EA026390B1

EA026390B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 7-(6-(2-ГИДРОКСИПРОПАН-2-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-1-((ТРАНС)-4-МЕТОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА, ИХ ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Info

Publication number: EA026390B1
Application number: EA201491083A
Authority: EA
Inventors: Терренс Джозеф Коннолли; Кевин Джозеф Клопфер; Уилльям Вэй-Хва Леонг; Анил Менон; Аманда Николь Миклос; Мэттью Майкл Крейлейн; Хуан Антонио Гамбоа; Джин СЮЙ; Нейтан Беурсен; Хо-Вах Хьюи; Томас Ли; Ин ЛИ; Бенджамин Коэн
Original assignee: СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date: 2011-12-02
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2017-04-28
Also published as: CO6990726A2; CA2857155A1; UA114496C2; MX363034B; NI201400052A; HK1202052A1; KR102040997B1; BR112014013332A2; CN104093398A; IL232827A0; ES2694413T3; US9403829B2; PH12015501707A1; SG10201604558SA; JP2015500236A; KR20140098831A; JP2017048227A; ZA201403865B; MY169749A; ECSP14007473A

Abstract

Представлены композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1Н)-она, его твердые формы, изотопологи и метаболиты и способы их применения для лечения заболевания, расстройства или состояния.

Description

В данном описании представлены композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, их твердая форма, их изотопологи и способы их применения для лечения заболевания, расстройства или состояния.

2. Уровень техники

Связь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или последствиями заболеваний известна уже более 20 лет. Соответственно, протеинкиназы стали очень важной группой мишеньориентированных препаратов. См. СоНеи, Ыа1иге, 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ применяют в клинической практике для лечения множества заболеваний, таких как рак, хронические воспалительные заболевания, диабет и удар. См. СоНеи, Еиг. 1. ВюсНет., 268:5001-5010 (2001), Рго!еш Ктиахе ΙηΗΛίΐοτδ ίοτ 1Не Ттеа1теи1 οί ЭЬеахе: ТНе Ртот18е аий 1Не РтоЫетк, НапйЬоок οί Ехрептеи!а1 РНагтасо1оду, 8ртшдег Ветки Не1йе1Ьетд, 167 (2005).

Раскрытие сложности путей протеинкиназ и сложности взаимоотношений и взаимодействий внутри и между различными протеинкиназами и киназными путями подчеркивает важность разработки фармацевтических агентов, способных действовать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназ, которые оказывают благоприятное действие на множество киназ или множество киназных путей. Следовательно, остается необходимость в новых модуляторах киназы.

Белок, называемый тТОК (мишень рапамицина в клетках), также известный как РКАР, ΚΑΡΤΙ или КАРТ1, представляет собой протеинкиназу 8ет/ТНт, родственную липидкиназам семейства фосфоинозитид-3-киназы (Р13К). Он функционирует в качестве рецептора митогена, энергии и содержания питательных веществ и является центральным контролером роста клеток. Было показано, что тТОК является одним из наиболее важных белков в пути тТОК/Р13К/Ак1, который регулирует рост и пролиферацию клеток. СеогдакЬ аий Уоииек, Ехрег! Кеу. АиНсаисет ТНет. 6(1):131-140 (2006). тТОК существует в двух комплексах, комплекс 1 мишени рапамицина в клетках млекопитающих (тТОКС1), который образует комплексы с раптором, и комплекс 2 мишени рапамицина в клетках млекопитающих (тТОКС2), который образует комплексы с риктором. Хотя тТОКС1 является чувствительным к аналогам рапамицина (таким как темзиролимус или эверолимус), тТОКС2 является в значительной степени нечувствительным к рапамицину (Шт е! а1., Се11 110(2):163-175(2002); §атЬа88оу е! а1., 8с1еисе, 307:1098-1101 (2005)).

Несколько ингибиторов тТОК были или оцениваются в клинических испытаниях для лечения рака. Например, темзиролимус одобрен для применения при почечно-клеточном раке в 2007 г., и сиролимус одобрен в 1999 г. для профилактики отторжения трансплантата почки. Эверолимус одобрен в 2009 г. для пациентов с почечно-клеточным раком, у которых наблюдался прогресс на фоне ингибиторов рецептора фактора роста эндотелия сосудов, в 2010 г. для субэпендимальной еточной астроцитомы (§ЕОА), связанной с туберозным склерозом (Т§) у пациентов, которые требовали терапии, но не являлись кандидатами для хирургического удаления, и в 2011 г. для прогрессирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (РИЕТ) у пациентов с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической болезнью. Интересный, но ограниченный клинический успех этих тТОКС1 соединений демонстрирует пользу ингибиторов тТОК при лечении рака и отторжения трансплантата и повышенный потенциал для соединений с тТОКС1 и тТОКС2 ингибирующим действием.

Получение и выбор твердой формы фармацевтического соединения является сложным, учитывая, что изменение твердой формы может повлиять на множество физических и химических свойств соединения, что может, в свою очередь, определить недостатки и пользу при обработке, составлении, стабильности и биодоступности соединения. Потенциальные фармацевтические твердые формы включают кристаллические твердые формы и аморфные твердые формы. Аморфная твердая форма характеризуется отсутствием длинной структурной упорядоченности, в то время как кристаллическая твердая форма характеризуется структурной периодичностью. Желаемый класс фармацевтических твердых веществ зависит от конкретного применения; аморфное твердое вещество иногда выбирают на основе, например, улучшенного профиля растворения, в то время как кристаллическое твердое вещество может быть желательным благодаря таким свойствам, как физическая или химическая стабильность. См. У1ррадии!а е! а1., Айу. Игид. Бейу. Кеу., 48:3-26 (2001); Уи, Айу. Бтид. БеНу. Кеу., 48:27-42 (2001).

Будучи кристаллическими или аморфными, потенциальные твердые формы фармацевтического соединения могут включать однокомпонентные твердые вещества. Однокомпонентное твердое вещество содержит в основном фармацевтическое соединение при отсутствии других соединений. Разнообразие однокомпонентных кристаллических материалов может потенциально увеличиваться, например, благодаря феномену полиморфизма, где множество трехмерных структур существует для одного фармацевтического соединения. См. Вуги е! а1., 8оНй 8!а!е СНетЫгу οί Бгидх, §§С1, ^е§! БаГауеПе (1999). Важность полиморфов в фармацевтических препаратах была подчеркнута в случае ритонавира, ингибитора ВИЧ

- 1 026390 протеазы, который составлен в виде мягких желатиновых капсул. Примерно через два года, после того как продукт выпущен, непредвиденное осаждение нового, менее растворимого полиморфа в композиции вызвало необходимость удаления продукта с рынка до тех пор, пока не будет разработана более подходящая композиция. См. СкетЬигкаг е! а1., Огд. РгосеББ Ке5. Όβν., 4:413-417 (2000).

Причем невозможно предсказать заранее, существуют ли кристаллические формы соединения, не говоря уже о том, как успешно их получить (см., например, Вгада аий Огерюш, 2005, Макшд сгу51а15 £гот сгу51ак: а дгееп гои1е ΐο сгу§1а1 еидшеетшд аий ро1утогрЫ5т, Скет. Соттип. 3635-3645 (в том, что касается инжиниринга кристаллов, если инструкции являются не очень точными и/или если другие внешние факторы влияют на процесс, результат может быть непредсказуем); 1оие5 е! а1., 2006, Ркагтасеийса1 СосгубЫЬ: Ап Етегдшд Арргоаск 1о Рку5юа1 РгореПу ЕпкапсетепГ. МК§ Ви11ейп, 57:875879 (в настоящее время, по существу, невозможно путем вычислений предсказать количество получаемых полиморфов даже для простейших молекул); Рисе, 2004, Тке сотри1акоиа1 ргейюкои о£ ркагтасеикса1 сгу§1а1 51гис1иге5 аий ро1утогрк15т, А^аисей Эгид ОеН\'егу К^ете, 56:301-319 (Рпсе); и Веги51еш, 2004, Сгу§1а1 81гис1иге Ргейюкои аий Ро1утогрк15т, АСА ТгаикаскоиБ, 39:14-23 (необходимо изучить и сделать еще очень многое до того, как кто-либо сможет заявить с определенной степенью уверенности о возможности предсказать кристаллическую структуру, не говоря уже о полиморфных формах)). Получение твердых форм является крайне важным для разработки безопасного, эффективного, стабильного и продаваемого фармацевтического соединения.

Цитирование или идентификация любых ссылок в данном описании не должно рассматриваться как признание того, что эти ссылки являются известным уровнем техники для данного описания.

3. Сущность изобретения

В данном описании представлены композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы.

В одном варианте твердая форма является кристаллической. В другом варианте твердая форма является однокомпонентной кристаллической формой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В еще одном варианте твердая форма является кристаллической формой А 7-(6-(2-гидроксипропан2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В еще одном варианте твердая форма является гидратом. В еще одном варианте твердая форма является гидратом формы В 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В еще одном варианте твердая форма является безводной. В еще одном варианте твердая форма является безводной формой С 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В еще одном варианте твердая форма является сольватом. В еще одном варианте твердая форма является метанольным сольватом формы Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В еще одном варианте твердой формой является пинаколовый сокристалл 7-(6-(2-гидроксипропан2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В другом варианте изотополог обогащен ¹³С, ¹⁴С и/или ²Н.

Не будучи ограниченными какой-либо конкретной теорией, представленная здесь твердая форма имеет конкретные предпочтительные физические и/или химические свойства, которые делают ее полезной, например, для производства, обработки, составления и/или хранения, одновременно обладая особенно предпочтительными биологическими свойствами, такими как, например, биодоступность и/или биологическая активность.

Также представлены фармацевтические композиции, содержащие 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль, изотополог, метаболит или его твердую форму и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит твердую форму 7-(6-(2-гидроксипропан2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит форму А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит форму В 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит форму С 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

- 2 026390

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит форму Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В одном варианте фармацевтическая композиция содержит пинаколовый сокристалл 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В другом варианте фармацевтическая композиция содержит изотополог 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В одном варианте изотополог обогащен ¹³С, ¹⁴С и/или ²Н.

Дополнительно представлены изотопологи самого 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включая изотопологи, обогащенные ¹³С, ¹⁴С и/или ²Н, включая представленные здесь.

Дополнительно представлены способы лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у пациента, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы. В определенных вариантах заболеванием, расстройством или состоянием является рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративные заболевания, диабет, ожирение, неврологические расстройства, возрастные расстройства и/или сердечнососудистые состояния и/или состояния, лечимые или предотвращаемые ингибированием киназного пути. В одном варианте киназным путем является путь тТОР/Р13К/Ак1.

В данном описании представлены способы лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у пациента, которые включают ингибирование киназного пути у указанного пациента с помощью метаболита 7 -(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она. В определенных вариантах метаболитом является О-дезметиловый метаболит (имеющий наименование 1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он). В определенных вариантах заболеванием, расстройством или состоянием является рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративные заболевания, диабет, ожирение, неврологические расстройства, возрастные расстройства и/или сердечно-сосудистые расстройства и/или состояния, лечимые или предотвращаемые ингибированием киназного пути. В одном варианте киназным путем является путь тТОК/И3К/АЫ.

Представлены также способы лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у пациента, которые включают введение эффективного количества соединения, которое дает метаболит 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она при введении указанному пациенту. В определенных вариантах метаболитом является О-дезметиловый метаболит (имеющий наименование 1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он). В определенных вариантах заболеванием, расстройством или состоянием является рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративные заболевания, диабет, ожирение, неврологические расстройства, возрастные расстройства и/или сердечно-сосудистые расстройства и/или состояния, лечимые или предотвращаемые ингибированием киназного пути. В одном варианте киназным путем является путь тТОК/И3К/АЫ.

В одном варианте способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества формы В 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества формы С 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества формы Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества пинаколового сокристалла 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В другом варианте способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества изотополога 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она. В одном варианте изотополог обогащен ¹³С, ¹⁴С и/или ²Н.

- 3 026390

Дополнительно представлены способы лечения или профилактики пролиферативного заболевания у пациента, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы.

Также представлены способы лечения или профилактики тТОК-опосредованного заболевания у пациента, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы.

Также представлены способы ингибирования роста клетки, включающие контакт клетки с композицией 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы.

В одном варианте способ включает контакт клетки с формой А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт клетки с формой В 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт клетки с формой С 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт клетки с формой Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт клетки с пинаколовым сокристаллом 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

- 4 026390

В другом варианте способ включает контакт клетки с изотопологом 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она. В одном варианте изотополог обогащен ¹³С, ¹⁴С и/или ²Н.

Также представлены способы модулирования активности ΤΟΚ-киназы, включающие контакт ΤΟΚ-киназы с композицией 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы.

В одном варианте способ включает контакт ΤΘΚ-киназы с формой А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт ΤΟΚ-киназы с формой В 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт ΤΟΚ-киназы с формой С 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт ΤΟΚ-киназы с формой Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В одном варианте способ включает контакт ΤΟΚ-киназы с пинаколовым сокристаллом 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В другом варианте способ включает контакт ΤΟΚ-киназы с изотопологом 7-(6-(2-гидроксипропан2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она. В одном варианте изотополог обогащен ¹³С, ¹⁴С и/или ²Н.

Также представлены способы лечения или профилактики солидной опухоли, неходжкинской лимфомы или множественной миеломы, включающие введение эффективного количества композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она, изотополога, метаболита или его фармацевтически приемлемой соли или его твердой формы пациенту, имеющему солидную опухоль, неходжкинскую лимфому или множественную миелому.

В определенных вариантах представлены способы достижения согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (ΚΕΘΙ8Τ 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания, улучшения состояния согласно Международным экспертным критериям (МЭК) для НХЛ (неходжкинской лимфомы), Международным единым критериям ответа при множественной миеломе (ΐυΚΘ), оценке общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ВКОГ) или Рабочей группы оценки ответа в нейроонкологии (ООНО) для СВМ, включающие введение эффективного количества композиции 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы пациенту, имеющему солидную опухоль, неходжкинскую лимфому или множественную миелому.

- 5 026390

В определенных вариантах представлены способы получения формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение аморфного 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в толуоле, МТБЭ (метил-третбутиловом эфире), ДИПЭ (диизопропиловом эфире), ТГФ (тетрагидрофуране), ДМЭ (диметоксиэтане), 1РАс (изопропилацетате), ЕЮАс (этилацетате), МИБК (метилизобутилкетоне), ацетоне, ИПС (изопропиловом спирте), этаноле, АЦН (ацетонитриле), нитрометане или ИПС:воде (95:5) и выпаривание полученного раствора при комнатной температуре.

В определенных вариантах представлены способы получения формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ (бутилированного гидрокситолуола), ИПС и воды, нагревание и последующее охлаждение до комнатной температуры.

В определенных вариантах представлены способы получения формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ и МеОАс (метилацетата), нагревание, охлаждение до комнатной температуры, дистилляцию в вакууме и контакт с н-гептаном.

В определенных вариантах представлены способы получения формы В 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ, ИПС и воды, нагревание смеси и добавление воды, охлаждение смеси, сбор фильтрацией, промывание ИПС и водой и сушку.

В определенных вариантах этот способ также включает добавление небольшого количества формы В в воде к смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в БГТ, ИПС и воде.

В определенных вариантах представлены способы получения формы С 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ, МеОН, дистилляцию для удаления МеОН, другую дистилляцию с ИПС, охлаждение смеси, сбор фильтрацией, промывание ИПС и сушку.

В определенных вариантах представлены способы получения формы Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ в МеОН, нагревание, затем охлаждение при перемешивании, сбор фильтрацией, промывание и сушку.

В определенных вариантах представлены способы получения пинаколового сокристалла 7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие смешивание 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она с пинаколом в растворе, нагревание до растворения твердых веществ, дистилляцию указанного раствора и засевание пинаколовым сокристаллом 7 -(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

В определенных вариантах представлены способы получения композиции, включающие:

(ί) взвешивание желаемого количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы и желаемого количества наполнителей;

(и) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы и наполнителей;

- 6 026390 (ίίί) пропускание смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы и наполнителей через сито;

(ίν) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы и наполнителей;

(ν) взвешивание желаемого количества смазывающих агентов;

(νί) пропускание связывающих агентов через сито;

(νίί) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов;

(νίίί) прессование смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов;

(ίχ) нанесение покрытия на прессованную смесь 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов.

В определенных вариантах представлены способы получения указанной здесь композиции, включающие:

(п) пропускание наполнителей через сито;

(ίίί) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы и наполнителей;

(ίν) пропускание смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы и наполнителей через сито;

(ν) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы и наполнителей;

(νί) взвешивание желаемого количества смазывающих агентов;

(νίί) пропускание смазывающих агентов через сито;

(νίίί) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов;

(ίχ) прессование смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов;

(х) нанесение покрытия на прессованную смесь 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или его твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов.

4. Краткое описание чертежей

На фиг. 1 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 2 изображены фотографии поляризационной микроскопии формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 3 изображена термогравиметрическая термограмма (верх) и термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (низ) формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1- ((транс)4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 4 изображены кинетические (верх) и изотермические (низ) Όνδ кривые формы А 7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 5 изображены профили растворения 20 мг таблеток формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (сердцевина νδ покрытие).

- 7 026390

На фиг. 6 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) пинаколового сокристалла 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 7 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма пинаколового сокристалла 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 8 представлены профили концентрации плазмы ко времени у здоровых взрослых мужчин, которым вводили однократную 20 мг дозу соединения А.

На фиг. 9 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма формы В 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 10 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы В 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь] пиразин-2 (1Н)-она.

На фиг. 11 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма формы С 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

На фиг. 12 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы С 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь] пиразин-2 (1Н)-она.

На фиг. 13 изображена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь] пиразин-2 (1Н)-она.

На фиг. 14 изображена рентгеновская порошковая дифрактограмма формы Ό 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она.

5. Подробное описание

5.1. Определения.

Для того чтобы лучше понимать представленное здесь описание, некоторые термины определены ниже.

В общем, применяемая здесь номенклатура и описанные здесь лабораторные методики в органической химии, медицинской химии и фармакологии хорошо известны специалистам и применяются в данной области техники. Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые здесь, в общем имеют то же значение, которое широко принимается и применяется специалистами в области техники, в которой принадлежит описание.

Необходимо отметить, что, если имеется расхождение между изображенной структурой и наименованием, указанным для данной структуры, изображенная структура является более весомой. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, жирными или пунктирными линиями, структура или часть структуры должны рассматриваться как охватывающие все его стереоизомеры.

Термин соединение А относится к 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-ону, также имеющемухимические наименования 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он и 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -((1К*,4К*)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он, который имеет следующую структуру:

о

включая его фармацевтически приемлемые соли, изотопологи, твердые формы и его метаболиты.

Соединение А может быть получено методами, описанными в публикациях заявок на патент США № 2010/0216781 и 2011/0137028, описание каждой их которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Соединение А также может быть синтезировано другими способами, очевидными специалистам в данной области техники на основе представленного описания.

Термин пациент относится к животному, включая, но не ограничиваясь ими, приматов (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины субъект и пациент применяют здесь взаимозаменяемо при ссылках, например, на млекопитающего субъекта, такого как человекообразный субъект, в одном варианте человек. В одном варианте пациент

- 8 026390 имеет или подвержен заболеванию, расстройству или состоянию, указанному здесь.

Термин лечить, лечение или обработка означает облегчение, полное или частичное, заболевания, расстройства или состояния, описанного здесь, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, указанным здесь, или замедление, или остановка дальнейшего развития или ухудшения заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием.

Термин предотвращать, профилактика или предотвращение означает предотвращение наступления, возврата или распространения заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием у пациента, имеющего риск развития заболевания, расстройства или состояния.

Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится в одном варианте к количеству соединения А, способному облегчить, полностью или частично, один или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, указанным здесь, или замедлить или остановить дальнейшее развитие или ухудшение одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния; в другом варианте - к количеству, способному предотвращать или являться профилактикой заболевания, расстройства или состояния у пациента, имеющего риск развития заболевания, расстройства или состояния, такого как рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративные заболевания, диабет, ожирение, неврологические заболевания, возрастные заболевания, и/или сердечно-сосудистые состояния, и/или заболевания, расстройства и состояния, лечимые или предотвращаемые ингибированием киназного пути, например тТОК/Р13К/Ак1 пути. В одном варианте эффективным количеством соединения является количество, которое ингибирует киназу в клетке, например, ίη νίίτο или ίη νίνο. В одном варианте киназой является ТОК-киназа. В определенных вариантах эффективное количество соединения ингибирует киназу в клетке примерно на 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или около 99%, по сравнению с активностью киназы в необработанных клетках. В одном варианте эффективное количество относится к количеству соединения А, способному облегчить, полностью или частично, симптомы, связанные с солидной опухолью (например, с нейроэндокринной опухолью, немелкоклеточным раком легких, мультиформной глиобластомой, печеночно-клеточной карциномой, раком молочной железы, раком толстой и ободочной кишки, раком слюнных желез, раком поджелудочной железы, аденокистозным раком, раком надпочечников, раком пищевода, раком почек, лейомиосаркомой или параганглиомой, включая распространенные солидные опухоли), неходжкинской лимфомой или множественной миеломой, или замедлить или остановить дальнейшее развитие или ухудшение этих симптомов, или лечить или предотвратить образование солидной опухоли (например, нейроэндокринной опухоли, немелкоклеточного рака легких, мультиформной глиобластомы, печеночно-клеточной карциномы, рака молочной железы, рака толстой и ободочной кишки, рака слюнных желез, рака поджелудочной железы, аденокистозного рака, рака надпочечников, рака пищевода, рака почек, лейомиосаркомы или параганглиомы), неходжкинской лимфомы или множественной миеломы у пациента, имеющего риск образования солидной опухоли, неходжкинской лимфомы или множественной миеломы. Как очевидно специалисту в данной области техники, ожидается, что эффективное количество описанного здесь соединения может варьироваться в зависимости от лечимого показания, например, эффективное количество соединения, скорее всего, будет разным для лечения пациентов, страдающих или подверженных риску возникновения воспалительных состояний, и для лечения пациентов, страдающих или подверженных риску возникновения другого расстройства, например, представленного здесь расстройства.

В случае солидной опухоли (например, нейроэндокринной опухоли, немелкоклеточного рака легких, мультиформной глиобластомы, печеночно-клеточной карциномы, рака молочной железы, рака толстой и ободочной кишки, рака слюнных желез, рака поджелудочной железы, аденокистозного рака, рака надпочечников, рака пищевода, рака почек, лейомиосаркомы или параганглиомы, включая распространенные солидные опухоли), неходжкинской лимфомы или множественной миеломы, ингибирование может оцениваться через ингибирование или замедление развития заболевания, ингибирование роста опухоли, снижение или регрессию первичной и/или вторичной опухоли(ей), облегчение связанных с опухолью симптомов, улучшение качества жизни, ингибирование выделяемых опухолью факторов (включая выделяемые опухолью гормоны, такие, которые принимают участие в карциноидном синдроме), снижение маркера эндокринного гормона (например, хромогранина, гастрина, серотонина и/или глюкагона), замедленное возникновение или возобновление первичных или вторичных опухолей, замедленное развитие первичной и/или вторичной опухолей, пониженную вероятность возникновения первичных и/или вторичных опухолей, замедленную или пониженную тяжесть вторичных эффектов заболевания, остановку роста опухоли и/или регрессию опухоли, повышенное время до прогрессирования заболевания (ВПЗ), повышенную выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), повышенную общую выживаемость (ОВ), среди прочих. ОВ в данном описании означает время от рандомизации до смерти от любой причины и измеряется во всей популяции, включенной в исследование. ВПЗ в данном описании означает время от рандомизации до развития исследуемой опухоли; ВПЗ не включает смерть. В данном описании ВБПЗ означает время от рандомизации до развития или смерти исследуемой опухоли. В одном

- 9 026390 варианте скорость ВБПЗ рассчитывается с применением расчета по методу Каплан-Майера. Высшая степень, полное ингибирование, обозначено здесь как профилактика или химиопрофилактика. В этом контексте термин профилактика включает либо предотвращение наступления клинически доказанной солидной опухоли (например, нейроэндокринной опухоли, немелкоклеточного рака легких, мультиформной глиобластомы, печеночно-клеточной карциномы, рака молочной железы, рака толстой и ободочной кишки, рака слюнных желез, рака поджелудочной железы, аденокистозного рака, рака надпочечников, рака пищевода, рака почек, лейомиосаркомы или параганглиомы, включая распространенные солидные опухоли), неходжкинской лимфомы или множественной миеломы вместе, либо предотвращение наступления предклинически доказанной стадии солидной опухоли (например, нейроэндокринной опухоли, немелкоклеточного рака легких, мультиформной глиобластомы, печеночно-клеточной карциномы, рака молочной железы, рака толстой и ободочной кишки, рака слюнных желез, рака поджелудочной железы, аденокистозного рака, рака надпочечников, рака пищевода, рака почек, лейомиосаркомы или параганглиомы, включая распространенные солидные опухоли), неходжкинской лимфомы или множественной миеломы. Также этим определением охватывается профилактика превращения в опухолевые клетки или остановка или обращение развития предопухолевых или опухолевых клеток. Оно включает профилактическое лечение пациентов, находящихся в группе риска развития солидной опухоли (например, нейроэндокринной опухоли, немелкоклеточного рака легких, мультиформной глиобластомы, печеночноклеточной карциномы, рака молочной железы, рака толстой и ободочной кишки, рака слюнных желез, рака поджелудочной железы, аденокистозного рака, рака надпочечников, рака пищевода, рака почек, лейомиосаркомы или параганглиомы, включая распространенные солидные опухоли), неходжкинской лимфомы или множественной миеломы.

Термин рак относится к любым злокачественным новообразованиям, отличающимся пролиферацией клеток, которые могут поражать окружающие ткани и образовывать метастазы в новых местах тела. Доброкачественные и злокачественные опухоли классифицируются по типу ткани, в которой они найдены. Например, фибромы являются новообразованиями грубоволокнистой соединительной ткани, и меланомы представляют собой аномальный рост клеток пигмента (меланина). Злокачественные опухоли, возникающие в эпителиальной ткани, например, на коже, бронхах и желудке, называют карциномами. Злокачественные образования в эпителиальной железистой ткани, которые находят в молочной железе, простате и толстой кишке, известны как аденокарциномы. Злокачественные разрастания соединительной ткани, например, мышц, хряща, лимфатический ткани и костей, называют саркомами. Лимфомы и лейкемии являются злокачественными образованиями, возникающими в лейкоцитах. В процессе образования метастазов миграция опухолевых клеток в другие области тела вызывает новообразования в областях, отдаленных от места исходного возникновения. Костные ткани являются одним из наиболее благоприятных мест образования метастазов злокачественных опухолей, составляющих около 30% всех случаев рака. Среди злокачественных опухолей, рак легких, молочной железы, предстательной железы или подобный наиболее вероятно дает метастазы в кости.

Прогрессирующая солидная опухоль в данном описании означает солидную опухоль, которая распространилась локально, или дала метастазы, или распространилась в другую часть тела.

В определенных вариантах лечение может оцениваться согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (КЕС18Т 1.1) (см. Тйетеакке Р., с1 а1. №ν ОшбеНпек Ю Еуа1иа1е 1йс Кекропзе Ю ТгеаПпеШ ίη §оМ Титогк. ί. οί 1йе №Юопа1 Сапсег 1п5ШШе; 2000; (92) 205-216, и ЕНепйаиег Е.А., Тйетакке Р., Водаейк 1., е1 а1. №ν гекропке еуа1иайоп сгнела ίη δοϊίά Штоитк: КетПеб КЕС18Т дшбеНпе (уеткюп 1.1). Еигореап 1. Сапсег; 2009; (45), 228-247). Общая реакция для всех возможных сочетаний реакции опухоли в целевых или нецелевых очагах повреждения с или без возникновения новых очагов повреждения представлена ниже.

Целевые очаги повреждения	Не целевые очаги повреждения	Новые очаги повреждения	Общий ответ
по	по	Нет	ПО
по	Неполный ответ/СЗ	Нет	ЧО
ЧО	Не-ПЗ	Нет	ЧО
СЗ	Не-ПЗ	Нет	СЗ
ПЗ	Любые	Да или нет	ПЗ
Любые	ПЗ	Да или нет	ПЗ
Любые	Любые	Да	ПЗ

ПО = полный ответ;

ЧО = частичный ответ;

СЗ = стабилизация заболевания;

ПЗ = прогрессирование заболевания.

- 10 026390

В отношении оценки целевых очагов повреждения, полный ответ (ПО) означает исчезновение всех целевых очагов повреждения, частичный ответ (ЧО) означает по меньшей мере 30% снижение суммарного наибольшего диаметра целевых очагов повреждения, принимая за основу базовый суммарный наибольший диаметр, прогрессирование заболевания (ПЗ) означает по меньшей мере 20% повышение суммарного наибольшего диаметра целевых очагов повреждения, принимая за основу наименьший суммарный диаметр, записанный с момента начала лечения или возникновения одного или более новых очагов повреждения, и стабилизация заболевания (СЗ) означает либо отсутствие достаточного уменьшения до соответствия параметру частичного ответа, либо отсутствие достаточного увеличения до соответствия параметру прогрессирующего заболевания, принимая за основу наименьший суммарный наибольший диаметр с начала лечения.

В отношении оценки целевых очагов повреждения, полный ответ (ПО) означает исчезновение всех нецелевых очагов повреждения и нормализацию уровня опухолевого маркера; неполный ответ/стабилизация заболевания (СЗ) означает жизнестойкость одного или более нецелевого повреждения(ий) и/или сохранения уровня опухолевого маркера выше нормальных пределов, и прогрессирование заболевания (ПЗ) означает возникновение одного или более новых очагов повреждения и/или несомненное прогрессирование существующих нецелевых очагов повреждения.

В определенных вариантах лечение лимфомы может оцениваться согласно Международным экспертным критериям (МЭК) для неходжкинской лимфомы (НХЛ) (см. СЬекоп Β.Ό., Рйк1пег В., 1иис1Й. М.Е., е1 а1. Кеу1кей Кекропке Сгйепа Гог Майдпап! ЬутрЬота. 1. С1ш. Опсо1: 2007:(25)579-586), с применением определений реакции и ожидаемого результата, представленных ниже.

Ответ	Определение	Узловая масса	Селезенка, печень	Костный мозг
ПР	Исчезновение	(а) ФДГ-авидная или ПЭТ	Не пальпируется,	Инфильтрат очищен
	всех признаков	положительная до	узелки исчезают	при повторной
	болезни	лечения; масса любого		биопсии; если не
		размера допустима, если		определен
		ПЭТ отрицательная		морфологией,
		(Ъ) переменно ФДГ-		иммуногистохимия
		авидная или ПЭТ		должна быть
		отрицательная; регрессия		отрицательной
		до нормального размера
		на КТ
ЧР	Регрессия	^50δ снижение СРД вплоть	^50% снижение СРД	Неприменимо, если
	измеримого	до 6 наибольших	узелков (для	положителен до
	заболевания и	доминантных масс; нет	отдельного узелка в	терапии; должен быть
	отсутствие новых	увеличение других	наибольшем	определен тип клеток
	сайтов	узелков	поперечном
		(а) ФДГ-авидная или ПЭТ	диаметре); нет
		положительная до	увеличения размера
		лечения; одна или более	печени или
		ПЭТ положительные в	селезенки
		ранее вовлеченном, сайте
		(Ь) переменно ФДГ-

- 11 026390

		авидная или ПЭТ отрицательная; регрессия на КТ
СЗ	Невозможность достижения ПР/ЧР или ПЗ	(a) ФДГ-авидная или ПЭТ положительная до лечения; ПЭТ положительная в ранее вовлеченном сайте или заболевании и отсутствие новых сайтов КТ или ПЭТ; (b) переменно ФДГ- авидная или ПЭТ отрицательная; нет изменения размера ранее существующих очагов повреждения на КТ
ПЗ или	Любой новый очаг	Возникновение новых	>50% повышение от	Новое или повторное
рецидив	повреждения или	очагов повреждения >1,5	низшего предела в	вовлечение
заболевания	повышение на >50% от ранее вовлеченных сайтов от	см по любой оси, >50% повышение СРД или более одного узелка, или >50% повышение наибольшего	СРД любого из ранее суще с твующи х очагов повреждения

низшего предела

диаметра ранее идентифицированного узелка >1 см по короткой оси. Очаги повреждения ПЭТ положительные, если ФДГ-авидная лимфома или ПЭТ положительная до терапии

Аббревиатуры: ПР полная ремиссия; ФДГ, [¹⁸Р]фтордеоксиглюкоза; ПЭТ, позитронная эмиссионная томография; КТ, компьютерная томография; ЧР, частичная ремиссия; СРД, сумма результата диаметров; СЗ, стабильное заболевание; ПЗ, прогрессирующее заболевание.

- 12 026390

Конечная точка	Пациенты	Определение	Начало измерения
Первичная
Общее	Все	Смерть в результате	Начало
выживание		любой причины	исследования
Выживание без	Все	Прогрессирование	Начало
прогресса		заболевания или смерть в результате любой причины	исследования
Вторичная
Выживание без	Все	Неудачное лечение или	Начало
событий		смерть в результате любой причины	исследования
Время до	Все	Время до прогресса или	Начало
прогресса		смерть в результате лимфомы	исследования
Выживание без	В ПР	Время до обострения или	Документация
заболевания		смерть в результате лимфомы или острой токсичности лечения	по реакции
Длительность	В ПР или	Время до обострения или	Документация
реакции	ЧР	прогрессирования	по реакции
Специфическое	Все	Время до смерти в	Начало
к лимфоме		результате лимфомы	исследования
выживание
Время до следующего лечения	Все	Время до нового лечения	Конец первичного лечения

Аббревиатуры: ПР: полная ремиссия; ЧР: частичная ремиссия.

В одном варианте конечной точкой для лимфомы является доказательство клинической пользы. Клиническая польза может отражать улучшение качества жизни или снижение симптомов у пациента, потребности при переливании, частых инфекций или других параметров. Время до повторного появления или развития связанных с лимфомой симптомов также может применяться в качестве конечной точки.

В определенных вариантах лечение множественной миеломы может быть оценено согласно Международным единым критериям ответа для множественной миеломы (ШК.С) (см. Эппс В.О.М., Натои88еаи Ι-Ь., М1дле1 IX, с1 а1. 1п1етпайопа1 ишГогт тезропве сп1епа ίοτ тиШр1е туе1ота. Ьеикет1а, 2006; (10) 10:1-7), с применением определений реакции и конечной точки, представленные ниже.

- 13 026390

Подкатегория ответа	Критерии ответа
сПО	ПО, такой как определено ниже плюс нормальное соотношение СЛЦ и отсутствие клональных клеток в костном мозге^ь, подтвержденное иммуногистохимией или иммунофлуоресценцией⁰
по	Отрицательная имьдунофиксация сыворотки и мочи и исчезновение любых плазмацитом мягких тканей и <5% клеток плазмы в костном мозге^ь
охчо	В сыворотке и моче определяется М-белок иммунофиксацией, но не электрофорезом, или 90% или большее снижение М-белка в сыворотке плюс уровень М-белка <100 мг за 24 ч
40	>50% снижение М-белка в сыворотке и снижение за 24 ч М-белка в моче на >90% или до <200 мг за 24 ч. Если М-белок в сыворотке и моче является неизмеримым^, >50% снижение различий между вовлеченными или не вовлеченными уровнями СЛЦ требуется вместо критерия М-белка. Если М-белок в сыворотке и моче является неизмеримым и бессывороточныи световой анализ является неизмеримым, >50% снижение в клетках плазмы требуется

- 14 026390

	вместо М-белка,	при условии,	что	базовый
	процент клеток плазмы в костном мозге составляет 230%. В дополнение к указанным вьпие критериям, если имеет на базовом уровне, 250% снижение размера плазмацитом мягких тканей также требуется.
СЗ (не рекомендуется для применения в качестве индикатора ответа; стабильность заболевания наилучшим образом описана оценкой времени до прогрессирования)	Не отвечает критериям ПО, ОХЧО, прогрессирования заболевания	ЧО или

Аббревиатуры: ПО, полный ответ; СЛЦ, свободная легкая цепь; ЧО, частичный ответ; СЗ, стабилизация заболевания; сПО, строгий полный ответ; ОХЧО, очень хороший частичный ответ;

^а Все категории ответа требуют две последовательные оценки, сделанные в любое время до введения какой-либо новой терапии; все категории также не требуют известных доказательств развития или новых костных повреждений, если проводились радиографические исследования. Радиографические исследования не требуются для удовлетворения данных требований ответа;

^Ь Подтверждение повторной биопсией костного мозга не требуется; ^с Присутствие/отсутствие клональных клеток основывается на отношении к/λ.

Отклоняющееся от нормы соотношение к/λ по результатам иммуногистохимии и/или иммунофлуоресценции требует минимум 100 клеток плазмы для анализа.

Отклоняющееся от нормы соотношение, указывающее на присутствие аномального клона, к/λ равно >4:1 или <1:2.

^б Измеримое заболевание определяется по меньшей мере одним из следующих измерений: клетки плазмы в костном мозге >30%; М-белок сыворотки >1 г/дл (>10 г/л) [10 г/л]; М-белок в моче >200 мг/24 ч; СЛЦ анализ сыворотки: уровень вовлеченного СЛЦ >10 мг/дл (>100 мг/л); представленное отношение СЛЦ сыворотки отклоняется от нормы.

Методики, условные обозначения и определения, описанные ниже, являются методологической основой для выполнения рекомендаций Рабочей группы оценки ответа в нейроонкологии (ООНО) относительно критериев оценки для глиомы высокой степени злокачественности (\Усп Р., МасйопаН, Ό.Κ., Кеагбоп, Ό.Α., е! а1. ЫрйаЮй гезропзе аззеззтеп! сгйспа Гог Ыдкдгайе дйотаз: Кезропзе аззеззтеи! ίη пеиго-опсо1оду \уогктд дгоир. 1. Сйп Опсо1 2010; 28:1963-1972). Первичные модификации критериев ООНО для Критериев реакции в момент времени (РМВ) могут включать добавление операционных условий для определения изменений в дозе глюкокортикоида и удаление компонента клинического ухудшения пациента для того, чтобы сфокусироваться на объективных радиологических оценках. Базовое МРТ-изображение определяют как оценку, проведенную в конце послеоперационного периода покоя, до повторного начала лечения соединением. Базовую МРТ применяют в качестве ссылки для оценки полного ответа (ПО) и частичного ответа (ЧО). В то время как наименьшая СРД (сумма результатов перпендикулярных диаметров), полученная либо при базовой, либо при последующих оценках, обозначена как низшая точка оценки и применяется в качестве ссылки для определения прогрессии. За 5 дней до любого предусмотренного протоколом МРТ-сканирования пациенты либо не получают глюкокортикоиды, либо получают стабильную дозу глюкокортикоидов. Стабильная доза определена как одинаковая суточная доза в течение 5 дней подряд до МРТ-сканирования. Если прописанную дозу глюкокортикоида изменяют в течение 5 дней до базового сканирования, требуется новое базовое сканирование с применением глюкокортикоида, соответствующим описанным выше критериям. Применяют следующие определения.

Измеримые очаги повреждения: измеримые очаги повреждения представляют собой очаги повреждения, накапливающие контраст, которые могут быть измерены двумерно. Измерение проводят для максимально увеличенного диаметра опухоли (также известный как наибольший диаметр, НД). Наибольший перпендикулярный диаметр измеряют по тому же изображению. Перекрестия двумерных измерений

- 15 026390 должны пересекаться, и результат этих диаметров должен быть измерен.

Минимальный диаметр: Т1 - взвешенное изображение, в котором деления равны 5 мм с 1-мм шагом. Минимальный НД измеримого очага повреждения устанавливают 5x5 мм. Большие диаметры могут потребоваться для включения и/или обозначения в качестве целевых очагов повреждения. После базового значения, целевые очаги повреждения, которые становятся меньше, чем минимальные требования для измерения, или уже не могут быть измерены двухмерно, записывают как значение по умолчанию 5 мм для каждого диаметра менее 5 мм. Очаги повреждения, которые исчезают, записывают как 0x0 мм.

Многополюсные очаги повреждения: очаги повреждения, которые считаются многополюсными (в противоположность постоянным), представляют собой очаги повреждения, в которых имеются нормальные включения ткани мозга между двумя (или более) очагами повреждения. Для многополюсных очагов повреждения, которые являются раздельными увеличивающимися очагами, подход состоит в отдельном измерении каждого увеличивающегося очага, который отвечает критериям включения. Если нормальная ткань мозга отсутствует между двумя (или более) очагами повреждения, они считаются одним очагом повреждения.

Неизмеримые очаги повреждения: все очаги повреждения, которые не отвечают критериям для измеримого заболевания, определенным выше, считаются неизмеримыми очагами повреждения, а также все неувеличивающиеся и другие действительно неизмеримые очаги повреждения. Неизмеримые очаги повреждения включают увеличивающиеся очаги, которые меньше определенного наименьшего диаметра (т.е. менее 5 мм на 5 мм), неувеличивающиеся очаги (например, как показано на Т1-взвешенном после введения контрастного вещества, Т2-взвешенном или в режиме с подавлением сигнала свободной воды (ИВПСВ) изображениях), геморрагические или преимущественно кистозные или некротические очаги повреждения, и лептоменингеальную опухоль. Геморрагические очаги повреждения часто имеют свойственную им Т1-взвешенную гиперчувствительность, которая может быть неправильно интерпретирована как увеличивающаяся опухоль, и по этой причине Т1-взвешенное изображение перед введением контрастного вещества может быть исследовано для исключения базового или периодического подострого кровотечения. На базовом уровне очаги повреждения классифицируют следующим образом. Целевые очаги повреждения: вплоть до 5 измеримых очагов повреждения могут быть выбраны в качестве целевых очагов повреждения, где каждое измерение составляет по меньшей мере 10x5 мм, типовое для заболевания пациента; нецелевые очаги повреждения: все другие очаги повреждения, включая все неизмеримые очаги повреждения (включая масс-эффекты и данные Т2/ИВПСВ) и любые измеримые очаги повреждения, не отобранные в качестве целевого очага повреждения. На базовом уровне целевые очаги повреждения измеряют, как описано в определении для измеримых очагов повреждения, и определяют СРД всех целевых очагов повреждения. Присутствие всех других очагов повреждения должно быть задокументировано. Во всех оценках после лечения базовая классификация очагов повреждения на целевые и нецелевые очаги повреждения сохраняется, и очаги повреждения документируются и описываются в согласованной манере все время исследования (например, записываются в одном порядке в первичную документацию и эИБ). Все измеримые и неизмеримые очаги повреждения должны оцениваться с применением той же методики, которая применяется на базовом уровне (например, пациенты должны сканироваться на одном и том же МРТ сканере или, по меньшей мере, с одинаковой силой магнитного излучения) в течение всего исследования для снижения трудностей с интерпретацией изменений. При каждой оценке целевые очаги повреждения измеряют и рассчитывают СРД. Нецелевые очаги повреждения оценивают качественно, и новые очаги повреждения, если имеются, документируют отдельно. При каждой оценке ответ в момент времени определяют для целевых очагов повреждения, нецелевых очагов повреждения и нового очага повреждения. Развитие опухоли может быть оценено, даже если оценивается только подкласс очагов повреждения. Однако, если развитие не наблюдается, объективный статус (стабилизация заболевания, ЧО или ПО) может быть определен только при оценке всех очагов повреждения.

Подтверждающую оценку для всех ответов в момент времени ЧО и ПО проводят во время очередной оценки, но подтверждение может не проводиться, если сканирование проводят с интервалом <28 дней. Наилучший ответ, вместе с требованиями подтверждения, получают для ряда моментов времени.

Термин контактирование или контакт означает совмещение терапевтического агента и клетки или ткани так, чтобы в результате такого контакта возник физиологический и/или химический эффект. Контакт происходит ίη νίίΓΟ, ех νίνο или ίη νίνο. В одном варианте терапевтический агент контактирует с клеткой в культуре клеток (ίη νίΐΓο) для определения действия терапевтического агента на клетку. В другом варианте контакт терапевтического агента с клеткой или тканью включает введение терапевтического агента пациенту, имеющему клетку или ткань, с которой необходим контакт.

Термин твердая форма относится к физической форме, которая преимущественно не находится в жидком или газообразном состоянии. В данном описании или если не указано иначе, термин твердая форма относится к соединению А, относится к физической форме, содержащей соединение А, которая преимущественно не находится в жидком или газообразном состоянии. Твердая форма может быть кристаллической формой, аморфной формой или их смесью. В определенных вариантах твердой формой может быть жидкий кристалл. В определенных вариантах термин твердые формы, содержащие соеди- 16 026390 нение А включает кристаллические формы, содержащие соединение А, аморфные формы, содержащие соединение А, и их смеси.

В данном описании, если не указано иначе, термин кристаллическое при описании соединения, вещества, модификации, материала, компонента или продукта, если не указано иначе, означает, что соединение, вещество, модификация, материал, компонент или продукт являются, по существу, кристаллическими по определению рентгенографией. См. например, РепипдЮп: ТЬе 8шепсе апб Ргасйсе о£ РЬагтасу, 2Г’¹ ебйюп, Ырршсой, ^ййатк апб ХУПкиъ, ВаШтоге, ΜΌ (2005); ТЬе Ипйеб 51а1ез РЬагтасоре1а, 23^гб еб., 1843-1844 (1995).

Термин кристалл или кристаллическая форма относится к твердой форме, которая является кристаллической. В определенных вариантах кристаллические формы включают соли. В определенных вариантах кристаллическая форма вещества может быть, по существу, свободной от аморфных форм и/или других кристаллических форм. В определенных вариантах кристаллическая форма вещества может содержать менее около 1%, менее около 2%, менее около 3%, менее около 4%, менее около 5%, менее около 6%, менее около 7%, менее около 8%, менее около 9%, менее около 10%, менее около 15%, менее около 20%, менее около 25%, менее около 30%, менее около 35%, менее около 40%, менее около 45% или менее около 50 мас.% одной или более аморфных форм и/или других кристаллических форм. В определенных вариантах кристаллическая форма вещества может быть физически и/или химически чистой. В определенных вариантах кристаллическая форма вещества может быть примерно на 99%, около 98%, около 97%, около 96%, около 95%, около 94%, около 93%, около 92%, около 91% или около 90% физически и/или химически чистой.

Термин аморфное или аморфная форма означает, что целевое вещество, компонент или продукт не являются, по существу, кристаллическими по определению рентгенографией. В частности, термин аморфная форма описывает хаотичную твердую форму, т.е. твердую форму, не имеющую перспективного кристаллического порядка. В определенных вариантах аморфная форма вещества может быть, по существу, свободной от других аморфных форм и/или кристаллических форм. В определенных вариантах аморфная форма вещества может содержать менее около 1%, менее около 2%, менее около 3%, менее около 4%, менее около 5%, менее около 10%, менее около 15%, менее около 20%, менее около 25%, менее около 30%, менее около 35%, менее около 40%, менее около 45% или менее около 50 мас.% одной или более других аморфных форм и/или кристаллических форм к массе. В определенных вариантах аморфная форма вещества может быть физически и/или химически чистой. В определенных вариантах аморфная форма вещества может быть примерно на 99%, около 98%, около 97%, около 96%, около 95%, около 94%, около 93%, около 92%, около 91% или около 90% физически и/или химически чистой.

Термин сокристалл означает кристаллическую структуру, состоящую из двух или более компонентов.

Термин сольват означает кристаллическую структуру, содержащую стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя, введенного в кристаллическую структуру.

Термин гидрат означает кристаллическую структуру, содержащую стехиометрические или нестехиометрические количества воды, введенной в кристаллическую структуру.

Методики характеризации кристаллических форм и аморфных форм включают, но не ограничены ими, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую порошковую дифрактометрию (РПД), монокристаллическую рентгеновскую дифрактометрию, вибрационную спектроскопию, например, инфракрасную (ИК) и рамановскую спектроскопию, ядерный магнитный резонанс твердого вещества и раствора (ЯМР), оптическую микроскопию, высокотемпературную оптическую микроскопию, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (АРЧ), анализ площади поверхности, измерения растворимости, измерения растворения, элементный анализ и анализ Карла Фишера. Характеристические параметры элементарной ячейки могут быть определены с применением одного или более методов, таких как, но не ограниченных ими, рентгеновская дифракция и нейтронная дифракция, включая монокристаллическую дифракцию и порошковую дифракцию. Методики, применяемые для анализа данных порошковой дифракции, включают уточнение профиля, такое как уточнение по Ритвельду, которое может применяться, например, для анализа пиков дифракции, связанных с отдельной фазой в образце, содержащем более одной твердой фазы. Другие методы, применяемые для анализа данных порошковой дифракции, включают индексацию элементарных ячеек, которая позволяет специалисту в данной области техники определять параметры элементарной ячейки из образца, содержащего кристаллический порошок.

Термин фармацевтически приемлемая соль(и) означает соль, полученную из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединения А включают, но не ограничены ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничены ими,

- 17 026390 неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антранилиновая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористо-водородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфанилиновая, серная, винная кислоты и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей включают гидрохлорид и мезилат. Другие хорошо известны в данной области техники, см., например, РепипдЮп'в Рйагтасеийса1 8с1спес5. 18* ебв., Маск РиЪИвЫпд, Еав1ои РА (1990) или ВепипдЮп: Тйе 8с1еисе аиб Ргасйсе о£ Рйагтасу, 19* ебв., Маск РиЪИвйшд, Еав1ои РА (1995).

Термин изотополог означает любую форму соединения А, включая его метаболиты, в которой по меньшей мере один атом природного изотопного состава замещен изотопно обогащенной формой, которая отличается от природного состава. Изотополог может быть основан на замене водорода на дейтерий и/или тритий. Также существующий в природе ¹²С может быть замещен ¹³С или ¹⁴С, существующий в природе ¹⁴Ν может быть замещен ¹⁵Ν и существующий в природе ¹⁶О может быть замещен на ¹⁷О или ¹⁸О и т.д. в любом сочетании. Другие изотопологи могут быть основаны на изотопном обогащении фтора, серы, фосфора, бора и подобных. Изотопологи могут включать замену любого количества атомов соединением с изотопно обогащенными формами. Изотопное обогащение может быть проведено до любой степени, включая 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95 и 99 и 100% обогащение, включая любое значение между и их доли.

Термин метаболит означает любую форму соединения А, полученную при введении пациенту. В одном варианте метаболитом соединения А является О-дезметиловый метаболит (имеющий наименование 1 -((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-он), имеющий структуру:

Термин около или приблизительно означает приемлемую ошибку для конкретного значения, определенную специалистом в данной области техники, которая зависит частично от того, как значение измеряют или определяют. В определенных вариантах термин около или приблизительно означает 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонения. В определенных вариантах термин около или приблизительно означает 50, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 или 0,05% от данного значения или интервала.

В данном описании, если не указано иначе, образец, содержащий конкретную кристаллическую форму или аморфную форму, которая по существу чистая, например, по существу, не содержит другие твердые формы и/или другие химические соединения, содержит в конкретном варианте менее около 25%, менее около 20%, менее около 15%, менее около 10%, менее около 9%, менее около 8%, менее около 7%, менее около 6%, менее около 5%, менее около 4%, менее около 3%, менее около 2%, менее около 1%, менее около 0,75%, менее около 0,5%, менее около 0,25% или менее около 0,1 мас.% одной или более других твердых форм и/или других химических соединений.

В данном описании, если не указано иначе, образец или композиция по существу, не содержат одну или более других твердых форм и/или других химических соединений означает, что композиция содержит в конкретных вариантах менее около 25%, менее около 20%, менее около 15%, менее около 10%, менее около 9%, менее около 8%, менее около 7%, менее около 6%, менее около 5%, менее около 4%, менее около 3%, менее около 2%, менее около 1%, менее около 0,75%, менее около 0,5%, менее около 0,25% или менее около 0,1 мас.% одной или более других твердых форм и/или других химических соединений.

В данном описании термин фармацевтически приемлемая соль(и) означает соль, полученную из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединения А включают, но не ограничены ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничены ими, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антранилиновая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористо-водородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, сали- 18 026390 циловая, стеариновая, янтарная, сульфанилиновая, серная, винная кислоты и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей, включают гидрохлорид и мезилат. Другие хорошо известны в данной области техники, см., например, КспипдЮп'х РЬагтасеийса1 8сюпсс5. 18'¹' еЙ8., Маск РиЪНкЫид, ЕаЧоп РА (1990) или РеттЦоп: ТЬе §с1еисе аиб РтасЬсе οί РЬагтасу, 19'¹' еЙ8., Маск РиЪЬзЫид, ЕаЧоп РА (1995).

Термин стереоизомер или стереохимический чистый означает один стереоизомер соединения, который, по существу, не содержит другие стереоизомеры этого соединения. Например, стереохимически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, будет по существу чистым от противоположного энантиомера соединения. Стереохимически чистое соединение, содержащее два хиральных центра, будет, по существу чистым от других диастереомеров соединения. В определенных вариантах стереохимически чистое соединение содержит более около 80 мас.% одного стереоизомера соединения и менее около 20 мас.% других стереоизомеров соединения, более около 90 мас.% одного стереоизомера соединения и менее около 10 мас.% других стереоизомеров соединения, более около 95 мас.% одного стереоизомера соединения и менее около 5 мас.% других стереоизомеров соединения, или более около 97 мас.% одного стереоизомера соединения и менее около 3 мас.% других стереоизомеров соединения.

5.2. Твердые формы соединения А.

В одном варианте представлена твердая форма соединения А или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах твердая форма является кристаллической. В определенных вариантах твердая форма является однокомпонентной твердой формой. В определенных вариантах твердая форма является безводной.

Не будучи связанными какой-либо конкретной теорией, определенные твердые формы характеризуются физическими свойствами, например, стабильностью, растворимостью и скоростью растворения, подходящими для фармацевтических и терапевтических лекарственных форм. Более того, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, определенные твердые формы характеризуются физическими свойствами (например, плотностью, прессуемостью, твердостью, морфологией, расщеплением, клейкостью, растворимостью, поглощением воды, электрическими свойствами, тепловым поведением, реакционной способностью в твердом состоянии, физической стабильностью и химической стабильностью), влияющими на определенные процессы (например, выход, фильтрация, промывание, сушка, измельчение, смешивание, таблетирование, текучесть, растворение, составление и лиофилизация), которые делают определенные твердые формы подходящими для производства твердых лекарственных форм. Такие свойства могут быть определены с применением конкретных аналитических химических методов, включая аналитические методы для твердых веществ (например, рентгеновской дифракции, микроскопии, спектроскопии и теплового анализа), описанных здесь и известных в данной области техники.

Представленные здесь твердые формы (например, форма А соединения А) могут быть охарактеризованы с применением множества способов, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, монокристаллическую рентгеновскую дифракцию, рентгеновскую порошковую дифракцию (РПД), микроскопию (например, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ)), тепловой анализ (например, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), тепловой гравиметрический анализ (ТГА) и высокотемпературную микроскопию) и спектроскопию (например, инфракрасную, рамановскую и ядерный магнитный резонанс твердого вещества). Размер частиц и распределение частиц полученной здесь твердой формы могут быть определены обычными методами, такими как метод рассеяния лазерного излучения.

Чистота представленных здесь твердых форм может быть определена стандартными аналитическими методами, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ), электрофорез в геле, газовая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС).

Необходимо понимать, что численные значения пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы могут незначительно отличаться для разных машин и для разных образцов, и поэтому приведенные значения не должны приниматься как абсолютные, но в допустимой вариабельности, например, ±0,2° дватэта (см. Фармакопею США, с. 2228 (2003)).

В одном варианте представлена форма А соединения А. В одном варианте форма А соединения А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу, показанную на фиг. 1. В одном варианте форма А соединения А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, состоящую из одного или более пиков, указанных в табл. 2. В другом варианте форма А соединения А имеет один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 8,3, 8,8, 12,0, 13,2, 13,9, 14,4, 14,8, 16,5, 17,7, 18,2, 19,3, 19,5, 19,6, 21,0, 21,2, 21,7, 22,5, 24,1, 24,7, 25,0, 25,3,

26,5, 26,7, 28,3, 29,3, 29,5, 29,8, 30,5, 32,1, 33,3, 34,2 или 34,6°. В конкретном варианте форма А соединения А имеет один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 8,3, 8,8, 13,2, 16,5, 17,7, 18,2, 21,7 или 26,5°. В другом варианте форма А соединения А имеет один, два, три или четыре характеристических пика рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 8,3, 13,2, 18,2 или 21,7°. В

- 19 026390 конкретном варианте форма А соединения А имеет один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 8,0, 9,0, 12,0, 13,0, 16,5, 17,5, 18,2,

21,5, 22,5, 25,0 или 26,5°. В конкретном варианте форма А соединения А имеет один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 8,0, 9,0, 13,0, 16,5, 17,5, 18,2, 21,5 или 26,5°. В другом варианте форма А соединения А имеет один, два, три или четыре характеристических пика рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 8,0, 13,0, 18,2 или 21,5°. В другом варианте форма А соединения А имеет один, два, три или четыре характеристических пика рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 13,0, 16,5, 18,2 или 21,5°.

В другом варианте форма А соединения А имеет термогравиметрическую термограмму, по существу, как показана на фиг. 3. В определенных вариантах форма А соединения А показывает менее около 10%, менее около 5%, менее около 3%, менее около 2%, менее около 1%, менее около 0,5%, менее около 0,2%, менее около 0,1%, менее около 0,05% или менее около 0,03%, например, около 0,024%, померю массы от около 25 до около 100°С в термогравиметрической термограмме. В определенных вариантах форма А соединения А показывает менее около 0,1% потери массы от около 25 до около 100°С в термогравиметрической термограмме. В определенных вариантах форма А соединения А показывает около 0,025% потери массы от около 25 до около 100°С в термогравиметрической термограмме. В определенных вариантах форма А соединения А не показывает потерю массы до разложения при около 260°С в термогравиметрической термограмме. В определенных вариантах форма А соединения А является безводной. В определенных вариантах форма А соединения А не сольватирована.

В еще одном варианте форма А соединения А имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, как показано на фиг. 4. В определенных вариантах форма А соединения А имеет эндотерму с пиковой температурой около 201°С в ДСК термограмме. В определенных вариантах форма А соединения А имеет эндотерму с температурой начала разложения около 197°С в ДСК термограмме. В определенных вариантах форма А соединения А имеет эндотерму с пиковой температурой около 199°С и температурой начала разложения около 197°С в ДСК термограмме. В одном варианте форма А соединения А имеет температуру плавления около 197-199°С. В определенном варианте форма А соединения А имеет температуру плавления около 199°С. В одном варианте форма А соединения А имеет эндотерму около 195°С в ДСК термограмме.

В еще одном варианте форма А соединения А является негигроскопичной, например, демонстрирует увеличение массы менее около 0,1% мас./мас. при увеличении влажности от около 0 до около 80% относительной влажности (ОВ). В другом варианте форма А соединения демонстрирует увеличение массы около 0,5% мас./мас. при увеличении влажности от около 80 до около 90% относительной влажности. В определенных вариантах форма А соединения А демонстрирует не более около 2% мас./мас. не более около 1% мас./мас. не более около 0,6% мас./мас. не более около 0,4% мас./мас. не более около 0,2% мас./мас. или не более около 0,1% мас./мас. увеличения массы в ответ на повышение влажности от около 0 до около 95% относительной влажности при около 25°С. В определенных вариантах форма А соединения А демонстрирует около 0,3% мас./мас. увеличения массы в ответ на повышение влажности от около 0 до около 95% относительной влажности при около 25°С. В определенных вариантах форма А соединения А демонстрирует не более около 2% мас./мас. не более около 1% мас./мас. не более около 0,6% мас./мас. не более около 0,4% мас./мас. не более около 0,2% мас./мас. или не более около 0,1% мас./мас. увеличения массы в ответ на увеличение влажности от около 0 до около 50% относительной влажности при около 25°С. В определенных вариантах форма А соединения А демонстрирует около 0,1% мас./мас. увеличения массы в ответ на увеличение влажности от около 0 до около 50% относительной влажности при около 25°С.

В одном варианте представлена форма В соединения А. В одном варианте форма В соединения А имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показана на фиг. 9. В другом варианте форма В соединения А имеет один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0, 14,0, 17,0, 18,0, 20,0, 20,5, 22,5 или 24,5°. В конкретном варианте форма В соединения А имеет один, два, три, четыре, пять, шесть или семь характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0, 14,0, 17,0, 18,0, 20,0, 20,5, 22,5 или 24,5°. В другом варианте форма В соединения А имеет один, два, три или четыре характеристических пика рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0, 14,0, 17,0, 18,0, 20,0, 20,5, 22,5 или 24,5°.

В определенных вариантах форма В соединения А показывает менее около 10% или менее около 7%, например около 6,4%, потери массы и температуру начала разложения около 50°С в термогравиметрической термограмме. В определенных вариантах форма В соединения А является гидратом.

В еще одном варианте форма В соединения А имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, как показано на фиг. 10. В определенных варианта, форма В соединения А имеет эндотерму с пиковой температурой около 111,3°С и экзотерму с пиковой температурой около 164,9°С в ДСК термограмме. В определенных вариантах форма В соединения А имеет у с пиковой

- 20 026390 температурой около 202°С.

В одном варианте представлена форма С соединения А. В одном варианте форма С соединения А имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показана на фиг. 11. В другом варианте форма С соединения А имеет один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,5, 9,0, 10,0, 14,5, 16,5, 19,0, 23,0 или 2 3,5°. В конкретном варианте форма С соединения А имеет один, два, три, четыре, пять, шесть или семь характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,5, 9,0, 10,0, 14,5,

16.5, 19,0, 23,0 или 23,5°. В другом варианте форма С соединения А имеет один, два, три или четыре характеристических пика рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,5, 9,0, 10,0, 14,5, 16,5, 19,0, 23,0 или 23,5°. В конкретном варианте форма С соединения А имеет один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,5, 9,0, 10,0, 14,5, 16,5, 19,0, 23,0 или 2 3,5°.

В определенных вариантах форма С соединения А является безводной.

В еще одном варианте форма С соединения А имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, как показано на фиг. 12. В определенных вариантах форма С соединения А имеет эндотерму и экзотерму около 160°С и эндотерму около 200°С в ДСК термограмме. В определенных вариантах форма С соединения А имеет эндотерму около 162°С и эндотерму около 200°С в ДСК термограмме.

В одном варианте представлена форма Ό соединения А. В одном варианте форма Ό соединения А имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу, как показана на фиг. 14. В другом варианте форма Ό соединения А имеет один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,0, 8,0, 9,0, 10,0, 12,5, 14,5, 16,5, 18,0, 19,0, 19,5, 20,5,

22.5, 23,5 или 27,5°. В конкретном варианте форма Ό соединения А имеет один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать или двенадцать характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,0, 7,5, 8,0, 9,0, 10,0, 12,5, 14,5, 16,5, 19,0,

19.5, 20,5 или 23,0°. В другом варианте форма Ό соединения А имеет один, два, три или четыре характеристических пика рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,0, 7,5, 8,0, 9,0, 10,0, 12,5, 14,5, 16,5, 19,0, 19,5, 20,5 или 23,0°. В конкретном варианте форма Ό соединения А имеет один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 6,0, 7,5, 8,0, 9,0, 10,0, 12,5, 14,5, 16,5, 19,0, 19,5, 20,5 или 23,0°.

В определенных вариантах форма Ό соединения А показывает менее около 10% или менее около 8%, например около 7,4%, потери массы и температуру начала разложения около 80°С в термогравиметрической термограмме. В определенных вариантах форма Ό соединения А является сольватом.

В еще одном варианте форма Ό соединения А имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, как показана на фиг. 13. В определенных вариантах форма Ό соединения А имеет эндотерму с пиковой температурой около 98,3°С и эндотерму с пиковой температурой около 159,3°С в ДСК термограмме. В определенных вариантах форма Ό соединения А имеет эндотерму с пиковой температурой около 200,6°С.

В еще одном варианте форма А соединения А является, по существу, чистой. В определенных вариантах по существу чистая форма А соединения А, по существу, не содержит другие твердые формы, например аморфную форму. В определенных вариантах чистота по существу чистой формы А соединения А составляет не менее около 95%, не менее около 96%, не менее около 97%, не менее около 98%, не менее около 98,5%, не менее около 99%, не менее около 99,5% или не менее около 99,8%.

В еще одном варианте форма В соединения А является по существу чистой. В определенных вариантах по существу чистая форма В соединения А по существу не содержит другие твердые формы, например, аморфную форму. В определенных вариантах чистота по существу чистой формы В соединения А составляет не менее около 95%, не менее около 96%, не менее около 97%, не менее около 98%, не менее около 98,5%, не менее около 99%, не менее около 99,5% или не менее около 99,8%.

В еще одном варианте форма С соединения А является по существу чистой. В определенных вариантах по существу чистая форма С соединения А по существу не содержит другие твердые формы, например, аморфную форму. В определенных вариантах чистота по существу чистой формы С соединения А составляет не менее около 95%, не менее около 96%, не менее около 97%, не менее около 98%, не менее около 98,5%, не менее около 99%, не менее около 99,5% или не менее около 99,8%.

В еще одном варианте форма Ό соединения А является по существу чистой. В определенных вариантах по существу чистая форма Ό соединения А по существу не содержит другие твердые формы, например, аморфную форму. В определенных вариантах чистота по существу чистой формы Ό соединения А составляет не менее около 95%, не менее около 96%, не менее около 97%, не менее около 98%, не менее около 98,5%, не менее около 99%, не менее около 99,5% или не менее около 99,8%.

В одном варианте представлен пинаколовый сокристалл соединения А. В одном варианте пинаколовый сокристалл соединения А имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму по существу, как показана на фиг. 7. В другом варианте пинаколовый сокристалл соединения А имеет один или более ха- 21 026390 рактеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 5,0, 6,0, 12,5, 14,0, 15,0, 15,5, 17,5, 18,5 и 22,5°. В конкретном варианте пинаколовый сокристалл соединения А имеет один, два, три, четыре или пять характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 5,0, 6,0, 12,5, 14,0, 15,0, 15,5, 17,5, 18,5 и 22,5°. В другом варианте пинаколовый сокристалл соединения А имеет один, два, три или четыре характеристических пика рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта приблизительно 5,0, 6,0, 12,5, 14,0, 15,0, 15,5, 17,5, 18,5 и 22,5°.

В еще одном варианте пинаколовый сокристалл соединения А имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, как показано на фиг. 6. В определенных вариантах пинаколовый сокристалл соединения А имеет эндотерму с пиковой температурой около 119°С в ДСК термограмме. В определенных вариантах пинаколовый сокристалл соединения А имеет эндотерму с температурой начала разложения около 115°С в ДСК термограмме. В определенных вариантах пинаколовый сокристалл соединения А имеет эндотерму с пиковой температурой около 119°С и температуру начала разложения около 115°С в ДСК термограмме. В другом варианте пинаколовый сокристалл соединения А содержит около 20 мас.% пинакола.

В еще одном варианте пинаколовый сокристалл соединения А является по существу чистым. В определенных вариантах по существу чистый пинаколовый сокристалл соединения А по существу не содержит другие твердые формы, например, аморфные формы. В определенных вариантах чистота по существу чистого пинаколового сокристалла соединения А составляет не менее около 95%, не менее около 96%, не менее около 97%, не менее около 98%, не менее около 98,5%, не менее около 99%, не менее около 99,5% или не менее около 99,8%.

Представленные здесь твердые формы соединения А (например, формы А, В, С или Ό) могут быть получены описанными здесь способами.

В определенных вариантах форма А соединения А может быть получена выпариванием растворителя из раствора или суспензии соединения А в толуоле, МТБЭ (метил-трет-бутиловом эфире), ДИПЭ (диизопропиловом эфире), ТГФ (тетрагидрофуране), ДМЭ (диметоксиэтане), 1РАс (изопропилацетате), ЕЮАс (этилацетате), МИБК (метилизобутилкетоне), ацетоне, ИПС (изопропиловом спирте), этаноле, АЦН (ацетонитриле), нитрометане или ИПС:воде (например, 95:5).

В определенных вариантах форма А соединения А может быть получена подверганием раствора или суспензии соединения А в толуоле, МТБЭ (метил-трет-бутиловом эфире), ДИПЭ (диизопропиловом эфире), ТГФ (тетрагидрофуране), ДМЭ (диметоксиэтане), 1РАс (изопропилацетате), ЕЮАс (этилацетате), МИБК (метилизобутилкетоне), ацетоне, ИПС (изопропиловом спирте), этаноле, АЦН (ацетонитриле), нитрометане или ИПС:воде (95:5) циклам нагревания до около 50°С и охлаждения до комнатной температуры, с последующим выпариванием растворителя. В определенных вариантах представлены способы получения формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение аморфного 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин2(1Н)-она в толуоле, МТБЭ (метил-трет-бутиловом эфире), ДИПЭ (диизопропиловом эфире), ТГФ (тетрагидрофуране), ДМЭ (диметоксиэтане), 1РАс (изопропилацетате), ЕЮАс (этилацетате), МИБК (метилизобутилкетоне), ацетоне, ИПС (изопропиловом спирте), этаноле, АЦН (ацетонитриле), нитрометане или ИПС:воде (95:5) и выпаривание полученного раствора при комнатной температуре.

В определенных вариантах представлены способы получения формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ (бутилированного гидрокситолуола), ИПС и воды, нагревание и последующее охлаждение до комнатной температуры. В некоторых вариантах способы также включают сбор фильтрацией, промывание ИПС и водой и сушку.

В определенных вариантах представлены способы получения формы А 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ и МеОАс (метилацетате), нагревание, охлаждение до комнатной температуры, перегонку в вакууме и контакт с н-гептаном. В определенных вариантах способы дополнительно включают сбор фильтрацией и промывание МеОАс и н-гептаном и сушку. В определенных вариантах этот способ дополнительно включает добавление небольшого количества формы А в МеОАс к смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в БГТ и МеОАс. В некоторых вариантах способы дополнительно включают фильтрацию горячего раствора БГТ и МеОАс.

В определенных вариантах представлены способы получения формы В 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ, ИПС и воды, нагревание смеси и

- 22 026390 добавление воды, охлаждение смеси, сбор фильтрацией, промывание ИПС и водой и сушку. В определенных вариантах этот способ дополнительно включает добавление небольшого количества формы В в воде к смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в БГТ, ИПС и воде.

В определенных вариантах представлены способы получения формы С 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие растворение 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она в смеси БГТ, МеОН, дистилляцию для удаления МеОН, дополнительную дистилляцию с ИПС, охлаждение смеси, сбор фильтрацией, промывание ИПС и сушку.

В определенных вариантах представлены способы получения пинаколового сокристалла 7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она, включающие смешивание 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она с пинаколом в растворе (например, ТГФ и толуоле), нагревание до растворения твердых веществ, дистилляцию указанного раствора и засевание пинаколовым сокристаллом 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она. В некоторых вариантах способы дополнительно включают сбор фильтрацией, промывание ТГФ/толуолом и сушку.

5.3. Способ получения соединения А.

В определенных вариантах представлены способы получения соединения А, включающие:

(1) контакт этил-2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетата с гидрохлоридом 4-метоксициклогексиламина и 1-метил-2-пирролидина и добавление ДИПЭА с получением этил-2-((5-бром-3-(((1г,4г)-4метоксициклогексил)амино)пиразин-2-ил)амино)ацетата;

(2) контакт этил-2-((5-бром-3-(((1г,4г)-4-метоксициклогексил)амино)пиразин-2-ил)амино)ацетата с кислотой (такой как раствор фосфорной кислоты) с получением 7-бром-1-((1г,4г)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она; и (3) контакт 7-бром-1-((1г,4г)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она с 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-олом и РбС1₂(АтрЬо8)₂.

Представлены способы получения соединения А

где способ включает контакт соединения формулы Ь

с соединением формулы с

в растворителе (например, ТГФ), в присутствии основания (например, К₂СО₃) и палладиевого катализатора (например, РбС1₂(АтрЬо8)₂), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения соединения А.

- 23 026390

В некоторых вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, температуре кипения с обратным холодильником).

В некоторых таких вариантах способы дополнительно включают получение соединения формулы Ь

где способ включает контакт соединения формулы й

с кислотой (например, фосфорной кислотой), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы Ь.

В некоторых вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 80°С).

В некоторых таких вариантах способы дополнительно включают получение соединения формулы й

где способ включает контакт соединения формулы е В'ч. -^Ν^^θΓ •Агг°- с гидрохлоридом 4-метоксициклогексиламина, в присутствии основания (например, ДИПЭА), в растворителе (например, ΝΜΡ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения соединения формулы Ь.

В некоторых вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 125-130°С). Изотопологи соединения А и их метаболиты могут быть получены представленными здесь способами.

В одном варианте представлены способы получения соединения, имеющего формулу

где способ включает контакт

- 24 026390

в присутствии палладиевого катализатора (например, РйС1₂(АтрНо8)₂) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, ТГФ, необязательно с водой), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В некоторых вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 73°С).

где способ включает контакт

- 25 026390

В некоторых таких вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 73°С). В некоторых таких вариантах способ дополнительно включает добавление ЕЮАс и выделение неочищенного ¹⁴С-соединения А с применением ЕЮАс, ДХМ, метанола и силикагеля, и сушку. В некоторых таких вариантах неочищенное ¹⁴С-соединение А растворяют в БГТ и АЦН и выделяют с применением ЕЮАс.

В некоторых вариантах способы дополнительно включают контакт

с кислотой (например, НС1) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит

в присутствии палладиевого катализатора (например, комплекса РйС1₂(йрр£)-ДХМ) и основания (например, КОАс) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

ХУ

7⁴С N с ТМ8С1 в присутствии основания (например, ТЭА) в растворителе (например, ДХМ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

- 26 026390

НзС/ ^ЧСН₃ в присутствии основания (например, бутиллития) в растворителе (например, ДХМ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

Дополнительно представлены способы получения соединения, имеющего формулу где способ включает контакт

с кислотой (водной НС1) в растворителе (например, АЦН), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В некоторых вариантах способ дополнительно включает контакт

в присутствии палладиевого катализатора (например, Р4С1₂(АтрЬо8)₂) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, 1РА, необязательно в присутствии воды), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

- 27 026390

В некоторых таких вариантах контакт происходит при повышенных температурах (например, 6971°С).

в присутствии палладиевого катализатора (например, комплекса РйС1₂(йррГ)-ДХМ) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В некоторых таких вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 9095°С).

с ТМ8С1 в присутствии основания (например, ТЭА, необязательно в присутствии ДМАП) в растворителе (например, в ДХМ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В некоторых таких вариантах контакт происходит при низкой температуре (например, 0-5°С).

- 28 026390

в присутствии основания (например, н-бутиллития) в растворителе (например, ДХМ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В некоторых таких вариантах контакт происходит при низкой температуре (например, -78°С). В некоторых вариантах способы дополнительно включают контакт о''

ΒΓ^Ν ΝΗ

У 4 '^Зсн₂..,, юе1 χ,Ζ'-μ·'· ² «с ^н о с основанием (например, трет-бутоксидом калия) в растворителе (например, ТГФ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

I

ΎΧ

В некоторых вариантах способы дополнительно включают контакт Ви . Г\Т Вг

СН_2х. Л>Е1

Г ^п о осн₃ ό

ΝΗ₂·ΗΟ!

в присутствии основания (например, ДИПЭА) в растворителе (например, ΝΜΡ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В некоторых таких вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 124-129°С).

- 29 026390

в присутствии основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, ацетоне), необязательно в присутствии гидросульфата тетрабутиламмония, где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В одном варианте представлены способы получения соединения, имеющего формулу где способы включают контакт

в присутствии палладиевого катализатора (например, РйС1₂(АтрЬок)₂) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, ТГФ, необязательно с водой), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В некоторых таких вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, температуре кипения с обратным холодильником).

Н_Э ^,3С

ТМ8О н₃ ¹³с \=/ с с кислотой (например, НС1) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

- 30 026390

в присутствии палладиевого катализатора (например, комплекса Р4С1₂(4рр£)-ДХМ) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

с ТМ8С1 в присутствии основания (например, ТЭА, необязательно в присутствии ДМАП) в растворителе (например, ДХМ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

Вг

отмз .

в присутствии основания (например, н-бутиллитий) в растворителе (например, ДХМ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

- 31 026390

В некоторых вариантах контакт происходит при низкой температуре (например, от -78 до -72°С). В некоторых вариантах способы дополнительно включают контакт он

ΒτγΝ ΝΗ

I Д'³СН^ он ^м о с кислотой (например, водной фосфорной кислотой), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

ОН

Ύϊ

N.. Л_3(?>0 Г³СН₂ 'Ν Н

В некоторых вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 75-80°С). В некоторых вариантах способы дополнительно включают контакт

в присутствии основания (например, ДИПЭА) в растворителе (например, ИМР), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения он ^Ι3ί ο

Вг

Ν ΝΗ₂ ¹³СН2. ОЕ1 Вг' ² 13Г'^ОЫ

Υ

О в присутствии основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, ацетоне), необязательно в при- 32 026390 сутствии гидросульфата тетрабутиламмония, где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

ВгΎ^Νν^ΒΓI Л^13с-^н

N N Н ²-_13г'^ОЕ1

В одном варианте соединение, имеющее формулу

перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола и воды в присутствии 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола. В одном варианте представлены способы получения соединения, имеющего формулу где способы включают контакт

в присутствии палладиевого катализатора (например, Р4С1₂(АтрЬо8)₂) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, ТГФ, необязательно с водой), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

- 33 026390

с кислотой (например, НС1) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

в присутствии палладиевого катализатора (например, комплекса РйС1₂(йрр£)-ДХМ) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

Вг с ТМ8С1 в присутствии основания (например, н-бутиллития) в растворителе (например, й₆-ацетоне), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

- 34 026390

с кислотой (например, водной фосфорной кислотой), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

в присутствии основания (например, ДИПЭА) в растворителе (например, ΝΜΡ), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения он

В некоторых вариантах способы дополнительно включают контакт Ν. „Вг

Ύχ

Ν ΝΗ,

Вг^СОгЕ!

- 35 026390

В одном варианте представлены способы получения соединения формулы где способы включают контакт

в присутствии палладиевого катализатора (например, Р4С1₂(АтрЬоз)₂) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, ТГФ, необязательно с водой), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

- 36 026390

в присутствии палладиевого катализатора (например, комплекса РбС1₂(брр£)-ДХМ) и основания (например, К₂СО₃) в растворителе (например, 1,4-диоксане), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

с ТМ8С1 в присутствии основания (например, н-бутиллития) в растворителе (например, б₆-ацетоне), где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

ОСО,

N ЬГ О

В некоторых вариантах контакт происходит при повышенной температуре (например, 75-80°С).

- 37 026390

ΝΗ □г

Ν'°_ΥО

ОЕ1

В одном варианте соединение имеет формулу:

где способы включают контакт

- 38 026390 с основанием и ί'.Ό₃Ι с получением

затем контакт с основанием и ΚΟΌ/ϋ₂Ο, где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

с основанием и ΚΟΌ/Ό₂0, где указанный контакт происходит в условиях, подходящих для получения

В одном варианте представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму А соединения А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму В (гидрат) соединения А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму С (безводную) соединения А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму Ό (метанольный сольват) соединения А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат изотополог соединения А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат метаболит соединения А и один или

- 39 026390 более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей. Для представленных здесь фармацевтических композиций каждая ссылка на соединение А охватывает его фармацевтически приемлемые соли, твердые формы, изотопологи и метаболиты соединения А.

В одном варианте фармацевтически приемлемые наполнители и носители выбирают из связующих агентов, разбавителей, разрыхлителей и смазывающих агентов.

В определенных вариантах связующие агенты включают, но не ограничены ими, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, такую как АУ1СЕЬ® РН 101 и АУ1СЕЬ® РН 102) и крахмал (например, прежелатинизированный крахмал (8ТАКСН 1500®)). В одном варианте связующим агентом является целлюлоза. В другом варианте связующим агентом является микрокристаллическая целлюлоза. В еще одном варианте связующим агентом является АУ1СЕЬ® РН 101. В еще одном варианте связующим агентом является АУ1СЕЬ® РН 102. В еще одном варианте связующим агентом является крахмал. В еще одном варианте связующим агентом является прежелатинизированный крахмал. В еще одном варианте связующим агентом является 8ТАКСН 1500®.

В определенных вариантах разбавители включают, но не ограничены ими, лактозу (например, моногидрат лактозы (РА8Т РЬО® 316) и безводную лактозу), целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, такую как АУ1СЕЬ® РН 101 и АУ1СЕЬ® РН 102). В одном варианте разбавителем является лактоза. В другом варианте разбавителем является моногидрат лактозы. В еще одном варианте разбавителем является РА8Т РЬО® 316. В еще одном варианте разбавителем является безводная лактоза. В еще одном варианте разбавителем является целлюлоза. В еще одном варианте разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза. В еще одном варианте разбавителем является АУ1СЕЬ® РН 101. В еще одном варианте разбавителем является АУ1СЕЬ® РН 102.

В определенных вариантах разрыхлители включают, но не ограничены ими, крахмал (например, кукурузный крахмал) и карбоксиметилцеллюлозу (например, кроскармеллозу натрия, такую как АС-Э1-8ОЬ®). В одном варианте разрыхлителем является крахмал. В другом варианте разрыхлителем является кукурузный крахмал. В еще одном варианте разрыхлителем является карбоксиметилцеллюлоза. В еще одном варианте разрыхлителем является кроскармеллоза натрия. В еще одном варианте разрыхлителем является АС-О1-8ОЦ®.

В определенных вариантах смазывающие агенты включают, но не ограничены ими, крахмал (например, кукурузный крахмал), стеарат магния и стеариновую кислоту. В одном варианте смазывающим агентом является крахмал. В другом варианте смазывающим агентом является кукурузный крахмал. В еще одном варианте смазывающим агентом является стеарат магния. В еще одном варианте смазывающим агентом является стеариновая кислота.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, каждый из которых независимо выбирают из карбоксиметилцеллюлозы, целлюлозы, лактозы, стеарата магния, крахмала и стеариновой кислоты.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, каждый из которых независимо выбирают из кроскармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, стеарата магния, кукурузного крахмала, прежелатинизированного крахмала и стеариновой кислоты.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, каждый из которых независимо выбирают из АС-О1-8ОЬ®, АУ1СЕЬ РН 101®, АУ1СЕЬ РН 102®, безводной лактозы, РА8Т РЬО 316®, стеарата магния, кукурузного крахмала, 8ТАКСН 1500® и стеариновой кислоты.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, разбавитель(и)/связующий агент(ы), разрыхлитель(и) и смазывающий агент(ы).

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, стеариновую кислоту и моногидрат лактозы.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, стеариновую кислоту, моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, РА8Т РЬО 316®, АУ1СЕЬ РН 102®, АС-О1-8ОЬ®, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 10-20 мас.% соединения А, около 70-90 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), около 1-5 мас.% разрыхлителя(ей) и около 0,1-2 мас.% смазывающего агента(ов).

- 40 026390

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 80 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), около 3 мас.% разрыхлителя(ей) и около 1,4 мас.% смазывающего агента(ов).

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 10-20 мас.% формы А соединения А, около 30-60 мас.% лактозы, около 20-40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1-5 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,1-2 мас.% стеариновой кислоты и около 0,5-3 мас.% стеарата магния.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% формы А соединения А, около 49 мас.% лактозы, около 31 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 10-20 мас.% формы А соединения А, около 30-60 мас.% моногидрата лактозы, около 20-40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1-5 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,1-2 мас.% стеариновой кислоты и около 0,5-3 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% формы А соединения А, около 49 мас.% моногидрата лактозы, около 31 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 10-20 мас.% формы А соединения А, около 30-60 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 20-40 мас.% Λνΐί'ΈΕ РН 102®, около 1-5 мас.% АС-ΌΙ-δΟΡ®, около 0,1-2 мас.% стеариновой кислоты и около 0,5-3 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% формы А соединения А, около 49 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 31 мас.% А^СЕЬ РН 102®, около 3 мас.% АС-ΌΙ-δΟΡ®, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму А соединения А, лактозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму А соединения А, моногидрат лактозы, прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, РА8Т РЬО 316®, КРАХМАЛ 1500®, АС-О1-8ОЬ®, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, от около 55 до около 80 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), от около 20 до около 30 мас.% разрыхлителя(ей) и около 1 мас.% смазывающего агента (ов).

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 55 мас.% лактозы, около 25 мас.% крахмала, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 55 мас.% моногидрата лактозы, около 25 мас.% прежелатинизированного крахмала, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 55 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 25 мас.% 8ТАКСН 1500®, около 3 мас.% АС-П1-8ОЬ®, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, РА8Т РЬО 316®, А^СЕЬ РН 102®, АС-О1-8ОЬ®, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и стеарат магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 80 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), около 3 мас.% разрыхлителя(ей) и около 1 мас.% смазывающего агента(ов).

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 50 мас.% лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата маг- 41 026390 ния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 50 мас.% моногидрата лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте, представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 50 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 3 мас.% АС-О1-8ОЬ®, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, кроскармеллозу натрия, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, РА8Т РЬО 316®, АУ1СЕЬ РН 102®, кукурузный крахмал, АС-О1-8ОЬ®, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, от около 85 до около 90 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), от около 1 до около 10 мас.% разрыхлителя (ей) и от около 1 до около 6 мас.% смазывающих агентов.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 45 мас.% лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 88 мас.% лактозы, около 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 4 мас.% кукурузного крахмала, около 4 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1,5 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 45 мас.% моногидрата лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 88 мас.% моногидрата лактозы, около 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 4 мас.% кукурузного крахмала, около 4 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1,5 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 4 5 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% АС-О1-8ОЬ®, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 88 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 25 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около мас.% кукурузного крахмала, около 4 мас.% АС-О1-8ОЬ®, около 0,4 мас.% стеариновой кислоты и около 1,5 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 5 мас.% соединения А, около 90 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), от около 3 до около 6 мас.% разрыхлителя (ей) и от около 1,5 до около 5 мас.% смазывающих агентов.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 5 мас.% соединения А, около 60 мас.% лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около мас.% соединения А, около 60 мас.% моногидрата лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 5 мас.% соединения А, около 60 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% АС-ОТ-ЗОЬ®, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и

- 42 026390 около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат соединение А, РА8Т РЬО 316®, АУ1СЕЬ РН 102®, АС-ΌΙ-δΟΡ®, стеариновую кислоту и стеарат магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, от около 80 до около 85 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), около 3 мас.% разрыхлителя(ей) и около 1,5 мас.% смазывающего агента(ов).

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, около 52,5 мас.% лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, около 52,5 мас.% моногидрата лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, около 52,5 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 3 мас.% АС-П1-8ОЬ®, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, около 80 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), около 3 мас.% разрыхлителя(ей) и около 4 мас.% смазывающего агента(ов).

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, около 63 мас.% лактозы, около 18 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 3 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, около 63 мас.% моногидрата лактозы, около 18 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 3 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 12 мас.% соединения А, около 63 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 18 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 3% масс. АС-Э1-8ОЬ®, около 3 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 80 мас.% разбавителя/связующего агента, около 3 мас.% разрыхлителя и около 1,5 мас.% смазывающих агентов.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 50 мас.% лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 50 мас.% моногидрата лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 15 мас.% соединения А, около 50 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 3 мас.% АС-П1-8ОЬ®, около 0,5 мас.% стеариновой кислоты и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 80 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), около 3 мас.% разрыхлителя(ей) и около 1 мас.% смазывающего агента(ов).

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 50 мас.% лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 50 мас.% моногидрата лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 50 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 101®,

- 43 026390 около 3 мас.% АС-О1-8ОЬ® и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, от около 55 до около 80 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), от около 20 до около 30 мас.% разрыхлителя(ей) и около 1 мас.% смазывающего агента(ов).

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 55 мас.% лактозы, около 25 мас.% крахмала, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 55 мас.% моногидрата лактозы, около 25 мас.% прежелатинизированного крахмала, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 55 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 25 мас.% 8ТАКСН 1500®, около 3 мас.% АС-О1-8ОЙ® и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 50 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 3 мас.% АС-О1-8ОЙ® и около 1 мас.% стеарата магния.

В одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, от около 85 до около 90 мас.% разбавителя(ей)/связующего агента(ов), от около 3 до около 9 мас.% разрыхлителя(ей) и от около 1 до около 6 мас.% смазывающих агентов.

В другом варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 45 мас.% лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% карбоксиметилцеллюлозы и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 88 мас.% лактозы, около 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 4 мас.% кукурузного крахмала, около 4 мас.% карбоксиметилцеллюлозы и около 1,5 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 45 мас.% моногидрата лактозы, около 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% кроскармеллозы натрия и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 88 мас.% моногидрата лактозы, около 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 4 мас.% кукурузного крахмала, около 4 мас.% кроскармеллозы натрия и около 1,5 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 45 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 30 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 3 мас.% кукурузного крахмала, около 3 мас.% АС-О1-8ОЙ® и около 1 мас.% стеарата магния.

В еще одном варианте представленные здесь фармацевтические композиции содержат около 17 мас.% формы А соединения А, около 88 мас.% РА8Т РЬО 316®, около 25 мас.% АУ1СЕЬ РН 102®, около 4 мас.% кукурузного крахмала, около 4 мас.% АС-О1-8ОЙ® и около 1,5 мас.% стеарата магния.

В определенных вариантах представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение А и стеариновую кислоту. В определенных вариантах стеариновая кислота присутствует в количестве около 0,1-5%, от 0,1 до 1% или 0,4 мас.% Не ограничиваясь теорией, было обнаружено, что добавление стеариновой кислоты улучшает смазывание (понижает липкость) не влияя на свойства разложения и прессуемости.

В определенных вариантах представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение А и моногидрат лактозы. В определенных вариантах моногидрат лактозы присутствует в количестве около 40-60%, 45-55% или 49,2 мас.% Не ограничиваясь теорией, было обнаружено, что моногидрат лактозы обеспечивает лучшую текучесть, чем безводная лактоза.

В определенных вариантах представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение А и АУТСЕЬ РН 102®. В определенных вариантах АУТСЕЬ РН 102® присутствует в количестве около

- 44 026390

20-40%, 25-35% или 31 мас.% Не ограничиваясь теорией, было обнаружено, что АУ1СЕЬ РН 102® обеспечивает лучшую текучесть, чем АУ1СЕЬ РН 101®.

В определенных вариантах представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение А, стеариновую кислоту, моногидрат лактозы и АУ1СЕЬ РН 102®. В определенных вариантах представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение А, стеариновую кислоту (в количестве около 0,1-5%, от 0,1 до 1% или 0,4 мас.%), моногидрат лактозы (в количестве около 40-60%, 45-55% или 49,2 мас.%) и АУ1СЕЬ РН 102® (в количестве около 20-40%, 25-35% или 31 мас.%).

В определенных вариантах представлены фармацевтические композиции, содержащие непрозрачное покрытие. Не ограничиваясь теорией, было обнаружено, что более непрозрачное покрытие защищает лекарственное средство от разложения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция составлена в виде таблетки. В некоторых таких вариантах таблетка покрыта пленкой. В некоторых вариантах таблетка покрыта пленкой до увеличения массы 1-8%. В других вариантах пленочное покрытие составляет около 4 мас.% таблетки.

В определенных вариантах представлены фармацевтические композиции, описанные в табл. 3-11, 14-16, 23-25, 28 и 29, где количества перечисленных компонентов может независимо варьироваться на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 25%.

В определенных вариантах представлены жидкие составы, содержащие соединение А, спирт и полиэтиленгликоль. В определенных вариантах спирт и полиэтиленгликоль присутствует в соотношении от около 80:20 до около 20:80. В определенных вариантах спирт и полиэтиленгликоль присутствуют в соотношении около 50:50. В определенных вариантах спиртом является этанол. В определенных вариантах полиэтиленгликолем является РЕО 400. В одном варианте представлены капсулы, заполненные жидкой композицией, содержащей соединение А, спирт и полиэтиленгликоль. В одном варианте соединение А является изотопологом 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она. В некоторых вариантах изотополог обогащен ¹⁴С.

Представленные здесь фармацевтические композиции могут быть в единичных лекарственных формах и множественных лекарственных формах. Единичная лекарственная форма в данном описании относится к физически отдельной лекарственной форме, подходящей для введения человеку и животному, и упакованной индивидуально, как известно в данной области техники. Каждая единичная лекарственная форма содержит предопределенное количество активного ингредиента(ов), достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемыми фармацевтическими носителями или наполнителями. Примеры единичной лекарственной формы включают отдельно упакованные таблетки или капсулы. Единичная лекарственная форма может вводиться ее частями или долями. Множественная лекарственная форма представляет собой множество идентичных единичных лекарственных форм, упакованных в один контейнер для введения отдельными единичными лекарственными формами. В определенных вариантах представленные здесь стандартные лекарственные формы содержат от около 1 до около 100 мг соединения А. В других вариантах представленные здесь стандартные лекарственные формы содержат от около 5 до около 50 мг соединения А. В других вариантах представленные здесь стандартные лекарственные формы содержат от около 1 мг, около 5 мг, около 20 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 75 мг или около 100 мг соединения А. В других вариантах представленные здесь стандартные лекарственные формы содержат от около 5 мг, около 20 мг, около 45 мг и около 50 мг соединения А.

В определенных вариантах представлены способы получения представленной здесь композиции, включающие:

(ί) взвешивание желаемого количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы (такой как форма А, форма В, форма С или форма Ό) и желаемого количества наполнителей (таких как моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза);

(ίί) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы и наполнителей;

(ш) пропускание смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы и наполнителей через сито (такое как 18 меш или 1000 мкм сито);

(ίν) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы и наполнителей после пропускание через сито;

(ν) взвешивание желаемого количества смазывающих агентов (таких как стеариновая кислота и стеарат магния);

(νί) пропускание смазывающих агентов через сито (такое как сито 30 меш или 600 мкм);

(νίί) смешивание или составление 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4- 45 026390 метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов;

(νίίί) прессование смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов (например, в таблетки);

(ίχ) нанесение покрытия на прессованную смесь 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов с применением покрывающего агента (такого как Оракгу розовый, желтый или бежевый).

(ί) взвешивание желаемого количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы и желаемого количества наполнителей (таких как моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза);

(ίί) пропускание наполнителей через сито (такое как 18 меш или 1000 мкм сито);

(ίίί) смешивание или составление (например, при 26 об/мин в течение 20 мин) 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы (такой как форма А, форма В, форма С или форма Ό) и наполнителей;

(ίν) пропускание смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы и наполнителей через сито (такое как 18 меш или 1000 мкм сито);

(ν) смешивание или составление (например, при 26 об/мин в течение 10 мин) 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы и наполнителей;

(νί) взвешивание желаемого количества смазывающих агентов (таких как стеариновая кислота и стеарат магния);

(νίί) пропускание смазывающих агентов через сито (такое как сито 30 меш или 600 мкм);

(νίίί) смешивание или составление (например, при 26 об/мин в течение 3 мин) 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов;

(ίχ) прессование смеси 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов (например, в таблетированную форму);

(х) нанесение покрытия на прессованную смесь 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, изотополога, метаболита или твердой формы, наполнителей и смазывающих агентов с применением покрывающего агента (такого как Оракгу розовый, желтый или бежевый).

В определенных вариантах представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму А соединения А, включая по существу чистую форму А.

В определенных вариантах представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму В соединения А, включая по существу чистую форму В.

В определенных вариантах представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму С соединения А, включая по существу чистую форму С.

В определенных вариантах представленные здесь фармацевтические композиции содержат форму Ό соединения А, включая по существу чистую форму Ό.

Далее представлены наборы, содержащие фармацевтические композиции соединения А, описанные здесь. В конкретных вариантах представлены наборы, содержащие стандартную лекарственную форму соединения А. В определенных вариантах представленных здесь наборов соединение А представлено в виде формы А. В определенных вариантах представленных здесь наборов соединение А представлено в виде формы В. В определенных вариантах представленных здесь наборов соединение А представлено в виде формы С. В определенных вариантах представленных здесь наборов соединение А представлено в виде формы Ό. В определенных вариантах представленных здесь наборов соединение А представлено в виде пинаколового сокристалла. В некоторых вариантах представленных здесь наборов соединение А представлено в виде изотополога 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она. В некоторых таких вариантах изо- 46 026390 тополог обогащен ¹³С, ¹⁴С и/или ²Н.

5.5. Способы применения.

Твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции применяются в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики заболевания у пациента, например, пролиферативного заболевания. Далее, твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции являются активными против киназ (например, протеинкиназ), включая киназы, вовлеченные в рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративные заболевания, диабет, ожирение, неврологические расстройства, возрастные заболевания и/или сердечно-сосудистые состояния. Не ограничиваясь теорией, полагают, что твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции являются эффективными для лечения и профилактики заболеваний и состояний благодаря их способности модулировать (например, ингибировать) киназы, которые вовлечены в этиологию заболеваний и состояний. Следовательно, представлено применение твердых форм соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций, включая лечение или профилактику заболеваний, указанных в данном описании. В определенных вариантах способы, представленные здесь, включают введение твердых форм соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций, где твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции являются частью представленного здесь набора.

В одном варианте представлен способ лечения и профилактики заболевания или состояния у пациента, включающий введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту. Типовые иммунологические состояния, при которых твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции применяют для лечения или профилактики, включают, но не ограничены ими, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, рассеянный склероз, красную волчанку, воспалительное заболевание толстой кишки, язвенный колит, болезнь Крона, миастению гравис, болезнь Грейвса, энцефаломиелит, диабет II типа, дерматомиозит и отторжение трансплантата (например, при лечении реципиента трансплантатов сердца, легких, объединенных сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы; или заболевания трансплантат против хозяина, например, после трансплантации костного мозга).

Типовые воспалительные состояния, при которых твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции применяют для лечения или профилактики, включают, но не ограничены ими, псориаз, астму и аллергический ринит, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, кистозный фиброз, воспалительное заболевание толстой кишки, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, слизистый колит, язвенный колит и ожирение.

Типовые сердечно-сосудистые заболевания, при которых твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции применяют для лечения или профилактики, включают, но не ограничены ими, рестеноз, синдром ВольфаПаркинсона-Вайта, удар, инфаркт миокарда или ишемическое повреждение сердца, легких, кишечника, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки или мозга.

Типовые нейродегенеративные заболевания, при которых твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции применяют для лечения или профилактики, включают, но не ограничены ими, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, слабоумие, вызванное тау-мутациями, спинально-церебеллярную атаксию 3 типа, болезнь двигательного нейрона, вызванную мутациями 8ОО1, неврональный цероидлипофусциноз/болезнь Баттена (педиатрическая нейродегенерация) и ВИЧ-связанный энцефалит.

Типовые возрастные заболевания, при которых твердые формы соединения А (например, форма А, форма Β, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции применяют для лече- 47 026390 ния или профилактики, включают, но не ограничены ими, рак, ожирение, сахарный диабет II типа, аутоиммунное заболевание, сердечно-сосудистые заболевания и дегенерацию нейронов.

В определенных вариантах заболеванием или состоянием является фиброзирующая болезнь или расстройство. Таким образом, в одном варианте представлен способ лечения или профилактики фиброзирующей болезни или расстройства у пациента, включающий введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту. В другом варианте представлен способ лечения или профилактики склеродермии, идиопатического пневмосклероза, фиброза почек, кистозного фиброза, миелофиброза, фиброза печени, стеатофиброза или стеатогепатита у пациента, включающий введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту.

Типовые виды рака, при которых твердые формы соединения А (например, форма А, форма В, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции применяют для лечения или профилактики, включают, но не ограничены ими, рак головы, шеи, глаз, рта, горла, пищевода, бронхов, гортани, глотки, груди, костей, легких, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, яичек или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфатических узлов, почек, печени, поджелудочной железы и мозга или центральной нервной системы. Твердые формы соединения А (например, форма А, форма В, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции также применяют для лечения или профилактики солидных опухолей и кровяных опухолей.

В некоторых вариантах виды рака, включенные в объем способов в соответствии с данным изобретением, включают виды рака, связанные с путями, вовлекающими киназы тТОК, Р13К или АЙ и их мутанты или изоформы. В некоторых вариантах виды рака, включенные в объем способов в соответствии с данным изобретением, включают виды рака, связанные с путями следующих киназ: киназы ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κδ, КОК, Ο8Κ3α, Ο8Κ3β, АТМ, АТХ, АТК, сРМЗ и/или 1)\А-РК и их мутанты или изоформы. В некоторых вариантах виды рака, связанные с тТОК/ΡI3Κ/Акί путями, включают солидные и кровяные опухоли, например множественную миелому, лимфому из клеток мантийной зоны, распространенную лимфому больших В-клеток, острую миелоидную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию; рак молочной железы, легких, эндометрия, яичников, желудка, шейки матки и предстательной железы; глиобластому; карциному почек; печеночно-клеточный рак; карциному толстой кишки; нейроэндокринные опухоли; опухоли головы и шеи; и саркомы.

В одном варианте представлен способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с активацией подачи сигналов тТОК, включающий введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ώ), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в таковом. Примеры заболеваний или расстройств, связанных с активацией подачи сигнала тТОК, включают, но не ограничены ими, опухолевые синдромы, возникающие прямо или косвенно из-за генетических дефектов в РТБЫ (гомологе фосфатазы и тензина, делетированном на хромосоме 10), ТЗС1 (туберозном склерозе 1), ТЗС2 (туберозном склерозе 2), ΝΡ1 (нейрофибромине 1), ΛΜΡΚ (АМР-зависимой протеинкиназе ЗТ1<11. серин/треонин киназе 11), ΟΚΒ1, УНЬ (заболевании Гиппеля-Линдау) и РО1 (полицистина-1). Не ограничиваясь теорией, полагают, что генетические дефекты, связанные с этими белками, вызывают гиперактивацию тТОК/ΡI3Κ/Λкί пути. В определенных вариантах заболевания, которые лечатся или предотвращаются ингибированием тТОК/ΡI3Κ/Λкί пути, включают, но не ограничены ими, кауденовскую болезнь, синдром Каудена, кауденоподобный синдром, синдром Банаян-3онана, синдром Банаян-Райли-Рувалкаба, болезнь ЛермиттаДуклоса, карциному эндометрия, комплекс туберозного склероза, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз 1, синдром Пейтца-Егерса, карциному клеток почек, болезнь фон Гиппеля-Линдау, синдром Протея и поликистоз почек.

В другом варианте представлен способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с подачей сигналов тТОК, Р131<, АЙ и/или ^NА-ΡΚ, включающий введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ώ), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в таковом. Примеры заболеваний, которые лечатся или предотвращаются ингибированием подачи сигналов тТОК, Р131<, АЙ и/или ^NА-ΡΚ, включают, но не ограничены ими, ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру; астму, бронхит; аллергический ринит; хроническое обструктивное заболевание легких; кистозный фиброз; воспалительное заболевание кишечника; синдром раздраженного кишечника; слизи- 48 026390 стый колит; язвенный колит; болезнь Крона; болезнь Хантингтона; гастрит; эзофагит; гепатит; панкреатит; нефрит; рассеянный склероз; системную красную волчанку; атеросклероз; рестеноз после ангиопластики; гипертрофию левого желудочка; инфаркт миокарда; удар; ишемическое повреждение сердца, легких, кишечника, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки и мозга; острое или хроническое отторжение трансплантата; консервацию органа для трансплантации; отказ органа или потерю конечности (например, включая, но не ограничиваясь ими, после ишемически-реперфузионного повреждения, травмы, крупные повреждения тела, дорожно-транспортные происшествия, раздавленные раны или отказ трансплантата); заболевание трансплантат против хозяина; эндотоксический шок; полиорганную недостаточность; псориаз; ожоги от воздействия огня, химических веществ или радиации; экзему; дерматит; трансплантат кожи; ишемию; ишемические состояния, связанные с хирургическим вмешательством или травматическим повреждением (например, дорожно-транспортные происшествия, стреляная рана или раздробленная конечность); эпилепсию; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; иммунологическую реакцию на бактериальную или вирусную инфекцию; кахексию; ангиогенные и пролиферативные заболевания (включая пигментную дистрофию сетчатки), солидные опухоли и виды рака множества тканей, такие как рак толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, печени, легких, бронхов, поджелудочной железы, мозга, головы, шеи, желудка, кожи, почек, шейки матки, крови, горла, пищевода, рта, глотки, мочевого пузыря, яичников или матки.

В еще одном варианте представлен способ ингибирования киназы в клетках, экспрессирующих киназу, включающий контакт клетки с эффективным количеством твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций. В одном варианте киназой является ТОК-киназа. В определенных вариантах клетка находится в пациенте. В определенных вариантах клетку берут у пациента.

В еще одном варианте представлен способ лечения или профилактики состояния, которое лечится или предотвращается ингибированием киназного пути, в одном варианте тТОК/РВК/Ак! и/или ΌΝΛ-ΡΚ пути, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций. Состояния, лечимые или предотвращаемые ингибированием тТОК/Р13К/Ак! пути, включают, но не ограничены ими, солидные и кровяные опухоли, например множественную миелому, лимфому клеток мантийной зоны, распространенную В-крупноклеточную лимфому, острую миелоидную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию; рак молочной железы, легких, эндометрия, яичников, желудка, шейки матки и предстательной железы; глиобластому; почечную карциному; печеночно-клеточную карциному; карциному толстой кишки; нейроэндокринные опухоли; опухоли головы и шеи; саркомы; опухолевые синдромы, возникающие прямо или косвенно из генетических дефектов в ΡΤΕΝ (гомологе фосфатазы и тензина, делетированном на хромосоме 10), Т8С1 (туберозном склерозе 1), Т8С2 (туберозном склерозе 2), ΝΕ1 (нейрофибромине 1), АМРК (АМРзависимой протеинкиназе 8ТК11, серин/треонин киназе 11), ЬКВ1, УНЬ (заболевании Гиппеля-Линдау) и РКЭ1 (полицистина-1); кауденовскую болезнь, синдром Каудена, кауденоподобный синдром, синдром Банаян-Зонана, синдром Банаян-Райли-Рувалкаба, болезнь Лермитта-Дуклоса, карциному эндометрия, комплекс туберозного склероза, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз 1 типа, синдром ПейтцаЕгерса, карциному клеток почек, болезнь фон Гиппеля-Линдау, синдром Протея и поликистоз почек; ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру; астму, бронхит; аллергический ринит; хроническое обструктивное заболевание легких; кистозный фиброз; воспалительное заболевание кишечника; синдром раздраженного кишечника; слизистый колит; язвенный колит; болезнь Крона; болезнь Хантингтона; гастрит; эзофагит; гепатит; панкреатит; нефрит; рассеянный склероз; системную красную волчанку; атеросклероз; рестеноз после ангиопластики; гипертрофию левого желудочка; инфаркт миокарда; удар; ишемическое повреждение сердца, легких, кишечника, почек, печени, поджелудочной железы, селезенки и мозга; острое или хроническое отторжение трансплантата; консервацию органа для трансплантации; отказ органа или потерю конечности (например, включая, но не ограничиваясь ими, после ишемически-реперфузионного повреждения, травмы, крупные повреждения тела, дорожнотранспортные происшествия, раздавленные раны или отказ трансплантата); заболевание трансплантат против хозяина; эндотоксический шок; полиорганную недостаточность; псориаз; ожоги от воздействия огня, химических веществ или радиации; экзему; дерматит; трансплантат кожи; ишемию; ишемические состояния, связанные с хирургическим вмешательством или травматическим повреждением (например, дорожно-транспортные происшествия, стреляная рана или раздробленная конечность); эпилепсию; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; иммунологическую реакцию на бактериальную или вирусную инфекцию; кахексию; ангиогенные и пролиферативные заболевания, включая пигментную дистрофию сетчатки, солидные опухоли и виды рака множества тканей, такие как рак толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, печени, легких, бронхов, поджелудочной железы, мозга, головы, шеи, желудка, кожи, почек, шейки матки, крови, горла, пищевода, рта, глотки, мочевого пузыря, яичников или матки.

- 49 026390

Представлены способы лечения или профилактики солидной опухоли, неходжкинской лимфомы или множественной миеломы, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, неходжкинскую лимфому или множественную миелому. В одном варианте солидная опухоль, неходжкинская лимфома или множественная миелома резистентны к рапамицину.

В одном вариант неходжкинской лимфомой является распространенная В-крупноклеточная лимфома (ПЬВСЬ), фолликулярная лимфома (РЬ), острая миелоидная лейкемия (АМЬ), лимфома клеток мантийной зоны (МСЬ) или АЬК⁺ анапластическая крупноклеточная лимфома. В одном варианте неходжкинской лимфомой является распространенная солидная неходжкинская лимфома.

В одном варианте солидной опухолью является нейроэндокринная опухоль. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является нейроэндокринная опухоль кишечного происхождения. В определенных вариантах нейроэндокринная опухоль имеет непанкреатическое происхождение. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является непанкреатическая опухоль кишечного происхождения. В определенных вариантах нейроэндокринная опухоль имеет неизвестное первичное происхождение. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является симптоматическая эндокринно-производящая опухоль или нефункциональная опухоль. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является локально неоперабельная, метастатически умеренная, хорошо дифференцированная, низкая (степень 1) или промежуточная (степень 2) опухоль.

В одном варианте солидной опухолью является немелкоклеточный рак легких (Ы§СЬС).

В других вариантах солидной опухолью является мультиформная глиобластома (ОВМ).

В другом варианте солидной опухолью является печеночно-клеточная карцинома (НСС).

В другом варианте солидной опухолью является рак молочной железы. В одном варианте рак молочной железы является положительным к рецептору эстрогена (ЕК+, ЕК+/Нег2- или ЕК+/Нег2+). В одном варианте рак молочной железы является отрицательным к рецептору эстрогена (ЕК-/Нег2+). В одном варианте рак молочной железы является трижды отрицательным (ТЫ) (рак молочной железы, который не экспрессирует гены и/или белок, соответствующий рецептору эстрогена (ЕК), рецептору прогестерона (РК) и который не экспрессирует чрезмерно белок Нег2/иеи).

В другом варианте солидной опухолью является рак прямой и ободочной кишки.

В другом варианте солидной опухолью является рак слюнной железы.

В другом варианте солидной опухолью является рак поджелудочной железы.

В другом варианте солидной опухолью является аденокистозный рак.

В другом варианте солидной опухолью является рак надпочечников.

В другом варианте солидной опухолью является рак пищевода.

В другом варианте солидной опухолью является рак почек.

В другом варианте солидной опухолью является лейомиосаркома.

В другом варианте солидной опухолью является параганглиома.

В одном варианте солидной опухолью является распространенная солидная опухоль.

В одном варианте распространенной солидной опухолью является нейроэндокринная опухоль. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является нейроэндокринная опухоль кишечного происхождения. В определенных вариантах нейроэндокринная опухоль имеет непанкреатическое происхождение. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является непанкреатическая опухоль кишечного происхождения. В определенных вариантах нейроэндокринная опухоль имеет неизвестное первичное происхождение. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является симптоматическая эндокринно-производящая опухоль или нефункциональная опухоль. В определенных вариантах нейроэндокринной опухолью является локально неоперабельная, метастатически умеренная, хорошо дифференцированная, низкая (степень 1) или промежуточная (степень 2) опухоль.

В одном варианте распространенной солидной опухолью является немелкоклеточный рак легких (Ы§СЬС).

В других вариантах распространенной солидной опухолью является мультиформная глиобластома (ОВМ).

В другом варианте распространенной солидной опухолью является печеночно-клеточная карцинома (НСС).

В другом варианте распространенной солидной опухолью является рак молочной железы. В одном варианте распространенной солидной опухолью является положительный к рецептору эстрогена (ЕК+, ЕК+/Нег2- или ЕК+/Нег2+) рак молочной железы. В одном варианте распространенной солидной опухолью является ЕК+/Нег2-рак молочной железы. В одном варианте распространенной солидной опухолью является ЕК+/Нег2+ рак молочной железы. В одном варианте распространенной солидной опухолью является ЕК-/Нег2+ рак молочной железы. В одном варианте распространенной солидной опухолью является трижды негативный (ТЫ) рак молочной железы.

- 50 026390

В другом варианте распространенной солидной опухолью является рак прямой и ободочной кишки.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является рак слюнной железы.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является рак поджелудочной железы.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является аденокистозный рак.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является рак надпочечников.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является рак пищевода.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является рак почек.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является лейомиосаркома.

В другом варианте распространенной солидной опухолью является параганглиома.

В одном варианте неходжкинской лимфомой является распространенная В-крупноклеточная лимфома (16.ВС1.).

В одном варианте представлены способы достижения согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (КЕС18Т 1.1) (см. Ейепбаиег Е.А., ТЬегакке Р., Водаебк ί., с1 а1. №у гекроике еуа1иабои сгбеба ίη коМ бипоигк: Кеущеб КЕС18Т дшбебие (уегкюп 1.1). Еигореаи ί. Саисег; 2009; (45), 228247) полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό) или фармацевтической композиции, содержащей твердую форму соединения А (например, форму А, форму В, форму С или форму Ό), представленной здесь, пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

В одном варианте представлены способы профилактики или задержки согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (КЕС18Т 1.1) прогрессирования заболевания у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό) или фармацевтической композиции, содержащей твердую форму соединения А (например, форму А, форму В, форму С или форму Ό), пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль. В одном варианте профилактика или задержка прогрессирования заболевания характеризуется или достигается изменением общего размера целевых очагов повреждения, например от -30 до 20%, по сравнению с периодом перед лечением. В другом варианте изменение размера целевых очагов повреждения представляет собой снижение общего размера более чем на 30%, например более чем 50% снижение размера целевого очага повреждения, по сравнению с периодом перед лечением. В другом варианте профилактика характеризуется снижением размера или задержкой развития нецелевых очагов повреждения по сравнению с периодом перед лечением. В одном варианте профилактика достигается или характеризуется снижением количества целевых очагов повреждения по сравнению с периодом перед лечением. В другом варианте профилактика достигается или характеризуется снижением количества или качества нецелевых очагов повреждения по сравнению с периодом перед лечением. В одном варианте профилактика достигается или характеризуется отсутствием или исчезновением целевых очагов повреждения по сравнению с периодом перед лечением. В другом варианте профилактика достигается или характеризуется отсутствием или исчезновением нецелевых очагов повреждения по сравнению с периодом перед лечением. В другом варианте профилактика достигается или характеризуется предотвращением появления новых очагов повреждения по сравнению с периодом перед лечением. В еще одном варианте профилактика достигается или характеризуется предотвращением появления клинических признаков или симптомов развития заболевания по сравнению с периодом перед лечением, таких как связанная с раком кахексия или усиленная боль.

В определенных вариантах представлены способы снижения размера целевых очагов повреждения у пациента по сравнению с периодом перед лечением, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

В определенных вариантах представлены способы снижения размера нецелевого очага повреждения у пациента по сравнению с периодом перед лечением, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

В определенных вариантах представлены способы достижения снижения количества целевых очагов повреждения у пациента по сравнению с периодом перед лечением, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

В определенных вариантах представлены способы достижения снижения количества нецелевых очагов повреждения у пациента по сравнению с периодом перед лечением, включающие введение эф- 51 026390 фективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

В определенных вариантах представлены способы достижения отсутствия всех целевых очагов повреждения у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

В определенных вариантах представлены способы достижения отсутствия всех нецелевых очагов повреждения у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

Способ лечения солидной опухоли, такой как распространенная солидная опухоль, где способ включает введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль, где лечение дает полный ответ, частичный ответ или стабилизацию заболевания по определению Критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (КЕС18Т 1.1).

Способ лечения солидной опухоли, такой как распространенная солидная опухоль, где способ включает введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль, где лечение дает снижение размера целевого очага повреждения, снижение размера нецелевого очага повреждения и/или отсутствие новых целевых и/или нецелевых очагов повреждения по сравнению с периодом перед лечением.

Способ лечения солидной опухоли, такой как распространенная солидная опухоль, где способ включает введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль, где лечение дает профилактику или замедление клинического развития, такого как связанная с раком кахексия или усиленная боль.

В другом варианте представлены способы, улучшающие состояние согласно Международным экспертным критериям (МЭК) для НХЛ (см. СЬекои Β.Ό., РйкШег В., ЛиусИ, М.Е., е1. а1. Кеу1кеб Кекроике СгПепа Гог МаЬдпаШ ЬутрЬота. 1. СЬи. Оисо1. 2007; (25), 579-586) у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы Β, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему неходжкинскую лимфому. В другом варианте представлены способы повышения доли выживания без прогрессирования, определенной по оценкам Каплана-Мейера. В одном варианте лечение дает полную ремиссию, частичную ремиссию или стабильное заболевание, определенные по Международным экспертным критериям (МЭК) для НХЛ. В другом варианте лечение дает повышение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, бессобытийной выживаемости, времени до прогрессирования, выживаемости без заболевания или выживаемости без лимфомы.

В другом варианте представлены способы вызова терапевтического ответа, характеризуемого Международными едиными критериями ответа для множественной миеломы (ШКС) (см. Эппе В.С.М., Нагоиккеаи Ь-Ь., М1дие1 Ь8., е1 а1. Iиΐе^ηаί^οηа1 ИшГогт Кекроике СгЬепа Гог ти1йр1е туе1ота. Ьеикет1а, 2006; (10), 10:1-7), у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему множественную миелому. В одном варианте лечение дает строгий полный ответ, полный ответ или очень хороший частичный ответ, определенный Международными едиными критериями ответа для множественной миеломы (ШКС). В другом варианте лечение дает повышение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, бессобытийной выживаемости, времени до прогрессирования или выживаемости без заболевания.

В другом варианте представлены способы вызова терапевтическоого ответа, оцениваемого Рабочей группой Оценки ответа для нейроонкологии (ООНО) для СВМ (см. Уеи Р., Масбоиа1б, И.К., Кеагбои, Ό.Λ., е1 а1. Ьрба1еб гекроике аккекктеШ сгЬепа Гог ЫдЬдгабе дЬотак: Кекроике аккекктей ш иеиго-оисо1оду уогкшд дгоир. 1. С1ш. Оисо1. 2010; 28:1963-1972), у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или фор- 52 026390 мы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему мультиформную глиобластому.

В другом варианте представлены способы улучшения Общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ВКОГ) у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль.

В другом варианте представлены способы вызова терапевтического ответа, оцениваемого по данным позитронной эмиссионной терапии (ПЭТ), у пациента, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль. В определенных вариантах представлены способы лечения солидной опухоли, такой как распространенная солидная опухоль, где способы включают введение эффективного количества ингибитора ΤΟΚ-киназы пациенту, имеющему солидную опухоль, такую как распространенная солидная опухоль, где лечение дает снижение метаболической активности опухоли, например, измеренную по изображению ПЭТ.

В другом варианте представлены способы вызова терапевтической реакции, оцениваемой снижением симптомов, связанных с карциноидным синдромом, таких как диарея и/или приливы, и/или снижением маркеров эндокринных гормонов, таких как хромогранин, гастрин, серотонин и/или глюкагон.

В одном варианте представлены способы ингибирования фосфорилирования 86ΚΡ, 4Е-ВР1 и/или Лк1 у пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций указанному пациенту. В некоторых таких вариантах ингибирование фосфорилирования оценивается в биологическом образце пациента, таком как циркулирующая кровь и/или опухолевые клетки, биопсия кожи и/или биопсия опухоли или аспират. В таких вариантах количество ингибирования фосфорилирования оценивают по сравнению с количеством фосфо-86&Р, 4Е-ВР1 и/или Ак! до и после введения твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций. В определенных вариантах представлены способы измерения ингибирования фосфорилирования 86ΚΡ, 4Е-ВР1 или Ак! у пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций указанному пациенту, измерения количества фосфорилированного 86ΚΡ, 4Е-ВР1 и/или Ак! указанного пациента и сравнение указанного количества фосфорилированного 86ΚΡ, 4Е-ВР1 и/или Ак! с количеством для того же пациента до введения эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций. В некоторых вариантах ингибирование фосфорилирования 86ΚΡ, 4Е-ВР1 и/или Ак! оценивают в В-клетках, Т-клетках и/или моноцитах.

В определенных вариантах представлены способы ингибирования фосфорилирования 86ΚΡ, 4Е-ВР1 и/или Ак! в биологическом образце у пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночноклеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, Одезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированного 86ΚΡ, 4Е-ВР1 и/или Ак! в биологическом образце пациента,

- 53 026390 полученном до и после введения указанной твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, Одезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций, где менее фосфорилированный §6КР, 4Е-ВР1 и/или Ак! в указанном биологическом образце, полученном после введения указанной твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций, по отношению к количеству фосфорилированного §6КР, 4ЕВР1 и/или Ак! в указанном биологическом образце, полученном до введения указанной твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций, означает ингибирование. В некоторых вариантах ингибирование фосфорилирования §6КР, 4Е-ВР1 и/или Ак! оценивают в В-клетках, Т-клетках и/или моноцитах.

В одном варианте представлены способы ингибирования активности ДНК-зависимых протеинкиназ (ДНК-ПК) у пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций указанному пациенту. В некоторых вариантах ингибирование ДНКПК оценивается в коже пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, в одном примере в облученном УФ-светом образце кожи указанного пациента. В другом варианте ингибирование ДНК-ПК оценивается в биопсии опухоли или аспирате пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому. В одном варианте ингибирование оценивается измерением количества фосфорилированной ДНК-ПК §2056 (также известной как пДНК-РК §2056) до и после введения твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций. В определенных вариантах представлены способы измерения ингибирования фосфорилирования ДНК-ПК §2056 в образце кожи пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций указанному пациенту, измерение количества фосфорилированной ДНК-ПК §2056, присутствующей в образце кожи, и сравнение указанного количества фосфорилированной ДНК-ПК §2056 с количеством в образце кожи указанного пациента, взятом до введения эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций. В одном варианте образец кожи облучают УФ-светом.

В определенных вариантах представлены способы ингибирования активности ДНК-зависимых протеинкиназ (ДНК-ПК) в образце кожи пациента, имеющего солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, включающие введение эффективного количества твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций указанному пациенту и сравнение количества фосфорилированной ДНК-ПК в биологическом образце пациента, полученном до и после введения указанной твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и пред- 54 026390 ставленных здесь фармацевтических композиций, где менее фосфорилированная ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном после введения указанной твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций, по отношению к количеству фосфорилированной ДНК-ПК в указанном биологическом образце, полученном до введения твердой формы соединения А (например, формы А, формы В, формы С или формы Ό), изотопологов соединения А, метаболитов соединения А (например, О-дезметила соединения А) и представленных здесь фармацевтических композиций, указывает на ингибирование.

Твердая форма соединения А (например, форма А, форма В, форма С или форма Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции могут быть объединены с радиационной терапией или хирургией. В определенных вариантах твердую форму соединения А (например, форму А, форму В, форму С или форму Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции вводят пациенту, который проходит радиационную терапию или будет проходить радиационную терапию. В определенных вариантах твердую форму соединения А (например, форму А, форму В, форму С или форму Ό), изотопологи соединения А, метаболиты соединения А (например, О-дезметил соединения А) и представленные здесь фармацевтические композиции вводят пациенту, который перенес хирургическое вмешательство по удалению опухоли (например, хирургическое вмешательство для удаления ОВМ опухоли).

Далее представлены способы лечения пациентов, у которых ранее лечили солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, которые не реагируют на стандартные терапии, а также пациентов, которых ранее не лечили. Далее представлены способы лечения пациентов, которые проходят хирургическое вмешательство для лечения рассматриваемого состояния, а также не проходят. Так как пациенты, имеющие солидную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль, немелкоклеточный рак легких, мультиформную глиобластому, печеночно-клеточную карциному, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак слюнной железы, рак поджелудочной железы, аденокистозный рак, рак надпочечников, рак пищевода, рак печени, рак почек, лейомиосаркому или параганглиому), неходжкинскую лимфому или множественную миелому, имеют гетерогенные клинические проявления и разнообразные клинические результаты, лечение, даваемое пациенту, может варьироваться в зависимости от его/ее прогноза.

В определенных вариантах представленные здесь фармацевтические композиции, содержащие соединение А, может применяться для лечения или профилактики заболевания, описанного в публикации заявки на патент США № 2010/0216781 (см., например, параграфы [0415]-[0437]), описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.

Далее представлены способы достижения определенных фармакокинетических (ФК) параметров для соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В определенных вариантах представлены способы достижения ФК параметра, указанного здесь, в примерах, представленных здесь, в отношении соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В определенных вариантах способы достижения ФК параметра, описанного здесь, далее включает измерение количества соединения А в биологическом образце (например, моче, крови, сыворотке или плазме) пациента после введения соединения А.

В определенных вариантах представлены способы достижения Т_тах от около 0,5 до около 2 ч для соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В конкретных примерах представлены способы достижения Т_тах около 1 ч, около

1.5 ч или около 2 ч для соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представлены способы достижения ί_1/2 от около 4 до около 8 ч для соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В конкретных вариантах представлены способы достижения ί_1/2 около 4 ч, около

4.5 ч, около 5 ч, около 5,5 ч, около 6 ч, около 6,5 ч, около 7 ч, около 7,5 ч или около 8 ч соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представлены способы достижения С_тах от около 150 до около 500 нг/мл соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В конкретных вариантах представлены способы достижения С_тах около 150 нг/мл, около 175 нг/мл, около 200 нг/мл, около 225 нг/мл, около 250 нг/мл, около 275 нг/мл, около 300 нг/мл, около 325 нг/мл, около 350 нг/мл, около 375 нг/мл, около 400 нг/мл, около 425 нг/мл, около 450 нг/мл, около 475 нг/мл или около 500 нг/мл соединения А у пациента, включающие введение представленной

- 55 026390 здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В одном варианте представлены способы достижения С_тах гомеостаза около 485 нг/мл соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представлены способы достижения АИС_0-24 от около 900 до около 2500 нг-ч/мл соединения А у пациента, включающие представленную здесь фармацевтическую композицию указанному пациенту. В конкретных вариантах представлены способы достижения АИС_0-24 около 900 нг-ч/мл, около 950 нг-ч/мл, около 1000 нг-ч/мл, около 1050 нг-ч/мл, около 1100 нг-ч/мл, около 1150 нг-ч/мл, около 1200 нг-ч/мл, около 1250 нг-ч/мл, около 1300 нг-ч/мл, около 1350 нг-ч/мл, около

1400 нг-ч/мл, около 1450 нг-ч/мл, около 1500 нг-ч/мл, около 1550 нг-ч/мл, около 1600 нг-ч/мл, около

1650 нг-ч/мл, около 1700 нг-ч/мл, около 1750 нг-ч/мл, около 1800 нг-ч/мл, около 1850 нг-ч/мл, около

1900 нг-ч/мл, около 1950 нг-ч/мл, около 2000 нг-ч/мл, около 2050 нг-ч/мл, около 2100 нг-ч/мл, около

2150 нг-ч/мл, около 2200 нг-ч/мл, около 2250 нг-ч/мл, около 2300 нг-ч/мл, около 2350 нг-ч/мл, около

2400 нг-ч/мл, около 2450 нг-ч/мл или около 2500 нг-ч/мл соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представлены способы достижения ППК_М от около 900 до около 1100 нг-ч/мл соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В конкретных вариантах представлены способы достижения ППК, около 900 нг-ч/мл, около 950 нг-ч/мл, около 1000 нг-ч/мл, около 1050 нг-ч/мл или около 1000 нг-ч/мл соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представлены способы достижения СЬ/Р от около 19 до около 22 л/ч соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В конкретных вариантах представлены способы достижения СЬ/Р около 19 л/ч, около 19,5 л/ч, около 20 л/ч, около 20,5 л/ч, около 21 л/ч, около 21,5 л/ч или около 22 л/ч соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представлены способы достижения νζ/Р от около 150 до около 180 л соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту. В конкретных вариантах представлены способы достижения νζ/Р около 150 л, около 155 л, около 160 л, около 165 л, около 170 л, около 175 л или около 180 л соединения А у пациента, включающие введение представленной здесь фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη νίνο.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А у пациента ίη νίνο, где метаболит имеет один или более из фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 100 до около 200 нг/мл (например, 143 нг/мл), Т_тах от около 7 до около 9 ч (например, 8 ч), ППКо_-24 от около 2500 до около 3000 нг-ч/мл (например, 2744 нг-ч/мл), III1К_0-/ от около 7750 до около 8250 нг-ч/мл (например, 7948 нг-ч/мл) и ί_1/2 от около 30 до около 40 ч (например, 35 ч) на 1 день после введения около 7,5 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту, или где метаболит имеет один или более фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 300 до около 400 нг/мл (например, 363 нг/мл), Т_тах от около 1 до около 3 ч (например, 2 ч), АИС_0-24 от около 6250 до около 6750 нг-ч/мл (например, 6404 нг-ч/мл), АиС_0-/ от около 42500 до около 47500 нг-ч/мл (например, 45602 нг-ч/мл) и Сц.^ от около 200 до около 300 нг/мл (например, 267 нг/мл) на 15 день однократного в сутки введения около 7,5 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη νίνο у пациента, где метаболит имеет один или более из фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 250 до около 350 нг/мл (например, 309 нг/мл), Т_тах от около 1 до около 3 ч (например, 2 ч), ППКо_-24 от около 3500 до около 4000 нг-ч/мл (например, 3828 нг-ч/мл), III1К_0-/ от около 5500 до около 6000 нг-ч/мл (например, 5821 нг-ч/мл) и ΐ_1/2 от около 10 до около 14 ч (например, 12 ч) на 1 день введения около 15 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту, или где метаболит имеет один или более фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 400 до около 500 нг/мл (например, 458 нг/мл), Т_тах от около 2 до около 4 ч (например, 3 ч), ППК0-24 от около 5500 до около 6000 нг-ч/мл (например, 5677 нг-ч/мл), ППК_0-/ от около 9500 до около 10000 нг-ч/мл (например, 9753 нг-ч/мл) и Ο_ΐΓου6Η от около 100 до около 200 нг/мл (например, 145 нг/мл) на 15 день введения один раз в сутки около 15 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη νίνο у пациента, где метаболит имеет один или более из фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 700 до около 800 нг/мл (напри- 56 026390 мер, 776 нг/мл), Т_тах от около 6 до около 8 ч (например, 7 ч), ППКо_-24 от около 13000 до около 13500 нг-ч/мл (например, 13288 нг-ч/мл), III1К_0-/ от около 25000 до около 30000 нг-ч/мл (например, 27672 нг-ч/мл) и ΐ_1/2 от около 18 до около 24 ч (например, 21 час) на 1 день введения около 30 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту или где метаболит имеет один или более фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 1600 до около 2000 нг/мл (например, 1768 нг/мл), Т_тах от около 1 до около 3 ч (например, 2 ч), ППК_0-2.₄ от около 27500 до около 32500 нг-ч/мл (например, 29423 нг-ч/мл), III1К_0-/, от около 110000 до около 130000 нг-ч/мл (например, 117697 нг-ч/мл) и С_1гоидй от около 1000 до около 1200 нг/мл (например, 1102 нг/мл) на 15 день введения один раз в сутки около 30 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη У1уо у пациента, где метаболит имеет один или более из фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 1100 до около 1200 нг/мл (например, 1153 нг/мл), Т_тах от около 2 до около 4 ч (например, 3 ч), ППК_0-24 от около 15500 до около 16000 нг-ч/мл (например, 15854 нг-ч/мл), III1К_0-/ от около 25000 до около 30000 нг-ч/мл (например, 27274 нг-ч/мл) и й/2 от около 14 до около 20 ч (например, 17 ч) на 1 день введения около 45 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту, или где метаболит имеет один или более фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 2000 до около 2500 нг/мл (например, 2243 нг/мл), Т_тах от около 1 до около 3 ч (например, 2 ч), ППКо_-24 от около 30000 до около 35000 нг-ч/мл (например, 32705 нг-ч/мл), ННК_0-М от около 75000 до около 80000 нг-ч/мл (например, 77722 нг-ч/мл) и С_4гоидй от около 1100 до около 1200 нг/мл (например, 1181 нг/мл) на 15 день введения один раз в сутки около 45 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη У1уо у пациента, где метаболит имеет один или более из фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 1400 до около 1500 нг/мл (например, 1438 нг/мл), Т_тах от около 4 до около 6 ч (например, 5 ч), ППК_0-24 от около 21000 до около 22000 нг-ч/мл (например, 21454 нг-ч/мл), III1К_0-/ от около 35000 до около 40000 нг-ч/мл (например, 37490 нг-ч/мл) и ΐ_1/2 от около 12 до около 20 ч (например, 16 ч) на 1 день введения около 60 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту или где метаболит имеет один или более фармакокинетических параметров, выбранных из С_тах от около 2250 до около 2750 нг/мл (например, 2521 нг/мл), Т_тах от около 2 до около 4 ч (например, 3 ч), Н11Ко_-24 от около 45000 до около 50000 нг-ч/мл (например, 46852 нг-ч/мл), III1К_0-/ от около 135000 до около 145000 нг-ч/мл (например, 138418 нг-ч/мл) и С_1гоидй от около 1400 до около 1500 нг/мл (например, 1467 нг/мл) на 15 день введения один раз в сутки около 60 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη У1уо у пациента, где метаболит имеет Т_тах от около 2 до около 4 ч (например, 3 ч) при введении около 20 мг соединения А или его фармацевтической композиции или около 45 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη У1уо у пациента, где метаболит имеет С_тах от около 450 до около 550 нг/мл (например, 503 нг/мл) при введении около 20 мг соединения А или его фармацевтической композиции или С_тах от около 1100 до около 1200 нг/мл (например, 1153 нг/мл) при введении около 45 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη У1уо у пациента, где метаболит имеет АИС„ от около 10000 до около 15000 нг/мл (например, 11928 нг-ч/мл) при введении около 20 мг соединения А или его фармацевтической композиции или ППК, от около 25000 до около 30000 нг/мл (например, 27274 нг-ч/мл) при введении около 45 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη У1уо у пациента, где метаболит имеет АИС_0-24 от около 7000 до около 8000 нг/мл (например, 7484 нг-ч/мл) при введении около 20 мг соединения А или его фармацевтической композиции или ППК_0-24 от около 12500 до около 17500 нг/мл (например, 15854 нг-ч/мл) при введении около 45 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

В определенных вариантах представленные здесь способы применения и фармацевтические композиции включают получение метаболита соединения А ίη У1уо у пациента, где метаболит имеет ΐ_1/2 от около 12 до около 16 ч (например, 14,3 ч) при введении около 20 мг соединения А или его фармацевтической композиции или ΐ_1/2 от около 12 до около 16 ч (например, 14,7 ч) при введении около 45 мг соединения А или его фармацевтической композиции указанному пациенту.

- 57 026390

В определенных вариантах фармакокинетические параметры для метаболита соединения А, полученные при введении 7,5, 15, 30, 45 и 60 мг соединения А, получают с применением протокола, представленного в разделе 5.2.1 (параграфы [00497]-[00520]) предварительной заявки США № 61/653436, поданной 31 мая 2012 г., которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.

В определенных вариантах фармакокинетические параметры для метаболита соединения А, полученные при введении 20 мг соединения А, получают с применением протокола, представленного в разделе 6.5.1 ниже.

В определенных вариантах представленные здесь фармакокинетические параметры являются средними значениями, полученными для множества пациентов.

В определенных вариантах метаболитом соединения А является О-дезметиловый метаболит.

6. Примеры

СНет-40 Ога\у (Сйет1ппоуайоп Зой^аге, 1пс., Зап Эюдо. СА) или СйетИгате ИЙга (СатЬгМдекой, СатЬпбде, МА) применяют для создания наименований для химических структур.

Следующие аббревиатуры применяют в описаниях и примерах:

АЦН (АСЫ) - ацетонитрил;

Лтр1ю5 - ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин;

БГТ (ВНТ) - бутилированный гидрокситолуол;

Вос - трет-бутоксикарбонил;

4Ьа - дибензилиденацетон;

ДХМ (ИСМ) - дихлорметан;

ΌΙΒΕ - диизобутилгексагидрофталат;

ДИПЭА (И1РЕА) - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

ДИПЭ - диизопропиловый эфир;

ДМЭ - диметоксиэтан;

ДМАП - 4-диметиламинопиридин;

ДМСО - диметилсульфоксид;

4ррГ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия;

ИЭР - ионизация электрораспылением;

ЕЮАс - этилацетат;

ДПС - динамическая паровая сорбция;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ИПС - изопропиловый спирт;

1РАс - изопропилацетат;

МеОАс - метилацетат;

МИБК - метилизобутилкетон; т.пл. - температура плавления;

МС - масс-спектрометрия;

МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;

ΝΒ3 - Ν-бромсукцинимид;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ЫМР - Ы-метил-2-пирролидинон;

ПЭГ - полиэтиленгликоль;

ХЗСМ - хранить в защищенном от света месте;

КЕР - хранить в холодильнике;

КТ - комнатная температура;

ТЭА (ТЕА) - триэтиламин;

ТФК - трифторуксусная кислота;

ТГА - термогравиметрический анализ;

ТГФ (ТНР) - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

ТМС (ТМЗ) - триметилсилил;

РПД - рентгеновская порошковая дифракция.

Следующие примеры представлены только для иллюстрации, не для ограничения.

6.1. Скрининг твердой формы.

6.1.1. Методика характеризации.

6.1.1.1. Рентгеновская порошковая дифракция (РПД).

Все образцы твердых веществ, полученные в скрининге твердой формы, анализируют РПД. РПД анализ проводят на рентгеновском порошковом дифрактометре Вгикег АХЗ С2 САООЗ или Вгикег АХЗ И8 А4уапсе.

Определенные рентгеновские порошковые дифрактограммы собирают на дифрактометре Вгикег АХЗ С2 САИИЗ с применением облучения СиКа (40 кВ, 40 мА), автоматизированной ΧΥΖ стадии, ла- 58 026390 зерного видеомикроскопа для позиционирования автообразцов и двухмерного площадного индикатора Н181аг. Рентгенооптика состоит из отдельного многослойного зеркала Гобеля, соединенного с коллиматором с точечной апертурой 0,3 мм. Еженедельную проверку технических характеристик проводят с применением сертифицированного стандарта ΝΙ8Τ 1976 Согипйит (плоская панель). Расходимость пучка, т.е. эффективный размер рентгеновского пучка на образце, составляет приблизительно 4 мм. Режим непрерывного сканирования Θ-Θ применяют с расстоянием образец-индикатор 20 см, что дает эффективный интервал 2Θ 3,2-29,7°. Обычно образец облучают рентгеновским лучом в течение 120 секунд. Программой, применяемой для сбора данных, является ΟΆΌΌ8 для νΝΤ 4.1.16, и данные анализируют и представляют с применением ЭГГгас Р1ик ЕУА ν11.0.0.2 или ν13.0.0.2. Условия окружающей среды: образцы, исследуемые в условиях окружающей среды, готовят в виде пластин с применением порошка в том виде, в котором он получен, без измельчения. Приблизительно 1-2 мг образца слегка прессуют на стеклянной пластине с получением плоской поверхности. Внутренние условия: образцы, исследуемые во внутренних условиях, устанавливают на кремниевую пластину с теплопроводящим соединением. Затем образец нагревают до подходящей температуры со скоростью 20°С/мин и затем выдерживают в изотермических условиях в течение 1 мин до начала сбора данных.

Определенные рентгеновские порошковые дифрактограммы собирают на дифрактометре Бгнкег Ό8 с применением СиКа облучения (40 кВ, 40 мА), Θ-2Θ угломера и расхождения У4 и приемных щелей, Се монохроматора и индикатора Ьупхеуе. Проверку работоспособности инструмента проводят с применением сертифицированного Согипйит кбпйагй (ΝΙ8Τ 1976). Программой, применяемой для сбора данных, является ОгГГгас Р1ик ХКЭ Соттапйег ν2.5.0, и данные анализируют и представляют с применением ОгГГгас Р1ик ЕУА ν11.0.0.2 или ν13.0.0.2. Образцы исследуют в условиях окружающей среды в виде плоских образцов с применением порошка в том виде, в котором он получен. Образец осторожно упаковывают в углубления в полированных, ноль-фоновых (510) кремниевых пластинах. Образец вращают в его плоскости во время анализа. Подробности сбора данных: диапазон углов: от 2 до 42° 2Θ; величина шага: 0,05° 2Θ; время сбора: 0,5 с/шаг.

6.1.1.2. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

Модулированные данные ДСК собирают на ТА 1пкбитей5 02000, оборудованном 50-позиционным автодозатором. Калибровку для теплоемкости проводят с применением сапфира, и калибровку для энергии и температуры проводят с применением сертифицированного индия. Обычно 3-1,5 мг каждого образца, в алюминиевой чашке с точечными отверстиями, нагревают при 2°С/мин от -80 до 300°С. Продувание сухим азотом при 50 мл/мин проводят над образцом. ДСК с модулированной температурой проводят с применением базовой скорости нагревания 2°С/мин и параметров модулирования температуры ±1,272°С (амплитуда) каждые 60 с (период). Программой для контроля инструмента является Айуайаде для О 8епек ν2.8.0.392 и ТЬегта1 АйтаШаде ν4.8.3, и данные анализируют с применением ип|уегка1 Апа1у515 г4.4А.

Смодулированные данные ДСК собирают на ТА 1п51гнтей5 02000, оборудованном

50-позиционным автодозатором. Калибровку для теплоемкости проводят с применением сапфира, и калибровку для энергии и температуры проводят с применением сертифицированного индия. Обычно от 1 до 5 мг каждого образца в алюминиевой чашке нагревают при 10°С/мин от 20 до 300°С. Продувание сухим азотом при 50 мл/мин проводят над образцом. Программой для контроля инструмента является Айνапίаде для О 8епек ν2.8.0.392 и ТЬегта1 А^ай^е ν4.8.3, и данные анализируют с применением ийуегка1 Апа1у515 г4.4А.

6.1.1.3. Термогравиметрический анализ (ТГА).

Данные ТГА собирают на Меб1ег ТГЛ/8ПТА 851е, оборудованном 34-позиционным автодозатором. Для инструмента проводят температурную калибровку с применением сертифицированного индия. Обычно 5-15 мг каждого образца загружают в предварительно взвешенный алюминиевый горн и нагревают при 10°С/мин от температуры окружающей среды до 350°С. Продувание азотом при 50 мл/мин проводят над образцом. Программой для контроля инструмента и анализа данных является 8ТАКе У9.20.

6.1.1.4. Поляризационная микроскопия.

Образцы изучают с помощью оптического поляризационного микроскопа Ьеюа ЬМ/ОМ с цифровой видеокамерой для получения изображения. Небольшое количество каждого образца помещают на предметное стекло, помещают в иммерсионное масло и покрывают покровным стеклом, где индивидуальные частицы разделены настолько хорошо, насколько это возможно. Образец рассматривают при подходящем увеличении и частично поляризованном свете, в сочетании с λ ложным фильтром.

6.1.1.5. Гравиметрическая паровая сорбция (ГПС).

Изотермы сорбции получают с применением анализатора сорбции влаги 8МС ЭУ8 Лбшкю, контролируемого программой ЭУ8 Лбшкю Сойго1 коГбуаге ν1.0.0.30. Температуру образца поддерживают 25°С с помощью контроля инструмента. Влажность контролируют смешиванием потоков сухого и влажного азота при общей скорости потока 200 мл/мин. Относительную влажность измеряют с применением калиброванной пробы Коботс (динамический диапазон 1,0-100% ОВ), расположенной рядом с образцом. Изменение массы (высвобождение массы) образца как функцию от % ОВ постоянно отслеживают

- 59 026390 через микробаланс (точность ±0,005 мг). Обычно 5-20 мг образца помещают во взвешенную сетчатую корзину из нержавеющей стали в условия окружающей среды. Образец загружают и выгружают при 40% ОВ и 25°С (типовые комнатные условия). Стандартную изотерму получают при 25°С при 10% ОВ интервалах в диапазоне 0-90% ОВ. Анализ данных проводят в Мюгокой Ехсе1 с применением Όνδ Апа1ук1к

5ш1е ν6.0.0.7.

6.1.2. Эксперименты со скриннингом твердой формы.

Растворители, применяемые в скрининге полиморфа, имеют степень чистоты либо для ВЭЖХ, либо для анализа, и включают толуол, МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), ДИПЭ (диизопропиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран), ДМЭ (диметоксиэтан), 1РАс (изопропилацетат), ЕЮАс (этилацетат), МИБК (метилизобутилкетон), ацетон, ИПС (изопропиловый спирт), этанол, АЦН (ацетонитрил), нитрометан или ИПС:воду (например, 95:5).

Твердую форму, полученную при скрининге, характеризуют рентгеновской порошковой дифракцией (РПД), дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), термогравиметрическим анализом (ТГА), оптической микроскопией и гравиметрической паровой собрцией (ГПС).

6.1.2.1. Уравновешивание/суспендирование и выпаривание.

Аморфное соединение А (~10 мг на эксперимент) обрабатывают указанным растворителем. Растворы медленно выпаривают при комнатной температуре, и остаточные твердые вещества анализируют РПД. Суспензии подвергают циклам нагревания/охлаждения (50°С/комнатная температура, 8-часовой цикл) в течение 16 ч; затем растворитель выпаривают, и остаточные твердые вещества анализируют РПД.

Результаты экспериментов с суспендированием суммированы в табл. 1. Все твердые вещества, полученные фильтрацией суспензий, подтверждают как форму А РПД.

Таблица 1

Эксперименты с суспензией формы А соединения А при комнатной температуре

6.1.3. Характеризация формы А соединения А.

6.1.3.1. РПД, ТГА и ДСК характеризация.

Форма А имеет кристаллическую рентгенограмму РПД, как показано на фиг. 1, и форму неправильного пластинчатого кристалла, как показано на фиг. 2. Рентгенограмма РПД формы А соединения А показывает, что форма А является кристаллической. Некоторые пики РПД кристаллической формы А суммированы в табл. 2.

- 60 026390

Таблица 2

Пики рентгеновской дифракции для формы А соединенияА

ТГА и ДСК термограммы формы А показаны на фиг. 3. Было обнаружено, что форма А теряет вплоть до 0,02% летучих веществ во время ТГА анализа при 100°С, что показывает, что форма А является несольватированной и безводной. Форма А демонстрирует единственный пик плавления при 199,3°С (начало).

6.1.3.2. Гигроскопичность.

Гигроскопичность формы А определяют через абсорбцию и десорбцию влаги. Сорбцию/десорбцию влаги формой А определяют с помощью ДПС, и результаты суммированы на фиг. 4. Форма А не показала значительного поглощения воды (<0,1% мас./мас.) при 0-80% относительной влажности, что показывает, что форма А не является гигроскопичной. После прохождения полного цикла абсорбции/десорбции дифрактограмма РПД образца показала, что материал не изменился по сравнению с исходной формой А. На основе результатов характеризации было обнаружено, что форма А является безводным и негигроскопичным кристаллическим материалом.

6.1.4. Альтернативные способы получения формы А соединения А.

Способ получения 1: Соединение А объединяют с БГТ (0,001 экв.) в ИПС и воде (3х:5х объем). Смесь нагревают при 65°С и при поддерживании этой температуры добавляют воду (5х объем), нагретую до 65°С. Добавляют небольшое количество указанного в заголовке соединения (0,02 экв.) в воде, нагретого до 65°С. Смесь выдерживают в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры в течение 4 ч и перемешивают в течение еще 2 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают 20% ИПС в воде и сушат с получением соединения А в виде твердого вещества с цветом от белого до желтого.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): (м.д) 9,03 (д, 1=1,56 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1=2,34, 8,20 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,90 (тт, 1=3,71, 12,10 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,20 (тт, 1=4,00, 10,84 Гц, 1Н), 2,58 (кв.д, 1=2,93, 12,82 Гц, 2Н), 2,14 (д, 1=10,15 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=10,93 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,17-1,35 (м, 2Н);

МС (ИЭР) т/ζ 398,3 [М+1]+,

ДСК эндотерма при 201,9°С.

РПД дифрактограмма (верхние пики, ±0,5°) угол два-тэта (°): 8,0, 9,0, 12,0, 13,0, 16,5, 17,5, 18,2,

21,5, 22,5, 25,0, 26,5.

- 61 026390

Способ получения 2: Соединение А объединяют с БГТ (0,02 экв.) в МеОАс (25х объем) и нагревают до 55°С. Раствор охлаждают до 25°С и добавляют небольшое количество указанного в заголовке соединения (0,02 экв.) в МеОАс. Суспензию выдерживают в течение 1 ч, дистиллируют в вакууме до уменьшенного объема и обрабатывают н-гептаном (10х объем). Суспензию выдерживают в течение 2 ч и полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают 50% МеОАс в н-гептане и сушат с получением соединения А в виде твердого вещества с цветом от белого до желтого.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к₆): (м.д) 9,03 (д, 1=1,56 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1=2,34, 8,20 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,90 (тт, 1=3,71, 12,10 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,20 (тт, 1=4,00, 10,84 Гц, 1Н), 2,58 (кв.д, 1=2,93, 12,82 Гц, 2Н), 2,14 (д, 1=10,15 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=10,93 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,17-1,35 (м, 2Н);

МС (ИЭР) т/ζ 398,3 [М+1]+,

ДСК эндотерма при 201,9°С.

21,5, 22,5, 25,0, 26,5.

Способ получения 3: Соединение А объединяют с БГТ (0,02 экв.) и МеОАс и нагревают до 55°С с получением прозрачного раствора. Раствор фильтруют горячим, охлаждают до 30°С и добавляют небольшое количество указанного в заголовке соединения (0,02 экв.). Суспензию перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч, дистиллируют в вакууме до уменьшенного объема и обрабатывают н-гептаном. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают 1:1 смесью МеОАс в н-гептане и сушат с получением соединения А в виде твердого вещества с цветом от белого до желтого.

МС (ИЭР) т/ζ 398,3 [М+1]+,

ДСК эндотерма при 201,9°С.

21.5, 22,5, 25,0, 26,5.

Способ получения 4: 1:1 мас./мас. смесь соединения А (форма А) и соединения А (пинаколовый сокристалл) обрабатывают ИПС (6х объем) при перемешивании в течение 4 дней при температуре окружающей среды. Твердые вещества собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении при 4050°С с получением соединения А (форма А) в виде желтого твердого вещества. ДСК эндотерма 195°С. РПД дифрактограмма (верхние пики, ±0,5°) угол два-тэта (°): 8,0, 9,0, 12,0, 13,0, 16,5, 17,5, 18,2, 21,5,

22.5, 25,0, 26,5.

6.1.5. Способ получения пинаколового сокристалла соединения А.

Соединение А, пинакол (2,4 экв.) и ТГФ (5х объем) объединяют и нагревают до 45-50°С и добавляют толуол (1х объем). Раствор дистиллируют при пониженном давлении (300-350 Торр), сохраняя температуру 40-45°С до 4х объема. Раствор охлаждают, и добавляют толуол (5х объем) при постоянном удалении растворителя при пониженном давлении (300-350 Торр) до достижения композиции 15% ТГФ в толуоле. Партию засевают пинаколовым сокристаллом (0,02 экв.) при 25°С, и партию выдерживают в течение 72 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают ТГФ/толуолом и сушат при 45-50°С в вакууме с получением пинаколового сокристалла соединения А (71% выход, 20 мас.% пинакола по ¹Н ЯМР).

ДСК плавится при 119,0°С.

РПД дифрактограмма (верхние пики, ±0,5°) угол два-тэта (°): 5,0, 6,0, 12,5, 14,0, 15,0, 15,5, 17,5,

18.5, 22,5.

6.1.6. Способ получения гидрата соединения А (форма В).

Соединение А объединяют с БГТ (0,001 экв.) в ИПС и воде (3х:5х объем). Смесь нагревают при 55°С и добавляют воду (5х объем). Добавляют небольшое количество указанного в заголовке соединения (0,02 экв.) в воде. Смесь охлаждают до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивают в течение еще 48 ч при комнатной температуре. Полученные твердые вещества собирают фильтрацией, промывают 20% ИПС в воде и сушат с получением гидрата соединения А в виде розового твердого вещества. Твердое вещество имеет ДСК эндотерму 111,3°С, экзотерму 164,9°С и эндотерму 201,6°С. ТГА анализ показал 6,4 мас.% потерю и температуру начала разложения 50°С. РПД дифрактограмма (верхние пики, ±0,5°) угол два-тэта (°): 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0, 14,0, 17,0, 18,0, 20,0, 20,5, 22,5, 24,5.

6.1.7. Способ получения безводной формы соединения А (формы С).

Способ получения 1: Соединение А объединяют с БГТ (0,001 экв.) в МеОН (10х объем). Смесь дистиллируют до пониженного объема (5х) и далее дистиллируют с добавлением ИПС до сбора дополнительных 50 мл дистиллята, и раствор охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ИПС (2х объем) и сушат с получением соединения А в виде беловатого твердого вещества. ДСК анализ твердого вещества показал эндотерму 161°С и эндотерму 200°С. РПД дифрактограмма (верхние пики, ±0,5°) угол два-тэта (°): 6,5, 9,0, 10,0, 14,5, 16,5, 19,0, 23,0,

- 62 026390

23.5.

Способ получения 2: Соединение А (пинаколовый сокристалл) и БГТ (0,01Х масс) обрабатывают ИПС (8х объем) при перемешивании в течение 4 дней при температуре окружающей среды. Твердые вещества собирают фильтрацией, промывают ИПС и сушат при пониженном давлении при 40-50°С с получением соединения А (форма С) в виде твердого вещества. ДСК анализ твердого вещества показал эндотерму и экзотерму при 160°С и эндотерму при 200°С. РПД дифрактограмма (верхние пики, ±0,5°) угол два-тэта (°): 6,5, 9,0, 10,0, 14,5, 16,5, 19,0, 23,0, 23,5.

6.1.8. Способ получения метанольного сольвата соединения А (форма Ό).

Соединение А объединяют с БГТ (0,001 экв.) в МеОН (20х объем) и нагревают до 65°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 18 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают и сушат при 40-45°С с получением соединения А в виде розового твердого вещества. Твердое вещество имеет ДСК эндотерму 98,3°С, экзотерму 159,3°С и эндотерму 200,6°С. ТГА анализ показал 7,4 мас.% потерю и температуру начала разложения 80°С. РПД дифрактограмма (верхние пики, ±0,5°) угол два-тэта (°): 6,0, 7,5, 8,0, 9,0, 10,0, 12,5, 14,5, 16,5, 19,0, 19,5,

20.5, 23,0.

6.2. Синтез.

6.2.1. Промышленный синтез соединения А.

6.2.1.1. Синтез 1.

Этил-2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетат (70,0 кг), гидрохлорид транс-4метоксициклогексиламина (51,5 кг) и ЫМР (360,1 кг) объединяют и обрабатывают ДИПЭА (93,5 кг). Смесь нагревают до 125-130°С до завершения реакции. Полученную реакционную смесь охлаждают до 20-35°С и гасят в смеси 5% раствора хлорида натрия и ЕЮАс. Органический слой три раза промывают 5% раствором хлорида натрия, затем промывают водой. Органическую фазу концентрируют дистилляцией с образованием твердого продукта. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают МТБЭ и сушат (40% выход).

Этил-2-((5-бром-3-(((1г,4г)-4-метоксициклогексил)амино)пиразин-2-ил)амино)ацетат (35,0 кг) обрабатывают 21% раствором фосфорной кислоты (147,4 кг) при 80°С в течение по меньшей мере 12 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество собирают фильтрацией и промывают водой. Твердое вещество суспендируют в воде и обрабатывают 1 М раствором карбоната калия (1 экв., 12,6 кг). Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат (85,0% выход).

7-Бром-1-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он (27,5 кг), гидрохлорид 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил) пропан-2-ола (26,2 кг) и РйС1₂(Лтрко§)₂ (137,5 г) в ТГФ (219,8 кг) объединяют с раствором карбоната калия (27,5 кг) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником до завершения реакции. Смесь охлаждают, обрабатывают толуолом и водный слой удаляют. Органический раствор промывают водным раствором дигидрофосфата калия и водный слой удаляют. Органический слой обрабатывают §ШаВоий® Ткю1 (4,2 кг) и дважды активированным углем (2x2,8 кг). Органический раствор дистиллируют до пониженного объема, затем дистиллируют при постоянном объеме с добавлением толуола до получения раствора 15% ТГФ в толуоле, в этот момент смесь охлаждают, и продукт выпадает в осадок. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают толуолом и сушат (70,0% выход).

- 63 026390

6.2.1.2. Синтез 2.

ОМе

Смесь этил-2-(3,5-дибромпиразин-2-иламино)ацетата (69,1 кг), гидрохлорида транс-4метоксициклогексиламина (50,8 кг) и NМΡ (360 кг) нагревают до 125-130°С до завершения реакции. Смесь охлаждают до 20-30°С и обрабатывают 5% раствором хлорида натрия (5 объем) и ЕЮАс (8 объем). Водный слой удаляют, и органический слой промывают три раза 5% хлоридом натрия (3x5 объем) и один раз водой (5 объем). Органический слой концентрируют вакуумной дистилляцией до пониженного объема, охлаждают до 25°С и перемешивают при этой температуре в течение 19 ч. Суспензию фильтруют, и влажную лепешку промывают МТБЭ. Продукт сушат в вакуумной печи с получением этил-2-((5бром-3-(((1г,4г)-4-метоксициклогексил)амино)пиразин-2-ил)амино)ацетата (44,1% выход).

Этил-2-((5-бром-3-(((1г,4г)-4-метоксициклогексил)амино)пиразин-2-ил)амино)ацетат (35 кг) обрабатывают 21% раствором фосфорной кислоты (410 кг) при 80°С до завершения реакции. Суспензию охлаждают до 30-35°С и фильтруют, и влажную лепешку промывают водой (5х объем), загружают в реактор и суспендируют в воде (3х объем). Суспензию обрабатывают 1 М раствором карбоната калия (1 экв.), фильтруют и промывают водой (2х-5х объем). Продукт сушат при 50-55°С вакуумной печи с получением 7-бром-1-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (91% выход).

Смесь 7-бром-1 -((1г,4г)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она (27,7 кг), гидрохлорида 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ола (26,3 кг) и Р4С1₂(АтрЬо8)₂ (137,6 г) в ТГФ (122,7 кг) объединяют с раствором карбоната калия (27,5 кг) в воде (220 кг). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и выдерживают до завершения реакции. Смесь охлаждают до 45°С, добавляют толуол (71,4 кг), и водную фазу удаляют. Органический раствор обрабатывают водным раствором дигидрофосфата калия, 8ШаВоп4® Т1йо1 и дважды активированным углем. Полученный органический раствор дистиллируют при атмосферном давлении до пониженного объема и дистиллируют при постоянном объеме с добавлением толуола до получения композиции ~15 мас.% ТГФ в толуоле. Смесь охлаждают до 25°С, фильтруют, и твердые вещества промывают толуолом и сушат в вакууме с получением соединения А в виде светло-желтого вещества (87% выход).

Соединение А (27,1 кг), БГТ, (270 г) и МеОАс (604 кг) объединяют, нагревают до 50-55°С и фильтруют. Добавляют суспензию небольшого количества соединения А (540 г) в МеОАс (2,6 кг), и партию выдерживают в течение 1 ч. Смесь дистиллируют в вакууме до 10х изменения объема и обрабатывают гептаном при сохранении температуры 25-30°С до получения композиции 1:1 (об./об.) МеОАс/гептан. Смесь выдерживают при 20-25°С в течение 14 ч, фильтруют, и влажную лепешку промывают дважды 1:1 МеОАс/гептаном и сушат при 50-55°С в вакууме с получением соединения А (78% выход) в виде твердого вещества цветом от беловатого до светло-желтого. ДСК подтверждает кристаллическую форму А. ЯМР 'Н (ДМСО-4₆) соответствует определенной структуре.

- 64 026390

6.2.2. Промышленный синтез метаболита соединения А. Метаболит соединения А получают следующим образом:

он он

1 4

В сосуд загружают соединение 1 (2,15 кг), соединение 2 (1,44 кг) и ΝΜΓ (6,5 л), и полученную суспензию перемешивают при 20-30°С и обрабатывают ДИПЭА (3,87 л). Смесь нагревают до 125-130°С, выдерживают в течение 20 ч до завершения реакции, охлаждают до 20-35°С и переносят в сосуд, содержащий смесь ЕЮАс (17,2 л) и 5% водн. Ναί'Ί (10,7 л). Смесь перемешивают в течение 10-15 мин, дают осесть в течение 10-15 мин и водный слой удаляют. Смесь промывают еще три раза 5% водн. Ναί'Ί (10,7 л) и один раз водой (10,7 л). Смесь дистиллируют при пониженном давлении (50-60°С; 250-300 Торр) до достижения 2х объема. Полученную суспензию обрабатывают н-гептаном (6,3 л), сохраняя температуру смеси 50-60°С. Смесь охлаждают до 20-30°С, выдерживают в течение 17 ч и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают н-гептаном и сушат при 50-60°С в вакууме с получением соединения 3 (66% выход) виде твердого вещества. Твердое вещество 3 (1,56 кг) и 10% водн. раствор Н₃РО₄ (16 л) нагревают до 75-85°С, выдерживают в течение 15 ч, охлаждают до 20-30°С и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают водой (5л) и сушат на фильтре в течение 1 ч. Фильтровальную лепешку загружают в сосуд, обрабатывают водой (15 л) и перемешивают при 20-30°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют, промывают водой (2x4,7 л), сушат в вакуумной печи при 50-60°С с получением соединения 4 (54% за две стадии) в виде твердого вещества.

МС: рассч.: 327,0 [М+Н]; получ.: 309,0 [М-ОН], 329,0 [М+3].

В сосуд загружают соединение 4 (447 г), соединение 5 (425 г), РбАтрЬов₂С1₂ (0,00023 экв.) и ТГФ (2,2 л), сосуд продувают Ν₂ в течение 30 мин. Суспензию перемешивают и обрабатывают раствором 1<₂СО₃ (2,4 экв.) в воде (3,6 л), продувают Ν₂ в течение 30 мин. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, выдерживают в течение 15 ч, охлаждают до температуры слегка ниже температуры кипения с обратным холодильником, и дополнительно добавляют РбАтрЬов₂С1₂ (0,00046 экв.). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, выдерживают в течение 20 ч, охлаждают до 40-50°С, обрабатывают толуолом (447 мл) и водный слой удаляют. Смесь обрабатывают толуолом (447 мл), при этом начинается выпадение в осадок твердых веществ. Смесь дистиллируют при атмосферном давлении до 6х изменения объема и дистиллируют при постоянном объеме с добавлением толуола до получения композиции ~30% ТГФ в толуоле. Надосадочную жидкость удаляют, и оставшиеся твердые вещества обрабатывают ТГФ (447 мл), нагревают до 60-65°С и обрабатывают ТГФ (447 мл). Смесь выдерживают при 60-65°С в течение 30 мин, охлаждают до 20-30°С в течение 45 мин и выстаивают в течение 15 ч при 20-30°С. Смесь обрабатывают ТГФ (447 мл) и фильтруют. Фильтровальную лепешку сушат в вакууме при 40-50°С с получением неочищенного соединения 6 (59% выход) в виде твердого вещества.

МС: рассч.: 384,2 [М+Н]; получ.: 384,2.

ТГФ фильтрат концентрируют при пониженном давлении, суспендируют в ИПС (500 мл) в течение 4 ч и дистиллируют. Отфильтрованные твердые вещества сушат в вакууме при 40-50°С с получением неочищенного соединения 6 (23% выход) в виде твердого вещества.

МС: рассч: 384,2 [М+Н]; получ: 384,2.

В сосуд загружают неочищенное соединение 6 (310 г), БГТ (155 мг), ЗШаВопб® ТЫо1 (47 г), ТГФ (11,8 л) и воду (620 мл) и перемешивают с получением суспензии. Смесь нагревают до 50-55°С, выдер- 65 026390 живают в течение 4 ч, охлаждают до 30-40°С и фильтруют. Фильтрат загружают в сосуд и дистиллируют при пониженном давлении (27-30°С, 200 мм рт. ст) до получения 5-6х объем. Смесь охлаждают до 2030°С, перемешивают в течение 2 ч и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают ТГФ (300 мл) и сушат в вакууме при 45-50°С. Полученное твердое вещество (153 г), БГТ (75 мг), ИПС (1,1 л) и воду (380 мл) объединяют и перемешивают с получением суспензии. Суспензию нагревают при повышенной температуре (температуре кипения с обратным холодильником) в течение 18 ч, охлаждают до 20-30°С, выдерживают в течение 3-4 ч и фильтруют. Фильтровальную лепешку сушат при 50°С в вакууме с получением очищенного соединения 6 (66% выход) в виде твердого вещества.

МС: рассч: 384,2 [М+Н]; получ: 384,2.

6.3. Синтез изотопологов соединения А.

6.3.1 Синтез обогащенного ¹⁴С соединения А.

¹⁴С-радиомеченое соединение А получают следующим образом.

5-Бром-2-йодпиридин (1 экв.) в ДХМ охлаждают до -78°С и обрабатывают последовательно и-ВиЫ (1,05 экв. 2,5 М в гексане) и ¹⁴С-меченым ацетоном (3 экв.). Смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 30 мин и обрабатывают водой (10 мл). Органический слой сушат над Να₂δΟ.·|. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт берут на следующей стадии без дальнейшей очистки.

8

Неочищенное соединение 7 в ДХМ при температуре окружающей среды последовательно обрабатывают ТЭА (3 экв.) и ΤΜ8Ο (2 экв.) и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным NаНСΟз (15 мл) и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат с Να₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Масло очищают хроматографией на колонке (5% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 8 в виде масла (52% за 2 стадии).

Соединение 8, бис-(пинаколато)диборан (1,1 экв.), ΚΟАс (3 экв.) и РйС1₂(йрр£)-ДХМ комплекс (0,03 экв.) объединяют в 1,4-диоксане, нагревают до 90°С и выдерживают в течение ~18 ч. Смесь охлаждают до температур окружающей среды, разбавляют МТБЭ, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный материал очищают хроматографией на колонке (1:1 ЕЮАс:гексан) с получением соединения 9 в виде твердого вещества (27% выход).

Соединение 9 в 1,4-диоксане обрабатывают 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2 экв.) при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Смесь концентрируют в потоке Ν₂ с получением беловатого твердого вещества, которое обрабатывают МТБЭ в течение 1 ч и фильтруют с получением соединения 10 в виде твердого вещества (98% выход).

- 66 026390

Соединение 10, соединение 11 (1,08 экв.), РбС1₂(АтрЬок)₂ (0,02 экв.), ТГФ и водный раствор К₂СО₃(2,5 экв. К2СО3) нагревают в герметично закрытой колбе при 70-75°С в течение 16 ч. Колбу охлаждают до 25°С, и смесь экстрагируют толуолом и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло очищают хроматографией на колонке (1:1 ТГФ/ДХМ) и изократической полупрепаративной ВЭЖХ. Выделенные фракции концентрируют при пониженном давлении, растворяют в ЕЮАс, сушат с Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Материал растворяют в ТГФ и концентрируют в потоке азота, затем высоком вакууме. Выделенное масло обрабатывают АЦН и концентрируют с потоком Ν₂ для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Содержимое концентрируют в высоком вакууме с получением ¹⁴С-меченого соединения А в виде твердого вещества. Альтернативно, ¹⁴Ссоединение А может быть получено из соединения 10 и 11 следующим образом.

Соединение 10 и соединение 11 (1,1 экв.), ТГФ и водный К₂СО₃ (2,5 экв. К₂СО₃) объединяют с РбАтрЬок₂С1₂ (0,02 экв.) и нагревают до 70-75°С до завершения реакции (около 18 ч). Смесь охлаждают, обрабатывают ЕЮАс и насыщенным раствором соли и слои разделяют. Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют до остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СН₂С1₂:ЕЮАс 1:3; затем МеОН:ЕЮАс 2:98) и концентрируют до остатка. Остаток затем очищают препаративной ВЭЖХ с применением 0,015 М КН₂РО₄ и МеСК Собранные фракции экстрагируют ЕЮАс, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют с получением ¹⁴С-меченого соединения А в виде твердого вещества.

6.3.2. Синтез ¹³С обогащенного соединения А.

¹³С-меченое соединение А получают следующим образом.

Вг·, ^.Вг тх

Вг' ³СН, '13_С ,ОЕ1

Ν ΝΗ_Ζ

К₂СО₃ θΜ,Ν ΒΓ

XX

13,

Ν Ν' Η ρΗ_2>ν°_Ει

Βιι₄ΝΗ5Ο₄ ацетон

К₂СО₃ (1,5 экв.) и этилбромацетат-¹³С₂ (1,3 экв.) добавляют к раствору 3,5-дибромпиразин-2-амина (1,0 экв.) в ацетоне (10х объем). Суспензию нагревают до 30°С, добавляют Ви₄КН8О₄ (0,074 экв.) и смесь перемешивают в течение 2 дней при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит и лепешку промывают ацетоном (10 объем). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, растворяют в ЕЮАс (11,4 объем), и органическую фазу промывают водой (2x3,2 объем) и насыщенным водным №Ю1 (2x3,2 объем). Объединенную водную фазу экстрагируют ЕЮАс, и объединенную органическую фазу сушат над М§8О₄, фильтруют и промывают ЕЮАс. Добавляют ЕсокогЬ-906 (0,11 мас.) и смесь перемешивают в течение 13 ч. Суспензию фильтруют, промывают ЕЮАс, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до суспензии, к которой добавляют 2% ЕЮАс в растворе гептана (7,9 объем). Суспензию фильтруют после перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Собранное твердое вещество промывают гептаном (3 объем) и сушат в вакуумной печи при 35°С с получением соединения (12) в виде твердого вещества (57% выход).

¹Н ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 8,05 (с, 1Н), 5,77 (уш.с, 1Н), 4,41 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,26 (кв.д, 1=7,1, 3,0 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) м.д.

ЖХ/МС: рассчитано: 340,9, найдено: ЭР+ (М+1) 341,9.

осн₃ оси,

Вг ¹³СН,

Ν'

Н

1Э_С

II

О ,οει

ДИПЭА

ΝΜΡ

XX ¹³сн,

Ν'¹

Н ^,3С‘

II

О ,ОЕ( реакционную колбу последовательно добавляют гидрохлорид (1,4-транс)-4метоксициклогексанамина (1,5 экв.), соединение (12) (1,0 экв.), КМР (5,0 объем) и ДИПЭА (3,5 экв.). Раствор нагревают до 125°С в течение 24 ч и затем охлаждают до 25°С. Добавляют ЕЮАс (10 объем) и 5% водный №Ю1 (15 объем) и слои разделяют. Органический слой промывают 5% водным раствором ΝηΟ (2x15 объем) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают МТБЭ (4,0 объем), перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и фильтруют. Твердое вещество промывают МТБЭ и сушат в вакуумной печи при 20-30°С с получением соединения (13) в виде твердого вещества (61% выход).

¹Н ЯМР (ДМ СО-сЕ. 300 МГц): δ 7,21 (с, 1Н), 6,98 (т, Л=4,8 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,26 (т, 6=5,5 Гц, 1Н), 4,09 (кв.д, 1=7,1, 3,1 Гц, 2Н), 3,79 (т, Л=5,6 Гц, 1Н), 3,73 (уш.с, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 3,05-3,22 (м, 1Н), 1,89-2,14 (м, 4Н), 1,21-1,37 (м, 4Н), 1,18 (т, 1=7,1 Гц, 3Н) м.д.

ЖХ/МС: рассчитано: 388,1; найдено ЭР+ 389,1 (М+1) 391,1 (М+1+2).

- 67 026390

М раствор ΚΟΐ-Ви в ТГФ (0,20 экв.) добавляют к перемешиваемой смеси соединения (13) (1,0 экв.) в ТГФ (8,0 объем) в течение 4 мин при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают в течение 2 ч и гасят в 9% водном растворе КН₂РО₄ (4,0 объем). Добавляют 1РАс (5 объем) и слои разделяют. Органический слой промывают 5% водным раствором Ν;·ιΟ (4 объем) и концентрируют при пониженном давлении с азеотропным удалением ТГФ с 1РАс. Твердое вещество растворяют в 1РАс (10 объем), пропускают через силикагель, элюируют 1РАс и концентрируют при пониженном давлении. Твердые вещества сушат при 20-25°С в вакууме с получением соединения (14) в виде твердого вещества (70% выход).

Ή ЯМР (ДМСО-+.. 300 МГц): δ 7,70 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,55-4,77 (м, 1Н), 4,22-4,36 (м, 1Н), 3,76-3,86 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 3,04-3,19 (м, 1Н), 2,33-2,47 (м, 2Н), 1,98-2,20 (м, 2Н), 1,61 (д, 1=11,1 Гц, 2Н), 1,07-1,33 (м, 3Н).

ЖХ/МС: рассчитано: 342,1; найдено: ЭР+ (М+1) 343,0; (М+2+1) 345,1.

Смесь 5-бром-2-йодпиридина (1,0 экв.) в ДХМ (12 объем) охлаждают до -78°С и обрабатывают п-ВиЫ (2,5 М раствор в гексане, 1,0 экв.). Смесь обрабатывают ацетоном-¹³С₃ (10 экв.) при сохранении температуры ниже -55°С, охлаждают до -78°С и выдерживают в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до -40°С в течение 1 ч, нагревают до -15°С, гасят водой (10 объем), нагревают до 10°С в течение 10 мин, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют ДХМ, и органические слои промывают водой, насыщенным водным №С1, сушат над №-ь8О₄ и фильтруют. Лепешку промывают ДХМ, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением масла. Масло растворяют в ДХМ (12,0 объем) и добавляют ДМАП (0,05 экв.) и ТЭА (3,0 экв.). Раствор охлаждают до 0-5°С и обрабатывают ТМ8С1 (2,5 экв.) в течение 15 мин, сохраняя температуру ниже 5°С. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч, гасят 5% водным NаНСΟ₃ (6,5 объем), сохраняя температуру 10-15°С. Слои разделяют и органический слой промывают водой и насыщенным водным №С1. Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Загружают гексан (2x9 объем) и смесь концентрируют при пониженном давлении с получением масла. Масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% ЕЮАс в гексане) с получением соединения (15) (63% выход).

Ή ЯМР (МеОЭ. 300 МГц): δ 8,38 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 1,61-1,70 (м, 3Н), 1,18-1,27 (м, 3Н), 0,00 (с, 9Н).

Соединение (15) (1,0 экв.), бис-(пинаколато)диборон (1,0 экв.) и КОАс (3,0 экв.) перемешивают в 1,4-диоксане (8 объем) и обрабатывают комплексом Р4С1₂(4рр£)*ДХМ (0,015 экв.). Смесь нагревают до 90-95°С и перемешивают в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°С в течение 1 ч, разбавляют МТБЭ (5 объем), фильтруют через целит, и лепешку промывают МТБЭ. Фильтрат промывают водой и водный слой экстрагируют МТБЭ. Органические слои промывают насыщенным водным №С1, сушат над №₂8О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до масла, обрабатывают МТБЭ и концентрируют до масла три раза. Масло сушат в высоком вакууме при 20-25°С с получением твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в ТГФ (7,5 объем), обрабатывают 8ШаВоп4® ТЫо1 (1х масс), перемешивают в течение 20 мин, фильтруют и лепешку промывают ТГФ.

- 68 026390

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое сушат в высоком вакууме. Твердое вещество растворяют в МТБЭ, обрабатывают силикагелем (1х масс) и концентрируют при пониженном давлении. Силикагель, содержащий неочищенный продукт, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: МТБЭ) и концентрируют при пониженном давлении с получением продукта (16) в виде твердого вещества (72% выход).

Ή ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 3Н), 1,25 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,20 (с, 12Н), 1,13 (с, 1Н), 1,10 (с, 1Н), 0,00 (с, 9Н) м.д.,

МС рассчитано: 410,2, найдено ЭР+ 257 (в виде борной кислоты).

Суспензию соединения (14) (1,0 экв.) и соединения (16) (1,20 экв.) в ИПС (10 объем) обрабатывают 2 М водным раствором Ыа₂СО₃ (2,5 экв.) и РбС1₂АтрЬоз₂ (0,0135 экв.). Реакционную смесь нагревают до 70°С, перемешивают в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и обрабатывают ЕЮАс (38 объем) и водой (13 объем). Органический слой промывают 2% водным ЫаС1 до рН 6 и концентрируют при пониженном давлении. ЕЮАс (13 объем) добавляют к концентрату, водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гексан), концентрируют при пониженном давлении и охлаждают до 0°С. Твердое вещество растворяют в ИПС, концентрируют при пониженном давлении и сушат в высоком вакууме с получением соединения (17) в виде твердого вещества (73% выход).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц): δ 9,03 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,81-4,99 (м, 1=11,8, 7,9, 3,9, 3,9 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,25-3,31 (м, 3Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,13 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,79 (д, 1=3,8 Гц, 3Н), 1,67 (д, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,36 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,18-1,33 (м, 2Н), 0,06-0,18 (м, 9Н).

Рассчитано 402,2; ЭР+ (М+1-ТМС) 403,2.

Суспензию соединения (17) (1,0 экв.), АЦН (10,0 объем) и воды (2,5 объем) обрабатывают 1 М НС1 (0,185 экв.) в течение 20 ч и нейтрализуют до рН 4-6 добавлением 1 М ЫаОН. Смесь обрабатывают водой (50 объем) и ЕЮАс (75 объем), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении. Остаток снова обрабатывают водой (50 объем) и ЕЮАс (75 объем), и слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным ЕЮАс. Органические фракции концентрируют при пониженном давлении с заменой ЕЮАс путем добавления АЦН. Остаток растворяют в АЦН (2,5 объем) и небольшое количество (0,02 экв.) целевого продукта добавляют с последующим добавлением АЦН (0,8 объем). Твердое вещество фильтруют, промывают АЦН и сушат в потоке Ν₂. Твердое вещество растворяют в ЕЮАс и добавляют силикагель (1,9 мас.), смесь концентрируют при пониженном давлении. Силикагель, содержащий неочищенный продукт, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ЕЮАс) и концентрируют при пониженном давлении с заменой ЕЮАс путем добавления АЦН. Продукт сушат в высоком вакууме, суспендируют в АЦН (2,5 объем) в течение 20 ч и фильтруют с получением соединения (18) в виде твердого вещества (34% выход).

Ή ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц): δ 9,02 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,24 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,80-5,00 (м, 1=11,9, 8,0, 3,9, 3,9 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,25-3,31 (м, 3Н), 3,14-3,25 (м, 1Н), 2,53-2,67 (м, 2Н), 2,14 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=4,0 Гц, 5Н), 1,18-1,35 (м, 5Н),

- 69 026390 ¹³С ЯМР (ДМСО-б₆, 75 МГц): δ 168,7, 168,0, 167,0, 166,6, 166,3, 165,7, 164,9, 162,9, 162,1, 157,4, 156,9, 156,4, 155,9, 154,9, 145,7, 145,7, 145,0, 137,0, 135,6, 133,6, 133,3, 131,3, 119,9, 119,8, 86,4, 85,6, 79,2,

76.5, 75,7, 74,3, 74,0, 73,8, 73,5, 73,2, 73,0, 56,3, 53,3, 47,6, 47,3, 47,0, 41,6, 41,3, 41,0, 40,7, 40,5, 40,2, 39,9,

32.5, 32,1, 31,8, 31,6, 31,0, 27,1

Рассчитано 402,2, найдено ЭР+ (М+1) 403,2.

6.3.3. Синтез ¹³С обогащенного метаболита соединения А.

¹³С₅-меченый метаболит соединения А получают следующим образом.

Суспензию 3,5-дибромпиразин-2-амина (1 экв.) в ацетоне (10 объем) обрабатывают К₂СО₃ (0,8х масс) и добавляют этилбромацетат-¹³С2 (0,87х масс), и смесь нагревают до 30°С. Добавляют Ви.ХН5>О4 (0,1 х масс) и смесь перемешивают в течение 46 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Добавляют еще этилбромацетат-¹³С2 порциями и смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником до завершения реакции (~24 ч). Реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют, и фильтровальную лепешку дважды промывают ацетоном. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, растворяют в ЕЮАс, дважды промывают водой и затем 5% водным №С1. Объединенные водные промывки экстрагируют ЕЮАс, и объединенные органические фракции обрабатывают Мд§О4 (0,3х масс) и ЕсокогЬ С-906 (0,1х масс) в течение 13 ч при 30°С. Смесь охлаждают до 20°С и фильтруют. Собранные твердые вещества промывают дважды ЕЮАс, и фильтрат концентрируют до твердого вещества, которое растворяют в ЕЮАс (0,9 объем) и обрабатывают гептаном (5,7 объемов) в течение 40 мин при 20-25°С. Суспензию перемешивают в течение 4 ч и фильтруют. Выделенное твердое вещество промывают гептаном и сушат при пониженном давлении при 35-40°С с получением 11,8 г соединения (12) в виде твердого вещества (46% выход).

ЖХ/МС: рассчитано [М+1] 342,3; получено 342, 344.

Суспензию соединения 12 (1 экв.) и гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (1,5 экв.) в ΝΜΓ (5 объем) при температуре окружающей среды обрабатывают ДИПЭА (3,5 экв.). Смесь нагревают до 125-130°С и выдерживают в течение 18 ч. Раствор охлаждают до 20-25°С, обрабатывают ЕЮАс (10 объем) и промывают три раза 5% водным ΝηίΊ и один раз водой. Раствор концентрируют при пониженном давлении до 2 объемов, и суспензию перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Твердые вещества собирают фильтрацией и сушат с получением соединения (19) (24% выход). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды, обрабатывают ЕЮАс (1-2 объем) и фильтруют. Твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением соединения (19) (14% выход).

ЖХ/МС: Рассчитано [М+1] 375; получено 375, 377.

Соединение (19) (1х масс) и 21% раствор Н3РО4 (10 объем) объединяют при температуре окружающей среды и нагревают до 7 5-80°С и перемешивают в течение 16 ч. Смесь охлаждают до 20-25°С и затем фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой. Твердое вещество суспендируют в воде (10 объем) и перемешивают в течение 2 ч при 20-25°С. Продукт фильтруют, дважды промывают водой и сушат при пониженном давлении при 45-50°С с получением соединения (20) в виде твердого вещества (65% выход).

- 70 026390

ЖХ/МС: рассчитано [М+1] 329; получено 329, 331.

5-Бром-2-йодпиридин (1,0 экв.) в ДХМ (12 объем) охлаждают до -78°С и обрабатывают и-ВиЫ (1,4 объем. 2,5М в гексане) в течение 45 мин. Через 40 мин добавляют ¹³С₃-ацетон (2,0 экв.) в течение 50 мин, сохраняя температуру реакционной смеси ниже -70°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре ниже -70°С, нагревают до -14°С в течение 2 ч, гасят водой (10 объем) при температуре от 15° до 10°С и нагревают до 10°С. Водный слой экстрагируют ДХМ, и объединенные органические слои промывают водой и насыщенным водным ЫаС1, сушат над Мд§0₄, фильтруют и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением соединения (21) в виде жидкости (62% выход).

ЖХ/МС: рассчитано [М+1] 219; получено 219, 221.

Раствор соединения (21) (1 экв.) в ДХМ (395 мл) обрабатывают ДМАП (0,01 экв.), и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют ТЭА (1 экв.) и ТМ8С1 (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 2 ч, гасят добавлением насыщенного водного ЫаНСО₃ (2,3 объем) и воды (2,3 объем). Добавляют ДХМ и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным водным ЫаС1, сушат над Мд§О₄ и фильтруют. Лепешку промывают ДХМ, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают гексаном и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного соединения (15). Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 5% ЕЮАс в гексане) и концентрируют до остатка. Остаток обрабатывают гексаном и концентрируют до масла с получением соединения (15) в виде масла (61% выход).

ЖХ/МС: рассчитано [М+1] 291; получено 291, 293.

Ή ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 8,39 (д, 4=2,1 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=2,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 1,57-1,73 и 1,17-1,28 (2м, 6Н, 13СН3), 0,00 (с, 9Н), ¹³С ЯМР (СОС1₃, 75 МГц): 164,63 (д, .1С-С 6 Гц), 146,57 (д, .1С-С 6 Гц), 136,44 (д, .1С-С 2 Гц), 118,48 (д, .1С-С 4 Гц), 115,94, 74,59 (т, 1С-С=39 Гц), 28,80 (д, 1С-С=39 Гц), 0,50.

Раствор соединения (15) (1 экв.) в 1,4-диоксане (8 объем) обрабатывают КОАс (2,2 экв.), бис(пинаколато)дибороном (1 экв.) и комплексом РйС1₂(йрр£)*ДХМ (0,02 экв.). Содержимое нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, выдерживают в течение 4 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и обрабатывают МТБЭ (10 объем). Суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ. Фильтрат пропускают через 0,45-мм фильтр, переносят в делительную воронку и промывают водой. Водную фазу экстрагируют МТБЭ и обрабатывают водным ЫаС1. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным ЫаС1, сушат над Мд§О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в АЦН (1,1 объем) при 45°С и переносят с АЦН (3,9 объем) в колбу. Неочищенный продукт нагревают до 40-50°С, охлаждают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 14,5 ч, охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 2 ч. Продукт фильтруют, промывают холодным АЦН и сушат в вакууме при 40-55°С с получением соединения (16) в виде твердого вещества (65% выход).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц): δ 9,03 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,81-4,99 (м, 1=11,8, 7,9, 3,9, 3,9 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=6,2 Гц, 1Н),

- 71 026390

3,88 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,25-3,31 (м, 3Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,13 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,79 (д, 1=3,8 Гц, 3Н), 1,67 (д, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,36 (д, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,18-1,33 (м, 2Н), 0,06-0,18 (м, 9Н),

Ή ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 8,71 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=0,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 1,61-1,75 и 1,23-1,32 (2м, 6Н, 13СН3), 1,21 (с, 12Н), 0,00 (с, 9Н), ¹³С ЯМР (СБС1₃, 75 МГц): 168,76, 151,71 (д, 1С-С=6 Гц), 140,21, 115,97 (д, 1С-С=4 Гц), 81,55, 74,69 (т, 1С-С=39 Гц), 28,60 (д, 1С-С=39 Гц), 22,41, 0,087.

ЖХ/МС: рассчитано [М+1] 339,2; получено 257,2 (в виде борной кислоты).

Раствор соединения (16) (1 экв.) в 1,4-диоксане (4 объем) охлаждают до 15-20°С и обрабатывают 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2,1 экв.). Суспензию обрабатывают гептаном (3,75 объем), охлаждают до 0-5°С, перемешивают в течение 1-2 ч и фильтруют. Продукт промывают гептаном и сушат в вакууме при 5060°С с получением соединения (22) в виде твердого вещества (94% выход).

Ή ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 16,56 (уш.с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=1,4, 8,0 Гц, 1Н), 4,1-6,3 (уш.с, 1Н), 1,95-1,98 и 1,52-1,56 (2м, 6Н, 13СН3), 1,30 (с, 12Н), ¹³С ЯМР (СБС1₃, 75 МГц): δ 164,79 (д, 1С-С=47 Гц), 150,91 (д, 1С-С=2,4 Гц), 146,50, 122,26 (д, 1С-С=2,8 Гц), 85,66, 71,92 (т, 1С-С=38 Гц), 29,89 (д, 1С-С=38 Гц), 24,83.

ЖХ/МС: рассчитано [М+1] 303; получено 185 (в виде борной кислоты).

Соединение (20) (1 экв.), соединение (22) (1,1 экв.), РйС1₂АтрНо8₂ (0,009 экв.) и ТГФ (5 объем) объединяют и обрабатывают раствором К₂СО₃ (2,1 экв.) в воде (3,75 объем). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, выдерживают в течение 6 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 11 ч и фильтруют. Фильтровальную лепешку дважды промывают 1 объем. ТГФ/воды (5:8) и фильтрат разбавляют ТГФ (6,75 объем). Фильтрат нагревают до 40-45°С и обрабатывают толуолом (6,75 объем). Органический слой промывают раствором КН₂РО₄ в воде (0,04 мас./мас.) и слои разделяют. Органический слой нагревают до 40-45°С и обрабатывают §ШаВоий® ТНю1 в течение 2 ч. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают ТГФ. Фильтрат обрабатывают активированным углем (обесцвечивание) в течение 4 ч при температуре окружающей среды, фильтруют и фильтровальную лепешку промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, растворяют в ДХМ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат в вакууме, обрабатывают ТГФ, нагревают до 40-45°С и обрабатывают силикагелем. Суспензию концентрируют при пониженном давлении, и силикагель, содержащий неочищенный продукт, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент 0-41% ТГФ в ДХМ), концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме при 30-40°С с получением неочищенного соединения (23). Неочищенное соединение (23) и БГТ (0,0005 х масс) обрабатывают ИПС/водой (1:1,65), нагревают до 60°С, выдерживают в течение 1 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и выдерживают в течение 16 ч. Суспензию нагревают до 50-60°С, обрабатывают ИПС (0,8 объем) и водой (23 объем). Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют. Продукт промывают ИПС/водой (10:90) и сушат в вакууме при 50-60°С с получением соединения (23) в виде твердого вещества (85% выход).

Ή ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 9,03 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,23 (дд, 1=2,1, 8,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 4,81-4,92 (м, 1Н), 4,65 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,41-3,57 (м, 1Н), 2,53-2,71 (м, 2Н), 1,95 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,66-1,69 и 1,241,27 (2м, 6Н, 13СН₃), 1,29-1,37 (м, 2Н),

- 72 026390 ¹³С ЯМР (СПС1₃, 75 МГц): δ 165,34 (д, 1С-С=52 Гц), 144,46 (д, 1С-С=5,6 Гц), 143,74 (д, 1С-С=2 Гц), 135,78, 134,28, 132,28, 132,01, 130,02, 118,54 (д, 1С-С=42 Гц), 72,18 (д, 1С-С=38 Гц), 68,54, 52,03, 45,85 (д, 1С-С=52 Гц), 35,09, 30,53 (д, 1С-С=39 Гц), 26,11. ЖХ/МС: рассчитано [М+1] 388; получено 389.

6.3.4. Синтез ²Н обогащенного соединения А.

Обогащенное дейтерием соединение А может быть получено следующим образом.

Соединение 24 может быть получено с применением указанной выше методики, где все заменяемые протоны замещают дейтерием. Начиная с соединения А, кислотные протоны могут быть заменены в присутствии основания (такого как трет-бутоксид натрия, карбонат калия и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен) и источника дейтерия (такого как трет-ВиΟ^, ΜβΟΌ, ЕЮЭ, ίΓΓΟΟ, Ό₂Ο) с получением соединения 24. Растворитель (такой как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид) может применяться для того, чтобы способствовать реакции. Изотопами водорода на спирте и вторичном амине могут быть либо водород, либо дейтерий, в зависимости от обработки. Растворитель для обработки с заменяемым протоном (такой как Н₂О, МеОН или ЕЮН) дает соединение 25, а растворитель для обработки с заменяемым дейтерием (например, Ό₂Ο, ΜβΟΌ, ЕЮЭ) дает соединение 24. Например, соединение А (10 г, 25,2 ммоль) обрабатывают ЮСЮз (3,48 г, 25,2 ммоль) в 20% ТГФ/ϋ^ при 50-60°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагируют 2-Ме-ТГФ, и органический слой промывают 3 раза водой для протонного обмена спиртовой и пиразиновой групп. Органический слой концентрируют до неочищенного масла и кристаллизуют из ИПС/воды и получением соединения 25 (7,6 г, 76%) в виде беловатого твердого вещества;

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 9,02 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,27-8,05 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,15-4,97 (м, 1Н), 4,93 (с, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,37-3,23 (м, 1Н), 2,79-2,53 (м, 2Н), 2,43-2,11 (м, 2Н), 1,921,70 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,52-1,29 (м, 2Н);

¹³С ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 165,6, 164,8, 144,6, 143,1, 136,7, 136,5, 133,6, 132,0, 130,8, 118,7, 78,5, 71,9, 55,9, 53,2, 46,4, 31,6, 30,6, 26,4.

ЖХМС (ИЭР) т/ζ рассч. для С1 Ρ,ΙΤΝ,Ο; [М+Н]+, 400,2; найдено 400,2.

6.3.5. Синтез ²Н обогащенного метаболита соединения А.

Обогащенный дейтерием метаболит соединения А может быть получен следующим образом:

Соединение 26 может быть получено указанным выше методом, где все заменяемые протоны замещают дейтерием. Начиная с соединения 6, кислотные протоны могут быть замещены в присутствии основания (такого как трет-бутоксид натрия, карбонат калия и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен) и источника дейтерия (такого как трет-ВиΟ^, ΜβΟΌ, ЕЮЭ, 1РЮО, Ό₂Ο) с получением соединения 26.

Растворитель (такой как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид) может применяться для того, чтобы способствовать реакции. Изотопами водорода на двух спиртах и вторичном амине могут быть либо водород, либо дейтерий, в зависимости от обработки. Растворитель для обработки с заменяемым протоном (такой как Н^, МеОН или ЕЮН) дает соединение 27, а растворитель для обработки с заменяемым дейтерием (например, Ό₂Ο, ΜβΟΌ, ЕЮЭ) дает соединение 26.

- 73 026390

6.4. Фармацевтические композиции.

6.4.1. Таблетки.

Соединение А составляют в виде таблеток, содержащих около 5, 20 и 50 мг соединения А в качестве активного фармацевтического ингредиента. Наполнители и носители, которые применяют в композициях для таблеток, суммированы в табл. 3 вместе с их предполагаемыми функциями.

Таблица 3

Фармацевтически приемлемые наполнители и носители

Ингредиенты	Функция
Моногидрат лактозы, ΝΡ, (Газб	Разбавитель
По 316)
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫГ (Ανίοεί рН 101)	Разбавитель/связующий агент
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫГ (Ανίοεί рН 102)	Разбавитель/связующий агент
Кукурузный крахмал, ЫГ	Разрыхлитель/смазывающий агент
Прежелатинизированный крахмал, ИГ (ЗОагсН 1500)	Связующий агент/разрыхлитель
Безводная лактоза, ΝΓ	Разбавитель
Кроскармеллоза натрия, ΝΓ (Ас- ϋί-5ο1)	Разрыхлитель
Стеариновая кислота, ΝΓ	Смазывающий агент
Стеарат магния, ΝΓ	Смазывающий агент

Общий метод получения таблеток.

Таблетки получают в объеме партии от 0,5 до 2,2 кг. Форму А соединения А сначала смешивают/составляют с носителями, разбавителями и/или разрыхлителями (например, моногидратом лактозы (ΝΡ), кроскармеллозой натрия (ΝΡ) и/или микрокристаллической целлюлозой (ΝΡ)) с применением С1оЪерЬагта 4-8 Вт В1еибег. Затем смесь просеивают через сито 18 меш. Просеянную смесь затем смешивают/составляют с применением С1оЪерЬагта 4-8 Вт В1еибег. После просеивания смазывающего агента(ов) (например, стеариновой кислоты (ΝΡ) и/или стеарата магния (ΝΡ)) через сито 30 меш, к смеси добавляют смазывающий агент(ы). Полученную смесь затем смешивают/составляют с помощью С1оЪерЬагта 4-8 Вт В1еибег. Смесь затем прессуют в таблетки с помощью С1оЪерЬагта КогксЬ ХЬ 100 и затем наносят покрытие в поддоне ОЬага 8. Полученные таким образом таблетки оценивают по характеристикам порошка, характеристикам таблеток, фотостабильности/кратковременной стабильности лекарственного продукта и процессу производства.

Таблетированные составы Ι-νΐΙΙ соединения А суммированы в табл. 4-11. Параметры процесса для способа получения таблеток (смешивание/прессование) суммированы в табл. 12 и 13. Было обнаружено, что таблетки, имеющие составы с Ι до νΙΙΙ, показали обесцвечивание. Дефекты поверхности наблюдают при прессовании составов Ι-Ιν. Добавление стеариновой кислоты в составы ν-νΙΙΙ улучшает смазывание, не влияя на разложение и прессуемость. Прессуемость состава ΙΙ не была приемлемой при замене лактозы на прежелатинизированный крахмал, и твердость таблетки не превышает 4,1 Кф (в среднем). Моногидрат лактозы ΝΡ (Гак) Р1о 316) применяют для изменения разбавителя, и он более предпочтителен, чем безводная лактоза (состав III) благодаря его свойствам текучести. Ауюе1 РН 101 и РН 102 тестируют на свойства связывания (составы III и IV). Больший размер частиц Ауюе1 РН 102 и более сферическая форма частиц обеспечивают лучший поток, чем Ауюе1 РН 101.

- 74 026390

Таблица 4

Состав таблетки I

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50,0	16, 7
Моногидрат лактозы, ЫР (Раз! Р1о 316)	145,1	48,3
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫР (Ανίοβΐ рН 101)	93, 1	31, 0
Кроскармеллоза натрия, ЫР (Ас-Όί- Зо1)	9,0	3, 0
Стерат магния, ЫР	3,0	1,0

Всего

300,0 100

Таблица 5

Состав таблетки II

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50, 0	16, 7
Моногидрат лактозы, ЫР (РазР По 316)	168,0	56, 0
Прежелатинизированный крахмал, ЫР (55агс)т 1500)	70, 1	23, 3
Кроскармеллоза натрия, ΝΡ (Αο-ϋί- 5о1)	9,0	3, 0
Стерат магния, ЫР	3,0	1, 0
Всего	300, 0	100

Таблица 6

Состав таблетки III

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50,0	16, 7
Моногидрат лактозы, ΝΡ	145, 1	48,3
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫР (Ανίοβΐ рН 101)	93, 1	31, 0
Кроскармеллоза натрия, ЫР (Ас-ϋί- Зо1)	9, 0	3,0
Стерат магния, ЫР	3, 0	1,0
Всего	300, 0	100

- 75 026390

Таблица 7

Состав таблетки IV

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50, 0	16,7

Моногидрат лактозы, ΝΓ (Газ1; Г1о 316)	145, 0	48,3
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΡ (Ανίοβΐ рН 102)	93, 0	31, 0
Кроскармеллоза натрия, ЫР (Ас- ϋί-5ο1)	9,0	3,0
Стерат магния, ЫР	3,0	1,0
Всего	300, 0	100

Таблица 8

Состав таблетки V

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50, 0	11,9
Моногидрат лактозы, ЫР (Раз! Р1о 316)	220,48	52,5
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫР (Ανίοθΐ рН 102)	130,20	31, 0
Кроскармеллоза натрия, ЫР (Ас-ϋί- 5о1)	12, 6	3,0
Стеариновая кислота, ЫР	2,52	0, 6
Стерат магния, ΝΗ¹	4,20	1,0
Всего	420, 0	100

Таблица 9

Состав таблетки VI

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50,0	и, э
Моногидрат лактозы, ЫР (Раз! Р1о 316)	182,20	63, 1
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫР (Ανίοβΐ рН 102)	54,0	18, 0
Кроскармеллоза натрия, ЫР (Ас- Ш-Зо1)	9, 0	3,0

Стеариновая кислота, ЫР	1,80	3, 0
Стерат магния, ЫР	3,0	1,0
Всего	300, 0	100

- 76 026390

Таблица 10

Состав таблетки VII

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50,0	16, 7
Моногидрат лактозы, ЫР (Раз5 Р1о 316)	265, 0	88, 3
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΡ (Ανίοθΐ рН 102)	75, 60	25, 2
Кукурузный крахмал, ЫР	12, 6	4,2
Кроскармеллоза натрия, ΝΡ (Ас-ϋί- Зо1)	12, 6	4,2
Стерат магния, ЫР	4,20	1, 4
Всего	420, 0	100

Таблица 11

Состав таблетки VIII

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50, 0	16, 7
Моногидрат лактозы, ЫР (Раз! Р1о 316)	136, 0	45, 3
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫР (Ανίοβΐ рН 102)	93, 0	31,0
Кукурузный крахмал, ЫР	9,0	3, 0
Кроскармеллоза натрия, ЫР (Ас-ϋί- 5о1)	9,0	3, 0
Стерат магния, ЫР	3,0	1,0
Всего	300,0	100

- 77 026390

Параметры процесса таблетирования

Таблица 12

Оборудование/ параметры процесса	I	II	III	IV
Размер партии (кг)	0,5	0, 5	0, 5	0, 5
Бункерный смеситель (кварт)	4	4	4	4
Время перед смешиванием (мин)	20/10	20/10	20/10	20/10
Время смазывания (мин)	3	3	3	3
Действительный вес (мг)	299 291-309	301 295-310	307 301-311	297 290-300
Объемная плотность (г/см³)	0, 4	0, 53	0,37	0, 42
Инструмент (круглый, ЗС)	12/32	12/32	12/32	12/32
Твердость (средняя в Кф)	Ί, 9	4,1	7, 9	7,4
Толщина (средняя в мм)	3, 95	3, 86	3,98	3, 86
Рассыпчатость (4 мин) (%)	0	0,1	0	0,1
Время разложения (макс.) (сек.)	18	75	55	21
Наблюдения	Дефекты поверх- ности	Дефекты поверх- ности	Дефекты поверх- ности	Дефекты поверх- ности

- 78 026390

Таблица 13

Параметры процесса таблетирования

Оборудование/параметры процесса	V	VI	VII	VIII
Размер партии (кг)	0, 5	о, 5	0, 5	0, 5
Бункерный смеситель (квапт)	4	4	4	4
Время перед смешиванием (мин)	20/10	20/10	20/10	20/10
Время смазывания (мин)	3	3	3	3
Действительный вес (мг)	418 413- 421	299 293- 307	419 413- 426	301 296- 305
Объемная плотность (г/см³)	0,45	0,43	0, 48	0,43
Инструмент (круглый, 5С)	12/32	12/32	12/32	12/32
Твердость (средняя в Кф)	9, 1	8, 5	9,0	8, 4
Толщина (средняя в мм)	5,20	3, 8	4, 12	3, 86
Рассыпчатость (4 мин) (%)	0,3	0,2	0,2	0,1
Время разложения (макс.) (сек.)	31	30	29	20
Наблюдения	Нет	Нет	Нет	Нет

Составы таблеток ΙΧ-ΧΙ соединения А суммированы в табл. 14-16. Параметры процесса для их способа получения суммированы в табл. 17 и 18.

Таблица 14

Состав таблетки ΙΧ

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50,0	15, 4
Моногидрат лактозы, ЫГ (Раз! Г1о 316)	151, 5	46, 6
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ (Ανίοθΐ рН 102)	100,75	31, 0
Кукурузный крахмал, ΝΡ	9, 75	3,0
Кроскармеллоза натрия, ЫГ (Αο-Ώί-3ο1)	9, 75	3, 0
Стерат магния, ΝΡ	3,25	1,0

Всего	325, 0	100
ОрасЗгу ртпк 03К140004	4% Увеличение массы

- 79 026390

Таблица 15

Состав таблетки X

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	50, 0	15, 4
Моногидрат лактозы, ΝΓ (ГазЬ По 316)	149,55	46, 0
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΓ (Ανίοβΐ рН 102)	100,75	31, 0
Кукурузный крахмал, МГ	9, 75	3, 0
Кроскармеллоза натрия, ΝΓ (Ас-Όΐ- 5о1)	9, 75	3, 0
Стеариновая кислота, ΝΓ	1, 95	0, 6
Стерат магния, ЫГ	3,25	1, 0
Всего	325, 0	100
Орайгу ргпк 03К140004	4% Увеличение массы

Таблица 16

Состав таблетки XI

Ингредиенты	Количества
мг	%
Соединение А	5, 0	3,85
Моногидрат лактозы, ΝΓ (Газ! Г1о 316)	74,82	57, 55
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΡ (Ανίοβΐ рН 102)	40, 30	31, 00
Кукурузный крахмал, ΝΓ	3, 90	3,00
Кроскармеллоза натрия, ЫГ (Αο-ϋί-3ο1)	3, 90	3,00
Стеариновая кислота, ΝΓ	0, 78	0, 60

Стерат магния, ΝΗ¹	1, 30	1, 00
Всего	130,0	100
Орайгу Ье1де 03К170001	4% Увеличение
	массы

- 80 026390

Таблица 17

Параметры процесса таблетирования

Оборудование/параметры процесса Смешивание/прессование	IX	X	XI
Размер партии (кг)	0, 65	0, 65	0, 52
Применяемый бункерный смеситель (кварт)	4	4	4
Время перед смешиванием (мин)	20/10	20/10	20/10
Время смазывания (мин)	3	3	3
Действительный вес (мг)	323 318-328	326 316- 333	131 130- 134
Объемная плотность (г/см/	0, 40	0,42	0, 48
Инструмент (круглый, ЗС)	12/32	12/32	1/4
Твердость (средняя в Кф)	9,3	9,1	5,9
Толщина (средняя в мм)	4, 09	4,12	3, 72
Рассыпчатость (4 мин) (%)	0,1	0,1	0,1
Время разложения (макс.) (сек.)	39	27	24
Наблюдения	Дефекты поверхности	Нет	Нет

Таблица 18

Параметры процесса таблетирования

Оборудование/параметры процесса Нанесение покрытия	IX	X	XI
Размер партии (кг)	0, 27	0,27	0,30
Увеличение массы (3)	4	4	4

Твердые вещества в суспензии (¾)	12	12	12
Поддон (дюймы)	8	8	8
Размер форсунки (мм)	0,8	0, 8	0, 8
Давление распыляемого воздуха (Ф/д²)	9-10	10-12	9-10
Шаблон (ф/д/)	12-13	12-13	11-12
Расстояние от пистолета до слоя (дюймы)	3	3	3
Поток воздуха (фт^/мин)	75	75	75
Скорость поддона (об./мин)	16-18	14-17	14-17
Температура на входе (°С)	75	75	72-73
Температура на выходе (°С)	51-53	51-53	49-50
Скорость распыления	5-7	4-6	4-6
Наблюдения	Приемлемый внешний вид

и 50 мг таблетки (сердцевина и покрытие) подвергают оценке кратковременной стабильности и фотостабильности. Кратковременную стабильность 50 мг таблеток тестируют хранением в течение 2 недель при 40°С/75% ОВ в открытой бутылке. Результаты суммированы в табл. 19.

- 81 026390

Таблица 19

Кратковременная стабильность таблеток для композиции таблеток X (50 мг)

Таблетка	Соединение А (%)	Общее количество примесей (¾)
Исходное значение	Через 2 недели при 40°С/75% ОВ	Исходное значение	Через 2 недели при 40°С/75% ОВ
Сердцевина	99, 5	98,7	0, 29	0, 54
С оболочкой	100,1	99, 9	0, 25	0,29

Фотостабильность 50 мг таблеток также тестируют и результаты суммированы в табл. 20.

Таблица 20

Фотостабильность таблеток для состава таблеток X (50 мг)

Таблетка	Соединение А (%)	Общее количество примесей (%)
Контроль	Фотостабиль- ность образца	Контроль	Фотостабиль- ность образца
Сердцевина	99, 3	99, 0	0,21	1,25
С оболочкой	99, 6	97, 4	0,26	0, 31

Кратковременная стабильность 5 мг таблеток тестируют хранением в течение 2 недель при 40°С/75% ОВ в открытой бутылке. Результаты суммированы в табл. 21. Значительное увеличение количества примесей в 50 мг таблетках с покрытием через две недели при 40°С/75% ОВ и облучении светом не обнаружено. Очевидно, что покрытие обеспечивает приемлемую защиту от влаги и света.

Таблица 21

Кратковременная стабильность таблетки для состава таблетки X (5 мг)

Таблетка	Соединение А (%)	Общее количество примесей (§)
Исходное значение	Через 2 недели при 40°С/75% ОВ	Исходное значение	Через 2 недели при 40°С/75% ОВ
Сердцевина	102,3	102,3	0, 24	0, 92
С оболочкой	101, 1	100, 7	0, 21	1,11

Фотостабильность 5 мг таблеток также тестируют и результаты суммированы в табл. 22.

Таблица 22

Фотостабильность таблетки (5 мг)

Таблетка	Соединение А (1)	Общее количество примесей (%)
Контроль	Фотостабильность образца	Контроль	Фотостабильность образца
Сердцевина	99, 5	97,9	0,27	2,85
С оболочкой	99, 0	101, 0	0,23	0,84

Составы таблеток XII (50 мг), XIII (20 мг) и XIV (5 мг) суммированы в табл. 23-25.

- 82 026390

Состав таблетки XII (50 мг)

Таблица 23

Ингредиенты	Количества
мг	%
Соединение А	50,0	15, 38
Моногидрат лактозы, ЫГ (ГазР Ио 316)	159,95	49,22
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫГ (Ач0се1 рН 102)	100,75	31,00
Кроскармеллоза натрия, ЫГ (Ас-ϋί- Зо1)	9, 75	3, 00
Стеариновая кислота, ЫГ	1,30	0, 40
Стерат магния, ΝΕ	3,25	1, 00
Всего	325, 0	100
ОраЫгу ртпк 03К140004	13,0	4% увеличение массы

Таблица 24

Состав таблетки XIII (20 мг)

Ингредиенты	Количества
мг	%
Соединение А	20,0	15, 38
Моногидрат лактозы, ЫГ (ГазЪ Г1о 316)	63, 98	49,22
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫГ (Ανίοβΐ рН 102)	40, 30	31,00
Кроскармеллоза натрия, ЫГ (Ас-Ώί- Зо1)	3, 90	3,00
Стеариновая кислота, №	0, 52	0,40
Стерат магния, ЫГ	1, 30	1,00
Всего	130,0	100
Орас1гу уе11ом 03К12429	4% увеличение массы

- 83 026390

Состав таблетки XIV (5 мг)

Таблица 25

Ингредиенты	Количества
МГ	%
Соединение А	5, 0	3,80
Моногидрат лактозы, ЫР (Газ! Р1о 316)	78,98	60, 70
Микрокристаллическая целлюлоза, ЫР (Ανίοβΐ рН 102)	40,30	31,00
Кроскармеллоза натрия, ЫР (Ас-ϋί- Зо1)	3, 90	3,00
Стеариновая кислота, ЫР	0, 52	0,40
Стерат магния, ЫР	1,30	1,00
Всего	130,0	100
Ора+гу II ртпк 85Г94211	5,2	4¾ увеличение массы

Во время получения таблеток из составов XII, XIII или XIV никаких отклонений. 20 и 50 мг таблетки прессуют с различной силой сжатия для оценки прессуемости и определения интервала жесткости. Параметры способа получения таблеток для оценки прессуемости суммированы в табл. 26 (составление/прессование) и 27 (нанесение покрытия). 20 мг покрывают Орабгу Ус11о\у 03Κ12429, а 50 мг таблетки не покрывают. Сердцевину и таблетки с покрытием (20 мг) тестируют на растворение. Было обнаружено, что нет значительного различия между растворением сердцевины и таблеток с покрытием (фиг. 5).

Таблица 26

Параметры процесса для 50 и 20 мг составов таблеток (составление/прессование)

Оборудование/параметры процесса	50 мг	2 0 мг
Размер партии (кг)	2,21 (Общая смесь)
Применяемый бункерный смеситель (кварт)	8
Время перед смешиванием (мин)	20/10
Время смазывания (мин)	3
Действительный вес (мг)	327 313-339	129 124-135
Объемная плотность (г/см³)	0,41	0,41
Инструмент (круглый, 5С)	12/32	ч
Твердость (средняя в Кф)	Высокая - 3,6 Низкая -5. Целевая - 9,9	Высокая -9,0 Низкая -3,87 Целевая -6,1
Толщина (средняя в мм)	4,26	3,76
Рассыпчатость (4 мин) (%)	0,09	0,04
Время разложения (макс») (сек)	39	22
Наблюдения	Нет	Нет

- 84 026390

Параметры процесса для состава XIII (нанесение покрытия)

Таблица 27

Оборудование/параметры процесса	2 0 мг
Размер партии (кг)	0,27
Увеличение массы (%)	4
Твердые вещества в суспензии (%)	12
Поддон (дюймы)	8
Размер форсунки (мм)	0, 8
Давление распыляемого воздуха (ф/д²)	9-10
Шаблон (ф/д²)	11-12
Расстояние от пистолета до слоя (дюймы)	3
Поток воздуха (фт^/мин)	75
Скорость поддона (об./мин)	14-16
Температура на входе (°С)	65
Температура на выходе (°С)	45-47
Скорость распыления	4-5
Наблюдения	Приемлемый внешний вид

Дозировка составов таблеток соединения А суммирована в табл. 28.

Таблица 28

Дозировка составов таблеток

Ингредиенты	5 мг	20 мг
МГ	МГ
Соединение А	45, 0	180,0
Моногидрат лактозы	710,82	575,82
Микрокристаллическая целлюлоза	362,70	362,70
Кроскармеллоза натрия	35, 10	35, 10
Стеариновая кислота	4, 68	4, 68
Стерат магния	11,70	11, 70
Всего	117, 0	117,0
Орабгу® II Ряпк	65, 52	-
Орас/гу® Уе11ом	-	65, 52

Состав таблетки XV (45 мг) суммирован в табл. 29. Состав таблетки XV может быть получен с применением методики, представленной здесь, или других методов, известных специалистам в данной области техники.

- 85 026390

Таблица 29

Состав таблетки ХУ (45 мг)

Ингредиенты	Количества
мг	%
Соединение А	45, 0	15, 38
Моногидрат лактозы, ΝΓ (ГазЬ К1о 316)	143,Э55	49,22
Микрокристаллическая целлюлоза, НГ (Ανιοεί рН 102)	90,675	31,00
Кроскармеллоза натрия, ΝΓ (Ас-ϋί- Зо1)	8,775	3, 00
Стеариновая кислота, ЫГ	1, 170	0, 40
Стерат магния, ΝΕ	2, 925	1, 00
Всего	292,50	100
ОраМгу ргпк 03К140004	11,7	4, 0% Увеличение массы

Размер партии текущих 45 мг прочных таблеток составляет приблизительно 10000 таблеток или приблизительно 3,5 кг (приблизительно 20% излишка добавляется для того, чтобы учесть потери во время производства).

6.4.2. Разработка перорального дозированного носителя ¹⁴С обогащенного соединения А.

Раствор получают с применением подходящих количеств 50:50 (об./об.) ЕЮН:ПЭГ 400, [¹⁴С]-соединения А и соединения А для получения конечной концентрации 28,6 мг/мл. Аликвоту раствора переносят в белые капсулы δί/е 00 Саркиде1® У Сарк Р1ик Нурготе11оке для дозированного введения. Предварительные данные по стабильности показали, что внутрипроцессный объемный раствор является стабильным в течение по меньшей мере 48 ч при хранении в холодильнике в защищенных от света условиях.

Лекарственное вещество соединения А растворяют в пяти различных сочетаниях растворителей ЕЮН и ПЭГ 400. Сочетания растворителей выбирают из 100% ЕЮН, 80:20 (об.:об.) ЕЮН:ПЭГ 400, 50:50 (об.:об.) ЕЮН:ПЭГ 400, 20:80 (об.:об.) ЕЮН:ПЭГ 400 и 100% ПЭГ 400. Из-за проблем растворимости и вязкости композиции с 100% ЕЮН и 100% ПЭГ 400 не анализируют.

80:20 (об.:об.) ЕЮН:ПЭГ 400, 50:50 (об.:об.) ЕЮН:ПЭГ 400 и 20:80 (об.:об.) ЕЮН:ПЭГ 400 растворы получают в концентрациях 28,6 мг/мл и разводят до 257 мкг/мл для анализа. Эти образцы анализируют при Т=0 и хранят при КТмп/ХЗСМ и КЕР/Х3СМ до анализа при Т=72 ч после получения.

Стабильность раствора исследуют для конечного дозированного раствора [¹⁴С]-соединения для того, чтобы установить стабильность в течение по меньшей мере 48 ч при хранении в холодильнике в защищенных от света условиях при комнатной температуре. После анализа в Т=0, Т=24 ч и Т=48 ч было определено, что дозированный раствор [¹⁴С]-соединения А является стабильным в течение по меньшей мере 48 ч при хранении в холодильнике в защищенных от света условиях. Разложение наблюдают через 48 ч для дозированного раствора [¹⁴С]-соединения А, который хранят в холодильнике в защищенных от света условиях.

Конечный состав дозированного раствора [¹⁴С]-соединения А создают так, чтобы получить одну капсулу, содержащую раствор 20 мг соединения А с микроследами [¹⁴С]-соединения А (200 нКи).

Состав получают с применением 50:50 (об.:об.) ЕЮН:ПЭГ 400, [¹⁴С]-соединения А и лекарственного вещества соединения А для достижения конечной концентрации 2 8,6 мг/мл.

Предварительные данные стабильности показывают, что этот состав является стабильным в течение по меньшей мере 48 ч при хранении в холодильнике в защищенных от света условиях.

6.5. Биологические примеры.

6.5.1. Фаза 1, открытое, рандомизированное, перекрестное исследование для оценки фармакокинетики соединения А после однократного дозирования состава таблетки и капсулы у здоровых взрослых мужчин.

Определенные представленные здесь составы оценивают в фазе 1, открытого рандомизированного перекрестного исследования. Исследование имеет фазу скрининга, три периода обработки и сбора образцов и контрольное посещение.

В течение не более 21 дня (день -21) и не менее 2 дней (день -2) до начала периода 1, пациенты проходят обычные процедуры скрининга, включая физическое исследование, электрокардиограмму в 12 отведениях, оценку показателей жизнедеятельности, клинико-лабораторное испытание на безопасность (биохимический анализ крови, гематология и анализ мочи), серологический скрининг, уровни глюкозы

- 86 026390 натощак и наркотический/алкогольный скриннинг.

Подходящих пациентов возвращают в исследовательский центр на день -1 периода для базовых исследований. Во время каждого периода исследования пациентов поселяют в исследовательском центре на период со дня -1 по день 5. Пациентов отпускают из исследовательского центра на утро дня 5 при удовлетворительном обследовании безопасности и завершении связанных с исследованием процедур.

В день 1 периода 1, после ночного голодания в течение по меньшей мере 8 ч, пациентов произвольно распределяют в одну из следующих 3 групп для получения лечения А, В или С (табл. 30).

Таблица 30

Лечимые группы

	Период 1	Период 2	Период 3
Группа 1	Ά	В	С
Группа 2	В	С	А
Группа 3	С	А	В

В лечении А одно 20-мг ссылочное соединение А АР1-в-капсуле вводят перорально через по меньшей мере 8 ч голодания с 240 мл негазированной воды комнатной температуры. При лечении В одну 20-мг таблетку соединения А (состав таблетки XIII) вводят в условиях голодания. При лечении С четыре 5-мг таблетки соединения А (состав таблеток XIV) вводят в условиях голодания. 20-мг таблетку и четыре 5-мг таблетки вводят перорально через по меньшей мере 8 ч голодания с 240 мл негазированной воды комнатной температуры.

Периоды разделяют периодом отмывания по меньшей мере 7 дней (не более 10 дней) от последней дозы до следующей дозы. В определенных случаях более длительный период отмывания является приемлемым.

Для каждого периода серийные образцы крови собирают перед дозированием (час 0) и в 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 ч после дозирования. Концентрации в плазме соединения А определяют для определения ФК параметров, таких как III 1К_0-|, III1К_0-/, С_тах, Т_тах, Х_1/2, СЬ/Р и νζ/Р для соединения А. ФК параметры плазмы рассчитывают с применением некомпартментных методов. Дисперсионный анализ (ΑNОVΑ) проводят на натуральном ^-трансформированном ППК_0-!, III1К_0-/ и С_тах для соединения А. Средние геометрические значения (тест/ссылка) и их 90% доверительный интервал также рассчитывают. Для Т_тах применяют непараметрический анализ с получением средних разностей.

Образцы крови для оценки РБ собирают в начале (день -1) в периоде 1 для всех пациентов. После рандомизации серийные РБ образцы крови собирают только в каждый период, в котором вводят лечение В (20 мг состава таблетки). Образцы собирают до дозирования (час 0) и в 1,5, 3, 6, 8, 12, 24 и 48 ч после введения лечения В. Образцы применяют для анализа биомаркера, который включает измерение уровней рАк! (тТОКС2), р4ЕВ-Р1 и/или р§6КР (тТОКС1); и/или рАк! (тТОКС2) проточной цитометрией с применением образцов цельной крови и/или других исследовательских биомаркерах в образцах перед и после лечения в различные моменты времени. Данные биомаркера применяют для исследования взаимоотношения РК-РБ.

Безопасность отслеживают в течение всего исследования. Оценка безопасности включает АЕ описание, физические исследования, измерения показателей жизнедеятельности, ЭКГ и клиниколабораторные тесты безопасности. Сопутствующие лекарственные средства оценивают и записывают в течение всего исследования с момента получения информированного согласия до контрольного посещения.

Всех пациентов возвращают в клинику в течение от 7 до 10 дней после последней дозы в периоде 3 для последующей оценки безопасности. Если пациент раньше времени покидает исследование, делают (и документируют) все обоснованные попытки удостовериться в том, что все процедуры и оценки, предписанные для контрольного посещения, были проведены в момент выхода из исследования или контрольное посещение назначают в течение от 7 до 10 дней после выхода из исследования.

Результаты: Основные ФК параметры суммированы в табл. 31 и 32 (см. на фиг. 8 профили концентрации в плазме ко времени).

- 87 026390

Таблица 31

Фармакокинетические параметры (средние геометрические (геометрические ТЗ%))

Параметр	Лечение А (п=18)	Лечение В (п=17)	Лечение С (п=17)
	Соединение А	0- дезметиловый метаболит
Ттах* (ч)	1,5 (1-3)	3,0 (2-24)	1,5 (1-2,5)	1,00 (1-3)
Стах (нг/мл)	190 (20)	503 (24)	198 (22)	212 (29)
дисо— (нг*ч/мл)	985 (26)	11928 (23)	988 (27)	980 (30)
Аис₀-24 (нг*ч/мл)	934 (24)	7484 (22)	944 (26)	938 (29)
νζ/Τ (л)	167 (28)	НО	161 (28)	158 (30)
СЬ/Г (л/ч)	20, 3 (23)	но	20, 2 (27)	20,4 (30)
ίΐ/2 (ч)	5,7 (24)	14,3 (20)	5,6 (22)	5,4 (23)

*Т_тах представлено как медиана (интервал).

Таблица 32

Параметр	Лечение	N	Среднее геомет- рическое	Соотно- шение средник	90% ДИ соотношения (%) средних	Интра- индивиду- альные Т3%
	А	18	941, 2	99, 7	94,7-
ппк__е	в	17	938,5	(В νΞ А)	105,0	8,9
(нг*ч/мл)	с	17	934,7	99, 3 (С νΞ А)	94,3- 104,6
	А	18	985,4	99, 3	94,8-
ППК-	В	17	978,4	(В νΞ А)	104,0	8,0
(нг*ч/мл)	С	17	969, 8	93,4 (С νΞ А)	94,0- 103,1
	А	18	190, 2	103, 8	93, б-
С_тад	В	17	197,4	[В 45 А)	115,0	17,9
(нг/мл)	С	17	212,3	111, 6 (С ν5 А)	100,7- 123,7

Аббревиатуры: ППК„=кривая площади под концентрацией плазмы ко времени от нулевого времени до бесконечности; ППК₀.₄=кривая площади под концентрацией плазмы ко времени от времени 0 до последней количественно измеримой концентрации; ДИ=доверительный интервал.

Заключения: фармакокинетика соединения А сравнима после однократного введения 20 мг состава таблетки соединения А и ΛΡI в капсуле у здоровых взрослых мужчин.

6.5.2. Фаза 1, открытое исследование для оценки метаболизма и выведения соединения А и влияния пищи на фармакокинетику соединения А у здоровых взрослых мужчин.

Первичными целями данного исследования являются: характеризация биотрансформации и выведения соединения А после однократного 20 мг перорального введения капсулы соединения А, содержащей микроследы раствора [¹⁴С]-соединения А у здоровых взрослых мужчин (часть 1) и для оценки эффекта высокожирной пищи на фармакокинетику (ФК) соединения А после однократной пероральной дозы 20 мг таблетки соединения А (часть 2).

Вторичными целями данного исследования является оценка переносимости соединения А после однократной пероральной дозы 20 мг капсулы соединения А, содержащей микроследы раствора [¹⁴С]-соединения А у здоровых взрослых мужчин (часть 1), для оценки эффекта высокожирной пищи на ФК О-дезметилового метаболита соединения А после однократной пероральной дозы 20 мг таблетки соединения А (часть 2) и для оценки переносимости соединения А после однократной пероральной дозы 20 мг таблетки соединения А (часть 2).

- 88 026390

Первичными ожидаемыми результатами части 1 являются: общая [¹⁴С]-радиоактивность в цельной крови, плазме, моче и фекалиях; кумулятивная экскреция общей [¹⁴С]-радиоактивности (как доля радиоактивной дозы) в моче и фекалиях; соотношение общей [¹⁴С]-радиоактивности в цельной крови к плазме; концентрация соединения А и О-дезметилового метаболита соединения А в образцах плазмы, мочи и фекалий, собранных вплоть до 14 раз за период от дня до дозирования до 8 дней после дозирования; и характеризация метаболита и его профили в образцах плазмы, мочи и фекалий. ФК параметры в плазме для общей радиоактивности, соединения и О-дезметилового метаболита соединения А (например, С_тах, Τ^, ППК_0-!, ППК_0-М, ί_1/2) определяют, если доступны соответствующие данные.

Первичными ожидаемыми конечными результатами части 2 являются: ФК параметры в плазме (например, С_тах, Τ^, ППК_0-!, III1К_0-/, ί_1/2) для соединения А и О-дезметилового метаболита соединения А в условиях питания и голодания.

Общими ожидаемыми результатами части 1 и части 2 являются: запись побочных явлений (ПЯ) (включая запись серьезных ПЯ [СПЯ]); полное физическое исследование; клинико-лабораторные тесты безопасности; оценка параметров жизнедеятельности; электрокардиограмма в 12 отведениях (ЭКГ); и сопутствующие лекарственные средства.

Вторичными ожидаемыми результатами части 2 являются: ФК параметры плазмы (например, С_тах, Τ^, III 1К_0-|, III1К_0-/· 11/2) для 0-дезметилового метаболита соединения А в условиях питания и голодания.

Исследование представляет собой одноцентровое, в 2 части, открытое, рандомизированное (только часть 1), в 2 лечения исследование на здоровых взрослых мужчинах (п=18). В течение не более 28 дней (день -28) до начала части 1 или части 2, пациенты проходят обычные скрининговые процедуры, включая физическое исследование, электрокардиограмму в 12 отведениях (ЭКГ), оценку параметров жизнедеятельности, клинико-лабораторные тесты безопасности (химия плазмы или сыворотки, гематология и анализ мочи), серологический скрининг, определение уровня глюкозы натощак (включая НЬА1С) и алкогольный и наркотический скрининг.

В день 1 части 1, пациентов, которые подошли для участия в исследовании, включают в исследование после ночного голодания в течение по меньшей мере 8 ч. Для части 2 и в день 1 периода 1 пациентов, которые подошли для участия в исследовании, произвольно делят на группы с 1 или 2 лечение (когорта 2 или когорта 3) и включают в часть 2 исследования после ночного голодания в течение по меньшей мере 8 ч. Пациенты, включенные в часть 1 и часть 2 исследования, получают лечение А или В в одной из следующих 3 групп:

Часть исследования	Группа	Период 1	Период 2
Часть 1	Группа 1 (п=6)	Лечение А (голодание)	нд
Часть 2	Группа 2 (п=6)	Лечение В (голодание)	Лечение В (питание)
Группа 3 (п=6)	Лечение В (питание)	Лечение В (голодание)

Лечение А: однократная пероральная доза 20 мг капсулы соединения А, содержащая микроследы раствора [¹⁴С]-соединения А в условиях голодания.

Лечение В: Однократная пероральная доза 20 мг таблетки соединения А в условиях голодания или питания.

Расписание части 1: После скрининга пациентов (п=6), допущенных к участию в исследовании, возвращают в исследовательский центр на день -1 для базовых исследований. Пациентов, которые все еще допущены в исследовании, включают в исследование в день 1. Пациенты получают лечение А после ночного голодания в течение по меньшей мере 8 ч, и продолжают голодать (не потребляют какую-либо пищу) до 4 ч после дозирования в утро дня 1. Во время периода голодания разрешают пить воду. Пациентов селят в исследовательском центре на период со дня -1 до утра дня 8. Пациентов отпускают из исследовательского центра утром дня 8 при удовлетворительном обзоре параметров безопасности и завершении связанных с исследованием процедур.

Серийные образцы крови (10 мл) собирают перед дозированием (0 час) и через 0,5, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 и 168 ч после дозирования. Общую [¹⁴С]-радиоактивность определяют в крови, плазме, моче и фекалиях. Соотношения крови к плазме рассчитывают для определения разделения для общей [¹⁴С]-радиоактивности. Образцы мочи собирают перед дозированием (в течение 2 ч до введения дозы) и после дозирования с интервалами: от 0 до 6, от 6 до 12, от 12 до 24, от 24 до 48, от 48 до 72, от 72 до 96, от 96 до 120, от 120 до 144, от 144 до 168 ч. Общий объем мочи, собранный в каждый интервал, записывают для определения доли дозы, выведенной в моче. Все образцы фекалий собирают ежедневно со дня 1 до дня 8 и массу ежедневных сборов фекалий складывают и записывают.

- 89 026390

Расписание части 2: часть 2 представляет собой перекрестное исследование в 2 периода: в период 1 пациентов (п=12) произвольно делят на группы, получающие пероральную дозу 20 мг таблетки соединения А (лечение В) в условиях питания (п=6) или голодания (п=6);

В период 2 пациенты получают лечение В в обратных условиях, основанных на оценке лечения в периоде 1.

После скрининга пациентов (п=12), допущенных для участия в исследовании, возвращают в исследовательский центр в день -1 для базовых исследований. Пациентов, которые все еще допущены к участию в исследовании, произвольно делят и записывают в исследование на утро дня 1. Пациентов (п=6) записывают в исследование и произвольно делят для получения лечения В в условиях питания или голодания на утро дня 1 после голодания в течение по меньшей мере 8 ч. Питающиеся пациенты служат в качестве стандарта высокожирного завтрака или его эквивалента, который необходимо съесть в течение 30 мин после подачи. Дозирование должно происходить в течение 30 мин (±5 мин) после подачи завтрака пациенту. Все пациенты (питающиеся и голодающие) голодают (не получают какую-либо пищу) в течение 4 ч после дозирования. Во время периода голодания допускается пить воду. Пациентов размещают в исследовательском центре на период со дня -1 до утра дня 5 каждого периода. Пациентов отпускают из исследовательского центра утром дня 5 при удовлетворительном обзоре безопасности и завершении связанных с исследованием процедур. Данные безопасности и переносимости отслеживают и собирают после каждого периода дозирования. Периоды 1 и 2 разделены периодом отмывки по меньшей мере 7 дней (не более 10 дней) от предыдущей дозы до следующей дозы. В определенных случаях более длительный период отмывки может применяться, если он согласован заранее.

Серийные образцы крови (10 мл) собирают перед дозированием (0 час) и в течение 0,5, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48, 72 и 96 ч после дозирования для определения концентрации в плазме соединения А и Одезметилового метаболита соединения А. Безопасность отслеживают в течение всего исследования; оценка безопасности включает запись АЕ, физические исследования, оценку параметров жизнедеятельности, ЭКГ и клинико-лабораторное испытание на безопасность. Сопутствующие лекарственные средства оценивают и записывают в течение всего исследования. В дополнение, во время пребывания пациентов в клинике (т.е., период госпитализации), уровни глюкозы в плазме натощак отслеживают как часть клинико-лабораторных исследований безопасности. Для частей 1 и 2 всех пациентов возвращают в клинику в течение от 7 до 10 дней после последнего дозирования для проведения оценки безопасности. Если пациент раньше времени покидает исследование, делают (и документируют) все обоснованные попытки удостовериться в том, что все процедуры и оценки, предписанные для контрольного посещения, были проведены в момент выхода из исследования, или контрольное посещение назначают в течение от 7 до 10 дней после выхода из исследования.

Дозирование в части 1: Пациенты голодают ночью в течение по меньшей мере 8 ч до введения соединения А. На утро дня 1 каждому пациенту дозируют в условиях голодания однократную пероральную дозу 20 мг капсулу соединения А, содержащую микроследы [¹⁴С] -соединения А в растворе этанола/полиэтиленгликоля. Точную удельную активность, химическую чистоту и радиохимическую чистоту определяют перед дозированием. После дозирования пациенты продолжают голодать до 4 ч после дозирования; затем им подают пищу и закуски. Время дозирования записывают в первичные документы и ИРК. Инструкции по дозированию и расчет дозы, вводимой каждому пациенту, предоставляют во время или до начала исследования. Действительную дозу микроследов [¹⁴С]-соединения А, вводимую каждому пациенту, рассчитывают на основе измеренной концентрации радиоактивности (р/мин/г) раствора в капсуле.

Дозирование в части 2: В части 2 пациенты голодают ночью в течение по меньшей мере 8 ч до введения соединения А. Утром дня 1 каждый пациент получает 20 мг таблетку соединения А перорально. Пациенты, произвольно получающие соединение А в условиях приема, служат в качестве стандарта высокожирной пищи (завтрак).

Стандартная высокожирная пища или ее эквивалент должна быть принята в течение 30 мин после подачи. Дозирование должно происходить в течение 30 мин (±5 мин) после подачи пищи. Таблетку вводят с приблизительно 240 мл негазированной воды комнатной температуры. После дозирования пациенты продолжают голодать в течение 4 ч после дозирования.

Пациенты, записанные в исследование, тратят приблизительно 8 недель на исследование.

Пациенты должны удовлетворять всем представленным ниже критериям включения для того, чтобы быть записанными в исследование:

1. Должны понимать и добровольно подписать письменный Κ.Ό до начала каких-либо связанных с исследованием процедур, и должны быть способны следовать ограничениям и расписанию исследований.

2. Должны быть способны общаться с исследователем и клиническим персоналом и понимать и выполнять требования исследования.

3. Должны быть мужчиной от 18 до 55 лет (включительно) на момент подписания, с ИМТ (масса (кг)/(рост (м²)) от 18 до 33 кг/м² (включительно) и иметь массу тела от 60 до 100 кг (от 132 до 220 ф;

- 90 026390 включительно).

4. Должны быть здоровыми (по скринингу в день -1) по мнению исследователя на основе истории болезни, физического обследования, результатов клинико-лабораторных тестов безопасности, оценки показателей жизнедеятельности и ЭКГ в 12 отведениях (показатели жизнедеятельности систолическое и диастолическое кровяное давление, пульс и пероральная температура тела), которые оценивают в положении лежа на спине после отдыха пациента в течение по меньшей мере 5 мин, пациент должен быть афебрильным (фебрильный определен как >38,5°С или 101,3°Р), систолическое кровяное давление в интервале от 90 до 140 мм рт. ст., диастолическое кровяное давление в интервале от 60 до 90 мм рт. ст. и пульс в интервале от 45 до 100 уд./мин, скрининг уровня глюкозы в плазме натощак в установленных нормальных пределах и НЬА1С <6%).

5. Пациенты (с или без вазэктомии) должны быть согласны использовать барьерную контрацепцию (т.е. латексные презервативы или любые нелатексные презервативы, не сделанные из природной (животной) мембраны (например, полиуретановые)) и другие методы (например, спермицид) при сексуальных контактах с женщинами детородного возраста во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства.

6. Должны быть согласны воздерживаться от сдачи донорской крови или плазмы (вне рамок данного исследования) на время участия в данном исследовании и в течение по меньшей мере 28 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства.

Присутствие любого из следующих факторов исключит пациента из исследования:

1. Недавняя история (т.е. в течение 3 лет) любых клинически значимых неврологических, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, дыхательных, сердечно-сосудистых, метаболических эндокринных, гематологических, дерматологических, психологических или других основных расстройств.

2. Любое состояние, включая присутствие лабораторных отклонений, которые помещают пациента в зону неприемлемого риска, если он участвует в исследовании, или искажают способности интерпретации данных исследования.

3. Применение любого прописанного системного или местного лекарственного средства в течение 30 дней после первого дозирования.

4. Применение любого непрописанного системного или местного лекарственного средства (включая гомеопатические средства) в течение 7 дней после введения первой дозы (за исключением витаминных/минеральных добавок).

5. Пациент применяет любые ингибиторы или стимуляторы метаболического фермента (т.е. стимуляторы и ингибиторы СУР3А или δΐ. ΐοΐιη'δ \νοιΐ1ι) в течение 30 дней после введения первой дозы.

6. Присутствие любого хирургического или медицинского состояния, возможно влияющего на абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства, или планы на элективные или медицинские процедуры во время проведения исследования.

7. Прием исследуемых лекарственных средств (новые химические вещества) в течение 90 дней перед введением первой дозы.

8. Сдача донорской крови или плазмы в течение 60 дней до введения первой дозы.

9. История множественной (т.е. 2 или более) аллергии на лекарственные средства.

10. Любые клинически значимые аллергические заболевания (исключая не активную сенную лихорадку), исключая неактивные сезонные аллергии и детскую астму, вылеченные в течение по меньшей мере 3 лет.

11. История наркотической зависимости в течение 2 лет до первого дозирования, или положительный скрининг наркотических средств в моче из-за запрещенных наркотиков.

12. История алкогольной зависимости в течение 2 лет до первого дозирования, или положительный скрининг на алкоголь.

13. Курение более 10 сигарет или потребление эквивалента в виде табака в сутки.

14. Имеющие или положительно тестированный на активный или хронический гепатит В или гепатит С или ВИЧ антитела.

15. Получающий вакцину (исключая сезонную вакцинацию от гриппа) в течение 90 перед введением исследуемого лекарства, или

16. Только для части 1: прием радиоактивных исследуемых лекарственных средств в течение 6 месяцев до проверки и получение радиации, связанное с работой, диагностикой или терапевтическими целями в течение 12 месяцев до проверки.

Критерии включения/исключения оценивают при скрининге. Подходящих пациентов подтверждают снова в день принятия в исследование (день -1) первого периода и/или до деления на группы в день 1 по результатам физического обследования, наркотического скрининга, клинико-лабораторных тестов безопасности, оценки показателей жизнедеятельности и ЭКГ.

Предварительные результаты: 11/12 включенных в исследование пациентов закончили часть 2. Результаты показаны в табл. 33.

- 91 026390

Таблица 33

Средние геометрические СV% фармакокинетические параметры после однократной 20 мг пероральной дозы

Параметр	Голодание (п—11)	Прием пищи (п—11)
	Соединение А	0-дезмети- ловыи метаболит	Соединение А	О-дезмети- ловый метаболит
Ттах* (ч)	1,00 (1-2)	3,00 (1-3)	3,00 (1-3)	6,00 (312)
С_мх (НГ/МЛ)	182 (24)	425 (23)	156 (27)	364 (28)
ППКбе_СК (нг*ч/мл)	1005 (38)	9834 (38)	1195 (38)	10131 (35)
ППКо-24 (нг*ч/мл)	955 (35)	6401 (30)	1131 (34)	6271 (29)
νζ/Γ (л)	151 (28)	34,7 (28)	125 (20)	42,6 (30)
СЬ/Г (л/ч)	19,9 (38)	2,0 (38)	16,7 (38)	2,0 (36)
ίι/2 (ч)	5,3 (33)	14,8 (25)	5,2 (27)	14,9 (29)

*Т_тах представлено как медиана (интервал).

Заключение: После введения соединения А с высокожирной пищей взрослым здоровым мужчинам наблюдается приблизительно 17% снижение С_тах соединения А и приблизительно 20% повышение общего воздействия (ППК_беск). Также существует 2-часовая задержка в Т_тах. После введения соединения А с высокожирной пищей взрослым здоровым мужчинам наблюдается приблизительно 17% снижение С_тахО-дезметилового метаболита и приблизительно 3% увеличение общего воздействия (ППК_беск). Также существует 3-часовая задержка в Т_тах.

Представленные здесь варианты не ограничены в объеме конкретными вариантами, описанными в примерах, которые предназначены только для иллюстрации нескольких аспектов описанных вариантов и любых вариантов, которые являются функциональными эквивалентами, охваченными данным описанием. Конечно, различные модификации описанных здесь вариантов могут существовать в дополнение к показанным и описанным здесь, они являются очевидными для специалистов в данной области техники и включены в объем формулы изобретения.

Представлено множество ссылок, описание которых включено в настоящее описание посредством ссылок во всей полноте.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики связанных с тТОК расстройств, заболеваний или состояний, содержащая эффективное количество 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, метаболита или твердой формы, стеариновую кислоту и моногидрат лактозы, где метаболит представляет собой О-десметильный метаболит, имеющий структуру

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая около 0,1-5 мас.% стеариновой кислоты.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая около 0,4 мас.% стеариновой кислоты.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая около 40-60 мас.% моногидрата лактозы.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая около 49,2 мас.% моногидрата лактозы.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая микрокристаллическую целлюлозу.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где микрокристаллической целлюлозой является ΛVIСЕ^ РН 102®.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, содержащая около 20-40 мас.% А'УЗСЕЬ РН 102®.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая около 31 мас.% А^СЕЬ РН 102®.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая разрыхлитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где разрыхлителем является кроскармеллоза натрия.

- 92 026390

12. Фармацевтическая композиция по п.10, где разрыхлителем является АС-ЭЬЗОЬ®.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где фармацевтическая композиция содержит около 1-5 мас.% АС-П^ОЬ®.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция содержит около 40-60 мас.% 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли или твердой формы.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтическая композиция содержит около 15 мас.% 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли или твердой формы.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где фармацевтическая композиция содержит 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3Ъ]пиразин-2(1Н)-она в форме А, имеющей один или более характеристических пиков рентгеновской порошковой дифракции с углом два-тэта 8,3, 8,8, 12,0, 13,2, 13,9, 14,4, 14,8, 16,5, 17,7, 18,2, 19,3, 19,5, 19,6, 21,0, 21,2, 21,7, 22,5, 24,1, 24,7, 25,0, 25,3, 26,5, 26,7, 28,3, 29,3, 29,5, 29,8, 30,5, 32,1, 33,3, 34,2 или 34,6 ±0,2°.

17. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая стеарат магния.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая около 0,5-3 мас.% стеарата магния.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая около 1 мас.% стеарата магния.

20. Таблетка для лечения или профилактики связанных с тТОК расстройств, заболеваний или состояний, содержащая эффективное количество 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((транс)-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ъ]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, метаболита или твердой формы, стеариновую кислоту и моногидрат лактозы, где метаболит представляет собой О-десметильный метаболит, имеющий структуру

21. Таблетка по п.20, где таблетка покрыта пленкой.

22. Таблетка по п.21, где пленочное покрытие составляет около 4 мас.% таблетки.

23. Способ лечения или профилактики рака, воспалительного состояния, иммунологического состояния, нейродегенеративного заболевания, диабета, ожирения, неврологического расстройства, возрастного заболевания, сердечно-сосудистого состояния или состояний, лечимых или предотвращаемых ингибированием киназного пути, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п.1 пациенту, нуждающемуся в таковом.

24. Способ по п.23, где киназным путем является ТОК-киназный путь.

25. Способ достижения полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания у пациента согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (КЕСКТ 1.1), включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п.1 пациенту, имеющему солидную опухоль.

26. Способ улучшения состояния согласно Международным экспертным критериям (МЭК) для НХЛ (неходжкинской лимфомы), Международным единым критериям ответа при множественной миеломе (ШКС), оценке общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ВКОГ) или Рабочей группы оценки ответа в нейроонкологии (ООНО) для СВМ (мультиформной глиобластомы), включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1 пациенту, нуждающемуся в таковом.