m, 2H), 2.79 (d, J=4.7, 3H); MS (ESI) m/z 230.4 [M+1]⁺.

D. 4-(6- 브로모 -5- 하이드록시피라진 -2-일)-N- 메틸벤즈아미드 . DMF(4 mL) 속의 4-(5-하이드록시피라진-2-일)-N-메틸벤즈아미드(250 mg, 1.1 mmol)와 N-브로모숙신이미드(233 mg, 1.3 mmol)의 용액을 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하여 황갈색 고체(195 mg, 58% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 4H), 2.79 (d, J=3.9, 3H); MS (ESI) m/z 308.1 [M+1]⁺.

E. 4-(5- 하이드록시 -6-(3- 메톡시벤질아미노 )피라진-2-일)-N- 메틸벤즈아미드 . 4-(6-브로모-5-하이드록시피라진-2-일)-N-메틸벤즈아미드(195 mg , 0.63 mmol), 3- 메톡시 -벤질아민(130 mg , 0.95 mmol ), 디이소프로필에틸아민(2 mL)과 디메틸술폭시드(1 mL)를 130℃까지 16시간 동안 함께 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 용해 제거하여 고형물을 얻었다 . 그 혼합물을 여과하고 건조하여 진갈색 고체 (101 mg , 44% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.6, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.8, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 3H); MS (ESI) m/z 365.3 [M+1]⁺.

F. 4-(3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3- 디하이드로옥사졸로[5,4-b]피라진 -5-일)-N- 메틸 벤즈아미드 . 4-(5-하이드록시-6-(3-메톡시벤질아미노)피라진-2-일)-N-메틸벤즈아미드(100 mg, 0.27 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(445 mg, 2.7 mmol)과 디옥산(2 mL)을 밀봉관에서 150℃까지 16시간 동안 함께 가열하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하여 흰색 고체(27 mg, 25 % 수득률) 를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 8.15 (d, J=8.5, 2H), 7.95 (d, J=8.5, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.89 (dd, J=7.8, 2.9, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.4, 3H); MS (ESI) m/z 391.0 [M+1]⁺; mp 168-169℃.

1.53 실시예 53: 1-사이클로펜틸-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1- 사이클로펜틸 -6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-Boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조) (200 mg, 0.43 mmol), 사이클로펜틸아민(365 mg, 4.3 mmol)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 흰색 고체(46 mg, 36% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.8, 2H), 6.86 (d, J=8.5, 2H), 4.75-4.86 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.60-1.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 297.3 [M+1]⁺; mp 299-301 ℃.

1.54 실시예 54: 1-사이클로헥실-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1- 사이클로헥실 -6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)- 온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조) (200 mg, 0.43 mmol), 사이클로헥실아민(425 mg, 4.3 mmol)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 흰색 고체(50 mg, 37% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5, 2H), 6.87 (d, J=8.5, 2H), 4.24 (t, J=11.9, 1H), 2.25 - 2.39 (m, 2H), 1.76 - 1.90 (m, 6H), 1.30 - 1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 311.5 [M+1]⁺; mp 318-320℃.

1.55 실시예 55: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤즈아미드의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -( 사이클로헥실메틸 )피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(5.0g, 19.92 mmol)과 사이클로헥실메탄아민(3.25 mL, 24.90mmol)을 n-부탄올(120 mL)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(8.34 mL, 47.88 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 교반한 후 그 반응물을 130℃에서 2일 동안 가열하였다. 출발 물질(LCMS로 관찰)이 완전히 소멸한 후, 상기 반응물을 실온까지 식히고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 반고형 오일을 아세트산에틸에 녹이고 초음파 처리하면서 헥산으로부터 현탁하였. 이렇게 얻은 침전물을 여과하여 표제 화합물(4.85g, 86%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 285.0 [M]⁺, 287.2 [M+2]⁺

B. 6- 브로모 -1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-N²-(사이클로헥실메틸)피라진-2,3-디아민(4.85g, 17.01mmol)을 THF (50mL)에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.45g, 21.26mmol)을 첨가한 후 그 반응 용액을 4개의 다른 병들에 분리하여 담았다. 각각의 분획들을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응된 분획들을 혼합하고 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 물질을 최소량의 DMF에 녹이고 초음파 처리하면서 탈이온수로 침전시켰다. 여과 후 얻은 생성물을 진공 오븐에서 60℃로 밤새 건조하여 표제 화합물(4.72g, 89%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 311.3 [M]⁺, 313.5 [M+2]⁺

C. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . DMF(15 mL)와 물(1 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(200 mg, 0.64 mmol), (4-아미노카르보닐페닐)보론산(128 mg, 0.77 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(53 mg, 0.06 mmol)과 인산칼륨(550 mg, 2.58 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 진공 여과 작용으로 원하는 생성물을 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 표제 화합물(35 mg, 15% 수득률)을 솜같은 흰색 분말 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.7, 2H), 8.06 (d, J=8.7, 2H), 7.51 (s, 2H), 3.82 (d, J=8.7, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 352.2 [M+1]⁺; mp 293-295 ℃.

1.56 실시예 56: 메틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤조에이트의 합성

A. 메틸 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤조에이트 . DMF(30 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(1.0 g, 3.22 mmol), (4-메톡시카르보닐페닐)보론산(0.77 g, 3.87 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(263 mg, 0.32 mmol)과 인산칼륨(2.73 g, 12.88 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 진공 여과 작용으로 원하는 생성물을 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 표제 화합물(360 mg, 31% 수득률)을 솜같은 흰색 분말 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.7, 2H), 8.15 (d, J=8.7, 2H), 3.83 (d, J=6.9, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]⁺; mp 253-255 ℃.

1.57 실시예 57: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(피리딘-4-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.250 g, 0.80 mmol), 피리딘-4-보론산(0.118 g, 0.96 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.065 g, 0.08 mmol), 인산칼륨(0.678 g, 3.2 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(10 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하고 메탄올로부터 재결정화하여 0.057 g을 23% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.62 (m, 3H), 8.08 (m, 2H), 3.87 (d, J=7.5, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.28 (m, 6H); MS (ESI) m/z 310.4 [M+1]⁺; mp 267-269 ℃.

1.58 실시예 58: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)-N-메틸벤즈아미드의 합성

A. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일)-N- 메틸벤즈아미드 . DMF(15 mL)와 물(1 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(200 mg, 0.64 mmol), [4-(N-메틸아미노-카르보닐)페닐] 보론산(139 mg, 0.77 mmol), 디클로 로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(53 mg, 0.06 mmol)과 인산칼륨(550 mg, 2.58 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 진공 여과 작용으로 원하는 생성물을 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 원하는 생성물(85 mg, 36% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4, 2H), 8.02 (d, J=8.4, 2H), 3.83 (d, J=6.9, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 366.3 [M+1]⁺; mp 273-275℃.

1.59 실시예 59: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(15 mL)와 물(1 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(200 mg, 0.64 mmol), 4-(하이드록시메틸)페닐 보론산(118 mg, 0.77 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(53 mg, 0.06 mmol)과 인산칼륨(550 mg, 2.58 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 이렇게 얻은 고형물을 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 원하는 생성물(66 mg, 30 % 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.01 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.42 (d, J=8.4, 2H), 5.22 (t, J=5.6, 1H), 4.53 (d, J=8.4, 2H), 3.73 (J=5.6, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 1.17 (m, 5H); MS (ESI) m/z 339.1 [M+1]⁺; mp 275-277 ℃.

1.60 실시예 60: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(피리딘-3-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.250 g, 0.80 mmol), 피리딘-3-보론산(0.098 g, 0.80 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(0.028 g, 0.004 mmol), 탄산나트륨(4.5 mL, 물 속에 1M)과 아세토니트릴(4.5 mL)을 일반 과정 B3에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수한 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조하여 0.069 g을 28% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.15 (d, J=2.1, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.74 (m, 5H) 1.27 (m, 5H); MS (ESI) m/z 310.4 [M+1]⁺; mp 205 ℃.

1.61 실시예 61: 3-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤조니트릴의 합성

A. 3-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤조니트릴 . DMF(30 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(1.0 g, 3.22 mmol), 3-시아노페닐보론산(0.57 g, 3.87 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(263 mg, 0.32 mmol)과 인산칼륨(2.73 g, 12.88 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 이렇게 얻은 고형물을 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 원하는 생성물(164 mg, 16% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J=7.8, 1H), 7.95 (d, J=7.2, 1H), 7.78 (d, J=7.2, 2H), 3.82 (d, J=8.4, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.2 [M+1]⁺; mp 228-230 ℃.

1.62 실시예 62: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다조[4,5- B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(1H-인돌-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.250 g, 0.80 mmol), 인돌-5-보론산(0.155 g, 0.96 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.092 g, 0.08 mmol), 중탄산나트륨(0.268 g, 3.2 mmol), 물(2 mL)과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)를 일반 과정 B2에 따라 반응시켰다. 그 반응물로부터 생성물이 침전하면 여과한 후 건조하여 0.048 g을 17% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.9 (s, 1H), 11.2 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (dd, J=1.5, 8.4, 2H), 7.50 (d, J=8.4, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.76 (d, J=6.9, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 5H), 1.18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 348.4 [M+1]⁺; mp 343-346 ℃.

1.63 실시예 63: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)-N-이소프로필벤즈아미드의 합성

A. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일)벤조산. 1N 수산화리튬(4.5 mL)과 테트라하이드로퓨란(4.5 mL) 속의 메틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조에이트(실시예 56.A 참조)(350 mg, 0.95 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 1N 염산으로 처리하고, 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 침전물을 진공 여과 작용으로 모아서 고진공 건조하여 표제 화합물(300 mg, 90% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 353.3 [M+1]⁺.

B. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일)-N- 이소프로필벤즈아미드 . DMF(3 mL) 속의 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산(150 mg, 0.42 mmol), 디이소프로필에틸아민(47 mL, 0.55 mmol)과 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(243 mg, 0.55 mmol)를 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 이렇게 얻은 고형물을 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 원하는 생성물(42 mg, 25% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (d, J=8.4, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.83 (d, J=8.9, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.25 (d, J=9.0, 6H), 1.16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]⁺; mp 264-268 ℃.

1.64 실시예 64: 1-(2-하이드록시에틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-(2-하이드록시에틸)-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(200 mg, 0.43 mmol), 에탄올아민(262 mg, 4.3 mmol)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후, 물 속의 10% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(50 mg, 42 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H), 6.86 (d, J=8.8, 2H), 4.88 (t, J=5.9, 1H), 3.93 (t, J=5.8, 4H), 3.76 (q, J=6.1, 4H); MS (ESI) m/z 273.3 [M+1]⁺; mp 308-310 ℃.

1.65 실시예 65: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(1H-인돌-6-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.250 g, 0.80 mmol), 인돌-6-보론산(0.155 g, 0.96 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.092 g, 0.08 mmol), 중탄산나트륨(0.268 g, 3.2 mmol), 물(2 mL)과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)를 일반 과정 B2에 따라 반응시켰다. 그 반응물로부터 생성물이 침전하면 여과한 후 건조하여 0.088 g을 32% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 11.94 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J=15.0, 8.4, 2H), 7.42 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 3.76 (d, J=7.2, 1H) 1.93 (m, 1H) 1.69 (m, 5H) 1.18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 348.4 [M+1]⁺; mp 359-363 ℃.

1.66 실시예 66: 3-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤즈아미드의 합성

A. 3-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . DMF(30 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(500 mg, 1.6 mmol), 3-아미노카르보닐페닐 보론산(318 mg, 1.93 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(131 mg, 0.16 mmol)과 인산칼륨(1.35 g, 6.4 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 진공 여과 작용으로 원하는 생성물을 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 원하는 생성물(272 mg, 48% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.4, 1H), 7.58 (t, J=8.0, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 1.17 (m, 5H); MS (ESI) m/z 352.2 [M+1]⁺.

1.67 실시예 67: 6-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤질카바메이트 . DMF(15 mL)와 물(1 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(200 mg, 0.64 mmol), [4-(N-boc-아미노메틸)페닐] 보론산(195 mg, 0.77 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(53 mg, 0.06 mmol)과 인산칼륨(550 mg, 2.58 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 진공 여과 작용으로 원하는 생성물을 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 그 생성물을 추가 정제나 특징 부여 없이 다음 단계에 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 438.1 [M+1]⁺.

B. 6-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3급부틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤질 카바메이트를 염화메틸렌(2 mL) 속의 TFA(2 mL)로 실온에서 4시간 동안 처리하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 탄산칼륨(1.75 M)으로 처리하였다. 진공 여과 작용으로 원하는 생성물을 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 원하는 생성물(2단계에 걸쳐 42 mg, 19% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0, 2H), 7.40 (d, J=8.4, 2H), 7.75 (s, 2H), 3.68 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 339.1 [M+1]⁺.

1.68 실시예 68: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 피리딘-4- 일메틸카바메이트 . 4-(아미노메틸)피리딘(1.08 g, 10 mmol)에 2-프로판올(20 mL)을 첨가하고 디-3급부틸 디카르보네이트(2.4 g, 11 mmol)를 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 농축하여 오일을 얻었고 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 209.3 [M+1]⁺.

B. 4-(( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 메틸 )-1- 메틸피리디늄 요오드. 3급부틸 피리딘-4-일메틸카바메이트(2.08 g, 10 mmol)에 아세토니트릴(8 mL)을 첨가한 후 요오드화메탄(0.94 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하여 자주색 잔류물을 얻었고 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 223.4 [M+1]⁺.

C. (1- 메틸피페리딘 -4-일) 메탄아민 염산화물. 4-((tert-부톡시카르보닐아미 노)-메틸)-1-메틸피리디늄 요오드(3.5 g, 10 mmol)를 메탄올(200 mL)에 녹인 후 백금(IV) 옥사이드(200 mg)를 첨가하였다. 그 반응물을 Parr 수소처리기에서 40 psi의 수소로 20시간 동안 흔들어 혼합하였다. 그 반응물을 농축한 후 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과 하고 농축하여 오일을 얻었다. 그 오일을 디옥산 속의 4N 염산으로 처리하여 아민을 얻었다. 그 반응물을 농축한 후 아세트산에틸 속의 20% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(3 단계에 걸쳐 1.2 g, 75% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 128.9 [M+1]⁺.

D. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(200 mg, 0.43 mmol), (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 염산화물(262 mg, 4.3 mmol), 트리에틸아민(1 mL)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 물 속의 10% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(50 mg, 37% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.74 (d, J=7.4, 2H), 2.72 (d, J=11.3, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.74-1.85 (m, 3H), 1.58 (d, J=10.9, 2H), 1.22-1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.1 [M+1]⁺; mp 292-294 ℃.

1.69 실시예 69: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다 조[4,5-B]피라진-5-일)벤조니트릴의 합성

A. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤조니트릴 . 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.500 g, 1.61 mmol), 4-시아노페닐-보론산(0.283 g, 1.93 mmol)과 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.132 g, 0.161 mmol), 인산칼륨(1.37 g, 6.44 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(10 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수한 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축 및 진공 건조하여 생성물(0.144 g, 27 % 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.60 (s, 1H) 8.23 (d, J=7.2, 2H), 7.95 (d, J=8.0, 2H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 5H) 1.18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.4 [M+1]⁺; mp 255-257 ℃.

1.70 실시예 70: 1-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페 놀(실시예 46.F 참조)(200 mg, 0.43 mmol), (1s,4s)-4-아미노사이클로헥사놀 염산화물(0.65 g, 4.3 mmol), 트리에틸아민(1 mL)과 에탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 물 속의 10 % 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(50 mg, 37 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.6, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.23 (t, J=12.1, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 1.82 (d, J=14.8, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.0, 2H); MS (ESI) m/z 327.1 [M+1]⁺; mp 328-338 ℃.

1.71 실시예 71: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(피리딘-2-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.200 g, 0.643 mmol), 2-(트리메틸스타닐)피리딘(0.101 g, 1.93 mmol), 요오드화 구리(I)(0.008 g, 0.01 mmol)와 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 트리에틸아민(5 mL)에 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 120℃로 30분 동안 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수한 생성물을 포함한 분획들 을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축, 진공건조하여 0.032 g을 16% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.85 (s, 1H), 8.60 (d, J=4, 1H), 8.29 (d, J=8.0, 1H), 7.94(m, 1H), 7.40 (m, 1H), 3.87(d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 1.28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.4 [M+1]⁺; mp 194-196 ℃.

1.72 실시예 72: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)-N-에틸벤즈아미드의 합성

A. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일)-N- 에틸벤즈아미드 . 디메틸포름아미드(3 mL) 속의 4-[3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-4-이미다졸리노[4,5-e]피라진-5-일]벤조산(실시예 63.A. 참조)(150 mg, 0.42 mmol), 에틸아민(MeOH 속에 2.0M, 276 mL, 0.55 mmol)과 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페리트(243 mg, 0.55 mmol)를 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축하고 1.75M 탄산칼륨으로 처리하였다. 진공 여과 작용으로 원하는 생성물을 모아서 물로 세척하고 고진공 건조하여 원하는 표제 화합물(8 mg, 5% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (d, J=8.4, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.83 (d, J=8.9, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.76 (m, 5H), 1.25 (m, 3H), 1.16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 380.1 [M+1]⁺.

1.73 실시예 73: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 메틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조에이트( 실시예 56.A 참조)(0.075 g, 0.205 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 후 -78 ^oC까지 식혔다. 메틸마그네슘 브로마이드(톨루엔/테트라하이드로퓨란에 1.4M 부가, 0.410 mL, 0.410 mmol)를 첨가하고 이렇게 얻은 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물이 완전하지 않으므로 메틸마그네슘 브로마이드(톨루엔/테트라하이드로퓨란에 1.4M 부가, 0.410 mL, 0.410 mmol)를 추가로 첨가하였다. 2시간이 더 지난 후, 상기 반응물에 물을 가하여 반응을 중단시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 40분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합한 후 감압하에서 농축하였다. 그 잔류물을 뜨거운 DMSO에 녹인 후 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과한 후 물로 세척하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.055 g, 0.150 mmol, 73% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6, 2H), 7.57 (d, J=8.6, 2H), 4.95 - 5.14 (m, 1H), 3.73 (d, J=7.0, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.72 (m, 5H), 1.45 (s, 6H), 1.12 - 1.22 (m, 3H), 0.98 - 1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367.3 [M+1]⁺; mp 226-228 ℃.

1.74 실시예 74: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(20 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.300 g, 0.96 mmol), 4-하이드록시-2-메틸페닐보론산(0.175 g, 1.15 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(78 mg, 0.096 mmol)과 인산칼륨(814 mg, 3.84 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 포화 중탄산나트륨으로 중화하였다_.그 생성물을 아세트산에틸로 추출하고 고진공 건조하여 표제 화합물(152 mg, 47% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.95 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.2, 1H), 6.64-6.75 (m, 2H), 3.66 (d, J=7.4, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 5H), 1.09-1.19 (m, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 339.3 [M+1]⁺; mp 212-214 ℃.

1.75 실시예 75: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤조산의 합성

A. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일)벤조산. DMF(20 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.300 g, 0.96 mmol), 4-카르복시페닐보론산(0.192 g, 1.15 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(79 mg, 0.096 mmol)과 인산칼륨(814 mg, 3.84 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축하였다. 그 잔류물을 뜨거운 DMSO에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(0.047 g, 14% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4, 2H), 8.03 (d, J=8.4, 2H), 3.74 (d, J=7.4, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 6H), 1.13-1.23 (m, 4H), 0.99-1.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 353.3 [M+1]⁺; mp >350 ℃.

1.76 실시예 76: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(200 mg, 0.4 mmol), 2-메톡시에틸아민(0.27 g, 4 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)를 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(35 mg, 29% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.95 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=9.0, 2H), 4.04 (t, J=5.7, 2H), 3.73 (t, J=5.7, 2H), 3.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 287.5 [M+1]⁺; mp 236-237 ℃.

1.77 실시예 77: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(3- 메톡시프로필 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(200 mg, 0.4 mmol), 3-메톡시프로필아민(0.44 g, 4 mmol)과 N-메틸피롤리딘온(4 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(83 mg, 66 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.0, 2H), 6.86 (d, J=9.0, 2H), 3.93 (t, J=7.0, 2H), 3.39 (t, J=6.1, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.95-2.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301.5 [M+1]⁺; mp 208-210 ℃.

1.78 실시예 78: 6-(4-하이드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-B]피라진-2(1H)-온의 합성

A. 6- 브로모 -4-(3-메톡시벤질)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 3,5-디브로모피라진-2아민(1.0 g, 4 mmol)을 아세토니트릴(6 mL)에 녹이고 브로모아세트산 무수물(1.0 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 50℃까지 16시간 동안 가열하였다. 3-메톡시벤질아민(1.6 g, 12 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 계속 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 희석한 후 여과하여 황갈색 고체(0.45 g, 32% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 350.9 [M+1]⁺.

B. 6-(4- 하이드록시페닐 )-4-(3-메톡시벤질)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 4-하이드록시페닐보론산(196 mg, 1.4 mmol), (450 mg, 1.3 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(28 mg, 0.04 mmol), 1M 탄산나트륨(4 mL, 4 mmol)과 디옥산(8 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 120 ℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과액을 포화 염화암모늄으로 pH 7로 조정하고 1시간 동안 그대로 놔뒀다. 침전된 고형물을 여과한 후 10% 디메틸술폭시드와 메톡시에서 용해 제거하여 황갈색 고체(102 mg, 21% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.23 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.6, 2H), 6.78-6.87 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.3 [M+1]⁺; mp 282-283 ℃.

1.79 실시예 79: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(100 mg, 0.2 mmol), 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민(0.28 mg, 2 mmol)과 N-메틸피롤리디논(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(45 mg, 62 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=8.6, 2H), 3.91 (t, J=7.0, 2H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.21 (td, J=11.7, 2.0, 2H), 1.67 - 1.75 (m, 4H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.0 [M+1]⁺; mp 276-277 ℃.

1.80 실시예 80: 6-(4-하이드록시페닐)-1-페네틸-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1- 페네틸 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(100 mg, 0.2 mmol), 페네틸아민(0.26 g, 2 mmol)과 N-메틸피롤리디논(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(36 mg, 51% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.0, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.0, 1H), 6.87 (d, J=9.0, 2H), 4.12 (t, J=7.2, 2H), 3.11 (t, J=7.2, 2H); MS (ESI) m/z 333.3 [M+1]⁺; mp 283-284 ℃.

1.81 실시예 81: 1-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(100 mg, 0.2 mmol), (1r,4r)-4-아미노사이클로헥사놀 염산화물(0.32 g, 2 mmol), 트리에틸아민(0.5 mL)과 N-메틸피롤리디논(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(33 mg, 49% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 4.69 (d, J=4.3, 1H), 4.22 (t, J=12.3, 1H), 3.54 (d, J=4.7, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 1.96 (d, J=11.3, 2H), 1.76 (d, J=11.7, 2H), 1.28-1.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327.4 [M+1]⁺; mp 348-350 ℃.

1.82 실시예 82: 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (E)-4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일)-N-((디메틸아미노)메틸렌) 벤즈아미드 . 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드( 실시예 55.C 참 조)(0.456g, 1.30 mmol)를 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(50 mL)에 첨가하고 85℃까지 18시간 동안 가열하였다. 그 반응물로부터 생성물이 침전하면 여과하고 건조하여 0.209 g을 40% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 407.5 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 하이드라진(0.452 mL, 14.4 mmol)을 아세트산(10 mL) 속의 (E)-4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-((디메틸아미노)메틸렌)벤즈아미드(0.209g, 0.514 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수한 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 분획들을 풀링(pool)한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 진공 건조하여 0.020 g을 10% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1H) 8.39 (s, 1H), 8.16 (m, 4H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 5H) 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.4 [M+1]⁺; mp 336-338 ℃.

1.83 실시예 83: 1-(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6- 페닐 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF (10 mL)와 물(1 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(150 mg, 0.48 mmol), 페닐보론산(71 mg, 0.58 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(40 mg, 0.05 mmol)과 인산칼륨(407 mg, 1.92 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(22 mg, 15% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8, 2H), 7.49 (t, J=7.6, 2H), 7.40 (d, J=7.2, 1H), 3.73 (d, J=6.8, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309.1 [M+1]⁺; mp 253-255 ℃.

1.84 실시예 84: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(1H- 피라졸 -5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL)와 물(1 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(250 mg, 0.80 mmol), 피라졸-4-보론 산(108 mg, 0.96 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(66 mg, 0.08 mmol)과 인산칼륨(680 mg, 3.2 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(93 mg, 39% 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.01 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) ,7.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.70 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.06-1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 299.1 [M+1]⁺; mp 264-266 ℃.

1.85 실시예 85: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL)와 물(1 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(250 mg, 0.80 mmol), 피라졸-4-보론산(108 mg, 0.96 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(66 mg, 0.08 mmol)과 인산칼륨(680 mg, 3.2 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고, 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(17 mg, 7% 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.97 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.15 (m, 2H) ,7.96 (s, 1H), 3.65 (d, J=5.4, 2H), 1,88 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.16 (m, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H); MS (ESI) m/z 299.1 [M+1]⁺; mp 246-248 ℃.

1.86 실시예 86: 6-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(3-(1H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 무수 톨루엔(2 mL) 속의 3-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴( 실시예 61.A 참조)(140 mg, 0.42 mmol)의 용액을 아지도트리부틸틴(350 mL, 1.26 mmol)으로 110℃에서 21시간 동안 처리하였다. 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하였다. 디옥산(3 mL)과 6N HCl(2 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 DMSO에 녹이고 역상 반제 조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(22 mg, 14% 수득률)을 흰색 분말 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4, 1H), 8.04 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (t, J=8.0, 1H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]⁺; mp 248-250 ℃.

1.87 실시예 87: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온. 비스(피나콜라토)디보론(1.31 g, 4.71 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로로-메탄(385 mg, 0.47 mmol)과 초산칼륨(1.38 g, 14.1 mmol)을 염화메틸렌(25 mL) 속의 5-브로모옥신돌(1.0 g, 4.71 mmol) 용액에 연속적으로 첨가한 후 DMSO(15 mL)를 첨가하였다. 그 미정제 혼합물을 물로 희석하고 염화메틸렌(3x)으로 추출하였다. 유기 분획들을 혼합한 후 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과하고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정 제 생성물을 디에틸에테르로 용해를 제거하고 초음파 처리하였다. 그 침전물을 여과 작용으로 모아서 표제 화합물(165 mg, 14%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 260.3 [M+1]⁺.

B. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2- 옥소인돌린 -5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(12 mL)와 물(5 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(165 mg, 0.53 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(165 mg, 0.63 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(41 mg, 0.05 mmol)과 인산칼륨(450 mg, 2.12 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(25 mg, 13% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.95 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0, 2H), 6.92 (d, J=8.0, 2H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]⁺; mp 313-316 ℃.

1.88 실시예 88: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(1H- 인다졸 -5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 55.B 참조)(0.300 g, 0.96 mmol), 인다졸-5-보론산(0.283 g, 1.16 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄 (1:1)(0.082 g, 0.1 mmol), 인산칼륨(0.818 g, 3.86 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(10 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 분획들을 풀링한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 고진공 건조하여 생성물(0.020 g, 10% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.44 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.8,1.6, 1H), 7.64 (d, J=8.8, 2H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.74 (m, 5H) 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 349.4 [M+1]⁺; mp 311-313 ℃.

1.89 실시예 89: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라 진-2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 55.B 참조)(0.300 g, 0.96 mmol), 2-메톡시피리딘-5-보론산(0.177 g, 1.16 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.082 g, 0.1 mmol), 인산칼륨(0.818 g, 3.86 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(10 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 분획들을 풀링한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 고진공 건조하여 생성물(0.133 g, 40% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.44 (s, 1H) 8.74 (d, J=2.4, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 6.91 (d, J=8.8, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H) 1.73 (m, 5H), 1.28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 340.4 [M+1]⁺; mp 235-237 ℃.

1.90 실시예 90: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페 놀(실시예 46.F 참조)(100 mg, 0.2 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(0.22 g, 2 mmol)과 N-메틸피롤리디논(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 흰색 고체를 얻었다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(36 mg, 54 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.0, 2H), 6.88 (d, J=8.6, 2H), 4.49 (tt, J=12.4, 4.4, 1H), 4.01 (dd, J=11.5, 3.3, 2H), 3.47 (t, J=11.1, 2H), 2.60 (td, J=12.6, 4.5, 1H), 1.73 (dd, J=12.3, 2.9, 2H); MS (ESI) m/z 313.4 [M+1]⁺; mp 382-383 ℃.

1.91 실시예 91: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(피페리딘-4- 일메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(100 mg, 0.2 mmol), 3급부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.46 g, 2 mmol)와 N-메틸 피롤리디논(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 실 리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 오일을 얻었다. 이 오일을 디옥산 속의 4N 염산으로 처리하였다. 그 반응물을 농축한 후 Strata XC-이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 그 생성물을 메탄올(5%) 속의 수산화암모늄으로 컬럼으로부터 배출시켰다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 에테르로 용해 제거하여 노란색 고체(56 mg, 80 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=9.0, 2H), 3.72 (d, J=7.0, 2H), 2.94 (d, J=12.1, 2H), 2.43 (t, J=10.7, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.55 (d, J=13.3, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]⁺; mp 300 ℃ dec.

1.92 실시예 92: 1-(((1r,4r)-4- 아미노사이클로헥실 ) 메틸 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-B]피라진 -2(3H)-온의 합성

A. 2-(((1r,4r)-4-( 디벤질아미노 ) 사이클로헥실 ) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온 . ((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)메탄올(5.0 g, 16 mmol), 프탈이미드(2.6 g, 18 mmol)와 트리페닐포스핀(4.7 g, 18 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.4 mL, 18 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응물을 1N 염산과 아세트산에틸로 추출하였다. 수계층을 1M 수산화나트륨으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하여 흰색 고체(3.1 g, 44% 수득률)를 얻었 다. MS (ESI) m/z 439.1 [M+1]⁺.

B. (1r,4r)-4-( 아미노메틸 )-N,N- 디벤질사이클로헥산아민 . 에탄올(10 mL) 속의 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.5 g, 3.4 mmol)과 하이드라진 수화물(2 mL)의 용액을 50℃까지 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 용해 제거하여 흰색 고체(0.7 g, 69% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 309.3 [M+1]⁺.

C. 1-(((1r,4r)-4-( 디벤질아미노 ) 사이클로헥실 ) 메틸 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀(실시예 46.F 참조)(100 mg, 0.2 mmol), (1r,4r)-4-(아미노메틸)-N,N-디벤질사이클로헥산아민(0.32 g, 2 mmol)과 N-메틸피롤리디논(2 mL)을 기름 중탕 속에서 50℃까지 16시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 흰색 고체(100 mg, 60 % 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 520.3 [M+1]⁺.

D. 1-(((1r,4r)-4- 아미노사이클로헥실 ) 메틸 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(100 mg, 0.2 mmol), 팔라듐 수산화물(100 mg)과 메탄올(5 mL)을 수소 압력하에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 역상 반제조용 HPLC(5- 40% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하기 전에 농축하였다. 생성물 분획들을 StrataXC 이온-교환 컬럼을 통과시켜 트리플루오로아세트산을 제거한 후 메탄올 속의 2M 수산화암모늄으로 처리하여 배출시켰다. 그 용액을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(17 mg, 26 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) d 8.26 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6, 2H), 6.85 (d, J=9.0, 2H), 3.67 (d, J=7.0, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.05 (m, 4H); MS (ESI) m/z 340.5 [M+1]⁺; mp 290 ℃ dec.

1.93 실시예 93: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 5- 브로모이소인돌린 -1-온. 메틸 4-브로모-2-브로모메틸 벤조에이트(2.0 g, 6.5 mmol)의 용액을 메탄올(7.0M, 5 mL) 속의 암모니아의 용액과 수산화암모늄(1 mL)으로 처리하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물과 염화메틸렌 사이에서 분획하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물(620 mg)을 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 212.0 [M+1]⁺.

B. 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 이소인돌린 -1-온. 비스 (피나콜라토)디보론(815 mg, 3.21 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페 로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(240 mg, 0.29 mmol)과 초산칼륨(860 mg, 8.76 mmol)을 염화메틸렌(15 mL) 속의 5-브로모이소인돌린-1-온(620 mg, 2.92 mmol)의 용액에 첨가한 후 연속으로 DMSO(5 mL)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 100 ^oC에서 4시간 동안 가열하였다. 식힌 후, 그 미정제 혼합물을 물로 희석하고 염화메틸렌(3x)으로 추출하였다. 유기 분획들을 혼합한 후 물과 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과하고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 헥산에 녹이고 초음파 처리하였다. 그 침전물을 여과 작용으로 모아서 원하는 생성물(250 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 260.3 [M+1]⁺.

C. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(1- 옥소이소인돌린 -5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(25 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(250 mg, 0.80 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온(250 mg, 0.96 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(65 mg, 0.08 mmol)과 인산칼륨(680 mg, 3.2 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃로 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(51 mg, 17% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻 었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0, 2H), 7.76 (d, J=8.0, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.17 (m, 3H), 1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]⁺; mp 337-339 ℃.

1.94 실시예 94: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라 진-2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 55.B 참조)(0.300 g, 0.96 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(0.177 g, 1.16 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.082 g, 0.1 mmol), 인산칼륨(0.818 g, 3.86 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(10 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 단리하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하여 생성물(0.145 g, 44% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.65 (s, 1H) 8.26 (dd, J=5.6, 1.6, 1H), 7.64 (dd, J=5.6, 1.6, 1H), 7.43 (d, J=0.8, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) 1.68 (m, 5H), 1.18(m, 5H); MS (ESI) m/z 340.4 [M+1]⁺; mp 295-297 ℃.

1.95 실시예 95: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(6- 하이드록시피리딘 -3-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 94.A 참조)(0.125 g, 0.369 mmol)를 수계 브롬화수소산 48%(6 mL)에 첨가하고 100℃까지 1시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 분획들을 풀링한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 고진공 건조하여 생성물(0.008 g, 8.0% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (dd, J=9.6, 2.8, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.48 (d, J=9.2, 1H), 3.70 (d, J=7.2, 2H), 3.84 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.19 (m, 3H), 1.05(m, 2H); MS (ESI) m/z 326 [M+1]⁺; mp >400 ℃.

1.96 실시예 96: 4-(3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤즈아미드의 합성

A. (1r,4r)-4-(3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 사이클로헥사놀 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(5.00 g, 19.9 mmol), (1r,4r)-4-아미노사이클로헥사놀(4.58 g, 39.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(3.842 g, 39.8 mmol)과 n-부탄올(120 mL)을 밀봉관에서 130℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하여 표제 화합물(3.9 g, 68% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 288.2 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (1r,4r)-4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)사이클로헥사놀 (3.90 g, 13.6 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.76 g, 17.0 mmol)과 테트라하이드로퓨란(60 mL)을 밀봉관에서 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하여 생성물(0.884 g, 21% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 314.2 [M+1]⁺.

C. 4-(3-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드. 6-브로모-1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.300 g, 0.96 mmol), 4-카르복스아미드-페닐보론산(0.190 g, 1.15 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.082 g, 0.1 mmol), 인산칼륨(0.812 g, 3.83 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(7 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰 다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 아세트산에틸로부터 결정화하여 생성물(0.302 g, 89% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.34 (s, 1H) 8.08 (d, J=8.4, 2H), 7.96 (d, J=8.8, 2H), 7.43(d, J=0.8, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.12 (d, J=10.4, 2H) 1.87 (d, J=10.8, 2H), 1.52(m, 2H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]⁺; mp 301-303 ℃.

1.97 실시예 97: 2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)페닐)아세트산의 합성

A. 메틸 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )아세테이트. 밀봉된 용기에서, 메탄올(10 mL) 속의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산(650 mg, 2.47 mmol)의 용액을 농축된 염산(몇 방울)으로 처리하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물(650 mg, 100% 수득률)을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI) m/z 277.3 [M+1]⁺.

B. 메틸 2-(4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 페닐 )아세테이트. DMF(20 mL)와 물(5 mL) 속의 브로모-1-(사이클로헥실메틸)-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온(200 mg, 0.64 mmol), 메틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트(213 mg, 0.77 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(53 mg, 0.06 mmol)과 인산칼륨(543 mg, 2.56 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(95 mg, 39 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 381.4 [M+1]⁺.

C. 2-(4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 페닐 )아세트산. 테트라하이드로퓨란(1 mL) 속의 메틸 2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)아세테이트(40 mg, 0.13 mmol)의 용액을 1N 리튬수산화물(1 mL)로 처리하였다. 2시간 후, 반응물이 완성되었다. 테트라하이드로퓨란을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 pH ~5가 될 때까지 아세트산으로 처리하였다. 흰색 침전물이 형성되었고 여과작용으로 모아서 표제 화합물(20 mg, 55% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.38 (s, 1H), 12.02 (s, 1H) 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4, 2H), 7.37 (d, J=8.4, 2H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367. 2 [M+1]⁺.

1.98 실시예 98: 2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이 미다조[4,5-B]피라진-5-일)페닐)아세트아미드의 합성

A. 2-(4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 페닐 ) 아세트아미드 . 메틸 2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)아세테이트( 실시예 97.B 참조)(40 mg, 0.13 mmol)의 용액을 메탄올(7N, 2 mL) 속의 암모니아 용액과 수산화암모늄으로 처리하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(50 mg, 47% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). 7.94 (d, J=8.0, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.4 2H), 6.92 (s, 1H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 366.1 [M+1]⁺; mp 272-274 ℃.

1.99 실시예 99: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-( 트리메틸스타닐 ) 인돌린 -2-온. 무수 톨루엔(30 mL) 속의 6-브로모인돌(0.5 g, 2.35 mmol)의 용액을 헥사메틸디틴(1.07 g, 3.29 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(271 mg, 0.23 mmol)으로 밀봉관에서 92℃로 1.5시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 biotage (0-30% 아세트산에틸/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(265 mg, 38%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 298.2 [M+1]⁺.

B. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2- 옥소인돌린 -6-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(5 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(100 mg, 0.32 mmol), 6-(트리메틸스타닐)인돌린-2-온(114 mg, 0.38 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(44 mg, 0.06 mmol)을 115℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO (2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃로 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(29 mg, 24% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.03 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0, 1H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.0 [M+1]⁺; mp 334-336 ℃.

1.100 실시예 100: 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)-3-메틸벤조산의 합성

A. 3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조산. 비스 (피나콜라토)디보론(3.07 g, 12.09 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄(114 mg, 0.14 mmol)과 트리에틸아민(1.95 mL, 13.95 mmol)을 디옥산(15 mL) 속의 4-브로모-3-메틸-벤조산(1.0 g, 4.65 mmol) 용액에 연속적으로 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 가열한 후 밀봉관에서 80℃로 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 잔류 오일을 물과 아세트산에틸 사이에서 분획하였다. 수계상을 아세트산에틸(2x)로 추출하였다. 유기 분획들을 혼합한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 미정제 생성물을 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 263.2 [M+1]⁺.

B. 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일)-3- 메틸 벤조산. DMF(25 mL)와 물(5 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(300 mg, 0.96 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산(303 mg, 1.15 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(80 mg, 0.09 mmol)과 인산칼륨(815 mg, 3.84 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃로 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상 기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(43 mg, 12% 수득률)을 무색의 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.99 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0, 1H), 7.53 (d, J=8.0, 1H), 3.67 (d, J=7.2, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.14 (m, 3H), 1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]⁺; mp 244-247 ℃.

1.101 실시예 101: N-메틸-4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤즈아미드의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )피라진-2,3- 디아민 . 밀봉관에서, n-부탄올(100 mL) 속의 5-브로모피라진-2,3-디아민(6.98 g, 2.78 mmol), (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(4.0 g, 3.47 mmol)과 디이소프로필에틸아민(6.06 mL, 3.47 mmol)의 용액을 120℃에서 17시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 헥산/디에틸에테르에 녹이고 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모아서 원하는 생성물(5.10 g, 64% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 289.1 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 밀봉관에서, 테트라하이드로퓨란(40 mL) 속의 6-브로모-N²-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피라진-2,3-디아민(5.05 g, 0.017 mmol)과 1,1'-카 르보닐디이미다졸(3.52 g, 0.021 mmol)의 용액을 95℃에서 가열하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.7 g, 10 mmol)을 추가로 첨가하고 그 반응 혼합물을 12시간 더 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 헥산/디에틸에테르에 녹이고 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모아서 헥산으로 헹군 후 고진공 건조하여 표제 화합물(3.5 g, 67 % 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 315.9 [M+1]⁺.

C. N- 메틸 -4-(2-옥소-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . DMF(30 mL)와 물(8 mL) 속의 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(300 mg, 0.95 mmol), [4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐]보론산(205 mg, 1.15 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(80 mg, 0.09 mmol)과 인산칼륨(805 mg, 3.8 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(165 mg, 47% 수득률)을 무색의 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.8, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.93 (d, J=8.4, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]⁺; mp 328-330 ℃.

1.102 실시예 102: 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤즈아미드의 합성

A. 4-(2-옥소-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . DMF(40 mL)와 물(10 mL) 속의 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(500 mg, 1.59 mmol), (4-아미노카르보닐페닐)보론산(317 mg, 1.92 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(130 mg, 0.16 mmol)과 인산칼륨(1.35 g, 6.36 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(165 mg, 47% 수득률)을 무색의 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.1 [M+1]⁺; mp 273-275 ℃.

1.103 실시예 103: 7-(4-하이드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-B]피라진-2(1H)-온의 합성

A. 메틸 2-(3,5- 디브로모피라진 -2- 일아미노 )아세테이트. 3,5-디브로모피라진-2-아민(2.5 g, 26 mmol), 에틸 글리옥살레이트(톨루엔 속에 50%, 8 mL, 39 mmol), 디부틸틴 이염화물(0.4 g, 1.3 mmol)과 메탄올 (20 mL)을 실온에서 16시간 동안 함께 교반하였다. 수소화붕소나트륨(1.5 g, 39 mmol)을 소량 첨가하였다. 그 반응물을 농축한 후 실리카 겔 컬럼(0-100% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 원하는 생성물(0.8 g, 19% 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 246.1 [M+1]⁺.

B. 7- 브로모 -1-(3-메톡시벤질)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 메틸 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노) 아세테이트(0.58 g, 1.8 mmol), 3-메톡시벤질아민(227 μL, 1.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(1 mL)과 디메틸숙폭시드(1 mL)를 질소 분위기에서 100℃까지 3일 동안 가열하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼(0-100% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(124 mg, 20% 수득률)을 분홍색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 349.0 [M+1]⁺.

C. 7-(4- 하이드록시페닐 )-1-(3-메톡시벤질)-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. 7-브로모-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(124 mg, 0.35 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(54 mg, 0.39 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(13 mg, 0.017 mmol), 1M 탄산나트륨(1 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 흰색 고체(49 mg, 38 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.8, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.8, 1H), 6.78 (d, J=8.6, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.0 [M+1]⁺.

1.104 실시예 104: 6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 메틸 4-(2-옥소-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-이 미다조[4,5-b]피라 진-5-일) 벤조에이트 . DMF(40 mL)와 물(10 mL) 속의 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 101.B 참조)(500 mg, 1.59 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산(317 mg, 1.92 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(130 mg, 0.16 mmol)과 인산칼륨(1.35 g, 6.36 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃로 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(180 mg, 31% 수득률)을 무색의 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 369.2 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 메틸 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조에이트(0.150 g, 0.408 mmol)를 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 후 -78℃까지 식혔다. 메틸마그네슘 브로마이드(톨루엔/테트라하이드로퓨란에 1.4M 부가, 1.16 mL, 1.63 mmol)를 첨가한 후 그 반응물을 실온까지 덥히고 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 물을 가하여 반응을 중단시키고 아세트산에틸로 추출하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 40분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축하였다. 그 잔류물을 뜨거운 DMSO에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과한 후 물로 세척하고 진공 건조하여 표제 화합 물(0.067 g, 45% 수득률)을 얻었다 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 2H), 3.82 (m, 2H), 3,78 (d, J=6.8, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 369.1 [M+1]⁺; mp 212-214 ℃.

1.105 실시예 105: 6-(1H-인돌-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(1H-인돌-5-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(20 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(300 mg, 0.95 mmol), 5-인돌릴보론산(185 mg, 1.15 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(80 mg, 0.09 mmol)과 인산칼륨(812 mg, 3.83 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(89 mg, 24% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.93 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 1.6, 1H), 7.48 (d, J=8.4, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.2, 2H), 3.26 (t, J=10, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 350.1 [M+1]⁺; mp 305-308 ℃.

1.106 실시예 106: 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H- 이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온. DMF(3 mL) 속의 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드( 실시예 102.A 참조)(300 mg, 0.84 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸 아세탈(2 mL)로 처리하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하고 감압하에서 제거하였다. 그 잔류 오일을 하이드라진(3 mL)에 녹인 후 아세트산(10 방울)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물이 완성된 것으로 보였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC (30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹인 후 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(39 mg, 12% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8, 1H), 8.08 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.2, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]⁺; mp 342-345 ℃.

1.107 실시예 107: 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 5- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트. 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(0.300 g, 1.52 mmol), 디-3급부틸 디카르보네이트(0.397 g, 1.82 mmol), 트리에틸 아민(0.307 g, 3.04 mmol)과 테트라하이드로퓨란(10 mL)을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-80% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 단리하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하여 (0.398 g, 88% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 298 [M+1]⁺.

B. 3급부틸 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트. 3급부틸 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(0.300 g, 1.01 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.283 g, 1.11 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.074 g, 0.09 mmol), 초산칼륨(0.297 g, 3.03 mmol), 디클로로메탄(2mL) 및 메틸술폭시드(1 mL)와 밀봉관에서 혼합하고 100℃까지 18시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다(0.363 g). MS (ESI) m/z 345 [M+1]⁺.

C. 6-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.219 g, 0.70 mmol), 3급부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(0.290 g, 0.84 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.057 g, 0.07 mmol), 인산칼륨(0.596 g, 2.81 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(7 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하고 진공 건조하여 (0.060 g, 20% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.44 (s, 1H) 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.88 (d, J=7.2, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.29 (m, 5H); MS (ESI) m/z 349 [M+1]⁺; mp 217-220 ℃.

1.108 실시예 108: 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)벤즈아미드의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(5.05 g, 20.1 mmol), 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일), 에탄아민(4.00 g, 24.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(5.19 g, 40.2 mmol)과 n-부탄올(120 mL)을 밀봉관에서 130℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 5.8 g을 96% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 302.2 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-N²-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)피라진-2,3-디아민(5.80 g, 19.3 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.92 g, 24.1 mmol)과 테트라하이드로퓨란(40 mL)을 밀봉관에서 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 메탄올로부터 재결정화하여 5.3 g을 84% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 328.2 [M+1]⁺.

C. 4-(2-옥소-3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-2,3- 디하이드로 -1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드. 6-브로모-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.400 g, 1.22 mmol), 4-카르복스아미드-페닐보론산 (0.241 g, 1.46 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.098 g, 0.12 mmol), 인산칼륨(1.03 g, 4.88 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(7 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 디클로로메탄로부터 재결정화하여 (0.400 g, 89% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4, 2H), 7.94 (d, J=8.4, 1H), 4.08 (t, J=6.8, 2H), 3.92 (dd, J=11.2,3.2, 2H), 3.64 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (qd, J=12.8, 4.4, 2H); MS (ESI) m/z 368.4 [M+1]⁺; mp 233-236 ℃.

1.109 실시예 109: 6-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-( 트리메틸스타닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 톨루엔(10 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(100 mg, 0.32 mmol), 헥사메틸디틴(150 mg, 0.45 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(37 mg, 0.032 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 biotage(0-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 79%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.2[M+1]⁺.

B. 6-(3-(2H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF (5 mL) 속의 1-(사이클로헥실메틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(100 mg, 0.25 mmol), 4-(3-브로모페닐)- 2H-1,2,3-트리아졸(70 mg, 0.30 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (18 mg, 0.02 mmol)의 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃로 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(4 mg, 4% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.03 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0, 1H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]⁺; mp 299-301 ℃.

1.110 실시예 110: 6-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL) 속의 1-(사이클로헥실메틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 109.A 참조)(200 mg, 0.506 mmol), 1-(4-브로모페닐)이미다졸(94 mg, 0.42 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(104 mg, 0.10 mmol)을 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역 상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(16 mg, 10% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8, 2H), 7.87 (d, J=8.8, 2H), 4.02 (d, J=8.8, 1H), 3.75 (d, J=8.8, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.17 (m, 4H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]⁺; mp 284-287 ℃.

1.111 실시예 111: 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (1r,4r)-4-(3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 사이클로헥사놀 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(5.00 g, 19.9 mmol), 4-아미노사이클로헥산-1-올(4.58 g, 39.8 mmol), 디이소프로필 에틸 아민(3.84 g, 39.8 mmol)과 n-부탄올(120 mL)을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 응축하여 3.9 g을 68% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 288.2 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라 진 -2(3H)-온. (1r,4r)-4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)사이클로헥사놀(3.90 g, 13.6 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.76 g, 17.0 mmol)과 테트라하이드로퓨란(60 mL)을 밀봉관에서 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 응축하여 0.884 g을 21% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 314.2 [M+1]⁺.

C. 4-(3-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드. 6-브로모-1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.300 g, 0.96 mmol), 4-카르복스아미드-페닐보론산(0.190 g, 1.15 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.082 g, 0.10 mmol), 인산칼륨(0.812 g, 3.83 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(7 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 아세트산에틸로부터 재결정화하여 0.297 g을 88% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]⁺.

D. (E)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(3-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . 4-(3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드(0.272 g, 0.77 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸 아세탈(5.0 mL, 17.9 mmol)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 100℃ 로 45분 동안 함께 가열하였다. 출발 물질의 소멸 후, 상기 생성물을 여과하여 0.249 g을 79% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 409.5 [M+1]⁺.

E. 6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (E)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(3-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드(0.249 g, 0.61 mmol)를 아세트산(10 mL)에 첨가하고 0℃까지 식혔다. 하이드라진(0.548 g, 17.1 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 응축하고 에탄올(300 mL)과 12M HCl(10 mL)로 염산염으로 변환시켜 0.010 g을 4.3% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.95 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.4, 2H), 8.13 (d, J=6.4, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (qd, J=12.8, 2.8, 2H), 2.14 (m, 2H) 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.4 [M+1]⁺; mp 303-305 ℃.

1.112 실시예 112: 6-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진- 2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.300 g, 0.964 mmol), 4-테트라졸 페닐 보론산 (0.220 g, 1.164 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.082 g, 0.1 mmol), 인산칼륨(0.812 g, 3.83 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(7 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 순수 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨으로 중화하고 아세트산에틸로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하고 진공 건조하여 0.184 g을 51% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.24 (s, 1H) 8.11 (d, J=8.4, 2H), 8.04 (d, J=8.4, 2H), 3.84 (d, J=7.6, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.27 (m, 6H); MS (ESI) m/z 349 [M+1]⁺; mp >400 ℃.

1.113 실시예 113: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-하이드록시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2- 하이드록시피리딘 -4-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 94.A 참조)(0.120 g, 0.354 mmol)을 브롬화수소산/아세트산 용액(10mL)에 첨가하고 100℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 응축하고 에탄올(300 mL)과 12M HCl(10 mL)로 염산염으로 변환시켜 0.045 g을 39% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.70 (s, 1H) 8.05 (d, J=6.4, 2H), 7.774 (m, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.28 (m, 6H); MS (ESI) m/z 326.4 [M+1]⁺; mp 311-313 ℃.

1.114 실시예 114: 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (E)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-옥소-3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드( 실시예 108.C 참조)(0.40 g, 1.09 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸 아세탈(10.0 mL, 35.8 mmol)을 100℃에서 180분 동안 함께 가열하였다. 출발 물질의 소멸 후, 상기 생성물을 여과하여 0.539 g의 미정제 생성물을 얻었다. MS (ESI) m/z 423.5 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온. (E)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드(0.250 g, 0.592 mmol)를 아세트산(10 mL)에 첨가하고 0℃까지 식혔다. 하이드라진(0.532 g, 16.6 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 생성물을 역상 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 응축하고 에탄올(300 mL)과 12M HCl(10 mL)로 염산염으로 변환시켜 0.091 g을 39% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 9.18 (s, 1H) 8.56 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 4.11 (t, J=7.2, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.4 [M+1]⁺; mp 263-266 ℃.

1.115 실시예 115: 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL) 속의 1-(사이클로헥실메틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 109.A 참조)(200 mg, 0.506 mmol), 1-(4-브로모페닐)이미다졸(94 mg, 0.42 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(104 mg, 0.10 mmol)을 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로 부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 원하는 생성물(5 mg, 3% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.1 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4, 1H), 8.07 (d, J=8.4, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.75 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]⁺; mp 349-351 ℃.

1.116 실시예 116: 6-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1- 아지도 -4- 브로모벤젠 . tert-부탄올(8 mL)을 아지드화나트륨(1.13 g, 17.43 mmol)에 첨가한 후 물(1.7 mL), 4-브로모아닐린(1 g, 5.81 mmol)과 3급부틸 니트라이트(8.35 mL, 69.7 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃까지 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 아세트산에틸(3x)로 추출하였다. 유기 분획들을 혼합한 후 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과하고 감압하에서 농축하였다. 그 미정제 생성물을 biotage(0-40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(730 mg, 63% 수득률)을 얻었다.

B. 1-(4- 브로모페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 . 밀봉관에서, 1-아지도-4-브로모벤젠과 비닐 아세테이트의 용액을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거한 후 그 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물(430 mg, 52%)을 얻었다.

C. 1-(4-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 . 무수 톨루엔(30 mL) 속의 1-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(0.43 g, 1.91 mmol)의 용액을 헥사메틸디틴(0.75 g, 2.29 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(220 mg, 0.19 mmol)으로 110℃에서 2.5시간 동안 밀봉관에서 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 biotage(0-35% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(447 mg, 76%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.2[M+1]⁺.

D. 6-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(235 mg, 0.75 mmol), 1-(4-(트리메틸스타닐)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(300 mg, 0.97 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(53 mg, 0.075 mmol)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하였다. 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(17 mg, 6% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.19 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J=11.2, 2H), 8.13 (d, J=11.2, 2H), 8.10 (s, 1H), 3.84 (d, J=9.6, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.27 (m, 3H), 1.15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]⁺; mp 276-278 ℃.

1.117 실시예 117: 6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 메틸 4-(2-옥소-3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤조에이트. 6-브로모-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 108.B 참조) (0.400 g, 1.22 mmol), 4-메톡시카르보닐 페닐보론산(0.262 g, 1.46 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄 (1:1)(0.098 g, 0.12 mmol), 인산칼륨(1.03 g, 4.88 mmol), 물(2 mL) 및 디메틸포름아미드(7 mL)와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-80% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하여 0.058 g을 12% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 383.4 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 메틸 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조에이트(0.058 g, 0.152 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 첨가하고 -78℃까지 식혔다. 메틸마그네슘 브로마이드(3.0 M, 0.073 g, 0.61 mmol)를 한 방울씩 첨가하고 25℃에 도달하도록 그 반응물을 18시간 이상 교반하였다. 그 용액에 메탄올을 가하여 반응을 중단시키고 감압하에서 응축하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 수산화암모늄으로 중화하고 응축한 후 메틸 술폭시드와 물로부터 재결정화하여 0.027 g을 47% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H) 7.95 (d, J=8.4, 2H), 7.59 (d, J=8.4, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.38 (qd, J=12.4, 4.4, 2H); MS (ESI) m/z 392.4 [M+1]⁺; mp 263-266 ℃.

1.118 실시예 118: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 에틸 4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈이미데이트 염산화물. 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴( 실시예 69.A 참조) (0.142 g, 0.43 mmol)을 에탄올(100 mL)에 첨가하고 0℃까지 식혔다. 염산 기체를 가하여 상기 용액에 15분 동안 거품을 발생시켰다. 그 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하여 0.182 g을 얻었다. MS (ESI) m/z 380.4 [M+1]⁺.

B. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(4-(5- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1H-이 미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트 염산화물(0.182 g, 0.480 mmol), 아세트산 하이드라지드(0.142 g, 1.92 mmol)와 메탄올(4 mL)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-80% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하여 0.488 g을 37% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.47 (s, 1H) 8.13 (dd, J=18.4, 8.4, 4H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.29 (m, 5H); MS (ESI) m/z 390.5 [M+1]⁺; mp 315-318 ℃.

1.119 실시예 119: 6-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3-(4-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 )-1H- 피라졸 . 무수 톨루엔(15 mL) 속의 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸(0.50 g, 2.24 mmol)의 용액을 밀봉관에서 헥사메틸디틴(0.88 g, 2.68 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(255 mg, 0.22 mmol)으로 110℃에서 2.5시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 biotage(0-35% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(420 mg, 76%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 307.2[M+1]⁺.

B. 6-(4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피 라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(250 mg, 0.81 mmol), 3-(4-(트리메틸스타닐)페닐)-1H-피라졸(212 mg, 0.68 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(57 mg, 0.081 mmol)을 110℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 원하는 표제 화합물(28 mg, 11% 수득률)을 무색의 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.4, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]⁺; mp 292-294 ℃.

1.120 실시예 120: 6-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4-(4-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 )-1H- 피라졸 . 무수 톨루엔(20 mL) 속의 4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸(1.0 g, 4.48 mmol)의 용액을 헥사메틸디틴(1.8 g, 5.38 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(510 mg, 0.44 mmol)으로 밀봉관에서 110℃로 2.5 시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정 제 생성물을 biotage(0-35% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(940 mg, 76%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 307.2 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(1H- 피라졸 -4-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(250 mg, 0.81 mmol), 4-(4-(트리메틸스타닐)페닐)-1H-피라졸(212 mg, 0.68 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(57 mg, 0.081 mmol)을 110℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세척한 후 고진공 건조하여 원하는 표제 화합물(28 mg, 11% 수득률)을 무색의 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.86 (d, J=7.2, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]⁺; mp 305-307 ℃.

1.121 실시예 121: 6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 (3-(4-(3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 메틸카바메이트 . 에틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트 염산화물( 실시예 118.A 참조)(0.196 g, 0.517 mmol), boc-글리신 하이드라지드(0.392 g, 2.07 mmol)(0.392 g, 2.07 mmol)와 메탄올(4 mL)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축하여 0.099 g을 39% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 505.5 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(5-( 아미노메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온 염산화물. 디옥산(5 mL) 속의 3급부틸 (3-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸카바메이트(0.099 g, 0.196 mmol)와 4.0 M 염화수소를 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하여 0.071 g의 염산염을 90% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (s, 1H) 8.21 (d, J=8.8, 4H), 8.10 (d, J=8.8, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.86 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 405.5 [M+1]⁺; mp 326-329 ℃.

1.122 실시예 122: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1H- 1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(4-(5-( 트리플루오로메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트 염산화물( 실시예 118.A 참조)(0.196 g, 0.517 mmol), 트리플루오로아세트산 하이드라지드(0.265 g, 2.07 mmol)와 메탄올(4 mL)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 수산화암모늄으로 중화하고 응축한 후 메틸 술폭시드와 물로부터 재결정화하여 0.019 g을 8% 수득률로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD), δ 8.52 (s, 1H) 8.21 (d, J = 8.4, 2H), 8.10 (d, J = 8.4, 2H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 444.7 [M+1]⁺; mp 303-305 ℃.

1.123 실시예 123: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 (1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실카바메이트 . (1r,4r)-4-아미노사이클로헥사놀(2.9 g, 25 mmol)을 2-프로판올(30 mL)에서 교반하였다. 디-3급부틸 디카르보네이트(11 g, 50 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 농축하고 그 생성물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 아세트산에틸/ 메탄올)으로 정제하여 흰색 고체(4.5 g, 83% 수득률)를 얻었다.

B. (1r,4r)-4- 메톡시사이클로헥산아민 염산화물. 3급부틸 (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실카바메이트(4.5 g, 21 mmol)를 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 녹인 후 15-크라운-5(4.4 mL, 22 mmol)와 95% 수소화나트륨(0.75 g, 31 mmol)을 첨가하였다. 요오드화메탄(1.3 mL, 21 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 메틸화된 생성물을 고체 형태로 얻었다. 그 고체를 디옥산 속의 4N 염화수소로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 에테르로 용해 제거하여 고체(2단계에 걸쳐 2.5 g, 65% 수득률)를 얻었다.

C. 6- 브로모 - N ² -((1r,4r)-4- 메톡시사이클로헥실 )피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(253 mg, 1 mmol), (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산아민 염산화물(165 mg, 1 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5 mL)과 n-부탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(210 mg, 70% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]⁺.

D. 6- 브로모 -1-((1r,4r)-4- 메톡시사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-N²-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피라진-2,3-디아민(210 mg, 0.7 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(340 mg, 2 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(130 mg, 57% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 327.0 [M+1]⁺.

E. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-((1r,4r)-4- 메톡시사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(130 mg, 0.4 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(55 mg, 0.44 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(15 mg, 0.02 mmol), 1M 탄산나트륨(1 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 다음 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(70 mg, 52 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.26 (t, J=12.3, 1H), 3.23-3.32 (m, 5H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.15 (d, J=11.7, 2H), 1.82 (d, J=11.3, 2H), 1.24-1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.0 [M+1]⁺; mp 288-290 ℃.

1.124 실시예 124: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(( 테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(6-브로모-5-(N,N-비스-boc-아미노)피라진-2-일)페놀( 실시예 46.F 참조)(466 mg, 1 mmol), (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(1 g, 10 mmol)과 n-부탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(98 mg, 32 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.95 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 3.94 (dd, J=14.1, 7.4, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI) m/z 313.1 [M+1]⁺; mp 256-258 ℃.

1.125 실시예 125: 6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3-(3- 브로모페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 . 밀봉관에서, 3-브로모벤즈알데히드(1.0g, 5.0 mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(5 mL)로 처리하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였 다. 그 미정제 생성물을 실온에서 1시간 동안 하이드라진(2 mL)과 아세트산(10 방울)으로 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 고진공 건조한 후 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI) m/z 226.1[M+1]⁺.

B. 3-(3-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 . 무수 톨루엔(20 mL) 속의 3-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(0.5 g, 2.25 mmol)의 용액을 헥사메틸디틴(0.88 g, 2.70 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(255 mg, 0.22 mmol)으로 밀봉관에서 110℃로 2.5시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 biotage(0-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 스타난(200 mg, 29%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 310.3[M+1]⁺.

C. 6-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL) 속의 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(253 mg, 0.81 mmol), 3-(3-(트리메틸스타닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(300 mg, 0.97 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(57 mg, 0.081 mmol)을 110℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 이 반응물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 그 잔류물을 DMSO(2 mL)에 녹이고 완전히 녹을 때까지 100℃에서 가열하였다. 식힌 후 물을 첨가하고 상기 용액으로부터 원하는 생성물이 침전하면 진공 여과 작용으로 모아서 물로 세 척한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(11 mg, 11% 수득률)을 무색의 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 3.75 (d, J=6.8, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.07(m, 2H); MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]⁺; mp 305-307 ℃.

1.126 실시예 126: 1-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (1r,4r)-4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 사이클로헥산카르복실산 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산카르복실산(2 g, 14 mmol)을 THF(30 mL)에 넣었다. 수계 수산화나트륨(14 mL, 1M)을 첨가한 후 디-t-부틸-디카르보네이트(6.7 g, 31 mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 아세트산에틸로 추출하고 수계층을 1 N 염산으로 pH 4로 산성화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 풀링한 후 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 헥산으로 용해 제거하여 표제 화합물(1.2 g, 35% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.72(d, J= 8.1, 1H), 3.13 (m,1H), 2.06 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.37 (s,9H), 1.33 (m, 2H), 1.15 (m,2H).

B. 3급부틸 (1r,4r)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 속의 (1r,4r)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카 르복실산(1.2 g, 4.9 mmol), 이소부틸클로로포르메이트(0.65 mL,4.9 mmol)와 N-메틸 모폴린(1.6 mL, 15 mmol)의 용액을 질소 분위기에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(0.56 g, 15 mmol)을 소량으로 첨가하고 그 혼합물을 30분 더 교반하였다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중단시킨 후 물과 아세트산에틸로 처리하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오일(1.05 g, 95% 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.72 (d, J= 8.1, 1H), 4.36 (m,1H), 3.18 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.1 (m, 2H), 0.9 (m, 2H).

C. ((1r,4r)-4- 아미노사이클로헥실 )메탄올 염산화물. 3급부틸 (1r,4r)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실카바메이트(0.33 g, 1.45 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL)에 넣고 1,4-디옥산(1 mL) 속의 1M 염산을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 아세트산에틸로 처리한 후 여과하고 건조하여 표제 화합물을 고체(0.13 g, 56% 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.81 (bs, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 0.93 (m, 2H).

D. ((1r,4r)-4-(3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 사이클로헥실 )메탄올. 2-아미노-3,5-디브로모피라진(0.3 g, 1.2 mmol), ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메탄올 염산화물(0.22 g, 1.33 mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.51 g, 4 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 실리카 겔 크로마토그래피(30-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.19 g, 47.7% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 301 [M+1]⁺.

E. ((1r,4r)-4-(6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 사이클로헥실 ) 메틸 1H- 이미다졸 -1- 카르복실레이트 . ((1r,4r)-4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노) 사이클로헥실)메탄올(0.19 g, 0.63 mmol)과 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.13 g, 0.79 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 일반 과정 D1에 따라 반응시키고 실리카 겔 크로마토그래피(50-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.2 g, 75 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 421 [M+1]⁺.

F. 1-((1r,4r)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. ((1r,4r)-4-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일) 사이클로헥실)메틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트(0.2 g, 0.47 mmol), 4-하이드록시벤젠 보론산(0.065 g, 0.47 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.038 g. 0.047 mmol)과 탄산나트륨(0.25 g, 2.35 mmol)을 1,4-디옥산(6 mL)과 물(2 mL)에서 혼합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 20분 동안 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하고 에틸 에세 트로 용해 제거하여 회색이 도는 흰색 고체(22.4 mg, 14 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H), 6.87 (d, J=8.8, 2H), 4.48 (t, J=5.0, 1H), 4.21 (t, J=12, 1H), 3.28 (t, J=6, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.89 (d, J=12, 2H), 1.81 (d, J=12, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.3[M+1]⁺; mp 324-326 ℃.

1.127 실시예 127: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 (1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실카바메이트 (1s,4s)-4-아미노사이클로헥사놀 염산화물(4 g, 26 mmol)를 1M 수산화나트륨(26 mL, 26 mmol)과 2-프로판올(30 mL)에서 넣고 교반하였다. 디-3급부틸 디카르보네이트(7 g, 32 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하여 흰색 고체(4.3 g, 77% 수득률)를 얻었다.

B. (1s,4s)-4- 메톡시사이클로헥산아민 염산화물. 3급부틸 (1s,4s)-4-하이드록시-사이클로헥실카바메이트(3.8 g, 17.6 mmol)를 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 후 15-크라운-5(0.35 mL, 2 mmol)와 95% 수소화나트륨을 첨가하였다. 요오드화메탄(1.2 mL, 19 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0- 20% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 메틸화된 생성물을 오일 형태로 얻었다. 그 고형물을 디옥산 속의 4N 염화수소로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하였고 그 잔류물을 에테르로 용해 제거하여 고체(2 단계에 걸쳐 2.3 g, 79 % 수득률)를 얻었다.

C. 6- 브로모 - N ² -((1s,4s)-4- 메톡시사이클로헥실 )피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(253 mg, 1 mmol), (200 mg, 1.2 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5 mL)과 n-부탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(110 mg, 36% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 301.0 [M+1]⁺.

D. 6- 브로모 -1-((1s,4s)-4- 메톡시사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-N²-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)피라진-2,3-디아민(110 mg, 0.36 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(178 mg, 1.1 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(75 mg, 63% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 327.0 [M+1]⁺.

E. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-((1s,4s)-4- 메톡시사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미 다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(75 mg, 0.22 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(35 mg, 0.25 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(8 mg, 0.01 mmol), 1M 탄산나트륨(0.6 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하였고 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하였고 이렇게 얻은 잔류물을 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(70 mg, 52% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0, 2H), 6.86 (d, J=8.6, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.03 (d, J=12.9, 2H), 1.47-1.57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 341.0 [M+1]⁺; mp 256-258 ℃.

1.128 실시예 128: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 (1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 . 수소화나트륨(0.055g, 2.29 mmol, 광유 속에 60 중량%의 현탁물질)을 헥산(10 mL portions)으로 3회 세척하고 무수 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 현탁하였다. 그 혼합물을 질소 분위기에서 0℃까지 식혔다. 3급부틸 (1r,4r)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실카 바메이트( 실시예 126.B 참조)(0.35 g, 1.53 mmol)와 15-크라운-5(0.354 g, 1.6 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸을 한 방울씩(0.227 g, 1.6 mmol) 첨가하고 0℃에서 30분 더 교반하였다. 얼음 중탕을 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 수소화물에 물을 서서히 첨가하여 반응을 중단시키고 그 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층들을 혼합하고 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(25-70% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.31 g, 83% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 244.1 [M+1]⁺.

B. (1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥산아민 염산화물. 3급부틸 (1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실카바메이트(0.31 g, 1.27 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL) 속의 1N HCl로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.21 g, 92% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 144.3 [M+1]⁺.

C. 6- 브로모 - N ² -((1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )피라진-2,3- 디아민 . 2-아미노-3,5-디브로모피라진(0.317 g, 1.25 mmol), (1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥산아민 염산화물(0.21 g, 1.16 mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.45 g, 3.5 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시키고 실리카 겔 크로마토그래피(30-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 41% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 315 [M+1]⁺.

D. 4-(5-아미노-6-((1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실아미노 )피라진-2-일)페놀. 6-브로모-N²-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)피라진-2,3-디아민(0.15 g, 0.47 mmol), 4-하이드록시벤젠 보론산(0.065 g, 0.47 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.04g. 0.047 mmol)과 탄산나트륨(0.25 g, 2.38 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL)과 물(2 mL)에서 혼합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 20분 동안 가열하였다. 이렇게 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(10% 헥산/아세트산에틸)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물(0.15 g, 96 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 329 [M+1]⁺.

E. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-((1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 디메틸포름아미드(2 mL) 속의 4-(5-아미노-6-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로-헥실아미노)피라진-2-일)페놀(0.15 g, 0.45 mmol)과 요소(0.055 g, 0.91 mmol)의 용액을 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% 헥산/아세트산에틸)를 이용하여 정제한 후 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로도 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하고 물로 세척하여 표제 화합물(0.033 g, 20 % 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 6.87 (d, J=8.4, 2H), 4.21 (m,1H), 3.26 (s, 3H), 3.2 (d, J=6, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 355.3 [M+1]⁺; mp 300-303 ℃.

1.129 실시예 129: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.2 g, 0.63 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.16 g, 0.76 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.05 g, 0.063 mmol)과 인산칼륨(0.53 g, 2.5 mmol)을 밀봉관 안 디메틸포름아미드(5 mL)와 물(1 mL)에서 혼합하고 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 반응물 용액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸)를 이용하여 정제한 후 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로도 정제하여 표제 화합물(0.018 g, 9% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.89 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.73 (d, J=7, 2H), 3.25 (t, J=8, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.55 (d, 2H), 1.3 (m, 2H); MS (ESI) m/z 315.3 [M+1]⁺; mp 224-226 ℃.

1.130 실시예 130: 1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥산카르복스아미드 . (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥산카르복실산(5.4 g, 38 mmol), 염화암모늄(2.2 g, 41 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(15.6 g, 41 mmol), 트리에틸아민(16 mL, 113 mmol)과 아세토니트릴(80 mL)을 실온에서 16시간 동안 함께 교반하였다. 그 반응물을 여과하고 아세토니트릴로 헹구었다. 그 여과액을 농축하고 아세트산에틸로 용해 제거하여 흰색 고체(3.7 g, 69% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 144.1 [M+1]⁺.

B. (1r,4r)-4-(A 아미노메틸 ) 사이클로헥사놀 염산화물. (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥산 카르복스아미드(1.4 g, 10 mmol)를 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹였다. 클로로보레인 메틸술파이드 착물(2.1 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 그 반응물을 질소 분위기에서 16시간 동안 가열하며 환류하였다. 그 반응물에 메탄올을 서서히 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 디옥산(5 mL) 속의 4N 염화수소를 상기 반응물에 첨가한 후 이 용액을 농축하였다. 그 잔류물을 아세트산에틸 속의 10% 메탄올로 용해를 제거하고 여과한 후 흰색 고체(1.2 g, 75% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]⁺.

C. (1r,4r)-4-((3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 메틸 ) 사이클로헥사놀 . 3,5-디브로모-피라진-2-아민(253 mg, 1 mmol), (1r,4r)-4-(아미노메틸)사이클로헥사놀 염산화물(200 mg, 1.2 mmol), 디이소프로필에틸아민(1 mL)과 n-부탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(138 mg, 46% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]⁺.

D. 6- 브로모 -1-(((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (1r,4r)-4-((3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)메틸)사이클로헥사놀(138 mg, 0.45 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(223 mg, 1.4 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(125 mg, 83% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]⁺.

E. 1-(((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(125 mg, 0.4 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(61 mg, 0.44 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(15 mg, 0.02 mmol), 1M 탄산나트륨(1 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하였고 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(53 mg, 35 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.91 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.49 (d, J=4.3, 1H), 3.70 (d, J=7.0, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.07 (t, J=10.3, 4H); MS (ESI) m/z 341.5 [M+1]⁺; mp 332-334 ℃.

1.131 실시예 131: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. ( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메탄아민 염산화물. 메탄올 속의 테트라하이드로퓨란-3-카르복스알데히드(물 속에 50 중량%, 5mL, 25 mmol), 염화암모늄(13 g, 25 mmol)과 레이니니켈(2 mL 슬러리)의 용액을 Parr 수소처리기에서 40 psi의 수소로 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일에 디옥산(50 mL), 1M 수산화나트륨(50 mL)과 디-3급부틸 디카르보네이트(5.5 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 컬럼(0-20% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 투명한 오일로 얻었다. 이 오일을 디옥산 속의 4N 염화수소로 처리하였다. 이 용액을 농축하고 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(0.33 g, 10% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 101.9 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 - N ² -(( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 )피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(253 mg, 1 mmol), (0.33 g, 2.4 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5 mL)과 n-부탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(140 mg, 51% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]⁺.

C. 6- 브로모 -1-(( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-N²-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피라진-2,3-디아민(140 mg, 0.5 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(250 mg, 1.5 mmol)과 디옥산(5 mL)을 3시간 동안 가열하며 환류하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-100% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 흰색 고체(90 mg, 60% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 299.0 [M+1]⁺.

D. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(( 테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(90 mg, 0.3 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(50 mg, 0.36 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(11 mg, 0.017 mmol), 1M 탄산나트륨(1 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(60 mg, 64 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.0, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.86 (d, J=7.4, 2H), 3.80 (td, J=8.1, 5.7, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 1H); MS (ESI) m/z 313.5 [M+1]⁺; mp 256-258 ℃.

1.132 실시예 132: 1-(((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥산카르복스아미드 . (1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥산카르복실산(5.4 g, 38 mmol), 염화암모늄(2.2 g, 41 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(15.6 g, 41 mmol), 트리에틸아민(16 mL, 113 mmol)과 아세토니트릴(80 mL)을 실온에서 16시간 동안 함께 교반하였다. 그 반응물을 여과하고 아세토니트릴로 헹구었다. 그 여과액을 농축한 후 아세트산에틸로 용해 제거하여 흰색 고체(2.1 g, 39% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 144.1 [M+1]⁺.

B. (1s,4s)-4-( 아미노메틸 ) 사이클로헥사놀 염산화물. (1s,4s)-4-하이드록시사이클로-헥산 카르복스아미드(1.4 g, 10 mmol)를 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹였다. 클로로보레인 메틸술파이드 착물(2.1 mL, 20 mmol)을 첨가하였고, 그 반응물을 질소 분위기에서 16시간 동안 가열하며 환류하였다. 이 반응물에 메탄올을 서서히 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 디옥산(5 mL) 속의 4N 염화수소를 상기 반응물에 첨가한 후 이 용액을 농축하였다. 그 잔류물을 아세트산에틸 속의 10% 메탄올로 용해를 제거하고 여과한 후 흰색 고체(0.2 g, 10% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 130.1 [M+1]⁺.

C. (1s,4s)-4-((3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 메틸 ) 사이클로헥사놀 . 3,5-디브로모-피라진-2-아민(253 mg, 1 mmol), (1s,4s)-4-(아미노메틸)사이클로헥사놀 염산화물(200 mg, 1.2 mmol), 디이소프로필에틸아민(1 mL)과 n-부탄올(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-10% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 황갈색 고체(135 mg, 45% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]⁺.

D. 6- 브로모 -1-(((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (1s,4s)-4-((3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)메틸) 사이클로헥사놀(135 mg, 0.45 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(218 mg, 1.3 mmol)과 디옥산(3 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 200℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 황갈색 고체(80 mg, 44% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]⁺.

E. 1-(((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(80 mg, 0.2 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(33 mg, 0.24 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(7 mg, 0.02 mmol), 1M 탄산나트륨(0.6 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(25 mg, 37 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 4.34 (d, J=3.5, 1H), 3.75 (d, J=7.0, 2H), 3.71 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 6H); MS (ESI) m/z 341.8 [M+1]⁺; mp 314-316 ℃.

1.133 실시예 133: 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 5- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 카르복실레이트 . 무수 테트라하 이드로퓨란(15 mL) 속의 5-브로모-1H-벤즈이미다졸(1.06 g, 5.38 mmol), 디-3급부틸 디카르보네이트(1.3 g, 5.91 mmol), 트리에틸아민(0.9 mL, 6.45 mmol)과디메틸아미노피리딘(수 개의 결정들)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-55% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(0.85 g, 54%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 297.3 [M+1]⁺.

B. 3급부틸 5-( 트리메틸스타닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 카르복실레이트 . 톨루엔 (10 mL) 속의 3급부틸 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트(500 mg, 1.68 mmol), 헥사메틸디틴(0.45 mL, 2.02 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(195 mg, 0.17 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(640 mg, 100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 383.2 [M+1]⁺.

C. 6-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이 미다조[4,5-b]피라 진-2(3H)-온 염산화물. DMF(25 mL) 속의 3급부틸 5-(트리메틸스타닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트(640 mg, 1.7 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 101.B 참조)(420 mg, 1.3 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(90 mg, 0.13 mmol)을 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(48 mg, 10% 수득률)을 염화염 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 7.80 (d, J=8.8, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.2, 2H), 3.27 (d, J=11.6, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 351.2 [M+1]⁺.

1.134 실시예 134: 6-(4-(5-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4-[2-옥소-3-(2H-3,4,5,6- 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 )-4- 이미다졸리노[4,5-e]피라진 -5-일] 벤젠카르보니트릴 . 6-브로모-1-(2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일메틸)-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온(0.700 g, 2.24 mmol), 4-시아노페닐보론산(0.395 g, 2.69 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1)(0.183 g, 0.224 mmol), 탄산칼륨(1.90 g, 8.96 mmol), 디메틸포름아미드(15 mL) 및 물(5 mL)과 밀봉관에서 100℃까지 3시간 동안 혼합하였다. 이 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 물질을 물과 아세트산에틸 사이를 분획하였다. 유기층들을 모아서 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 이렇게 생성된 잔류물을 메탄올에 녹인 후 10분 동안 초음파 처리하였다. 생성물이 침전하면 여과하여 표제 화합물(0.497 g, 66%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 336.4 [M+1]⁺.

B. 에틸 4-(2-옥소-3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-2,3- 디하이드로 -1H-이 미다조[4,5-b]피라 진-5-일) 벤즈이미데이트 . 에탄올(100 mL) 속의 4-[2-옥소-3-(2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일메틸)-3-하이드로벤즈이미다졸-5-일]벤젠카르보니트릴(0.497 g, 1.48 mmol)의 용액을 0℃까지 식힌 후 염화수소 가스로 이 용액에 10분 동안 거품을 발생시켰다. 이렇게 생성된 용액을 실온까지 덥힌 후 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하고 이렇게 생성된 고형물을 다음 단계에서 염산염(0.637 g, 95%,)으로 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 382 [M+1]⁺.

C. 6-(4-(5-( 모르폴리노메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트(0.20 g, 0.525 mmol), 2-모르폴리노아세토하이드라지드(0.334 g, 2.1 mmol), 트리에틸아민(1.46 mL, 10.5 mmol)과 메탄올(4 mL)의 용액을 일반 과정 F에 설명된 대로 반응시켰다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 이렇게 얻은잔류물을 염화메틸렌에 녹였다. Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-80% 아세트산에틸/ 헥산)를 이용하여 정제함으로써 순도 95.9 %의 투명한 생성물(0.11 g, 44%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 3.43 (m, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 477.5 [M+1]⁺; mp 281-283 ℃.

1.135 실시예 135: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-(3-(3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 )프로필) 피롤리딘 -2-온. 3,5-디브로모-피라진-2-아민(253 mg, 1 mmol), 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온(426 mg, 1 mmol)과 n-부탄올(2 mL)을 교반하였다. 질소 분위기에서 100℃로 3분 동안 교반하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-100% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 80% 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 315.9 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(3-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)프로필)피롤리딘-2-온(250 mg, 0.8 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(387 mg, 2.4 mmol)과 디옥산(5 mL)을 3시간 동안 가열하며 환류하였다. 그 반응물을 실리카 겔 컬럼(0-100% 아세트산에틸/헥산)으로 투명한 오일을 얻었다. MS (ESI) m/z 342.1 [M+1]⁺.

C. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필)-1H- 이미다 조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(119 mg, 0.35 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(53 mg, 0.39 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(13 mg, 0.017 mmol), 1M 탄산나트륨(1 mL, 0.8 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하고 그 잔류물을 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(69 mg, 24% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.93 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=8.6, 2H), 3.84 (t, J=7.2, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.25 (t, J=7.0, 2H), 2.16 (t, J=8.0, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]⁺; mp 305-306 ℃.

1.136 실시예 136: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(2- 모르폴리노에틸 )피라진-2,3- 디아민 . 밀봉관에서, n-부탄올(100 mL) 속의 5-브로모피라진-2,3-디아민(5.0 g, 19.7 mmol), 2-모르폴리노에탄아민(5.14 g, 39.5 mmol)과 디이소프로필에틸아민(6.9 mL, 39.5 mmol)의 용액을 120℃에서 17시간 동안 가열하였다. 비활성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 헥산과 디에틸에테르에 녹이고 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모아서 표제 화합물(5.23 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 304.2 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 밀봉관에서, 테트라하이드로퓨란(50 mL) 속의 6-브로모-N²-(2-모르폴리노에틸)피라진-2,3-디아민(5.23 g, 17.2 mmol)과 1,1'-카르보닐디이미다졸(4.2 g, 25.89 mmol)의 용액을 110℃에서 가열하였다. 비활성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 헥산과 디에틸에테르에 녹이고 초음파 처리한 후 그 침전물을 여과 작용으로 모아서 헥산으로 헹군 다음 진공 오븐에서 건조하여 생성물(4.65 g, 82 % 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 328.2[M+1]⁺.

C. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온 염산화물. DMF(30 mL)와 물(8 mL) 속의 6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(300 mg, 0.95 mmol), [4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐]보론산(205 mg, 1.15 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(80 mg, 0.09 mmol)과 인산칼륨(805 mg, 3.8 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농 축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 6-(4-하이드록시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(67 mg, 16%)을 무색의 고체 염화염 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD- d ₆ ) δ 8.38 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.4, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.4, 2H), 4.45 (t, J=5.6, 2H); 4.07 (d, J=12.4, 2H), 3.82 (d, J=12.4, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H); MS (ESI) m/z 342.15 [M+1]⁺.

1.137 실시예 137: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 5-(4- 브로모페닐 ) 옥사졸 . 포름아미드(40 mL) 속의 2,4'-디브로모아세토페논(2.5 g, 9.0 mmol) 용액을 밀봉관에서 110 ^oC로 2.5시간 동안 가열하였다. 식힌 후 상기 반응 혼합물을 물 속에 부어 넣고 염화메틸렌(2x)으로 추출하였다. 이를 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(380 mg, 19%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 226.1[M+1]⁺.

B. 5-(4-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 ) 옥사졸 . 톨루엔(10 mL) 속의 5-(4-브로모페닐)옥사졸(380 mg, 1.70 mmol), 헥사메틸디틴(0.45 mL, 2.02 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (195 mg, 0.17 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하였고 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(250 mg, 47%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 305.8[M+1]⁺.

C. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(4-( 옥사졸 -5-일) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(10 mL) 속의 5-(4-(트리메틸스타닐)페닐)옥사졸(250 mg, 0.8 mmol), 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(208 mg, 0.66 mmol)과 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(42 mg, 0.06 mmol)을 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 수계 6N 수산화암모늄(몇 방울)로 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 물(2 mL)에 녹였다. 그 고형물을 여과하고 물로 헹구었다. 이렇게 얻은 고형물을 진공 건조하여 표제 화합물(20 mg, 8% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4, 2H), 7.91 (d, J=8.4, 2H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]⁺.

1.138 실시예 138: 6-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 6- 브로모 -2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트 . 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL) 속의 6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(1 g, 4.73 mmol), 디-3급부틸 디카르보네이트 (1.09 g, 5.21 mmol ), 트리에틸아민 (0.72 mL , 5.67 mmol )과 N,N-디메틸피리딘-4- 아민(수 개의 결정들)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다 . 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-55% 아세트산에틸/ 헥산 )로 정제하여 원하는 생성물(0.22 g, 15%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS ( ESI ) m/z 313.2[M+1] ⁺ .

B. 3급부틸 2- 메틸 -6-( 트리메틸스타닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트 . 톨루엔(10 mL) 속의 3급부틸 6-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(0.22 g, 0.70 mmol), 헥사메틸디틴(0.19 mL, 0.84 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.081 g, 0.07 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 44%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 397.3[M+1]⁺.

C. 6-(2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온 염산화물. DMF(5 mL) 속의 3급부틸 2-메틸-6-(트리메틸스타닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(120 mg, 0.30 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(96 mg, 0.3 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(21 mg, 0.03 mmol)을 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물 을 역상 반제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하고 농축하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(8 mg, 6.5% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4, 1H), 7.82 (d, J=8.4, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.81 (d, J=8.0, 2H), 3.26 (t, J=11.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 3H), 0.89-0.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z 365.1 [M+1]⁺.

1.139 실시예 139: 6-(4-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트( 실시예 134.B 참조) (0.205 g, 0.538 mmol), 2-메톡시아세토하이드라지드(0.224 g, 2.15 mmol), 트리에틸아민(1.5 mL, 10.8 mmol)과 메탄올(4 mL)의 용액을 일반 과정 F에 설명된 대로 반응시켰다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 이렇게 얻은 잔류물을 염화메틸렌에 녹였다. Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 순도 98.6 %의 투명한 생성물(0.076 g, 34%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.96 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 422.5 [M+1]⁺; mp 273-276 ℃.

1.140 실시예 140: 1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (1s,4s)-4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 사이클로헥산카르복실산 . (1s,4s)-4-아미노-사이클로헥산 카르복실산(2 g, 14 mmol)을 1,4-디옥산(40 mL)에 녹이고, 물(25 mL)에 용해된 디-t-부틸-디카르보네이트(6.1 g, 28 mmol)와 중탄산나트륨(4.06 g, 48 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 황산수소칼륨 용액을 가스 방출이 멈출 때까지 한 방울씩 첨가하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 아세트산에틸에 녹인 후 물로 세척하였다. 유기 분획들을 풀링한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 고진공 농축하여 표제 화합물(3.4 g, 100% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 244.4[M+1]⁺.

B. 3급부틸 (1s,4s)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 (1s,4s)-4-(tert-부톡시-카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실산(3.4 g, 14 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹이고 그 용액을 -10℃(얼음/메탄올 중탕)까지 식혔다. N-메틸모폴린(1.41 g, 14 mmol)과 이소부틸클로로포르메이트(1.91 g, 14 mmol)를 첨가하였고 그 반응물을 10분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(1.59 g, 42 mmol)을 약간 첨가하였고, 그 반응물을 0℃까지 덥히고 메탄올을 한 방울씩(5 mL) 첨가하였다. 그 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 포화 황산수소칼륨 용액(5 mL)으로 반응을 중단시키고 아세트산에틸로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조한 다음 농축하여 표제 화합물을 오일 형태로 얻었으며, 이 오일은 그대로 놔두자마자(3.2 g, 100 % 수득률) 응고하였다. MS (ESI) m/z 230.6[M+1]⁺.

C. ((1s,4s)-4- 아미노사이클로헥실 )메탄올 염산화물. 3급부틸 (1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실카바메이트(1.0 g, 4.36 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산(4 mL)에 넣고 1,4-디옥산(3.5 mL, 13.1 mmol) 속의 4N 염산을 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 에테르로 처리한 후 초음파 처리하고 여과하였다. 이렇게 얻은 고형물을 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.61 g, 84.7 % 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 130.1[M+1]⁺.

D. ((1s,4s)-4-(3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 사이클로헥실 )메탄올. 2-아미노-3,5-디브로모피라진(1.53 g, 6 mmol), ((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)메탄올 염산화물(1.0 g, 6 mmol)와 디이소프로필에틸아민(2.32 g, 18 mmol)을 n-부탄올(3 mL)에 녹이고 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(30-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.42 g, 23 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 301.3 [M]⁺,303.3 [M+2]⁺.

E. 4-(5-아미노-6-((1s,4s)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실아미노 )피라진- 2-일)페놀. ((1s,4s)-4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)사이클로헥실)메탄올 (0.42 g, 1.39 mmol), 4-하이드록시벤제 보론산(0.192 g, 1.39 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.113 g, 0.139 mmol)과 탄산나트륨(0.74 g, 6.97 mmol)을 1,4-디옥산(4 mL)에 일반 과정 B2에 따라 반응시키고 실리카 겔 크로마토그래피(50-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.175 g, 40 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 315.5 [M+1]⁺.

F. 1-((1s,4s)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 )-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(5-아미노-6-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실아미노)피라진-2-일)페놀(0.175 g, 0.557 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.27 g, 1.67 mmol)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)을 밀봉관에서 혼합하고 120℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 식힌 후 메탄올(3 mL) 속의 탄산칼륨(1 g, 7.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하여 회색이 도는 흰색 고체(17.0 mg, 9 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.9 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H), 6.86 (d, J= 8.8, 2H), 4.58 (t, J=5.6, 1H), 4.23 ( m, 1H), 3.64 (t, J= 5.6, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); MS (ESI) m/z 341.3[M+1]⁺; mp 208-210 ℃.

1.141 실시예 141: 6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 4- 브로모 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트 . 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(0.3 g, 1.86 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트(0.65 g, 2.98 mmol)와 수산화나트륨(0.082 g, 2.05 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 넣고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 아세트산에틸로 처리하고 여과하였다. 이 여과액을 농축하여 표제 화합물(0.48 g, 100 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 261.3 [M]⁺, 263.3 [M+2]⁺.

B. 3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 . 3급부틸 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.48 g, 1.84 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.535 g, 2.1 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.156 g, 0.19 mmol)과 초산칼륨(0.56 g, 5.7 mmol)을 밀봉관 안의 DMSO(5 mL)에 넣었다. 시스템을 질소로 플러쉬(flush)하고 밀봉한 후 90℃까지 18시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 원하는 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 단리하여 표제 화합물(0.2 g, 50 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 209.1 [M+1]⁺.

C. 3급부틸 3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸-1- 카르복실레이트 . 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)-1H-피라졸(0.2 g, 0.96 mmol), 디-t-부틸디카르보네이트(0.4 g, 1.8 mmol)와 트리에틸아민(0.18 g, 1.79 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 넣고 질소 분위기에서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 원하는 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(25 % 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 단리하여 표제 화합물(0.175 g, 59 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.4 [M+1]⁺.

D. 6-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.16 g, 0.51 mmol), 3급부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(0.175 g, 0.56 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.04 g, 0.05 mmol)과 인산칼륨(0.43 g, 2.05 mmol)을 DMF(3 mL)와 물(0.2 mL)에서 혼합하고 그 혼합물을 질소로 퍼지한 후 밀봉관에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 이렇게 얻은 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(100 % 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.036 g, 22% 수득률)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.77 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 7.92 (s,1H), 3.82 (d, J=12, 2H),3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.23 (t, J= 10, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.54 (d, J=12, 2H), 1.26(m, 2H); MS (ESI) m/z 315.1 [M+1]⁺; mp 222-224 ℃.

1.142 실시예 142: 6-(1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(1H- 피라졸 -4-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.25 g, 0.8mmol), 피라졸-4-보론산(0.1 g, 0.89 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.065 g, 0.08 mmol)과 인산칼륨(0.68 g, 3.2 mmol)을 DMF(3 mL)와 물(0.2 mL)에서 혼합하고 그 혼합물을 질소로 퍼지한 후 밀봉관에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 이렇게 얻은 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(100 % 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.075 g, 31% 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.06 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.82 (d, J=11.6, 2H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (t, J= 11.2, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.54 (d, J=10.8, 2H), 1.30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301.3 [M+1]⁺; mp 238-240 ℃.

1.143 실시예 143: 6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 2-( 비스(tert-부톡시카르보닐)아미노 )-5- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트 . 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL) 속의 5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-아민(1 g, 4.71 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트(3.81 g, 17,45 mmol), 트리에틸아민(1.44 mL, 10.36 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(수 개의 결정들)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(1.690 g, 70%)을 흰색 고체로 얻었다. MS (ESI) m/z 514.2[M+1]⁺.

B. 3급부틸 2-( 비스(tert-부톡시카르보닐)아미노 )-5-( 트리메틸스타닐 )-1H- 벤조 -[d] 이미다졸 -1- 카르복실레이트 . 톨루엔(10 mL) 속의 3급부틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(0.30 g, 0.58 mmol), 헥사메틸디틴(0.15 mL, 0.70 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.067 g, 0.06 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 34%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 598.4[M+1]⁺.

C. 6-(2-아미노-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온 디 염산화물. DMF(5 mL) 속의 3급부틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트리메틸스타닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(120 mg, 0.20 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조) (63 mg, 0.2 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(14 mg, 0.02 mmol)의 용액을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토 니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하고 농축하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(10.2 mg, 12.7% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.54 (d, J=11.2, 2H), 12.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4, 1H), 7.44 (d, J=8.4, 1H), 3.84 (d, J=10.8, 2H), 3.79 (d, J=10.8, 2H), 3.26 (t, J=10.8, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 3H); MS (ESI) m/z 366.1 [M+1]⁺.

1.144 실시예 144: 6-(4-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(5-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-((테 트라하이드 로-2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트( 실시예 134.B 참조)(0.20 g, 0.525 mmol), 1-하이드록시-이소프로필 하이드라지드(0.248 g, 2.10 mmol)과 트리에틸아민(1.46 mL, 10.5 mmol)의 용액과 메탄올(4 mL)을 일반 과정 F에 설명된 대로 반응시켰다. 이 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 생성물을 역상 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 투명한 분 획들을 혼합하고 수산화암모늄으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 순도 99.9 %의 흰색 고체(15 mg, 7%)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.67 (m, 8H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436.5 [M+1]⁺; mp 249-253 ℃.

1.145 실시예 145: 6-(4-(5-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(5-이소프로필-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트(실시예 134.B 참조)(0.20 g, 0.525 mmol), 2-메틸프로파노하이드라지드(0.214 g, 2.1 mmol), 트리에틸아민(1.46 mL, 10.5 mmol)과 메탄올(4 mL)의 용액을 일반 과정 F에 설명된 대로 반응시켰다. 이 반응물을 감압하에서 농축하고 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 수산화암모늄으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 순도 99.9 %의 회색이 도는 흰색 고체(27 mg, 12%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.14 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.43 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.4, 6H); MS (ESI) m/z 420.5 [M+1]⁺; mp 305-308 ℃.

1.146 실시예 146: 4-(2-메톡시-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-6-일)벤즈아미드 염산화물의 합성

A. 4-(3-(2- 모르폴리노에틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . DMF(30 mL)와 물(8 mL) 속의 6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 136.B 참조)(500 mg, 1.52 mmol), (4-아미노카르보닐페닐)보론산(302 mg, 1.82 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(124 mg, 0.09 mmol)과 인산칼륨(1280 mg, 6.08 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 다음 단계에서 TFA 염으로 이용하였다. MS (ESI) m/z 369.1[M+1]⁺.

B. 4-(2- 메톡시 -1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -6-일) 벤즈아미드 염산화물. 밀봉관에서, 4-(3-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드(200 mg, 0.41 mmol)의 TFA 염을 N,N-디 메틸포름아미드 디네오펜틸 아세탈로 96℃에서 2시간 동안 처리하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하고 농축하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(19 mg, 11%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (bs, 1H), 7.99 (d, J=8.4, 2H), 4.38 (t, J=5.6, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 6H), 3.39 (s, 3H); MS (ESI) m/z 383.1 [M+1]⁺.

1.147 실시예 147: 4-(1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-B]피라진-6-일)벤즈아미드의 합성

A. 4-(3-((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈아미드 . DMF(20 mL)와 물(4 mL) 속의 6-브로모-1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(250 mg, 0.79 mmol), (4-아미노카르보닐페닐)보론산(160 mg, 1.2 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(65 mg, 0.08 mmol)과 인산칼륨(676 mg, 3.19 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하였고 그 생성물을 다음 단계에서 TFA 염으로 이용하였다. MS (ESI) m/z 354.2[M+1]⁺.

B. 4-(1-((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2- 메톡시 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -6-일) 벤즈아미드 . 밀봉관에서, 4-(3-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드(172 mg, 0.41 mmol)의 TFA 염을 N,N-디메틸포름아미드 디네오펜틸 아세탈로 96℃에서 2시간 동안 처리하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 농축하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(21 mg, 15 %)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4, 2H), 8.05 (bs, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.79 (q, J=12.4, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 3H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 1H); MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]⁺.

1.148 실시예 148: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 (1s,4s)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 . 수소화나트륨(0.204 g, 8.5 mmol, 광유 속에 60 중량%의 현탁 물질)을 헥산(10 mL씩)으로 3회 세척하고 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 현탁한 후 질소 분위기에서 0℃까지 식혔다. 이 현탁액에 3급부틸 (1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실카바메이트( 실시예 140.B 참조)(1.5 g, 6.55mmol)와 15-크라운-5(1.52 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸을 한 방울씩(0.98 g, 6.9 mmol) 첨가하고 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 얼음 중탕을 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 서서히 첨가함으로써 중단시키고 그 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 플러시하고 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(25-70% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.70 g, 44 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 244.1 [M+1]⁺.

B. (1s,4s)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥산아민 염산화물. 3급부틸 (1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실카바메이트(0.70 g, 2.63 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산(2mL)에 넣고 1,4-디옥산(2.5 mL, 10.5 mmol) 속의 4N 염산을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 에테르와 메탄올로 처리한 후 초음파 처리하고 농축한 다음 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.51 g, 98.6 % 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 130.1[M+1]⁺.

C. 6- 브로모 - N ² -((1s,4s)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )피라진-2,3- 디아민 . 2-아미노-3,5-디브로모피라진(0.845 g, 3.34 mmol), (1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥산아민 염산화물(0.5 g, 2.78 mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.72 g, 5.57 mmol)을 n-부탄올(3 mL)에 녹이고 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 혼합물을 실 리카 겔 크로마토그래피(50 % 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.348 g, 40 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 315.5 [M]⁺,317.5 [M+2]⁺.

D. 4-(5-아미노-6-((1s,4s)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실아미노 )피라진-2-일)페놀. (3-6-브로모-N²-((1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)피라진-2,3-디아민 (0.348 g, 1.1 mmol), 4-하이드록시벤젠 보론산(0.168 g, 1.2 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.09 g, 0.11 mmol)과 인산칼륨(0.93 g, 4.3 mmol)을 DMF(3 mL)와 물(0.2 mL)에서 혼합하고 밀봉관에서 150℃에서 2시간 동안 함께 가열하였다. 그 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:9 헥산:아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.34 g, 94 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 329.5 [M+1]⁺.

E. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-((1s,4s)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(5-아미노-6-((1s,4s)-4-(메톡시메틸) 사이클로헥실아미노)피라진-2-일)페놀(0.34 g, 1.0 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.67 g, 4 mmol)과 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 밀봉관에서 혼합하고 80℃까지 48시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온까지 식히고 탄산칼륨(0.15 g, 1.1 mmol)과 메탄올(3 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:2 헥산:아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(0.12 g, 34 % 수득률)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.9 (s, 1H), 9.71 (s, 1H) 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.8, 2H), 6.85 (d, J= 8.8, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.6 (d, J= 7.6, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 355.3 [M+1]⁺; mp 236-238 ℃.

1.149 실시예 149: 6-(3H-이미다조[4,5-B]피리딘-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 6- 브로모 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3- 카르복실레이트 . 테트라하이드로퓨란(10 mL) 속의 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.700 g, 3.53 mmol), 디-3급부틸 디카르보네이트(0.847 g, 3.88 mmol)와 트리에틸아민(0.984 mL, 7.1 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압하에서 농축하여 생성물을 고체(1.03 g, 98%) 형태로 얻었다. 이렇게 얻은 물질을 추가 정제나 특징 부여 없이 다음 단계에서 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 299 [M+1]⁺.

B. 3급부틸 6-( 트리메틸스타닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3- 카르복실레이트 . 톨루엔(4 mL) 속의 3급부틸 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트(0.167 g, 0.560 mmol), 헥사메틸디틴(0.220 g, 0.672 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0647 g, 0.07 mmol)의 용액을 밀봉관에서 115℃로 90분 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하였다. Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제함으로써 투명한 생성물(0.165 g, 64%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 382.9 [M+1]⁺.

C. 6-(3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 디메틸포름아미드(2 mL) 속의 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.135 g, 0.432 mmol), 3급부틸 6-(트리메틸스타닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실레이트(0.165 g, 0.432 mmol)와 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.028 g, 0.04 mmol)의 용액을 밀봉관에서 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 투명한 생성물(0.053 g, 44%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 352.4 [M+1]⁺; mp 367-370 ℃.

1.150 실시예 150: 1-(2-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 -1-(2-(2,2- 디메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3,5-디브로모피라진-2-아민(161 mg, 0.6 mmol), 2-(2,2-디메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-에틸아민 염산화물(100 mg, 0.5 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5 mL)과 디메틸술폭시드(2 mL)를 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 가열하여 미정제 6-브로모-N²-(2-(2,2- 디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 329.5, 331.5 [M+1]⁺. 1,1'-카르보닐디이미다졸(194 mg, 1.2 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 재가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(2 단계에 걸쳐 90 mg, 42 % 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 355.4 [M]⁺, 357.4 [M+2]⁺.

B. 1-(2-(2,2- 디메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-6-(4- 하이드록시페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(2-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(90 mg, 0.25 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(46 mg, 0.33 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(9 mg, 0.012 mmol), 1M 탄산나트륨(0.75 mL, 0.0.75 mmol)과 디옥산(1.5 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하였고 이렇게 얻은 잔류물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(45 mg, 48 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.0, 2H), 3.82-3.94 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3H), 0.99-1.08 (m, 4H), 0.91-0.98 (m, 4H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]⁺; mp 232-234 ℃.

1.151 실시예 151: 6-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-(4-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 )-1H- 피라졸 . 톨루엔 (15 mL) 속의 1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸(1.0 g, 4.48 mmol), 헥사메틸디틴(1.08 mL, 4.93 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.508 g, 0.06 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하였고 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(1.20 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.3[M+1]⁺.

B. 6-(4-(1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(15 mL) 속의 1-(4-(트리메틸스타닐)페닐)-1H-피라졸(300 mg, 0.97 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 101.B 참조)(304 mg, 0.97 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(68 mg, 0.097 mmol)을 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-60% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 수계 6N 수산화암모늄(몇 방울)으로 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 물(2 mL)에 녹였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 물로 헹구어 표제 화합물(14.5 mg, 4 % 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.57(s, 1H), 8.32 (d, J=8.8, 2H), 8.01 (d, J=8.8, 2H), 7.68 (s, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377.3 [M+1]⁺; mp 294-296 ℃.

1.152 실시예 152: 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4-(3-(2- 모르폴리노에틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤조니트릴 . DMF(30 mL)와 물(8 mL) 속의 6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 136.B 참조)(700 mg, 2.13 mmol), (4-시아노페닐)보론산(376 mg, 2.56 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(171 mg, 0.21 mmol)과 인산칼륨(1.80 mg, 6.52 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 원하는 생성물(410 mg, 41%)을 다음 단계에서 TFA 염으로 이용하였다. MS (ESI) m/z 351.4[M+1]⁺.

B. 에틸 4-(3-(2- 모르폴리노에틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5- b]피라진 -5-일) 벤즈이미데이트 . 0℃에서 HCl 가스로 무수 에탄올(30 mL) 속의 4-(3-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴(410 mg, 0.88 mmol)의 현탁액에 거품을 발생시켰다. 플라스크를 마개로 막고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물(LCMS로 관찰)로 완전히 변환된 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 진공 오븐에서 건조하여 원하는 생성물(460 mg, 1.16 mmol)을 얻었다. 상기 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 이용하였다. MS (ESI) m/z 397.3[M+1]⁺.

C. 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2- 모르폴리노에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 메탄올(15 mL) 속의 에틸 4-(3-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트(460 mg, 1.16 mmol)를 포름산 하이드라지드(278 mg, 4.64 mmol)와 트리에틸아민(3.23 mL, 2.32 mmol)으로 처리하고 이렇게 얻은 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 수계 6N 수산화암모늄(몇 방울)으로 처리하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 물(2 mL)에 녹였다. 그 고형물을 여과한 후 물로 헹구어 표제 화합물(71 mg, 15.5%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.4, 2H), 8.12 (d, J=8.4, 2H), 4.04 (t, J=6.4, 2H), 3.45 (t, J=4.0, 4H), 3.34 (s, 4H), 2.70 (t, J=6.4, 2H); MS (ESI) m/z 393.1 [M+1]⁺; mp 295-297 ℃.

1.153 실시예 153: 6-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 2-(4- 브로모페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 . 1,2-페닐디아민(2.16 g, 20 mmol)과 요오드(0.1 g, 0.4 mmol)를 테트라하이드로퓨란(4 mL)과 물(4 mL) 속에 넣은 후 4-브로모벤즈알데히드(3.7 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 아세트산에틸로 추출하고 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 아세트산에틸(30 mL)로 처리한 후 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 여과하여 원하는 생성물(1 g, 18 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 273.3.3 [M]⁺, 275.3 [M+2]⁺.

B. 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 . 2-(4-브로모페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(0.3 g, 1.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.31 g, 1.2 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 부가물(0.09 g, 0.11 mmol)과 초산칼륨(0.32 g, 3.2 mmol)을 밀봉관 안 DMSO(4 mL)에 넣었다. 시스템을 질소로 플러쉬한 후 밀봉하고 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 원하는 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.2 g, 57 % 수득률) 을 얻었다. MS (ESI) m/z 321.4 [M+1]⁺.

C. 6-(4-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사borolan-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(0.2 g, 0.6 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.20 g, 0.6 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.052 g, 0.06 mmol)과 인산칼륨(0.54 g, 2.5 mmol)을 DMF(3 mL)와 물(0.5 mL)에서 혼합하고, 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고 밀봉관에서 100℃로 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 그 미정제 물질를 실리카 겔 크로마토그래피(100 % 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.04 g, 16% 수득률)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.98 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8, 2H), 8.23 (d, J= 8, 2H), 7.69 (d, J= 7.6, 1H), 7.56 (d, J= 8, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.27 (t, J=11.6, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.59 (d, J= 12, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 427.2 [M+1]⁺; mp > 300 ℃.

1.154 실시예 154: 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온 염산화물의 합성

A. 2-(4-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 . 2-(4-브로모페닐)-1H-이미다 졸(1.0 g, 4.48 mmol), 헥사메틸디틴(1.08 mL, 4.93 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.508 g, 0.06 mmol)의 톨루엔(15 mL) 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 스타난(635 mg, 46%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.2[M+1]⁺.

B. 6-(4-(1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이 미다조[4,5-b]피라 진-2(3H)-온 염산화물. DMF(15 mL) 속의 2-(4-(트리메틸스타닐)페닐)-1H-이미다졸(400 mg, 1.29 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 101.B 참조)(406 mg, 1.29 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(90 mg, 0.13 mmol)을 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축한 후 디에틸에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리하고 농축하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(4.0 mg, 0.75% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8, 2H), 8.01 (d, J=8.8, 2H), 7.68 (s, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377.3 [M+1]⁺.

1.155 실시예 155: 6-(4-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페 닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 2- 하이드록시아세토하이드라지드 . 에틸 2-하이드록시아세테이트(1.00 g, 9.60 mmol), 하이드라진(0.324 mg, 10.1 mmol)과 에탄올(20 mL)을 혼합하고, 그 용액을 85℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하여 표제 화합물(0.702 g, 81%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 91.1 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(5-( 하이드록시메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트(실시예 134.B 참조)(0.280 g, 0.367 mmol), 2-하이드록시아세토하이드라지드(0.265 g, 1.47 mmol), 트리에틸아민(2.04 mL, 7.34 mmol)과 메탄올(4 mL)의 용액을 일반 과정 F에 설명된 대로 반응시켰다. 이 반응물을 감압하에서 농축하고 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 수산화암모늄으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 순도 99.9 %의 회색이 도는 흰색 고체(211 mg, 71%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.1 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408.5 [M+1]⁺; mp 258-260 ℃.

1.156 실시예 156: 6-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온 염산화물의 합성

A. 2-(4- 브로모페닐 )-4- 토실옥사졸 . 에탄올(20 mL) 속의 4-브로모벤즈알데히드(700 mg, 3.78 mmol)를 토실-메틸-이소시아네이트(722 mg, 3.70 mmol)와 시안화나트륨(181 mg, 3.70 mmol)으로 처리하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고 초음파 처리한 후 여과한 다음 디에틸 에테르로 헹구어 생성물(820 mg, 57%)을 노란색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 380.2 [M+1]⁺.

B. 5-(4- 브로모페닐 )-1H- 이미다졸 . 2-(4-브로모페닐)-4-토실옥사졸(820 mg, 2.17 mmol)을 메탄올 속의 7N 암모니아로 처리하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고 초음파 처리 및 여과한 후 디에틸 에테르로 헹구어 생성물(100 mg, 21%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 225.1 [M+1]⁺.

C. 5-(4-( 트리메틸스타닐 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 . 5-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸(100 mg, 0.44 mmol), 헥사메틸디틴(0.11 mL, 0.49 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.050 g, 0.006 mmol)의 톨루엔(5 mL) 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하고 그 잔류 물을 Biotage 크로마토그래피(0-40% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 36%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.3 [M+1]⁺.

D. 6-(4-(1H- 이미다졸 -5-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이 미다조[4,5-b]피라 진-2(3H)-온 염산화물. DMF(5 mL) 속의 5-(4-(트리메틸스타닐)페닐)-1H-이미다졸(50 mg, 0.16 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 101.B 참조)(51 mg, 0.16 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(11 mg, 0.016 mmol)을 115℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 농축하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(24.2 mg, 37% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD- d ₆ ) δ 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8, 2H), 7.84 (d, J=8.8, 2H), 7.59 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.97-0.84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]⁺.

1.157 실시예 157: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 -1-((5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3,5-디브로모피라진-2-아민(253 mg, 1 mmol), 5-(아미노메틸)피롤리딘- 2-온 염산화물(150 mg, 1 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5 mL)과 디메틸술폭시드(2 mL)를 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 가열하여 미정제 5-((3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)메틸)피롤리딘-2-온을 얻었다. MS (ESI) m/z 286.0 [M]⁺, 288.0 [M+2]⁺. 1,1'-카르보닐디이미아졸(243 mg, 1.5 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 그 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 재가열하였다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 응축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체를 얻었다. MS (ESI) m/z 312.0 [M]⁺, 314.0 [M+2]⁺.

B. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-((5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(312 mg, 1 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(152 mg, 1.1 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(37 mg, 0.05 mmol), 1M 탄산나트륨(3 mL, 3 mmol)과 디옥산(6 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 20분 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 응축한 후 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 응축하고 이렇게 얻은 물질을 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(2 단계에 걸쳐 42 mg, 13 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.6, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (dd, J=13.7, 6., 1H), 3.82 (dd, J=13.7, 6.2, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (dd, J=13.7, 6.2, 1H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]⁺; mp 338-340 ℃.

1.158 실시예 158: 6-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 2-(4- 브로모페닐 )-4,5-디메틸-1H- 이미다졸 . 4-브로모벤즈알데히드(1.39 g, 7.5 mmol), 2,3-부탄디온(0.43 g, 5 mmol)과 암모늄 아세테이트(3.85 g, 50 mmol)를 빙초산(10 mL)에서 혼합하고 60℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 아세트산에틸 속으로 추출하였다. 유기층을 물로 더 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(0.8 g, 64 % 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (d, J=8.4, 2H), 7.49(d, J=8.8, 2H), 2.2 (s, 6H); MS (ESI) m/z 251.1 [M]⁺, 253.1 [M+2]⁺.

B. 4,5-디메틸-2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )-1H-이 미다 졸. DMSO(5 mL) 속의 2-(4-브로모페닐)-4,5-디메틸-1H-이미다졸(0.4 g, 1.59 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.44 g, 1.75 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물( 0.13 g, 0.159 mmol)과 초산칼륨(0.47 g, 4.77 mmol)의 용액을 밀봉관에서 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올과 아세트산에틸로 세척하였다. 이 여과액과 세척액을 혼합하고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 물로 처리하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층들을 혼합하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하여 고체 침전물을 얻었다. 이 생성물을 여과 작용으로 단리하여 표제 화합물(0.16 g, 34% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 299.5 [M+1]⁺.

C. 6-(4-(4,5-디메틸-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4,5-디메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸(0.16 g, 0.53 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.168 g, 0.53 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.044 g, 0.053 mmol)과 인산칼륨(0.45 g, 2.14 mmol)을 DMF(2mL)에서 일반 과정 B2에 따라 반응시키는데, 다만 반응물을 2시간 동안 가열하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(40.0 mg, 19% 수득률) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.1(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.06(d, J=8.6, 2H ), 7.93 (d, J=8.20, 2H), 4.0-3.69(m, 4H), 3.26 (t, J= 11.1, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (s,3H), 1.7 (m, 2H), 1.13 (m,2H); MS (ESI) m/z 405.4[M+1]⁺; mp 250-254 ℃ (dec.)

1.159 실시예 159: 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 ((1s,4s)-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸카바메이트 . (1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥산카르복스아미드( 실시예 132.A 참조 )(3.5 g)에 테트라하이드로퓨란(60 mL)과 모노클로로보란 디메틸술파이드(5.1 mL, 48 mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 60℃까지 16시간 동안 가열하였다. 그 반응물에 메탄올을 서서히 첨가함으로써 반응을 중단시킨 후 농축하여 진한 오일을 얻었다. 이 오일에 트리에틸아민(10 mL, 72 mmol), 2-프로판올(40 mL)과 디-t-부틸디카르보네이트(10.5 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축한 후 실리카 겔 컬럼(0-80% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 흰색 고체(2-단계에 걸쳐 1.2 g, 15% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 230.4 [M+1]⁺.

B. ((1s,4s)-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메탄아민 염산화물. 수소화나트륨(326 mg, 14 mmol)을 테트라하이드로퓨란(40 mL) 속의 3급부틸((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸카바메이트(1.2 g, 4.5 mmol)의 용액에 첨가한 후, 요오드화메탄(283 μL, 4.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨을 추가로 첨가하고 그 혼합물을 계속 교반하였다. 그 반 응물에 물을 서서히 첨가함으로써 반응을 중단시킨 후 아세트산에틸(3x)로 추출하였다. 유기층들을 풀링한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하여 무색의 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 컬럼(0-50% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 오일을 디옥산 속의 4N 염화수소로 30분 동안 처리하였다. 그 반응물을 농축한 후 디에틸 에테르 속의 10% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(0.38 g, 47% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 144.4 [M+1]⁺.

C. 6- 브로모 -1-(((1s,4s)-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3,5-디브로모피라진-2-아민(537 mg, 2.1 mmol), ((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메탄아민 염산화물(380 mg, 2.1 mmol), 디이소프로필에틸아민(1 mL)과 디메틸술폭시드(2 mL)를 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 가열하여 미정제 6-브로모-N²-(((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 315.0, 317.0 [M+1]⁺. 1,1'-카르보닐디이미다졸(680 mg, 4.2 mmol)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(2단계를 거쳐 450 mg, 63% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 341.0, 343.0 [M+1]⁺.

D. 4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 페닐보론산 염산화물. 에탄올(200 mL) 속의 4-시아노페닐보론산(5.5 g, 37 mmol)의 용액을 얼음 중탕 위에서 식혔다. 염화수소로 상기 반응물에 15분 동안 거품을 발생시키고 이렇게 얻은 용액을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축하여 이미데이트 염산염을 흰색 고체 형태로 얻었다. 이 이미데이트를 2-프로판올(15 mL), 트리에틸아민(16 mL, 112 mmol)과 포름산 하이드라지드(6.7 g, 112 mmol)와 혼합하였다. 이 혼합물을 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 이렇게 얻은 물질을 실리카 겔 컬럼(0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)으로 정제하여 진한 오일을 얻었다. 이 오일을 디옥산 속의 4N 염화수소로 처리하였다. 그 용액을 감압하에서 농축하여 생성물을 염산염 형태로 얻었다. 이 염을 디에틸에테르 속의 10% 메탄올로 용해를 제거하고 여과한 후 건조하여 흰색 고체(7.2 g, 86% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.24 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.02 (d, J=8.0, 2H), 7.91 (d, J=8.6, 2H); MS (ESI) m/z 190.1 [M+1]⁺.

E. 6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 페닐 )-1-(((1s,4s)-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )-1H- 이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온. 6-브로모-1-(((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온(450 mg, 1.3 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐보론산 염산화물(356 mg, 1.6 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(48 mg, 0.06 mmol), 1M 탄산나트륨(4 mL, 4 mmol)과 디옥산(8 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 Strata-XC 이온-교환 컬럼을 통과시킨 후 메탄올 속의 2M 암모니아로 상기 컬럼으로부터 배출시켰다. 그 용액을 농축한 후 디에틸에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(31 mg, 6 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (m, 4H), 3.76 (d, J=7.0, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.99 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=4.3, 1H), 1.37 (m, 6H); MS (ESI) m/z 406.5 [M+1]⁺; mp 294-296 ℃.

1.160 실시예 160: 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 ((1r,4r)-4- 하이드록시사이클로헥실 ) 메틸카바메이트 . (1r,4r)-4-하이드록시사이클로-헥산카르복스아미드( 실시예 130.A 참조)(5 g)를 테트라하이드로퓨란(60 mL)에 녹이고, 모노클로로보란 디메틸술파이드(7.3 mL, 70 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 60℃까지 16시간 동안 가열하였다. 그 반응물에 메탄올을 서서히 첨가함으로써 반응을 중단시킨 후 농축하여 진한 오일을 얻었다. 이 오일을 트리에틸아민(16 mL, 105 mmol), 2-프로판올(50 mL)과 디-t-부틸디카르보네이트(15 g, 70 mmol)와 혼합하였다. 그 반응물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 그 반응 물을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 실리카 겔 컬럼(0-80% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 흰색 고체(2단계에 걸쳐 3 g, 52% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 230.3 [M+1]⁺.

B. ((1r,4r)-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메탄아민 염산화물. 테트라하이드로퓨란(40 mL) 속의 3급부틸 ((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)메틸카바메이트(3 g, 11 mmol)의 용액에 수소화나트륨(815 mg, 34 mmol)과 요오드화메탄(707 μL, 11 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨을 추가로 첨가하여 반응물을 완성하였다. 완료된 후(TLC로 관찰), 그 반응물에 물을 서서히 첨가함으로써 반응을 중단시킨 후 아세트산에틸(3x)로 추출하였다. 유기층들을 풀링한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하여 무색의 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 컬럼(0-50% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 오일을 디옥산 속의 4N 염화수소로 30분 동안 처리하였다. 그 반응물을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 디에틸 에테르 속의 10% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(1 g, 20% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 144.4 [M+1]⁺.

C. 6- 브로모 -1-(((1r,4r)-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3,5-디브로모피라진-2-아민(537 mg, 2.1 mmol), ((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메탄아민 염산화물(380 mg, 2.1 mmol), 디이소프로필에틸아민(1 mL)과 디메틸술폭시드(2 mL)를 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 가열하여 미정제 6-브로모-N²-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실) 메틸)피라진-2,3-디아민을 얻었다. MS (ESI) m/z 315.0 [M]⁺, 317.0 [M+2]⁺. 1,1'-카르보닐디이미다졸(680 mg, 4.2 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 그 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 응축하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물 분획들을 농축하고 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(2단계를 거쳐 400 mg, 56% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 341.0 [M]⁺, 343.0 [M+2]⁺.

D. 6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 페닐 )-1-(((1r,4r)-4- 메톡시사이클로헥실 ) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(400 mg, 1.2 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐보론산 염산화물( 실시예 159.D 참조)(395 mg, 1.7 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(48 mg, 0.06 mmol), 1M 탄산나트륨(4 mL, 4 mmol)과 디옥산(8 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 Strata-XC 이온-교환 컬럼을 통과시킨 후 메탄올 속의 2M 암모니아로 상기 컬럼으 로부터 배출시켰다. 그 용액을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(36 mg, 8 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d 12.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (br. s., 4H), 3.76 (d, J=6.6, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (br. s., 1H), 1.99 (d, J=8.6, 2H), 1.87 (br. s., 1H), 1.73 (d, J=11.7, 2H), 1.08 (m, 4H). MS (ESI) m/z 406.4 [M+1]⁺. mp 286-288℃.

1.161 실시예 161: 6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (E)-5- 브로모 -N-((디메틸아미노)메틸렌) 피콜린아미드 . 5-브로모피콜린아미드(0.500 g, 2.49 mmol)의 용액과 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(20 mL)을 85℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하고 그 생성물을 다음 단계에서 바로 이용하였다(0.604 g, 95%). MS (ESI) m/z 257.1 [M+1]⁺.

B. 5- 브로모 -2-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘. (E)-5-브로모-N-((디메틸아미노)메틸렌)피콜린아미드(0.604 mg, 2.36 mmol)와 하이드라진(2.12 g, 66.1 mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 농축하고 물로 희석하였다. 그렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모아서 진공 건조하여 표제 화합물(0.442 g, 83%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 226.1 [M+1]⁺.

C. 5- 브로모 -2-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘. 테트라하이드로퓨란 속의 5-브로모-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리 딘(0.342 mg, 1.52 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(0.256 g, 3.04 mmol)과 4-메틸벤젠술폰산(0.058 g, 0.30 mmol)의 용액을 75℃까지 6시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 농축하고 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 반투명한 생성물을 오일(0.614 g, >100%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 310.2 [M+1]⁺.

D. 2-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-5-( 트리메틸스타닐 )피리딘. 톨루엔(3 mL) 속의 5-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(0.200 g, 0.647 mmol), 헥사메틸디틴(0.254 g, 0.776 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.069 g, 0.06 mmol)의 용액을 밀봉관에서 115℃에서 90분 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하였다. Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 투명한 생성물(0.153 g, 60%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 382.9 [M+1]⁺.

E. 6-(6-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 디메틸포름아미드(3 mL) 속의 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.122 g, 0.389 mmol), 2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(트리메틸스타닐)피리딘(0.153 g, 0.389 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.027 g, 0.04 mmol)의 용액을 밀봉관에서 115℃에서 2시간 동안 가열하였 다. 그 반응물을 감압하에서 농축하였다. Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 투명한 생성물(0.098 g, 55%)을 얻었다; MS (ESI) m/z 463.5 [M+1]⁺.

F. 6-(6-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 디옥산(4.0 mL) 속의 6-(6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.098 g, 0.212 mmol)과 4.0M 염산을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 수산화암모늄으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 순도 99.9 %의 회색이 도는 흰색 고체(30.4 mg, 38%)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.29 (d, J=1.6, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4, 1H), 3.85 (m, br, 2H), 3.75 (d, J=7.2, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.56 (m, br, 2H), 1.36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]⁺; mp 353-356 ℃.

1.162 실시예 162: 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b] 피라진-2 (3H)-온. 6-브로모-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 157.A 참조)(290 mg, 0.8 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐보론산 염산화물( 실시예 159.D 참조)(224 mg, 0.99 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(30 mg, 0.04 mmol), 1M 탄산나트륨(2.5 mL, 2.5 mmol)과 디옥산(5 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 그 생성물 분획들을 Strata-XC 이온-교환 컬럼을 통과시키고 그 생성물을 메탄올 속의 2M 암모늄으로 상기 컬럼으로부터 배출시켰다. 그 용액을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(23 mg, 7% 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (s, 1 H), 8.48 (br, 1H), 8.20 (d, J=10.0, 2H), 8.13 (d, J=10.0, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (t, J=6.8, 2H), 1.85 (d, J=7.8, 2H), 1.74 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391.5 [M+1]⁺; mp 300-301 ℃.

1.163 실시예 163: 3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. 6- 클로로 -3-니트로-N-(1- 페닐에틸 )피리딘-2-아민. -78℃에서 테트라하이 드로퓨란(18 mL) 속의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(2.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(2.17 mL, 12.4 mmol)과 1-페닐에탄아민(1.51 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 -78에서 2시간 동안 유지시킨 후 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 감압하에서 용매를 제거하고 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.24 g, 78% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.68 (d, J = 7.5, 1H), 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 7.45 (d, J = 7.5, 2H), 7.34 (t, J = 7.5, 2H), 7.25 (t, J = 7.5, 1H), 6.80 (d, J = 8.5, 1H), 5.36 (app quint, J = 7, 1H), 1.57 (d, J = 7, 3H).

B. 3-니트로-N-(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)피리딘-2-아민. DMF(150 mL) 속의 6-클로로-3-니트로-N-(1-페닐에틸)피리딘-2-아민(2.24 g, 8.07 mmol)과 퀴놀린-5-일보론산(1.81 g, 10.5 mmol)의 용액에 물(25 mL) 속의 탄산칼륨(4.46 g, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 용액을 질소 흐름으로 퍼지한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(932 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.36 g, 79% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 371.3 [M+1]⁺.

C. N ² -(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)피리딘-2,3- 디아민 . 에탄올(175 mL) 속의 3-니트로-N-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)피리딘-2-아민(2.36 g, 6.37 mmol)의 용액을 질소로 수 분 동안 퍼지하였다. Pd/C(245 mg, 2.29 mmol)를 첨가한 후, 플라스크를 진공상태로 만들고 수소로 채워진 기구를 상기 반응물 위에 놓았다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 그 반응물을 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(1.89 g, 87% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 341.3 [M+1]⁺.

D. 3-(1- 페닐에틸 )-5-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온. 1-메틸피롤리딘-2-온(2 mL) 속의 N²-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)피리딘-2,3-디아민(0.500 g, 1.47 mmol)과 요소(0.265 g, 4.41 mmol)의 용액을 185℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 미정제 물질을 DMSO에 녹였다. 역상 HPLC(물 속의 10-100% 아세토니트릴, 18분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(110 mg, 21% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.40 (s, 1H), 8.90-8.92 (m, 1H), 8.37 (d, J= 8, 1H), 8.05 (d, J= 8, 1H), 7.80 (t, J= 7, 1H), 7.70 (d, J= 7, 1H), 7.49 (d, J= 8, 1H), 7.28-7.42 (m, 7H), 5.73 (q, J= 7.5, 1H), 1.95 (d, J= 7.5, 3H); MS (ESI) m/z 366.8 [M+1]⁺.

1.164 실시예 164: (R)-3-(1-페닐에틸l)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. (R)-6- 클로로 -3-니트로-N-(1- 페닐에틸 )피리딘-2-아민. -78℃에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) 속의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(1.0 g, 5.18 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.08 mL, 6.22 mmol)을 첨가한 후 테트라하이드로퓨란(2 mL) 속의 (R)-1-페닐에탄아민(0.75 g, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 놔둔 후 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 용매를 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.12 g, 78% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.67 (d, J = 7.5, 1H), 8.43 (d, J = 8.5, 1H), 7.46 (d, J = 7.5, 2H), 7.35 (t, J = 7.5, 2H), 7.25 (t, J = 7.5, 1H), 6.80 (d, J = 8.5, 1H), 5.38 (app quint, J = 7, 1H), 1.59 (d, J = 7, 3H).

B. (R)-3-니트로-N-(1- 페닐에틸 )-6-( 페닐에틸 -5-일)피리딘-2-아민. DMF(75 mL) 속의 (R)-6-클로로-3-니트로-N-(1-페닐에틸)피리딘-2-아민(1.12 g, 4.03 mmol)과 퀴놀린-5-일보론산(0.91 g, 5.24 mmol)의 용액에 물(25 mL) 속의 탄산칼륨(2.23 g, 16.1 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 용액을 질소 흐름으로 퍼지한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.466 g, 0.403 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 74% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 371.3 [M+1]⁺.

C. (R)- N ² -(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)피리딘-2,3- 디아민 . 에탄올(95 mL) 속의 (R)-3-니트로-N-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)피리딘-2-아민(1.10 g, 2.97 mmol)의 용액을 질소로 수 분 동안 퍼지하였다. Pd/C(0.125 g, 1.18 mmol)를 첨가 한 후, 플라스크를 진공상태로 만들고 수소로 채워진 기구를 상기 반응물 위에 놓았다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 그 반응물을 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(0.77 g, 76% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 341.3 [M+1]⁺.

D. (R)-3-(1- 페닐에틸 )-5-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온. 1-메틸피롤리딘-2-온(1.2 mL) 속의 (R)-N²-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)피리딘-2,3-디아민(0.30 g, 0.881 mmol)과 요소(0.16 g, 2.64 mmol)의 용액을 185℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 미정제 물질을 역상 HPLC(물 속의 10-100% 아세토니트릴, 18분을 거쳐)로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 17% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.42 (s, 1H), 8.92 (dd, J= 2, 4, 1H), 8.38 (d, J= 8, 1H), 8.07 (d, J= 8, 1H), 7.82 (t, J= 7, 1H), 7.70 (dd, J= 1, 7, 1H), 7.51 (d, J= 8, 1H), 7.29-7.44 (m, 7H), 5.75 (q, J= 7.5, 1H), 1.96 (d, J= 7.5, 3H); MS (ESI) m/z 366.8 [M+1]⁺.

1.165 실시예 165: (S)-3-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-B]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. (S)-2-(6- 클로로 -3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )-3- 메틸부탄 -1-올. -78℃에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) 속의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(1.0 g, 5.18 mmol)의 용액에 디이소피로필에틸아민(1.08 mL, 6.22 mmol)을 첨가한 후 테트라하이드로퓨란(2 mL) 속의 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올(0.641 g, 6.22 mmol)을 첨가 하였다. 그 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 놔둔 후 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 용매를 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.810 g, 60% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 260.2 [M+1]⁺.

B. (S)-2-(6-(5-이소프로필-2- 메톡시페닐 )-3- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )-3-메틸부탄-1-올. DMF(50 mL) 속의 (S)-2-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄-1-올(0.80 g, 3.08 mmol)과 5-이소프로필-2-메톡시페닐보론산(0.78 g, 4.00 mmol)의 용액에 물 (8 mL) 속의 탄산칼륨(1.7 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 용액을 질소 흐름으로 퍼지한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.358 g, 0.308 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.11 g, 96% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 374.3 [M+1]⁺.

C. (S)-2-(3-아미노-6-(5-이소프로필-2- 메톡시페닐 )피리딘-2- 일아미노 )-3-메틸부탄-1-올. 에탄올(30 mL) 속의 (S)-2-(6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-3-니트로피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄-1-올(0.33 g, 0.88 mmol)의 용액을 질소로 수 분동안 퍼지하였다. Pd/C(0.038 g, 0.35 mmol)를 첨가한 후, 플라스크를 진공상태로 만들고 수소로 채워진 기구를 상기 반응물 위에 놓았다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 그 반응물을 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(0.30 g, 99% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 344.3 [M+1]⁺.

D. (S)-3-(1- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-5-(5-이소프로필-2- 메톡시페닐 )- 1H-이 미다조[4,5-b]피리 딘-2(3H)-온. 두꺼운 벽의 붕규산 유리병에 (S)-2-(3-아미노-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)피리딘-2-일아미노)-3-메틸부탄-1-올(0.70 g, 2.04 mmol), 요소(0.245 g, 4.08 mmol)와 DMF(14 mL)를 첨가하였다. 그 반응 유리병을 밀봉하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에 넣고 220℃에서 2700초 동안 빛에 쬐여 주었다. 주위 온도까지 식힌 후 그 용액을 응축하고 그 미정제 물질을 역상 HPLC(물 속의 10-100% 아세토니트릴, 18분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 더 정제하여 표제 화합물(0.04 g, 5% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8, 1H), 7.36 (d, J= 8, 1H), 7.21 (d, J= 7.5, 1H), 7.04 (d, J= 7.5, 1H), 4.87 (t, J= 5, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.21 (d, J= 7, 6H), 1.05 (d, J= 7, 3H), 0.75 (d, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 370.3 [M+1]⁺.

1.166 실시예 166: (R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. 에틸 피리딘-2-일 카보네이트 . 아세톤(40 mL) 속의 2-하이드록시 피리딘(2.0 g, 21.0 mmol)과 탄산칼륨(7.3 g, 52.6 mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(5.7 g, 52.6 mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 밤새 가열한 후, 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 아 세트산에틸에 녹이고 물(4x)로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 응축하여 표제 화합물(2.8 g, 80%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 168.2 [M+1]⁺.

B. 에틸 6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1- 카르복실레이트 . 아세토니트릴(20 mL)과 DMF(20 mL) 속의 6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(2 g, 9.3 mmol), 에틸 피리딘-2-일 카르보네이트(2.1 g, 12.5 mmol)와 탄산칼륨(1.8 g, 12.5 mmol)의 용액을 75℃에서 밤새 가열하였다. 감압하에서 농축한 후, 물을 첨가한 다음 그 혼합물이 pH 1에 도달할 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(2.3 g, 85%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.17 (br s, 1H), 8.18 (d, J= 2, 1H), 7.98 (d, J= 2, 1H), 4.42 (q, J= 7, 2H), 1.35 (t, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 286.0 [M+1]⁺.

C. 3급부틸 6- 브로모 -2-옥소-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3(2H)- 카르복실레이트 . 테트라하이드로퓨란(20 mL) 속의 에틸 6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 5.59 mmol)와 디-3급부틸 디카르보네이트(1.47 g, 6.71 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.102 g, 0.839 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하고 이소프로필 아민(0.40 g, 6.71 mmol)을 첨가하였다. 30분 더 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하고 미정제 생성물을 디에틸 에테르(3x 2 mL)로 용해 제거하여 표제 화합물(1.6 g, 91%) 을 얻었다. MS (ESI) m/z 314.0 [M+1]⁺.

D. (R)-3급부틸 6- 브로모 -2-옥소-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3(2H)- 카르복실레이트 . 테트라하이드로퓨란(45 mL) 속의 3급부틸6-브로모-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-카르복실레이트(1.6 g, 5.09 mmol), (S)-1-페닐에탄올(0.75 g, 6.11 mmol)과 트리페닐포스핀(1.6 g, 6.11 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.19 mL, 6.11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.60 g, 28% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 418.2 [M+1]⁺.

E. (R)-6- 브로모 -1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온 염산화물. (R)-3급부틸 6-브로모-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-카르복실레이트(0.60 g, 1.43 mmol)를 디옥산(30 mL) 속의 4.0 M 염산으로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(0.50 g, 98% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 318.1 [M+1]⁺.

F. (R)-1-(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온. DMF(18 mL) 속의 (R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 염산화물(0.25 g, 0.705 mmol)와 퀴놀린-5-일보론산(0.16 g, 0.916 mmol)의 용액을 포함한 두꺼운 벽의 붕규산 유리병에 물(2 mL) 속의 탄산칼륨(0.39 g, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 용액을 질소 흐름으로 퍼지한 후 테트라키스(트 리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.090 g, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 유리병을 밀봉하고 150℃에서 15분 동안 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에 넣어 뒀다. 주위온도까지 식힌 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 메탄올로 세척하여 표제 화합물(0.09 g, 35% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.34 (s, 1H), 8.94 (dd, J= 1.5, 4, 1H), 8.24 (d, J= 8, 1H), 8.08 (d, J= 8.5, 1H), 8.03 (d, J=2, 1 H), 7.83 (dd, J= 7, 8.5, 1H), 7.60 (dd, J= 1, 7, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=2, 1H), 7.36 (t, J=7.5, 2H), 7.28 (t, J=7.5, 1H), 5.78 (q, J= 7, 1H), 2.02 (d, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]⁺.

1.167 실시예 167: 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 6- 브로모 -2-옥소-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3(2H)-카 르복실 레이트. 테트라하이드로퓨란(15 mL) 속의 3급부틸 6-브로모-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-카르복실레이트( 실시예 166.C 참조)(0.60 g, 1.97 mmol), 1-페닐에탄올(0.289 g, 2.37 mmol)과 트리페닐포스핀(0.62 g, 2.37 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.46 mL, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.30 g, 36% 수득률) 을 얻었다. MS (ESI) m/z 418.2 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온 염산화물. 3급부틸 6-브로모-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-카르복실레이트(0.30 g, 0.72 mmol)를 디옥산(20 mL) 속의 4.0 M 염산으로 실온에서 밤새 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물(0.23 g, 90% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 318.1 [M+1]⁺.

C. 1-(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3H)-온. DMF(9 mL) 속의 6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 염산화물(0.125 g, 0.352 mmol)와 퀴놀린-5-일보론산(0.080 g, 0.458 mmol)의 용액을 포함한 두꺼운 벽의 붕규산 유리병에 물(1 mL) 속의 탄산칼륨(0.195 g, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 용액을 질소 흐름으로 퍼지한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.045 g, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 유리병을 밀봉하고 150℃에서 15분 동안 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에 넣어 뒀다. 주위온도까지 식힌 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 메탄올로 세척하여 표제 화합물(0.02 g, 16% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.34 (s, 1H), 8.94 (dd, J= 1.7, 4, 1H), 8.24 (d, J= 8, 1H), 8.08 (d, J= 8.5, 1H), 8.03 (d, J=2, 1 H), 7.83 (dd, J= 7, 8.5, 1H), 7.60 (dd, J= 1, 7, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=2, 1H), 7.36 (t, J=7.5, 2H), 7.28 (t, J=7.5, 1H), 5.78 (q, J= 7, 1H), 2.02 (d, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]⁺.

1.168 실시예 168: (R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-C]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. ((1R)-1- 페닐에틸 )(2- 브로모 -5-니트로(4- 피리딜 ))아민. 0℃에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) 속의 2,4-디브로모-5-니트로피리딘(500 mg, 1.75 mmol)과 디이소프로필에틸아민(314 uL, 1.80 mmol)을 포함한 용액에 (R)-(+)-1-페닐에틸아민(225 mg, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온까지 도달시키고 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질(LCMS로 관찰)의 완전한 소멸 후, 상기 용액을 감압하에서 응축하였다. 그 잔류물을 아세트산에틸에 녹이고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 응축하여 5.6 g의 생성물을 99% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 322 [M+1]⁺.

B. ((1R)-1- 페닐에틸 )(5-니트로-2-(5- 퀴놀릴 )(4- 피리딜 ))아민. ((1R)-1-페닐에틸)(2-브로모-5-니트로(4-피리딜))아민(5.6g, 1.75 mmol)과 5-퀴놀린보론산(393 mg, 2.27 mmole)을 DMF(25 mL)에 녹였다. 질소 가스로 상기 용액에 2분 동안 거품을 발생시켰다. 물(5mL) 속의 탄산칼륨(970 mg, 7.00 mmol)을 첨가한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.175 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 질소 분위기에서 85℃까지 1시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 미정제 생성물을 아세트산에틸로 희석하고 실리카-겔의 플러그를 통해 여과하였다. 이렇게 얻은 여과액을 감압하에서 응축하여 표제 화합물(502 mg, 77%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 371 [M+1]⁺.

C. ((1R)-1- 페닐에틸 )(3-아미노-6-(5- 퀴놀릴 )(4- 피리딜 ))아민. ((1R)-1-페닐에틸)(5-니트로-2-(5-퀴놀릴)(4-피리딜))아민(500 mg, 1.35 mmol)을 에탄올(100 mL)에 녹였다. Pd/C(70 mg)를 첨가한 후 수소 기구를 놓았다. 그 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과액을 감압하에서 응축하여 원하는 생성물(450mg, 97.9%)을 얻었다. (MS (ESI) m/z 341 [M+1]⁺.

D. 1-((1R)-1- 페닐에틸 )-6-(5- 퀴놀릴 )-4- 이미다졸리노[4,5-c]피리딘 -2-온. ((1R)-1-페닐에틸)(3-아미노-6-(5-퀴놀릴)(4-피리딜))아민(150mg, 0.44 mmol)과 요소(52.8 mg ,0.88 mmol)를 1-메틸피롤리딘-2-온(4 mL)에서 혼합하고 185℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 그 미정제 생성물을 여과 작용으로 모았다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(물 속의 20-95% 아세토니트릴, 30분에 걸쳐)로 정제하여 표제 화합물(52.3 mg, 32.4%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.45 (s, 1H) 8.91 (dd, J=4.10, 1.56, 1H) 8.39 (d, J=0.78, 1H) 8.33 (ddd, J=8.74, 1.71, 0.88, 1H) 8.05 (d, J=8.49, 1H) 7.80 (dd, J=8.49, 7.13, 1H) 7.59 (dd, J=7.22, 1.37, 1H) 7.41 - 7.46 (m, 3H) 7.30-7.40 (m, 3H), 5.75 (d, J=7.22, 1H), 4.16 (d, J=0.98, 1H), 1.87 (d, J=7.22, 3 H); MS (ESI) m/z 367.0 [M+1]⁺.

1.169 실시예 169: (S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-C]피리딘-2(3H)-온의 합성

A. ((1S)-1- 페닐에틸 )(2- 브로모 -5-니트로(4- 피리딜 ))아민. 0℃에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) 속에 2,4-디브로모-5-니트로피리딘(500 mg, 1.75 mmol)과 디이소프로필에틸아민(314 uL, 1.80 mmol)을 포함한 용액에 (S)-(-)-1-페닐에틸아민(225 mg, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온까지 도달시키고 18시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 LCMS를 통해 완성시키고 그 용액을 감압하에서 응축하였다. 그 잔류물을 아세트산에틸에 녹이고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 응축하여 원하는 생성물(5.6 g, 99% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 322 [M+1]⁺.

B. ((1S)-1- 페닐에틸 )(5-니트로-2-(5- 퀴놀릴 )(4- 피리딜 ))아민. ((1S)-1-페닐에틸)(2-브로모-5-니트로(4-피리딜))아민(5.6g, 1.75 mmol)과 5-퀴놀린보론산(393 mg, 2.27 mmole)을 DMF(25 mL)에 녹였다. 질소 가스로 상기 용액에 2분 동안 거품을 발생시켰다. 물(5 mL) 속의 탄산칼륨(970 mg, 7.00 mmol)을 첨가한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.175 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 질소 분위기에서 85℃까지 1시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 미정제 생성물을 아세트산에틸로 희석하고 실리카-겔의 플러그를 통해 여과하였다. 이렇게 얻은 여과액을 감압하에서 응축하여 표제 화합물(500 mg, 77%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 371 [M+1]⁺.

C. ((1S)-1- 페닐에틸 )(3-아미노-6-(5- 퀴놀릴 )(4- 피리딜 ))아민. ((1S)-1-페닐에틸)(5-니트로-2-(5-퀴놀릴)(4-피리딜))아민(500 mg, 1.35 mmol)을 에탄올(100 mL)에 녹였다. Pd/C(80 mg)를 첨가한 후 수소 기구를 놓았다. 그 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과액을 감압하에서 응축하여 미정제 생성물(450mg, 97.9%)을 얻었다. (MS (ESI) m/z 341 [M+1]⁺.

D. (S)-1-(1- 페닐에틸 )-6-(퀴놀린-5-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-온. ((1S)-1-페닐에틸)(3-아미노-6-(5-퀴놀릴)(4-피리딜))아민(450mg, 1.32 mmol)과 요소(158 mg, 2.64 mmol)를 1-메틸피롤리딘-2-온(4 mL)에서 혼합하고 185℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 그 미정제 생성물을 여과 작용으로 모았다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(물 속의 20-95% 아세토니트릴, 30분에 걸쳐)로 정제하여 생성물(92.9 mg, 19%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.45 (s, 1H), 8.91 (dd, J=4.10, 1.76, 1H), 8.39 (d, J=0.78, 1H), 8.33 (ddd, J=8.00, 1.27, 1.07, 1H), 8.05 (d, J=8.40, 1H), 7.80 (dd, J=8.49, 7.13, 1H), 7.59 (dd, J=7.13, 1.27, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.29-7.41 (m, 3H), 5.75 (d, J=7.22, 1H), 4.16 (d, J=0.78, 1H), 1.87 (d, J=7.22, 3 H); MS (ESI) m/z 367.0 [M+1]⁺.

1.170 실시예 170: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2-( 메틸티오 )피리미딘-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(0.53 g, 1.7 mmol), 2-(메틸티오)피리미딘-5-일보론산(0.35 g, 2.04 mmol), 인산칼륨(1.44 g, 6.81 mmol)과 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(0.14 g, 0.17 mmol)을 DMF/물(9:1 v/v, 6 mL)에서 함께 혼합하고 일반 과정 B2에 따라 반응시켰다. 그 반응물을 식힌 후 아세트산에틸(50 mL)와 5% HCl(aq, 50 mL)로 희석시켰다. 그 혼합물을 흔들어 분리시켰다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 약 5 mL 부피로 농축하였다. 생성물이 상기 용액으로부터 침전하였고 여과하여 0.46 g을 76% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 357.4 [M+1]⁺.

B. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2-( 메틸술포닐 )피리미딘-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.46 g, 1.29 mmol)을 클로로포름(10 mL)에 녹였다. 이 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(0.6 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 5% 중탄산나트륨(aq, 2 x 50 mL)과 물(50 mL), 그 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하여 생성물(0.48 g, 96%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 389.0 [M+1]⁺.

C. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2-( 메틸아미노 )피리미딘-5-일)-1H- 이미다 조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.05 g, 0.129 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL) 속의 2M 메틸 아민에 녹였다. 그 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 농축하고 그 잔류물을 반제조용 HPLC(20-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 45분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축한 후 생성물(10 mg, 23%, HPLC로 순도 99.7%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.41 (d, J=4.4, 1H), 3.71 (d, J=6.8, 2H), 2.86 (d, J=4.8, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.16 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.4 [M+1]⁺.

1.171 실시예 171: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(2-메톡시에틸아민)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(2-(2- 메톡시에틸아미노 )피리미딘-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 170.B 참조)(0.05 g, 0.129 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹였다. 이 용액에 2-메톡시에탄아민(0.097 g, 1.287 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 농축하고 그 잔류물을 반제조용 HPLC(20-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 45분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축한 후 생 성물(15 mg, 30%, HPLC로 순도 100%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.00 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.47 (t, J=5.6, 1H), 3.70 (d, J=7.2, 2H), 3.48 (d, J=5.2, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.3 [M+1]⁺; mp > 250 ℃.

1.172 실시예 172: (1R,4R)-4-(6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드의 합성

A. 3급부틸 (1r,4r)-4- 카바모일사이클로헥실카바메이트 . 1.7 g, 6.99 mmol), 염화암모늄(560 mg, 10.5 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.66 g, 6.99 mmol), 트리에틸아민(2.92 mL, 20.96 mmol)과 아세토니트릴(20 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 여과하고 새 아세토니트릴로 헹구었다. 그 고형물을 진공 건조하여 생성물(1.57 g, 93% 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 242.9 [M+1]⁺.

B. (1r,4r)-4-(6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 사이클로헥산 카르복스아미드 . 3급부틸 (1r,4r)-4-카바모일사이클로헥실카바메이트(0.5 g, 2.063 mmol)를 디옥산 속의 4N 염산으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 그 반응물을 농축하여 흰색 고형물을 얻었다. 그 고형물과 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산카르복스아미드를 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.522 g, 2.063 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.721 mL, 4.13 mmol) 및 메틸 술폭시드(4 mL)와 혼 합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)를 이용하여 정제하여 디아민과 (1r,4r)-4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)사이클로헥산카르복스아미드를 단리하였다. 그 디아민을 1,1'-카보닐디이미다졸(0.669 g, 4.13 mmol) 및 디옥산(4 mL)과 혼합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 그 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)로 정제하였다. 분획들을 단리한 후 농축한 다음 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(3 단계에 걸쳐 85 mg, 12% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 340.0 [M]⁺, 342.0 [M+2]⁺.

C. (1r,4r)-4-(6-(4- 하이드록시페닐 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일)사이클로- 헥산카르복스아미드 . (1r,4r)-4-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일) 사이클로헥산카르복스아미드(85 mg, 0.25 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(41 mg, 0.3 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(10 mg, 0.012 mmol), 1M 탄산나트륨(0.75 mL, 0.75 mmol)과 디옥산(3 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 그 생성물 분획들을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 디에틸 에테르 속의 10% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(37 mg, 42 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.92 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.3 [M+1]⁺; mp 324-326 ℃.

1.173 실시예 173: (1S,4S)-4-(6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드의 합성

A. 3급부틸 (1s,4s)-4- 카바모일사이클로헥실카바메이트 . 1.7 g, 6.99 mmol), 염화암모늄(560 mg, 10.5 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.66 g, 6.99 mmol), 트리에틸아민(2.92 mL, 20.96 mmol)과 아세토니트릴(20 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 여과하고 새 아세토니트릴로 헹구었다. 그 고형물을 진공 건조하여 표제 화합물(1.5 g, 89% 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 243.3 [M+1]⁺

B. (1s,4s)-4-(6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 사이클로헥산 카르복스아미드 . 3급부틸 (1s,4s)-4-카바모일사이클로헥실카바메이트(1.5 g, 6.2 mmol)를 디옥산(5 mL) 속의 4N 염산으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 그 반응물을 농축하여 흰색 고형물을 얻었다. 그 고형물을 3,5-디브로모피라진-2-아민(1.7 g, 7 mmol), 디이소프로필에틸아민(3.6 mL, 21 mmol) 및 메틸 술폭시드(4 mL)와 혼합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 물질을 실리카 겔(0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)로 정제하여 디아민과 (1s,4s)-4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)사이클로헥산카르복스아미드를 단리하였다. 그 디아민을 1,1'-카보닐디이미다졸(0.669 g, 4.13 mmol) 및 디옥산(4 mL)과 혼합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 그 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)를 이용하여 정제하였다. 분획들을 단리한 후 농축하여 생성물을 얻었다. MS (ESI) m/z 340.0 [M]⁺, 342.0 [M+2]⁺.

C. (1s,4s)-4-(6-(4- 하이드록시페닐 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 사이클로헥산카르복스아미드 . (1s,4s)-4-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드(200 mg, 0.59 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(97 mg, 0.71 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(24 mg, 0.029 mmol), 1M 탄산나트륨(1.7 mL, 1.7 mmol)과 디옥산(3 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 1N 염산으로 pH 7로 조정한 후 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 그 생성물 분획들을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 디에틸 에테르 속의 10% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(90 mg, 43 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.86 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.0, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.21 (d, J=13.7, 2H), 1.57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 354.3 [M+1]⁺; mp 310-312 ℃.

1.174 실시예 174: 6-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(5-( 하이드록시메틸 )티오펜-2-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H- 이미다조[4,5-B]피라진 -2(3H)-온. 메탄올(2 mL) 속의 5-포밀티오펜-2-일보론산(100 mg, 0.639 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(242 mg, 6.39 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(100 mg, 0.319 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(0.05 g, 0.06 mmol), 물(2 mL)과 디옥산(2 mL)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 그런 후, 그 반응 혼합물을 아세트산에틸(3x 25 mL)로 추출하고 수계 중탄산나트륨(3x 25 mL)으로 세척하였다. 유기층들을 혼합하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(100% 아세트산에틸)로 처리하였다. 분획들을 건조한 후 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.085 g, 77%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.03 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.6, 1H), 7.56 (d, J=3.6, 1H), 6.96 (d, J=3.6, 1H), 5.53 (t, J=5.6, 1H), 4.64 (d, J=5.6, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.73 (d, J=6.8, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]⁺.

1.175 실시예 175: 6-(3-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(3-( 하이드록시메틸 )티오펜-2-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 메탄올(2 mL) 속의 3-포밀티오펜-2-일보론산(0.156 g, 1 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.378 g, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 후, 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조) (0.157 g, 0.500 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(0.041 g, 0.050 mmol), 탄산나트륨(0.138 g, 1.000 mmol), 1,4-디옥산(2 mL)과 물(6.00 mL)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 그런 후, 그 반응 혼합물을 아세트산에틸(3x 25 mL)로 추출하고 수계 중탄산나트륨(3x 25 mL)으로 세척하였다. 유기층들을 혼합하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(100% 아세트산에틸)로 처리하였다. 분 획들을 건조한 후 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 40.4%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.2, 1H), 7.21 (d, J=5.2, 1H), 5.30 (t, J=5.4, 1H), 4.67 (d, J=5.6, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]⁺.

1.176 실시예 176: 6-(5-(2-하이드록시에틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(5-(2-하이드록시에틸)티오펜-2-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMSO(3 mL) 속의 2-(5-브로모티오펜-2-일)에탄올(0.207 g, 1 mmol) [JACS 2001, p11600]의 용액에 아세트산칼륨(0.294 g, 3 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(0.041 g, 0.050 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.381 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물에 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조) (0.157 g, 0.500 mmol), 탄산 나트륨(0.138 g, 1.000 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(0.041 g, 0.050 mmol), 물(2 mL)과 1,4-디옥산(8 mL)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 그런 후, 그 반응 혼합물을 아세트산에틸(3x 25 mL)로 추출하고 수계 중탄산나트륨(3x 25 mL)으로 세척하였다. 유기층들을 혼합하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.047 g, 26%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.02 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (d, J=3.6, 1H), 6.88 (d, J=3.6, 1H), 4.85 (t, J=5.2, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 361.0 [M+1]⁺.

1.177 실시예 177: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 2-((3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(2.24 g., 8.85 mmol), 3급부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.95 g., 9.54 mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.74 g, 17 mmol)을 n-부탄올(3 mL)에 녹이고 밀봉관에서 110℃까지 48시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(2 g, 62.5 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 372.2 [M]⁺, 374.2 [M+2]⁺.

B. 3급부틸 2-((6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-이미다조[4,5-피라진-1- 일) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 . 3급부틸 2-((3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트(2.0 g., 5.4 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸(1.75 g., 10.80 mmol)과 테트라하이드로퓨란(7 mL)을 밀봉관에서 혼합하고 150℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% 헥산/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.73 g., 80% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 398 [M]⁺, 400 [M+2]⁺.

C. 3급부틸 2-((6-(4- 하이드록시페닐 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 . 3급부틸 2-((6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.5 g., 1.25 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(0.17 g., 1.25 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.103 g. 0.126 mmol)과 탄산나트륨(0.665 g., 6.28 mmol)을 1,4-디옥산(4 mL)에서 일반 과정 B2에 따라 40분 동안 반응시키고 실리카 겔 크로마토그래피(60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.21g, 41.4% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 412.4 [M+1]⁺.

D. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-( 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온 염산화물. 3급부틸 2-((6-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸)피롤리딘1-카르복실레이트(0.21g., 0.52 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL)에 녹였다, 1,4-디옥산(1 mL) 속의 1M 염산을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 메탄올로 용해를 제거하고 여과하여 표제 화합물(0.11 g., 61% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 9.768 (s, 1H), 9.4 (bs,1H), 8.68 (bs, 1H), 8.415 (s, 1H), 7.906 (d, J=8.8, 2H), 6.873 (d, J= 8.8, 2H), 4.19 (d, J=6.8, 2H), 3.89 ( m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 1H); MS (ESI) m/z 312.1[M+1]⁺; mp 178-180 ℃.

1.178 실시예 178: 6-(4-(4H-1,2,4-트라이졸-3-일)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(2-(피페리딘-1-일)에틸)피라진-2,3- 디아민 . 3,5-디브로모피라진-2-아민(1.54 g., 5.91 mmol), 2-(피페리딘-1-일)에탄아민과 디이소프로필에틸아민(1.74 g, 17 mmol)을 n-부탄올(5 mL)에 녹이고 밀봉관에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 그 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 73.3 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 300 [M]⁺,302 [M+2]⁺

B. 6- 브로모 -1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-N²-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피라진-2,3-디아민(1.27 g., 4.23 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸(1.37 g., 8.46 mmol)과 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 밀봉관에서 혼합하고 110℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 물로 처 리하였다. 아세트산에틸로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 원하는 생성물을 그대로 놔두자 침전하였고, 여과 작용으로 모아서 표제 화합물을 황갈색 고체(1.2 g., 87% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 326.2 [M]⁺, 328.2 [M+2]⁺

C. 4-(2-옥소-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤조니트릴 . 6-브로모-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조-[4,5-b]피라진-2(3H)-온(1.2 g., 3.68 mmol), 4-시아노페닐보론산(0.595 g., 4.05 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.3 g., 0.368 mmol)과 인산칼륨( 3.12 g., 14.7 mmol)을 DMF (9 mL)에서 혼합하고 밀봉관에서 100℃까지 밤새 가열하였다. 플라스크를 실온까지 식히고 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 메탄올과 아세트산에틸로 세척하였다. 그 여과액과 세척액을 혼합하고 농축한 후 물로 처리하였다. 그 생성물을 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 농축하고 이렇게 얻은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(60-100% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 표제 화합물(0.5 g., 39% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 349.3 [M+1]⁺.

D. 에틸 4-(2-옥소-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈이미데이트 염산화물. 4-(2-옥소-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴 (0.5 g., 1.43 mmol)을 무수 에탄올(5 mL)에 넣고 얼음 중탕 위에서 식혔다. 그 혼합물을 염화수 소 가스로 15분 동안 충전한 후 마개로 막고 실온까지 덥히면서 교반하였다. 용매를 제거하고 그 잔류물을 에테르로 처리한 후 여과하고 고진공 건조하여 표제 화합물(0.4 g., 64.6 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 395.6 [M+1]⁺

E. 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온 염산화물. 에틸 4-(2-옥소-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트 염산화물(0.4g., 1.01 mmol), 포름산 하이드라지드(0.183 g., 3.04 mmol)와 트리에틸아민(0.42 mL, 3.04 mmol)을 메탄올(4 mL)에서 혼합하고 밀봉관에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온까지 식히고 역상 반제조용 HPLC(5-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 투명한 분획들을 모아서 농축하고 이렇게 얻은 고형물을 에테르 속의 염산으로 처리하고 여과한 후 고진공 건조하여 표제 화합물(0.035 g., 8.1% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ + D₂O) δ 8.64 (s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.20 (d, J= 8.4, 2H), 8.15 (d, J=8.4, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.76 (d, J=10.8, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.98 (t, J=10.8, 2H), 1.86 (m, 2H),1.70 (m, 2H), 1.5 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391.5[M+1]⁺; mp 194-197 ℃.

1.179 실시예 179: 6-(2-아미노벤즈이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-4-이미다졸리노[4,5-B]피라진-2-온의 합성

A. 6-(2- 아미노벤즈이미다졸 -5-일)-1-( 사이클로헥실메틸 )-4- 이미다졸리노[4,5-b]피라진 -2-온 디염산화물 . DMF(5 mL) 속의 3급부틸 2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(트리메틸스타닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(480 mg, 0.80 mmol), 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 55.B 참조)(250 mg, 0.80 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(56 mg, 0.008 mmol)을 90℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 거쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 농축하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(11.4 mg, 3% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.52 (bs, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.48 (bs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4, 1H), 7.43 (d, J=8.4, 1H), 3.73 (d, J=7.6, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]⁺.

1.180 실시예 180: 6-(2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 -N,N-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-아민. n-부탄올(5 mL) 속의 6-브로모-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(0.5 g, 2.16 mmol), 디메틸아민(메탄올 속 에 2.0 M, 4.3 mL, 8.6 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.50 mL, 8.60 mmol)의 용액을 105℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-80% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(0.5 g, 100%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 241.3 [M+1]⁺.

B. 3급부틸 6- 브로모 -2-(디메틸아미노)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1- 카르복실레이트 . 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 속의 6-브로모-N,N-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(0.5 g, 2.08 mmol), 디-3급부틸 디카르보네이트(0.54 g, 2.5 mmol), 트리에틸아민(0.35 mL, 2.55 mmol)과 디메틸아미노피리딘(수 개의 결정들)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-55% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 원하는 생성물(0.32 g, 54%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 341.3 [M+1]⁺.

C. 3급부틸 2-(디메틸아미노)-6-( 트리메틸스타닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-카르복실레이트. 톨루엔(10 mL) 속의 3급부틸 6-브로모-2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(320 mg, 0.93 mmol), 헥사메틸디틴(0.22 mL, 1.03 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(107 mg, 0.09 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 톨루엔을 감압하에서 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 58%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 425.2 [M+1]⁺.

D. 6-(2-(디메틸아미노)-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. DMF(5 mL) 속의 3급부틸 2-(디메틸아미노)-6-(트리메틸-스타닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트(230 mg, 0.54 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(170 mg, 0.54 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(38 mg, 0.05 mmol)을 105℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 표제 화합물(5.5 mg, 2.3% 수득률)을 염산염 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8.4, 1.6, 1H), 7.46 (d, J=8.4, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]⁺.

1.181 실시예 181: 6-(4-하이드록시페닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 3급부틸 3-((3-아미노-6- 브로모피라진 -2- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 . 밀봉관에서, n-부탄올(200 mL) 속의 5-브로모피라진-2,3-디아 민(1.88 g, 7.46 mmol), 3급부틸 3-(아미노메틸)피페리딘카르복실레이트(2.0 g, 9.33 mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.95 mL, 11.19 mmol)의 용액을 120℃로 17시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 헥산에 녹이고 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모아서 표제 화합물(1.7 g, 61%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 387.3 [M+1]⁺.

B. 3급부틸 3-((6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 . 밀봉관에서, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 속의 3급부틸 3-((3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 4.41 mmol)와 1,1'-카보닐디이미다졸(0.9 g, 5.51 mmol)의 용액을 110℃에서 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 헥산과 디에틸에테르에 녹이고 초음파 처리하였다. 그 침전물을 여과 작용으로 모아서 헥산으로 헹구고 진공 오븐에서 건조하여 생성물(0.59 g, 26 % 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 413.3.2[M+1]⁺.

C. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-(피페리딘-3- 일메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3급부틸 3-((6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5 g, 1.21 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(0.16 g, 1.21 mmol)과 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(0.1 g, 0.12 mmol)을 DMF(30 mL)에서 혼합하였다. 물(10 mL) 속의 인산칼륨(1.02 g, 4.84 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하 였다. 그 반응 용액을 식힌 후 셀라이트를 통해 여과하고 여과 덩어리를 아세트산에틸로 세척하였다. 그 여과액과 아세트산에틸 세척액을 혼합하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 화합물을 역상 반제조용 HPLC(20-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하였다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 순도 99.2 %의 회색이 도는 흰색 고체(10.1 mg, 2.2%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 6.86 (d, J=8.4, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]⁺.

1.182 실시예 182: 6-(4-(5-옥소피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 7a-(4- 브로모페닐 )-3- 페닐테트라하이드로피롤로[2,1-b]옥사졸 -5(6H)-온. 라세믹 페닐 글리시놀(6.40 g, 46.7 mmol), 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부티르산(12.0 g, 46.7 mmol)과 톨루엔(50 mL)을 바닥이 둥근 100 mL 플라스크에서 교반 막대로 혼합하고 강하게 교반한 후 환류 응축기 밑의 딘-스탁(Dean-Stark) 장치로 질소 분위기에서 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 플래시 크로마토그래피(15-30-50% 아세트산에틸/헥산)로 원하는 생성물을 흰색 고체(12.77 g, 76%) 형태로 얻었다. R _f = 0.23 (30% 아세트산에틸/헥산); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 2H), 5.06 (t, J=8.20, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 3.63 (t, J=8.79, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z 359[M+1]⁺.

B. 5-(4- 브로모페닐 ) 피롤리딘 -2-온. 7a-(4-브로모페닐)-3-페닐테트라하이드로피롤로[2,1-b]옥사졸-5(6H),-온(8.61 g, 24.0 mmol)을 질소 분위기에서 교반하면서 디클로로메탄(120 mL)에 녹이고 -75℃까지 식혔다. 티타늄 테트라클로라이드(3.95 mL, 36.1 mmol)를 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 -75℃에서 5분 동안 교반하였다. 트리에틸실란(5.76 mL, 36.1 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 10℃까지 서서히 덥히면서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하여 상기 반응을 중단시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 10분 동안 강하게 교반하였다. 그 혼합물을 셀라이트로 여과하여 백색 염들을 제거하고 여과 덩어리를 디클로로메탄으로 세척하였다. 그 여과액의 층들을 분리하고 수분층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물들을 혼합한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 회전 증발기에서 농축한 다음 진공 건조하여 노란색 오일을 얻었는데, 그 오일을 다음 단계에서 정제 없이 이용하였다. 그 노란색 오일을 테트라하이드로퓨란(120 mL)에 녹이고 질소 분위기에서 교반하면서 0℃까지 식혔다. 티오닐 클로라이드(3.50 mL, 48.1 mmol)를 첨가하였다. 얼음 중탕을 제거하고 그 반응 혼합물을 실온까지 서서히 덥히면서 15분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드(1 mL, 13.7 mmol)를 추가로 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 모든 휘발성 물질들을 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물을 질소 분위기에서 교반하면서 실온에서 에탄올(80 mL)에 녹였다. 소듐 에톡시드(에탄올 속의 21 중량% 용액의 45 mL, 120 mmol)를 첨가하고 이렇게 얻은 혼탁한 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질들을 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물을 물(200 mL) 속의 디클로로메탄(100 mL)과 1 M 중탄산나트륨으로 처리하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 분리기 깔때기 속에서 흔들어 두 개의 투명층들을 얻었다. 이 층들을 분리하고 수분층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물들을 혼합한 후 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 70℃에서 교반하면서 테트라하이드로메탄(175 mL)에 녹였다. 물(48 mL) 속의 1 M 염산을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 질소 분위기에서 70℃로 1.75시간 동안 가열하며 환류하였다. 상기 테트라하이드로퓨란을 회전 증발기에서 제거하였다. 고형의 중탄산나트륨(6.10 g)을 첨가한 후 물과 디클로로메탄을 추가로 첨가하였다. 모든 산을 중화한 후, 그 혼합물을 분리기 깔때기에서 흔들고 층들을 분리하였다. 수분층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물들을 혼합한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 회전 증발기에서 거의 건조한 상태(고형물들이 침전)까지 농축하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 헥산으로 희석하고 그 고형물들을 진공 여과 작용으로 모았다. 그 고형물들을 헥산으로 3회 세척하고 진공 건조하여 원하는 생성물(4.74 g, 82%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) d 8.11 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 4.65 (t, J=7.03, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.22 (t, J=8.00, 2H), 1.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z 241[M+1]⁺.

C. 6- 브로모 -1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 150 mL 밀봉가능한 용기 안에 3,5-디브로모피라진-2-아민(9.79 g, 38.7 mmol)을 디메틸술폭시드(12 mL)에 교반하면서 녹였다. 디이소프로필에틸아민(13.5 mL, 77.4 mmol)을 첨가한 후 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민(5.00 g, 38.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 용기에 질소를 불어넣어 공기를 분출시키고 그 용기를 밀봉하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 강하게 교반하고 100℃에서 16시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 1,1'-카보닐디이미다졸(9.41 g, 58.0 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 상기 용기에 질소를 불어넣어 공기를 분출시키고 그 용기를 밀봉하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 강하게 교반하고 70℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 1,1'-카보닐디이미다졸(3.14 g, 19.4 mmol)을 추가로 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 헥산 속에 물과 50% 아세트산에틸을 포함한 분리기 깔때기로 부어 넣었다. 상기 분리기 깔때기를 흔드는 동안 고형물이 형성되었다. 이 고형물을 진공 여과 작용으로 모아서 물로 3회 세척하고 아세트산에틸로 2회 세척한 후 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(5.57 g, 44%)을 황갈색 회색 고체 형태로 얻었다. 상기 여과액으로부터 나머지 고형물 덩어리를 모아서 원하는 생성물(1.74 g, 14%)을 황갈색 회색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.20 (br. s., 1H), 8.03 (s, 1H), 3.82 (t, J=7.03, 4H), 3.23 (td, J=11.62, 1.76, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 4H), 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.10 - 1.23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327[M+1]⁺.

D. 1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-6-( 트리메틸스타닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(1.00 g, 3.06 mmol), 헥사메틸디틴(1.20 g, 3.67 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.71 g, 0.61 mmol)과 1,4-디옥산(10 mL)을 150 mL 밀봉가능한 용기에서 교반 막대로 혼합하였다. 상기 용기에 질소를 불어넣어 공기를 분출시키고 그 용기를 밀봉하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 강하게 교반하고 100℃에서 5시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 완전히 세척하였다. 그 여과액을 회전 증발기에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(30-60% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 원하는 생성물(783 mg, 62%)을 노란색 밀납의 고체 형태로 얻었다. R _f = 0.20 (50% 아세트산에틸/헥산); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.84 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.87 (t, J=6.64, 2H), 3.80 (dd, J=11.32, 3.12, 2H), 3.18 (t, J=10.93, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.08-1.23 (m, 2H), 0.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z 413[M+1]⁺.

E. 6-(4-(5- 옥소피롤리딘 -2-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 5-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온(220 mg, 0.916 mmol), 1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(396 mg, 0.962 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(84 mg, 0.092 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(56 mg, 0.183 mmol), 트리에틸아민(0.38 mL, 2.75 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL)를 신틸레이션 유리병에서 교반 막대로 혼합하였다. 상기 유리병 내부 대기를 제거하고 질소를 3회 주입하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 강하게 교반하고 질소 분위기에서 100℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 메탄올로 희석하고 여과한 후 역상 반제조용 HPLC(50% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 등용매 용리)를 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 상기 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 포화 수계 중탄산나트륨을 첨가하여 중화한 후 디클로로메탄(5x 20 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 혼합한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 회전 증발기에서 거의 건조한 상태(고형물들이 침전)까지 농축하였다. 그 잔류 용매를 피펫으로 제거하였다. 남은 고형물들을 에틸 에테르로 2회 세척하고 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(68 mg, 18%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.05 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.20, 2H), 7.41 (d, J=8.20, 2H), 4.72 (t, J=7.03, 1H), 3.93 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=10.93, 3.12, 2H), 3.21 (t, J=11.13, 2H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.26 (t, J=8.00, 2H), 1.65-1.84 (m, 5H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.20 (qd, J=12.10, 4.30, 2H); MS (ESI) m/z 408[M+1]⁺.

1.183 실시예 183: 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(2- 메틸 -2- 모르폴리노프로필 )피라진-2,3- 디아민 . 두꺼운 벽의 붕규산 유리병(5 mL)에 에탄올 속의 2-아미노-3,5-디브로모-피라진(559 mg, 2.21 mmol), 2-메틸-2-모르폴리노프로판-1-아민(350 mg, 2.212 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.773 mL, 4.42 mmol)을 첨가하였다. 그런 후, 그 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 140℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-15% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(555 mg, 76%)을 담황색 오일 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.16 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.62 (br s, 4H), 1.12 (s, 6H); MS (ESI) m/z 330.1 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(2- 메틸 -2- 모르폴리노프로필 )-1 H - 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3 H )-온. 톨루엔(20%, 2.35 mL, 4.45 mmol) 속의 포스젠의 용액을 실온에서 테트 라하이드로퓨란(16.7 mL) 속의 6-브로모-N²-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)피라진-2,3-디아민(550 mg, 1.67 mmol)에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 뜨거운 메탄올로부터 재결정화하여 황갈색 고체(244 mg, 41%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.51 (t, J=4.30, 4H), 2.64-2.53 (m, 4H), 1.01 (s, 6H); MS (ESI) m/z 356.0 [M+1]⁺.

C. 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2- 메틸 -2- 모르폴리노프로필 )-1 H -이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3 H )-온. 6-브로모-1-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(235 mg, 0.660 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐보론산 염산화물(실시예 159.D 참조) (178 mg, 0.792 mmol), 탄산나트륨(210 mg, 1.98 mmol)과 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(26.9 mg, 0.033 mmol)을 두꺼운 벽의 붕규산 유리병(20 mL)에서 디옥산(5.5 mL)과 물(0.5 mL)에 첨가하였다. 그런 후, 그 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 90분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 투명한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 그 생성물을 메탄올 속의 2M 암모니아를 이용하여 상기 컬럼으로부터 배출시켰다. 그 용액을 감압하에서 농축하고 진공 건 조하여 생성물을 흰색 고체(6.8 mg, 2.5%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.08 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (br s, 4H), 2.66 (br s, 4H), 1.10 (s, 6H); MS (ESI) m/z 421.5 [M+1]⁺.

1.184 실시예 184: 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -(1- 모르폴리노프로판 -2-일)피라진-2,3- 디아민 . 두꺼운 벽의 붕규산 유리병(5 mL)에 에탄올 속의 2-아미노-3,5-디브로모-피라진(789 mg, 3.12 mmol), 1-모르폴리노프로판-2-아민(450 mg, 3.12 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.09 mL, 6.24 mmol)을 첨가하였다. 그런 후, 그 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 140℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-15% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(601 mg, 61%)을 담황색 오일 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.17 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.71 (br s, 4H), 2.67 (br s, 6H), 1.26 (d, J=6.64, 3H); MS (ESI) m/z 316.0 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-(1- 모르폴리노프로판 -2-일)-1 H - 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3 H )-온. 톨루엔(20%, 1.64 mL, 3.10 mmol) 속의 포스젠의 용액을 실온에서 THF(19 mL) 속의 6-브로모-N²-(1-모르폴리노프로판-2-일)피라진-2,3-디아민(600 mg, 1.90 mmol) 에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 그 미정제 생성물을 뜨거운 메탄올로부터 재결정화하여 황갈색 고체(324 mg, 50%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99-4.82 (m, 1H), 4.11-3.32 (m, 8H), 3.25-3.01 (m, 2H), 1.53 (d, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 342.0 [M+1]⁺.

C. 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(1- 모르폴리노프로판 -2-일)-1 H- 이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3 H )-온. 6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(315 mg, 0.921 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐보론산 염산화물( 실시예 159.D 참조) (249 mg, 1.105 mmol), 탄산나트륨(293 mg, 2.76 mmol)과 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(37.6 mg, 0.046 mmol)을 두꺼운 벽의 붕규산 유리병(20 mL)에서 디옥산(7.6 mL)과 물(0.5 mL)에 첨가하였다. 그런 후, 그 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 60분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(5-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 투명한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 그 생성물을 메탄올 속의 2M 암모니아를 이용하여 상기 컬럼으로부터 배출시켰다. 그 용액을 감압하에서 농축하고 진공 건조하여 생성물을 흰색 고체(32 mg, 9%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.06 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.20-8.05 (m, 4H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 407.0 [M+1]⁺.

1.185 실시예 185: 6-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-( 피롤리딘 -2-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H-이 미다조[4,5-b]피라 진-2(3H)-온. 바닥이 둥근 플라스크 안의 리튬 알루미늄 수소화물(332 mg, 8.75 mmol)에 테트라하이드로퓨란(13 mL)을 교반 막대로 첨가하였다. 이렇게 얻은 회색 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 5분 동안 교반하였다. 5-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온(700 mg, 2.92 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 환류 응축기로 질소 분위기에서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 0℃까지 식히고 황산나트륨의 포화 수용액을 한 방울씩 서서히 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 교반을 향상시키기 위해 에틸 에테르를 첨가하고 이렇게 중지시킨 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 디-3급부틸 디카르보네이트(1.18 g, 5.41 mmol)를 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 완전히 세척하였다. 그 여과액을 회전 증발기에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(10-30-50% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 생성물이 혼합된 658 mg의 무색 오일을 얻었다. 그 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 323 mg의 상기 준비된 혼합물, 1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 182.D 참조)(407 mg, 0.990 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(91 mg, 0.099 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(60 mg, 0.198 mmol), 트리에틸아민(0.41 mL, 2.97 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)를 신틸레이션 유리병에서 교반 막대로 혼합하였다. 상기 유리병 내부 대기를 제거하고 질소를 3회 주입하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 강하게 교반하고 질소 분위기에서 100℃로 1.5시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 메탄올로 희석하고 여과한 후 역상 제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물을 교반하면서 80℃에서 에탄올(4 mL)에 녹였다. 6 염산(0.35 mL, 2.10 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 투명한 용액을 환류 응축기로 질소 분위기에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 역상 제조용 HPLC(10-60% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합치고 거의 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 Phenomenex Strata 이온 교환 컬럼에 놓았다. 상기 컬럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축한 후 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(64 mg, 16%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.20, 2H), 7.46 (d, J=8.20, 2H), 4.09 (t, J=7.61, 1H), 3.92 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=11.52, 2.93, 2H), 3.51 (br. s., 2H), 3.21 (td, J=11.71, 1.95, 2H), 3.05 (ddd, J=9.96, 7.61, 5.47, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.64-1.87 (m, 6H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394[M+1]⁺.

1.186 실시예 186: 6-(4-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 에틸 3-(4- 브로모페닐 )-4- 니트로부타노에이트 . (E)-에틸 3-(4-브로모페닐)아크릴레이트(12.0 g, 47.0 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(1.0 mL)과 니트로메탄(100 mL)을 바닥이 둥근 250 mL 플라스트에서 교반 막대로 혼합하고 강하게 교반한 후 환류 응축기로 질소 분위기에서 50℃에서 36시간 동안 가열하였다. 상기 니트로메탄 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(10-30% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 원하는 생성물(13.62 g, 92%)을 무색 오일 형태로 얻었다. R _f = 0.36 (30% 아세트산에틸/헥산); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.49-7.54 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 4.93-5.00 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 3.97 (qd, J=7.09, 2.15, 2H), 3.79 (tt, J=9.18, 6.05, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.07 (t, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 317[M+1]⁺.

B. 4-(4- 브로모페닐 ) 피롤리딘 -2-온. 에틸 3-(4-브로모페닐)-4-니트로부타노에이트(2.02 g, 6.39 mmol)를 교반하면서 에탄올(80 mL)과 디옥산(16 mL, 63.9 mmol) 속의 4M 염산에 녹이고 질소 분위기에서 0℃까지 식혔다. 아연 분말(4.18 g, 63.9 mmol)을 ~10 분에 걸쳐 부분적으로 서서히 첨가하였다. 가스 방출을 관찰하였다. 30분 후 얼음 중탕을 제거하고 회색 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과 덩어리를 메탄올로 완전히 세척하였다. 그 여과액을 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 실온에서 교반하면서 에탄올(50 mL)에 녹였다. 소듐 데톡시드(에탄올 속의 2.68 M 용액의 24 mL, 63.9 mmol)를 첨가하고 이렇게 얻은 혼탁한 혼합물(pH는 염기성)을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 혼탁한 혼합물을 클로로메탄(300 mL)과 1M 중탄산나트륨(80 mL)을 포함한 분리기 깔때기에 부어 넣었다. 그 혼합물을 흔들어 층들을 분리시켰다. 수분층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기물들을 혼합한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고 고형물의 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 진공 여과 작용으로 고형물들을 모아서 물로 2회 세척하고 에테르로 2회 세척한 후 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(929 mg, 61%)을 옅은 오렌지색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.73 (br. s., 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H); MS (ESI) m/z 241[M+1]⁺.

C. 6-(4-(5- 옥소피롤리딘 -3-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 4-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온(215 mg, 0.894 mmol), 1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 182.D 참조)(386 mg, 0.939 mmol), 트리스(디벤질리딘-아세톤)디팔라듐(0)(82 mg, 0.089 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(54 mg, 0.179 mmol), 트리에틸아민(0.37 mL, 2.68 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL)를 신틸레이션 유리병에서 교반 막대로 혼합하였다. 상기 유리병 내부 대기를 제거하고 질소를 3회 주입하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 강하게 교반하고 질소 분위기에서 100℃로 2.5시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 메탄올로 희석하고 여과한 후 역상 제조용 HPLC(20-60% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 상기 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 포화 수계 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시킨 후 디클로로메탄(4x 20 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 혼합한 후 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 뜨거운 디메틸술폭시드에 녹이고 고형물의 침전을 발생시키기 위해 메탄올을 첨가하였다. 고형물들을 진공 여과 작용으로 모아서 메탄올, 아세토니트릴과 에틸 에테르로 연속으로 세척하였다 .이러한 과정을 반복하여 고형물들을 45℃에서 건조시켜 원하는 생성물(60 mg, 16%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.03 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.59, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.59, 2H), 3.92 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.14-1.26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408 [M+1]⁺.

1.187 실시예 187: 6-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H-이 미다조[4,5-b]피라 진-2(3H)-온. 바닥이 둥근 플라스크 안의 리튬 알루미늄 수소화물(190 mg, 5.00 mmol)에 테트라하이드로퓨란(7 mL)을 교반 막대로 첨가하였다. 이렇게 얻은 회색 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온(400 mg, 1.67 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 환류 응축기로 질소 분위기에서 65℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 0℃까지 식히고 황산나트륨의 포화 수용액을 한 방울씩 서서히 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 교반을 향상시키기 위해 에틸 에테르를 첨가하고 이렇게 하여 반응을 중단시킨 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 디-3급부틸 디카르보네이트(727 mg, 3.33 mmol)를 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 35분 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 완전히 세척하였다. 그 여과액을 회전 증발기에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(5-10-30% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 생성물이 혼합된 204 mg의 무색 오일을 얻었다. 이 혼합물을 1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 182.D 참조)(205 mg, 0.499 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(46 mg, 0.050 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(30 mg, 0.100 mmol), 트리에틸아민(0.21 mL, 1.50 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)를 신틸레이션 유리병에서 교반 막대로 혼합하였다. 상기 유리병 내부 대기를 제거하고 질소를 3회 주입하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 강하게 교반하고 질소 분위기에서 100℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 메탄올로 희석하고 여과한 후 역상 제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물을 교반하면서 80℃에서 에탄올(4 mL)에 녹였다. 6 염산(0.42 mL, 2.49 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 투명한 용액을 환류 응축기로 질소 분위기에서 80℃에서 70분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 역상 제조용 HPLC(10-60% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합치고 거의 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 Phenomenex Strata 이온 교환 컬럼에 놓았다. 상기 컬럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하 였다. 그 잔류물을 에틸에테르로 용해 제거하여 고운 분말을 만들고 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(41 mg, 6%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.20, 2H), 7.37 (d, J=8.20, 2H), 3.90 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.15-3.31 (m, 5H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.96 (ddd, J=10.74, 7.81, 7.61, 1H), 2.72 (dd, J=10.15, 8.20, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.65-1.81 (m, 5H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.13-1.26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394 [M+1]⁺.

1.188 실시예 188: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(피리미딘-5-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 55.B 참조) (0.324 g, 1.041 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.085 g, 0.104 mmol), 인산칼륨(0.884 g, 4.16 mmol)과 피리미딘-5-일보론산(0.181 g, 1.458 mmol)을 DMF:물(9:1 v/v, 5 mL)에서 함께 혼합하고 일반 과정 B2에 따라 반응시켰다. 그 반응물을 식힌 후 아세트산에틸(50 mL)로 희석하고 5% 염산(aq, 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage(50% 헥산/아세트산에틸)를 통해 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 HPLC로 순도 95.1%의 생성물(0.014 g, 4%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.23 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.18 (m, 3H), 1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]⁺; mp > 260 ℃.

1.189 실시예 189: 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조)(0.324 g, 1.041 mmol), 6-플루오로피리딘-3-일보론산(0.204 g, 1.449 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.085 g, 0.104 mmol)과 인산칼륨(0.878 g, 4.14 mmol)을 DMF:물(9:1 v/v, 6 mL)에서 함께 혼합하고 일반 과정 B2에 따라 반응시켰다. 그 반응물을 식힌 후 아세트산에틸(60 mL)로 희석하고 5% 염산(aq, 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 잔류물을 메탄올과 디에틸 에테르(5 mL)로 용해를 제거하고 여과한 후 HPLC로 순도 91.7%의 표제 화합물(0.26 g, 76%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.16 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.4, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.4, 2.8, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.78 (d, J=7.6, 2H), 3.26 (d, J=9.2, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.56 (d, J=10.8, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 330.3 [M+1]⁺; m.p.:220-222 ℃.

1.190 실시예 190: 6-(6-아미노피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(6- 아미노피리딘 -3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. Parr 봄베열량계에서, 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 189.A 참조)(0.108 g, 0.328 mmol)을 메탄올 속의 7N 암모니아(10 mL)에 현탁하였다. 상기 봄베열량계를 밀봉하고 160℃까지 24시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 역상 반제조용 HPLC(5-40% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 처리하였다. 원하는 분획들을 혼합하고 이온 교환기로 처리하여 생성물을 HPLC로 순도 99.3%의 유리 염기(50 mg, 47%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.85 (br s, 1H), 8.59 (d, J=3.2, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (dd, J=12.0, 3.2, 1H), 6.54 (d, J=11.6, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.84 (dd, J=12.4, 3.2, 2H), 3.76 (d, J=9.6, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.55 (d, J=14.0, 2H), 1.31 (dq, J=15.6, 5.6, 2H); MS (ESI) m/z 327.1 [M+1]⁺; m.p. > 260 ℃.

1.191 실시예 191: 6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H- 피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(6-( 메틸아미노 )피리딘-3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. Parr 봄베열량계에서, 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 189.A 참조)(0.102 g, 0.310 mmol), 메탄아미늄 염화물(0.627 g, 9.29 mmol)과 트리에틸아민(1.254 g, 12.39 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에서 혼합하였다. 상기 봄베열량계를 밀봉하고 160℃까지 3일 동안 가열하였다. 그 반응물을 실온까지 식혔다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과액을 농축하였다. 그 잔류물을 역상 제조용 HPLC(0-50% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 혼합하고 이온 교환기로 처리하여 표제 화합물을 HPLC로 순도 97.7%의 유리 염기(8 mg, 8%) 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.67 (d, J=2.8, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.8, 2.8, 1H), 6.79 (dd, J=9.6, 4.8, 1H), 6.54 (dd, J=9.2, 0.8, 1H), 3.83 (d, J=12.0, 2H), 3.75 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (t, J=10.8, 2H), 2.82 (d, J=4.8, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.55 (d, J=10.8, 2H), 1.31 (dq, J=11.2, 4.4, 2H); MS (ESI) m/z 341.5 [M+1]⁺; m.p. > 260 ℃.

1.192 실시예 192: N-(4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-5-일)페닐)메탄술폰아미드의 합성

A. N-(4-(2-옥소-3-(1- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 페닐 ) 메탄술폰아미드 . 디메틸포름아미드(2 mL)와 물(0.6 mL) 속의 6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 31.B 참조) (0.125 g, 0.393 mmol), 4-(메틸술폰아미도)페닐보론산(0.084 g, 0.471mmol), 인산칼륨(0.333 g, 1.57 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 메틸렌 염화물 착물(0.032 g, 0.0393 mmol)의 용액을 오비탈 가열판(orbital hot plate)을 이용하여 100℃에서 가열하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 제조용 HPLC (20-100% 아세토니트릴/물)로 정제하여 순도 96.3 %의 표제 화합물(40 mg, 25%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.09 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6, 2H), 7.50 (d, J=7.0, 2H), 7.23-7.38 (m, 5H), 5.72 (q, J=7.3, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.01 (d, J=7.0, 3H); MS (ESI) m/z 410.1 [M+1]⁺.

1.193 실시예 193: 99-페닐-2-(퀴놀린-5-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성

A. 2- 브로모 - N ⁴ - 페닐피리미딘 -4,5- 디아민 . 아닐린(0.566 g, 5.97 mmol)을 n-부탄올(10 mL) 속의 2-아미노-3,5-디브로모-피라진(1.0 g, 3.98 mmol)에 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 220℃로 4500초 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 응축하여 갈색 오일을 얻었다. Biotage 크로마토그래피(10-60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 2-브로모-N⁴-페닐피리미 딘-4,5-디아민(0.599 g, 5.62 mmol, 56%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 265 [M]⁺, 267 [M+2]⁺.

B. N ⁴ - 페닐 -2-(퀴놀린-5-일)피리미딘-4,5- 디아민 . 2-브로모-N⁴-페닐피리미딘-4,5-디아민(0.599 g, 2.26 mmol), 퀴놀린-5-보론산(0.469 g, 2.71 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.261 g., 0.183 mmol), 탄산칼륨(1.24 g., 9.04 mmol), 물(6 mL)과 디메틸포름아미드(25 mL)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-8% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.140 g, 19.8% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 314.4[M+1]⁺.

C. 9- 페닐 -2-(퀴놀린-5-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. N⁴-페닐-2-(퀴놀린-5-일)피리미딘-4,5-디아민(0.140 g, 0.447 mmol)과 요소(0.66 g, 1.11 mmol)를 일반 과정 D2에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 제조용 HPLC(10-60% 아세토니트릴/물)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.41 g, 15% 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (m, J=7.8, 1H), 8.44 (d, J=7.8, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.8, 1H), 7.87 (t, J=8.4, 1H), 7.77 (d, J=6.9, 2H), 7.55 (d, J=6.3, 1H) 7.45 (m, 5H); MS (ESI) m/z 340.0 [M+1]⁺.

1.194 실시예 194: 6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥 소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4-(5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐보론산 염산화물. 4-시아노-페닐보론산(0.91 g, 6.2 mmol)을 순수한 에탄올(100 mL)에 녹이고 얼음 중탕 위에서 식혔다. 염화수소 가스로 상기 반응물에 15분 동안 거품을 발생시키고 3일 동안 교반하였다. 그 용액을 농축한 후 메탄올로 헹구었다. 이러한 과정을 4회 반복하여 염화수소의 모든 흔적을 제거하여 흰색 고형물을 얻었다. 이 고형물에 2-프로판올(10 mL), 트리에틸아민(0.5 mL)과 아세토하이드라지드(0.69 g, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 100℃까지 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축한 후 실리카 겔 컬럼(0-100% 아세트산에틸/헥산 다음에 0-40% 메탄올/아세트산에틸)으로 정제하여 투명한 오일을 얻었다. 이 오일을 디옥산 속의 4N 염화수소로 처리하였다. 그 용액을 진공 속에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 염을 디에틸 에테르 속의 10% 메탄올로 용해 제거하여 흰색 고체(0.8 g, 54 % 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 204.1 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(5- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 162.A 참조)(203 mg, 0.62 mmol), 4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐보론산 염산화물(152 mg, 0.75 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(25 mg, 0.03 mmol), 1M 탄산나트륨(1.9 mL, 1.9 mmol)과 디옥산(3 mL)을Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 그 생성물 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 고체상 추출 컬럼에 넣어 TFA를 제거한 후 메탄올 속의 2M 암모니아로 상기 컬럼으로부터 배출시켰다. 그 용액을 농축한 후 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(16 mg, 6 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.56 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.8, 2H), 2.41 (br. s., 3H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (t, J=7.4, 2H); MS (ESI) m/z 391.5 [M+1]⁺; mp 315-316 ℃.

1.195 실시예 195: 6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1- (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4- 브로모 -2- 메틸벤즈아미드 . 4-브로모-2-메틸벤조니트릴(1.0 g, 5.1 mmol), 트리플루오로아세트산(4.0 mL)과 황산(1.0 mL)의 용액을 혼합하고 65℃까지 18시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 얼음물에 부어 넣고 생성물이 침전하면 여과 작용으로 모았다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.96 g, 88%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 420.5 [M+1]⁺.

B. (Z)-4- 브로모 -N-((디메틸아미노)메틸렌)-2- 메틸벤즈아미드 . 4-브로모-2-메틸벤즈아미드(0.961 g, 4.49 mmol), 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(10.0 mL)의 용액을 혼합하고 85℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농 축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다(0.500 g). MS (ESI) m/z 270 [M+1]⁺.

C. 3-(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 . (Z)-4-브로모-N-((디메틸아미노) 메틸렌)-2-메틸벤즈아미드(0.500 g, 1.86 mmol)를 아세트산(20.0 mL)에 첨가하고 0℃까지 식혔다. 하이드라진(2.0 mL, 0.64 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 2시간 동안 교반하면서 실온까지 덥혔다. 그 반응물을 농축하고 물(20 mL)로 희석하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모아서 고진공 건조하였다. 그 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다(0.338 g). MS (ESI) m/z 239 [M+1]⁺.

D. 3-(4- 브로모 -2- 메틸페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 . 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(0.338 g, 1.42 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15.0 mL)에 첨가한 후 3,4-디하이드로-2H-피란(0.239 g, 2.84 mmol)과 4-메틸벤젠술폰산(0.054 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 75℃까지 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-80% 헥산/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 투명한 생성물(0.239 g, 17%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 322.2 [M+1]⁺.

E. 3-(2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 . 3-(4-브로모-2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸(0.239 g, 0.742 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.816 g, 0.816 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1) (0.054 g, 0.07 mmol), 초산칼륨(0.218 g, 2.23 mmol)과 디메틸술폭시드(2.0 mL)를 밀봉관에서 혼합하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-80% 헥산/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 반순수 생성물(0.267 g)을 얻었는데, 다음 단계에서 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 370.3 [M+1]⁺.

F. 6-(3- 메틸 -4-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸(0.267 g, 0.723 mmol), 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 101.B 참조) (0.226 g, 0.722 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1) (0.059 g, 0.07 mmol), 인산칼륨(0.153 g, 0.722 mmol), 디메틸포름아미드(5.0 mL) 및 물(2.0 mL)과 밀봉관에서 혼합하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 반순수 생성물(0.134 g)을 얻었는데, 다음 단계에서 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 476.5 [M+1]⁺.

G. 6-(3- 메틸 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-(3-메틸l-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.134 g, 0.281 mmol)을 디옥산(4.0 mL) 속의 6.0 M 염화수소에 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분을 거쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 수산화암모늄으로 중화한 후 농축하고 물(20.0 mL)로 희석한 다음 원하는 생성물을 여과 작용으로 모아서 표제 화합물을 순도 99.9 %의 흰색 고체(0.040 g, 36%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.20, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 3.88 - 4.03 (m, 4 H), 3.40 (td, J=11.62, 2.15, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 1H), 1.66 (dd, J=12.49, 1.95, 2H), 1.39-1.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408.5 [M+1]⁺; mp 271-274 ℃.

1.196 실시예 196: 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에틸 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이 트( 실시예 195.B 참조) (0.300 g, 0.76 mmol), 2,2-디에톡시에탄아민(100 mg, 0.76 mmol)과 빙초산(0.114 mL, 1.9 mmol)을 밀봉관에서 적절하게 혼합하고 이렇게 얻은 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 물질을 메탄올(10 mL)에 녹이고 불용해성의 검은색 잔류물을 여과하였다. 그 여과액을 역상 반제조용 HPLC(15-40% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 헥산 속의 에틸에테르로 용해 제거하여 고운 분말을 만들고 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(0.093 g, 30%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.61 (br. s., 1 H), 8.57 (s, 1H), 8.07-8.18 (m, 2H), 7.94-8.08 (m, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 7.07 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=6.64, 2H), 3.83 (dd, J=11.13, 3.32, 2H), 3.22 (t, J=10.93, 3H), 1.63-1.84 (m, 4H), 1.41-1.62 (m, 1H), 1.09-1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391.2 [M+1]⁺; mp 293-295 ℃.

1.197 실시예 197: 6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(4-(5-( 하이드록시메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하 이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올(20 mL) 속의 에틸 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트( 실시예 195.B 참조) (0.250 g, 0.63 mmol)를 2-하이드록시아세토하이드라지드(0.17 g, 1.9 mmol)와 트리에틸아민(0.26 mL, 1.9 mmol)으로 처리하고 이렇게 얻은 반응 혼합물을 밀봉관에서 110℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 식힌 후 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(15-50% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 헥산 속의 에틸에테르로 용해 제거하여 고운 분말을 만들고 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(0.130 g, 49%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 422.3 [M+1]⁺.

B. 6-(4-(5-( 클로로메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 티오닐 염화물(2 mL) 속의 6-(4-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.130 g, 0.31 mmol)을 밀봉관에서 80℃로 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 식힌 후 감압하에서 제거하 였다. 이렇게 얻은 물질을 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(0.110 g, 81%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 440.0 [M+1]⁺.

C. 6-(4-(5-( 아미노메틸 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올(20 mL) 속의 6-(4-(5-(클로로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.110 g, 0.250 mmol)을 수산화암모늄(10 mL, 250 mmol)으로 처리하고 이렇게 얻은 반응 혼합물을 밀봉관에서 25℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(15-50% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 헥산 속의 에틸 에테르로 용해 제거하여 고운 분말을 만들고 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(0.074 g, 70.4%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.56 (s, 1H), 7.93-8.25 (m, 4H), 3.87-4.04 (m, 4H), 3.83 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.22 (t, J=10.74, 2H), 1.63-1.81 (m, 4H), 1.52 (ddd, 1H), 1.04-1.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421.2 [M+1]⁺; mp 258-260 ℃.

1.198 실시예 198: 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(0.100 g, 0.487 mmol), 1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(트리메틸스타닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 182.D 참조)(0.200 g, 0.487 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(0.045 g, 0.049 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(30 mg, 0.100 mmol), 트리에틸아민(0.200 mL, 1.5 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)를 신틸레이션 유리병에서 교반 막대로 혼합하였다. 상기 유리병 내부 대기를 제거하고 질소를 3회 주입하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 강하게 교반하고 질소 분위기에서 100℃로 3시간 동안 가열한 후 실온까지 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 메탄올로 희석하고 여과한 후 역상 제조용 HPLC(20-60% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 헥산 속의 아세트산에틸로 용해 제거하여 고운 분말을 만들고 그 고형물을 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(20 mg, 15%)을 흰색 고체 형태 로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.70 (br. s., 1H), 3.96 (t, J=6.83, 2H), 3.84 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.12-3.28 (m, 3H), 1.74 (q, J=7.16, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.09-1.35 (m, 3H); MS (ESI) m/z 365.1 [M+1]⁺.]⁺; mp 264-265 ℃.

1.199 실시예 199: 6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-1-( 사이클로헥실메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 170.B 참조) (0.5 g, 1.29 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹였다. 그 용액을 얼음 중탕 속에서 식힌 후 암모니아(g)로 1분 동안 퍼지하였다. 그 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 농축하고 그 잔류물을 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분을 거쳐)로 정제하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올(10 mL) 속의 7N 암모니아로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 속의 암모니아로 용리하였다. 그 용리액을 농축하여 생성물(30 mg, 7%, HPLC로 순도 94.6%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.96 (br s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.71 (d, J=6.8, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]⁺; mp > 250 ℃.

1.200 실시예 200: 6-(4-하이드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6- 브로모 - N ² -((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메틸 )피라진-2,3- 디아민 . 밀봉된 플라스크 안에, (1-메틸피페리딘-2-일)메탄아민(1 g, 7.80 mmol), 3,5-디브로모피라진-2-아민(1.578 g, 6.24 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.635 mL, 9.36 mmol)을 n-부탄올(30 mL)에서 혼합하고 이렇게 얻은 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 식힌 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 생성물을 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-65% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.485 g, 1.616 mmol, 25.9 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 301.1 [M+1]⁺.

B. 6- 브로모 -1-((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL) 속의 6-브로모-N²-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)피라진-2,3-디아민(0.48 g, 1.599 mmol)과 1,1'-카보닐디이미다졸(0.324 g, 1.999 mmol)의 용액을 115℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-15% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.48 g, 1.472 mmol, 92 % 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 327.2 [M+1]⁺.

C. 6-(4- 하이드록시페닐 )-1-((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온 염산화물. 6-브로모-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.25 g, 0.766 mmol)과 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(0.063 g, 0.077 mmol)을 DMF(30.0 mL)에서 혼합하였다. 물(8.0 mL) 속의 인산칼륨(0.65 g, 3.07 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 반응 용액을 식힌 후 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과액과 아세트산에틸을 혼합하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하고 디에틸 에테르(몇 방울) 속의 4N 염산으로 처리한 후 초음파 처리하였다. 이러한 과정을 2회 이상 반복하여 원하는 생성물(0.045 g, 0.133 mmol, 17.30 % 수득률)을 염화염 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.13 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4, 2H), 6.87 (d, J=8.4, 2H), 4.23 (dd, J=8.4 and 5.6, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.1[M+1]⁺.

1.201 실시예 201: 6-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트 라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4- 브로모 -3- 메틸벤즈아미드 . 4-브로모-3-메틸벤조니트릴(2.0 g, 5.1 mmol), 트리플루오로아세트산(4.0 mL)과 황산(1.0 mL)의 용액을 혼합하고 65℃까지 18시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 얼음 중탕 속에 부어 넣고 생성물이 침전하면 여과하였다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(2.12 g, 97%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 215.1 [M+1]⁺.

B. (Z)-4- 브로모 -N-((디메틸아미노)메틸렌)-3- 메틸벤즈아미드 . 4-브로모-3-메틸벤즈아미드(2.12 g, 9.88 mmol)와 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(10.0 mL)의 용액을 85℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다(1.93 g). MS (ESI) m/z 270 [M+1]⁺.

C. 3-(4- 브로모 -3- 메틸페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 . (Z)-4-브로모-N-((디메틸아미노) 메틸렌)-3-메틸벤즈아미드(1.93 g, 7.17 mmol)를 아세트산(20.0 mL)에 첨가하고 0℃까지 식혔다. 하이드라진(6.0 mL, 201 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 2시간 동안 교반하면서 실온까지 덥혔다. 그 반응물을 농축하고 물(20 mL)로 희석하였다. 생성물이 침전하고 여과한 후 고진공으로 건조한 다음 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다(1.88 g). MS (ESI) m/z 239 [M+1]⁺.

D. 3-(4- 브로모 -3- 메틸페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 . 3-(4-브로모-3-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1.88 g, 7.90 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15.0 mL)에 첨가한 후 3,4-디하이드로-2H-피란(1.33 g, 15.8 mmol) 과 4-메틸벤젠술폰산(0.300 g, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 75℃까지 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-80% 헥산/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 투명한 생성물(0.377 g, 15%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 322.2 [M+1]⁺.

E. 3-(3- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 . 3-(4-브로모-3-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸(0.377 g, 1.17 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.327 g, 1.29 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1) (0.086 g, 0.12 mmol), 초산칼륨(0.345 g, 3.51 mmol)과 디메틸술폭시드(2.0 mL)를 밀봉관에서 혼합하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 컬럼 크로마토그래피(0-80% 헥산/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 반순수 생성물(0.232 g)을 얻었는데, 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 370.3 [M+1]⁺.

F. 6-(3- 메틸 -4-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸(0.232 g, 0.628 mmol), 6-브로모-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실 시예 108.B 참조) (0.171 g, 0.523 mmol), [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(1:1) (0.043 g, 0.05 mmol), 인산칼륨(0.444 g, 2.09 mmol), 디메틸포름아미드(5.0 mL) 및 물(2.0 mL)과 밀봉관에서 혼합하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 반순수 생성물(0.283 g)을 얻었는데, 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 476.5 [M+1]⁺.

G. 6-(3- 메틸 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-(3-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.283 g, 0.578 mmol)을 디옥산(4.0 mL) 속의 6.0 M 염화수소에 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 역상 반제조용 HPLC (20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 수산화암모늄으로 중화한 후 물(20 mL)로 희석하였다. 원하는 생성물을 여과 작용으로 모아서 표제 화합물을 순도 99.5 %의 회색이 도는 흰색 고체(0.061 g, 26%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD₃OD-d ₄) δ 8.40 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.20, 1H), 7.55 (d, J=8.20, 1H), 4.04 (t, J=7.22, 2H), 3.90 (dd, J=11.32, 3.51, 2H), 3.34-3.42 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.58 (dddd, J=10.93, 7.32, 4.10, 3.81, 1H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 408.5 [M+1]⁺; mp 258-260 ℃

1.202 실시예 202: 1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 2-(5- 브로모피리딘 -2-일)프로판-2-올. 2,5-디브로모피리딘(1.04 g, 4.39 mmol)을 바닥이 둥근 100 mL 플라스크 안에 톨루엔(22 mL)에 녹였다. 그 혼합물을 -78℃까지 식혔다. n-부틸리튬(3.02 mL, 4.83 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 아세톤(2 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 40분 동안 교반한 후 실온까지 덥혔다. 그 혼합물을 5% 염화암모늄(aq, 50 mL), 물(50 mL) 그리고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage(5:1 헥산:아세트산에틸)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 생성물(0.82 g, 86%)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (dd, J=5.4, 0.6, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 2.4, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 0.6, 1H), 4.43 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).

B. 2-(5-( 트리메틸스타닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올. 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올(0.34 g, 1.574 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스타난(0.361 mL, 1.652 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.182 g, 0.157 mmol)을 밀봉가능한 50 mL 플라스크 안에 톨루엔(5 mL)에서 혼합하였다. 그 반응물을 115℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 후, 그 혼합물을 약 2 mL 부피까지 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage(5:1 헥산:아세트산에틸)를 통해 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물(0.33 g, 70%)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (dd, J=5.4, 0.6, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 2.4, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 0.6, 1H), 5.18 (br s, 1H), 1.54 (s, 6H), 0.35 (s, 9H).

C. 1-( 사이클로헥실메틸 )-6-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 55.B 참조)(0.17 g, 0.546 mmol), 2-(5-(트리메틸스타닐)피리딘-2-일)프로판-2-올(0.164 g, 0.546 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄의 혼합물(1:1)(0.089 g, 0.109 mmol)을 20 mL 마이크로파 플라스크 안에 DMF(3 mL)에서 첨가하였다. 그런 후, 그 혼합물을 질소(g)로 1분 동안 퍼지한 후 마이크로파 반응기에서 140℃로 15분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 처리하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올(10 mL) 속의 7N 암모니아로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 속의 암모니아로 용리하였다. 그 용리액을 농축하여 생성물(11 mg, 5%, HPLC로 순도 96.9%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.10 (dd, J=2.4, 0.8, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (dd, J=7.6, 2.4, 1H), 7.75 (dd, J=8.0, 0.4, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 5H), 1.47 (s, 6H), 1.16 (m, 3H), 1.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.4 [M+1]⁺; mp > 250 ℃.

1.203 실시예 203: 6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A.6-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 20 mL 마이크로파 플라스크 안에 6-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 101.B 참조)(0.33 g, 1.054 mmol), 2-(5-(트리메틸스타닐)피리딘-2-일)프로판-2-올( 실시예 202.B참조)(0.316 g, 1.054 mmol)과, DMF(4 mL) 속의 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄(1:1)(0.172 g, 0.211 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 그 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140℃로 15분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 처리하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올(10 mL) 속의 7N 암모니아로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 속의 암모니아로 용리하였다. 그 용리액을 농축하여 생성물(84 mg, 21%, HPLC로 순도 99.3%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.08 (dd, J=2.4, 0.8, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, J=10.8, 2.8, 1H), 7.79 (dd, J=10.4, 1.6, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.93 (d, J=9.6, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 370.1 [M+1]⁺; mp 207-209 ℃.

1.204. 실시예 205: 6-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 6-(6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)피리딘-3-일)-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 20 mL 마이크로파 플라스크 안에 6-브로모-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(실시예 108.B 참조)(0.17 g, 0.520 mmol), 2-(5-(트리메틸스타닐)피리딘-2-일)프로판-2-올( 실시예 202.B 참조) (0.156 g, 0.520 mmol)과, DMF(3 mL) 속의 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄(1:1)(0.085 g, 0.104 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 그 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140℃로 15분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 처리하였다. 원하는 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올(10 mL) 속의 7N 암모니아로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 속의 암모니아 로 용리하였다. 그 용리액을 농축하여 생성물(40 mg, 20%, HPLC로 순도 95.9%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (d, J=2.0, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.4, 1H), 7.74 (d, J=8.1, 1H), 3.99 (t, J=7.2, 2H), 3.87 (dd, J=11.2, 3.2, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.76 (m, 4H), 1.55 (s, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.3 [M+1]⁺; mp 132-133 ℃.

1.205 실시예 205: 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-원의 합성

A. 에틸 2-(3-(3,5- 디브로모피라진 -2-일) 우레이도 )아세테이트. 3,5-디브로모피라진-2-아민(5.00 g, 19.8 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.37 g, 20.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(10.3 mL, 7.67 mmol), 1,4-디옥산(7.5 mL)과 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)를 바닥이 둥근 100 mL 플라스크에서 교반 막대로 혼합하고 교반한 후 환류 응축기로 질소 분위기에서 50℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.34 g, 2.08 mmol)을 추가로 첨가하고 그 반응물을 50℃에서 3.5시간 더 가열하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온까지 식히고 글리신 에틸에스테르 염산화물(2.90 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하는데, 이때 고형물의 침전을 일으키기 위해 강하게 교반하면서 물을 첨가하였다. 그 고형물들을 진공 여과 작용으로 모아서 물로 2회 세척하고 헥산으로 2회 세척한 후 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(5.17 g, 68%)을 옅은 오렌지색 고체 형태로 얻었는데, 그 고체를 소량의 에틸 2-(3-(5-브로 모-3-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)우레이도)아세테이트로 오염시켰다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.89 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.08 (t, J=5.66, 1H) 4.12 (q, J=7.29, 2H) 3.96 (d, J=5.86, 2H) 1.21 (t, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 383 [M+1]⁺.

B. 에틸 2-(6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일)아세테이트와 이소프로필 2-(6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일)아세테이트. 에틸 2-(3-(3,5-디브로모피라진-2-일)우레이도)아세테이트(1.00 g, 2.62 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.059 g, 0.26 mmol), 잔트포스(0.454 g, 0.79 mmol), 중탄산나트륨(0.660 g, 7.85 mmol)과 습윤 이소프로판올(15 mL)을 밀봉가능한 용기에서 교반 막대로 혼합하였다. 그 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼지한 후 밀봉하고 강하게 교반한 다음 120℃에서 26시간 동안 가열하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온까지 식히고 아세트산에틸로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 완전히 세척하고 그 여과액을 회전 증발기에서 실리카 겔로 농축하였다. 짧은 실리카 겔 컬럼(20-60% 아세트산에틸/헥산)을 통해 플래시 크로마토그래피로 처리하여 부분적으로 정제하였다. 용리액을 회전 증발기에서 농축한 후 이렇게 얻은 잔류물을 역상 제조용 HPLC(20-60% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐 정제 한 후 60-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에서 35분에 걸쳐 정제)를 이용하 여 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합친 후 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다 그 잔류물을 진공 건조하여 원하는 생성물들의 혼합물(188 mg, 24%)을 담황색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 301 and 315 [M+1]⁺.

C. 2-(6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일)아세트산. 에틸 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)아세테이트와 이소프로필 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)아세테이트(170 mg, 0.565 mmol), 수산화리튬(41 mg, 1.69 mmol), 물(3 mL)과 테트라하이드로퓨란(15 mL)의 혼합물을 바닥이 둥근 플라스크에서 교반 막대로 혼합하고 강하게 교반한 후 환류 응축기로 질소 분위기에서 65℃로 45분 동안 가열하였다. 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 메탄올(4 mL)과 물(0.38 mL, 2.28 mmol) 속의 6 N 염산의 혼합물에 녹인 후 여과하고 역상 제조용 HPLC(5-50% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합쳐서 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물을 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(140 mg, 91%)을 담황색 발포 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.40 (br. s., 1H), 12.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.54 (s, 2H); MS (ESI) m/z 273 [M+1]⁺.

D. 6- 브로모 -1-(2- 모르폴리노 -2- 옥소에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)- 온 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 . 2-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)아세트산(141 mg, 0.516 mmol)과 1,1'-카보닐디이미다졸(256 mg, 1.58 mmol)을 바닥이 둥근 플라스크에서 교반 막대로 혼합하였다. 염화메틸렌(6 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 교반하였다. DMF(2 mL)를 첨가하였다. 모든 고형물을 녹였다. 이렇게 얻은 투명한 반응 혼합물을 질소 분위기에서 실온에서 2.5시간 동안 교반하는데, 이때 몰포린(0.34 mL, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 염화메틸렌을 회전 증발기에서 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 메탄올로 희석하고 여과한 후 역상 제조용 HPLC(5-50% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합쳐서 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물을 진공 건조하여 원하는 생성물(209 mg, 89%)을 담황색 발포 고체 형태로 얻었다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.43 (t, J=4.88, 2H); MS (ESI) m/z 342[M+1]⁺.

E. 6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2- 모르폴리노 -2- 옥소에틸 )-1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 6-브로모-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(205 mg, 0.449 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐보론산 염산화물( 실시예 159.D 참조) (152 mg, 0.674 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(33 mg, 0.045 mmol), 물(2.25 mL, 2.25 mmol) 속의 1 M 탄산나트륨, 1,4-디옥산(1.5 mL)과 이소프로판올(0.5 mL)을 밀봉가능한 관에서 교반 막대로 혼합하였다. 그 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼지하여 공기를 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 밀봉하고 강하게 교반한 후 120℃에서 밤새 가열하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온까지 식힌 후 메탄올로 희석하고 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물에 메탄올을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 여과하였다. 그 여과액을 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합쳐서 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 Phenomenex Strata 이온 교환 컬럼에 놓았다. 상기 컬럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 디클로로메탄 속의 20% 메탄올에 녹이고 실리카 겔로 회전 증발기에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(5-12-15% 메탄올/디클로로메탄)로 처리하여 원하는 생성물(43 mg, 24%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.21 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09-8.17 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 3.63- .72 (m, 4H), 3.60 (t, J=4.88, 2H), 3.45 (t, J=4.69, 2H); MS (ESI) m/z 407 [M+1]⁺.

1.206 실시예 206: (R)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온의 합성

A. (R)-3급부틸 3- 사이클로헥실 -1-(3,5- 디브로모피라진 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바메이트 . (R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로헥실프로피온산(1.00 g, 3.69 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸(896 mg, 5.53 mmol), 디클로로메탄(3 mL)과 DMF(1 mL)를 신틸레이션 유리병에서 혼합하고 질소 분위기에서 실온에서 3.75시간 동안 가열하였다. 3,5-디브로모피라진-2-아민(1.86 g, 7.37 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 밀봉한 후 40℃에서 21시간 동안 가열하고 50℃에서 22.5시간 동안 가열하였다. 디이소프로필에틸아민(1.3 mL, 7.37 mmol)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 밀봉한 후 교반하면서 45℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄을 회전 증발기에서 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 아세트산에틸와 물로 희석하고 분리기 깔때기에서 흔들었다. 이렇게 얻은 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 완전히 세척하였다. 그 여과액에 염수를 첨가하고 이렇게 얻은 두 개의 층들을 분리기 깔때기에서 분리하였다. 유기물들을 물로 세척한 후 염수로도 세척하고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 메탄올에 녹인 후 여과하고 역상 제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합친 후 포화 수계 중탄산나트륨으로 중화하였다. 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고 이렇게 얻은 수계 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기물들을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 회전 증발기에서 농축한 다음 진공 건조하여 원하는 생성물(616 mg, 33%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.20, 1H), 4.26 (q, J=7.81, 1H), 1.77 (d, J=12.49, 1H), 1.58-1.72 (m, 5H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07-1.25 (m, 3H), 0.80-0.98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 507 [M+1]⁺.

B. (R)-6- 브로모 -3-( 사이클로헥실메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. (R)-3급부틸 3-사이클로헥실-1-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(726 mg, 1.43 mmol)를 질소 분위기에서 교반하면서 디클로로메탄(20 mL)에 녹였다. 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 투명한 노란색 용액을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 추가로 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 5.5시간 더 교반하였다. 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 밤새 진공 건조하였다. 중탄산나트륨(1.21 g, 14.4 mmol), 잔트포스(Xantphos, 249 mg, 0.43 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(32 mg, 0.143 mmol)와 습윤 이소프로판올(21 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물에 질소를 1분 동안 살포하여 공기를 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 강하게 교반하고 환류 응축기로 질소 분위기에서 80℃에서 8시간 20분 동안 가열한 후 실온까지 밤새 식혔다. 이렇게 얻은 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 완전히 세척하고 그 여과액을 회전 증발기에서 농축하였다. 메탄올을 첨가하고 이렇게 얻은 고형물들을 진공 여과 작용으로 모았다. 그 고형물들을 메탄올로 2회, 에틸 에테르로 2회 세척한 후 진공 건조하여 원하는 생성물(241 mg, 53%)을 노란 황갈색 고체 형태로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ11.21 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.34, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.16 (td, J=6.15, 2.15, 1H), 1.73 (d, J=11.32, 1H), 1.50-1.68 (m, 8H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.77-0.94 (m, 1H); MS (ESI) m/z 325 [M+1]⁺.

C. (R)-디-3급부틸 6- 브로모 -3-( 사이클로헥실메틸 )-2-옥소-2,3- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -1,4- 디카르복실레이트 . (R)-6-브로모-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온(167 mg, 0.514 mmol), 디-3급부틸 디카르보네이트(280 mg, 1.28 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(6 mg, 0.051 mmol)과 아세토니트릴(4 mL)을 신틸레이션 유리병에서 혼합하고 교반한 후 질소 분위기에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온까지 식혔다. 강하게 교반하면서 물을 첨가하고 이렇게 얻은 고형물들을 진공 여과 작용으로 모았다. 그 고형물들을 물로 세척하고 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(241 mg, 89%)을 옅은 오렌지 분말 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.45 (s, 1H), 4.94 (dd, J=9.18, 6.44, 1H), 1.84 (d, J=12.49, 1H), 1.57-1.70 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 1.09-1.18 (m, 3H), 0.82-0.94 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 525[M+1]⁺.

D. (R)-6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-3-( 사이클로헥실메틸 )-3,4- 디하이드로피라지노[2,3-b]피라진 -2(1H)-온. (R)-디-3급부틸 6-브로모-3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-1,4-디카르복실레이트(237 mg, 0.451 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐보론산 염산화물( 실시예 159.D 참조)(153 mg, 0.677 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(33 mg, 0.045 mmol), 물(1.80 mL, 1.80 mmol) 속의 1 M 탄산나트륨, 1,4-디옥산(1.5 mL)과 이소프로판올(0.5 mL)을 밀봉가능한 관에서 교반 막대로 혼합하였다. 그 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼지하여 공기를 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 밀봉하고 강하게 교반한 후 120℃에서 밤새 가열하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온까지 식힌 후 메탄올로 희석하고 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그 잔류물에 메탄올(5 mL)과 물(0.35 mL, 2.1 mmol) 속의 6 N 염산을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 열 분사기(heat gun)로 간단히 가열한 후 여과하였다. 그 여과액을 역상 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 유리병들을 합쳐서 거의 모든 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 이렇게 얻은 혼합물을 Phenomenex Strata 이온 교환 컬럼에 놓았다. 상기 컬럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발 기에서 농축한 후 45℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(7 mg, 4%)을 노란색 고체 형태로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.21 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 1H,) 8.03-8.14 (m, 5H), 7.68 (d, J=1.56, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 1.77 (d, J=12.10, 1H), 1.53-1.71 (m, 7H), 1.07-1.30 (m, 3H), 0.79-0.97 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 390 [M+1]⁺.

1.207 실시예 207: (R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. ((1R)-1- 페닐에틸 )(3-아미노-6- 브로모피라진 -2-일)아민. n-부탄올(30 mL) 속의 (R)-α-메틸벤질아민(2.28 mL, 17.93 mmol)과 2-아미노-3, 5-디브로모-피라진(3.00 g, 11.96 mmol)의 용액을 일반 과정 A에 설명된 대로 반응시켰다. 그 미정제 분자를 실리카 겔 크로마토그래피(20-30% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하였다. 투명한 분획을 혼합하고 응축한 후 초음파 처리하면서 물로 메탄올로부터 현탁하여 ((1R)-1-페닐에틸)(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)아민(1.92 g, 6.54 mmol, 55%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 294.0 [M+1]⁺.

B. 1-((1R)-1- 페닐에틸 )-6- 브로모 -4- 이미다졸리노[4,5-b]피라진 -2-온. ((1R)-1-페닐에틸)(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)아민(0.50 g, 1.71 mmol, 1.0 eq.), 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.35 g, 2.13 mmol, 1.25 eq.)과 테트라하이드로퓨란(7 mL)을 이용하여 일반 과정 D1에 설명된 대로 표제 화합물을 제조하였다. 그 미정제 물질을 메탄올(5 mL)에 녹이고 그 생성물을 초음파 처리하면서 물로 용해를 제거하였다. 그 침전물을 여과하고 진공 오븐에서 밤새 건조하여 0.27 g(0.83 mmol, 49%)의 1-((1S)-1-페닐에틸)-6-브로모-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온을 얻었다. MS (ESI) m/z 319.3 [M+1]⁺.

C. (R)-4-(2-옥소-3-(1- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤조니트릴 . 1-((1R)-1-페닐에틸)-6-브로모-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온(0.500 g, 1.57 mmol), 4-시아노페닐보론산(0.276 g, 1.88 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄(1:1)(0.128 g, 0.10 mmol)의 혼합물, 인산칼륨(1.33 g, 6.27 mmol), 디메틸포름아미드(5.0 mL)와 물(2.0 mL)을 밀봉관에서 혼합하고 90℃에서 2시간 동안 함께 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 역상 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 순수한 생성물(0.462 g, 86%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 476.5 [M+1]⁺.

D. (R)-에틸 4-(2-옥소-3-(1- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈이미데이트 . (R)-4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴(0.462 g, 1.35 mmol)과 에탄올(100 mL)의 용액을 0℃까지 식히고 염화수소로 상기 용액에 10분 동안 거품을 발생시켰다. 그 반응물을 교반하고 25℃까지 밤새 덥혔다. 그 반응물을 감압하에서 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 염화염(0.281 g, 57%)으로 이용하였다. MS (ESI) m/z 388.4 [M+1]⁺.

E. (R)-6-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. (R)-에틸 4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트(0.281 g, 0.725 mmol), 포르모하이드라지드(0.174 g, 2.90 mmol), 트리에틸아민(0.734 g, 7.25 mmol)과 메탄올(4.0 mL)을 밀봉관에서 혼합하고 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 수산화암모늄으로 중화한 후 농축하고 물(20 mL)로 여과한 다음 원하는 생성물을 여과 작용으로 모아서 표제 화합물을 순도 96.7 %의 회색이 도는 흰색 고체(0.039 g, 14%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.48-8.51 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.41 (br. s., 1H), 8.12 (s, 4H), 7.60 (d, J=7.03, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 5.85 (q, J=7.29, 1H), 2.12 (d, J=7.42, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]⁺; mp 258-260 ℃.

1.208 실시예 208: (S)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. (S)-6-(4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 밀봉관에서, DMF(30 ML) 속의 4-(1H-1,2,4-트리아졸- 5-일)페닐보론산 염산화물( 실시예 159.D 참조)(0.239 g, 1.265 mmol), (S)-6-(4-브로모페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온(0.5 g, 1.265 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄(1:1)(1.033 g, 1.265 mmol) 혼합물의 용액에 물(10 mL) 속의 인산칼륨(0.281 g, 1.265 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 탈기하고 120℃까지 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 셀라이트를 통해 여과한 후 메탄올로 헹구었다. 농축한 후 그 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 원하는 분획들을 풀링하고 최소한의 용매로 농축한 후 수산화암모늄으로 중화하였다. 유리 염기를 얻은 후 여과하고 물로 헹군 다음 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(0.008 g, 0.021 mmol, 1.649 % 수득률)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8, 2H), 8.10 (d, J=8.8, 2H), 7.58 (d, J=7.6, 2H), 7.32 (d, J=7.6, 2H), 7.26 (d, J=8.8, 1H), 5,84 (q, J=7.2, 1H), 2.10 (d, J=7.2, 2H); MS (ESI) m/z 384.1[M+1]⁺.

1.209 실시예 209: (1R,4R)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-B]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드의 합성

A. 3급부틸 (1r,4r)-4- 카바모일사이클로헥실카바메이트 . (1r,4r)-4-(tert- 부톡시카보닐-아미노)사이클로헥산카르복실산(1.7 g, 6.99 mmol), 염화암모늄(560 mg, 10.5 mmol), O-(벤조트리아졸-일)-N,N, N'N' -테트라메틸우로늄 헥사플루로오포스페이트(2.66 g, 6.99 mmol), 트리에틸아민(2.92 mL, 20.96 mmol)과 아세토니트릴(20 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 여과하고 새 아세토니트릴로 헹구었다. 그 고형물을 진공 건조하여 원하는 생성물(1.57 g 93 % 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 242.9 [M+1]⁺

B. (1r,4r)-4-(6- 브로모 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 사이클로헥산 카르복스아미드 . 3급부틸 (1r,4r)-4-카바모일사이클로헥실카바메이트(0.5 g, 2.063 mmol)를 디옥산 속의 4N 염산으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 그 반응물을 농축하여 흰색 고형물을 얻었다. 그 고형물에 3,5-디브로모피라진-2-아민(0.522 g, 2.063 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.721 mL, 4.13 mmol)과 메틸술폭시드(4 mL)를 첨가하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)로 처리하여 디아민을 단리시켰다. 그 디아민에 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.669 g, 4.13 mmol)과 디옥산(4 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 그 반응물을 실리카 겔(0-100% (0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)로 정제하였다. 단리된 분획들을 농축하고 에테르로 용해 제거하여 흰색 고체(3단계에 걸쳐 85 mg, 12% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 340.0 [M]⁺, 342.0 [M+2]⁺.

C. 2-(4- 브로모페닐 )프로판-2-올. 1-(4-브로모페닐)에탄온(9.25 g, 46.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 녹였다. 그 용액을 -50℃ 중탕으로 식혔다. 메틸마그네슘 브로마이드(에테르 속에 3M, 46.5 mL, 139 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응물을 실온까지 덥힌 후 20시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 포화 염화암모늄으로 반응을 중단시킨 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 농축하여 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카 겔 컬럼(0-20% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 생성물을 무색 오일(9.1 g, 91% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 197.1 [M]⁺, 199.1 [M+2]⁺.

D. 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )프로판-2-올. 2-(4-브로모페닐)프로판-2-올(4.7 g, 21.85 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(6.66 g, 26.2 mmol), 초산칼륨(6.43 g, 65.6 mmol)과 디메틸술폭시드(50 mL)를 함께 교반하고 10분 동안 진공 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로로메탄(1:1)(0.892 g, 1.093 mmol)의 혼합물을 첨가하고 그 반응물을 5분 더 탈기하였다. 그런 후, 그 반응물을 질소 분위기에서 80℃까지 2시간 동안 가열하였다. 그 반응물을 실온까지 식힌 후 1:1 에테르:아세트산에틸와 물로 추출하였다. 검은 유제를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 실리카 겔 컬럼(0-25% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하였다. 그 생성물 분획들을 농축한 후 헥산으로 용해 제거하여 흰색 고체(4 g, 70% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 263.3 [M+1]⁺.

E. (1r,4r)-4-(6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -1-일) 사이클로헥산카르복스아미드 . (1r,4r)-4-(6-브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드(100 mg, 0.29 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올(53 mg, 0.29 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(12 mg, 0.015 mmol), 1M 탄산나트륨(0.88 mL, 0.88 mmol)과 디옥산(2 mL)을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 130℃로 20분 동안 가열하였다. 그 반응물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H₂O속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 그 생성물 분획들에 탄산칼륨을 첨가하여 중화하였다. 그 용액을 농축하고 건조하였다. 그 고형물을 실리카 겔 컬럼(0-100% (아세트산에틸 속의 5% 메탄올)/헥산)으로 정제하여 흰색 고체(50 mg, 43 % 수득률)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.01 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6, 2H), 7.57 (d, J=8.2, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.24 (t, J=12.5, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.22 (t, J=12.3, 1H), 1.92 (d, J=10.9, 2H), 1.85 (d, J=9.0, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 396.0 [M+1]⁺; mp 280-282 ℃.

1.210 실시예 210: 6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트 라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-B]피라진-2(3H)-온의 합성

A. 4-(2-옥소-3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-2,3- 디하이드로 -1H-이미다조[ 4,5-b]피라진 -5-일) 벤조니트릴 . 6-브로모-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온( 실시예 108.B 참조) (2.5 g, 7.60 mmol), 4-시아노페닐보론산(1.69 g, 11.5 mmol)과 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄(0.62 g, 0.70 mmol)을 디옥산(10 mL)에서 혼합하였다. 물(10 mL) 속의 탄산나트륨(0.91 g, 15.2 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 반응 용액을 식힌 후 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과 덩어리를 아세트산에틸로 세척하였다. 여과액과 아세트산에틸을 혼합하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 역상 제조용 HPLC(20-80% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 헥산 속의 에틸 에테르로 용해 제거하여 고운 분말을 만들고 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(1.2 g, 46%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 350.0 [M+1]⁺.

B. 에틸 4-(2-옥소-3-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -5-일) 벤즈이미데이트 . 0℃에서 HCl 가스로 무수 에 탄올(30 mL) 속의 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴(1.2 g, 3.43 mmol)의 현탁액에 거품을 발생시켰다. 플라스크를 마개로 막고 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물(LCMS로 관찰)로 변환이 완료된 후, 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 이렇게 얻은 흰색 고형물을 진공 오븐에서 건조하여 원하는 생성물(1.2 g, 88%)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. MS (ESI) m/z 396.0 [M+1]⁺.

C. 6-(4-(5- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-1-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 이미다조[4,5-b]피라진 -2(3H)-온. 에탄올(20 mL) 속의 에틸 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈이미데이트(0.250 g, 0.63 mmol)를 아세토하이드라지드(0.23 g, 3.16 mmol)와 트리에틸아민(3.23 mL, 2.32 mmol)으로 처리하고 이렇게 얻은 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 식힌 후 감압하에서 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 역상 반제조용 HPLC(20-50% 아세토니트릴 + H₂O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 투명한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata 이온 교환 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 상기 컬럼을 물, 메탄올, 그리고 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 연속으로 세척하였다. 그 생성물을 상기 메탄올 용리액 속의 5% 수산화암모늄으로 배출시키고 회전 증발기에서 농축하였다. 그 잔류물을 헥산 속의 에틸 에테르로 용해 제거하여 고운 분말을 만들고 그 고형물을 50℃에서 진공 건조하여 원하는 생성물(0.185 g, 72%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.73 (br. s., 1H), 12.07 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 3.93 (d, 2H), 3.83 (d, J=14.1, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.42 (br. s., 3H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.2[M+1]⁺; mp 290-292 ℃.

2. 생물학적 실시예

2.1 MG63 pS6 중간 규모( MesoScale ) 분석

다음은 시험 화합물의 항암 활성을 측정하는데 쓰일 수 있는 분석 방법의 사례이다. MG63 사람 골육종 세포(ATCC: CRL-1427) (계대 수 7~15)를 이 분석에서 사용한다. 세포는 DMEM(L-글루타민이 포함된 고포도당), 10% FBS와 페니실린/스트렙토마이신을 이용하여 유지하였다. 다음 완충 용액들을 사용하였다: 완전 트리스 용해 완충액(Complete Tris Lysis Buffer) (사용량 10 mL 기준: 100 μL 인산 분해 효소 억제제 I (100×저장 용액), 100 μL 인산 분해 효소 억제제 II (100×저장 용액), Complete Mini (무 EDTA) 정제 1개, 40 μL PMSF, 이를 상온에서 5분 동안 철저하게 혼합); 1× 트리스 세척 완충액 (사용량 250 mL 기준: 25 mL 10×트리스 세척 완충액, 탈이온수 225 mL, 실온에서 보관); MSD 차단 용액 A(blocking solution-A) (사용량 20 mL 기준: 1× 트리스 세척 완충액 20 mL와 MSD 차단제(blocker) 600 mg, 얼음 속에 보관); 항체 희석 완충액 (사용량 3 mL 기준: 차단 용액 A 1 mL, 1× 트리스 완충액 1.82 mL, 2% MSD 완충제 D-M 150 μL, 10% MSD 완충제 D-R 30 μL, 얼음 속에서 보관).

제1일의 오후에 세포를 납작 바닥 96-웰 세포 배양판의 웰마다 세포 5000개씩 100 μL 부피로 도포하였다. 제2일 아침에 시험 화합물을 원하는 농도로 희석하고 이를 세포에 가했다. 세포를 37℃, 0.5% 이산화탄소 하에서 16~24시간 동안 화합물로 처리한다.

화합물 처리가 끝나기 약 5 분 전에 MSD 차단 용액-A 150 μL를 상기 배양판에 가하고 힘차게 흔들어주면서 1시간 동안 실온에서 배양한다.

세포를 수확하고, 배지를 다중 채널 피펫으로 제거하고, 얼음에 식힌 PBS(무칼슘, 무마그네슘)로 1회 세척한 다음, 웰 당 50 μL의 완전 트리스 용해 완충액을 가하고 1시간 동안 4℃에서 흔들어주며 배양함으로써 세포 용해액(lysate)을 마련한다. 세포 용해액 시료를 MSD 다중스폿 배양판(multi-spot plate)에 가해 넣는데, 그 방법은 세포 용해액을 위 아래로 약 4~5번 피펫질한 다음, 웰 당 25 μL를 MSD 다중스폿 배양판으로 옮기고(R_A는 음성 대조군, R_B는 양성 대조군) (용해 완충액은 오로지 배경 웰(background wells)에만 가함) 이를 실온에서 2시간 동안 힘차게 흔들어 주면서 배양하는 것이다.

항-pS6 항체(SULFO-TAG 표지됨, 빛에 민감함)를 차가운 항체 희석 완충액 3 mL 속에 최종 농도 10 nM이 되도록 희석하고, MSD 배양판 웰마다 이 10 nM 검출용 항체 25 μL를 가한 후 어둠 속에서 1시간 동안 힘차게 흔들어 주면서 실온으로 배양하고 이 배양판을 1× 트리스 세척 완충액으로 4회 씻어 줌으로써 검출용 항체를 가하였다.

이 배양판 웰 마다 150 μL의 1× 판독용 완충액(read buffer)(계면활성제 포함)을 가하고 예를 들어 MSD SECTOR 배양판 판독기와 적절한 데이터 분석용 프로그램을 이용하여 배양판을 판독한다.

2.2. mTOR HTR-FRET 분석

다음은 시험 화합물의 mTOR 억제 활성을 측정하는데 쓸 수 있는 분석 방법의 한 예이다. 시약은 다음과 같이 마련한다:

"단순 TOR 완충액"(고글리세롤 TOR 분획의 희석에 씀): 10mM Tris pH 7.4, 100mM NaCl, 0.1% Tween-20, 1mM DTT (사용 직전에 -20℃에서 해동한 1 M 저장액 사용). 사용상의 편리를 위해서는 DTT가 없는 "단순 TOR 완충액"을 다량 4℃에 보관할 수 있다. 이 보관한 완충액을 실온으로 덥힌 다음 TOR 분획의 희석 직전에 DTT를 가한다.

5×KB/5×Mn/5×ATP 용액 (기질인 GST-p70S6kin 81 a.a.를 사용 직전에 희석하는데 씀) (40 mL 선별에 쓰이는 분량을 표시):

0.075 mM ATP 30 μL 0.1M ATP (분말로부터 사용 직전 제조)

12.5 mM MnCl₂ 500 μL 1M MnCl₂

50 mM Hepes, pH 7.4 2mL 1M Hepes, pH7.4

50 mM 베타-GOP 2mL 1M 베타-GOP

250nM 마이크로시스틴(Microcystin) LR

500 μL 20 μM 마이크로시스틴 LR (DMSO 용액)

0.25 mM EDTA 20 μL 0.5M EDTA

5mM DTT 200 μL 1M DTT

ddH₂0 34.752 mL

효소 용액: TOR 분획을 "단순 TOR 완충액"에 1:14로 희석한다. 본 실험용 로트인 640 ㎍/mL TOR 분획을 14배 희석하여 완충액 속에 45.7 ㎍/mL의 TOR를 얻는다(즉 TOR 분획을 모은 액체 7.85 mL + 단순 TOR 완충액 102.1 mL = 14배 희석한 TOR 분획 110 mL). 각각의 효소 로트는 분석에 들어가기 전에 품질 조절(quality control)하여야 한다.

기질 용액: 기질 용액은 원할 경우 분석 직전에 준비할 수 있다. 5.3 mg/mL의 GST-p70S6 키나아제 조각의 저장 용액을 5×KB/5×Mn/5×ATP 용액으로 희석하여 3.5 ㎍/mL(97nM) 작업 용액을 얻는다(즉, GST-p70S6 26.41 μL(5.3 mg/mL) + 5×KB/5×Mn/5×ATP 40mL = 3.5 ㎍/mL (97nM) 40mL).

분석 완충액(항체 검출 시약에 쓰일 항체를 희석하는데 씀):

50mM Hepes, pH 7.4 12.5 mL 1M Hepes, pH7.4

1mM DTT 250 μL 1M DTT

0.01% Triton X-100 250 μL 10% Triton X-100

0.01% BSA 25mg BSA

0.1mM EDTA 50uL 0.5M EDTA

ddH₂O 236.5 mL

항체 검출 시약 (이 시약은 분석용 배양판에 가하기 직전에 준비하여야 함):

3.056 mL 1000 ㎍/l Cy5-αGST Amersham사 카탈로그 번호PA92002V

0.07661 mL 1000 ㎍/mL α-phospho p70S6(Thr389) 세포 신호 전달 마우스 단일 클론 번호 9206L

0.223 mL 690 ㎍/mL α-마우스 Lance Eu Perkin Elmer사 카탈로그 번호AD0077

236.64 mL 분석 완충액

Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 희석한 TOR 분획 19.5 μL를 분석할 배양판의 모든 시험군, 표준군(reference) 또는 양성 대조군 웰에 가해 준다. "단순 TOR 완충액" 19.5 μL를 모든 음성 대조군 웰에 가하여 준다. 같은 화합물로 여러 개의 배양판을 처리하는 경우 큰 384 웰 폴리프로필렌 배양판(a tall 384 well polypropylene plate) 속에서 효소 부피를 19.5 μL의 배수로 늘릴 수 있다.

EP3를 이용하여 시험군, 표준군 또는 대조군용의 DMSO를 웰마다 0.5 μL씩 섞어주며 가한다. 배양판을 실온에서 30분 동안 배양한다.

Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 5×KB/5×Mn/5×ATP 용액 5 μL를 분석할 배양판의 각 웰에 가해 주어 반응을 개시한다. 이 용액을 잘 혼합하고 2시간 동안 실온에서 배양한다.

Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 60mM EDTA 5 μL를 가하여 반응을 중단시킨다. 이 용액을 잘 혼합하고, 다음 단계에 진입하기 15~20 분 전 동안 방치한다.

Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 항체 검출 시약 10 μL를 가한다. 이 용액을 잘 혼합하고5시간 내지 하루 저녁 동안 배양하여 항체가 인산화된 기질과 착물을 형성하도록 한다.

Multi-Method protocol 방식을 이용하여 AnalystHT 장치 상에서 배양판을 판독한다.

2.3 PKCθ IMAP 분석

다음은 시험 화합물의 PKCθ 억제 활성을 측정하는데 쓸 수 있는 분석 방법의 한 예이다. 시약은 다음과 같이 준비한다:

분석 완충액: 50mM HEPES (pH 7.6), 10mM MgCl, 0.1mM EDTA, 5mM MBP, 0.01% Triton, 1mM DTT, 0.05 mg/mL 포스파티딜세린, 0.05 mg/mL 디아실글리세롤.

PKCθ(Invitrogen사)의 최종 농도는 0.5 nM이다. 기질(FAM-AKRRRLSSLRA) (Molecular Devices사)의 최종 농도는 100 nM이다. 반응에서 ATP의 최종 농도는 35 μM이다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%이다.

효소는 5 μL 분량씩 -80℃에서 사용 전까지 저장한다. 시험 화합물은 반응 개시 전 45분 동안 효소와 함께 공동 배양한다.

이 반응 혼합물은 다음과 같이 이루어진다: 웰마다 시험용 화합물의 10% DMSO 용액 5 μL, 400 nM의 기질(FAM-AKRRRLSSLRA) 5 μL, 40 nM의 PKCθ 5 μL, 140 μM의 ATP 5 μL(ATP는 반응 혼합물에 가장 나중에 넣어 반응을 개시한다).

이 반응이 60분 동안 진행하도록 놓아 둔 다음 웰마다 90% Progressive A 완충액/10% Progressive B 완충액(Molecular Devices사) 30 μL와 1:400으로 희석한 결합 비드(binding beed)를 가하여 반응을 종료시킨다.

적어도 30분 동안의 결합 배양 시간을 둔 다음에 Analyst 판독기로 형광 편극(fluorescence polarization) 신호를 측정한다(판독기의 설정은 다음과 같았다: 플루오레사인 여기는 485 nm에서, 플루오레사인 방출은 530 nm에서, 플루오레사인 이색성 효과(dichroic)는 505 nm에서)

2.4. Tyk2 HTRF 분석 실험 방법(ATP 농도 변화 선택 사항 포함)

다음은 시험 화합물의 Tyk2 억제 활성을 측정하는데 쓸 수 있는 분석 방법의 한 예이다.

제2열과 제14열의 웰마다 DMSO를 25 μL씩 가하였다(다만 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판의 웰 P14에는 28.5 μL를 가하였다). 나머지 웰에는 DMSO를 20 μL씩 가하였다.

배양판 제2열과 제14열의 DMSO 25 μL에 30 mM 화합물 5 μL를 가하여 5 mM 화합물 용액을 얻는다. 1.5 mM의 표준 대조군(reference control)은 30 mM JAK3 억제제 VI 1.5 μL를 웰 P14의 DMSO 28.5 μL에 가하여 얻는다.

이어서 다음과 같이 단계별 희석을 수행한다: (i) 제2열 속의 화합물은 20 μL를 위아래로 6번 피펫질하여 혼합한다 (ii) 제2열~제11열은 웰마다 화합물의 DMSO 용액 10 μL를 옆의 열로 옮겨준다 (iii) 6번 위아래로 피펫질함으로써 웰 속 의 내용물을 혼합하여 준다 (iv) 피펫 팁을 25 μL의 DMSO로 3회, 25 μL의 다음 DMSO로 2회 씻어준다 (v) 제14열~제23열에 대하여 (i)~(iv) 단계를 반복한다.

다음 완충 용액들을 마련한다:

분석 완충액: 50 mM HEPES pH 7.6; 1 mM DTT; 10 mM MgCl₂; 0.01% Triton X100; 0.01% BSA와 0.1 mM EDTA.

분석 완충액 속의 키나아제: 450 ng/mL TYK2 KD (Carna Biosciences사 08-147 로트 번호 06CBS-3022D).

기질/검출 혼합물(1× ATP )이 담긴 분석 완충액: 188 nM DyLight 647-스트렙트아비딘(Pierce사 21824); 5 μM 비오틴-EQEDEPEGDYFEWLE(Lyn의 기질 펩티드); 750 ng/mL Eu-항-인산화티로신(Perkin Elmer사 AD0069); 62.5 μM ATP; 80 nM 기질 펩티드(American Peptide Company사 332722).

기질/검출 혼합물( 20×ATP )이 담긴 분석 완충액: 188 nM DyLight 647-스트렙트아비딘; 5 μM 비오틴-EQEDEPEGDYFEWLE; 750 ng/mL Eu-항-인산화티로신; 1250 μM ATP; 80 nM 기질 펩티드

웰 당 14.5 μL의 효소 혼합물이나 희석 완충액(배경 대조군)을 Costar사 384 웰 흑색 배양판에 가한다.

화합물 첨가와 혼합은 다음 단계에 따라 진행한다: (i) DMSO와 화합물의 혼합물을 웰 당 0.5 μL씩 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판으로부터 웰 당 14.5 μL의 효소 혼합물과 희석 완충액을 포함하고 있는 배양판으로 옮긴다; (ii) 10 μ L를 위 아래로 4번 피펫질하여 혼합한다 (iii) 피펫 팁을 10 μL의 DMSO로 4회, 20 μL의 다른 DMSO로 2회 세척한다; (iv) 모든 배양판을 다 마칠 때까지 (i)~(iii) 단계를 반복한다.

웰마다 기질/검출 혼합물 10 μL를 가하고 실온에서 2시간 동안(첫 2분 이상은 교반기 위에서) 배양한다.

웰마다 50 mM EDTA/0.01% 트리톤X100 10 μL를 가하고 실온에서 15분 넘게(첫 2분 이상은 교반기 위에서) 배양한다.

Analyst GT protocol HTRF_SP_A에 따라 665 nm와 620 nm에서 배양판을 판독한다(수치는 665/620×10000).

2.5. Syk HTRF 분석 실험 방법

제2열 A~O의 웰마다 DMSO를 5 μL 가하고 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판의 웰 P2에는 29.5 μL를 가한다. 제1열과 제3~12열에는 웰마다 DMSO를 20 μL 가한다.

화합물의 30 mM 용액 25 μL를 제2열에, 표준 대조군(reference control) 30 mM 용액 0.5 μL를 웰 P2에 가하여 화합물의 25 mM 용액을 마련한다.

이어서 다음과 같이 단계별 희석을 수행한다: (i) 제2열 속의 화합물은 20 μL를 위아래로 6번 피펫질하여 혼합한다 (ii) 제2열~제11열은 웰마다 화합물의 DMSO 용액 10 μL를 옆의 열로 옮겨준다 (iii) 6번 위아래로 피펫질함으로써 웰 속의 내용물을 혼합하여 준다 (iv) 피펫 팁을 25 μL의 DMSO로 3회, 25 μL의 다음 DMSO로 2회 씻어준다.

다음 완충 용액들을 마련한다:

희석 완충액: 50 mM HEPES pH 7.6; 1 mM DTT; 10 mM MgCl₂; 0.01% Triton X100; 0.01% BSA와 0.1 mM EDTA.

분석 완충액 속의 효소 혼합물: 8.621 ng/mL SYK(Carna Biosciences사 08-176).

희석 완충액 속의 개시 혼합물( start mix ): 87.5 μM ATP, 80 nM 기질 펩티드(American Peptide Company사 332722).

화합물 첨가와 혼합은 다음 단계에 따라 진행한다: (i) DMSO와 화합물의 혼합물을 웰 당 0.5 μL씩 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판으로부터 웰 당 14.5 μL의 효소 혼합물과 희석 완충액을 포함하고 있는 배양판으로 옮긴다; (ii) 10 μL를 위 아래로 4번 피펫질하여 혼합한다 (iii) 피펫 팁을 10 μL의 DMSO로 4회, 20 μL의 다른 DMSO로 2회 세척한다; (iv) 모든 배양판을 다 마칠 때까지 (i)~(iii) 단계를 반복한다.

웰마다 기질/개시 혼합물(substrate/Start Mix) 10 μL를 가하고 실온에서 2분 동안 교반기 위에서 배양한다.

다음 완충 용액들을 마련한다:

희석 완충액 속의 반응 중지액: 120 mM EDTA.

희석 완충액 속의 항체 혼합액: 4.86 ㎍/mL DyLight 647-스트렙트아비딘(Pierce사 21824); 1 ㎍/mL Lance Eu-항-인산화티로신(Perkin Elmer사 AD0069).

웰마다 희석 완충액 5 μL를 가하고 실온의 교반기 위에서 2분 동안 배양한다.

웰마다 항체 혼합액 10 μL를 가하고 실온의 교반기 위에서 2분 동안 배양한다.

Analyst GT protocol HTRF_SP_A에 따라 665 nm와 620 nm에서 배양판을 판독한다(수치는 665/620 × 10000).

2.6. Syk 기능 분석 방법(항- IgM 으로 자극한 초대 배양 B 세포의 CD69 발현)

세 포: 초대 배양 B 세포는 샌디에이고 혈액 은행(SDBB)의 건강한 기증자로부터 얻은 백혈구 연층(buffy coat) 세포로부터 정제하였다. 세포를 RPMI/10% FBS 속에서 유지하였다.

시 약: AffiniPure F(ab') 조각 염소 항-사람 IgM(Jackson사 카탈로그 109-006-129, 1.3 mg/mL); PE 표지한 항-사람CD69(BD Pharmingen사 카탈로그 555531, 2 mL); 7AAD(BD Pharmingen사 카탈로그 559925, 2 mL); RosetteSep B-세포 농축 시약(Stem Cell Technologies사, 카탈로그 15064, 10 mL); Ficoll-Paque Plus(Amersham사, 카탈로그 17-440-02) ; FBS 염색 완충액(BD Pharmingen).

실험 방법: (i) 백혈구 연층 세포는 미리 SDBB에 의뢰한다(한 벌만 의뢰했는데 문제가 생길 경우를 위하여 두 벌을 의뢰하는 것이 전형적임); (ii) B-세포를 상기 RosetteSep의 소극적 선별(negative selection) 과정을 이용하여 정제하는데 다음과 같다:

a. RosetteSep 시약 2.0 mL를 연층 세포 40 mL에 가해 넣는다. 전형적인 경 우에 각 백혈구 연층은 80~100 mL이다. 이 혼합물을 부드럽게 섞어 준 다음 실온에서 20분 동안 방치한다(앙금이 가라앉을 수 있다).

b. 조직 배양 플라스크 속에서 백혈구 연층을 같은 부피의 무균 여과한, 2% FBS 함유 PBS(칼슘/마그네슘 없음)와 섞는다.

c. 이 희석한 연층 35 mL를 5개의 50 mL 폴리프로필렌 원뿔형 튜브에 각각 가하여 준다. Ficoll Paque 14 mL를 연층 밑 각 튜브의 바닥에 서서히 가한다(백혈구 연층과 섞이지 않도록 주의).

d. 브레이크 없이 Sorvall 탁상용 원심분리기로 이 튜브들을 2200 rpm에서 20분 동안 원심분리한다.

e. 원심분리 후에는 혈청/Ficoll의 계면에서 세포를 볼 수 있어야 한다. 이 계면에 가까운 한 지점에서 이 혈청을 부드럽게 흡입해 낸다. 덜어내는 Ficoll의 양을 가능한 한 최소로 줄이면서 파스퇴르 피펫과 피펫맨(pipetteman)을 이용하여 세포층을 계면에서 덜어낸다.

f. 수확한 세포를 2% FBS 함유 PBS 100 mL로 희석(약 10 mL)하고, 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리한 다음, 세포 펠렛을 예상하는 수확 정도에 따라 RPMI 성장 배지 5~10 mL 속에 재현탁한다.

세포 수를 세고 세포 밀도를 RPMI 성장 배지 1 mL 당 1백만개로 조절한다. 원하는 수의 웰을 덮을 수 있을 만큼 세포 분량을 충분히 준비하여 둥근 바닥 96-웰 형식의 화합물 전처리 배양판(compound pretreatment plate)을 마련하는데, 이 때 전처리 배양판의 웰마다 세포 50 μL라고 가정한다. 별도의 96 웰 배양판에서 화합물을 1:50의 비율로 RPMI 성장 배지에 희석한다. 이 희석한 화합물 22 μL를 화합물 전처리 배양판 속 200 μL의 세포에 가해 준다. 이 혼합물을 조직 배양기 속에 30~60 분 동안 놓아 둔다.

RPMI 성장 배지 속 20 ㎍/mL의 항-IgM 용액을 준비한다. 항-IgM 용액 50 μL를 새로운 둥근 바닥 96 웰 배양판(세포 자극용 배양판)에 웰 당 50 μL씩 가하여 준다. 대조군에는 폐배지만을 넣어준다. 다중채널 피페터(pipettor)를 이용하여 화합물 전처리한 세포 50 μL를 상기 항-IgM 함유 배양판에 보태어 준다. 이 혼합물을 조직 배양기 속에 다시 넣고 12~14 시간 배양한다.

배양판을 1200 rpm으로 5분 동안 배양한다. 배지를 버리고 이 배양판의 남은 액체를 거름종이 등으로 빨아들여 없앤다. 웰 하나에 CD69 항체 5 mL를 함유하는 염색 완충액 100 mL라고 가정하고, 항체 용액을 배양판을 덮을 수 있을 만큼 충분한 양으로 마련한다. 웰마다 항체 용액 100 μL를 가하고, 배양판을 살살 두드려 섞어 준 다음, 배양판을 알루미늄박으로 감싸고 실온의 서랍 속에 30분 동안 둔다.

배양판을 원심분리하고 배지를 버리고 남은 액체를 빨아들여 없앤다. 배양판을 250 mL의 염색 완충액으로 씻고 원심분리하고 배지를 버리고 남은 액체를 빨아들여 없앤다. 최종 세포 펠렛을 염색 완충액 100 μL에 재현탁하고 혈구계로 수를 센다.

2.7 Syk 기능 분석 S.O.P.( LAD2 사람 비만세포주의 IgE -의존성 베타- 6탄당아 미니다제 분비)

개 관: LAD2 세포를 96 웰 배양판에 도포하고, NP-IgE로 FcεR 수용체를 통하여 세포를 민감화한 다음, NP₁₆-BSA에 가교하여 탈과립화(degranualtion)하였다. 그 상청액을 모으고 분비 베타-6탄당아미니다제(beta-hexosaminidase)를 비롯한 과립 성분(secretory granule component)을 여러 가지 비색 분석법으로 측정한다.

세 포: LAD2 세포는 NIH의 Metcalf 실험실에서 얻었다. 이 세포의 세포주 유도와 특성, 성장/저장에 관해서는 원 연구 논문(Kirshenbaum, 외, Leukemia Research 27:677~682, 2003)을 참조하라. 이 세포는 꽤 천천히 자라는데, 10-14일마다 배증하므로 매주 헤미디플리션(hemidepletion)으로 영양을 공급하고 자주 나누지 말아야 한다. 성장 배지: 100 ng/mL 재조합 사람 SCF(BioSources사) 함유 StemPro-34 플러스 혈청 보충제(Invitrogen사). 이 세포는 세포 형태와 기능에 변화가 생기기 전까지 대략 15 계대를 배양하며 이어갈 수 있다.

시 약: 키메라성 사람 니트로페닐-IgE(Serotec사 MCA333S, 20 ㎍/mL 저장 용액); NP₁₆-BSA(Biosearch Technologies사 N5050-10mg, 10 mg/mL 저장 용액); PNAG 기질(p-니트로페닐 N-아세틸-β-D-글루코스아미니드; Sigma사 N-9376) 0.004 M이 1.37 mg/mL; 시트르산/인산 완충액 속에 1.37 mg/mL 농도로 제조; 시료 당 150 μL(37℃에서 자주 보르텍스 처리해 줄 때 30~60분); 시트르산/인산 완충액(0.04 M 무수 시트르산(화학식량 192 g/mol); 1 M 시트르산 용액(Hampton Research사) 2 mL; 0.02 M Na₂HPO₄; 0.5 M Na₂HPO₄ 용액(SIGMA사) 2 mL, 50 mL 용액 기준 5 N NaOH를 써서 pH를 4.6으로 조절(대략 1 mL); 변형 Tyrode 완충액(Modified Tyrode's Buffer)(증류수 1 L에 Tyrode 완충액 분말(SIGMA사 T2145) 비알 하나; 분말이 녹은 후 다음을 첨가한다: 1 M HEPES 완충액 pH 7.8 첨가하여 최종 농도 20 mM(1:50), 0.5 M Na₂HPO₄을 최종 0.5 mM로(1:1000), 0.04% BSA(400 mg/L), pH는 7.4여야 함); 글리신 반응 중지액(0.32 M 글리신, 2.4 g/100 mL; 0.2 M 탄산나트륨(화학식량 106 g/mol), 2.5 g/100 mL).

실험 방법: 배양 플라스크로부터 LAD2를 부드럽게 떼어 내고, 세포를 수집한 다음 5분 동안 1200 rpm에서 원심분리하였다. 폐배지를 덜어낸 다음 저장하였다. 세포를 mL 당 0.8~1백만 세포의 비율로 폐배지 속에 재현탁한다. 100 ㎍/mL의 NP-IgE 100 μL를 폐배지와 함께 둥근 바닥 96 웰 배양판에 도포한다. 주의: IgE 용액은 응집물을 없애기 위하여 4℃에서 10분 동안 10000 rpm 넘는 속도로 원심분리하여 맑힐 필요가 있다. 세포 100 μL를 배양판에 가하고 조직 배양기 속에 12~14시간 동안 두어 세포를 감작화(sensitization)하고 FcεR 수용체에 시약을 접촉시킨다. 차가운 변형 Tyrode 완충액을 밤새 동안 두어 실온으로 덥힌다.

다음날 아침, 배양판을 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리한다. 다중채널 피페터로 배지를 덜어낸다. 세포 펠렛을 변형 Tyrode 완충액 100 μL 속에 재현탁하는데, 불순물 용해 제거(trituration) (5 번 왕복(stroke))는 매우 완만하게 하여야 한다. 세포를 조직 배양기 속에 3.5 시간 동안 놓아 둔다. 주의: 이 시간 동안, 상기 시트르산/인산 완충액을 37℃로 덥히고, 이어서 상기 PNAG 기질을 주기적 보르텍스 처리를 써서 1.3 mg/mL이 되도록 재현탁하여야 한다. 화합물의 단계별 희석은 변형 Tyrode 완충액으로 1:50 희석하고 이어서 화합물 11 μL를 혼합 없이 각 웰에 가함으로써 이루어진다(최종 DMSO 농도는 0.2%). 화합물을 조직 배양기 속에서 30~60 분 동안 전배양(pre-incubation)한다.

NP₁₆-BSA를 변형 Tyrode 완충액에 희석한 1.0 ㎍/mL 용액 12 μL를 가한다. 총 부피는 이제 123 μL이다. 최종 농도를 100 nM로 한 이오노마이신(ionomycin)을 NP-BSA 대신 첨가하여 자극에 관한 Syk-비의존성 대조군으로 삼을 수 있다. 조직 배양기 속에서 90분 동안 배양한다.

배양판을 1200 rpm에서 5분 동안 배양하고, 상청액(SN) 75 μL를 빈 96 웰 배양판으로 옮겨 저장한다. 남은 상청액(SN)은 세포 배양판에서 덜어내어 폐기한다. 변형 Tyrode 완충액 속 0.1% triton X-100 125 μL를 세포 펠렛에 가하고, 위 아래로 피펫질하여 세포를 용해하고 이 혼합물을 얼음 속에서 15분 동안 배양한다.

최종적으로 판독할 배양판과 같은 배치의 새 납작 바닥 96 웰 배양판에 저장용 배양판에 있던 상청액 30 μL를 가하거나 세포 펠렛 용해액(lysate) 5 μL와 0.1 % Triton 용액 25 μL를 가하여 준다. pNAG 기질 150 μL를 모든 웰에 가한다. 배양판을 37℃의 세균용 배양기 속에서 1시간 동안 배양한다.

반응 중지액 50 mL를 각 웰에 가한다. 가장 활성이 높은 웰은 가장 밝은 노란색이다. 이 배양판을 곧바로 405 nm에서 판독한다.

웰 당 퍼센트 방출율은 (모든 웰에서 배경값을 제한 다음) 계산하는데,

방출율= 100 × (SN / (SN + 6×세포 용해액)).

알짜 퍼센트 방출 = 100 ×[(SN stim - SN PBS)/(SN stim + 세포 용해액 stim - SN PBS).]

분석의 품질 관리 기준: 분석의 결과 평가를 위한 세 가지 주요 기준: 1) IgE 처리와 DMSO 처리 웰에서 퍼센트 방출율 값은 10~20%(100 nM 이오노마이신은 40% 방출)여야 한다. 2) Syk 도구 화합물(tool compound)의 IC₅₀ 값은 50~200 nM 범위에 있어야 한다. 3) 분석의 Z' 값은 0.55보다 더 커야한다.

2.8. Syk 생물 표지 분석 실험 방법(항- IgM 항체로 자극한 Ramos 에서 PhosFlow로 측정하는 인산화 BLNK ( phosphoBLNK ))

세 포: ATCC에서 입수한 Ramos B-세포 림프종(클론 번호 RA1, CRL1596)은 신속하게 자라며 유지하려면 3~4주마다 1:20으로 나눠주어야 한다. 이 세포는 RPMI/10% FBS에서 자란다.

시 약: AffiniPure F(ab') 조각 염소 항-사람 IgM(Jackson사, 카탈로그 109-006-129, 1.3 mg/mL); PE 마우스 항-인산화BLNK(pY84, BD Pharmingen사, 카탈로그 558442); CytoFix 시약(BD Pharmingen사, 카탈로그 554655); Perm/Wash 완충액 I(BD Pharmingen사, 카탈로그 557885, 10X 용액); BSA 염색 완충액(BD Pharmingen, 카탈로그 554657)

실험 방법: Ramos 세포를 실험 하루 전에 신선한 성장 배지로 1:1로 나눈다. 실험 당일에 세포를 5분 동안 1200 rpm으로 가라앉힌다. 모든 폐배양 배지를 모아 둔다. 세포를 폐배양 배지에 mL 당 백만 세포로 재형탁한다. 화합물 전처리 를 96 웰 둥근 바닥 방식의 배양판에서 준비하는데, mL당 세포 50 μL 비율을 가정하여, 원하는 웰 수만큼 실험하기에 충분한 수의 세포를 마련하는데, 예를 들어 4개의 웰이라면 200 μL의 세포를 가한다. 별도의 96 웰 배양판에 화합물을 폐배양 배지로 1:50 비율로 희석한다. 희석한 화합물 22 μL를 화합물 전처리용 배양판에 있는 세포 200 μL에 가한다. 배양판을 조직 배양기 속에 30~60분 동안 놓아 둔다. 세포를 자극하기 전에 CytoFix 시약을 37℃의 물 온탕에서 미리 덥혀 놓는다.

항-IgM 용액을 폐배양 배지 속에 40 ㎍/mL로 마련한다. 항-IgM 용액 50 μL씩을 새 둥근 바닥 96 웰 배양판(세포 자극용 배양판)의 웰마다 가하여 준다. 폐배양배지 대조군도 포함시킨다. 다중채널 피페터를 이용하여 화합물로 전처리한 세포 50 μL를 항-IgM을 함유하는 상기 배양판에 재빨리 가하고 이 배양판을 조직 배양기 속에 10분 동안 둔다.

미리 덥혀 놓은 CytoFix 시약을 같은 부피(100 μL)로 세포 자극용 배양판의 모든 웰에 가한다. 배양판을 조직 배양기 속에 10분 동안 놓아 두고, 5분 동안 1200 rpm으로 원심분리한 다음, 배지를 부드럽게 덜어내서 버리고, 남은 액체를 거름종이 등으로 빨아낸다.

Perm/Wash 완충액 I 100 μL를 모든 웰에 가한다. 배양판을 실온에 10분 동안 두고, 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리한 다음, 배지를 부드럽게 덜어내서 버리고, 남은 액체를 거름종이 등으로 빨아낸다. 세포를 200 μL의 BSA 염색 완충액으로 3회 씻어준다.

배양판 실험에 충분할 양의 항체 용액을 마련하는데, 웰 당 5 μL의 pBLNK 항체를 함유하는 염색 완충액 100 μL가 든다고 가정한다. 웰마다 항체 용액 100 μL씩을 가하고, 배양판을 알루미늄박으로 덮고 실온 하에서 서랍 속에 30분 동안 놓아 둔다.

배양판을 원심분리하고, 배지를 버린 뒤 거름종이 등으로 여액을 빨아낸다. 배양판을 염색 완충액 200 μL로 한 번 씻어준다. 배양판을 원심분리하고, 배지를 버린 뒤, 거름종이 등으로 여액을 빨아낸다. 최종 세포 펠렛을 염색 완충액 100 μL 속에 재현탁하고 혈구계로 수를 센다.

표 1의 화합물은 PKCθ, mTOR와 Syk 선별 분석에서 다음과 같은 값을 나타내었다.

위 표에서 쓰인 표시는 다음과 같은 의미이다:

***** = 0.1~5 μM, ****= 5.1~10 μM,

*** =10.1~20 μM ** = 20.1~30 μM, *≥30 μM

"ND"는 이 화합물을 해당 효소에 대하여 실험하지 않았음을 뜻한다.

본 명세서에서 개시하는 실시 태양들은 실시예에서 개시하는 특정한 태양에 의하여 그 범위를 제한받지 아니하는데, 이러한 실시예는 본 명세서에서 개시하는 실시 태양의 몇몇 측면을 도시하기 위한 의도이며, 본 명세서에서 개시하는 것과 기능적으로 균등한 모든 실시 태양들도 본 발명에서는 망라하고 있다. 실제로 본 명세서에서 기술하고 나타낸 것 외에 본 발명의 실시 태양들에 대한 다양한 변형이 있을 수 있다는 것은 이 분야 당업자에게 자명할 것이며, 이들 역시 이하 첨부하는 청구 범위에 포함된다는 것을 밝혀 둔다.

다수의 인용 문헌을 들었거니와, 이들의 개시 내용 모두는 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.

Claims

다음 구조식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

단 X, Y와 Z는 매 경우에 서로 독립적으로, N 또는 CR³인데, 여기서 X, Y와 Z 중에서 적어도 하나는 N이고, 적어도 하나는 CR³이며;

-A-B-Q-는 합쳐서 -CHR⁴C(O)NH-, -C(O)CHR⁴NH-, -C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂O-, -C(O)O- 혹은 C(O)NR³을 이루며;

L은 직접 결합이거나 NH 혹은 O;

R¹은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R²는 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R³은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬, 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬, -NHR⁴ 혹은 -N(R⁴)₂이고;

R⁴는 매 경우에 서로 독립적으로 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이되,

다만 이 중에서

X와 Z가 모두 N이고 Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-, L이 직접 결합이고 R¹은 페닐, 나프틸, 인단일 또는 비페닐로서, 이들 R¹ 각각이 무치환이거나, 다음 치환기들 중에서 독립적으로 선택하는 하나 이상의 치환기를 가지고 있되, 이들 치환기는 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이고, R²가 치환 또는 무치환 아릴이나 치환 또는 무치환 헤테로아릴 치환기를 가지는 C₁ _~ ₈알킬인 경우의 화합물이나; 혹은

X와 Y가 모두 N이고 Z가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-, L이 직접 결합, R¹이 무치환이나 치환된 페닐 혹은 무치환이나 치환된 헤테로아릴이고, R²가 아세트아미드인 화합물은 여기서 제외하고, 또한

상기 화합물은 1,7-디하이드로-2-페닐-8H-퓨린-8-온, 1,2-디하이드로-3-페닐-6H-이미다조[4,5-e]-1,2,4-트리아진-6-온, 1,3-디하이드로-6-(4-피리딘일)-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디하이드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(4-피리딘일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아미드, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-디하이드로-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈렌일]-요소, N-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈렌일]-N'-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-요소, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 1,3-디하이드로-5-페녹시-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디하이드로-1-메틸-6-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디하이드로-5-(1H-이미다졸-1-일) 2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀린온 또는 7,8-디하이드로-8-옥소-2-페닐-9H-퓨린-9-아세트산이 아니다.
제1항에 있어서, -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 치환 또는 무치환 헤테로아릴인 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 무치환이나 치환된 퀴놀린, 무치환이나 치환된 피리딘, 무치환이나 치환된 피리미딘, 무치환이나 치환된 인돌 또는 무치환이나 치환된 티오펜인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 무치환이나 치환된 아릴인 화합물.
제5항에 있어서, R¹이 무치환이나 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 CR³인 화합물.
제1항에 있어서, X와 Z가 N이고 Y가 CR³인 화합물.
제1항에 있어서, X와 Z가 N이고, Y가 CH인 화합물.
제1항에 있어서, X가 N이고 Y와 Z가 CH인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 N이고, X와 Z가 CH인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 N이고, Y와 X가 CH인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 치환 또는 무치환 C₁ _~ ₈알킬인 화합물.
제13항에 있어서, R¹이 치환 또는 무치환 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, L이 직접 결합인 화합물.
제1항에 있어서, -A-B-Q-가 합쳐서 -C(O)NH-를 이루고, X와 Z가 N이며, Y가 CH, R¹이 치환 또는 무치환 아릴이나 치환 또는 무치환 헤테로아릴이고, L이 직접 결합, 그리고 R²가 치환 또는 무치환 C₁ _~ ₈알킬인 화합물.

아래 표의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:

(S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(3-메톡시벤질)-6-(4-(메틸술폰일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-벤질-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(4-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-이소프로필-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-사이클로헥실-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-이소부틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(2-히드록시에틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온; (S)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온; 3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; (R)-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; (R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-사이클로펜틸-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로프로필메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로펜틸메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-네오펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-이소프로필-6-(3-이소프로필페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-이소프로필-6-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-3-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-5-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; (R)-1-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-1-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-벤즈하이드릴-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-페닐프로필)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(3-메톡시벤질)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로펜틸메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(2-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-사이클로펜틸-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(퀴놀린-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(이소퀴놀린-5-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; 1-이소프로필-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(4-(메틸술폰일)페닐)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 5-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 5-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(2-플루오로페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-페닐에틸)-6-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(피페리딘-4-일메틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; N-(4-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄술폰아미드; 6-(3-(메틸술폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-아미노페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-페닐-6-(퀴놀린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(1-페닐에틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; N-(3-(2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄술폰아미드; 6-(4-(메틸술폰일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 3-(1-페닐에틸)-5-(퀴놀린-5-일)옥사졸로[5,4-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로펜틸메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 5-(3-히드록시페닐)-3-(2-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; 4-(3-(3-메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디하이드로옥사졸로[5,4-b]피라진-5-일)-N-메틸 벤즈아미드; 1-사이클로펜틸-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-사이클로헥실-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산메틸; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-메틸벤즈아미드; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-이소프로필벤즈아미드; 1-(2-히드록시에틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 3-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드; 6-(4-(아미노메틸)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조니트릴; 1-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-N-에틸벤즈아미드; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤조산; 6-(4-히드록시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-펜에틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-페닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-히드록시피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드; 2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐) 아세트산; 2-(4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페닐) 아세트아미드; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(3-(사이클로헥실메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)-3-메틸 벤조산; N-메틸-4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드; 4-(2-옥소-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드; 7-(4-히드록시페닐)-1-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1H-인돌-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(2-옥소-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미드; 6-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-히드록시피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)메틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 6-(4-(5-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 6-(4-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-((1s,4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 이염산화물; 6-(4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 4-(2-메톡시-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)벤즈아미드 염산화물; 4-(1-((1s,4s)-4-히드록시사이클로헥실)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일) 벤즈아미드; 6-(4-히드록시페닐)-1-((1s,4s)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(2-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-6-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 6-(4-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 6-(4-히드록시페닐)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 6-(2-아미노벤즈이미다졸-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-4-이미다졸리노[4,5-b]피라진-2-온 이염산화물; 6-(2-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일) 메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(2-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-((메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-옥소피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (1r,4r)-4-(6-(4-히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드; (1s,4s)-4-(6-(4-히드록시페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드; 6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-옥소피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(3-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-아미노피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; 6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (1r,4r)-4-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드; 6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1-(사이클로헥실메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-히드록시페닐)-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 염산화물; 6-(3-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 1-(사이클로헥실메틸)-6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(사이클로헥실메틸)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; (1r,4r)-4-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)사이클로헥산카르복스아미드; 또는 6-(4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온.

유효량의 다음 구조식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염; 및

약학적으로 허용되는 운반체, 부형제나 전달체를 함유하는 약학 조성물:

단 X, Y와 Z는 매 경우에 서로 독립적으로, N 또는 CR³인데, 여기서 X, Y와 Z 중에서 적어도 하나는 N이고, 적어도 하나는 CR³이며;

-A-B-Q-는 합쳐서 -CHR⁴C(O)NH-, -C(O)CHR⁴NH-, -C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂O-, -C(O)O- 혹은 C(O)NR³을 이루며;

L은 직접 결합이거나 NH 혹은 O;

R¹은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R²는 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R³은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬, 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬, -NHR⁴ 혹은 -N(R⁴)₂이고;

R⁴는 매 경우에 서로 독립적으로 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이되,

다만 이 중에서

X와 Z가 모두 N이고 Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-, L이 직접 결합이고 R¹은 페닐, 나프틸, 인단일 또는 비페닐로서, 이들 R¹ 각각은 무치환이거나, 다음 치환기들 중에서 독립적으로 선택하는 하나 이상의 치환기를 가지고 있되, 이들 치환기는 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이고, R²가 치환 또는 무치환 아릴이나 치환 또는 무치환 헤테로아릴 치환기를 가지는 C₁ _~ ₈알킬인 경우는 여기서 제외하며;

그리고 상기 화합물은 1,7-디하이드로-2-페닐-8H-퓨린-8-온, 1,3-디하이드로-6-(4-피리딘일)-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디하이드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(4-피리딘일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아미드, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-디하이드로-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈렌일]-요소, N-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈렌일]-N'-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-요소, 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 1,3-디하이드로-5-페녹시-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디하이드로-1-메틸-6-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 1,3-디하이드로-5-(1H-이미다졸-1-일) 2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온, 6-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-메틸-2(1H)-퀴놀린온 또는 7,8-디하이드로-8-옥소-2-페닐-9H-퓨린-9-아세트산이 아니다.
제18항에 있어서, 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국부 투여에 적합한 약학 조성물.
다음 구조식의 화합물이나 그 약학적으로 허용되는 염을 필요한 환자에게 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암, 염증 상태, 면역학적 상태 또는 대사 상태 의 치료 또는 예방 방법:

단 X, Y와 Z는 매 경우에 서로 독립적으로, N 또는 CR³인데, 여기서 X, Y와 Z 중에서 적어도 하나는 N이고, 적어도 하나는 CR³이며;

-A-B-Q-는 합쳐서 -CHR⁴C(O)NH-, -C(O)CHR⁴NH-, -C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂O-, -C(O)O- 혹은 C(O)NR³을 이루며;

L은 직접 결합이거나 NH 혹은 O;

R¹은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R²는 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R³은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬, 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬, -NHR⁴ 혹은 -N(R⁴)₂이고;

R⁴는 매 경우에 서로 독립적으로 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이되,

다만 이 중에서

X와 Z가 모두 N이고 Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-, L이 직접 결합이고 R¹은 페닐, 나프틸, 인단일 또는 비페닐로서, 이들 R¹ 각각이 무치환이거나, 다음 치환기들 중에서 독립적으로 선택하는 하나 이상의 치환기를 가지고 있되, 이들 치환기는 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이고, R²가 치환 또는 무치환 아릴이나 치환 또는 무치환 헤테로아릴 치환기를 가지는 C₁ _~ ₈알킬인 경우는 여기서 제외하고, 또한

상기 화합물은 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디하이드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(4-피리딘일메 틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아미드, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-디하이드로-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈렌일]-요소, N-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈렌일]-N'-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-요소 또는 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온이 아니다.
제20항에 있어서,

상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관(cervix), 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌 또는 중추 신경계의 암인 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
제20항에 있어서,

상기 염증 상태는 건선, 천식, 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭종 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, Crohn 병, 점액 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병 또는 비만인 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
제20항에 있어서,

상기 면역학적 상태는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, Crohn 병, 중증 근무력증, Grave 병 또는 당뇨병인 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
제20항에 있어서, 상기 대사 상태는 비만이나 당뇨병인 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
어느 키나아제를 발현하는 세포 속에서 그 키나아제를 억제하는 방법으로서,

다음 구조식의 화합물이나 그 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 상기 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는 키나아제의 억제 방법:

단 X, Y와 Z는 매 경우에 서로 독립적으로, N 또는 CR³인데, 여기서 X, Y와 Z 중에서 적어도 하나는 N이고, 적어도 하나는 CR³이며;

-A-B-Q-는 합쳐서 -CHR⁴C(O)NH-, -C(O)CHR⁴NH-, -C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -C(O)CH₂O-, -C(O)O- 혹은 C(O)NR³을 이루며;

L은 직접 결합이거나 NH 혹은 O;

R¹은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R²는 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬;

R³은 H, 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬, 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬, -NHR⁴ 혹은 -N(R⁴)₂이고;

R⁴는 매 경우에 서로 독립적으로 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 헤테로아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이되,

다만 이 중에서

X와 Z가 모두 N이고 Y가 CH, -A-B-Q-가 -C(O)NH-, L이 직접 결합이고 R¹은 페닐, 나프틸, 인단일 또는 비페닐로서, 이들 R¹ 각각이 무치환이거나, 다음 치환기들 중에서 독립적으로 선택하는 하나 이상의 치환기를 가지고 있되, 이들 치환기는 무치환이나 치환된 C₁ _~ ₈알킬, 무치환이나 치환된 C₂ _~ ₈알켄일, 무치환이나 치환된 아릴, 무치환이나 치환된 사이클로알킬 혹은 무치환이나 치환된 헤테로사이클로알킬이고, R²가 치환 또는 무치환 아릴이나 치환 또는 무치환 헤테로아릴 치환기를 가지는 C₁ _~8알킬인 경우는 여기서 제외하고, 또한

상기 화합물은 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,3-디하이드로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, 3-[2,3-디하이드로-2-옥소-3-(4-피리딘일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]-벤즈아미드, 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-디하이드로-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온, N-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-N'-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-옥소피리도[2,3-b]피라진-7-일)-1-나프탈렌일]-요소, N-[4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-1-나프탈렌일]-N'-[5-(1,1-디메틸에틸)-2-메톡시페닐]-요소 또는 1,3-디하이드로-5-페닐-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온이 아니다.