JP2010523700A - キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン - Google Patents
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Abstract
より具体的には、本発明は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて代謝的に安定であり、そして/もしくは細胞増殖を強力に阻害する化合物を提供する。
Description
本発明は、Auroraプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、種々の障害の処置において上記化合物および組成物を使用するための方法、ならびに上記化合物を調製するためのプロセスに関する。
上記Auroraタンパク質は、細胞周期の有糸***期を通り過ぎる進行に必須である3つの関連するセリン/スレオニンキナーゼ(Aurora−A、Aurora−BおよびAurora−Cといわれる)のファミリーである。具体的には、Aurora−Aは、中心体成熟および分離、有糸***の紡錘体(mitotic spindle)および染色体の正確な分離において重要な役割を果たす。Aurora−Bは、中期板上の染色体の整列の制御において、紡錘体組み立てチェックポイントおよび細胞質***の正確な官僚のために、中心的な役割を果たす染色体パッセンジャータンパク質(chromosomal passenger protein)である。
本発明は、Auroraプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物およびその薬学的に受容可能な組成物を提供する。より具体的には、本発明は、ヒト肝臓ミクロソームにおいて代謝的に安定であり、そして/もしくは細胞増殖を強力に阻害する化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、式Iの化合物:
Htは、
R2は、H、C1−3アルキル、もしくはシクロプロピルであり;
R2’は、Hであり;
Qは、−O−、−S−、もしくは−C(R’)2−であり;
RXは、HもしくはFであり;
RYは、
各Jは、独立して、FもしくはC1−6アルキルであり;
R’は、HもしくはC1−3アルキルであるか、または2個のR’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキルを形成するか;
nは、1もしくは2であり;
R4は、H、C1−6アルキル、C3−8脂環式、またはO、N、もしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルであり;ここで上記アルキル、脂環式もしくはヘテロシクリルは、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、NH2、OH、=O、ハロ、CN、もしくはNO2の0〜6個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており;
R1は、O、N、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含みかつ0〜4個のJDで必要に応じて置換されている8〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;ここで上記系における各環は、4〜8個の環員およびO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
各JDは、独立して、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各C1−6アルキルは、0〜6個のフルオロで必要に応じて置換されている。
Htは、
R2は、H、C1−3アルキル、もしくはシクロプロピルであり;
R2’は、Hであり;
Qは、−O−、−S−、もしくは−C(R’)2−であり;
RXは、HもしくはFであり;
RYは、
各Jは、独立して、FもしくはC1−6アルキルであり;
R’は、HもしくはC1−3アルキルであるか、または2個のR’が、これらが結合される炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキルを形成し;
nは1もしくは2であり;
R4は、H、C1−6アルキル、C3−8脂環式、またはO、N、もしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルであり;ここで上記アルキル、脂環式もしくはヘテロシクリルは、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、NH2、OH、=O、ハロ、CN、もしくはNO2の0〜6個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており;
R1は、O、N、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含みかつ0〜4個のJDで必要に応じて置換されている8〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;そして
各JDは、独立して、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各C1−6アルキルは、0〜6個のフルオロで必要に応じて置換されている。
カラム:ACE C8カラム,4.6×150mm
勾配:0〜100% アセトニトリル+メタノール 60:40(20mM トリスホスフェート)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
1H NMR (DMSO D6, 400 MHz) δ 1.35−1.50(2H,m),1.64−1.90(6H,m),2.10−2.18(4H,m),2.45−2.54(6H,m),2.70−2.84 (5H,m),3.35(3H,m),5.33(1H,br s),6.12(1H,br s),7.57(1H,d),7.71(1H,d),8.05(1H,s),8.38(1H,d),9.25(1H,s),11.67(1H,s); MS (ES+) 548, (ES−) 546。
1H NMR (DMSO D6, 400 MHz) 1.8(1H,br s),2.90(3H,d),3.90(2H,br s),6.65(1H,d),7.50(1H,s),7.68(1H,d); MS (ES+) 168。
(方法U:2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−チオール)
化合物を、標準的連結酵素アッセイ(coupled enzyme assay)(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いて、上記化合物がAurora−2を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、400μM ATP(Sigma Chemicals)および570μM ペプチド(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃において、かつ40nM Aurora−2の存在下で行った。
25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび10% グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。22nM Aurora−B溶液(これはまた、1.7mM DTTおよび1.5mM Kemptide(LRRASLG)を含む)を、アッセイ緩衝液中に調製した。22μLのAurora−B溶液に、96ウェルプレート中、DMSO中の2μlの化合物ストック溶液を添加し、その混合物を、10分間、25℃で平衡化した。その酵素反応を、最終アッセイ濃度800μMになるようにアッセイ緩衝液中に調製した16μl ストック[γ−33P]−ATP溶液(約20nCi/μL)を添加することによって開始した。この反応を、16μLの500mM リン酸の添加によって3時間後に停止し、上記ペプチド基質への33P組み込みのレベルを、以下の方法によって測定した。
ミクロソーム安定性は、一定範囲の種(雄性CD−1マウス、雄性Sprague−Dawleyラット、雄性ビーグル犬、雄性カニクイザルおよびプールした、性別が混合したヒト)に由来するミクロソームにおいて、枯渇−時間プロフィールの生成をモニターした。化合物添加溶液を、DMSO(代表的には、10mM)中の化合物ストック溶液を希釈して、アセトニトリル(0.5mM)中の溶液を得ることによって、作製した。化合物(5μMの最終濃度を与えるため)を、肝臓ミクロソームタンパク質(1mg/mL)およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェートからなる最終反応混合物(1000μL)、0.1M PB(pH7.4)の存在下の還元型(NADPH)−再生系(RGS)[2mM β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADP)、20.5mM イソクエン酸、0.5Uのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ/mL、30mM 塩化マグネシウム、および0.1M ホスフェート緩衝液(PB) pH7.4からなる]とインキュベートした。
化合物を、ECACCから得たColo205細胞および以下に示すアッセイを用いて、これらが細胞増殖を阻害する能力および細胞生存性に対するこれらの効果についてスクリーニングした。
化合物を、標準的な連結酵素システム(Foxら,Protein Sci.,7,pp.2249(1998))を使用して、これらのN末端短縮(Δ27)Ablキナーゼ活性を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび3% DMSOを含む溶液中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、110μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および70μM ペプチド(EAIYAAPFAKKK,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および21nM Ablキナーゼで行った。上記連結酵素システムの成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、60μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび20μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物を、Upstate Cell Signaling Solutions(Dundee,UK)において、これらのヒトAblのT315I変異形態を阻害する能力についてスクリーニングした。25μlの最終反応容積において、このヒトAblのT315I変異体(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM 酢酸Mg、[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol,10mM 最終アッセイ濃度)および範囲0〜4μnMにわたる最終濃度の目的の試験化合物とともにインキュベートした。この反応を、MgATPミックスの添加によって開始した。室温で40分間インキュベートした後、この反応を、5μlの3% リン酸溶液の添加によって停止した。次いで、この反応系の10μlを、P30フィラメント上で停止させ、75mM リン酸中で5分間3回およびメタノール中で1回、乾燥およびシンチレーション計数の前に洗浄した。阻害IC50値を、インヒビター濃度の関数として、残りの酵素活性の非線形回帰分析から決定した(Prism 3.0,Graphpad Software,San Diego,CA)。
Claims (52)
- 式Iの化合物
Htは、
R2は、H、C1−3アルキル、もしくはシクロプロピルであり;
R2’はHであり;
Qは、−O−、−S−、もしくは−C(R’)2−であり;
RXは、HもしくはFであり;
RYは、
各Jは、個々にFもしくはC1−6アルキルであり;
nは、1もしくは2であり;
R4は、H、C1−6アルキル、C3−8脂環式、またはO、N、もしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、NH2、OH、=O、ハロ、CN、もしくはNO2の0〜6個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されており;
R1は、O、N、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、0〜4個のJDで置換された8〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;
各JDは、独立して、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、ハロ、もしくはオキソであり、ここで各C1−6アルキルは、必要に応じて、0〜6個のフルオロで置換されている、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。 - Qは−S−である、請求項1に記載の化合物。
- Htは
- R2は、C1−3アルキルもしくはシクロプロピルである、請求項3に記載の化合物。
- R2’はHである、請求項4に記載の化合物。
- RxはHである、請求項5に記載の化合物。
- nは1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- nは2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、H、C1−6アルキル、C3−8脂環式、またはOもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、NH2、OH、=O、ハロ、CN、もしくはNO2の0〜6個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項7または8に記載の化合物。
- R4は、C1−6アルキル、C3−8脂環式、またはOもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、NH2、OH、=O、ハロ、CN、もしくはNO2の0〜6個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項9に記載の化合物。
- R4は、OもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルである、請求項10に記載の化合物。
- R4は、OもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロシクリルである、請求項10に記載の化合物。
- R4は、C1−6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R4は、C3−6シクロアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R1は、O、N、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、0〜4個のJDで置換されている8〜12員の二環式ヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
- R1は、6:6環系である、請求項15に記載の化合物。
- R1はキノリンである、請求項16に記載の化合物。
- R1は、6:5環系である、請求項15に記載の化合物。
- 前記6:5環系は、2個の窒素原子を含む、請求項18に記載の化合物。
- R1は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、請求項19に記載の化合物。
- R1は、ベンゾイミダゾール環である、請求項20に記載の化合物。
- Htは、
- R2は、C1−3アルキルもしくはシクロプロピルである、請求項22に記載の化合物。
- R2’はHである、請求項23に記載の化合物。
- RxはHである、請求項24に記載の化合物。
- nは1である、請求項1、2および22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- nは2である、請求項1、2および22〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、H、C1−6アルキル、C3−8脂環式、またはOもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、NH2、OH、=O、ハロ、CN、もしくはNO2の0〜6個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項26または27に記載の化合物。
- R4は、C1−6アルキル、C3−8脂環式、またはOもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、脂環式またはヘテロシクリルは、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、NH2、OH、=O、ハロ、CN、もしくはNO2の0〜6個の存在で、必要に応じてかつ個々に置換されている、請求項28に記載の化合物。
- R4は、OもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜8員のヘテロシクリルである、請求項29に記載の化合物。
- R4は、OもしくはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロシクリルである、請求項29に記載の化合物。
- R4は、C1−6アルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R4は、C3−6シクロアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R1は、O、N、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含みかつ必要に応じて、0〜4個のJDで置換されている8〜12員の二環式ヘテロアリールである、請求項29に記載の化合物。
- R1は、6:6環系である、請求項34に記載の化合物。
- R1はキノリンである、請求項35に記載の化合物。
- R1は、6:5環系である、請求項34に記載の化合物。
- 前記6:5環系は、2個の窒素原子を含む、請求項37に記載の化合物。
- R1は、ベンゾイミダゾール、インダゾール、もしくはイミダゾピリジン環である、請求項38に記載の化合物。
- R1は、ベンゾイミダゾール環である、請求項39に記載の化合物。
- 以下:
- 式I:
組成物。 - 生物学的サンプル中のAuroraプロテインキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該方法は、
該生物学的サンプルと、式I:
を包含する、方法。 - 患者における増殖性障害を処置するための方法であって、該方法は、
式I:
を包含する、方法。 - 前記増殖性障害は癌である、請求項44に記載の方法。
- 前記増殖性障害は、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経系(CNS)癌、腎癌(renal cancer)、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌(神経膠腫)、頭頚部癌、腎臓癌(kidney cancer)、肝臓癌、黒色腫、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌、から選択される、請求項44に記載の方法。
- 別の治療剤の逐次投与もしくは同時投与をさらに包含する、請求項45に記載の方法。
- 前記治療剤は、タキサン、bcr−ablのインヒビター、EGFRのインヒビター、DNA損傷剤、および代謝拮抗物質から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記治療剤は、パクリタキセル、グリベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEKインヒビター、U0126、KSPインヒビター、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、およびニロチニブから選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記治療剤はダサチニブである、請求項50に記載の方法。
- 前記治療剤はニロチニブである、請求項50に記載の方法。
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