KR101451290B1 - 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도 - Google Patents

헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도 Download PDF

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존 조셉 사피엔자
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브랜덴 지. 리
데후아 후앙
킴벌리 린 스왓츠
제이슨 시몬 파르네스
제니퍼 알 릭스
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Abstract

본 발명에서는 아래 구조 (I)의 헤테로아릴 화합물들을 제공한다.
Figure 112009029838867-pct00034
(I)
이 때 R1, R3, R4, L, X, Y, A와 B는 본 명세서에서 정의한다. 또한 본 발명에서는 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 함유하는 조성물을 제공한다. 그리고 본 발명에서는 치료가 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도{HETEROARYL COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF, AND USE THEREOF AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명에서는 어떤 헤테로아릴 화합물, 하나 이상의 이러한 화합물을 유효량으로 함유하는 조성물과 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이 방법은 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하며, 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방한다.
본 출원은 2006년 10월 19일에 출원한 미국 임시 출원 제60/853,135호의 우선권을 주장하는데, 이 문헌은 인용에 의하여 그 내용 전부를 본 명세서에서 포함하고 있다.
비정상적인 단백질 인산화와 질병의 원인 또는 결과 사이의 연결 관계는 20년 넘게 알려져 있었다. 이에 따라 단백질 키나아제는 매우 중요한 약물 표적 집단이 되었다. Cohen, Nature, 1:309~315 (2002)를 보라. 여러 가지 단백질 키나아제 억제제가 임상에서 여러 가지 종류의 질병을 치료하는데 쓰였는데, 여기에는 암과 당뇨병, 뇌졸중을 비롯한 만성 염증 질병이 포함된다. Cohen, Eur . J. Biochem., 268:5001~5010 (2001)을 보라.
단백질 키나아제는 단백질 인산화에 촉매 작용을 하는 크고 다양한 효소군이며 세포 신호전달(signaling)에 중요한 역할을 한다. 단백질 키나아제들은 그들의 표적 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나아제들은 대사, 세포 주기 진행(progression), 세포 부착, 혈관 기능(vascular function), 세포 자멸사와 혈관 신생(angiogenesis)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는 세포 기능을 조절하는 구체적 신호 전달 경로에 관여한다. 세포 신호 전달(cellular signaling)의 기능 장애는 많은 질환과 관련되어 있는데, 가장 많이 분석이 이루어진 질병으로 암과 당뇨병을 들 수 있다. 사이토카인에 의한 신호 전환(signal transduction)의 조절과 원발암유전자(protooncongene), 종양 억제 유전자와 신호 분자의 사이의 연관성은 상세하게 알려져 있다. 유사하게, 당뇨병 및 그 관련 상태들과 단백질 키나아제량 조절 기능의 상실 사이의 관련성도 증명된 바 있다. 예를 들어, Sridhar 외, Pharmaceutical Research, 17(11):1345~1353 (2000)을 참조하라. 바이러스 감염 및 관련 상태들 또한 단백질 키나아제의 조절과 연관되어 있다. Park 외, Cell 101 (7), 777~787 (2000).
단백질 키나아제들은 그들이 표적으로 삼는 아미노산(세린/트레오닌, 티로신, 리신 및 히스티딘)의 종류에 따라 큰 집단들로 나눌 수 있다. 예를 들어, 티로신 키나아제는 성장 인자들(growth factors)과 같은 수용체 티로신 키나아제들(receptor tyrosine kinases, RTKs)과 src 키나아제군과 같은 비-수용체 티로신 키나아제들(non-receptor tyrosine kinases)을 포함한다. 또한 사이클린 의존성 키나아제들(cyclin dependent kinases, CDKs) 및 분열 촉진물질-활성화 단백질 키나아제들(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)과 같이 티로신과 세린/트레오닌 양쪽을 표적으로 삼는 이중-특이적 단백질 키나아제들이 있다.
IκB 키나아제(IKK)는 NF-κB의 활성화를 관장하는 주요 신호 전달 조절 분자들이다. IKK-1과 IKK-2는 구조적으로 독특한 키나아제로서, 이중 세린 활성화 고리(dual serine activation loop)를 갖춘 N-말단 키나아제 영역(domain), 류신 지퍼 영역(leucine zipper domain), C-말단 나선-고리-나선 영역(helix-loop-helix domain)과 세린 클러스터(serine cluster)를 포함한다. TNFα, 지질다당류(LPS), IL-1, 항-CD28, CD40L, FasL, 바이러스 감염과 산화적 스트레스를 비롯한 수많은 면역 매개자(mediator)와 염증 매개자가 NF-κB 활성화로 이어진다는 것이 밝혀졌다. 비록 이러한 다양한 자극을 신호 변환하는 수용체 복합체는 그 단백질 구성 성분이 매우 다른 것으로 드러났지만, 이러한 각각의 자극 사건은 IKK와 NF-κB의 활성화로 이어진다는 것이 알려져 있다.
소형 분자 IKK-2 억제제에 소염 특성이 있다는 것을 시사하는 데이터가 있다. Catley 외, Mol. Pharmacol . 70: 697~705(2006). IKK-2는 여러 종류의 염증 자극 경로와 신호 전달 경로에 응답하여 활성화되며, 이 경로 중 다수는 호흡기 질환에서 중요한 역할을 맡는데, 예를 들어 IL-1β, LPS, TNFα, CD3/CD28(항원 제시), CD40L, 바이러스 감염, 산화적 스트레스 경로가 있다. NF-κB가 동시에 도처에서 발현된다는 점(ubiquitous expression)과 여러 종류의 자극에 반응한다는 점은 허파 속에 있는 거의 모든 유형의 세포가 NF-κB/IKK-2 대항 치료의 잠재적 표 적이 된다는 것을 의미한다. 이 세포에는 허파꽈리 상피, 비만 세포, 섬유모세포. 맥관 내피, 침윤성 백혈구(infiltrating leukocytes), 중성구, 포식세포, 림프구, 호산구, 호염기구가 포함된다. IKK-2 억제제의 광범위한 소염 활성은 사이클로옥시게나아제-2와 12-지질옥시게아제(염증성 매개자의 합성), TAP-1 펩티드 전달체(항원 처리), MHC 클래스 I H-2K와 클래스 II 불변 사슬(invariant chains)(항원 제시), E-셀렉틴과 맥관 세포 부착 분자(백혈구 동원), 인터류킨- 1, 2, 6, 8(사이토킨), RANTES, 에오탁신(eotaxin), GM-CSF(케모킨)와 초과산화물 불균등화효소(superoxide dismutase)와 NADPH 퀴논 산화환원효소(반응성 산소종) 등의 유전자 발현을 억제함으로써 이루어진다고 생각하고 있다.
mTOR(라파마이신의 포유동물 표적(mammalian target of rapamycin), 한편으로 FRAP, FARTI나 SEPT로도 불림)는 2549개 아미노산의 Ser/Thr 단백질 키나아제로서, 세포 성장과 증식을 규율하는 PI3K/Akt 경로의 가장 중요한 단백질 중 하나로 밝혀져 있다. Georgakis와 Younes, 2006, Expert Rev . Anticancer Ther . 6(1):131~140. PI3K와 Akt가 여러 가지 세포 기능의 조절에 관련되어 있기 때문에 이들 키나아제를 억제하면 독성이 생길 수 있어서 mTOR를 억제하는 것이 더 가망 있는 접근 방법이 된다. 동일 문헌. 암 치료에는 세 가지의 mTOR 억제제가 현재 임상 실험 중이다. 이들은 CCI-779(신장암, 유방암, 외투층 세포 림프종, 다형성 아교모세포종, 전이성 흑색종), RAD001(치료 불응성 고형 종양, 진행된 혈액 종양, GIST와 진행된 비(非)소세포 폐암)과 AP23573(고형 종양, 혈액암과 혈액 육종)이다. 동일 문헌. 이러한 화합물의 전임상 단계의 성공은 암 치료에서 mTOR 억제제 의 유용성과 mTOR 억제 활성이 있는 또 다른 화합물들에 대한 필요성을 나타낸다.
단백질 키나아제들은 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 과정을 조절하기 때문에, 그들은 다양한 질병 상태에 있어 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이다. 예를 들어, 단백질 키나아제들이 필수적인 역할을 하는 세포 주기 조절 및 혈관 신생은 다양한 질병 상태에 관련된 세포 과정인데, 여기에는 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관 신생과 그 관련 질환, 동맥 경화, 황반 변성(macular degeneration), 당뇨병, 비만, 및 통증이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
단백질 키나아제들은 암의 치료에 있어 매력적인 표적이 되었다. Fabbro 외, Pharmacology & Therapeutics 93:79~98(2002). 단백질 키나아제들은 (1) 게놈 재배열(예를 들어, 만성 골수성 백혈병의 BCR-ABL), (2) 급성 골수성 백혈병 및 위장관 종양과 같은 키나아제의 지속적 활성(constitutively-active)을 일으키는 돌연변이, (3) 발암성 RAS와 관련된 암에서와 같이, 종양 억제자 기능의 손실 또는 발암유전자의 활성화에 의한 키나아제 활성의 조절실패(deregulation), (4) EGFR의 경우에서와 같이, 과발현에 의한 키나아제 활성의 조절 실패 및 (5) 종양성(neoplastic) 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 성장 인자의 딴 곳에서의(ectopic) 발현을 통하여 인간 종양의 발달에 관여할 것이라고 학설이 제기된 바 있다. Fabbro 외, Pharmacology & Therapeutics 93:79~98(2002).
단백질 키나아제 경로들의 복잡성, 다양한 단백질 키나아제들과 키나아제 경로들 사이의 관계와 상호 작용의 복잡성을 규명하면 단백질 키나아제 기능 조정 제(modulator), 조절제 또는 억제제로 작용할 수 있는 약학적 제제로서, 여러 키나아제 또는 키나아제 경로에 대하여 유익한 활성을 지니는 물질을 개발하는 작업의 중요성이 부각된다. 따라서 새로운 키나아제 기능 조정제에 대한 필요성이 남아있다.
본 출원의 배경 기술란 안의 어떠한 문헌의 인용 또는 특정도 이러한 문헌을 본 발명의 선행 기술 문헌으로 자백하는 취지라고 해석하여서는 아니 된다.
발명의 요약
본 명세서에서는 아래 구조 (I)의 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형(polymorph), 클라트레이트(clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체와 전구 약물들을 제공한다:
Figure 112009029838867-pct00001
(I)
이 때 R1, R3, R4, L, X, Y, A와 B는 본 명세서에서 정의한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 또는 전구 약물(이들 각각을 본 명세서에서는 "헤테로아릴 화합물"로 일컫는다)은 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 한 실시 태양에서는 이 키나아제 경로가 IKK-2, mTOR, PI3K, SYK 또는 TYK2 경로이다. 다른 태양에서는 이 키나아제 경로가 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, 오로라(Aurora), Abl, KDR, MLK1, CaMKIV, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX 또는 DNA-PK 경로이다.
나아가 본 명세서에서는 유효량의 헤테로아릴 화합물을 함유하는 조성물과 유효량의 헤테로아릴 화합물 및 약학적으로 허용되는 운반체나 전달체를 함유하는 조성물을 제공한다. 이 조성물은 암, 면역학적 상태, 대사 상태 및 키나아제 경로의 억제로 예방하거나 치료할 수 있는 상태들의 예방 또는 치료에 유용한데, 한 실시 태양에서는 이 경로가 IKK-2, mTOR, PI3K, SYK 또는 TYK2 경로이다.
나아가 본 명세서에서는 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태들을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는데, 한 실시 태양에서는 이 키나아제 경로가 IKK-2, mTOR, PI3K, SYK 또는 TYK2 경로이다. 이 방법은 치료나 예방이 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시 태양은 자세한 내용 기술과 실시예를 듦으로써 더 잘 이해할 수 있는데, 이들 실시 태양은 발명의 권리 범위를 제약하지 않으려는 예시 의도임을 밝혀 둔다.
1. 용어의 정의
"C1 ~8 알킬" 작용기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 곧은 사슬 또는 가지친 사슬의 비고리형 포화 탄화수소이다. 대표적인 -(C1 ~ 8알킬)은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실, -n-헵틸과 -n-옥틸을 포함하고; 가지친 사슬 포화 알킬은 -이소프로필, -2급(sec)-부틸, -이소부틸, -3급(tert)-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. -(C1 ~ 8알킬) 작용기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 예를 들어, C1 ~8 알킬기는 페닐로 치환되어 벤질기를 이룰 수 있다.
"C2 ~8 알켄일(alkenyl)" 작용기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진 곧은 사슬 또는 가지친 사슬의 비고리형 탄화수소로 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가진다. 대표적인 -(C2~C8 알켄일)은 -비닐, -알릴, -1-부텐일, -2-부텐일, -이소부틸렌일, -1-펜텐일, -2-펜텐일, -3-메틸-1-부텐일, -2-메틸-2-부텐일, -2,3-디메틸-2-부텐일, -1-헥센일, -2-헥센일, -3-헥센일, -1-헵텐일, -2-헵텐일, -3-헵텐일, -1-옥텐일, -2-옥텐일, -3-옥텐일 등을 포함한다. 알켄일의 이중결합은 다른 포화 작용기와 걸러짝짓고 있지 않거나 걸러짝짓고 있을 수 있다. 알켄일 작용기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"C2 ~8 알킨일(alkynyl)" 작용기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진 곧은 사슬 또는 가지친 사슬의 비고리형 탄화수소로 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함한다. 대표적인 -(C2~C8 알킨일)은 -아세틸렌일, -프로핀일, -1-부틴일, -2-부틴일, -1-펜틴일, -2-펜틴일, -3-메틸-1-부틴일, -4-펜틴일, -1-헥신일, -2-헥신일, -5-헥신일, -1-헵틴일, -2-헵틴일, -6-헵틴일, -1-옥틴일, -2-옥틴일, -7-옥틴일, 등을 포함한다. 알킨일 작용기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻한다.
"아릴" 작용기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 융합된(multiple condensed) 고리들(예를 들어, 나프틸 또는 안쓰릴(anthryl))을 지니는, 탄소 원자가 6 내지 14인 불포화 방향족 탄소 고리 작용기이다. 구체적인 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"헤테로아릴" 작용기는 헤테로방향족 고리계 내에 고리 원자로서 하나 내지 4개의 헤테로원자(예를 들어 N, O 또는 S)를 가진 아릴 고리계이며, 여기에서 상기 원자들의 나머지는 탄소 원자이다. 적당한 헤테로원자에는 산소, 황 및 질소가 포함된다. 몇몇 실시 태양에서, 헤테로고리계는 단일고리 또는 이중고리(bicyclic)이다. 비제한적인 예에는 다음이 포함된다:
Figure 112009029838867-pct00002
여기에서 Q는 CH2, CH=CH2, O, S 또는 NH이다. 헤테로아릴의 대표적 예를 더 들자면 벤조퓨란일(benzofuranyl), 벤조티엔일(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤조피라졸릴(benzopyrazolyl), 쿠마린일(coumarinyl), 퓨란일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티오펜일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 피리딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 1H-인돌릴(indolyl), 1H-인다졸릴(indazolyl), 벤조[d]티아졸릴과 피라진일(pyrazinyl)이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴의 대표적 예를 더 들자면 본 명세서에서 개시한 화합물들을 들 수 있다. 헤테로아릴은 고리 원자(즉 이 헤테로아릴 고리의 모든 탄소 또는 헤테로원자) 중 어느 것에서라도 결합하고 있을 수 있다. 헤테로아릴 작용기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 한 실시 태양에서는 이 헤테로아릴기가 C3 ~10 헤테로아릴기이다.
"사이클로알킬" 작용기는 비방향족성인 포화 또는 불포화 탄소 고리이다. 대표적인 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사디엔일, 1,4-사이클로헥사디엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타디엔일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔일, 사이클로옥틸과 사이클로옥타디엔일이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 한 실시 태양에서는 이 사이클로알킬기가 C3 ~8 사이클로알킬기이다.
"헤테로사이클로알킬" 작용기는 N, O와 S으로 이루어진 군에서 온 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 치환된 비방향족성 사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬의 대표적 예에는 모르폴린일(morpholinyl), 피롤릴, 피롤리딘일, 티엔일(thienyl), 퓨란일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리진일(piperizinyl), 이소티아졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), (l,4)-디옥산, (l,3)-디옥솔란(dioxolane), 4,5-디하이드로-lH-이미다졸릴과 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클로알킬은 고리 원자(즉 이 헤테로아릴 고리의 모든 탄소 또는 헤테로원자) 중 어느 것에서라도 결합하고 있을 수 있다. 헤테로사이클로알킬 작용기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 한 실시 태양에서는 이 헤테로사이클로알킬기가 3~7원 헤테로사이클로알킬이다.
본 명세서에서 기술한 작용기가 "치환 또는 무치환"되었다고 할 때, 치환된 경우 이들은 어떠한 한 치환체 또는 그 이상으로도 치환될 수 있다. 치환체들의 예로는 예시 화합물과 실시 태양으로 본 명세서에서 기술하는 것들을 비롯하여, 할로겐(염소, 요오드, 브롬, 플루오르), C1 ~8 알킬, C2 ~8 알켄일, C2 ~8 알킨일, 하이드록실, C1 ~8 알콕실, 아미노, 니트로, 티올(thiol), 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토(phosphonato), 포스핀(phosphine), 카르복시, 카르밤오일(carbamoyl), 카르밤산, 아세탈, 요소, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드(sulfonamide), 케톤, 알데히드, 에스테르, 아세틸, 이세톡시, 산소(=0), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 치환 아미노아실과 아미노알킬, 탄소고리 사이클로알킬로서 단일고리이거나 융합 혹은 비융합 다중고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 혹은 헤테로사이클로알킬로서 단일고리이거나 융합 또는 비융합된 다중고리(예를 들어, 피롤리딘일, 피페리딘일딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 또는 티아진일), 탄소고리나 헤테로고리, 단일고리나 융합 또는 비융합 다중고리 아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 아크리딘일(acridinyl), 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티엔일 또는 벤조퓨란일), 아미노(일급, 이급, 또는 삼급), -0-저급 알킬, -O-아릴, 아릴, 아릴-저급 알킬, CO2CH3, CONH2, OCH2CONH2, NH2, N(C1 ~4 알킬)2, NHC(O)C1~4 알킬, SO2NH2, SO2C1 ~4 알킬, OCHF2, CF3, OCF3가 있는데, 이들 작용기 부위는 또한 융합 고리 구조나 다리 구조, 예를 들어 -OCH2O- 또는 -O-저급 알킬렌-O-로 선택적 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 다시 이들 치환체 군에서 선택한 치환체로 선택적 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용되는 염(들)"이란 용어는 무기 산과 염기 그리고 유기 산과 염기를 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 산 또는 염기로부터 제조한 염을 말한다. 헤테로아릴 화합물의 염기 부가 염으로 적당한 약학적으로 허용되는 염에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염들 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(meglumine, N-methylglucamine) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염들이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 적당한 무독성 산에는 아세트산, 알긴산, 안트라닐산(anthranilic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산(camphorsulfonic acid), 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 퓨로산(furoic acid), 갈락트유론산(galacturonic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠유론산(glucuronic acid), 글루탐산, 글리콜산(glycolic acid), 브롬화수소산, 염산, 이스에티온산(isethionic acid), 젖산, 말레산, 말산, 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 뮤신산(mucinic acid), 질산, 파모인산(pamoic acid), 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산(sulfanilic acid), 황산, 타르타르산, 파라톨루엔술폰산과 같은 무기 및 유기산들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 무독성 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 메탄술폰산을 포함한다. 특정 무독성 염들의 예에는 따라서 염산과 메실레이트 염들이 포함된다. 다른 것들 또한 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)를 보라.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "결정다형(들)(polymorph(s))" 및 관련 용어들은 결정 격자 내 분자들의 배열(order)의 결과로서 다른 물리적 성질을 가지는 헤테로아릴 화합물의 고체 형태를 의미한다. 고체 형태에 의해 나타나는 물리적 성질의 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제제화 및 제품 생산에 있어 중요함), 및 용출 속도(생체이용률을 결정하는 데 있어 중요한 인자임)와 같은 약제학적 파라미터에 영향을 준다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(reactivity)의 변화(예를 들어, 어떤 고체 형태로 이루어진 제형이 다른 고체 형태로 이루어진 제형과 비교하여 더 빨리 변색하는 것과 같은 차별적인 산화(oxidation)) 또는 기계적인(mechanical) 변화(예를 들어, 동력학적으로(kinetically) 바람직한 결정다형이 열역학적으로 더 안정한 고체 형태로 전환함에 따라 보관 중에 정제가 부숴짐) 또는 양쪽 모두(예를 들어, 한 가지 고체 형태의 정제가 높은 습도에서 파손에 더 민감함)에서 비롯할 수 있다. 용해도/용출 차이의 결과, 극단적인 경우에는, 몇몇 고체 형태의 전이(transition) 때문에 약효의 부족을 야기할 수도 있으며, 다른 극단적인 경우에는 독성을 야기할 수도 있다. 게다가, 결정형의 물리적 성질은 프로세싱에 있어 중요할 수 있으며, 예를 들어, 하나의 고체 형태가 더 쉽게 용매화물을 형성할 수 있고 오염 물질을 제거하기 위한 여과 및 세척이 어려울 수 있다 (즉, 하나의 고체 형태가 다른 것과 비교하여 입자 형태 및 크기 분포가 다를 수 있음).
본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "클라트레이트(clathrate)"는 결정 격자의 형태로 내부에 손님 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두고 있는(trapped) 공간(예를 들어, 통로)을 가지는 헤테로아릴 화합물 또는 그 염이거나, 헤테로아릴 화합물이 손님 분자인 결정 격자를 뜻한다.
본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "수화물(hydrate)"은 공유 결합이 아닌 분자간 힘에 의해 붙들려 있는, 화학량론적 또는 비-화학량적인 양의 물을 더 포함하는 헤테로아릴 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "용매화물(solvate)"은 공유결합이 아닌 분자간 힘에 의해 붙들려 있는, 화학량론적 또는 비-화학량적인 양의 용매를 추가로 포함하는 헤테로아릴 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에서 달리 표시가 없으면, 용어 "전구 약물"은 생리적 조건(시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo))에서 가수분해, 산화 또는 기타 방식으로 반응하여 활성 화합물, 특히 헤테로아릴 화합물을 제공하는 헤테로아릴 화합물 유도체를 의미한다. 전구 약물의 예는 생가수분해가능한(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카르밤산기, 생가수분해가능한 탄산기, 생가수분해가능한 유레이드(ureid)기와 생가수분해가능한 인산염 유사물 등의 생가수분해성 작용기를 포함하는 헤테로아릴 화합물의 유도체 및 대사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구체예들에 있어, 카르복시 작용기를 가진 화합물들의 전구 약물은 카르복시산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복시산 에스테르는 해당 분자에 존재하는 카르복시산 작용기 어떠한 것이라도 에스테르화함으로써 간단하게 형성할 수 있다. 전구 약물은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기술된 방법들과 같은 잘 알려진 방법들을 사용하여 통상적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 달리 표시가 없으면, "입체이성질체(stereoisomer)" 또는 "입체이성질적으로 순수한(stereomerically pure)"이란 용어는 어느 헤테로아릴 화합물의 한 가지 입체이성질체로서 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질적으로 순수한 화합물은 실질적으로 그 화합물의 반대 거울상이성질체를 가지지 않을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 가진 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 가지지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 80 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 20 중량% 미만으로 포함하거나, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 90 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 10 중량% 미만으로 포함하거나, 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 95 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 5 중량% 미만으로 포함하거나, 또는 그 화합물의 한 가지 입체이성질체를 약 97 중량% 초과하여 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들을 약 3 중량% 미만으로 포함한다. 헤테로아릴 화합물들은 키랄 중심을 포함할 수 있고, 라세미 혼합물, 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그들의 혼합물을 포함하여, 본 명세서에서 개시하는 실시 태양으로 망라하고 있다.
다양한 헤테로아릴 화합물들이 하나 이상의 키랄 중심을 가지고 있으며, 겅울상이성질체의 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질적으로 또는 광학적으로 순수한 화합물로 존재할 수 있다. 입체이성질적으로 순수한 형태의 헤테로아릴 화합물의 사용 및 이러한 형태들의 혼합물을 사용하는 것은 본 명세서에서 개시하는 실시 태양으로 망라하고 있다. 예를 들어, 특정 헤테로아릴 화합물의 거울상이성질체들을 같거나 다른 양으로 포함하는 혼합물은 본 발명에서 개시하는 방법과 조성물에 쓸 수 있다. 이러한 이성질체들은 비대칭적으로(asymmetrically) 합성하거나, 또는 키랄 컬럼 또는 키랄 분리(resolving) 성분들과 같은 표준 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., 외, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981), Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참조.
헤테로아릴 화합물들은 E 및 Z 이성질체들 또는 그들의 혼합물 및 시스 및 트랜스 이성질체들이나 이들의 혼합물을 포함할 수 있다는 것을 밝혀 둔다. 몇몇 태양에서는 이 헤테로아릴 화합물이 E 또는 Z 이성질체 중 어느 하나로 분리된다. 다른 구체예들에 있어, 헤테로아릴 화합물은 E 및 Z 이성질체들의 혼합물이다.
헤테로아릴 화합물과 관련하여 "유효량"이란 용어는 본 명세서에서 개시하는 질병을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 뜻하는데, 이러한 질병에는 암, 염증 상태, 면역학적 상태, 대사적 상태 및 키나아제 경로를 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 상태 등이 있다. 한 실시 태양에서는 이 경로가 IKK-2, PI3K 또는 mTOR 경로이다.
"환자"라는 용어는 동물을 포함하는데, 여기에는 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추리, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼나 모르모트와 같은 동물이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 한 실시 태양에서 환자는 포유동물이고 다른 태양에서는 사람이다.
2. 헤테로아릴 화합물
본 명세서에서는 아래 구조 (I)의 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형(polymorph), 클라트레이트(clathrate), 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 전구 약물들을 제공한다:
Figure 112009029838867-pct00003
(I)
이 때, R1은 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
-X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-, -N(R2)C=N- 또는 -C(R2)=CHNH-를 이루고;
L은 직접 결합, NH 또는 O;
R2는 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬이고;
R3과 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1 ~ 8알킬이다.
한 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)CH2C(O)NH-를 이룬다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)CH2NH-를 이룬다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이룬다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C=N-를 이룬다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -C(R2)=CHNH-를 이룬다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 L이 직접 결합이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 치환 아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환이나 무치환 피리딘, 치환이나 무치환 인돌 또는 치환이나 무치환 퀴놀린이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로펜틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고 R1이 치환 아릴인데, 예를 들어 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고 R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환이나 무치환 피리딘, 치환이나 무치환 인돌 또는 치환이나 무치환 퀴놀린이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고 R1이 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로펜틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 C1 ~ 8알킬인데, 예를 들어 -CH2C6H5이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환 C1 ~ 8알킬인데, 예를 들어 무치환 메틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환 아릴인데, 예를 들어 할로겐, 할로알킬이나 알콕시 치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R2 가 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환이나 무치환 사이클로헥실 또는 치환이나 무치환 사이클로헵틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 헤테로사이클로알킬인데, 예를 들어 치환된 피페리딘이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 R3과 R4가 H이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고 R2가 무치환 아릴인데, 예를 들어 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 피리딘이며, R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 피리딘이며, R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이고, R3과 R4가 H이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, L은 직접 결합, R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 피리딘이며, R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이고 R3과 R4가 H이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1이 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이며, R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1이 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이며, R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이고, R3과 R4가 H이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, L은 직접 결합, R1이 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이며, R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이고, R3과 R4가 H이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴, L이 직접 결합이고, R2는 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬 또는 무치환이나 치환 사이클로알킬이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에서 -X-A-B-Y-가 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1이 무치환이나 치환 아릴, L이 직접 결합이며, R2가 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬 또는 무치환이나 치환 사이클로알킬이다.
다른 실시 태양에서 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에는 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복시아미드, 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]사이클로부틸]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드 또는 2-메틸-9-b-D-리보퓨라노실-9H-퓨린-6-카르복스아미드가 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에는 R2가 치환된 퓨라노시드(furanoside)인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에는 R2가 무치환이나 치환된 퓨라노시드인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물에는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오시드 화합물이 포함되지 않는다.
한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:
Figure 112009029838867-pct00004
(II)
이 때 R1 은 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
R2는 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬이고;
R3과 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1 ~ 8알킬이다.
한 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환이나 무치환 피리딘, 치환이나 무치환 인돌 또는 치환이나 무치환 퀴놀린이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로펜틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 C1~8알킬인데, 예를 들어 -CH2C6H5이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환 C1 ~ 8알킬인데, 예를 들어 무치환 메틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 아릴인데, 예를 들어 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환이나 무치환 사이클로헥실 또는 치환이나 무치환 사이클로헵틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 헤테로사이클로알킬인데, 예를 들어 치환된 피페리딘이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에서 R3과 R4가 H이다.
다른 실시 태양에서 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에는 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드 또는 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드가 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에는 R2가 치환된 퓨라노시드인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에는 R2가 치환이나 무치환 퓨라노시드인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (II)의 헤테로아릴 화합물에는 (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 뉴클레오시드가 포함되지 않는다.
한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:
Figure 112009029838867-pct00005
(III)
이 때
Figure 112009029838867-pct00006
는 -C(R2)=CH-NH- 또는 -N(R2)-CH=N-이고;
R1은 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
R2는 치환 또는 무치환 C1-8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬이며;
R3과 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1 ~ 8알킬이다.
한 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 치환된 아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 피리딘, 치환이나 무치환 인돌 또는 치환이나 무치환 퀴놀린이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로펜틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R2 이 치환된 C1~8알킬, 예를 들어 -CH2C6H5이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환 C1 ~ 8알킬, 예를 들어 무치환 메틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 아릴, 예를 들어 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환이나 무치환 사이클로헥실 또는 치환이나 무치환 사이클로헵틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 헤테로사이클로알킬인데, 예를 들어 치환된 피페리딘이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R3과 R4가 H이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서
Figure 112009029838867-pct00007
가 -C(R2)=CH-NH-이고, R2가 치환된 아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서
Figure 112009029838867-pct00008
가 -N(R2)-CH=N-이고, R2가 치환된 아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 치환된 아릴, 예를 들어 페닐이고, R2가 치환된 아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에는 9-벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]사이클로부틸]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-페닐메틸-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드 또는 2-메틸-9-b-D-리보퓨라노실-9H-퓨린-6-카르복스아미드가 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에는
Figure 112009029838867-pct00009
가 -N(R2)-CH=N-일 때 R2가 치환된 사이클로부틸인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에는
Figure 112009029838867-pct00010
가 -N(R2)-CH=N-일 때 R2가 치환된 퓨라노시드인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에는
Figure 112009029838867-pct00011
가 -C(R2)=CH-NH-일 때 R2가 치환된 피리미딘인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에는
Figure 112009029838867-pct00012
가 -N(R2)-CH=N-일 때 R2가 치환된 옥세탄(oxetane)인 화합물이 포함되지 않는다.
다른 실시 태양에서 화학식 (III)의 헤테로아릴 화합물에는
Figure 112009029838867-pct00013
가 -N(R2)-CH=N-일 때 R2가 치환된 사이클로펜틸 또는 헤테로사이클로펜틸인 화합물이 포함되지 않는다.
한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:
Figure 112009029838867-pct00014
(IV)
이 때, R1은 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
R2는 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬이고;
R3과 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1 ~ 8알킬이다.
한 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 치환된 아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 피리딘, 치환이나 무치환 인돌 또는 치환이나 무치환 퀴놀린이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로펜틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 C1~8알킬, 예를 들어 -CH2C6H5이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환 C1 ~ 8알킬, 예를 들어 무치환 메틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 아릴, 예를 들어 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로헥실 또는 치환이나 무치환 사이클로헵틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 헤테로사이클로알킬인데, 예를 들어 치환된 피페리딘이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (IV)의 헤테로아릴 화합물에서 R3과 R4가 H이다.
한 실시 태양에서는 나아가, 아래 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물과 그 약학적으로 허용되는 염, 결정다형, 클라트레이트, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 거울상이성질체와 그 전구약물을 제공한다:
Figure 112009029838867-pct00015
(V)
이 때 R1은 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
R2는 치환 또는 무치환 C1 ~ 8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬이고;
R3과 R4가 서로 독립적으로 H 또는 C1 ~ 8알킬이다.
한 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 치환된 아릴인데, 예를 들어 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 헤테로아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 피리딘, 치환이나 무치환 인돌 또는 치환이나 무치환 퀴놀린이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R1이 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로펜틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환 C1 ~ 8알킬인데, 예를 들어 -CH2C6H5이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환 C1 ~ 8알킬인데, 예를 들어 무치환 메틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 아릴인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 아릴, 예를 들어 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시 치환된 페닐이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 무치환이나 치환 사이클로알킬인데, 예를 들어 치환 또는 무치환 사이클로헥실 또는 치환이나 무치환 사이클로헵틸이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R2가 치환된 헤테로사이클로알킬인데, 예를 들어 치환된 피페리딘이다.
다른 실시 태양에서는 화학식 (V)의 헤테로아릴 화합물에서 R3과 R4가 H이다.
대표적인 헤테로아릴 화합물들은 아래 표 1에 나타내었다.
화합물 화합물
9-벤질-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
1		 N-메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
2
8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-2-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
3		 2-(2-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
4
2-(2-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
5		 N,N-디메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
6
9-메틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
7		 2-(4-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
8
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-o-톨릴-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
9		 2-(1H-인돌-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
10
2-(1H-인돌-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
11		 2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
12
2-(2-하이드록시피리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
13		 9-(2-클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
14
9-(2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
15		 9-(2,6-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
16
9-사이클로헵틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
17		 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
18
2-사이클로펜틸-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
19		 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
20
9-(2-메톡시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
21		 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
22
9-벤질-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
23		 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
24
9-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
25		 9-(2-메톡시페닐)-2-(3-니트로페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
26
2-(3-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
27		 9-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
28
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
29		 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
30
2-(1-벤질피페리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
31		 4-(6-카르밤오일-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카르복시산 벤질
32
9-사이클로헥실-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
33		 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
34
9-페닐-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드
35		 6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드
36
6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드
37		 2-(3-아미노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
38
2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드
39		 9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
40
9-삼급부틸-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
41		 [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N-메틸카르복스아미드
42
2-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카르복스아미드
43		 [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N,N-디메틸 카르복스아미드
44
2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
45		 2-(4-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
46
9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
47		 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
48
9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
49		 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
50
2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드
51		 9-이소프로필-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
52
4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일) 벤조산 메틸
53		 2-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
54
2-(3-시아노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
55		 2-(2-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
56
2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
57		 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
58
2-(4-시아노-페닐)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
59		 4-[6-카르밤오일-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일]-벤조산
60
3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조산 메틸
61		 3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조산
62
2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
63		 2-(1H-인다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
64
2-(4-카르밤오일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
65		 9-(2-에틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
66
9-(2,5-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
67		 2-(3-카르밤오일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
68
9-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
69		 2-(2-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)퓨린-6-카르복스아미드
70
2-(1H-인다졸-5-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
71		 9-(2,3-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
72
2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
73		 2-[3-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
74
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
75		 2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
76
2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
77		 2-[4-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
78
2-[3-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
79		 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
80
9-(2-메톡시페닐)-2-(4-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
81		 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
82
9-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
83		 9-(2-메톡시페닐)-2-{3-[(메틸술폰일)아미노]페닐}-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
84
9-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
85		 9-(2-클로로페닐)-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
86
8-옥소-2-(3-피리딜)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
87		 9-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
88
9-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
89		 9-(2, 3, 4-트리플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
90
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
91		 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
92
2-(3-하이드록시페닐)-8-(2-메톡시페닐)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드
93		 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
94
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
95		 9-(4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
96
2-[3-(디플루오로메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
97		 2-[5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
98
2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
99		 2-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
100
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
101		 2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
102
2-(5-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
103		 카르밤산 트랜스-4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일아미노) 사이클로헥실
104
(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
105		 (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
106
카르밤산 (시스)-4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일아미노) 사이클로헥실
107		 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
108
2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
109		 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
110
2-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
111		 2-(4-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
112
(R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
113		 (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
114
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
115		 2-(2-하이드록시에틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
116
9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
117		 2-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
118
9-(비페닐-2-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
119		 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
120
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
121		 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
122
2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
123		 2-(2-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
124
9-(2-삼급부틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
125		 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-페녹시페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
126
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
127		 2-(1H-인다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
128
2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
129		 2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
130
2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
131		 9-(2-사이클로헥실페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
132
2-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
133		 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
134
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
135		 9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
136
2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
137		 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
138
2-(1H-인돌-5-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
139		 9-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
140
9-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
141		 2-(3-하이드록시페닐)-9-이소부틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
142
9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
143		 9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
144
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
145		 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
146
2-(3-하이드록시페닐)-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
147		 9-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
148
9-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
149		 9-사이클로헥실-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
150
2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
151		 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
152
9-(2-사이클로펜틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
153		 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
154
9-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
155		 2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
156
2-벤즈이미다졸-6-일-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
157		 2-(4-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
158
2-(3-하이드록시페닐)-9-(시스-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
159		 9-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
160
2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소부틸페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
161		 (R)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
162
(S)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
163		 2-(3-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
164
2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
165		 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
166
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
167		 2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
168
2-(3-하이드록시페닐)-9-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
169		 9-(2-이소프로필페닐)-2-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
170
3. 헤테로아릴 화합물의 제조 방법
본 발명의 헤테로아릴 화합물은 통상적인 유기 합성과 시중에서 입수할 수 있는 재료를 이용하여 이 분야 당업자가 제조할 수 있다. 헤테로아릴 화합물은 아래 합성안 1~8에 그 개요를 나타낸 것과 같은 방식으로 제조할 수 있고, 실시예 란의 1장의 사례에 나타낸 것을 통해서도 마찬가지이며, 이러한 내용은 예시일 뿐 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 이 분야의 당업자라면 원하는 생성물을 얻기 위하여 이러한 예시 합성안과 실시예에서 제시한 방법을 변형할 수 있다는 것을 밝혀 둔다.
합성안 1:
Figure 112009029838867-pct00016
합성안 2:
Figure 112009029838867-pct00017
합성안 3:
Figure 112009029838867-pct00018
합성안 4:
Figure 112009029838867-pct00019
합성안 5:
Figure 112009029838867-pct00020
합성안 6:
Figure 112009029838867-pct00021
합성예 7:
Figure 112009029838867-pct00022
합성예 8:
Figure 112009029838867-pct00023
본 발명의 헤테로아릴 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 헤테로아릴 화합물을 본 명세서에서 개시하는 적절한 산에 반응시키는 것과 같은 통상적이고 공지된 방법으로 생성할 수 있다. 이러한 염은 중간 온도하에서(moderate temperatures) 고수득률로 생성할 수 있는 것이 전형적인데, 종종 합성의 최종 단계에서 적절한 산 세척에서 화합물을 분리해는 것만으로 얻을 수 있다. 이 산을 생성하는 산은 모든 적절한 유기 용매나 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르 속에 녹일 수 있다. 한편으로 상기 원하는 헤테로아릴 화합물이 자유 염기 형태라면, 공지 기술에 따라서 이를 최종 염기성 세척 단계에서 분리할 수 있다. 예를 들어, 염산염을 마련하는 전형적인 방법은 이 자유 염기 형태를 적 절한 용매에 녹이고, 분자 체 등을 써서 이 용액을 철저히 건조한 다음, 염산 기체를 그 속으로 통과시키는 것이다.
4. 사용 방법
본 명세서에서 기술하는 헤테로아릴 화합물들은 동물 또는 인간의 질병을 치유 또는 예방하기 위한 약학 제제로서의 유용성을 지닌다. 나아가 헤테로아릴 화합물들은 암, 염증 상태, 면역 상태, 신경 퇴행 질환, 심혈관 질환과 대사 장애에 관련된 키나아제를 포함하는 키나아제들(예를 들어 단백질 키나아제)에 대항하는 활성이 있다. 어느 이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 상기 헤테로아릴 화합물은 암, 면역 상태, 신경 퇴행 질환, 심혈관 질환과 대상 상태를 치료하고 예방하는데 효과가 있다고 생각되는데, 이는 이 화합물들이 상기 질환의 병인과 관련된 키나아제를 조절(예를 들어 억제)하는 능력 때문이라고 생각된다. 따라서 본 발명은 아래에서 설명하는 그러한 질병들의 치료 또는 예방을 포함하는 헤테로아릴 화합물의 많은 용도를 제공한다. 본 명세서에서 제공하는 방법은 필요한 환자에게 하나 이상의 헤테로아릴 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 면역 상태들은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, Crohn 병, 중증근무력증, Grave 병 및 당뇨병(예를 들어, 제I형 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 염증 상태는 건선, 천식 및 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭종 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, Crohn 병, 점액 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병(예를 들어, 제I형과 제II형 당뇨병) 및 비만을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 심혈관 질환은 재협착(restenosis), 뇌졸중, 심근 경색증 또는 심장, 허파, 창자, 신장, 간, 이자, 지라 또는 뇌의 허혈성 상해를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어 헤테로아릴 화합물들이 유용한 대표적인 대사 장애는 비만 및 당뇨병 (예를 들어, 제II형 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방에 있어서 헤테로아릴 화합물이 유용한 대표적인 신경 퇴행성 질환은 헌팅턴병과 알츠하이머병 그리고 HIV 관련 뇌염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
한 특정 태양으로, 본 명세서에서는 인슐린 저항의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 몇몇 태양에서는 본 명세서가 당뇨병(예를 들어 제II형 당뇨병)에 이르는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시 태양으로서 본 명세서에서는 X 증후군 또는 대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 태양으로서, 본 명세서에서는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시 태양으로서, 본 명세서에서는 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 지연성 발병(slow-onset) 당뇨병, 요붕증(diabetes insipidus, 예를 들어 신경원성 요붕증, 신성(腎性) 요붕증, 구갈성(口渴性) 요붕증 또는 프로게스테론성(gestagenic) 요붕증), 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 다낭성 난소병(多囊性 卵巢病), 성인 당뇨병, 소아 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 영양 실조 관련 당뇨병, 케톤증 경향 당뇨병, 당뇨병 전기(pre-diabetes)(예를 들어, 포도당 대사 부전), 낭성 섬유증 관련 당뇨병, 혈색소 침착증, 케톤증 저항성 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
다른 태양으로서, 본 명세서에서는 섬유증(fibrotic disease)의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 한 특정 태양으로서 본 명세서에서는 특발성 폐 섬유증, 골수 섬유증, 간 섬유증, 지방 섬유증(steatofibrosis)과 지방간염(steatohepatitis)의 치료나 예방을 위한 방법을 제공한다.
치료 또는 예방에 있어서 헤테로아릴 화합물이 유용한 대표적인 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관(cervix), 유방, 난소, 고환 및 다른 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장 및 뇌 또는 중추 신경계의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공하는 방법의 범위 내에 포함되는 암은 IKK-2, mTOR, PI3K, Syk와 Tyk2 키나아제와 그 돌연변이종 또는 동종 효소와 관련된 것들을 포함한다. 본 명세서에서 제공하는 방법의 범위 안에 포함되는 다른 암의 예로는 이하 키나아제 경로에 관련된 암들이 있다: PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, 오로라, Abl, KDR, MLK1, CaMKIV, GSK3α, GSK3β, ATM, ATX, DNA-PK 키나아제와 그 돌연변이종 또는 동종 효소들.
더 구체적으로, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물로 치료하거나 예방할 수 있는 암과 그 관련 질병에는 다음이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다: 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 백혈병들, 예를 들어 급성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수모세포성, 전 골수세포성, 골수단핵구성, 단핵세포성, 적백혈병 백혈병 및 골수형성(myelodysplastic) 증후군 등의 급성 골수세포성 백혈병(또는 빈혈, 저혈소판증, 호중성백혈구감소증, 두 종류 혈구 감소증(bicytopenia) 또는 범 혈구 감소증(pancytopenia)과 같은 그들의 증상), 난치성(refractory) 빈혈 (RA), 고리 모양 철적혈모세포와 관련된 난치성 빈혈(RARS), 과다 모세포(blast) 관련 난치성 빈혈(RAEB), 전환성 RAEB(RAEB-T), 전백혈병(preleukemia) 및 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 만성 골수구 (과립구) 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 모발 세포 백혈병, 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera)을 비롯한, 그러나 이에 한정되지는 않는 만성 백혈병; 다음을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 림프종들, 예를 들어, Hodgkin 병과 비-Hodgkin성 림프종; 스몰더링(smoldering) 다발 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립(solitary) 형질세포종 및 골수외 형질세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는 다발성 골수종; Waldenstrom 고분자글로불린혈증; 중요성이 결정되지 않은 단일클론 감마글로불린병증; 양성 단일클론 감마글로불린병증; 중쇄(heavy chain) 질환; 뼈 육종(bone sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 연골육종, Ewing 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척삭증, 뼈막(periosteal) 육종, 유연 조직 육종, 혈관육종(angiosarcoma 또는 hemangiosarcoma), 섬유육종, Kaposi 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경집종, 횡문근육종, 윤활막 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뼈 및 연결 조직 육종; 신경아교종, 별아교세포종, 뇌 줄기(brain stem) 신경아교종, 뇌실막세포종(ependymoma), 희소돌기아교세포종, 비아교(nonglial) 종양, 안뜰신경집종(acoustic neurinoma), 두개인두종, 속질모세포종, 수막종, 솔방울샘종(pineocytoma), 솔방울샘모세포종(pineoblastoma), 일차 뇌(primary brain) 림프종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌 종양; 샘암종(adenocarcinoma), 소엽(lobular)(소세포) 암종(carcinoma), 관내(intraductal) 암종, 속질(medullary) 유방암, 점액(mucinous) 유방암, 관(tubular) 유방암, 유두(papillary) 유방암, 일차 암(primary cancer), Paget 병 및 염증성 유방암을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 유방암; 갈색세포종(pheochromocytom) 및 부신겉질 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 부신(adrenal) 암; 유두(papillary) 또는 소포(follicular) 갑상선 암, 속질(medullary) 갑상선 암 및 역형성(anaplastic) 갑상선 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 갑상선 암; 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마(vipoma), 성장억제호르몬(somatostatin)-분비 종양, 및 카르시노이드 또는 섬 세포(islet cell) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 췌장암; Cushing 병, 프로락틴-분지 종양, 말단비대증(acromegaly), 및 당뇨병 인시피어스(insipius)와 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 뇌하수체 암; 홍채 멜라닌종과 같은 눈 멜라닌종, 맥락막 멜라닌종, 및 모양체(cilliary body) 멜라닌종, 및 망막모세포종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 눈 암; 편평 세포 암종, 샘암종, 및 멜라닌종과 같은 질(vaginal) 암; 편평 세포 암종, 멜라닌종, 샘암종, 기저 세포 암종, 육종(sarcoma), 및 Paget 병과 같은 외음부(vulvar) 암; 편평 세포 암종, 및 샘암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁경부(cervical) 암; 자궁내막(endometrial) 암종 및 자궁 육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 자궁 암; 난소 표피 암종, 경계(borderline) 종양, 생식 세포 종양, 및 난소버팀질(stromal) 종양과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 난소암; 편평 암(squamous cancer), 샘암종, 아데노이드 사익틱(cyctic) 암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 아데노편평(adenosquamous) 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 귀리 세포 (소 세포) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 식도암; 샘암종, 펀게이팅(fungating) (폴리포이드), 궤양화(ulcerating), 표면 전파(superficial spreading), 광범위 전파(diffusely spreading), 악성 림프종, 지방육종(liposarcoma), 섬유육종, 및 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 위암; 대장암; 직장암; 간세포 암종 및 간모세포종, 샘암종과 같은 담낭암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 간암; 유두모양(papillary), 결정(nodular), 및 광범위(diffuse)암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담관암종(cholangiocarcinoma); 비-소 세포 폐암, 편평 세포 암종 (표피유사 암종), 샘암종, 큰 세포(large-cell) 암종 및 소 세포(small-cell) 폐암과 같은 폐암; 종자 종양(germinal tumor), 고환종(seminoma), 역형성(anaplastic), 고전적인(전형적인), 정모세포, 비고환종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종 (난황낭 종양)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 고환 암, 샘암종, 평활근육종, 및 횡문근육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 전립선 암; 피늘(penal) 암; 편평 세포 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 구강 암; 기저 암; 샘암종, 점막표피모양(mucoepidermoid) 암종, 및 아데노이드낭(adenoidcystic) 암종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 침샘 암; 편평 세포 암, 및 사마귀모양 암과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 인두암; 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 멜라닌종, 표면(superficial) 전파 멜라닌종, 결절(nodular) 멜라닌종, 흑색점 악성 멜라닌종, 말단 흑자 멜라닌종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 피부 암; 신장 세포 암, 샘암종, 콩팥세포암종, 섬유육종, 이행 세포(transitional cell) 암 (신우 및/또는 수뇨관(uterer))과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 신장 암; Wilms 종양; 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 샘암종, 암육종과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 담당 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 암은 점액육종(myxosarcoma), 골원성 육종(osteogenic sarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 중피종(mesothelioma), 윤활막종(synovioma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 표피 암종, 낭샘암종, 기관지유래 암종, 탐샘 암종, 피지선 암종, 유두암종 및 유두 샘암종을 포함한다 (각 장애의 검토를 위하여서는 Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis , Treatment , and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America 참조).
따라서, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물은 다음을 포함하(지만, 이에 한정되지는 않)는 여러 가지 암이나 기타 비정상적인 증식성 질환의 치료나 예방에 유용하다: 담낭, 유방, 대장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선 및 피부의 암종을 포함하는 암종; 편평 세포 암종을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, Berketts 림프종을 포함하는 림프 세포 계통의 조혈 종양(hematopoietic tumor); 급성 및 만성 골수 백혈병 및 전골수고(promyelocyte) 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 가로무늬 근육종, 골육종을 포함하는 중간엽(mesenchymal) 기원의 종양; 멜라닌종, 생식세포종(seminoma), 기형암종(tetratocarcinoma), 신경모세포종 및 신경아교종을 포함하는 다른 종양; 별아교세포종, 다형성아교모세포종, 신경모세포종, 신경아교종, 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 고형(solid) 및 혈액 매개(blood born) 종양; 섬유육종, 가로무늬 근육종, 및 골육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 및 멜라닌종, 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum), 각질 가시 세포종(keratoacanthoma), 고환종(seminoma), 갑상선 난포(follicular) 암 및 기형암종(teratocarcinoma). 세포 자멸사의 변이에 의해 야기된 암들 또한 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물로 치료할 수 있을 것으로 예상된다. 그러한 암에는 난포(follicular) 림프종, p53 변이와 관련된 암종, 유방, 전립성 및 난소의 호르몬 의존성 종양 및 가족성 샘종 폴립증과 같은 전암성병터(precancerous lesion), 및 골수형성이상 증후군이 포함된다. 특정 구체예에서, 암(malignancy) 또는 (화생(metaplasia) 및 형성이상(dysplasia)과 같은) 증식이상(dysproliferative) 변화, 또는 과증식성 장애를 난소, 담낭, 유방, 대장, 폐, 피부, 췌장, 또는 자궁에서 치료 또는 예방할 수 있다. 다른 특정 구체예에서는 육종, 멜라닌종, 또는 백혈병을 치료 또는 예방할 수 있다.
한 특정 실시 태양에서는 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물이 비호지킨성 림프종(NHL, 즉 림프절, 골수, 지라, 간과 위장관을 포함하는 면역계 부위에서 림프 계 세포가 악성으로 단일 클론 증식하는 것) 등의 여러 가지 종류의 림프종(즉, 그물내피 계통과 림프 계통에서 일어나는 신생물(neoplasm)들의 이질적인 집단)을 치료, 예방 또는 관리하는데 유용하다. 상기 헤테로아릴 화합물이 치료 또는 예방에 쓸 모 있는 NHL의 예에는 외투층 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 중간 분화 림프구성 림프종(lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation), 중간 림프구 림프종(intermediate lymphocytic lymphomam, ILL), 미만성 미분화 림프구성 림프종(迷漫性 diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma, PDL), 중심세포 림프종(centrocytic lymphoma), 미만성 소분할 세포 림프종(diffuse small-cleaved cell lymphoma, DSCCL), 소포 림프종과및 현미경으로 간찰할 수 있는 모든 유형(결절성, 미만성, 분생형(blastic) 그리고 외투층 세포 림프종)의 외투세포 림프종이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공하는 방법과 조성물은 암성 질환(malignant disease)을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자(예를 들어, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수형성이상증후군 ("preleukemia"), 홑염색체 7 증후군(monosomy 7 syndrom), 비호지킨성 림프종, 신경모세포종, 뇌 종양, 다발성 골수종, 고환 생식 세포 종양, 유방암, 폐암, 난소암, 멜라닌종, 신경아교종, 육종 또는 다른 고형 종양으로 고통받는 환자), 비-악성 질환을 치료하기 위하여 골수 이식이 필요한 환자 (예를 들어, 혈액 장애, 선천적 면역결핍, 점액다당류증, 지질증, 골다공증, Langerhans 세포 조직구증, Lesch-Nyhan 증후군 또는 글리코겐 저장 질환으로 고통받고 있는 환자), 화학요법 또는 방사선 치료를 받고 있는 환자, 화학요법 또는 방사선 치료를 받기 위해 준비중인 환자 및 화학요법 또는 방사선 치료를 전에 받았던 환자에게 투여하는데 유용하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유효한 양의 헤테로아릴 화합물 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수증식성 장애 또는 골수형성이상 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 일정 구체예에서, 골수증식성 장애는 진성적혈구증가증(polycythemia rubra vera); 일차 고혈소판증(primary thrombocythemia); 만성 골수 백혈병; 급성 또는 만성 과립구 백혈병; 급성 또는 만성 골수단핵구 백별병; 골수섬유(myelofibro)-적백혈병; 또는 원인불명골수화생(agnogenic myeloid metaplasia)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유효한 양의 헤테로아릴 화합물 또는 그들의 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이마티니브 메실레이트 (STI-571 또는 Gleevec(상표)) 등의 다른 키나아제 억제제 치료에 저항성인 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에 있어, 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물 또는 그 조성물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이마티니브 메실레이트(STI-571 또는 Gleevec(상표)) 치료에 저항성인, 위장관 버팀질(stromal) 종양 (GIST), 급성 림프구 백혈병 또는 만성 골수 백혈병을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체적인 태양으로, 본 명세서에서는 IKK-2, PI3K, SYK, TYK2 또는 mTOR의 억제에 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. IKK-2, PI3K, SYK, TYK2 또는 mTOR을 억제함으로써 예방 또는 치료할 수 있는 구제적인 질환은 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍; 천식; 기관지염; 알레르기성 비염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 낭 섬유증(cystic fibrosis); 염증성 장 질환; 과민 대장 증후근; 점액 결장염; 궤양성 결장염; Crohn 병; Huntington 병; 위염; 식도염; 간염; 췌장염; 신염; 다발성 경화증; 루푸스 홍반(lupus erythematosus); 제II형 당뇨병; 비만; 죽상경화증; 혈관성형술 후 재협착; 좌 심실 비대; 심근 경색; 스트로크; 심장, 폐, 창자, 신장, 간, 췌장, 비장 및 뇌의 허혈성 손상; 급성 또는 만성 기관 이식 거부; 이식을 위한 기관의 보존; 장기 부전(organ failure) 또는 사지의 손상(예를 들어, 허혈-재관류 상해, 외상, 전신(gross bodily) 상해, 교통 사고, 충돌(crush) 상해 또는 이식 실패(transplant failure)로부터 발생한 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님); 이식대숙주병(graft versus host disease); 엔도톡신 쇼크; 다중 장기 부전(multiple organ failure); 건선; 불, 화학물질 또는 방사선 노출로 인한 화상; 습진; 피부염; 피부 이식; 허혈(ischemia); 수술 또는 외상성 상해와 관련된 허혈 상태 (예를 들어, 운송기구 사고, 총상 상처 또는 사지 충돌); 간질; 알츠하이머 병; 파킨슨 병; 세균이나 바이러스 감염에 대한 면역 반응; 악액질; 혈관신생성(angiogenic) 및 증식성 질환; 고형 종양; 및 대장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 머리, 목, 위, 피부, 신장, 자궁경부, 혈액, 후두, 식도, 구강, 인두, 담낭, 난소 또는 자궁과 같은 다양한 조직의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한 구체적 실시 태양으로, 본 명세서에서는 백혈병(즉 혈액을 형성하는 조직에서 신생한 악성 조직)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 백혈병에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 백혈병은 재발(relapse)하거나 통상적인 치료법에 대하여 불응성(refractory)이거나 내성을 가질 수 있다. "재발"이라는 용어는 치료 후 백혈병 증상이 완화된 환자에서 골수에 다시 백혈병 세포가 나타나고 정상 혈액 세포가 감소하는 현상을 일컫는다. "불응성이거나 내성"이라는 용어는 집중적인 치료를 받은 후에도, 환자가 골수에 백혈병 세포가 잔류하는 경우를 일컫는다.
2002년 5월 17일 출원된 미국 임시 출원 제60/380,842호에서는 여러 가지 종류의 암을 기술하는데, 이 명세서 내용 전부는 인용에 의하여 본 발명에 포함된다(예를 들어 2.2 암의 종류를 보라). 구체적인 암에는 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수세포성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병과 급성 골수모세포성 백혈병(myeloblastic leukemia)과 같은 다양한 형태의 백혈병과 고도의 악성 종양(advanced malignancy), 아밀로이드증(amyloidosis), 신경모세포증(neuroblastoma), 수막종(meningioma), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 다중 뇌 전이(multiple brain metastase), 다형성 아교모세포종(glioblastoma multiforms), 아교모세포종, 뇌 줄기 신경아교증(brain stem glioma), 예후 불량성 악성 뇌종양(poor prognosis malignant brain tumor), 악성 아교모세포종(malignant glioma), 재발성 악성 아교모세포종, 역형성 별세포증(anaplastic astrocytoma), 역형성 희소돌기 아교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 신경내분비 종양, 직장 선암종(rectal adenocarcinoma), 듀크 C형과 D형 직장결장암(Dukes C & δ colorectal cancer), 절제불능성 결장직장암종(unresectable colorectal carcinoma), 전이성 간세포암종(metastatic hepatocellular carcinoma), 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구 백혈병(karotype acute myeloblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia(CLL)), 호지킨 림프종, 비호지킨성 림프종, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-Cell lymphoma), 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-Cell lymphoma), 양성 소포림프종(low grade follicular lymphoma), 악성 흑색종, 악성 중피종(malignant mesothelioma), 악성 흉막 삼출 중피종 증후군(malignant pleural effusion mesothelioma syndrome), 복막암종(peritoneal carcinoma), 유두장액암종(papillary serous carcinoma), 부인과 육종(gynecologic sarcoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 공피증(scleroderma), 피부 혈관염(cutaneous vasculitis), 랑게르한스 세포 조직구증(histiocytosis), 평활근 육종(leiomyosarcoma), 진행성 골화 섬유 형성 이상(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 절제 고위험 연조직 육종(resected high-risk soft tissue sarcoma), 비절제성 간세포 암종(unresectable hepatocellular carcinoma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 골수형성 이상 증후군(smoldering myeloma), 무통성 골수종(indolent myeloma), 나팔관암(fallopian tube cancer), 남성 호르몬 비의존성 전립선암(androgen independent prostate cancer), 남성 호르몬 의존성 제4단계 비전이성 전립선암, 호르몬 무반응성 전립선암(hormone-insensitive prostate cancer), 화학요법 무반응성(chemotherapy-insensitive) 전립선암, 유두 갑상선 암종 (papillary thyroid carcinoma), 갑상선 소포암종(follicular thyroid carcinoma), 갑상선 수질 암종(medullary thyroid carcinoma)와 평활근종(leiomyoma)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시 태양에서 이러한 암은 원발암이거나 전이성이다. 다른 실시 태양에서 이러한 암은 재발성이거나 화학요법 또는 방사선에 불응성이거나 내성이 있는데, 특히 탈리도미드에 불응성이다.
나아가 본 명세서에서는 이전에 암 치료를 받지 않은 환자는 물론, 받았으나 표준적인 치료법에 반응하지 않던 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또한 본 명세에서는 환자의 나이에 관계 없이 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 다만 일부 암은 특정 연령군에서 더 흔하긴 하다. 더욱 나아가서 본 명세서에서는 문제된 암을 치료하려고 수술을 받은 환자와 그렇지 않은 환자를 치료하기 위한 방법도 제공한다. 암 환자는 이질적인 임상적 증상과 서로 다른 임상 결과를 가지고 있으므로 한 환자에 대한 치료는 그의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상 전문가라면 과도한 시행 착오 없이 환자의 암을 치료하는데 유용한 구체적인 2차 약제와 수술의 종류 그리고 비약물성 표준 치료의 종류를 쉽게 판단할 수 있을 것이다.
다른 태양으로, 본 명세서에서는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, 오로라, Abl, KDR, MLK1, CaMKIVM GSK3α, GSK3β, ATM, ATX 또는 DNA-PK의 억제와 관련된 질병이나 장애(예를 들어 암이나 종양)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 특정 실시 태양에서는 mTOR의 억제에 관련된 질병이나 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 여기에는 PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10), TSC1(결절 경화증(tuberous sclerosis) 1), TSC2(tuberous sclerosis 2), NF1(neurofibromin 1), AMPK(AMP 의존성 단백질 키나아제), STK11(세린/트레오닌 키나아제 11)와 LKB1의 유전적 결손으로부터 직간접적으로 유래하는 종양 증후군이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이론에 특별히 구애받고자 하는 것은 아니지만, 이들 단백질과 관련된 유전적 결손 때문에 mTOR 경로가 과잉활성화하는 것으로 생각된다. mTOR 경로의 억제를 통하여 치료하거나 예방할 수 있는 구체적인 질병에는 Cowden 병, Cowden 증후군, 유사 Cowden 증후군, Bannayan-Zonana 증후군, Bannayan-Riley-Ruvalcaba 증후군, Lhermitte-Duclos 병, 자궁내막 암종, 전립선 암종과 악성 흑색종, 복합성 결절 경화증(tuberous sclerosis complex), 림프관 평활근종증(lymphangioleiomyomatosis), 신경 섬유종증 1, 가족성 비대심근 병증(familial hypertrophic cardiomyopathy), Peutz-jeghers 증후군, 신세포암종(腎細胞癌腫 renal cell carcinoma)과 다낭 콩팥병(polycystic kidney disease)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 실시 태양으로, 본 명세서에서는 키나아제의 조절, 예를 들어, 키나아제의 억제와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 이러한 키나아제는 다음이 포함되지만 그에 한정되는 것은 아니다: 티로신-단백질 키나아제 (ZAP-70), 단백질 티로신 키나아제 2 베타 (PYK2), 국소 부착 키나아제(focal adhesion kinase, FAK) 1, B 림프구 키나아제 (BLK), 조혈 세포 키나아제 (HCK), v-yes-1 Yamaguchi 육종(sarcoma) 바이러스 관련 종양형성유전자 동족체동족체 (LYN), T 세포-특이 단백질-티로신 키나아제 (LCK), 원암유전자(proto-oncogene) 티로신-단백질 키나아제 (YES), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (SRC), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FYN), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FGR), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FER), 원암유전자 티로신-단백질 키나아제 (FES), C-SRC 키나아제, 단백질-티로신 키나아제 (CYL), 티로신 단백질 키나아제 (CSK), 거대핵세포-관련 티로신-단백질 키나아제 (CTK), 티로신-단백질 키나아제 수용체 (EPH), Ephrin 타입-A 수용체 1, Ephrin 타입-A 수용체 4 (EPHA4), Ephrin 타입-B 수용체 3 (EPHB3), Ephrin 타입-A 수용체 8 (EPHA8), 향신경성(neurotrophic) 티로신 키나아제 수용체, 타입 1 (NTRKl), 단백질-티로신 키나아제 (PTK2), syk-관련 티로신 키나아제 (SRK), 단백질 티로신 키나아제 (CTK), tyro3 단백질 티로신 키나아제 (TYRO3), 브루톤(bruton) 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제 (BTK), 백혈구 티로신 키나아제 (LTK), 단백질-티로신 키나아제 (SYK), 단백질-티로신 키나아제 (STY), tek 티로신 키나아제 (TEK), elk-관련 티로신 키나아제 (ERK), 면역글로블린 및 egf 인자 상동성 영역을 가진 티로신 키나아제 (TIE), 단백질 티로신 키나아제 (TKF), 향신경성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 3 (NTRK3), 혼합-계통(mixed-lineage) 단백질 키나아제-3 (MLK3), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 4 (PRKM4), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 1 (PRKMl), 단백질 티로신 키나아제 (PTK7), 단백질 티로신 키나아제 (EEK), 미니브레인(minibrain) (drosophila) 동족체 (MNBH), 뼈 골수 키나아제, x-링크 (BMX), eph-유사 티로신 키나아제 1 (ETKl), 마크로파지 자극성 1 수용체 (MSTlR), btk-관련 단백질, 135 kd, 림포사이트-특이 단백질 티로신 키나아제 (LCK), 섬유아세포 성장 인자 수용체-2 (FGFR2), 단백질 티로신 키나아제-3 (TYK3), 단백질 티로신 키나아제 (TXK), tec 단백질 티로신 키나아제 (TEC), 단백질 티로신 키나아제-2 (TYK2), eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 1 (EPLGl), t-세포 티로신 키나아제 (EMT), eph 티로신 키나아제 1 (EPHTl), 투명대(zona pellucida) 수용체 티로신 키나아제, 95 kd (ZRK), 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화, 키나아제 1 (PRKMKl), eph 티로신 키나아제 3 (EPHT3), 성장 저지(arrest)-특이 유전자-6 (GAS6), 키나아제 삽입(insert) 영역 수용체 (KDR), axl 수용체 티로신 키나아제 (AXL), 섬유아세포 성장 인자 수용체-1 (FGFRl), v-erb-b2 조류 적아세포(erythroblastic) 백혈병 바이럴 종양형성유전자 동족체 2 (ERBB2), fms-유사 티로신 키나아제-3 (FLT3), 신경상피(neuroepithelial) 티로신 키나아제 (NEP), 향신경성 티로신 키나아제 수용체-관련 3 (NTRKR3), eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 5 (EPLG5), 향신경성 티로신 키나아제, 수용체, 타입 2 (NTRK2), 수용체-유사 티로신 키나아제 (RYK), 티로신 키나아제, b-림포사이트 특이 (BLK), eph 티로신 키나아제 2 (EPHT2), eph-related 수용체 티로신 키나아제 ligand 2 (EPLG2), 글리코겐 저장 질환(glycogen storage disease) VIII, eph-관련 수용체 티로신 키나아제 리간드 7 (EPLG7), janus 키나아제 1 (JAKl), fms-관련 티로신 키나아제-1 (FLTl), 단백질 키나아제, cAMP-의존성, 조절성(regulatory), 타입 I, 알파 (PRKARlA), wee-1 티로신 키나아제 (WEEl), eph-유사 티로신 키나아제 2 (ETK2), 수용체 티로신 키나아제 musk, 인슐린 수용체 (INSR), janus 키나아제 3 (JAK3), fms-관련 티로신 키나아제-3 리간드 단백질 키나아제 c, 베타 1 (PRKCBl), 티로신 키나아제-타입 세포 표면 수용체 (HER3), janus 키나아제 2 (JAK2), lim 영역 키나아제 1 (LIMKl), 이중 특이성(dual specificity) 포스파타제 1 (DUSPl), 조혈 세포 키나아제 (HCK), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화(activation) 단백질, eta 폴리펩티드 (YWHAH), ret 원암유전자 (RET), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 제타 폴리펩티드 (YWHAZ), 티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 베타 폴리펩티드 (YWHAB), 간암 막통과(hepatoma transmembrane) 키나아제 (HTK), map 키나아제 키나아제 6, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, 촉매성(catalytic), 알파 폴리펩티드 (PIK3CA), 사이클린-의존성 키나아제 억제제 3 (CDKN3), 디아실글리세롤 키나아제, 델타, 130 kd, 단백질-티로신 포스파타제, 비수용체 타입, 13 (PTPNl3), abelson 쥐과 백혈병 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (ABLl), 디아실글리세롤 키나아제, 알파 (DAGKl), 국소 부착 키나아제 2, 상피 디스코이딘(discoidin) 영역 수용체 1 (EDDRl), 악성(anaplastic) 임파종 키나아제 (ALK), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, 촉매성, 감마 폴리펩티드 (PIK3CG), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 조절성 서브유닛, (PIK3R1), eph 상동성(homology) 키나아제-1 (EHKl), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과(feline) 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 (KIT), 섬유아세포 성장 인자 수용체-3 (FGFR3), 혈관(vascular) 내피 성장 인자 c (VEGFC), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 종양형성유전자 (TRK), 성장 인자 수용체-결합 단백질-7 (GRB 7), ras p21 단백질 활성화제(activator) (RAS A2), met 원암유전자 (MET), src-유사 어댑터(adapter) (SLA), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 신경 성장 인자 수용체 (NGFR), 혈소판 유래(platelet derived) 성장 인자 수용체 (PDGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFRB), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 2 (DYRK2), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 3 (DYRK3), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 4 (DYRK4), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 1A (DYRKlA), 이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 1B (DYRKlB), CDC-유사 키나아제 1 (CLKl), 단백질 티로신 키나아제 STY, CDC-유사 키나아제 4 (CLK4), CDC-유사 키나아제 2 (CLK2) 또는 CDC-유사 키나아제 3 (CLK3).
다른 태양에서 본 명세서는 세린/트레오닌 키니아제나 관련 분자의 조절, 예를 들어 키나아제의 억제에 관련된 질병이나 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공하는데, 이들 키나아제나 관련 분자로는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다: Akt/단백질 키나아제 B, 단백질 키나아제 A(PKA), CK2, 사이클린-의존성 키나아제 7 (CDK7), rac 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 세린-트레오닌 단백질 키나아제 n (PKN), 세린/트레오닌 단백질 키나아제 2 (STK2), 지퍼 단백질 키나아제 (ZPK), 단백질-티로신 키나아제 (STY), 브루톤 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제 (BTK), mkn28 키나아제, X-연관 단백질 키나아제(PRKX), elk-관련 티로신 키나아제 (ERK), 리보솜 단백질 s6 키나아제, 90 kd, 폴리펩티드 3 (RPS6KA3), 글리코겐 저장 질환 VIII, 사멸(death)- 관련 단백질 키나아제 1 (DAPKl), pctaire 단백질 키나아제 1 (PCTKl), 단백질 키나아제, 인터페론-유도성(inducible) 이중나선 rna (PRKR), 액티빈 수용체 타입 II-유사 키나아제 1 (ACVRLKl), 단백질 키나아제, cAMP-의존성, 촉매성, 알파 (PRKACA), 단백질 키나아제, y-링크 (PRKY), G 단백질-커플된 수용체 키나아제 2 (GPRK21), 단백질 키나아제 c, θ 동종효소(theta form) (PRKCQ), lim 영역 키나아제 1 (LIMKl), 포스포글리세레이트(phosphoglycerate) 키나아제 1 (PGKl), lim 영역 키나아제 2 (LIMK2), c-jun 키나아제, 액티빈 수용체, 타입 II-유사 키나아제 2 (ACVRLK2), janus 키나아제 1 (JAKl), elkl 모티프 키나아제 (EMKl), 남성 생식 세포-관련 키나아제 (MAK), 카제인 키나아제 2, 알파-프라임(prime) 서브유닛 (CSNK2A2), 카제인 키나아제 2, 베타 폴리펩티드 (CSNK2B), 카제인 키나아제 2, 알파 1 폴리펩티드 (CSNK2A1), ret 원암유전자 (RET), 조혈 전구체(hematopoietic progenitor) 키나아제 1, 보존성(conserved) 헬릭스-루프-헬릭스 유비퀴토스(ubiquitous) 키나아제 (CHUK), 카제인 키나아제 1, 델타 (CSNKlD), 카제인 키나아제 1, 엡실론(CSNKlE), v-akt 쥐과 가슴샘종 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (AKTl), 종양 단백질 p53 (TP53), 단백질 포스파타제 1, 조절성(regulatory) (억제제(inhibitor)) 서브유닛 2 (PPP1R2), 종양형성유전자 pim-1 (PIMl), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 II (TGFBR2), 변형(transforming) 성장 인자-베타 수용체, 타입 I (TGFBRl), v-raf 쥐과 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 bl (BRAF), 뼈 형태유전성(morphogenetic) 수용체 타입 II (BMPR2), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 동족체 1 (ARAFl), v-raf 쥐과 육종 3611 바이럴 종양형성유전자 동족체 2 (ARAF2), 단백질 키나아제 C (PKC), v-kit hardy-zuckerman 4 고양이과 육종 바이럴 종양형성유전자 동족체 (KIT) 또는 c-KIT 수용체 (KITR).
다른 실시 태양으로 본 명세서에서는 MAP 키나아제의 조절, 예를 들어 억제에 관련된 질병이나 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는데, 이러한 MAP 키나아제에는 다음이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3 (MAPK3), p44erkl, p44mapk, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3 (MAP 키나아제 3; p44), ERKl, PRKM3, P44ERK1, P44MAPK, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 1 (MAPKl), 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 키나아제 1 (MEKl), MAP2Kl단백질 티로신 키나아제 ERK2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 2, 세포외 신호-조절 키나아제 2, 단백질 티로신 키나아제 ERK2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 2, 세포외 신호-조절 키나아제 2, ERK, p38, p40, p41, ERK2, ERTl, MAPK2, PRKMl, PRKM2, P42MAPK, p41mapk, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 7 (MAPK7), BMKl 키나아제, 세포외 신호-조절 키나아제 5, BMKl, ERK4, ERK5, PRKM7, nemo-유사 키나아제 (NLK), 생쥐 nemo 유사 키나아제의 유사한 오쏘로그(ortholog), 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 8 (MAPK8), 단백질 키나아제 JNKl, JNKl 베타 단백질 키나아제, JNKl 알파 단백질 키나아제, c-Jun N-말단 키나아제 1, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 JNKl, JNK, JNKl, PRKM8, SAPKl, JNKl A2, JNK21B1/2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 10 (MAPKlO), c-Jun 키나아제 3, JNK3 알파 단백질 키나아제, c-Jun N-말단 키나아제 3, 스트레스 활성화 단백질 키나아제 JNK3, 스트레스 활성화 단백질 키나아제 베타, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 9 (MAPK9), MAP 키나아제 9, c-Jun 키나아제 2, c-Jun N-말단 키나아제 2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 JNK2, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2BETA, p54aSAPK, JNK2ALPHA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 14 (MAPK 14), p38 MAP 키나아제, MAP 키나아제 Mxi2, Csaids 바인딩 단백질, MAX-상호작용 단백질 2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 2A, p38 분열촉진물질 활성화 단백질 키나아제, 사이토카인 억제성(suppressive) 항-염증 약물 결합 단백질, RK, p38, EXIP, Mxi2, CSBPl, CSBP2, CSPBl, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38ALPHA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 11 (MAPKl1), 스트레스-활성화 단백질 키나아제-2, 스트레스-활성화 단백질 키나아제-2b, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38-2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38beta, P38B, S APK2, p38-2, PRKMl 1, SAPK2B, p38Beta, P38BETA2, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 13 (MAPKl 3), 스트레스-활성화 단백질 키나아제 4, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 p38 델타, SAPK4, PRKM13, p38델타, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 12 (MAPK12), p38감마, 스트레스-활성화 단백질 키나아제 3, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 3, ERK3, ERK6, SAPK3, PRKM12, SAPK-3, P38GAMMA, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 6 (MAPK6), MAP 키나아제 동종효소 p97, 분열촉진물질-활성화 5 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 6 단백질 키나아제, 세포외 신호-조절 키나아제 3, 세포외 신호-조절 키나아제, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, 분열촉진물질-활성화 단백질 키나아제 4 (MAPK4), Erk3-관련 단백질 키나아제, 분열촉진물질-활성화 4 단백질 키나아제 (MAP 키나아제 4; p63), PRKM4, p63MAPK, ERK3-RELATED 또는 세포외 신호-조절 키나아제 8 (ERKT).
본 명세서에서 개시하는 방법과 조성물에서는 약학적으로 유효한 다른 화합물("제2 유효 성분")을 헤테로아릴 화합물과 조합하여 쓸 수 있다. 어떠한 조합은 특정 유형의 질병이나 장애, 그리고 이러한 질병이나 장애에 관련된 증상과 상태를 치료하는데 상승(上乘) 효과를 낼 수 있다고 생각된다. 헤테로아릴 화합물은 어떤 제2 유효 성분과 관련된 부작용을 줄여 줄 수도 있고 그 반대도 가능하다.
본 명세서에서 기술하는 방법과 조성물에 제2 유효 성분을 하나 이상 사용할 수 있다. 제2 유효 성분은 대형 분자(예를 들어 단백질)이거나 소형 분자(예를 들어 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대형 분자 유효 성분의 예로는 조혈세포 성장 인자, 사이토킨과 단일클론 또는 다중클론 항체를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 유효 성분의 구체적인 예로는 항CD40 단일 클론 항체(예를 들어 SGN-40), 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(예를 들어 SAHA와 LAQ 824), 열충격 단백질-90 억제제(heat-shock protein-90 inhibitors, 예를 들어 17-AAG), 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 키나아제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나아제 억제제(예를 들어 PTK787), 인슐린 성장 인자 수용체 억제제, 리소포스파티드산 아실전달 효소 억제제(lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors), IκB 키나아제 억제제, p38 MAPK 억제제, EGFR 억제제(예를 들어 게피티닙(gefitinib)과 에를로티닙 염산화물(erlotinib HCl), HER-2 항체(예를 들어 트라스트주맵(trastuzumab(등록상표 Herceptin)과 퍼투주맵(pertuzumab(등록상표 Omnitarg))), VEGFR 항체(예를 들어 베바시주맵(bevacizumab(상표 Avastin)), VEGFR 억제제(예를 들어 flk-1 특이적 키나아제 억제제와 SU5416과 ptk787/zk222584), P13K 억제제(예를 들어 워르트만닌(wortmannin)), C-Met 억제제(예를 들어 PHA-665752), 단일 클론 항체(예를 들어 리툭시맵(rituximab(등록상표 Rituxan))과 토시투모맵(tositumomab(등록상표 Bexxar)), 에드레콜로맵(edrecolomab, 등록상표 Panorex와 G250), 그리고 항TNF-α 항체가 있다. 소형 분자 유효 성분의 예로는 항암제와 항생제(예를 들어 클라리트로마이신(clarithromycin))을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴 화합물과 조합할 수 있는 구체적인 제2 유효 성분은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 증상에 따라 달라진다.
예를 들어 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 유효 성분에는 세막시닙(semaxanib), 사이클로스포린(cyclosporin), 에타너셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 아시비신(acivicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸 염산화물(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도젤레신(adozelesin), 알데스루킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아세트산아메탄트론(ametantrone acetate), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라긴 가수분해 효소, 아스펄린(asperlin), 아자사이티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스탯(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 바이칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene) 염산화물, 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비젤레신(bizelesin), 황산 블레오마이신, 브레퀴나 나트륨(brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카보플라틴, 카르무스틴(carmustine), 카루비신(carubicin) 염산화물, 카르젤레신(carzelesin), 세데핑골(cedefingol), 셀레콕시브(celecoxib), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴, 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin) 염산화물, 데시타빈(decitabine), 덱소르마플라틴(dexormaplatin), 데자구아닌(dezaguanine), 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate), 디아지퀴논(diaziquone), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 염산화물, 드롤록시펜, 시트르산 드롤록시펜(droloxifene citrate), 프로피온산 드로모스타놀론(dromostanolone propionate), 듀아조마이신(duazomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로르니틴(eflornithine) 염산화물, 엘사미트루신(elsamitrucin), 엔로플라틴(enloplatin), 엔프로메이트(enpromate), 에피프로피딘(epipropidine), 에피루비신(epirubicin) 염산화물, 에르불로졸(erbulozole), 에소루비신(esorubicin) 염산화물, 에스트라무스틴(estramustine), 인산에스트라무수틴 나트륨, 에타니다졸(etanidazole), 에토포사이드(etoposide), 인산에토포사이드, 에토프린(etoprine), 파드로졸(fadrozole) 염산화물, 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 플록스유리딘(floxuridine), 인산플루다라빈(fludarabine), 플루오유라실, 플루오로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 나트륨(fostriecin sodium), 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 염산디하이드로요소, 이다루비신(idarubicin) 염산화물, 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸(irinotecan), 이리노테칸 염산화물, 아세트산란레오티드(lanreotide), 레트로졸(letrozole), 아세트산 류프롤리드(leuprolide), 리아로졸(liarozole) 염산화물, 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨, 로무스틴(lomustine), 로속산트론(losoxantrone) 염산화물, 마소프로콜(masoprocol), 마이탄신(maytansine), 메클로레타민(mechlorethamine) 염산화물, 아세트산 메게스트롤(megestrol), 아세트산 멜렝게스트롤(melengestrol), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토프린(metoprine), 메튜레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카르신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스퍼(mitosper), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone) 염산화물, 미코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸, 노갈라마이신(nogalamycin), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클리탁셀, 페가스파르가세(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 황산페플로마이신(peplomycin sulfate), 퍼포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포술판(piposulfan), 피록산트론 염산화물(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진(procarbazine) 염산화물, 퓨로마이신, 퓨로마이신 염산화물, 피라조퓨린(pyrazofurin), 리보퓨린(riboprine), 사핑골(safingol), 사핑골 염산화물, 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 나트륨(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄(spirogermanium) 염산화물, 스피로무스틴(spiromustine), 스피로플라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 탁소테어(taxotere), 테가푸어(tegafur), 텔록산트론 염산화물(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조퓨린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 시트르산 토레미펜(toremifene citrate), 아세트산 트레스톨론(trestolone acetate), 인산 트리시리빈(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 글루쿠론산 트리메트렉세이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 튜불로졸 염산화물(tubulozole hydrochloride), 우라실 머스터드(uracil mustard), 유레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 황산빈블라스틴(vinblastine sulfate), 황산 빈크리스틴(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 황산 빈데신, 황산 빈피딘(vinepidine sulfate), 황산 빈글리시네이트(vinglycinate sulfate), 황산 빈류로신(vinleurosine sulfate), 타르타르산 빈오렐빈(vinorelbine tartrate), 황산 빈로시딘(vinrosidine sulfate), 황산 빈졸리딘(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin)과 조루비신(zorubicin) 염산화물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 제2 유효 성분에는 20-에피-1,25-디하이드록시비타민 D3, 5-에틴일우라실, 아비라테론(abiraterone), 아클라루비신(aclarubicin), 아실풀벤(acylfulvene), 아데시페놀(adecypenol), 아도젤레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), ALL-TK 길항제, 알트레타민(altretamine), 암바무스틴(ambamustine), 아미독스(amidox), 아미포스틴(amifostine), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 암루비신(amrubicin), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 안드로그라폴리드(andrographolide), 혈관 신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스(antarelix), 항배방화(抗背方化) 형태 형성 단백질-1(antidorsalizing morphogenetic protein-1), 항안드로겐(antiandrogen), 전립선 암종, 항에스트로겐, 항네오플라스톤(antineoplaston), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 글리신산 아피디콜린(aphidicolin glycinate), 세포자멸사 유전자 조정자, 세포자멸사 조절인자(apoptosis regulators), 아퓨린산(apurinic acid), ara-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 탈아민화효소, 아술라크린(asulacrine), 아타메스탄(atamestane), 아트리무스틴(atrimustine), 악시나스타틴 1(axinastatin 1), 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자세트론(azasetron), 아자톡신(azatoxin), 아자티로신(azatyrosine), 박카틴 III(baccatin III) 유도체, 발라놀(balanol), 바티마스탯(batimastat), BCR/ABL 길항제, 벤조클로린(benzochlorins), 벤조일 스타우로스포린(benzoylstaurosporine), 베타락탐 유도체, 베타알레틴(betaalethine), 베타클라마이신 B(betaclamycin B), 베툴린산(betulinic acid), bFGF 억제제, 비칼루타미드(bicalutamide), 비스안트렌(bisantrene), 비스아지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine), 비스나피드(bisnafide), 비스트라텐 A(bistratene A), 비젤레신(bizelesin), 브레플레이트(breflate), 브로피리민(bropirimine), 뷰도티탄(budotitane), 뷰티오닌 술폭시민(buthionine sulfoximine), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼포스틴 C(calphostin C), 캄프토테신(camptothecin) 유도체, 카페시타빈(capecitabine), 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole), 카레스트 M3(CaRest M3), CARN 700, 연골 유래 억제제(cartilage derived inhibitor), 카르젤레신(carzelesin), 카제인 키나아제 억제제(ICOS), 카스타노스퍼민(castanospermine), 세크로핀 B(cecropin B), 세트로렐릭스(cetrorelix), 클롤린(chlorlns), 클로로퀴녹산릴 술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide), 시카프로스트(cicaprost), 시스포르피린(cisporphyrin), 클라드리빈(cladribine), 클라트로마이신(clathromycin), 클로미펜(clomifene) 유사물, 클로트리마졸(clotrimazole), 콜리스마이신 A(collismycin A), 콜리스마이신 B(collismycin B), 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4), 콤브레타스타틴 유사물, 콘아제닌(conagenin), 크램베시딘 816(crambescidin 816), 크리스나톨(crisnatol), 크립토피신 8(cryptophycin 8), 크립토피신 A 유도체, 큐라신 A(curacin A), 사이클로펜트안트라퀴논(cyclopentanthraquinones), 사이클로플라탐(cycloplatam), 시페마이신(cypemycin), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 세포 용해 인자(cytolytic factor), 사이토스타틴(cytostatin), 다클릭시맵(dacliximab), 데시타빈(decitabine), 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B), 데스로렐린(deslorelin), 덱사메타손 덱시로스파미드(dexamethasone dexifosfamide), 덱스라족산(dexrazoxane), 덱스베라파밀(dexverapamil), 디아지퀴논(diaziquone), 디뎀님 B(didemnin B), 디독스(didox), 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine), 디하이드로-5-아자사이티틴, 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9-, 디옥사마이신(dioxamycin), 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine), 도세탁셀(docetaxel), 도코사놀(docosanol), 돌라세트론(dolasetron), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 드롤록시펜(droloxifene), 드로나비놀(dronabinol), 듀오카르마이신 SA(duocarmycin SA), 에브셀렌(ebselen), 에코무스틴(ecomustine), 에델포신(edelfosine), 에드레콜로맵(edrecolomab), 에플로르니틴(eflornithine), 엘레멘(elemene), 에미트푸어(emitefur), 에피루비신(epirubicin), 에프리스테리드(epristeride), 에스트라무스틴(estramustine) 유사물, 에스트로젠 작용제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸(etanidazole), 인산 에토포시드(etoposide phosphate), 엑스메스탄(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 파자라빈(fazarabine), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 플라보피리돌(flavopiridol), 플레젤라스틴(flezelastine), 플루아스테론(fluasterone), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로다우노루비신(fluorodaunorunicin) 염산화물, 포르페니멕스(forfenimex), 포름에스탄(formestane), 포스트리에신(fostriecin), 포테무스틴(fotemustine), 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin), 질산갈륨, 갈로시타빈(galocitabine), 가니렐릭스(ganirelix), 젤라틴 가수분해효소 억제제, 겜시타빈(gemcitabine), 글루타티온 억제제, 헵술팜(hepsulfam), 헤레귤린(heregulin), 헥사메틸렌 비스아세타미드(hexamethylene bisacetamide), 하이페리신(hypericin), 이반드론산(ibandronic acid), 이다루비신(idarubicin), 이독시펜(idoxifene), 이드라만톤(idramantone), 일모포신(ilmofosine), 일로마스탯(ilomastat), 이마티닙(imatinib (등록상표 Gleevec)), 이미퀴모드(imiquimod), 면역자극성 펩티드, 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 작용제(interferon agonists), 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안(iobenguane), 요오도독소루비신(iododoxorubicin), 이포메아놀(ipomeanol), 4-, 이로플락트(iroplact), 이르소글라딘(irsogladine), 이소벵가졸(isobengazole), 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B), 이타세트론(itasetron), 자스플라키놀리드(jasplakinolide), 카할라리드 F(kahalalide F), 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate), 란레오티드(lanreotide), 레이나마이신(leinamycin), 레노그라스팀(lenograstim), 황산 렌티난(lentinan sulfate), 렙톨스타틴(leptolstatin), 레트로졸(letrozole), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibiting factor), 백혈구 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon), 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone), 류프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole), 리아로졸(liarozole), 선형 폴리아민 유사물(linear polyamine analogue), 친지질성 이당류 펩티드, 친지질성 백금 화합물, 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7), 로바플라틴(lobaplatin), 롬브리신(lombricine), 로메트렉솔(lometrexol), 로니다민(lonidamine), 로속산트론(losoxantrone), 록소리빈(loxoribine), 루르토테칸(lurtotecan), 류테움 텍사피린(lutetium texaphyrin), 리소필린(lysofylline), 용해성 펩티드(lytic peptides), 메이탄신(maitansine), 만노스타틴 A(mannostatin A), 마리마스탯(marimastat), 마소프로콜(masoprocol), 마스핀(maspin), 마트릴리신 억제제(matrilysin inhibitors), 기질 금속단백분해효소 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors), 메노가릴(menogaril), 메르바론(merbarone), 메테렐린(meterelin), 메티오닌 가수분해 효소, 메토클로프라미드(metoclopramide), MIF 억제제, 미페프리스톤(mifepristone), 밀테포신(miltefosine), 미리모스팀(mirimostim), 미토구아존(mitoguazone), 미톨락톨(mitolactol), 미토마이신 유사물(mitomycin analogues), 미토나피드(mitonafide), 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin), 미톡산트론(mitoxantrone), 모파로텐(mofarotene), 몰그라모스팀(molgramostim), 에르비툭스(Erbitux), 사람 융모성 생식샘 자극 호르몬, 모노인지질 A + 마이코박테리아 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk), 모피다몰(mopidamol), 머스타드 항암제(mustard anticancer agent), 마이카퍼옥사이드(mycaperoxide B), 마이코박테리아 세포벽 추출물, 미리아포론(myriaporone), N-아세틸디날린(N-acetyldinaline), N-치환 벤즈아미드, 나파렐린(nafarelin), 나그레스팁(nagrestip), 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine), 나파빈(napavin), 나프테르핀(naphterpin), 나르토그라스팀(nartograstim), 네다플라틴(nedaplatin), 네모루비신(nemorubicin), 네리드론산(neridronic acid), 닐루타미드(nilutamide), 니사마이신(nisamycin), 산화질소 조절제, 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant), 니트룰린(nitrullyn), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense) O6-벤질구아닌, 옥트레오티드(octreotide), 오키세논(okicenone), 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤(onapristone), 온단세트론(ondansetron), 오라신(oracin), 경구 사이토킨 유도제(oral cytokine inducer), 오르마플라틴(ormaplatin), 오사테론(osaterone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 옥사우노마이신(oxaunomycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유사물, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민(palauamine), 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin), 팔미드론산(pamidronic acid), 파낙시트리올(panaxytriol), 파노미펜(panomifene), 파라박틴(parabactin), 파젤립틴(pazelliptine), 페가스파르가아제(pegaspargase), 펠데신(peldesine), 펜토산폴리황산나트륨(pentosan polysulfate sodium), 펜토스타틴(pentostatin), 펜트로졸(pentrozole), 퍼플루브론(perflubron), 퍼포스파미드(perfosfamide), 페릴릴 알코올(perillyl alcohol), 펜아지노마이신(phenazinomycin), 아세트산페닐, 인산가수분해효소 억제제, 피시바닐(picibanil), 필로카르핀염산화물(pilocarpine hydrochloride), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 플라세틴 A(placetin A), 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 트리아민백금 착물, 포르피머나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니손(prednisone), 프로필비스-아크리돈(propyl bis-acridone), 프로스타글란딘 J2, 프로테아좀 억제제, 단백질 A 기반 면역 조절제, 단백질 키낭제 C 억제제, 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal), 단백질 티로신 인산가수분해효소 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 억제제, 푸르퓨린(purpurins), 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine), 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합물(conjugate), raf 길항제, 랄티트렉세드(raltitrexed), 라모세트론(ramosetron), ras 파네실 단백질 전달효소 억제제, ras 억제제, ras-GAP 억제제, 탈메틸화 리텔립틴(retelliptine demethylated), 에티드론산레늄 186(rhenium Re 186 etidronate), 리족신(rhizoxin), 리보자임, RII 레티나미드(retinamide), 로히투킨(rohitukine), 로무르티드(romurtide), 로퀴니멕스(roquinimex), 루비기논 B1(rubiginone B1), 루복실(ruboxyl), 사핑골(safingol), 사인토핀(saintopin), 사르CNU(SarCNU), 사르코피톨 A(sarcophytol A), 사르그라모스팀(sargramostim), Sdi 1 모방체(mimetics), 세무스틴(semustine), 노화 유래 억제제 1(senescence derived inhibitor 1), 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 시조피란(sizofiran), 소부족산(sobuzoxane), 보로캅트산나트륨(sodium borocaptate), 페닐아세트산나트륨, 솔베놀(solverol), 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein), 소너민(sonermin), 스파르포스산(sparfosic acid), 스피카마이신 D(spicamycin D), 스피로무스틴(spiromustine), 스플레노펜틴(splenopentin), 스폰지스타틴 1(spongistatin 1), 스쿠알라민(squalamine), 스티피아미드(stipiamide), 스트로멜리신(stromelysin) 억제제, 술피노신(sulfinosine), 초활성 혈관작용 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist), 수라디스타(suradista), 수라민(suramin), 스와인소닌(swainsonine), 탈리무스틴(tallimustine), 메트요오드화타목시펜(tamoxifen methiodide), 타우로무스틴(tauromustine), 타자로텐(tazarotene), 테코갈란 나트륨(tecogalan sodium), 테가푸어(tegafur), 텔루라피릴륨(tellurapyrylium), 끌분절효소 억제제(telomerase inhibitors), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide), 테트라조민(tetrazomine), 탈리블라스틴(thaliblastine), 티오코랄린(thiocoraline), 트롬보포이에틴(thrombopoietin), 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신(thymalfasin), 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제, 티모트리난(thymotrinan), 갑상샘 자극 호르몬, 에티오푸르퓨린 에틸주석(tin ethyl etiopurpurin), 티라파자민(tirapazamine), 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride), 톱센틴(topsentin), 토레미펜(toremifene), 유전암호 해독 억제제, 트레티노인(tretinoin), 트리아세틸유리딘(triacetyluridine), 트리시리빈(triciribine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트립토렐린(triptorelin), 트로피세트론(tropisetron), 튜로스테리드(turosteride), 티로신 키나아제 억제제, 티르포스틴(tyrphostins), UBC 억제제, 유베니멕스(ubenimex), 비뇨생식굴 유래 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor), 유로키나아제 수용체 길항제, 바프레오티드(vapreotide), 바리올린 B(variolin B), 벨라레솔(velaresol), 베라민(veramine), 베르딘(verdins), 베르테포르핀(verteporfin), 비노렐빈(vinorelbine), 빙살틴(vinxaltine), 비탁신(vitaxin), 보로졸(vorozole), 자노테론(zanoterone), 제니플라틴(zeniplatin), 질라스코릅(zilascorb)과 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 제2 유효 성분에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴(telomestatin), 트레일(TRAIL) 등의 다발성 골수종 세포의 세포자멸사 유도제, 보르테조밉(bortezomib), 스타틴류, 세막사닙(semaxanib), 사이클로스포린, 에탄에르셉트(etanercept), 독시사이클린(doxycycline), 보르테조밉(bortezomib), 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 레미케이드(remicade), 도세탁셀(docetaxel), 셀레콕시브(celecoxib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(등록상표 Decadron), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라틴, 테모졸로미드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 테모다(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 아리사(Arisa, 등록상표), 택솔, 탁소테어(taxotere), 플루오로유라실, 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젤로다(xeloda), CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파(예를 들어 PEG INTRON-A), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포솜 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 독세택솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴(vinblastine), 인터류킨-2(IL-2), GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손(prednisone), 비스포스폰산(bisphosphonate), 삼산화비소, 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin, 등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 인산에스트라무스틴 나트륨(estramustine sodium phosphate, 등록상표 Emcyt), 순린닥(sulindac)과 에토포시드(etoposide)가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
이와 유사하게 치료, 예방 혹은 관리할 증상에 따른 특정 제2 유효 성분의 예시는 이하 특허 문헌에 나와 있는데, 이들은 그 내용 전부가 모두 본 명세서의 참고 문헌이다: 미국 등록 특허 제6,281,230호와 5,635,517호, 미국 출원 번호 제10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154와 10/981,189호, 미국 임시 출원 번호 제 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870과 60/533,862호.
제2 유효 성분의 예를 더 들면 항우울증제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 통로 봉쇄제, 근육 이완제, 비마약성 진통제, 아편유사제 진통제, 소염제, COX-2 억제제, 면역조절제, 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코이드계 스테로이드, 고압 산소, 케타민(ketamine), 기타 마취제, NMDA 길항제와 예를 들어 Physician's Desk Reference 2003에 나와 있는 기타 치료제와 같이 통증의 치료와 예방에 쓰이는 통상적인 약제가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 아세틸살리실산(등록상표 등록상표 Aspirin), 셀레콕시브(등록상표 Celebrex), 엔브렐(Enbrel 등록상표), 케타민, 가바펜텐(gabapentin, 등록상표 Neurontin), 페니토인(phenytoin, 등록상표 Dilantin), 카르밤아제핀(carbamazepine, 등록상표 Tegretol), 옥사카르브아제핀(oxcarbazepine, 등록상표 Trileptal), 발프로산(valproic acid, 등록상표 Depakene), 황산모르핀, 하이드로모르폰(hydromorphone), 프레드니손, 그리세오풀빈(griseofulvin), 펜토늄(penthonium), 알렌드로네이트(alendronate), 디펜하이드라미드(dyphenhydramide), 구안티딘(guanethidine), 케토롤락(ketorolac, 등록상표 Acular), 티로칼시토닌(thyrocalcitonin), 디메틸술폭사이드(등록상표 DMSO), 콜로니딘(clonidine, 등록상표 Catapress), 브레틸리움(bretylium), 케탄세린(ketanserin), 리서핀(reserpine), 드로페리돌(droperidol), 아트로핀, 펜톨라민(phentolamine, 부피바케인(bupivacaine), 리도케인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린(nortriptyline, 등록상표 Pamelor), 아미트립틸린(amitriptyline, 등록상표 Elavil), 이미프라민(imipramine, 등록상표 Tofranil), 독세핀(doxepin, 등록상표 Sinequan), 클로미프라민(clomipramine, 등록상표 Anafranil), 플루옥세틴(등록상표 Prozac), 세르트랄린(sertraline, 등록상표 Zoloft), 나프록센, 네파자돈(nefazodone, 등록상표 Serzone), 벤라팍신(venlafaxine, 등록상표 Effexor), 트라조돈(trazodone, 등록상표 Desyrel), 뷰프로피온(bupropion, 등록상표 Wellbutrin), 멕실레틴(mexiletine), 니페디핀(nifedipine), 프로프라놀롤(propranolol), 트라마돌(tramadol), 라모트리진(lamotrigine), 바이옥스(vioxx), 지코노티드(ziconotide), 케타민, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 벤조디아제핀류, 바클로펜(baclofen), 티자니딘(tizanidine)과 페녹시벤즈아민(phenoxybenzamine)을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 스테로이드, 광 민감화제(sensitizer), 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴(xanthine) 유도체, 성장 호르몬, 신경 영양 인자, 혈관 신생의 조절 물질, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 식물성 에스트로겐, 소염제 화합물 또는 항혈관신생 화합물 또는 이들의 혼합물이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 베르테포린(verteporfin), 퓨얼리틴(purlytin), 지혈성 스테로이드(angiostatic steroid), rhuFab, 인터페론-2, 펜톡시필린(pentoxifylline), 에티오푸르퓨린 주석(tin etiopurpurin), 모텍사핀 류테슘(motexafin lutetium), 9-플루오로-11,21-디하이드록시-16,17-1-메틸에틸리덴비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트(latanoprost, 미국 특허 제6,225,348호 참조), 테트라사이클린과 그 유도체, 리파마이신(rifamycin)과 그 유도체, 마크롤리드(macrolides), 메트로니다졸(metronidazole, 미국 특허 제6,218,369호, 6,015,803호 참조), 제니스테인(genistein), 제니스틴(genistin), 6'-O-Mal 제니스틴, 6'-O-Ac 제니스틴, 다이드제인(daidzein), 다이드진(daidzin), 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시텐(glycitein), 글리시틴(glycitin), 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오차닌 A(biochanin A, 포르모노네틴(formononetin, 미국 특허 제6,001,368호), 트리암시놀론 아세토미드(triamcinolone acetomide), 덱사메타손(미국 특허 제5,770,589호), 탈리도미드, 글루타티온(미국 특허 제 5,632,984호), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 전환 성장 인자-b(TGF-b), 뇌 유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 플라스미노겐 활성화제 인자 유형 2(PAI2), EYE101(Eyetech Pharmaceuticals社), LY333531(Eli Lilly社), 미라반트(Miravant)와 RETISERT 임플란트(Bausch & Lomb社)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 앞서 든 모든 인용 문헌은 인용에 의하여 그 내용 전부가 본 출원에 포함된다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 케라토리틱(keratolytics), 레티노이드(retinoids), 알파하이드록시산(α-hydroxy acids), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 스테로이드와 면역조절제가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 5-플루오로유라실, 마소프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 젖산, 젖산암모늄, 요소, 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 항생제, 콜라겐, 보튤리눔 독소, 인터페론, 코르티코이드계 스테로이드, 트랜스레티논산(transretinoic acid)와 사람 태반 콜라겐이나 동물 태반 콜라겐 등의 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오톨로겐(Autologen), 지덤(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast)와 이솔라겐(Isolagen)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 항응고제, 이뇨제, 심배당체(cardiac glycosides), 칼슘 통로 봉쇄제, 혈관 확장제, 프로스타사이클린(prostacyclin) 유사체, 엔도텔린(endothelin) 길항제, 인산디에스테르 가수분해효소 억제제(예를 들어 PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 강하제(lipid lowering agents), 트롬복산(thromboxane) 억제제 및 폐동맥 혈압을 낮추는 것으로 알려진 다른 치료제가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적인 예로는 와파린(등록상표 Coumadin), 이뇨제, 심배당체, 디곡신-산소(digoxin-oxygen), 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 프로스타사이클린 등의 혈관 확장제(예를 들어 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀(epoprostenol, EPO 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, 등록상표 Remodulin), 산화질소(NO), 보센탄(bosentan, 등록상표 Tracleer), 암로디핀(amlodipine), 에포프로스테놀(epoprostenol, 등록상표 Floran), 트레프로스티닐(treprostinil, Remodulin), 프로스타사이클린(prostacyclin), 타달라필(tadalafil, 등록상표 Cialis), 심바스타틴(simvastatin, 등록상표 Zocor), 오마파트릴랏(omapatrilat, 등록상표 Vanlev), 이르베사르탄(irbesartan, 등록상표 Avapro), 프라바스타틴(pravastatin, 등록상표 Pravachol), 디곡신(digoxin), L-아르기닌, 일로프로스트(iloprost), 베타프로스트(betaprost)와 실데나필(sildenafil, 등록상표 Viagra)이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 안트라사이클린(anthracycline), 백금, 알킬화제, 오블리머센(oblimersen, 등록상표 Genasense), 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 테모다르(temodar), 카보플라틴, 프로카르바진(procarbazine), 글리아델(gliadel), 타목시펜, 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트, 탁소테어(taxotere), 이리노테칸(irinotecan), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴, 티오테파(thiotepa), 플루다라빈(fludarabine), 카보플라틴, 리포좀 다우노루빈신(liposomal daunorubicin), 시타라빈, 독세탁솔(doxetaxol), 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부설판(busulphan), 프레드니손, 비스포스폰산, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신(등록상표 Doxil), 파클리탁셀, 갠사이클로비어(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 히알루로니다아제(hyaluronidase), 미토마이신 C(mitomycin C), 메파크린(mepacrine), 티오테파, 테트라사이클린과 겜시타빈이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 클로로킨, 퀴니네, 퀴니딘(quinidine), 피리메타민(pyrimethamine), 설파디아진(sulfadiazine), 독소사이클린(doxycycline), 클린다마이신(clindamycin), 메플로퀸(mefloquine), 할로판트린(halofantrine), 프리마퀸(primaquine), 하이드록시클로로퀸, 프로구아닐(proguanil), 아토바쿠온(atovaquone), 아지트로마이신(azithromycin), 수라민(suramin), 펜타미딘(pentamidine), 멜라르소프롤(melarsoprol), 니푸르티목스(nifurtimox), 벤즈니다졸(benznidazole), 암포테리신 B(amphotericin B), 5가 안티몬 화합물(예를 들어 스티보글루쿠로산나트륨(sodium stiboglucuronate)), 인터페론 감마, 이트라코나졸(itraconazole), 죽은 전편모형(dead promastigotes)과 BCG의 조합, 류코보린(leucovorin), 코르티코이드계 스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신(spiramycin), 면역글로불린 G(혈청학), 트리메토프림(trimethoprim)과 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 암피실린, 클라리트로마이신, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신과 에리트로마이신을 포함하지만 이에 그치지는 않는 항생제(치료 또는 예방용)와 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 어사이클로비어(acyclovir)와 리바비린(ribavirin)을 포함하지만 이에 그치지는 않는 항바이러스제, 면역 글로불린, 혈장, 레바미솔(levamisole)과 이소프리노신(isoprinosine)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 면역 기능 향상제; 감마글로불린, 전달 인자(transfer factor), 인터류킨과 인터페론을 포함하지만 그에 그치지는 않는 생물학 제제, 가슴샘 호르몬을 포함하지만 그에 그치지는 않는 호르몬, B 세포 자극제(예를 들어 BAFF/BlyS), 사이토킨(예를 들어 IL-2, IL-4, and IL-5), 성장 인자(예를 들어 TGF-α), 항체(예를 들어 항CD40과 면역글로불린 M)을 포함하지만 이에 그치지는 않는 기타 면역 제제, 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드, 그리고 백신(예를 들어 바이러스와 종양 펩티드 백신)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 오피오이드, 도파민 작용제 또는 길항제로서 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel)이 있지만 이에 그치지는 않으며, MAO 억제제로서 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine)과 이소카복사지드(isocarboxazid)가 있지만 이에 그치지는 않고; COMT 억제제로서 톨카폰(tolcapone)과 엔타카폰(entacapne)이 있지만 이에 그치지는 않으며, 콜린에스테르 가수분해효소 억제제로 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium)이 포함되지만 이에 그치지는 않고, 소염제로서 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone)과 기타 당질 코르티코이드가 있지만 이에 그치지는 않으며, 항구토제(antiemetic)로서 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 면역 조절제, 면역 억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소 용해 물질(fibrinolytic agents), 항혈소판제(antiplatelet agents), 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀류, 부시피론(buspirone), 아만타딘(amantadine) 및 중추신경 손상/파괴와 관련 증후군 환자에 사용되는 공지 또는 통상적인 약제가 있지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 스테로이드(예를 들어 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손, 베타메타손을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 당질 코르티코이드), 소염제로서 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 남부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone)이 포함되지만 이에 한정되지는 않으며, cAMP 유사체로서 db-cAMP가 있지만 이에 그치는 것은 아니며, 메틸페니데이트 약물(methylphenidate drug)로서 1-트레오-메틸페니데이트(l-threo-methylphenidate), d-트레오-메틸페니데이트(d-threo-methylphenidate), dl-트레오-메틸페니데이트, 1-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트와 이들의 혼합물을 포함하며, 이뇨제로 만니톨, 퓨로세미드(furosemide), 글리세롤과 요소를 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 삼중고리(tricyclic) 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제(가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀(oxcarbazepine), 레비티라세탐(levitiracetam), 토피라메이트(topiramate)), 항부정맥제, 나트륨 통로 봉쇄제, 선택적 염증 매개 억제제, 아편 유사물 약제, 2차 면역 조절 화합물, 조합 제제와 기타 수면 요법에서 공지되었거나 통상적으로 쓰이는 약제가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 예로는 뉴론틴(Neurontin), 옥시콘틴(oxycontin), 모르핀, 토피라메이트(topiramate), 아미트립틸린(amitryptiline), 노르트립틸린(nortryptiline), 카르밤아제핀(carbamazepine), 레보도파(Levodopa), L-DOPA, 코카인, α-메틸티로신, 리서핀(reserpine), 테트라베나진(tetrabenazine), 벤조트로핀(benzotropine), 파르질린(pargyline), 페노돌팜 메실레이트(fenodolpam mesylate), 카버골린(cabergoline), 프라미펙솔 이염산화물(pramipexole dihydrochloride), 로피노롤(ropinorole), 아마타딘 염산화물, 셀레질린 염산화물(selegiline hydrochloride), 카비도파(carbidopa), 퍼골리드 메실레이트(pergolide mesylate), 신메트 CR(Sinemet CR)과 시메트렐(Symmetrel), 이프로니아지드(iproniazid), 클로질린(clorgyline), 페넬진(phenelzine), 이소카복사지드(isocarboxazid), 톨카폰(tolcapone), 엔타카폰(entacapne), 살리실산피소스티그민(physostigmine saliclate), 황산피소스티그민, 브롬화 피소스티그민, 브롬화 메오스티그민(meostigmine bromide), 메틸황산네오스티그민(neostigmine methylsulfate), 염화암베노님(ambenonim chloride), 염화에드로포늄(edrophonium chloride), 타크린(tacrine), 염화 프랄리독심(pralidoxime chloride), 염화 오비독심(obidoxime chloride), 브롬화 트리메독심(trimedoxime bromide), 디아세틸 모녹심(diacetyl monoxim), 엔드로포늄(endrophonium), 피리도스티그민(pyridostigmine)과 데메카리움(demecarium), 나프록센나트륨(naproxen sodium), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜로시캄(meloxicam), 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트, 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금의 염, Rho-D 면역 글로불린(Immune Globulin), 마이코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린, 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 설파살라진(sulfasalazine), 아세트아미노펜, 인도메타신, 순린닥, 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산나트륨(meclofenamate sodium), 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙, 플루빈프로펜(flurbinprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜로시캄(meloxicam), 아미피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질류톤(zileuton), 오로티오글루코스(aurothioglucose), 티오말산금나트륨(gold sodium thiomalate), 오라노핀(auranofin), 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로벤시드(probenecid), 술피닐피라존(sulfinpyrazone)과 벤즈브로마론(benzbromarone) 또는 베타메타손(betamethasone), 기타 당질 코르티코이드, 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴라민(scopolamine), 설피리드(sulpiride), 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron)과 이들의 혼합물을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
제2 유효 성분의 예를 더 들자면 IL-2(재조합 IL-II ("rIL2")와 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2)를 포함한다), IL-10, IL-12와 IL-18 등의 인터류킨, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 α-n1, 인터페론 α-n3, 인터페론 β-Ia와 인터페론 γ-Ib 등의 인터페론, G-CSF, 수산화요소, 부티르산화물 또는 부티르산 유도체, 산화질소, 수산화요소, 헤목신(HEMOXIN 상표, NIPRISAN 상표 미국 등록 특허 제5,800,819호 참조), 클로트리마졸(clotrimazole)과 트리아릴메탄 유도체 등의 가르도스 통로 길항제(Gardos channel antagonists), 데페록사민(Deferoxamine), 단백질 C, 피 또는 헤모스판(상표) 또는 헤모스판 PS(상표, Sangart社) 등의 혈액 대체물의 수혈이 있지만 이에 한정되지는 않는다.
환자에 대하여 헤테로아릴 화합물과 제2 유효 성분을 투여하는 일은 같은 경로나 다른 경로로, 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정 유효 성분에 대하여 택한 특정 투여 경로가 적절한지 여부는 그 유효 성분 자체(예를 들어 혈류 속에 나타나기 전에 분해되지 않고 경구 투여할 수 있는 약제인지)와 치료할 질병에 따라 달라진다. 헤테로아릴 화합물의 한 가지 선호 투여 경로는 경구 투여이다. 제2 유효 성분 또는 약제의 선호 투여 경로는 이 분야의 평균적 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어 Physicians' Desk Reference(56판, 2002년) 1755~1760을 참조하라.
한 실시 태양에서는 제2 유효 성분을 정맥하 또는 피하 투여하며, 하루에 1~2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 500 mg, 약 10 내지 350 mg, 또는 약 50 내지 200 mg 분량으로 투여한다. 제2 유효 성분의 구체적인 양은 쓰인 약제의 구체적인 종류, 치료 또는 관리할 병의 종류, 질병의 심각한 정도와 병기, 그리고 헤테로아릴 화합물과 환자에게 동시 투여되는 또 다른 선택적 유효 성분의 양에 따라 달라진다.
나아가서 본 명세서에서는 또한 종래 치료법에 관련된 부작용 또는 원하지 않는 효과를 감소 대처 및/또는 예방하는 방법을 망라하는데, 종래 치료법의 예로는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법과 면역 요법이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 화합물과 기타 활성 성분은 종래 치료법과 관련된 상기 부작용의 발생 전, 발생 도중 또는 발생 후에 환자에게 투여될 수 있다.
5. 약학적 조성물과 투여 경로
헤테로아릴 화합물을 캅셀, 마이크로캅셀, 정제, 과립, 파우더, 트로키, 필(pill), 좌제, 주사제, 현탁제 및 시럽제와 같은 통상적인 제제의 형태로 환자에게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 적당한 제형은 부형제(excipient)(예를 들어, 슈크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 포도당, 셀룰로스, 활석, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로오스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 탄산수소나트륨, 인산칼슘 또는 시트르산칼슘), 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질(light) 무수 규산(silicic acid), 활석 또는 황산라우릴나트륨), 착향제(예를 들어, 구연산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 파우더), 보존제(예를 들어, 벤조산나트륨, 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 구연산, 시트르산나트륨이나 아세트산), 현탁화 성분(예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산화 성분(dispersing agent)(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어, 물) 및 기초 왁스(base wax) (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제(additive)들을 사용하여 통상적으로 이용되는 방법을 통하여 제조될 수 있다. 약학 조성물에 있어 헤테로아릴 화합물의 유효량은 바람직한 효과를 발휘하는 양일 수 있으며; 예를 들어, 경구 또는 주사 투여를 위한 단위 투여량으로 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 10 mg/kg이다.
환자에게 투여하는 헤테로아릴 화합물의 복용량은 매우 다양하며, 담당 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 화합물은 하루에 한 번 내지 네 번 환자 체중 당 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 복용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 환자의 나이, 체중 및 의학적 상태 및 투여 방법에 따라 적절히 조절할 수 있다. 일 구체예에서, 투여량은 환자 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이거나, 환자 체중 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg이거나, 또는 환자 체중 당 약 0.25 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg이다. 한 실시 태양에서는 하루에 1회 복용량만 투여한다. 모든 경우에 있어서, 투여할 헤테로아릴 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 다를 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 헤테로아릴 화합물을 그것이 필요한 환자에게 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 태양으로서, 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 그것이 필요한 환자에게 약 1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일만큼 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 특정 구체예에서는 본 명세서에서 개시하는 방법이 필요한 환자에게 헤테로아릴 화합물을 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일 만큼 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체적인 예로서, 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
특정 구체예로서 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 약 100 mg 또는 400 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
다른 구체예로서, 본 명세서에서는 헤테로아릴 화합물을 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg 포함하는 단위 투여 제형을 제공한다.
헤테로아릴 화합물은 하루에 한 번, 두 번, 세 번, 네 번 또는 더 많은 횟수로 투여할 수 있다. 한 특정 태양에서, 600 mg 이하의 투여량은 하루에 1회 투여하는 방식으로, 600 mg을 넘는 투여량은 하루에 투여할 양의 절반씩 하루 두 번 투여하는 방식으로 투여한다.
헤테로아릴 화합물은 편의성 측면에서 경구 투여할 수 있다. 일 구체예에서는, 경구 투여할 때, 헤테로아릴 화합물을 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 구체예에서는, 헤테로아릴 화합물을 물 또는 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산시켜 현탁액 형태로 경구로 투여된다.
헤테로아릴 화합물을 또한 진피내로, 근육 내로, 복강 내로, 경피로(percutaneously), 정맥내로, 피하로, 비강 내로, 경막 외로(epidurally), 설하로, 뇌내로(intracerebrally), 질 내로, 피부를 통과하여(transdermally), 직장으로, 흡입 경로로 점막을 통하여 또는 귀, 코, 눈 또는 피부를 통하여 국소적으로 투여할 수 있다. 투여 방법은 의료 담당자의 판단에 달려 있으며, 부분적으로는 의학적 상태의 부위에 따라 다를 수 있다.
일 구체예에 있어, 본 발명은 부가적인 운반체(carrier), 부형제 또는 전달체(vehicle) 없이 헤테로아릴 화합물을 포함하는 캅셀을 제공한다.
다른 구체예에 있어, 본 발명은 유효량의 헤테로아릴 화합물 및 약학적으로 허용되는 운반체 또는 전달체를 포함하는 조성물을 제공하는데, 여기에서 약학적으로 허용되는 운반체 또는 전달체는 부형제(excipient), 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어, 상기 조성물은 약학 조성물이다.
본 발명 조성물은 정제, 씹는 정제, 캅셀, 용액제, 주사용 용액제, 트로키, 좌제 및 현탁제 및 이와 유사한 제형의 형태일 수 있다. 조성물은 1일 투여량을 포함하도록 제제화될 수 있으며, 또는 1일 투여량의 일정 부분을 포함하는 투여 단위로 제제화할 수 있고, 이 투여 단위는 하나의 정제 또는 캅셀 또는 편리한 양의 액체일 수 있다. 일 구체예에서는 상기 용액을 염산염과 같은 수용성 염으로부터 제조한다. 일반적으로, 모든 조성물을 약학 분야에서 알려진 방법에 따라 제조한다. 캅셀은 헤테로아릴 화합물을 적당한 운반체 또는 희석제와 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 양으로 캅셀에 채워 넣음으로써 제조할 수 있다. 일반적인 운반체 및 희석제에는 여러 종류의 전분, 셀룰로스 분말, 특히 결정 및 미결정 셀룰로스, 프럭토스, 만니톨 및 슈크로스와 같은 당류, 곡물 가루(grain flours) 및 이와 유사한 식용 가루 등의 비활성 분말상 물질이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정제는 직접 압축법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 그들의 제형은 본 발명 화합물뿐만 아니라 일반적으로 희석제, 결합제, 활택제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어, 다양한 종류의 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘이나 황산칼슘, 염화나트륨 등의 무기염 및 분말 설탕을 포함한다. 셀룰로스 유도체의 분말 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴과 같은 물질들 및 락토오스, 과당, 포도당 등의 당이다. 천연 및 합성 검 또한 편리하며, 이러한 검으로 아카시아, 알긴산, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다. 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스 또한 결합제로 사용할 수 있다.
정제와 펀치가 다이에 달라 붙는 현상을 예방하기 위하여 정제 제조에 활택제가 필요할 수 있다. 활택제는 활석, 스테아르산마그네슘 또는 칼슘, 스테아르산 및 수소 첨가 식물성 기름 등의 미끄러운 고상 물질에서 선택할 수 있다. 정제 붕해제는 습윤될 때 팽윤하여 정제를 파괴하고 본 발명 화합물을 방출하는 물질들이다. 그들은 전분, 클레이, 셀룰로스, 알진(algins) 및 검을 포함한다. 더 구체적으로, 예를 들어, 황산라우릴나트륨 뿐만 아니라 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 천연 해면(sponge) 분말, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로스를 사용할 수 있다. 정제는 풍미 및 밀폐를 위하여 당으로 피복할 수 있으며, 또는 정제의 용출 성질을 조정하기 위하여 필름-형성 보호 성분으로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 제형 내에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 씹는 정제로 제제화할 수 있다.
헤테로아릴 화합물을 좌제로 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 기제를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌제 기제인데, 코코아 버터의 녹는점을 다소 올리기 위하여 왁스를 첨가하여 조절할 수 있다. 수-혼합 좌제 기제, 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는, 수-혼합 좌제 기제들은 널리 사용된다.
헤테로아릴 화합물들의 효과는 적당한 제제화를 통하여 연장되거나 또는 지연될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 화합물을 천천히 용해시키는 펠렛을 제조하여 정제 또는 캅셀에 포함시키거나 지연-방출성 이식용 장치로 제조할 수 있다. 이러한 기술은 또한 여러 다양한 용출 속도를 가진 펠렛을 제조하고 이러한 펠렛의 혼합물로 캅셀을 채워 넣는 것을 포함한다. 정제 또는 캅셀은 또한 예견된 시간 동안 용출을 억제하는 필름으로 코팅될 수 있다. 비경구 제제 또한 헤테로아릴 화합물을 혈청 내에서 천천히 분산되도록 하는 오일성 또는 유제성 전달체에 용해 또는 현탁시킴으로써 지속형으로 제조할 수 있다.
이하의 실시예는 발명의 예시를 위한 것이지 제한하기 위함이 아니다.
1. 합성 실시예
일반 과정 A. 둥근 바닥 플라스크 속의 아세토니트릴에 2,3-디아미노말레오 니트릴을 녹이고 실온에서 교반하였다. 원하는 이소시안산화물을 가하고 이 반응을 밤새 실온에서 교반하여 주었다. 이리하여 얻은 생성물을 여과하여 수집하고, 소량의 아세토니트릴로 씻은 다음 디에틸에테르로 씻어 주었다. 여과한 물질을 60 ℃의 고진공하에서 밤새 건조하여 원하는 요소(urea)를 얻었다.
일반 과정 B. 요소 출발 물질을 메탄올 속에 녹인 다음 균일해질 때까지 실온에서 저어 주었다. 원하는 알데히드와 트리에틸아민을 차례로 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 밤새 저어 주었다. 이리하여 얻은 비균일 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴과 디에틸에테르로 씻어서 원하는 생성물을 얻었다.
일반 과정 C. 둥근 바닥 플라스크 속의 테트라하이드로퓨란에 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복시산에틸을 녹이고 실온에서 교반하였다. 원하는 아민을 -78℃의 비활성 분위기하에서 이 반응에 첨가하여 주었다. 이어서 몇 분에 걸쳐서 디이소프로필에틸아민을 적하하였다. 이 반응을 밤새 저어 주었다. 이리하여 얻은 생성물을 감압 하에서 농축하고 적절한 크로마토그래피법을 사용하여 정제하였다.
일반 과정 D. 해당 치환 5-니트로피리미딘과 염화주석(II) 이수화물을 에탄올과 DMF의 혼합물에 녹였다. 이 반응 혼합물을 24~48시간 동안 교반하면서 방치하였다. 이리하여 얻은 비균일 혼합물을 감압 하에서 농축하고 아세트산에틸로 불순물을 용해 제거하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반 과정 D2. 해당 치환 5-니트로피리미딘, 아세트산과 철을 섞고 65℃로 가열하여 주었다. 이 반응 혼합물의 거동은 얇은막 크로마토그래피로 관찰하였다. 이리하여 얻은 비균일 혼합물을 감압 하에서 농축하고 아세트산에틸과 탄산칼륨 수용액 사이에서 분획하였다. 유기 물질을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과한 다음 감압 하에서 용매를 제거(trituration)하여 표제 화합물을 얻었다.
일반 과정 E. 해당 치환 5-아미노피리미딘, 붕소산(boronic acid), 인산칼륨, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀과 아세트산팔라듐(II)을 마이크로파 반응용 플라스크 속의 테트라하이드로퓨란과 물 속에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃로 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기 속에서 30분 동안 가열하여 주었다. 이 반응 혼합물을 거르고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이 미정제 물질을 적절한 크로마토그래피법으로 정제하였다. 생성물을 담고 있는 분획을 탄산칼륨(포화 수용액)으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출한 다음 황산마그네슘 위에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
일반 과정 F. 해당 디아민을 염화메틸렌 속에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 열로 가열하여 2 내지 48 시간 동안 환류시키거나 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기를 이용하여 120℃로 30분 동안 가열하여 주었다. 용매를 감압 하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 적절한 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
일반 과정 G. 원하는 카르복시산화물의 용액을 무수 메탄올 속에 첨가하고 -78℃로 식혔다. 이 용액을 암모니아 기체로 포화시켰다. 이 반응 용기를 -78℃에서 밀봉하고 서서히 실온까지 점차 덥혀지도록 놓아 두었다. 24시간 후 이 반응을 -78℃로 냉각하고 대기와 통하게 하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 얻은 물질을 메탄올 속에 현탁하고 여과하였다. 이 침전을 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었는데, 이를 적절한 크로마토그래피법으로 더 정제하였다.
1.1 실시예 1: 9-벤질-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 1-((Z)-2-아미노-1, 2-디시아노-비닐)-3-벤질-요소. 벤질 이소시아네이트(1.3 g, 9.7 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.3 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 아세토니트릴/디에틸 에테르로부터 정제하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(0.83 g, 4.4 mmol, 37% 수득률) 형태로 얻었다; MS (ESI) m/z 242.1 [M+1]+.
B. 9-벤질-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드. 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노-비닐)-3-벤질-요소(0.1 g, 0.4 mmol)와 3-피리딘 카르복스알데히드(0.1 g, 0.9 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.082 g, 0.24 mmol, 59% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 9.70 (d, J=1.6, 1H), 8.86 (dt, J=8.2, 2.0, 1H), 8.67 (dd, J=4.7, 1.6, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 5.1, 1H), 7.44 (d, J=7.0, 2H), 7.35 (t, J=7.4, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 5.12 (s, 2H); MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]+; mp 334-335 oC.
1.2 실시예 2: 2-(4-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소. 바닥이 둥근 플라스크 안에서, 2,3-디아미노말레오니트릴(3.41 g, 31.62 mmol)을 아세토니트릴(60 mL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 2-메톡시페닐이소시아네이트(5.0 g, 33.5 mmol)를 첨가하고 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 요소 생성물을 여과 작용으로 모아서 소량씩의 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 이렇게 여과된 물질을 60℃에서 밤새 고진공 건조하여 표제 화합물(4.10 g, 51%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 258.0 [M+1]+.
B. 2-(4- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카 르복스아미 드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(0.200 g, 0.778 mmol)를 메탄올 (15 ml)에 녹이고 균질할 때까지 실온에서 교반하였다. 그런 후, 트리에틸아민(0.15 mL)과 4-하이드록시벤즈알데히드(0.208 g, 1.71 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.091 g, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.7, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.99, 1H), 7.47 (d, J=7.59, 1H), 7.28 (d, J=7.9, 1H), 7.15 (t, J=7.59, 1H), 6.78 (d, J=8.79, 2H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]+; mp 362-363 ℃.
1.3 실시예 3: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-O-톨릴-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성.
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소. 디아미노말레오니트릴(600 mg, 5.55 mmol)과 o-톨릴 이소시아네이트(0.729 mL, 5.88 mmol)를 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켜 표제 화합물(604.8 mg, 42%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 242.2 [M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-o- 톨릴 -8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(0.2 g, 0.83 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.221 g, 1.81 mmol)와 트리에틸아민(0.1 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.188 g, 63%)을 95% 순도로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.00, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.43 (중첩 m, 4H), 7.22 (t, J=8.00, 1H), 6.81 (d, J=6.05, 1H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z 362.1 [M+1]+; mp 366-367 ℃.
1.4 실시예 4: 2-(1H-인돌-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H-인돌-4-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(실시예 2.A 참조) (0.2 g, 0.78 mmol), 인돌-4-카르복스알데히드(0.246 g, 1.7 mmol)와 트리에틸아민(0.1 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.122 g, 39%)을 98.8% 순도로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.20, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 401.3 [M+1]+; mp 312-313 ℃.
1.5 실시예 5: 2-(1H-인돌-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H-인돌-6-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.2 g, 0.78 mmol), 인돌-6-카르복스알데히드(0.246 g, 1.7 mmol)와 트 리에틸아민(0.1 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.116 g, 37%)을 97.5% 순도로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 9.76, 1.37, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J= 2.6, 1H), 7.31 (d, J=8.2, 1H), 7.18 (t, J=7.7, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 401.3 [M+1]+; mp 203-204 ℃.
1.6 실시예 6: 2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(4- 메톡시페닐 )요소. 바닥이 둥근 플라스크에서, 2,3-디아미노말레오니트릴(2.0 g, 18.50 mmol)을 아세토니트릴(25 mL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 4-메톡시페닐이소시아네이트(2.92 g, 19.61 mmol)를 첨가하고 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 요소 생성물을 여과 작용으로 모아서 소량씩의 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 이렇게 여과된 물질을 60℃에서 밤새 고진공 건조하여 표제 화합물(4.39 g, 92%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 258.3 [M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(4- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2- 메톡시페닐)요소(0.250 g, 0.972 mmol)를 메탄올(15 ml)에 녹이고 균질할 때까지 실온에서 교반하였다. 그런 후, 트리에틸아민(0.2 mL)과 3-하이드록시벤즈알데히드(0.261 g, 2.13 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 고리화된 생성물을 얻었다. 이렇게 얻은 고형물을 초음파 처리하면서 디메틸포름아미드/물로 용해 제거하였다. 이 고형물을 또 초음파 처리하면서 메탄올/물로 용해 제거하여 표제 화합물(0.087 g, 23%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.69 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.99, 1H), 7.25 (t, J=7.99, 1H), 7.15 (t, J=7.99, 2H), 6.83 (d, J=7.99, 1H); MS (ESI) m/z 378.5 [M+1]+; mp 386-388 ℃.
1.7 실시예 7: 2-(2-하이드록시피리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(2- 하이드록시피리딘 -4-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.2 g, 0.78 mmol), 2-하이드록시이소니코틴알데히드(0.209 g, 1.7 mmol)와 트리에틸아민(0.1 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.2 g, 68%)을 97.6% 순도로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (t, J= 7.9, 1H), 7.49 (d, J= 7.8, 1H), 7.40 (d, J= 6.4, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]+; mp 360-362 ℃.
1.8 실시예 8: 9-(2-클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 클로로페닐 )요소. 2-클로로페닐-이소시아네이트(1.0 g, 9.2 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(1.5 g, 9.7 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 고진공 건조하여 1.1 g, 4.2 mmol을 45% 수득률로 얻었다.; MS (ESI) m/z 262.1 [M+1]+.
B. 9-(2- 클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카 르복스아미 드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-클로로페닐)요소(0.25 g, 1.0 mmol)와 3-하이드록시 벤즈알데히드(0.13 g, 1.1 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60 ℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.030 g, 0.079 mmol, 8% 수득률)형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8, 1H), 7.79 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 7.74 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.5, 1H); MS (ESI) m/z 382.0 [M+1]+; mp 360-364 ℃.
1.9 실시예 9: 9-(2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 플루오로페닐 )요소. 디아미노-말레오네이트(1.0 g, 9.25 mmol)와 2-플루오로페닐 이소시아네이트(1.10 mL, 9.71 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 물질을 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 고체(0.34 g, 19%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 234.2 [M+1]+.
B. 9-(2- 플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드. 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-플루오로페닐)요소(0.25 g, 1.24 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.33 g, 2.72 mmol)와 트리에틸아민(0.2 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 DMF(3 mL)에 녹이고 탈이온수로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 탈이온수로 세척한 후 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물(0.18 g, 39%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.55 (td, J=9.3, 1.0, 1H), 7.46 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.85 (d, J=1.6, 1H), 6.83 (dd, J=2.7, 0.8, 1H); MS (ESI) m/z 366.3 [M+1]+.
1.10 실시예 10: 9-(2,6-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2,6- 디플루오로페닐 )요소. 디아미노말레오니트릴(600 mg, 5.55 mmol)과 2,6-디플루오로페닐 이소시아네이트(0.912 mL, 5.88 mmol)를 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켜 표제 화합물(550 mg, 38%)을 얻었다; MS (ESI) m/z 264.2 [M+1]+.
B. 9-(2,6- 디플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2,6-디플루오로페닐)요소(0.2 g, 0.76 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.202 g, 1.66 mmol)와 트리에틸아민(0.1 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.135 g, 46%)을 99.7% 순도로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.81, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.0, 2H), 7.25 (t, J=8.00, 1H), 6.84 (d, J=8.2, 1H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 355-358 ℃.
1.11 실시예 11: 9-사이클로헵틸-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3- 사이클로헵틸요소 . 2,3-디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.25 mmol)과 사이클로헵틸 이소시아네이트(1.29 mL, 9.71 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에서 50℃로 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 물질을 60℃에서 밤새 고진공 건조하여 표제 화합물을 고체(0.80 g, 35%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 248.4 [M+1]+.
B. 9- 사이클로헵틸 -8-옥소-2-(3- 피리딜 )-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-사이클로헵틸요소(0.25 g, 1.01 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.21 g, 2.22 mmol)와 트리에틸아민(0.2 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 DMF(3 mL)에 녹이고 탈이온수로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 탈이온화된 H20로 세척한 후 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물(0.02 g, 7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6 ) δ 11.56 (s, 1H), 9.70 (d, J=1.2, 1H), 8.86 (dt, J=8.1, 1.8, 1H), 8.68 (d, J=3.5, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 4.7, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 2H); MS (ESI) m/z 353.5 [M+1]+.
1.12 실시예 12: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.250 g, 0.972 mmol)를 메탄올(15 ml)에 녹이고 균질할 때까지 실온에서 교반하였다. 그런 후, 트리에틸아민(0.2 mL)과 퀴놀린-5-카르복스알데히드(0.305 g, 1.945 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 고리화된 생성물을 얻었다. 그 고형물을 또 초음파 처리하면서 메탄올/물로 용해 제거하여 표제 화합물(0.184 g, 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.79, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.39, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (t, J=7.59, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.59, 1H), 7.12 (t, J=7.60, 1H); MS (ESI) m/z 413.0 [M+1]+; mp 335-337 ℃.
1.13 실시예 13: 2-사이클로페닐-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2- 사이클로페닐 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(15 ml)과 트리에틸아민(0.2 mL)에 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.250 g, 0.972 mmol)를 포함한 용액에 사이클로펜탄카르복스알데히드(0.190 g, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 고리화된 생성물을 얻었다. 그 고형물을 초음파 처리하면서 디메틸포름아미드/물로 용해 제거하였다. 그런 후, 그 고형물을 추가 물로 세척한 후 소량씩의 메탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물(0.146 g, 42%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.19, 1H), 7.41 (d, J=7.99, 1H), 7.23 (d, J=8.39, 1H), 7.10 (t, J=7.19, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.0 [M+1]+; mp 244-246 ℃.
1.14 실시예 14: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.40 g, 1.6 mmol)와 3-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드(0.28 g, 1.6 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과한 후 초음파 처리하면서 디메틸포름아미드/물로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척한 후 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합 물을 흰색 고체(0.047g, 0.11 mmol, 7% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8, 1H), 7.79 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 7.74 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.5, 1H); MS (ESI) m/z 430.0 [M+1]+; mp 271-275 ℃.
1.15 실시예 15: 2-(6-메톡시(3-피리딜))-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(6- 메톡시 (3- 피리딜 ))-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.25 g, 0.97 mmol), 6-메톡시-3-피리딘 카르복스알데히드(0.30 g, 2.14 mmol)와 트리에틸아민(0.2 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 DMF(3 mL)에 녹이고 탈이온수로 용해 제거하였다. 이 침전물을 여과하고 환류하는 메탄올 속에서 15분 동안 교반한 후 고온 여과하였다. 그 후, 이 침전물을 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(0.22 g, 58%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.73 (s, 1H), 9.15 (d, J=2.3, 1H), 8.53-8.57 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 1.8, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.15 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 6.87 (d, J=9.0, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.2 [M+1]+.
1.16 실시예 16: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 1-((Z)-2-아미노-1,2- 디시아노 -비닐)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-요소. 4-(트리플루오로메틸) 페닐-이소시아네이트(1.0 g, 9.2 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(1.5 g, 9.7 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 노란/초록 화합물을 여과하고 고진공 건조하여 1.1 g, 4.2 mmol을 45% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 262.1 [M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노-비닐)-3-트리플루오로메틸-페닐)요소(0.30 g, 1.0 mmol)와 3-하이드록시벤즈알데히드(0.13 g, 1.1 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 초음파 처리하면서 디메틸포름아미드/물로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 생성물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체(146 mg, 0.352 mmol, 35% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.90 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 5H), 7.98 (d, J=8.2, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0, 1H), 6.86 (dd, J=7.6, 2.9, 1H); MS (ESI) m/z 382.0 [M+1]+; mp 360-364 ℃.
1.17 실시예 17: 9-벤질-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-벤질-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노-비닐)-3-벤질-요소( 실시예 1.A 참조)(0.50 g, 2.1 mmol)와 3-하이드록시벤즈알데히드(0.27 g, 2.2 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과한 후 추가 아세토니트릴과 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 고리화된 생성물을 얻었다. 그 고형물을 초음파 처리하면서 디메틸포름아미드/물로 용해 제거하였다. 그 생성물을 여과하고 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.082 g, 0.24 mmol, 59% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.8, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.4, 2H), 7.28 (td, J=7.5, 2.9, 2H), 6.87 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 5.09 (s, 2H); MS (ESI) m/z 362.1 [M+1]+; mp 362-366 ℃.
1.18 실시예 18: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )요소. 디아미노-말레오네이트(0.5 g, 4.63 mmol)와 2-(트리플루오로메틸)-페닐 이소시아네이트(0.73 mL, 4.86 mmol)를 아세토니트릴(15 mL)에 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 물질을 60℃에서 밤새 고진공 건조하여 표제 화합물을 고체(0.94 g, 57%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 312.2 [M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)요소(0.25 g, 0.80 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.22 g, 1.78 mmol)와 트리에틸아민(0.2 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 DMF(3 mL)에 녹이고 탈이온수로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물(0.22 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.8, 1H), 7.80 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.64-7.76 (m, 4H), 7.23 (t, J=8.0, 1H), 6.83 (ddd, J=6.6, 1.6, 1.2, 1H); MS (ESI) m/z 432.4 [M+1]+.
1.19 실시예 19: 9-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2,4- 디클로로페닐 )요소. 바닥이 둥근 플라스크 안에, 2,3-디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.26 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 2,4-디클로로페닐이소시아네이트(1.82 g, 9.72 mmol)를 첨가하고 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 요소 생성물을 여과 작용으로 모아서 소량씩의 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 여과된 물질을 60℃에서 밤새 고진공 건조하여 표제 화합물(2.15 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d, J=4.8, 2H), 8.14 (d, 8.7, 1H), 7.63 (d, J=2.1, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (bs, 2H).
B. 9-(2,4- 디클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(25 ml)과 트리에틸아민(0.33 mL)에 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2,4-디클로로페닐)요소(0.500 g, 1.69 mmol)를 포함한 용액에 3-하이드록시벤즈알데히드(0.413g, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 고리화된 생성물을 얻었다. 그 고형물을 초음파 처리하면서 디메틸포름아미드/물로 용해 제거한 후 건조하여 표제 화합물(0.207 g, 29%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.99, 1H), 7.79 (d, J=8.79, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.99, 1H), 6.82 (dd, 1H); MS (ESI) m/z 418.0 [M+2]+; mp 375-377 ℃.
1.20 실시예 20: 9-(2-메톡시페닐)-2-(3-니트로페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(3- 니트로페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.2 g, 0.78 mmol), 3-니트로벤즈알데히드(0.256 g, 1.7 mmol)와 트리에 틸아민(0.1 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 침전을 유도하기 위해 물을 첨가하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물을 순도 99.7%(0.118 g, 37%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (d, J=7.8, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (t, J= 8.0, 1H), 7.58 (t, J= 7.9, 1H), 7.52 (d, J= 7.8, 1H), 7.32 (d, J= 8.2, 1H), 7.17 (t, J= 7.6, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 407.3 [M+1]+; mp 295-296 ℃.
1.21 실시예 21: 9-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 1-((Z)-2-아미노-1,2- 디시아노 -비닐)-3-(- 플루오로 - 페닐 )-요소. 3-플루오로-페닐-이소시아네이트(1.0 g, 9.3 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(1.3 g, 9.7 mmol)를 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 갈색 고형물을 여과하고 고진공 건조하여 2.0 g, 8.2 mmol을 89% 수득률로 얻었다. MS (ESI) m/z 246.1 [M+1]+.
B. 9-(3- 플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노-비닐)-3-(-플루오로-페닐)-요소(0.50 g, 2.0 mmol)와 3-하이드록시벤즈알데히드(0.26 g, 2.1 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 초음파 처리하면 서 디메틸포름아미드/물로 용해 제거하였다. 그 고형물을 디메틸포름아미드/디에틸 에테르를 이용하여 두번째로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 95℃에서 밤새 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.27 g, 0.74 mmol, 37% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (ddd, J=8.0, 1.2, 1.0, 1H), 7.78 (dd, J=2.3, 1.6, 1H), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.26 (t, J=8.0, 1H), 6.85 (ddd, J=8.0, 2.5, 0.8, 1H); MS (ESI) m/z 366.0 [M+1]+; mp >375 ℃.
1.22 실시예 22: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.50 g, 1.9 mmol)와 2-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드(0.36 g, 2.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 95℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.079 g, 0.18 mmol, 9% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 3H), 7.65 (t, J=7.2, 1H), 7.50 (dd, J=7.0, 1.2, 1H), 7.44 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.09 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 3.73 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 430.0 [M+1]+; mp 237-240 ℃.
1.23 실시예 23: 2-(5-플루오로(3-피리딜))-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드
A. 2-(5- 플루오로 (3- 피리딜 ))-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.25 g, 1.00 mmol), 3-플루오로-5-포밀피리딘(0.27 g, 2.14 mmol)과 트리에틸아민(0.2 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 DMF(3 mL)에 녹이고 탈이온수로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 환류 메탄올과 15분 동안 교반한 후 고온 여과하였다. 그 생성물을 DMSO에 녹이고 가열하여 균질한 용액을 만든 후 밤새 그대로 두었다. 그 결정들을 여과하고 냉각된 DMSO로 세척하여 표제 화합물(0.01 g, 2%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.29 (t, J=1.6, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (dd, J=2.9, 1.8, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (ddd, J=8.7, 7.3, 1.6, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.16 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381.1 [M+1]+.
1.24 실시예 24: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-[1-벤질(4-피레리딜)]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-[1-벤질(4- 피페리딜 )]-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메탄올(20 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.5 g, 1.95 mmol), N-벤질피페리딘-4-카르복시알데히드(0.85 mL, 4.28 mmol)와 트리에틸아민(0.5 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 DMF(3 mL)에 녹이고 탈이온수로 용해 제거하였다. 이 침전물을 여과하고 환류 메탄올과 15분 동안 교반한 후 고온 여과하여 표제 화합물(0.08 g, 10%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.21-7.32 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.80 (d, J=2.0, 2H), 1.78 (s, 2H); MS (ESI) m/z 459.6 [M+1]+.
1.25 실시예 25: 벤질 4-(6-카바모일-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
A. (Z)-벤질-4-(3-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 ) 우레이도 )피페리딘-1- 카르복실레이트 . 2,3-디아미노말레오니트릴(0.28 g, 2.60 mmol)과 벤질-4-이소시아네이토-테트라하이드로피리딘 카르복실레이트(0.7 g, 2.69 mmol)를 아세토니트릴(15 mL)에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 물질을 60℃에서 밤새 고진공 건조하여 표제 화합물을 고체(0.36 g, 37%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 369.3 [M+1]+.
B. 벤질 4-(6- 카바모일 -8-옥소-2-(피리딘-3-일)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 . 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-벤질 4-(3-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트(0.35 g, 0.95 mmol), 3-피리딘카르복스알데히드(0.2 mL, 2.09 mmol)와 트리에틸아민(0.3 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 메탄올에 녹이고 10분 동안 가열한 후 실온까지 식힌 다음 여과하고 고진공 건조하여 표제 화합물(0.20 g, 44%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 9.69 (d, J=1.6, 1H), 8.83 (dt, J=7.8, 2.0, 1H), 8.69 (dd, J=4.9, 1.8, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.2, 5.1, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 4.58 (tt, J=12.1, 4.1, 1H), 4.19 (d, J=12.9, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.83 (d, J=10.9, 2H); MS (ESI) m/z 474.4 [M+1]+.
1.26 실시예 26: 9-사이클로헥실-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3- 사이클로헥실요소 . 2,3-디아미노말레오니트릴(1.00 g, 9.25 mmol)과 사이클로헥실이소시아네이트(1.33 mL, 9.71 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 반응물을 50℃에서 밤새 가열하여 약 70%(LC-MS로 관찰)의 출발 물질을 원하는 생성물로 변환 시켰다. 일반 과정 A에 따라 처리하였다. 물질을 진공 오븐에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 고체(1.17 g, 55%) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 234.4 [M+1]+.
B. 9- 사이클로헥실 -2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드. 메탄올(10 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-사이클로헥실요소(0.25 g, 1.08 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.28 mL, 2.36 mmol)와 트리에틸아민(0.3 mL)의 용액을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 아세트산에틸:메탄올(3:1) 혼합물에 녹이고 10분 동안 가열한 후 여과하고 고진공 건조하여 표제 화합물(0.08 g, 21%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.8, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.8, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 4.26 (tt, J=12.3, 3.8, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 1.89 (d, J=12.9, 2H), 1.80 (d, J=10.5, 2H), 1.73 (d, J=12.1, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]+.
1.27 실시예 27: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.50g, 1.9 mmol)와 3-(트리플루오로메톡시) 벤즈할데히드(0.52 g, 2.0 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합 물을 여과하고 초음파 처리하면서 메탄올/디에틸 에테르로 용해 제거하였다. 여과하여 갈색 고형물을 얻었고, 이를 메탄올/디에틸 에테르를 이용하여 두번째로 용해 제거하여 노란색 분말을 얻었다. 그 후, 그 분말을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물(0.19 g, 0.43 mmol, 22% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.2, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.4, 1H), 7.44 (d, J=8.2, 1H), 7.30 (d, J=8.2, 1H), 7.16 (t, J=7.4, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 446.1 [M+1]+; mp 269-272 ℃.
1.28 실시예 28: 9-페닐-2-(3-피리딜)퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2,6- 디하이드록시 -5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 이 화합물은 그 전체 내용이 본 명세서에 인용으로써 병합된 J. Med . Chem., 42(11), 1951-1964, 1999에 설명된 대로 제조할 수 있다.
B. 메틸 2,6- 디클로로 -5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 이 화합물은 그 전체 내용이 본 명세서에 인용으로써 병합된 J. Med . Chem., 42(11), 1951-1964, 1999에 설명된 대로 제조할 수 있다.
C. 메틸 2- 클로로 -5-니트로-6-( 페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 무수 THF(14 mL) 속의 메틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.72 g, 2.87 mmol)의 용액을 질소 분위기에서 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 무수 THF(10 mL) 속의 아닐린(0.288 mL, 3.16 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.50 mL, 8.61 mmol)의 용액을 교반하면서 한 방울씩 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응물을 -78 oC에서 1시간 동안 교반한 후 실온까지 덥혔다. 90분 경과 후, 그 용매를 증발시키고 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(0-10 % 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 그 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.545 g, 1.76 mmol, 61% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 309.4 [M+1]+.
D. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-( 페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . DMF(3.0 mL)와 에탄올(13 mL) 속의 메틸 2-클로로-5-니트로-6-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.259 g, 0.839 mmol)의 용액에 염화주석(II) 수화물(0.568 g, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반한 후 여과하고 휘발성 물질들을 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(1-10 % 메탄올/디클로로메탄)에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 그 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.190 g, 0.683 mmol, 82% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 279.3 [M+1]+.
E. 메틸 5-아미노-6-( 페닐아미노 )-2-(3- 피리딜 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 무수 DMF (3.5 mL) 속의 메틸 5-아미노-2-클로로-6-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.189 g, 0.68 mmol)의 용액에 3-(트리부틸스타닐)피리딘(1.252 g, 3.4 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(0.239 g, 0.34 mmol)을 첨가하 였다. 그 용액을 질소로 퍼지한 후 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 30분 동안 120 oC에서 가열하였다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(1-10 % 메탄올/디클로로메탄)에서 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 그 용매를 증발시켰다. 그 물질을 역상 제조용 HPLC(30-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 재정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물(0.125 g, 0.389 mmol, 57% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 322.4 [M+1]+.
F. 5-아미노-6-( 페닐아미노 )-2-(3- 피리딜 )피리미딘-4- 카르복스아미드 . 무수 메탄올(15 mL) 속의 메틸 5-아미노-6-(페닐아미노)-2-(3-피리딜)피리미딘-4-카르복실레이트(0.123 g, 0.383 mmol)의 용액을 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC 까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 고형물들을 진공 건조하여 표제 화합물(0.117 g, 0.383 mmol, 100% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (d, J=1.6, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (dt, J=8.0, 2.0, 1H), 8.58 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H) 7.23 (s, 2H), 7.11 (t, J=7.6, 1H); MS (ESI) m/z 307.3 [M+1]+; mp 285-288 oC.
G. 9- 페닐 -2-(3- 피리딜 )퓨린-6- 카르복스아미드 . 트리에틸 오소포르메이트(6 mL) 속의 5-아미노-6-(페닐아미노)-2-(3-피리딜)피리미딘-4-카르복스아미드(0.061 g, 0.199 mmol)의 현탁액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 후, 그 반응물을 실온까지 식히고 에틸 에테르로 희석하였다. 이렇게 얻은 고형물들을 여과 작용으로 모아서 에틸 에테르로 헹군 후 60℃에서 진공 건조하여 표제 화합물(0.056 g, 0.177 mmol, 89% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 9.70 (d, J=1.6, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.84 (dt, J=8.0, 2.0, 1H), 8.72 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4, 2H), 7.71 (t, J=6.4, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 317.4 [M+1]+; mp 298-299 oC.
1.29 실시예 29: 6-옥소-8-페닐-2-(3-피리딜)-5,7,8-트리하이드로프테리딘-4-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-{[2- 클로로 -6-( 에톡시카르보닐 )-5- 니트로피리미딘 -4-일] 페닐아미노 }아세테이트. 무수 THF(20 mL) 속의 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.5 g, 5.67 mmol)의 용액을 질소 분위기에서 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 무수 THF(10 mL) 속의 에틸 2-(페닐아미노)아세테이트(1.11 g, 6.22 mmol)와 디이소프로필에틸아민(3.0 mL, 17.01 mmol)의 용액을 교반하면서 한 방울씩 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응물을 -78 oC에서 6시간 동안 교반한 후 수성 중탄산 나트륨 용액(포화, 10 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었는데, 정상 실리카 겔 컬럼(0-10 % 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 그 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.1 g, 2.89 mmol, 41% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 409.5 [M+1]+.
B. 에틸 2- 클로로 -6-옥소-8- 페닐 -5,7,8- 트리하이드로프테리딘 -4- 카르복실레이트 . 빙초산(20.0 mL) 속의 에틸 2-{[2-클로로-6-(에톡시카르보닐)-5-니트로피리미딘-4-일]페닐아미노}아세테이트(1.7 g, 4.16 mmol)의 용액에 철 분말(1.2 g, 20.8 mmole)을 첨가하였다. 그 회색 현탁액을 60 oC까지 12시간 동안 가열하였다. 철 분말(총 3.4 g)을 24시간에 걸쳐 추가로 첨가하였다. 감압하에서 아세트산을 제거하고 그 잔류물을 메탄올에 현탁한 후 짧은 셀라이트를 통해 여과한 다음 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(20-40 % 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.595 g, 1.78 mmol, 43% 수득률)을 얻었다; MS (ESI) m/z 333.2 [M+1]+.
C. 에틸 6-옥소-8- 페닐 -2-(3- 피리딜 )-5,7,8- 트리하이드로프테리딘 -4- 카르복 실레이트 . 무수 DMF (3.0 mL) 속의 2-클로로-6-옥소-8-페닐-5,7,8-트리하이드로프테리딘-4-카르복실레이트(0.150 g, 0.45 mmol)의 용액에 3-(트리부틸스타닐)피리딘(0.828 g, 2.25 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(0.158 g, 0.225 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 질소로 퍼지한 후 Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 30분 동안 120 oC에서 가열하였다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(1-10 % 메탄올/디클로로메탄)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 그 물질을 역상 제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 재정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 잔류물을 염화메틸렌(100 mL)에 녹이고 수성 탄산칼륨 용액(포화, 10 mL)으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 그 유기상을 농축하고, 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물(0.082 g, 0.12 mmol, 48% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 376.4 [M+1]+.
D. 6-옥소-8- 페닐 -2-(3- 피리딜 )-5,7,8- 트리하이드로프테리딘 -4- 카르복스아미드 . 무수 메탄올(15 mL) 속의 에틸 6-옥소-8-페닐-2-(3-피리딜)-5,7,8-트리하이드로프테리딘-4-카르복실레이트(0.038 g, 0.101 mmol)의 용액을 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC 까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 고형물들을 진공 건조하여 표제 화합물(0.027 g, 0.078 mmol, 76% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.4 (s, 1H), 9.33 (d, J=1.2, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (dd, J=4.9, 1.6, 1H), 8.52 (dt, J=8.0, 3.9, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 2H), 4.67 (s, 2H); MS (ESI) m/z 347.4 [M+1]+; mp 294-296 oC.
1.30 실시예 30: 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2- 클로로 -6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 바닥이 둥근 250 mL 플라스크 안에 테트라하이드로퓨란(50 mL) 속의 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(2 g, 7.52 mmol)를 넣고 그 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 4 mL의 테트라하이드로퓨란 속의 2-메톡시아닐린(0.763 mL, 6.77 mmol)과 디이소프로필에틸 아민(1.313 mL, 7.52 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 실온까지 밤새 덥혔다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 90 % n헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(2.42 g, 6.86 mmol, 91% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 353.3 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2- 클로로 -6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이 트(622 mg, 1.763 mmol)를 에탄올(13 mL)과 DMF(3 mL)의 혼합물에 현탁하고 염화주석(II) 수화물(1.19 g, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고 휘발성 물질들을 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(50% n헥산/아세트산에틸)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 그 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.465 g, 1.441 mmol, 82% 수득률)을 노란색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 323.3 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-2-(3- 하이드록시페닐 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4-카르복실레이트. 마이크로파 플라스크 안에 테트라하이드로퓨란(20 mL)과 물(2 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(404 mg, 1.252 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(259 mg, 1.878 mmol), 인산칼륨(531 mg, 2.504 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(77 mg, 0.188 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(42.2 mg, 0.188 mmol)를 넣고 그 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 80-60% n-헥산/아세트산에틸)와 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 탄산칼륨(포화 수성 용액)으로 중화하고 아세트산에틸로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조하여 표제 화합물(57.8 mg, 0.152 mmol, 12% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 381.4 [M+1]+.
D. 5-아미노-2-(3- 하이드록시페닐 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복스아미드 . 무수 메탄올(5 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(3-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(57.8 mg, 0.152 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC 까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 2% 내지 5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 순도 98.3%의 표제 화합물(53 mg, 0.151 mmol, 99% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (m, 1H), 7.79 (dt, J=8.00, 1.20, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (t, J=8.00, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.79 (ddd, J=8.00, 2.54, 0.98, 1H), 3.94 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.2 [M+1]+; mp: 230-231 ℃.
E. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-9H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 5-아미노-2-(3-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드(30 mg, 0.085 mmol)를 트리에틸 오소포르메이트(3 mL)에 현탁하고 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 후, 그 반응물을 실온까지 식히고 에틸 에테르로 희석하였다. 이렇게 얻은 고형물들을 여과 작용으로 모아서 에틸 에테르로 헹군 후 60℃에서 진공 건조하여 순도 98.3%의 표제 화합물(20 mg, 0.054 mmol, 64% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.81, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.81, 1H), 7.61 (t, J=8.20, 1H), 7.39 (d, J=8.20, 1H), 7.31-7.223 (중첩 m, 2H), 6.87 (d, J=7.61, 1H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z 362.0 [M+1]+; mp 257-259 oC.
1.31 실시예 31: 9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2- 클로로 -6-( 사이클로펜틸아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 바닥이 둥근 250 클라스크 안에 테트라하이드로퓨란(30 mL) 속의 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.5 g, 5.64 mmol)를 넣고 그 혼합물을 -78℃까지 식혔다. 4 mL의 테트라하이드로퓨란 속의 사이클로펜틸아민(0.501 mL, 5.07 mmol)과 디이소프로필에틸 아민(0.985 mL, 5.64 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 실온까지 밤새 덥혔다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(0-2% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.26 g, 4.00 mmol, 71% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 315.2 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2- 클로로 -6-( 사이클로펜틸아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(사이클로펜틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(283 mg, 0.899 mmol)를 에탄올(8 mL)과 DMF(1.85 mL)의 혼합물에 현탁하고 염화주석(II) 수화물(609 mg, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 밤새 교 반한 후 여과하고 휘발성 물질들을 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(50% 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(212.7 mg, 0.747 mmol, 83% 수득률)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 285.2 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-6-( 사이클로펜틸아미노 )-2-(3- 하이드록시페닐 )피리미딘-4-카르복실레이트. 마이크로파 플라스크 안에 테트라하이드로퓨란(3 mL)과 물(0.3 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(212 mg, 0.745 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(154 mg, 1.12 mmol), 인산칼륨(316 mg, 1.49 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(45.8 mg, 0.112 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(25.1 mg, 0.112 mmol)를 넣고 그 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(25-43% 아세트산에틸/헥산)와 두번째 크로마토그래피(0-2% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물(76.3 mg, 0.223 mmol, 30% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 343.2 [M+1]+.
D. 에틸 9- 사이클로펜틸 -2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-6-(사이클로펜틸아미노)-2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(76.3 mg, 0.223 mmol)를 염화메틸렌(5 ml)에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸(361.6 mg, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 1시간 동안 환류한 후 실온에서 5일 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(49.7 mg, 0.135 mmol, 60% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 369.4 [M+1]+.
E. 9- 사이클로펜틸 -2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복실레이트. 무수 메탄올(5 mL) 속의 에틸 9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(49.7 mg, 0.135 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC 까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 물질을 메탄올에 재현탁하고 여과하였다. 그 침전물을 고진공 건조하여 순도 100%의 표제 화합물(33 mg, 0.151 mmol, 72% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.81, 1H), 7.89 (d, J=12.88, 1H), 7.28 (t, J=8.00, 1H), 6.87 (dd, J=8.00, 1.66, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.01 (m, 4H),1.69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.0 [M+1]+; mp 360-361 ℃.
1.32 실시예 32: 9-TERT-부틸-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 6- tert - 부틸아미노 -2- 클로로 -5-니트로-피리미딘-4- 카르복실레이트 . tert-부틸아민(0.26 g, 3.6 mmol), 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.0 g, 3.8 mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.5 g, 11 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.73 g, 2.4 mmol, 91% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 303.5 [M+1]+, 304.5 [M+2]+.
B. 5-아미노-6- tert - 부틸아미노 -2- 클로로 -피리미딘-4- 카르복실레이트 . 6-tert-부틸아미노-2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-카르복실레이트(0.73 g, 2.4 mmol)를 에탄올(40 mL)과 DMF(4 mL)에 현탁하고 일반 과정 D에 따라 염화주석(II) 수화물(1.6 g, 7.5 mmol)과 반응시켰다 그 미정제 잔류물(0.46 g, 1.69 mmol, 70% 수득률)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. MS (ESI) m/z 273.4 [M+1]+.
C. 5-아미노-6- tert - 부틸아미노 -2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실레이트 . 마이크로파 플라스크 안에 테트라하이드로퓨란(17 mL)과 물(1.7 mL) 속의 5-아미노-6-tert -부틸아미노-2-클로로-피리미딘-4-카르복실레이트(0.46 g, 1.69 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.35 g, 2.53 mmol), 인산칼륨(0.72 g, 3.4 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.10 g, 0.25 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(0.06 g, 0.25 mmol)를 넣었다. 그 혼합물을 일반 과정 E에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.26 g, 0.79 mmol, 36% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 331.4 [M+1] +.
D. 9- tert - 부틸-2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 5-아미노-6-tert -부틸아미노-2-(3-하이드록시-페닐)-피리미딘-4-카르복실레이트(0.26 g, 0.79 mmol)와 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.64 g, 4.0 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.13 g, 0.36 mmol, 46% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 357.4 [M+1] +.
E. 9- tert - 부틸-2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 9-tert -부틸-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.13 g, 0.36 mmol)와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 역상 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 순도 100%의 흰색 고체(0.013 g, 0.040 mmol, 11 % 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.0, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 1H), 1.82 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 328.1 [M+1] +.
1.33 실시예 33: [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N-메틸카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6-카르복실레이트. 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드(0.49 g, 1.27 mmol)를 에탄올(20 mL)과 DMSO(10 mL)의 혼합물에 녹였다. 이 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨(10 mL)을 첨가하고 2일 동안 90℃에서 가열하였다. 그 반응물을 실온까지 식히고 휘발성 물질들을 제거하고 그 잔류물을 에탄올과 Et2O의 혼합물에 녹이고 3N 염산으로 pH ~4로 조정하였다. 유기물들을 진공 여과로 제거하고 그 고체를 모았다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA in + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복실산을 흰색 고체(0.005 g, 0.01 mmol, 1% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.6, 1H), 7.53 (t, J=8.0, 1H), 7.46 (d, J=6.8, 1H), 7.28 (s, J=8.4, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.75 (d, J=6.4, 1H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]+; mp 229-230 oC. 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카 르복실산(0.6 g, 1.6 mmol)을 메탄올(20 mL)에 녹이고 30% 용액 H202(0.75 mL)를 첨가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소멸 후, 그 반응물의 휘발성 물질들을 제거하고 남은 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 중화하였다. 형성된 침전물을 여과하고 탈이온 H2O로 세척하였다. 그 생성물을 디클로로메탄(0% 내지 7% 메탄올) 속 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 응축하여 표제 화합물(0.275 g, 43%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]+.
B. [2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소(7- 하이드로퓨린 -6-일)]-N- 메틸카르복스아미드 . 메틸 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복실레이트(0.15 g, 0.38 mmol)와 시안화칼륨(0.025 g, 0.38 mmol)을 메탄올(10 mL)에 녹였다. 메틸아민(1.0 mL)을 첨가하고 그 반응물을 밀봉한 후 60℃에서 밤새 가열하였다. 그 반응물을 실온까지 식히고 휘발성 물질들을 제거한 후 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA in + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물(0.005 g, 0.01 mmol, 1% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 11.74 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.96 (d, J=5.2, 1H), 7.89 (d, J=7.6, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (dt, J=8.4, 2.0, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.30 (d, J=7.6, 1H), 7.23 (t, J=7.6, 1H), 7.15 (dt, J=7.6, 1.2, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.4, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (d, J=4.8, 3H); MS (ESI) m/z 392.3 [M+1]+; mp 339 oC.
1.34 실시예 34: 9-(2-이소프로필페닐)-2-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 4-( 디에톡시메틸 ) 벤조니트릴 . 4-포밀벤조니트릴(1.00 g, 7.63 mmol)과 트리에틸 오소포르메이트(2.54 ml, 15.3 mmol)를 에탄올(7.6 mL) 속에 실리카 겔(50 mL 에테르에 1 mL 과염소산(60%)을 12 g 실리카 겔과 30분 동안 교반한 후 감압하에서 상기 에테르를 제거하여 제조)(0.100 g) 위에 과염소산이 있는 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압하에서 용매를 제거하여 옅은 노란색의 맑은 오일(1.57 g, 100%)을 얻었다. 그 생성물을 출발 물질로 신속하게 가수분해하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 206.1 [M+1]+.
B. 3-(4-( 디에톡시메틸 ) 페닐 )-5- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 . 4-(디에톡시메틸) 벤조니트릴(500 mg, 2.44 mmol), 아세토하이드라지드(361 mg, 4.87 mmol)와 탄산칼륨(673 mg, 4.87 mmol)을 두꺼운 벽의 붕규산 유리병(20 mL) 안에 1-부탄올(2.4 mL)에 첨가하였다. 그런 후, 그 용액을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 150℃에서 7시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과한 후 감압하에서 농축하였다. 그 미정제 생성물을 Biotage 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(135 mg, 21%)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 262.0 [M+1]+.
C. 4-(5- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일) 벤즈알데히드 . 3-(4-(디에톡시메틸)페닐)-5-(130 mg, 0.497 mmol)을 1:1 메탄올:물(1 mL) 속에 실리카 겔(100 mg) 위에 과염소산이 있는 현탁액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 실리카 겔의 여과 후, 그 여과액으로부터 흰색 고형물이 침전하였다. 그 고형물을 모아서 원하는 생성물(80 mg, 86%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (br s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.20, 2H), 7.98 (d, J=8.59, 2H), 2.44 (s, 3H).
D. 9-(2- 이소프로필페닐 )-2-(4-(5- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7 H -퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소(216 mg, 0.801 mmol), 4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드(75 mg, 0.401 mmol)와 트리에틸아민(0.112 ml, 0.801 mmol)을 메탄올(7 mL) 속에서 24시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하였다. 그 침전물을 모은 후 따뜻한 DMF(1 mL)에 녹이고 물을 한 방울씩 첨가함으로써 재결정화하였다. 그 고형물을 모아서 60℃에서 48시간 동안 진공 건조하여 회색이 도는 흰색 고체(30 mg, 16%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55- 8.39 (m, 2H), 8.08-7.91 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 2H), 2.78 (spt, J=6.64, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.40 (br s, 1H), 1.22 (d, J=6.64, 3H), 1.17 (d, J=6.64, 3H); MS (ESI) m/z 455.1 [M+1]+.
1.35 실시예 35: [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N,N-디메틸카르복스아미드의 합성
A. [2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소(7- 하이드로퓨린 -6-일)]-N,N-디 메틸카르복스아 미드. 메틸 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복실레이트(0.13 g, 0.32 mmol)(실시예 33.A 참조)와 시안화칼륨(0.025 g, 0.38 mmol)을 메탄올(10 mL)에 녹였다. 메틸아민(1.0 mL)을 첨가하고 그 반응물을 밀봉한 후 60℃에서 밤새 가열하였다. 그 반응물을 실온까지 식히고 휘발성 물질들을 제거한 후 생성물을 역상 반제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA in + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.005 g, 0.01 mmol, 1% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 11.84 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.1, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.80 (d, J=7.8, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H); MS (ESI) m/z 406.0 [M+1]+; mp 290-292 oC.
1.36 실시예 36: 2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . DMF(3 mL) 속의 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (200 mg, 0.567 mmol)의 용액에 3-아미노페놀(74.3 mg, 0.680 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.149 mL, 0.851 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(25-43% 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(227 mg, 0.534 mmol, 94% 수득률)을 오렌지색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 426.2 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(3-하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(227 mg, 0.534 mmol)를 에탄올(15 mL)에 녹이고 10% Pd/C(56.8 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 후 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하였다. 두번째 크로마토그래피 정제(50% 아세트산에틸/헥산)를 실시하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(186.8 mg, 0.472 mmol, 89% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]+.
C. 2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 에틸 5-아미노-2-(3-하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(110.4 mg, 0.279 mmol)를 염화메틸렌(5 mL)에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸(453 mg, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 1시간 동안 환류한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 미정제 물질을 5% 메탄올/아세트산에틸를 용리제로 사용하는 실리카 겔의 플러그를 통과시켜 에틸 2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-purine퓨린-6-카르복실레이트와 에틸 2-(3-(1H-이미다졸-1-카르보닐옥시)페닐 아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트의 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 무수 메탄올(5 mL)에 녹이고 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC 까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 물질을 메탄올에서 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 순도 99.4%의 표제 화합물(38.1 mg, 0.097 mmol, 35% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.42, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.20, 1H), 7.10 (t, J=8.20, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.1 [M+1]+; mp 190-191 ℃.
1.37 실시예 37: 2-(4-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . DMF(3 mL) 속의 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조)(200 mg, 0.567 mmol)의 용액에 4-아미노페놀(74.3 mg, 0.680 mmol)과 N,N-디이소프로팰에틸아민(0.149 mL, 0.851 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(50% 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(220 mg, 0.517 mmol, 91% 수득률)을 오렌지색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 426.2 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(4-하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(220 mg, 0.517 mmol)를 에탄올(10 mL)에 녹이고 10% Pa/C(55 mg, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하 였다. 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(60-100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(201.3 mg, 0.509 mmol, 98% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]+.
C. 2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 에틸 5-아미노-2-(4-하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(156.8 mg, 0.397 mmol)를 염화메틸렌(5 mL)에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸(643 mg, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 1시간 동안 환류한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 미정제 물질을 6:4 아세트산에틸/n헥산을 용리제로 사용하여 실리카 겔 플러그를 통과시켜 에틸 2-(4-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트와 에틸 2-(4-(1H-이미다졸-1-카르보닐옥시)페닐 아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 무수 메탄올(5 mL)에 녹이고 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC 까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 물질을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌, 100% 아세트산에틸를 이용하여 두번째 크로마토그래피)로 정제하여 순도 98.8%의 표제 화합물(12.6 mg, 0.097 mmol, 8% 수득률)을 얻 었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (d, J=8.20, 1H), 7.10 (t, J=8.20, 1H), 6.64 (d, J=8.79, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.1 [M+1]+; mp 223-224 ℃.
1.38 실시예 38: N-메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 8-옥소-9- 페닐 -2-(피리딘-3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실산 . 8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드(0.2 g, 0.55 mmol)를 DMSO(3 mL)와 수성 6N 염산 용액(1.2 mL)의 혼합물에 녹였다. 그 혼합물을 90℃까지 24시간 동안 가열한 후 얼음/물 슬러리 속에 부어 넣었다. pH를 5로 조정하고 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 고체(0.108 g, 0.323 mmol, 54% 수득률) 형태로 얻었는데, 그 고체를 다음 단계에서 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 334.1 [M+1]+.
B. N - 메틸 -8-옥소-9- 페닐 -2-(피리딘-3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . DMSO(2.0 mL) 속의 8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실산(0.150 g, 0.45 mmole)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.17 g, 1.35 mmole), 메틸아민(0.280 g, 테트라하이드로퓨란 속에 2.0 M 용해된 용액 4.5 ml, 9 mmole) 그리고 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.298 g, 0.68 mmole)를 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하여 혼합물의 모든 성분들을 녹였다. 10분 동안 교반한 후 출발 물질을 소멸시켰다(LCMS로 관찰). 용매를 제거하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-40% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 수성 탄산 나트륨 용액으로 중화한 후 더 작은 부피로 농축하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 고체(0.070 g, 0.20 mmol, 44% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.0 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.29-9.20 (brs, 1H), 8.81-8.76 (m, 1H), 8.76-8.72 (m, 1H), 7.86-7.57 (m, 6H), 3.01 (d, J=4.9, 3H); MS (ESI) m/z 347.2 [M+1]+; mp >330 ℃.
1.39 실시예 39: 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. 1-((Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )요소. cis-4-하이드록시사이클로헥산 카르복실산(2.0 g, 13.87 mmol), 트리에틸아민(1.40 g, 13.87 mmol)과디페닐포스포릴아지드(3.81 g, 13.87 mmol)를 톨루엔 속에서 혼합하고 실온에서 교반하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산, KMnO4 착색제)를 통해 관찰하였다. 30분 경과 후, 그 용액을 감압하 에서 응축하고 그 오일을 아세토니트릴(30 mL)로 희석한 다음 디아미노말레오니트릴(1.57 g, 14.56 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 65 oC까지 16시간 동안 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 물과 아세트산에틸(3X) 사이를 분획하였다, 유기물을 혼합하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 그 미정제 오일을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(70-100% 아세트산에틸/헥산, 그런 후 10% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.90 g, 37%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 250.1[M+1]+.
B. 9-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(35 mL) 속의 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)요소(1.0 g, 4.01 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(1.02 g, 8.02 mmol)와 트리에틸아민(1.2 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-55% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.047 g, 3.2 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47(s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0 ,1H), 6.87 (d, J=8.0, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.80 (q, J=12.4, 2H), 1.84 (d, J=13.2, 2H), 1.57 (t, J=13.6, 2H), 1.49 (d, J=10.4, 2H); MS(ESI) m/z 370.1[M+1]+; mp 366-368 oC.
1.40 실시예 40: 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. 9-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)요소(실시예 3.A 참조)(0.900 g, 3.61 mmol), 3-피리딜카르복스알데히드(0.774 g, 7.22 mmol)와 트리에틸아민(1.2 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 역상 제조용 HPLC(10-40% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.037 g, 2.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 9.72 (d, J=1.8, 1H), 8.89 (dd, J=8.1, 1H), 8.67 (d, J=5.1, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.52 (dd, J=2.1, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.84 (q, J=9.6, 2H), 1.84 (d, J=13.8, 2H), 1.54 (m, 5H); MS(ESI) m/z 355.4[M+1]+; mp 331-333 oC.
1.41 실시예 41: 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. 1-((Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )요소. 트랜스-4-하이드록시사이클로헥산 카르복실산(3.0 g, 20.80 mmol), 트리에틸아민(2.10 g, 20.80 mmol)과 디페닐포스포릴아지드(5.72 g, 20.80 mmol)를 톨 루엔 속에서 혼합하고 실온에서 교반하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산, KMnO4 착색제)를 통해 관찰하였다. 30분 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 그 오일을 아세토니트릴(30 mL)로 희석한 다음 디아미노말레오니트릴(2.24 g, 21.84 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 65 oC까지 16시간 동안 가열하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 물로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물(1.60 g, 31%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 250.1[M+1]+.
B. 9-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(35 mL) 속의 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)요소(0.800 g, 3.21 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.612 g, 4.81 mmol)와 트리에틸아민(1.2 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-55% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.082 g, 6.9%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.1, 1H), 7.89 (d, J=7.2, 2H), 7.29 (t, J=7.5, 1H), 6.87 (d, J=7.5, 1H), 4.72 (d, J=4.2, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.97 (d, J=10.4 ,2H), 1.77 (d, J=10.4, 2H), 1.35 (m, 2H); MS(ESI) m/z 370.1[M+1]+; mp 373-375 oC.
1.42 실시예 42: 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. 9-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)요소(실시예 41.A 참조)(0.800 g, 3.21 mmol), 3-피리딜카르복스알데히드(0.516 g, 4.81 mmol)와 트리에틸아민(1.2 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 물질을 역상 제조용 HPLC(5-40% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분 이상)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.060 g, 5.3%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.85 (d, J=7.8 1H), 8.68 (d, J=4.8,1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (dd, J=6.0, J=8.1, 1H), 4.71 (d, J=4.2, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.0 (d, J=10.5, 2H), 1.78 (d, J=11.7, 2H), 1.35 (q, J=11.7, 2H); MS(ESI) m/z 355.4[M+1]+; mp 343-345 oC.
1.43 실시예 43: 2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 5-아미노-2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4- 카르복스아미드 . 밀봉관 안에, 에틸 5-아미노-2-(3- 하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐-아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(실시예 36.B 참조)(76.4 mg, 0.193 mmol)를 무수 메탄올(5 mL)에 녹이고 -78℃까지 냉각시켰다. 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78℃에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78℃까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 물질을 컬럼 크로마토그래피(100% 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(61.5 mg, 0.168 mmol, 87% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-9H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 5-아미노-2-(3-하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드(61.5 mg, 0.168 mmol)를 트리에틸 오소포르메이트(5 mL)에 현탁하고 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후, 그 반응물을 실온까지 식히고 감압하에서 용매를 제거하였다. 그 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌)와 두번째 크로마토그래피(0-10% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여 순도 99.6%의 표제 화합물(48.2 mg, 0.128 mmol, 76% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (dd, J=7.81, 1.56, 1H), 7.56 (t, J=8.60, 1H), 7.33 (d, J=8.59, 1H), 7.26 (d, J=8.59, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.97 (t, J=8.10, 1H), 6.33 (d, J=9.76, 1H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z 377.1 [M+1]+; mp 155-157 ℃.
1.44 실시예 44: 9-이소프로필-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 6- 이소프로필아미노 -2- 클로로 -5-니트로-피리미딘-4- 카르복실레이트 . 이소프로필아민(0.34 g, 5.7 mmol)과 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.6 g, 6.0 mmol)를 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 4.0 mmol, 68% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 289.7 [M+1]+, 290.5 [M+2]+.
B. 5-아미노-6- 이소프로필아미노 -2- 클로로 -피리미딘-4- 카르복실레이트 . 6-이소프로필아미노-2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-카르복실레이트(1.2 g, 4.2 mmol)를 에탄올(80 mL)과 DMF(16 mL)에 현탁하고 염화주석(II) 수화물(2.8 g, 12.3 mmol)과 일반 과정 D에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물(0.46 g, 1.69 mmol, 70% 수득률)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. MS (ESI) m/z 259.1 [M+1]+, 260.1 [M+2]+.
C. 5-아미노-6- 이소프로필아미노 -2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-피리미딘-4- 카르복실레이트 . 테트라하이드로퓨란(25 mL)과 물(4 mL) 속의 5-아미노-6-이소프로필아미노-2-클로로-피리미딘-4-카르복실레이트(1.2 g, 4.6 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.96 g, 7.0 mmol), 인산칼륨(3.0 g, 14.0 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.28 g, 0.68 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(0.16 g, 0.71 mmol)를 마이크로파 플라스크 안에 넣었다. 그 혼합물을 일반 과정 E에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.43 g, 1.4 mmol, 29% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 317.1 [M+1] +.
D. 9-이소프로필-2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복실레이트. 5-아미노-6-이소프로필아미노-2-(3-하이드록시-페닐)-피리미딘-4-카르복실레이트(0.43 g, 1.4 mmol)와 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.1 g, 6.8 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 염화메틸렌과 차가운 헥산으로 용해 제거하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.29 g, 0.85 mmol, 63% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 343.4 [M+1] +.
E. 9-이소프로필-2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드. 9-이소프로필-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.29 g, 0.85 mmol)와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 끓는 메탄올과 디에틸 에테르로 용해 제거하였다. 이렇게 얻은 흰색 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 순도 95.8%의 흰색 고체(0.029 g, 0.093 mmol, 11 % 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.6, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.18 - 7.35 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.6, 1H), 4.55 - 4.83 (m, 1H), 1.57 (d, J= 6.2, 6 H); MS (ESI) m/z 314.2 [M+1] +; mp 338-342 ℃.
1.45 실시예 45: 메틸 4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조에이트의 합성
A. 메틸 4-(6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일) 벤조에이트 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (0.65 g, 2.53 mmol), 4-아세톡시벤즈알데히드(0.44 g, 2.65 mmol)와 트리에틸아민(3.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 순도 98.9%의 표제 화합물(0.129 g, 0.069 mmol, 51% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 - 8.53 (m, J= 1.2, 1H), 8.49 - 8.51 (m, J= 3.5, 1H), 8.02 (dd, J= 8.4, 4.1, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 7.4, 3.5, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 420.1 [M+1] +; mp 286-290 ℃.
1.46 실시예 46: 2-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(2- 클로로 -3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6-카 르복스아미 드. N-(1-아미노-2,2-디시아노비닐)[(2-메톡시페닐)아미노]카르복스아미드(0.25 g, 1.0 mmol), 2-클로로-3-하이드록시벤즈알데히드(0.33 g, 2.1 mmol)와 트리에틸아민(0.25 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.082 g, 0.19 mmol, 20% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.00 (d, J=16, 2H), 7.51 (dt, J=7.8, 0.9, 1H), 7.45 (dd, J=7.8, 1.2, 1H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 3.73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412.2 [M+1]+; mp 331-334oC.
1.47 실시예 47: 2-(3-시아노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(3- 시아노페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (0.2 g, 0.78 mmol), 3-포밀벤조니트릴(0.222 g, 1.7 mmol)과 트리에틸아민(0.1 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 물을 첨가하여 분쇄하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 순도 96.3%의 표제 화합물(0.174 g, 0.451 mmol, 58% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.97, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.69, 1H), 7.67-7.49 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.69, 1H), 7.16 (t, J= 7.55, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 387.3 [M+1]+; mp 316-318 ℃.
1.48 실시예 48: 2-(2-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-(2- 하이드록시페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . DMF(5 mL) 속의 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (300 mg, 0.851 m mol)의 용액에 2-아미노페놀(111 mg, 1.021 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.223 mL, 1.276 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(50% 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(362 mg, 0.851 mmol, 100% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 426.2 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(2- 하이드록시페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(2-하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(362 mg, 0.851 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(91 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 후 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(272.6 mg, 0.689 mmol, 81% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-2-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐 아미노)피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-2-(2-하이드록시페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(184 mg, 0.465 mmol)를 염화메틸렌(5 mL)에 녹이고 tert-부틸디메틸실릴 염화물(77 mg, 0.512 mmol)과 이미다졸(38.0 mg, 0.558 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(20% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(232.6 mg, 0.456 mmol, 98% 수득률)을 노란색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 510.5 [M+1]+.
D. 에틸 2-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐 아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(232.6 mg, 0.456 mmol)를 염화메틸렌(5 mL)에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸(740 mg, 4.56 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 1시간 동안 환류한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(235.2 mg, 0.439 mmol, 96% 수득률)을 노란색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 536.4 [M+1]+.
E. 2-(2- 하이드록시페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 에틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(235.2 mg, 0.439 mmol)를 무수 메탄올(8 mL)에 녹이고 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC 까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 물질을 염화메틸렌에 재현탁하였다. 그 침전물을 여과하고 염화메틸렌과 염화메틸렌 속의 5% 메탄올로 세척한 후 고진공 건조하여 순도 97.4%의 표제 화합물(125 mg, 0.319 mmol, 73% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.28 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.53 (t, J= 7.00, 1H), 7.45 (dd, J=7.69, 1.65, 1H), 7.26 (d, J=7.42, 1H), 7.12 (t, J=7.42, 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.2 [M+1]+; mp 314-315 ℃.
1.49 실시예 49: 2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )요소. 4-메톡시-2-메틸페닐 이소시아네이트(1.51 g, 9.25 mmol)와 디아미노말레오니트릴(1.0g, 9.25 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합 물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.435 g, 17%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 272.4[M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(4-메톡시-2-메틸페닐)요소(0.435 g, 1.60 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.390 g, 3.2 mmol)와 트리에틸아민(0.6 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 침전물을 디메틸포름아미드와 물로 용해 제거하여 표제 화합물(0.310 g, 49%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4, 1H), 7.27 (t, J=8.4,1H), 7.03 (d, J=3.0, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, J=9.0, 1H), 6.81 (dd, J=8.1,1H), 3.84 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); MS(ESI) m/z 392.4[M+1]+; mp 355-357 oC.
1.50 실시예 50: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )요소. a,a,a-트리플루오로-o-톨릴 이소시아네이트(1.73 g, 9.24 mmol)와 디아미노말레오니트릴(2.5 g, 23.12 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.410 g, 15%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 296.4[M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)요소(0.403 g, 1.36 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.333 g, 2.73 mmol)와 트리에틸아민(0.6 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 침전물을 디메틸포름아미드와 물로 용해 제거하여 표제 화합물(0.206 g, 36%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.0 (m, 3H) 7.84 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.1,1H), 6.81 (dd, J=7.2, 1.5, 1H); MS(ESI) m/z 416.4[M+1]+; mp 363-365 oC.
1.51 실시예 51: 2-(4-시아노-페닐)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4- 시아노 - 페닐 )-9-(2- 메톡시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.30 g, 1.2 mmol), 4-포밀벤조니트릴(0.16 g, 1.22 mmol)과 트리에틸아민(1.5 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 DMF와 물로 용해 제거하여 옅은 갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 60℃에서 진공 건조하여 순도 98.4%의 표제 화합물(0.051 g, 0.13 mmol, 11% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.5, 1H), 7.16 (t, J= 7.6, 1H), 3.75 (s, 1H); MS (ESI) m/z 387.1 [M+1] +; mp 335-338 ℃.
1.52 실시예 52: 4-[6-카바모일-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일]-벤조산 메틸 에스테르의 합성
A. 4-[6- 카바모일 -9-(2- 메톡시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일]-벤조산. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.30 g, 1.2 mmol), 4-포밀벤조산(0.44 g, 2.65 mmol)과 트리에틸아민(3.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 미정제 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 순도 99.4%%의 표제 화합물(0.129 g, 0.069 mmol, 51% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.5, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.5, 1H), 7.17 (td, J= 7.7, 1.1, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 420.1 [M+1] +; mp 328-332 ℃.
1.53 실시예 53: 메틸 3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조에이트의 합성
A. 메틸 3-(6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일) 벤조에이트 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.4 g, 1.56 mmol), 메틸 3-포밀벤조에이트(0.556 g, 3.39 mmol)와 트리에틸아민(0.2 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 DMF에 녹이고 물을 첨가하여 분쇄하였다. 이 침전물을 여과하고 진공 건조하여 순도 98.7%의 표제 화합물(0.426 g, 1.02 mmol, 65% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.77-8.74 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.69, 1H), 7.17 (t, J= 7.69, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 420.1 [M+1]+; mp 265-266 ℃.
1.54 실시예 54: 2-(3-아미노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(3- 아미노페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 9-(2-메톡시페닐)-2-(3-니트로페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드( 실시예 20.A 참조)(68 mg, 0.167 mmol)를 에탄올(10 ml)에 녹이고 10% Pd/C 촉매(17.81 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 그 미정제 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 순도 98.8%의 표제 화합물(15 mg, 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.2, 1H), 7.15 (t, J= 7.4, 1H), 7.07 (t, J= 7.7, 1H), 6.62 (d, J= 7.8, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 377.1 [M+1]+; mp 284-285 ℃.
1.55 실시예 55: 3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조산의 합성
A. 3-(6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일)벤조산. 메틸 3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조에이트(50 mg, 0.119 mmol)를 DMF(2 mL)에 녹이고 물 속에 5M 수산화나트륨이 용해된 용액의 1 mL를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. ㄱ마압하에서 용매를 제거하고 그 잔류물을 1N 염산으로 중화하였다. 그 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 고진 공 건조하여 순도 97.9%의 표제 화합물(48.3 mg, 0.119 mmol, 100% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.81 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.24, 1H), 7.17 (t, J= 7.69, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 406.5 [M+1]+; mp 348-350 ℃.
1.56 실시예 56: 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 이소프로필페닐 )요소. 2-이소프로필페닐 이소시아네이트(1.49 g, 9.25 mmol)와 디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.25 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.338 g, 14%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 270.4[M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소(0.338 g, 1.25 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.306 g, 2.51 mmol)와 트리에틸아민(0.6 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.137 g, 28%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (d, J=4.2, 2H), 7.21 (t, J=7.8, 1H), 6.80 (d, J=7.8, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.2, 6H); MS(ESI) m/z 390.4[M+1]+; mp 322-324 oC.
1.57 실시예 57: 2-(1H-인다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 인다졸 -6-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.23 g, 0.89 mmol)와 1H-인다졸-6-카브알데히드(0.29 g, 1.95 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% MeCN + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고 형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에서 60 oC에서 밤새 건조하여 표제 화합물(42 mg, 0.11 mmol, 12 %)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4, 1.5, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.2, 1.0, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.7, 7.5, 1.2, 1H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1[M+1]+; mp 309-310 oC.
1.58 실시예 58: 2-(4-카바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4- 카바모일페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드. 메틸 4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조에이트(실시예 45.A 참조)(0.15 g, 0.36 mmol)를 30 mL의 메탄올에 녹였다. 그 용액의 온도를 -78℃까지 만들고 NH3 (g)로 상기 반응 용기에 15분 동안 거품을 발생시켰다. 그 반응 용기를 밀봉하고 6시간 동안 교반하였다. 6시간 경과 후, KCN(0.05, 0.77 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 미정제 잔류물을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-20% 메탄올/DCM)를 이용하여 정제하고 끓는 메탄올(100 mL)로 헹구어 원하는 화합물(0.020 g, 0.049 mmol, 14% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 - 8.53 (m, J= 1.2, 1H), 8.49 - 8.51 (m, 1H), 8.02 (dd, J= 8.4, 4.1, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 7.4, 3.5, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 3.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 405.1 [M+1] +; mp >350 ℃.
1.59 실시예 59: 9-(2-에틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 에틸페닐 )요소. 2-이소프로필페닐 이소시아네이트(1.36g, 9.25 mmol)와 디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.25 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(1.05 g, 45%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 256.4[M+1]+.
B. 9-(2- 에틸페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-에틸페닐)요소(1.05 g, 4.11 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(1.0 g, 8.22 mmol)와 트리에틸아민(1.2 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하여 미정제 화합물을 얻었다. 그 고체를 제조용 HPLC(0.202 g, 13%)를 이용하여 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J=4.2, 2H), 7.22 (t, J=7.8, 1H), 6.80 (d, J=7.8, 1H), 2.46 (q, J=7.5,1H), 1.05 (t, J=7.8, 6H); MS(ESI) m/z 390.4[M+1]+; mp 355-357 ℃.
1.60 실시예 60: 9-(2,5-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2,5- 디클로로페닐 )아미노] 카르복스아미드 . 2, 5-디클로로벤젠이소시아네이트(1.83 g, 9.71 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.3 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴/디에틸 에테르에 현탁하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(2.38 g, 8.07 mmol, 87% 수득률) 형태로 얻었다; MS (ESI) m/z 296.1 [M+1]+.
B. 9-(2,5- 디클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메탄올(15 mL) 속의 N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2,5-디클로로페닐)아미노]카르복스아미드(0.440 g, 1.49 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.409 g, 3.36 mmol)와 트리에틸 아민(0.291 mL, 2.08 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척한 후 메탄올로 세척하여 표제 화합물(0.365 g, 59%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.3, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.6, 1H), 6.82 (dd, J=7.5, 2.2, 1H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp 358-360 ℃.
1.61 실시예 61: 2-(3-카바모일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(3- 카바모일페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드. 메틸 3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일) 벤조에이트(96 mg, 0.229 mmol)와 시안화칼륨(7.45 mg, 0.114 mmol)을 무수 메탄올에 녹이고 -78℃까지 식혔다. 그 용액을 암모니아 가스로 포화시키고 그 반응물을 마개로 덮은 후 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응물이 불완전한 것으로 관찰되어 시안화칼륨(7.45 mg, 0.114 mmol)을 추가로 첨가하고 그 용액을 -78℃까지 식힌 후 암모니아 가스로 또 포화시켰다. 반응물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 식힌 후, 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 컬럼 크로파노그래피(10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하여 순도 97.2%의 표제 화합물(44 mg, 0.109 mmol, 47% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.97, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.93 (d, J=7.42, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.69, 1H), 7.16 (t, J= 7.69, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 405.1 [M+1]+; mp 338-339 ℃.
1.62 실시예 62: 9-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2,6- 디클로로페닐 )아미노] 카르복스아미드 . 2, 6-디클로로벤젠이소시아네이트(1.83 g, 9.71 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.3 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴/디에틸 에테르에 현탁하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(1.74 g, 5.87 mmol, 64% 수득률) 형태로 얻었다; MS (ESI) m/z 296.1 [M+1]+.
B. 9-(2,6- 디클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르복스아미드(0.3 g, 1.02 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.278 g, 2.28 mmol)와 트리에틸 아민(0.199 mL, 1.43 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 39분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 슬러리를 초음파 처리하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.07 g, 0.17 mmol, 17% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.2 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.84 (dd, J=7.6, 2.1, 1H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp 290-292 ℃.
1.63 실시예 63: 2-(2-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 5-아미노-2-(2- 하이드록시페닐 )-6-[(2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4- 카르복실레이트 . 테트라하이드로퓨란(20 mL)과 물(2 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(400 mg, 1.24 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(260 mg, 1.86 mmol), 인산칼륨(531 mg, 2.504 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(77 mg, 0.188 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(42.2 mg, 0.188 mmol)를 마이크로파 플라스크 안에 넣고, 그 반응 혼합물을 120℃에서 60분 동안 마이크로파로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 표제 화합물(235 mg, 0.62 mmol, 50%)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 381.3[M+1]+.
B. 5-아미노-2-(2- 하이드록시페닐 )-6-[(2- 메톡시페닐 )아미노]피리미딘-4- 카르복스아미드 . 무수 메탄올(10 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(2-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(235 mg, 0.61 mmol)의 용액을 -78 oC까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 15분 동안 포화시켰다. 그 반응 용기를 -78 oC에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 oC까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 그 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
C. 2-(2- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )퓨린-6- 카르복스아미드 . 5-아미노-2-(2-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드(153 mg, 0.61 mmol)를 트리에틸 오소포르메이트(15 mL)에 현탁하고 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 실온까지 식힌 후 에틸 에테르로 희석하였다. 이렇게 얻은 고형물들을 여과 작용으로 모아서 에틸 에테르로 헹군 후 60℃에서 진공 건조하여 표제 화합물(120 mg, 0.33 mmol, 54% 수득률)을 황갈색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.5, 1H), 7.73 (dd, J = 7.5, 1.5, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.7, 7.8, 1.2, 1H), 6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H); MS (ESI) m/z 362.1[M+1]+; mp 278-280 ℃.
1.64 실시예 64: 2-(1H-인다졸-5-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 인다졸 -5-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.37 g, 3.51 mmol)와 1H-인다졸-5-카브알데히드(0.47 g, 3.21 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(89 mg, 0.22 mmol, 15%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2, 1.6, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.6, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1 [M+1]+; mp 360 oC.
1.65 실시예 65: 9-(2,3-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2,3- 디클로로페닐 )아미노] 카르복스아미드 . 2,3-디클로로벤젠이소시아네이트(0.91 g, 4.85 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(0.5 g, 4.62 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 아세토니트릴/디에틸 에테르로부터 정제하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(0.68 g, 2.58 mmol, 28% 수득률) 형태로 얻었다; MS (ESI) m/z 297.1 [M+1]+.
B. 9-(2,3- 디클로로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2,3-디클로로페닐)아미노]카르복스아미드(1.04 g, 3.51 mmol)와 3-하이드록시-벤즈알데히드(0.94 g, 7.72 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 200 mg의 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(104 mg, 0.25 mmol)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 1.0, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 2.4, 1H); MS (ESI) m/z 415.9 [M+1]+; mp 352-353 ℃.
1.66 실시예 66: 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6-카르복스-아미드. 메틸 4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로- 7H-퓨린-2-일)벤조에이트( 실시예 45.A 참조)(300 mg, 0.72 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹였다. -78℃에서, 수소화알루미늄리튬(2.0 M, 0.72 mL)의 용액을 첨가하고 그 반응물을 실온까지 4시간 이상 덥혔다. 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(43 mg, 0.11 mmol, 15%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.6, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.36 (d, J = 8.4, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2. 1H), 5.25 (t, J = 5.6, 1H), 4.53 (d, J = 5.6, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 392.1 [M+1]+; mp 294-295 oC.
1.67 실시예 67: 2-[3-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 3-[6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -2-일] 벤조에이트 . 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페 닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.3 g, 1.17 mmol), 메틸 3-포밀벤조에이트(0.431 g, 2.63 mmol)와 트리에틸아민(0.229 mL, 1.64 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물(0.400 g, 0.95 mmol, 82% 수득률)을 얻었다; MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+.
B. 2-[3-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6-카르복스아미드. 메틸 3-[6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-2-일]벤조에이트(0.128 g, 0.3 mmol)를 테트라하이드로퓨란에 녹이고 -78 oC까지 식혔다. 수산화알루미늄리튬(테트라하이드로퓨란 속에 2M, 0.301 mL, 0.601 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 실온까지 덥혔다. 10시간 경과 후, 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시킨 다음 그 염들을 여과하고 그 반응물을 농축하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 40분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 아세트산에틸를 첨가하고 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 5회 세척하였다. 그 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.03 g, 0.077 mmol, 26% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 - 8.26 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.4, 1H), 7.16 (t, J=7.5, 1H), 5.20 (t, J=5.9, 1H), 4.53 (d, J=5.9, 1H), 3.75 (s, 1H); MS (ESI) m/z 392.3 [M+1]+; mp 280-282 ℃.
1.68 실시예 68: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-(피리딘-4-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(실시예 2.A 참조)(0.25 g, 0.97 mmol), 이소니코틴알데히드(0.156 mL, 1.65 mmol)와 트리에틸아민(0.271 ml, 1.94 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 물질을 진공 건조하여 생성물을 황갈색 고체(0.23 g, 0.64 mmol, 65% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 8.66 (AA'XX', J AX =6.05, 2H), 8.62 (bs, 1H), 8.27(AA'XX', J AX =6.05, 2H), 8.04 (bs, 1H), 7.56 (td, J=7.91, 1.76, 1H), 7.50 (dd, J=7.71, 1.67, 1H), 7.30 (d, J= 7.61, 1H), 7.16 (td, J=7.71, 1.10, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.1 [M+1]+; mp 318-320 oC.
1.69 실시예 69: 2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 4- 플루오로 -3- 하이드록시벤즈알데히드 . 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(0.590 g, 3.83 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 -78℃까지 식혔다. 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 속에 1M, 9.58 mL, 9.58 mmol)를 서서히 첨가하고 그 반응 물을 실온까지 밤새 덥혔다. 이렇게 얻은 슬러리에 얼음/물 혼합물을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 유기층을 중탄산나트륨(포화)과 2N 수산화나트륨으로 세척하였다. 수성층을 농축 염산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 1.57 mmol, 41% 수득률)을 얻었다.
B. 2-(4- 플루오로 -3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스 -아미드. 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.207 g, 0.698 mmol), 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(0.220 g, 1.57 mmol)와 트리에틸 아민(0.136 mL, 0.977 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 40분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 슬러리를 초음파 처리하고 여과하였다. 그 고형물을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.106 g, 0.267 mmol, 38% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.73 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 - 8.04 (m, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 1.8, 1H), 7.30 (d, J=7.4, 1H), 7.09 - 7.23 (m, 1H), 3.74 (s, 1H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp 344-346 ℃.
1.70 실시예 70: 2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2- 플루오로 -3- 하이드록시벤즈알데히드 . 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(1.0 g, 6.49 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 -78℃까지 식혔다. 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 속에 1M, 16.22 mL, 16.22 mmol)를 서서히 첨가하고 그 반응물을 실온까지 밤새 덥혔다. 이렇게 얻은 슬러리에 얼음/물 혼합물을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 유기층을 중탄산나트륨(포화)과 2N 수산화나트륨으로 세척하였다. 수성층을 농축 염산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 1.36 mmol, 21% 수득률)을 얻었다.
B. 2-(2- 플루오로 -3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스 -아미드. 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.179 g, 0.603 mmol), 2-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(0.190 g, 1.36 mmol)와 트리에틸 아민(0.117 mL, 0.844 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 그 고형물을 DMF에 더 녹이고 물을 첨가하여 침전물을 유도하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.157 g, 0.396 mmol, 66% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.6, 1H), 7.14 (t, J=7.4, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 3.74 (s, 1H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp >300 ℃.
1.71 실시예 71: 2-[4-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-[4-(1- 하이드록시 -이소프로필) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메틸 4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조에이트( 실시예 45.A 참조)(500 mg, 1.19 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹였다. 메틸 마그네슘 브로마이드(1.4M, 2.2 mL, 2.97 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 반응 중단시키고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용해 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(150 mg, 0.36 mmol, 30%)을 회색이 도는 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.42 (s, 6H); MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+; mp 293-294 ℃.
1.72 실시예 72: 2-[3-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 3-[6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -2-일] 벤조에이트 . 메탄올(15 mL) 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(0.3 g, 1.17 mmol), 메틸 3-포밀벤조에이트(0.431 g, 2.63 mmol)와 트리에틸 아민(0.229 mL, 1.64 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물(0.400 g, 0.95 mmol, 82% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+.
B. 2-[3-(1- 하이드록시 -이소프로필) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 메틸 3-[6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-2-일]벤조에이트(0.200 g, 0.477 mmol)를 테트라하이드로퓨란에 녹이고 메틸 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 속에 1.4M, 2.73 mL, 3.82 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 4일 이상 가열하며 환류하였다. 그 반응물을 메탄올로 반응 중지시키고 그 염들을 여과하고 그 반응물을 농축하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(20-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 40분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 아세트산에틸를 첨가하고 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 5회 세척하였다. 그 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고 체(0.040 g, 0.095 mmol, 20% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.8, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 - 7.67 (m, 1H), 7.23 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.6, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 1.40 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+; mp 149-151 ℃.
1.73 실시예 73: 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(2- 니트로페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 20 mL 메탄올 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (0.3 g, 1.17 mmol), 2-니트로벤즈알데히드(0.397 g, 2.63 mmol)와 트리에틸 아민(0.228 mL, 1.64 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 그 생성물을 디클로로메탄/메탄올에 녹이고 그 침전물을 여과하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.090 g, 0.22 mmol, 19% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 8.01 - 8.18 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.0, 1H), 7.85 (d, J=7.8, 1H), 7.75 (t, J=7.8, 1H), 7.67 (t, J=6.8, 1H), 7.53 (t, J=7.6, 1H), 7.41 (d, J=7.4, 1H), 7.25 (d, J=7.4, 1H), 7.10 (t, J=7.6, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 319-321 ℃.
1.74 실시예 74: 9-(2-메톡시페닐)-2-(4-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린 -6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(4- 니트로페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 20 mL 메탄올 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(실시예 2.A 참조)(0.3 g, 1.17 mmol), 4-니트로벤즈알데히드(0.397 g, 2.63 mmol)와 트리에틸 아민(0.228 mL, 1.64 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 그 생성물을 디클로로메탄/메탄올에 녹이고 그 침전물을 여과하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.060 g, 0.15 mmol, 13% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.28 (d, J=9.0, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.4, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.31 (d, J=7.4, 1H), 7.17 (t, J=7.6, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 348-350 ℃.
1.75 실시예 75: 2-(5-메톡시-4-메틸(3-피리딜))-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(2- 니트로페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 20 mL 메탄올 속의 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(실시예 2.A 참조)(0.124 g, 0.482 mmol), 5-메톡시-4-메틸피리딘-3-카브알데히드(0.164 g, 1.09 mmol)와 트리에틸 아민(0.094 mL, 0.675 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.115 g, 0.283 mmol, 59% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.11 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.25 (s, 1H); MS (ESI) m/z 407.0 [M+1]+; mp 278-280 ℃.
1.76 실시예 76: 9-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2,4- 디플루오로페닐 )아미노] 카르복스아미드 . 2,4-디플루오로벤젠이소시아네이트(1.15 mL, 9.71 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.25 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 아세토니트릴/디에틸 에테르로부터 정제하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체(0.68 g, 2.58 mmol, 28% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 264.2 [M+1]+.
B. 9-(2,4- 디플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6-카르복스아미드. N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르복스아미드(500 mg, 1.9 mmol)와 3-하이드록시-벤즈알데히드(510 mg, 4.18 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 100 mg의 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제 하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(45 mg, 0.13 mmol)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 6.0, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6, 1.2, 1H); MS (ESI) m/z 384.1 [M+1]+; mp 364 ℃.
1.77 실시예 77: 9-(2-메톡시페닐)-2-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 3-[( 메틸술포닐 )아미노] 벤조에이트 . 메틸 3-아미노벤조에이트를 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹인 후 트리에틸아민(2.8 mL, 19.8 mmol)과 메탄술포닐 염화물(0.85 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 그 반응물을 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물에 물(100 mL)과 아세트산에틸(100 mL)를 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성층을 아세트산에틸(2x50 mL)로 추출하고 황산나트륨으로 건조한 후 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(40% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 표제 화합물(1.3 g, 5.6 mmol, 57%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 230.1 [M+1]+.
B. [3-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]( 메틸술포닐 )아민. 메틸 3-[(메틸술포닐)아미 노] 벤조에이트(1.2 g, 5.23 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(40 mL)에 녹이고 -78℃까지 식혔다. 수산화알루미늄리튬(2.0M, 5.23 mL, 10.46 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(80% 아세트산에틸/헥산)로 처리하여 표제 화합물(0.85 g, 4.22 mmol, 81%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 202.2.1 [M+1]+.
C. 3-[( 메틸술포닐 )아미노] 벤즈알데히드 . [3-(하이드록시메틸) 페닐](메틸술포닐) 아민(0.42 g, 2.08 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 녹인 후 피리디늄 클로로크로메이트(0.67 g, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고 60% 아세트산에틸/헥산(250 mL)으로 세척한 후 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하여 표제 화합물(0.40 g, 2.01 mmol, 97%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 200.2 [M+1]+
D. 9-(2- 메톡시페닐 )-2-{3-[( 메틸술포닐 )아미노] 페닐 }-8-옥소-7- 하이드로퓨 린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(실 시예 2.A 참조)(154 mg, 0.60 mmol)와 3-[(메킬술포닐) 아미노]벤즈알데히드(260 mg, 1.31 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였 다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(151 mg, 0.33 mmol, 55%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (s, 3H); MS (ESI) m/z 455.1 [M+1]+; mp 306 ℃.
1.78 실시예 78: 9-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]카르복스아미드. 4-클로로-2-플루오로벤젠이소시아네이트(0.834 g, 4.86 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(0.500 g, 4.63 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체 형태로 얻었다.
B. 9-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 10 mL 메탄올 속의 N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(4-클로로-2-플루오로페닐)아미노]카르복스아미드(1.29 g, 4.63 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(1.27 g, 10.42 mmol)와 트리에틸 아민(0.903 mL, 6.48 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 아세토니 트릴로 세척하였다. 그 생성물을 DMF에 녹이고 물로 침전물을 유도하였다. 그 침전물을 여과하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.400 g, 1.0 mmol, 2 단계에 걸쳐 22% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (dt, J=7.8, 1.2, 1H), 7.85 (dd, J=10.0, 2.1, 1H), 7.77 (t, J=8.4, 1H), 7.71 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.84 (dd, J=8.2, 1.6, 1H); MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]+; mp >350 ℃.
1.79 실시예 79: 9-(2-클로로페닐)-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2- 클로로페닐 )아미노] 카르복스아미드 . 2-클로로-벤젠이소시아네이트(0.744 g, 4.85 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(0.500 g, 4.63 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체 형태로 얻었다.
B. 9-(2- 클로로페닐 )-8-옥소-2-(3- 피리딜 )-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 10 mL 메탄올 속의 N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(5-클로로-2-플루오로페닐)아미노]카르복스아미드(1.21 g, 4.63 mmol), 피리딘-3-카브알데히드(1.16 g, 10.42 mmol)와 트리에틸 아민(0.903 mL, 6.48 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(10-40% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 아세트산에틸를 첨가하고 유기층을 중탄산나트륨(포화)으로 5회 세척하였다. 그 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색(0.018 g, 0.05 mmol, 2 단계에 걸쳐 11% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.58 - 8.70 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 7.55 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 4.9, 1H), 5.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 367.4 [M+1]+; mp 296-298 ℃.
1.80 실시예 80: 8-옥소-2-(3-피리딜)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드 3의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르복스아미드 . 2-트리플루오로메틸벤젠이소시아네이트(0.909 g, 4.85 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(0.500 g, 4.63 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체 형태로 얻었다.
B. 8-옥소-2-(3- 피리딜 )-9-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 10 mL 메탄올 속의 N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2-트리플 루오로메틸페닐)아미노]카르복스아미드(1.37 g, 4.63 mmol), 피리딘-3-카브알데히드(1.16 g, 10.42 mmol)와 트리에틸 아민(0.903 mL, 6.48 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(20-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 아세트산에틸를 첨가하고 유기층을 중탄산나트륨(포화)으로 5회 세척하였다. 그 유기층을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.072 g, 0.18 mmol, 2 단계에 걸쳐 39% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.01 (s, 1H), 9.51 (d, J=2.0, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (dd, J=4.9, 1.8, 1H), 8.58 (dt, J=8.2, 2.0, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 7.97 (t, J=7.6, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.2, 4.7, 1H); MS (ESI) m/z 400.9 [M+1]+; mp 300-302 ℃.
1.81 실시예 81: 9-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아미노]카르복스아미드. 3-클로로-2-플루오로벤젠이소시아네이트(0.834 g, 4.86 mmol)와2,3-디아미노말레오니트릴(0.500 g, 4.63 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 얻은 고 형물을 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체 형태로 얻었다.
B. 9-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 10 mL 메탄올 속의 N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]카르복스아미드(1.29 g, 4.63 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(1.27 g, 10.42 mmol)와 트리에틸 아민(0.903 mL, 6.48 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 35분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 슬러리를 초음파 처리하고 여과하였다. 그 고형물을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.033 g, 0.08 mmol, 2 단계에 걸쳐 18% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.85 (t, J=7.6, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (t, J=8.2, 1H), 7.24 (t, J=8.0, 1H), 6.84 (dd, J=8.0, 1.8, 1H), 5.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]+; mp >350 ℃.
1.82 실시예 82: 9-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )아미노] 카르복스 -아미드. 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤젠이소시아네이트(0.991 g, 4.86 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(0.500 g, 4.63 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체 형태로 얻었다.
B. 9-(2- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7-하이드로퓨린-6- 카르복스아미드 . 10 mL 메탄올 속의 N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)아미노]카르복스아미드(1.45 g, 4.63 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(1.27 g, 10.42 mmol)와 트리에틸 아민(0.903 mL, 6.48 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(20-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 35분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 최소량의 물로 농축하였다. 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 슬러리를 초음파 처리하고 여과하였다. 그 고형물을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.053 g, 0.12 mmol, 2 단계에 걸쳐 27% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (t, J=7.2, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.2, 1H), 7.60 - 7.77 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.84 (d, J=7.8, 1H), 5.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 434.3 [M+1]+; mp >350℃.
1.83 실시예 83: 9-(2, 3, 4-트리플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[(2, 3, 4- 트리플루오로페닐 )아미노] 카르복스아미드. 2, 3, 4-트리플루오로벤젠이소시아네이트(0.836 g, 4.86 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(0.500 g, 4.63 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체 형태로 얻었다.
B. 9-(2, 3, 4- 트리플루오로페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2, 3, 4-트리플루오로페닐)아미노] 카르복스아미드(1.3 g, 4.63 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(1.27 g, 10.42 mmol)와 트리에틸 아민(0.903 mL, 6.48 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 추가 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.030 g, 0.075 mmol, 2 단계에 걸쳐 16% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 11.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.8, 1H), 6.85 (dd, J=7.6, 2.1, 1H); MS (ESI) m/z 402.0 [M+1]+; mp >350 ℃.
1.84 실시예 84: 2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)메탄올. 벤즈이미다졸-6-카르복실산(2.0 g, 12.3 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수산화암모늄리튬(2.0M, 12.3 mL, 26.6 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고 밤새 교반하면서 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(1.42 g, 9.6 mmol, 78%)을 노란색 발포 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 149.1 [M+1]+.
B. 1H- 벤조[d]이미다졸 -6- 카브알데히드 . (1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메탄올(1.0 g, 6.75 mmol)을 무수 디메틸술폭시드(30 mL)와 삼산화황 피리딘 착물(3.21 g, 20.2 mmol)에 녹이고 디이소프로필에틸아민(3.5 mL, 20.2 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 그 반응물을 55℃까지 3일 동안 가열하였다. 그 반응물을 물(100 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(3x100 mL)로 추출한 후 건조하고, 유기층들을 황산나트륨으로 혼합하고 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(10% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(0.11 g, 4.22 mmol, 11%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 147.1 [M+1]+.
C. 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐) 요소( 실시예 2.A 참조)(88 mg, 0.34 mmol)와 1H-벤조[d]이미다졸-6-카브알데히드(110 mg, 0.75 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(120 mg, 0.30 mmol, 88%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8, 1H), 7.57 (ddd, J =9.2, 7.6, 1.6, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2, 1.2, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1 [M+1]+; mp 306 ℃.
1.85 실시예 85: 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-[3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드(100 mg, 0.27 mmol)를 무수 피리딘(4 mL)에 녹이고 0℃까지 식혔다. 아세트산 무수물(0.10 mL, 0.29 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고 그 반응 물을 실온까지 덥히고 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(20 mg, 0.048 mmol, 18%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0, 1H), 7.87 (d, J = 8.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.6, 8.8, 1.6, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI) m/z 419.1 [M+1]+; mp 265 ℃.
1.86 실시예 86: 2-(3-하이드록시페닐)-8-(2-메톡시페닐)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-(2- 메톡시페닐아미노 )아세테이트. o-아니시딘(5.0g, 40.60 mmol)과 탄산칼륨(16.80 g, 121.80 mmol)을 디메틸포름아미드(120 mL)에서 혼합하고 실온에서 교반하였다. 디메틸포름아미드(10 mL) 속의 에틸 브로모아세테이트(6.78 g, 40.60 mmol)를 상기 용액에 한꺼번에 첨가하고 그 혼합물을 55℃까지 가열하였다. 출발 물질들이 소멸되었는지 박층 크로마토그래피로 그 반응물을 관찰하였다. 그 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 그 여과액을 감압하 에서 응축하고 이렇게 얻은 미정제 오일을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-40% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(6.3 g, 74%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 210.1 [M+1]+.
B. 에틸 2- 클로로 -6-((2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )(2- 메톡시페닐 )아미노)-5-니트로-5,6-디 하이 드로-피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(3.0 g, 11.27 mmol), 에틸 2-(2-메톡시페닐아미노)아세테이트(2.35 g, 11.27 mmol)와 디이소프로필에틸아민(4.36 g, 33.81 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 물과 아세트산에틸(3x) 사이를 분획하여 정제 없이 표제 화합물(2.05 g, 41%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 439.2 [M+1]+, 441.4 [M+2]+.
C. 에틸 2- 클로로 -8-(2- 메톨시페닐 )-6-옥소-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로프테리딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-((2-에톡시-2-옥소에틸)(2-메톡시페닐)아미노)-5-니트로-5,6-디하이드로피리미딘-4-카르복실레이트(2.07 g, 4.72 mmol), 철 분말(5.27 g, 94.4 mmol)과 아세트산을 혼합하고 60℃까지 가열하였다. 출발 물질이 소멸되었는지 생성물이 형성되었는지 박층 크로마토그래피를 통해 상기 반응물을 관찰하였다. 1시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 메탄올로 희석한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 오일을 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(5-75% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.17 g, 69%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.28 (bs, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J=8, 1H), 7.06 (t, J=7.5, 1H), 4.1 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.37 (q, J=7.2, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.33 (t, J=6.9, 3H); MS (ESI) m/z 363.4 [M+1]+.
D. 에틸 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-(2- 메톡시페닐 )-6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-8-(2-메톨시페닐)-6-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로프테리딘-4-카르복실레이트(0.500 g, 1.38 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(0.112 g, 0.138 mmol), 인산칼륨(0.877 g, 4.19 mmol)과 테트라하이드로퓨란(15 mL)을 혼합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 45분 동안 120℃에서 함께 가열하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 수성 탄산칼륨과 아세트산에틸(3X) 사이를 분획한 후 여과하고 용매를 제거하여 미정제 표제 화합물을 얻었다. 그 미정제 물질을 역상 제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 순수한 생성물을 포함한 분획들을 Phenomenex Strata-X-C 고체상 추출 컬럼을 통과시켜 TFA를 제거하였다. 메탄올 속의 2M 암모니아를 이용하여 그 생성물을 상기 컬럼으로부터 배출시켰다. 그 용액을 감압하에서 농축하고 진공 건조하여 표제 화합물(0.250 g, 43%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 421.2 [M+1]+.
E. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-(2- 메톡시페닐 )-6-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4- 카르복스 -아미드. 에틸 2-(3-하이드록시페닐)-8-(2-메톡시페닐)-6-옥 소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복실레이트(0.250 g, 0.59 mmol)와 메탄올(10 ml)을 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(30-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. HPLC로 투명한 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 응축하였다. 트리플루오로아세트산을 중화하기 위해 상기 슬러리를 농축 수산화암모늄(1 mL)으로 희석하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 진공 오븐하에서 건조하여 표제 화합물(0.026 g, 11%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.99, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.59,1H), 7.09 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.59, 1H), 4.5 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 392.4 [M+1]+; mp 336-338 ℃.
1.87 실시예 87: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2- 피라졸 -4-일-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (540 mg, 2.10 mmol)와 피라졸-4-카브알데히드(400 mg, 4.16 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고 형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(420 mg, 1.19 mmol, 57%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 8.0, 2.0, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.2, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2,1H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 [M+1]+; mp 306 ℃.
1.88 실시예 88: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2- 피라졸 -3-일-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (540 mg, 2.10 mmol)와 피라졸-3-카브알데히드(400 mg, 4.16 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(385 mg, 1.09mmol, 52%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.65 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.0, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.8, 8.0, 1.0, 1H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 [M+1]+; mp 306 ℃.
1.89 실시예 89: 9-(4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 6-({4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 사이클로헥실 }아미노)-2- 클로로 -5-니트로 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트 2- (1.5 g, 5.64 mmol), N-(4-아미노사이클로헥실)(tert-부톡시)카르복스아미드(1.09 g, 5.08 mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.982 mL, 5.64 mmol)을 테트라하이드로퓨란(40 mL)에서 일반 과정 C에 따라 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 농축하고 이렇게 얻은 오일을 추가 정제 없이 바로 이용하였다. MS (ESI) m/z 444.4 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-6-({4-[( tert -부톡시) 카보닐아미노 ] 사이클로헥실 }아미노)-2- 클로로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에탄올(35 mL)과 DMF(10 mL) 속의 에틸 6-({4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]사이클로헥실}아미노)-2-클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(2.51 g, 5.64 mmol)와 염화주석(II) 2수화물(3.82 g, 16.92 mmol)을 일반 과정 D에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 농축하였다. 그 생성물을 biotage 실리카겔 크로마토그래피(0~60% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.08 g, 2.60 mmol, 2단계에 걸쳐 46% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 414.4 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-6-({4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 사이클로헥실 }아미노)-2-(3-하 이드 록시- 페닐 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-6-({4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]사이클로-헥실}아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(0.480 g, 1.16 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.239 g, 1.73 mmol), 인산칼륨(0.499 g, 2.32 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.039 g, 0.174 mmol)와 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.071 g, 0.174 mmol)을 테트라하이드로퓨란(12 mL)과 물(1.2 mL)에 녹이고 일반 과정 E에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 그 생성물을 biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-70% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.100 g, 0.212 mmol, 18% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 472.5 [M+1]+.
D. 에틸 5-아미노-6-({4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 사이클로헥실 }아미노)-2-(3-하 이드 록시- 페닐 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-6-({4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]사이클로-헥실}아미노)-2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.100 g, 0.212 mmol)와 1,1'-카보닐디이미다졸(0.344 g, 2.12 mmol)을 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 녹이고 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축하였다. 그 생성물을 biotage 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표 제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체(0.100 g, 0.202 mmol, 95% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 498.5 [M+1]+.
E. 9-{4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐아미노 ] 사이클로헥실 }-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . 에틸 5-아미노-6-({4-[(tert-부톡시) 카보닐아미노]사이클로헥실}아미노)-2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.100 g, 0.201 mmol)를 메탄올(20 mL)에 녹이고 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 농축하고 추가 정제나 특징 부여 없이 다음 단계에서 이용하였다. MS (ESI) m/z 469.4 [M+1]+.
F. 9-(4- 아미노사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6-카 르복스아미 드. 9-{4-[(tert-부톡시)카보닐아미노]사이클로헥실}-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스-아미드(0.100 g, 0.212 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 녹이고 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 그 반응물을 4시간 동안 교반하고 농축하였다. 그 잔류물을 CH3CN와 물에 녹이고 이렇게 얻은 침전물을 여과하였다. 그 생성물을 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 그 생성물을 물 속의 15-20% 수산화암모늄으로 용리하고 그 분획들을 농축하여 표제 화합물을 흰색 분말(0.032 g, 0.087 mmol, 2단계에 걸쳐 41% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.8, 1H), 7.87 (dd, J=2.3, 1.6, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.8, 1H), 6.83 (dd, J=7.6, 2.1, 1H), 4.14 - 4.32 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 2.52 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 1.97 (d, J=12.1, 1H), 1.75 (d, J=10.9, 1H), 1.22 - 1.38 (m, 1H); MS (ESI) m/z 369.5 [M+1]+; mp 318-320 ℃.
1.90 실시예 90: 2-[3-(디플루오로메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 3-( 디플루오로메틸 ) 벤즈알데히드. 3-(디플루오로메틸)-1-브로모벤젠(1.0 g, 4.83 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹이고 -78℃까지 식혔다. n-부틸 리튬(1.6M, 3.2 mL, 5.07 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(1 mL)를 첨가하고 그 용액을 실온까지 덥혔다. 그 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 반응을 중지시키고 디에틸 에테르(2x75 mL)로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(20% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 노란색 오일(560 mg, 3.58 mmol, 74%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 157.1 [M+1]+.
B. 2-[3-( 디플루오로메틸 ) 페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6-카르복스-아미드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (560 mg, 2.18 mmol), 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드(750 mg, 4.80 mmol), 트리에틸아민(0.14 mL, 3.27 mmol)과 메탄올(30 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(45 mg, 0.11 mmol, 5%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.2, 1.0, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.42 (dd, J =10.8, 8.8, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 7.07 (t, J = 55.0, 1H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412.0 [M+1]+; mp 270 ℃.
1.91 실시예 91: 2-[5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 5-( 디플루오로메틸 )-2- 플루오로벤즈알데히드 . 1-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤젠(1.0 g, 8.84 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹이고 -78℃까지 식혔다. n-부틸 리튬(1.6M, 4.5 mL, 7.18 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고 그 반응물을 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(1 mL)를 첨가하고 그 용액을 실온까지 덥혔다. 그 반응물에 포화 중탄산나트륨을 가하여 반응을 중지시키고 디에틸 에테르(2x75 mL)로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 플래시 크로마토그 래피(10% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 노란색 오일(540 mg, 3.08 mmol, 45%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 175.0 [M+1]+.
B. 2-[5-( 디플루오로메틸 )-2- 플루오로페닐 ]-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (510 mg, 2.00 mmol)와 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤즈알데히드(680 mg, 4.38 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(80 mg, 0.19 mmol, 10%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.2, 1.0, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.42 (dd, J =10.8, 8.8, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 7.07 (t, J = 55.0, 1H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 430.0 [M+1]+; mp 225 ℃.
1.92 실시예 92: 2-(1H-벤조[D]이미다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8- 옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 1H- 벤조[d]이미다졸 -4- 카르복실산 . 2,3-디아미노벤조산(1.0 g, 6.57 mmol)을 트리에틸오소포르메이트(20 mL)에 현탁하고 130℃까지 밤새 가열하였다. 그런 후, 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가하고 이렇게 얻은 침전물을 여과하여 흰색 고체(1.04 g, 6.41 mmol, 98%) 형태를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 7.6, 1H); MS (ESI) m/z 163.0 [M+1]+.
B. (1H- 벤조[d]이미다졸 -4-일)메탄올. 1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(1.04 g, 6.41 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(80 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 테트라하이드로퓨란(2.0M, 6.4 mL) 속의 수소화알루미늄리튬의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 그 반응물을 실온까지 덥히고 밤새 교반하였다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 흰색 고체(550 mg, 3.72 mmol, 58%)를 얻었다. MS (ESI) m/z 149.0 [M+1]+.
C. 1H- 벤조[d]이미다졸 -4- 카브알데히드 . (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄올(550 mg, 3.72 mmol)을 디메틸술폭시드(30 mL)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(1.9 mL, 11.1 mmol)과 피리딘(1.77 g, 11.1 mmol)의 삼산화황 착물을 첨가하고 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)에 부어 넣고 아세 트산에틸(3x150 mL)로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음 감압하에서 농축하여 흰색 고체(100 mg, 18%)를 얻었다. MS (ESI) m/z 147.0 [M+1]+.
D. 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -4-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(80 mg, 0.31 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-4-카브알데히드(80 mg, 0.54 mmol), 트리에틸아민(0.06 mL, 0.41 mmol)과 메탄올(3 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 용액을 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(30 mg, 0.075 mmol, 24%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6, 1H), 7.77 (d, J = 7.6, 1H), 7.56 (ddd, J = 10.4, 9.8, 2.0, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 7.6, 1H), 7.26 (t, J = 7.6, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1[M+1]+; mp 312 ℃.
1.93 실시예 93: 2-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(6- 하이드록시피리딘 -3-일)-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(7.0 mL) 속의 (Z)-1-(2- 아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)요소(실시예 50.A 참조)(0.15 g, 0.51 mmol), 6-하이드록시니코틴알데히드(0.13 g, 1.0 mmol)와 트리에틸아민(0.10 ml, 0.72 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 물질을 DMF/물로부터 침전시키고 실내 진공 분위기하에서 건조하여 생성물을 회색이 도는 흰색 고체(0.105 g, 0.25 mmol, 49% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (중첩 bs, 2H), 8.66 (m, 1H), 8.30 (2, 2H), 8.02-7.92 (중첩 m, 3H), 7.85-7.78 (중첩 m, 2H), 6.39 (d, J=9.9, 2H); MS (ESI) m/z 417.0 [M+1]+; mp 348-352℃ (dec).
1.94 실시예 94: 2-(1H-벤조[D]이미다졸-6-일)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-9-(2- 플루오로페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2-플루오로페닐)아미노]카르복스아미드( 실시예 9.A 참조) (67 mg, 0.27 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-6-카브알데히드( 실시예 84.B 참조) (80 mg, 0.54 mmol), 트리에틸아민(0.06 mL, 0.41 mmol)과 메탄올(3 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리 와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(75 mg, 0.20 mmol, 74%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.6, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.6, 1H), 7.48 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.6, 1H); MS (ESI) m/z 390.1[M+1]+; mp 278 ℃.
1.95 실시예 95: 2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2- 벤즈이미다졸 -6-일-8-옥소-9-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐){[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르복스아미드(150 mg, 0.51 mmol), 벤즈이미다졸-6-카브알데히드(150 mg, 0.1.02 mmol), 트리에틸아민(0.11 mL, 0.77 mmol)과 메탄올(8 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(31 mg, 0.071 mmol, 14%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 1.6, 8.4, 1H), 8.25 (d, J =3.2, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4, 1H), 7.51 (d, J =8.4, 1H); MS (ESI) m/z 440.1[M+1]+; mp 258 ℃.
1.96 실시예 96: 2-(5-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(5- 클로로피리딘 -3-일)-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)요소(실시예 50.A 참조)(0.15 g, 0.51 mmol), 5-클로로니코틴알데히드(0.14 g, 0.99 mmol)와 트리에틸아민(0.10 ml, 0.72 mmol)을 메탄올(7.0 mL)에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 과량의 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 역상 제조용 HPLC(30-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 투명한 분획들을 수산화암모늄으로 중화하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 아세트산에틸에 녹이고 탄산칼륨, 물과 염수로 연속으로 세척하였다. 그 용액을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압하에서 용매를 제거하여 생성물을 회색이 도는 흰색 고체(0.035 g, 0.08 mmol, 16% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 435.0 [M+1]+; mp 230-232 ℃.
1.97 실시예 97: 트랜스-4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일아미노)사이클로헥실 카바메이트의 합성
A. 에틸 2-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조)(0.300 g, 0.852 mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.117 g, 1.022 mmol)과 디이소프로필에틸아민을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.303 g, 82%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 432.5 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐 아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.300 g, 0.852 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.073 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 biotage 크로마토그래피(5% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.240 g, 70%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+.
C. 에틸 2-(트랜스-4-(1H- 이미다졸 -1- 카보닐옥시 ) 사이클로헥실아미노 )-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 클로로메탄(20 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-카르복실레이트(0.240 g, 0.598 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.968 g, 5.98 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(40-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 혼합물과 클리브된 유리 하이드록시 생성물을 얻었다. MS (ESI) m/z 522.5 [M+1]+.
D. 트랜스-4-(6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일 아미 노) 사이클로헥실 카바메이트. 에틸 2-(트랜스-4-(1H-이미다졸-1-카보닐옥시)사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.250 g, 0.479 mmol)와 암모니아 가스를 메탄올(10 mL)에서 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.135 g, 25%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.899 (s, 1H), 7.984 (s, 1H), 7.784 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.19, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=7.59,1H), 7.06 (t, J=6.39. 1 H), 6.78 (d, J=6.79,1H), 4.37 (s, 1H), 1.92 (s, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS (ESI) m/z 442.4 [M+1]+; mp 187-189 ℃.
1.98 실시예 98: (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3- 일아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (R)-에틸 2-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 일아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조)(0.300 g, 0.852 mmol), (R) 1-boc-3-아미노피롤리딘(0.190 g, 1.022 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.164 g, 1.27 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.403 g, 94%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 503 [M+1]+.
B. (R)-에틸 5-아미노-2-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 일아미노 )-6-(2-메톡시- 페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . (R)-에틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.403 g, 0.802 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.080 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.340 g, 89%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 473.5 [M+1]+.
C. (R)-에틸 2-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 일아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 (R)-에틸 5-아미노-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(1.16 g, 7.20 mmol)를 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물의 혼합물(0.333 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 499.5 [M+1]+.
D. (R)-에틸 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . (R)-에틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.333 g, 0.668 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)과 트리플루오로아세트산(1 mL)에 녹였다. 그 용액을 2시간 동안 교반하고 감압하에서 응축하여 미정제 표제 화합물(0.300 g, 100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 399.3 [M+1]+.
E. (R)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 (R)-에틸 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.300 g)와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.076 g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.781 (s, 1H), 7.466 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.59, 1H), 7.19 (d, J=7.99, 1H), 7.06 (t, J=7.19, 1H), 6.96 (d, J=6.39, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); MS (ESI) m/z 370.2 [M+1]+; mp >400 ℃.
1.99 실시예 99: (S)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드의 합성
A. (S)-에틸 2-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 일아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조)(0.300 g, 0.852 mmol), (S) 1-boc-3-아미노피롤리딘(0.190 g, 1.022 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.164 g., 1.27 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.424 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 503 [M+1]+.
B. (S)-에틸 5-아미노-2-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 일아미노 )-6-(2-메톡시- 페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . (S)-에틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.424 g, 0.844 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.085 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.357 g, 94%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 473.5 [M+1]+.
C. (S)-에틸 2-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3- 일아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 (S)-에틸 5-아미노-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(1.22 g, 7.56 mmol)를 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물의 혼합물(0.369 g, 98%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 499.5 [M+1]+.
D. (S)-에틸 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . (S)-에틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.369 g, 0.668 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)과 트리플루오로아세트산(1 mL)에 녹였다. 그 용액을 2시간 동안 교반하고 감압하에서 응축하여 미정제 표제 화합물(0.300 g, 100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 399.3 [M+1]+.
E. (S)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 (S)-에틸 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.300 g)와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.105 g, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.781 (s, 1H), 7.466 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.59,1H), 7.19 (d, J=7.99, 1H), 7.06 (t, J=7.19, 1H), 6.96 (d, J=6.39, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); MS (ESI) m/z 370.2 [M+1]+; mp >400 ℃.
1.100 실시예 100: (CIS)-4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일아미노)사이클로헥실 카바메이트의 합성
A. 에틸 2-( cis -4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5-니 트로피리미 딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.300 g, 0.852 mmol), cis-4-아미노사이클로헥산올(0.155 g, 1.022 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.274 g, 2.13 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.342 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 432.0 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-( cis -4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(cis-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐-아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.340 g, 0.788 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.070 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 biotage 크로마토그래피(5% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.272 g, 70%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+.
C. 에틸 2-( cis -4-(1H- 이미다졸 -1- 카보닐옥시 ) 사이클로헥실아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(cis-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-카르복실레이트(0.272 g, 0.678 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(1.09 g, 6.78 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(60-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물과 유리 하이드록시 유도체(0.250 g, 71%)를 얻었다. MS (ESI) m/z 522.4 [M+1]+.
D. ( cis )-4-(6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일 아미 노) 사이클로헥실 카바메이트 . 에틸 2-(cis-4-(1H-이미다졸-1-카보닐옥시)사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.250 g, 0.479 mmol)와 암모니아 가스를 메탄올(10 mL)에서 일반 과정G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.105 g, 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.888 (s, 1H), 7.777 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.19, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=7.59, 1H), 7.07 (t, J=6.39. 1 H), 6.86 (s, J=6.79, 1H), 6.33 (s, 1H) 4.47 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.60 (m, 7H); MS (ESI) m/z 442.4 [M+1]+; mp 157-160 ℃.
1.101 실시예 101: 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.300 g, 0.852 mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.117 g, 1.022 mmol)과 디이소프로필에틸아민을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.303 g, 82%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 432.5 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.300 g, 0.852 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.073 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 biotage 크로마토그래피(5% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.240 g, 70%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+.
C. 에틸 2-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트와 이미다졸 에스테르. 디클로로메탄(20 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-카르복실레이트(0.240 g, 0.598 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.968 g, 5.98 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 표제 화합물의 혼합물과 이미다졸 에스테르가 형성되었고 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 399 [M+1]+ (표제 화합물), 522 [M+1]+(이미다졸 요소).
D. 2-(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 에틸 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트와 이미다졸 에스테르와 암모니아 가스를 메탄올에서 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.050 g, 2단계에 걸쳐 3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.822 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.69, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=8.39, 1H), 7.06 (t, J=7.99, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.78 (t, J=15.99, 4H), 1.19 (m, 4H); MS (ESI) m/z 399.1 [M+1]+; mp 165-167 ℃.
1.102 실시예 102: 2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4- 클로로피리딘 -3-일)-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)요소(실시예 50.A 참조) (0.15 g, 0.51 mmol), 4-클로로니코틴알데히드(0.14 g, 0.99 mmol)와 트리에틸아민(0.10 ml, 0.72 mmol)을 에탄올(7.0 mL)에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 과량의 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 Biotage 크로마토그래피(0-20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 실내 진공 분위기하에서 건조하여 생성물을 회색이 도는 흰색 고체(0.075 g, 0.17 mmol, 34% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.3, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 8.01 (d, J=7.8, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J=5.73, 1H); MS (ESI) m/z 435.0 [M+1]+; mp 244-248℃ (dec).
1.103 실시예 103: 2-(CIS-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페 닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-( cis -4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5-니 트로피리미 딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.300 g, 0.852 mmol), cis-4-아미노사이클로헥산올(0.155 g, 1.022 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.274 g, 2.13 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.342 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 432.0 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-( cis -4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(cis-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐-아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.340 g, 0.788 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.070 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 Biotage 크로마토그래피(5% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.272 g, 70%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+.
C. 에틸 2-( cis -4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(cis-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-6-(2-메톡시페닐-아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.272 g, 0.678 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(1.09 g, 6.78 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 표제 화합물의 혼합물과 이미다졸 에스테르가 형성되었고 추가 정제 없이 이용하였다. MS (ESI) m/z 399 [M+1]+ (표제화합물), 522 [M+1]+(이미다졸 요소).
D. 2-( cis -4- 하이드록시사이클로헥실아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올 속의 에틸 2-(cis-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트와 이미다졸 에스테르와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(10-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.010 g, 2 단계에 걸쳐5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 (s, 1H), 7.4 (t, J=8.69, 1H), 7.36 (dd, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=8.39, 1H), 7.06 (t, J=7.99, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.23 (d, J=3.19, 1H), 3.68 (s, 1H), 1.53 (m, 9H); MS (ESI) m/z 399.1 [M+1]+; mp 295-297 ℃.
1.104 실시예 104: 2-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피 리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.250 g, 0.710 mmol), 4-아미노벤질 알콜(0.104 g, 0.852 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.137 g, 1.065 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(60-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.374 g, >100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 440.0 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(4-(하이드록시메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐-아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.374 g, 0.788 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.075 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.180 g, 51%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 410.5 [M+1]+.
C. 에틸 2-(4-((1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(4-(하이드록시메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.180 g, 0.440 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.713 g, 4.44 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(10% 메 탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.700 g, >100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 486.5 [M+1]+ .
D. 2-(4-((1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 에틸 2-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.700 g)와 암모니아 가스를 메탄올에서 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.048 g, 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.646 (d, J=8.79, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.19, 1H), 7.43 (d, J=7.99, 1H), 7.23 (d, J=8.39, 1H), 7.15 (d, J=7.19, 2H), 7.09 (t, J=7.59, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 457.3 [M+1]+; mp 165-170 oC.
1.105 실시예 105: 2-(4-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4- 하이드록시피리딘 -3-일)-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)요소(실시예 50.A 참조) (0.15 g, 0.51 mmol), 4-하이드록시니코틴알데히드(0.13 g, 1.06 mmol)와 트리에틸아민(0.10 ml, 0.72 mmol)을 에탄올(7.0 mL)에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 과량의 용매를 제거하고 이렇게 얻은 잔류물을 실리카 겔 Biotage 크로마토그래피(0-40% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 실내 진공 분위기하에서 건조하여 생성물을 회색이 도는 흰색 고체(0.07 g, 0.17 mmol, 33% 수득률) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 417.0 [M+1]+.
1.106 실시예 106: (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (R)-에틸 2-((1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 )-6-(2- 메톡시 - 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.300 g, 0.852 mmol), (R) 1-boc-(아미노메틸)피롤리딘(0.207 g, 1.02 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.164 g, 1.27 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.430 g, 97%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 517.5 [M+1]+.
B. (R)-에틸 5-아미노-2-((1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . (R)-에틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메틸아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5- 니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.430 g, 0.802 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.086 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.360 g, 89%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 487.2 [M+1]+.
C. (R)-에틸 2-((1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 )-9-(2- 메톡시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 (R)-에틸 5-아미노-2-((1-(tert-부톡시-카보닐)피롤리딘-2-일)메틸아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.360 g, 0.740 mmol)와 카보닐디이미다졸(1.19 g, 7.40 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(0.381 g, 100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 513.0 [M+1]+.
D. (R)-에틸 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -2- 일메틸아미노 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . (R)-에틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.381 g, 0.744 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 그 용액을 2시간 동안 교반하고 감압하에서 응축하여 미정제 표제 화합물(0.420 g, >100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 413.1 [M+1]+.
E. (R)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -2- 일메틸아미노 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 (R)-에틸 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.420 g)와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.120 g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.99, 3H), 7.31 (d, J=6.79, 1H), 7.19 (d, J=8.39, 1H), 7.05 (t, J=7.19, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.70 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 155-157 ℃.
1.107 실시예 107: (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (S)-에틸 2-((1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 )-6-(2- 메톡시 - 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.300 g, 0.852 mmol), (S) 1-boc-(아미노메틸)피롤리딘(0.206 g, 1.02 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.164 g, 1.27 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화 합물(0.416 g, 95%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 517.3 [M+1]+.
B. (S)-에틸 5-아미노-2-((1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . (S)-에틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)메틸아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.416 g, 0.802 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.083 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.340 g, 84%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 487.6 [M+1]+.
C. (S)-에틸 2-((1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 )-9-(2- 메톡시 - 페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 (S)-에틸 5-아미노-2-((1-(tert-부톡시-카보닐)피롤리딘-2-일)메틸아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.340 g, 0.740 mmol)와 카보닐디이미다졸(1.13 g, 7.40 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(0.352 g, 98%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 513.5 [M+1]+.
D. (S)-에틸 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -2- 일메틸아미노 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . (S)-에틸 2-((1-(tert-부톡시카보닐)피롤리 딘-2-일)메틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.352 g, 0.687 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 그 용액을 2시간 동안 교반하고 감압하에서 응축하여 미정제 표제 화합물(0.400 g, >100%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 413.1 [M+1]+.
E. (S)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-( 피롤리딘 -2- 일메틸아미노 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 (S)-에틸 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.400 g)와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.140 g, 38%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.99, 3H), 7.30 (d, J=6.79, 1H), 7.18 (d, J=8.39, 1H), 7.05 (t, J=7.19, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 160-165 ℃.
1.108 실시예 108: 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )메탄올. 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤조산(1.79 g, 9.46 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 23.0 mL, 46.0 mmol)의 용액을 첨가하고 그 반응물을 밤새 교반하면서 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(10% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(1.60 g, 9.14 mmol, 97%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 176.1 [M+1]+.
B. 4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 벤즈알데히드 . (4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)메탄올(92 mg, 0.53 mmol)을 무수 디메틸술폭시드(1.5 mL)와 염화메틸렌(5 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(0.23 g, 1.06 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 유기물들을 물(100 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(3x 100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(70 mg, 0.27 mmol, 51%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 174.1 [M+1]+.
C. 2-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조) (70 mg, 0.27 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드(110 mg, 0.53 mmol), 트리에틸아민(0.1 mL, 0.72 mmol)과 메탄올(4 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 감압하에서 건조하여 표제 화합물(68 mg, 0.16 mmol, 59%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.0, 1H), 7.51 (dd, J =7.6, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 429.1 [M+1]+; mp 358 ℃.
1.109 실시예 109: 2-(2-하이드록시에틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2-(2- 하이드록시에틸아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.250 g, 0.710 mmol), 에탄올아민(0.052 g, 0.852 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.137 g, 1.06 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 mL) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.250 g, 95%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 378.5 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(2- 하이드록시에틸아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-(2-하이드록시에틸아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.250 g, 0.663 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.050 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통 해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 Biotage 크로마토그래피(5% 메탄올/아세트산에틸)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.200 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 348.1 [M+1]+.
C. 에틸 2-(2- 하이드록시에틸아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(2-하이드록시에틸아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.200 g, 0.576 mmol)와 카보닐디이미다졸(0.939 g, 5.76 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물과 이미다졸 카바메이트를 혼합물(혼합하여 0.240 g, 89%)로 얻었다. MS (ESI) m/z 374.1 [M+1]+(표제 화합물) and 468.1[M+1]+(이미다졸 카바메이트).
D. 2-(2- 하이드록시에틸아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 에틸 2-(2-하이드록시에틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.400 g)와 암모니아 가스를 일반 과정 G에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.015 g, 8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (t, J=6.79, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.20 (d, J=8.39,1H), 7.07 (t, J=7.59, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.50 (t, J=5.59, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.39, 2H), 3.31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 345.2 [M+1]+; mp 157-160 ℃.
1.110 실시예 110: 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[D]이미다졸-6-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (2-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)메탄올. 2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(1.38 g, 6.00 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 15.0 mL, 30.0 mmol)의 용액을 첨가하고 이렇게 얻은 용액을 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(10% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(1.20 g, 5.55 mmol, 93%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 217.1 [M+1]+.
B. 2-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -6- 카브알데히드 . (2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메탄올(1.08 mg, 4.99 mmol)을 무수 디메틸술폭시드(5.0 mL)와 염화메틸렌(30.0 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(4.31 g, 20.0 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 유기물들을 물(100 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(3x 100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(545 mg, 2.54 mmol, 51%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 215.1 [M+1]+.
C. 9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-2-(2-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(240 mg, 0.93 mmol), 2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카브알데히드(400 mg, 1.86 mmol), 트리에틸아민(0.2 mL, 1.40 mmol)과 메탄올(6.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(23 mg, 0.049 mmol, 5%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (ddd, J =8.0, 7.6, 1.6, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.32 (d, J = 7.2, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 470.1 [M+1]+; mp 220-222 ℃.
1.111 실시예 111: 2-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )메탄올. 3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤조산(2.01 g, 10.62 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 26.0 mL, 52.0 mmol)의 용액을 첨가하고 이렇게 얻은 용액을 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(10% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(1.0 g, 5.71 mmol, 54%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 176.1 [M+1]+.
B. 3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 벤즈알데히드 . (3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)메탄올(1.0 g, 5.71 mmol)을 무수 디메틸술폭시드(4.0 mL)와 염화메틸렌(60.0 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(4.92 g, 22.8 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 유기물들을 물(100 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(2x 100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(660 mg, 3.79 mmol, 66%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 174.1 [M+1]+.
C. 2-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(245 mg, 0.95 mmol), 3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드(330 mg, 1.90 mmol), 트리에틸아민(0.2 mL, 1.43 mmol)과 메탄올(8.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(72 mg, 0.15 mmol, 16%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 429.1 [M+1]+; mp 242-243 ℃.
1.112 실시예 112: 9-(비페닐-2-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(비페닐-2-일)요소. 바닥이 둥근 플라스크에서, 2,3-디아미노말레오니트릴(1.0 g, 9.25 mmol)을 아세토니트릴(35 mL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴(5 mL) 속의 2-비페닐 이소시아네이트(1.80 g, 9.25 mmol)를 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 고형물을 Biotage 실리카 크로마토그래피(0-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하 여 표제 화합물(1.48 g, 53%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 304.3 [M+1]+.
B. 9-(비페닐-2-일)-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카 르복스아미 드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(비페닐-2-일)요소(0.500 g, 1.65 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.403 g, 3.30 mmol)와 트리에틸아민(0.6 ml)을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 디메틸포름아미드/물로 용해 제거하여 표제 화합물(0.160 g, 23%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.63 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.59, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.20 (m, 5H), 7.17 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.99,1H); MS (ESI) m/z 424.2 [M+1]+; mp 293-296 ℃.
1.113 실시예 113: 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-9-(2- 플루오로페닐 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(2-플루오로페닐)아미노]카르복스아미드( 실시예 9.A 참조)(290 mg, 1.15 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드(108.B 참조)(440 mg, 2.54 mmol), 트리에틸아민(0.24 mL, 1.73 mmol)과 메탄올(8.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용 하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(28 mg, 0.067 mmol, 6%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4, 1H), 8.08 (d, J = 8.0, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.2, 7.6, 1.6, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.2, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H); MS (ESI) m/z 417.1 [M+1]+; mp 358 ℃.
1.114 실시예 114: 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소( 실시예 56.A 참조)(310 mg, 1.15 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드(108.B 참조)(440 mg, 2.54 mmol), 트리에틸아민(0.24 mL, 1.73 mmol)과 메탄올(8.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 감압하에서 건조하여 표제 화합물(225 mg, 0.51 mmol, 44%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.6, 1H), 8.06 (d, J= 8.0, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 2.75 (hept, J= 6.8, 1H), 1.14 (d, J= 6.8, 3H), 1.12 (d, J=6.8, 1H); MS (ESI) m/z 441.1 [M+1]+; mp 368 ℃.
1.115 실시예 115: 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1H-벤조[D]이미다졸-6-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)메탄올. 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(2.0 g, 11.35 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 22.7 mL, 45.4 mmol)의 용액을 첨가하고 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(1.11 g, 6.85 mmol, 60%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 163.1 [M+1]+.
B. 2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6- 카브알데히드 . (2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)메탄올(1.11 g, 6.85 mmol)을 무수 디메틸술폭시드(6.0 mL)와 염화메틸렌(60.0 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(5.90 g, 27.4 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 유기물들을 물(100 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(2x 100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(742 mg, 3.79 mmol, 67%)을 흰색 고체 형태 로 얻었다. MS (ESI) m/z 161.1 [M+1]+.
C. 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(290 mg, 1.13 mmol), 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카브알데히드(400 mg, 2.49 mmol), 트리에틸아민(0.24 mL, 1.70 mmol)과 메탄올(8.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 감압하에서 건조하여 표제 화합물(265 mg, 0.64 mmol, 57%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.24 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 8.8, 1.6, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 8.0, 1.6, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp 270 oC.
1.116 실시예 116: 2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 5-니트로-2-(3-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.300 g, 0.852 mmol), 3-아미노벤질 알콜(0.125 g, 1.2 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.219 g)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(60-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.350 g., 93%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 440.5 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(3-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸-5-니트로-2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시-페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.35 g, 0.797 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.087 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 biotage 크로마토그래피(50-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.277 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 410.5 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-2-(3-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2-메톡시- 페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.277 g, 0.677 mmol), tert-부틸디메틸실릴 염화물(0.132 g, 0.880 mmol), 이미다졸(0.047 g, 0.693 mmol)을 염화메틸렌(10 mL)에서 혼합하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.242 g, 68%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 524.7 [M+1]+.
D. 에틸 2-(3-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(15 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.242 g, 0.462 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.525 g, 3.23 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(10 내지 90% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.180 g, 71%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 550.5 [M+1]+.
E. 2-(3-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 에틸 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)페닐-아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.180 g, 3.97 mmol)를 메탄올(10 mL)에 녹이고 암모니아 가스로 포화시킨 후 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하여 표제 화합물(0.153 g, 91%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 521.6. [M+1]+.
F. 2-(3-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드(0.153 g, 0.294 mmol)를 디옥산(5 ml) 속의 4N 염산에 녹이고 실온에서 교반하였다. 30분 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하여 염산염을 얻었다. 그 염을 메탄올로 희석하 고 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켜 표제 화합물을 유리 염기(0.083 g, 69%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.39, 1H), 7.42 (d, J = 8.79, 1H), 7.24 (d, J = 8.39, 1H), 7.15 (t, J = 7.59, 1H), 7.11 (t, J = 7.99, 1H), 6.82 (d, J = 7.19, 1H), 5.13 (t, J = 5.59, 1H), 4.41 (d, J = 5.59, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 237-239 ℃.
1.117 실시예 117: 2-(2-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 5-니트로-2-(2-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조) (0.300 g, 0.852 mmol), 2-아미노벤질 알콜(0.125 g, 1.2 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.296 g)을 일반 과정 C에 따라 반응시키는데, 단 실온에서 디메틸포름아미드(5 ml) 속에서 반응시켰다. 그 미정제 반응 혼합물을 응축하고 Biotage 크로마토그래피(60 내지 100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.323 g, 86%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 440.5 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-2-(2-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2- 메톡시페닐아미노 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸-5-니트로-2-(2-(하이드록시 메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시-페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.325 g, 0.740 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고 10% Pd/C(0.081 g)를 플라스크에 첨가한 후 새 수소 가스로 플러시한 다음 실온에서 교반하였다. 16시간 경과 후, 그 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과액을 감압하에서 응축하였다. 그 미정제 오일을 biotage 크로마토그래피(50-100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.270 g, 89%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 410.5 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-2-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-6-(2-메톡시- 페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-2-(2-(하이드록시메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.227 g, 0.555 mmol), tert-부틸디메틸실릴 염화물(0.104 g, 0.693 mmol), 이미다졸(0.047 g, 0.693 mmol)을 염화메틸렌(10 mL)에서 혼합하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 100% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.200 g, 69%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 524.7 [M+1]+.
D. 에틸 2-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 에틸 5-아미노-2-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시) 메틸)페닐아미노)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.200 g, 0.382 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.433 g, 2.67 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(10 내지 90% 에티랑세테이트/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.190 g, 91%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 550.5 [M+1]+.
E. 2-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 에틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)페닐-아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.190 g, 3.97 mmol)를 메탄올(15 mL)에 녹이고 일반 과정 G에 따라 암모니아 가스로 포화시켰다. 16시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하여 표제 화합물0.150 g, 90%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 521.6. [M+1]+.
F. 2-(2-( 하이드록시메틸 ) 페닐아미노 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드(0.150 g, 0.294 mmol)를 디옥산(5 ml) 속의 4N 염산에 녹이고 실온에서 교반하였다. 30분 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하여 염산염을 얻었다. 그 염을 메탄올로 희석하고 Strata-XC 이온 교환 시린지를 통과시켜 표제 화합물을 유리 염기(0.049 g, 41%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.99, 1H) 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, 8.39, 1H), 7.44 (dd, J = 7.59, 1.59, 1H), 7.27 (d, J =7.19, 1H), 7.24 (d, J = 8.39, 1H), 7.19 (t, J = 7.59, 1H), 7.11 (t, J = 7.59, 1H), 7.97 (t, J = 7.99, 1H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 159-162 ℃.
1.118 실시예 118: 9-(2-TERT-부틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- tert - 부틸페닐 )요소. 2,3-디아미노말레오니트릴(3.0 g, 27.75 mmol)과 2-tert-부틸페닐 이소시아네이트(1.61 g, 9.25 mmol)를 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(0.391 g, 15%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 284.3 [M+1]+.
B. 9-(2- tert - 부틸페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-tert-부틸페닐)요소(0.391 g, 1.38 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.337 g, 2.76 mmol)와 트리에틸아민(0.6 ml)을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(10-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.097 g, 17%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.99, 1H), 7.718 (dd, J = 8.39, 1.19, 1H), 7.62 (t, J = 1.99, 1H), 7.53 (t, J = 7.99, 1H), 7.40 (t, J = 8.79, 1H), 7.30 (dd, J = 7.59, 1.59, 1H), 7.21 (t, J = 7.99, 1H), 6.80 (dd, J = 7.99, 1.59, 1H), 3.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 404.1 [M+1]+; mp 294-297 ℃.
1.119 실시예 119: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-페녹시페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 페녹시페닐 )요소. 아세토니트릴(40 mL) 속의 2,3-디아미노말레오니트릴(3.0 g, 27.75 mmol)과 2-페녹시페닐 이소시아네이트(1.95 g, 9.25 mmol)를 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(0.573 g, 19%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 320.1 [M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(2- 페녹시페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카 르복스아미 드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-페녹시페닐)요소(0.573 g, 1.79 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.438 g, 3.59 mmol)와 트리에틸아민(0.6 ml)을 일반 과정 B에 따라 반응시켜 표제 화합물(0.436 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.99, 1H), 7.74 (t, J = 1.99, 1H), 7.66 (dd, J =7.99, 1.59, 1H), 7.57 (td, J = 7.59, 1.59, 1H), 7.37 (td, J = 7.99, 1.19, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.11 (dd, J =8.39, 1.19, 1H), 7.02 (t, J =7.19, 1H), 6.97 (d, J =7.59, 2H), 6.82 (dd, J =7.99, 1.99, 1H); MS (ESI) m/z 440.1 [M+1]+; mp 329-331 ℃.
1.120 실시예 120: 2-(1H-벤조[D]이미다졸-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소( 실시예 56.A 참조)(370 mg, 1.37 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-6-카브알데히드( 실시예 84.B 참조)(400 mg, 2.73 mmol), 트리에틸아민(0.30 mL, 2.10 mmol)과 메탄올(6.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 감압하에서 건조하여 표제 화합물(185 mg, 0.45 mmol, 33%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 2.75 (hept, J = 5.7, 1H), 1.14 (d, J = 5.7, 3H), 1.12 (d, J = 5.7, 3H); MS (ESI) m/z 414.1 [M+1]+; mp 275 ℃ dec.
1.121 실시예 121: 2-(1H-인다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 4- 브로모 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 . 4-브로모-1H-인다졸(1.0 g, 5.07 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 녹였다. 이 용액에 디하이드로피란(0.93 mL, 10.14 mmol)과 톨루엔 술폰산(144 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 포화 중탄산염을 첨가하고 수성층을 아세트산에틸(3x 50 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 풀링하고 황산나트륨으로 건조한 후 실라카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(10% 아세트산에틸/헥산) 로 처리하여 흰색 고체(1.3 g, 4.62 mmol, 91%)를 얻었다. MS (ESI) m/z 282.1 [M+1]+.
B. 1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -4- 카브알데히드 . 4-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(816 mg, 2.90 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹이고 -78℃까지 식혔다. n-부틸 리튬(1.6M, 4.0 mL, 6.38 mmol)을 첨가하고 그 반응물을 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(0.53 mL)를 첨가하고 그 용액을 실온까지 덥혔다. 그 반응물에 포화 중탄산나트륨을 가하여 반응을 중지시키고 디에틸 에테르(2x75 mL)로 추출한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 생성물을 추가 정제나 특징 부여 없이 다음 반응에 이용하였다. MS (ESI) m/z 231.2 [M+1]+.
C. 2-(1H- 인다졸 -4-일-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카르복스아미드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(340 mg, 1.31 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-카브알데히드(2.90 mmol), 트리에틸아민(0.33 mL, 2.36 mmol)과 메탄올(8 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 침전물을 여과하고 4.0 M 염산/디옥산 용액(0.2 mL)과 무수 디옥산(3 mL)에 녹였다. 그 반응물을 55℃까지 밤새 가열하였다. 미정제 물질을 포화 중탄산나트륨 용액에 부어 넣고 아세트산에틸(3x 75 mL)로 추출한 후 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압하에서 농축하여 표제 화합물(45 mg, 0.11 mmol)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 7.2, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1 [M+1]+; mp 280 ℃.
1.122 실시예 122: 2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(2- 하이드록시피리딘 -3-일)-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)요소( 실시예 50.A 참조) (0.140 g, 0.474 mmol), 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복스알데히드(0.130 g, 0.948 mmol)와 트리에틸아민(0.1 ml)을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(5 내지 20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.078 g, 39%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.127 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.73 (dd, J =7.59, 1.59, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.79 (m, 3H), 7.68 (d, J =7.59, 1H), 6.77 (t, J =6.39, 1H); MS (ESI) m/z 417.0 [M+1]+; mp 331-335 ℃.
1.123 실시예 123: 2-(1H-이미다조[4,5-B]피리딘-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)메탄올. 이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르 복실산(2.02 g, 12.38 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 24.7 mL, 49.5 mmol)의 용액을 첨가하고 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(30% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(0.29 g, 1.95 mmol, 15%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 150.1 [M+1]+.
B. 1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6- 카브알데히드 . (1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄올(290 mg, 1.95 mmol)을 무수 디메틸술폭시드(4.0 mL)와 염화메틸렌(30 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(1.68 g, 7.80 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 유기물들을 물(100 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(3x 100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(133 mg, 0.89 mmol, 46%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 148.1 [M+1]+.
C. 2-(1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소( 실시예 2.A 참조)(162 mg, 0.63 mmol), 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카브알데히드(133 mg, 0.89 mmol), 트리에틸아민(0.14 mL, 0.94 mmol)과 메탄올(5 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇 게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 감압하에서 건조하여 표제 화합물(7 mg, 0.017 mmol, 3%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.6, 1H), 7.53 (dd, J =8.0, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.2, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403.0 [M+1]+; mp 358 ℃ dec.
1.124 실시예 124: 2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소( 실시예 56.A 참조)(360 mg, 1.32 mmol), 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드(500 mg, 2.90 mmol), 트리에틸아민(0.28 mL, 1.98 mmol)과 메탄올(10.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(150 mg, 0.34 mmol, 26%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.77 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.96 (m, 1H), 9.87 (m, 2H), 9.74 (m, 2H), 9.56 (m, 2H), 9.28 (s, 1H), 4.90 (hept, J = 6.8, 1H), 3.29 (d, J = 6.8, 3H), 3.27 (d, J = 6.8, 3H); MS (ESI) m/z 440.1 [M+1]+; mp 232 ℃.
1.125 실시예 125: 9-(2-사이클로헥실페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 1- 사이클로헥실 -2- 이소시아네이토벤젠 . 디클로로메탄 속의 벤조산 2-사이클로헥실(0.97 g, 4.75 mmol)의 용액에 염화 옥살릴(0.62 mL, 7.13 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그런 후, 그 혼합물을 15분 동안 환류하고 실온까지 식힌 후 농축한 다음 디옥산(10 mL)에 녹였다. 이 용액에 디옥산/물(10 mL, 1:1 v/v) 속의 아지드화 나트륨(0.34 g, 5.23 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 교반하고 아세트산에틸(50 mL)로 희석한 후 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(90% 헥산/아세트산에틸) 분석을 이용함으로써 정제하여 중간생성물인 아지드화아실을 정량적 수득률(1.13 g)로 얻었다. 그 중간생성물 아지드화아실을 톨루엔(50 mL)에 녹이고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 정량적 수득률(0.96 g)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 2.81 (t, J=7.2, 1H), 1.80 (m, 5H), 1.40 (m, 5H).
B. 9-(2- 사이클로헥실페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-사이클로헥실페닐-2-이소시아네이토벤젠(0.96 g, 4.75 mmol)과 디아미노말레오니트릴(0.51 g, 4.75 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에서 함께 혼합하였다. 그 혼합물을 3일 동안 교반한 후 중간생성물 요소를 LCMS로 발견하였다. 그 용액을 농축하였다. 그 미정제 요소에 메탄올(20 mL)과 트리에틸아민(1 mL) 속의 3-하이드록시벤즈알데히드(1.45 g, 11.88 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 11시간 동안 교반하였다. 그 침전물을 여과하여 표제 화합물(0.559 g, 2단계에 걸쳐 27%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0, 1H), 7.65 (t, J=2.0, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (dd, J=4.4, 1.2, 2H), 7.22 (t, J=7.6, 1H), 6.81 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 2.32 (t, J=12.0, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.44 (q, J=9.2, 2H), 1.17 (q, J=10.0, 2H), 0.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z 430.1 [M+1]+; mp >270 ℃.
1.126 실시예 126: 2-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (4-(1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )메탄올. 4-(1H-이미다졸-2-일)벤조산(2.05 g, 10.9 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(60 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 21.8 mL, 43.6 mmol)의 용액을 첨가하고 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(1.6 g, 9.19 mmol, 84%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 175.1 [M+1]+.
B. 4-(1H- 이미다졸 -2-일) 벤즈알데히드 . (4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올(1.6 g, 9.19 mmol)을 무수 디메틸술폭시드(5.0 mL)와 염화메틸렌(50 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(4.31 g, 20.0 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 그 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 유기물들을 물(150 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(4x 100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(1.10 g, 6.39 mmol, 70%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 173.1 [M+1]+.
C. 2-(4-(1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소( 실시예 56.A 참조)(363 mg, 1.35 mmol), 4-(1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드(420 mg, 2.44 mmol), 트리에틸아민(0.28 mL, 2.03 mmol)과 메탄올(10.0 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 고형물을 현탁한 후 초음파 처리와 함께 수산화암모늄으로 처 리한 다음 여과하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(19 mg, 0.043 mmol, 3.2%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 2.75 (hept, J = 7.2, 1H), 1.13 (d, J = 6.8, 3H), 1.11 (d, J = 6.8, 3H); MS (ESI) m/z 440.1 [M+1]+; mp 340 ℃ dec.
1.127 실시예 127: 2-(1H-벤조[D]이미다졸-1-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드
A. 메틸 -2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-(2- 메톡시페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 테트라하이드로퓨란(20 mL) 속의 1H-벤조[d]이미다졸(0.354 g, 3.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.120 g, 광유 속에 60%, 30 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 2-클로로-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트( 실시예 30.A 참조)(1.014 g, 3 mmol)를 첨가하고 이렇게 얻은 용액을 4시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 아세트산에틸(3 X 25 mL)로 추출하고 염수(3 X 25 mL)로 세척하였다. 유기층들을 혼합하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 그 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(25%-40% 아세트산에틸/헥산)로 처리하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물을 노란색 고체(1.0g) 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 421.4 [M+1]+.
B. 메틸 5-아미노-2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-(2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메탄올(20 mL) 속의 메틸-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(2-메톡시페닐아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.500 g, 1.19 mmol)의 용액에 Pd/C(0.025 g, 10%)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 수소 가스로 25℃에서 16시간 동안 처리하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과액을 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 60 %)을 얻었다. MS (ESI) m/z 417.5 [M+1]+.
C. 메틸 -2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.300 g, 0.769 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸(0.311 g, 1.922 mmol)과 디클로로메탄(10 mL)의 용액을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.200 g, 62 %) 형태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 6.22-7.16 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI) m/z 417.5 [M+1]+.
D. 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(10 mL) 속의 메틸-2-(1H-벤조[d]이미다졸-1- 일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.200 g, 0.48 mmol)를 암모니아로 포화시키고 일반 과정 G에 설명된 대로 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물에 부어 넣었다. 이렇게 얻은 고형물을 여과 작용으로 모아서 표제 화합물을 순도 97.5%의 흰색 고체(188 mg, 94%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 401.9 [M+1]+; mp 318-319 ℃.
1.128 실시예 128: 2-(1H-이미다조[4,5-B]피리딘-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소(실시예 56.A 참조) (455 mg, 1.69 mmol), 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카브알데히드(실시예 123.B 참조) (300 mg, 2.03 mmol), 트리에틸아민(0.35 mL, 2.54 mmol)과 메탄올(10 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처 리한 후 아세트산에틸(4x 75 mL)로 처리하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(19 mg, 0.045 mmol, 2.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 11.83 (m, 1H), 9.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 2.77 (hept, J = 7.6, 1H), 1.14 (d, J = 7.6, 3H), 1.12 (d, J = 7.6, 3H); MS (ESI) m/z 415.0 [M+1]+; mp 320 ℃ dec.
1.129 실시예 129: 9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-B]피리딘-5-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)메탄올. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(1.0 g, 5.67 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(75 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 10.6 mL, 17.0 mmol)의 용액을 첨가하고 그 반응물을 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 추가 정제나 특징 부여 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI) m/z 175.1 [M+1]+.
B. 1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 카브알데히드 . (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄올(이전 반응으로부터의 미정제 물질)을 무수 염화메틸렌(50 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(3.70 g, 17.0 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 유기물들을 물(150 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(4x 100 mL)로 추출한 후, 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(0.72 g, 4.93 mmol, 2단계에 걸쳐 87%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 147.1 [M+1]+.
C. 9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소(실시예 56.A 참조) (762 mg, 2.83 mmol), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카브알데히드(0.72 mg, 4.93 mmol), 트리에틸아민(0.60 mL, 4.24 mmol)과 메탄올(10 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸(3x 75 mL)로 처리하였다. 유기층들을 풀링하고 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 건조하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(358 mg, 0.87 mmol, 31 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.62 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.05 (d, J = 2.0, 1H), 8.61 (d, J = 1.6, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 9.2, 7.6, 1.6, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 3.2, 1.2, 1H), 2.78 (hept, J = 7.2, 1H), 1.11 (d, J = 6.4, 3H), 1.10 (d, J = 6.4, 3H); MS (ESI) m/z 414.1 [M+1]+; mp 380 ℃ dec.
1.130 실시예 130: 2-(1H-이미다조[4,5-B]피리딘-6-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6- 카르복실레이트 . 에틸 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트(2.0 g, 10.4 mmol), 디하이드로피란(1.9 mL, 10.9 mmol)과 톨루엔술폰산(400 mg, 2.10 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 녹이고 밤새 환류하였다. 그 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡수시키고 플래시 크로마토그래피(60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 2.75 g, 10.0 mmol를 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 276.1 [M+1]+.
B. (1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)메탄올. 에틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트(2.75 g, 10.0 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(75 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0M, 18.8 mL, 30.0 mmol)의 용액을 첨가하고 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하였다. 그 미정제 물질을 추가 정제나 특징 부여 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI) m/z 234.1 [M+1]+.
C. 1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6- 카브알데히드 . (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄올(이전 반응으로부터의 미정제 물질)을 무수 염화메틸렌(50 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(6.46 g, 30.0 mmol)를 첨가하고 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 그 여과액을 물(150 mL)에 부어 넣고 아세트산에틸(4x 250 mL)로 추출하였다. 유기층들을 혼합한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(0.69 g, 2.98 mmol, 2단계에 걸쳐 30%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 232.1 [M+1]+.
D. 2-(1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)-8-옥소-9-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)요소(실시예 50.A 참조) (580 mg, 1.99 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카브알데히드(690 mg, 2.98 mmol), 트리에틸아민(0.50 mL, 3.0 mmol)과 메탄올(10 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고 침전물을 여과작용으로 모았다. 8-옥소-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드(120 mg, 0.23 mmol)를 디옥산(2 mL)에 녹인 후 4.0 M 염산/디옥산 용액(4.0 mL)과 물(0.3 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응물 을 포화 중탄산나트륨으로 중화하고 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 그 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸 (3 x 75 mL)로 처리하였다. 유기층들을 혼합한 후 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(40 mg, 0.091 mmol, 40 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z 441.0 [M+1]+; mp 320 ℃.
1.131 실시예 131: 8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-2-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. ( Z )-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3- 페닐요소 . 페닐 이소시아네이트(0.700 g, 5.88 mmol)와 2,3-디아미노말레오니트릴(0.600 g, 5.55 mmol)을 아세토니트릴에서 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 물질을 아세토니트릴과 디에틸 에테르로부터 정제하였다. 이렇게 얻은 고형물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(0.95 g, 4.2 mmol, 76% 수득률) 형태로 얻었으며 다음 단계에서 바로 이용하였다.
B. 8-옥소-9- 페닐 -2-(피리딘-2-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-페닐요소(0.400 g, 1.76 mmol)와 2-피리딘 카르복스알데히드(0.414 g, 3.87 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 수성 탄산나트륨 용액으로 중화한 후 더 작은 부피로 농축하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.129 g, 0.39 mmol, 22% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.0, 1H), 8.56 (bs, 2H), 7.98 (bs, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.6, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 333.2 [M+1]+; mp 347-349 ℃.
1.132 실시예 132: 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-(메틸티오)-1H-벤조[D]이미다졸-5-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (2-( 메틸티오 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)메탄올. 에틸 2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트(4.72 g, 20.0 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 현탁하고 -78℃까지 식혔다. 수소화알루미늄리튬(2.0 M, 37.5 mL, 60.0 mmol)의 용액을 첨가하고 교반하면서 밤새 실온까지 서서히 덥혔다. 그 반응물에 메탄올을 가하여 반응을 중지시키고 그 미정제 생성물을 실리카 겔에 흡수시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% 메탄올/아세트산에틸)로 처리하여 표제 화합물(4.36 g, 22.5 mmol, 95%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 195.1 [M+1]+.
B. 2- 메틸티오벤즈이미다졸 -5- 카브알데히드 . (2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄올(4.36 g, 22.5 mmol)을 무수 염화메틸렌(150 mL)에 녹였다. 피리디늄 클로로크로메이트(9.68 g, 44.9 mmol)를 첨가하고 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 물(150 mL)을 첨가하고 그 용액을 아세트산에틸(4x 250 mL)로 추출하였다. 유기층들을 풀링한 다음 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 표제 화합물(2.10 g, 10.9 mmol, 48%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 193.1 [M+1]+.
C. 9-(2- 메톡시페닐 )-2-(2-( 메틸티오 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-8-옥소-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(실시예 2.A 참조) (1.87 g, 7.29 mmol), 2-메틸티오벤즈이미다졸-5-카브알데히드(2.10 g, 10.93 mmol), 트리에틸아민(1.52 mL, 10.9 mmol)과 메탄올(40 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 120 mg의 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산 나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸(3x 50 mL)로 추출하였다. 유기층들을 풀링하고 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(70 mg, 0.16 mmol, 58 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd, J =10.0, 2.0, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 11.2, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z 448.0 [M+1]+; mp 244-245 ℃.
1.133 실시예 133: 2-(1H-인돌-5-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H-인돌-5-일)-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카 르복스아미 드. (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소(실시예 56.A 참조) (400 mg, 1.48 mmol), 1H-인돌-5-카브알데히드(431 mg, 2.97 mmol), 트리에틸아민(0.50 mL, 3.70 mmol)과 메탄올(10 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸(3x 50 mL)로 추출하였다. 유기층들을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(75 mg, 0.18 mmol, 12 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 10.0, 2.0, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 3.6, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 2.75 (hept, J = 7.2, 1H), 1.13 (d, J = 6.4, 3H), 1.11 (d, J = 6.4, 3H); MS (ESI) m/z 413.1 [M+1]+; mp 310 ℃ dec.
1.134 실시예 134: 9-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. ( 이소시아네이토메틸 ) 사이클로헥산 . 사이클로헥실아세트산(1.5 g, 10.54 mmol)과 N-메틸모폴린(1.06 g, 10.54 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹이고 -10℃까지 식혔다. 에틸 클로로포르메이트(1.25 g, 11.60 mmol)를 한 방울씩 첨가하고 -10℃에서 교반하였다. 그런 후, 아지드화 나트륨(1.02 g, 15.85 mmol)을 첨가하고 30분 더 교반하였다. 그런 후, 그 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 분획한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 오일을 Biotage 크로마토그래피(0-20% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.450 g, 26%)을 얻었다.
B. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-( 사이클로헥실메틸 )요소. 테트라하이드로퓨란(2 mL) 속의 2,3-디아미노말레오니트릴(0.119 g, 1.10 mmol)과 (이소시아네이토메틸)사이클로헥산(0.140 g, 1.00 mmol)을 일반 과정 A에 따라 반응시켰 다. 그 용액에 디클로로메탄과 헥산을 첨가하고 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.200 g, 47%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 248.2 [M+1]+.
C. 9-( 사이클로헥실메틸 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(사이클로헥실메틸)요소(0.200 g, 0.809 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.197 g, 1.62 mmol)와 트리에틸아민(0.4 ml)을 일반 과정 B에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(5-60% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.011 g, 3.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.99, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.59, 1H), 6.87 (d, J = 7.99, 1H), 3.74 (d, J = 7.19, 2H), 1.90 (bs, 1H), 1.64 (m, 5H), 1.16 (m, 3H), 1.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.2 [M+1]+; mp 368-370 ℃.
1.135 실시예 135: 9-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2- 클로로 -6-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4-카 르복실레이 트. 메틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(1.3 g, 5.23 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.68 g, 13.07 mmol)과 1-아미노인단(0.734 g, 5.49 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.595 g, 33%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 349.3 [M+1]+.
B. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 )피리미딘-4-카 르복실레이 트. 2-클로로-6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.595 g, 1.71 mmol), 철(s)(0.477 g, 8.55 mmol)과 아세트산(20 mL)을 일반 과정 D2에 따라 반응시켜 표제 화합물(0.205 g, 38%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 319.3 [M+1]+.
C. 메틸 5-아미노-6-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 )-2-(3-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-클로로-6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.205 g, 0.604 mmol), 트리이소프로필(3-(트리메틸스타닐)페녹시)실란(0.400 g, 0.966 mmol)과 비스디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.135 g, 0.193 mmol)을 디메틸 포름아미드(4 mL)에서 혼합하고 100℃까지 가열하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피를 통해 관찰하였다. 일단 출발 물질들이 소멸되면, 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 40% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.192 g, 56%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 533.2 [M+1]+.
D. 메틸 9-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-8-옥소-2-(3-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(15 mL) 속의 메틸 5-아미노-6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-(3-(트리이소프로필실릴 옥시)페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.192 g, 0.360 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.467 g, 2.88 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0 내지 45% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.171 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.99, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.59, 1H), 7.32 (t, J = 7.99, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 7.99, 2.39, 1H), 6.05 (t, J = 7.19, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 9H), 3.06 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.08 (m, 18H).
E. 9-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메틸 9-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-8-옥소-2-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.180 g, 3.97 mmol)와 암모니아 가스를 메탄올(10 mL)에서 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 미정제 생성물을 테트라하이드로퓨란(10 mL)으로 희석한 후 테트라하이드로퓨란(0.76 mL) 속의 1.0 M 테트라부틸암모늄 불화물을 첨가하였다. 2시간 경과 후, 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 테트라하이드로퓨란으로 세척한 후 헥산으로 세척하였다. 역상 제조용 HPLC(10 내지 100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.052 g, 3 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.99,1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.59, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.83 (dd, J=7.99, 1.99, 1H), 6.06 (t, J=6.39, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388.0. [M+1]+; mp 341-343 ℃.
1.136 실시예 136: 2-(3-하이드록시페닐)-9-이소부틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2- 클로로 -6-( 이소부틸아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 메틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(1.3 g, 5.23 mmol), 디이소프로필에틸아민(2.3 g, 17.85 mmol)과 이소부틸아민(0.457 g, 6.24 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 40% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.10 g, 64%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 289.2 [M+1]+.
B. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-( 이소부틸아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 2-클로로-6-(이소부틸아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.10 g, 3.80 mmol), 철(s)(1.06 g, 19.0 mmol)과 아세트산(25 mL)을 일반 과정 D2에 따라 반응시켜 표제 화합물(0.726 g, 74%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 259.1 [M+1]+, 260.1 [M+2]+.
C. 메틸 5-아미노-6-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1- 일아미노 )-2-(3-( 트리이소프 로필실릴옥시 ) 페닐 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-클로로-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.285 g, 1.11 mmol), 트리이소프로필(3-(트리메틸스타닐)페녹시)실란(0.691 g, 1.67 mmol)과 비스디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.311 g, 0.444 mmol)을 디메틸 포름아미드(4 mL)에서 혼합하고 100℃까지 가열하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피를 통해 관찰하였다. 일단 출발 물질들이 소멸되면, 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 40% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.300 g, 58%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 473.6 [M+1]+.
D. 메틸 9-이소부틸-8-옥소-2-(3-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(25 mL) 속의 메틸 5-아미노-6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.300 g, 0.635 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.411 g, 2.54 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시켰다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 물과 아세트산에틸(3x) 사이를 분획하였다. 유기 분획들을 혼합한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 그 미정제 고형물을 메탄올(15 mL)로 희석하고 초음파 처리하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하여 표제 화합물(0.185 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 268.2 [M+1]+.
E. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-이소부틸-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메틸 9-이소부틸-8-옥소-2-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-8,9-디 하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.185 g, 3.97 mmol)를 메탄올(10 mL)에 녹이고 암모니아 가스와 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 미정제 생성물을 테트라하이드로퓨란(10 mL)으로 희석한 후 테트라하이드로퓨란(0.94 mL) 속의 1.0 M 테트라부틸암모늄 불화물을 첨가하였다. 2시간 경과 후, 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 테트라하이드로퓨란으로 세척한 후 헥산으로 세척하였다. 그 침전물을 메탄올과 디클로로메탄으로 용해 제거하여 표제 화합물(0.061 g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.0 (d, J = 7.59, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.59, 1H), 6.86 (dd, J = 7.99, 2.39, 1H). 3.72 (d, J = 7.59, 2H), 2.26 (m, 1H), 0.923 (d, J = 6.39, 6H); MS (ESI) m/z 328.1. [M+1]+; mp 374-376 ℃.
1.137 실시예 137: 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2- 클로로 -6-(트랜스-4- 메톡시사이클로헥실아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4-카 르복실레이 트. 메틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(0.934 g, 3.71 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.43 g, 11.13 mmol)과 트랜스-4-메톡시사이클로헥산아민(0.613 g, 3.71 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.880 g, 69 %)을 얻었다. MS (ESI) m/z 345.3[M+1]+, 346.3 [M+2]+.
B. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-(트랜스-4- 메톡시사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-카 르복실레이 트. 메틸 2-클로로-6-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.880 g, 2.55 mmol), 철(s)(0.712 g, 12.75 mmol)과 아세트산(20 mL)을 일반 과정 D2에 따라 반응시켜 표제 화합물(0.719 g, 90%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 315.3 [M+1]+, 316.3 [M+2]+.
C. 메틸 5-아미노-6-(트랜스-4- 메톡시사이클로헥실아미노 )-2-(3-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-클로로-6-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.300 g, 0.955 mmol), 트리이소프로필(3-(트리메틸스타닐)페녹시)실란(0.591 g, 1.43 mmol)과 비스디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.200 g, 0.286 mmol)을 디메틸 포름아미드(6 mL)에서 혼합하고 100℃까지 가열하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피를 통해 관찰하였다. 일단 출발 물질들이 소멸되면, 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.261 g, 56%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 529.6 [M+1]+.
D. 메틸 9-((트랜스-4- 메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-2-(3-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속 의 메틸 5-아미노-6-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미노)-2-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.261 g, 0.494 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.640 g, 3.95 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0 내지 65% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.206 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 555.0 [M+1]+.
E. 9-(트랜스-4- 메톡시사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메틸 9-((트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-2-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.205 g, 370 mmol)를 메탄올(15 mL)에 녹이고 암모니아 가스와 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 미정제 생성물을 테트라하이드로퓨란(15 mL)으로 희석한 후 테트라하이드로퓨란(0.92 mL) 속의 1.0M 테트라부틸암모늄 불화물을 첨가하였다. 2시간 경과 후, 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 테트라하이드로퓨란으로 세척한 후 헥산으로 세척하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(20 내지 100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.093 g, 66%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.59, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.99, 1H), 6.7 (dd, J = 7.59,1.59, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.18 (d, J = 10.79, 2H), 1.82 (d, J = 11.19, 2H), 1.31 (q, J = 12.39, 2H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 355-357 ℃.
1.138 실시예 138: 9-(CIS-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2- 클로로 -6-( cis -4- 메톡시사이클로헥실아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4-카르복실레이트. 메틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(1.14 g, 4.54 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.75 g, 13.62 mmol)과 cis-4-메톡시사이클로헥산아민(0.750 g, 4.54 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.712 g, 46%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 345.3 [M+1]+, 346.3 [M+2]+.
B. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-( cis -4- 메톡시사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-카르복실레이트. 메틸 2-클로로-6-(cis-4-메톡시사이클로헥실아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(0.712 g, 2.06 mmol), 철(s)(0.577 g, 10.34 mmol)과 아세트산(25 mL)을 일반 과정 D2에 따라 반응시켜 표제 화합물(0.567 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 315.3 [M+1]+, 316.3 [M+2]+.
C. 메틸 5-아미노-6-( cis -4- 메톡시사이클로헥실아미노 )-2-(3-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-클로로-6-(cis-4-메톡시사이클로헥실아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.300 g, 0.955 mmol), 트리이소프로필(3-(트리메틸스타닐)페녹시)실란(0.591 g, 1.43 mmol)과 비스디클로로( 트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.200 g, 0.286 mmol)을 디메틸 포름아미드(6 mL)에서 혼합하고 100℃까지 가열하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피를 통해 관찰하였다. 일단 출발 물질들이 소멸되면, 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.223 g, 44%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 529.6 [M+1]+.
D. 메틸 9-(( cis -4- 메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-2-(3-( 트리이소프로필실릴옥시 ) 페닐 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(20 mL) 속의 메틸 5-아미노-6-(cis-4-메톡시사이클로헥실아미노)-2-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.223 g, 0.422 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.547 g, 3.38 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0 내지 65% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.210 g, 90%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 555.5 [M+1]+.
E. 9-( cis -4- 메톡시사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메틸 9-((cis-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-2-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.210 g, 377 mmol)를 메탄올(15 mL)에 녹이고 암모니아 가스와 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 이렇게 얻은 미정제 생성물을 테트라하이드로퓨란(15 mL)으로 희석한 후 테트라하이드로퓨란(0.92 mL) 속의 1.0M 테트라부틸암모늄 불화물을 첨가하였다. 2시간 경과 후, 이렇게 얻 은 침전물을 여과하고 테트라하이드로퓨란으로 세척한 후 헥산으로 세척하였다. 그 생성물을 역상 제조용 HPLC(20 내지 100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.093 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.48 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.59, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.28 (t, J = 7.59, 1H), 6.86 (dd, J = 7.99, 2.39, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 384.4. [M+1]+; mp 345-347 ℃.
1.139 실시예 139: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)요소. 5-이소시아네이토-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.34 mL, 2.16 mmol)과 2,3-디아미노말레오니트릴(0.234 g, 2.16 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에서 함께 교반하였다. 이 용액으로부터 표제 화합물이 침전하였고 여과 작용으로 모았다. MS (ESI) m/z 321.4 [M+1]+.
B. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)요소(0.59 g, 2.16 mmol)를 메탄올/트리에틸아민(9:1 v/v, 15 mL) 속의 3-하이드록시벤즈알데히드(0.55 g, 5.4 mmol) 와 함께 혼합하였다. 24시간 경과 후, 그 혼합물을 농축한 후 제조용 HPLC(30-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 처리하였다. 원하는 분획들을 혼합하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 이렇게 얻은 물질을 밤새 진공 건조하여 표제 화합물을 순도 97.5 %의 회색이 도는 흰색 고체(15 mg, 2%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.77 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.8, 1H), 7.67 (t, J=2.0, 2H), 7.26 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.0, 2.0, 1H), 2.86 (t, J=5.6, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 402.3 [M+1]+; mp >250 ℃.
1.140 실시예 140: 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-9- 사이클로헥실 -8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-사이클로헥실요소(실시예 26.A 참조) (200 mg, 0.86 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드(108.B 참조)(300 mg, 1.72 mmol), 트리에틸아민(0.18 mL, 1.29 mmol)과 메탄올(10 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에 틸(3x 50 mL)로 추출하였다. 유기층들을 풀링하고 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(75 mg, 0.18 mmol, 12 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.56 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0, 1H), 7.95 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m,1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 404.1 [M+1]+; mp 375 ℃ dec.
1.141 실시예 141: 2-(3-하이드록시페닐)-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 1- 벤젠술포닐 -1 H -인돌-4- 일아민 . 4-니트로인돌(1.07 g, 6.6 mmol)을 아세토니트릴(12 mL)에 녹이고 디이소프로필에틸아민(1.2 mL, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 80℃까지 가열한 후 벤젠술포닐 염화물(0.93 mL, 7.26 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 식힌 후 물(20 mL)로 희석하고 여과하였다. 미정제 1-벤젠술포닐-4-니트로-1H-인돌을 물(10 mL)로 세척한 다음 메탄올(5 mL)로 세척하였다. 그런 후, 미정제 1-벤젠술포닐-4-니트로-1H-인돌을 메탄올(50 mL)에 녹였다. 이 현탁액에 10% Pd/C (0.5 g)와 포름산 암모늄(1.0 g, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 1.5시간 동안 환류 교반하였는데, 그 후 반응물은 LCMS로 나타난 바와 같이 완성되었다. (MS (ESI) m/z 273.1[M+1]+). 그 반응물을 농축하고 그 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(90% 헥산/아세트산에틸)로 처리하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물(1.42 g, 5.22 mmol, 79%)을 얻었다.
B. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-(1-( 페닐술포닐 )-1H-인돌-4- 일아미노 )피리미딘-4-카 르복실레이 트. 테트라하이드로퓨란(20 mL)과 디이소프로필아민(2.3 mL, 13.05 mmol) 속의 메틸-2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘-6-카르복실레이트(2.0 g, 7.9 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(5 mL) 속의 아민(1.42 g, 5.22 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 실온까지 덥힌 후, 원하는 부가물만이 보였다(MS (ESI) m/z 487.9[M+1]+). 그 반응물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고 5% 염산(용해, 100 mL)으로 세척하였다. 상기 아세트산에틸층을 분리한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 농축하였다. 미정제 6-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-4-일아미노)-2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 실리카 겔 크로마토그래피(9:1 헥산:아세트산에틸)로 처리한 후 원하는 분획들을 농축하여 1.32 g(2.71 mmol, 52%)을 얻었다. 그런 후, 6-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-4-일아미노)-2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(1.32 g, 2.71 mmol)를 아세트산(15 mL)에 녹였다. 이 용액에 철(s, 1.4 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였는데, 그 후 원하는 농축 생성물(MS (ESI) m/z 458.1[M+1]+)이 LCMS로 관찰되었다. 그 반응물을 여과한 후 농축하였다. 그 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 헥산:아세트산에틸)로 처리하였다. 원하는 분획들을 농 축하여 표제 화합물(0.85 g, 1.86 mmol, 69%)을 얻었다.
C. 메틸 5-아미노-2-(3- 하이드록시페닐 )-6-(1-( 페닐술포닐 )-1H-인돌-4- 일아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-클로로-6-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.31 g, 0.68 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.14 g, 1.0 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트(30 mg, 0.14 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(60 mg, 0.14 mmol)과 인산칼륨(0.36 g, 2.1 mmol)을 일반 과정 E에 따라 함께 반응시켰다. 그 반응물을 아세트산에틸(40 mL)로 희석하고 5% 염산(용해, 40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 응축하였다. 그 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% 헥산/아세트산에틸)로 처리하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물(0.1 g, 0.19 mmol, 28%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 516.3[M+1]+.
D. 5-아미노-2-(3- 하이드록시페닐 )-6-(1-( 페닐술포닐 )-1H-인돌-4- 일아미노 )피리미딘-4- 카르복스아미드 . 메틸 5-아미노-2-(3-하이드록시페닐)-6-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.1 g, 0.19 mmol)를 7N 암모니아/메탄올(20 mL)에 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 생성물만 보였다. 그 혼합물을 농축하여 표제 화합물(50 mg, 0.1 mmol, 50%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 501.5[M+1]+.
E. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H- 퓨린-6-카 르복스아미 드. 디클로로메탄(4 mL)과 아세트산에틸(1 mL) 속의 5-아미노-2-(3-하이드록시페닐)-6-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.1 g, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 55℃에서 1.5시간 동안 교반하였는데, 그 후 LCMS로 원하는 질량이 관찰되었다, MS (ESI) m/z 527.1[M+1]+. 그런 후, 그 반응물을 농축하고 이렇게 얻은 잔류물을 메탄올(3 mL)에 녹였다. 메톡사이드나트륨(메탄올에 25%, 0.5 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였는데, 그 후 LCMS로 완성된 반응물이 보였다. 그 혼합물을 중화하기 위해 아세트산을 첨가하였다. 그런 후, 그 혼합물을 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 처리하였다. 투명한 분획들을 농축하여 순도 98.3%의 표제 화합물(15 mg, 2 단계에 걸쳐 39%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.61 (t, J = 2.4, 1H), 7.58 (d, J = 8.0, 1H), 7.41 (t, J = 2.8, 1H), 7.28 (t, J = 8.0, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.78 (dq, J = 7.6, 1.2, 1H), 6.23 (m, 1H); MS (ESI) m/z 387.3 [M+1]+; mp >260 ℃.
1.142 실시예 142: 9-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2- 플루오로 -1- 이소시아네이토 -3- 메톡시벤젠 . 2-플루오로-3- 메톡시벤조산(0.61 g, 3.59 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)과 DMF(0.5 mL)에 녹였다. 옥살릴 염화물(0.41 mL, 4.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 후, 그 혼합물을 농축한 후 디옥산(10 mL)에 넣어 원래대로 되게 하였다. 물/디옥산(1:1 v/v, 10 mL) 속의 아지드화나트륨(0.26 g, 4.0 mmol)을 0℃에서 상기 산염화물에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 1시간 이상 덥혔다. 그런 후, 그 반응물을 아세트산에틸(50 mL)와 물(50 mL)로 희석하였다. 그 혼합물을 흔들어 분리하였다. 유기층을 건조하고 여과한 후 농축하였다. 미정제 아지드화아실을 실리카 겔 플러그(90% 헥산/아세트산에틸)를 통해 여과하였다. 그 여과액을 농축하여 중간생성물 2-플루오로-3-메톡시벤조일 아지드를 얻었다. 상기 2-플루오로-3-메톡시벤조일 아지드를 톨루엔(50 mL)에 녹이고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 정량적 수득률로 얻었다.
B. 9-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 2-플루오로-1-이소시아네이토-3-메톡시벤젠(0.6 g, 3.59 mmol)을 2,3-디아미노말레오니트릴(0.39 g, 3.59 mmol)과 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 상기 용액으로부터 요소 중간생성물이 침전하였고 이를 여과하였다. 그 요소 중간생성물을 3-하이드록시벤즈알데히드와 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 상기 용액으로부터 표제 화합물이 침전하였고 이를 여과하여 0.184 g(2단계에 걸쳐 13%, 순도 98.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6, 1H), 7.70 (t, J = 1.8, 1H), 7.40 (d, J = 4.8, 1H), 7.38 (d, J = 5.2, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 3.95 (s, 3H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp >260 ℃.
1.143 실시예 143: 9-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )요소. 2-플루오로-5-메톡시벤조산(0.62 g, 3.62 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)과 DMF(0.5 mL)에 녹였다. 옥살릴 염화물(0.38 mL, 4.32 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 더 교반하였다. 그 반응물을 농축한 후 디옥산(10 mL)에 녹였다. 물/디옥산(1:1 v/v, 10 mL) 속의 아지드화나트륨(0.26 g, 3.96 mmol)을 0℃에서 상기 산염화물에 첨가하였다. 그 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 반응물을 아세트산에틸와 물 사이를 분획하였다. 층들을 흔들어 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 미정제 아지드화아실을 실리카 겔 플러그(90% 헥산/아세트산에틸)를 통해 여과하였다. 그 여과액을 농축하였다. 그 정제된 아지드화아실을 톨루엔에 녹이고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 톨루엔 용액을 농축하여 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메톡시벤젠을 정량적 수득률로 얻었다. 그 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-메톡시벤젠(0.6 g, 3.62 mmol)을 2,3-디아미노말레오니트릴(0.39 g, 3.62 mmol)과 일반 과정 A에 따라 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) m/z 276.4 [M+1]+.
B. 9-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)요소를 3-하이드록시벤즈알데히드와 일반 과정 B에 따라 반응시켜 순도 98.6%의 표제 화합물(94 mg, 0.24 mmol, 2단계에 걸쳐 7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (t, J = 9.2, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.0, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0, 1H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp >260 ℃.
1.144 실시예 144: 9-사이클로헥실-2-(1H-이미다조[4,5-B]피리딘-6-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 9- 사이클로헥실 -2-(1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-사이클로헥실요소(실시예 26.A 참조) (215 mg, 0.93 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카브알데히드(실시예 130.C 참조)(322 mg, 1.39 mmol)와 트리에틸아민(0.20 mL, 1.39 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고 이렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모았다. 디옥산(2 mL) 속의 5-(1-(2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-2-일)이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-사이클로헥실-2-옥소-4-이미다졸리노[4,5-b]피리딘-7-카르복스아미 드(316 mg, 0.68 mmol)의 용액을 4.0 M 염산/디옥산 용액(4.0 mL)과 물(0.3 mL)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 중화하고 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출한 후 황산 나트륨으로 건조하였다. 그 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸(3x 75 mL)로 추출하였다. 유기층들을 풀링하고 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(40 mg, 0.091 mmol, 40 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.0 [M+1]+; mp 320 ℃ dec.
1.145 실시예 145: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2- 클로로 -5-니트로-6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-4-카 르복실레이 트. 메틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(2.49 g, 9.89 mmol), 디이소프로필에틸아민(3.18 g, 24.72 mmol)과 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1.00 g, 9.89 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 크로마 토그래피(0 내지 50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(2.01 g, 33%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 317.2 [M+1]+.
B. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-4-카 르복실레이 트. 메틸 2-클로로-5-니트로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(2.01 g, 6.36 mmol), 철(s) (2.48 g, 44.52 mmol)과 아세트산(35 mL)을 일반 과정 D2에 따라 반응시키고 중탄산나트륨과 아세트산에틸(3x) 사이를 분획하여 표제 화합물(1.60 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 287.3 [M+1]+.
C. 메틸 5-아미노-2-(3-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 ) 페닐 )-6-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.400 g, 1.39 mmol), 트리이소프로필(3-(트리메틸스타닐) 페녹시)실란(0.810 g, 1.95 mmol)과 비스디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.292 g, 0.410 mmol)을 디메틸포름아미드(6 mL)에서 혼합하고 100℃까지 가열하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피를 통해 관찰하였다. 일단 출발 물질이 소멸하면, 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0 내지 50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.361 g, 51%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 501.5 [M+1]+.
D. 메틸 2-(3-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 ) 페닐 )-8-옥소-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로 로메탄(15 mL) 속의 메틸 5-아미노-2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.361 g, 0.722 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.702 g, 4.33 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0 내지 75% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.270 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.41 (t, J = 8.39,1H), 7.00 (dd, J =7.99 2.39, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.01 (dd, J =11.19, 3.59, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (t, J =11.99, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.75 (d, 9.59, 2H), 1.33 (m, 3H), 1.10 (d, J =3.59, 18H).
E. 메틸 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 메틸 2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.270 g, 0.513 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹이고 그 용액에 실리카겔 상의 테트라부틸암모늄 불화물(0.410 g, 0.615 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 생성물을 확인하고 출발 물질이 없음을 확인하였다. 그 용액을 여과하고 응축하여 미정제 표제 화합물(0.110 g, 58%)을 얻었고 추가 정제나 특징 부여 없이 다음 단계서 이용하였다.
F. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메틸 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라 하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.103 g, 0.277 mmol)와 암모니아 가스를 메탄올에서 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, LCMS로 생성물을 확인하고 그 용액을 감압하에서 응축하여 표제 화합물(0.080 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.4, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.29 (t, J =7.8, 2H), 6.87 (d, J =7.8, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.02 (d, J =7.8, 2H), 3.4 (t, J =12.00, 2H), 1.72 (d, J =9.9, 2H), MS (ESI) m/z 356.5 [M+1]+; mp 361-363 ℃.
1.146 실시예 146: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 메틸 2- 클로로 -5-니트로-6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(2.18 g, 8.68 mmol), 디이소프로필에틸아민(2.8 g, 21.7 mmol)과 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(1.00 g, 8.68 mmol)을 일반 과정 C에 따라 반응시키고 Biotage 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(2.14 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 331.3 [M+1]+.
B. 메틸 5-아미노-2- 클로로 -6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 2-클로로-5-니트로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4- 일)메틸아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(2.14 g, 6.45 mmol), 철(s)(2.50 g, 45.39 mmol)과 아세트산(35 mL)을 일반 과정 D2에 따라 반응시키고 중탄산나트륨과 아세트산에틸(3x) 사이를 분획하여 표제 화합물(1.69 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 301.4 [M+1]+.
C. 메틸 5-아미노-2-(3-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 ) 페닐 )-6-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸아미노 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 메틸 5-아미노-2-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.400 g, 1.33 mmol), 트리이소프로필(3-(트리메틸-스타닐)페녹시)실란(0.772 g, 1.86 mmol)과 비스디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.280 g, 0.400 mmol)을 디메틸포름아미드(6 mL)에서 혼합하고 100℃까지 가열하였다. 그 반응물을 박층 크로마토그래피를 통해 관찰하였다. 일단 출발 물질이 소멸하면, 그 용액을 감압하에서 응축하고 Biotage 크로마토그래피(0-50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.276 g, 40%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 515.6 [M+1]+.
D. 메틸 2-(3-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 ) 페닐 )-8-옥소-9-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(15 mL) 속의 메틸 5-아미노-2-(3-(tert-부틸디페닐-실릴옥시)페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(0.276 g, 0.536 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.522 g, 3.22 mmol) 을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0-75% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.202 g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.39,1H), 7.00 (d, J =7.99, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.8 (m , 4H), 3.24 (t, J = 10.79, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.39, 2H), 1.31 (m, 5H), 1.11 (d, J = 7.59, 18H).
E. 메틸 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 메틸 2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)페닐)-8-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.202 g, 0.367 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹이고 그 용액에 실리카겔 상의 테트라부틸암모늄 불화물(0.294 g, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 생성물을 확인하고 출발 물질이 없음을 확인하였다. 그 용액을 여과하고 응축하여 미정제 표제 화합물(0.110 g, 58%)을 얻었다.
F. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메틸 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.083 g, 0.215 mmol)와 암모니아 가스를 메탄올에서 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, LCMS로 생성물을 확인하고 그 용액을 감압하에서 응축하여 표제 화합물(0.063 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, J =7.8, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.28 (t, J =8.10, 1H), 6.84 (d, J =8.10, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 3.25 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J =10.8, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 356.5 [M+1]+; mp 363-365 ℃.
1.147 실시예 147: 9-(2-사이클로펜틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N-(2-( 사이클로펜트 -2- 에닐 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 2-요오드아닐린(3.07 g, 14 mmol), 아세트산 무수물(1.46 mL, 15.4 mmol)과 트리에틸 아민(5.9 mL)을 클로로포름(20 mL)에서 혼합하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 농축하고 실리카 겔 컬럼(15% 아세트산에틸/헥산)으로 정제하여 아크릴화 아닐린(2.91 g, 11.1 mmol, 80%)을 얻었는데, 이를 다음 반응에서 이용하였다. N-아세틸-2-요오드아닐린(2.91 g, 11.1 mmol)을 DMF(25 mL) 속의 사이클로펜텐(4.9 mL, 55 mmol), 팔라듐(II)아세테이트(0.5 g), 테트라부틸암모늄 염화물(3.06 g), 트리페닐포스핀(0.58 g) 및 초산칼륨(3.25 g)과 혼합하였다. 그 혼합물을 질소로 퍼지한 후 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸와 물로 희석하고 층들을 흔들었다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 그 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물(1.45g, 65%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=6.6, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.07-7.26 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI) m/z 202.3[M+1]+.
B. 2- 사이클로펜틸아닐린 . N-(2-(사이클로펜트-2-에닐)페닐)아세트아미드(1.45 g, 7.2 mmol), 탄화수소암모늄(1.36 g, 21 mmol)과 Pd/C(0.4 g)를 메탄올(20 mL)에서 혼합하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 그 혼합물을 여과한 후 농축하였다. 그 미정제 잔류물을 에탄올(20 mL)과 수산화칼륨(용해. 4.5M, 20 mL)에 녹였다. 그 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하고 물(100 mL)로 희석하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸(2x 100 mL)로 세척하였다. 유기층들을 혼합한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 농축하였다. 그 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25% 아세트산에틸/헥산)로 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물(0.3 g, 1.86 mmol, 25%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 204.4[M+1]+.
C. 2- 사이클로펜틸벤조산 . 2-사이클로펜틸아닐린(0.64 g, 3.98 mmol)을 농축 염산(용해)에 녹였다. 이 용액에 물(3 mL) 속의 아질산나트륨(0.27 g, 4.37 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반한 후 물(10 mL) 속의 요오드화 칼륨 분자(4.62 g, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 덥혔다. 그런 후, 그 반응물을 아세트산에틸(100 mL)와 이아황산나트륨(10% 용해, 50 mL)으로 희석하였다. 층들을 흔들어 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 하고 여과한 후 농축하여 2-사이클로펜틸요오드벤젠(0.62 g, 2.3 mmol, 57%)을 얻었다. 그 요오드화아릴(0.62 g, 2.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹였다. n-부틸리튬(2.2 mL, 헥산에 1.6 M, 3.45 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 상기 용액에 분쇄된 드라이 아이스(1 g)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온까지 덥혔다. 그 반응물을 5% 염산(용해, 50 mL)과 아세트산에틸(50 mL)로 희석하였다. 층들을 흔들어 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하여 표제 화합물(0.19 g, 43%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6-10.2 (br s, 1H), 7.90 (d, J=7.8, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.71 (m, 7H).
D. 1- 사이클로펜틸 -2- 이소시아네이토벤젠 . 2-사이클로펜틸벤조산(0.19 g, 1 mmol)을 염화메틸렌(10 mL)과 DMF(0.5 mL)에 녹였다. 옥살릴 염화물(0.11 mL, 1.3 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 15분 경과 후, 그 혼합물을 농축하고 이렇게 얻은 잔류물을 디옥산(5 mL)으로 희석하였다. 물/디옥산(5 mL, 1:1 v/v) 속의 아지드화나트륨(72 mg, 1.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 아세트산에틸(50 mL)와 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 미정제 아지드화아실을 실리카 겔 플러그(10% 아세트산에틸/헥산)를 통과시켰다. 그 용리액을 농축한 후 톨루엔(20 mL)에 녹였다. 그 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(0.19 g, 정량)을 얻었다.
E. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 사이클로펜틸페닐 )요소. 1-사이클로펜틸-2-이소시아네이토벤젠(0.19 g, 1 mmol)과 2,3-디아미노말레오니트릴(0.11 g, 1 mmol)을 이용하여 일반 과정 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 그 혼합물을 농축하여 표제 화합물(0.29 g, 정량)을 얻었다. MS (ESI) m/z 296.3[M+1]+.
F. 9-(2- 사이클로펜틸페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 3-하이드록시벤즈알데히드(0.31 g, 2.5 mmol)와 (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-사이클로펜틸페닐)요소(0.29 g, 1 mmol)를 이용하여 일반 과정 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 그 미정제 반응 혼합물을 농축하였다. 그 미정제 잔류물을 반제조용 HPLC(10-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)로 정제하였다. 투명한 분획들을 농축하여 표제 화합물(20 mg, 5%)을 순도 100%의 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.8, 2H), 6.89 (dd, J=7.8, 2.4, 1H), 2.91 (q, J=7.5, 1H), 1.44-2.00 (m, 7H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp >260 ℃.
1.148 실시예 148: 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 6-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일아미노 )-2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(3.0 g, 11.28 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.46 g, 11.28 mmol)과 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(2.03 g, 10.15 mmol)를 일반 과정 C에 따라 반응시키고 여과한 후 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물(5.25 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 430.1 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-6-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일아미노 )-2- 클로로피리미딘 -4- 카르복실레이트 . 에틸 6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일아미노)-2-클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.5 g, 3.49 mmol)를 염화주석(II) 2수화물(2.36 g, 10.47 mmol) 및 에탄올(50 mL)과 혼합하였다. 16시간 경과 후, 그 용액을 여과하고 그 여과액을 농축한 후 Biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하였다(0.788 g, 56%). MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-6-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일아미노 )-2-(3- 하이드록시페닐 ) 피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(0.400 g, 1.00 mmol), 3-하이드록시페닐 보론산(0.207 g, 1.5 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.034 g, 0.15 mmol), 인산칼륨(0.430 g, 2.0 mmol)과 디사이클로헥실(2,6-디메톡시페닐)포스핀(0.062 g, 0.15 mmol)을 테트라하이드로퓨 란(6 mL)과 물(0.6 ml)에서 혼합하고 120℃에서 30분 동안 마이크로파로 반응시켰다. 출발 물질들이 소멸되었는지 박층 크로마토그래피를 통해 상기 반응물을 관찰하였다. 그 용액을 여과한 후 농축하고 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0-60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.120 g, 40%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 458.5 [M+1]+.
D. 에틸 9-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(10 mL) 속의 에틸 5-아미노-6-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일아미노)-2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.120 g, 0.260 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.425g, 2.62 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0-70% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.050 g, 19%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 484.3 [M+1]+.
E. 2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6-카 르복스아미 드. 에틸 9-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.050 g, 0.103 mmol)를 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, LCMS로 생성물을 확인하고 그 용액을 감압하에서 응축하여 보호된 생성물을 얻었다. 그 용액을 염산(디옥산 속에 4N, 4 mL)에 녹이고 실온에서 교반하였다. 2시간 경과 후, LCMS로 생성물을 확인하였다. 용액을 감압하에서 응축하고 메탄올로 희석한 후 초음파 처리한 다 음 여과하여 표제 화합물을 염산염(0.011 g, 28%) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J =7.59, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.28 (t, J =7.99, 2H), 6.89 (dd, J =7.99, 1.59, 2H), 4.63 (m, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.32 (s, 1H), 1.99 (d, J =13.19, 3H); MS (ESI) m/z 355.2 [M+1]+.
1.149 실시예 149: 9-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )요소. 바닥이 둥근 100 mL 플라스크 안에 톨루엔(6 mL) 속의 2-플루오로-4-메톡시아닐린(0.79 g, 5.60 mmol)과 트리클로로메틸 카보노클로리데이트(0.68 mL, 5.60 mmol)를 첨가하여 자주색 현탁액을 얻었다. 그런 후, 그 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 가열하자마자, 상기 현탁액은 균질 용액이 된다. 3시간 경과 후, 출발 물질이 남아 있지 않았다(TLC, 3:1 헥산/아세트산에틸). 그 반응 혼합물을 농축하여 2-플루오로-1-이소시아네이토-4-메톡시벤젠(0.936 g, 5.6 mmol, 정량)을 초록색 오일 형태로 얻었다. 그런 후, 그 중간생성물 2-플루오로-1-이소시아네이토-4-메톡시벤젠(0.936 g, 5.6 mmol)을 아세토니트릴(20 ml)에 녹이고 2,3-디아미노말레오니트릴(0.605 g, 5.60 mmol)과 일반 과정 A에 따라 반응시켰다. 그 생성물을 여과하여 표제 화합물(1.36 g, 88%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 276.3[M+1]+.
B. 9-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)요소(1.36 g, 4.94 mmol)와 3-하이드록시벤즈알데히드(1.509 g, 12.35 mmol)를 메탄올(20 mL)과 트리에틸아민(4 mL, 4.94 mmol)에서 일반 과정 B에 따라 함께 혼합하였다. 그 생성물을 여과하고 메탄올로 세척한 후 건조하여 순도 97.6%의 1.08 g을 55%의 수득률로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 8.0, 1H), 7.71 (t, J = 2.0, 1H), 7.59 (t, J = 8.8, 1H), 7.24 (t, J = 8.0, 1H), 7.17 (dd, J = 12, 2.4, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 396.3 [M+1]+; mp >260 ℃.
1.150 실시예 150: 2-(1H-벤조[D]이미다졸-6-일)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-9- 사이클로헥실 -8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-사이클로헥실요소(실 시예 26.A 참조) (520 mg, 2.23 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-6-카브알데히드( 실시예 84.B 참조) (652 mg, 4.46 mmol), 트리에틸아민(0.34 mL, 3.34 mmol)과 메탄올(20 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 주위온도에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아 세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층들을 풀링한 후 황산나트륨으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60 oC에서 밤새 건조하여 표제 화합물(103 mg, 0.27 mmol, 12.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.85 (m, 5H), 1.36 (m, 4H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]+; mp 280 ℃ dec.
1.151 실시예 151: 2-벤즈이미다졸-6-일-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 트랜스 -4- 메톡시사이클로헥산이소시아네이트 . 톨루엔(5 mL) 속의 트랜스-4-메톡시사이클로헥실아민(243 mg, 1.46 mmol)의 현탁액을 디포스겐(0.18 mL, 1.46 mmol)으로 처리하고 이렇게 얻은 용액을 100℃까지 3시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 이렇게 얻은 물질을 밤새 고진공 건조하였다.
B. N-((1Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )[트랜스-(4- 메톡시사이클로헥실 )아미노] 카르복스아미드 . 무수 테트라하이드로퓨란(13 mL) 속의 트랜스-4-메톡시사이클로헥산이소시아네이트(200 mg, 1.29 mmol)와 (1Z)-1,2-디아미노에텐-1,2-디카르보 니트릴(139 mg, 1.29 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 농축하였다. 이렇게 얻은 물질을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 아세트산에틸(4x25 mL)로 추출하였다. 유기물들을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 표제 화합물(200 mg, 0.76 mmol, 59%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
C. 2- 벤즈아미다졸 -6-일-9-(트랜스-4- 메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-7- 하이드로퓨린 -6- 카르복스아미드 . N-((1Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)[(4-메톡시사이클로헥실)아미노]카르복스아미드(200 mg, 0.76 mmol), 벤즈이미다졸-6-카브알데히드(167 mg, 1.14 mmol), 트리에틸아민(0.16 mL, 1.14 mmol)과 메탄올(8 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 아세트산에틸(3x 50 mL)로 추출하였다. 유기 분획들을 풀링한 후 황산 나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60 oC에서 밤새 건조하여 표제 화합물(0.018 mg, 0.044 mmol, 5.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.36 (m, 4H); MS (ESI) m/z 408.1 [M+1]+; mp 298 ℃ dec.
1.152 실시예 152: 2-(4-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. tert -부틸 4-(6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일) 벤질카바메이트 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐) 요소( 실시예 2.A 참조) (0.2 g, 0.777 mmol), tert-부틸 4-포밀벤질카바메이트(0.366 g, 1.555 mmol)와 트리에틸아민(0.163 ml, 1.166 mmol)을 메탄올(15 ml)에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 과량의 용매를 제거하고 이렇게 얻은 고형물을 Biotage 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 투명한 분획들을 혼합하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 물질을 실내 진공하에서 건조하여 생성물(0.145 g, 0.296 mmol, 38.0 % 수득률)을 노란색 고체 형태로 얻었다. MS (ESI) m/z 491.5 [M+1]+.
B. 2-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 디클로로메탄(10 mL) 속의 tert-부틸 4-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤질카바메이트(0.14 g, 0.285 mmol)와 염산(3.0 mL, 3.00 mmol, 아세트산에틸에 1M)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 물질을 메탄올/디클로로메탄과 DMSO에 녹였다. 그 용액을 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통해 여과하였다. 생성물을 수산화암모늄(메탄올에 5%)으로 배출시키고 감압하에서 용매를 제거한 후 실내 진공하에서 건조하여 표제 화합물(0.045 g, 115 mmol, 40% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (bs, 1H), 8.28 (AA'XX', J AX =8.20, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (td, J= 7.13, 1.56, 1H), 7.46 (dd, J= 7.71, 1.46, 1H), 7.39 (AA'XX', J AX =8.20, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (td, J= 7.61, 1.17, 1H), 3.79 (s, 2H) 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 391.3 [M+1]+.
1.153 실시예 153: 2-(3-하이드록시페닐)-9-(CIS-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. tert -부틸 cis -4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 . tert-부틸-cis-4-아미노사이클로헥산카르복실산(2.0 g, 8.23 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)으로 희석하고 -10℃까지 식혔다. N-메틸모폴린(0.31 g, 8.23 mmol)과 이소부틸클로로포르메이트(1.12 g, 8.23 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그런 후, 수소화붕소나트륨(0.938 g, 24.69 mmol)을 한번에 첨가하였다. 2분 경과 후, 메탄올(5 mL)을 한 방울씩 첨가하고 그런 후 그 반응물을 0℃에서 30분 더 교반하였다. 그런 후, 그 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 5% 수산화나트륨 용액(3x)으로 분획한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 용매를 제거하여 추가 정제 없이 표제 화합물(2.2g, 정량적)을 얻었다.
B. tert -부틸 cis -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 . 수소화나트륨(0.216 g, 8.98 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 현탁하고 0℃에서 교반하였다. 그런 후, cis-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실카바메이트(1.0g, 5.99 mmol)와 15-크라운-5-에테르(1.385 g, 6.29 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 30분 더 교반하였다. 그런 후, 요오드화 메틸(0.393 mL, 8.98 mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨(1.0 당량)을 추가로 첨가하고 계속 교반하였다. 출발 물질이 소멸되자 마자(박층 크로마토그래피로 관찰) 상기 용액을 감압하에서 응축하고 아세트산에틸와 물(3x) 사이를 분획하였다. 유기물들을 혼합한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 오일을 Biotage 크로마토그래피(0 내지 50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.498 g, 45%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 188.3 [M+1]+.
C. cis -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 . tert-부틸 cis-4-(메톡시메틸)사이클로헥실카바메이트(1.0 g, 4.11 mmol)를 1,4-디옥산(5 mL)에 녹였다, 디옥산(2 mL) 속의 4.0 N 염산을 첨가하고 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 표제 화합물(0.573 g, 78%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 144.3 [M+1]+.
D. cis -1- 이소시아네이토 -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥산 . cis-4-(메톡시메틸)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(0.423 g, 2.36 mmol)를 톨루엔(8 mL)으로 희 석하고 톨루엔(5 mL) 속의 트리클로로메틸 카본클로리데이트(0.207 g, 1.05 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 용액을 응축하여 오일을 얻었으며 추가 정제 없이 이용하였다(정량적 수득률).
E. 1-((Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-( cis -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )요소. cis-1-이소시아네이토-4-(메톡시메틸)사이클로헥산(0.398 g, 2.35 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 후, 디아미노말레오니트릴(0.508 g, 4.70 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 생성물을 확인하였다. 용액을 역상 제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.405 g, 62%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 278.5 [M+1]+.
F. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-( cis -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(cis-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)요소(0.405 g,1.46 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.268 g, 2.19 mmol)와 트리에틸아민(0.611 mL, 4.38 mmol)을 메탄올(10 mL)에서 혼합하였다. 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 감압하에서 건조하여 표제 화합물(0.089 g, 15 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.52 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J =7.99, 1H), 7.90 (m, 2), 7.27 (t, J =7.59,1H), 6.89 (dd, J =6.79, 1.59), 4.26 (m, 1H), 3.63 (d, J =7.59, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 4H); MS (ESI) m/z 398.1 [M+1]+; mp 324-326 ℃.
1.154 실시예 154: 9-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 6-(트랜스-4-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 사이클로헥실아미노 )-2- 클로로 -5-니트로-피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘(1.5 g, 5.64 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.729 g, 5.64 mmol)과 tert-부틸 트랜스-4-아미노사이클로헥실카바메이트(1.09 g, 5.07 mmol)를 일반 과정 C에 따라 반응시켜 표제 화합물(3.08 g, 정량적)을 얻었다. MS (ESI) m/z 444 [M+1]+.
B. 에틸 5-아미노-6-(트랜스-4-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 사이클로헥실아미노 )-2- 클로로 -피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 6-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실아미노)-2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-카르복실레이트(2.5 g, 5.63 mmol)를 에탄올(25 mL)과 디메틸포름아미드(6 mL)에 녹였다. 염화주석 2수화물(2.52 g, 11.16 mmol)을 첨가하고 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 여과하고 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0 내지 55% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하였다(1.83 g, 78%). MS (ESI) m/z 414 [M+1]+.
C. 에틸 5-아미노-6-(트랜스-4-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 사이클로헥실아미노 )-2-(3- 하이드록시페닐 )피리미딘-4- 카르복실레이트 . 에틸 5-아미노-6-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실아미노)-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(0.500 g, 1.21 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(0.249 g, 1.81 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.075 g, 0.182 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.041 g, 0.182 mmol)와 인산칼륨(0.52 g, 2.42 mmol)을 테트라하이드로퓨란(7 mL)과 물(0.6 mL)에서 혼합하고 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 120℃까지 30분 동안 가열하였다. 그 반응 용액을 여과하고 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.150 g, 26%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 472[M+1]+.
D. 에틸 9-(트랜스-4-( tert - 부톡시카보닐아미노 ) 사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복실레이트 . 디클로로메탄(10 mL) 속의 에틸 5-아미노-6-(트랜스-4-(tert-부톡시카보닐아미노) 사이클로헥실아미노)-2-(3-하이드록시페닐)피리미딘-4-카르복실레이트(0.150 g, 0.317 mmol)와 1,1'-1,1'-카보닐디이미다졸(0.514 g, 3.17 mmol)을 일반 과정 F에 따라 반응시키고 biotage 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.070 g, 44%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 498[M+1]+.
F. tert -부틸 트랜스-4-(6- 카바모일 -2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-7H-퓨린-9(8H)-일) 사이클로헥실카바메이트 . 메탄올 속의 에틸 9-(트랜스-4-(tert-부톡시카 보닐아미노)사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실레이트(0.070 g, 0.140 mmol)와 암모니아를 일반 과정 G에 따라 반응시켰다. 16시간 경과 후, LCMS로 생성물을 확인하고 그 용액을 감압하에서 응축하여 표제 화합물(0.040g, 60%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 469 [M+1]+.
G. 9-(트랜스-4- 아미노사이클로헥실 )-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . tert-부틸 트랜스-4-(6-카바모일-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7H-퓨린-9(8H)-일)사이클로헥실카바메이트(0.090 g, 0.212 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)으로 희석한 후 트리플루오로아세트산(1 mL)으로 희석하였다. 그 용액을 농축하고 역상 제조용 HPLC(10-40% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 35분에 걸쳐)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.030 g, 38%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.4 (bs, 1H), 8.00 (d, J =7.99, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (t, J =7.59,1H), 6.86 (d, J =7.59, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.2 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.53 (s, 1H), 1.52 (s, 1H); MS (ESI) m/z 398.1 [M+1]+; mp 299-301 ℃.
1.155 실시예 155: 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소부틸페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 1-(2- 메틸프롭 -1- 에닐 )-2-니트로벤젠. 테트라하이드로퓨란(20 mL) 속의 이소프로필트리페닐포스포늄 브로마이드(1.405 g, 4.6 mmol)의 용액을 얼음 중탕 속에서 식혔다. n-부틸 리튬(3.2 mL, 헥산에 1.6M로 5.1 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 5분동안 교반한 후, 2-니트로벤즈알데히드를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 첨가하였다. 출발 물질이 소멸되었는지 상기 반응물을 관찰하였다. 1시간 경과 후, 그 반응물에 물(100 mL)을 가하여 반응을 중지시키고 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage(95% 헥산/아세트산에틸; 40+S 컬럼)를 통해 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 원하는 생성물(0.48 g, 59%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 6.0, 0.9, 1H), 7.54 (td, J = 5.4, 0.6, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.93 (d, J = 0.9, 3H), 1.70 (d, J = 0.9, 3H).
B. 2- 이소부틸아닐린 . 에탄올(15 mL) 속의 1-(2-메틸프롭-1-에닐)-2-니트로벤젠(0.48 g, 2.71 mmol)의 용액에 Pd/C(10 %, 0.3 g)를 첨가하였다. 그 반응물을 수소 분위기하에서 1-2시간 동안 교반하였다. 2시간 경과 후 LCMS(M+1 = 150.6)로 반응물이 완성되었음을 확인했다. 그 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올로 헹군 후 농축하였다. 그 잔류물을 Biotage(90% 헥산/아세트산에틸; 40+S 컬럼)를 통해 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 생성물(0.34 g, 85%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 150.6[M+1]+.
C. (Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-(2- 이소부틸페닐 )요소. 바닥이 둥근 50 mL 플라스크 안에 2-이소부틸아닐린(0.34 g, 2.300 mmol)과 트리클로로메틸 카보노클로리데이트(0.28 mL, 2.32 mmol)를 톨루엔(3 mL)에서 혼합하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 그런 후, 그 용액을 농축하였다. 그 잔류물을 아세토니트릴(10 mL)에 녹였다. 2,3-디아미노말레오니트릴(0.249 g, 2.300 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물(0.6 g, 2.1 mmol, 90%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 284.5[M+1]+.
D. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-(2- 이소부틸페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소부틸페닐)요소(0.595 g, 2.100 mmol)와 3-하이드록시벤즈알데히드(0.641 g, 5.25 mmol)를 메탄올(10 mL)과 트리에틸아민(1 mL)에서 일반 과정 B에 따라 혼합하였다. 그 반응 혼합물을 농축하고 이렇게 얻은 잔류물을 Biotage(50% 헥산/아세트산에틸; 40+S 컬럼)를 통해 정제하였다. 원하는 분획들을 농축하여 표제 화합물(0.22 g, 25%, 순도 97.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.79 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0, 1H), 7.71 (t, J = 2.0, 1H), 7.59 (t, J = 8.8, 1H), 7.24 (t, J = 8.0, 1H), 7.17 (dd, J = 12, 2.4, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 2.37 (d, J = 7.2, 2H), 1.68 (sept, J = 2.8, 1H), 0.72 (d, J = 6.8, 3H), 0.67 (d, J = 6.4, 3H); MS (ESI) m/z 404.3 [M+1]+; mp >260 ℃.
1.156 실시예 156: (R)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란 -3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (R)-3- 이소시아네이토테트라하이드로퓨란 톨루엔 술포네이트 염. (R)-테트라하이드로퓨란-3-아민 톨루엔 술폰산 염(0.75 g, 2.91 mmol)을 톨루엔(15 mL)으로 희석하였다. 그 용액에 트리클로르메틸 카본클로리데이트(0.577 g, 2.91 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 3시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 정제없이 이용하였다(정량적).
B. (R,Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)요소. (R)-3-이소시아네이토테트라하이드로퓨란 톨루엔 술포네이트 염(0.327 g, 2.89 mmol)과 디아미노말레오니트릴(0.625 g, 5.78 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에서 일반 과정 A에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(0-10% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 35분에 걸쳐)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.404, 63%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 222.2 [M+1]+.
C. (R)-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(15 mL) 속의 (R,Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)요소(0.404 g, 2.26 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.554 g, 4.53 mmol)와 트리에틸아민(0.63 mL, 4.53 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켜 표제 화합물(0.094 g, 12%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J =9.19, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (t, J =7.99, 1H), 6.88 (d, J =7.99, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.25 (q, J =7.99, 1H), 3.99 (m, 3H), 2.30 (m, 1H); MS (ESI) m/z 342.1 [M+1]+; mp 353-355 ℃.
1.157 실시예 157: (S)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. (S)-3- 이소시아네이토테트라하이드로퓨란 톨루엔 술포네이트 염. (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 톨루엔 술폰산 염(0.75 g, 2.91 mmol)을 톨루엔(15 mL)으로 희석하였다. 그 용액에 트리클로로메틸 카본클로리데이트(0.577 g, 2.91 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 3시간 경과 후, 그 용액을 감압하에서 응축하고 정제없이 이용하였다(정량적).
B. (S,Z)-1-(2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)요소. (S)-3-이소시아네이토 테트라하이드로퓨란 톨루엔 술포네이트 염(0.825 g, 7.29 mmol)과 디아미노말레오니트릴(1.57 g, 14.59 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에서 일반 과정 A에 따라 반응시키고 역상 제조용 HPLC(0-10% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 35분에 걸쳐)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.636, 39%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 222.2 [M+1]+.
C. (S)-2-(3- 하이드록시페닐 )-8-옥소-9-( 테트라하이드로퓨란 -3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 메탄올(15 mL) 속의 (S,Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)요소(0.636 g, 3.57 mmol), 3-하이드록시 벤즈알데히드(0.872 g, 7.14 mmol)와 트리에틸아민(1.0 mL, 4.53 mmol)을 일반 과정 B에 따라 반응시켜 표제 화합물(0.120 g, 10%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J =9.19, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (t, J =7.99, 1H), 6.88 (d, J =7.99, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.25 (q, J =7.99, 1H), 3.99 (m, 3H), 2.30 (m, 1H); MS (ESI) m/z 342.1 [M+1]+; mp 354-356 ℃.
1.158 실시예 158: 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. ((4-( 디에톡시메틸 ) 페닐 ) 에티닐 ) 트리메틸실란 . 20 mL 마이크로파 반응 유리병을 DMF(10 mL)로 채웠다. 용매를 5분 동안 탈기한 후, 1-브로모-4-(디에톡시메틸)벤젠(3.89 g, 15.0 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(6.31 mL, 45.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(0.316 g, 0.450 mmol), 요오드화 구리(I)(0.171 g, 0.900 mmol)와 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(5.65 mL, 45.0 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 2분 더 탈기한 후 두 개의 20 mL 마이크로파 반응 유리병에 용량에 따라 나눴다. 그 반응 혼합물을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 20분 동안 150℃에서 가열하였다. 상기 두 반응 혼합물을 혼합한 후 고형물을 제거하기 위해 여과하였다. 그 액체 용량을 감압하에서 반으로 농축하였다. 남아있는 액체에 물(20 mL)을 첨가하고 이렇게 얻은 용액을 염화메틸렌(3x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 혼합하고 황산마그네슘으로 건조한 후 셀라이트로 여과하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 진한 갈색 오일을 ㅜ가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4, 2H), 7.40 (d, J = 8.4, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 6H), 0.25 (s, 9H).
B. 1-( 디에톡시메틸 )-4- 에티닐벤젠 . 바닥이 둥근 50 mL 플라스크에 테트라하이드로퓨란(15 mL) 속의 ((4-(디에톡시메틸)페닐)에티닐)트리메틸실란(4.15 g, 15.0 mmol)과 실리카 겔 상의 테트라부틸 암모늄 불화물(4.31 g, 16.5 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 얻었다. 그 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 여과하여 고형물을 제거하였다. 그 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가한 후 염화메틸렌(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 추출물을 혼합한 후 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 진한 갈색 잔류물을 Biotage 컬럼 크로마토그래피(구배 0-10% 아세트산에틸/헥산)를 이용하여 정제하여 투명한 노란색 오일(1.92 g, 2단계에 걸쳐 63%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.4, 2H), 7.44 (d, J = 8.4, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 1.24 (t, J = 6.9, 6H).
C. 4-(4-( 디에톡시메틸 ) 페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 . 35 mL 밀봉관을 디메틸포름아미드(7.27 mL)와 메탄올(0.808 mL)로 채웠다. 1-(디에톡시메틸)-4-에티닐벤젠(0.825 g, 4.04 mmol), 트리메틸실릴 아지드(0.804 mL, 6.06 mmol)와 요오드화 구리(I)(0.038 g, 0.202 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 제거하고 그 여과액을 감압하에서 농축하였다. 그 오일을 아세트산에틸(20 mL)에 녹이고 물(20 mL)로 헹구었다. 그 액체를 아세트산에틸(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층들을 혼합하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 옅은 갈색 오일을 얻었다. Biotage 컬럼 크로마토그래피(구배 0-20% 메탄올/디클로로메탄)를 이용하여 정제하여 흰색 고체(0.600 g, 60%)를 얻었다.
D. 4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 벤즈알데히드 . 4-(4-(디에톡시메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸(0.600 g, 2.43 mmol)을 디옥산(15 mL, 4.85 mmol) 속의 4 M 염산의 용액에서 4시간 동안 교반하였다. 옅은 노란색 고형물이 침전하였고 이를 모아서 헥산으로 헹구었다. 그 고형물을 물(10 mL)에 넣고 pH가 7-8이 될 때까지 1 M 메탄올을 첨가하였다. 그 용액을 아세트산에틸(3 x 20 mL)로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 투명한 옅은 노란색 오일(0.250 g, 60%)을 얻었다. 그 생성물의 순도는 95%를 초과하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.6, 2H), 7.98 (d, J = 6.6, 2H).
E. 2-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일) 페닐 )-9-(2- 이소프로필페닐 )-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-이소프로필페닐)요소(0.311 mg, 1.16 mmol)를 메탄올(7 mL)에 녹이고 균질할 때까 지 실온에서 교반하였다. 4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈알데히드(0.100 g, 0.577 mmol)와 트리에틸아민(0.121 ml, 0.866 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 그 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하였다. 그 침전물을 모은 후 따뜻한 DMF(1 mL)에 녹이고 물을 한 방울씩 첨가함으로써 재결정화하였다. 그 고형물을 모아서 진공 오븐 안에서 48시간 동안 건조시켜 옅은 노란색 고체(0.080 g, 2단계에 걸쳐 32%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.3, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 2.75 (septet, J = 7.2, 1H), 1.13 (d, J = 7.2, 3H), 1.12 (d, J = 7.2, 3H); MS (ESI) m/z 441.1[M+1]+.
1.159 실시예 159: 2-(3-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. tert -부틸 3-(6- 카바모일 -9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-2-일) 벤질카바메이트 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(2-메톡시페닐)요소(0.200 g, 0.777 mmol)를 메탄올(5 mL)에 녹이고 균질할 때까지 실온에서 교반하였다. tert-부틸 3-포밀벤질카바메이트(0.183 g, 0.777 mmol)와 트리에틸아민(0.108 mL, 0.777 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 그 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 차가운 메탄올로 헹구 어 흰색 고체(0.247 g, 65% 수득률)를 얻었다. MS (ESI) m/z 491.6 [M+1]+.
B. 2-(3-( 아미노메틸 ) 페닐 )-9-(2- 메톡시페닐 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . tert-부틸 3-(6-카바모일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤질카바메이트(0.100 g, 0.204 mmol)를 디옥산(4.0 mL, 16 mmol) 속의 4 M 염산의 용액에서 5시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 염화메틸렌으로 헹구었다. 이렇게 얻은 고형물을 물(1 mL)에 넣고 포화 중탄산나트륨으로 중화하였다. 그 침전물을 모은 후 따뜻한 DMF (1 mL)에 녹이고 물을 한 방울씩 첨가함으로써 재결정화하였다. 그 고형물을 진공 오븐 안에서 48시간 동안 건조하여 흰색 고체(0.050 g, 63%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 7.3, 1.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.2, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.4, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 391.0 [M+1]+.
1.160 실시예 160: 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(CIS-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. cis -(1- 이소시아네이토 -4- 메톡시사이클로헥산 . 톨루엔(50 mL)과 디포스겐(2.25 g , 11.41 mmol) 속의 cis--4-메톡시-사이클로헥산아민(1.89 g, 11.41 mmol)의 현탁액을 100 oC까지 5시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 생성물을 밤새 고진공 건조하였다. 이 물질을 추가 정제나 특징 부여 없이 이용하였다.
B. 1-((Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-( cis -4- 메톡시사이클로헥실 )요소. 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL) 속의 cis-1-이소시아네이토-4-메톡시사이클로헥산(1.77 g, 11.41 mmol)과 (1Z)-1,2-디아미노에텐-1,2-디카보니트릴(1.23 g, 11.41 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 이렇게 얻은 고형물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 제거하였다. 포화 중탄산나트륨의 용액을 첨가하고 생성물을 아세트산에틸(4x 25 mL)로 추출하였다. 유기물들을 풀링한 후 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.12 g, 4.25 mmol, 37%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
C. 2-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-9-( cis -4- 메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(cis-4-메톡시사이클로헥실)요소(375 mg, 1.42 mmol), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드(108.B 참조)(450 mg, 2.60 mmol), 트리에틸아민(0.32 mL, 2.28 mmol)과 메탄올(8 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산 에틸(3 x 50 mL)로 추출하고 황산나트륨으로 건조한 다음 감압하에서 농축하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60 oC에서 밤새 건조하여 표제 화합물(0.037 mg, 0.085 mmol, 6.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.0, 2H), 7.94 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.51 (m 1H), 3.38 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.55 (m 4H); MS (ESI) m/z 435.1 [M+1]+; mp 350 dec.
1.161 실시예 161: 2-(1H-벤조[D]이미다졸-6-일)-9-((CIS-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-9-(( cis -4- 메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-8,9-디 하이 드로-7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(cis-4-메톡시 사이클로헥실)요소(실시예 160.B 참조)(375 mg, 1.42 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-6-카브알데히드( 실시예 84.B 참조)(416 mg, 2.85 mmol), 트리에틸아민(0.29 mL, 2.14 mmol)과 메탄올(20 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이렇게 얻은 이종의 혼합물을 여과하고 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물들을 풀링한 후 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 그 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60 oC에서 밤새 건조하여 표제 화합물(0.039 mg, 0.095 mmol, 6.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 8.0, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.42 (s,3H), 2.79 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.56 (m, 4H); MS (ESI) m/z 408.1 [M+1]+; mp 345 ℃ dec.
1.162 실시예 162: 2-(1H-이미다조[4,5-B]피리딘-6-일)-9-(CIS-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일)-9-( cis -4- 메톡시사이클로헥실 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-(cis-4-메톡시사이클로헥실)요소(실시예 160.B 참조)(375 mg, 1.42 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카브알데히드(실시예 130.C 참조)(644 mg, 2.80 mmol), 트리에틸아민(0.4 mL, 2.80 mmol)과 메탄올(20 mL)을 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고 이렇게 얻은 침전물을 여과 작용으로 모아서 9-(cis-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드를 얻었다. 이 THP-보호된 중간생성물(235 mg, 0.48 mmol)을 디옥산(2 mL)에 녹이고 4.0 M 염산/디옥산 용액(4.0 mL)과 물(0.3 mL)을 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 중화한 후 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기물들을 풀링한 다음 황산나트륨으로 건조하였다. 그 미정제 생성물을 역상 반제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 통해 정제하였다. 휘발성 물질들을 감압하에서 제거하고 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후 아세트산에틸(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층들을 풀링하고 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 고형물을 디에틸에테르로 세척하고 진공 오븐 안에 60 oC에서 밤새 건조하여 표제 화합물(15 mg, 0.036 mmol, 7.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 3 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 409.0 [M+1]+; mp 360 ℃ dec.
1.163 실시예 163: 2-(2-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(2- 클로로피리딘 -3-일)-8-옥소-9- 페닐 -8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-페닐요소( 실시예 131.A 참조)(0.153 g, 0.67 mmol)와 2-클로로니코틴알데히드(0.191 g, 1.35 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(0-50% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 수성 탄산나트륨 용액으로 중화한 후 더 작은 부피로 농축하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.070 g, 0.19 mmol, 28% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (dd, J=4.4, 2.0, 1H), 8.22-8.10 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.6, 3H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 1H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+; mp 283-286 ℃.
1.164 실시예 164: 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-8-옥소-9- 페닐 -8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-페닐요소( 실시예 131.A 참조)(0.400 g, 1.61 mmol)와 2-메톡시니코틴알데히드(0.44 g, 3.24 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 끓는 에탄올로부터 재결정화하고 여과한 후 건조하여 흰색 고체(0.290 g, 0.8 mmol, 50% 수득률)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 8.31-8.25 (brs, 1H), 8.09-8.03 (brs, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.19 (dd, J=7.4, 4.9, 1H), 3.99 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.4 [M+1]+; mp 279-281 ℃.
1.165 실시예 165: N,N-디메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드 로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. N,N -디메틸-8-옥소-9- 페닐 -2-(피리딘-3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . DMSO(2 mL) 속의 8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복실산( 실시예 38.A 참조)(0.290 g, 0.87 mmole)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.6 g, 12.4 mmole), 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.633 g, 7.81 mmole)와 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.580 g, 1.30 mmole)를 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하여 그 혼합물의 모든 성분들을 녹였다. 10분 동안 교반하여 출발 물질이 소멸되었다(LCMS로 관찰). 용매를 제거하고 그 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-50% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축한 후 물, 메탄올과 메탄올 속의 5% 수산화암모늄으로 Strata-XC 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.037 g, 0.10 mmol, 12% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 9.35 (d, J=2.1, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.8, 1H), 8.49 (dt, J=8.1, 2.1, 1H), 7.75 (d, J=7.8, 2H), 7.62 (t, J=7.5, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H); MS (ESI) m/z 361.2 [M+1]+; mp 250-252 ℃.
1.166 실시예 166: 9-메틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린- 6-카르복스아미드의 합성
A. 9- 메틸 -8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-메틸요소(0.730 g, 4.42 mmol)와 3-피리딘 카르복스알데히드(1.04 g, 9.73 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(10-40% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 수성 탄산나트륨 용액으로 중화한 후 더 작은 부피로 농축하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 고체(0.073 g, 0.268 mmol, 6% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.6 (s, 1H), 9.73 (d, J=1.9, 1H), 8.89 (dt, J=10.1, 2.0, 1H), 8.68 (dd, J=4.8, 1.7, 1H), 8.58 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 4.9, 1H), 3.41 (s, 3H); MS (ESI) m/z 271.5 [M+1]+; mp >350 ℃.
1.167 실시예 167: 2-(3-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. 2-(3- 시아노페닐 )-8-옥소-9- 페닐 -8,9- 디하이드로 -7 H -퓨린-6- 카르복스아미드 . (Z)-1-(2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-페닐요소( 실시예 131.A 참조)(0.25 g, 1.10 mmol)와 3-시아노 카르복스알데히드(0.314 g, 2.4 mmol)를 일반 과정 B에 따라 반응시켰다. 생성물을 역상 반제조용 HPLC(30-80% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 수성 탄산나트륨 용액으로 중화한 후 더 작은 부피로 농축하였다. 이렇게 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.078 g, 0.22 mmol, 20% 수득률) 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 8.88 (bs, 2H), 8.61 (d, J=8.0, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.6, 2H), 7.67 (t, J=8.0, 1H), 7.60 (t, J=8.0, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H); MS (ESI) m/z 358.0 [M+1]+; mp 328-330 ℃.
1.168 실시예 168: 6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드의 합성
A. 에틸 2- 클로로 -6-((2- 에톡시 -2- 옥소에틸 )( 페닐 )아미노)-5- 니트로피리미딘 -4-카 르복실레이 트. 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 속의 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.5 g, 5.67 mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 그런 후, 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 속의 에틸 2-(페닐아미노)아세테이트(1.1 g, 6.22 mmol)와 디이소프로필에틸아민(3.0 mL, 17.01 mmol)의 용액을 교반하면서 한 방울씩 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응물을 -78℃에서 6시간 동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨 용액(포화, 10 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸 (3x 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었는데, 그 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(0-10 % 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼 합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.1 g, 2.89 mmol, 41% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 409.5 [M+1]+.
B. 에틸 2- 클로로 -6-옥소-8- 페닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4- 카르복실레이트 . 빙초산(20.0 mL) 속의 에틸 2-클로로-6-((2-에톡시-2-옥소에틸)(페닐)아미노)-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(1.7 g, 4.16 mmol)의 용액에 철 분말(1.2 g, 20.8 mmole)을 첨가하였다. 그 회색 현탄액을 60℃까지 12시간 동안 가열하였다. 철 분말(총 3.4 g)을 24시간에 걸쳐 추가로 첨가하였다. 아세트산을 감압하에서 제거하고 그 잔류물을 메탄올에 현탁한 후 짧은 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(20-40 % 아세트산에틸/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.595 g, 1.78 mmol, 43% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 333.2 [M+1]+.
C. 에틸 6-옥소-8- 페닐 -2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4-카르복실레이트. 무수 DMF(6.7 mL) 속의 에틸 2-클로로-6-옥소-8-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복실레이트(0.160 g, 0.48 mmol)의 용액에 4-(트리부틸스타닐)피리딘(0.884 g, 2.40 mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.170 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 질소로 퍼지한 후 Biotage Emrys Optimizer 마이크로파 반응기에서 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 잔류물을 정상 실리카 겔 컬럼(1-10 % 메탄올/디 클로로메탄)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획들을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 그 물질을 역상 제조용 HPLC (10-70% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분에 걸쳐)를 이용하여 재정제하였다. 원하는 물질을 포함한 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 잔류물을 염화 메틸렌(100 mL)에 녹이고 수성 탄산칼륨 용액(포화, 10 mL)으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 농축하고 이렇게 얻은 고형물을 60℃에서 고진공 건조하여 표제 화합물(0.090 g, 0.24 mmol, 50% 수득률)을 얻었다. MS (ESI) m/z 376.4 [M+1]+.
D. 6-옥소-8- 페닐 -2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로프테리딘 -4- 카르복스아미드 . 무수 메탄올(15 mL) 속의 에틸 6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복실레이트(0.037 g, 0.098 mmol)의 용액을-78℃까지 냉각시켰다. 그런 후, 그 용액을 암모니아 가스로 포화시켰다. 반응 용기를 -78℃에서 밀봉하고 실온까지 덥혔다. 18시간 경과 후, 그 반응물을 -78 ℃까지 냉각시키고 대기에 노출시켰다. 휘발성 물질들을 증발시키고 이렇게 얻은 고형물들을 진공 건조하여 표제 화합물(0.029 g, 0.083 mmol, 85% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.4 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.5, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.67 (s, 2H); MS (ESI) m/z 347.2 [M+1]+; mp 298-304 ℃.
1.169 실시예 169: 2-(3-하이드록시페닐)-9-((1R,4R)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드의 합성
A. tert -부틸 (1r,4r)-4-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 . tert-부틸-트랜스-4-아미노사이클로헥산카르복실산(1.5 g, 6.17 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 ml)으로 희석하고 -10℃까지 식혔다. N-메틸모폴린(0.624 g, 6.17 mmol)과 이소부틸클로로포르메이트(1.12 g, 8.23 mmol)를 첨가하고 그 반응물을 10분 동안 교반하였다. 그런 후, 수소화붕소나트륨(0.842 g, 6.17 mmol)을 한번에 첨가하였다. 2분 경과 후, 메탄올(5 mL)을 한 방울씩 첨가하고 그 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후, 그 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 5% 수산화나트륨 용액(3x)으로 분획한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 용매를 제거하여 추가 정제 없이 표제 화합물(1.85 g, 정량적)을 얻었다.
B. tert -부틸 (1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실카바메이트 . 수소화나트륨(0.216 g, 8.98 mmol)을 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 현탁하고 0℃에서 교반하였다. 그런 후, (1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실카바메이트(1.0g, 5.99 mmol)와 15-크라운-5-에테르(1.385 g, 6.29 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 그런 후, 요오드화 메틸(0.393 mL, 8.98 mmol)을 첨가하고 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물이 아직 완성된 것이 아니다. 수소화나트륨(1.0 당량)을 추가로 첨가하고 계속 교반하였다. 출발 물질이 소멸되자 마자(TLC로 관찰), 상기 용액을 감압하에서 응축하고 아세트산에틸와 물(3x) 사이를 분획하였다. 유기물들을 혼합한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 오일을 Biotage 크로마토그래피(0 내지 50% 아세트산에틸/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.280 g, 26%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 188.3 [M+1]+.
C. (1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥산아민. Tert-부틸 (1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실카바메이트(0.28 g, 1.15 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL)에 녹였다, 디옥산(2 mL) 속의 4.0 N 염산을 첨가하고 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압하에서 응축하고 표제 화합물(0.207 g, 정량적)의 염산염을 얻었다. MS (ESI) m/z 144.3 [M+1]+.
D. (1r,4r)-1- 이소시아네이토 -4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥산 . (1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(0.207 g, 1.15 mmol)를 톨루엔(15 mL)으로 희석하고 톨루엔(5 mL) 속의 트리클로로메틸 카본클로리데이트(0.228 g, 1.15 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 용액을 응축하여 오일을 얻었으며 추가 정제 없이 이용하였다(정량적 수득률).
E. 1-((Z)-2-아미노-1,2- 디시아노비닐 )-3-((1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )요소. (1r,4r)-1-이소시아네이토-4-(메톡시메틸)사이클로헥산(0.195 g, 1.15 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 후, 디아미노말레오니트릴(0.125 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 역상 제조용 HPLC(20-100% 아세토니트릴 + H2O 속의 0.1% TFA + 0.1% TFA, 30분 에 걸쳐)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.186g, 62%)을 얻었다. MS (ESI) m/z 278.5 [M+1]+.
F. 2-(3- 하이드록시페닐 )-9-((1r,4r)-4-( 메톡시메틸 ) 사이클로헥실 )-8-옥소-8,9- 디하이드로 -7H-퓨린-6- 카르복스아미드 . 1-((Z)-2-아미노-1,2-디시아노비닐)-3-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)요소(0.180 g, 0.649 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드(0.159 g, 1.29 mmol)와 트리에틸아민(0.2 mL, 1.43 mmol)을 메탄올(10 mL)에서 혼합하였다. 그 용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 생성물 침전물을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 감압하에서 건조하여 표제 화합물(0.042 g, 16%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, J =7.99, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.28 (t, J =7.59, 1H), 6.87 (dd, J =6.79, 1.59, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (d, J =6.39, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (d, J =11.59, 2H), 1.81 (d, J =11.59, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.35 (q, J =14.79, 2H); MS (ESI) m/z 398.1 [M+1]+; mp 354-356 ℃.
2. 생물학적 실시예
2.1 MG63 pS6 중간 규모( MesoScale ) 분석
다음은 시험 화합물의 항암 활성을 측정하는데 쓰일 수 있는 분석 방법의 사례이다. MG63 사람 골육종 세포(ATCC: CRL-1427) (계대 수 7~15)를 이 분석에서 사 용한다. 세포는 DMEM(L-글루타민이 포함된 고포도당), 10% FBS와 페니실린/스트렙토마이신을 이용하여 유지하였다. 다음 완충 용액들을 사용하였다: 완전 트리스 용해 완충액(Complete Tris Lysis Buffer) (사용량 10 mL 기준: 100 μL 인산 분해 효소 억제제 I (100×저장 용액), 100 μL 인산 분해 효소 억제제 II (100×저장 용액), Complete Mini (무 EDTA) 정제 1개, 40 μL PMSF, 이를 상온에서 5분 동안 철저하게 혼합); 1× 트리스 세척 완충액 (사용량 250 mL 기준: 25 mL 10×트리스 세척 완충액, 탈이온수 225 mL, 실온에서 보관); MSD 차단 용액 A(blocking solution-A) (사용량 20 mL 기준: 1× 트리스 세척 완충액 20 mL와 MSD 차단제(blocker) 600 mg, 얼음 속에 보관); 항체 희석 완충액 (사용량 3 mL 기준: 차단 용액 A 1 mL, 1× 트리스 완충액 1.82 mL, 2% MSD 완충제 D-M 150 μL, 10% MSD 완충제 D-R 30 μL, 얼음 속에서 보관).
제1일의 오후에 세포를 납작 바닥 96-웰 세포 배양판의 웰마다 세포 5000개씩 100 μL 부피로 도포하였다. 제2일 아침에 시험 화합물을 원하는 농도로 희석하고 이를 세포에 가했다. 세포를 37℃, 0.5% 이산화탄소 하에서 16~24시간 동안 화합물로 처리한다.
화합물 처리가 끝나기 약 5 분 전에 MSD 차단 용액-A 150 μL를 상기 배양판에 가하고 힘차게 흔들어주면서 1시간 동안 실온에서 배양한다.
세포를 수확하고, 배지를 다중 채널 피펫으로 제거하고, 얼음에 식힌 PBS(무칼슘, 무마그네슘)로 1회 세척한 다음, 웰 당 50 μL의 완전 트리스 용해 완충액을 가하고 1시간 동안 4℃에서 흔들어주며 배양함으로써 세포 용해액(lysate)을 마련 한다. 세포 용해액 시료를 MSD 다중스폿 배양판(multi-spot plate)에 가해 넣는데, 그 방법은 세포 용해액을 위 아래로 약 4~5번 피펫질한 다음, 웰 당 25 μL를 MSD 다중스폿 배양판으로 옮기고(RA는 음성 대조군, RB는 양성 대조군) (용해 완충액은 오로지 배경 웰(background wells)에만 가함) 이를 실온에서 2시간 동안 힘차게 흔들어 주면서 배양하는 것이다.
항-pS6 항체(SULFO-TAG 표지됨, 빛에 민감함)를 차가운 항체 희석 완충액 3 mL 속에 최종 농도 10 nM이 되도록 희석하고, MSD 배양판 웰마다 이 10 nM 검출용 항체 25 μL를 가한 후 어둠 속에서 1시간 동안 힘차게 흔들어 주면서 실온으로 배양하고 이 배양판을 1× 트리스 세척 완충액으로 4회 씻어 줌으로써 검출용 항체를 가하였다.
이 배양판 웰 마다 150 μL의 1× 판독용 완충액(read buffer)(계면활성제 포함)을 가하고 예를 들어 MSD SECTOR 배양판 판독기와 적절한 데이터 분석용 프로그램을 이용하여 배양판을 판독한다.
2.2. mTOR HTR-FRET 분석
다음은 시험 화합물의 mTOR 억제 활성을 측정하는데 쓸 수 있는 분석 방법의 한 예이다. 시약은 다음과 같이 마련한다:
"단순 TOR 완충액"(고글리세롤 TOR 분획의 희석에 씀): 10mM Tris pH 7.4, 100mM NaCl, 0.1% Tween-20, 1mM DTT (사용 직전에 -20℃에서 해동한 1 M 저장액 사용). 사용상의 편리를 위해서는 DTT가 없는 "단순 TOR 완충액"을 다량 4℃에 보 관할 수 있다. 이 보관한 완충액을 실온으로 덥힌 다음 TOR 분획의 희석 직전에 DTT를 가한다.
5×KB/5×Mn/5×ATP 용액 (기질인 GST-p70S6kin 81 a.a.를 사용 직전에 희석하는데 씀) (40 mL 선별에 쓰이는 분량을 표시):
0.075 mM ATP 30 μL 0.1M ATP (분말로부터 사용 직전 제조)
12.5 mM MnCl2 500 μL 1M MnCl2
50 mM Hepes, pH 7.4 2mL 1M Hepes, pH7.4
50 mM 베타-GOP 2mL 1M 베타-GOP
250nM 마이크로시스틴(Microcystin) LR
500 μL 20 μM 마이크로시스틴 LR (DMSO 용액)
0.25 mM EDTA 20 μL 0.5M EDTA
5mM DTT 200 μL 1M DTT
ddH20 34.752 mL
효소 용액: TOR 분획을 "단순 TOR 완충액"에 1:14로 희석한다. 본 실험용 로트인 640 ㎍/mL TOR 분획을 14배 희석하여 완충액 속에 45.7 ㎍/mL의 TOR를 얻는다(즉 TOR 분획을 모은 액체 7.85 mL + 단순 TOR 완충액 102.1 mL = 14배 희석한 TOR 분획 110 mL). 각각의 효소 로트는 분석에 들어가기 전에 품질 조절(quality control)하여야 한다.
기질 용액: 기질 용액은 원할 경우 분석 직전에 준비할 수 있다. 5.3 mg/mL 의 GST-p70S6 키나아제 조각의 저장 용액을 5×KB/5×Mn/5×ATP 용액으로 희석하여 3.5 ㎍/mL(97nM) 작업 용액을 얻는다(즉, GST-p70S6 26.41 μL(5.3 mg/mL) + 5×KB/5×Mn/5×ATP 40mL = 3.5 ㎍/mL (97nM) 40mL).
분석 완충액(항체 검출 시약에 쓰일 항체를 희석하는데 씀):
50mM Hepes, pH 7.4 12.5 mL 1M Hepes, pH7.4
1mM DTT 250 μL 1M DTT
0.01% Triton X-100 250 μL 10% Triton X-100
0.01% BSA 25mg BSA
0.1mM EDTA 50uL 0.5M EDTA
ddH2O 236.5 mL
항체 검출 시약 (이 시약은 분석용 배양판에 가하기 직전에 준비하여야 함):
3.056 mL 1000 ㎍/l Cy5-αGST Amersham사 카탈로그 번호PA92002V
0.07661 mL 1000 ㎍/mL α-phospho p70S6(Thr389) 세포 신호 전달 마우스 단일 클론 번호 9206L
0.223 mL 690 ㎍/mL α-마우스 Lance Eu Perkin Elmer사 카탈로그 번호AD0077
236.64 mL 분석 완충액
Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 희석한 TOR 분획 19.5 μL를 분석할 배양판의 모든 시험군, 표준 군(reference) 또는 양성 대조군 웰에 가해 준다. "단순 TOR 완충액" 19.5 μL를 모든 음성 대조군 웰에 가하여 준다. 같은 화합물로 여러 개의 배양판을 처리하는 경우 큰 384 웰 폴리프로필렌 배양판(a tall 384 well polypropylene plate) 속에서 효소 부피를 19.5 μL의 배수로 늘릴 수 있다.
EP3를 이용하여 시험군, 표준군 또는 대조군용의 DMSO를 웰마다 0.5 μL씩 섞어주며 가한다. 배양판을 실온에서 30분 동안 배양한다.
Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 5×KB/5×Mn/5×ATP 용액 5 μL를 분석할 배양판의 각 웰에 가해 주어 반응을 개시한다. 이 용액을 잘 혼합하고 2시간 동안 실온에서 배양한다.
Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 60mM EDTA 5 μL를 가하여 반응을 중단시킨다. 이 용액을 잘 혼합하고, 다음 단계에 진입하기 15~20 분 전 동안 방치한다.
Plate Trak 프로그램(선별용) 혹은 Matrix Pipettor(구조-활성 분석(SAR)용)를 이용하여, 항체 검출 시약 10 μL를 가한다. 이 용액을 잘 혼합하고5시간 내지 하루 저녁 동안 배양하여 항체가 인산화된 기질과 착물을 형성하도록 한다.
Multi-Method protocol 방식을 이용하여 AnalystHT 장치 상에서 배양판을 판독한다.
2.3 IKK2EE 33 P 분석 실험 방법
다음은 시험 화합물의 IKK2EE 억제 활성을 측정하는데 유용한 분석의 한 예 이다.
다음 내용물을 함유하는 반응 완충액 (pH 7.8)을 마련한다: HEPES(20 mM), MgCl2(10 mM), EDTA(0.1 mM), DTT(1 mM)와 Triton X-100(0.004%). IKK2EE (0.75㎍/mL)를 사용한다. GST-IKBα(50 ㎍/mL)를 기질로 이용한다. 아데노신 5'-삼인산(1.5 μM, μL 당 33P-ATP 5 nCi 함유) 을 이용한다. 반응은 트리클로로아세트산(6.25%)으로 중단시킨다.
시험 화합물이나 대조군 물질을 100% DMSO 속에 분산하고 이를 적당량 분석 배양판에 가한다. 펩티드 저장 용액을 적절한 분량의 완충 용액에 첨가하여 펩티드 기질 용액(PSS)을 제조한다(PSS 속의 펩티드 농도는 약 100 ㎍/mL). 효소 저장 요액을 적절한 분량의 PSS에 첨가하여 효소-펩티드 용액(EPS)을 제조한다(EPS 속의 효소 농도는 약 1 ㎍/mL). ATP 저장 용액을 적절한 분량의 완충 용액에 첨가하여 ATP 용액을 제조한다(ATP 농도는 15 μM이 될 것임).
EPS 85 μL를 96 웰 폴리프로필렌 배양판의 시험 화합물용 웰에(또는 PSS를 양성 대조군용 웰에) 가한다. 이어서33P-ATP를 (최종 농도 50 μCi/mL가 되도록) 가하여 상기 ATP 용액을 완성한다..
각 웰에 ATP 용액 10 μL를 가하여 반응을 개시한다. 배양판을 약 12초 동안 흔들어 준 다음 실온에서 1시간 동안 방치한다. 트리클로로아세트산 용액(12.5%) 100 μL를 가하여 반응을 중지시키고, 배양판을 실온에서 적어도 10분 동안 배양한다. 적절한 수집 장치(harvestor)를 사용하여 이 분석용 배양판을 Millipore사 다중 선별용 수집판(Multiscreen harvest Plate FC)으로 옮기고, 이 수집판을 약 10분 동안 1×PBS 용액으로 세척한다(연속적인 흐름). 수집판이 완전히 건조되도록 한 다음 수집판의 바닥을 밀봉한다. Microscint20 2~5 μL를 각 웰에 가하고, 뚜껑을 닫은 다음, 수집판을 적절한 섬광 계수기(scintillation counter)로 판독한다.
2.4 IKK2EE NEMO HTRF 분석 실험 방법
다음은 시험 화합물의 IKK2EE 억제 활성을 측정하는데 유용한 분석의 한 예이다.
다음 내용물을 함유하는 반응 완충액 (pH 7.6)을 마련한다: HEPES(20 mM), MgCl2(10 mM), EDTA(0.05 mM), DTT(1 mM)와 Triton X-100 (0.004%). IKK2EE-NEMO(0.7 ㎍/mL)를 사용한다 GST-IKBα(0.5 ㎍/mL)를 기질로 사용한다. 아데노신 5'-삼인산(1.5 μM)을 사용한다. 진단 시약으로는 마우스 항-P-IKBα 30 ng/mL), Eu 항-마우스 함유 완충액(300 ng/mL)와 Cy5 항-GST(11.5 ㎍/mL)를 이용한다. 반응은 EDTA(20 mM)로 중단시킨다.
효소 저장 용액을 적절한 분량의 완충 용액에 첨가하여 효소 용액(ES)을 제조한다(ES 속의 효소 농도는 약 1.7 ng/mL). 검출 혼합물(DM)은 ATP(최종 농도 3.75 μM), 마우스항-P-IKBα(최종 농도 75 ng/mL), GST-IKBα(최종 농도1.26 ㎍/mL), Eu 항-마우스 함유 완충액(최종 농도 750 ng/mL)을 첨가하여 제조한다.
(10% DMSO로 용매화한) 화합물 5 μL를 저강도 결합 반응 배양판(low binding reaction plate)의 시험용 웰에 (혹은 10% DMSO를 대조군 웰에) 가한다. ES 10 μL를 시험용 웰에 (혹은 완충액을 대조군 웰에) 가하고 DM 10 μL를 모든 웰에 가하여 반응을 개시한다. 배양판을 실온에서 45분 동안 배양한다. 적절한 분량의 완충액에 EDTA(최종 농도 70 mM)와 Cy5 항-GST(최종 농도 40 ㎍/mL) 를 가하여 반응 중지 혼합물을 제조한다. 반응 중지 혼합물을 가하고 배양판을 20초 동안 흔들어 준 다음, 실온 하에서 적어도 3시간 (바람직하게는 어둠 속에서) 배양한다. 배양판을 Multi-Method HTRF를 이용하여 Analyst HT에서 판독한다.
2.5. Tyk2 HTRF 분석 실험 방법( ATP 농도 변화 선택 사항 포함)
다음은 시험 화합물의 Tyk2 억제 활성을 측정하는데 쓸 수 있는 분석 방법의 한 예이다.
제2열과 제14열의 웰마다 DMSO를 25 μL씩 가하였다(다만 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판의 웰 P14에는 28.5 μL를 가하였다). 나머지 웰에는 DMSO를 20 μL씩 가하였다.
배양판 제2열과 제14열의 DMSO 25 μL에 30 mM 화합물 5 μL를 가하여 5 mM 화합물 용액을 얻는다. 1.5 mM의 표준 대조군(reference control)은 30 mM JAK3 억제제 VI 1.5 μL를 웰 P14의 DMSO 28.5 μL에 가하여 얻는다.
이어서 다음과 같이 단계별 희석을 수행한다: (i) 제2열 속의 화합물은 20 μL를 위아래로 6번 피펫질하여 혼합한다 (ii) 제2열~제11열은 웰마다 화합물의 DMSO 용액 10 μL를 옆의 열로 옮겨준다 (iii) 6번 위아래로 피펫질함으로써 웰 속의 내용물을 혼합하여 준다 (iv) 피펫 팁을 25 μL의 DMSO로 3회, 25 μL의 다음 DMSO로 2회 씻어준다 (v) 제14열~제23열에 대하여 (i)~(iv) 단계를 반복한다.
다음 완충 용액들을 마련한다:
분석 완충액: 50 mM HEPES pH 7.6; 1 mM DTT; 10 mM MgCl2; 0.01% Triton X100; 0.01% BSA와 0.1 mM EDTA.
분석 완충액 속의 키나아제: 450 ng/mL TYK2 KD (Carna Biosciences사 08-147 로트 번호 06CBS-3022D).
기질/검출 혼합물(1× ATP )이 담긴 분석 완충액: 188 nM DyLight 647-스트렙트아비딘(Pierce사 21824); 5 μM 비오틴-EQEDEPEGDYFEWLE(Lyn의 기질 펩티드); 750 ng/mL Eu-항-인산화티로신(Perkin Elmer사 AD0069); 62.5 μM ATP; 80 nM 기질 펩티드(American Peptide Company사 332722).
기질/검출 혼합물( 20×ATP )이 담긴 분석 완충액: 188 nM DyLight 647-스트렙트아비딘; 5 μM 비오틴-EQEDEPEGDYFEWLE; 750 ng/mL Eu-항-인산화티로신; 1250 μM ATP; 80 nM 기질 펩티드
웰 당 14.5 μL의 효소 혼합물이나 희석 완충액(배경 대조군)을 Costar사 384 웰 흑색 배양판에 가한다.
화합물 첨가와 혼합은 다음 단계에 따라 진행한다: (i) DMSO와 화합물의 혼합물을 웰 당 0.5 μL씩 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판으로부터 웰 당 14.5 μL의 효소 혼합물과 희석 완충액을 포함하고 있는 배양판으로 옮긴다; (ii) 10 μL를 위 아래로 4번 피펫질하여 혼합한다 (iii) 피펫 팁을 10 μL의 DMSO로 4회, 20 μL의 다른 DMSO로 2회 세척한다; (iv) 모든 배양판을 다 마칠 때까지 (i)~(iii) 단계를 반복한다.
웰마다 기질/검출 혼합물 10 μL를 가하고 실온에서 2시간 동안(첫 2분 이상은 교반기 위에서) 배양한다.
웰마다 50 mM EDTA/0.01% 트리톤X100 10 μL를 가하고 실온에서 15분 넘게(첫 2분 이상은 교반기 위에서) 배양한다.
Analyst GT protocol HTRF_SP_A에 따라 665 nm와 620 nm에서 배양판을 판독한다(수치는 665/620×10000).
2.6. Syk HTRF 분석 실험 방법
제2열 A~O의 웰마다 DMSO를 5 μL 가하고 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판의 웰 P2에는 29.5 μL를 가한다. 제1열과 제3~12열에는 웰마다 DMSO를 20 μL 가한다.
화합물의 30 mM 용액 25 μL를 제2열에, 표준 대조군(reference control) 30 mM 용액 0.5 μL를 웰 P2에 가하여 화합물의 25 mM 용액을 마련한다.
이어서 다음과 같이 단계별 희석을 수행한다: (i) 제2열 속의 화합물은 20 μL를 위아래로 6번 피펫질하여 혼합한다 (ii) 제2열~제11열은 웰마다 화합물의 DMSO 용액 10 μL를 옆의 열로 옮겨준다 (iii) 6번 위아래로 피펫질함으로써 웰 속의 내용물을 혼합하여 준다 (iv) 피펫 팁을 25 μL의 DMSO로 3회, 25 μL의 다음 DMSO로 2회 씻어준다.
Figure 112009029838867-pct00024
다음 완충 용액들을 마련한다:
희석 완충액: 50 mM HEPES pH 7.6; 1 mM DTT; 10 mM MgCl2; 0.01% Triton X100; 0.01% BSA와 0.1 mM EDTA.
분석 완충액 속의 효소 혼합물: 8.621 ng/mL SYK(Carna Biosciences사 08-176).
희석 완충액 속의 개시 혼합물( start mix ): 87.5 μM ATP, 80 nM 기질 펩티드(American Peptide Company사 332722).
Figure 112009029838867-pct00025
웰 당 14.5 μL의 효소 혼합물이나 희석 완충액(배경 대조군)을 Costar사 384 웰 흑색 배양판에 가한다.
화합물 첨가와 혼합은 다음 단계에 따라 진행한다: (i) DMSO와 화합물의 혼합물을 웰 당 0.5 μL씩 Greiner 384-웰 폴리프로필렌 배양판으로부터 웰 당 14.5 μL의 효소 혼합물과 희석 완충액을 포함하고 있는 배양판으로 옮긴다; (ii) 10 μL를 위 아래로 4번 피펫질하여 혼합한다 (iii) 피펫 팁을 10 μL의 DMSO로 4회, 20 μL의 다른 DMSO로 2회 세척한다; (iv) 모든 배양판을 다 마칠 때까지 (i)~(iii) 단계를 반복한다.
Figure 112009029838867-pct00026
웰마다 기질/개시 혼합물(substrate/Start Mix) 10 μL를 가하고 실온에서 2분 동안 교반기 위에서 배양한다.
다음 완충 용액들을 마련한다:
희석 완충액 속의 반응 중지액: 120 mM EDTA.
희석 완충액 속의 항체 혼합액: 4.86 ㎍/mL DyLight 647-스트렙트아비딘(Pierce사 21824); 1 ㎍/mL Lance Eu-항-인산화티로신(Perkin Elmer사 AD0069).
웰마다 희석 완충액 5 μL를 가하고 실온의 교반기 위에서 2분 동안 배양한다.
웰마다 항체 혼합액 10 μL를 가하고 실온의 교반기 위에서 2분 동안 배양한다.
Analyst GT protocol HTRF_SP_A에 따라 665 nm와 620 nm에서 배양판을 판독한다(수치는 665/620 × 10000).
2.7. Syk 기능 분석 방법(항- IgM 으로 자극한 초대 배양 B 세포의 CD69 발현)
세 포: 초대 배양 B 세포는 샌디에이고 혈액 은행(SDBB)의 건강한 기증자로부터 얻은 백혈구 연층(buffy coat) 세포로부터 정제하였다. 세포를 RPMI/10% FBS 속에서 유지하였다.
시 약: AffiniPure F(ab') 조각 염소 항-사람 IgM(Jackson사 카탈로그 109-006-129, 1.3 mg/mL); PE 표지한 항-사람CD69(BD Pharmingen사 카탈로그 555531, 2 mL); 7AAD(BD Pharmingen사 카탈로그 559925, 2 mL); RosetteSep B-세포 농축 시약(Stem Cell Technologies사, 카탈로그 15064, 10 mL); Ficoll-Paque Plus(Amersham사, 카탈로그 17-440-02) ; FBS 염색 완충액(BD Pharmingen).
실험 방법: (i) 백혈구 연층 세포는 미리 SDBB에 의뢰한다(한 벌만 의뢰했는데 문제가 생길 경우를 위하여 두 벌을 의뢰하는 것이 전형적임); (ii) B-세포를 상기 RosetteSep의 소극적 선별(negative selection) 과정을 이용하여 정제하는데 다음과 같다:
a. RosetteSep 시약 2.0 mL를 연층 세포 40 mL에 가해 넣는다. 전형적인 경 우에 각 백혈구 연층은 80~100 mL이다. 이 혼합물을 부드럽게 섞어 준 다음 실온에서 20분 동안 방치한다(앙금이 가라앉을 수 있다).
b. 조직 배양 플라스크 속에서 백혈구 연층을 같은 부피의 무균 여과한, 2% FBS 함유 PBS(칼슘/마그네슘 없음)와 섞는다.
c. 이 희석한 연층 35 mL를 5개의 50 mL 폴리프로필렌 원뿔형 튜브에 각각 가하여 준다. Ficoll Paque 14 mL를 연층 밑 각 튜브의 바닥에 서서히 가한다(백혈구 연층과 섞이지 않도록 주의).
d. 브레이크 없이 Sorvall 탁상용 원심분리기로 이 튜브들을 2200 rpm에서 20분 동안 원심분리한다.
e. 원심분리 후에는 혈청/Ficoll의 계면에서 세포를 볼 수 있어야 한다. 이 계면에 가까운 한 지점에서 이 혈청을 부드럽게 흡입해 낸다. 덜어내는 Ficoll의 양을 가능한 한 최소로 줄이면서 파스퇴르 피펫과 피펫맨(pipetteman)을 이용하여 세포층을 계면에서 덜어낸다.
f. 수확한 세포를 2% FBS 함유 PBS 100 mL로 희석(약 10 mL)하고, 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리한 다음, 세포 펠렛을 예상하는 수확 정도에 따라 RPMI 성장 배지 5~10 mL 속에 재현탁한다.
세포 수를 세고 세포 밀도를 RPMI 성장 배지 1 mL 당 1백만개로 조절한다. 원하는 수의 웰을 덮을 수 있을 만큼 세포 분량을 충분히 준비하여 둥근 바닥 96-웰 형식의 화합물 전처리 배양판(compound pretreatment plate)을 마련하는데, 이 때 전처리 배양판의 웰마다 세포 50 μL라고 가정한다. 별도의 96 웰 배양판에서 화합물을 1:50의 비율로 RPMI 성장 배지에 희석한다. 이 희석한 화합물 22 μL를 화합물 전처리 배양판 속 200 μL의 세포에 가해 준다. 이 혼합물을 조직 배양기 속에 30~60 분 동안 놓아 둔다.
RPMI 성장 배지 속 20 ㎍/mL의 항-IgM 용액을 준비한다. 항-IgM 용액 50 μL를 새로운 둥근 바닥 96 웰 배양판(세포 자극용 배양판)에 웰 당 50 μL씩 가하여 준다. 대조군에는 폐배지만을 넣어준다. 다중채널 피페터(pipettor)를 이용하여 화합물 전처리한 세포 50 μL를 상기 항-IgM 함유 배양판에 보태어 준다. 이 혼합물을 조직 배양기 속에 다시 넣고 12~14 시간 배양한다.
배양판을 1200 rpm으로 5분 동안 배양한다. 배지를 버리고 이 배양판의 남은 액체를 거름종이 등으로 빨아들여 없앤다. 웰 하나에 CD69 항체 5 mL를 함유하는 염색 완충액 100 mL라고 가정하고, 항체 용액을 배양판을 덮을 수 있을 만큼 충분한 양으로 마련한다. 웰마다 항체 용액 100 μL를 가하고, 배양판을 살살 두드려 섞어 준 다음, 배양판을 알루미늄박으로 감싸고 실온의 서랍 속에 30분 동안 둔다.
배양판을 원심분리하고 배지를 버리고 남은 액체를 빨아들여 없앤다. 배양판을 250 mL의 염색 완충액으로 씻고 원심분리하고 배지를 버리고 남은 액체를 빨아들여 없앤다. 최종 세포 펠렛을 염색 완충액 100 μL에 재현탁하고 혈구계로 수를 센다.
2.8 Syk 기능 분석 S.O.P.( LAD2 사람 비만세포주의 IgE -의존성 베타- 6탄당아미니다제 분비)
개 관: LAD2 세포를 96 웰 배양판에 도포하고, NP-IgE로 FcεR 수용체를 통하여 세포를 민감화한 다음, NP16-BSA에 가교하여 탈과립화(degranualtion)하였다. 그 상청액을 모으고 분비 베타-6탄당아미니다제(beta-hexosaminidase)를 비롯한 과립 성분(secretory granule component)을 여러 가지 비색 분석법으로 측정한다.
세 포: LAD2 세포는 NIH의 Metcalf 실험실에서 얻었다. 이 세포의 세포주 유도와 특성, 성장/저장에 관해서는 원 연구 논문(Kirshenbaum, 외, Leukemia Research 27:677~682, 2003)을 참조하라. 이 세포는 꽤 천천히 자라는데, 10-14일마다 배증하므로 매주 헤미디플리션(hemidepletion)으로 영양을 공급하고 자주 나누지 말아야 한다. 성장 배지: 100 ng/mL 재조합 사람 SCF(BioSources사) 함유 StemPro-34 플러스 혈청 보충제(Invitrogen사). 이 세포는 세포 형태와 기능에 변화가 생기기 전까지 대략 15 계대를 배양하며 이어갈 수 있다.
시 약: 키메라성 사람 니트로페닐-IgE(Serotec사 MCA333S, 20 ㎍/mL 저장 용액); NP16-BSA(Biosearch Technologies사 N5050-10mg, 10 mg/mL 저장 용액); PNAG 기질(p-니트로페닐 N-아세틸-β-D-글루코스아미니드; Sigma사 N-9376) 0.004 M이 1.37 mg/mL; 시트르산/인산 완충액 속에 1.37 mg/mL 농도로 제조; 시료 당 150 μL(37℃에서 자주 보르텍스 처리해 줄 때 30~60분); 시트르산/인산 완충액(0.04 M 무수 시트르산(화학식량 192 g/mol); 1 M 시트르산 용액(Hampton Research사) 2 mL; 0.02 M Na2HPO4; 0.5 M Na2HPO4 용액(SIGMA사) 2 mL, 50 mL 용액 기준 5 N NaOH를 써서 pH를 4.6으로 조절(대략 1 mL); 변형 Tyrode 완충액(Modified Tyrode's Buffer)(증류수 1 L에 Tyrode 완충액 분말(SIGMA사 T2145) 비알 하나; 분말이 녹은 후 다음을 첨가한다: 1 M HEPES 완충액 pH 7.8 첨가하여 최종 농도 20 mM(1:50), 0.5 M Na2HPO4을 최종 0.5 mM로(1:1000), 0.04% BSA(400 mg/L), pH는 7.4여야 함); 글리신 반응 중지액(0.32 M 글리신, 2.4 g/100 mL; 0.2 M 탄산나트륨(화학식량 106 g/mol), 2.5 g/100 mL).
실험 방법: 배양 플라스크로부터 LAD2를 부드럽게 떼어 내고, 세포를 수집한 다음 5분 동안 1200 rpm에서 원심분리하였다. 폐배지를 덜어낸 다음 저장하였다. 세포를 mL 당 0.8~1백만 세포의 비율로 폐배지 속에 재현탁한다. 100 ㎍/mL의 NP-IgE 100 μL를 폐배지와 함께 둥근 바닥 96 웰 배양판에 도포한다. 주의: IgE 용액은 응집물을 없애기 위하여 4℃에서 10분 동안 10000 rpm 넘는 속도로 원심분리하여 맑힐 필요가 있다. 세포 100 μL를 배양판에 가하고 조직 배양기 속에 12~14시간 동안 두어 세포를 감작화(sensitization)하고 FcεR 수용체에 시약을 접촉시킨다. 차가운 변형 Tyrode 완충액을 밤새 동안 두어 실온으로 덥힌다.
다음날 아침, 배양판을 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리한다. 다중채널 피페터로 배지를 덜어낸다. 세포 펠렛을 변형 Tyrode 완충액 100 μL 속에 재현탁하는데, 불순물 용해 제거(trituration) (5 번 왕복(stroke))는 매우 완만하게 하여야 한다. 세포를 조직 배양기 속에 3.5 시간 동안 놓아 둔다. 주의: 이 시간 동안, 상기 시트르산/인산 완충액을 37℃로 덥히고, 이어서 상기 PNAG 기질을 주기적 보르텍스 처리를 써서 1.3 mg/mL이 되도록 재현탁하여야 한다. 화합물의 단계별 희석은 변형 Tyrode 완충액으로 1:50 희석하고 이어서 화합물 11 μL를 혼합 없이 각 웰에 가함으로써 이루어진다(최종 DMSO 농도는 0.2%). 화합물을 조직 배양기 속에서 30~60 분 동안 전배양(pre-incubation)한다.
NP16-BSA를 변형 Tyrode 완충액에 희석한 1.0 ㎍/mL 용액 12 μL를 가한다. 총 부피는 이제 123 μL이다. 최종 농도를 100 nM로 한 이오노마이신(ionomycin)을 NP-BSA 대신 첨가하여 자극에 관한 Syk-비의존성 대조군으로 삼을 수 있다. 조직 배양기 속에서 90분 동안 배양한다.
배양판을 1200 rpm에서 5분 동안 배양하고, 상청액(SN) 75 μL를 빈 96 웰 배양판으로 옮겨 저장한다. 남은 상청액(SN)은 세포 배양판에서 덜어내어 폐기한다. 변형 Tyrode 완충액 속 0.1% triton X-100 125 μL를 세포 펠렛에 가하고, 위 아래로 피펫질하여 세포를 용해하고 이 혼합물을 얼음 속에서 15분 동안 배양한다.
최종적으로 판독할 배양판과 같은 배치의 새 납작 바닥 96 웰 배양판에 저장용 배양판에 있던 상청액 30 μL를 가하거나 세포 펠렛 용해액(lysate) 5 μL와 0.1 % Triton 용액 25 μL를 가하여 준다. pNAG 기질 150 μL를 모든 웰에 가한다. 배양판을 37℃의 세균용 배양기 속에서 1시간 동안 배양한다.
반응 중지액 50 mL를 각 웰에 가한다. 가장 활성이 높은 웰은 가장 밝은 노란색이다. 이 배양판을 곧바로 405 nm에서 판독한다.
웰 당 퍼센트 방출율은 (모든 웰에서 배경값을 제한 다음) 계산하는데,
방출율= 100 × (SN / (SN + 6×세포 용해액)).
알짜 퍼센트 방출 = 100 ×[(SN stim - SN PBS)/(SN stim + 세포 용해액 stim - SN PBS).]
분석의 품질 관리 기준: 분석의 결과 평가를 위한 세 가지 주요 기준: 1) IgE 처리와 DMSO 처리 웰에서 퍼센트 방출율 값은 10~20%(100 nM 이오노마이신은 40% 방출)여야 한다. 2) Syk 도구 화합물(tool compound)의 IC50 값은 50~200 nM 범위에 있어야 한다. 3) 분석의 Z' 값은 0.55보다 더 커야한다.
2.9. Syk 생물 표지 분석 실험 방법(항- IgM 항체로 자극한 Ramos 에서 PhosFlow로 측정하는 인산화 BLNK ( phosphoBLNK ))
세 포: ATCC에서 입수한 Ramos B-세포 림프종(클론 번호 RA1, CRL1596)은 신속하게 자라며 유지하려면 3~4주마다 1:20으로 나눠주어야 한다. 이 세포는 RPMI/10% FBS에서 자란다.
시 약: AffiniPure F(ab') 조각 염소 항-사람 IgM(Jackson사, 카탈로그 109-006-129, 1.3 mg/mL); PE 마우스 항-인산화BLNK(pY84, BD Pharmingen사, 카탈로그 558442); CytoFix 시약(BD Pharmingen사, 카탈로그 554655); Perm/Wash 완충액 I(BD Pharmingen사, 카탈로그 557885, 10X 용액); BSA 염색 완충액(BD Pharmingen, 카탈로그 554657)
실험 방법: Ramos 세포를 실험 하루 전에 신선한 성장 배지로 1:1로 나눈다. 실험 당일에 세포를 5분 동안 1200 rpm으로 가라앉힌다. 모든 폐배양 배지를 모아 둔다. 세포를 폐배양 배지에 mL 당 백만 세포로 재형탁한다. 화합물 전처리 를 96 웰 둥근 바닥 방식의 배양판에서 준비하는데, mL당 세포 50 μL 비율을 가정하여, 원하는 웰 수만큼 실험하기에 충분한 수의 세포를 마련하는데, 예를 들어 4개의 웰이라면 200 μL의 세포를 가한다. 별도의 96 웰 배양판에 화합물을 폐배양 배지로 1:50 비율로 희석한다. 희석한 화합물 22 μL를 화합물 전처리용 배양판에 있는 세포 200 μL에 가한다. 배양판을 조직 배양기 속에 30~60분 동안 놓아 둔다. 세포를 자극하기 전에 CytoFix 시약을 37℃의 물 온탕에서 미리 덥혀 놓는다.
항-IgM 용액을 폐배양 배지 속에 40 ㎍/mL로 마련한다. 항-IgM 용액 50 μL씩을 새 둥근 바닥 96 웰 배양판(세포 자극용 배양판)의 웰마다 가하여 준다. 폐배양배지 대조군도 포함시킨다. 다중채널 피페터를 이용하여 화합물로 전처리한 세포 50 μL를 항-IgM을 함유하는 상기 배양판에 재빨리 가하고 이 배양판을 조직 배양기 속에 10분 동안 둔다.
미리 덥혀 놓은 CytoFix 시약을 같은 부피(100 μL)로 세포 자극용 배양판의 모든 웰에 가한다. 배양판을 조직 배양기 속에 10분 동안 놓아 두고, 5분 동안 1200 rpm으로 원심분리한 다음, 배지를 부드럽게 덜어내서 버리고, 남은 액체를 거름종이 등으로 빨아낸다.
Perm/Wash 완충액 I 100 μL를 모든 웰에 가한다. 배양판을 실온에 10분 동안 두고, 1200 rpm으로 5분 동안 원심분리한 다음, 배지를 부드럽게 덜어내서 버리고, 남은 액체를 거름종이 등으로 빨아낸다. 세포를 200 μL의 BSA 염색 완충액으로 3회 씻어준다.
배양판 실험에 충분할 양의 항체 용액을 마련하는데, 웰 당 5 μL의 pBLNK 항체를 함유하는 염색 완충액 100 μL가 든다고 가정한다. 웰마다 항체 용액 100 μL씩을 가하고, 배양판을 알루미늄박으로 덮고 실온 하에서 서랍 속에 30분 동안 놓아 둔다.
배양판을 원심분리하고, 배지를 버린 뒤 거름종이 등으로 여액을 빨아낸다. 배양판을 염색 완충액 200 μL로 한 번 씻어준다. 배양판을 원심분리하고, 배지를 버린 뒤, 거름종이 등으로 여액을 빨아낸다. 최종 세포 펠렛을 염색 완충액 100 μL 속에 재현탁하고 혈구계로 수를 센다.
표 1의 화합물은 mTOR와 IKK-2 선별 분석에서 다음과 같은 값을 나타내었다.
Figure 112009029838867-pct00027
Figure 112009029838867-pct00028
Figure 112009029838867-pct00029
위 표에서 쓰인 표시는 다음과 같은 의미이다:
***** = 0.1~5 μM, ****= 5.1~10 μM,
*** =10.1~20 μM ** = 20.1~30 μM, *≥30 μM
"ND"는 이 화합물을 해당 효소에 대하여 실험하지 않았음을 뜻한다.
본 명세서에서 개시하는 실시 태양들은 실시예에서 개시하는 특정한 태양에 의하여 그 범위를 제한받지 아니하는데, 이러한 실시예는 본 명세서에서 개시하는 실시 태양의 몇몇 측면을 도시하기 위한 의도이며, 본 명세서에서 개시하는 것과 기능적으로 균등한 모든 실시 태양들도 본 발명에서는 망라하고 있다. 실제로 본 명세서에서 기술하고 나타낸 것 외에 본 발명의 실시 태양들에 대한 다양한 변형이 있을 수 있다는 것은 이 분야 당업자에게 자명할 것이며, 이들 역시 이하 첨부하는 청구 범위에 포함된다는 것을 밝혀 둔다.
다수의 인용 문헌을 들었거니와, 이들의 개시 내용 모두는 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.

Claims (26)

  1. 다음 화학식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014041831309-pct00030
    단 R1은 치환 또는 무치환 C1~8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
    -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-, -N(R2)CH=N- 또는 -C(R2)=CHNH-를 이루고;
    L은 직접 결합, NH 또는 O;
    R2는 치환 또는 무치환 C1~8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
    R3과 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1~8알킬이고;
    이 때 상기 치환된 작용기들은 하나 이상의 다음 치환체들로 치환되는데, 이 치환체들은 할로겐, C1~8 알킬, C2~8 알켄일, C2~8 알킨일, 하이드록시, C1~8 알콕시, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토(phosphonato), 포스핀, 카르복시, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 카르보닐, 할로알킬, B(OH)2, 탄소고리 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 단일고리나 융합고리 또는 비융합고리형 여러고리 아릴 또는 헤테로아릴, 아미노, O-아릴, 아릴, 아릴-C1~4 알킬, CONH2, OCH2CONH2, OCHF2 또는 OCF3이고, 이들 치환체 각각은 선택적으로 치환되며;
    여기서 아릴은 단일 고리 또는 다중 융합된(multiple condensed) 고리을 지니는, 탄소 원자가 6 내지 14인 불포화 방향족 탄소 고리 작용기임; 헤테로아릴은 고리 원자로서 N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가진 아릴 고리계이며, 여기에서 상기 원자들의 나머지는 탄소 원자임; 사이클로알킬은 비방향족성인 포화 또는 불포화 탄소 고리임; 헤테로사이클로알킬은 N, O와 S으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 치환된 비방향족성 사이클로알킬임;
    다만 이 때 R2는 치환이나 무치환 퓨라노시드(furanoside)가 아니고 상기 화합물은 이하의 화합물이 아닌 것을 전제로 한다: 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-9-페닐-2-(3-피리딘일)-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-(4-니트로페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복시아미드, 2-메틸-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-9H-퓨린-2,6-디카르복스아미드, 9-[2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]사이클로부틸]-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-벤질-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-(프로프-1-엔일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 9-(3-하이드록시프로필)-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-9-페닐메틸-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 2-메틸-9-β-D-리보퓨라노실-9H-퓨린-6-카르복스아미드, 8,9-디하이드로-8-옥소-2,9-디페닐-7H-퓨린-6-카르복스아미드 또는 8,9-디하이드로-2-(4-메톡시페닐)-8-옥소-9-페닐-7H-퓨린-6-카르복스아미드.
  2. 제1항에 있어서, -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 치환 또는 무치환 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 무치환이나 치환된 피리딘인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 무치환이나 치환된 아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 무치환이나 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 무치환이나 치환 사이클로알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은 무치환이나 치환 사이클로펜틸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2는 무치환이나 치환 아릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2는 무치환이나 치환 페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2는 치환 또는 무치환 알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2는 무치환이나 치환 사이클로알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1은 무치환이나 치환 헤테로아릴, L은 직접 결합이며, R2는 무치환이나 치환 아릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1은 무치환이나 치환 아릴, L은 직접 결합이며, R2는 무치환이나 치환 아릴인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1은 무치환이나 치환 헤테로아릴, L은 직접 결합이며, R2는 치환이나 무치환 C1 ~ 8알킬 또는 무치환이나 치환 사이클로알킬인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)C(O)NH-를 이루고, R1은 무치환이나 치환 아릴, L은 직접 결합이며, R2는 치환이나 무치환 C1 ~ 8알킬 또는 무치환이나 치환 사이클로알킬인 화합물.
  17. 아래 표의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    9-벤질-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;
     N-메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드;     8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-2-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; N,N-디메틸-8-옥소-9-페닐-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-메틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-o-톨릴-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-인돌-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-인돌-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-하이드록시피리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2,6-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-사이클로헵틸-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(퀴놀린-5-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-사이클로펜틸-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-벤질-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-(3-니트로페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-시아노페닐)-8-옥소-9-페닐-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 4-(6-카르밤오일-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-7H-퓨린-9(8H)-일)피페리딘-1-카르복시산 벤질; 9-사이클로헥실-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-페닐-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-카르복스아미드; 6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드; 6-옥소-8-페닐-2-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드; 2-(3-아미노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-사이클로펜틸-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-삼급부틸-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N-메틸카르복스아미드; 2-페닐-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-카르복스아미드; [2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소(7-하이드로퓨린-6-일)]-N,N-디메틸 카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-옥소-2-(피리딘-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-이소프로필-2-(3-하이드록시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일) 벤조산 메틸; 2-(2-클로로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-시아노페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-하이드록시페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-(4-메톡시-2-메틸페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-시아노-페닐)-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 4-[6-카르밤오일-9-(2-메톡시-페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일]-벤조산; 3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조산 메틸; 3-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일)벤조산; 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-인다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-카르밤오일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-에틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2,5-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-카르밤오일페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-인다졸-5-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2,3-디클로로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-[3-(하이드록시메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-[4-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-[3-(1-하이드록시-이소프로필)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-(4-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-니트로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-{3-[(메틸술폰일)아미노]페닐}-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-클로로페닐)-8-옥소-2-(3-피리딜)-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 8-옥소-2-(3-피리딜)-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2, 3, 4-트리플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-[3-(아세틸아미노)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-(2-메톡시페닐)-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘-4-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-4-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-피라졸-3-일-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-[3-(디플루오로메틸)페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-[5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-벤즈이미다졸-6-일-8-옥소-9-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(5-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 카르밤산 트랜스-4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일아미노) 사이클로헥실; (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-3-일아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 카르밤산 (시스)-4-(6-카르밤오일-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-2-일아미노) 사이클로헥실; 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; (R)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; (S)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(피롤리딘-2-일메틸아미노)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-하이드록시에틸아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 9-(비페닐-2-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-플루오로페닐)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-(하이드록시메틸)페닐아미노)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-삼급부틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(2-페녹시페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-인다졸-4-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(2-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-사이클로헥실페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-9-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-메톡시페닐)-2-(2-(메틸티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-인돌-5-일)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-이소부틸-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-(1H-인돌-4-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-사이클로헥실-2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-사이클로펜틸페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(피페리딘-4-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-사이클로헥실-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-벤즈이미다졸-6-일-9-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-7-하이드로퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-(시스-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 9-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-(2-이소부틸페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; (R)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; (S)-2-(3-하이드록시페닐)-8-옥소-9-(테트라하이드로퓨란-3-일)-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-(아미노메틸)페닐)-9-(2-메톡시페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-9-(2-이소프로필페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-9-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 2-(3-하이드록시페닐)-9-((1r,4r)-4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드; 또는 9-(2-이소프로필페닐)-2-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-8-옥소-8,9-디하이드로-7H-퓨린-6-카르복스아미드.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 다음 화학식의 화합물이나 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암, 염증 상태, 면역학적 상태 또는 대사 상태의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure 112014041831309-pct00035
    이 때, R1은 치환 또는 무치환 C1~8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
    -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-, -N(R2)CH=N- 또는 -C(R2)=CHNH-를 이루고;
    L은 직접 결합, NH 또는 O;
    R2는 치환 또는 무치환 C1~8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
    R3과 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1~8알킬이고;
    이 때 상기 치환된 작용기들은 하나 이상의 다음 치환체들로 치환되는데, 이 치환체들은 할로겐, C1~8 알킬, C2~8 알켄일, C2~8 알킨일, 하이드록시, C1~8 알콕시, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토(phosphonato), 포스핀, 카르복시, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 카르보닐, 할로알킬, B(OH)2, 탄소고리 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 단일고리나 융합고리 또는 비융합고리형 여러고리 아릴 또는 헤테로아릴, 아미노, O-아릴, 아릴, 아릴-C1~4 알킬, CONH2, OCH2CONH2, OCHF2 또는 OCF3이고, 이들 치환체 각각은 선택적으로 치환되며;
    여기서 아릴은 단일 고리 또는 다중 융합된(multiple condensed) 고리을 지니는, 탄소 원자가 6 내지 14인 불포화 방향족 탄소 고리 작용기임; 헤테로아릴은 고리 원자로서 N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가진 아릴 고리계이며, 여기에서 상기 원자들의 나머지는 탄소 원자임; 사이클로알킬은 비방향족성인 포화 또는 불포화 탄소 고리임; 헤테로사이클로알킬은 N, O와 S으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 치환된 비방향족성 사이클로알킬임;
    단 여기서 R2는 치환이나 무치환 퓨라노시드가 아닌 것을 전제로 한다.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 가슴, 뼈, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁 경관(cervix), 유방, 난소, 고환, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌 또는 중추 신경계의 암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 염증 상태는 건선, 천식, 알레르기성 비염, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭종 섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, Crohn 병, 점액 결장염, 궤양성 결장염, 당뇨병 또는 비만인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 면역학적 상태는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다발 경화증, 루푸스, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, Crohn 병, 중증 근무력증, Grave 병 또는 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 상기 대사 상태는 비만이나 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  25. 키나아제를 발현하는 분리된(isolated) 세포 속에서 그 키나아제를 억제하는 인 비트로(in vitro) 방법으로서,
    다음 화학식의 화합물이나 그 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 상기 분리된(isolated) 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는 키나아제의 인 비트로(in vitro) 억제 방법:
    Figure 112014041831309-pct00033
    이 때, R1은 치환 또는 무치환 C1~8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
    -X-A-B-Y-는 합쳐서 -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-, -N(R2)CH=N- 또는 -C(R2)=CHNH-를 이루고;
    L은 직접 결합, NH 또는 O;
    R2는 치환 또는 무치환 C1~8알킬, 무치환이나 치환 아릴, 무치환이나 치환 헤테로아릴, 무치환이나 치환 사이클로알킬 또는 무치환이나 치환 헤테로사이클로알킬;
    R3과 R4는 서로 독립적으로 H 또는 C1~8알킬이고;
    이 때 상기 치환된 작용기들은 하나 이상의 다음 치환체들로 치환되는데, 이 치환체들은 할로겐, C1~8 알킬, C2~8 알켄일, C2~8 알킨일, 하이드록시, C1~8 알콕시, 아미노, 니트로, 티올, 티오에테르, 이민, 시아노, 아미도, 포스포나토(phosphonato), 포스핀, 카르복시, 티오카르보닐, 술폰일, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 카르보닐, 할로알킬, B(OH)2, 탄소고리 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 단일고리나 융합고리 또는 비융합고리형 여러고리 아릴 또는 헤테로아릴, 아미노, O-아릴, 아릴, 아릴-C1~4 알킬, CONH2, OCH2CONH2, OCHF2 또는 OCF3이고, 이들 치환체 각각은 선택적으로 치환되며;
    여기서 아릴은 단일 고리 또는 다중 융합된(multiple condensed) 고리을 지니는, 탄소 원자가 6 내지 14인 불포화 방향족 탄소 고리 작용기임; 헤테로아릴은 고리 원자로서 N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가진 아릴 고리계이며, 여기에서 상기 원자들의 나머지는 탄소 원자임; 사이클로알킬은 비방향족성인 포화 또는 불포화 탄소 고리임; 헤테로사이클로알킬은 N, O와 S으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 치환된 비방향족성 사이클로알킬임.
  26. 제20항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국부 투여용으로 제제화된 것인 약학 조성물.
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