CN101291927A - 可用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作Aurora、FLT－3或PDK1蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。

Description

可用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑
技术领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂化合物、含有这类化合物的组合物、制备这类化合物的方法和使用方法。更具体地说，这些化合物是FLT-3、PDK1和Aurora激酶的抑制剂，可用于治疗被这些激酶抑制剂减轻的疾病状态，例如癌症。
背景技术
Aurora蛋白是一族三种高度相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为Aurora-A、-B和-C)，它们是通过细胞周期的有丝***期进展所必需的。具体而言，Aurora-A在中心体成熟和分离、有丝***纺锤体的形成和染色体的可靠分离中发挥决定性作用。Aurora-B是一种染色体信使蛋白，在调节染色体在中期平板上的排列、纺锤体装配检查点和胞质***的正确完成中发挥核心作用。
已经在一些人类癌症中观察到Aurora-A、Aurora-B或Aurora-C的过度表达，包括结肠直肠、卵巢、胃和侵袭性导管腺癌。
一些研究现已证明，人癌细胞系中Aurora-A或-B被siRNA、显性阴性或中和性抗体所减少或抑制破坏通过有丝***的进展，伴有4NDNA细胞的蓄积。在有些情况下，这之后是内加倍和细胞死亡。
FLT-3在造血和非造血细胞的维持、生长和发育中发挥重要作用[Scheijen，B，Griffin JD，Oncogene，2002，21，3314-3333 andReilly，JT，British Journal of Hema tology，2002，116，744-757]。FLT-3是一种受体酪氨酸激酶，它调节干细胞/早期祖代池的维持以及成熟淋巴样与髓样细胞的发育[Lyman，S，Jacobsen，S，Blood，1998，91，1101-1134]。
已经显示FLT-3在多种造血与非造血恶性肿瘤中发挥作用。诱导配体独立性FLT-3活化的突变已经在急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞病和胃肠基质肿瘤(GIST)中有牵连。除了活化性突变以外，过度表达的野生型FLT-3的配体依赖性(自分泌或副分泌)刺激也能够对恶性表型有作用[Scheijen，B，Griffin JD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。
PDK1(3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1)在介导很多不同的细胞事件中发挥关键作用，磷酸化发挥重要作用的关键调节蛋白，例如细胞存活、生长、增殖和葡萄糖调节[(Lawlor、M.A.等人，J.CellSci.，114，pp.2903-2910，2001)、(Lawlor、M.A.等人，EMBO J.，21，pp.3728-3738，2002)]。很多人类癌症、包括***和NSCL的PDK1信号传导途径功能都升高了，由一些不同的遗传事件所导致，例如PTEN突变或某些关键调节蛋白的过度表达[(Graff，J.R.，ExpertOpin.Ther.Targets，6，pp.103-113，2002)，(Brognard，J.，等人，Cancer Res.，61，pp.3986-3997，2001)]。用指向PDK1的反义寡核苷酸转染PTEN阴性人癌细胞系(U87MG)，证明了PDK1抑制作为治疗癌症的机理。所致PDK1蛋白水平降低引起细胞增殖和存活的减少(Flynn，P.，等人，Curr.Biol.，10，pp.1439-1442，2000)。
蛋白激酶是治疗广泛人类疾病的新治疗剂的诱人和已证实的目标，治疗剂的实例包括Gleevec和Tarceva。Aurora、FLT-3和PDK1激酶尤其是诱人的，因为它们与大量人类癌症有关，并且它们在这些癌细胞的增殖中发挥作用。因此，对于抑制蛋白激酶的化合物存在需求。
发明内容
本发明提供化合物和其药学上可接受的组合物，它们可用作蛋白激酶的抑制剂，例如Aurora蛋白激酶(Aurora A，Aurora B，AuroraC)、FLT-3激酶和PDK1激酶。这些化合物具有式I：
Figure A20068003430200171
或其药学上可接受的盐，其中Q、R1和R2如下所定义。
这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于癌症和其他增殖性疾患。
由本发明所提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。
本发明也提供制备本发明化合物的方法。
发明详细内容
本发明涉及式I化合物：
Figure A20068003430200172
或其药学上可接受的盐，
其中
Q选自下组：
Figure A20068003430200173
R1是H、C1-6脂族基或C3-8环脂族基，选择性地被0-4个JR取代；
每个R2独立地是ZR、MR、(LR)-ZR或(XR)-MR；
每个JQ独立地是ZQ、MQ、(LQ)-ZQ或(XQ)-MQ；
每个LR、LQ、XR和XQ独立地是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-C(＝N-OH)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-中断；
其中
每个LR独立地和选择性地被0-2个JLR取代；
每个LQ独立地和选择性地被0-2个JLQ取代；
每个XR独立地和选择性地被0-2个JXR取代；
每个XQ独立地和选择性地被0-2个JXQ取代；
每个ZR和ZQ独立地是H；C1-6脂族基；具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环；或者具有0-5个独立选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中
每个ZR独立地和选择性地被0-4个JZR取代；
每个ZQ独立地和选择性地被0-4个JZQ取代；
每个MR和MQ独立地是卤代基、CN、CF3、NO2、OR、SR或N(R)2；
每个JR独立地是C1-6脂族基、C1-6卤代烷基、卤代基、OH、C1-3烷氧基、NO2或CN；
每个JLR、JLQ、JXR、JXQ、JZR和JZQ独立地是V、M、(LV)-V、(LM)-M、C1-6卤代烷基、卤代基、OH、C1-3烷氧基、NO2或CN；
每个R独立地是H、C1-6脂族基、C6-10芳基、-(C1-6脂族基)-(C6-10芳基)、C3-8环脂族基、-C(＝O)(C1-6脂族基)、-C(＝O)(C3-8环脂族基)或-C(＝O)O(C1-6脂族基)；其中每个R独立地和选择性地被0-2个J取代；
每个LV和LM独立地是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-C(＝N-OH)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-中断；
其中
每个LV独立地和选择性地被0-2个JLV取代；
每个LM独立地和选择性地被0-2个JLM取代；
每个V独立地是H；C1-6脂族基；具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环；或者具有0-5个独立选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中每个V独立地和选择性地被0-2个JV取代；
每个J、JLV、JLM和JV独立地是R′、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、卤代基、NO2、CN、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、N(R′)2、COH、COR′、CONH2、CONHR′、CON(R′)2、NHCOR′、NR′COR′、NHCONH2、NHCONHR′、NHCON(R′)2、NR′CONH2、NR′CONHR′、NR′CON(R′)2、SO2NH2、SO2NHR′、SO2N(R′)2、NHSO2R′或NR′SO2R′；
R′是未取代的C1-6脂族基；或者两个R′基团与它们所键合的原子一起构成未取代的具有0-1个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和或部分饱和单环；
每个M独立地是卤代基、CN、CF3、NO2、OH、O(C1-6烷基)、SH、S(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2。
一种实施方式提供了
当Q是
Figure A20068003430200191
，R2不是在苯并咪唑环5或6位的
Figure A20068003430200192
当Q是
Figure A20068003430200193
或
Figure A20068003430200194
且R2是在苯并咪唑环5或6位的H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3或OCH2CH3时，JQ不是-O-(C1-3脂族基)；
当Q是或时，JQ不是选择性地被甲基取代的
Figure A20068003430200197
当R1和R2是H时，Q不是
Figure A20068003430200198
或
Figure A20068003430200199
当Q是时，JQ不是Cl、NH2、
Figure A20068003430200202
或NR”-Ar，其中Ar是选择性地被取代的基团，选自苯基、胡椒基或吡啶基；而R”是H或选择性地被取代的C1-6脂族基。
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。除非另有说明，将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，和“March′s Advanced OrganicChemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
正如本文所述，苯并咪唑环的编号如下所示。
Figure A20068003430200203
正如本文所述，本发明化合物可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如如上一般性描述的那些，或者被阐述为本文所公开的大类、小类和品种。将领会到，措辞“选择性地被取代的”与措辞“取代或未取代的”可互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“选择性地”，都表示给定结构中的氢原子团被特定取代基的原子团所代替。除非另有说明，选择性地被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们的制备、检测、优选它们的回收、纯化的条件的作用和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
术语“环脂族基”(或者“碳环”或“环烷基”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单个的环是3-7元环。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。在有些实施方式中，所述环脂族基团可以是“桥连”的。
“桥连”的环由含有附加烷基链的环组成，其中所述链的每个末端键合于该环的环成员，其条件是该链的两个末端不键合于相同的环成员。所述烷基链可以选择性地被选自O、N和S的杂原子中断。桥连环脂族基团的实例包括但不限于二环[3.3.2]癸烷、二环[3.1.1]庚烷和二环[3.2.2]辛烷。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该***中每个环含有3至7个环成员。在有些实施方式中，所述环是桥连的。桥连杂环的实例包括但不限于7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和3-氮杂-二环[3.2.2]辛烷。
适合的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷(benzodithiane)和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，并且其中该***中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，该***中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该***中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、***基(例如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-***基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“选择性地被取代的”。除非上下文另有定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；选择性地被Ro取代的苯基(Ph)；选择性地被Ro取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，选择性地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，选择性地被Ro取代；选择性地被Ro取代的5-6元杂芳基或杂环；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次独立出现的Ro选自氢、选择性地被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2，卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族基团或非芳族杂环可以含有一个或多个取代基，因而可以是“选择性地被取代的”。除非上下文另有定义，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上文关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或选择性地被取代的C1-6脂族基团。
除非上下文另有定义，非芳族杂环氮上可选的取代基一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、选择性地被取代的C1-C6脂族基、选择性地被取代的苯基、选择性地被取代的-O(Ph)、选择性地被取代的-CH2(Ph)、选择性地被取代的-(CH2)1-2(Ph)、选择性地被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)和卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
本文所用的术语“保护基团”表示用于暂时封闭多官能团化合物中一个或多个所需反应性位置的成分。在某些实施方式中，保护基团具有下列特征中的一个或多个或者优选全部：a)以良好的收率选择性反应，得到被保护的底物，它对发生在一个或多个其他反应性位置的反应而言是稳定的；和b)以良好的收率被不攻击所再生的官能团的试剂所选择性除去。示范性保护基团参见Greene，T.W.，Wuts，P.G in″Protective Groups in Organic Synthesis″，Third Edition，JohnWiley & Sons，New York：1999，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的术语“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter 7 in Greene，T.W.，Wuts，P.G in ″Protective Groups in Organic Synthesis″，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999，其完整内容引用在此作为参考。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任何其他在本文中有类似定义的变量)与它们所键合的原子一起构成选择性地被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
Figure A20068003430200261
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
Figure A20068003430200262
将领会到，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
在有些实施方式中，烷基或脂族基链可以选择性地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族基链的亚甲基单元选择性地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R如本文所定义。除非另有说明，所述选择性的替代生成化学上稳定的化合物。所述选择性的中断可以发生在该链以内和该链两端之一；也就是连接的点和/或末端。两个选择性的替代也可以在链内彼此相邻，只要其导致化学上稳定的化合物。除非另有说明，如果替代或中断发生在末端，替代原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3选择性地被-O-中断，所致化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。
除非另有规定，取代基可以自由地围绕任意可旋转的价键旋转。例如，被画作
Figure A20068003430200271
的取代基也代表
Figure A20068003430200272
另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
使用下列缩写：
DBU是二氮杂二环十一烷
DCM是二氯甲烷
DIPEA是二异丙基乙基胺
DMSO是二甲基亚砜
DMF是二甲基甲酰胺
EtOAc是乙酸乙酯
HPLC是高效液相色谱
i-PrOH是异丙醇
MeCN是乙腈
TEA是三乙胺
TFA是三氟乙酸
TMP是2，2，6，6-四甲基哌啶
Rt是保留时间
LCMS是液相色谱-质谱
1H NMR是核磁共振
按照本发明的一种实施方式，R1是H。
在另一种实施方式中，Q是
在有些实施方式中，Q是
Figure A20068003430200282
在有些实施方式中，Q是
Figure A20068003430200283
在其他实施方式中，Q是
在其他实施方式中，Q是
Figure A20068003430200285
在有些实施方式中，JQ是(LQ)-ZQ或(XQ)-MQ。
在本发明的有些实施方式中，Q被JQ单取代，如式II所示
在有些实施方式中，JQ是(LQ)-ZQ。
在某些实施方式中，LQ是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR-、-NRCO-、-SO2NR-或-NRSO2-中断。
在其他实施方式中，LQ是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-或-S-中断。
在有些实施方式中，LQ是C1-6烷基，选择性地被至多1次出现的-NR-中断。在某些实施方式中，1次出现的-NR-直接连接于环Q。
在有些实施方式中，LQ是-NH-、-NR-、-NH(C1-5烷基)-或-NR(C1-5烷基)-；其中R是C1-6烷基。
在本发明的有些实施方式中，每个JLQ独立地是卤代基、C1-6脂族基或C1-6卤代烷基。
在本发明的另一种实施方式中，ZQ选自H或者如下选择性地被取代的基团：C1-6脂族基、C3-10环脂族基、苯基、5-8元杂芳基和5-8元杂环基。
在有些实施方式中，ZQ是H或选择性地被取代的C1-6脂族基。
在其他实施方式中，ZQ是选择性地被取代的苯基。
在其他实施方式中，ZQ是5-8元杂环基，含有至多2个选自O、N和S的杂原子。在有些实施方式中，ZQ是5-8元杂环基，含有至多2个氮原子。在有些实施方式中，所述杂环基是哌啶、哌嗪、高哌啶或高哌嗪。在有些实施方式中，所述杂环基是哌啶或哌嗪。
在本发明的另一种实施方式中，JQ是(XQ)-MQ。
在有些实施方式中，XQ是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR-、-NRCO-、-SO2NR-或-NRSO2-中断。在有些实施方式中，XQ是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-或-S-中断。在其他实施方式中，XQ是C1-6烷基，选择性地被至多1次出现的-NR-中断。在其他实施方式中，1次出现的-NR-直接键合于环Q。
在本发明的有些实施方式中，每个JXQ独立地是卤代基、C1-6脂族基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方式中，MQ是OR或N(R)2。在其他实施方式中，MQ是NH2。
在有些实施方式中，JQ是ZQ或MQ。在有些实施方式中，JQ是ZQ。在其他实施方式中，JQ是MQ。
在有些实施方式中，JQ是选择性地被取代的基团，选自N(R)2、-NR-(C1-3烷基)-N(R)2或-NR-(5-8元杂环基)。
在本发明的一种实施方式中，JQ是NH2、-NHCH2CH2NH2、-NHCH(JXQ)CH2NH2或
Figure A20068003430200301
在有些实施方式中，JQ是-NHCH(JXQ)CH2NH2。
在有些实施方式中，JXQ是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在另一种实施方式中，R2选自ZR或MR。
在某些实施方式中，ZR是H或者选自如下的选择性地被取代的基团：C1-6脂族基、C3-6环脂族基和C3-6杂环基。在有些实施方式中，ZR是H或选择性地被取代的C1-6脂族基。在有些实施方式中，ZR是选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基、C3-6环脂族基和C3-6杂环基。
在有些实施方式中，MR是卤代基、CN、CF3、NO2、OR或N(R)2，其中R是H或C1-3烷基。
本发明的一种实施方式可以由式II-a所代表：
Figure A20068003430200302
本发明的另一种实施方式可以由式III所代表：
Figure A20068003430200303
本发明的另一种实施方式可以由式III-a所代表：
Figure A20068003430200304
III-a。
在本发明的有些实施方式中，至少一个R2不是H。在有些实施方式中，两个R2都不是H。在有些实施方式中，每个R2独立地是ZR或MR。在有些实施方式中，两个R2基团都是ZR或MR。在有些实施方式中，两个R2基团都是ZR。在其他实施方式中，R2是C1-3烷基。在有些实施方式中，R2是甲基。
在有些实施方式中，ZR是C1-6脂族基；具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环；或者具有0-5个独立选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系。在有些实施方式中，ZR是C1-6脂族基。
在有些实施方式中，各变量是如表1化合物所描绘的。
本发明的代表性化合物列在下表1中。
表1：式I化合物的实例
Figure A20068003430200311
Figure A20068003430200321
Figure A20068003430200331
Figure A20068003430200341
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下流程所述。
流程I
Figure A20068003430200351
流程I描绘制备其中Q是2，4-嘧啶的化合物的方法。NHR’代表JQ基团，其中JQ经由氮原子连接于嘧啶。
流程I’
Figure A20068003430200352
流程I’描绘制备其中Q是2，4-嘧啶的化合物的方法。NH-JJ代表JQ基团，其中JQ经由氮原子连接于嘧啶。
流程I-a
流程I-a描绘制备其中Q是
Figure A20068003430200361
Figure A20068003430200362
或
Figure A20068003430200363
的化合物的方法；R1、R2和JQ如本文所定义。
适合用在流程I-a中的碱的实例包括但不限于DIPEA、TEA、DBU和TMP。
适合用在流程I-a中的溶剂的实例包括但不限于DMF、i-PrOH、正丁醇、叔丁醇、乙腈、THF和二噁烷。
流程I-b
流程I-b描绘制备其中Q是
Figure A20068003430200365
或
Figure A20068003430200366
的化合物的方法；R1、R2和JQ如本文所定义；-B(ORX)2代表本领域技术人员已知的代硼酸酯或酸。
正如将为本领域技术人员所认识到的，代硼酸和酯可以经由多种已知条件与苯并咪唑的氮原子偶联。通常，这些条件包括但不限于催化剂、碱和配体，在适合的溶剂中。
适合的催化剂的实例包括但不限于Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。
适合的溶剂的实例包括但不限于甲苯、二甲苯和二噁烷。
适合的碱的实例包括但不限于叔丁醇钠、叔丁醇钾和Cs2CO3。
适合的配体的实例包括但不限于BINAP、DPPF、(o-tol)3P和(±)PPF-OMe。
流程II
Figure A20068003430200371
流程II描绘制备其中R2是芳基或杂芳基的化合物的方法。
一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
Figure A20068003430200372
其中R1、R2和JQ如本文所定义；
环Q是
Figure A20068003430200373
或
包含使式a化合物：
Figure A20068003430200375
其中R1和R2如本文所定义；
与式b化合物：
Figure A20068003430200381
其中环Q是
Figure A20068003430200382
或
Figure A20068003430200383
JQ如本文所定义；
在适合的代硼酸/酯偶联条件下反应。
另一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
其中R1、R2和JQ如本文所定义；
环Q是
Figure A20068003430200385
包括使式a化合物：
Figure A20068003430200386
其中R1和R2如本文所定义；
与式c化合物：
其中JQ如本文所定义；而
环Q是
Figure A20068003430200391
在适合的置换条件下反应。
在有些实施方式中，式c中的卤代基是氯。
另一种实施方式提供制备式I化合物的方法：
Figure A20068003430200392
其中R2、R2、环Q和JQ如本文所定义；
包括使式7化合物：
Figure A20068003430200393
其中R2和环Q如本文所定义；
与CN-Br在适合的环化条件下环化。环化条件的实例包括但不限于在室温下、在MeOH中搅拌30h。
另一种实施方式提供制备式7化合物的方法，包括还原式6化合物：
Figure A20068003430200394
其中R2和环Q如本文所定义；
在本领域技术人员已知的还原条件下，生成式7化合物。还原条件的实例包括但不限于SnCl2/EtOH、Fe/AcOH、In/HCl和Pd/C。
另一种实施方式提供制备式6化合物的方法，包括使式5化合物：
Figure A20068003430200401
其中R2如本文所定义；
与
Figure A20068003430200402
反应，其中环Q如本文所定义；
在适合的置换条件下，生成式6化合物。适合的置换条件包括但不限于碱和溶剂。适合的碱的实例包括但不限于Cs2CO3和K2CO3。适合的溶剂包括但不限于DMF和EtOH。
另一种实施方式提供制备式5化合物的方法，包括使式4化合物去保护：
在本领域技术人员已知的适合的去保护条件下，生成式5化合物。适合的去保护条件的实例包括但不限于在适合的溶剂中(例如MeOH、EtOH)使用一种酸(例如HCl或H2SO4)。
另一种实施方式提供制备式4化合物的方法，包括使式3化合物：
Figure A20068003430200404
与H2N-C(CH3)3在适合的置换条件下反应，生成式4化合物。适合的置换条件包括但不限于适合的碱，例如DIPEA、TEA、DBU或TMP，并且在适合的溶剂中，例如DMF、二噁烷或THF。
另一种实施方式提供制备式3化合物的方法，包括偶联
Figure A20068003430200411
与R2-B(ORX)2，其中R2如本文所定义，-B(ORX)2代表本领域技术人员已知的代硼酸酯或酸；在本领域技术人员已知的适合的Suzuki(代硼酸/酯)偶联条件下，生成式3化合物。适合的Suzuki偶联条件通常牵涉使用催化剂、碱和代硼酸或酯，并且在适合的溶剂中。适合的催化剂的实例包括但不限于Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4和PdCl2(dppf)。适合的碱包括但不限于K2CO3和Na2CO3。适合的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二噁烷、甲苯和乙醇。
另一种实施方式提供制备式1化合物的方法：
Figure A20068003430200412
包括使式a化合物：
Figure A20068003430200413
其中R1和R2如本文所定义；
与
Figure A20068003430200414
在适合的置换条件下反应，生成式1化合物。适合的置换条件包括但不限于适合的碱，例如DIPEA、TEA、DBU或TMP，在适合的溶剂中，例如DMF、二噁烷或THF。
另一种实施方式提供制备式2化合物的方法：
包括加热式1化合物与NH2-JJ(含有反应性氨基的JQ基团)，在适合的置换条件下，生成式2化合物。适合的置换条件包括但不限于加热适合的碱，例如DIPEA、TEA、DBU或TMP，并且在适合的溶剂中，例如DMF、异丙醇、二噁烷或THF。
本发明的一方面涉及在患者中治疗被蛋白激酶抑制剂治疗减轻的疾病状态的方法，该方法包括对需要这样一种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
该方法特别可用于治疗被Aurora激酶(Aurora A，Aurora B，Aurora C)，FLT-3或PDK1的使用所减轻的疾病状态。
可以体外、体内或者在细胞系中测定化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性。体外测定法包括测定对激酶活性或活化激酶的ATP酶活性的抑制作用。作为替代选择，体外测定法量化抑制剂与蛋白激酶结合的能力，可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者进行竞争实验，其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起温育。
本发明的另一方面涉及在有此需要的接受者中治疗癌症的方法，包括先后或共同给予本发明化合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。在有些实施方式中，所述抗癌剂选自喜树碱、阿霉素、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝(taxotere)、长春新碱、tarceva、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂或vorinostat。
蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成供动物或人给药的药物组合物。这些药物组合物包含有效治疗或预防Aurora、FLT-3或PDK1介导病症的量的蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另一种实施方式。
本文所用的术语“蛋白激酶-介导的病症”表示已知蛋白激酶在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫疾病、炎性疾病、神经与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、***反应和哮喘。
术语“癌症”包括但不限于下列癌症：口的表皮样瘤：口腔、唇、舌、口、咽；心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(支气管泡)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、错构软骨瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌样肿瘤、vipoma)、小肠(腺癌、淋巴瘤、癌样肿瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结直肠、直肠；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆氏瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状细胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经***：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(***、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌(严重囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌)、粒层-泡膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；血液：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；毛发细胞；淋巴样疾患；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育异常、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；甲状腺：***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、骨髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A型、多发性内分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；和肾 上腺：成神经细胞瘤。因而，由本文提供的术语“癌细胞”包括被任意一种上述病症折磨的细胞。在有些实施方式中，癌症选自结直肠、甲状腺或乳腺癌。
本文所用的术语“Aurora-介导的病症”或“Aurora-介导的疾病”表示已知Aurora(Aurora A，Aurora B和Aurora C)在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括癌症，例如结直肠、甲状腺和乳腺癌；和骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维化的骨髓组织变形、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、嗜曙红细胞过多综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病和***性肥大细胞病。
本文所用的术语“FLT-3-介导的疾病”或“FLT-3-介导的病症”表示已知FLT-3家族激酶在其中发挥作用的任何疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括造血***疾病，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
除了本发明的化合物以外，在治疗或预防上述疾患的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物。
“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制性活性的代谢产物或残余物。特别可取的衍生物和前体药物是这样的，它们在这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体种类增强母体化合物向生物体腔的递送(例如肝、脑或淋巴***)。
本发明化合物的药学上可接受的前体药物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
本发明也包括本发明化合物的药学上可接受的盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸与碱衍生的那些。适合的酸式盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其他酸、例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过可以用于制备在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
从适当的碱衍生的盐包括但不限于碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也涵盖本文公开化合物的任何含碱性氮基团的季铵化作用。这类季铵化作用可以得到水或油可溶性或可分散性产物。
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的这类药物组合物可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、***或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤区内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，还有天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备中。
本发明的药物组合物可以按任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
作为替代选择，本发明药物组合物可以以栓剂形式直肠给药。它们可以如下制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易为局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。
下部肠道的局部用药可以以直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。
本发明药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成在盐水中的溶液剂，其中采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收增强剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶或分散剂。
激酶抑制剂可以与载体材料组合形成单一剂型的量将因所治疗的宿主和特定的给药模式而异。优选地，组合物应当被配制成可以对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天抑制剂之间的剂量。
也应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、***速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。抑制剂的量也将依赖于组合物中的特定化合物。
本发明的一种实施方式提供治疗或预防Aurora-介导病症的方法，包括对患者给予本文所述化合物或药物组合物之一的步骤。本文所用的术语“患者”表示动物，优选人。
另一种实施方式提供治疗或预防FLT-3-介导病症的方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
另外一种实施方式提供治疗或预防增殖疾患或癌症的方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
本发明的另一方面涉及在患者中抑制Aurora或FLT-3活性的方法，该方法包括对该患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。
一种实施方式提供在患者中抑制Aurora蛋白激酶活性的方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。
另一种实施方式提供在患者中抑制FLT-3蛋白激酶活性的方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。
另外一种实施方式提供在患者中抑制PDK1蛋白激酶活性的方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。
在有些实施方式中，这些方法用于治疗或预防病症，选自癌症，例如乳腺、结肠、***、皮肤、胰腺、脑、生殖泌尿道、淋巴***、胃、喉和肺的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、骨髓瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者本文所述的任意具体疾病或疾患。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防选自增殖疾患或癌症的病症的方法，包括对患者给予本文所述化合物或药物组合物之一的步骤。
在有些实施方式中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括对患者给予本文所述化合物或药物组合物之一的步骤。在有些实施方式中，所述癌症选自脑(神经胶质瘤)、乳腺、结肠、头颈、肾、肺、肝、黑素瘤、卵巢、胰腺、***、肉瘤或甲状腺。在其他实施方式中，所述癌症选自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤或者选自如下的癌症：结肠、乳腺、胃、卵巢、宫颈、肺、中枢神经***(CNS)、肾、***、膀胱或胰腺癌。在其他实施方式中，所述癌症选自胰腺、***或卵巢癌。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防FLT-3-介导病症的方法，包括对患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
优选地，该方法用于治疗或预防选自造血疾患的病症，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
本发明的另一方面涉及在患者中抑制Aurora、FLT-3或PDK1活性，该方法包括对该患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制Aurora、FLT-3或PDK1活性，该方法包括使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文所用的术语“生物样品”表示体外或来自体 内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、***、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制Aurora、FLT-3或PDK1活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物测定。
另一种实施方式提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括通过用式I化合物或包含所述化合物的组合物抑制Aurora来破坏癌细胞有丝***的步骤。
另一种实施方式提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括通过用式I化合物或包含所述化合物的组合物抑制FLT-3来破坏癌细胞有丝***的步骤。
依赖于所要治疗或预防的特定疾病或病症，可以与本发明的抑制剂一起给予在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加药物。例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明的Aurora、FLT-3或PDK1抑制剂联合治疗增殖疾病。
这些附加成分可以被独立于含有Aurora、FLT-3或PDK1抑制剂的化合物或组合物给药，作为多重剂量制度的一部分。作为替代选择，这些成分可以是单一剂型的一部分，与Aurora、FLT-3或PDK1抑制剂一起混合在单一组合物中。
具体实施方式
为了更加充分地理解本发明，陈述下列制备和测试实施例。这些实施例仅供阐述的目的，不被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
1-(6-氯嘧啶-4-基)-5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1)：向圆底烧瓶装入4，6-二氯嘧啶(1.69g，11.3mmol)、2-氨基-5，6-二甲基苯并咪唑(1.83g，11.3mmol)、D I PEA(1.92ml，11.3mmol)和DMF(50ml)。将反应混合物在80℃下剧烈搅拌6天，然后冷却至室温。然后在真空中除去反应混合物的挥发性组分，使残余物吸附上二氧化硅，然后经过柱色谱纯化，使用己烷(40-60)/EtOAc 0％至100％作为洗脱剂，得到黄色固体(1.09g，35％)。1H NMR(CDCl3)：2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，6.43(2H，brs)，7.25(2H，m)，7.75(1H，s)，8.93(1H，s).LC/MS 374.30[M+H] 372.50[M-H]。
1-(6-((S)-1-1-氨基-3-甲基丁烷-2-基氨基)嘧啶-4-基)-5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，二TFA盐(化合物2)：向试管装入1-(6-氯嘧啶-4-基)-5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(1)(0.27g，1.0mmol)、叔丁基(S)-2-氨基-3-甲基丁基氨基甲酸酯(0.20g，1.0mmol)、DIPEA(0.34ml，2.0mmol)和异丙醇(5ml)，然后密封，加热至120℃达2天。冷却至室温后，在真空中除去挥发性组分，残余物经过柱色谱纯化，使用己烷(40-60)/EtOAc 0％至100％作为洗脱剂，得到蜡状白色固体。将这种产物溶于DCM(5ml)和TFA(2ml)，在室温下搅拌2h。然后在真空中除去挥发性组分，残余物在C-18反相柱上经过制备型HPLC纯化，使用0％至100％梯度的MeCN和水/0.05％w/v TFA作为洗脱剂。然后将含有产物的级分冷冻干燥，得到所需产物，为白色固体(0.13g，29.6％)。1H NMR(DMSO-d6)：0.94(6H，m)，1.95(1H，m)，2.31(6H，s)，2.87(1H，m)，3.11(1H，m)，4.34(1H，s)，6.90(1H，s)，7.25(1H，s)，7.36(1H，s)，7.94(4H，m)，8.55(1H，s)，8.84(2H，s)；LC/MS  340.45[M+H]338.63[M-H]。
以与实施例1相似的方式制备化合物1-15和19-44。以与实施例1相似的方式也可以制备化合物45-58。
实施例2
Figure A20068003430200512
3-(4-氟-3-硝基苯基)吡啶将2.0g 3-吡啶代硼酸、3.22g 4-溴-1-氟-2-硝基苯和285mg Pd(PPh3)2Cl2先后加入到50mL经过脱气的1，4-二噁烷中，将混合物在室温下搅拌20min。加入50mL经过脱气的碳酸钠水溶液(1M)，在氩下将反应混合物在回流下加热1.5h。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯，通过C盐过滤溶液。将滤液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗品化合物3，为深褐色固体。粗混合物在60-120目硅胶柱上经过柱色谱纯化，使用2％MeOH/CHCl3作为洗脱剂，得到黄色固体(1.58g，80％)。m.p.87-88℃；
N-叔丁基-2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯胺在氮气氛下，向搅拌的1.58g 3-(4-氟-3-硝基苯基)吡啶的5.0mL DMF溶液加入1.124gN-乙基二异丙基胺，继之以2.116g叔丁基胺。维持反应混合物在50℃下达5.0h。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水继之以盐水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，蒸发，得到橙色固体(1.57g，85％)。m.p.67-69℃；
Figure A20068003430200522
2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯胺向搅拌的1.5g N-叔丁基-2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯胺的15mL甲醇溶液加入9mL 6N HCl。使溶液回流3h。然后将反应物用氯仿稀释，用饱和NaHCO3溶液调节pH至7。分离有机层，用水继之以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到橙色固体(1.06g，90％)。
Figure A20068003430200531
2-(2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)吡啶-3-甲腈向搅拌的0.5g 2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯胺的3mL DMF溶液加入2.267g CS2CO3，继之以0.386g 2-氯-3-氰基-吡啶。在氮气氛下将反应混合物加热至130℃达5h。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水继之以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色固体(0.440g，60％)。mp：91-92℃。
2-(2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)吡啶-3-甲腈在室温下，向搅拌的0.3g 2-(2-硝基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)吡啶-3-甲腈的15mL乙醇溶液加入0.471g氯化亚锡。使反应混合物回流2.5h。将反应物用20mL乙酸乙酯、15mL水稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性pH 8-9。分离有机层，用水继之以盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色固体(0.217g，80％)。mp：67-68℃；
Figure A20068003430200541
2-(2-氨基-5-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-甲腈(化合物18)在0℃下，向搅拌的170mg 2-(2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)吡啶-3-甲腈的5mL甲醇与5mL水溶液加入65mg溴化氰。使反应混合物达到室温，在该温度和氮气氛下搅拌3h。将反应物用20mL乙酸乙酯、15mL水稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性pH8。分离有机层，用水继之以盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到粗的固体。粗化合物经过制备型TLC纯化，使用5％MeOH/CHCl3作为洗脱剂，得到淡黄色固体(25mg，10.6％)。LC/MS 313.2[M+H]1HNMR(300MHz、CDCl3)：8.99(br.d、J＝3.0Hz，1H)，8.83(dd、J＝8.1Hz，1H)，8.73(d、J＝8.4Hz，1H)，8.57(dd、J＝3.3Hz，1H)，8.24(br.s，1H)，8.18(dt、J＝2.1Hz，1H)，7.96(d，1H、J＝1.5Hz)，7.65(m，3H)，7.51(q，2H、J＝4.8Hz)。
以与实施例2相似的方式制备化合物16-18。
下表2描绘某些示范性化合物的数据。化合物编号对应于在表1中描绘的那些化合物。
用到下列分析方法。
方法A
在MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品，采用单一MS模式和电子喷雾电离。利用色谱法向质谱仪引入样品。全部质谱分析的移动相由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成，柱梯度条件为5％-100％乙腈-甲醇历经4.5min梯度时间和6.2min运行时间，柱子为ACE C8 3.0 x 75mm。流速为1.0ml/min。
方法B
在MicroMass ZQ、ZMD或Quattro II质谱仪上分析质谱样品，采用单一MS模式和电子喷雾电离。利用流式注射(FIA)或色谱法向质谱仪引入样品。全部质谱分析的移动相由乙腈-水混合物组成，含有0.2％甲酸或0.1％TFA作为改性剂。柱梯度条件为10％-90％乙腈历经3min梯度时间和5min运行时间，柱子为Waters YMC Pro-C18 4.6 x50mm。流速为1.5ml/min。
方法C
与方法C相同，但是柱梯度条件为5％-45％乙腈历经5min梯度时间和7min运行时间，柱子为Waters YMC Pro-C18 2 x 50mm。流速为1.0ml/min。
表2
No   M+1(obs)   1H NMR   Rt(mins)   质谱方法
1 312.5   1H NMR (DMSO-d6)：0.94(6H，s)，1.95(1H，m)，2.86(1H，br s)，3.13(1H，br s)，4.34(1H，m)，6.92(1H，s)，7.28(1H，t)，7.32(1H，t)，7.45(1H，d)，7.55(1H，d)，7.93(4H，m)，8.56(1H，s)，8.83(2H，br s) 6.796 A
2 340.45   1H NMR (DMSO-d6)：0.94(6H，m)，1.95(1H，m)，2.31(6H，s)，2.87(1H，m)，3.11(1H，m)，4.34(1H，s)，6.90(1H，s)，7.25(1H，s)，7.36(1H，s)，7.94(4H，m)，8.55(1H，s)，8.84(2H，s) 7.939 A
3 310.49   1H NMR (DMSO-d6)：1.58(1H，m)，1.75(1H，m)，1.92(2H，m)，2.88(2H，m)，3.16(1H，m)，3.38(1H，m)，4.33(1H，br s)，6.93(1H，s)，7.27(1H，t)，7.31(1H，t)，7.49(1H，d)，7.54(1H，d)，8.46(1H，m)，8.61(1H，s)，9.11(2H，s)，9.24(1H，s)，9.35(1H，s) 5.874 A
4 338.43   1H NMR (DMSO-d6)：1.62(1H，m)，1.74(1H，m)，1.94(1H，d)，2.03(1H，d)，2.30(6H，d)，2.84(2H，m)，3.22(1H，d)，3.42(1H，d)，4.27(1H，br s)，6.85(1H，s)，7.25(1H，s)，7.34(1H，s)，8.22(1H，d)，8.60(1H，s)，8.85(1H，m)，8.97(3H，m) 7.134 A
5 297   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 0.91(d，6H)，2.03-2.14(m，1H)，3.02-3.67(m，5H)，6.84-7.11(m，1H)，7.25-7.39(m，2H)，7.47(d，1H)，7.52-7.66(m，1H)，8.61(s，1H)，8.91(s，br.，2H) 2.00 B
6 410.5   1H NMR (DMSO-d6)：1.48(9H，s)，1.76(5H，m)，2.01(1H，m)，3.60(3H，m)，5.36(1H，br s)，6.37(2H，s)，6.66(1H，s)，7.13(1H，t)，7.22(1H，t)，7.44(2H，d)，8.58(1H，s) 9.263 A
7 412.58   1H NMR (DMSO-d6)：1.58(1H，m)，1.75(1H，m)，1.92(2H，m)，2.88(2H，m)，3.16(1H，m)，3.38(1H，m)，4.33(1H，br s)，6.93(1H，s)，7.27(1H，t)，7.31(1H，t)，7.49(1H，d)，7.54(1H，d)，8.46(1H，m)，8.61(1H，s)，9.11(2H，s)，9.24(1H，s)，9.35(1H，s) 9.295 A
8 352.1   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.75-1.81(m，1H)，1.83-1.89(m，1H)，1.97(s，3H)，3.40-3.56(m，2H)，3.62-3.80(m，4H)，3.87-4.08(m，2H)，7.05-7.18(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.46-7.59(m，2H)，8.65(d，1H)，8.96(s，br.，2H) 2.10 C
9 294.9   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.14-1.29(m，3H)，1.70-1.79(m，1H)，1.94-2.17(m，4H)，3.27-3.74(m，2H)，6.72-6.90(m，1H)，7.26-7.63(m，4H)，8.61(s，1H)，8.92(s，br.，2H) 1.80 B
10 309   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.48-1.58(m，4H)，1.71-1.79(m，4H)，3.53-3.61(m，2H)，3.84-3.90(m，2H)，6.96(s，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.46(d，1H)，7.50(d，1H)，8.61(s，1H)，8.85(s，b r.，2H) 2.00 B
11 335   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.61-1.68(m，8H)，2.12-2.19(m，2H)，3.52-4.41(m，4H)，7.17(s，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.44-7.52(m，2H)，8.61(s，1H)，8.85(s，br.，2H) 2.30 B
12 346.9   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 3.67-3.76(m，2H)，5.22-5.30(m，1H)，6.99-7.61(m，10H)，8.38-8.68(m，2H)，9.00(s，br.，2H) 1.80 B
13 324.9   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.56-2.02(m，8H)，3.69(s，2H)，6.91(s，1H)，7.28-7.74(m，5H)，8.52(s，1H)，8.99(s，br.，2H) 1.80 B
14 320.9   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 7.16-7.64(m，8H)，7.95-8.02(m，1H)，8.72(s，1H)，8.85(s，br.，2H)，9.89(s，1H) 2.00 B
15 366.1   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.08-1.27(m，6H)，2.07(s，3H)，3.17-3.32(m，2H)，4.00-4.75(m，4H)，7.23-7.49(m，5H)，8.65(s，1H)，8.85(s，br.，2H) 1.60 B
16 -   1H NMR (CDCl3)：d 8.92(d，1H)，8.83(s，1H)，8.81(s，1H)，8.57(dd，1H)，8.51(d，1H)，7.92(dt，1H)，7.6(s，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.21(m，2H)，7.10(b s，1H). - -
17 -   1H NMR (CDCl3，300MHz)：8.9(s，1H)，8.6(br.t、J＝7.5Hz，2H)，7.9(m，2H)，7.72(d、J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.52(d、J＝8.4Hz，1H)，7.28(m，3H)，6.4(b s，2H). - -
18 -   1H NMR (CDCl3，300MHz)：8.99(br.d、J＝3.0Hz，1H)，8.83(dd、J＝8.1Hz，1H)，8.73(d、J＝8.4Hz，1H)，8.57(dd、J＝3.3Hz，1H)，8.24(b r.s，1H)，8.18(dt、J＝2.1Hz，1H)，7.96(d，1H、J＝1.5Hz)，7.65(m，3H)，7.51(q，2H、J＝4.8Hz). - -
19 246.26   1H NMR (DMSO-d6)：7.01(1H，t)，7.14(1H，t)，7.18(2H，s)，7.27(1H，d)，7.63(1H，d)，7.97(1H，s)，9.08(1H，s)；1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 7.23-7.28(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.45(d，1H)，7.66(d，1H)，8.13(s，1H)，8.81(s，br.，2H)，9.22(s，1H) 7.778 A
20 294.90   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.14-1.29(m，3H)，1.70-1.79(m，1H)，1.94-2.17(m，4H)，3.27-3.74(m，2H)，6.72-6.90(m，1H)，7.26-7.63(m，4H)，8.61(s，1H)，8.92(s，br.，2H) 1.80 B
21 366.10   1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：d 1.08-1.27(m，6H)，2.07(s，3H)，3.17-3.32(m，2H)，4.00-4.75(m，4H)，7.23-7.49(m，5H)，8.65(s，1H)，8.85(s，br.，2H) 1.60 B
22 283.29   1H NMR (DMSO-d6)：2.28(6H，d)，3.16(6H，s)，6.71(1H，s)，6.95(2H，s)，7.03(1H，s)，7.31(1H，s)，8.53(1H，s) 8.862 A
23 269.31   1H NMR (DMSO-d6)：2.24(6H，d)，2.90(3H，s)，6.57(1H，s)，7.02(3H，s)，7.20(1H，s)，7.72(1H，m)，8.48(1H，s) 8.862 A
24 311.32   1H NMR (DMSO)：0.95(6H，d)，1.88(1H，m)，2.24(6H，d)，3.23(2H，m)，6.78(1H，s)，7.03(1H，s)，7.08(2H，s)，7.25(1H，s)，7.80(1H，t)，8.44(1H，s) 9.69 A
25 352.36   1H NMR (DMSO)：1.26(2H，m)，1.53(1H，m)，1.84(2H，m)，2.29(1H，m)，2.31(6H，d)，2.67(3H，m)，3.27(2H，t)，6.84(1H，s)，7.26(1H，s)，7.36(1H，s)，8.21(1H，t)，8.56(1H，s)，8.75(1H，d)，8.97(2H，s) 7.235 A
26 338.37   1H NMR (DMSO)：1.81(1H，m)，2.08(1H，m)，2.31(6H，d)，2.59(1H，m)，2.98(1H，m)，3.37(4H，m)，3.50(1H，t)，6.83(1H，s)，7.35(1H，s)，8.02(1H，s)，8.24(1H，t)，8.57(1H，s)，8.81(2H，br  s)，8.95(1H，s) 9.984 A
27 365.44   1H NMR (CDCl3)：1.19(3H，m)，1.23(6H，m)，1.55(1H，br s)，1.80(6H，m)，2.34(5H，m)，5.70(1H，br s)，6.58(1H，s)，6.60(1H，br s)，7.22(2H，s)，7.73(1H，s)，8.46(1H，s)，8.92(1H，s) 10.888 A
28 389.42   1H NMR (CDCl3)：2.14(3H，m)，2.21(6H，m)，3.83(2H，m)，6.77(1H，br s)，7.08(1H，s)，7.38(3H，m)，7.43(4H，m)，8.43(1H，s) 9.016 A
29 341.38   1H NMR (CDCl3)：1.07(6H，d)，2.06(2H，m)，2.20(6H，d)，3.85(1H，m)，3.92(1H，m)，6.00(1H，d)，6.37(1H，s)，6.70(1H，br s)，7.01(1H，s)，7.16(1H，s)，8.35(1H，s) 8.801 A
30 359.35   1H NMR (CDCl3)：1.65(3H，d)，2.12(3H，s)，2.28(3H，s)，4.72(1H，br s)，6.39(2H，br s)，6.94(2H，br s)，7.14(1H，s)，7.40(5H，m)，8.49(1H，s) 9.872 A
31 324.32   1H NMR (DMSO-d6)：2.15(1H，br s)，2.31(6H，d)，2.38(1H，br s)，3.75(5H，br m)，6.86(1H，s)，7.26(1H，s)，7.35(1H，s)，8.25(3H，d)，8.66(1H，s)，8.91(2H，s) 7.189 A
32 324.32   1H NMR (DMSO-d6)：2.18(1H，br s)，2.31(6H，d)，2.46(1H，s)，3.84(5H，br m)，6.86(1H，s)，7.27(1H，s)，7.35(1H，s)，8.27(2H，d)，8.66(1H，s)，8.94(2H，s) 7.200 A
33 338.37   1H NMR (DMSO-d6)：1.64(4H，m)，1.85(1H，m)，2.08(1H，m)，2.31(6H，d)，3.23(3H，m)，7.16(1H，s)，7.26(1H，s)，7.31(1H，s)，8.08(3H，s)，8.67(1H，s)，8.89(2H，s) 7.572 A
34 338.37   1H NMR (DMSO-d6)：1.67(4H，m)，1.85(1H，m)，2.07(1H，m)，2.31(6H，d)，3.23(3H，m)，7.16(1H，s)，7.26(1H，s)，7.31(1H，s)，8.10(3H，s)，8.67(1H，s)，8.90(2H，s) 7.550 A
35 331.32   1H NMR (CDCl3)：2.35(6H，d)，7.27(4H，m)，7.44(2H，t)，7.64(1H，d)，7.76(1H，s)，8.95(1H，s) 9.768 A
36 298.31   1H NMR(DMSO-d6)：2.33(6H，d)，3.04(2H，d)，3.66(2H，d)，6.86(1H，s)，7.25(1H，s)，7.33(1H，s)，7.92(3H，br s)，8.22(1H，s)，8.60(1H，s)，8.87(2H，s) 6.640 A
37 352.43   1H NMR (DMSO-d6)：1.24(4H，m)，1.91(4H，m)，2.29(6H，d)，2.51(1H，br s)，3.89(1H，br s)，6.73(1H，s)，7.12(1H，s)，7.30(1H，s)，8.02(3H，br s)，8.16(1H，d)，8.55(1H，d)，8.83(2H，s) 7.514 A
38 374.39   1H NMR (DMSO-d6)：2.33(6H，d)，4.05(2H，d)，4.69(2H，d)，6.92(1H，s)，7.13(1H，s)，7.40(5H，m)，8.19(3H，br s)，8.56(2H，m)，8.89(2H，s) 7.799 A
39 312.29   1H NMR (MeOD)：2.04(2H，m)，2.35(6H，d)，3.07(2H，t)，3.66(2H，m)，6.88(1H，s)，7.19(1H，s)，7.37(1H，s)，8.56(1H，s) 6.816 A
40 361.38   1H NMR (DMSO-d6)：2.31(6H，d)，3.87(3H，s)，7.02(1H，m)，7.18(3H，m)，7.37(1H，s)，7.44(1H，s)，7.84(1H，s)，8.67(1H，s)，8.88(2H，s)，9.50(1H，s) 9.739 A
41 361.31   1H NMR (DMSO-d6)：2.31(6H，d)，3.78(3H，s)，6.71(1H，d)，7.23(2H，s)，7.28(1H，m)，7.42(2H，s)，8.78(3H，m)，10.14(1H，s)13.06(1H，brs) 9.770 A
42 361.31   1H NMR (DMSO-d6)：2.31(6H，d)，3.76(3H，s)，6.99(3H，m)，7.23(1H，s)，7.39(1H，s)，7.59(2H，s)，8.81(1H，s)，8.97(2H，s)，9.98(1H，s) 9.557 A
43 365.30   1H NMR (DMSO-d6)：2.33(6H，d)，7.15(2H，m)，7.26(1H，s)，7.42(2H，m)，7.58(1H，d)，8.06(1H，s)，8.81(3H，m)，10.32(1H，s) 10.366 A
44 365.30   1H NMR (DMSO-d6)：2.47(6H，d)，7.24(1H，s)，7.37(1H，s)，7.60(3H，m)，7.94(2H，d)，8.92(3H，m)，10.58(1H，s) 10.238 A
生物学方法
实施例1：Aurora B抑制作用测定法(放射分析)
制备测定缓冲溶液，由25mM HEPES (pH 7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA和10％甘油组成。在测定缓冲液中制备22nM Aurora-B溶液，也含有1.7mM DTT和1.5mM Kemptide(LRRASLG)。在96-孔平板中，向22μL Aurora-B溶液加入2μl化合物的DMSO储备溶液，使混合物在25℃下平衡10分钟。酶反应引发于加入在测定缓冲液中制备的16μl储备[γ-33P]-ATP溶液(～20nCi/μL)，最终测定浓度为800μM。3小时后，反应终止于加入16μL 500mM磷酸，借助下列方法测定向肽底物中结合33P的水平。
将磷酸纤维素96-孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL 100mM磷酸预处理，然后加入酶反应混合物(40μL)。用溶液浸泡磷酸纤维素膜达30分钟，平板随后用200μL 100mM磷酸洗涤四次。向干燥平板的每孔加入30μL Optiphase ‘SuperMix′液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta LiquidScintillation Counter，Wallac)。如下测定无酶催化的背景放射性水平，向对照孔加入16μL 500 mM磷酸，其中含有全部测定组分(起到使酶变性的作用)，然后加入[γ-33P]-ATP溶液。从在每个抑制剂浓度下所测量的计数值中减去平均背景计数值，计算酶催化的33P结合水平。就每个Ki测定而言，一式两份获得8个数据点，通常覆盖0-10μM的化合物浓度范围(从初始的10mM化合物储备液制备DMSO储备液，随后进行1∶2.5系列稀释)。利用Prism软件包(Prism 3.0，Graphpad Software，San Diego，CA)，借助非线性回归分析，从初始速率数据计算Ki值。
下列化合物抑制Aurora-B的Ki值为＜1uM：化合物1-4、14和28。
实施例2：FLT-3抑制作用测定法
利用放射性滤器-结合测定法针对其抑制FLT-3活性的能力筛选化合物。本测定法监测33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的结合。反应是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为90μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，St Louis，MO)。本发明化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。反应是在室温下进行的。
制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180mM ATP(每一反应含有0.3mCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中混合50μL溶液1和2.5mL本发明化合物。用溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.4mM ATP的50μL 20％TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard Top CountMicroplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4Y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。
下列化合物抑制FLT-3的Ki值为＜1μM：化合物1-5、8-17、20-42和44。
实施例3：PDK-1抑制作用测定法
利用放射性磷酸盐结合测定法针对其抑制PDK-1的能力筛选化合物(Pitt和Lee、J.Biomol.Screen.，(1996)1，47)。测定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为40μM ATP(Sigma Chemicals)和65μM肽(PDKtide，Upstate，Lake Placid，NY)。在～27.5nCi/μL[γ-32P]ATP(Amersham Pharmacia Biotech，Amersham，UK)的存在下，在30℃和25nM PDK-1下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，含有除ATP以外如上列举的全部试剂，和有关供试化合物。将15μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物的1μl 0.5mM DMSO储备液(最终化合物浓度为25μM，最终DMSO浓度为5％)。使平板在30℃下预温育约10分钟，加入4μl ATP引发反应(最终浓度为40μM)。
10分钟后加入100μL 100mM磷酸、0.01％Tween-20终止反应。将磷酸纤维素96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL100mM磷酸、0.01％Tween-20预处理，然后加入反应混合物(100μL)。使斑点浸泡至少5分钟，然后洗涤(4×200μL 100mM磷酸，0.01％Tween-20)。干燥后，向小孔加入20μL Optiphase‘SuperMix′液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。
对相对于含有测定混合物和DMSO而无供试化合物的标准小孔而言显示大于50％抑制的化合物进行滴定，测定IC50值。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他利用本发明化合物、方法和过程的实施方式。因此，将被领会的是，本发明的范围受权利要求而非由上述实施例代表的具体实施方式的限制。

Claims (36)

1.式(I)化合物：
Figure A20068003430200021
或其药学上可接受的盐；
其中
Q选自下组：
Figure A20068003430200022
R1是H、C1-6脂族基或C3-8环脂族基，选择性地被0-4个取代JR；
每个R2独立地是ZR、MR、(LR)-ZR或(XR)-MR；
每个JQ独立地是ZQ、MQ、(LQ)-ZQ或(XQ)-MQ；
每个LR、LQ、XR和XQ独立地是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-C(＝N-OH)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-中断；
其中
每个LR独立地和选择性地被0-2个JLR取代；
每个LQ独立地和选择性地被0-2个JLQ取代；
每个XR独立地和选择性地被0-2个JXR取代；
每个XQ独立地和选择性地被0-2个JXQ取代；
每个ZR和ZQ独立地是H；C1-6脂族基；具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环；或者具有0-5个独立选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中
每个ZR独立地和选择性地被0-4个JZR取代；
每个ZQ独立地和选择性地被0-4个JZQ取代；
每个MR和MQ独立地是卤代基、CN、CF3、NO2、OR、SR或N(R)2；
每个JR独立地是C1-6脂族基、C1-6卤代烷基、卤代基、OH、C1-3烷氧基、NO2或CN；
每个JLR、JLQ、JXR、JXQ、JZR和JZQ独立地是V、M、(LV)-V、(LM)-M、C1-6卤代烷基、卤代基、OH、C1-3烷氧基、NO2或CN；
每个R独立地是H、C1-6脂族基、C6-10芳基、-(C1-6脂族基)-(C6-10芳基)、C3-8环脂族基、-C(＝O)(C1-6脂族基)、-C(＝O)(C3-8环脂族基)或-C(＝O)O(C1-6脂族基)；其中每个R独立地和选择性地被0-2个J取代；
每个LV和LM独立地是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-C(＝N-OH)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-中断；
其中
每个LV独立地和选择性地被0-2个JLV取代；
每个LM独立地和选择性地被0-2个JLM取代；
每个V独立地是H；C1-6脂族基；具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环；或者具有0-5个独立选自氮、氧和硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中每个V独立地和选择性地被0-2个JV取代；
每个J、JLV、JLM和JV独立地是R′、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、卤代基、NO2、CN、OH、OR′、SH、SR′、NH2、NHR′、N(R′)2、COH、COR′、CONH2、CONHR′、CON(R′)2、NHCOR′、NR′COR′、NHCONH2、NHCONHR′、NHCON(R′)2、NR′CONH2、NR′CONHR′、NR′CON(R′)2、SO2NH2、SO2NHR′、SO2N(R′)2、NHSO2R′或NR′SO2R′；
R′是未取代的C1-6脂族基；或者两个R′基团与它们所键合的原子一起构成未取代的具有0-1个独立选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元饱和或部分饱和单环；
每个M独立地是卤代基、CN、CF3、NO2、OH、O(C1-6烷基)、SH、S(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2；
其条件是
当Q是
Figure A20068003430200041
时，R2不是在苯并咪唑环5或6位的
Figure A20068003430200042
当Q是
Figure A20068003430200043
或
Figure A20068003430200044
且R2是在苯并咪唑环5或6位的H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3或OCH2CH3时，JQ不是-O-(C1-3脂族基)；
当Q是
Figure A20068003430200045
或
Figure A20068003430200046
时，JQ不是选择性地被甲基取代的
Figure A20068003430200047
当R1和R2是H时，Q不是
当Q是
Figure A20068003430200049
时，JQ不是Cl、NH2、
Figure A200680034302000410
或NR”-Ar，其中Ar是选择性地被取代的基团，选自苯基、胡椒基和吡啶基；而R”是H或选择性地被取代的C1-6脂族基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Q是
4.权利要求3的化合物，其中Q是
Figure A20068003430200051
5.权利要求4的化合物，其中Q是
Figure A20068003430200052
6.权利要求1-4任意一项的化合物，其中JQ是(LQ)-ZQ或(XQ)-MQ。
7.权利要求6的化合物，其中LQ是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR-、-NRCO-、-SO2NR-或-NRSO2-中断。
8.权利要求7的化合物，其中LQ是C1-6烷基，选择性地被至多1次出现的-NR-中断。
9.权利要求8的化合物，其中1次出现的-NR-直接连接于环Q。
10.权利要求1-4任意一项的化合物，其中JQ是ZQ或MQ。
11.权利要求6-10任意一项的化合物，其中ZQ是H或者选自如下的选择性地被取代的基团：C1-6脂族基、C3-8环脂族基、苯基、5-8元杂芳基和5-8元杂环基。
12.权利要求6-11任意一项的化合物，其中XQ是C1-6烷基，选择性地被至多2次出现的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR-、-NRCO-、-SO2NR-或-NRSO2-中断。
13.权利要求12的化合物，其中XQ是C1-6烷基，选择性地被至多1次出现的-NR-中断。
14.权利要求6-13任意一项的化合物，其中环Q被2次出现的JQ取代，其中一个JQ是(LQ)-ZQ或(XQ)-MQ，另一个JQ是ZQ或MQ。
15.权利要求1-14任意一项的化合物，其中每个R2选自ZR或MR。
16.权利要求1-15任意一项的化合物，如式III所示被取代：
Figure A20068003430200061
式III。
17.权利要求16的化合物，其中至少一个R2不是H。
18.权利要求1的化合物，选自如下：
19.权利要求1的化合物，选自如下：
Figure A20068003430200091
20.组合物，包含权利要求1-19任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或介质。
21.在患者中抑制Aurora蛋白激酶活性的方法，包括对所述患者给予
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物。
22.在生物样品中抑制Aurora蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物样品与：
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物接触。
23.在患者中抑制FLT-3蛋白激酶活性的方法，包括对所述患者给予
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物。
24.在生物样品中抑制FLT-3蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物样品与：
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物接触。
25.在患者中抑制PDK1蛋白激酶活性的方法，包括对所述患者给予
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物。
26.在生物样品中抑制PDK1蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物样品与：
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物接触。
27.在患者中治疗增殖疾患的方法，包括对所述患者给予
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物。
28.根据权利要求27的方法，包括对所述患者给予附加治疗剂，与所述组合物一起作为单一剂型，或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分。
29.在有此需要的患者中治疗黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤或者选自如下的癌症的方法：结肠、乳腺、胃、卵巢、宫颈、肺、中枢神经***(CNS)、肾、***、膀胱、胰腺、脑(神经胶质瘤)、头颈、肾、肝、黑素瘤、肉瘤或甲状腺癌，其中所述方法包括对所述患者给予
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物。
30.在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括通过用：
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物
抑制Aurora来破坏癌细胞有丝***的步骤。
31.在有此需要的患者中治疗癌症的方法，包括通过用：
a)权利要求20的组合物；或者
b)权利要求1-19任意一项的化合物
抑制FLT-3来破坏癌细胞有丝***的步骤。
32.制备式I化合物的方法：
Figure A20068003430200111
其中R1、R2和JQ如本文所定义；
环Q是
Figure A20068003430200112
或
Figure A20068003430200113
包括使式a化合物：
其中R1和R2是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
与式b化合物：
Figure A20068003430200122
其中环Q是
Figure A20068003430200123
或
Figure A20068003430200124
且JQ是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
在适合的代硼酸或代硼酸酯偶联条件下反应。
33.制备式I化合物的方法：
Figure A20068003430200125
其中R1、R2和JQ是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
环Q是
Figure A20068003430200126
包括使式a化合物：
Figure A20068003430200131
其中R1和R2是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
与式c化合物：
其中JQ是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
环Q是
Figure A20068003430200133
在适合的置换条件下反应。
34.制备式I化合物的方法：
其中R2、R2、环Q和JQ是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
包括使式7化合物：
Figure A20068003430200135
其中R2和环Q是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
与CN-Br在适合的环化条件下环化。
35.制备式2化合物的方法：
Figure A20068003430200141
包括在适合的置换条件下加热式1化合物与NH2-JJ，生成式2化合物。
36.权利要求35的方法，包括使式a化合物：
其中R1和R2是按照权利要求1-19任意一项所定义的；
与
Figure A20068003430200143
在适合的置换条件下反应，生成式1化合物：
Figure A20068003430200144
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