BR112014022697A2 - Uso de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase tor,método para melhorar o critério de avaliação de resposta,método para a inibição da fosforilação, método para a inibiçãoda atividade da proteína, método para a medição da inibição dafosforilação, kit - Google Patents

Uso de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase tor,método para melhorar o critério de avaliação de resposta,método para a inibição da fosforilação, método para a inibiçãoda atividade da proteína, método para a medição da inibição dafosforilação, kit Download PDF

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USO DE UMA QUANTIDADE EFICAZ DE UM INIBIDOR DE QUINASE TOR, MÉTODO PARA MELHORAR O CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO DE RESPOSTA, MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO, MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DA PROTEÍNA, MÉTODO PARA A MEDIÇÃO DA INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO, KIT Proporcionam-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção do sarcoma de Ewing que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente com sarcoma de Ewing que sobre-expressa ETS.

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USO DE UMA QUANTIDADE EFICAZ DE UM INIBIDOR DE QUINASE TOR, MÉTODO PARA MELHORAR O CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO DE RESPOSTA, MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO, MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DA PROTEÍNA, MÉTODO PARA A MEDIÇÃO DA INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO, KIT
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA nº 61/611.370, depositado em 15 de março de 2012 e reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA nº 61/715.329, depositado em 18 de outubro de 2012, todo o conteúdo de cada um dos quais é aqui incorporado por referência.
1. CAMPO
[0002] Proporcionam-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção do sarcona de Ewing que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente com sarcoma de Ewing que sobre-expressa ETS.
2. ANTECEDENTES
[0003] A conexão entre a fosforilação da proteína anormal e a causa ou consequência de doenças é conhecida há mais de 20 anos. Assim, proteínas quinases tornaram-se um gagrupo muito importante de alvos de fármacos. Ver Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Vários inibidores de proteína quinase têm sido utilizados clinicamente no tratamento de uma ampla variedade de doenças, tais como câncer e doenças inflamatórias crônicas,
incluindo diabetes e derrame. Ver Cohen, Eur. J. Biochem, 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for te Treatment of Disease: Te Promise e te Problems, Handbook of Experimental “Farmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
[0004] As proteínas quinases são uma família grande e diversa de enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas e desempenham um papel crucial na sinalização celular. As proteínas quinases podem exercer efeitos reguladores positivos ou negativos, dependendo da sua proteína alvo. As proteína quinases são envolvidas em vias específicas de sinalização que regulam as funções celulares, tais como, mas não limitadas a, o metabolismo, a progressão do ciclo celular, a adesão celular, a função vascular, apoptose, e angiogênese. Avarias de sinalização celular têm sido associadas com muitas doenças, o mais caracterizado das quais incluem o câncer e a diabetes. A regulação da transdução de sinal por citocinas e a associação de moléculas sinalizadoras com proto-oncogenes e genes supressores de tumor têm sido bem documentadas. Da mesma forma, a conexão entre diabetes e condições relacionadas, e os níveis desregulados de proteínas quinases foi demonstrada. Ver, por exemplo, Sridhar et al. Farmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). As infecções virais e as condições relacionadas a elas também têm sido associadas com a regulação de proteínas quinases. Park et al. Cell 101 (79): 777-787 (2000).
[0005] Uma vez que as proteínas quinases regulam quase todos os processos celulares, incluindo metabolismo, a proliferação celular, diferenciação celular, e a sobrevivência das células, elas são alvos atraentes para intervenção terapêutica para vários estados de doença. Por exemplo, o controle do ciclo celular e angiogênese, em que proteínas quinases desempenham um papel crucial são processos celulares associados com vários estados de doença, tais como, mas não limitados a câncer, doenças inflamatórias, a angiogênese anormal e doenças relacionadas, aterosclerose, degeneração . macular, diabetes, obesidade, e dor.
[0006] Proteínas quinases se tornaram alvos atraentes para o tratamento de câncer. Fabbro et al., Farmacology & Terapeutics 93:79-98 (2002). Tem sido proposto que oO envolvimento de proteínas quinases no desenvolvimento de malignidades “humanas pode ocorrer por: (1) rearranjos genômicos (por exemplo, BCR-ABL em leucemia mielóide crônica), (2) mutações que levam a atividade de quinase constitutivamente ativa, tal como leucemia mielóide aguda e tumores gastrointestinais, (3) a desregulação da atividade de quinase através da ativação de oncogenes ou perda das funções supressoras de tumor, tais como nos câncers com RAS oncogênico, (4) a desregulação da atividade da quinase por sobre-expressão, como é o caso de EGFR e (5) expressão ectópica de fatores de crescimento que podem contribuir para o desenvolvimento e manutenção do fenótipo neoplásico. Fabbro et al., Farmacology & Terapeutics 93: 79-98 (2002).
[0007] A elucidação da complexidade das vias da proteína quinase e a complexidade da relação e interação dentre e entre as várias proteínas quinases e vias de quinase destacam a importância do desenvolvimento de agentes farmacêuticos capazes de atuar como moduladores da proteína quinase, reguladores ou inibidores que têm atividade benéfica sobre várias quinases ou várias vias de quinase. Por conseguinte, continua a haver uma necessidade de novos moduladores de quinase.
[0008] A proteína chamada mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos), a qual é também chamada de FRAP, RAFTI ou RAPTI1), é uma proteína quinase Ser/Tr de 2549 aminoácidos, que demonstrou ser uma das proteínas mais críticos na via mTOR/PI3K/Akt que regula o crescimento celular e proliferação. Georgakis e Younes Expert Rev. Anticancer Ter. 6(1):131-140 (2006). mTOR existe dentro de dois complexos, mTORC1 e mTORC2. Enquanto mTORC1 é sensível à análogos de rapamicina (tais como temsirolimus ou everolimus), mTORC2 é em grande parte insensível à rapamicina. Notavelmente, a rapamicina não é um inibidor da quinase TOR. Vários inibidores de mTOR foram ou estão sendo avaliados em ensaios clínicos para o tratamento de câncer. Temsirolimus foi aprovado para uso em carcinoma de células renais em 2007 e sirolimus foi aprovado em 1999 para a profilaxia da rejeição do transplante renal. Everolimus foi aprovado em 2009 para pacientes com carcinoma de células renais que progrediram em inibidores do receptor do fator de crescimento do endotélio vascular, em 2010 para astrocitoma de células gigantes subependimal (SEGA) associado à esclerose tuberosa (TS) em pacientes que necessitam de terapia, mas não são candidatos à ressecção cirúrgica, e em 2011 para tumores neuroendócrinos progressivos de origem pancreática (PNET) em pacientes com doença irressecável, localmente avançada Ou metastática. Continua a existir uma necessidade de inibidores da quinase TOR adicionais.
[0009] A família Ewing de sarcomas são tumores agressivos de ossos e tecidos moles, definidos por translocações cromossômicas, resultando em fusões de genes E-vinte e seis (ETS). As construções de genes de fusão mais comuns incluem o gene Ewings Sarcoma Breakpoint Region-l (EWS) fundido com o domínio de ligação ao DNA de um fator de transcrição de ETS (ILF-l1, ETV1 ou ERG). A desregulação das proteínas quiméricas resultantes está associada com a proliferação anormal, invasão e tumorigênese. Brenner et al., Biochemica et Biophysica Acta 1796:201-215 (2009). A inibição de qualquer uma das DNA-PK ou PARP1 através de siRNA inibe a invasão de células de tumor de ETS + sarcoma de Ewings in vitro e ETS + sarcoma de Ewings é sensível ao tratamento com inibidores de PARP-l in vivo (Brenner et al., Câncer Res. Jan. 27 Epub antes da impressão (2012) ). Além disso, as proteínas de fusão ETS estão associadas com a ativação da via de mTOR em ambas as linhas celulares e tumores primários e a exposição à rapamicina regula negativamente os níveis de proteína quimérica ETS e inibe a proliferação de células tumorais. Mateo-Lozano et al., Oncogene 22: 9282-9287 (2003); Zanali et al., Ann. Clin. Lab. Sci. 39 (2); 160-166 (2009).
[0010] A citação ou identificação de qualquer referência na secção 2 do presente pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que a referência é o estado da técnica do presente pedido.
3. RESUMO
[0011] São aqui fornecidos métodos para o tratamento ou prevenção de sarcoma de Ewings que sobrexpressa E-vinte e seis (ETS) compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS.
[0012] Em determinadas concretizações, proporcionam-se aqui métodos para melhorar o Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST1l.1) de um paciente compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente que possui sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS.
[0013] Em algumas concretizações, o inibidor da quinase TOR é um composto tal como aqui descrito.
[0014] As presentes concretizações podem ser compreendidas mais completamente por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar concretizações não limitativas.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA
4.1 DEFINIÇÕES
[0015] Um grupo "alquil" é um hidrocarboneto de cadeia linear saturada, parcialmente saturada ou insaturada Ou ramificada não-cíclica possuindo entre 1 e 10 átomos de carbono, normalmente com 1 a 8 átomos de carbono ou, em algumas concretizações, de 1 a 6, 1 a 4, ou 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquil representativos incluem metil, etil, n- propil, n-butil, n-pentil e n-hexil; enquanto alquis ramificados saturados incluem -isopropil, -sec-butil, - isobutil, terc-butil, -isopentil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil e semelhantes. Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não estão limitados a, vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH,, —-C (CH3) =CH(CH3), -C(CH3CH3)=CH,, -C=CH, -C=C(CH;3), -C=C(CHCH;3), -CH2C=CH, -CH3C=C(CH;3) e -CHC=C(CH;CH3), entre outros. Um grupo alquil pode ser substituído ou não substituído. Em certas concretizações, quando os grupos alquil aqui descritos são ditos ser "substituídos", eles podem ser substituídos com qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos compostos e concretizações exemplares aqui descritas, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); hidroxila; alcóxi; alcóxialquil; amino; alquilamino; carbóxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfonil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; amina hidroxila; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH),, ou O(alquil)aminocarbonil.
[0016] Um grupo "alquenil" é um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não-cíclica possuindo de 2 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Alquenis (C2-Cs) de cadeia linear e ramificada representativos incluem -vinil, -alil, -l-butenil, -2-butenil, -isobutilenil, -l1-pentenil, -2- pentenil, -3-metil-l-butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3- dimetil-2-butenil, -l-hexenil, -2-hexenil, -3-hexenil, -1-
heptenil, -2-heptenil, -3-heptenil, -l-octenil, -2-octenil, - 3-octenil e semelhantes. A ligação dupla de um grupo alquenil pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído.
[0017] Um grupo "cicloalquil" é um grupo alquil cíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, de 3 a 10 átomos de carbono, possuindo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados ou em ponte, que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquil. Em algumas concretizações, o grupo cicloalquil tem 3 a 8 membros no anel, enquanto que em outras concretizações o número de átomos de carbono do anel é de 3 a 5, de 3 a 6, ou de 3 a 7. Tais grupos cicloalquil incluem, a título de exemplo, estruturas de anel único tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo- hexil, ciclo-heptil, ciclooctil, l1-metilciclopropil, 2- metilciclopentil, 2-metilciclooctil, e semelhantes, ou estruturas de anel múltiplas, ou em ponte, tais como adamantil ' e semelhantes. Exemplos de grupos cicloalquil insaturados incluem ciclohexenil, ciclopentenil, ciclo-hexadienil, butadienil, pentadienil, hexadienil, entre outros. Um grupo cicloalquil pode ser substituído ou não substituído. Tais grupos cicloalquil substituídos incluem, a título de exemplo, ciclo-hexanona e similares.
[0018] Um grupo "aril" é um grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, possuindo um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftil ou antril). Em algumas concretizações, os grupos aril contêm 6 a 14 átomos de carbono, e em outros de 6 a 12, ou mesmo de 6 a 10 átomos de carbono nas porções de anel dos grupos. Arils particulares incluem fenil, bifenil, naftil e semelhantes. Um grupo aril pode ser substituído ou não substituído. A frase "grupos aril" também inclui grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas de anéis aromáticos-alifáticos fundidos (por exemplo, indanil, tetra- hidronaftil, e semelhantes).
[0019] Um grupo "heteroaril" é um sistema de anel de aril tendo de um a quatro heteroátomos como átomos do anel em um sistema de anel heteroaromático, em que o restante dos átomos são átomos de carbono. Em algumas concretizações, os grupos heteroaril contêm 5 a 6 átomos no anel, e em outros 6 à 9, ou mesmo de 6 a 10 átomos nas porções do anel dos grupos. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em certas concretizações, o sistema de anel de heteroaril é monocíclico ou bicíclico. Exemplos não limitantes incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como grupos Ppirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, pirolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiofenil, benzotiofenil, furanil, benzofuranil (por exemplo, isobenzofurano-1,3-diimina), indolil, azaindolil (por exemplo, Ppirrolopiridil ou 1H- pirrolo(2,3-b]piridil), indazolil, benzimidazolil (por exemplo, lH-benzo[d]imidazolil), imidazopiridil (por exemplo, azabenzimidazolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil ou lH-imidazo[4,5- bl]lpiridil), pirazolopiridil, triazolopiridil, benzotriazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, isoxazolopiridil, tianaftalenil, purinil, xantinil, adeninil,
guaninil, quinolinil, isoquinolinil, tetra-hidroquinolinil, quinoxalinil, e quinazolinil.
[0020] Um "heterociclil" é um cicloalquil aromático (também referido como heteroaril) ou não aromático, em que um à quatro dos átomos de carbono do anel são independentemente substituídos com um heteroátomo do grupo que consiste em O, S e N. Em algumas concretizações, os grupos heterociclil incluem 3 a 10 membros no anel, enquanto que outros grupos têm de 3 a 5, de 3 a 6, ou de 3 a 8 membros no anel. Heterociclils também podem ser ligados a outros grupos em qualquer átomo do anel (isto é, em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo do anel heterocíclico). Um grupo heterocicloalquil pode ser substituído ou não substituído. Os grupos heterociclil abrangem os sistemas de anel insaturados, parcialmente saturados e saturados, tais como, por exemplo, grupos imidazolil, imidazolinil e imidazolidinil. A frase heterociclil inclui espécies de anel fundido, incluindo aquelas “compreendendo grupos aromáticos e não-aromáticos “- fundidos, tais como, por exemplo, benzotriazolil, 2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinil e benzo[l,3]dioxolil. A frase também inclui sistemas de anel policíclicos em ponte contendo um heteroátomo, tal como, mas não limitado a, quinuclidil. Exemplos representativos de um grupo heterociclil incluem, mas não estão limitados a, aziridinil, azetidinil, pirrolidil, imidazolidinil, pirazolidinil, tiazolidinil, tetra- hidrotiofenil, tetra-hidrofuranil, dioxolil, furanil, tiofenil, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiazolinil, isotiazolil, tiadiazolil,
oxadiazolil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetra-hidropiranil (por exemplo, tetra-hidro- 2H-piranil), tetra-hidrotiopiranil, oxatiano, dioxil, ditianil, piranil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, di-hidropiridil, dihidroditiinil, dihidroditionil, homopiperazinil, quinuclidil, indolil, indolinil, isoindolil, azaindolil (pirrolopiridil), indazolil, indolizinil, benzotriazolil, benzimidazolil, benzofuranil, - benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil, benzoditiinil, benzoxatiinil, benzotiazinil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[1,3]dioxolil, pirazolopiridil, imidazopiridil (azabenzimidazolil; por exemplo, lH-imidazo[4,5-b]piridil, ou lH-imidazo([4,5- b]piridin-2-(3H)-onil), triazolopiridil, isoxazolopiridil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, isoquinolil, quinolizinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, pteridinil, tianaftalenil, di-hidrobenzotiazinil, di-hidrobenzofuranil, di-hidroindolil, di-hidrobenzodioxinil, tetrahidroindolil, ' tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzotriazolil, tetrahidropirrolopiridil, tetrahidropirazolopiridil, tetrahidroimidazopiridil, tetrahidrotriazolopiridil, e tetrahidroquinolinil.
Grupos heterociclil representativos substituídos podem ser mono- substituídos ou substituídos mais de uma vez, tais como, mas não limitados a, grupos piridil ou morfolinil, que são 2, 3, 4, 5, ou 6- substituídos ou di-substituídos com vários substituintes tais como os listados abaixo.
[0021] Um grupo "cicloalquilalquil" é um radical de fórmula: -alquil-cicloalquil, em que alquil e cicloalquil são definidos como anteriormente. Grupos cicloalquilalquil substituídos podem ser substituídos no alquil, no cicloalquil, ou ambos as porções alquil e cicloalquil do grupo. Grupos cicloalquilalquil representativos incluemyá mas não estão limitados a ciclopentilmetil, ciclopentiletil, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, e ciclohexilpropil. Grupos cicloalquilalquil substituídos representativos podem ser mono- substituídos ou substituídos mais de uma vez.
[0022] Um grupo "aralquil" é um radical de fórmula: - alquil-aril, em que aril e alquil são definidos acima. Grupos aralquil substituídos podem ser substituídos no alquil, aril, ou ambos as porções alquil e aril do grupo. Grupos aralquil representativos incluem, mas não estão limitados a, grupos benzil e fenetil e grupos alquil fundidos (cicloalquilaril), tais como 4-etil-indanil.
[0023] Um grupo "heterocicloalquil" é um radical de fórmula: -alquil-heterociclil, em que alquil e heterociclil são como definidos acima. Grupos heterociclilalquil substituídos podem ser substituídos no alquil, heterociclil, ou ambos as porções alquil e heterociclil do grupo. Grupos heterociclilalquil representativos incluemy mas não estão limitados a, 4-etil-morfolinil, 4-propilmorfolinil, furano-2- il-metil, furano-3-il-metil, pirdine-3-il-metil, (tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil, tetra- hidrofurano-2-il-metil, tetra-hidrofurano-2-il-etil, e indol- 2-il propil.
[0024] Um "halogênio" é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0025] Um grupo "hidroxialquil" é um grupo alquil como descrito acima substituído com um ou mais grupos hidróxi.
[0026] Um grupo "alcoxi" é -O-(alquil), em que alquil é definido acima.
[0027] Um grupo "alcoxialquil" é (alquil)-O-(alquil), em que alquil é definido acima.
[0028] Um grupo "amino" é um radical de fórmula: -NH>.
[0029] Um "alquilamino" é um grupo radical de fórmula: -NH- alquil ou -N-(alquil);, em que cada alquil é independentemente como definido acima.
[0030] Um grupo "carboxi" é um radical de fórmula: -C(0O0) OH.
[0031] Um grupo "aminocarbonil" representa um radical de fórmula: -C(O)N(R*)», -C(O)NH(RI) ou -C(O)NHa, em que cada R* é independentemente um alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heterociclil ou heterociclil substituído ou não substituído, como aqui definido.
[0032] Um grupo "acilamino" é um radical de fórmula: - NHC(O) (R() ou -N(alquil)C(O) (Rº), em que cada alquil e R* são independentemente como definidos acima.
[0033] Um grupo "alquilsulfonilamino" é um radical de fórmula: -NHSO-(R*) ou -N(alquil)SO-(R), em que cada alquil e R* são definidos acima.
[0034] Um grupo "ureia" é um radical de fórmula: - N(alquil)C(O)N(R*)>, -N(alquil)C(O)NH(R), -N(alquil)C(O)NH,, - NHC(O)N(R*)2, -NHC(O)NH(R*), ou -NH(CO)NHR', em que cada alquil e R* são independentemente como definidos acima.
[0035] Quando os grupos aqui descritos, com a exceção do grupo alquil, são ditos ser "substituídos", eles podem ser substituídos com qualquer substituinte ou substituintes adequados. Exemplos ilustrativos de substituintes são os encontrados nos compostos exemplares e concretizações aqui reveladas, bem como halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); alquil; hidroxila; alcóxi; alcóxialquil; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfonil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; amina hidroxila; | alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigênio (=O0O); B(OH),, O(alquil)aminocarbonil; cicloalquil, que pode ser monocíclico Ou fundido ou policíclico não-fundido (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil), ou um heterociclil, que pode ser monocíclico ou fundido ou policíclico não-fundido (por exemplo, pirrolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, ou tiazinil); aril ou heteroaril monocíclico ou fundido ou policíclicos não-fundido (por exemplo, fenil, naftil, pirrolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, quinolinil, isoquinolinil, acridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, ou benzofuranil) ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; e alcoxi heterociclil.
[0036] Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável(s)" refere-se a um sal preparado a partir de um ácido ou base não tóxica farmaceuticamente aceitável incluindo um ácido e uma base inorgânicos e um ácido e base orgânicos. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos inibidores da quinase TOR incluem, mas não estão limitados a, sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos não-tóxicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, clorídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfônico. Ácidos não-tóxicos específicos incluem o ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos incluem assim sais de cloridrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica, ver por exemplo, Remington's Farmaceutical Sciences, 18" eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) ou Remington: Te Science e
Practice of Farmaci, 19" eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0037] Tal como aqui utilizado e à menos que indicado de outra forma, o termo "clatrato" significa um inibidor da quinase TOR, ou um sal seu, sob à forma de uma rede cristalina que contém espaços (por exemplo, canais) que tem uma molécula hóspede (por exemplo, um solvente ou água) presa dentro ou uma estrutura de cristal em que um inibidor da quinase TOR é uma molécula hóspede.
[0038] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "solvato" significa um inibidor da quinase TOR, ou um sal seu, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Numa concretização, Oo solvato é um hidrato.
[0039] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "hidrato" significa um inibidor da quinase TOR, ou um sal seu, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[0040] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "pró-fármaco" significa um derivado do inibidor da quinase TOR que pode hidrolisar, oxidar ou de outro modo reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para proporcionar um composto ativo, particularmente um inibidor da quinase TOR. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados e metabólitos de um inibidor da quinase TOR que incluem porções bio-hidrolizáveis, tais como amidas bio-hidrolizáveis, ésteres —“bio-hidrolizáveis, carbamatos “bio-hidrolizáveis, carbonatos “bio-hidrolizáveis, ureidos bio-hidrolizáveis, e análogos de fosfato bio- hidrolizáveis. Em certas concretizações, pró-fármacos de compostos com grupos funcionais carboxil são os ésteres de alquil inferior de ácido carboxílico. os ésteres de carboxilato são convenientemente formados por esterificação de qualquer uma das espécies de ácidos carboxílicos presentes na molécula. Os pró-fármacos podem geralmente ser preparados utilizando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger's Medicinal Chemistry e Drug Discovery 6" ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design e Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh.
[0041] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisômero" ou "estereomericamente puro" significa um estereoisômero de um inibidor da quinase TOR que é substancialmente isento de outros estereoisômeros desse composto. Por exemplo, um composto estereomericamente puro tendo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um composto estereomericamente puro possuindo dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereoisomericamente puro compreende tipicamente mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais de cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto. Os inibidores da quinase TOR podem ter centros quirais e podem ocorrer como racematos, enantiômeros Ou diastereômeros individuais, e suas misturas. Todas essas formas isoméricas estão incluídas dentro das concretizações aqui descritas, incluindo as suas misturas. A utilização de formas estereomericamente puras de tais inibidores da quinase TOR, bem como a utilização de misturas dessas formas, estão englobadas pelas concretizações aqui reveladas. Por exemplo, as misturas que compreendem quantidades iguais ou desiguais de enantiômeros de um determinado inibidor da quinase TOR podem ser usadas em métodos e composições aqui divulgados. Estes isômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como colunas quirais ou DN agentes de resolução quirais. Ver, por exemplo, Jacques, UJ., et al., Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents e Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0042] Deve igualmente notar-se que os inibidores da quinase TOR podem incluir isômeros E e Z, ou uma mistura dos mesmos, e os isômeros cis e trans ou uma mistura dos mesmos. Em certas concretizações, os inibidores da quinase TOR são isolados tanto como isômeros cis ou trans. Em outras concretizações, os inibidores da quinase TOR são uma mistura dos isômeros cis e trans.
[0043] "Tautômeros" referem-se a formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio uma com a outra. As concentrações das formas isoméricas dependerão do ambiente em que o composto encontra-se e podem ser diferentes dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou é uma solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, em solução aquosa, pirazóis podem apresentar as seguintes formas isoméricas, as quais são referidas como tautômeros uma da outra:
NA WTI
[0044] Tal como é prontamente entendido por um versado na técnica, uma vasta variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tautomerismo e todos os tautômeros dos inibidores da quinase TOR estão dentro do âmbito da presente invenção.
[0045] Deve-se observar também que os inibidores da quinase TOR podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (HH), ijodo-l125 (**I), enxofre-35 (*S) ou carbono-14 (*C), ou podem ser isotopicamente enriquecidos, tal como com deutério (º*H), carbono-13 (PC), ou nitrogênio-15 (*N). Tal como aqui utilizado, um "isotopólogo" é um composto isotopicamente enriquecido. o termo "isotopicamente enriquecido" refere-se a um átomo que tem uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural daquele átomo. "Isotopicamente enriquecido" também pode referir-se a um composto que contém pelo menos um átomo que tem uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural daquele átomo. O termo "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente em um determinado átomo. Compostos radiomarcados e isotopicamente enriquecidos são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos do câncer e inflamação, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes para o ensaio de ligação e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imagiologia in vivo. Todas as variações isotópicas dos inibidores da quinase TOR como aqui descritas, sejam radioativas ou não, se destinam a ser englobadas dentro do âmbito das concretizações aqui proporcionadas. Em algumas concretizações, são proporcionados isotopólogos dos inibidores da quinase TOR, por exemplo, os isotopólogos são inibidores da quinase TOR enriquecidos com deutério, carbono-13, ou nitrogênio-1l5.
[0046] "Tratar", tal como aqui utilizado, significa um alívio, no todo ou em parte, do sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS, ou um sintoma seu, ou diminuindo, ou parando a progressão ou agravamento do sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS ou um sintoma seu.
[0047] "Prevenir", tal como aqui utilizado, significa a prevenção do aparecimento, recorrência ou propagação, no todo ou em parte, do sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS, ou um sintoma seu.
[0048] O termo "quantidade eficaz" em relação a um inibidor da quinase TOR significa uma quantidade capaz de aliviar, no todo ou em parte, os sintomas associados com o sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS, ou retardar ou interromper a progressão ou agravamento desses sintomas, ou tratamento ou prevenção do sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS. A quantidade eficaz do inibidor da quinase TOR, por exemplo, numa composição farmacêutica, pode estar a um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg de peso corporal do indivíduo a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um paciente em dosagem unitária tanto para administração oral e parentérica. Como será evidente para os versados na técnica, é de se esperar que a quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR aqui revelado pode variar dependendo da gravidade da indicação a ser tratada.
[0049] os termos "paciente" e "indivíduo" como aqui utilizados incluem um animal, incluindo, mas não limitado a, um animal como uma vaca, macaco, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cachorro, ratinho, rato, coelho ou porquinho da índia, em uma concretização um mamífero, em uma outra concretização um ser humano. Numa concretização, um "paciente" ou "indivíduo" é um ser humano com sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS. Numa concretização, um paciente é um ser humano possuindo sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS histologicamente- ou citologicamente-confirmado, incluindo indivíduos que tenham progredido em (ou não foram capazes de tolerar) terapia anti-câncer padrão ou para os quais não existe nenhuma terapia anti-câncer padrão.
[0050] No contexto do sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS, o tratamento pode ser avaliado por inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor (es) primário e/ou secundário, alívio de sintomas relacionados com o tumor, melhoria na qualidade de vida, inibição de fatores secretados do tumor (incluindo hormônios secretados do tumor, tais como aqueles que contribuem para a síndrome carcinoide), aparecimento retardado do tumor(es) primário e/ou secundário, desenvolvimento retardado do tumor (es) primário e/ou secundário, diminuição da ocorrência de tumor(es) primário e/ou secundário, gravidade retardada ou diminuída dos efeitos secundários da doença, crescimento do tumor preso e/ou regressão de tumores, entre outros.
Em certas concretizações, o tratamento sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS pode ser avaliado por meio da inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT em células circulantes no sangue e/ou tumorais e/ou de biópsias da pele ou de biópsias/aspirados do tumor antes, durante e/ou depois do tratamento com um inibidor da quinase TOR.
Em outras concretizações, o tratamento do sarconma de Ewings que sobrexpressa ETS pode ser avaliado por meio da inibição da atividade da proteína quinase DNA-dependente (DNA-PK) em amostras de pele e/ou biopsias/aspirados tumorais, como pela avaliação da quantidade de pDNA-PK S2056 como um biomarcador para as vias de danos ao DNA, antes, durante e/ou após o tratamento com inibidor da quinase TOR.
Numa concretização, a amostra de pele é irradiada por luz UV.
No extremo, uma inibição completa é referida neste documento como prevenção ou quimioprevenção.
Neste contexto, o termo "prevenção" inclui tanto a prevenção do início do sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS clinicamente evidente completamente ou prevenir o início de uma fase pré-clinicamente evidente de sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS. Além disso, também destinada a ser abrangida por esta definição está a prevenção da transformação de células malignas ou para prender ou reverter a progressão de células pré-malignas a células malignas. Isto inclui o tratamento profilático daqueles em risco de desenvolver o sarcoma de Ewings que sobrexpressa ETS. 4,2 BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0051] A FIG. 1 fornece um ensaio de inibição do crescimento clonogênico para o Composto 1 com linhas de células ETS positivas e ETS negativas.
[0052] A FIG. 2 apresenta a potenciação do dano ao DNA pelo Composto 1 em células ETS positivas.
4.3 INIBIDORES DA QUINASE TOR
[0053] Os compostos aqui proporcionados são geralmente referidos como "inibidor (es) da quinase TOR". Em uma concretização específica, os inibidores da quinase TOR não incluem rapamicina ou análogos da rapamicina (rapalogs).
[0054] Numa concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos que têm a seguinte fórmula (1):
R2 L Xx N “q K 7 Y Pr B E q (1)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que:
XxX, Y e Z são em cada ocorrência independentemente N ou CR?, sendo que pelo menos um de X, Y e Z é N e pelo menos um de XxX, Y e z é CR;
-A-B-Q- tomados em conjunto formam —CHR'C(O)NH-, - C (0) CHRºNH-, -C (O) NH-, -CH2C (0) O-, -C (0) CH20-, -C(0)O- ou C(O)NR?;
L é uma ligação direta, NH ou O;
R' é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, C2- salquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído;
Rº é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído;
Rº é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, -NHRº ou - NIRÍ)2; Ee R' é em cada ocorrência independentemente Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0055] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -CHC(O)NH-.
[0056] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O) CHANH-.
[0057] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-.
[0058] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -CHxC(0)O-.
[0059] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)CH2O0-.
[0060] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(0)O-.
[0061] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NRº*-.
[0062] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Y é CR.
[0063] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que X e Z são Ne Y é CR.
[0064] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que X e Z são N e Y é CH.
[0065] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que X e Z são CH e Y é N.
[0066] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Y e Z são CH e X é N.
[0067] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que X e Y são CH e Zz é N.
[0068] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[0069] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[0070] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[0071] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que R' é H.
[0072] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que R é Ci-salquil substituído.
[0073] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0074] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0075] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[0076] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que Rº é H.
[0077] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[0078] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril . substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, L é uma ligação direta, e Rº é Cigalquil substituído ou não substituído.
[0079] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril substituído ou não substituído, L é uma ligação direta, e Rº é Ci-salquil substituído ou não substituído.
[0080] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril substituído ou não substituído, e Rº é Ci-salquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[0081] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril substituído ou não substituído, e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0082] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é fenil substituído, L é uma ligação direta, e Rº é Cisalquil substituído.
[0083] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) não incluem componentes em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e Rº é Ci-salquil substituído com aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[0084] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) não incluem componentes em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é fenil, naftil, indanil ou bifenil, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-galquil substituído ou não substituído, Co-galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0085] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) não incluem componentes em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é fenil, naftil ou bifenil, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Ciaalquil, amino, aminoCi-,2alquil, halogênio, hidroxi, hidroxiC;-.alquil, Ci-aalquiloxiC;-.alquil, -CF3, C1i-12alcoxi, ariloxi, arilCii2alcoxi, -CN, -OCF3, -COR, -COORg, -CONRgRn, -NRJCORn, -SO2Rg, -SO3;Rg Ou -SO2XNRgRn, em que cada R, e R, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.alquil, C3a-gcicloalquil, aril, arilCi-«salquil, heteroaril ou heteroarilCi-salquil; ou A é um anel heteroaromático de 5- a 6- membros possuindo a partir de um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, tal anel heteroaromático monocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-salquil, amino, aminoCi-,2alquil, halogênio, hidroxi, hidroxiC;-.alquil, CiralquiloxiCra.alquil, Ciizalcoxi, ariloxi, aril Crpalcoxi, -CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COOR;,, -CONRIR;», -NRiCORj, -NR;iSO2Rj, -SO2Ri, -SO3R;i ou -SOXNR:Rjy, em que cada R; e R; são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cr, alquil, C3-«gcicloalquil, aril, arilCi-salquil, heteroaril ou heteroarilC;,-«salquil; ou A é um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros de um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, e pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-«;alquil, amino, aminoCi-.2alquil, halogênio, hidroxi, hidroxiC;-.alquil, Ci-salquiloxiCr-.2alquil, Ci-ircalcoxi, ariloxi, aril Ci-icalcoxi, - CN, -CF3, -OCF3, -COR,, -COOR,, -CONRYRi, -NRKCOR1i, -NRxSO2R1, - SO2Rx, -SO;Rk Ou -SO2NRyR1, em que cada Rx Ee R1 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C17, alquil, C3-s cicloalquil, aril, arilC” salquil, heteroaril ou heteroarilC;-salquil, e Rº é Ci-salquil substituído com aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[0086] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) não incluem componentes em que X e Y são ambos N e Z é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é fenil substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e Rº é metil substituído ou não substituído, etil não substituído, propil não substituído, ou uma acetamida.
[0087] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) não incluem componentes em que X e Y são ambos N e Z é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é fenil substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e Rº é uma acetamida.
[0088] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) não incluem componentes em que X é Ne Y e Z são ambos CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, Rº é uma (2,5'-Bi-lH-benzimidazole)-5-carboxamida, e Rº é H.
[0089] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) não incluem componentes em que um de X e Z é CH e o outro é N, Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é piridina não substituída, e Rº é H, metil ou etil substituído.
[0090] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) não incluem componentes em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, R' é H, Cigalquil, Co galquenil, aril ou cicloalquil, e L é NH.
[0091] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) não incluem componentes em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NR'-, Rº é H, Cigsalquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído, e L é NH.
[0092] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (I) não incluem componentes em que R' é uma oxazolidinona substituído ou não substituído.
[0093] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (1) não incluem um ou mais dos seguintes compostos: 1,7-dihidro-2-fenil-8H-Purin-8-ona, 1,2-dihidro-3- fenil-6H-Imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin-6-ona, 1,3-dihidro-6-(4- piridinil)-2H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(1,3-benzodioxol- 5-11)-1,3-dihidro-1-[(1S)-1-feniletil)- 2H-Imidazo(4,5- b]lpirazin-2-ona, 3-[2,3-dihidro-2-ox0o-3-(4-piridinilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]-Benzamida, 1-[2- (dimetilamino)etil]-1,3-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H- Imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N-[5- (1, 1-dimetiletil)-2- metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirido[2,3- b]pirazin-7-il)-l-naftalenil]-Ureia, N-[4-(2,3-dihidro-2-0x0- lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-l-naftalenil]-N'-[5-(1,1- dimetiletil)-2-metoxifenil]-Urea, 1,3-dihidro-5-fenil-2H- Imidazo([4,5-b]pirazin-2-ona, 1,3-dihidro-5-fenoxi-2H-
Imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-l-metil-6-fenil-2H- Imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-5-(1H-imidazol-1-il) 2H-Imidazo([4,5-b]piridin-2-ona, 6- (2, 3-dihidro-2-0oxo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-8-metil-2(1H)-Quinolinona e ácido 7, 8-dihidro-8-ox0o-2-fenil-9H-purina-9-acético.
[0094] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (Ia): R2 —t N já
R A | o
Y EN
N H (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; Y é Nou CR; R' é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, -NHRº ou - N(R); Ee Rº é em cada ocorrência independentemente Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril “substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0095] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[0096] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[0097] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[0098] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é H.
[0099] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é Ci-salquil substituído.
[00100] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00101] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00102] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00103] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é H.
[00104] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Y é CH.
[00105] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00106] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil não substituído.
[00107] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-salquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[00108] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00109] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) não incluem componentes em que Y é CH, L é uma ligação direta, R' é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e Rº é Ci-salquil substituído com aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[00110] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (Ib): R2 e /
O SOS
TO N DZ, N (Tb)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, C,2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00111] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00112] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R* é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00113] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00114] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é H.
[00115] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é Cisalquil substituído.
[00116] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00117] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00118] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00119] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é H.
[00120] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00121] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil não substituído.
[00122] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[00123] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00124] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (Ic): R2 —t N /
R A | o
JÚ N
H (Tc) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; Rº é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído,
cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00125] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00126] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00127] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00128] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é H.
[00129] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é substituído C1- galquil.
[00130] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00131] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00132] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00133] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é H.
[00134] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00135] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil não substituído.
[00136] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-salquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[00137] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00138] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (Id): R2 É / RÓ * N | o
A N í (1d) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, Co galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Cregalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00139] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00140] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00141] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00142] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é H.
[00143] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase e TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é substituído C17- galquil.
[00144] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00145] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00146] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00147] Em uma outra concretização, os Compostos Heteroaril de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é H.
[00148] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00149] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil não substituído.
[00150] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil substituído com um ou mais e substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[00151] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00152] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (Ie): R? L. N N o RI Ss Pá
N N
H (Ie) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Cigalquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00153] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00154] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00155] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00156] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é H.
[00157] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que RR é Ci-galquil substituído.
[00158] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00159] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00160] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00161] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é H.
[00162] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00163] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R* é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-salquil não substituído.
[00164] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[00165] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00166] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (If): R2 Lt N N RO Da
A N N o
H (If) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00167] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00168] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00169] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00170] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é H.
[00171] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que RR é Ci-salquil substituído.
[00172] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00173] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00174] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00175] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Rº é H.
[00176] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00177] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil não substituído.
[00178] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[00179] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00180] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (Ig): R2 —" N / R = | o
A N o (Ig) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Ci-sgalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00181] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00182] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00183] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00184] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Ré H,
[00185] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R é Ci-galquil substituído.
[00186] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, D heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00187] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00188] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00189] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é H.
[00190] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00191] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase , TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil não substituído.
[00192] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-salquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcoxi, amino, hidroxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[00193] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[00194] Inibidores da quinase TOR representativos de fórmula (1) incluem: (S) -1- (1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R) -6- (naftalen-1-il)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (3-metoxibenzil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -6- (naftalen-1-il)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- (1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-11)-lH-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- (1-hidroxi-3-metilbutan-2-1il)-6-(quinolin-5-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-1-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-1il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l1-benzil-6- (quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1- (4-metoxibenzil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- (1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-isopropil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; l1-ciclohexil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 5- (quinolin-5-il)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-isobutil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (2-hidroxietil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona; (S) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona; 3- (1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2 (3H) -Ona; (R) -3- (1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona;
(R) -6- (5S-isopropil-2-metoxifenil)-l-(3-metilbutan-2-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-l-(tetrahidrofuran-3-1il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-1l-(3-metilbutan-2-1i1)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l-ciclopentil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -6- (5S-isopropil-2-metoxifenil)-l-(tetrahidrofuran-3-1il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclopropilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l1-(ciclopentilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (ciclohexilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-l-neopentil-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; l1-isopropil-6-(3-isopropilfenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; l1-isopropil-6- (2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; (S) -3- (1-hidroxi-3-metilbutan-2-11)-5-(5S-isopropil-2- metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
(R) -1- (2-hidroxi-1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- (2-hidroxi-l1-feniletil)-6-(quinolin-5-11)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; l1-benzhidril-6- (quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; (S)-1- (1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (5S-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (3-metoxibenzil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; (R) -1-metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-11)-l1H-imidazol4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1-metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-S-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (ciclopentilmetil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (2-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-11)-l1H-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1- (1- (4-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-ciclopentil-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1- (1- (3-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (3-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (4-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-l1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((18,48) -4-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- ((1r,4r) -A-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (isoquinolin-5-il)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; (R)-1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona; 1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H) -ona;
1-isopropil-6- (quinolin-5-il)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 1-(1- (4-clorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (4- (met ilsulfonil)fenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-(piridin-4-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; S-metil-1-((S)-l-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 5-metil-1-((R)-l-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-4-il)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 6- (3-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 6- (2-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-6-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1- (piperidin-4-ilmetil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-(piridin-2-11) etil)-6-(quinolin-5-11)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(1-(piridin-3-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-((18,48) -4- (hidroximetil)ciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
N- (4- (2-0x0-3- (1-feniletil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il) fenil)metanosulfonamida;
6- (3- (met il sul fonil) fenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (3-aminofenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona;
6- (3- (dimetilamino) fenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo([4,5- b]lpirazin-2(3H)-ona; 1-fenil-6-(quinolin-5-1il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
N- (3- (2-0x0-3- (1-feniletil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil)metanosulfonamida;
6- (4- (met ilsulfonil)fenil)-l1-(1-feniletil)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)oxazolo[5,4-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-(ciclopentilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona
6- (4-hidroxifenil)-l-isopropil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 6- (4-hidroxifenil)-l-isobutil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 6- (4-hidroxifenil)-1l-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 5- (3-Hidroxifenil)-3-(2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2 (3H) -ona; 4- (3- (3-Metoxibenzil)-2-0x0-2,3-dihidrooxazolo[5,4-b]pirazin- 5-il)-N-metil benzamida; 1-Ciclopentil-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1-Ciclohexil-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida; Metil 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzoato; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-metilbenzamida;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(hidroximetil)fenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-3-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 3-(Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzonitrila; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indol-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-isopropilbenzamida;
1- (2-Hidroxietil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(1H-indol-6-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
3- (3- (Ciclohexilmetil)-2-ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida;
6- (4- (Aminometil) fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-((l1-metilpiperidin-4-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;;
4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzonitrila;
1-((1s8,4s) -4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-2-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-etilbenzamida; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxi-2-metilfenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
ácido 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-0ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-5-il)benzoico;
6- (4-Hidroxifenil)-1l-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxipropil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-4-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-l-fenetil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-((1r,4r) -4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-fenil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(lH-pirazol-5-il)-lH-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(l1H-pirazol-4-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(l1-oxoisoindolin-5-il)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (3- (1H-Tetrazol-5-1il) fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(lH-indazol-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-(piperidin-4-ilmetil)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(((1r,4r) -4-Aminociclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1- (Ciclohexilmetil)-6-(2-metoxipiridin-4-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 4- (3- ((1r,4r) -4-Hidroxiciclohexil)-2-0x0-2,3-dihidro-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; ácido 2-(4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-0x0-2,3-dihidro-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil) acético; 2- (4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil) acetamida; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-6-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; ácido 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-0ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-3-metil benzoico; N-Metil-4-(2-0x0-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3- dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 4- (2-0x0-3- ( (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 7- (4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidropirazino[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-l1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1H-Indol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (1H-Benzo[d] imidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 4- (2-0x0-3- (2- (Tetrahidro-2H-piran-4-11)etil)-2,3-dihidro-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 6- (3- (2H-1,2,3-Triazol-4-il) fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-Imidazol-1-il)fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-11) fenil)-1-((1r,4r)-4- hidroxiciclohexil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (2H-tetrazol-5-il) fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-hidroxipiridin-4-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-Imidazol-2-1il) fenil)-1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,3-Triazol-1-il) fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il) fenil)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (1H-Pirazol-3-1il1) fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-Pirazol-4-il)fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; cloridrato de 6- (4- (5- (Aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3- il) fenil)-1-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(4-(5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol- 3-il) fenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r) -4-metoxiciclohexil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3- (1H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- ((1r,4r) -4- (Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)-lH- imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r)-4- (metoximetil)ciclohexil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1-Metil-lH-pirazol-4-il)-l1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(((1r,4r) -4-Hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(((18,4s) -A4-Hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; cloridrato de 6-(lH-Benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (Morfolinometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-(2-morfolinoetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona cloridrato; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(oxazol-5-il)fenil)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; cloridrato de 6- (2-Metil-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (Metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
1-((18,4s) -4- (Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-Metil-lH-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1H-Pirazol-4-1il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; dicloridrato de 6- (2-Amino-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 6- (4- (5- (2-Hidroxipropan-2-11) -1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 6- (4- (5-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-l1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; cloridrato de 4-(2-Metoxi-l-(2-morfolinoetil)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-6-il)benzamida; 4-(1-((18,48) -4-Hidroxiciclohexil)-2-metoxi-lH-imidazo[4,5- bl]lpirazin-6-il) benzamida; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s)-4- (metoximetil)ciclohexil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-1il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (2- (2, 2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-6-(4- hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (1H-Pirazol-1-1il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-1il)fenil)-l-(2-morfolinoetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-Benzo[d] imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; cloridrato de 6-(4-(l1H-Imidazol-2-il)fenil)-l1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (Hidroximetil)-l1lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; cloridrato de 6-(4-(lH-Imidazol-5-il)fenil)-l1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1l-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4, 5S-Dimetil-lH-imidazol-2-il)fenil)-l-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-5-il)fenil)-1-(((1s,4s)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-5-il)fenil)-l1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- ((dimetilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l1- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; cloridrato de 6-(4-Hidroxifenil)-l-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; di cloridrato de 6- (2-Aminobenzimidazol-5-il)-1- (ciclohexilmetil)-4-imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona; 6- (2- (Dimetilamino) -lH-benzo[d] imidazol-5-il)-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-il) metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-l-(piperidin-3-ilmetil)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; cloridrato de 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (piperidin-1-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-met i1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(2-metoxietilamino)pirimidin-5-il)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- ( (met ilamino)metil)-lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
6- (4- (5-O0xopirrolidin-2-il)fenil)-l1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il )etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-(2-meti1-2- morfolinopropil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-1-(1-morfolinopropan-2-il)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (Pirrolidin-2-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 6- (5- (Hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (1r,4r) -4-(6- (4-Hidroxifenil)-2-0x0-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclo-hexanocarboxamida; (18,48) -4- (6- (4A-Hidroxifenil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida; 6- (4- (S-metil-1H-1,2,4-triazol-3-11)fenil)-1-(2- morfolinoetil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (5-Oxopirrolidin-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (Pirrolidin-3-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1H-benzo[d] imidazol-5-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3- (Hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (5- (2-Hidroxietil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6-Fluoropiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6-Aminopiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5S-metil-lH-imidazol-2-il)fenil)-l-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5S-Met il-1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-(2-(2- oxopirrolidin-1-il)etil)-lH-imidazo[([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (Metilamino)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (2-aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (2-hidroxipropan-2-11) fenil)-1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4-hidroxifenil)-l-((1-metilpiperidin-3-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1H-benzo[d] imidazol-6-1il)-1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4, 5-dimetil-lH-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-morfolino-2-oxoetil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-triazol-3-1il) fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
(R) -6- (4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-(1-feniletil)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -6- (4- (1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(1-feniletil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (1r,4r) -4- (6- (4- (2-hidroxipropan-2-il) fenil)-2-0x0-2,3- dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida; 6- (3-Metil-4-(1H-1,2,4-Triazol-3-1il1)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ONA; 6- (4- (1H-imidazol-2-il) fenil)-l1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (Aminometil)-l1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 6- (1H-benzo[d] imidazol-5-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (2-Aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; cloridrato de 6- (4-Hidroxifenil)-1-((l1-metilpiperidin-2- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-Metil-4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ONA; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolino-2-oxoetil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-3-(ciclohexilmetil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R) -6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-11) fenil)-1-(1-feniletil)-lH- imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ONA; (S) -6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-1-(1-feniletil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (1r,4r) -4- (6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il) fenil1)-2-0x0-2,3- dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida; e 6- (4- (5-Metil-l1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros e pró-farmacos seus.
[00195] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (II): L. N x
RO A BA
N Td 22 Y' o NRºRº (11) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: R' é Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam —-N(R2) CH2C (O) NH- , -“N(Rº)C(O) CHANH-, -N(Rº)C(O)NH-, -N(Rº)C=N-, ou -C(R?)=CHNH-; L é uma ligação direta, NH ou O; Rº é Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº e Rº são independentemente H ou Ci-galquil.
[00196] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam —N(R2) CH2C (O) NH-.
[00197] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N (R2) C (O) CHANH-.
[00198] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R?º)C(O)NH-.
[00199] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R?) C=N-.
[00200] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam —C(R?) =cHNH-.
[00201] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00202] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00203] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00204] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00205] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- e Rº é aril substituído, tal como fenil.
[00206] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- e Rº é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00207] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em , conjunto formam -N(R)C(O)NH- e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00208] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é Cigalquil substituído, tal como -CH2CçkHs.
[00209] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é Ci-salquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00210] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00211] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcoxi fenil substituído.
[00212] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00213] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é heterociclilalquil substituído, tal como piperidina substituída.
[00214] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº e Rº são H.
[00215] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R)C(O)NH- e Rº é aril não substituído, tal como fenil não substituído.
[00216] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O) NH-, R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, e Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00217] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R2)C(O)NH-, R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, e Rº e Rº são H.
[00218] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH-, L é uma ligação direta, Rº é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, e Rº e Rº são H.
[00219] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R)C(O)NH-, Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, e Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00220] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH-, R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, R? é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, e Rº e Rº são H.
[00221] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, e Rº e Rº são H.
[00222] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH-, R' é heteroaril substituído ou não substituído, L é uma ligação direta e Rº é Ci-galquil substituído ou não substituído ou cicloalquil substituído ou não substituído.
[00223] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH-, Rº é aril substituído ou não substituído, L é uma ligação direta e R é Ci-galquil substituído ou não substituído ou cicloalquil substituído ou não substituído.
[00224] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) não incluem 8,9-dihidro-8-ox0o-9-fenil-2- (3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-S-ox0-9- fenil-2-(3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8- oxo-9-fenil-2-(3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 2-(4- cianofenil)-8-ox0o-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 2- (4-nitrofenil)-8-0x0-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida, 9-benzil-2- (4-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida, 2-metil-8-ox0o-9-fenil-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida, 9-benzil-9H-purina-2,6-dicarboxamida, 9- [2,3-bis[ (benzoiloxi)metil]ciclobutil]-2-metil-9H-Purina-6- carboxamida, 9-benzil-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (2- hidroxietil)-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (2- hidroxietil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6-carboxamida, 9-(2- hidroxietil)-2-(prop-l-enil)-9H-purina-6-carboxamida, 9-(2- hidroxietil)-2-fenil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (3- hidroxipropil)-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (3- hidroxipropil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6-carboxamida, 2= metil-9-fenilmetil-9H-purina-6-carboxamida ou 2-metil-9-fB-D- ribofuranosil-9H-purina-6-carboxamida.
[00225] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) não incluem componentes em que Rº é um furanosídeo substituído.
[00226] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) não incluem componentes em que Rº é um furanosídeo substituído ou não substituído.
[00227] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (II) não incluem nucleosídeos (2'R)-2'-deoxi- 2'-fFluoro-2'-C-metil.
[00228] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo à seguinte fórmula (IIa): R2 Ri N / DS ;
YT N Ê N
H o NRºRº (IIa) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: Rº é Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é Ci-sgalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e R?º e Rº são independentemente H ou Ci-salquil.
[00229] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que R' é aril substituído, heteroaril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído.
[00230] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00231] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00232] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é Ciegalquil substituído, tal como -CH2CçkHs.
[00233] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é Cigalquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00234] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00235] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcoxi fenil substituído.
[00236] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00237] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Ré heterociclilalquil substituído, tal como piperidina substituída.
[00238] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº e Rº são H.
[00239] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil)-7H-Purina-6-carboxamida, 8,9-dihidro-8-0x0-9- fenil-2-(3-piridinil)-7H-Purina-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8- oxo-9-fenil-2-(3-piridinil)-7H-Purina-6-carboxamida, 2-(4- cianofenil)-8-ox0-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 2- (4-nitrofenil)-8-ox0-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida, 9-benzil-2-(4-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purina-2,6- dicarboxamida, ou 2-metil-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida.
[00240] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem componentes em que Rº é um furanosídeo substituído.
[00241] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem componentes em que Rº é um furanosídeo substituído ou não substituído.
[00242] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem nucleosídeos (2'R)-2'-deoxi- 2'-fluoro-2'-C-metil.
[00243] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (IIb): 1
TD N A” Y o NRºRº (IIb) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: xFTTY— 2 2 é -C(Rº)=CH-NH- ou -N(Rº) -CH=N-; Rº é Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº e Rº são independentemente H ou Ci-salquil.
[00244] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00245] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00246] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00247] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que Rº é Ci-sgalquil substituído, tal como -CH2CçkHs.
[00248] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase ' TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que Rº é Cigalquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00249] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00250] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcoxi fenil substituído.
[00251] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00252] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que Rº é heterociclilalquil substituído, tal como piperidina substituída.
[00253] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que Rº e Rº são H.
[00254] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase xy TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que é - C(R)=CH-NH- e R é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00255] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase S XFTTYO 2 TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que é -N(R)- CH=N- e Rº é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00256] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil, e Rº é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00257] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem 9-benzil-9H-purina-2,6- dicarboxamida, 9-[2,3-bis[ (benzoiloxi)metil]ciclobutil]-2- metil-9H-Purina-6-carboxamida, 9-benzil-2-metil-9H-purina-6- carboxamida, 9- (2-hidroxietil)-2-metil-9H-purina-6-
carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6- carboxamida, 9- (2-hidroxietil)-2-(prop-l-enil)-9H-purina-6- carboxamida, 9- (2-hidroxietil)-2-fenil-9H-purina-6- carboxamida, 9- (3-hidroxipropil)-2-metil-9H-purina-6- carboxamida, 9-(3-hidroxipropil)-2-(trifluorometil)-9H-purina- 6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purina-2,6-dicarboxamida, 2- metil-9-fenilmetil-9H-purina-6-carboxamida ou 2-metil-9-B-D- ribofuranosil-9H-purina-6-carboxamida.
[00258] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem componentes em que Rº é oa xF TT Y— 2 ciclobutil substituído quando , é -N(Rº) -CH=N-.
[00259] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem componentes em que Rº é um : XFTTYO 2 furanosídeo substituído quando é -N(R) -CH=N-.
[00260] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem componentes em que Rº é ir : xF TT 2 pirimidina substituída quando é -C(R)=CH-NH-.
[00261] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem componentes em que Rº é ; XxFTTY= 2 oxetano substituído quando é -N(Rº) -CH=N-.
[00262] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem componentes em que Rº é substituído ciclopentil ou um heterociclopentil quando xFTTY— 2 é -N(Rº) -CH=N-.
[00263] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (IIc): R2 R$ N. N í E N Pá N o
H o NRºRº (IIc) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: R' é Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é substituído ou não substituído Ci-galquil, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e Rº e Rº são independentemente H ou Ci-galquil.
[00264] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00265] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00266] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00267] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que Rº é Cigalquil substituído, tal como -CH2CekHs.
[00268] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que Rº é Cigalquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00269] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00270] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IICc) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcoxi fenil substituído.
[00271] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que RN cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[100272] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que Rº é heterociclilalquil substituído, tal como piperidina substituída.
[00273] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que Rº e Rº são H.
[00274] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (IId): R2 Rº N N o
É E N DZ N
H o NRºRº (IId) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: Rº é Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; e R?º e Rº são independentemente H ou Ci-galquil.
[00275] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00276] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00277] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00278] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que RR é Ci-galquil substituído, tal como -CH3CçsHs.
[00279] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que Rº é Ci-galquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00280] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00281] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcoxi fenil substituído.
[00282] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
í [00283] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que Rº é heterociclilalquil substituído, tal como piperidina substituída.
[00284] Em uma outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IId) são aqueles em que Rº e Rº são H.
[00285] Inibidores da quinase TOR representativos de fórmula (IV) incluem: 9-benzil-B-oxo-2-(piridin-3-1il)-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; N-metil-8-ox0o-9-fenil-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida; 8-0x0-9-fenil-2-(piridin-2-11)-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 2- (2-cloropiridin-3-11)-8-0x0-9-fenil-8,9-dihidro-IH-purina-6- carboxamida; 2- (2-metoxipiridin-3-il)-8-ox0-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida;
N,N-dimetil-8-oxo-9-fenil-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9-metil-8-oxo-2- (piridin-3-1il)-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida;
2- (4-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
2- (3-hidroxifenil)-8-o0x0-9-0-tolil-8,9-dihidro-7H-purina-6- e carboxamida;
2- (1H-indol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
2- (1H-indol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
2- (3-hidroxifenil)-9-(4-metoxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
2-(2-hidroxipiridin-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-
T7H-purina-6-carboxamida;
9- (2-clorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
9- (2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
9- (2, 6-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
9-cicloheptil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purina-6-
carboxamida;
9- (2-metoxifenil)-8-ox0-2- (quinolin-5-il)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2-ciclopentil-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-8-ox0-2-(3-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-8-0x0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9-benzil-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-8-0x0-9-(2- (trifluorometoxi) fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2, 4-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-2-(3-nitrofenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (3-cianofenil)-8-0x0-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (3-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-8-ox0-2-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2-(5-fluoropiridin-3-1il)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida;
2- (1-benzilpiperidin-4-1il)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
benzil 4- (6-carbamoil-8-ox0-2- (piridin-3-il)-7H-purin-9(8H)- il) piperidina-l-carboxilato; 9-ciclohexil-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida;
9- (2-metoxifenil)-8-o0x0-2-(3-(trifluorometoxi) fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9-fenil-2-(piridin-3-il)-9H-purina-6-carboxamida; 6-0x0-8-fenil-2-(piridin-3-1il1)-5,6,7,8-tetrahidropteridine-4- carboxamida; 6-0x0-8-fenil-2-(piridin-4-i1l)-5,6,7,8-tetrahidropteridine-4- carboxamida;
2- (3-aminofenil)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida;
2- (3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-9H-purina-6-carboxamida; 9-Ciclopentil-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida; 9-terc-Butil-2-(3-hidroxi-fenil)-8-0ox0-8,9-dihido-7H-purina-6- carboxamida;
[2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo0(7-hidropurin-6- il) |-N-metilcarbox-amida; 2-fenil-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidine-4-carboxamida; [2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo(7-hidropurin-6- il) ]|-N,N-dimetil carboxamida; 2- (3-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2- (4-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-S-oxo-2-(piridin-3-11)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-8-oxo0-2-(piridin-3-11)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-9H-purina-6- carboxamida; 9-Isopropil-2-(3-hidroxi-fenil)-8-0x0-8,9-dihido-7H-purina-6- carboxamida; Metil 4- (6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purin-2-il) benzoato;
2- (2-Cloro-3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (3-Cianofenil)-9-(2-metoxifenil)-8-o0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-(4-metoxi-2-metilfenil)-8-ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-8-0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4-Ciano-fenil)-9-(2-metoxi-fenil)-8-o0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; ácido 4-[6-Carbamoil-9-(2-metoxi-fenil)-8-ox0-8,9-dihidro-J7H- purin-2-il]-benzoico; Metil 3- (6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-il)benzoato; ácido 3- (6-Carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-il)benzoico; 2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-isopropilífenil)-8-0x0-8,9-dihidro-JH- purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indazol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2- (4-Carbamoilfenil)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida;
9- (2-Etilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2, 5-Diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2- (3-Carbamoilfenil)-9-(2-metoxifenil)-8-o0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2, 6-Diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2- (2-Hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indazol-5-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2, 3-Diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2-[4- (Hidroximetil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carbox-amida; 2-[3- (Hidroximetil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carbox-amida; 9- (2-Metoxifenil)-8-oxo-2-(piridin-4-1il)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carbox-amida; 2- (2-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carbox-amida;
2-[4- (1-Hidroxi-isopropil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7- hidropurina-6-carboxamida; 2-[3- (1-Hidroxi-isopropil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(2-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(2-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2, 4-Difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina- 6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(3-[ (metilsulfonil)amino] fenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (4-Cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2-Clorofenil)-8-ox0o-2-(3-piridil)-7-hidropurina-6- carboxamida; 8-Ox0-2-(3-piridil)-9-[2-(trifluorometil)fenil]-7-hidropurina- 6-carboxamida; 9- (3-Cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida;
9- (2, 3, 4-Trifluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (1H-Benzo[d] imidazol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-[3-(Acetilamino) fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-8-(2-metoxifenil)-6-0x0-5,6,7,8-
| tetrahidropteridine-4-carbox-amida; 9- (2-Metoxifenil)-8-oxo-2-pirazol-4-il-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-8-oxo-2-pirazol-3-il-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (4-Aminociclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina- 6-carboxamida; 2-[3-(Difluorometil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-7- hidropurina-6-carbox-amida; 2-[5- (Difluorometil)-2-fluorofenil]-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (1H-benzo[d] imidazol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (6-Hidroxipiridin-3-il)-8-0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-benzo[d] imidazol-6-1il)-9-(2-fluorofenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2-Benzimidazol-6-il-8-0x0-9-[2-(trifluorometil)fenil]-7- hidropurina-6-carboxamida;
2- (5-Cloropiriídin-3-11) -8-0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
trans-4- (6-Carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-ilamino) ciclohexil carbamato;
(R) -9- (2-Metoxifenil)-8-ox0-2-(pirrolidin-3-ilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
(S) -9- (2-Metoxifenil)-8-ox0o-2-(pirrolidin-3-ilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
(cis)-4- (6-Carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-ilamino) ciclohexil carbamato;
2- (trans-4-Hidroxiciclohexilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-o0xo-
8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (4-Cloropiridin-3-1il)-8-ox0-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (cis-4-Hidroxiciclohexilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (4- ((1H-Imidazol-1-il)metil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8- oxo0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (4-Hidroxipiridin-3-il)-8-0x0-9-(2- (trifluorometil)fenil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
(R) -9- (2-Metoxifenil)-8-o0x0-2- (pirrolidin-2-ilmetilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
(S) -9- (2-Metoxifenil)-8-ox0-2-(pirrolidin-2-ilmetilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxietilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-8-ox0-2-(2- (trifluorometil)-lH- benzo[d] imidazol-6-il)-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-(3-(1H-1,2,4-Triazol-3-11) fenil)-9-(2-metoxifenil)-S-o0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (Bifenil-2-il)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(2-fluorofenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(2-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-il)-8-0x0- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3- (Hidroximetil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (2- (Hidroximetil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-terc-Butilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-J7H- purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-8-0ox0-9-(2-fenoxifenil)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (1H-Benzo[d] imidazol-6-1i1l)-9-(2-isopropilfenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indazol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxipiridin-3-il)-8-o0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-Imidazol-1-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Ciclohexilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-J7H- purina-6-carboxamida; 2-(4- (1H-Imidazol-2-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Benzo[d] imidazol-1-il)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-9-(2-isopropilfenil)-8-o0xo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Isopropilfenil)-8-ox0-2- (l1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Imidazo([4,5-b]piridin-6-1il)-8-0x0-9- (2- (trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
9- (2-Metoxifenil)-2-(2-(metiltio)-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-8- oxo-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indol-5-i1l1)-9-(2-isopropilfenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (Ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2, 3-Dihidro-lH-inden-1-1il)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-isobutil-8-ox0-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (trans-4-Metoxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (cis-4-Metoxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-8-o0x0-9-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-9-ciclohexil-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-(1H-indol-4-il)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Fluoro-5-metoxifenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
9-Ciclohexil-2-(l1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-1il)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-8-o0x0-9- (tetrahidro-2H-piran-4-11)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-8-0x0-9-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
9- (2-Ciclopentilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-8-0x0-9-(piperidin-4-11)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida;
9- (2-Fluoro-4-metoxifenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (1H-benzo [d] imidazol-6-il)-9-ciclohexil-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2-Benzimidazol-6-il-9-(trans-4-metoxiciclohexil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida;
2- (4- (Aminometil)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-9-(cis-4- (metoximetil)ciclohexil)-8-oxo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
9- (trans-4-Aminociclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-isobutilfenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida;
(R) -2- (3-Hidroxifenil)-8-oxo0-9-(tetrahidrofuran-3-i1l1)-8,9-
dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
(S) -2- (3-Hidroxifenil)-8-oxo-9-(tetrahidrofuran-3-1i1l)-8,9-
dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2-(3- (Aminometil)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-
T7H-purina-6-carboxamida;
2-(4-(1H-1,2,3-Triazol-5-1il) fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo-
8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2-(4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(cis-4-metoxiciclohexil)-
8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (1H-Benzo[d] imidazol-6-il)-9-(cis-4-metoxiciclohexil)-8-oxo-
8, 9I-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (1H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-1il)-9-(cis-4-metoxiciclohexil)-
8-0ox0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-9-((1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexil)-8- s oxo-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; e
9- (2-Isopropilfenil)-2-(4-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-
il) fenil1)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida,
e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos,
estereoisômeros, tautômeros e pró-farmacos seus.
[00286] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (III): R2 | R1 N N Rº [C
A N N o
H (III) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: R' é Cig alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, Ci-g alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, ou cicloalquil substituído ou não substituídoalquil; RºeNRi Sacada independentemente H, C;7-g alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, ou Rº e Rº, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclil substituído ou não substituído; ou Rº e um de Rº e Ri, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclil substituído ou não substituído, sendo que em certas concretizações, os inibidores da quinase TOR não incluem os compostos ilustrados abaixo, nomeadamente: HO. Í À o
NT N fo
LA NON TO
H 6- (4-hidroxifenil)-4-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; Nº « NH Nº
H NON NS DOGS NCNDTO
H 6- (4- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ou,
ON
AS O Ná Não (R) -6- (4- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
[00287] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (III), R' é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em uma concretização, Rº é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, indolil, indazolil, lH-pirrolo(2,3-b])piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridil, 1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R' é fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Cr-g alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil), heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, triazolil substituído ou não substituído ou pirazolil), halogênio (por exemplo, flúor), aminocarbonil, ciano, hidroxialquil (por exemplo, hidroxipropil), e hidroxi. Em outras concretizações, R' é piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Cris alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, triazolil substituído ou não substituído), halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil, —-OR, e -NR, em que cada R é independentemente H, ou Cr, alquil substituído ou não substituído. Ainda em outras concretizações, R' é 1lH-
pirrolo[2,3-b]piridil ou benzimidazolil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Cr; alquil substituído ou não substituído, e -NR%, em que cada R é independentemente H, ou C1-a alquil substituído ou não substituído.
[00288] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (111), Rº é N o à (s (O | NO | ] CO = (3 (CR9)/OR Lx Sh lu o E. LZ (CR3))OR A A RO SA ROO ; R NS Oo RN NO Nm 4 Ns N io NX E Yo LR NE ' NR; EX, [esto MORNO ER RO, QD RN RNA Ns 2 E R Age sP SER NR: [Rh NR: | Rm RD " O 2 " LO ou ss fo ss , o 1
RNÁ CR. = | Rm
LO em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cr, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é em cada ocorrência C1;-, alquil independentemente substituído ou não substituído, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, -OR, ou -NR; m é 0-3; e n é 0-3. Será entendido pelos versados na técnica que qualquer um dos substituintes R' pode ser ligado a qualquer átomo adequado de qualquer um dos anéis nos sistemas de anel fundido. Será também entendido pelos versados na técnica que a ligação de conexão de R' (designada pela linha ondulada bissectora) pode ser ligada a qualquer um dos átomos em qualquer um dos anéis nos sistemas de anel fundido.
[00289] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (III) IRUTé
NEN NA (CROR- A AQ NR N. (CR) OR NON"
OTA DE NS RS, RS, SR Rm m ' a. Aa, AO, OO Ir, RONRA OS Rm on RSS DOR em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cria alquil substituído ou não substituído; R' é em cada ocorrência independentemente C1;7,4 alquil substituído ou não substituído, halogênio, ciano, -OR, ou -NRx; m é 0-3; e n é O-
3.
[00290] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (IT), Rº é H, Cie alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, C1-a —alquil-heterociclil substituído ou não substituído, C1-, alquil-aril substituído ou não substituído, ou Cr1-, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído. Por exemplo, Rº é H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, (C1-a alquil)-fenil, (C1-a alquil)-
ciclopropil, (C1-a4 alquil)-ciclobutil, (C1-a alquil)-ciclopentil, (C1-a alquil)-ciclohexil, (Cara alquil)-pirrolidil, (C1-a alquil)-piperidil, (C1-a alquil)- piperazinil, (C1-a alquil)-morfolinil, (C1-a4 alquil)-tetrahidrofuranil, ou (C1-4 alquil)j- tetrahidropiranil, cada um opcionalmente substituído.
[00291] Em outras concretizações, Rº é H, Ci, alquil, (Cr 1alquil) (OR), 2 R R R à NE >“ O on o *Hp< À
R R R O xAeNO sb rico to * PR ONR cio, x” ' JT ou RM OmR em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cras alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é em cada ocorrência independentemente H, -OR, ciano, ou C114 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); e p é 0-3.
[00292] Em algumas concretizações, Rº é H, Cia alquil, (C17 aalquil) (OR),
R R R >< 2. LÁ Ab MEO aC , ' ,
R R R KG e 4”, BO Hx LUo mA PRO NR , , ,
FAÇA J ou 2Hh—O-R | em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cr-> alquil substituído ou não substituído; R' é em cada ocorrência independentemente H, -OR, ciano, ou C;72; alquil substituído ou não substituído; e p é 0-1.
[00293] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (III), Rº e um de R e Rº em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclil substituído ou não substituído. Por exemplo, em algumas concretizações, O composto de fórmula (111) é Rn E fo ; o. RONAN
RUONÇON RI ONQON É L = SS | | | é 2 =” Nº CNOTCO NCNTCOO NaNTOR, H ,
H H
À ONR fON o
RÁ NON RIUONLON * Í N | 7 NDNISO .ou N NO H nH em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou C1i-4 alquil substituído ou não substituído; R” é H, OR, ou Cia alquil substituído ou não substituído; e R' é como aqui definido.
[00294] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (III), Rà e Rº são ambos H. Em outras, um de R e Ré He o outro é diferente de H. Ainda em outras, um de Rº e Rº é Cia alquil (por exemplo, metil) e o outro é H. Ainda em outras, ambos de R?º e Rº são C1-a alquil (por exemplo, metil).
[00295] Em algumas concretizações descritas acima, R' é aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Por exemplo, R' é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, indolil, indazolil, lH-pirrolo[2,3-b]piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R' é fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Cr”; alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil e hidroxi. Em outras, R' é piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em ciano, Cr; alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, hidroxialquil, halogênio, aminocarbonil, -OR, e -NR,, em que cada R é independentemente H, ou C17-, alquil substituído ou não substituído. Em outras, Rº é lH-pirrolo[2,3-b]piridil ou benzimidazolil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Cr; alquil substituído ou não substituído, e -NR, em que R é independentemente H, Ou C1-a alquil substituído ou não substituído
[00296] Em certas concretizações, os compostos de fórmula (III) possuem um grupo R' estabelecido aqui e um grupo Rº | estabelecido aqui.
[00297] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (III), o composto a uma concentração de 10 uM inibe mTOR, DNA- PK, ou PI3K ou uma combinação dos mesmos, em pelo menos cerca de 50%. Compostos de fórmula (III) podem ser demonstrados serem inibidores da quinase acima em qualquer sistema de ensaio adequado.
[00298] Inibidores da quinase TOR representativos de fórmula (III) incluem: 6- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans- 4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[([2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans- 4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((trans-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; €- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(cis-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((cis-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (5S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans- 4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-11)piridin-3-11)-4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(trans-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11) -4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11) -4- (2-metoxietil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-isopropil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (S5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11)fenil)-4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (S-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) feni1)-4-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-1il)piridin-3-11)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-etil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans- 4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- isopropil-3,4-dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-4-(trans- 4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 4- (2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-1il1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (3- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5- (8- (2-metoxietil)-6-0x0-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3- b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
3- (6-0x0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 3- (6-0x0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrila; 5- (8- (trans-4-metoxiciclohexil)-6-0x0-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida; 6- (1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (1H-indazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- ((1R,3S) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4- ((18,3R) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4- ((1R,3R) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 4-((18,3S) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-11) -4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (1H-indol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (1H-indol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (((1R,3S) -3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-1il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4- (((18,3R) -3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-1il)-3,4-dihidropirazino[(2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (3-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3, 3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)- 4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11)-4-((1S8,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(((18,39)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -4-(((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -4-((18,398)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridiín-3-11)-4-(((1R,3S8)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(((1S8,3R)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (3-fluoro-4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(2-metoxietil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (3-fluoro-4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1'-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-l1'H-spiro[ciclopentane-1,2'-pirazino[2,3- b]pirazin)-3' (4'H) -ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-l1'-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-1'H-spiro[ciclobutane-1,2'-pirazino[2,3- b]pirazin]-3' (4'H)-ona; 4- (ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-l1'H- spiro[ciclopentane-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin])-3' (4'H) -ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H- spiro[ciclobutane-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin])-3'(4'H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1'H- spiro[ciclopropane-1l,2'-pirazino[2,3-b]pirazin])-3' (4'H)-ona; (R) -6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S) -6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-1il1)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (1H-indazol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il1)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4- (6-0x0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 4- (2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3- il) fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-3,3-dimetil-6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (2-met 11-4- (4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; (R) -6- (6- (1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3, 3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piíiridin-3-11)- 4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-1il)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[([2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (8) -6- (6- (1-hidroxietil)piridin-3-11)-4-(2- (tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3, 3-dimetil-6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,3-dimetil-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 4- (cis-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (trans-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (6- (4H-1,2,4-triazol-3-11)-3-piridil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1i1)-4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 5- (8- (cis-4-metoxiciclohexil)-6-o0x0-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrila; 6- (6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)- 6,11, 4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)- 6,11, 4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4- (ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (6- (4H-1,2,4-triazol-3-11) -2-metil-3-piridil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
4- (trans-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (cis-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran- 3-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- e 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -4-neopentil-3,4- dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-isobutil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
' 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -4-(piperidin-4-il)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-3-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (3aS,2R) -2-metoxi- 5,10, 3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[(1,2-e])pirazin-4- ona;
8- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2R,3aR) -2-metoxi-
5,10, 3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-
ona;
8- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2S,3aR) -2-metoxi-
5,10, 3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-
ona;
8- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2S,3aS)-2-metoxi- 5,10, 3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-
ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3-metoxipropil)-
3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(8) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-11)piridin-3-11)-4-
((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
(R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-
((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (2-met il-6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1il)-4-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11,4a-
trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,11,4a-
trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trihidropiperidino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11) -4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -4- (2-morfolinoetil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11) -4-fenetil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11)-4-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 6- (6-(Z-hidroxipropan-2-11)pirídin-3-11)-4-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-1il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
(8) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11)-4- (tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirazino([2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-11)piridin-3-11)-4-fenil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (8) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11) -3-metil-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- € b]pirazin-2(1H)-ona;
9-[6- (1-hidroxi-isopropil)-S-piridil]-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1i1)-4-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (2-amino-7-metil-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-4-(3-
. (trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11)-4-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-11) -2-metilfenil)-6,11,4a2- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo[d] imidazol-6-11)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-1il1)etil)-3,4-dihidropirazino[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
8- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-5,10,3a-
trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona;
6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-4-etil-3,4-
dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-
il)metil)-3,4-dihidropirazino[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H- O piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-
dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(3-
(trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2 (1H) -ona;
6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-
2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- O ona;
6- (4-metil-l1H-benzo[d] imidazol-6-11)-4-(2-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (2-hidroxipropan-2-1il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; e
6- (4- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-
4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona,
e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos,
estereoisômeros, tautômeros e pró-farmacos seus.
[00299] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos possuindo a seguinte fórmula (IV): R2 R1 N N o [C
FP N N Rº
H (IV) e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-farmacos seus, em que: R' é Cia alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, Cig alquil substituído ou não substituído, ( cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, ou cicloalquil substituído ou não substituídoalquil; Rº é H, ou Ci alquil substituído ou não substituído,
sendo que em certas concretizações, os inibidores da quinase TOR não incluem 7-(4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibenzil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, ilustrado abaixo: o Ao
O NO AL) N N | e [00300] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (IV), Rº é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Por exemplo, R' é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, 1lH-pirrolo[2,3-b]piridil, indazolil, indolil, lH-imidazo[4,5-b]piridil, lH-imidazo([4,5- b]piridin-2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R' é fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Cir; alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil), ( heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, um triazolil substituído ou não substituído ou pirazolil), aminocarbonil, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, hidroxialquil e hidroxi. Em outras concretizações, Rº é piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C;7-g alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil), heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, um triazolil substituído ou não substituído), halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil (por exemplo, hidroxipropil), -OR, e -NR», em que cada R é independentemente H, ou C;1-, alquil substituído ou não substituído. Em algumas concretizações, Rº é lH-pirrolo[(2,3- b]piridil ou benzimidazolil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C;1-g alquil substituído ou não substituído, e -NR>, em que R é independentemente H, ou C1-, alquil substituído ou não substituído.
[00301] Em algumas concretizações, Rº é R o r DS a às à (Ler, or as 1 O NO LCR.OR E RAN ZA NRA QAO oo . ; A Rm 2 CR RO, ' Ns Oo RN md ND ND NS RS Ni RR NR X | 3 Rm * Rm ' ” ; Rh 1º ' . RN = NR: ( *R; NOR | a Rm CD"m Va " ZM O / : x. . Z , . ou . o í " ' RN, (SR, ff -—R
E RM ; em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cr, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é em cada ocorrência independentemente C1;-, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil), halogênio (por exemplo, flúor), ciano, -OR, ou -NR;x; m é 0-3; e n é 0-3. Será entendido pelos versados na técnica que qualquer um dos substituintes R' pode ser ligado a qualquer átomo adequado de qualquer um dos anéis nos sistemas de anel fundido.
[00302] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (IV), Rº é = N= e. CN E eos
AR
NRO NE ARO A AO ND, as DO EAR. RR, rs AR TMNOUA TR
F em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cria alquil substituído ou não substituído; R' é em cada ocorrência independentemente C;7-, alquil substituído ou não substituído, halogênio, ciano, -OR ou -NR;; m é 0-3; e n é 0-3.
[00303] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (IV), Rº é H, Cr alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, Ci-a —alquil-heterociclil substituído ou não substituído, C1r-, alquil-aril substituído ou ( não substituído, ou Cria alquil-cicloalquil substituído ou não substituído. Por exemplo, Rº é H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, (C1-4 alquil)-fenil, (C1-a alquil)- ciclopropil, (C1-4 alquil)-ciclobutil, (C1-a alquil)-ciclopentil, (C1-a alquil)-ciclohexil, (Cia alquil)-pirrolidil, (C1-a4 alquil)-piperidil, (C1-a alquil)- piperazinil, (C1-4 alquil)-morfolinil, (C1-a alquil)-tetrahidrofuranil, ou (C1-4 alquil)- tetrahidropiranil, cada um opcionalmente substituído.
[00304] Em outras concretizações, Rº é H, Cia alquil, (C1- aalquil) (OR),
R R R E “R & >< O“ Ep XE < , o Om,
R R R ça EB Luar bx o Lo *PO NR = = RR - th Ú on Hr—Oo-R . em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cria alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é em cada ocorrência independentemente H, -OR, ciano, ou Cr, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); e p é 0-3.
[00305] Em outras concretizações de compostos de fórmula (IV), RR é H, Cia alquil, (Ci-aalquil) (OR),
R R R E AE < AM ES Meo ' ' ,
R R R rr “in Hp bx o Lo *PT NR , , , eidr SR t Os Ê , ou sH— R . em que R é em cada ocorrência independentemente H, ou Cr-> alquil substituído ou não substituído; R' é em cada ocorrência independentemente H, -OR, ciano, ou C;7>2 alquil substituído ou não substituído; e p é 0-1.
[00306] Em outras concretizações de compostos de fórmula (IV), Rº é H. a
[00307] Em algumas concretizações aqui descritas, R' é aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Por exemplo, R' é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, lH-pirrolo[2,3-b]piridil, indazolil, indolil, lH-imidazo[4,5-b]piridine, piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R é fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados a Ff partir do grupo que consiste em C;1-g alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aminocarbonil, halogênio, ciano, hidroxialquil e hidroxi. Em outras, Rº é piridil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-g alquil, heterociclil substituído ou não substituído, halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil, -OR, e -NR,», em que cada R é independentemente H, ou Cr, alquil substituído ou não substituído. Ainda em outras, R' é lH-pirrolo[2,3-b]piridil ou benzimidazolil, opcionalmente substituído com um ou mais ( substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-g alquil substituído ou não substituído, e -NR,, em que R é independentemente H, ou Cia alquil substituído ou não substituído.
[00308] Em certas concretizações, os compostos de fórmula (IV) possuem um grupo R' aqui estabelecido e um grupo Rº aqui estabelecido.
[00309] Em algumas concretizações dos compostos de fórmula (IV), O composto a uma concentração de 10 uM inibe mTOR, DNA- PK, PI3K, ou uma combinação dos mesmos em pelo menos cerca de
50%. Compostos de fórmula (IV) podem ser demonstrados serem inibidores das quinases acima em qualquer sistema de ensaio adequado.
[00310] Inibidores da quinase TOR representativos de fórmula (IV) incluem: T7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-l-((trans- 4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- A 2(1H) -ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(l1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l1-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; Cd 1-etil-7-(l1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1l1)-1-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7- (1H-benzo[d] imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-1l1)piridin-3-11)-1-((trans-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(cis-4-
” hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-
" ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l1-(cis-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2-metoxietil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
( 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-etil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7T-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-1il) fenil)-l1-((cis-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7T-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
7-(1H-indol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-((trans- 4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-((cis-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
”r 2(1H) -ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(trans-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l-(trans- 4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l1-(trans- 4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5- (8-isopropil-7-ox0-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin- r 2-il) -4-metilpicolinamida; 7-(1H-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- , il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4- (1H-pirazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7T-(piridin-3-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-1i1)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (1H-indazol-4-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[([2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (1H-indazol-6-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(pirimidin-5-11)-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (2-metoxietil)-7-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-11)-3,4- 7 dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(l1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-11)-3,4- dihidropirazino([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(l1H-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 7- (piridin-4-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- i 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; l1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 2- (2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-metoxiciclohexil)-7- oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridine 1- óxido; 4-metil-5-(7-0x0-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida;
5- (8- ((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-ox0-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7-(1H-pirazol-4-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (trans-4-metoxiciclohexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il) piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-((7- (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-2-0x0-
r 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrila; 1- ((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
3- (7-0x0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-11) etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;
5-(8- ( (trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-0x0-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
Í 3- ((7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -2-0x0-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrila; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((1S8,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((18,398)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((1R,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(1H-indazol-6-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2- morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 1-(cis-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; Í 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1il)-1-(2-morfolinoetil)- : 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1il)- 3, 4-dihidropirazino[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
1- (trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(cis-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (7-0x0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; T7-(1H-indazol-5-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- ( dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T-(1Hk-pirrolo(2,3-b]piridin-5-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7T-(2-metil-6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 1-((1S8,3R) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]jpirazin- | 2(1H) -ona; 1-((1R,3R) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 1-((1R,3S) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 1- ((18,38) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-1il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona;
7-(1H-indol-5-11l)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-indol-6-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4-
/ metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H- piran-4-1il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-( (trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 1- (2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-lH- benzo[d] imidazol-6-1i1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 7-(7T-metil-2-0x0-2,3-dihidro-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) feni1)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1- (2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-11) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; l1-benzil-7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (3-fluoro-4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-metoxietil)- 3,4-dihidropirazino([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro- í 2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(trans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-1i1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-1il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-11) -3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((trans-4-
metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona;
1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-
3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-
dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S) -7- (6- (1-hidroxietil)piridin-3-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(R) -7-(6- (1-hidroxietil)piridin-3-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- t il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-11)piridin-3-11)-1-(4-
(trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-
(trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-
3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (A-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-1il)-1-(2-metoxietil)-3,4-
dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-
piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (4-metil-2- (metilamino)-lH-benzo(d] imidazol-6-il)-1-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (2-amino-4-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-
2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-
ona;
7- (2-met 11-6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[([2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
(R) -7- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -3-metil-1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
(8) -7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3-metil-1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,3-dimetil-1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[([2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (2-amino-4-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-met il-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- j ona; 7- (4- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (1-hidroxipropan-2-1i1l)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; e 1- (2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-11)-3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros e pró-farmacos seus.
4.4 MÉTODOS PARA FABRICAR INIBIDORES DA QUINASE TOR
[00311] Os inibidores da quinase TOR podem ser obtidos por meio de metodologia sintética padrão bem conhecida, ver, por exemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992. Os materiais de partida úteis para a preparação de compostos de fórmula (III e intermediários, por conseguinte, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de materiais disponíveis comercialmente utilizando métodos e reagentes de síntese conhecidos.
[00312] Os métodos particulares para a preparação de compostos de fórmula (I) são descritos na patente dos EUA No.
7.981.893, emitida em 19 de julho de 2011, aqui incorporada por referência na sua totalidade. Métodos específicos para a preparação de compostos de fórmula (II) são descritos na patente dos EUA No. 7.968.556, emitida em 28 de junho de 2011, aqui incorporada por referência na sua totalidade. Métodos específicos para a preparação de compostos de fórmula (III) e (IV) estão descritos na patente dos EUA No. 8.110.578, emitida em 7 de Janeiro de 2012, e No. de publicação dos EUA 2011/0137028, depositado em 25 de outubro de 2010, aqui incorporados por referência na sua totalidade.
4.5 MÉTODOS DE USO
[00313] Proporcionam-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de sarcoma de Ewings que sobrexpressa E-vinte e seis (ETS), compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS. Em certas concretizações, um inibidor da quinase TOR é administrado a um paciente que tem sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS localmente avançado, recorrente ou metastático não passível de ressecção cirúrgica curativa. Numa outra concretização, um inibidor da quinase TOR é administrado a um paciente que tenha recebido, pelo menos, uma linha prévia de quimioterapia base de platina. Em algumas concretizações, um inibidor da quinase TOR é administrado a um paciente que tem um tumor que apresenta sobre-expressão de DNA-PK.
[00314] Em algumas concretizações, proporcionam-se aqui métodos para o tratamento de sarcoma de Ewings que sobrexpressa E-vinte e seis (ETS), os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente com sarcoma de Ewings que sobrexpressa E-vinte e seis (ETS), em que o tratamento resulta em uma ou mais de inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução da massa tumoral primária, alívio de sintomas relacionados com o tumor, inibição de fatores secretados do tumor (incluindo hormônios tumorais secretados, tais como os que contribuem para a síndrome carcinoide), atraso do aparecimento de tumores primários ou secundários, desenvolvimento mais lento de tumores primários ou secundários, diminuição da ocorrência de tumores primários ou secundários, retardado ou diminuição da gravidade dos efeitos secundários da doença, crescimento do tumor preso e regressão de tumores, aumento do tempo de progressão (TTP), aumento da Sobrevivência Sem Progressão (PFS), e/ou aumento da sobrevida global (OS), entre outros.
[00315] Em uma concretização, são aqui fornecidos métodos para melhorar o Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST1.1) (ver Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European -. Cancer; 2009; (45) 228-247) de um paciente compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente que possui sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS.
[00316] Numa concretização, proporcionam-se aqui métodos para a inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT, em um paciente com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente. Em algumas de tais concretizações, a inibição da fosforilação é avaliada em uma amostra biológica do paciente, tal como no sangue circulante e/ou células de tumor, biópsias de pele e/ou biopsias ou aspirados tumorais. Em tais concretizações, a quantidade de inibição da fosforilação é avaliada por comparação da quantidade de fosfo-S6RP, 4E-BP1l e/ou AKT, antes e depois da administração do inibidor da quinase TOR. Em certas concretizações, proporcionam-se aqui métodos para a medição da inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl ou AKT em um paciente com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente, medição da quantidade de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT fosforilados no referido paciente e comparação da referida quantidade de S6RP, 4E BPl e/ou AKT fosforilados à do referido paciente antes da administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR.
[00317] Em determinadas concretizações, proporcionam-se aqui métodos para a inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BP1l e/ou AKT numa amostra biológica de um paciente com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente e comparar a quantidade de S6RP, 4E-BP1 e/ou AKT fosforilados numa amostra biológica obtida de um paciente antes e após a administração do referido inibidor da quinase TOR, sendo que S6RP, 4E-BPl e/ou AKT menos fosforilados na referida amostra biológica obtida após a administração do referido inibidor da quinase TOR em relação à quantidade de S6RP, 4E-BP1l e/ou AKT fosforilados na referida amostra biológica obtida antes da administração do referido inibidor da quinase TOR indica inibição.
[00318] Numa concretização, proporcionam-se aqui métodos para a inibição da atividade da proteína quinase dependente do DNA (DNA-PK) em um paciente possuindo sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente. Em algumas concretizações, a inibição de DNA-PK é avaliada na pele do paciente com sarcoma de Ewings que sobre- expressa ETS, em um exemplo em uma amostra da pele do referido paciente irradiada com luz UV. Numa outra concretização, a inibição de DNA-PK é avaliada numa biopsia ou aspirado do tumor de um paciente tendo sarcoma de Ewings que sobre- expressa ETS. Numa concretização, a inibição é determinada medindo a quantidade de DNA-PK S2056 fosforilada (também conhecida como pDNA-PK S2056) antes e após a administração do inibidor da quinase TOR. Em certas concretizações, proporcionam-se aqui métodos para a medição da inibição da fosforilação de DNA-PK S2056 numa amostra de pele de um paciente com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente, medir a quantidade de DNA-PK S2056 fosforilada presente na amostra de pele e comparando a referida quantidade de DNA-PK 9582056 fosforilada a aquela em uma amostra de pele do referido paciente antes da administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR. Numa concretização, a amostra de pele é irradiada com luz UV.
[00319] Em certas concretizações, proporcionam-se aqui métodos para a inibição da atividade da proteína quinase dependente do DNA (DNA-PK) em uma amostra de pele de um paciente possuindo sarcoma de Ewings que sobre-expressa E- vinte e seis (ETS), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente e comparar a quantidade de DNA-PK fosforilada em uma amostra biológica obtida de um paciente antes e após a administração do referido inibidor da quinase TOR, sendo que menos DNA-PK fosforilada na referida amostra biológica obtida após a administração do referido inibidor da quinase TOR em relação à quantidade de DNA-PK fosforilada na referida amostra biológica obtida antes da administração do referido inibidor da quinase TOR indica inibição.
[00320] Em algumas concretizações, o inibidor da quinase TOR é um composto tal como aqui descrito. Numa concretização, O inibidor da quinase TOR é o Composto 1 (um inibidor da quinase TOR aqui estabelecido tendo fórmula molecular CisHikKNgO) 1. Numa concretização, o Composto 1 é 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-1il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona.
[00321] Um inibidor da quinase TOR pode ser combinado com terapia de radiação ou cirurgia. Em certas concretizações, um inibidor da quinase TOR é administrado ao paciente que se submete à radioterapia, já havia se submetido ou que irá ser submetido à radioterapia. Em certas concretizações, um inibidor da quinase TOR é administrado a um paciente que foi submetido à cirurgia de remoção do tumor.
[00322] Adicionalmente são aqui fornecidos métodos para tratamento de pacientes que foram tratados previamente ao sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, mas não respondem aos tratamentos tradicionais, bem como aqueles que não tenham sido previamente tratados. Além disso proporcionam-se aqui métodos para o tratamento de pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia, em uma tentativa para tratar a condição em questão, bem como os que não foram. Como os pacientes com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS podem ter manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos diferentes, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo de seu prognóstico. O médico habilidoso será capaz de determinar prontamente sem experimentação indevida agentes específicos secundários, os tipos de cirurgia, e os tipos de terapia padrão baseadas em sem fármacos que podem ser eficazmente usados para o tratamento de um paciente individual com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS.
[00323] Em certas concretizações, O sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS é o sarcoma de Ewing do osso, sarcoma de Ewing extra-ósseo (também conhecido como o sarcoma de Ewing extraesquelético), tumor primitivo neuroectodérmico (PNET),
neuroepitelioma periférico, tumor de Askin (também conhecido como sarcoma de Ewing da parede torácica) ou sarcoma de Ewing atípico.
[00324] Numa concretização, O sarcoma de Ewings que sobre- expressa ETS é aquele em que a via PI3K/MTOR é ativada. Em certas concretizações, Oo sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS é aquele em que a via PI3K/MTOR é ativada devido à perda de PTEN, uma mutação de PIK3CA ou sobre-expressão de EGFR, ou uma combinação dos mesmos.
4,6 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
[00325] São aqui fornecidas composições, que compreendem uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR, e composições que compreendem uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR e um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas aqui descritas são adequadas para administração oral, parentérica, mucosal, transdérmica ou tópica.
[00326] Os inibidores da quinase TOR podem ser administrados a um paciente por via oral ou por via parentérica na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pó, trociscos, pílulas, supositórios, injeções, suspensões e xaropes. As formulações adequadas podem ser preparadas por métodos comumente empregados usando aditivos convencionais, orgânicos ou inorgânicos, tais como um excipiente (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um ligante (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose,
polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose ou amido), um desintegrador (por exemplo, amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilamido, hidroxipropilcelulose pouco substituída, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou citrato de cálcio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido silícico ligeiramente anidro, talco ou lauril sulfato de sódio), um agente aromatizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja) um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno), um estabilizador (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinil pirroliclona ou estearato de alumínio), um agente de dispersão (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (por exemplo, água), e cera de base (por exemplo, manteiga de cacau, vaselina branca ou polietileno glicol). A quantidade eficaz do inibidor da quinase TOR na composição farmacêutica pode estar a um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg de peso corporal de um paciente a cerca de 10 mg/kg de peso corporal de um paciente em dosagem unitária, tanto para administração oral e parentérica.
[00327] A dose de um inibidor da quinase TOR a ser administrada a um paciente é mais amplamente variável e pode ser sujeita ao julgamento de um profissional de saúde. Em geral, os inibidores da quinase TOR podem ser administrados uma a quatro vezes por dia numa dose de cerca de 0,005 mg/kg de peso corporal de um paciente a cerca de 10 mg/kg de peso corporal de um paciente em um paciente, mas a dosagem acima pode ser devidamente variada dependendo da idade, peso corporal e condição médica do paciente e do tipo de administração. Numa concretização, a dose é de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal do paciente e cerca de 5 mg/kg de peso corporal do paciente, cerca de 0,05 mg/kg de peso corporal do paciente e cerca de 1 mg/kg de peso corporal de um paciente, cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal de um paciente a cerca de 0,75 mg/kg de peso corporal do paciente, cerca de 0,25 mg/kg de peso corporal de um paciente a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal do paciente, ou cerca de 0,007 mg/kg de peso corporal de um paciente a cerca de 1,7 mg/kg de peso corporal do paciente. Numa concretização, uma dose por dia é administrada. Numa outra concretização, são administradas duas doses por dia. Em qualquer caso, a quantidade administrada de inibidor da quinase TOR dependerá de fatores tais como a solubilidade do componente ativo, a formulação utilizada e a via de administração.
[00328] Em uma outra concretização, proporcionam-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, compreendendo a administração de cerca de 0,375 mg/dia a cerca de 750 mg/dia, cerca de 0,75 mg/dia a cerca de 375 mg/dia, cerca de 3,75 mg/dia a cerca de 75 mg/dia, cerca de 7,5 mg/dia a cerca de 55 mg/dia, cerca de 18 mg/dia a cerca de 37 mg/dia, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, ou cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 128 mg/dia de um inibidor da quinase TOR a um paciente em necessidade. Numa outra concretização, Dproporcionam-se aqui métodos para o tratamento ou prevenção de sarcoma de Ewings que sobre- expressa ETS, compreendendo a administração de cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, cerca de 400 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, cerca de 600 mg/dia a cerca de 1200 mg/dia, cerca de 400 mg/dia a cerca de 800 mg/dia ou cerca de 600 mg/dia a cerca de 800 mg/dia de um inibidor da quinase TOR a um paciente em necessidade. Em uma concretização particular, os métodos aqui divulgados compreendem a administração de 0,5 mg/dia, de 1 mg/dia, 2 mg/dia, 4 mg/dia, 8 mg/dia, 16 mg/dia, 20 mg/dia, 25 mg/dia, mg/dia, 45 mg/dia, 60 mg/dia, 90 mg/dia, ou 120 mg/dia de um inibidor da quinase TOR a um paciente em necessidade.
[00329] Em uma outra concretização, são aqui fornecidas formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 0,1 mg e cerca de 2000 mg, cerca de 1 mg e 200 mg, cerca de 35 mg e cerca de 1400 mg, cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 250 mg e cerca de 1000 mg, ou cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg de um inibidor da quinase TOR.
[00330] Em uma concretização particular, proporcionam-se aqui a formulações de dosagem unitária compreendendo cerca de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg ou 800 mg de um inibidor da quinase TOR.
[00331] Em uma outra concretização, são aqui fornecidas formulações de dosagem unitárias que compreendem 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de um inibidor da quinase TOR. Em uma concretização particular, proporcionam-se aqui formulações de dosagem unitária que compreendem 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, mg, 30 mg, 45 mg ou 60 mg de um inibidor da quinase TOR.
[00332] Um inibidor da quinase TOR pode ser administrado uma vez, duas, três, quatro ou mais vezes por dia.
[00333] Um inibidor da quinase TOR pode ser administrado oralmente para razões de conveniência. Numa concretização, quando administrados por via oral, um inibidor da quinase TOR é administrada com uma refeição e água. Numa outra concretização, o inibidor de quinase de TOR é disperso em água ou suco (por exemplo, suco de laranja ou suco de maçã) e administrado por via oral como uma suspensão. Numa outra concretização, quando administrado por via oral, um inibidor da quinase TOR é administrado no estado em jejum.
[00334] o inibidor da quinase TOR podem também ser administrado por via intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, por via percutânea, por via intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, por via transdérmica, por via retal, por via mucosa, por inalação, ou topicamente nas orelhas, nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado ao critério do profissional de saúde, e pode depender em parte do local da condição médica.
[00335] Numa concretização, proporcionam-se aqui cápsulas que contêm um inibidor da quinase TOR sem um transportador, excipiente ou veículo adicional.
[00336] Em uma outra concretização, são aqui fornecidas composições, compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR e um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um excipiente, diluente, ou uma mistura dos mesmos. Numa concretização, a composição é uma composição farmacêutica.
[00337] As composições podem estar na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, trociscos, supositórios e suspensões e similares. As composições podem ser formuladas para conter uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, numa unidade de dosagem, que pode ser um único comprimido ou cápsula ou volume conveniente de um líquido. Numa concretização, as soluções são preparadas a partir de sais solúveis em água, tais como o sal cloridrato. Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos conhecidos em química farmacêutica. As cápsulas podem ser preparadas por mistura de um inibidor da quinase TOR com um veículo ou diluente adequado e enchimento da quantidade apropriada da mistura em cápsulas. Os transportadores e diluentes habituais incluem, mas não estão limitadas a, substâncias em pó inertes tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó, especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como frutose, manitol e sacarose, farinhas de grão e pós comestíveis semelhantes.
[00338] Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, por granulação úmida, ou por granulação seca. As suas formulações usualmente incorporam diluentes, ligantes, lubrificantes e desintegradores bem como o composto. Os diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó também são úteis. Numa concretização, a composição farmacêutica é isenta de lactose. Ligantes de comprimidos típicos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares tais como lactose, frutose, glicose e semelhantes. As gomas naturais e sintéticas também são convenientes, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e semelhantes. O polietileno glicol, etilcelulose e ceras também podem servir como ligantes.
[00339] Um lubrificante pode ser necessário em uma formulação em comprimido para evitar que o comprimido e punções grudem no molde. O lubrificante pode ser escolhido a partir de sólidos escorregadios tais como talco, estearato de magnésio e cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados. os desintegradores de comprimidos são substâncias que incham quando molhadas para quebrar o comprimido e liberar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, amidos de milho e de batata, metilcelulose, agar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de troca catiônica, ácido algínico, goma de guar, polpa de citrinos e carboximetil celulose, por exemplo, podem ser utilizados, bem como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos com açúcar como um aromatizante e selante, ou com agentes protetores formadores de filme para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. As composições também podem ser formuladas como comprimidos mastigáveis, por exemplo, pela utilização de substâncias tais como o manitol na formulação.
[00340] Quando se deseja administrar um inibidor da quinase TOR como um supositório, bases típicas podem ser utilizadas. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, a qual pode ser modificada por adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. As bases de supositórios miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares estão em grande uso.
[00341] O efeito do inibidor da quinase TOR pode ser retardado ou prolongado por formulação adequada. Por exemplo, uma pastilha lentamente solúvel do inibidor da quinase TOR pode ser preparada e incorporada num comprimido ou cápsula, ou como um dispositivo implantável de liberação lenta. A técnica também inclui fazer pastilhas de várias velocidades de dissolução diferentes e encher as cápsulas com uma mistura das pastilhas. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com uma película que resiste à dissolução durante um período de tempo previsível. Mesmo as preparações parentéricas podem ser feitas de longa ação, por dissolução ou suspensão do inibidor da quinase TOR em veículos oleosos ou emulsionados que lhe permitam dispersar lentamente no soro.
4.7 KITS
[00342] Em determinadas concretizações, proporcionam-se aqui kits compreendendo um inibidor da quinase TOR.
[00343] Em outras concretizações, proporcionam aqui kits que compreendem um inibidor da quinase de TOR e meios para monitorar a resposta do paciente à administração do referido inibidor da quinase TOR. Em certas concretizações, o paciente tem sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS. Em determinadas concretizações, a resposta do paciente medida é a inibição da progressão da doença, a inibição do crescimento do tumor, redução do tumor(es) primário e/ou secundário, alívio de sintomas relacionados com o tumor, melhoria da qualidade de vida, aparecimento “retardado de tumores primários e/ou secundários, desenvolvimento retardado dos tumores primários e/ou secundários, diminuição da ocorrência de tumores primários e/ou secundários, gravidade retardada ou diminuída dos efeitos secundários da doença, crescimento do tumor preso ou regressão do tumor.
[00344] Em outras concretizações, proporcionam-se aqui kits compreendendo um inibidor da quinase TOR e meios para medir a quantidade de inibição da fosforilação de S6RP, 4E BPl e/ou AKT em um paciente. Em certas concretizações, os kits compreendem meios para medir a inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT em sangue circulante ou tumores de células e/ou de biópsias da pele ou de biópsias/aspirados de tumores de um paciente. Em certas concretizações, proporcionam-se aqui kits compreendendo um inibidor da quinase TOR e meios para medir a quantidade de inibição da fosforilação, tal como avaliada por comparação da quantidade de fosfo-S6RP, 4E-BPl e/ou AKT antes, durante e/ou após a administração do inibidor da quinase TOR. Em certas concretizações, o paciente tem sarcoma de Ewings que sobre- expressa E-vinte e seis.
[00345] Em outras concretizações, proporcionam-se aqui kits compreendendo um inibidor da quinase TOR e meios para medir a quantidade de inibição da atividade da proteína quinase DNA- dependente (DNA-PK) em um paciente. Em certas concretizações, os kits compreendem meios para medir a quantidade de inibição da atividade da proteína quinase de DNA-dependente (DNA-PK) de uma amostra de pele e/ou de uma biópsia/aspirado de tumor de um paciente. Em uma concretização, os kits compreendem um meio para medir a quantidade de pDNA-PK S2056 numa amostra de pele e/ou uma biópsia/aspirado de tumor de um paciente. Numa concretização, a amostra de pele é irradiada por luz UV. Em certas concretizações, são aqui proporcionados kits compreendendo um inibidor da quinase TOR e meios para medir a quantidade de inibição da atividade da proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) antes, durante e/ou após a administração do inibidor da quinase TOR. Em certas concretizações, são aqui proporcionados kits compreendendo um inibidor da quinase TOR e meios para medir a quantidade de DNA-PK S2056 fosforilada antes, durante e/ou após a administração do inibidor da quinase TOR. Em certas concretizações, o paciente tem sarcoma de Ewings que sobre- expressa ETS.
[00346] Em certas concretizações, os kits aqui proporcionados compreendem uma quantidade de um inibidor da quinase TOR eficaz para tratar ou prevenir o sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS. Em certas concretizações, os kits aqui proporcionados compreendem um inibidor da quinase TOR tendo a fórmula molecular CiÂHikKNgO. Em certas concretizações, os kits aqui proporcionados compreendem o Composto 1.
[00347] Em certas concretizações, os kits aqui proporcionados compreendem ainda instruções para utilização, tal como para a administração de um inibidor da quinase TOR e/ou monitoramento da resposta do paciente à administração de um inibidor da quinase TOR.
5. EXEMPLOS
5.1 EXEMPLOS BIOLÓGICOS
5.1.1 Ensaios bioquímicos Ensaio mTOR HTR-FRET.
[00348] O seguinte é um exemplo de um ensaio que pode ser utilizado para determinar a atividade inibidora da quinase TOR de um composto de teste. Inibidores da quinase TOR foram dissolvidos em DMSO e preparados como estoques de 10 mM e diluiu-se adequadamente para os experimentos. Os reagentes foram preparados como se segue:
[00349] "Tampão de TOR simples" (utilizado para diluir fração TOR alta de glicerol): 10 mM Tris pH 7,4, 100 mM de NaCl, 0,1% de Tween-20, 1 mM de DTT. Invitrogen mTOR (CattHPV4753) foi diluído neste tampão a uma concentração de ensaio de 0,200 ug/ml.
[00350] Solução de ATP/substrato: ATP 0,075 mM, 12,5 mM de MnCl2, 50 mM de Hepes, pH 7,4, 50 mM B-GOP, 250 nM de microcistina LR, EDTA 0,25 mM, DIT 5 mM, e 3,5 upg/mL de GST- p710S6.
[00351] Reagentes de detecção: 50 mM de HEPES, pH 7,4, 0,01% de Triton X-100, 0,01% de BSA, 0,1 mM de EDTA, 12,7 upug/ml de Ci5-aGST Amersham (Cat$PA92002V), 9 ng/ml a-fosfo Pp70S6 (Tr389) (monoclonal de rato sinalizador de célulat$9206L), 627 ng/ml a-mouse Lance Eu (Perkin Elmer Cat * ADOO077).
[00352] A 20 pl de tampão de mTOR simples é adicionado 0,5 ul de composto de teste em DMSO. Para iniciar a reação 5 pL de solução de ATP/substrato foi adicionado a 20 mL da solução tampão de TOR simples (controle) e à solução do composto preparada acima. O ensaio foi interrompido após 60 minutos por adição de 5 ul de uma solução de EDTA a 60 mM; 10 1ÀpL de solução de reagente de detecção foram então adicionados e a mistura foi deixada em repouso durante pelo menos 2 horas antes da leitura num aparelho leitor de microplacas Envision Perkin-Elmer definido para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitação a 320 nm e emissão a 495/520 nm).
[00353] Os inibidores da quinase TOR foram testados no ensaio de mTOR HTR-FRET e verificou-se possuir atividade no mesmo, com certos compostos possuindo uma ICso inferior a 10 pM no ensaio, com alguns compostos tendo um valor de ICsº, entre 0,005 nM e 250 nM e, outros com uma ICsº, entre 250 nM e 500 nWM, outros tendo uma ICsº de 500 nM e 1 uM, e outros tendo uma ICso entre 1 pM e 10 uM. Ensaio de DNA-PK.
[00354] Ensaios de DNA-PK foram realizados utilizando os procedimentos fornecidos no kit de teste de DNA-PK Promega (catálogo * V7870). A enzima DNA-PK foi adquirida de Promega (Promega cat * V5811).
[00355] Os inibidores da quinase TOR seleccionados como aqui descrito tem, ou se espera que tenham, uma ICso inferior a 10 UM neste ensaio, com alguns inibidores da quinase TOR conforme descrito aqui com um valor de ICs, abaixo de 1 uM, e outros tendo uma ICsºo inferior a 0,10 uM.
5.1.2 Ensaios baseados em células
[00356] Linhas de células de sarcoma de Ewing CADO-ES1 (DSMZ), RD-ES (ATCC), COG-10 e COG-258 e a fusão de EWS negativa A-204 (ATCC) e SA-O2 (ATCC) são cultivadas em RPMI 1640 (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com FBS a 10% (Invitrogen) em incubadora de cultura de células a 5% de CO;. Todas as culturas são mantidas com 50 unidades/mL de penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Ensaio de quimio-sensibilidade.
[00357] Cinco mil células foram semeadas em cada poço de uma placa de 96 poços em grupos de dez. As células são tratadas com uma única dose de inibidor da quinase TOR durante 72 horas. Ensaios WST (Roche) são realizados de acordo com o protocolo da empresa. Resumidamente, WST 10% foi adicionado a cada poço, as placas foram incubadas a 37º C com 5% de CO, durante 4 horas e o OD foi medido.
Formação de colônia em agar macio.
[00358] Uma camada sólida de agarose a 1% é utilizada para o revestimento de cada poço de uma placa de 96 poços. Depois de permitir duas horas para arrefecimento, quinhentas células de Ewing são suspensas em agarose a 33% (solução a 10%), meio a 33% com FBS 2x e suspensão de células a 33% em poços quadruplicados de uma placa de 96 poços. As células são tratadas com ou sem inibidor da quinase TOR em uma camada superior de meio. A cada três dias, o meio é trocado por meio contendo inibidor da quinase TOR fresco. Depois de 3 semanas em cultura, imagens são tomadas em uma lente objetiva de 10x e as colônias são contadas para cada condição. Este ensaio é realizado em três experimentos independentes e os dados são mostrados na FIG. l. Como pode ser visto, as linhas celulares de sarcoma de Ewing que sobrexpressam ETS são mais sensíveis à inibição do Composto 1. Ensaios de Danos ao DNA: ensaio COMETA.
[00359] Linhas celulares do sarcoma de Ewing são semeadas a
250.000 células/mL em uma placa de 6 poços 24 horas antes do tratamento com o inibidor da quinase TOR ou veículo de controle. Depois de 48 horas, as células são tripsinizadas, recolhidas por centrifugação e re-suspensas em PBS. As contagens de células são normalizadas para 1 x 10º células/mL. As células em suspensão (25 ul) são misturadas com 250 nL de agarose ultrapura de baixo ponto de fusão 1,0% (Invitrogen) em tampão Tris-Borato lx. A mistura agarose-célula é descartada em lâminas permitidas para solidificar a 4º C no escuro durante 20 minutos antes da imersão na solução de lise do ensaio COMETA (Trevigen, Gaitersburg, MD) a 4º C no escuro durante 45 minutos. O excesso de tampão é removido e as lâminas são submergidas numa "solução neutra recentemente preparada (60,57 g de Tris Base, 204,12 g de acetato de sódio, dissolvidos em 450 mL de dHrO, ajustado para pH = 9,0 com ácido acético glacial) à temperatura ambiente no escuro durante 40 minutos. As lâminas são lavadas duas vezes por imersão em tampão TBE 1 X antes da eletroforese neutra a 20 volt durante 60 minutos. As lâminas são fixadas em etanol a 70% durante 5 minutos. Após secagem ao ar da agarose, as lâminas são coradas com corante SYBR Verde (Invitrogen) e as imagens são coletadas com uma lente objetiva de 10x e 40x. Os momentos da cauda do COMETA são avaliados utilizando o software de processamento de imagem COMETscore.vl.5 (AutoCOMET.com, Sumerduck, VA), como descrito pelo fabricante com mais de 100 células analisadas em ensaios em triplicata (FIG. 2). Como pode ser visto, oO Composto 1 potencializa danos ao DNA em células ETS positivas. Um efeito similar foi observado em linhas celulares de câncer de próstata que eram proteínas de fusão ETS negativa (22RV1) ou positiva (VCaP e LNCaP).
5.1.3 Ensaios in vivo:
[00360] Ratos SCID macho de cinco semanas de idade (CB.17.SCID) são comprados de Charles River, Inc. (Charles River Laboratory, Wilmington, MA). Células RD-ES (2x10º células/injeção), ou células A-204 de controle são re- suspensas em 100 ul de solução salina com 50% de Matrigel (BD Biosciences, Becton Drive, NJ) e são implantadas por via subcutânea nas regiões do flanco esquerdo e direito dos ratos.
Os ratos são anestesiados com um coquetel de xilazina (80-120 mg/kg, IP) e quetamina (10 mg/kg, IP) para contenção química antes da implantação do tumor. Todos os tumores são diagnosticados por duas semanas antes de iniciar o tratamento com inibidor da quinase TOR. No início da terceira semana, os ratos com tumores RD-ES (10 tumores por grupo de tratamento, o tamanho médio de 150-200 mm?) são tratados com o inibidor da quinase TOR. O crescimento do volume do tumor é registado semanalmente, usando paquímetros digitais e os volumes dos tumores são calculados utilizando a fórmula (n/6)(L x W"), onde L= comprimento do tumor e W= largura. A perda de peso corporal durante o curso do estudo também é monitorada semanalmente. No final dos estudos de xenoenxerto, os ratos são sacrificados, e os tumores são colhidos. Todos os tumores serão divididos para a coleta de proteínas, RNA e criação de blocos embebidos em parafina e fixados em formol, e serão analisados para a fosforilação de DNA-PK e análise de biomarcadores da via TOR. Uma vez que o modelo de xenoenxerto de RD-ES é conhecido por causar metástase aos pulmões, os pulmões são colhidos, mantidos em formalina, e subsequentemente embebidos em parafina. O número de metástases do pulmão é quantificado por meio de microscopia de luz.
5.1.4 Estudo Clínico Fase 1A/1B, Multi-Centro, Ensaio-aberto, Estudo de Busca da Dose para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia Preliminar do Composto 1 Administrado Oralmente a Indivíduos com Sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS
[00361] O Composto 1 (um inibidor da quinase TOR aqui estabelecido possuindo fórmula molecular C16H16NgO) será administrada por via oral a indivíduos com sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS. A segurança e tolerância do composto 1 em seres humanos, bem como a eficácia, serão avaliados neste estudo. O estudo será realizado em duas partes: o escalonamento da dose (Parte A) e a expansão da dose (Parte B). Os indivíduos serão assentados sequencialmente na Parte A. O assentamento na parte B será estratificado por tipo de tumor.
[00362] O composto 1 estará disponível em três dosagens (0,25 mg, 1,0 mg e 5,0 mg) apresentadas em cápsulas de gelatina contendo apenas o ingrediente farmacêutico ativo. As cápsulas serão embaladas em polietileno de alta densidade (HDPE), equipadas com selos de indução e tampas de polipropileno à prova de crianças. Farmacêuticos pesquisadores irão remontar e distribuir de forma adequada para cada indivíduo.
[00363] Entre 30 e 60 indivíduos serão assentados na Parte A, destinada a estabelecer a toxicidade inicial.
[00364] A Parte B será composta de aproximadamente 100 indivíduos com tipos pré-especificados de tumores, incluindo sarcoma de Ewings que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS), para melhor avaliar o perfil de segurança do Composto 1 e fornecer informações de eficácia. A taxa de resposta tumoral será avaliada pelo tipo de tumor e dose administrada. A população da Parte B será definida pela eficácia observada durante a Parte A e pelos dados dos estudos pré-clínicos em curso.
[00365] O desenho geral do estudo será composto por um período de triagem (Dia -28 ao Dia 1), um Período de Tratamento e Avaliação (ciclos de 28 dias QD (e/ou BID) até à progressão do tumor, toxicidade inaceitável ou decisão do indivíduo/médico de descontinuar a administração do Composto 1) e um Final do Tratamento e Período de Seguimento (final dos procedimentos de tratamento no prazo de 21 dias da última dose; acompanhamento de 28 dias após a última dose para a avaliação final de segurança).
[00366] Os indivíduos irão começar a dosagem do Composto 1 QD ou BID (ou outro regime adequado) no Ciclo 1 Dia 1 e recebem um tratamento diário em ciclos de 28 dias. O Composto 1 pode ser interrompido quando não há evidência de progressão tumoral, mas os indivíduos podem continuar a receber o medicamento do estudo, desde que o investigador - considere que estão derivando benefício. A administração do Composto 1 será interrompida quando há toxicidade inaceitável, ou o indivíduo decidir retirar-se do estudo.
[00367] O Composto 1 será administrado por via oral uma vez ou duas vezes por dia (ou outro regime de dosagem adequado) sem período de descanso entre os ciclos. Cada dose QD será tomada pela manhã, com pelo menos 200 ml de água, com o indivíduo tendo jejuado durante a noite (mínimo de 6 horas). A ingestão de alimentos será adiada até pelo menos 90 minutos após a administração nos dias que o Composto 1 é tomado em casa. Em dias de visita clínica, a dose da manhã do Composto 1 será administrada na clínica após todos os testes pré-dose tiverem sido concluídos. O alimento pode ser tomado após todos os testes em jejum terem sido concluídos, mas nunca antes de 90 minutos após a administração (3 horas após a dose no dia 15). Para os indivíduos que receberam o Composto 1 QD onde sintomas GI problemático relacionados, fadiga ou outros sintomas persistem além do fim do Ciclo 1, a dosagem pode ser movida para mais tarde no dia proporcionando o indivíduo poder manter uma separação de 3 horas entre a administração do Composto 1 e a última ingestão de alimentos e um atraso de 90 minutos antes de ingerir mais comida. O Composto 1 pode ser tomado até 12 horas de atraso se a dosagem tiver sido adiada em um único dia; caso contrário, a dose deve ser omitida.
[00368] O composto 1 será administrado inicialmente como um regime de QD.
[00369] As doses serão administradas de uma forma crescente seguinte à análise satisfatória dos dados de segurança a partir de doses mais baixas. Haverá um mínimo de 28 dias após a primeira dose ter sido administrada ao último indivíduo entre escalonamentos de dose. Dentro de cada grupo, O assentamento será escalonado para que haja um mínimo de 24 horas entre o Ciclo 1 Dia 1 para cada indivíduo, a fim de avaliar a toxicidade inicial.
[00370] Cada ciclo do Composto 1 dura 28 dias e não há nenhum período de descanso entre os ciclos. Os indivíduos podem continuar a receber o Composto 1 enquanto que se beneficiarem do tratamento, tal como avaliado pelo investigador. A administração. do Composto 1 será interrompida quando não há evidências de progressão da doença, toxicidade inaceitável ou quando o indivíduo ou investigador decidirem interrompê-la.
[00371] Na parte A, grupos de indivíduos receberão inicialmente doses crescentes QD de Composto 1 para medir a PK e identificar a MTD. Na Parte A, 0,5 mg QD é a dose de partida do Composto 2. Um projeto de titulação modificado acelerado (Simon, R., Freidlin, B., Rubinstein, L., et al. Accelerated titration designs for Phase I clinical. trials in oncology, J Nat Canc Institute 1997;.89, (15): 1138-1147) vai ser utilizado para determinar a toxicidade inicial. Durante a fase acelerada, grupos iniciais de um indivíduo serão dados o Composto 1 em incrementos de dose de 100% até a primeira instância de grau 2 de primeiro Ciclo ou toxicidade superior suspeita de ser relacionada com a droga, momento em que a fase acelerada vai parar e este grupo especial será expandido para um total de 6 indivíduos. Posteriormente, um esquema de dosagem de escalação padrão com incrementos de dose de aproximadamente 50% e 6 indivíduos por grupo serão iniciados a fim de estabelecer a NTD e MTD. Incrementos menores e indivíduos adicionais dentro de um grupo de dose também podem ser avaliados, se necessário, com base na toxicidade, resultados PK/PD ou resultados da biópsia do tumor.
[00372] Com base em resultados provisórios PK e PD a partir de grupos de doses iniciais, um regime de dosagem de duas vezes por dia (BID) também será avaliado na parte A. Este será iniciado em grupos de 6 indivíduos em ou abaixo de um nível de dose diária total já demonstrado ser tolerável, mas dividido em duas doses iguais administradas cerca de 12 horas de intervalo. Depois disso, o escalonamento da dose para os grupos de dosagem QD e BID pode ocorrer de forma independente. Cronogramas de dosagem intermitente de intensidade de dose comparável ou menor do que a dosagem contínua diária também pode ser considerada para avaliação.
[00373] Uma dose será considerada não-tolerada se 2 ou mais de 6 indivíduos avaliáveis em um grupo de dose experimentarem DLT durante o Ciclo 1. Quando um NTD é definido, o escalonamento da dose será interrompido. A MTD será definida como a última dose testada abaixo da NTD com 0 ou 1 de 6 indivíduos avaliáveis que experimentam DLT durante o Ciclo 1. Uma dose intermediária (isto é, uma entre a NTD e o último nível de dose antes da NTD) ou indivíduos adicionais dentro de qualquer grupo de dose podem ser necessários mais precisamente para determinar a MTD mais precisamente, como se pode alternar regimes se resultados emergentes de PK-PD sugerirem que estes podem ser adequados.
[00374] Na parte B, os indivíduos podem começar o Composto 1 em um regime QD ou BID na MTD e/ou doses mais baixas com base na segurança, dados PK e PD da parte A. Na Parte B, cerca de 100 indivíduos serão avaliados para segurança e atividade anti-tumor após cada dois ciclos de terapia.
[00375] Todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose do Composto 1 serão avaliados para a segurança. Na Parte A, um indivíduo avaliável para a toxicidade limitante da dose (DLT) é definido como aquele que, durante os primeiros 28 dias após o Ciclo 1 ter começado, ou (a) recebeu pelo menos 21 das
28 doses previstas de Composto 1 na dose especificada ao grupo e tem dados suficientes para a avaliação da segurança pela SRC, ou (b) experimentou DLT relacionada com a droga do estudo. Indivíduos não-avaliáveis serão substituídos no grupo de dosagem. Na parte B, um indivíduo avaliável de eficácia para resposta do tumor é definido como um que recebeu pelo menos um ciclo do Composto 1, e possui uma linha de base e pelo menos uma avaliação de eficácia pós-basal.
[00376] Nas partes A e B, são permitidas reduções de dose em qualquer ciclo, incluindo o Ciclo 1. As reduções da dose que ocorrem no Ciclo 1 durante a Parte A constituirão DLT, mas indivíduos serão autorizados a continuar na droga do estudo na dose reduzida. Os Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE) Versão 4, 2009 serão usados para nivelar AEs.
[00377] Quando a redução da dose é indicada, a próxima dose mais baixa será em um horário QD ou BID será selecionado. Para a redução da dose BID abaixo da dose inicial de 10 BID, 8 mg BID e 4 mg BID será selecionada. São permitidas duas reduções da dose. Avaliações adicionais PK podem ser conduzidas em nível (eis) de dose modificado, a fim de caracterizar os perfis intra-PK com doses alternadas.
[00378] Na parte A, o aumento da dose intra-indivíduo além da dose inicialmente atribuída a um indivíduo não é permitido no Ciclo 1. Aqueles que continuam a tomar o Composto 1 além do Ciclo 1 podem, após a aprovação pela SRC, ter o nível de dose aumentado "fornecendo o nível de dose alternativo ter demonstrado ser bem tolerado por pelo menos um grupo de outros indivíduos neste estudo. Nestes casos, a avaliação de PK adicional ao nível de dose mais elevada pode ser realizada. Na parte B, nenhum aumento da dose além da MTD é permitido. Indivíduos com sarcoma de Ewing, que começaram dosando com um nível de dose abaixo da dose da Parte B selecionada para todos os outros tumores, podem aumentar suas doses se nenhum DLT for observado durante o Ciclo 1.
[00379] Os principais objetivos deste estudo de Fase 1A/1B são determinar a segurança, tolerabilidade, NTD e MTD do Composto 1 quando administrado por via oral a indivíduos adultos e determinar as características PK do Composto oral 1. Os objetivos secundários são avaliar a extensão da inibição da fosforilação de S6RP e/ou 4E-BPl para atividade de mTORC1 e AKT e/ou outros biomarcadores relevantes para a atividade de mMTORC2 no sangue, pele e/ou biopsias/aspirados tumorais e para explorar a atividade antitumoral do Composto 1 a níveis/regimes de dose selecionados por tipo de tumor. Outros objetivos secundários são avaliar a inibição da atividade de DNA-PK em amostras de pele irradiadas por luz UV e/ou biopsias/aspirados tumorais utilizando pDNA-PK S2056 e outros biomarcadores relevantes para vias de danos ao DNA antes e durante o tratamento com Composto 1.
[00380] Em seguida, as análises estatísticas serão realizadas em fase de estudo, nível de dose, regime de dosagem e grupo de tumor, conforme necessário ou aplicável.
[00381] As definições do estudo da população são as seguintes: (a) População Com Intenção De Tratar (ITT) - Todos os indivíduos que tomam pelo menos uma dose do Composto 1; (b)
População de Segurança - Todos os indivíduos que tomam pelo menos uma dose do Composto 1, o qual é o mesmo da população ITT para este estudo; (c) População Avaliável de Eficácia (EE) - Todos os indivíduos da ITT que atendam aos critérios de elegibilidade, completam pelo menos um ciclo de Composto 1, e tem linha de base e pelo menos uma avaliação de eficácia após a linha de base válida.
[00382] O assentamento dos indivíduos será reduzido quando até 20 indivíduos avaliáveis forem assentados em cada tipo de tumor e nível/regime de dose. Na parte B como um todo, o tamanho das amostras não são baseadas em cálculos estatísticos, mas sim em considerações clínicas empíricas e práticas tradicionalmente utilizadas para estudos da Fase 1 deste tipo.
[00383] Todos os indivíduos avaliáveis de eficácia na porção da Parte B serão incluídos para análise de eficácia. A eficácia será analisada por cada tipo de tumor uma vez que todos os indivíduos tiverem se retirado do estudo ou completado 6 ciclos. Intervalos de confiança de noventa e cinco porcento de dois lados da taxa de resposta serão fornecidos pelo tipo de tumor. Uma descrição caso-a-caso de todos os indivíduos que apresentaram uma resposta completa ou parcial durante o segmento da Parte A será fornecida. Uma análise descritiva das outras evidências de atividade anti- tumor será fornecida com base em avaliações clinicas, radiológicas, biológicas e de eficácia.
[00384] Os indivíduos serão avaliados quanto à sua eficácia durante os ciclos pares. A variável de eficácia principal é a taxa de resposta. A resposta do tumor será baseada no Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST1.1) para o sarcoma de Ewing. Outras variáveis de eficácia complementares, incluindo avaliações CTC, serão resumidas usando tabulações de frequência para as variáveis categóricas ou estatísticas descritivas para as variáveis contínuas.
[00385] Para ambos o incremento da dose e partes de expansão de dose deste protocolo, os critérios de inclusão são: (a) Compreender e voluntariamente assinar um documento de consentimento informado antes de qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo ser realizado; (b) Homens e mulheres, 18 anos ou mais, com diagnóstico histológico ou confirmação citológica do sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS, incluindo aqueles que têm progredido em (ou não foram capazes de tolerar) terapia anticâncer padrão ou para quem nenhuma outra terapia convencional existe; (c) Consentimento para biópsia do tumor de triagem (Parte A opcional; Parte B obrigatória, exceto conforme especificado para os tipos de tumores individuais abaixo); (d) ECOG OS de O ou 1; (e) Os seguintes valores laboratoriais: (1) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 2 1,5 x 10º/L; (2) Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dl; (3) Plaquetas (plt) 2 100 x 10º/L; (4) Potássio dentro da faixa normal, ou corrigida com suplementos; (5) AST/SGOT e ALT/SGTP É 2,5 x Limite Superior do Normal (ULN) ou < 5,0 x ULN se o tumor do fígado está presente; (6 Bilirrubina total sérica € 1,5 x ULN; (7) Creatinina sérica € 1,5 x ULN, ou 24 horas de folga 2 50 mL/min; e (8) Soro negativo ou teste de gravidez de urina dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres em idade fértil; e (f) Capacidade de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outras exigências do protocolo.
[00386] Para a parte de expansão de dose (Parte B) deste protocolo, os critérios de inclusão são: (a) Consentimento do sujeito para recuperar tecido tumoral de arquivo incluído em parafina (FFPE) fixado em formol, tanto em blocos de tumor ou espécimes secionadas/montadas; e (b) Sarcoma de Ewings que sobre-expressa ETS histologicamente confirmado (sarcoma de Ewing recorrente ou metástico após o tratamento do câncer multimodal padrão; idade de 12 anos ou mais, com parecer favorável para indivíduos menores de 18; doença mensurável de acordo com RECIST vl.l1; biofosfonatos ou denusomab são permitidos em doses estáveis; e biópsias de tumores emparelhados opcionais se o tumor é acessível).
[00387] Para ambas as partes de incremento da dose e expansão da dose deste protocolo, os critérios de exclusão são: (a) Metástases do sistema nervoso central sintomático; (b) Pancreatite crônica ou aguda conhecida; (c) Qualquer neuropatia periférica 2 NCI CTCAE grau 2; (d) Diarréia persistente ou má absorção 2 NCI CTCAE grau 2, apesar de tratamento médico. Capacidade de engolir prejudicada; (e) Comprometimento da função cardíaca ou doença cardíaca clinicamente significativa; (£) Diabetes mellitus em tratamento ativo; (g) Outras condições concomitantes graves e/ou condições concomitantes médicas descontroladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que poderiam causar riscos de segurança inaceitáveis ou comprometer o compromisso com o protocolo; (h) Tratamentos direcionados ao câncer sistêmicos anteriores ou modalidades de investigação É 5 meias-vidas ou quatro semanas, o que for mais curto, antes de iniciar a droga do estudo ou quem não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia; (i) Grande cirurgia É 2 semanas antes de iniciar a droga do estudo ou quem não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia; (3) Gravidez Ou amamentação; (k) Adultos de potencial reprodutivo não empregando duas formas de controle de natalidade; (1) Infecção por HIV conhecida; (m) Hepatite crônica B ou C do vírus (HBV/HCV) conhecida, a menos que esta seja é co-morbidade em indivíduos com HCC; (n) Qualquer condição médica significativa, alterações laboratoriais ou doença psiquiátrica, incluindo a incapacidade de engolir cápsulas, que impediria o indivíduo de participar do estudo; (o) Qualquer condição, incluindo a presença de alterações laboratoriais, que coloca indivíduos em risco inaceitável se eles iriam participar do estudo; (p) Qualquer condição que confunde a capacidade de interpretar os dados do estudo; ou (q) Segunda malignidade concorrente ativa para a qual o indivíduo está a receber tratamento, excluindo câncer de pele ou carcinoma não melanomatoso in situ do colo do útero.
[00388] Para a parte de expansão da dose (parte B) deste protocolo, os critérios de exclusão são: O tratamento prévio com agentes alvejando ambos os complexos mTOR (inibidores dual TORCl + TORC2) e/ou vias PI3K/AKT. No entanto, o tratamento prévio com inibidores TORC1 isolados (por exemplo, rapalogs) é permitido em ambas as partes deste estudo.
[00389] Em algumas concretizações, os pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado irão mostrar uma resposta positiva do tumor, tais como a inibição do crescimento do tumor ou uma redução no tamanho do tumor. Em certas concretizações, os pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado irão atingir um Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST
1.1) de resposta completa, resposta parcial ou doença estável após a administração de uma quantidade eficaz de Composto 1. Em determinadas concretizações, pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui fornecido irão mostrar o aumento da sobrevivência sem progressão do tumor. Em algumas concretizações, os pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado irão mostrar a inibição da progressão da doença, a inibição do crescimento do tumor, redução da massa tumoral primária, alívio de sintomas relacionados com o tumor, inibição de fatores secretados do tumor (incluindo hormônios secretados tumorais, tais como aqueles que contribuem para a síndrome carcinoide), aparecimento retardado de tumores primários ou secundários, desenvolvimento mais lento de tumores primários ou secundários, diminuição da ocorrência de tumores primários ou secundários, gravidade retardada Ou diminuída dos efeitos secundários da doença, crescimento do tumor preso e regressão de tumores, aumento do Tempo à Progressão (TTP), aumento da Sobrevivência Sem Progressão (PFS), e/ou aumento da Sobrevida Global (OS), entre outros.
[00390] Uma série de referências foi citada, as divulgações das quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. As concretizações aqui descritas não devem ser limitadas no âmbito pelas concretizações específicas descritas nos exemplos que se destinam como ilustrações de alguns aspectos das concretizações descritas e quaisquer concretizações que sejam funcionalmente equivalentes são englobadas pela presente divulgação.
De fato, várias modificações das concretizações aqui descritas são em adição às apresentadas e aqui descritas, e serão evidentes para os versados na técnica e destinam-se a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) em um paciente com necessidade do mesmo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3K/mTOR é ativada.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caract erizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3XK/MTOR é ativada devido à perda de PTEN, uma mutação de PIK3CA ou sobre-expressão de EGFR, ou uma combinação dos mesmos.
4, Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido paciente ser administrado com cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 120 mg/dia de um inibidor da quinase TOR.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido paciente ser administrado com 0,5 mg/dia, 1 mg/dia, 2 mg/dia, 4 mg/dia, 8 mg/dia, 16 mg/dia, 20 mg/dia, 30 mg/dia, 45 mg/dia, 60 mg/dia, 90 mg/dia, ou 120 mg/dia de um inibidor da quinase TOR.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido paciente ser administrado com uma forma de dosagem unitária compreendendo 0,25 mg, 1,0 mg, 5,0 mg, 7,5 mg, ou mg de um inibidor da quinase TOR.
7. Método para melhorar o Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECISTl.1) de um paciente, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR a um paciente que possui o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS).
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3K/mTOR é ativada.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3SK/MTOR é ativada devido à perda de PTEN, uma mutação de PIK3CA ou sobre-expressão de EGFR, ou uma combinação dos mesmos.
10. Método para a inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl e/ou de AKT em uma amostra biológica de um paciente com sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS), caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente e comparar a quantidade de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT fosforilados em uma amostra biológica obtida de um paciente antes e após a administração do referido inibidor da quinase TOR, sendo que S6RP, 4E-BPl e/ou AKT menos fosforilados na referida amostra biológica obtida após a administração do referido inibidor da quinase TOR em relação à quantidade de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT fosforilados na referida amostra biológica obtida antes da administração do referido inibidor da quinase TOR indicam inibição.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3K/mTOR é ativada.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3XK/MTOR é ativada devido à perda de PTEN, uma mutação de PIK3CA ou sobre-expressão de EGFR, ou uma combinação dos mesmos.
13. Método para a inibição da atividade da proteína quinase dependente do DNA (DNA-PK) em uma amostra de pele de um paciente possuindo sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS), caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente e comparar a quantidade de DNA-PK fosforilada em uma amostra biológica obtida de um paciente antes e após a administração do referido inibidor da quinase TOR, sendo que menos DNA-PK fosforilada na referida amostra biológica obtida após a administração do referido inibidor da quinase TOR em relação à quantidade de DNA-PK fosforilada na referida amostra biológica obtida antes da administração do referido inibidor da quinase TOR indica inibição.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3K/mTOR é ativada.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3SK/MTOR é ativada devido à perda de PTEN, uma mutação de PIK3CA ou sobre-expressão de EGFR, ou uma combinação dos mesmos.
16. Método para a medição da inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl ou AKT em um paciente com sarcoma de Ewing que sobre- expressa E-vinte e seis (ETS), caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase
TOR ao referido paciente, medir a quantidade de S6RP, 4E-BPl ou AKT fosforilados no referido paciente e comparar a referida quantidade de S6RP, 4E-BPl ou AKT fosforilados a aquela do referido paciente antes da administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3K/mTOR é ativada.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3XK/MTOR é ativada devido à perda de PTEN, uma mutação de PIK3CA ou sobre-expressão de EGFR, ou uma combinação dos mesmos.
19. Método para a medição da inibição da fosforilação de DNA- PK S2056 em uma amostra de pele de um paciente com sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS), caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR ao referido paciente, medir a quantidade de DNA-PK S2056 fosforilada presente na amostra de pele e comparar a referida quantidade de DNA-PK S2056 fosforilada a aquela em uma amostra de pele do referido paciente antes da administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da quinase TOR.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3K/mTOR é ativada.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o sarcoma de Ewing que sobre-expressa E-vinte e seis (ETS) ser aquele em que a via PI3SK/MTOR é ativada devido à perda de
PTEN, uma mutação de PIK3CA ou sobre-expressão de EGFR, ou uma combinação dos mesmos.
22. Kit caracterizado por compreender um inibidor da quinase TOR e meios para monitorar a resposta do paciente à administração do referido inibidor da quinase TOR, sendo que o referido paciente tem sarcoma de Ewing que sobre-expressa E- vinte e seis (ETS).
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