WO2023116888A1 - 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

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WO2023116888A1
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heteroatoms
halogen
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向少云
吴蕾
徐瑞
张强
杨刚
向麦可
童米雪
刘渝鑫
王苏月
杨瑞
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杭州多域生物技术有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a five- and six-membered compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and application.
  • FMS-like tyrosine kinase 3 is a type III receptor tyrosine kinase whose mutation is one of the most common genetic alterations and poor prognosis factors in patients with acute myeloid leukemia (AML).
  • FLT3 mutations are mainly internal tandem duplication mutations in the paramembrane domain (FLT3-ITD) and point mutations or deletions in the tyrosine kinase domain (FLT3-TKD), accounting for about 30% of AML patients (Kiyoi H, Kawashima N , Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci. 2020 Feb; 111(2):312-322).
  • FLT3 Activated FLT3 induces abnormalities in multiple intracellular signaling pathways (such as RAS, PI3K, and STAT5), resulting in hematopoietic cell survival, proliferation, differentiation, and resistance to apoptosis.
  • mutant-wild-type allele ratio, insertion site, ITD length, karyotype, and the presence of NPM1 mutations can influence the prognostic role of FLT3-ITD in newly diagnosed patients with FLT3-ITD-mutated AML (Daver N, Schlenk RF, Russell NH, Levis MJ. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019 Feb; 33(2):299-312.
  • the first-generation FTL3 inhibitors are broad-spectrum inhibitors, such as Lestaurtinib, Sunitinib, Sorafenib, Ponatinib, and Midostaurin, which can inhibit multiple kinases, but their efficacy is not good. There is no clear efficacy when combined with chemical drugs, and the toxicity increases significantly.
  • Midostaurin alone is not effective, but it can be used in combination with Cytarabine, Daunorubicin and Cytarabine (approved by FDA) for the treatment of AML with FLT3 mutation in adults.
  • the second-generation FLT3 kinase inhibitors such as Gilteritinib, Crenolanib, and Quizartinib are more selective, more active, and less toxic, but they still have certain off-target effects.
  • Target-dependent mutations are common activation loops (such as aspartate 835, D835) and gating switch residues (such as phenylalanine 691, F691), among which D835 mutation is the most common target drug resistance mutation site.
  • the activation of related signaling pathways can also compensate for the inhibition of FLT3 signaling pathways.
  • some researchers have directly inhibited related signaling pathways (such as PI3K/AKT and/or RAS/MEK/MAPK) or jointly inhibited cell survival-related signaling pathways To reduce the proportion of non-target drug resistance, but the effect is still limited (Rabik CA, Wang J, Pratilas CA. FLT3-IRAK dual targeting: an exciting new therapeutic option guided by adaptive activation of immune response pathways. Ann Transl Med. 2020 Apr;8(7):511.). After Quizartinib and Gilteritinib were administered for a period of time, although the expression of pFLT3 and pSTAT5 was reduced, the tumor cells were not significantly inhibited.
  • IRAK4 can be used as a non-target drug resistance target.
  • Interleukin-1 receptor-associated kinases are serine/threonine protein kinases belonging to the tyrosine-like kinase (TLK) family, of which IRAK1 and IRAK4 have kinase activity. IRAKs are located downstream of toll like receptor and IL-1R pathways, and play an important role in innate immune signal transduction. Stimulation of TLRs recruits MYD88 and activates the receptor complex, which then forms a complex with IRAK4 to activate IRAK1. Subsequently, TRAF6 is activated by IRAK1, leading to NF-kB activation.
  • TLRs tyrosine-like kinase
  • Abnormal activation of the IRAK pathway in tumor cells can further promote disease progression through inflammatory responses in the tumor microenvironment (Gummadi VR, Boruah A, Ainan BR, Vare BR, Manda S, Gondle HP, Kumar SN, Mukherjee S, Gore ST, Krishnamurthy NR , Marappan S, Nayak SS, Nellore K, Balasubramanian Wr, Bhumireddy A, Giri S, Gopinath S, Samiulla Ds, Daginakatte G, Basavaraju a, Chelur S, ESWarappa R, BelliAppPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP a C, Subramanya HS, Booher RN, Ramachandra M, Samajdar S.
  • the invention provides a five- and six-membered compound, a preparation method, a pharmaceutical composition and an application.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on FLT3 and/or IRAK4, has potential clinical application value, and is expected to improve the prognosis of patients and reduce the possibility of drug resistance.
  • the present invention provides a five- and six-membered compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • n 1, 2 or 3;
  • X is N
  • Y is N or CH
  • Ring Cy1 is a 5 to 6 membered heteroaromatic ring or a 5 to 6 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 6 membered heteroaromatic ring and the 5 to 6 membered heterocyclic ring are independently selected from N, S and O One or more of, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Ring Cy4 is a benzene ring or a 5- to 6-membered heteroaryl ring, the heteroatoms of the 5- to 6-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1 is located in the opposite position of X
  • R 1 is halogen, nitro, cyano, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 1-6 , a C 1 -C 6 alkoxy group unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 , -OR 1-8 or -O-COR a ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one
  • Each of R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the heteroatoms
  • R 1-8 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , 3 to 10 membered unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 and R 1-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens, Halogen, Oxo, or hydroxyl;
  • R 2 is halogen, cyano, hydroxyl, nitro, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 2-6 , -OR 2-8 , C 1 -C 6 alkoxyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 or -O-COR a ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 , R 2-5 , R 2-6 and R 2-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the heteroatoms of the
  • R 2-8 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 , 3 to 10 membered unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 Cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1-1 , R 2-1-3 , R 2-1-4 and R 2-1-5 is independently unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens, Halogen, Oxo, or hydroxyl;
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to Cy 1 together form a 5 to 11-membered heterocyclic ring or a 5 to 10-membered ring;
  • the heteroatoms of the 5 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from N, S and One or more of O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-2 , unsubstituted Or a 6 to 10 membered aryl group substituted by one or more R 3-5 , or a 5 to 10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 3-6 ; the 3 to 11 membered heterocyclic ring
  • the heteroatoms of the alkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, One or more of S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each of R 3-1 , R 3-2 , R 3-5 and R 3-6 is independently halogen, oxo, hydroxyl, unsubstituted or 3 to 11-membered substituted by one or more R 3-1-1 heterocycloalkyl, Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroary
  • Each of R 3-1-1 , R 3-1-3 , R 3-1-4 and R 3-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens, Halogen, Oxo, or hydroxyl;
  • Each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, 3 to 10 membered cycloalkyl or 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens; said 3 to 11 membered
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each R 1-7 is independently unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1
  • R 2 is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 3 to 11 membered heterocycloalkyl group or unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 3 to 10 membered cycloalkyl
  • the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3 ;
  • Each R 2-1 and R 2-2 are independently halogen, hydroxyl, cyano, oxo, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-4 ; each R 2-1-4 is halogen or hydroxyl;
  • R 1 and R 2 are not chlorine at the same time
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to it; the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocyclic ring are one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • ring Cy 1 is a 5 to 6 membered heteroaromatic ring or a 5 to 6 membered heterocyclic ring; the heteroatoms of the 5 to 6 membered heteroaromatic ring and the 5 to 6 membered heterocyclic ring are N, S Or O, the number of heteroatoms is 1.
  • n 1
  • Y is N.
  • Cy 1 is a 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • Cy 4 is a benzene ring or a 6-membered heteroaryl ring, the heteroatom of the 6-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is independently hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 5- to 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-6 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 substituted C 1 -C 6 alkoxy or -OR 1-8 , the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or both of N, O and S, and the number of heteroatoms is The number is 1 or 2.
  • each R 1-4 is independently halogen, hydroxyl, 4 to 10 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 or unsubstituted or substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl substituted by halogen.
  • each R 1-6 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-7 is independently halogen, hydroxyl or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; the heteroatom of the 4 to 8 membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O One or two kinds, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1-8 is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3- to 6-membered cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 1-1-5 is independently unsubstituted or substituted by one or more halogens C 1 -C 6 alkyl, halogen or hydroxyl.
  • R 2 is 5 to 10 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-6 , 4 to 9 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , unsubstituted or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 2-7 , -OR 2-8 , or
  • the heteroatoms of the 5 to 10 membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the 4 to 9 membered heterocycloalkane
  • the heteroatoms of the group are one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 , R 2-6 and R 2-7 is independently hydroxyl, halogen, unsubstituted or replaced by one or more R 2-1 -4 substituted C 1 -C 6 alkyl, or oxo.
  • R 2-8 is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 , or unsubstituted or substituted by one or more R 2-1- 5- substituted 3- to 6-membered cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-1-4 is independently halogen or hydroxyl.
  • each R 2-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen or hydroxyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R3 is a 4- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R3-1 , or a 3- to 10-membered unsubstituted or substituted by one or more R3-2 Membered cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 3-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 substituted C 1 -C 6 alkoxy, oxo or
  • each R 3-2 is independently Halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-4 or C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 Oxygen.
  • R a and R b are independently C 1 -C 6 alkyl or hydrogen.
  • each R 3-1-3 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 3-1-4 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, 4 to 11 membered heterocycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl unsubstituted or substituted by one or more halogens; said 4 to 11 membered
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or two fluorines
  • R 2 is 4 to 4 unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 11-membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the 4 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3
  • each R 2-1 is independently halogen, hydroxyl , unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-1-4 , or oxo.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-7
  • R 2 is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 4 to 11 membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the 4 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3
  • each R 2-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-4 , or oxo.
  • Cy 1 is a 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • Cy 1 is a 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 1.
  • Cy 4 is a 6-membered heteroaryl ring
  • the 6-membered heteroaryl ring is a pyridine ring or a pyrimidine ring.
  • R 1 is hydroxyl, 5-6 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-6 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-4 , unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 substituted C 1 -C 6 alkoxy or -OR 1-8 , the heteroatoms of the 5- to 6-membered heteroaryl are selected from one or both of N, O and S, and the number of heteroatoms is The number is 1 or 2.
  • each R 1-4 is independently halogen.
  • each R 1-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-7 is independently halogen.
  • R 1-8 is a 4- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1- 5- substituted 3- to 6-membered cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R 2 is 5 to 6 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-6 , 4 to 9 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , 3 to 6 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , unsubstituted or C 1 -C 6 alkoxy or -OR 2-8 substituted by one or more R 2-7 ; the heteroatom of the 5 to 6-membered heteroaryl is selected from one of N, S and O or two, the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatoms of the 4- to 9-membered heterocycloalkyl group are selected from one or both of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-1 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo.
  • each R 2-1 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo.
  • each R 2-2 is independently halogen.
  • each R 2-4 is independently halogen.
  • each R 2-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 2-7 is independently halogen.
  • R 2-8 is a 4- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 , or unsubstituted or substituted by one or more R 2-1- 5- substituted 3- to 6-membered cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 2-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R 3 is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 , or 3 to 6-membered unsubstituted or substituted by one or more R 3-2
  • each R 3-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 or unsubstituted or substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl substituted by R 3-1-4 .
  • each R 3-1-3 is independently halogen.
  • each R 3-1-4 is independently halogen.
  • each R 3-2 is independently halogen or
  • each R 4 is independently hydrogen, cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens, C 1 unsubstituted or substituted by one or more halogens -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl or halogen.
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula I is a compound shown in formula I-1
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula I is a compound shown in formula I-2a, I-2b, I-2c or I-2d:
  • R 1 is methoxy, hydroxyl, carboxyl, isopropoxy, Trifluoromethoxy or trifluoromethyl.
  • R 2 is methoxy, Trifluoromethoxy, or trifluoromethyl.
  • R3 is
  • each R 4 is independently hydrogen, trifluoromethyl, methoxy, cyano, ethynyl, methyl, chlorine or fluorine.
  • the five- and six-membered compound shown in formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the following structures,
  • the present invention also provides a five- and six-membered compound represented by formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • n 1, 2 or 3;
  • X is N or C
  • Z is N or C
  • Ring Cy 1 is a 5 to 6-membered heteroaromatic ring, a 5 to 6-membered heterocyclic ring or a benzene ring; the heteroatoms of the 5 to 6-membered heterocyclic ring and 5 to 6-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; and when X is N, for
  • Ring Cy4 is a 5- to 6-membered heteroaryl ring or a benzene ring; the heteroatoms of the 5- to 6-membered heteroaryl ring are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1 is halogen, nitro, cyano, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 1-6 , a C 1 -C 6 alkoxy group unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 , -OR 1-8 or -O-COR a ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one
  • Each of R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-5 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the heteroatoms
  • R 1-8 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , 3 to 10 membered unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1-1-1 , R 1-1-3 , R 1-1-4 and R 1-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens, Halogen, Oxo, or hydroxyl;
  • R 2 is halogen, cyano, hydroxyl, nitro, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-5 , unsubstituted or substituted by one or more A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by R 2-6 , a C 1 -C 6 alkoxy group unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 , -OR 2-8 or -O-COR a ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one
  • R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 , R 2-5 , R 2-6 and R 2-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the heteroatoms of the
  • R 2-8 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 , 3 to 10 membered unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 Cycloalkyl, 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R 2-1-1 , R 2-1-3 , R 2-1-4 and R 2-1-5 is independently unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens, Halogen, Oxo, or hydroxyl;
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to Cy 1 together form a 5 to 11-membered heterocyclic ring or a 5 to 10-membered ring;
  • the heteroatoms of the 5 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from N, S and One or more of O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 , 3 to 10 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-2 , unsubstituted Or 6 to 10 membered aryls substituted by one or more R 3-5 , or 5 to 10 membered heteroaryls unsubstituted or substituted by one or more R 3-6 ; said 3 to 11 membered heterocyclic
  • the heteroatoms of the alkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from N, One or more of S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • each of R 3-1 , R 3-2 , R 3-5 and R 3-6 is independently halogen, oxo, hydroxyl, unsubstituted or 3 to 11-membered substituted by one or more R 3-1-1 heterocycloalkyl, Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-4 , 3 to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , 6 to 10 membered aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroary
  • Each of R 3-1-1 , R 3-1-3 , R 3-1-4 and R 3-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens, halogen, oxo, or hydroxyl;
  • Each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, 3 to 10 membered cycloalkyl or 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens; said 3 to 11 membered
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R a and each R b are independently H, unsubstituted or substituted by one or more R a-1 C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R a-2 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a-3 , 6 to 10 membered aryl unsubstituted or substituted by one or more R a-4 , or 5 to 10-membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R a-5 ;
  • the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O , the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R a and R b form a 3 to 11-membered heterocyclic ring together with the atoms connected to them;
  • the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is The number is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycle are one or more of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each of R a-1 , R a-2 , R a-3 , R a-4 and R a-5 is independently halogen, cyano, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 10 membered cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; the heteroatom of said 3 to 11 membered heterocycloalkyl One or more selected from N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl are selected from N, S and O One or more, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 1 is located at the para position of Q.
  • the ring Cy 1 is a 6-membered heteroaryl ring or a benzene ring; the heteroatom of the 6-membered heterocycle is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the ring Cy4 is a 6-membered heteroaryl ring or a benzene ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl group is selected from one or both of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 one or two.
  • R is halogen, nitro, cyano, hydroxyl, -SO 2 -R a , -SO-R a , 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3- to 10-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 , unsubstituted or substituted by one or 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by multiple R 1-6 , C 1 -C 6 alkoxy group unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 or -OR 1-8 ; said 3 to 11
  • the heteroatoms of the membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 10-membered
  • each of R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 4 to 9 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , Cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 , unsubstituted or 3 to 6-membered cycloalkyl group substituted by one or more R 1-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , Phenyl, or 5 to 6 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 4 to 9 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 6-
  • R 1-8 is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3- to 6-membered cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 1-1-5 is independently unsubstituted or substituted by one or more halogens C 1 -C 6 alkyl, halogen or hydroxyl.
  • R 2 is halogen, -SO 2 -R a , -SO-R a , Unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 4 to 11 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 3 to 6 membered cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , phenyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-5 , unsubstituted or substituted by one or more R 2- 6 substituted 5 to 6 membered heteroaryl, -OR 2-8 or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 ; said 4 to 11 membered heterocycloalkyl
  • the heteroatoms of the heteroatoms are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the
  • each of R 2-1 , R 2-2 , R 2-4 , R 2-5 , R 2-6 and R 2-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, 4 to 9 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 , C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-3 C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-4 , 3 to 6-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 , -SO 2 -R a , -SO-R a , Phenyl, or 5 to 6 membered heteroaryl; the heteroatoms of the 4 to 9 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2 or 3; the heteroatoms of the 5- to 6-membere
  • R 2-8 is a 3 to 6-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 or unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 4 to 10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms of the 4 to 10 membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl, halogen or hydroxyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R 3 is a 4- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 or a 3- to 10-membered unsubstituted or substituted by one or more R 3-2 Cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 11-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 3-1 and R 3-2 are independently halogen, oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-4 .
  • R a and R b are independently C 1 -C 6 alkyl or hydrogen.
  • each R 3-1-3 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 3-1-4 is independently hydroxyl or halogen.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, 3 to 10 membered cycloalkyl, 4 to 11 membered heterocycloalkyl or C 2 -C 6 alkynyl unsubstituted or substituted by one or more halogens; said 4 to 11 membered
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from one or two of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • ring Cy 1 is a benzene ring.
  • the ring Cy 4 is a 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl group is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 1 is hydroxyl, 4 to 9 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1 , 3 to 6 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-2 , unsubstituted or substituted by one or multiple R 1-4 substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 1-6 5- to 6-membered heteroaryl, unsubstituted or substituted by one or more R 1- 7- substituted C 1 -C 6 alkoxy or -OR 1-8 ; the heteroatoms of the 4 to 9-membered heterocycloalkyl are selected from one or both of N, S and O, and the number of heteroatoms 1 or 2; the heteroatoms of the 5- to 6-membered heteroaryl group are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each of R 1-1 , R 1-2 , R 1-4 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen, oxo, Hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-3 , C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-4 or
  • R 1-8 is a 3- to 11-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-5 Substituted 3 to 10 membered cycloalkyl.
  • each R 1-1 is independently halogen, hydroxyl, oxo, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-2 is independently halogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-4 is independently halogen or hydroxyl.
  • each R 1-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-7 is independently halogen.
  • R 1-8 is a 4- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-1-1 , or unsubstituted or substituted by one or more R 1-1- 5- substituted 3- to 6-membered cycloalkyl; the heteroatom of the 4- to 6-membered heterocycloalkyl is one or two of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 1-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 1-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R 2 is 4 to 9 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , 3 to 6 membered unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 , 5 to 6 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 2-6 , -OR 2-8 or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 ; the heteroatom of the 4 to 9 membered heterocycloalkyl is selected from one of N, S and O One or two kinds, the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatoms of the 5- to 6-membered heteroaryl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-1 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or oxo.
  • each R 2-2 is independently halogen.
  • each R 2-4 is independently halogen.
  • each R 2-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 2-7 is independently halogen.
  • R 2-8 is a 4- to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1 or unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-5 Substituted 3- to 6-membered cycloalkyl; the heteroatoms of the 4- to 6-membered heterocycloalkyl are selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 2-1-5 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • R3 is 4 to 8 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R3-1 , or 3 to 6 unsubstituted or substituted by one or more R3-2
  • each R 3-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-3 or unsubstituted or substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl substituted by R 3-1-4 .
  • each R 3-1-3 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 3-1-4 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 3-2 is independently halogen or
  • each R 4 is independently hydrogen, cyano, C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens, C 1 unsubstituted or substituted by one or more halogens -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl or halogen.
  • n 1;
  • X is C
  • Ring Cy 1 is a benzene ring
  • Ring Cy4 is a 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R 1 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 or 5 to 6 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by one or more R 1-6 ;
  • the heteroatom of the 5- to 6-membered heteroaryl is N, and the number of heteroatoms is 2;
  • each of R 1-6 and R 1-7 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is a 5 to 6-membered heteroaryl or C 1 -C 6 alkoxy group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-6 ; the heteroatoms of the 5 to 6-membered heteroaryl are N and/ or S, the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • Each R 2-6 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • R3 is a 5-6 membered heterocycloalkyl group; the heteroatom of the 5-6 membered heterocycloalkyl group is N, and the number of heteroatoms is 1;
  • R4 is hydrogen or halogen.
  • n 1;
  • Ring Cy 4 is a 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • R 1 is hydroxyl, unsubstituted or replaced by one or more R 1- 4 substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 C 1 -C 6 alkoxy, -OR 1-8 or unsubstituted or substituted by one or more R 1 -6- substituted 5 to 6-membered heteroaryl; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl is N, and the number of heteroatoms is 2;
  • R 1-4 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 1-8 is a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group; the heteroatom of the 5- to 6-membered heterocycloalkyl group is N, S or O, and the number of heteroatoms is 1;
  • R 2 is cyclohexenyl substituted by one or two fluorines, 5 to 6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , unsubstituted or substituted by one or more R 2- 6- substituted 5 to 6-membered heteroaryl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • the heteroatoms of the 5 to 6-membered heteroaryl are N and/or S, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the heteroatoms of the 5- to 6-membered heterocycloalkyl are N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • Each R 2-6 is independently unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens;
  • Each R 2-1 is independently unsubstituted or substituted by one or more halogen C 1 -C 6 alkyl or halogen;
  • R 3 is a 5-6 membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 ; the heteroatom of the 5-6 membered heterocycloalkyl group is N, and the number of heteroatoms is 1;
  • each R3-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkoxy or halogen.
  • R 1 is hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 , C 1 - unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 C 6 alkoxy, -OR 1-8 or 5 to 6-membered heteroaryl that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-6 ; the heteroatom of the 5 to 6-membered heteroaryl is N, hetero The number of atoms is 2.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 , or 5 to 6 unsubstituted or substituted by one or more R 1-6
  • each of R 1-4 , R 1-6 and R 1-7 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl. In a preferred embodiment, each of R 1-6 and R 1-7 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl .
  • R 1-8 is a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group; the heteroatom of the 5- to 6-membered heterocycloalkyl group is N, S or O, and the number of heteroatoms is 1.
  • R 2 is cyclohexenyl substituted by one or two fluorines, 5 to 6 membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-1 , unsubstituted or substituted by one or multiple R 2-6 substituted 5 to 6-membered heteroaryl or C 1 -C 6 alkoxy; the heteroatoms of the 5 to 6-membered heteroaryl are N and/or S, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the heteroatoms of the 5- to 6-membered heterocycloalkyl are N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2 is 5 to 6 membered heteroaryl or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-6 ; the 5 to 6 membered heteroaryl
  • the heteroatoms are N and/or S, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • each R 2-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • each R 2-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 3 is a 5-6 membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-1 ; the heteroatom of the 5-6 membered heterocycloalkyl group is N, and the heteroatom The number is 1.
  • R 3 is a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group; the heteroatom of the 5- to 6-membered heterocycloalkyl group is N, and the number of heteroatoms is 1.
  • each R 3-1 is independently halogen.
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkoxy or halogen.
  • R 4 is hydrogen or halogen.
  • each R 2-1 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen that is unsubstituted or substituted by one or more halogens.
  • the five-membered and six-membered compound shown in formula II is a compound shown in formula II-1 or II-2
  • R 1 is methoxy, hydroxyl, carboxyl, isopropoxy, Trifluoromethoxy or trifluoromethyl, preferably R is methoxy, hydroxyl, Trifluoromethoxy or trifluoromethyl; more preferably methoxy, or trifluoromethoxy.
  • R 2 is methoxy, oxo, Trifluoromethoxy or trifluoromethyl, preferably methoxy, More preferably methoxy,
  • R3 is preferably more preferably
  • each R 4 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethynyl, methoxy or trifluoromethyl, preferably hydrogen, methoxy or fluorine.
  • the compound shown in formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any of the following structures:
  • the 5- to 6-membered heteroaryl ring can be a 6-membered heteroaryl ring; the heteroatom of the 6-membered heteroaryl ring is N, and the number of heteroatoms is The number is 1, 2 or 3; the 5- to 6-membered heteroaromatic ring is preferably a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring or a triazine ring, such as a pyridine ring.
  • the heteroatoms of the 5- to 6-membered heterocycle are N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • the 5-6 membered heteroaromatic ring can be a 6-membered heteroaromatic ring;
  • the 6-membered heteroaromatic ring is preferably a pyridine ring, a pyridazine ring, Pyrazine ring, pyrimidine ring or triazine ring, more preferably pyridine ring or pyrimidine ring.
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-6 , wherein the 5- to 10-membered heteroaryl group can be a 5-membered heteroaryl group or a 6-membered heteroaryl group Yuan heteroaryl;
  • the 5-membered heteroaryl is preferably pyrazole ring group, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl, for example
  • the 6-membered heteroaryl is preferably pyridine, pyrimidine or pyridazine; each R 1-6 is independently preferably halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens Or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens, eg methyl.
  • R 1 is a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-1
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group is a 4- to 9-membered heterocycle Alkyl
  • the heteroatoms of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl are preferably selected from one or two of N, S or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2
  • the 3 to 11 membered Heterocycloalkyl is preferably oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, oxazaspiro[3.5]nonyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl, thiomorpho Linylpiperazinyl, piperazinyl or morpholinyl
  • each R 1-1 is independently preferably halogen, hydroxyl, oxo, or C 1 -C 6 alkyl un
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be a C 1 -C 4 alkyl group, It can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl or isopropyl;
  • Each R 1-4 is independently preferably halogen or hydroxyl; the C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-4 is preferably trifluoromethyl or
  • R 1 is a 3- to 10-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 1-2
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group can be a 3- to 6-membered cycloalkyl group,
  • each R 1-2 is independently preferably halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen, hydroxyl or amino.
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be C 1 -C 4 alkoxy
  • Oxygen can also be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, primary butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, and may be methoxy or ethoxy
  • each R 1-7 independently is preferably halogen
  • said C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-7 is preferably trifluoromethane Oxy, Methoxy or Isopropoxy.
  • R 1 when R 1 is -OR 1-8 , said R 1-8 can be 3 to 6 membered heterocycloalkyl or 3 to 6 membered cycloalkyl; said 3 to 6 membered heterocycloalkane
  • the heteroatom of the group is N or O, and the number of heteroatoms is 1, such as piperidinyl or oxetanyl
  • the 3 to 6-membered cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • the -OR 1-8 is preferably
  • the halogen can be fluorine, chlorine, Bromine or iodine, eg fluorine.
  • the 3 to 11-membered heterocycloalkyl can be a 6-membered heterocycloalkyl, and the heteroatom of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl is N or O, the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl is preferably piperazinyl, morpholinyl or piperidinyl, for example
  • R 2 is a 5- to 10-membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-6 , wherein the 5- to 10-membered heteroaryl group is preferably a 5-membered heteroaryl group or a 6-membered heteroaryl group Yuan heteroaryl;
  • the 5-membered heteroaryl is preferably pyrazole ring group, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl, for example
  • the 6-membered heteroaryl is preferably pyridine, pyrimidine or pyridazine; each R 2-6 is independently preferably halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens or C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens;
  • the 5- to 10-membered heteroaryl is preferably pyrazole ring group, thiazolyl group,
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be a 4- to 9-membered heterocycloalkyl group Cycloalkyl, the heteroatoms of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl are preferably selected from one or two of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the 3 to 11
  • the membered heterocycloalkyl group is preferably oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, oxazaspiro[3.5]nonyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl, thio Morpholinylpiperazinyl, piperazinyl or morpholinyl; for example
  • Each R 2-1 is independently preferably halogen, C 1 -C 6 alkyl
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group can be a 3- to 6-membered cycloalkyl group , such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexenyl or cyclohexyl; each R 2-2 is independently preferably halogen, C 1 -C 6 alkane unsubstituted or substituted by one or more halogens group, hydroxyl or amino group; the 3 to 10 membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-2 is preferably
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be a C 1 -C 4 alkyl group, It can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl or isopropyl;
  • Each R 2-4 is independently preferably halogen or hydroxyl; the C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-4 is preferably trifluoromethyl or
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be C 1 -C 4 alkane Oxygen can also be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, primary butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, and may be methoxy or ethoxy; each R 2-7 independently is preferably halogen; the C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 2-7 is preferably trifluoromethane Oxy, Methoxy or Isopropoxy.
  • R 2 when R 2 is -OR 2-8 , said R 2-8 can be 4 to 6 membered heterocycloalkyl or 3 to 6 membered cycloalkyl; said 4 to 6 membered heterocycloalkane
  • the heteroatom of the group is preferably N or O, and the number of heteroatoms is 1, such as piperidinyl or oxetanyl;
  • the 3 to 6-membered cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl base or cyclohexyl;
  • said OR 2-8 is preferably
  • the halogen can be fluorine, chlorine, Bromine or iodine, eg fluorine.
  • the 3 to 11-membered heterocycloalkyl can be 6-membered heterocycloalkyl, and the heteroatom of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl is preferably N Or O, the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl is preferably piperazinyl, morpholinyl or piperidinyl, for example
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 3 is a 3- to 11-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-1
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group can be a 4- to 8-membered heterocycloalkyl group.
  • the heteroatom of the 3 to 11-membered heterocycloalkyl is preferably N, and the number of heteroatoms is 1; the 3 to 11-membered heterocycloalkyl is preferably piperazinyl, piperidinyl, Tetrahydropyrrolyl, azabicyclo[2.2.2]octyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, azaspiro[3.3]heptyl or azabicyclo[2.2.1]heptyl, for example
  • Each R 3-1 is independently preferably halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen, or hydroxyl.
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group can be a 3- to 6-membered cycloalkyl group , such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; each R 3-2 is independently preferably halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogen, hydroxyl or amino ;
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-2 is preferably
  • each R 4 is independently a C 2 -C 6 alkynyl group
  • the C 2 -C 6 alkynyl group may be a C 2 -C 4 alkynyl group, or may be For example ethynyl.
  • each R 4 when each R 4 is independently halogen, the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • each R 4 is independently a C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more halogens
  • the C 1 -C 6 alkyl can be a C 1 -C 4 alkyl, It can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, primary butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl or isopropyl;
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine.
  • each R 4 is independently C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more halogens
  • the C 1 -C 6 alkoxy is C 1 -C 4 alkoxy It can also be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, primary butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, and is methoxy or ethoxy
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine.
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group can be a 3- to 6-membered cycloalkyl group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl base or cyclohexyl.
  • the 6- to 10-membered aryl group may be phenyl or naphthyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be a C 1 -C 4 alkyl group, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, berbutyl base, sec-butyl or tert-butyl, and methyl, ethyl or isopropyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the 3- to 11-membered heterocycloalkyl can be 4-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkane A group or a 7-membered heterocycloalkyl group, the heteroatoms of the 3- to 11-membered heterocycloalkyl group are selected from one or both of N and O, and the number of heteroatoms is 1 or 2; the 4-membered The heterocycloalkyl group is preferably oxetane; the 6-membered heterocycloalkyl group is preferably piperazinyl, morpholinyl or piperidinyl, for example The 5-membered heterocycloalkyl group is preferably tetrahydropyrrole, for example The 9-membered heterocycloalkyl is preferably bicyclic, for example The 8-membered heterocycloalkyl is
  • the C 3 -C 10 cycloalkyl group may be a C 3 -C 6 cycloalkyl group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group can be a 5-membered heteroaryl group or a 6-membered heteroaryl group; the 5-membered heteroaryl group is preferably pyrazole ring group, thiazolyl group, oxazolyl group or imidazolyl group ,For example
  • the 6-membered heteroaryl group is preferably pyridine, pyrimidine or pyridazine; the 5- to 10-membered heteroaryl group is preferably pyrazole ring group, thiazolyl, imidazolyl, tetrahydropyrrolothiazolyl or tetrahydropyrrolopyryl Azolyl, such as
  • the present invention also provides a method for preparing the five- and six-membered compounds shown in formula I or II,
  • the preparation method of the five-membered and six-membered compound shown in formula I comprises the following steps: the five-membered and six-membered compound shown in formula I protected by a nitrogen protecting group is deprotected to obtain the compound shown in formula I Five-membered and six-membered compounds;
  • n is 1, R 3 is a 3 to 11 membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 3-3 ; the heterogen of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl group is N, and the number of heteroatoms 1, 2 or 3; R 1 , R 2 , R 3-3 , R 4 , Cy 1 , Cy 4 , X and Y are as defined above;
  • the preparation method of the five-membered and six-membered compound shown in the formula II comprises the following steps: the five-membered and six-membered compound shown in the formula II protected by a nitrogen protecting group on R 3 is obtained through a deprotection reaction as shown in the formula II Five-membered and six-membered compounds;
  • n 1
  • R 3 is unsubstituted or substituted by one or more R 3-3 3 to 8 membered heterocycloalkyl; the heterogen of the 3 to 11 membered heterocycloalkyl is N, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1 , R 2 , R 3-3 , R 4 , Cy 1 , Cy 4 , X, Z and Q are as defined above;
  • the nitrogen protecting group is a conventional nitrogen protecting group in the field, preferably acyl, benzyl or alkoxycarbonyl, such as Boc protecting group.
  • the deprotection reaction is a conventional deprotection reaction condition in the art.
  • the solvent for the deprotection reaction is an epoxy solvent, such as 1,4-dioxane.
  • the deprotection reaction is carried out in the presence of an acid, and the acid is preferably hydrochloric acid, and the amount of the acid is preferably 9-20 mL/mmol, such as 15 mL/mmol.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises substance Z and pharmaceutical excipients, wherein said substance Z is a compound represented by formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a substance Z used in the preparation of FLT3 and/or IRAK4 inhibitors and medicines for the treatment and/or prevention of FLT3 and/or IRAK4-related diseases, the substance Z is five-membered and six-membered as shown in formula I or II compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the FLT3-related diseases include hematological tumors and/or solid tumors.
  • the hematological tumor may be selected from acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic neutrophil leukemia, acute undifferentiated leukemia, anaplastic large cell Lymphoma, prolymphocytic leukemia, juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, myeloproliferative disorders, mantle cell lymphoma, and de novo acute myeloid leukemia in adults one or more of
  • the solid tumor may be selected from one or more of colorectal cancer, renal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer, breast cancer, pancreatic cancer, gastric adenocarcinoma, prostate cancer and lung cancer.
  • the IRAK4-related diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, cancer or central nervous system diseases.
  • the autoimmune disease may be selected from rheumatoid arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, multiple sclerosis, lupus, diabetic (eg type I diabetes) psoriasis, psoriatic arthritis, atopic dermatitis
  • diabetic eg type I diabetes
  • psoriasis e.g. type I diabetes
  • psoriatic arthritis e.g., atopic dermatitis
  • atopic dermatitis e.g type I diabetes
  • the inflammatory disease may be selected from, without limitation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, multiple sclerosis, lupus, diabetic (such as type I diabetes) psoriasis, psoriatic arthritis, specific One or more of dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, and irritable bowel syndrome.
  • the cardiovascular disease may be stroke or atherosclerosis.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing FLT3 and/or IRAK4-related diseases, which includes administering an effective amount of substance Z to patients, said substance Z being a five- and six-membered compound as shown in formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compound and “pharmaceutically acceptable salt”, if tautomers exist, may exist as a single tautomer or as a mixture thereof, preferably as a more stable tautomer Body-based form exists.
  • linking group is expressed as "absent"
  • the structures on both sides of the linking group are directly linked by a single bond, for example -A-B-C-, when B does not exist, -A-B-C- is -A-C-.
  • oxo refers to the replacement of a hydrogen or a lone pair of electrons on a non-oxygen atom with an oxygen, for example, Oxygenated to Oxygenated to
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated monocyclic ring having a specified number of carbon atoms (eg, C 3 -C 10 ), consisting only of carbon atoms.
  • the monocyclic alkyl group includes but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexenyl, cyclohexyl and the like.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched-chain alkyl group having a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 6 ).
  • Alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), a specified number of heteroatoms (such as 3 to 11 members, or 3 to 8 members) cyclic groups of species (one or more of N, O, and S) in which the heteroatom may or may not be attached to other groups as a linking group (e.g., piperidinyl may be etc.), which are monocyclic, parallel, bridged or spiro, and each ring is saturated.
  • Heterocycloalkyl includes, but is not limited to, azetidinyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, piperidinyl, and the like.
  • heterocycle refers to a specified number of ring atoms (such as 3 to 8 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), and a specified type of heteroatom (in N, O and S). one or more), wherein the heteroatom may or may not be connected to other groups as a linking group, (for example, a piperidine ring may be etc.) It is a monocyclic ring, a double ring, a bridged ring or a spiro ring.
  • Heterocyclic rings include, but are not limited to, azetidinyl rings, tetrahydropyrrole rings, tetrahydrofuran rings, morpholine rings, piperidinyl rings.
  • heteroaryl refers to a specified number of ring atoms (such as 5-10 or 5-9 members), a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3), a specified heteroatom type (N, One or more of O and S) cyclic group, which is monocyclic or polycyclic, and at least one ring is aromatic (according to Huckel's rule). Heteroaryl groups are linked to other moieties in the molecule through aromatic rings or non-aromatic rings.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, furyl, tetrahydropyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, and the like.
  • heteromatic ring refers to a compound having a specified number of ring atoms (such as 5 to 10 or 5 to 9 members, also such as 5 or 6 members) and a specified number of heteroatoms (such as 1, 2 or 3) .
  • a cyclic group with a specified heteroatom type one or more of N, O and S, which is monocyclic or polycyclic, and at least one ring is aromatic (in accordance with Huckel's rule).
  • Heteroaromatic rings are connected to other segments in the molecule through aromatic rings or non-aromatic rings.
  • Heteroaromatic rings include, but are not limited to, furan rings, pyrrole rings, thiophene rings, pyrazole rings, imidazole rings, oxazole rings, thiazole rings, pyridine rings, pyrimidine rings, indole rings, and the like.
  • a "-" at the end of a group means that the group is attached to other fragments in the molecule through this site.
  • the structural fragment in the structure fragment means that the structural fragment is connected to other fragments in the molecule through this site.
  • any variable (such as the group R 1-1 ) appears multiple times in the definition of a compound, their definitions are independent of each other and do not affect each other.
  • a C 6 ⁇ C 10 aryl group substituted by 3 R 1-1 means that the C 6 ⁇ C 10 aryl group will be substituted by 3 R 1-1 , and the definitions of the 3 R 1-1 are independent of each other. Influence.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients) acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, and the like.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochlorides, acetates, trifluoroacetates, sulfates, methanesulfonates, and the like. See Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, 2002) for details.
  • pharmaceutical excipients refers to the excipients and additives used in the production of drugs and the preparation of prescriptions, and refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except for active ingredients. For details, see Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2020 Edition) or Handbook of Pharmaceutical EMcipients (Raymond C Rowe, 2009).
  • treating refers to any of the following: (1) amelioration of one or more biological manifestations of disease; (2) interference with one or more points in the biological cascade leading to disease; (3) slowing of disease The development of one or more biological manifestations.
  • prevention refers to reducing the risk of developing a disease.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been or is about to be treated. Mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, and the like.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive progress effect of the present invention is that: when the FLT3 inhibitor is used as a monotherapy, the disease relapses quickly, and target-dependent and non-target-dependent drug resistance has appeared; although the combination of drugs inhibiting cell survival-related signaling pathways can reduce non- The proportion of target drug resistance occurs, but the effect is still relatively limited.
  • the compounds of the present invention have inhibitory effect on FLT3 and/or IRAK4.
  • the compound developed in the present invention can be used as a dual-target inhibitor of FLT3 and IRAK4, has potential clinical application value, and is expected to improve the prognosis of patients and reduce the possibility of drug resistance.
  • Embodiment I-1 Synthesis (I-1)
  • 2,6-Dibromopyridine (1.04g, 4.39mmol), I-2-1 (1.0g, 4.39mmol), CuI (83mg, 0.44mmol), tetramethylethane-1,2-diamine ( 102 mg, 0.88 mmol), K 2 CO 3 (0.91 g, 6.58 mmol) and dimethyl sulfoxide (20 mL) were stirred at room temperature for 30 minutes under nitrogen protection, and then heated to 90° C. overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was distilled under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Embodiment I-4 Synthesis (I-4)
  • Iron powder 720.0 mg, 12.8 mmol
  • NH 4 Cl 690.0 mg, 12.8 mmol
  • I-5-4 1.2 g, 3.65 mmol
  • reaction solution was filtered, the solid (50 mL) was washed with EA, the filtrate was distilled under reduced pressure to obtain a crude product and purified by silica gel column chromatography to obtain product I-5-7 (560 mg, yield 56.7%), MS (ESI) m/z: 444.1 [M+H] + .
  • Triethylamine (2.0 g, 19.9 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (1.89 g, 9.9 mmol) were added to tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.0 g, 4.9 mmol) in DCM (10.0 mL ) solution, and then stirred the solution at room temperature for 3 hours until the reaction was complete, concentrated the reaction solution, dissolved the crude product in DCM (20.0 mL) and water (20.0 mL), separated the aqueous phase and continued to extract it with DCM (20.0 mL) , the combined organic phases were washed with 1N HCl (10.0 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product.
  • Example I-9F and Example I-10F Synthesis of (I-9F) and (I-10F)
  • Embodiment I-11 Synthesis (I-11)
  • reaction solution was diluted with H 2 O (100 mL), extracted with ethyl acetate (100 mL x 3), and the combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the IC 50 value of the compounds for the competitive binding of ATP by the kinases IRAK1, IRAK4 and FLT3 was determined.
  • the initial detection concentration of the compound was 10 ⁇ M, diluted down to 0.38 nM in a 4-fold gradient, and detected in duplicate wells.
  • commercial staurosporine was used as the standard control in this experiment.
  • Reagent and consumable information are as follows:
  • IRAK1 kinase (Carna, Cat.No.09-101, Lot.No.16CBS-0622D)
  • Substrate peptide FAM-P2 (GL Biochem, Cat.No.112394, Lot.No.P131014-XP112394)
  • Substrate peptide FAM-P8 (GL Biochem, Cat.No.112396, Lot.No.P170731-SY112396)
  • ATP adenosine triphosphate, Sigma, Cat.No.A7699-1G, CAS No.987-65-5)
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid, Sigma, Cat.No.E5134, CAS No.60-00-4)
  • Inhibition percentage (%) (maximum value - conversion rate) / (maximum value - minimum value) * 100%
  • Table 1 shows the IC 50 of the compounds of the present invention against FLT3, IRAK4 and IRAK1.
  • NA in the table means not tested.
  • Reagent and consumable information are as follows:
  • MV4-11 cells ATCC, Cat.No.CRL-9591
  • DPBS Duchener's phosphate buffered saline, Biosera, Cat.No.LM-S2041/500
  • Penicillin streptomycin solution (Invitrogen, Cat.No.15140122)
  • CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay CellTiter-Glo chemiluminescent detection of cell viability, Promega, Cat.No.G7573
  • IMDM complete medium IMDM+10% fetal bovine serum+1% Penicillin-Streptomycin, penicillin-streptomycin mixture.
  • Table 2 shows the IC 50 of the compounds of the present invention against MV4-11.

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Abstract

一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。五元并六元化合物为如式I或II所示化合物。化合物对FLT3和/或IRAK具有抑制效果。

Description

一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
本申请要求申请日为2021年12月23日的中国专利申请2021115908071的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶，其突变是急性髓系白血病(AML)患者最常见的基因改变和预后不良因素之一。FLT3突变类型主要为膜旁结构域的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和酪氨酸激酶结构域的点突变或缺失(FLT3-TKD)，约占AML患者的30％(Kiyoi H,Kawashima N,Ishikawa Y.FLT3 mutations in acute myeloid leukemia:Therapeutic paradigm beyond inhibitor development.Cancer Sci.2020 Feb；111(2):312-322)。激活的FLT3诱导多种细胞内信号通路(如RAS、PI3K和STAT5)异常，导致造血细胞存活、增殖、分化和抗凋亡。此外，突变-野生型等位基因比例、***位点、ITD长度、核型以及NPM1基因突变的存在可影响FLT3-ITD在新诊断的FLT3-ITD突变AML患者中的预后作用(Daver N,Schlenk RF,Russell NH,Levis MJ.Targeting FLT3 mutations in AML:review of current knowledge and evidence.Leukemia.2019 Feb；33(2):299-312.doi:10.1038/s41375-018-0357-9.)。由于大剂量化疗和异基因造血干细胞移植不能充分改善预后，患者生存期短、易复发，故FLT3激酶抑制剂已成为AML治疗的研究热点。第一代FTL3抑制剂为广谱抑制剂，如Lestaurtinib、Sunitinib、Sorafenib、Ponatinib和Midostaurin可抑制多个激酶，但是药效不佳，与化药联合使用未见明确药效，且毒性显著增加。如Midostaurin单药使用效果不佳，但与Cytarabine、Daunorubicin和Cytarabine联用(FDA批准)可用于治疗成人FLT3突变的AML。第二代FLT3激酶抑制剂如Gilteritinib、Crenolanib和Quizartinib选择性更强，活性更强，毒性较低，但仍有一定的脱靶效应。
目前有3种FLT3抑制剂(Quizartinib、Gilteritinib、Midostaurin)在日本和/或美国先后被批准上市，用于单药治疗或与常规化疗药物联合治疗AML患者。这些抑制剂在临床实践中展现出良好的治疗反应，并在一定程度上改善了AML患者的预后。作为单一疗法使用时，疾病很快复发，且已出现靶标依赖性和非靶标依赖性耐药。靶标依赖性突变常见活化环(如aspartate 835、D835)和门控开关残基(如phenylalanine 691、F691)，其中D835突变为最常见的靶标耐药突变位点。相关信号通路的激活亦可补偿FLT3信号通路的抑制，目前已有研究学者通过直接抑制相关信号通路(如PI3K/AKT和/或RAS/MEK/MAPK)或联合用药共同抑制细胞生存相关的信号通路来减少非靶标耐药性发生的比例，但效果仍较局限(Rabik CA,Wang J,Pratilas CA.FLT3-IRAK dual targeting:an exciting new therapeutic option guided by adaptive activation of immune response pathways.Ann Transl Med.2020 Apr；8(7):511.)。Quizartinib和Gilteritinib给药一段时间后，虽可见pFLT3、pSTAT5表达有所降低，但肿瘤细胞未见明显抑制。复发病例亦可见多数病例有IRAK4的磷酸化水平表达升高，当联用 IRAK4抑制剂可见肿瘤细胞生存率又降低，提示IRAK4可作为非靶标耐药靶点。
白介素-1受体相关激酶(IRAKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于酪氨酸样激酶(TLK)家族，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAKs位于toll like receptor和IL-1R通路的下游，在天然免疫信号传导中发挥重要作用。TLR的刺激可招募MYD88并激活受体复合物，然后与IRAK4形成复合物进而激活IRAK1。随后，TRAF6被IRAK1激活，导致NF-kB激活。肿瘤细胞中IRAK通路的异常激活可进一步通过肿瘤微环境的炎症反应促进疾病恶化(Gummadi VR,Boruah A,Ainan BR,Vare BR,Manda S,Gondle HP,Kumar SN,Mukherjee S,Gore ST,Krishnamurthy NR,Marappan S,Nayak SS,Nellore K,Balasubramanian WR,Bhumireddy A,Giri S,Gopinath S,Samiulla DS,Daginakatte G,Basavaraju A,Chelur S,Eswarappa R,Belliappa C,Subramanya HS,Booher RN,Ramachandra M,Samajdar S.Discovery of CA-4948,an Orally Bioavailable IRAK4 Inhibitor for Treatment of Hematologic Malignancies.ACS Med Chem Lett.2020 Oct 14；11(12):2374-2381.)。开发出一款FLT3/IRAK4双靶点化合物，具有潜在的临床应用价值，预期可提高患者预后并降低耐药可能性。
发明内容
本发明提供了一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。本发明的化合物对FLT3和/或IRAK4具有抑制效果，具有潜在的临床应用价值，预期可提高患者预后并降低耐药可能性。
本发明提供了一种如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2022141433-appb-000001
n为1、2或3；
X为N；
Y为N或CH；
环Cy 1为5到6元杂芳环或5到6元杂环；所述5到6元杂芳环和所述5到6元杂环的杂原子独立地选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环Cy 4为苯环或5到6元杂芳环，所述5到6元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1位于X的对位；
R 1为卤素、硝基、氰基、羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000002
- SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000003
未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000004
未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000005
羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000006
氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000007
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000008
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4和R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000009
或羟基；
R 2为卤素、氰基、羟基、硝基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000010
- SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000011
未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000012
未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基、-O-R 2-8、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000013
羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000014
氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000015
未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000016
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000017
或羟基；
或者，R 1、R 2以及其与Cy 1上相连的原子一起形成5到11元杂环或5到10元环；所述5到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 3-6取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子 个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1、R 3-2、R 3-5和R 3-6独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000018
氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000019
Figure PCTCN2022141433-appb-000020
未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000021
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000022
或羟基；
各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000023
未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
当R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基，各个R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 2-1和R 2-2独立地为卤素、羟基、氰基、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000024
或未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基；各个R 2-1-4为卤素或羟基；
R 1和R 2不同时为氯；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环的杂原子为N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“某一优选方案中”)。
某一优选方案中，环Cy 1为5到6元杂芳环或5到6元杂环；所述5到6元杂芳环和所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，n为1。
某一优选方案中，Y为N。
某一优选方案中，Cy 1为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，Cy 4为苯环或6元杂芳环，所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1独立地为羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000025
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000026
Figure PCTCN2022141433-appb-000027
未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 1-8，所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到10元杂环烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-7独立地为卤素、羟基或4到8元杂环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 2-8、或
Figure PCTCN2022141433-appb-000028
所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4到9元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-6和R 2-7独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000029
或氧代。
某一优选方案中，R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到8元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1-4独立地为卤素或羟基。
某一优选方案中，各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基。
某一优选方案中，R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到11元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 3-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、氧代或
Figure PCTCN2022141433-appb-000030
某一优选方案中，各个R 3-2独立地为
Figure PCTCN2022141433-appb-000031
卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基。
某一优选方案中，R a和R b独立地为C 1-C 6烷基或氢。
某一优选方案中，各个R 3-1-3独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 3-1-4独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000032
未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、4到11元杂环烷基或C 2-C 6炔基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，当R 1为未取代或被一个或两个氟取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到11元杂环烷基，所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 2-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 2- 1-4取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000033
或氧代。
某一优选方案中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到11元杂环烷基，所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 2-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000034
或氧代。
某一优选方案中，Cy 1为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，Cy 1为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，Cy 4为6元杂芳环，所述6元杂芳环为吡啶环或嘧啶环。
某一优选方案中，R 1为羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000035
未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基、被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 1-8，所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 1-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-7独立地为卤素。
某一优选方案中，R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到6元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 2-8；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1独立地为卤素、未取代或被一个或多卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000036
或氧代。
某一优选方案中，各个R 2-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000037
或氧代。
某一优选方案中，各个R 2-2独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为卤素。
某一优选方案中，R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到6元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到8元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 3-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 3-1-3独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 3-1-4独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 3-2独立地为卤素或
Figure PCTCN2022141433-appb-000038
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 4炔基或卤素。
某一优选方案中，所述如式I所示的五元并六元化合物为如式I-1所示的化合物
Figure PCTCN2022141433-appb-000039
某一优选方案中，所述如式I所示的五元并六元化合物为如式I-2a、I-2b、I-2c或I-2d所示的化合物：
Figure PCTCN2022141433-appb-000040
某一优选方案中，R 1为甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000041
羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000042
羧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000043
Figure PCTCN2022141433-appb-000044
异丙氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000045
三氟甲氧基或三氟甲基。
某一优选方案中，R 2为甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000046
Figure PCTCN2022141433-appb-000047
Figure PCTCN2022141433-appb-000048
三氟甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000049
或三氟甲基。
某一优选方案中，R 3为
Figure PCTCN2022141433-appb-000050
Figure PCTCN2022141433-appb-000051
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、三氟甲基、甲氧基、氰基、乙炔基、甲基、氯或氟。
某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141433-appb-000052
为
Figure PCTCN2022141433-appb-000053
某一优选方案中，所述如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构，
Figure PCTCN2022141433-appb-000054
Figure PCTCN2022141433-appb-000055
本发明还提供了一种如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2022141433-appb-000056
n为1、2或3；
X为N或C；
Z为N或C；
Q为N或C；
环Cy 1为5到6元杂芳环、5到6元杂环或苯环；所述5到6元杂环和5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；且当X为N时，
Figure PCTCN2022141433-appb-000057
为
Figure PCTCN2022141433-appb-000058
环Cy 4为5到6元杂芳环或苯环；所述5到6元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1为卤素、硝基、氰基、羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000059
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000060
未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000061
未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000062
羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000063
氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000064
未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000065
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4和R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000066
或羟基；
R 2为卤素、氰基、羟基、硝基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000067
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000068
未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000069
未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 2-8或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000070
羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000071
氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000072
未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000073
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000074
或羟基；
或者，R 1、R 2以及其与Cy 1上相连的原子一起形成5到11元杂环或5到10元环；所述5到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R 3-6取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1、R 3-2、R 3-5和R 3-6独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000075
氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000076
Figure PCTCN2022141433-appb-000077
未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的 C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000078
6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000079
或羟基；
各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000080
未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到11元杂环的杂原子为N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“某一优选方案中”)。
某一优选方案中，R 1位于Q的对位。
某一优选方案中，环Cy 1为6元杂芳环或苯环；所述6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，环Cy 4为6元杂芳环或苯环；所述6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1为卤素、硝基、氰基、羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000081
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000082
未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000083
未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 1-8；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000084
羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到9元杂环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000085
氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000086
苯基，或5到6元杂芳基；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基。
某一优选方案中，R 2为卤素、
Figure PCTCN2022141433-appb-000087
-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000088
Figure PCTCN2022141433-appb-000089
未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到11元杂环烷基、未取代或被一个 或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000090
未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基、-O-R 2-8或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000091
羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
Figure PCTCN2022141433-appb-000092
苯基，或5到6元杂芳基；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到10元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基。
某一优选方案中，R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 3-1和R 3-2独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000093
羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000094
未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，R a和R b独立地为C 1-C 6烷基或氢。
某一优选方案中，各个R 3-1-3独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 3-1-4独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000095
未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、4到11元杂环烷基或C 2-C 6炔基；所述4到 11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，环Cy 1为苯环。
某一优选方案中，环Cy 4为6元杂芳环；所述6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，R 1为羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000096
未取代或被一个或多个R 1-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 1-8；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000097
羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基或
Figure PCTCN2022141433-appb-000098
某一优选方案中，R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基。
某一优选方案中，各个R 1-1独立地为卤素、羟基、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000099
或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-4独立地为卤素或羟基。
某一优选方案中，各个R 1-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 1-7独立地为卤素。
某一优选方案中，R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到6元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 1-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或 多个R 2-6取代的5到6元杂芳基、-O-R 2-8或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1独立地为卤素、未取代或被一个或多卤素取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000100
或氧代。
某一优选方案中，各个R 2-2独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 2-4独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 2-7独立地为卤素。
某一优选方案中，R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到6元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到8元杂环烷基、或未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 3-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 3-1-3独立地为卤素或C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 3-1-4独立地为卤素或C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 3-2独立地为卤素或
Figure PCTCN2022141433-appb-000101
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 4炔基或卤素。
某一优选方案中，
n为1；
X为C；
Z为C；
Q为N；
环Cy 1为苯环；
环Cy 4为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6 元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2个；
各个R 1-6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；
各个R 2-6独立地为C 1-C 6烷基；
R 3为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R 4为氢或卤素。
某一优选方案中，
n为1；
Figure PCTCN2022141433-appb-000102
为
Figure PCTCN2022141433-appb-000103
环Cy 4为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；R 1为羟基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2个；
各个R 1-4、R 1-6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
R 1-8为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；
R 2为被一个或两个氟取代的环己烯基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2；
各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
各个R 2-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R 3-1独立地为卤素；
R 4为氢、C 1-C 6烷氧基或卤素。
某一优选方案中，R 1为羟基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2个。
某一优选方案中，R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2个。
某一优选方案中，各个R 1-4、R 1-6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基。某一优选方案中，各个R 1- 6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，R 1-8为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，R 2为被一个或两个氟取代的环己烯基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2。
某一优选方案中，R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，各个R 2-6独立地为C 1-C 6烷基。
某一优选方案中，R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，R 3为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R 3-1独立地为卤素。
某一优选方案中，R 4为氢、C 1-C 6烷氧基或卤素。
某一优选方案中，R 4为氢或卤素。
某一优选方案中，各个R 2-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
某一优选方案中，所述如式II所示的五元并六元化合物为如式II-1或II-2所示的化合物
Figure PCTCN2022141433-appb-000104
某一优选方案中，R 1为甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000105
羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000106
羧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000107
Figure PCTCN2022141433-appb-000108
异丙氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000109
三氟甲氧基或三氟甲基，优选为R 1为 甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000110
羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000111
三氟甲氧基或三氟甲基；更优选为甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000112
或三氟甲氧基。
某一优选方案中，R 2为甲氧基、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000113
Figure PCTCN2022141433-appb-000114
Figure PCTCN2022141433-appb-000115
三氟甲氧基或三氟甲基，优选为甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000116
Figure PCTCN2022141433-appb-000117
更优选为甲氧基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000118
Figure PCTCN2022141433-appb-000119
某一优选方案中，R 3为
Figure PCTCN2022141433-appb-000120
Figure PCTCN2022141433-appb-000121
Figure PCTCN2022141433-appb-000122
优选为
Figure PCTCN2022141433-appb-000123
Figure PCTCN2022141433-appb-000124
更优选为
Figure PCTCN2022141433-appb-000125
某一优选方案中，各个R 4独立地为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙炔基、甲氧基或三氟甲基，优选为氢、甲氧基或氟。
某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141433-appb-000126
为
Figure PCTCN2022141433-appb-000127
某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141433-appb-000128
为
Figure PCTCN2022141433-appb-000129
Figure PCTCN2022141433-appb-000130
某一优选方案中，
Figure PCTCN2022141433-appb-000131
为
Figure PCTCN2022141433-appb-000132
Figure PCTCN2022141433-appb-000133
某一优选方案中，所述如式II所示的化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构：
Figure PCTCN2022141433-appb-000134
Figure PCTCN2022141433-appb-000135
Figure PCTCN2022141433-appb-000136
Figure PCTCN2022141433-appb-000137
Figure PCTCN2022141433-appb-000138
Figure PCTCN2022141433-appb-000139
Figure PCTCN2022141433-appb-000140
本发明中，当Cy 1为5到6元杂芳环时，所述5到6元杂芳环可为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环，例如吡啶环。
本发明中，当Cy 1为5到6元杂环时，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个。
本发明中，当Cy 4为5到6元杂芳环时，所述5到6元杂芳环可为6元杂芳环；所述6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环，更优选为吡啶环或嘧啶环。
本发明中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基时，其中所述5到10元杂芳基可为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、噁唑基或咪唑基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000141
所述6元杂芳基优选为吡啶、嘧啶或哒嗪；各个R 1-6独立地优选为卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基，例如甲基。
本发明中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为4到9元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选选自N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、氧氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、硫代吗啉基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基；各个R 1-1独立地优选为卤素、羟基、氧代、
Figure PCTCN2022141433-appb-000142
或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；所述的3到11元杂环烷基更优选为
Figure PCTCN2022141433-appb-000143
Figure PCTCN2022141433-appb-000144
本发明中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；各个R 1-4独立地优选为卤素或羟基；所述未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基优选为三氟甲基或
Figure PCTCN2022141433-appb-000145
本发明中，当R 1未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基可为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 1-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基。
本发明中，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；各个R 1-7独立地优选为卤素；所述未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为三氟甲氧基、甲氧基或异丙氧基。
本发明中，当R 1为-O-R 1-8时，所述的R 1-8可为3到6元杂环烷基或3到6元环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N或O，杂原子个数为1个，例如哌啶基或氧杂环丁基；所述3到6元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述-O-R 1-8优选为
Figure PCTCN2022141433-appb-000146
Figure PCTCN2022141433-appb-000147
本发明中，当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
本发明中，当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代 的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基可为6元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子为N或O，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000148
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基时，其中所述5到10元杂芳基优选为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、噁唑基或咪唑基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000149
所述6元杂芳基优选为吡啶、嘧啶或哒嗪；各个R 2-6独立地优选为卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；所述5到10元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、咪唑基、四氢吡咯并噻唑基或四氢吡咯并吡唑基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000150
Figure PCTCN2022141433-appb-000151
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基可为4到9元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、氧氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、硫代吗啉基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基；例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000152
各个R 2-1独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基、
Figure PCTCN2022141433-appb-000153
或氧代。
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基可为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基或环己基；各个R 2-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；所述未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基优选为
Figure PCTCN2022141433-appb-000154
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为 甲基、乙基或异丙基；各个R 2-4独立地优选为卤素或羟基；所述未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基优选为三氟甲基或
Figure PCTCN2022141433-appb-000155
本发明中，当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基可为C 1-C 4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；各个R 2-7独立地优选为卤素；所述未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为三氟甲氧基、甲氧基或异丙氧基。
本发明中，当R 2为-O-R 2-8时，所述的R 2-8可为4到6元杂环烷基或3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个，例如哌啶基或氧杂环丁基；所述3到6元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述O-R 2-8优选为
Figure PCTCN2022141433-appb-000156
Figure PCTCN2022141433-appb-000157
本发明中，当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
本发明中，当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基可为6元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000158
本发明中，当R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7为未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
本发明中，当R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基可为4到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N，杂原子个数为1个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000159
Figure PCTCN2022141433-appb-000160
各个R 3-1独立地优选为卤素、未取代或被 一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或羟基。
本发明中，当R 3为未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基可为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 3-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；所述未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基优选为
Figure PCTCN2022141433-appb-000161
本发明中，当各个R 4独立地为C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基可为C 2-C 4炔基，又可为
Figure PCTCN2022141433-appb-000162
Figure PCTCN2022141433-appb-000163
例如乙炔基。
本发明中，当各个R 4独立地为卤素时，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
本发明中，当各个R 4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
本发明中，当各个R 4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
本发明中，当各个R 4独立地为3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基可为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，所述6到10元芳基可为苯基或萘基。
本发明中，所述C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
本发明中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
本发明中，所述的3到11元杂环烷基可为4元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂环烷基、9元杂环烷基、8元杂环烷基或7元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述4元杂环烷基优选为氧杂环丁烷；所述6元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000164
所述5元杂环烷基优选为四氢吡咯，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000165
所述9元杂环烷基优选为双环，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000166
所述8元杂环烷基优选为氮杂二环[2.2.2]辛基或-氮杂双环[3.2.1]辛基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000167
Figure PCTCN2022141433-appb-000168
所述7元杂环烷基优选为氮氧杂螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000169
本发明中，所述C 3-C 10环烷基可为C 3-C 6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，所述5到10元杂芳基可为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、噁唑基或咪唑基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000170
所述6元杂芳基优选为吡啶、嘧啶或哒嗪；所述5到10元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、咪唑基、四氢吡咯并噻唑基或四氢吡咯并吡唑基，例如
Figure PCTCN2022141433-appb-000171
本发明还提供一种如式I或II所示五元并六元化合物的制备方法，
所述如式I所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：R 3被氮保护基保护的如式I所示五元并六元化合物，经脱保护反应得如式I所示五元并六元化合物；
Figure PCTCN2022141433-appb-000172
n为1，R 3为未取代或被一个或多个R 3-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原为N，杂原子个数为1个、2个或3个；R 1、R 2、R 3-3、R 4、Cy 1、Cy 4、X和Y的定义如前所述；
所述如式II所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：R 3被氮保护基保护的如式II所示五元并六元化合物，经脱保护反应得如式II所示五元并六元化合物；
Figure PCTCN2022141433-appb-000173
n为1，R 3未取代或被一个或多个R 3-3取代的3到8元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原为N，杂原子个数为1个、2个或3个；R 1、R 2、R 3-3、R 4、Cy 1、Cy 4、X、Z和Q的定义如前所述；
本发明中，所述氮保护基为本领域常规氮保护基，优选为酰基类、苄基类或烷氧羰基类，例如Boc保护基。
本发明中，所述脱保护反应为本领域常规脱保护反应条件。
较佳地，所述脱保护反应的溶剂为环氧类溶剂，例如1,4-二氧六环。
较佳地，所述脱保护反应在酸存在下进行，所述的酸优选为盐酸，所述酸的用量优选为9-20mL/mmol，例如15mL/mmol。
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如式I或II所示化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供一种物质Z在制备FLT3和/或IRAK4抑制剂以及治疗和/或预防FLT3和/或IRAK4相关疾病的药物，所述物质Z为如式I或II所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐。
所述FLT3相关疾病包括血液瘤和/或实体瘤。
所述血液瘤可选自急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性未分化白血病、间变性大细胞淋巴瘤、前淋巴细胞白血病、青少年骨髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、套细胞淋巴瘤和成人新发急性髓系白血病中的一种或多种；
所述实体瘤可选自结直肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腺癌、***癌和肺癌中的一种或多种。
所述IRAK4相关疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、癌症或中枢神经***疾病。
所述自身免疫性疾病可选自类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、多发性硬化症、狼疮、糖尿病(如I型糖尿病)银屑病、银屑病关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征中的一种或多种
所述炎症性疾病可选自不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、多发性硬化症、狼疮、糖尿病(如I型糖尿病)银屑病、银屑病关节炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征中的一种或多种。
所述心血管疾病可为中风或动脉粥样硬化。
本发明还提供一种治疗和/或预防FLT3和/或IRAK4相关疾病的方法，其包括向患者实施有效量的物质Z，所述物质Z为如式I或II所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
若某个连接基团表示为“不存在”，则该连接基团两侧的结构直接通过单键连接，例如-A-B-C-，当B不存在时，-A-B-C-即为-A-C-。
术语
Figure PCTCN2022141433-appb-000174
表示存在或不存在。
术语“氧代”是指取代非氧原子上的氢或孤对电子被氧取代，例如，
Figure PCTCN2022141433-appb-000175
被氧代后为
Figure PCTCN2022141433-appb-000176
Figure PCTCN2022141433-appb-000177
被氧代后为
Figure PCTCN2022141433-appb-000178
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C 3～C 10)的、仅由碳原子组成的、饱和或部分饱和的单环。其中单环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基、环己基等。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C 1～C 6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3～11元，还例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其中杂原子可作为连接基团与其他相连，也可不与其他基团相连(例如哌啶基可为
Figure PCTCN2022141433-appb-000179
Figure PCTCN2022141433-appb-000180
等)，其为单环、并环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“杂环”是指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其中杂原子可作为连接基团与其他相连，也可不与其他基团相连，(例如哌啶环可为
Figure PCTCN2022141433-appb-000181
等)其为单环、并环、桥环或螺环。杂环包括但不限于氮杂环丁环、四氢吡咯环、四氢呋喃环、吗啉环、哌啶基环。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～10或5～9元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、四氢吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
术语“杂芳环”是指具有指定环原子数(例如5～10或5～9元，还例如5元或6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳环通过具有芳香性的环或不具有 芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳环包括但不限于呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吲哚环等。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，CH 3-C(＝O)-是指乙酰基。
结构片段中的
Figure PCTCN2022141433-appb-000182
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，
Figure PCTCN2022141433-appb-000183
是指乙酰基。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
当任意变量(例如基团R 1-1)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个R 1-1取代的C 6～C 10芳基是指C 6～C 10芳基会被3个R 1-1取代，3个R 1-1的定义互相独立、互不影响。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical EMcipients(Raymond C Rowe,2009)。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：FLT3抑制剂作为单一疗法使用时，疾病很快复发，且已出现靶标依赖性和非靶标依赖性耐药；虽然联合用药共同抑制细胞生存相关的信号通路可以减少非靶标耐药性发生的比例，但效果仍较局限。本发明化合物对FLT3和/或IRAK4有抑制作用。本发明开发的化合物可作为FLT3和IRAK4的双靶标抑制剂，具有潜在的临床应用价值，预期可提高患者预后并降低耐药可能性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例I-1：合成(I-1)
Figure PCTCN2022141433-appb-000184
步骤1：合成(I-1-1)
向4-甲氧基嘧啶-2-胺(1.0g，8.0mmol)和CH 3CN(20mL)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.42g，8.0mmol)。在无光条件下搅拌5小时后，将溶液添加到DCM(200mL)和1N NaOH(10mL)中搅拌分层，并用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压蒸馏得到白色固体产物I-1-1(1.4g，收率85％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.10(s,IH),4.93(bs,2H),3.96(s,3H)。
步骤2：合成(I-1-2)
在氩气保护下，将2-氯乙醛(2.02g，10.3mmol)添加到I-1-1(1.4g，3.86mmol)和乙醇(5mL)的搅拌悬浮液中。把混合物加热到90℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)，EA萃取(30mL x 3)，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压蒸馏得到粗品，经硅胶柱层析色谱(DCM/MeOH梯度洗脱)纯化得到白色固体产物I-1-2(0.8g，收率60％)。MS(ESI)m/z：229.9[M+H] +。
步骤3：合成(I-1-3)
在I-1-2(0.8g，3.5mmol)和1,4-二氧六环/H 2O(10mL，V/V＝4:1)的溶液中添加Cs 2CO 3(2.3g，7.0mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)-1H-吡唑(0.88g，4.2mmol)，然后添加Pd(dppf)Cl 2(1,1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，128mg，0.17mmol)。所得混合物在在氩气保护下110℃搅拌加热16小时。将反应液过滤浓缩，用硅胶柱层析法(洗脱液：DCM/MeOH＝40:1～30:1)纯化，得到白色固体产物I-1-3(0.7g，收率85％)。MS(ESI)m/z：230.1[M+H] +。
步骤4：合成(I-1-4)
在I-1-3(0.7g,3.05mmol)和1,4-二氧六环/乙醇(30mL，V/V＝2:1)的溶液中添加2,6-二溴吡 啶(2.15g，9.15mmol)、Pd(OAc) 2(醋酸钯，34mg，0.15mmol)、PPh 3(三苯基膦，80mg，0.30mmol)和K 2CO 3(840mg，6.1mmol)。所得混合物在在氩气保护下90℃搅拌加热12小时。将反应溶液浓缩至干燥，所得残留物用DCM(500mL)和饱和食盐水(500mL)搅拌分层，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压蒸馏得到粗品，用硅胶柱层析法(洗脱液：DCM/MeOH＝40:1～30:1)纯化得到产物I-1-4(210mg，收率21％)。MS(ESI)m/z：386.0[M+H] +。
步骤5：合成(I-1-5)
向I-1-4(170mg，0.44mmol)和1,4-二氧六环(10ml)的溶液中添加3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(98.6mg，0.53mmol)和Pd(OAc) 2(12.22mg，0.05mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)(29.35mg，0.05mmol)、Cs 2CO 3(354mg，1.09mmol)。所得混合物在氩气保护下90℃加热12小时。将反应液浓缩至干燥，所得残渣用硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH＝30:1～20:1)纯化得到产物I-1-5(80mg，收率37％)。MS(ESI)m/z：491.6[M+H] +。
步骤6：合成(I-1)
将I-1-5(80mg，0.163mmol)、4N HCl(2.5mL)和1,4-二氧烷(5mL)的混合物在室温下搅拌6小时。用高效液相色谱对反应体系进行纯化，得到白色固体产物I-1(9.8mg)。MS(ESI)m/z：391.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.89(s,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.89-4.80(m,1H),4.67(s,3H),4.07(s,3H),3.57-3.37(m,4H),2.34-2.30(m,2H).
实施例I-12F：合成(I-12F)
Figure PCTCN2022141433-appb-000185
步骤1：合成(I-12F)
在110℃条件下搅拌I-1-5(50.0mg，0.102mmol)和HBr/CH 3COOH(2.0mL)的溶液3小时至反应完全。粗产物通过制备HPLC纯化得到白色固体产物I-12F(16.0mg)，MS(ESI)m/z：377.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:9.62(s,1H),8.53(s,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),7.57(s,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.50–3.40(m,1H),3.40–3.32(m,2H),3.30–3.25(m,2H),2.39–2.28(m,1H),2.18–2.08(m,1H).
实施例I-2C：合成(I-2C)
Figure PCTCN2022141433-appb-000186
步骤1：合成(I-2-1)
向5-溴-6-甲氧基-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(1.5g，6.6mmol)和1,4-二氧六环/H 2O(20mL，V/V＝4:1)的溶液中加入Cs 2CO 3(4.29g，13.22mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)-1H-吡唑(241mg，0.033mmol)和Pd(dppf)Cl 2(241mg,0.033mmol)。所得混合物在氩气保护下110℃搅拌16小时。将反应液过滤，滤液减压蒸馏得粗品。粗品经硅胶柱层析色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝30:1～20:1)纯化得到所需的白色固体产物I-2-1(1.0g，收率66％)。MS(ESI)m/z：229.1[M+H] +。
步骤2：合成(I-2-2)和(I-3-1)
将2,6-二溴吡啶(1.04g，4.39mmol)、I-2-1(1.0g，4.39mmol)、CuI(83mg，0.44mmol)、四甲基乙烷-1,2-二胺(102mg，0.88mmol)和K 2CO 3(0.91g，6.58mmol)和二甲基亚砜(20mL)的混合物在氮气保护下室温搅拌30分钟，然后加热至90℃反应过夜。将反应液过滤，滤液减压蒸馏得粗品。粗品经硅胶柱层析色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝30:1～20:1)纯化得到产物I-2-2(140mg，收率8.4％)和I-3-1(200mg，收率12％)。MS(ESI)m/z：385.0[M+H] +。
步骤3：合成(I-2-3)
将I-2-2(140mg，0.36mmol)、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(74.7mg，0.04mmol)、Pd(OAc) 2(8.2mg，0.036mmol)、Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽，20mg，0.036mmol)、Cs 2CO 3(234mg，0.72mmol)、二氧六环(10mL)的混合物在氩气保护下80℃搅拌12小时。反应体系经减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝30:1～20:1)纯化得到产物I-2-3(80mg，收率45％)。MS(ESI)m/z：490.2[M+H] +。
步骤4：合成(I-2C)
在室温下将I-2-3(80mg，0.206mmol)、4N HCl溶液和1,4-二氧六环(5mL)的混合物搅拌6小时。反应体系经减压蒸馏所得残渣经制备HPLC纯化，得到白色固体产物I-2C(22.1mg，收率34.7％)。MS(ESI)m/z：390.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.28(s,1H),9.17(s,1H), 8.72(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝0.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.70–7.62(m,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.70–4.52(m,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),3.55–3.48(m,1H),3.39–3.36(m,1H),3.27–3.23(m,1H),3.20–3.14(m,1H),2.34–2.25(m,1H),2.04–1.97(m,1H).
实施例I-3C：合成(I-3C)
Figure PCTCN2022141433-appb-000187
步骤1：合成(I-3-2)
将I-3-1(200mg，0.52mmol)、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(106.6mg，0.057mmol)、Pd(OAc) 2(12.2mg，0.05mmol)、Xantphos(29.35mg，0.05mmol)、Cs 2CO 3(348mg，1.04mmol)、二氧六环(10mL)的混合物在氩气保护下80℃搅拌12小时。过滤反应体系，滤液减压蒸馏得到粗品，粗品经硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH＝30:1～20:1)纯化得到产物I-3-2(120mg，收率77％)。MS(ESI)m/z：490.2[M+H] +。
步骤2：合成(I-3C)
在室温下将I-3-2(120mg，0.163mmol)、4N HCl溶液和1,4-二氧六环(5mL)的混合物搅拌6小时。反应体系经减压蒸馏所得残渣经制备HPLC纯化，得到白色固体产物I-3C(8.2mg，收率8.6％)。MS(ESI)m/z：390.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.33(s,1H),9.18(s,1H),8.82(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.62–4.56(m,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.47–3.40(m,2H),3.27–3.19(m,2H),2.29–2.20(m,1H),2.07–1.99(m,1H).
参考实施例I-3C，替换步骤1中的3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141433-appb-000188
Figure PCTCN2022141433-appb-000189
实施例I-4：合成(I-4)
Figure PCTCN2022141433-appb-000190
步骤1：合成(I-4-1)
向3,6-二氯-4-甲氧基哒嗪(3.2g，17.87mmol)和二氧六环/H 2O(20.0mL，V/V＝4:1)的溶液中添加Cs 2CO 3(11.6g，35.74mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H吡唑(3.52g，16.8mmol)、Pd(dppf)Cl 2(512.0mg，0.54mmol)。然后将所得溶液在110℃条件N 2保护下搅拌16小时至反应完全，过滤并浓缩反应溶液得到粗品，通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝40:1～30:1)纯化原料产物得到白色固体产物I-4-1(1.5g，收率37％)，MS(ESI)m/z：225.1[M+H] +。
步骤2：合成(I-4-2)
向I-4-1(1.5g，6.68mmol)和1,4-二氧六环(15mL)的溶液中添加二苯甲胺(1.45g，8.02mmol)和Cs 2CO 3(4.3g，13.36mmol)、Pd 2(dba) 3(三(二亚苄基丙酮)二钯，3.0mg，0.33mmol)、Xantphos(5.0mg，0.67mmol)，在氩气保护下将混合物溶液加热至90℃搅拌12小时至反应完全。冷却反应液至室温后，添加碳酸氢钠溶液淬灭反应并浓缩得到粗品。通过硅胶色谱(DCM/MeOH梯度洗脱)纯化得到白色固体产物I-4-2(1.7g，收率68.9％)，MS(ESI)m/z：370.2[M+H] +。
步骤3：合成(I-4-3)
向I-4-2(1.7g，4.61mmol)和THF(30.0ml)的溶液中添加5％盐酸(5.0mL)，然后将所得混合物溶液在氩气保护下搅拌过夜。将反应溶液浓缩至干燥，所得粗品加入DCM(50.0mL)搅拌后过滤，滤液浓缩得到产物I-4-3(830.0mg，收率87％)，MS(ESI)m/z：206.1[M+H] +。
步骤4：合成(I-4-4)
室温条件下向I-4-3(0.82g，4.0mmol)和乙醇(20.0mL)的溶液中添加2-氯乙醛(8.1g，40.10mmol)，N 2保护下将混合物溶液加热至90℃并搅拌2小时。冷却至室温后，加入碳酸氢钠并浓缩得到粗品。通过硅胶色谱(DCM/MeOH梯度洗脱)纯化得到白色固体产物I-4-4(0.6g，收率65％)，MS(ESI)m/z：230.1[M+H] +。
步骤5：合成(I-4-5)
将2,6-二溴吡啶(0.93g，3.9mmol)、Pd(OAc) 2(30.0mg，0.13mmol)、PPh 3(68.6mg，0.26mmol)和K 2CO 3(364.0mg，2.62mmol)添加到I-4-4(0.3g，1.31mmol)和二甲基亚砜(10.0mL)的溶液中，所得混合物在130℃下在N 2条件下加热12小时。将反应溶液浓缩至干燥，加入DCM(50.0mL)和盐水(50.0mL)进行萃取分离，有机相浓缩得粗品。经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝40:1～30:1)纯化得到所需产物I-4-5(192.0mg，收率38％)，MS(ESI)m/z：385.1[M+H] +。
步骤6：合成(I-4-6)
向I-4-5(240.0mg，0.62mmol)和1,4-二氧六环(10.0mL)的溶液中添加3-氨基吡咯烷-1-羧酸丁酯(347.0mg，1.87mmol)、Pd(OAc) 2(14.4mg，0.062mmol)、Xantphos(58.7mg，0.1mmol)和Cs 2CO 3(406.0mg，1.24mmol)，所得混合物在氮气保护下90℃加热12小时。将反应溶液浓缩至干燥，所得粗品通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30:1～20:1)纯化得到产物I-4-6(50.0mg，收率16％)，MS(ESI)m/z：491.2[M+H] +。
步骤7：合成(I-4)
将I-4-6(50.0mg，0.128mmol)和盐酸/二氧六环(1.0mL)的混合溶液搅拌1小时，反应液浓缩得到粗产物，通过制备HPLC纯化得到白色固体产物I-4(16.0mg)，MS(ESI)m/z：391.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:8.52(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.83–4.78(m,1H),4.23(s,3H),4.03(s,3H),3.70–3.60(m,1H),3.56–3.48(m,1H),3.47–3.45(m,1H),3.41–3.38(m,1H),2.45–2.41(m,1H),2.20–2.16(m,1H)。
实施例I-5A：合成(I-5A)
Figure PCTCN2022141433-appb-000191
步骤1：合成(I-5-1)
冷水浴中向3-氯-4-甲氧基苯胺(3.00g，19mmol)和CH 2Cl 2(10.0mL)的溶液中缓慢滴加醋酸酐(1.8mL，19mmol)，1小时后滴毕，将混合物溶液在25℃搅拌2小时至反应完全。将正己烷(30.0mL)缓慢滴加到反应混合物中，析出大量固体，过滤收集产物，减压浓缩并在烘箱中烘干得到紫色晶体产物I-5-1(3.38g，收率89％)，MS(ESI)m/z：200.1[M+H] +。
步骤2：合成(I-5-2)
将I-5-1(48.0g，0.24mmol)添加到0℃的发烟硝酸(180.0mL)中，并在0℃搅拌混合物60分钟，然后将混合物溶液倒入冰水中并搅拌20分钟。过滤并用大量水洗涤滤饼并抽干得到产物I-5-2(52.0g，收率88.4％)，MS(ESI)m/z：245.1[M+H] +。
步骤3：合成(I-5-3)
将I-5-2(39.0g，0.16mol)加入到HCI(6N，390.0mL)溶液加热回流4小时。冷却悬浮液并通过过滤收集沉淀物，得到产物I-5-3(42.0g，收率84％)，MS(ESI)m/z：203.0[M+H] +。
步骤4：合成(I-5-4)
向I-5-3(2.0g，8.48mmol)、Cs 2CO 3(5.53g，16.9mmol)、2,6-二溴吡啶(1.99g，8.48mmol)的二氧六环(85.0mL)混合溶液中添加Pd(OAc) 2(192.0mg，0.85mmol)和Xantphos(395mg，0.85mmol)，然后在100℃搅拌反应溶液6小时。过滤混合物，用EA洗涤滤饼，滤液浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(PE/EA＝1:0～10:1)纯化得到产物I-5-4(1.2g，收率40％)，MS(ESI)m/z：359.8[M+H] +。
步骤5：合成(I-5-5)
将铁粉(720.0mg，12.8mmol)、NH 4Cl(690.0mg，12.8mmol)和I-5-4(1.2g，3.65mmol)加入到水/EtOH(1V/5V，120.0mL)的混合溶液中，60℃搅拌反应1小时至反应完全。反应液用氢氧化铵碱化至pH＝9并通过硅藻土过滤，水相用饱和氯化钠、乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。合并有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，滤液浓缩后的粗品通过硅胶柱层析进行纯化得到产物I-5-5(947.0mg，收率86％)，MS(ESI)m/z：327.9[M+H] +。
步骤6：合成(I-5-6)
将I-5-5(947.0mg，2.88mmol)、原甲酸三甲酯(2.44g，23.0mmol)和对甲苯磺酸(50.0mg， 0.29mmol)加入到乙醇(100.0mL)中，混合物在80℃搅拌1小时至反应完全。添加DCM(100.0mL)并用饱和NaHCO 3(50mL)、饱和食盐水洗涤(50mL)，干燥过滤，滤液浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析进行纯化得到产物I-5-6(650.0mg，收率66％)，MS(ESI)m/z：337.9[M+H] +。
步骤7：合成(I-5-7)
向I-5-6(650.0mg，1.92mmol)、Cs 2CO 3(1.3g，3.84mmol)和3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.07g，5.76mmol)在二氧六环(50.0mL)中的溶液中添加Pd(OAc) 2(45.5mg，0.19mmol)和XantPhos(98.8mg，0.192mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌2小时至反应完全。过滤反应液，用EA洗涤固体(50mL)，滤液减压蒸馏得到粗品并通过硅胶柱层析纯化得到产物I-5-7(560mg，收率56.7％)，MS(ESI)m/z：444.1[M+H] +。
步骤8：合成(I-5-8)
向I-5-7(120.0mg，0.27mmol)在二氧六环/水(15mL，5:1)的溶液中加入1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑(168.6mg，0.81mmol)、Pd 2(dba) 3(24.7mg，0.027mmol)、PCy 3(三环己基膦，15.05mg，0.054mmol)，Cs 2CO 3(264.0mg，0.81mmol)，所得混合溶液在N 2保护下130℃下搅拌4小时。过滤反应溶液，滤液浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝30:1～20:1)纯化得到产物I-5-8(90.0mg，收率68％)，MS(ESI)m/z：490.2[M+H] +。
步骤9：(I-5A)
将I-5-8(100.0mg，0.204mmol)在BBr 3(1.0mL)的溶液在110℃下搅拌2小时。将反应液浓缩，得到粗品。然后通过制备HPLC纯化得到产物I-5A(35mg)，MS(ESI)m/z：376.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:9.48(s,1H),8.24(s,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.73–4.62(m,1H),3.95(s,3H),3.62–3.47(m,2H),3.45–3.35(m,2H),2.46–2.34(m,1H),2.24–2.12(m,1H)。
参考实施例I-5A，替换步骤4中的2,6-二溴吡啶，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141433-appb-000192
Figure PCTCN2022141433-appb-000193
实施例I-15F：合成(I-15F)
Figure PCTCN2022141433-appb-000194
步骤1：合成(I-15-1)
向I-5-7(50.0mg，0.11mmol)和1,4-二氧六环(2.0mL)的溶液中加入联硼酸频那醇酯(86.0mg，0.34mmol)和Pd(OAc) 2(2.6mg，0.011mmol)、三环己基膦(6.0mg，0.023mmol)、碳酸铯(75.0mg，0.23mmol)，在氩气保护下将所得混合物在130℃下搅拌反应4小时。过滤反应溶液，浓缩所得滤液并通过制备TLC(DCM/MeOH＝30:1)纯化粗品，得到产物I-15-1(33.0mg，产率55％)，MS(ESI)m/z：536.3[M+H] +。
步骤2：合成(I-15-2)
向I-15-1(50.0mg，0.1mmol)和1,4-二氧六环/H 2O(2mL，V/V＝5:1)的溶液中添加Cs 2CO 3(97.5mg，0.3mmol)、4-溴噻唑(81.5mg，0.5mmol)和Pd(dppf)Cl 2(7.5mg，0.01mmol)，在氮气保护下将所得混合物在80℃下搅拌6小时。将反应溶液过滤并浓缩滤液得到粗品，通过硅胶柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝40:1～20:1)纯化得到白色固体产物I-15-2(30.0mg，收率61％)，MS(ESI)m/z：493.1[M+H] +。
步骤3：合成(I-15F)
将I-15-2(35mg，0.071mmol)和HCl-二氧六环(4N，1mL)的混合溶液在室温下搅拌2小时至反应完全。减压蒸馏混合物得到粗品，通过制备HPLC纯化得到白色固体产物I-15F(11.0mg，收率39％)，MS(ESI)m/z：393.1[M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:9.11(s,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.62-4.51(m,1H),4.06(s,3H),3.84-3.68(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.41-3.35(m,2H),2.51-2.40(m,1H),2.21-2.10(m,1H)。
实施例I-6A：合成(I-6A)
Figure PCTCN2022141433-appb-000195
步骤1：合成(I-6-1)
将三乙胺(2.0g，19.9mmol)和对甲苯磺酰氯(1.89g，9.9mmol)加入到4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.9mmol)的DCM(10.0mL)溶液中，然后在室温下搅拌该溶液3小时至反应完全，浓缩反应液，将粗品溶解在DCM(20.0mL)和水(20.0mL)中，分离后水相继续用DCM(20.0mL)萃取，合并有机相用1N HCl(10.0mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥并浓缩得到粗品。通过硅胶柱层析纯化得到白色结晶固体产物I-6-1(0.6g，收率34％)， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.78–4.58(m,1H),3.74–3.46(m,2H),3.40-3.09(m,2H),2.46(s,3H),1.86–1.62(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤2：合成(I-6-2)
向I-5(70.0mg 0.17mmol)和THF(7.0mL)和水(7.0mL)的溶液中加入(Boc) 2O(48.0mg，0.24mmol)和K 2CO 3(77.0mg 0.59mmol)，在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应液得到粗品，通过硅胶柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝50:1～15:1)纯化得到产物I-6-2(50.0mg)，MS(ESI)m/z：476.2[M+H] +。
步骤3：合成(I-6-3)
向I-6-2(50.0mg，0.11mmol)和DMF(5.0mL)的溶液中加入K 2CO 3(43.9mg，0.315mmol)，在60℃下搅拌该混合物30分钟。向反应混合物中分批加入I-6-1(56.0mg，0.19mmol)，加毕后在80℃下搅拌混合溶液4小时。用EA(100.0mL)稀释反应混合物，有机层在Na 2SO 4上干燥并过滤，浓缩除溶剂并通过制备TLC纯化粗品，得到I-6-3(30.0mg)，MS(ESI)m/z：659.4[M+H] +。
步骤4：合成(I-6A)
将I-6-3(30.0mg)在盐酸/二氧六环(1.0mL)的混合溶液中室温下搅拌1小时至反应完全。浓缩反应混合物，通过制备HPLC纯化粗品，得到白色固体产物I-6A(13.0mg)，MS(ESI)m/z：459.3[M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:9.11(s,1H),8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.91–4.86(m,1H),4.73–4.65(m,1H),3.97(s,3H),3.60–3.48(m,2H),3.43–3.36(m,2H),3.28–3.17(m,3H),2.46–2.35(m,1H),2.32–2.22(m,2H),2.20–2.02(m,4H)。
实施例I-7A：合成(I-7A)
Figure PCTCN2022141433-appb-000196
步骤1：合成(I-7-1)
在室温条件下将2-氯乙醛(2.17g，27.7mmol)加入到2-氨基-5-溴异氰尿酸甲酯(4.0g，17.3mmol)的乙醇(40.0ml)溶液中。氮气保护下将混合物加热至90℃并搅拌16小时至反应完全。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应并浓缩得到粗品。通过使用DCM/MeOH梯度洗脱的硅胶色谱纯化得到白色固体产物I-7-1(4.2g，收率95.4％)，MS(ESI)m/z：257.0[M+H] +。
步骤2：合成(I-7-2)
向I-7-1(4.0g，15.7mmol)和1,4-二氧六环/H 2O(50.0mL，V/V＝10:1)的溶液中加入Cs 2CO 3(10.23g，31.4mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H吡唑(4.08g，19.6mmol)和Pd(dppf)Cl 2(1.15g，1.57mmol)。在氮气保护下将所得混合物110℃搅拌16小时。过滤并浓缩反应溶液得到粗品，通过硅胶柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝40:1～30:1)纯化得到白色固体产物I-7-2(2.8g，收率70％)， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.18(s,1H),8.09(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.54(bs,2H),3.96(s,3H),3.84(s,3H)。
步骤3：合成(I-7-3)
向I-7-2(1.0g，3.9mmol)和DMSO(二甲基亚砜，5.0mL)的溶液中加入2,6-二溴吡啶(2.77g，11.7mmol)和Pd(OAc) 2(44.9mg，0.20mmol)、PPh 3(102.3mg，0.39mmol)、Cs 2CO 3(2.54g，7.8mmol)。在氮气保护下将所得混合物130℃加热反应2小时。加入EA(100.0mL)和盐水(100.0 mL)搅拌分离，有机层用盐水冲洗、干燥、过滤、浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝20:1～10:1)纯化粗品得到产物I-7-3(560mg，收率35％)，MS(ESI)m/z：413.9[M+H] +。
步骤4：合成(I-7-4)
将I-7-3(600mg，1.46mmol)、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(542mg，2.92mmol)、Pd(OAc) 2(32.8mg，0.15mmol)、Xantphos(84mg，0.15mmol)、Cs 2CO 3(952g，2.92mmol)和叔丁醇(12mL)的混合物在氩气保护下，在90℃下加热反应12小时至完全。将反应溶液浓缩至干燥，并通过硅胶柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝40:1～20:1)纯化得到产物I-7-4(190mg，收率25％)，MS(ESI)m/z：518.2[M+H] +。
步骤5：合成(I-7A)
将I-7-4(60mg，0.12mmol)、HCl-二氧六环(4N，1mL)的混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物得到粗品，通过制备HPLC纯化得到白色固体产物I-7A(7mg，收率9％)，MS(ESI)m/z：418.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:10.00(s,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.61(t,d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),3.51–3.44(m,1H),3.40–3.34(m,1H),3.28–3.18(m,2H),2.29–2.19(m,1H),2.18–2.08(m,1H)。
实施例I-14A：合成(I-14A)
Figure PCTCN2022141433-appb-000197
步骤1：合成(I-14-1)
向I-7-4(80mg，0.15mmol)和甲醇(1mL)的溶液中加入LiOH(1.0M，4mL，甲醇溶液)，室温下搅拌反应2小时至反应完全，浓缩得到产物I-14-1(85mg，粗品)，直接投入下一步。
步骤2：合成(I-14-2)
将I-14-1(85mg，粗品)、盐酸甲胺(66mg，0.75mmol)、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，110mg，0.30mmol)和DIEA(N，N-二异丙基乙胺，60mg，0.45mmol)分别加入到DCM(3mL)中，混合物在N 2保护下搅拌4小时至反应完全。将反应溶液浓缩至干燥，通过硅胶柱层析(洗脱液DCM/MeOH＝40:1～20:1)纯化粗品，得到白色固体产物I-14-2(200mg，收率54％)，MS(ESI)m/z：517.2[M+H] +。
步骤3：合成(I-14A)
将I-14-2(200mg)和HCl-二氧六环(4N，3mL)的混合物在室温下搅拌3小时。浓缩混合物，通过制备HPLC纯化粗品，得到白色固体产物I-14A(11mg，收率18％)，MS(ESI)m/z：417.3 [M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:10.11(s,1H),8.56(s,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.72–4.61(m,1H),3.97(s,3H),3.53–3.43(m,1H),3.42–3.35(m,1H),3.34–3.32(m,1H),3.29–3.24(m,1H),2.90(s,3H),2.33–2.22(m,1H),2.20–2.10(m,1H)。
实施例I-8A：合成(I-8A)
Figure PCTCN2022141433-appb-000198
向I-7-4(80mg，0.15mmol)和甲醇(1mL)的溶液中加入LiOH(1.0M，4mL，甲醇溶液)，室温搅拌2小时至反应完全，浓缩得到粗品，往粗品中加入HCl-二氧六环(4N，3mL)在室温下搅拌3小时。浓缩混合物并通过制备HPLC纯化残余物得到白色固体产物I-8A(24mg，收率39％)，MS(ESI)m/z：404.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ:10.13(s,1H),8.65(s,1H),8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.65(t,d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.66–4.59(m,1H),3.98(s,3H),3.53–3.44(m,1H),3.40–3.34(m,1H),3.30–3.20(m,2H),2.31–2.18(m,1H),2.18–2.09(m,1H)。
实施例I-9F和实施例I-10F：合成(I-9F)和(I-10F)
Figure PCTCN2022141433-appb-000199
步骤1：合成(I-9-1)
在室温下向6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(30g，177.37mmol)和DMF(N，N-二甲基甲酰胺，200mL)的溶液中分批加入NBS(31.57g，177.37mmol)，加毕后室温下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物，用H 2O(100mL)洗涤滤饼并减压蒸馏除溶剂得到黄色固体产物I-9-1(40g，收率90％)，MS(ESI)m/z：247.9[M+H] +。
步骤2：合成(I-9-2)
在室温下向1-甲基-4-(4,4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H吡唑(25.1g，121.0mmol)和I-9-1(20g，80.6mmol)的1，4-二氧六环/H 2O(180mL/30mL)溶液中加入Pd(t-Bu 3P) 2(二(三叔丁基膦)钯，4.1g，8.06mmol)和KF(9.3g，161.2mmol)，所得混合物在氮气保护下搅拌16小时。过滤反应混合物，用H 2O(80mL)洗涤滤饼并减压蒸馏除溶剂得到黄色固体产物I-9-2(19g，收率97％)，MS(ESI)m/z：250.1[M+H] +。
步骤3：合成(I-9-3)
向I-9-2(800mg，3.21mmol)和乙醇(16mL)的溶液中添加NH 4Cl(898.8mg，16.05mmol)和H 2O(4mL)，混合物在60℃搅拌5分钟，添加铁粉(898.8mg，16.05mmol)，并在90℃搅拌3小时。过滤反应混合物，减压浓缩，得到绿色固体产物I-9-3(800mg，收率100％)，MS(ESI)m/z：220[M+H] +，直接用于下一步。
步骤4：合成(I-9-4)
将I-9-3(4.5g，20.45mmol)加入HCOOH(20mL)溶液中，混合物置105℃油浴中搅拌反应8小时。冷却至室温后，减压蒸馏除溶剂得粗品。粗品用DMF溶解，溶解部分通过反相柱纯化，得到白色固体产物I-9-4(531mg，收率11.7％)，MS(ESI)m/z：230[M+H] +。
步骤5：合成(I-9-5-1&I-9-5-2)
将2.6-二溴吡啶(101.86mg，0.43mmol)、3-甲基丁烷-1-胺(15.16mg，0.172mmol)、CuI(16.38mg，0.086mmol)和K 2CO 3(89.15mg，0.645mmol)在氮气保护下加入到I-9-4(100mg，0.43mmol)的DMSO(2mL)溶液中。反应混合物在100℃下搅拌16小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL X 3)洗涤溶液，并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。合并的有机相经盐水(30mL X 3)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。粗品经制备TLC纯化，得到黄色固体产物I-9-5-1和I-9-5-2的混合物(70mg，收率42.4％)，MS(ESI)m/z：385.0[M+H] +。
步骤6：合成(I-9-6-1&I-9-6-2)
向I-9-5-1和I-9-5-2的混合物(140mg，0.36mmol)和叔丁醇(2mL)的溶液中加入3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(167.63mg，0.9mmol)、Pd(OAc) 2(16.16mg，0.072mmol)、K 2CO 3(174.14mg，1.26mmol)和XPhos(2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯，85.81mg，0.18mmol)。反应混合物在110℃下微波反应1小时。将反应混合物冷却至室温后加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL X 3)洗涤溶液，并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。合并的有机相经盐水(30mL X 3)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。粗品经制备TLC纯化，得到白色固体产物I-9-6-1和I-9-6-2的 混合物(80mg，收率45.5％)，MS(ESI)m/z：491.0[M+H] +。
步骤7：合成(I-9F和I-10F)
在0℃条件下向I-9-6-1和I-9-6-2的混合物(100mg，0.42mmol)和DCM(2mL)的溶液中加入TFA(三氟乙酸，2mL)，加毕后体系置室温反应至完全。减压蒸馏得粗品，经制备HPLC纯化得到白色固体产物I-9F(12.4mg，收率7.5％)和I-10F(15.01mg，收率9.1％)。MS(ESI)m/z：391.0[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s 1H),8.97(s,1H),8.87(s,1H),8.62(s,1H),8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),4.62–4.53(m,1H),4.05(s,3H),3.90(s,3H),3.56–3.40(m,2H),3.28–3.13(m,2H),2.34–2.19(m,1H),2.11–1.95(m,1H)。MS(ESI)m/z：391.0[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.44(s,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.63–4.52(m,1H),4.12(s,3H),3.90(s,3H),3.67–3.58(m,1H),3.38–3.26(m,2H),3.19–3.06(m,1H),2.34–2.24(m,1H),2.03–1.91(m,1H)。
实施例I-11：合成(I-11)
Figure PCTCN2022141433-appb-000200
步骤1：合成(A-1)
在室温下向2-氯-6-硝基吡啶(10g，63.08mmol)、CsF(4.7g，63.08mmol)和3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(58.6g，315.38mmol)在二甲基亚砜(100mL)的溶液中加入吡啶(24.9g，315.38mmol)。混合物在140℃下搅拌16小时至反应完全，混合物用H 2O(100mL)稀释并用EA(150mL)萃取。用Na 2SO 4干燥有机层，过滤并浓缩以得到粗品。通过反相柱纯化粗品，得到棕色固体产物A-1(6g，收率30％)，MS(ESI)m/z：309.1[M+H] +。
步骤2：合成(int-A)
在室温下将Pd/C(2.4g，10％纯度)和Pd(OH) 2/C(2.4g，10％纯度)加入到A-1(6g，19.41 mmol)的THF(60mL)溶液中。将所得混合物H 2置换完全后室温下继续搅拌16小时至反应完全，反应混合物过滤并浓缩，得到呈棕色固体产物int-A(4g，收率73％)，MS(ESI)m/z：279.0[M+H] +。
步骤3：合成(I-11-1)
将4-溴-2-碘苯甲酸(20g，61.2mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H吡唑(12.7g，61.2mmol)、Pd(OAc) 2(1.38g，6.12mmol)添加到LiOH(2.9g，122.4mmol)的NMP(N-甲基吡咯烷酮)/H 2O(625mL)(v/v＝4:1)溶液中。氮气保护下在65℃搅拌混合物18小时至反应完全。加水(500.0mL)稀释反应溶液，并用EA(3×500mL)萃取。浓缩有机层，并通过反相柱纯化粗品，得到黄色固体产物I-11-1(3.5g，收率20％)，MS(ESI)m/z：280.9[M+H] +。
步骤4：合成(I-11-2)
0℃条件下将I-11-1(3.7g，13.2mmol)分批加入到的含KNO 3(1.4g，13.2mmol)的H 2SO 4(70mL)溶液中，保持0℃搅拌混合物1小时。用水(500.0mL)稀释反应溶液，过滤并收集滤饼，得到黄色固体产物I-11-2(3.17g，收率74％)，MS(ESI)m/z：326.1[M+H] +。
步骤5：合成(I-11-3)
将I-11-2(1g，3.07mmol)和SOCl 2(20mL)的溶液在50℃下搅拌3小时，减压蒸馏混合物，然后添加THF(5mL)和CH 3NH 2-THF(10mL)溶液。将反应液在0℃下搅拌1小时后倒入水中，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸馏得到粗品。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗品得到黄色固体产物I-11-3(530mg，收率51％)，MS(ESI)m/z：340.9[M+H] +。
步骤6：合成(I-11-4)
将I-11-3(470mg，1.4mmol)、int-A(1.6g，4.23mmol)、BINAP(1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦，176mg，0.28mmol)、Cs 2CO 3(1.38g，4.2mmol)和Pd(OAc) 2(50mg，0.14mmol)溶于甲苯(30mL)中，将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应溶液倒入水中，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。用盐水清洗合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到黄色固体产物I-11-4(700mg，收率93％)，MS(ESI)m/z：537.2[M+H] +。
步骤7：合成(I-11-5)
向I-11-4(700mg，1.3mmol)和乙醇(28mL)的溶液中添加NH 4Cl(353mg，6.5mmol)的水溶液(7mL)，所得混合物在60℃下加热搅拌下添加Fe(366mg，6.5mmol)，将最终混合物在90℃下搅拌2小时至反应完全。过滤反应溶液并减压蒸馏得到黄色固体产物I-11-5(450mg，收率68％)，MS(ESI)m/z：507.2[M+H] +。
步骤8：合成(I-11-6)
向含TsOH(35mg，0.18mmol)和HC(OEt) 3(30mL)的溶液中加入I-11-5(930mg，1.8mmol)，在90℃下搅拌混合物2.5小时至反应完全。用水(30.0mL)稀释反应液，并用EA(60mL  x 2)萃取。用盐水清洗合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏得到粗品。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到黄色固体产物I-11-6(220mg，收率23％)，MS(ESI)m/z：517.1[M+H] +。
步骤9：合成(I-11)
在0℃条件下向I-11-6(210mg，0.4mmol)和DCM(10mL)的溶液中滴加TFA(5mL)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物并通过制备HPLC纯化粗产物，得到黄色固体产物I-11(55.02mg，收率33％)，MS(ESI)m/z：417.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.90(s,1H),8.23–8.10(m,2H),7.88(s,1H),7.69–7.62(m,3H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.60–4.52(m,1H),3.87(s,3H),3.28–3.15(m,4H),2.74(d,J＝4.0Hz,3H),2.30–2.20(m,1H),2.04–1.98(m,1H)。
实施例I-16A：合成(I-16A)
Figure PCTCN2022141433-appb-000201
步骤1：合成(I-16-1)
在室温下将K 2CO 3(36.6g，265.2mmol)和CH 3I(16.9g，119.4mmol)添加到2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚(25g，132.6mmol)的DMF(250mL)溶液中，在室温下搅拌混合物3小时至反应完全。用H 2O(100mL)稀释并用EtOAc(150mL)萃取，用Na 2SO 4干燥有机层，过滤并减压蒸馏得到粗品。通过硅胶快速柱层析纯化粗品，得到黄色固体产物I-16-1(15g，收率55％)，MS(ESI)m/z：203.1[M+H] +。
步骤2：合成(I-16-2)
在0℃条件下向I-16-1(7.4g，36.53mmol)的盐酸(12M，20mL)溶液中滴加NaNO 2(7.6g，110.14mmol)和H 2O(56mL)，在0℃下搅拌1小时后将含KI(24.26g，146.14mmol)的H 2O(73mL)溶液添加到反应液中。将混合物在80℃下加热1小时，用H 2O(200mL)稀释，并用EtOAc(600mL)萃取，将有机层浓缩得到粗品。经硅胶快速柱层析纯化得到黄色固体产物I-16-2(6.2g， 收率54％)，MS(ESI)m/z：313.9[M+H] +， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(s,1H),7.31(s,1H),3.95(s,3H)。
步骤3：合成(I-16-3)
向I-16-2(1.0g，3.19mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(891mg，4.78mmol)、BINAP(397mg，0.64mmol)和NaOt-Bu(叔丁醇钠，938mg，9.57mmol)的甲苯(20mL)溶液中添加Pd 2(dba) 3(292mg，0.32mmol)，将混合物在100℃下N 2保护下搅拌16小时至反应完全。反应体系用H 2O(30mL)稀释，并用EtOAc(60ml)萃取，将有机层浓缩得到粗品，通过硅胶快速柱层析纯化得到黄色固体产物I-16-3(0.7g，收率59％)，MS(ESI)m/z：372.1[M+H] +。
步骤4：合成(I-16-4)
向I-16-3(570mg，1.53mmol)、int-A(2.13g，7.65mmol)、BINAP(190mg，0.31mmol)和NaOt-Bu(450mg，4.59mmol)的甲苯(50mL)溶液中添加Pd 2(dba) 3(140mg，0.15mmol)，将混合物在100℃和N 2保护下搅拌16小时。用H 2O(90mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(200mL)萃取，将有机层浓缩得到粗品，通过硅胶快速柱层析纯化得到黄色固体产物I-16-4(0.62g，收率66％)，MS(ESI)m/z：614.1[M+H] +。
步骤5：合成(I-16-5)
向I-16-4(600mg，0.98mmol)和乙醇(10mL)的溶液中添加NH 4Cl(274mg，4.89mmol)，然后在60℃下加热搅拌下添加Fe(262mg，4.90mmol)，将混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩得到粗品，通过制备TLC纯化得到黄色固体产物I-16-5(0.16g，收率28％)，MS(ESI)m/z：584.1[M+H] +。
步骤6：合成(I-16-6)
向I-16-5(150mg，0.26mmol)和CH(OEt) 3(3mL)的溶液中添加TsOH-H 2O(对甲苯磺酸一水合物，4mg，0.02mmol)，将混合物在90℃下搅拌2小时至反应完全。反应混合物用H 2O(30ml)稀释，并用EtOAc(60ml)萃取，将有机层浓缩得到粗品。通过制备TLC纯化得到黄色固体产物I-16-6(110mg，收率71％)，MS(ESI)m/z：594.3[M+H] +。
步骤7：合成(I-16A)
在0℃条件下向I-16-6(150mg，0.25mmol)和DCM(10mL)的溶液中滴加TFA(5mL)，将混合物继续在0℃下搅拌0.5小时至反应完全。用Et 2O稀释混合物并过滤，得到黑色固体产物I-16A(89.62mg，收率90％)，MS(ESI)m/z：394.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.12-8.90(br,2H),8.89-8.82(br,2H),8.78(s,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.36(s,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.58–4.52(m,1H),3.88(s,3H),3.43-3.15(m,12H),2.36-2.22(m,1H),2.08-1.90(m,1H).
参考实施例I-16A，替换步骤3中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141433-appb-000202
Figure PCTCN2022141433-appb-000203
实施例I-17C：合成(I-17C)
Figure PCTCN2022141433-appb-000204
步骤1：合成(I-17-1)
在N 2保护下将(1.30g，6.24mmol)、碳酸铯(2.03g，6.24mmol)、Pd(dppf)Cl 2(114.08mg，155.91μmol)和无水1,4-二氧六环(4mL)、H 2O(1mL)的混合物110℃搅拌4小时至反应完全。向反应混合物中加H 2O(5mL)稀释，用EA(30mL X 3)萃取，合并的有机相经盐水洗涤、无水Na 2SO 4上干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝2/1洗脱得到黄色固体产物I-17-1(431mg，收率91.48％)，MS(ESI)m/z：303.2[M+H] +。
步骤2：合成(I-17-2)
在N 2保护下将I-17-1(200mg，661.79μmol)、3-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(226.49mg，661.79μmol)、Xantphos(38.29mg，66.18μmol)、Pd(OAc) 2(14.86mg，66.18μmol)、Cs 2CO 3(431.25mg，1.32mmol)和二氧六环(1mL)的混合物90℃搅拌3小时至反应完全。将反应混合物冷却至25℃后减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝1/1洗脱，得到红色固体产物I-17-2(321mg，收率86.07％)，MS(ESI)m/z：564.5[M+H] +。
步骤3：合成(I-17-3)
在N 2保护下将I-17-2(321mg，569.63μmol)、THF(2mL)、乙醇(2mL)、H 2O(0.8mL)、铁粉(159.07mg，2.85mmol)、氯化铵(45.70mg，854.44μmol)的混合物80℃搅拌2小时至反应完全。过滤反应混合物，用乙醇(5mL X 3)洗涤滤饼，并真空干燥得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用EA洗脱，得到黄色固体产物I-17-3(243mg，收率79.96％)，MS(ESI)m/z：534.6[M+H] +。
步骤4：合成(I-17-4)
将I-17-3(243mg，455.44μmol)、对甲苯磺酸一水合物(8.66mg，45.54μmol)、原甲酸三甲酯(3.00mL)的混合物在90℃搅拌2小时至反应完全。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝1/1洗脱，得到黄色固体产物I-17-4(162mg，收率65.44％)，MS(ESI)m/z：544.3[M+H] +。
步骤5：合成(I-17C)
将I-17-4(162mg，298.05μmol)溶于DCM(3.00mL)中，搅拌下加入HCl-二氧六环(4M，8.94mL)，然后所得混合物在室温N 2保护下搅拌反应1小时至反应完全。过滤反应混合物，用DCM(2mL)洗涤滤饼，真空干燥得到黄色固体产物I-17C(108mg，收率74.00％)，MS(ESI)m/z：444.2[M+H] +， 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:9.40(s,1H),9.25(s,1H),9.11(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.83(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(t,J＝8.0Hz,1H),4.64–4.52(m,1H),3.93(s,3H),3.43–3.31(m,2H),3.29–3.13(m,2H),2.29–2.14(m,1H),2.07–1.96(m,1H)。
参考实施例I-17C，替换步骤1中的5-氯-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141433-appb-000205
Figure PCTCN2022141433-appb-000206
实施例I-45：合成(I-45)
Figure PCTCN2022141433-appb-000207
步骤1：合成(I-45-1)
在25℃搅拌下向N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(3.0g，18.16mmol)和乙酸(25mL)的溶液中添加Br 2(3.48g，21.79mmol)，将所得混合物在50℃搅拌1小时。用H 2O(50mL)稀释反应混合物，并用饱和Na 2CO 3水溶液将混合物的pH值调整为7-8，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，Na 2SO 4干燥、过滤并减压浓缩，得到红色固体产物I-45-1(5.40g，收率78.01％，纯度64.30％)，MS(ESI)m/z：243.9[M+H] +。
步骤2：合成(I-45-2)
在0℃搅拌下向I-45-1(2.50g，8.19mmol)和浓H 2SO 4(20mL)的溶液中缓慢滴加HNO 3(953.01mg，9.83mmol，65％纯度)，1小时后滴毕，混合物继续搅拌0.5小时至反应完全。将反应 液倒入水(200mL)中，并用饱和Na 2CO 3水溶液将pH值调整为7-8，然后用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物(PE:EA＝2:1洗脱)，得到黄色固体产物I-45-2(1.60g，收率62.14％，纯度92％)，MS(ESI)m/z：289.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),3.97(s,3H),2.19(s,3H).
步骤3：合成(I-45-3)
将1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(863.69mg，4.15mmol)、Pd(dppf)Cl 2(203.05mg，276.74μmol)和NaHCO 3(697.38mg，8.30mmol)添加到I-45-2(1.0g，2.77mmol)、1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合物中，所得反应液在90℃搅拌反应16小时至完全。反应液用H 2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相经Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(PE:EA＝1:9洗脱)，得到黄色固体产物I-45-3(310.00mg，930.18μmol，收率27.90％，纯度90％)，MS(ESI)m/z：291.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.85(d,J＝4.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.84(s,1H),7.82(d,J＝4Hz,1H),3.96(s,3H),3.72(s,3H),2.20(s,3H).
步骤4：合成(I-45-4)
在25℃向I-45-3(0.25g，861.25μmol)、EtOH(30mL)和H 2O(10mL)的溶液中添加NaOH(103.35mg，2.58mmol)，将所得混合物在80℃搅拌5小时至反应完全。用H 2O(20mL)稀释反应混合物，用EA(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体产物I-45-4(280.00mg，688.5μmol，收率80.5％)，MS(ESI)m/z：249.1[M+H] +。
步骤5：合成(I-45-5)
在25℃向(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg，2.21mmol)、2-氯-6-氟吡啶(871.81mg，6.63mmol)和DMSO(5mL)的溶液中添加Cs 2CO 3(2.16g，6.63mmol)，所得混合物在110℃搅拌16小时至反应完全。用H 2O(15mL)稀释反应混合物，用EA(20mL x3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(PE:EA＝9:1洗脱)，得到黄色固体产物I-45-5(380.00mg，收率50.91％)，MS(ESI)m/z：360.1[M+Na] +。
步骤6：合成(I-45-6)
在25℃向I-45-5(0.20g，805.68μmol)、I-45-4(326.63mg，966.82μmol)和甲苯(15mL)的溶液中添加Cs 2CO 3(787.96mg，2.42mmol)以及RuPhos-Pd G3(67.38mg，80.57μmol)，将所得混合物在100℃氮气保护下搅拌16小时至反应完全。用H 2O(15mL)稀释反应混合物，然后用EA(20mL x 3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备薄层色谱(PE:EA＝1:1)纯化粗产物，得到黄色固体产物I-45-6(110.00mg，收率13.12％)，MS(ESI)m/z：550.2[M+H] +。
步骤7：合成(I-45-7)
向I-45-6(0.1g，181.94μmol)、EtOH(2mL)和H 2O(0.5mL)的溶液中添加NH 4Cl(4.81mg，90.72μmol)和Fe(101.62mg，1.82mmol)，所得混合物在80℃搅拌16小时至反应完全。用H 2O(10mL)稀释反应混合物，然后用EA(20mL x 3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体产物I-45-7(70.00mg，收率74.04％)，MS(ESI)m/z：520.3[M+H] +。
步骤8：合成(I-45)
在25℃向I-45-7(0.07g，134.71μmol)、三甲氧基甲烷(71.48mg，673.55μmol)和异丙醇(2mL)的溶液中添加对甲苯磺酸(11.59mg，67.35μmol)，将所得混合物在90℃氮气保护下搅拌16小时至反应完全。减压浓缩反应混合物，用H 2O(10mL)稀释并用DCM(10mL x 3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产品。粗产物进行反相制备HPLC(Prep-C18，5μM XBridge柱，19×150mm，其中两种溶剂均含0.1％碳酸氢铵)纯化得到黄色固体产物I-45(6.70mg，收率11.12％)，MS(ESI)m/z：430.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝4Hz,1H),7.09(d,J＝4Hz,1H),6.94(d,J＝4Hz,1H),6.735(d,J＝12Hz,1H),6.64–6.61(m,1H),5.85(s,1H),5.30(t,J＝4.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.44(s,3H),2.08–2.05(m,1H),2.03–1.95(m,4H),1.89–1.85(m,2H),1.72–1.71(m,2H),1.46–1.42(m,2H).
参考实施例I-45，替换步骤5中的(1R，5S)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯/2-氯-6-氟吡啶或步骤3中的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯，最终可以合成得到以下产物：
Figure PCTCN2022141433-appb-000208
Figure PCTCN2022141433-appb-000209
Figure PCTCN2022141433-appb-000210
化合物对激酶活性的抑制评估
基于荧光微流体迁移率检测的实验方法，测定化合物对激酶IRAK1、IRAK4和FLT3竞争性结合ATP的IC 50值。化合物起始检测浓度为10μM，4倍梯度往下稀释至0.38nM，双复孔检测。其中，商品化的星形孢菌素(staurosporine)为本实验的标准对照物。
试剂及耗材信息如下：
IRAK1激酶(Carna,Cat.No.09-101,Lot.No.16CBS-0622D)
IRAK4激酶(Carna,Cat.No.09-145,Lot.No.14CBS-0020H)
FLT3激酶(Carna,Cat.No.08-154,Lot.No.07CBS-2350)
底物肽FAM-P2(GL Biochem,Cat.No.112394,Lot.No.P131014-XP112394)
底物肽FAM-P8(GL Biochem,Cat.No.112396,Lot.No.P170731-SY112396)
ATP(三磷酸腺苷，Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)
DMSO(二甲基亚砜，Sigma,Cat.No.D2650)
EDTA(乙二胺四乙酸，Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)
Staurosporine(星形孢菌素Selleckchem,Cat.No.S1421)
HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸,Gibco,Cat.No.15630-080)
Brij-35溶液(聚环氧乙烯月桂酰醚,Sigma,Cat.No.B41840-100mL)
DTT(二硫苏糖醇，Sigma,Cat.No.D0632-20G)
0.2％Coating Reagent#3(0.2％包被试剂，Perkin Elmer,Cat.No.760050)
96孔板(Corning,Cat.No.3365)
384孔板(Corning,Cat.No.3573)
实验操作方法
1)将FLT3、IRAK1和IRAK4激酶分别溶于激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl 2,2mM DTT和0.01％Brij-35)中，终浓度分别为0.9nM、30nM、6nM。
2)将底物肽FAM-P2及底物肽FAM-P8分别与ATP溶于上述激酶缓冲液中，其中，用于测定FLT3的底物肽FAM-P2与ATP的终浓度分别为3μM及97μM；用于测定IRAK1的底物肽FAM-P8与ATP 的终浓度分别为3μM及97μM；用于测定IRAK4的底物肽FAM-P8与ATP的终浓度分别为3μM及10μM。
3)化合物稀释：将化合物先稀释至50μM，用DMSO 4倍梯度往下稀释。其中，不含化合物及激酶的溶液为空白对照，对应下文所示“最小值”；不含化合物但有激酶、三磷酸腺苷、DMSO及缓冲液的溶液为阳性对照，对应下文所示“最大值”。
4)激酶反应与终止：取10μL激酶缓冲液加入含5μL待测化合物的384孔板中，室温孵育10分钟；另取10μL含底物肽及三磷酸腺苷的缓冲液加入384孔板中，在28℃下孵育一小时后，每孔加入25μL终止液(100mM HEPES pH 7.5,50mM EDTA,0.2％Coating Reagent#3和0.015％Brij-35)终止反应。
5)数据读取：用CaliperEZ ReaderⅡ仪器读取转化率数据，设置条件：下游电压-500V，上游电压-2250V，基准压力-0.5PSI，筛选压力-1.2PSI。
6)数据计算：从CaliperEZ ReaderⅡ上复制转化率数据，把转化率转化成抑制率数据，计算公式如下：
抑制百分比(％)＝(最大值-转化率)/(最大值-最小值)*100％
用XLFit excel add-in version 5.4.0.8拟合IC 50值，
拟合公式:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)
本发明化合物对FLT3、IRAK4和IRAK1的IC 50如表1所示。
表1
序号 FLT3 IC 50(nM) IRAK4 IC 50(nM) IRAK1 IC 50(nM)
I-1 0.86 210 5107
I-2C 0.32 3.3 168
I-3C 0.22 10.6 338
I-4 NA 1110 NA
I-5A 0.37 11 NA
I-6A 2.2 28 3998
I-7A 0.81 9.2 194
I-8A NA 1872 NA
I-9F或I-10F 2.2 392 NA
I-9F或I-10F 0.88 39 NA
I-11 NA 287 NA
I-12F 1.17 119 NA
I-13F 0.1 11 NA
I-14A 0.26 87 NA
I-15F 0.75 4.9 NA
I-16A 3.7 14 NA
I-17C 0.21 34 NA
I-18C 1.4 91 NA
I-19C 0.36 61 NA
I-20C NA 187 NA
I-21F 0.42 12 NA
I-22C 1.0 29 NA
I-33C 0.48 14 NA
I-36C 0.66 84 NA
I-40C 0.69 19 NA
I-41C 0.54 15 NA
I-51C 0.54 32 NA
I-52C 0.57 6.2 NA
I-53C 0.73 14 NA
I-55 2.13 16 NA
表中NA表示未测。
化合物对MV4-11细胞的杀伤力IC 50值测定
试剂及耗材信息如下：
MV4-11细胞(ATCC,Cat.No.CRL-9591)
DPBS(杜氏磷酸盐缓冲液，Biosera,Cat.No.LM-S2041/500)
IMDM培养基(Thermo,Cat.No.12440053)
胎牛血清(Biological,Cat.No.04-002-1A)
青霉素链霉素溶液(Invitrogen,Cat.No.15140122)
二甲基亚砜(Sigma,Cat.No.D2650)
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(CellTiter-Glo化学发光检测细胞活率，Promega,Cat.No.G7573)
96孔板(Corning,Cat.No.3903)
CTG实验步骤
1.用IMDM完全培养基(IMDM+10％胎牛血清+1％Penicillin-Streptomycin，青霉素-链霉素混合液)培养MV-4-11细胞。
2.收集状态良好的MV-4-11细胞，用DPBS(杜氏磷酸缓冲盐溶液)清洗2遍。
3.用IMDM完全培养基重悬MV-4-11细胞，并将细胞密度调整为1.11×10 6cells/mL，加入到96孔板中，每孔90μL。
4.用IMDM完全培养基配制10倍浓度的化合物溶液，向96孔细胞中加入10μL 10倍浓度的化合物溶液，混匀后将96孔板放置到37℃5％CO 2培养箱中孵育72小时。
5.孵育结束后，取出96孔板，室温平衡30分钟，然后每孔加入100μL CellTiter Glo试剂，水平摇床上混匀2分钟。
6.取下96孔板，室温平衡10分钟，于酶标仪检测化学发光值。
本发明化合物对MV4-11的IC 50如表2所示。
表2
序号 MV4-11 IC 50(nM)
I-1 47.5
I-2C <0.15
I-3C 0.31
I-5A 20.5
I-6A 94.7
I-9F或I-10F 5.3
I-12F 417.8
I-13F 1.16
I-14A 230
I-15F 1.54
I-16A 115.8
I-17C 2.81
I-18C 6.1
I-19C 3.6
I-21F 0.57
I-22C 31.8
I-33C 2.34
I-36C 10.76
I-40C 10.56
I-41C 7.47
I-51C 10.55
I-52C 1.83
I-53C 11.28
I-55 9.59
。

Claims (16)

  1. 一种如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2022141433-appb-100001
    n为1、2或3；
    X为N或C；
    Z为N或C；
    Q为N或C；
    环Cy 1为5到6元杂芳环、5到6元杂环或苯环；所述5到6元杂环和5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；且当X为N时，
    Figure PCTCN2022141433-appb-100002
    为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100003
    环Cy 4为5到6元杂芳环或苯环；所述5到6元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1为卤素、硝基、氰基、羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100004
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100005
    未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100006
    未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100007
    羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100008
    氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100009
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100010
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4和R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100011
    或羟基；
    R 2为卤素、氰基、羟基、硝基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100012
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100013
    未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100014
    未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 2-8或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100015
    羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100016
    氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100017
    未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100018
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100019
    或羟基；
    或者，R 1、R 2以及其与Cy 1上相连的原子一起形成5到11元杂环或5到10元环；所述5到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基、或未取代或被一个或多个R 3-6取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1、R 3-2、R 3-5和R 3-6独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100020
    氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100021
    Figure PCTCN2022141433-appb-100022
    未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的 C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100023
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100024
    或羟基；
    各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100025
    未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述3到11元杂环的杂原子为N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
  2. 如权利要求1所述的如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)当Cy 1为5到6元杂芳环时，所述5到6元杂芳环为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环，例如吡啶环；
    (2)当Cy 1为5到6元杂环时，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；
    (3)当Cy 4为5到6元杂芳环时，所述5到6元杂芳环为6元杂芳环；所述6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环，更优选为吡啶环或嘧啶环；
    (4)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基时，其中所述5到10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、噁唑基或咪唑基；所述6元杂芳基优选为吡啶、嘧啶或哒嗪；各个R 1-6独立地优选为卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    (5)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为4到9元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选选自N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、氧氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、硫代吗啉基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基；各个R 1-1独立地优选为卤素、羟基、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100026
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (6)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；各个R 1-4独立地优选为卤素或羟基；所述未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基优选为三氟甲基或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100027
    (7)当R 1未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 1-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；
    (8)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；各个R 1-7独立地优选为卤素；所述未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为三氟甲氧基、甲氧基或异丙氧基；
    (9)当R 1为-O-R 1-8时，所述的R 1-8为3到6元杂环烷基或3到6元环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N或O，杂原子个数为1个，例如哌啶基或氧杂环丁基；所述3到6元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (10)当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (11)当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为6元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基；
    (12)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基时，其中所述5到10元杂芳基优选为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、噁唑基或咪唑基；所 述6元杂芳基优选为吡啶、嘧啶或哒嗪；各个R 2-6独立地优选为卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    (13)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为4到9元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、氧氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、硫代吗啉基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基；各个R 2-1独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100028
    或氧代；
    (14)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基或环己基；各个R 2-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；
    (15)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；各个R 2-4独立地优选为卤素或羟基；所述未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基优选为三氟甲基或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100029
    (16)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；各个R 2-7独立地优选为卤素；所述未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为三氟甲氧基、甲氧基或异丙氧基；
    (17)当R 2为-O-R 2-8时，所述的R 2-8为4到6元杂环烷基或3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个，例如哌啶基或氧杂环丁基；所述3到6元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (18)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (19)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为6元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基；
    (20)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为4到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N，杂原子个数为1个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基；各个R 3-1独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取 代的C 1-C 6烷基或羟基；
    (21)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 3-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；
    (22)当各个R 4独立地为C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基，可为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100030
    Figure PCTCN2022141433-appb-100031
    例如乙炔基；
    (23)当各个R 4独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (24)当各个R 4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (25)当各个R 4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (26)当各个R 4独立地为3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和(27)当R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7为未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基。
  3. 如权利要求1所述的式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)环Cy 1为6元杂芳环或苯环；所述6元杂环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (2)环Cy 4为6元杂芳环或苯环；所述6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (3)R 1为卤素、硝基、氰基、羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100032
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100033
    未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100034
    未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1- C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 1-8；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (4)各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100035
    羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到9元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100036
    氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到6元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100037
    苯基，或5到6元杂芳基；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (5)R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1- 5取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (6)各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基；
    (7)R 2为卤素、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100038
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100039
    Figure PCTCN2022141433-appb-100040
    未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100041
    未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基、-O-R 2-8或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (8)各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100042
    羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、未 取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100043
    苯基，或5到6元杂芳基；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (9)R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基或未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到10元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (10)各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基；
    (11)R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (12)各个R 3-1和R 3-2独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100044
    羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100045
    未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基；
    (13)R a和R b独立地为C 1-C 6烷基或氢；
    (14)各个R 3-1-3独立地为羟基或卤素；
    (15)各个R 3-1-4独立地为羟基或卤素；
    (16)R 1位于Q的对位；
    和(17)各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100046
    未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、4到11元杂环烷基或C 2-C 6炔基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个。
  4. 如权利要求3所述的如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)环Cy 1为苯环；
    (2)环Cy 4为6元杂芳环；所述6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    (3)R 1为羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100047
    未取代或被一个或多个R 1-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6 烷氧基或-O-R 1-8；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (4)各个R 1-1独立地为卤素、羟基、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100048
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (5)各个R 1-2独立地为卤素、羟基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (6)各个R 1-4独立地为卤素或羟基；
    (7)各个R 1-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (8)各个R 1-7独立地为卤素；
    (9)R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到6元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 1- 1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (10)各个R 1-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (11)各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (12)R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基、-O-R 2-8或未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (13)各个R 2-1独立地为卤素、未取代或被一个或多卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100049
    或氧代；
    (14)各个R 2-2独立地为卤素；
    (15)各个R 2-4独立地为卤素；
    (16)各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (17)各个R 2-7独立地为卤素；
    (18)R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到6元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 2- 1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (19)各个R 2-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (20)各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (21)R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到8元杂环烷基、或未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    (22)各个R 3-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基；
    (23)各个R 3-1-3独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
    (24)各个R 3-1-4独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
    (25)各个R 3-2独立地为卤素或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100050
    和(26)各个R 4独立地为氢、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 4炔基或卤素。
  5. 如权利要求1所述的如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为羟基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2；较佳地，R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2个；
    (2)各个R 1-4、R 1-6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基；较佳地，各个R 1-6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
    (3)R 1-8为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；
    (4)R 2为被一个或两个氟取代的环己烯基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个，优选2个；较佳地，R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；
    (5)各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；较佳地，各个R 2-6独立地为C 1-C 6烷基；
    (6)R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；较佳地，R 3为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    (7)各个R 3-1独立地为卤素；
    (8)R 4为氢、C 1-C 6烷氧基或卤素；较佳地，R 4为氢或卤素；
    和(9)各个R 2-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素。
  6. 如权利要求1所述的如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， 所述如式II所示的五元并六元化合物为如式II-1或II-2所示的化合物
    Figure PCTCN2022141433-appb-100051
    Figure PCTCN2022141433-appb-100052
    或者，所述如式II所示的五元并六元化合物为方案1或方案2
    方案1：n为1；X为C；Z为C；Q为N；环Cy 1为苯环；
    环Cy 4为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2个；
    各个R 1-6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
    R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；
    各个R 2-6独立地为C 1-C 6烷基；
    R 3为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    R 4为氢或卤素；
    方案2
    n为1；
    Figure PCTCN2022141433-appb-100053
    为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100054
    环Cy 4为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；R 1为羟基、未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为2个；
    各个R 1-4、R 1-6和R 1-7独立地为卤素或C 1-C 6烷基；
    R 1-8为5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；
    R 2为被一个或两个氟取代的环己烯基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的5到6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基或C 1-C 6烷氧基；所述5到6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个或2个；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2；
    各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    各个R 2-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    各个R 3-1独立地为卤素；
    R 4为氢、C 1-C 6烷氧基或卤素。
  7. 如权利要求1所述的如式II所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式II所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为甲氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100055
    羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100056
    羧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100057
    Figure PCTCN2022141433-appb-100058
    异丙氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100059
    三氟甲氧基或三氟甲基；
    (2)R 2为甲氧基、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100060
    Figure PCTCN2022141433-appb-100061
    Figure PCTCN2022141433-appb-100062
    三氟甲氧基或三氟甲基；
    (3)R 3为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100063
    Figure PCTCN2022141433-appb-100064
    (4)各个R 4独立地为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙炔基、甲氧基或三氟甲基；
    (5)
    Figure PCTCN2022141433-appb-100065
    为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100066
    和(6)
    Figure PCTCN2022141433-appb-100067
    为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100068
    Figure PCTCN2022141433-appb-100069
    较佳地，所述如式II所示的化合物为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022141433-appb-100070
    Figure PCTCN2022141433-appb-100071
    Figure PCTCN2022141433-appb-100072
    Figure PCTCN2022141433-appb-100073
    Figure PCTCN2022141433-appb-100074
    Figure PCTCN2022141433-appb-100075
    Figure PCTCN2022141433-appb-100076
  8. 一种如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2022141433-appb-100077
    n为1、2或3；
    X为N；
    Y为N或CH；
    环Cy 1为5到6元杂芳环或5到6元杂环；所述5到6元杂芳环和所述5到6元杂环的杂原子独立地选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    环Cy 4为苯环或5到6元杂芳环，所述5到6元杂芳环的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1位于X的对位；
    R 1为卤素、硝基、氰基、羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100078
    SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100079
    未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11 元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100080
    未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 1-8或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100081
    羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100082
    氰基、未取代或被一个或多个R 1-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100083
    未取代或被一个或多个R 1-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100084
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 1-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 1-1-1、R 1-1-3、R 1-1-4和R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100085
    或羟基；
    R 2为卤素、氰基、羟基、硝基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100086
    SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100087
    未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11 元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100088
    未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-5取代的6到10元芳基、未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基、-O-R 2-8、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-COR a；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100089
    羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100090
    氰基、未取代或被一个或多个R 2-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100091
    未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100092
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到10元环烷基、6到10元芳基、或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 2-1-1、R 2-1-3、R 2-1-4和R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100093
    或羟基；
    或者，R 1、R 2以及其与Cy 1上相连的原子一起形成5到11元杂环或5到10元环；所述5到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 3-5取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R 3-6取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1、R 3-2、R 3-5和R 3-6独立地为卤素、氧代、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-1取代的3 到11元杂环烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100094
    氰基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100095
    Figure PCTCN2022141433-appb-100096
    未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-5取代的3到10元环烷基、-SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100097
    6到10元芳基，或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R 3-1-1、R 3-1-3、R 3-1-4和R 3-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100098
    或羟基；
    各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100099
    未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、3到10元环烷基或3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    当R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基，各个R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 2-1和R 2-2独立地为卤素、羟基、氰基、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100100
    或未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基；各个R 2-1-4为卤素或羟基；
    R 1和R 2不同时为氯；
    各个R a和各个R b独立地为H、未取代或被一个或多个R a-1取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R a-3取代的3到11元杂环烷基、未取代或被一个或多个R a-4取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R a-5取代的5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    或者R a和R b和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环的杂原子为N、S或O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R a-1、R a-2、R a-3、R a-4和R a-5独立地为卤素、氰基、羟基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、 3到10元环烷基、3到11元杂环烷基、6到10元芳基或5到10元杂芳基；所述3到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
  9. 如权利要求8所述的如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满条件中的一种或多种：
    (1)当Cy 1为5到6元杂芳环时，所述5到6元杂芳环为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环，例如吡啶环；
    (2)当Cy 1为5到6元杂环时，所述5到6元杂环的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个或2个；
    (3)当Cy 4为5到6元杂芳环时，所述5到6元杂芳环为6元杂芳环；所述6元杂芳环优选为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘧啶环或三嗪环，更优选为吡啶环或嘧啶环；
    (4)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基时，其中所述5到10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、噁唑基或咪唑基；所述6元杂芳基优选为吡啶、嘧啶或哒嗪；各个R 1-6独立地优选为卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    (5)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为4到9元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选选自N、S或O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、氧氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、硫代吗啉基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基；各个R 1-1独立地优选为卤素、羟基、氧代、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100101
    或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (6)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；各个R 1-4独立地优选为卤素或羟基；所述未取代或被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基优选为三氟甲基或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100102
    (7)当R 1未取代或被一个或多个R 1-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 1-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；
    (8)当R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；各个R 1-7独立地优选为卤素；所述未取代或被一个或多个R 1-7取代 的C 1-C 6烷氧基优选为三氟甲氧基、甲氧基或异丙氧基；
    (9)当R 1为-O-R 1-8时，所述的R 1-8为3到6元杂环烷基或3到6元环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N或O，杂原子个数为1个，例如哌啶基或氧杂环丁基；所述3到6元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (10)当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (11)当各个R 1-1、R 1-2、R 1-4、R 1-5、R 1-6和R 1-7独立地为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为6元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基；
    (12)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基时，其中所述5到10元杂芳基优选为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5元杂芳基优选为吡唑环基、噻唑基、噁唑基或咪唑基；所述6元杂芳基优选为吡啶、嘧啶或哒嗪；各个R 2-6独立地优选为卤素、羟基、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基；
    (13)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为4到9元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、氧氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、硫代吗啉基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基；各个R 2-1独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100103
    或氧代；
    (14)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己烯基或环己基；各个R 2-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；
    (15)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；各个R 2-4独立地优选为卤素或羟基；所述未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基优选为三氟甲基或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100104
    (16)当R 2为未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；各个R 2-7独立地优选为卤素；所述未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基优选为三氟甲氧基、甲氧基或异丙氧基；
    (17)当R 2为-O-R 2-8时，所述的R 2-8为4到6元杂环烷基或3到6元环烷基；所述4到6元杂 环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个，例如哌啶基或氧杂环丁基；所述3到6元环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (18)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (19)当各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-5、R 2-6和R 2-7独立地为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为6元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N或O，杂原子个数为1个或2个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、吗啉基或哌啶基；
    (20)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的3到11元杂环烷基时，所述的3到11元杂环烷基为4到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N，杂原子个数为1个；所述的3到11元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚基；各个R 3-1独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或羟基；
    (21)当R 3为未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到10元环烷基时，所述的3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各个R 3-2独立地优选为卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、羟基或氨基；
    (22)当各个R 4独立地为C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基，可为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100105
    Figure PCTCN2022141433-appb-100106
    例如乙炔基；
    (23)当各个R 4独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (24)当各个R 4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基或异丙基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (25)当各个R 4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基；所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    和(26)当各个R 4独立地为3到10元环烷基时，所述3到10元环烷基为3到6元环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  10. 如权利要求8所述的如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)n为1；
    (2)Y为N；
    (3)环Cy 1为5到6元杂芳环或5到6元杂环；所述5到6元杂芳环和所述5到6元杂环的杂原 子为N、S或O，杂原子个数为1个；较佳地，Cy 1为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (4)Cy 4为苯环或6元杂芳环，所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
    (5)R 1独立地为羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100107
    -SO 2-R a、-SO-R a、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100108
    Figure PCTCN2022141433-appb-100109
    未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到10元杂芳基、被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 1-8，所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (6)各个R 1-4独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到10元杂环烷基或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (7)各个R 1-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (8)各个R 1-7独立地为卤素、羟基或4到8元杂环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (9)R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 1-1- 5取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (10)各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基；
    (11)R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到10元杂芳基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基、-O-R 2-8、或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100110
    所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述4到9元杂环烷基的杂原子为N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (12)各个R 2-1、R 2-2、R 2-4、R 2-6和R 2-7独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100111
    或氧代；
    (13)R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到8元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (14)各个R 2-1-4独立地为卤素或羟基；
    (15)各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、卤素或羟基；
    (16)R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到11元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 3- 2取代的3到10元环烷基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (17)各个R 3-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基、氧代或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100112
    (18)各个R 3-2独立地为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100113
    卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基或未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基；
    (19)R a和R b独立地为C 1-C 6烷基或氢；
    (20)各个R 3-1-3独立地为羟基或卤素；
    (21)各个R 3-1-4独立地为羟基或卤素；
    (22)各个R 4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100114
    未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、3到10元环烷基、4到11元杂环烷基或C 2-C 6炔基；所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    和(23)当R 1为未取代或被一个或两个氟取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到11元杂环烷基，所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 2-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100115
    或氧代；较佳地，当R 1为未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2为未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到11元杂环烷基，所述4到11元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R 2-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 2-1-4取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100116
    或氧代。
  11. 如权利要求10所述的如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)Cy 1为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；较佳地，Cy 1为6元杂芳环；所述6元杂芳环的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    (2)Cy 4为6元杂芳环，所述6元杂芳环为吡啶环或嘧啶环；
    (3)R 1为羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100117
    未取代或被一个或多个R 1-6取代的5到6元杂芳基、被一个或多个R 1-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 1-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 1-8，所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (4)各个R 1-4独立地为卤素；
    (5)各个R 1-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (6)各个R 1-7独立地为卤素；
    (7)R 1-8为未取代或被一个或多个R 1-1-1取代的4到6元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 1- 1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (8)各个R 1-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (9)各个R 1-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (10)R 2为未取代或被一个或多个R 2-6取代的5到6元杂芳基、未取代或被一个或多个R 2-1取代的4到9元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 2-4取代的C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R 2-2取代的3到6元环烷基、未取代或被一个或多个R 2-7取代的C 1-C 6烷氧基或-O-R 2-8；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；所述4到9元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (11)各个R 2-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100118
    或氧代；较佳地，各个R 2-1独立地为卤素、未取代或被一个或多卤素取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100119
    或氧代；
    (12)各个R 2-2独立地为卤素；
    (13)各个R 2-4独立地为卤素；
    (14)各个R 2-6独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；
    (15)各个R 2-7独立地为卤素；
    (16)R 2-8为未取代或被一个或多个R 2-1-1取代的4到6元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 2-1-5取代的3到6元环烷基；所述4到6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；
    (17)各个R 2-1-1独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (18)各个R 2-1-5独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤素；
    (19)R 3为未取代或被一个或多个R 3-1取代的4到8元杂环烷基，或未取代或被一个或多个R 3-2取代的3到6元环烷基；所述4到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
    (20)各个R 3-1独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R 3-1-3取代的C 1-C 6烷氧基或未取代或被一个或多个R 3-1-4取代的C 1-C 6烷基；
    (21)各个R 3-1-3独立地为卤素；
    (22)各个R 3-1-4独立地为卤素；
    (23)各个R 3-2独立地为卤素或
    Figure PCTCN2022141433-appb-100120
    和(24)各个R 4独立地为氢、氰基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 4炔基或卤素。
  12. 如权利要求8所述的如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物为如式I-1所示的化合物、如式I-2a、I-2b、I-2c或I-2d所示的化合物：
    Figure PCTCN2022141433-appb-100121
    Figure PCTCN2022141433-appb-100122
  13. 如权利要求8所述的如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的五元并六元化合物满足下述条件中的一种或多种：
    (1)R 1为甲氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100123
    羟基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100124
    羧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100125
    Figure PCTCN2022141433-appb-100126
    异丙氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100127
    三氟甲氧基或三氟甲基；
    (2)R 2为甲氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100128
    Figure PCTCN2022141433-appb-100129
    Figure PCTCN2022141433-appb-100130
    三氟甲氧基、
    Figure PCTCN2022141433-appb-100131
    Figure PCTCN2022141433-appb-100132
    或三氟甲基；
    (3)R 3为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100133
    Figure PCTCN2022141433-appb-100134
    (4)各个R 4独立地为氢、三氟甲基、甲氧基、氰基、乙炔基、甲基、氯或氟；
    和(5)
    Figure PCTCN2022141433-appb-100135
    为
    Figure PCTCN2022141433-appb-100136
    较佳地，所述如式I所示的五元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构，
    Figure PCTCN2022141433-appb-100137
    Figure PCTCN2022141433-appb-100138
    Figure PCTCN2022141433-appb-100139
  14. 一种如权利要求1-13任一项所述的如式I或II所示五元并六元化合物的制备方法，其特征在于，
    所述如式I所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：R 3被氮保护基保护的如式I所示五元并六元化合物，经脱保护反应得如式I所示五元并六元化合物；
    Figure PCTCN2022141433-appb-100140
    n为1，R 3为未取代或被一个或多个R 3-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原为N，杂原子个数为1个、2个或3个；R 1、R 2、R 3-3、R 4、Cy 1、Cy 4、X和Y的定义如权利要求8-13任一项所述；
    所述如式II所示五元并六元化合物的制备方法包括如下步骤：R 3被氮保护基保护的如式II所示五元并六元化合物，经脱保护反应得如式II所示五元并六元化合物；
    Figure PCTCN2022141433-appb-100141
    n为1，R 3为未取代或被一个或多个R 3-3取代的3到11元杂环烷基；所述3到11元杂环烷基的杂原为N，杂原子个数为1个、2个或3个；R 1、R 2、R 3-3、R 4、Cy 1、Cy 4、X、Z和Q的定义如权利要求1-7任一项所述。
  15. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-7任一项所述的如式II所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐，或者如权利要求8-13任一项所述的如式I所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐以及药学上可接受的载体。
  16. 一种物质Z在制备FLT3和/或IRAK4抑制剂或治疗和/或预防FLT3和/或IRAK4相关疾病的药物，所述物质Z为如权利要求1-7任一项所述的如式II所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐，或者如权利要求8-13任一项所述的如式I所示五元并六元化合物或其药学可接受的盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101291927A (zh) * 2005-07-26 2008-10-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑
WO2018038988A2 (en) * 2016-08-17 2018-03-01 Children's Hospital Medical Center Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
WO2022026935A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Children's Hospital Medical Center Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101291927A (zh) * 2005-07-26 2008-10-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑
WO2018038988A2 (en) * 2016-08-17 2018-03-01 Children's Hospital Medical Center Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
WO2022026935A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Children's Hospital Medical Center Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUCKLEY, G.M. ; FOSBEARY, R. ; FRASER, J.L. ; GOWERS, L. ; HIGUERUELO, A.P. ; JAMES, L.A. ; JENKINS, K. ; MACK, S.R. ; MORGAN, T. : "IRAK-4 inhibitors. Part III: A series of imidazo[1,2-a]pyridines", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, no. 12, 15 June 2008 (2008-06-15), Amsterdam NL , pages 3656 - 3660, XP022707452, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.04.042 *
ESLAM POURBASHEER, SIAVASH RIAHI, MOHAMMAD REZA GANJALI, PARVIZ NOROUZI: "Quantitative structure–activity relationship (QSAR) study of interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK-4) inhibitor activity by the genetic algorithm and multiple linear regression (GA-MLR) method", JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 25, no. 6, 1 December 2010 (2010-12-01), GB , pages 844 - 853, XP055444746, ISSN: 1475-6366, DOI: 10.3109/14756361003757893 *
GEORGE M. BUCKLEY, CESKA THOMAS A., FRASER JOANNE L., GOWERS LEWIS, GROOM COLIN R., HIGUERUELO ALICIA PEREZ, JENKINS KERRY, MACK S: "IRAK-4 inhibitors. Part II: A structure-based assessment of imidazo[1,2-a]pyridine binding", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, no. 11, 22 April 2008 (2008-04-22), Amsterdam NL , pages 3291 - 3295, XP055549407, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.04.039 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3

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