KR20040098004A - 항종양제로서의 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 - Google Patents

항종양제로서의 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 Download PDF

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쿠퍼알란비.
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마이너카이쓰피.
돌로널드제이.
기리자발라반비요어무필
산타남바마
핀토패트릭에이.
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알바레즈카멘에스.
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리게
후앙치아-유
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Abstract

본원에는 신규한 다음 화학식 1.0의 트리사이클릭 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기재되어 있다:
화학식 1.0
상기 화합물은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 유용하다. 또한, 본원에는 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 또한, 화학식 1.0의 화합물을 사용하는 암의 치료 방법이 기재되어 있다.

Description

항종양제로서의 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제{Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents}
배경
WO 95/10516(1995. 4. 20자로 공개됨) 및 WO 97/23478(1997. 7. 3일자로 공개됨)에는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 유용한 트리사이클릭 화합물이 기재되어 있다.
WO 98/54966(1998. 12. 10자로 공개됨)에는 항종양제인 화합물 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제의 억제제(예: 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제)인 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 치료제를 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT) 억제제는 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들면, US 5,874,442(1999. 2. 23자로 허여됨) 참조]. FPT 억제제를 항종양제 및/또는 방사선 요법과 연계해서 투여함으로써 증식성 질환(예: 암)을 치료하는 방법이 또한 공지되어 있다[예를 들면, US 6,096,757(2000. 8. 1자로 허여됨) 참조].
문헌[참조: Shih et al., "The farnesyl protein transferase inhibitor SCH66336 synergizes with taxanes in vitro and enhances their antitumor activity in vivo", Cancer Chemother Pharmacol(2000) 46:387-393]에는 특정 암 세포주에 대한 SCH 66336과 파클리탁셀의 조합 요법, 및 SCH 66336과 도세탁셀의조합 요법에 관한 연구가 기재되어 있다.
WO 01/45740(2001. 6. 28자로 공개됨)에는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제(SERM)와 한 가지 이상의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(FTI)를 투여하는 것을 포함하여, 암(유방암)을 치료하는 방법이 기재되어 있다. FTI-277이 예시된 FTI이다.
웹 사이트http://www.osip.com/press/pr/07-25-01에는 OSI 파마슈티칼스(Pharmaceuticals)의 프레스(press) 방출이 기재되어 있다. 이러한 프레스 방출은 비-소세포 폐암(non small cell lung cancer)을 치료하기 위해 카보플라틴(Paraplatin®) 및 파클리탁셀(Taxol®)과 조합하여 표피 성장 인자 억제제 타르세바(Tarceva; TM)(OSI-774)를 사용하는 것에 관해 평가한 상 III 임상 시도 개시를 선언한다.
2000년 12월 14일자로 발송된 명세서 내의 웹 사이트http://cancertrials.nci.nih.gov/types/lung/iressa12100.html에는 NCI의 임상 시도 데이터베이스로부터, 진행된(IIIB기 및 IV기) 비-소세포 폐암에 대한 다음의 개방 임상 시도 목록이 기재되어 있다:
(1) IIIB기 또는 IV기 비-소세포 폐암이 있는, 화학요법이 전혀 시행되지 않은 환자에게서 젬시타빈 및 시스플라틴과 조합된 ZD 1839(표피 성장 인자 억제제인 IRESSA)의 상 III 무작위 연구; 및
(2) IIIB기 또는 IV기 비-소세포 폐암이 있는, 화학요법이 전혀 시행되지 않은 환자에게서 파클리탁셀 및 카보플라틴과 조합된 ZD 1839(표피 성장 인자 억제제인 IRESSA)의 상 III 무작위 연구.
WO 01/56552(2001. 8. 9자로 공개됨)에는 진행된 유방암을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 FPT 억제제의 용도가 기재되어 있다. 이러한 FPT 억제제는 한 가지 이상의 기타 진행된 유방암 치료법, 특히 내분비 요법, 예를 들면, 항에스트로겐 제제, 예를 들어, 에스트로겐 수용체 길항제(예: 타목시펜) 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제 또는 아로마타제 억제제와 조합하여 사용할 수 있다. 이용될 수 있는 기타 항암제에는 특히, 백금 배위 화합물(예: 시스플라틴 또는 카보플라틴), 탁산(예: 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 젬시타빈) 및 HER2 항체(예: 트라스트주맙)이 포함된다.
WO 01/62234(2001. 8. 30자로 공개됨)에는 비교적 짧은 1 내지 5일 투약 스케쥴에 걸쳐 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 불연속적으로 투여함으로써 포유류 종양을 치료하기 위한 치료 방법 및 투약 섭생이 기재되어 있다. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 1 내지 5일간에 걸쳐 투여한 다음, 적어도 2주 동안은 치료하지 않는 치료 섭생이 기재되어 있다. 기존의 연구에서는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 1일 2회 투약 스케쥴에 따라서 투여되는 경우에 포유류 종양의 성장을 억제한 것으로 밝혀졌다고 기재되어 있다. 또한, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 1 내지 5일 동안 1일 1회씩 투여하면, 종양 성장이 현저하게 억제되었으며, 이는 1 내지 21일 이상 동안 지속되었다고 기재되어 있다. 또한, FTI를 한 가지 이상의 기타 항암제, 예를 들면, 백금 배위 화합물(예: 시스플라틴 또는 카보플라틴), 탁산 화합물(예: 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 항종양 뉴클레오시드유도체(예: 젬시타빈), HER2 항체(예: 트라스트주맙), 및 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제(예: 타목시펜)과 조합하여 사용할 수 있다고 기재되어 있다.
WO 01/64199(2001. 9. 7자로 공개됨)에는 특정한 FPT 억제제와, 암 치료에 유용한 탁산 화합물(예: 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 조합물이 기재되어 있다.
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 대한 당업계의 관심에 비추어 볼때, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 유용한 화합물이 당업계에 환영받을 것이다. 본 발명은 이에 기여한다.
발명의 요약
본 발명은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 FPT 억제제 화합물은 다음 화학식 1.0, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로써 나타낸다:
상기식에서,
a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 N+O-이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 탄소를 나타내는데, 각 탄소는 이러한 탄소에 결합된 R1또는 R2그룹을 가지거나; 또는
a, b, c 및 d는 각각 탄소인데, 각 탄소는 이러한 탄소에 결합된 R1또는 R2그룹을 가지고;
점선(---)은 임의의 결합을 나타내며;
X는 (C11에 대한) 임의의 결합이 부재하는 경우에는 N 또는 CH을 나타내고, (C11에 대한) 임의의 결합이 존재하는 경우에는 C를 나타내고;
탄소 원자 5(즉, C-5)와 탄소 원자 6(즉, C-6) 사이에 임의의 결합이 존재하는 경우(즉, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우)에는, C-5에는 하나의 A 치환체 만이 결합되고 C-6에는 하나의 B 치환체 만이 결합되며, A 또는 B는 H 이외의 것이고;
탄소 원자 5와 탄소 원자 6 사이에 임의의 결합이 존재하지 않는 경우(즉, C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우)에는, C-5에 2개의 A 치환체가 결합되고(여기서, 각 A 치환체는 독립적으로 선택된다), C-6에 2개의 B 치환체가 결합되며(여기서, 각 B 치환체는 독립적으로 선택된다), 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H이고, 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H 이외의 것이며(즉, C-5와 C-6사이에 단일 결합이 존재하는 경우에는, 4개의 치환체(A, A, B 및 B) 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 H 이외의 것이다);
A 및 B는
(1) -H;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -(CH2)pR26;
(6) -C(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(7) -C(O)NHR9;
(8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
(9) -C(O)NHR26;
(10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a;
(11) -(CH2)p-1CH(R9)2[단, p는 0이 아니고, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(12) -(CH2)pC(O)R9;
(13) -(CH2)pC(O)R27a;
(14) -(CH2)pC(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(15) -(CH2)pC(O)NH(R9);
(16) -(CH2)pC(O)N(R26)2[여기서, 각 R26는 동일하거나 상이하다];
(17) -(CH2)pN(R9)-R9a[예: -CH2-N(CH2-피리딘)-CH2-이미다졸];
(18) -(CH2)pN(R26)2[여기서, R26은 동일하거나 상이하다][예: -(CH2)p-NH-CH2-CH3];
(19) -(CH2)pNHC(O)R50;
(20) -(CH2)pNHC(O)2R50;
(21) -(CH2)pN(C(O)R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
(22) -(CH2)pNR51C(O)R27;
(23) -(CH2)pNR51C(O)R27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(24) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
(25) -(CH2)pNR51C(O)NR27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(26) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
(27) -(CH2)pNHSO2N(R51)2[여기서, 각 R51는 동일하거나 상이하다];
(28) -(CH2)pNHCO2R50;
(29) -(CH2)pNC(O)NHR51;
(30) -(CH2)pCO2R51;
(31) -NHR9;
(32)
[여기서, R30및 R31은 동일하거나 상이하고, 각 p는 독립적으로 선택되는데,
단 각각의그룹에 대해, R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴(예: 페닐) 및 아릴알킬(예: 벤질)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(33)
[여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이한데, 단 R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴(예: 페닐) 및 아릴알킬(예: 벤질)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R32또는 R33중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R32또는 R33이 H, 알킬, 아릴(예: 페닐) 및 아릴알킬(예: 벤질)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(34) -알케닐-CO2R9a;
(35) -알케닐-C(O)R9a;
(36) -알케닐-CO2R51;
(37) -알케닐-C(O)-R27a;
(38) (CH2)p-알케닐-CO2-R51;
(39) -(CH2)pC=NOR51; 및
(40) -(CH2)p-프탈이미드
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R1및 R2는 각각,
(1) H;
(2) 할로;
(3) -CF3;
(4) -OR10;
(5) -COR10;
(6) -SR10;
(7) -S(O)tR15(여기서, t는 0, 1 또는 2이다);
(8) -N(R10)2;
(9) -NO2;
(10) -OC(O)R10;
(11) -CO2R10;
(12) -OCO2R15;
(13) -CN;
(14) -NR10COOR15;
(15) -SR15C(O)OR15;
(16) -SR15N(R13)2[단, -SR15N(R13)2중의 R15은 -CH2-가 아니고, R13는 각각 H 및 -C(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다];
(17) 벤조트리아졸-1-일옥시;
(18) 테트라졸-5-일티오;
(19) 치환된 테트라졸-5-일티오;
(20) 알키닐;
(21) 알케닐; 및
(22) 알킬
(여기서, 상기 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, -OR10또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H, 및 상기 R1및 R2치환체들 중의 어느 하나이고;
R5, R6, R7및 R7a은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 또는 아릴(여기서, 상기 알킬 또는 아릴은 -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10, 또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다)이거나, 또는 R5는 R6과 함께, =O 또는 =S를 나타내며;
R8은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9는
(1) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(2) 치환된 헤테로아릴;
(3) 아릴알콕시;
(4) 치환된 아릴알콕시;
(5) 헤테로사이클로알킬;
(6) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬알킬;
(8) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(9) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(10) 치환된 헤테로아릴알킬;
(11) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐;
(12) 치환된 헤테로아릴알케닐;
(13) 치환되지 않은 헤테로아릴알키닐; 및
(14) 치환된 헤테로아릴알키닐
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CO2R14;
(3) -CH2OR14;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(6) 아미노;
(7) 트리틸;
(8) 헤테로사이클로알킬;
(9) 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로헥실);
(10) 아릴알킬;
(11) 헤테로아릴;
(12) 헤테로아릴알킬; 및
(13)
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
R14는 H; 알킬; 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
R9a는 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9b는
(1) -C(O)R9a;
(2) -SO2R9a;
(3) -C(O)NHR9a;
(4) -C(O)OR9a; 및
(5) -C(O)N(R9c)2
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9c는 각각, H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R10은 H; 알킬; 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R11은
(1) 알킬;
(2) 치환된 알킬;
(3) 치환되지 않은 아릴;
(4) 치환된 아릴;
(5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
(6) 치환된 사이클로알킬;
(7) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(8) 치환된 헤테로아릴;
(9) 헤테로사이클로알킬;
(10) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(11) 치환되지 않은 알케닐(예: -CH2CH=CH2);
(12)-N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 독립적으로 선택된다](예: -N(CH3)2);
(13) 치환되지 않은 아릴알킬; 및
(14) 치환된 아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 알킬 R11그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F); 및
(3) -CN
으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F); 및
(3) 알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 상기 치환된 아릴알킬 R11그룹의 아릴 잔기는
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(3) 알킬;
(4) -CF3;
(5) -CN; 및
(6) 알콕시(예: -OCH3)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되며;
R11a은
(1) H;
(2) OH;
(3) 알킬;
(4) 치환된 알킬;
(5) 아릴;
(6) 치환된 아릴;
(7) 치환되지 않은 사이클로알킬;
(8) 치환된 사이클로알킬;
(9) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(10) 치환된 헤테로아릴;
(11) 헤테로사이클로알킬;
(12) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(13) -OR9a;
(14) 치환되지 않은 아릴알킬;
(15) 치환된 아릴알킬;
(16) 치환되지 않은 알케닐;
(17) 치환되지 않은 아릴아실(예: -C(O)페닐); 및
(18) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬(예: -CH2-피리딜)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 알킬 R11a그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 사이클로알킬;
(6) 헤테로사이클로알킬;
(7) 아릴알킬;
(8) 헤테로아릴알킬; 및
(9) 헤테로알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11a그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 알킬
(6) 사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬;
(8) 아릴알킬;
(9) 헤테로아릴알킬;
(10) 알케닐; 및
(11) 헤테로알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 아릴알킬 R11a그룹의 아릴 잔기는
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 알킬
(6) 사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬;
(8) 아릴알킬;
(9) 헤테로아릴알킬;
(10) 알케닐;
(11) 헤테로알케닐;
(12) 아릴옥시(예: -O-페닐); 및
(13) 알콕시(예: -OCH3)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체를 갖고;
R12은 H, 알킬, 피페리딘 환 V, 사이클로알킬 및 -알킬-(피페리딘 환 V)[여기서, 상기 피페리딘 환 V는, 예를 들어, 하기 R21, R22및 R46의 정의에서 문단 (8)에 기재된 바와 같다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R15는 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R21, R22및 R46은
(1) -H;
(2) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(3) 치환되지 않은 아릴(예: 페닐);
(4) 치환된 아릴(이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
(5) 치환되지 않은 사이클로알킬(예: 사이클로헥실);
(6) 치환된 사이클로알킬(이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
(7) 다음 식의 헤테로아릴
(8) 다음 식의 헤테로사이클로알킬
(즉, 피페리딘 환 V)[여기서, R44는
(a) -H;
(b) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(c) 알킬카보닐(예: CH3C(O)-);
(d) 알킬옥시 카보닐(예: -C(O)O-t-C4H9, -C(O)OC2H5및 -C(O)OCH3);
(e) 할로알킬(예: 트리플루오로메틸) 및
(f) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(9) -NH2[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -NH2일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -NH2이면, 나머지 그룹은 -OH가 아니다];
(10) -OH[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -OH일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -OH이면, 나머지 그룹은 -NH2가 아니다];
(11) 알킬[이는 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개, 바람직하게는 1개)의 치환체에 의해 치환되는데, 단 치환된 탄소 상에는 단지 1개의 -OH 또는 1개의 -NH2그룹 만이 존재한다]; 및
(12) 알콕시(예: -OCH3)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
(13) R21및 R22은 이들에 결합된 탄소와 함께,
(a) 치환되지 않은 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실);
(b) 사이클로알킬[이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
(c) 치환되지 않은 사이클로알케닐
(d) 사이클로알케닐[이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
(e) 헤테로사이클로알킬, 예를 들면, 다음 식의 피페리딜 환
[여기서, R44는
(1) -H;
(2) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(3) 알킬카보닐(예: CH3C(O)-);
(4) 알킬옥시 카보닐(예: -C(O)O-t-C4H9, -C(O)OC2H5및 -C(O)OCH3);
(5) 할로알킬(예: 트리플루오로메틸) 및
(6) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(f) 치환되지 않은 아릴(예: 페닐);
(g) 아릴[이는 알킬(예: 메틸), 할로겐(예: Cl, Br 및 F), -CN, -CF3, OH 및 알콕시(예: 메톡시)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
(i) 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클릭 환을 형성하며;
R26은
(1) -H;
(2) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(3) 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시);
(4) -CH2-CN;
(5) R9;
(6) -CH2CO2H;
(7) -C(O)알킬; 및
(8) CH2CO2알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R27은
(1) -H;
(2) -OH;
(3) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸); 및
(4) 알콕시
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R27a은
(1) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸); 및
(2) 알콕시
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R30, R31, R32및 R33은
(1) -H;
(2) -OH;
(3) =O;
(4) 알킬;
(5) 아릴(예: 페닐);
(6) 아릴알킬(예: 벤질);
(7) -OR9a;
(8) -NH2;
(9) -NHR9a;
(10) -N(R9a)2[여기서, 각 R9a는 독립적으로 선택된다];
(11) -N3;
(12) -NHR9b; 및
(13) -N(R9a)R9b
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R50은
(1) 알킬;
(2) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(3) 치환된 헤테로아릴 및
(4) 아미노
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
상기 치환된 R50그룹 상의 치환체는 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸); 할로겐(예: Br, Cl 및 F); 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R51은 H, 및 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 t-부틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
단 (1) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의 환 헤테로 원자에 인접한 환 탄소 원자는 헤테로 원자 또는 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
(3) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
(4) 치환된 사이클로알킬 잔기 중의 환 탄소는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
(5) 치환된 알킬 잔기 중의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
(6) 치환된 알킬 잔기 중의 동일한 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자 둘 다에 의해 치환되지 않고;
(7) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 경우에는, R8이 H가 아니고;
(8) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(9) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(10) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 정의된 바와 같거나, (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (c) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(11) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (5.0)인 경우에는, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 치환체(8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(12) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33이 치환체 (1) 내지 (6)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, R8이
(a) (2.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
(b) (3.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
(c) (4.0)[여기서, (i) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 화학식 1.0에 대해 상기 정의된 바와 같거나, (ii) R11a는 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (iii) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]; 및
(d) (5.0)[여기서, R21, R22및 R46중의 하나 이상은 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(13) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2(즉, 치환체 (8))이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니며
(14) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3(즉, 치환체 (11))이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니다:
본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상(통상적으로 하나)의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상(통상적으로 하나)의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양(즉, 암)을 치료(또는 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상(통상적으로 하나)의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 한 가지 이상의 화학요법제(당해 분야에서 항종양제 또는 항암제로서 공지되기도 함)와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양(즉, 암)을 치료(또는 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상(통상적으로 하나)의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 한 가지 이상의 화학요법제(당해 분야에서 항종양제 또는 항암제로서 공지되기도 함) 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양(즉, 암)을 치료(또는 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상(통상적으로 하나)의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양(즉, 암)을 치료(또는 억제)하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서는, 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 상기 화학요법제 또는 시그널 형질도입 억제제와 동시에 또는 순차적으로(즉, 연속해서)투여할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 바와 같이 약물 또는 화합물을 특정기간(예를 들면, 매주 1회씩, 또는 3주마다 1회씩 등)으로 사용하는 것은 치료 주기를 기준한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 달리 언급되지 않는 한 다음과 같이 정의된다:
AD HPLC는 키랄 테크날러지(Chiral Technologies)로부터의 HPLC 칼럼이고;
AUC는 "곡선 아래 면적"을 나타내고;
BOC는 3급-부틸옥시카보닐을 나타내며;
CBZ는 -C(O)OCH2C6H5(즉, 벤질옥시카보닐)이며;
CH2Cl2는 디클로로메탄이며;
CIMS는 화학적 이온화 질량 스펙트럼이고;
Cmpd는 화합물을 나타내고;
DBU는 1,8-다아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 나타내며;
DEAD는 디에틸아조디카복실레이트를 나타내며;
DEC는 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 나타내는 EDCl를 나타내고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며;
DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를 나타내고;
Et는 에틸을 나타내고;
Et3N은 트리에틸아민을 나타내는 TEA를 나타내고;
EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내며;
EtOH는 에탄올을 나타내고;
FAB는 고속 원자 충격 질량 분광법을 나타내는 FABMS를 나타내고;
HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트를 나타내며;
HRMS는 고 해상 질량 분광법을 나타내고;
IPA는 이소프로판올을 나타내고;
i-PrOH는 이소프로판올을 나타내며;
Me는 메틸을 나타내며;
MeOH는 메탄올을 나타내고;
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온 플러스 수소를 나타내고;
MS는 질량 분광법을 나타내며;
NMM는 N-메틸모르폴린을 나타내고;
OD HPLC는 키랄 테크날러지(Chiral Technologies)로부터의 HPLC 칼럼이고;
PPh3은 트리페닐 포스핀을 나타내며
Ph은 페닐을 나타내며;
Pr은 프로필을 나타내고;
SEM은 2,2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 나타내고;
TBDMS은 3급-부틸디메틸실릴을 나타내며;
t-부틸은 -C-(CH3)3을 나타내며;
TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내며;
THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고;
Tr은 트리틸을 나타내며;
Tf는 SO2CF3을 나타내고;
하나 이상(적어도 하나)은 1개 이상(예: 1 내지 6개), 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1, 2 또는 3개를 나타내고;
알케닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내고;
알콕시는 산소 원자를 통하여 인접한 구조적 원소에 공유 결합된, 하기 언급된 바와 같은 알킬 잔기를 나타내는데, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등이고;
알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내고;
알킬카보닐은 카보닐 잔기(-CO-)에 공유 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고, 예를 들면, -COCH3이고;
알킬옥시카보닐은 산소 원자를 통하여 카보닐 잔기(-CO-)에 공유 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고, 예를 들면, -C(O)-OC2H5이고;
알키닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내고;
아미노는 -NH2잔기를 나타내며;
항종양제는 암에 대해 유효한 화학요법제를 나타내고;
아릴은 치환되지 않은 카보사이클릭 그룹 내에 6 내지 15개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 방향족 환(예: 아릴은 페닐 환이다)을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 그룹의 이용될 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 원자는 상기 아릴 그룹의 가능한 부착점으로서 의도된 것이며, 상기 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환되며, 이러한 치환된 아릴 그룹은 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, -C(O)N(R18)2, -SO2R18, -SO2N(R18)2, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR23및 -NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 치환체를 가지며[바람직하게는, 상기 치환체가 알킬(예: C1-C6알킬), 할로겐(예: Cl 및 Br), -CF3및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R18은 각각, H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, R23은 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
아릴알킬은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
아릴헤테로알킬은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹에 의해 치환된, 하기 정의되는 바와 같은 헤테로알킬 그룹을 나타내고;
아릴옥시는 산소 원자를 통하여 인접한 구조적 원소에 공유적으로 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 잔기를 나타내고, 예를 들면, -O-페닐(즉, 페녹시)이고;
화합물에는 항종양제를 참조로 하여, 항체인 제제가 포함되고;
동시에는 (1) 시간 상 동시에(예를 들면, 동일한 시간) 또는 (2) 통상의 치료 스케쥴 과정 동안의 상이한 시간을 의미하며;
연속적으로는 하나를 투여한 다음 다른 하나를 투여하는 것을 의미하고;
사이클로알케닐은 치환되지 않은 환에 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 카보사이클릭 환을 나타내고, 이러한 사이클로알케닐 환은 하나 이상(통상적으로, 하나)의 이중 결합을 포함하며, 상기 사이클로알케닐 환은 치환되지 않거나 치환되며, 이러한 치환된 사이클로알케닐 환은 알킬(예: 메틸 및 에틸), 할로겐, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체를 가지고;
사이클로알킬은 치환되지 않은 환에 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 환을 나타내고, 상기 사이클로알킬 환은 치환되지 않거나 치환되며, 이러한 치환된 사이클로알킬 환은 알킬(예: 메틸 및 에틸), 할로겐, -CF3및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체를 가지는데, 예를 들어, 1-치환된 사이클로 알킬 환은, 예를 들면,
[여기서, 상기 알킬은 일반적으로 C1-C6알킬 그룹, 통상적으로 C1-C2알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹이므로, 1-위치에서 메틸에 의해 치환된 사이클로알킬 환의 예에는
이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다]이고;
사이클로알킬알킬은 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
"상이한 항종양제"에 사용된 바와 같은 용어 "상이한"이란 해당 제제가 동일한 화합물 또는 구조가 아니라는 것을 의미하고; 바람직하게는, "상이한 항종양제"에 사용된 바와 같은 용어 "상이한"이란 동일한 부류의 항종양제로부터의 것이 아니라는 것을 의미하는데, 예를 들어, 하나의 항종양제가 탁산이고, 또 다른 항종양제가 백금 배위 화합물이고;
유효량은 치료학적 유효량을 나타내고; 예를 들면, (a) 암에 의해 유발된 한 가지 이상의 증상을 저하, 경감 또는 소멸시키고/시키거나, (b) 종양 크기를 감소시키고/시키거나, (c) 종양을 제거하고/하거나 (d) 장기간 동안 종양의 질병 안정화(성장 억제)를 가져다 주는 화합물(또는 약물) 또는 방사선의 양을 나타내며; 예를 들어, 폐암(예: 비-소세포 폐암)을 치료하는데 있어서, 치료학적 유효량은 기침, 헐떡임 및/또는 통증을 경감시키거나 제거해주는 양이고, 또한 예를 들어, FPT 억제제의 치료학적 유효량은 파르네실화를 저하시켜 주는 양이고, 이러한 파르네실화의 저하는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 기술을 사용하여 프렐라민 A 및 HDJ-2(DNAJ-2) 등의 약력학적 마커를 분석함으로써 결정할 수 있으며;
할로(또는 할로겐)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내며;
할로알킬은 할로 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
헤테로 원자는 O, N 또는 S 원자를 나타내고;
헤테로알케닐은 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단된 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내는데, 단 1개 이상의 헤테로 원자가 존재하는 경우에는, 이러한 헤테로 원자가 서로 인접하지 않아야 하고;
헤테로알킬은 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단된 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내는데, 단 1개 이상의 헤테로 원자가 존재하는 경우에는, 이러한 헤테로 원자가 서로 인접하지 않아야 하고;
헤테로알키닐은 -O-, -S- 및 -N-으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단된 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내는데, 단 1개 이상의 헤테로 원자가 존재하는 경우에는, 이러한 헤테로 원자가 서로 인접하지 않아야 하고;
헤테로아릴은 O, S 또는 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는(단, 어떠한 O와 S 원자도 서로 인접하지 않아야 한다), 치환되지 않거나 치환된 사이클릭 그룹을 나타내는데, 이러한 헤테로아릴 그룹은 O 및 S 원자를 포함하고, 상기 헤테로 원자는 카보사이클릭 환 구조를 차단시키고 방향족 특징을 제공하는데 충분한 수의 비국소 pi 전자를 가지며, 상기 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 치환된 헤테로아릴 그룹은 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 동일하거나 상이한 R3A(식 1.1에 대해 정의된 바와 같다) 그룹에 의해 치환되며, 헤테로아릴 그룹의 예에는, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 5- 또는 6-[1,2,4-트리아지닐], 3- 또는 5-[1,2,4-티아디졸릴], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 트리아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드가 포함되지만, 이에 제한되지 않고, 피리딜 N-옥사이드는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
헤테로아릴알케닐은 다음에 정의되는 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 그룹을 나타내고;
헤테로아릴알킬은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
헤테로사이클로알킬알킬은 다음에 정의되는 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 환을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 환은 -O-, -S- 또는 -NR24로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹[여기서, R24는 H, 알킬, 아릴 및 -C(O)N(R18)2(여기서, R18은 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]에 의해 차단되고, 헤테로사이클로알킬 그룹의 예에는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 모르폴린 및이 포함되지만, 이에 제한되지 않고;
헤테로사이클로알킬알킬은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
본 발명의 조합 요법과 관련해서 "연합해서"는 해당 제제 또는 성분을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미하고;
환자는 포유류, 예를 들면, 사람을 나타내며;
순차적으로는 본 발명의 방법의 한 성분[(a) 본 발명의 화합물 또는 (b) 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선 요법]을 투여한 다음 다른 성분(들)을 투여하는 것을 의미하는데; 한 성분을 투여한 후, 그 다음 성분을 상기 제1 성분 투여 직후에 투여할 수 있거나, 그 다음 성분을 제1 성분 투여 후 일정한 유효 기간 후에 투여할 수 있으며, 이러한 유효 기간은 제1 성분 투여로부터 최대의 효과를 실현시켜 주는 소정의 시간이다.
당해 트리사이클릭 환 시스템에서의 위치는 다음과 같다:
다음 화합물 중의 환 II 내의 "+" 또는 "-"는 "(+)-이성체" 또는 "(-)-이성체"를 각각 지시한다.
당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 끝에 잔기가 표시되지 않은, 특정 원자로부터 표시된 결합은, 메틸 그룹이 이러한 결합을 통하여 상기 원자에 결합되었다는 것을 지시한다. 예를 들어,
는를 나타내고;
는를 나타내며;
는를 나타낸다.
당업자는 특정 식, 예를 들면,
에서 숫자 "1" 및 "2"가 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다는 것을 인지할 것이다. 이성체들 중의 하나는이고;
이성체들 중의 하나는이다.
예를 들어, 다음 이성체들
의 경우, 하나의 이성체는이고,
하나의 이성체는이다.
본 발명의 화합물의 경우, 이성체 1은 당해 화합물이 부분입체이성체 혼합물을 분리하기 위해 사용되는 분리용 칼럼으로부터 수득될 제1 이성체(예를 들면,HPLC에 의해 수득된 제1 이성체)이거나 또는 이러한 제1 이성체의 유도체라는 것을 의미한다. 이성체 2는 당해 화합물이 부분입체이성체 혼합물을 분리하기 위해 사용되는 분리용 칼럼으로부터 수득될 제2 이성체(예를 들면, HPLC에 의해 수득된 제2 이성체)이거나 또는 이러한 제2 이성체의 유도체라는 것을 의미한다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))인 경우에는, R30내지 R33중의 하나 이상이 치환체 (7) 내지 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))인 경우에는, R30내지 R33중의 하나 이상이 치환체 (7), (9), (10), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (10)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (10)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (1) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (1) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (c) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (c) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬,피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이며 R8이 (5.0)인 경우에는, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이며 R8이 (5.0)인 경우에는, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 양태에서:
(1) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30및 R31이 치환체 (1) 내지 (6)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, R8이
(a) (2.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
(b) (3.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
(c) (4.0)[여기서, (i) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 화학식 1.0에 대해 상기 정의된 바와 같거나, (ii) R11a는 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (iii) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]; 및
(d) (5.0)[여기서, R21, R22및 R46중의 하나 이상은 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(2) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니며
(3) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니다:
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)인 경우에는, R30또는 R31중의 하나 이상이 치환체 (7), (9), (10), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (10)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (10)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (1) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (1) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (3) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (c) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (4) 및 (7) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같거나, (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (c) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -NH2[예를 들면, R30이 -NH2이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (5.0)인 경우에는, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 1.0의 화합물의 양태에서, A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32)이고, R30또는 R31중의 하나 이상이 -N3[예를 들면, R30이 -N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: -CH3)이다]이고, R8이 (5.0)인 경우에는, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
당업자는 화학식 1.0의 화합물을 또한, 다음 화학식 1.1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로써 나타낸다는 것을 인지할 것이다:
상기식에서,
(A) a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 N+O-이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1(즉, R1그룹을 수반한 탄소)를 나타내는데, 각 탄소 상의 각 R1그룹은 동일하거나 상이하거나; 또는
(B) a, b, c 및 d 그룹은 각각, CR1(즉, R1그룹을 수반한 탄소)를 나타내는데, 각 탄소 상의 각 R1그룹은 동일하거나 상이하고;
(C) 점선(---)은 임의의 결합을 나타내며;
(D) X는 (C11에 대한) 임의의 결합이 부재하는 경우에는 N 또는 CH을 나타내고, (C11에 대한) 임의의 결합이 존재하는 경우에는 C를 나타내고;
(E) 탄소 원자 5(즉, C-5)와 탄소 원자 6(즉, C-6) 사이에 임의의 결합이 존재하는 경우(즉, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우)에는, C-5에는 하나의 A 치환체 만이 결합되고 C-6에는 하나의 B 치환체 만이 결합되며, A 또는 B는 H 이외의 것이고;
(F) 탄소 원자 5와 탄소 원자 6 사이에 임의의 결합이 존재하지 않는 경우(즉, C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우)에는,
(1) C-5에 2개의 A 치환체가 결합되고(여기서, 각 A 치환체는 독립적으로 선택된다);
(2) C-6에 2개의 B 치환체가 결합되며(여기서, 각 B 치환체는 독립적으로 선택된다);
(3) 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H이고;
(4) 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H 이외의 것이며(즉, C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에는, 4개의 치환체(A, A, B 및 B) 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 H 이외의 것이다);
(G) A 및 B는
(1) -H;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -(CH2)pR26;
(6) -C(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(7) -C(O)NHR9;
(8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
(9) -C(O)NHR26;
(10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a;
(11) -(CH2)p-1CH(R9)2[단, p는 0이 아니고, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(12) -(CH2)pC(O)R9;
(13) -(CH2)pC(O)R27a;
(14) -(CH2)pC(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(15) -(CH2)pC(O)NH(R9);
(16) -(CH2)pC(O)N(R26)2[여기서, 각 R26는 동일하거나 상이하다];
(17) -(CH2)pN(R9)-R9a[예: -CH2-N(CH2-피리딘)-CH2-이미다졸];
(18) -(CH2)pN(R26)2[여기서, 각 R26은 동일하거나 상이하다][예: -(CH2)p-NH-CH2-CH3];
(19) -(CH2)pNHC(O)R50;
(20) -(CH2)pNHC(O)2R50;
(21) -(CH2)pN(C(O)R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
(22) -(CH2)pNR51C(O)R27;
(23) -(CH2)pNR51C(O)R27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(24) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
(25) -(CH2)pNR51C(O)NR27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(26) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
(27) -(CH2)pNHSO2N(R51)2[여기서, 각 R51는 동일하거나 상이하다];
(28) -(CH2)pNHCO2R50;
(29) -(CH2)pNC(O)NHR51;
(30) -(CH2)pCO2R51;
(31) -NHR9;
(32)
[여기서, R30및 R31은 동일하거나 상이하고, 각 p는 독립적으로 선택되는데,
단 각각의그룹에 대해, R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴(예: 페닐) 및 아릴알킬(예: 벤질)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(33)
[여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이한데, 단 R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴(예: 페닐) 및 아릴알킬(예: 벤질)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R32또는 R33중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R32또는 R33이 H, 알킬, 아릴(예: 페닐) 및 아릴알킬(예: 벤질)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(34) -알케닐-CO2R9a;
(35) -알케닐-C(O)R9a;
(36) -알케닐-CO2R51;
(37) -알케닐-C(O)-R27a;
(38) (CH2)p-알케닐-CO2-R51;
(39) -(CH2)pC=NOR51; 및
(40) -(CH2)p-프탈이미드
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
(H) p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
(I) R1은
(1) H;
(2) 할로;
(3) -CF3;
(4) -OR10;
(5) COR10;
(6) -SR10;
(7) -S(O)tR15;
(8) -N(R10)2;
(9) -NO2;
(10) -OC(O)R10;
(11) CO2R10;
(12) -OCO2R15;
(13) -CN;
(14) -NR10COOR15;
(15) -SR15C(O)OR15;
(16) -SR15N(R13)2[여기서, R13는 각각 H 및 -C(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 -SR15N(R13)2중의 R15은 -CH2-가 아니다];
(17) 벤조트리아졸-1-일옥시;
(18) 테트라졸-5-일티오;
(19) 치환된 테트라졸-5-일티오;
(20) 알키닐;
(21) 알케닐;
(22) 알킬;
(23) 알킬[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다]; 및
(24) 알케닐[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(J) R3A는 각각,
(1) 할로;
(2) -CF3;
(3) -OR10;
(4) COR10;
(5) -SR10;
(6) -S(O)tR15;
(7) -N(R10)2;
(8) -NO2;
(9) -OC(O)R10;
(10) CO2R10;
(11) -OCO2R15;
(12) -CN;
(13) -NR10COOR15;
(14) -SR15C(O)OR15;
(15) -SR15N(R13)2[여기서, R13는 각각 H 및 -C(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 -SR15N(R13)2중의 R15은 -CH2-가 아니다];
(16) 벤조트리아졸-1-일옥시;
(17) 테트라졸-5-일티오;
(18) 치환된 테트라졸-5-일티오;
(19) 알키닐;
(20) 알케닐;
(21) 알킬;
(22) 알킬[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다]; 및
(23) 알케닐[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다]
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
(K) m은 0, 1 또는 2이고;
(L) t는 0, 1 또는 2이고;
(M) R5, R6, R7및 R7a은 각각,
(1) H;
(2) -CF3;
(3) -COR10;
(4) 알킬;
(5) 치환되지 않은 아릴;
(6) 알킬[이는 -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10, 및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹에 의해 치환된다]; 및
(7) 아릴[이는 -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10, 및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹에 의해 치환된다]
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
(N) R5는 R6과 함께, =O 또는 =S를 나타내며;
(O) R8은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(P) R9는
(1) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(2) 치환된 헤테로아릴;
(3) 치환되지 않은 아릴알콕시;
(4) 치환된 아릴알콕시;
(5) 헤테로사이클로알킬;
(6) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬알킬;
(8) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(9) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(10) 치환된 헤테로아릴알킬;
(11) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐;
(12) 치환된 헤테로아릴알케닐;
(13) 치환되지 않은 헤테로아릴알키닐; 및
(14) 치환된 헤테로아릴알키닐
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CO2R14;
(3) -CH2OR14;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(6) 아미노;
(7) 트리틸;
(8) 헤테로사이클로알킬;
(9) 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로헥실);
(10) 아릴알킬;
(11) 헤테로아릴;
(12) 헤테로아릴알킬; 및
(13)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
R14는 H; 알킬; 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
(Q) R9a는 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(R) R9b는
(1) -C(O)R9a;
(2) -SO2R9a;
(3) -C(O)NHR9a;
(4) -C(O)OR9a; 및
(5) -C(O)N(R9c)2
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(S) R9c는 각각, H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
(T) R10은 H; 알킬; 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(U) R11은
(1) 알킬;
(2) 치환된 알킬;
(3) 치환되지 않은 아릴;
(4) 치환된 아릴;
(5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
(6) 치환된 사이클로알킬;
(7) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(8) 치환된 헤테로아릴;
(9) 헤테로사이클로알킬;
(10) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(11) 치환되지 않은 알케닐(예: -CH2CH=CH2);
(12)-N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 독립적으로 선택된다](예: -N(CH3)2);
(13) 치환되지 않은 아릴알킬; 및
(14) 치환된 아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 알킬 R11그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F); 및
(3) -CN
으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F); 및
(3) 알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 상기 치환된 아릴알킬 R11그룹의 아릴 잔기는
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(3) 알킬;
(4) -CF3;
(5) -CN; 및
(6) 알콕시(예: -OCH3)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되며;
(V) R11a은
(1) H;
(2) OH;
(3) 알킬;
(4) 치환된 알킬;
(5) 치환되지 않은 아릴;
(6) 치환된 아릴;
(7) 치환되지 않은 사이클로알킬;
(8) 치환된 사이클로알킬;
(9) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(10) 치환된 헤테로아릴;
(11) 헤테로사이클로알킬;
(12) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(13) -OR9a;
(14) 치환되지 않은 아릴알킬;
(15) 치환된 아릴알킬;
(16) 치환되지 않은 알케닐;
(17) 치환되지 않은 아릴아실(예: -C(O)페닐); 및
(18) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬(예: -CH2-피리딜)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 알킬 R11a그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 사이클로알킬;
(6) 헤테로사이클로알킬;
(7) 아릴알킬;
(8) 헤테로아릴알킬; 및
(9) 헤테로알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11a그룹은
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 알킬
(6) 사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬;
(8) 아릴알킬;
(9) 헤테로아릴알킬;
(10) 알케닐; 및
(11) 헤테로알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 아릴알킬 R11a그룹의 아릴 잔기는
(1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
(2) -CN;
(3) -CF3;
(4) 할로겐(예: Br, Cl 또는 F);
(5) 알킬
(6) 사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬;
(8) 아릴알킬;
(9) 헤테로아릴알킬;
(10) 알케닐;
(11) 헤테로알케닐;
(12) 아릴옥시(예: -O-페닐); 및
(13) 알콕시(예: -OCH3)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
(W) R12은 H, 알킬, 피페리딘 환 V, 사이클로알킬 및 -알킬-(피페리딘 환 V)[여기서, 상기 피페리딘 환 V는, 예를 들어, R21, R22및 R46의 정의에서 문단 (8)에 기재된 바와 같다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(X) R15는 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(Y) R21, R22및 R46은
(1) H;
(2) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(3) 치환되지 않은 아릴(예: 페닐);
(4) 치환된 아릴(이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
(5) 치환되지 않은 사이클로알킬(예: 사이클로헥실);
(6) 치환된 사이클로알킬(이는 알킬, 할로겐, CF3또는 OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
(7) 다음 식의 헤테로아릴
(8) 피페리딘 환 V
[여기서, R44는
(a) H;
(b) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(c) 알킬카보닐(예: CH3C(O)-);
(d) 알킬옥시 카보닐(예: -C(O)O-t-C4H9, -C(O)OC2H5및 -C(O)OCH3);
(e) 할로알킬(예: 트리플루오로메틸) 및
(f) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(9) -NH2[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -NH2일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -NH2이면, 나머지 그룹은 -OH가 아니다];
(10) -OH[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -OH일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -OH이면, 나머지 그룹은 -NH2가 아니다];
(11) 알킬[이는 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개, 바람직하게는 1개)의 치환체에 의해 치환되는데, 단 치환된 탄소 상에는 단지 1개의 -OH 또는 1개의 -NH2그룹 만이 존재한다]; 및
(12) 알콕시(예: -OCH3)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
(13) R21및 R22은 이들에 결합된 탄소와 함께,
(a) 치환되지 않은 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실);
(b) 사이클로알킬[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
(c) 치환되지 않은 사이클로알케닐
(d) 사이클로알케닐[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
(e) 헤테로사이클로알킬, 예를 들면, 다음 식의 피페리딜 환
[여기서, R44는
(1) -H;
(2) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(3) 알킬카보닐(예: CH3C(O)-);
(4) 알킬옥시 카보닐(예: -C(O)O-t-C4H9, -C(O)OC2H5및 -C(O)OCH3);
(5) 할로알킬(예: 트리플루오로메틸) 및
(6) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
(f) 치환되지 않은 아릴(예: 페닐);
(g) 아릴[이는 알킬(예: 메틸), 할로겐(예: Cl, Br 및 F), -CN, -CF3, OH 및 알콕시(예: 메톡시)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
(i) 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클릭 환을 형성하며;
(Z) R26은
(1) H;
(2) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(3) 알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시);
(4) -CH2-CN;
(5) R9;
(6) -CH2CO2H;
(7) -C(O)알킬; 및
(8) CH2CO2알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(AA) R27은
(1) H;
(2) -OH;
(3) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸); 및
(4) 알콕시
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(AB) R27a은
(1) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸); 및
(2) 알콕시
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(AC) R30, R31, R32및 R33은
(1) -H;
(2) -OH;
(3) =O;
(4) 알킬;
(5) 아릴(예: 페닐);
(6) 아릴알킬(예: 벤질);
(7) -OR9a;
(8) -NH2;
(9) -NHR9a;
(10) -N(R9a)2[여기서, 각 R9a는 독립적으로 선택된다];
(11) -N3;
(12) -NHR9b; 및
(13) -N(R9a)R9b
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
(AD) R50은
(1) 알킬;
(2) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(3) 치환된 헤테로아릴 및
(4) 아미노
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
상기 치환된 헤테로아릴 그룹 상의 치환체는 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸); 할로겐(예: Br, Cl 또는 F); 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체 중에서 독립적으로 선택되고;
(AE) R51은 H, 및 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 t-부틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
(AF) 단, (1) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의 환 헤테로 원자에 인접한 환 탄소 원자는 헤테로 원자 또는 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
(3) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 헤테로 원자 및 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
(4) 치환된 사이클로알킬 잔기 중의 환 탄소는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
(5) 치환된 알킬 잔기 중의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
(6) 치환된 알킬 잔기 중의 동일한 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자 둘 다에 의해 치환되지 않고;
(7) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 경우에는, R8이 H가 아니고;
(8) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(9) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(10) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 정의된 바와 같거나, (b) R11a가 치환체 (1)내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (c) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(11) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (5.0)인 경우에는, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(12) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33이 치환체 (1) 내지 (6)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, R8이
(a) (2.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
(b) (3.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
(c) (4.0)[여기서, (i) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 화학식 1.0에 대해 상기 정의된 바와 같거나, (ii) R11a는 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (iii) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]; 및
(d) (5.0)[여기서, R21, R22및 R46중의 하나 이상은 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(13) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2(즉, 치환체 (8))이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니며
; 및
(14) A 및 B 중의 하나 이상(바람직하게는 B)이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3(즉, 치환체 (11))이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니다:
C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에는, C-5에는 2개의 A 치환체가 결합되고, C-6에는 2개의 B 치환체가 결합되며(즉,은을 나타낸다), 각 A 및 각 B 는 독립적으로 선택되고, 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H이고, 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H 이외의 것이다(즉, C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에는, 4개의 치환체(A, A, B 및 B) 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 H 이외의 것이다).
치환된 R9그룹은 치환 가능한 탄소 원자를 갖는 그룹의 어떠한 부위 상에서도 치환될 수 있다. 예를 들어, 탄화수소 잔기(예: 알킬, 알케닐 또는 알키닐)에 결합된 환 잔기(예: 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 환)를 갖는 그룹은 이러한 환 잔기 및/또는 탄화수소 잔기 상에서 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 치환된 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 잔기 및/또는 알킬 잔기 상에서 치환될 수 있다.
피페리딘 환 V에는 다음 환이 포함된다:
환 V의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 한 양태는 C-5와 C-6 이중 결합이 존재하고, A가 H이며, B가 다음 그룹인 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
여기에서, 상기 B 그룹 중의 -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고, 상기 B 그룹의잔기의 p는 1이며, 다른 모든 치환체는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R9가 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴(예: 치환된 이미다졸릴)이다. 가장 바람직하게는, R9가 치환된 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 N-알킬이미다졸릴이고, 더욱 더 바람직하게는이다.
바람직하게는, R30이 -OH, -NH2, -OR9a(여기서, R9a는 C1-C3알킬이다), N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 H 및 알킬(예: 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는 (1) R30이 -OH이고 R31이 H이거나; (2) R30이 -NH2이고 R31이 H이거나; (3) R30이 -OR9a(여기서, R9a는 C1-C3알킬이다)이고 R31이 H 또는 알킬(예: C1-C6, C1-C4, C1-C2; 상기 알킬 그룹은 바람직하게는 메틸이다), 바람직하게는 H이거나; (4) R30이 N3이고 R31이 H 또는 알킬(예: C1-C6, C1-C4, C1-C2; 상기 알킬 그룹은 바람직하게는 메틸이다), 바람직하게는 H이거나; 또는 (5) R30이 -NHR9b(여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다)이고 R31이 H 또는 알킬(예: C1-C6, C1-C4, C1-C2; 상기 알킬 그룹은 바람직하게는 메틸이다), 바람직하게는 H이다. 더욱 바람직하게는, R30이 -NH2또는 -NHR9b이고 R31이 H이다. 더욱 더 바람직하게는, R30이 -NH2이고 R31이 H이다. 바람직하게는, X가 N이다. 바람직하게는, a가 N이다. 바람직하게는, b가 CR1(여기서, R1은 H이다)이다. 바람직하게는, c가CR1(여기서, R1은 H 또는 할로(예: Br 또는 Cl), 가장 바람직하게는 H이다)이다. 바람직하게는, d가 CR1(여기서, R1은 H이다)이다. 바람직하게는, R5, R6, R7및 R7a가 H이다. 바람직하게는, m이 1이고, R3A가 할로(예: Br 또는 Cl), 가장 바람직하게는 Cl이다. m이 1인 경우, R3A는 바람직하게는 C-8 위치에 존재하는데, 즉 바람직하게는 R3A가 8-할로이고, 가장 바람직하게는 8-Cl이다. R8이 바람직하게는 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0이다. R8이 2.0인 경우에는, R11이 바람직하게는 알킬(예: C1-C4), 가장 바람직하게는 t-부틸 또는 이소프로필, 보다 바람직하게는 이소프로필이다. 바람직하게는, R8이 2.0이다. 바람직하게는, 상기 양태의 화합물이 화학식 1.5A, 1.6A 또는 1.7A에 제시된 입체 화학을 갖는다.
본 발명의 한 양태는 다음 화학식 1.2를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) a, b, c, d, R3A, R5, R6, R7, R7a, R8및 X는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1이고;
(c) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는, R30이 -OH 또는 -NH2(바람직하게는 -OH)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸이고;
(d) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는, (1) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30이 -OH 또는 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸이고; (2) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며;
(e) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH 또는 -NH2이다)에 결합되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.3을 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) R8및 X는 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1이고;
(c) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는, R30이 -OH 또는 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸이고;
(d) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는, (1) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30이 -OH 또는 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸이고; (2) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며;
(e) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH 또는 -NH2이다)에 결합되지 않고;
(4) a는 N이고;
(5) b, c 및 d는 CR1그룹[여기서, R1치환체들 모두는 H이거나, 또는 하나의 R1치환체는 할로(예: Br, Cl 또는 F)이고, 나머지 2개의 R1치환체는 수소이다]이며;
(6) m은 1이고, R3A는 할로(예: Br 또는 Cl)이거나, 또는 m은 2이고 R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로(예: Br 또는 Cl)이며;
(7) R5, R6, R7및 R7a는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.4를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) R8은 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1이고;
(c) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는, R30이 -OH 또는-NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸이고;
(d) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는, (1) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30이 -OH 또는 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸이고; (2) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며;
(e) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH 또는 -NH2이다)에 결합되지 않고;
(4) a는 N이고;
(5) b, c 및 d는 CR1그룹[여기서, R1치환체들 모두는 H이거나, 또는 하나의 R1치환체는 할로(예: Br, Cl 또는 F)이고, 나머지 2개의 R1치환체는 수소이다]이며;
(6) m은 1이고, R3A는 할로(예: Br 또는 Cl)이거나, 또는 m은 2이고 R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로(예: Br 또는 Cl)이며;
(7) X는 N 또는 CH이며;
(8) R5, R6, R7및 R7a는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.4A를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) a, b, c, d, R3A, R5, R6, R7, R7a, R8및 X는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1이고;
(c) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는,
(i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(iii) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(d) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는,
(i) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는,
(1) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(2) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(3) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(ii) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며;
(e) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.4B를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) R8및 X는 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1이고;
(c) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는,
(i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(iii) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(d) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는,
(i) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는,
(1) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(2) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(3) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(ii) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며;
(e) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않으며;
(4) a는 N이고;
(5) b, c 및 d는 CR1그룹[여기서, R1치환체들 모두는 H이거나, 또는 하나의 R1치환체는 할로(예: Br, Cl 또는 F)이고, 나머지 2개의 R1치환체는 수소이다]이며;
(6) m은 1이고, R3A는 할로(예: Br 또는 Cl)이거나, 또는 m은 2이고 R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로(예: Br 또는 Cl)이며;
(7) R5, R6, R7및 R7a는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.4C를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) R8은 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1이고;
(c) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는,
(i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(iii) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(d) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는,
(i) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는,
(1) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(2) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(3) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(ii) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며;
(e) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않으며;
(4) a는 N이고;
(5) b, c 및 d는 CR1그룹[여기서, R1치환체들 모두는 H이거나, 또는 하나의 R1치환체는 할로(예: Br, Cl 또는 F)이고, 나머지 2개의 R1치환체는 수소이다]이며;
(6) m은 1이고, R3A는 할로(예: Br 또는 Cl)이거나, 또는 m은 2이고 R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로(예: Br 또는 Cl)이며;
(7) X는 N 또는 CH이며;
(8) R5, R6, R7및 R7a는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.4D를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) a, b, c, d, R3A, R5, R6, R7, R7a, R8및 X는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1이고;
(c) (i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(iii) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(d) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.4E를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) R8및 X는 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1이고;
(c) (i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(iii) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(d) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않으며;
(4) a는 N이고;
(5) b, c 및 d는 CR1그룹[여기서, R1치환체 모두는 H이거나, 또는 하나의 R1치환체는 할로(예: Br, Cl 또는 F)이고, 나머지 2개의 R1치환체는 수소이다]이며;
(6) m은 1이고, R3A는 할로(예: Br 또는 Cl)이거나, 또는 m은 2이고 R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로(예: Br 또는 Cl)이며;
(7) R5, R6, R7및 R7a는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.4F를 갖는 화학식 1.1의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
(1) R8은 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같고;
(2) B는 그룹이고;
(3) 상기 B 그룹 중에서,
(a) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
(b)잔기의 p는 1이고;
(c) (i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
(ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
(iii) R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -N(R9a)R9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(d) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴(예: 이미다졸릴) 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 알킬에 의해 치환된 이미다졸릴, 보다 더 바람직하게는 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 환 질소 상에서 메틸에 의해 치환된 이미다졸릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않으며;
(4) a는 N이고;
(5) b, c 및 d는 CR1그룹[여기서, R1치환체 모두는 H이거나, 또는 하나의 R1치환체는 할로(예: Br, Cl 또는 F)이고, 나머지 2개의 R1치환체는 수소이다]이며;
(6) m은 1이고, R3A는 할로(예: Br 또는 Cl)이거나, 또는 m은 2이고 R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로(예: Br 또는 Cl)이며;
(7) X는 N 또는 CH이며;
(8) R5, R6, R7및 R7a는 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 X가 CH인 화학식 1.2, 1.3, 1.4, 1.4A, 1.4B, 1.4C, 1.4D, 1.4E 및 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 X가 CH이고, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.2, 1.3, 1.4, 1.4A, 1.4B, 1.4C, 1.4D, 1.4E 및 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 X가 N인 화학식 1.2, 1.3, 1.4, 1.4A, 1.4B, 1.4C, 1.4D, 1.4E 및 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 X가 N이고, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.2, 1.3, 1.4, 1.4A, 1.4B, 1.4C, 1.4D, 1.4E 및 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 잔기에 대한 p가 1이고, R30이 -NH2인 화학식 1.4의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 잔기에 대한 p가 1이고, R30이 -NH2이며 X가 N인 화학식 1.4의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 잔기에 대한 p가 1이고, R30이 -NH2이며, R31이 -CH3이고, X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H인 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H인 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, X가 N인 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물,또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4A의 화합물, 화학식 1.4B의 화합물, 또는 화학식 1.4C의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H인 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H인 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, X가 N인 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H인 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H인 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, X가 N인 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4E의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H인 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OH이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H인 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NH2이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, X가 N인 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이
(1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬, 바람직하게는 C1-C2알킬, 보다 바람직하게는 메틸(예를 들면, -OR9a는 -OCH3이다)이다];
(2) -N3;
(3) -NHR9b[여기서, R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]; 및
(4) -NR9aR9b[여기서, R9a및 R9b는 화학식 1.1에 대해 정의된 바와 같다]
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R31이 H 및 알킬(예: C1-C6알킬, C1-C4알킬, C1-C2알킬, 및 메틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OR9a이고, R31이 H인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OR9a이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OR9a이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -N3이고, R31이 H인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -N3이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -N3이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NHR9b이고, R31이 H인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NHR9b이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NHR9b이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NR9aR9b이고, R31이 H인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NR9aR9b이고, R31이 H이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NR9aR9b이고, R31이 H이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OR9a이고, R31이 알킬(예: 메틸)인 화학식1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OR9a이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -OR9a이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -N3이고, R31이 알킬(예: 메틸)인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -N3이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -N3이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NHR9b이고, R31이 알킬(예: 메틸)인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NHR9b이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NHR9b이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NR9aR9b이고, R31이 알킬(예: 메틸)인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NR9aR9b이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30이 -NR9aR9b이고, R31이 알킬(예: 메틸)이며 X가 N이며, C5와 C6 사이에 임의의 결합이 존재하는(즉, C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재하는) 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30치환체 -NHR9b에 대해, 9b가 바람직하게는 -C(O)R9a, 보다 바람직하게는 -C(O)R9a(여기서, R9a는 알킬이다)인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30치환체 -NHR9b에 대해, 9b가 바람직하게는 -C(O)R9a, 보다 바람직하게는 -C(O)R9a(여기서, R9a는 알킬이다)이고, R31이 H인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R8이 2.0이고 R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같은 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R8이 3.0이고 R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같은 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R8이 4.0이고 R11a및 R12가 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같은 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R8이 5.0이고 R21, R22및 R46이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같은 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R8이 2.0이고 R11이 알킬(예: 이소프로필 또는 t-부틸)인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R8이 2.0이고 R11이 알킬(예: 이소프로필 또는 t-부틸, 바람직하게는 이소프로필)이고, R30이 -NH2이며 R31이 H인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30치환체 -NHR9b에 대해, 9b가 바람직하게는 -C(O)R9a, 보다 바람직하게는 -C(O)R9a(여기서, R9a는 알킬이다)이고, R8이 2.0이며 R11이 알킬(예: 이소프로필 또는 t-부틸)인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R30치환체 -NHR9b에 대해, 9b가 바람직하게는 -C(O)R9a, 보다 바람직하게는 -C(O)R9a(여기서, R9a는 알킬이다)이고, R31이 H이고, R8이 2.0이며 R11이 알킬(예: 이소프로필 또는 t-부틸)인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 환 I 중의 치환체 a가 N이고, 환 I 중의 치환체 b, c 및 d가 CR1그룹이며, 이러한 R1치환체 모두가 H인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 환 I 중의 치환체 a가 N이고, 환 I 중의 치환체 b, c 및 d가 CR1그룹이며, C-3에서의 상기 R1치환체가 할로이며, C-2 및 C-4에서의 상기 R1치환체가 수소인 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 m이 1이고, R3A가 할로인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 m이 1이고, R3A가 Cl인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 m이 1이고, R3A가 C-8 위치에서의 할로인 화학식1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 m이 1이고, R3A가 C-8에서의 Cl인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 m이 2이고, R3A가 각각 동일하거나 상이한 할로이고, 이러한 할로 치환이 C-7 및 C-8 위치에서 이루어지거나 또는 C-8 및 C-10 위치에서 이루어지는 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 치환된 헤테로아릴인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 치환된 헤테로아릴(이러한 헤테로아릴은 일치환된다)인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 치환되지 않은 이미다졸릴 또는 치환된 이미다졸릴인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 치환된 이미다졸릴인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 치환된 이미다졸릴[이러한 이미다졸릴은 일치환되고, 치환체는 알킬(예: C1-C3알킬 또는 C1-C2알킬)이고, 바람직하게는 상기 치환체가 메틸이다]인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가인 화학식 1.4D, 1.4E 및 1.4F에 관한 양태 모두에 관한 것이다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.2 중의 2.0이고, R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.2 중의 3.0이고, R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.2 중의 4.0이고, R11a및 R12가 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.2 중의 5.0이고, R21, R22및 R46이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.3 중의 2.0이고, R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.3 중의 3.0이고, R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.3 중의 4.0이고, R11a및 R12가 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.3 중의 5.0이고, R21, R22및 R46이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.4 중의 2.0이고, R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.4 중의 3.0이고, R11이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.4 중의 4.0이고, R11a및 R12가 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R8이 화학식 1.4 중의 5.0이고, R21, R22및 R46이 화학식 1.0에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 1.3 및 1.4에서, 모든 R1치환체는 H이거나, 또는 C-3에서의 R1이 할로이고, C-2 및 C-4에서의 R1이 수소이고, 가장 바람직하게는 모든 R1치환체가 수소이다.
바람직하게는, 화학식 1.3 및 1.4에서, m이 1인 경우에는, R3A가 바람직하게는 C-8 위치에서의 Cl이다.
화학식 1.3 및 1.4에서, m이 2인 경우에는, 치환이 7,8-디할로, 또는 8,10-디할로이다.
바람직하게는, 화학식 1.3 및 1.4에서, C5와 C6 사이에 임의의 이중 결합이 존재하는데, 즉 바람직하게는 C5와 C6 사이에 이중 결합이 존재한다.
바람직하게는, 화학식 1.2 및 1.3에서, X는 N이다.
바람직하게는, 화학식 1.4에서, X는 N이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1.5를 갖는 화학식 1.4의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R8이 2.0, 가장 바람직하게는 R11이 알킬인 2.0, 보다 바람직하게는 R11이 t-부틸 또는 이소프로필인 2.0, 보다 더 바람직하게는 R11이 이소프로필인 2.0이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 식을 갖는 화학식 1.5의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R8이 2.0, 가장 바람직하게는 R11이 알킬인 2.0, 보다 바람직하게는 R11이 t-부틸 또는 이소프로필인 2.0, 보다 더 바람직하게는 R11이 이소프로필인 2.0이다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 다음 화학식 1.6을 갖는 화학식 1.5의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R8이 2.0, 가장 바람직하게는 R11이 알킬인 2.0, 보다 바람직하게는 R11이 t-부틸 또는 이소프로필인 2.0, 보다 더 바람직하게는 R11이 이소프로필인 2.0이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.7을 갖는 화학식 1.5의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R8이 2.0, 가장 바람직하게는 R11이 알킬인 2.0, 보다 바람직하게는 R11이 t-부틸 또는 이소프로필인 2.0, 보다 더 바람직하게는 R11이 이소프로필인 2.0이다.
화학식 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 및 1.7에서, R9는 바람직하게는 다음과 같다:
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.5A를 갖는 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 1.5A의 화합물에는 R8이 2.0인 화합물, 및 R8이 2.0이고 R11이 알킬(예: C1-C4, 예를 들면, 이소프로필 또는 t-부틸)인 화합물이 포함된다. 바람직하게는, R8이 2.0이고, R11이 이소프로필이고, R30이 -NH2이며 R31이 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 식을 갖는 화학식 1.5A의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 1.5A의 화합물에는 R8이 2.0인 화합물, 및 R8이 2.0이고 R11이 알킬(예: C1-C4, 예를 들면, 이소프로필 또는 t-부틸)인 화합물이 포함된다. 바람직하게는, R8이 2.0이고, R11이 이소프로필이고, R30이 -NH2이며 R31이 H이다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 다음 화학식 1.6A를 갖는 화학식 1.5A의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 1.5A의 화합물에는 R8이 2.0인 화합물, 및 R8이 2.0이고 R11이 알킬(예: C1-C4, 예를 들면, 이소프로필 또는 t-부틸)인 화합물이 포함된다. 바람직하게는, R8이 2.0이고, R11이 이소프로필이고, R30이 -NH2이며 R31이 H이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 1.7A를 갖는 화학식 1.5A의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.4D, 1.4E 또는 1.4F에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 1.5A의 화합물에는 R8이 2.0인 화합물, 및 R8이 2.0이고 R11이 알킬(예: C1-C4, 예를 들면, 이소프로필 또는 t-부틸)인 화합물이 포함된다. 바람직하게는, R8이 2.0이고, R11이 이소프로필이고, R30이 -NH2이며 R31이 H이다.
화학식 1.4D, 1.4E, 1.4F, 1.5A, 1.6A 및 1.7A에서, R9는 바람직하게는 다음과 같다:
화학식 1.0의 화합물에는 다음의 R 이성체가 포함된다:
상기식에서,
X는 N 또는 CH이고;
a는 N 또는 C(1.1A에서는 N 또는 CR1)이며;
C-5와 C-6사이의 임의의 결합은 존재하고, B는 H이거나, 또는 C-5와 C-6 사이의 임의의 결합은 부재하고, 각 B는 H이다.
또한, 화학식 1.0의 화합물에는 다음의 S 이성체가 포함된다:
상기식에서,
X는 N 또는 CH(바람직하게는 N)이고;
a는 N 또는 C(1.1B에서는 a가 N 또는 CR1이다)이며;
C-5와 C-6 사이의 임의의 결합은 존재하고, A는 H이거나, 또는 C-5와 C-6 사이의 임의의 결합은 부재하고, 각 A는 H이다(바람직하게는, C-5와 C-6 사이의 임의의 결합이 존재한다).
화학식 1.0의 화합물의 한 양태에서는, R1, R2, R3및 R4가 H 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 H, Br, F 및 Cl 중에서 선택되며, 보다 더 바람직하게는 H 및 Cl 중에서 선택된다. 대표적인 화학식 1.0의 화합물에는 디할로(예: 3,8-디할로) 및 모노할로(예: 8-할로) 치환된 화합물이 포함되고, 예를 들면, (a) 3-브로모-8-클로로, (b) 3,8-디클로로, (c) 3-브로모,(d) 3-클로로, (e) 3-플루오로, (f) 8-클로로 또는 (g) 8-브로모이다.
화학식 1.1의 화합물의 한 양태에서는, R1이 각각, H 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 H, Br, F 및 Cl 중에서 선택되며, 보다 더 바람직하게는 H 및 Cl 중에서 선택된다. R3은 각각, H 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 가장 바람직하게는 H, Br, F 및 Cl 중에서 선택되며, 보다 바람직하게는 H 및 Cl 중에서 선택된다. 대표적인 화학식 1.1의 화합물에는 디할로(예: 3,8-디할로) 및 모노할로(예: 3-할로 또는 8-할로) 치환된 화합물이 포함되고, 예를 들면, (a) 3-브로모-8-클로로, (b) 3,8-디클로로, (c) 3-브로모, (d) 3-클로로, (e) 3-플루오로, (f) 8-클로로 또는 (g) 8-브로모이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물 중의 치환체 a가 바람직하게는 C 또는 N이고, N이 바람직하며, 화학식 1.1의 화합물 중의 치환체 a는 CR1또는 N이고, N이 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물 중의 R8이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물 중의 R8이 2.0 또는 4.0이고, 바람직하게는 R8이 4.0이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R11a가 알킬, 치환된 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
(1) 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 R11a그룹이 할로(바람직하게는, F 또는 Cl), 시아노, -CF3및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
(2) 상기 치환된 사이클로알킬 R11a그룹이 플루오로, 시아노, -CF3및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
(3) 상기 치환된 알킬 R11a그룹이 플루오로, 시아노 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R11a가 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
(1) 상기 치환된 아릴이 할로(바람직하게는, F 또는 Cl), -CN 및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
(2) 상기 치환된 사이클로알킬이 플루오로, -CN 및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R11a가 메틸, t-부틸, 페닐, 시아노페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 양태에서는, R11a가 t-부틸, 시아노페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 양태에서는, R11a가 시아노페닐(예: p-시아노페닐)이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R11이 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 상기 치환된 사이클로알킬 그룹은 플루오로 및 알킬(바람직하게는, 메틸 또는 t-부틸)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다. R11그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 사이클로헥실 또는 치환된 사이클로헥실이 포함된다. 본 발명의 한 양태에서는, R11이 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로헥실 및 플루오로사이클로헥실(바람직하게는, p-플루오로사이클로헥실)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 한 양태에서는, R11이 메틸, 이소프로필, t-부틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 한 양태에서는, R11이 t-부틸 또는 사이클로헥실이다. 본 발명의 한 양태에서는, 2.0에 대한 R11이 t-부틸이고, 3.0에 대한 R11이 메틸이다. 본 발명의 한 양태에서는, R11이 이소프로필이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R12이 H 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 한 양태에서는, R12이 H이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R5, R6, R7및 R7a가 H이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가
(1) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(2) 치환된 헤테로아릴;
(3) 아릴알콕시;
(4) 치환된 아릴알콕시;
(5) 헤테로사이클로알킬;
(6) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬알킬;
(8) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(9) 헤테로아릴알킬;
(10) 치환된 헤테로아릴알킬;
(11) 헤테로아릴알케닐; 및
(12) 치환된 헤테로아릴알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹은
(1) -OH;
(2) -CO2R14[여기서, R14는 H 및 알킬(예: 메틸 및 에틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다];
(3) 알킬[이는 하나 이상의 -OH 그룹(예: 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개)에 의해 치환되고, 예를 들면, -(CH2)qOH(여기서, q는 1 내지 4이고, 1이 바람직하다)이다];
(4) 할로(예: Br, F, I 또는 Cl);
(5) 알킬, 통상적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 부틸, 바람직하게는 이소프로필 또는 t-부틸);
(6) 아미노;
(7) 트리틸;
(8) 헤테로사이클로알킬;
(9) 아릴알킬(예: 벤질);
(10) 헤테로아릴(예: 피리딜); 및
(11) 헤테로아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가
(1) 헤테로사이클로알킬;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(3) 헤테로사이클로알킬알킬;
(4) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(5) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(6) 치환된 헤테로아릴알킬;
(7) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐; 및
(8) 치환된 헤테로아릴알케닐
로 이루어진 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹은
(1) -OH;
(2) -CO2R14[여기서, R14는 H 및 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 알킬, 가장 바람직하게는 메틸 및 에틸이다];
(3) 알킬[이는 하나 이상의 -OH 그룹(예: 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개)에 의해 치환되고, 예를 들면, -(CH2)qOH(여기서, q는 1 내지 4이고, 1이 바람직하다)이다];
(4) 할로(예: Br 또는 Cl);
(5) 알킬, 통상적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸, 가장 바람직하게는 t-부틸);
(6) 아미노;
(7) 트리틸;
(8) 헤테로사이클로알킬;
(9) 아릴알킬;
(10) 헤테로아릴; 및
(11) 헤테로아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가
(1) 헤테로사이클로알킬;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(3) 헤테로사이클로알킬알킬;
(4) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(5) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(6) 치환된 헤테로아릴알킬;
(7) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐; 및
(8) 치환된 헤테로아릴알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹은
(1) 할로(예: Br 또는 Cl);
(2) 알킬, 통상적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸, 가장 바람직하게는 t-부틸);
(3) 알킬[이는 하나 이상의 -OH 그룹(예: 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개)에 의해 치환되고, 예를 들면, -(CH2)qOH(여기서, q는 1 내지 4이고, 1이 바람직하다)이다];
(4) 아미노;
(5) 트리틸;
(6) 아릴알킬; 및
(7) 헤테로아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, R9가
(1) 헤테로사이클로알킬알킬;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(3) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬; 및
(4) 치환된 헤테로아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹은
(1) 할로(예: Br 또는 Cl);
(2) 알킬, 통상적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸, 가장 바람직하게는 t-부틸);
(3) 아미노; 및
(4) 트리틸
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가
(1) 헤테로사이클로알킬알킬;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(3) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬; 및
(4) 치환된 헤테로아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹은
(1) 할로(예: Br 또는 Cl); 및
(2) 알킬, 통상적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸, 가장 바람직하게는 t-부틸)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가
(1) 피페리디닐;
(2) 피페리지닐;
(3) -(CH2)p-피페리디닐;
(4) -(CH2)p-피페리지닐;
(5) -(CH2)p-모르폴리닐; 및
(6) -(CH2)p-이미다졸릴
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
p는 0 내지 1이고, 각 R9그룹의 환 잔기는
(1) 할로(예: Br 또는 Cl); 및
(2) 알킬, 통상적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸, 가장 바람직하게는 t-부틸)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가
(1) -피페리지닐;
(2) -(CH2)p-피페리디닐;
(3) -(CH2)p-이미다졸릴; 및
(4) -(CH2)p-모르폴리닐
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
여기서 p는 1 내지 4이고, 각 R9그룹의 환 잔기는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가 -(CH2)-이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이러한 이미다졸릴 환은 메틸 또는 에틸로이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R9가 -(CH2)-(2-메틸)-이미다졸이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0의 화합물에 대해, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 H 또는 알킬 이외의 것이다. 본 발명의 한 양태에서는, R21및 R22가 H이고 R46이 H 또는 알킬 이외의 것이다. 본 발명의 한 양태에서는, R21및 R22이 H이고 R46이 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0에 대해, 상기 R21, R22또는 R46에 대한 헤테로아릴 그룹이 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리딜-N-옥사이드 및 4-피리딜-N-옥사이드로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 양태에서는, 상기 R21, R22또는 R46에 대한 헤테로아릴 그룹이 4-피리딜 및 4-피리딜-N-옥사이드로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 한 양태에서는, 상기 R21, R22또는 R46에 대한 헤테로아릴 그룹이 4-피리딜-N-옥사이드이다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0에 대해, R21, R22또는 R46에 대한 상기헤테로사이클로알킬 그룹이 다음 환 V의 피페리딘 중에서 선택된다:
상기식에서, R44는 -C(O)NHR51이다. 본 발명의 한 양태에서는, R51이 -C(O)NH2이다. 본 발명의 한 양태에서는, 피페리딘 환 V가 다음과 같다:
본 발명의 한 양태에서는, 환 V가 다음과 같다:
따라서, 본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0에 대해, R21, R22및 R46가
(1) H;
(2) 아릴(가장 바람직하게는, 페닐);
(3) 헤테로아릴; 및
(4) 헤테로사이클로알킬(즉, 피페리딘 환 V)
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고,
R21, R22또는 R46중의 하나 이상이 H 이외의 것이고, 본 발명의 한 양태에서는, R21및 R22가 H이고 R46이 H 이외의 것이며, 본 발명의 한 양태에서는, R21및 R22이 H이고 R46이 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 본 발명의 한 양태에서는, R21및 R22가 H이고 R46이 피페리딘 환 V인데, 이러한 헤테로아릴 및 피페리딘 환 V의 정의는 상기 언급된 바와 같다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0에 대해, A 및 B가
(1) -H;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -C(O)NHR9;
(6) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
(7) -C(O)NHR26;
(8) -(CH2)p(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(9) -(CH2)pC(O)R9;
(10) -(CH2)pC(O)R27a;
(11) -(CH2)pC(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(12) -(CH2)pC(O)NH(R9);
(13) -(CH2)pNHC(O)R50;
(14) -(CH2)pNHC(O)2R50;
(15) -(CH2)pN(C(O)R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
(16) -(CH2)pNR51C(O)R27;
(17) -(CH2)pNR51C(O)R27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(18) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
(19) -(CH2)pNR51C(O)NR27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(20) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
(21) -(CH2)pNHSO2N(R51)2[여기서, 각 R51는 동일하거나 상이하다];
(22) -(CH2)pNHCO2R50;
(23) -(CH2)pCO2R51;
(24) -NHR9;
(25)
[여기서, R30및 R31은 동일하거나 상이하다]; 및
(26)
[여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이하다]
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 양태에서는, 화학식 1.0에 대해, A 및 B가
(1) -H;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -C(O)NHR9;
(6) -(CH2)p(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(7) -(CH2)pC(O)R9;
(8) -(CH2)pC(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
(9) -(CH2)pC(O)NH(R9);
(10) -(CH2)pNR51C(O)R27;
(11) -(CH2)pNR51C(O)R27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(12) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
(13) -(CH2)pNR51C(O)NR27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
(14) -NHR9; 및
(15)
[여기서, R30및 R31은 동일하거나 상이하다]
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
A 및 B의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
상기식에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또한, A 및 B의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
또한, A 및 B의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
따라서, B의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
바람직한 B의 예에는 다음이 포함된다:
보다 바람직한 B의 예에는 다음이 포함된다:
가장 바람직한 B의 예에는 다음이 포함된다:
R8그룹의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
또한, R8그룹의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
또한, R8그룹의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
또한, R8그룹의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 임의의 결합이 존재하는 경우(즉, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우)에는, A 또는 B 중의 하나가 H이고, 다른 하나가 R9이고, R9가
(1) 헤테로아릴;
(2) 치환된 헤테로아릴;
(3) 아릴알킬;
(4) 치환된 아릴알킬;
(5) 아릴알콕시;
(6) 치환된 아릴알콕시;
(7) 헤테로사이클로알킬;
(8) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(9) 헤테로사이클로알킬알킬;
(10) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(11) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(12) 치환된 헤테로아릴알킬;
(13) 알케닐;
(14) 치환된 알케닐;
(15) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐; 및
(16) 치환된 헤테로아릴알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹이
(1) -OH;
(2) -CO2R14;
(3) -CH2OR14;
(4) 할로;
(5) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(6) 아미노;
(7) 트리틸;
(8) 헤테로사이클로알킬;
(9) 아릴알킬;
(10) 헤테로아릴; 및
(11) 헤테로아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환되고;
R14가 H 및 알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우에는, A가 H이고, B가 R9이다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우에는, A가 H이고, B가 R9이며, R9가
(1) 아릴알킬;
(2) 치환된 아릴알킬;
(3) 아릴알콕시;
(4) 치환된 아릴알콕시;
(5) 헤테로사이클로알킬;
(6) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(7) 헤테로사이클로알킬알킬;
(8) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(9) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(10) 치환된 헤테로아릴알킬;
(11) 알케닐;
(12) 치환된 알케닐;
(13) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐; 및
(14) 치환된 헤테로아릴알케닐
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹이
(1) -OH;
(2) 할로(바람직하게는, Br);
(3) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
(4) 아미노; 및
(5) 트리틸
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 치환체에 의해 치환된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우에는, A가 H이고, B가 R9이며, R9가
(1) 헤테로사이클로알킬알킬;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
(3) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬; 및
(4) 치환된 헤테로아릴알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹에 대한 치환체는 동일하거나 상이한 알킬 그룹(예: C1-C4알킬)이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, A가 H이고, B가 R9이며, R9가
(1) 치환되지 않은 헤테로아릴(C1-C3)알킬; 및
(2) 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹에 대한 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, A가 H이고, B가 R9이며, R9가
(1) 치환되지 않은 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 바람직하게는 치환되지 않은 헤테로아릴-CH2-; 및
(2) 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 바람직하게는 치환된 헤테로아릴-CH2-
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹에 대한 치환체는 하나 이상(예; 1, 2 또는 3개; 1개가 바람직하다)의 동일하거나 상이한 알킬 그룹(예: -CH3, -C2H5, -C3H4; 바람직하게는 CH3) 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, A가 H이고, B가 R9이며, R9가
(1) -CH2-이미다졸릴;
(2) 치환된 이미다졸릴-CH2-;
(3) -(CH2)2-이미다졸릴;
(4) 치환된 아미다졸릴-(CH2)2-;
(5) -(CH2)3-이미다졸릴;
(6) 치환된 이미다졸릴-(CH2)3-;
(7) -CH2-피페라지닐; 및
(8) -CH2-모르폴리닐
로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 치환된 R9그룹에 대한 치환체는 하나 이상(예; 1, 2 또는 3개; 1개가 바람직하다)의 동일하거나 상이한 알킬 그룹(예: -CH3, -C2H5, -C3H4; 바람직하게는 CH3) 중에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 치환된 이미다졸릴 그룹이
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 다음의 치환된 이미다졸릴이 가장 바람직하다:
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, A가 H이고, B가 R9이며, R9가 치환된 이미다졸릴-CH2-이고, 다음이바람직하다:
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, B가 H이고, A가 R9이며, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재하는 경우, A에 대한 R9그룹은 B에 대해 상기 정의된 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 임의의 결합이 존재하지 않는 경우(즉, C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우), 각 A와 각 B는 독립적으로 선택되고, A와 B의 정의는 임의의 결합이 존재하는 경우에 상기 정의된 바와 동일한데, 단 C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에는, 2개의 A 치환체 중의 하나 또는 2개의 B 치환체 중의 하나가 H이다(즉, C-5와 C-6 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에는, 4개의 치환체(A, A, B 및 B) 중의 하나가 H여야만 한다).
본 발명의 한 양태에서, 화학식 1.0에 대해, C-5와 C-6 사이에 이중 결합이 존재한다.
C-11 R- 및 S-입체 화학을 갖는 화학식 1.0의 화합물에는 다음이 포함된다:
상기식에서, X는 N 또는 C이고; Q는 Br 또는 Cl이며; Y는 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다.
또한, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물에 관한 것이다:
또한, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물에 관한 것이다:
대표적인 화학식 1.0의 화합물에는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된화합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
바람직한 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
또한, 바람직한 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
또한, 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
가장 바람직한 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
또한, 가장 바람직한 본 발명의 화합물에는 다음이 포함된다:
다음 식의 화합물은 <0.5nM 내지 7.9nM 범위 내의 FPT IC50값을 갖고, <0.5nM 내지 18nM 범위 내의 연질 한천 IC50값을 갖는다:
다음 식의 화합물은 0.18nM 내지 1.2nM 범위 내의 FPT IC50값을 갖고,<0.5nM 내지 1nM 범위 내의 연질 한천 IC50값을 갖는다:
본 발명의 또 다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 양태는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물에관한 것이다:
환 시스템 내에 표시된 선은, 지시된 결합이 치환 가능한 환 탄소 원자 중의 어떠한 것에도 부착될 수 있다는 것을 지시한다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체 또는 아트로프이성체(atropisomer))로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함한 혼합물 형태 모두로 존재하는 상기 이성체를 모두 포괄한다. 에놀 형태가 또한 포함된다.
특정의 트리사이클릭 화합물, 예를 들면, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 자연적으로 산성일 것이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등의 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염이 고려된다.
특정의 염기성 트리사이클릭 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 자유 염기 형태를, 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는 상기 염을 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등의 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질 측면에서 이들 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 이들 각각의 자유 염기 형태와 등가물이다.
이러한 산 및 염기 염 모두는 본 발명의 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 염이며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)은 용해되지 않은 형태 뿐만 아니라 용해된 형태(수화된 형태, 예를 들면, 반-수화물을 포함함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매와의 용해된 형태는 본 발명의 목적상 용해되지 않은 형태와 등가물이다.
본 발명의 화합물은 (ⅰ) 시험관내에서, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 강력하게 억제시키지만, 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제는 억제시키지 않으며, (ⅱ) 제라닐제라닐 수용체가 되도록 공학적으로 처리된 형질전환성 Ras의 형태에 의해 유도된 것이 아니라, 파르네실 수용체인 형질전환성 Ras의 형태에 의해 유도된 표현형 변화를 차단시키며, (ⅲ) 제라닐제라닐 수용체가 되도록 공학적으로 처리된 Ras의 세포내 프로세싱이 아니라, 파르네실 수용체인 Ras의 세포내 프로세싱을 차단시키며 (ⅳ) 형질전환성 Ras에 의해 유도된 배양물 중에서의 비정상적인 세포 성장을 차단시켜 준다.
본 발명의 화합물은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키고 온코진(oncogene) 단백질 Ras의 파르네실화를 억제시킨다. 따라서, 본 발명은 추가로, 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물의 유효량(예: 치료학적 유효량)을 투여함으로써, 포유류, 특히 사람에게서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(예: ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제)를 억제하는 방법을 제공해준다. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위하여 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것은 다음에 기재되는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물의 유효량(예: 치료학적 유효량)을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공해준다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절 기전과 무관한 세포 성장(예를 들면, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 이에는 (1) 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양 세포(종양)의 비정상적인 성장; (2) Ras 단백질이 또 다른 유전자에서의 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포의 비정상적인 성장; 및 (3) 이상형의(aberrant) Ras 활성화가 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장이 포함된다.
본 발명은 또한, 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물의 유효량(예: 치료학적 유효량)을, 치료가 필요한 포유류(예: 사람)에게 투여함으로써, 종양(즉, 암) 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 앞서 기재된 화합물의 유효량(예: 치료학적 유효량)을 투여함으로써, 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양의 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물의 유효량(예: 치료학적 유효량)을, 유효량의 한 가지 이상의 항암제(즉, 화학요법제) 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 포유류(예: 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 증식성 질환, 특히 암(즉, 종양)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물의 유효량(예: 치료학적 유효량)을, 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여, 치료가 필요한 포유류(예: 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 증식성 질환, 특히 암(즉, 종양)을 치료하는 방법을 제공한다.
억제 또는 치료될 수 있는 증식성 질환(종양, 즉 암)의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다:
(A) 폐암(예: 폐 선암 및 비-소세포 폐암);
(B) 췌장암(예: 췌장 암종, 예를 들면, 외분비 췌장 암종);
(C) 결장암(예: 직장결장 암종, 예를 들면, 결장 선암 및 결장 선종);
(D) 골수성 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병(AML), CML 및 CMML);
(E) 갑상선 포상암;
(F) 척수이형성 증상(MDS);
(G) 방광 암종;
(H) 표피 암종;
(I) 흑색종;
(J) 유방암;
(K) 전립선암;
(L) 두부 및 경부 암(예: 두부 및 경부의 편평 세포 암);
(M) 난소암;
(N) 신경교종;
(O) 간엽 기원의 암(예: 섬유육종 및 횡문근육종);
(P) 육종;
(Q) 테트라카시노마(tetracarcinoma);
(R) 신경아세포종;
(S) 신장 암종;
(T) 간암;
(U) 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma);
(V) 다발성 골수종; 및
(W) 퇴행성 갑상선 암종.
예를 들어, 본 발명의 양태에는 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 췌장암, 폐암, 골수성 백혈병, 갑상선 포상 종양, 척수이형성증상, 두부 및 경부암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 난소암, 방광암, 신경교종, 표피암, 결장암, 비-호지킨 림프종, 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 암의 치료 방법이 포함된다.
또한, 예를 들어, 본 발명의 양태에는 폐암(예: 비-소세포 폐암), 두부 및 경부암(예: 두부 및 경부의 편평 세포 암), 방광암, 유방암, 전립선암, 및 골수성 백혈병(예: CML 및 AML), 비-호지킨 림프종 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 암의 치료 방법이 포함된다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물과, (1) 탁산; (2) 백금 배위 화합물; (3) 항체인 표피 성장 인자(EGF) 억제제; (4) 소 분자인 EGF 억제제; (5) 항체인 혈관성 내피 성장 인자(VEGF) 억제제; (6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제; (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제(SERMs); (8) 항종양 뉴클레오시드 유도체; (9) 에포틸론; (10) 토포이소머라제 억제제; (11) 빈카 알카로이드; (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; (13) αVβ3 인테그린의 억제제인 소 분자; (14) 폴레이트 길항제; (15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; (16) 안트라사이클린; (17) 생물학적 제제; (18) 탈리도미드(또는 관련 이미드); 및 (19) 글리벡(Gleevec) 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물과, (1) 항체인 EGF 억제제; (2) 소 분자인 EGF 억제제; (3) 항체인 VEGF 억제제; 및 (4) 소 분자인 VEGF 억제제 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방사선 요법을 상기 조합 요법과 연계해서 사용할 수도 있는데, 즉 본 발명의 화합물과 항종양제의 조합물을 사용하는 상기 방법은 치료학적 유효량의 방사선을 투여하는 것을 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물과, (1) CML을 치료하기 위한 글리벡 및 인터페론; (2) CML을 치료하기 위한 글리벡 및 페길화 인터페론; (3) AML을 치료하기 위한 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: Ara-C); 또는 (4) AML을 치료하기 위한 안트라사이클린과 조합된 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: Ara-C)를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 백혈병[예: 급성 골수성 백혈병(AML) 및 만성 골수성 백혈병(CML)]을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물과, (1) 생물학적 제제[예: 리툭산(Rituxan)]; (2) 생물학적 제제(예: 리툭산) 및 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 플루다라빈) 또는 (3) 제나센스(Genasense)(BCL-2에 대한 안티센스)를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물과, (1) 프로테오솜(proteosome) 억제제[예: PS-341(Millenium)]; 또는 (2) 탈리도미드(또는 관련 이미드)를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체;
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제;
(14) 폴레이트 길항제;
(15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제;
(16) 안트라사이클린;
(17) 생물학적 제제;
(18) 탈리도미드(또는 관련 이미드); 및
(19) 글리벡
으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; 또는
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제;
(14) 폴레이트 길항제;
(15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제;
(16) 안트라사이클린;
(17) 생물학적 제제; 및
(18) 탈리도미드(또는 관련 이미드)
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; 또는
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제;
(14) 폴레이트 길항제;
(15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제;
(16) 안트라사이클린; 및
(17) 생물학적 제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; 및
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; 및
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(4) 토포이소머라제 억제제; 및
(5) 빈카 알카로이드
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 카보플라틴(carboplatin); 및
(c) 파클리탁셀(paclitaxel)
을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 시스플라틴(cisplatin); 및
(c) 젬시타빈(gemcitabine)
을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 카보플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 카보플라틴; 및
(c) 도세탁셀(Docetaxel)
을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 항체인 EGF 억제제;
(2) 소 분자인 EGF 억제제;
(3) 항체인 VEGF 억제제; 및
(4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산; 및
(2) 백금 배위 화합물
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 두부 및 경부의 편평 세포 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) (1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물; 및
(3) 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 5-플루오로우라실)
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 두부 및 경부의 편평 세포 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 글리벡; 및
(c) 인터페론(예: Intron-A)
을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 CML을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 글리벡; 및
(c) 페길화 인터페론(예: Peg-Intron 및 Pegasys)
을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 CML을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물); 및
(b) 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 시타라빈(즉, Ara-C))
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 AML을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 시타라빈(즉, Ara-C)); 및
(c) 안트라사이클린
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 AML을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물); 및
(b) 리툭시맙(Rituximab)[리툭산(Rituxan)]
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물);
(b) 리툭시맙[리툭산]; 및
(c) 항종양 뉴클레오시드 유도체[예: 플루다라빈(즉, F-ara-A)]
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물); 및
(b) 제나센스(BCL-2에 대한 안티센스)
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물); 및
(b) 프로테오솜 억제제[예: PS-341(Millenium)]
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물); 및
(b) 탈리도미드 또는 관련 이미드
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의
(a) 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물); 및
(b) 탈리도미드
를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, FPT 억제제와 항종양제를 투여하는 것 이외에도, 치료 주기 이전, 동안 또는 후에 방사선 요법을 또한 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 암, 특히 상기 언급된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명이 또한, 하나 이상(예: 하나)의 본 발명의 화합물의 유효량(예: 치료학적 유효량)을 치료가 필요한 포유류(예: 사람)에게 투여함으로써, Ras 단백질이 다른 유전자에서의 온코진성 돌연변이의 결과로서 이상하게 활성화되는(즉, Ras 유전자 자체는 돌연변이에 의해 온코진성 형태로 활성화되지 않는다) 양성 및 악성의 증식성 질환을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 양성 증식성 질환인 신경 섬유종증, 또는 Ras가 티로신 키나제 온코진(예: neu, src, abl, lck, 및 fyn)의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 활성화되는 종양은 본원에 기재된 트리사이클릭 화합물에 의해 억제 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 본 발명의 화합물은 세포의 비정상적인 성장을 억제 또는 치료할 수 있다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이들 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단하여 이들 화합물이 종양 성장 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하도록 만듬으로써, Ras p21과 같이, G-단백질 기능 억제를 통하여 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이들 화합물은 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키므로, ras 형질전환된 세포에 대해 항증식성 활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
본 발명에 따르는 증식성 질환(암, 즉 종양)의 치료 방법에는, 유효량의 본 발명의 화합물과 유효량의 화학요법제 및/또는 방사선을 동시에 또는 순차적으로투여함으로써, 치료가 필요한 환자에게서 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 치료(억제)하는 방법이 포함된다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 방법에는 (1) 유효량의 본 발명의 화합물과 (2) 유효량의 한 가지 이상의 항종양제, 미세소관에 영향을 미치는 제제(microtubule affecting agent) 및/또는 방사선 요법을 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써, 치료가 필요한 환자에게서 종양 성장을 치료 또는 억제하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 이들 방법의 한 양태는 폐암, 전립선 암 및 골수성 백혈병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 증식성 질환의 치료 방법에는 또한, ras 단백질이 다른 유전자에서의 온코진성 돌연변이의 결과로서 이상하게 활성화되는(즉, ras 유전자 자체는 돌연변이에 의해 온코진성 형태로 활성화되지 않는다) 양성 및 악성의 증식성 질환을 치료(억제)하는 방법이 포함된다. 이러한 방법은 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 본 발명의 화합물과 유효량의 항종양제 및/또는 방사선 요법을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 상기 증식성 질환의 예에는 양성 증식성 질환인 신경 섬유종증, 또는 ras가 티로신 키나제 온코진(예: neu, src, abl, lck, lyn, fyn)의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 활성화되는 종양이 포함된다.
방사선 요법의 경우, γ-방사선이 바람직하다.
본 발명에 따르는 증식성 질환(암, 즉 종양)의 치료 방법에는 또한, 유효량의 본 발명의 화합물과 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제를 동시에또는 순차적으로 투여함으로써, 치료가 필요한 환자에게서 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 치료(억제)하는 방법이 포함된다.
전형적인 시그널 형질도입 억제제에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다:
(i) Bcr/abl 키나제 억제제, 예를 들면, STI 571(글리벡);
(ii) 표피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제(Iressa, OSI-774) 및 항체(Imclone: C225[Goldstein et al. (1995), Clin Cancer Res. 1:1311-1318], 및 Abgenix: ABX-EGF); 및
(iii) HER-2/neu 수용체 억제제, 예를 들면, 헤르셉틴[Herceptin®(trastuzumab)].
본 발명의 치료 방법의 양태는 암을 치료하기 위한 약물(화합물)의 조합물의 용도에 관한 것인데, 즉 본 발명은 암을 치료하기 위한 조합 요법에 관한 것이다. 당업자는 이러한 약물이 일반적으로 약제학적 조성물로서 개별적으로 투여된다는 것을 인지할 것이다. 한 가지 이상의 약물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본 발명의 범위 내에 속한다.
항종양제는 통상적으로, 전문의가 용이하게 이용할 수 있는 투여 형태로 투여되고, 일반적으로 이들의 정상적으로 처방된 양[예를 들면, 본원에 참조문헌으로써 삽입된 문헌(Physicians' Desk Reference, 56thEdition, 2002(Medical Economics Company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742)에 기재된 양, 또는 해당 제제의 사용에 대한 제조업자의 문헌에 기재된 양]으로 투여된다.
예를 들어, FPT 억제제는 경구(예를 들면, 캅셀제로서) 투여될 수 있고, 항종양제는 정맥내, 통상적으로 정맥내 용제로서 투여될 수 있다. 한 가지 이상의 약물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본 발명의 범위 내에 속한다.
FPT 억제제와 항종양제는 임상적으로 허용되는 결과, 예를 들면, 증상 또는 종양의 감소 또는 제거를 획득하기에 치료학적으로 유효한 투여량으로 투여된다. 따라서, FPT 억제제와 항종양제는 치료 프로토콜에서 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다. 항종양제의 투여는 당해 분야에 이미 공지되어 있는 치료 프로토콜에 따라서 이루어질 수 있다.
FPT 억제제와 항종양제는 통상적으로 1 내지 7주간 지속되는 치료 프로토콜로 투여되고, 이는 전형적으로 6 내지 12회 반복된다. 일반적으로, 치료 프로토콜은 1 내지 4주간 지속된다. 1 내지 3주간의 치료 프로토콜을 사용할 수도 있다. 1 내지 2주간의 치료 프로토콜을 사용할 수도 있다. 이러한 치료 프로토콜 또는 주기 동안, FPT 억제제는 매일 투여하는 반면, 항종양제는 1주 1회 이상 투여한다. 일반적으로, FPT 억제제는 매일(즉, 1일 1회), 바람직하게는 1일 2회씩 투여할 수 있고, 항종양제는 매주 1회씩 또는 3주마다 1회씩 투여한다. 예를 들어, 탁산[예: 파클리탁셀(예: Taxol®)] 또는 도세탁셀(예: Taxotere®)은 매주 1회씩 또는 3주마다 1회씩 투여할 수 있다.
그러나, 당업자는 환자의 필요에 따라 치료 프로토콜을 변화시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 화합물(약물)의 조합물은상기 언급된 프로토콜의 변수에 따라서 투여할 수 있다. 예를 들어, FPT 억제제는 치료 주기 동안 연속적이긴 보다는 불연속적으로 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 치료 주기 동안, FPT 억제제를 1주간은 매일 투여한 다음, 1주간은 불연속적으로 투여하는데, 이러한 투여를 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 또는, FPT 억제제를 2주간은 매일 투여한 다음, 1주간은 불연속적으로 투여하는데, 이러한 투여를 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 따라서, FPT 억제제를 치료 주기 동안 1주 이상은 매일 투여한 다음, 1주 이상 동안은 불연속적으로 투여하는데, 이러한 투여 패턴을 치료 주기 동안 반복할 수 있다. 이러한 불연속적 치료는 전체 주(week) 보다는 일(day) 수를 기준으로 할 수도 있다. 예를 들어, 1 내지 6일 동안은 매일 투약하고, 그 다음 1 내지 6일 동안은 투약하지 않는데, 이러한 패턴을 치료 프로토콜 동안 반복할 수 있다. FPT 억제제를 투약하지 않는 일 수(또는 주 수)가 FPT 억제제를 투약한 일 수(또는 주 수)와 동일하지 않을 수 있다. 통상적으로, 불연속적 투약 프로토콜을 사용한 경우에는, FPT 억제제를 투약한 일 또는 주 수가 FPT 억제제를 투약하지 않은 일 또는 주 수와 적어도 동일하거나 이 보다 더 많다.
항종양제는 거환 또는 연속식 주입제로써 투여될 수 있다. 항종양제는 치료 주기 동안 매일 내지 매주 1회씩, 2주마다 1회씩, 3주마다 1회씩, 또는 4주마다 1회씩 투여될 수 있다. 치료 주기 동안 매일 투여되는 경우에는, 이러한 매일 투약이 치료 주기의 주 수 전반에 걸쳐 불연속적일 수 있다. 예를 들여, 1주(또는 수 일)간 투약한 다음, 그 다음 1주(또는 수 일)간은 투약하지 않는데, 이러한 패턴을 치료 주기 동안 반복할 수 있다.
FPT 억제제는 경구, 바람직하게는 고형 투여 형태로서, 보다 바람직하게는 캅셀제로서 투여할 수 있으며, 치료학적으로 유효한 총 1일 용량은 1일 1 내지 4회, 또는 1 내지 2회분으로 나누어 투여할 수 있고, 일반적으로는 치료학적 유효 용량을 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 1일 2회씩 투여한다. FPT 억제제는 1일 1회씩 약 50 내지 약 400mg의 양으로 투여할 수 있고, 1일 1회씩 약 50 내지 약 300mg의 양으로 투여할 수 있다. FPT 억제제는 일반적으로, 1일 2회씩 약 50 내지 약 350mg, 통상적으로 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여할 수 있다.
환자가 요법 주기 완료 후에 반응하거나 안정적인 경우에는, 이러한 요법 주기를 전문의의 판단에 따라서 반복할 수 있다. 요법 주기 완료시, 치료 프로토콜에서 투여되었던 바와 동일한 용량으로 FPT 억제제를 환자에게 지속적으로 투여할 수 있거나, 또는 이러한 용량이 1일 2회씩 200mg 미만인 경우에는, 이 용량을 1일 2회씩 200mg 까지 상승시킬 수 있다. 환자에게 차도가 있거나 또는 이 용량을 더 이상 허용하지 않을 때까지(이러한 경우, 해당 용량을 감소시킬 수 있고, 환자에게 감소된 용량이 지속적으로 투여될 수 있다) 상기 유지 용량을 지속시킬 수 있다.
FPT 억제제와 함께 사용된 항종양제는 치료 주기 동안 이들의 정상적으로 처방된 투여량으로 투여된다(즉, 항종양제는 이들 약물의 투여에 대한 실시 표준에 따라서 투여된다). 예를 들어, (a) 탁산의 경우에는 약 30 내지 약 300mg/㎡을 투여하고; (b) 시스플라틴의 경우에는 약 30 내지 약 100mg/㎡을 투여하고; (c) 카보플라틴의 경우에는 약 2 내지 약 8의 AUC을 투여하고; (d) 항체인 EGF 억제제의 경우에는 약 2 내지 약 4mg/㎡을 투여하고; (e) 소분자인 EGF 억제제의 경우에는 약 50 내지 약 500mg/㎡을 투여하고; (f) 항체인 VEGF 키나제 억제제의 경우에는 약 1 내지 약 10mg/㎡을 투여하고; (g) 소 분자인 VEGF 억제제의 경우에는 약 50 내지 약 2400mg/㎡을 투여하고; (h) SERMs의 경우에는 약 1 내지 약 20mg을 투여하고; (i) 항종양 뉴클레오시드 5-플루오로우라실, 젬시타빈 및 카페시타빈의 경우에는 약 500 내지 약 1250mg/㎡을 투여하고; (j) 항종양 뉴클레오시드 시타라빈(Ara-C)의 경우에는 3 내지 4주마다 7 내지 10일 동안 1일 100 내지 200mg/㎡을 투여하고, 난치성 백혈병 및 림프종의 경우에는 고 용량, 즉 3 내지 4주마다 4 내지 8회 분량을 12시간마다 시간당 1 내지 3g/㎡ 투여하고; (k) 항종양 뉴클레오시드 플루다라빈(F-ara-A)의 경우에는 3 내지 4주마다 1일 10 내지 25mg/㎡을 투여하고; (l) 항종양 뉴클레오시드 데시타빈의 경우에는 최대 8주기 동안 6주마다 3일간 30 내지 75mg/㎡을 투여하고; (m) 항종양 뉴클레오시드 클로로데옥시아데노신(CdA, 2-CdA)의 경우에는 3 내지 4주마다 7일 이하 동안 1일 0.05 내지 0.1mg/kg을 연속 주입으로서 투여하고; (n) 에포틸론의 경우에는 약 1 내지 약 100mg/㎡을 투여하고; (o) 토포이소머라제 억제제의 경우에는 약 1 내지 약 350mg/㎡을 투여하고; (p) 빈카 알카로이드의 경우에는 약 1 내지 약 50mg/㎡을 투여하고; (q) 폴레이트 길항제 메토트렉세이트(MTX)의 경우에는 3 내지 4주마다 20 내지 60mg/㎡을 경구, 정맥내 또는 근육내 투여하고, 중간 용량 섭생은 3 내지 4주마다 80 내지 250mg/㎡을 60분에 걸쳐 정맥내 투여하고; 고 용량 섭생은 3 내지 4주마다 레우코보린(leucovorin)과함께 250 내지 1000mg/㎡을 정맥내 투여하고; (r) 폴레이트 길항제 프레메트렉세드(Alimta)의 경우에는 3주마다 300 내지 600mg/㎡(1일 10분간 정맥내 주입)을 투여하고; (s) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 하이드록시우레아(HU)의 경우에는 1일 20 내지 50mg/kg을 투여하고(필요에 따라 혈액 세포 계수치를 감소시키기 위함); (t) 백금 배위 화합물 옥살리플라틴(Eloxatin)의 경우에는 3 내지 4주마다 50 내지 100mg/㎡을 투여하고(바람직하게는, 고형 종양, 예를 들면, 비-소세포 폐암, 직장결장암 및 난소암의 경우에 사용됨); (u) 안트라사이클린 다우노루비신의 경우에는 3 내지 4주마다 3 내지 5일 동안 1일 10 내지 50mg/㎡을 정맥내 투여하고; (v) 안트라사이클린 독소루비신(Adriamycin)의 경우에는 3 내지 4주마다 1 내지 4일에 걸쳐 50 내지 100mg/㎡을 정맥내 연속 주입으로서 투여하거나, 또는 10 내지 40mg/㎡을 매주 정맥내 투여하고; (w) 안트라사이클린 이다루비신의 경우에는 3 내지 4주마다 10 내지 20분에 걸쳐 느린 정맥내 주입으로서 1 내지 3일 동안 1일 10 내지 30mg/㎡을 투여하고; (x) 생물학적 인터페론(Intron-A, Roferon)의 경우에는 1주당 3회씩 5 내지 20 밀리온 IU를 투여하고; (y) 생물학적 페길화 인터페론(Peg-intron, Pegasys)의 경우에는 (재발 또는 활성 상실 때까지) 1일 3 내지 4 마이크로그램/kg을 만성 피하 투여하며; (z) 생물학적 리툭시맙(리툭산)(비-호지킨 림프종에 대해 사용된 항체)의 경우에는 6개월 동안 4 내지 8주에 걸쳐 매주 200 내지 400mg/㎡을 정맥내 투여한다.
글리벡은 1일 약 200 내지 약 800mg의 양으로 경구 투여할 수 있다.
탈리도미드(및 관련 이미드)는 1일 약 200 내지 약 800mg의 양으로 경구 투여할 수 있고, 재발되거나 독성이 나타날 때까지 지속적으로 투약하거나 사용할 수 있다[참조: 예를 들면, Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells; therapeutic implications", Blood, 99(12): 4525-30, June 15, 2002; 이의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
예를 들어, 파클리탁셀(예: Taxol®)은 매주 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여할 수 있고, 약 60 내지 약 80mg/㎡의 양이 바람직하다. 또 다른 예에서는 파클리탁셀(예: Taxol®)을 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여할 수 있고, 약 175 내지 약 225mg/㎡의 양이 바람직하다.
또 다른 예에서는, 도세탁셀(예: Taxotere®)을 매주 1회씩 약 10 내지 약 45mg/㎡의 양으로 투여할 수 있다. 또 다른 예에서는 도세탁셀(예: Taxotere®)을 3주마다 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여할 수 있다.
또 다른 예에서는, 시스플라틴을 매주 1회씩 약 20 내지 약 40mg/㎡의 양으로 투여할 수 있다. 또 다른 예에서는 시스플라틴을 3주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여할 수 있다.
또 다른 예에서는, 카보플라틴을 매주 1회씩 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하는 양으로 투여할 수 있다. 또 다른 예에서는 카보플라틴을 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여할 수 있다.
따라서, 한 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 파클리탁셀(예: Taxol®)은 매주 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여하는데, 약 60 내지 약 80mg/㎡의 양이 바람직하며;
(3) 카보플라틴을 매주 1회씩 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하는 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 파클리탁셀(예: Taxol®)은 매주 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여하는데, 약 60 내지 약 80mg/㎡의 양이 바람직하며;
(3) 시스플라틴을 매주 1회씩 약 20 내지 약 40mg/㎡의 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 도세탁셀(예: Taxotere®)을 매주 1회씩 약 10 내지 약 45mg/㎡의 양으로 투여하고;
(3) 카보플라틴을 매주 1회씩 약 2 내지 약 3의 AUC를 제공하는 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 도세탁셀(예: Taxotere®)을 매주 1회씩 약 10 내지 약 45mg/㎡의 양으로 투여하고;
(3) 시스플라틴을 매주 1회씩 약 20 내지 약 40mg/㎡의 양으로 투여한다.
따라서, 한 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 파클리탁셀(예: Taxol®)은 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여하는데, 약 175 내지 약 225mg/㎡의 양이 바람직하고, 175mg/㎡의 양이 가장 바람직하며;
(3) 카보플라틴을 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8, 바람직하게는 6의 AUC를 제공하는 양으로 투여한다.
비-소세포 폐암을 치료하는 바람직한 예에서는:
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 파클리탁셀(예: Taxol®)은 3주마다 1회씩 175mg/㎡의 양으로 투여하며;
(3) 카보플라틴을 3주마다 1회씩 6의 AUC를 제공하는 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 파클리탁셀(예: Taxol®)은 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의양으로 투여하는데, 약 175 내지 약 225mg/㎡의 양이 바람직하며;
(3) 시스플라틴을 3주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 도세탁셀(예: Taxotere®)을 3주마다 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여하고;
(3) 카보플라틴을 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예를 들면, 비-소세포 폐암을 치료하는데 있어서):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 도세탁셀(예: Taxotere®)을 3주마다 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여하고;
(3) 시스플라틴을 3주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여한다.
FPT 억제제, 도세탁셀 및 카보플라틴을 사용하여 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 바람직한 예에서는:
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하고;
(2) 도세탁셀(예: Taxotere®)을 3주마다 1회씩 약 75mg/㎡의 양으로 투여하고;
(3) 카보플라틴을 3주마다 1회씩 약 6의 AUC를 제공하는 양으로 투여한다.
상기 예에서는, 도세탁셀(예: Taxotere®)과 시스플라틴, 도세탁셀(예: Taxotere®)과 카보플라틴, 파클리탁셀(예: Taxol®)과 카보플라틴, 또는 파클리탁셀(예: Taxol®)과 시스플라틴을 동일자로 투여하는 것이 바람직하다.
또 다른 예에서는(예: CML):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 100 내지 약 200mg의 양으로 투여하고;
(2) 글리벡은 1일 약 400 내지 약 800mg의 양으로 경구 투여하며;
(3) 인터페론(Intron-A)을 매주 3회씩 약 5 내지 약 20 밀리온 IU의 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예: CML):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 100 내지 약 200mg의 양으로 투여하고;
(2) 글리벡은 1일 약 400 내지 약 800mg의 양으로 경구 투여하며;
(3) 페길화 인터페론(Peg-Intron 또는 Pegasys)을 1일 약 3 내지 약 6 마이크로그램/kg의 양으로 투여한다.
또 다른 예에서는(예: 비-호지킨 림프종):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하며;
(2) 제나센스(BCL-2에 대한 안티센스)를 3 내지 4주마다 5 내지 7일 동안 1일 약 2 내지 약 5mg/kg(예: 3mg/kg)의 용량으로 연속식 정맥내 주입으로서 투여한다.
또 다른 예에서는(예: 다발성 골수종):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하며;
(2) 프로테오솜 억제제[예: PS-341(Millenium)]을 2주 연속해서 매주 2회씩 약 1.5mg/㎡의 양으로 투여한다(1주 휴식 기간을 갖는다).
또 다른 예에서는(예: 다발성 골수종):
(1) FPT 억제제를 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg, 바람직하게는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg, 가장 바람직하게는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여하며;
(2) 탈리도미드(또는 관련 이미드)를 1일 약 200 내지 약 800mg의 양으로 경구 투여한다(이러한 투약은 재발되거나 독성이 나타날 때까지 연속해서 이루어진다).
상기 예에서는, 탁소테레(Taxotere)와 시스플라틴, 탁소테레와 카보플라틴, 탁솔(Taxol)과 카보플라틴, 또는 탁솔과 시스플라틴을 동일자로 투여하는 것이 바람직하다.
FPT 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 항종양제는 다음과 같다:
(1) 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀(TAXOL®) 및/또는 도세탁셀(Taxotere®);
(2) 백금 배위 화합물, 예를 들면, 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴;
(3) 항체인 EGF 억제제, 예를 들면, HER2 항체[예: 트라스투주맙(Herceptin®), Genentech, Inc.], 세툭시맙(Erbitux, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000(Merch KGaA), 항-EFGR 모노클로널 항체 ABX(Abgenix), TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology), 모노클로널 항체 425(Merck KGaA), 모노클로널 항체 ICR-62(ICR, Sutton, England); 헤르자임(Elan Pharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166(Novartis), EKB 569(Wyeth-Ayerst), GW 572016(GlaxoSmithKline), CI 1033(Pfizer Global Research and Development), 트라스투주맙-마이탄시노이드 접합체(Genentech, Inc.), 미투모맙(Imclone Systems and Merch KGaA) 및 멜박스 II(Imclone Systems and Merch KgaA);
(4) 소 분자인 EGF 억제제, 예를 들면, 타르세바(TM)(OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.) 및 이레사(ZD 1839, Astra Zeneca);
(5) 항체인 VEGF 억제제, 예를 들면, 베바시주맙(Genentech, Inc.), 및 IMC-1C11(ImClone Systems), DC 101(ImClone Systems로부터의 KDR VEGF 수용체 2);
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제, 예를 들면, SU 5416 및 SU 6688(공급원: Sugen, Inc.);
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제(SERMs), 예를 들면, 타목시펜, 이독시펜, 랄록시펜, 트랜스-2,3-디하이드로랄록시펜, 레보르멜록시펜, 드롤록시펜, MDL 103,323, 및 아콜비펜(Schering Corp.);
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 젬시타빈또는 카펙시타빈;
(9) 에포틸론, 예를 들면, BMS-247550(Bristol-Myers Squibb), 및 EPO906(Novartis Pharmaceuticals);
(10) 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 토포테칸(Glaxo SmithKline), 및 캄프토사르(Pharmacia) ;
(11) 빈카 알카로이드, 예를 들면, 나벨빈(Anvar and Fabre, France), 빈크리스틴 및 빈블라스틴; 및
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체, 예를 들면, LM-609[참조: Clinical Cancer Research, Vol. 6, page 3056-3061, August 2000; 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다].
바람직한 항종양제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 젬시타빈, 타목시펜, 헤르셉틴, 세툭시맙, 타르세바, 이레사, 베바시주맙, 나벨빈, IMC-1C11, SU5416 또는 SU6688 중에서 선택된다. 가장 바람직한 항종양제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 나벨빈, 젬시타빈 또는 헤르셉틴 중에서 선택된다.
일반적으로, 한 가지 이상의 항종양제가 본 발명의 방법에 사용된 경우에는, 이들 항종양제를 이들의 표준 투여 형태로 동시에 또는 연속해서 동일자로 투여한다. 예를 들어, 항종양제는 당해 분야에 널리 공지된 정맥내 용액[예: 등장성 식염수(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(예: 5% 덱스트로즈)]을 사용하여 통상적으로 정맥내, 바람직하게는 정맥내 점적법으로서 투여한다.
2가지 이상의 항종양제가 사용된 경우에는, 이들 항종양제를 일반적으로 동일자로 투여하지만, 당업자는 항종양제를 상이한 날짜 및 상이한 주에 투여할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 전문의는 해당 제제의 제조업자로부터 권장된 투여 스케쥴에 따라서 항종양제를 투여할 수 있고, 환자의 필요에 따라, 예를 들면, 치료에 대한 환자의 반응에 근거하여 상기 스케쥴을 조정할 수 있다. 예를 들어, 폐암을 치료하기 위해, 젬시타빈을 백금 배위 화합물(예: 시스플라틴)과 조합하여 사용하는 경우에는, 젬시타빈과 시스플라틴 둘 다를 치료 주기 첫째 날에 동일자로 투여한 다음, 젬시타빈을 8일째에 단독으로 투여하고 15일째에 다시 단독으로 투여한다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 탁산 및 백금 배위 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 탁산 및 백금 배위 화합물을 투여하는 것을 포함하여(여기서, 상기 FPT 억제제는 매일 투여하고, 탁산은 치료 주기당 매주 1회씩 투여하며, 백금 배위 화합물은 치료 주기당 매주 1회씩 투여한다), 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 4주 동안 시행한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 탁산 및 백금 배위 화합물을 투여하는 것을 포함하여(여기서, 상기 FPT 억제제는 매일 투여하고, 탁산은 치료 주기당 3주마다 1회씩 투여하며, 백금 배위 화합물은 치료 주기당 3주마다 1회씩 투여한다), 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 3주 동안 시행한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 파클리탁셀 및 카보플라틴을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 투여하고, 파클리탁셀은 치료 주기당 매주 1회씩 투여하며, 카보플라틴은 치료 주기당 매주 1회씩 투여한다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 4주 동안 시행한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 파클리탁셀 및 카보플라틴을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 투여하고, 파클리탁셀은 치료 주기당 3주마다 1회씩 투여하며, 카보플라틴은 치료 주기당 3주마다 1회씩 투여한다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 3주 동안 시행한다.
바람직하게는, 상기 양태에 기재된 방법으로 비-소세포 폐암을 치료한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 FPT 억제제를 매일 투여하고, 치료학적 유효량의 카보플라틴을 주기당 매주 1회씩 투여하며, 치료학적 유효량의 파클리탁셀을 주기당 매주 1회씩 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다(이러한 치료는 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다). 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 2회씩 투여한다. 바람직하게는, 상기 카보플라틴과 파클리탁셀을 동일자로 투여하고, 보다 바람직하게는 카보플라틴과 파클리탁셀을 연속해서 투여하며, 가장 바람직하게는 카보플라틴을 투여한 후에 파클리탁셀을 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 FPT 억제제를 매일 투여하고, 치료학적 유효량의 카보플라틴을 주기당 3주마다 1회씩 투여하며, 치료학적 유효량의 파클리탁셀을 주기당 3주마다 1회씩 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다(이러한 치료는 주기당 1 내지 3주 동안 시행된다). 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 2회씩 투여한다. 바람직하게는, 상기 카보플라틴과 파클리탁셀을 동일자로 투여하고, 보다 바람직하게는 카보플라틴과 파클리탁셀을 연속해서 투여하며, 가장 바람직하게는 카보플라틴을 투여한 후에 파클리탁셀을 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 FPT 억제제 약 50 내지 약 200mg을 매일 2회씩 투여하고, 카보플라틴을 약 2 내지 약 8(바람직하게는 약 2 내지 3)의 AUC를 제공하는 양으로 주기당 매주 1회씩 투여하며, 파클리탁셀을 약 60 내지 약 300mg/㎡(바람직하게는 약 50 내지 100mg/㎡, 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 80mg/㎡)의 양으로 주기당 매주 1회씩 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다(이러한 치료는 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다). 보다 바람직한 양태에서는, 상기 FPT 억제제를 약 75 내지 약 125mg의 양으로 매일 2회씩 투여하는데, 약 100mg을 매일 2회씩 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 카보플라틴과 파클리탁셀을 동일자로 투여하고, 보다 바람직하게는 카보플라틴과 파클리탁셀을 연속해서 투여하며, 가장 바람직하게는 카보플라틴을 투여한 후에 파클리탁셀을 투여한다.
바람직한 양태에서는, 본 발명이 FPT 억제제 약 50 내지 약 200mg을 매일 2회씩 투여하고, 카보플라틴을 약 2 내지 약 8(바람직하게는 약 5 내지 8, 가장 바람직하게는 6)의 AUC를 제공하는 양으로 주기당 3주마다 1회씩 투여하며, 파클리탁셀을 약 150 내지 약 250mg/㎡(바람직하게는 약 175 내지 225mg/㎡, 가장 바람직하게는 175mg/㎡)의 양으로 주기당 3주마다 1회씩 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다(이러한 치료는 주기당 1 내지 3주 동안 시행된다). 보다 바람직한 양태에서는, 상기 FPT 억제제를 약 75 내지 약 125mg의 양으로 매일 2회씩 투여하는데, 약 100mg을 매일 2회씩 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 카보플라틴과 파클리탁셀을 동일자로 투여하고, 보다 바람직하게는 카보플라틴과 파클리탁셀을 연속해서 투여하며, 가장 바람직하게는 카보플라틴을 투여한 후에 파클리탁셀을 투여한다.
본 발명의 기타 양태는 파클리탁셀과 카보플라틴 대신, 상기 방법에 함께 사용된 탁산 및 백금 배위 화합물이 (1) 도세탁셀(Taxotere®) 및 시스플라틴; (2) 파클리탁셀 및 시스플라틴; 및 (3) 도세탁셀 및 카보플라틴인 것을 제외하고는, 상기 양태들에 기재된 바와 같은 암의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 방법에서는, 시스플라틴이 바람직하게는 약 30 내지 약 100mg/㎡의 양으로 사용된다. 상기 본 발명의 방법에서는, 도세탁셀이 바람직하게는 약 30 내지 약 100mg/㎡의 양으로 사용된다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 탁산, 및 항체인 EGF 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 사용된 탁산이 파클리탁셀이고, 바람직하게는 EGF 억제제가 HER2 항체(보다 바람직하게는 헤르셉틴) 또는 세툭시맙이고, 가장 바람직하게는 헤르셉틴이 사용된다. 치료 기간, 및 FPT 억제제와 탁산의 양 및 투여는 상기 양태들에 기재된 바와 같다. 항체인 EGF 억제제는 주기당 매주 1회씩 투여하고, 바람직하게는 탁산과 동일자로 투여하며, 보다 바람직하게는 탁산과 연속해서 투여한다. 예를 들면, 헤르셉틴을 약 3 내지 약 5mg/㎡(바람직하게는 약 4mg/㎡)의 부하 용량으로 투여한 다음, 나머지 치료 주기 동안(통상적으로 주기는 1 내지 4주이다) 주기당 매주 1회씩 약 2mg/㎡의 유지 용량으로 투여한다. 바람직하게는, 치료되는 암이 유방암이다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(1) FPT 억제제;
(2) 탁산; 및
(3) (a) 소 분자인 EGF 억제제;
(b) 항체인 VEGF 억제제; 또는
(c) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
중에서 선택된 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 탁산 파클리탁셀 또는 도세탁셀이 사용된다. 바람직하게는, 항종양제가 타르세바, 이레사, 베바시주맙, SU5416 또는 SU6688 중에서 선택된다. 치료 기간, 및 FPT 억제제와 탁산의 양 및 투여는 상기 양태들에 기재된 바와 같다. 항체인 VEGF 키나제 억제제는 통상적으로 주기당 매주 1회씩 투여된다. 소 분자인 EGF 및 VEGF 억제제는 통상적으로 주기당 매일 투여된다. 바람직하게는, 항체인 VEGF 억제제는 탁산과 동일자로 투여되고, 보다 바람직하게는 탁산과 동시에 투여된다. 소 분자인 EGF 억제제 또는 소 분자인 VEGF 억제제가 탁산과 동일자로 투여되는 경우에는, 이러한 투여가 탁산과 동시에 이루어지는 것이 바람직하다. EGF 또는 VEGF 키나제 억제제는 일반적으로, 약 10 내지 약 500mg/㎡의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 치료되는 암이 비-소세포 폐암이다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 항종양 뉴클레오시드 유도체 및 백금 배위 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 항종양 뉴클레오시드 유도체 및 백금 배위 화합물을 투여하는 것을 포함하여(여기서, 상기 FPT 억제제는 매일 투여하고, 항종양 뉴클레오시드 유도체는 치료 주기당 매주 1회씩 투여하며, 백금 배위 화합물은 치료 주기당 매주 1회씩 투여한다), 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료를 주기당 1 내지 4주 동안 시행할 수 있지만, 주기당 1 내지 7주 동안 시행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 항종양 뉴클레오시드 유도체 및 백금 배위 화합물을 투여하는 것을 포함하여(여기서, 상기 FPT 억제제는 매일 투여하고, 항종양 뉴클레오시드 유도체는 치료 주기당 매주 1회씩 투여하며, 백금 배위 화합물은 치료 주기당 3주마다 1회씩 투여한다), 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료를 주기당 1 내지 4주 동안 시행할 수 있지만, 주기당 1 내지 7주 동안 시행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 젬시타빈 및 시스플라틴을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 투여하고, 젬시타빈은 치료 주기당 매주 1회씩 투여하며, 시스플라틴은 치료 주기당 매주 1회씩 투여한다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 7주 동안 시행한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 젬시타빈 및 시스플라틴을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 투여하고, 젬시타빈은 치료 주기당 매주 1회씩 투여하며, 시스플라틴은 치료 주기당 3주마다 1회씩 투여한다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 7주 동안 시행한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 젬시타빈 및 카보플라틴을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 투여하고, 젬시타빈은 치료 주기당 매주 1회씩 투여하며, 카보플라틴은 치료 주기당 매주 1회씩 투여한다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 7주 동안 시행한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 젬시타빈 및 카보플라틴을 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 FPT 억제제를 매일 투여하고, 젬시타빈은 치료주기당 매주 1회씩 투여하며, 카보플라틴은 치료 주기당 3주마다 1회씩 투여한다. 바람직하게는, 이러한 치료를 주기당 1 내지 7주 동안 시행한다.
바람직하게는, 상기 언급된 양태에서 젬시타빈을 사용하는 방법으로 비-소세포 폐암을 치료한다.
젬시타빈을 사용하는 상기 양태에서는, FPT 억제제와 백금 배위 화합물을 탁산을 사용하는 양태에 대해 상기 언급된 바와 같이 투여한다. 젬시타빈은 약 500 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여한다. 젬시타빈을 바람직하게는, 백금 배위 화합물과 동일자로 투여하고, 보다 바람직하게는 백금 배위 화합물과 연속해서 투여하며, 가장 바람직하게는 젬시타빈을 투여한 후에 백금 배위 화합물을 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료가 필요한 환자에게, FPT 억제제, 및 (1) 항체인 EGF 억제제, (2) 소 분자인 EGF 억제제, (3) 항체인 VEGF 억제제 및 (4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제(모두는 상기 언급된 바와 같다) 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 주기당 1 내지 7주 동안 시행되고, 일반적으로 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다. FPT 억제제는 본 발명의 기타 양태들에 대해 상기 언급된 바와 동일한 방식으로 투여된다. 소 분자 항종양제는 통상적으로 매일 투여되고, 항체 항종양제는 통상적으로 주기당 매주 1회씩 투여된다. 항종양제는 바람직하게는, 헤르셉틴, 세툭시맙, 타르세바, 이레사, 베바시주맙, IMC-1C11, SU5416 또는 SU6688 중에서 선택된다. 바람직하게는, 비-소세포 폐암을 치료한다.
백금 배위 화합물을 사용할 뿐만 아니라 한 가지 이상의 기타 항종양제를 사용하고, 이들 약물을 연속해서 투여하는 본 발명의 양태에서는, 기타 항종양제를 투여한 후에, 백금 배위 화합물을 일반적으로 투여한다.
본 발명의 기타 양태에는 상기 언급된 양태에서 FPT 억제제와 항종양제를 투여하는 것 이외에도, 환자에게 치료학적 유효량의 방사선을 투여하는 것이 포함된다. 방사선은 당업자에게 널리 공지된 기술 및 프로토콜에 따라서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 2가지 이상의 상이한 항종양제와, 정맥내 투여용으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체가 등장성 식염수(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(에: 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 FPT 억제제 및 2가지 이상의 상이한 항종양제와, 정맥내 투여용으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체가 등장성 식염수(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(에: 5% 덱스트로즈)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 FPT 억제제 및 한 가지 이상의 항종양제와, 정맥내 투여용으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체가 등장성 식염수(0.9% NaCl) 또는 덱스트로즈 용액(에: 5% 덱스트로즈)이다.
치료 방법의 양태, 및 약제학적 조성물의 양태에서는, FPT 억제제가 바람직하게는, 화학식 1.4, 1.4D, 1.4E, 1.4F, 1.5, 1.5A, 1.6, 1.6A, 1.7 및 1.7A의 화합물 중에서 선택된 화합물이다.
당업자는 본 발명의 방법에 사용된 화합물(약물)이 제조업자로부터의 약제학적 조성물(투여 형태) 중에서 전문의에 의해 이용 가능하고, 이들 조성물에 사용된다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 상기 언급된 방법에서 화합물 또는 화합물 부류에 대한 인용은 특정한 화합물 또는 화합물 부류를 포함하는 약제학적 조성물에 대한 인용으로 대체될 수 있다. 예를 들어, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 FPT 억제제, 탁산 및 백금 배위 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 양태에는 이의 범위 내에서, 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의, FPT 억제제(1.0)를 포함하는 약제학적 조성물, 탁산을 포함하는 약제학적 조성물 및 백금 배위 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 포함된다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술 내이다.
FPT 억제제 및 항종양제의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 암의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다.
항종양제는 당해 분야에 널리 공지된 치료학적 프로토콜에 따라서 투여할 수 있다. 항종양제의 투여가 치료하고자 하는 암, 및 해당 질환에 대한 항종양제의 공지된 효과에 따라서 다양할 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 또한, 전문의의 지식에 따라서, 치료학적 프로토콜(예: 투여량 및 투여 시간)은 치료학적제제 투여시 환자에 대해 관찰된 효과 측면과, 치료학적 제제 투여시 관찰된 암의 반응 측면에서 다양할 수 있다.
초기 투여는 당해 분야에 공지된 정립된 프로토콜에 따라서 이루어질 수 있으며, 그 다음에는 관찰된 효과, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간에 근거하여 전문의에 의해 변형될 수 있다.
특정한 항종양제의 선택은 담당의의 진단 결과와, 환자 상태 및 이에 적당한 치료 프로토콜에 대한 담당의의 판단에 따라서 이루어질 것이다.
치료 프로토콜 동안 항종양제의 투여 반복 횟수와 투여 순서의 결정은 치료하고자 하는 암과 환자 상태를 평가한 후에 전문의의 지식을 토대로 하여 충분히 이루어진다.
따라서, 전문의의 경험과 지식을 토대로 하여, 전문의는 치료가 진행됨에 따른 개개 환자의 요구에 따라서 항종양제 투여에 대한 각 프로토콜을 변형시킬 수 있다. 이러한 모든 변형이 본 발명의 범위 내에 속한다.
담당의는 투여된 투여량에서 치료가 효과적인지를 판단하는데 있어서, 환자의 일반적인 웰빙(well-being) 뿐만 아니라 보다 한정된 징후들, 예를 들면, 암-관련 증상(예: 통증, 기침(폐암의 경우), 및 헐떡임(폐암의 경우))의 완화, 종양 성장의 억제, 종양의 실제적 수축, 또는 전이 억제를 고려할 것이다. 종양 크기는 표준 방법, 예를 들면, 방사선학적 연구, 예를 들어, CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정할 수 있고, 연속적인 측정을 이용하여 종양 성장이 지연되었는지 아니면 심지어 반전되었는지를 판단할 수 있다. 통증과 같은 질병-관련 증상의 완화, 및 전반적인 상태 개선을 이용하여 치료 효과를 판단하는데 도움을 줄 수도 있다.
화학요법제
화학요법제(항종양제/미세소관에 영향을 미치는 제제)로서 사용될 수 있는 화합물 부류에는 알킬화제, 항대사제, 천연 생성물 및 이의 유도체, 호르몬 및 스테로이드(합성 동족체 포함) 및 합성물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 부류 내의 화합물의 예가 다음에 제시되어 있다:
알킬화제(질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함): 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드.
항대사제(엽산 길항제, 피리미딘 동족체, 퓨린 동족체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 젬시타빈.
천연 생성물 및 이의 유도체(빈카 알카로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신 포함): 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 파클리탁셀(파클리탁셀은 탁솔(Taxol®)로서 시판중이고, 다음의 "미세소관에 영향을 미치는 제제" 항목에 보다 상세히 기재된다), 파클리탁셀 유도체(예: 탁소테레), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히, IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드.
호르몬 및 스테로이드(합성 동족체 포함): 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 레우프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스.
합성물(무기 착물, 예를 들면, 백금 배위 착물 포함): 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔 및 헥사메틸멜라민.
기타 화학요법제에는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카펙시타빈베, 렐록사핀 및 드롤록사핀이 포함된다.
특히 바람직한 것은 사이클로파스파미드, 5-플루오로우라실, 테모졸로미드, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카보플라틴 및 젬시타빈 중에서 선택된 항종양제이다. 가장 바람직하게는, 항종양제가 젬시타빈, 시스플라틴 및 카보플라틴 중에서 선택된다.
이들 화학요법제 대부분을 안전하고 효과적으로 투여하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여 방법이 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 많은 화학요법제의 투여 방법이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있는 문헌[참조: "Physicians' Desk Reference"(PDR), e.g., 1996 edition(Medical EconomicsCompany, Montvale, NJ 07645-1742, USA)]에 기재되어 있다.
미세소관에 영향을 미치는 제제
본원에 사용된 바와 같은, 미세소관에 영향을 미치는 제제(예: 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 또는 파클리탁셀-유사 화합물)는 미세소관 형성 및/또는 작용에 영향을 미침으로써, 세포성 유사분열을 방해하는, 즉 항-유사분열 효과를 나타내는 화합물이다. 이러한 제제는, 예를 들면, 미세소관 안정화제, 또는 미세소관 형성을 붕괴시키는 제제일 수 있다.
본 발명에 유용한 미세소관에 영향을 미치는 제제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이에는 알로콜키신(NSC 406042), 할리콘드린 B(NSC 609395), 콜키신(NSC 757), 콜키신 유도체(예: NSC 33410), 돌라스타틴 10(NSC 376128), 마이탄신(NSC 153858), 리족신(NSC 332598), 파클리탁셀(탁셀®, NSC 125973), 파클리탁셀 유도체(예: 탁소테레, NSC 608832), 티오콜키신(NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론 및 디스코더몰리드[참조: Service, (1996) Science, 274:2009], 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 제제의 예가 또한 다음 과학지 및 특허 문헌에 기재되어 있다[참조: Bulinski(1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt(1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:28807-29812].
특히 바람직한 제제는 파클리탁셀-유사 활성을 지니는 화합물이다. 이들에는 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체(파클리탁셀-유사 화합물) 및 동족체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀 및 이의 유도체(예를 들면, 탁솔 및 탁소테레)가 시판되고 있다. 또한, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 동족체의 제조 방법이 당업자에 널리 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제5,569,729호; 제5,565,478호; 제5,530,020호; 제5,527,924호; 제5,508,447호; 제5,489,589호; 제5,488,116호; 제5,484,809호; 제5,478,854호; 제5,478,736호; 제5,475,120호; 제5,468,769호; 제5,461,169호; 제5,440,057호; 제5,422,364호; 제5,411,984호; 제5,405,972호; 및 제5,296,506호].
보다 구체적으로 언급하면, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "파클리탁셀"은 탁솔®(NSC 125973)로서 시판중인 약물을 지칭한다. 탁솔은 유사분열에 적당한 구조 내로 인식할 수 없는 안정화된 미세소관 다발로의 세관 잔기의 중합을 증강시킴으로써 진핵성 세포 증식을 억제시킨다. 많은 시판용 화학요법제 중에서, 파클리탁셀에 관심이 집중되는데, 이는 난소 및 유선 종양을 포함한, 약물에 의해 치료되기 어려운(난치성) 종양에 대한 임상 시도에서의 이의 효능때문이다[참조: Hawkins (1992) Oncology, 6:17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13:134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82:1247-1259].
부가의, 미세소관에 영향을 미치는 제제는 당해 분야에 공지된 많은 검정들 중의 한 가지 검정, 예를 들면, 파클리탁셀 동족체의 세관-중합화 활성을 측정하는 반자동화 검정을, 유사분열 내의 세포를 차단시키는 이들 화합물을 잠재력을 측정하는 세포성 검정과 조합하여 사용함으로써 평가할 수 있다[참조: Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol, 41:37-47].
일반적으로, 시험 화합물의 활성은 특정 세포를 상기 화합물과 접촉시키고, 세포 주기가 특히 유사분열 사건의 억제를 통하여 붕괴되었는지를 결정함으로써 결정된다. 이러한 억제는 유사분열 장치의 붕괴, 예를 들면, 정상 방추 형성 붕괴에 의해 매개될 수 있다. 유사분열이 차단된 세포는 형태 변형을 특징적으로 나타낼 수 있다(예를 들면, 미세소관 조밀화, 염색체 수 증가 등).
가능한 세관 중합 활성을 지니는 화합물을 시험관내에서 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물을 대상으로 하여, 증식 억제 및/또는 변형된 세포성 형태, 특히 미세소관 조밀화을 알아보기 위해, 배양된 WR21 세포(주 69-2 wap-ras 마우스로부터 유도됨)에 대해 스크리닝한다. 이어서, WR21 종양 세포를 보유하고 있는 누드 마우스를 사용하여, 양성 시험 화합물의 생체내 스크리닝을 수행할 수 있다. 이러한 스크리닝 방법에 대한 상세한 프로토콜이 문헌[참조: Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150]에 기재되어 있다.
목적하는 활성을 알아보기 위해 화합물을 스크리닝하는 기타 방법이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 이러한 검정은 미세소관 어셈블리 및/또는 디스아셈블리의 억제에 대한 검정을 포함한다. 미세소관 어셈블리에 대한 검정이, 예를 들면, 문헌[참조: Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89:737-758]에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,569,720호에는 또한, 파클리탁셀-유사 활성을 지니는 화합물에 대한 시험관내 및 생체내 검정이 제공되어 있다.
상기 언급된, 미세소관에 영향을 미치는 제제를 안전하고 효과적으로 투여하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여 방법이 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 많은 화학요법제의 투여 방법이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있는 문헌["Physicians' Desk Reference" (상기 참조)]에 기재되어 있다.
일반적인 제조 반응식
다음 공정을 이용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
피리딜 트리사이클릭 화합물
당업자는 a, b, c 또는 d 중의 하나가 N 또는 N+-O-인 식 1로써 나타낸 본 발명의 화합물을 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다는 것을 인지할 것이다:
5-브로모 트리사이클릭 화합물 1b의 합성은 브릿지헤드 올레핀 1a[참조: J. Med Chem (1998), 41, 1561-1567]으로 시작하고, 이를 트리플산 매질 중의 디브로모 디메틸하이단토인으로 처리한다. 상기 비닐브로마이드를 적당한 2급 아민의 존재 하에 칼륨 t-부톡사이드로 추가로 처리하여 5 및 6-치환된 엔아민 부가물을 수득한다. Y1은 -CH2-, -O- 또는 -NH-를 나타낸다. Y1이 NH인 경우(피페라진 경우)에는, 표준 과정을 사용하여 아실화, 설포닐화 및 아민 형성을 수행할 수 있다. 이들 아민 부가물을 적당한 온도에서 HCl(수성)으로 처리하면, 5 및 6-아자케톤 1f 및 1e가 각각 형성된다.
(여기서, Rx는 R9를 나타낸다)
2급 엔아민이 요구되는 경우에는, 1f 및 1e-아자케톤으로부터의 합성을 반응식 2에 제시된 바와 같이 활용하였다. 따라서, 적당한 케톤과 아민을 딘-스타크(Dean Stark) 장치에서 p-톨루엔 설폰산의 존재 하에 톨루엔 중에서 환류시킨다.
(여기서, R"는 H 또는 알킬(예: 메틸 및 에틸)을 나타낸다)
3-탄소 간격의 동족체 합성을 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 트리사이클릭 비닐 브로마이드 1b를 대상으로 하여, Pd0로써 촉매된 에틸 아크릴레이트를 사용하여 헥(Heck) 유형 반응시켜 α-β불포화 에스테르 3a를 수득한다. 염화구리-수소화붕소 나트륨 환원 시약을 사용하여, 상기 공액 이중 결합의 환원을 수행한다. 이 에스테르를 수소화리튬 알루미늄을 사용하여 추가로 환원시켜 알코올을 수득한다. 이 알코올을 적당한 비양성자성 용매 중의 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 다음, 적당한 나트륨 염으로 전위시키면 목적하는 이미다졸 표적물이 생성된다. 대부분의 경우, 이 시점에서 이성체 분리를 수행한다. 3e의 R8그룹이 BOC 그룹인 경우에는, HCl-디옥산을 사용하여 탈보호시켜 아민의 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 표준 화학을 사용하여, 이들 아민을 우레아, 카바메이트, 설폰아미드 및 아미드로 전환시킨다.
당업자는 금속 수화물, 예를 들면, NaH를 반응식 3에서 3d를 3e로 전환시키는데 사용하는 경우에는, C5-C6 이중 결합의 환원이 일어날 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이는 제조 실시예 59, 단계 B에 예시되어 있다.
6-치환된 탄소 동족체의 제조:
(여기서, R"는 H 또는 알킬(예: 메틸 및 에틸)을 나타낸다)
6-치환된 3-탄소 간격의 이미다졸 화합물의 제조를 반응식 4에 제시된 바와 같이 수행한다. 케톤 1f와 1i의 혼합물을 N-페닐트리플루오로메탄 설폰이미드로 처리하여, 5 및 6-트리사이클릭 트리플레이트 화합물의 분리 가능한 혼합물을 수득한다. 6-트릴레이트 부가물을, 반응식 3에 제시된 5-브로모 트리사이클릭 화합물에 대해 기재된 바와 유사한 프로토콜을 사용하여 목적하는 3-탄소 간격의 동족체로 전환시킨다.
2-탄소 간격의 동족체 합성
(여기서, R'는 H 또는 알킬(예: 메틸 및 에틸)을 나타낸다)
2-탄소 간격의 동족체를 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조한다. 따라서, 트리플레이트 4b를 대상으로 하여, 적당한 Pd0로써 촉매된 트리부틸비닐 스태네이트와 반응시킴으로써 스틸레(Stille) 화학을 적용시켜 트리사이클릭 비닐 화합물 5b를 수득한다. 밀봉된 튜브 속에서 Buli-THF로 미리 처리시키고 120℃로 환류시킨 적당한 이미다졸로 상기 트리사이클릭 화합물을 처리함으로써, 2-탄소 간격의 화합물을 수득한다. 앞서 기재된 바와 같이 추가로 작용성화한다. 수베란(Suberane) 화합물을 유사한 방식으로 제조한다.
반응식 6에는 메실레이트를 프탈이미도 전위시킨 다음, 이러한 프탈이미도 잔기를 하이드라진 가수분해시킴으로써 아민 6b를 제조하는 방법이 예시되어 있다. 아민 6b를, 아실, 설포닐, 카바모일 및 우레아 작용기를 갖는 표적물로 전환시킬 수 있다.
반응식 7에 제시된 바와 같이 아민 6b를 브로모 부타노닐 산 클로라이드와반응시킴으로써 락탐 7a를 제조할 수 있다.
사이클릭 우레아의 제조
반응식 8에 제시된 바와 같이 상기 메실레이트를 사이클릭 우레아 8a의 염으로 처리함으로써 사이클릭 우레아를 제조할 수 있다.
5-치환된 프로파노산 유도체의 제조
DEC-HOBT 매개된 프로토콜을 사용하거나 또는 적당한 산 클로라이드로부터, 반응식 9에 제시된 바와 같이 3-탄소 간격의 카복실산 9a 및 9c로부터 아미드를 제조할 수 있다.
브릿지헤드의 피페라진 화합물의 제조는 메실레이트 aa로부터 출발하고, 이를 CBZ-보호된 피페라진과 반응시킨다. 이어서, BOC 그룹을 제거하고, 이로써 생성된 아민 10c를 적당하게 작용성화시킨다. 상기 피페라진으로부터 CBZ 그룹의 제거는 TMSI를 사용하여 수행한다.
메실레이트 aa는 먼저, 메탄올 중의 Pd0, 트리페닐 포스핀, 일산화탄소, DBU를 사용하여 반응식 14로부터의 화합물 H를 카보닐화하여 카보에톡시 생성물을 수득함으로써 제조한다. 이어서, 상기 카보에톡시 생성물을, 수소화리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜, 이로써 생성된 알코올을 수득한다. 메틸 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 상기 알코올을 메실레이트로 전환시킨다.
C-치환된 이미다졸-3-메틸렌-피페리딘
화합물 12a를 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 중에서 DIBAL을 사용하여 환원시키고, 이를 산성 후처리한 후에 12b를 수득한다. 12b를, 주위 온도에서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 에틸마그네슘 브로마이드의 존재 하에 적당하게 치환되고 트리틸화된 이미다졸 요오다이드로 처리하여 부가물 12c를 수득한다. 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 하이드록실 그룹을 적당한 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트,토실레이트 또는 할라이드로 전환시킴으로서 상기 하이드록실 그룹을 제거한 다음, 트리에틸아민 등의 적당한 염기를 사용하여 제거하여 12e를 수득한다. 트리플루오로아세트산 또는 염산 등의 산을 사용하여 상기 트리틸 그룹을 제거하여 이중 결합 화합물 12f를 수득한 다음, 이를 에탄올 등의 적당한 용매 중에서 수소 1 내지 55psi 하에 산화백금 등의 적당한 촉매를 사용하여 수소화시켜 목적 생성물 12g를 수득한다.
또 다른 한편, 에스테르 12a를 수산화리튬 등의 적당한 염기로 비누화시켜 산 12h를 수득할 수 있다. 이러한 산 12h를 "바인렙(Weinreb) 아미드"로 전환시킨 다음, 주위 온도에서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 에틸마그네슘 브로마이드의 존재 하에 적당하게 치환되고 트리틸화된 이미다졸 요오다이드와 반응시켜 부가물 12c를 수득한다(다음 반응식 12에 제시됨).
유형 12L의 화합물을 상기 제시된 바와 같이 제조한다. 데스 마틴(Dess Martin) 퍼요오디난을 사용하여 하이드록실 화합물 12c의 산화 반응을 수행하여 12j를 수득할 수 있다. 그라나드(Grignard) 시약과 반응시켜 12k를 수득한다. 트리틸 그룹을 상기 언급된 표준 조건 하에 제거하여 목적 화합물 12L을 수득한다.
C-치환된 이미다졸 단일 메틸렌 브릿지헤드 화합물
단일 메틸렌 브릿지헤드 C-이미다졸 유도체(13c)를 상기 제시된 바와 같이 제조한다. 화합물 13a를 먼저, 브로마이드 13b로 전환시킨다. 화합물 13b를 C-이미다졸 큐프레이트(상응하는 요오도 이미다졸로부터 제조됨)로 처리하여 부가물 13c를 수득한다.
원-메틸렌 피페라진의 제조
케톤 A를, 승온(예: 80-100℃) 하의 디클로로메탄 등의 용매 중에서, 벤조일 퍼옥사이드 등의 소량의 활성화제와 함께 브롬화 시약(예: NBS)를 사용하여 브롬화시켜 디브로모 화합물 B를 수득한다:
디브로모 화합물 B를 0℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 DBU 등의 염기와 반응시켜 비닐브로마이드 C 및 D를 수득한다. 이들 비닐브로마이드를, 에틸 아세테이트와 헥산 등의 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피함으로써 분리시킨다. 또 다른 한편, 비닐브로마이드 C 및 D를 디클로로메탄 등의 용매로부터 결정화함으로써 분리시킬 수 있다.
분리된 비닐브로마이드 C 및 D의 케톤 그룹을, 0℃ 내지 실온에서 메탄올 또는 에탄올 등의 용매 중에서 NaBH4등의 환원제를 사용하여 환원시켜 상응하는 알코올 E 및 F를 수득한다.
이로써 생성된 E 및 F의 알코올 작용기를, 2,6-루티딘 등의 염기를 함유하는 디클로로메탄 등의 용매 중에서 SOCl2등의 시약을 사용하고 0℃ 내지 실온에서 수행하여 이탈 그룹(예: 할라이드)으로 전환시킨다. 이로써 생성된 중간체 할라이드를 정제없이, 실온에서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 피페라진 또는 보호된 피페라진(예: BOC-피페라진)과 반응시켜 중간체 G 및 H를 수득한다.
이러한 비닐할라이드 중간체를, 팔라듐 촉매, 예를 들면, PdCl2및 톨루엔 중의 트리페닐 포스핀, 및 DBU 및 알코올(예: 메탄올)을 사용하여 80 내지 100℃의 온도 및 약 100psi의 압력 하에 CO 기체로 카보닐화시킨다. 메탄올이 사용된 경우, 메틸 에스테르 I 및 J가 수득된다:
I 및 J의 에스테르 작용기를 환원시켜 K 및 L의 하이드록시메틸 작용기를 수득한다. 이는 먼저, 보호성 BOC 그룹을 TFA 또는 HCl-디옥산으로 제거한 다음, 이를 환원제(예: DIBAL-H)로 환원시킨 후, 상기 BOC 그룹을 디-3급-부틸 디카보네이트와 함께 재도입함으로써 직접 수행할 수 있다. 또 다른 한편, 상기 에스테르 작용기를 LiOH 및 물을 이용하여 가수분해시킨 다음, 시트르산으로 중화시킨다. 이어서, 이로써 생성된 카복실산을, 용이하게 환원되는 작용기, 예를 들면, 혼합 무수물 또는 아실 이미다졸로 전환시킨다. 이는, 상기 생성된 카복실산을 클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 무수물을 형성시키거나 또는 카보닐디이미다졸과 반응시켜 아실 이미다졸을 형성시킴으로써 수행된다[참조: Synlett. (1995), 839]. 이로써 생성된 활성화 카복실산을, 메탄올, 에탄올 또는 수성 THF 등의 용매 중에서NaBH4를 사용하여 환원시킨다.
K 및 L의 하이드록시 작용기를, 트리에틸아민 등의 염기를 함유하는 디클로로메탄 중의 적당한 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 이탈 그룹, 예를 들면, 메탄설포네이트 또는 아릴설포네이트(예: 토실레이트)로 전환시킨다. 상기 설포네이트 이탈 그룹을 친전자체(예: 아민)으로 전위시킬 수 있다. 이러한 친전자체(다음 구조 O 및 P 중의 Nuc)는 또한, 염기성 헤테로사이클, 예를 들면, 이미다졸 또는 치환된 이미다졸일 수 있다. 이미다졸의 경우, 이러한 이미다졸의 음이온을 먼저 DMF 중의 NaH와 함께 형성시킨 다음, 이를 상기 설포네이트와 반응시킨다. 이러한 설포네이트를 친전자체로 전위시켜 O 및 P를 수득하고, 이를 먼저, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해, BOC 보호 그룹을 제거한 다음 이로써 생성된 아민 상에 목적하는 아미드, 우레아, 카바메이트 또는 설폰아미드를 형성시킴으로써, 본 발명의 화학식 1.0의 화합물로 전환시킬 수 있다:
원-메틸렌 피페리덴의 제조
상기 비닐할라이드 또는 비닐트리플레이트 중간체 A1및 B1(반응식 10)를, 팔라듐 촉매, 예를 들면, PdCl2및 톨루엔 중의 트리페닐 포스핀, 및 DBU 및 알코올(예: 메탄올)을 사용하여 80 내지 100℃의 온도 및 약 100psi의 압력 하에 CO 기체로 카보닐화시킨다. 메탄올이 사용된 경우, 메틸 에스테르 C1및 D1가 수득된다. 중간체 C1및 D1를, 반응식 14에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여 중간체 I1및 J1에 대해서와 같이(하기 반응식 15a 참조) 반응시켜 본 발명의 화학식 1.0의 화합물을 수득한다.
또 다른 한편, 중간체 A1및 B1를 문헌[참조: Tetrahedron, (1991), 47, 1877]에 기재된 바와 같이 PdCl2의 존재 하에 비닐에테르 E1와 반응시켜 비닐에테르 F1및 G1를 수득할 수 있다(반응식 15a). 알데히드가 NMR에 의해 가시적일 때까지(2주 이상) F1및 G1를 정치시켜 둔 다음, 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin Trans., (1984), 1069 and Tet. Lett., (1988), 6331]에 기재된 바와 같이 Hg(OAc)2, KI에 이어 NaBH4와 반응시켜 혼합물 H1, I1및 J1, 및 K1를 수득한다. 중간체 H1및 J1를, 반응식 14에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여 중간체 K1및 L1에 대해서와 같이 분리 및 반응시켜 본 발명의 화학식 1.0의 화합물을 수득한다:
당업자는, 반응식 11, 12, 12a, 13, 14, 15 및 15a에서, 예를 들어, 잔기
를 갖는 반응물(화학식 1.0과 관련됨)이 또한, 잔기
를 갖는 대표적인 반응물(화학식 1.1과 관련됨)이라는 것을 인지할 것이다.
메틸렌 쇄 상에서의 분지화
(여기서, R은 R8을 나타내고, R"은 R10을 나타낸다)
반응식 16에서는, 해당 쇄를 따라 치환된 화합물은 치환된 에틸 아크릴레이트 유도체로 출발하여 합성할 수 있다. 올레핀을 가로질러 이미다졸을 부가한 다음 환원시켜 말단 알켄을 수득하고, 이를 헥(Heck) 반응 조건 하에 적당하게 치환된 비닐 브로마이드에 가할 수 있다. 이치환된 올레핀을 선택적으로 환원시켜 포화 유도체를 수득한다.
C-연결된 이미다졸
(여기서, R은 R8을 나타낸다)
반응식 17에서, C-연결된 이미다졸의 합성은, 적당하게 치환된 비닐 이미다졸을 적당한 비닐 브로마이드와 헥 반응시킴으로써 진행시킨다. 이로써 생성된 이치환된 올레핀을 선택적으로 환원시켜 표적 화합물을 수득한다. 시차적으로 N-치환된 이미다졸을 사용하여 유사한 과정을 수행하여 N-알킬 이미다졸 유도체을 수득할 수 있다.
수베릴 화합물
당업자는 a, b, c 및 d가 C인 화학식 1.0(또는 a, b, c 및 d가 CR1인 화학식 1.1)로써 나타낸 본 발명의 화합물을 다음 반응식 18에 따라서 제조할 수 있다는 것을 인지할 것이다:
수베릴 동족체의 제조
트리사이클릭 비닐 브로마이드 아자케톤 4b를 문헌[참조: Rupard et al., J.Med. Chem. 1989, 32, 2261-2268]에 기재된 바와 같이 제조하였다. NaBH4를 사용하여, 케톤을 알코올 4c로 환원시킨다. 이러한 알코올을 클로라이드 4d로 전환시킨 다음, N-메틸피페리딘 그리나드 시약으로 처리하여 피페리딘 유도체 4e를 수득한다. 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 탈메틸화 다음, 산 가수분해시키고 후속 유도체화(즉, 설포닐화, 아실화 및 카보닐화 등)한다. 수베란 트리사이클릭 브릿지헤드 상에 3-탄소 치환된 이미다졸 잔기를 갖는 화합물의 제조는, 반응식 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하였다.
치환된 5-아세틸-이미다졸의 제조
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타낸다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타낸다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타내는데, 아민의 이성체 1은 아지드의 이성체 1로부터 수득되고, 아민의 이성체 2는 아지드의 이성체 2로부터 수득된다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타내는데, 1022의 이성체 1은 출발 아민의 이성체 1로부터 수득되고, 1022의 이성체 2는 출발 아민의 이성체 2로부터 수득된다.
출발 아민의 각 이성체(이성체 1 및 이성체 2)를 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 등량의 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 중에서, 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜 아미드 그룹을 수득하고, 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 수득하고, 클로로카보네이트와 반응시켜 카바메이트를 수득하며, 설포닐클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 수득함으로써, 목적하는 생성물 화합물 1020을 수득한다. 이어서, 화합물 1020을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 1021을 수득한다. 이어서, 화합물 1021을 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 등량의 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 중에서, 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜 아미드 그룹을 수득하고, 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 수득하고, 클로로카보네이트와 반응시켜 카바메이트를 수득하며, 설포닐클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 수득함으로써, 목적하는 생성물 화합물 1022를 수득한다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타낸다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타낸다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타낸다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타낸다.
* 키랄 중심, 식은 이성체 1 또는 이성체 2를 나타낸다.
R9b그룹을 갖는 화합물을 수득하기 위해, 아민(출발 반응물)을 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 등량의 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 중에서, 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜 아미드 그룹을 수득하거나, 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 수득하거나, 클로로포르메이트와 반응시켜 카바메이트를 수득하거나, 또는 설포닐클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 수득함으로써, 목적하는 R9b치환체를 갖는 화합물을 수득한다. 이어서, 이러한 R9b치환된 화합물을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 BOC 그룹을 제거하여, 치환되지 않은 질소를 갖는 피페리딘 화합물을 수득한다. 목적하는 R8그룹을 도입하기 위해, 치환되지 않은 질소를 갖는 피페리딘 화합물을 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 및 등량의 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 중에서, 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜 아미드 그룹을 수득하거나, 이소시아네이트와 반응시켜 우레아를 수득하거나, 클로로포르메이트와 반응시켜 카바메이트를 수득하거나, 또는 설포닐클로라이드와 반응시켜 설폰아미드를 수득함으로써, 목적하는 R8치환체를 갖는 화합물을 수득한다.
(여기서, "IM"은 화합물 CO(IM)2중의 이미다졸릴을 나타낸다).
상기에서, R8그룹은 부착시키고자 하는 그룹의 상응하는 이소시아네이트, 클로로포르메이트, 설포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드를 사용하여 부착시키고, R9b그룹은 부착시키고자 하는 그룹의 상응하는 이소시아네이트, 클로로포르메이트, 설포닐 클로라이드 또는 산 클로라이드를 사용하여 부착시킨다.
본 발명의 화합물이 다음 실시예에 예시되어 있지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않아야 한다. 본 발명의 범위 내에 속하는 대체 기전적 경로 및 유사한 구조물이 당업자에게는 명백할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 과정 및 WO 02/18368 A1(2002. 3. 7자로 공개됨)에 기재된 과정에 따라서 만들 수 있다.
제조 실시예 2
단계 A
WO 02/18368 A1의 제조 실시예 1, 단계 D로부터의 화합물 6(10g, 21.7mmol)을 WO 02/18368 A1의 제조 실시예 1, 단계 A에 기재된 바와 동일한 방식으로 가수분해시켜 표제 화합물(11)을 수득한다: MH+=389.
단계 B
무수 디클로로메탄(100ml)에 용해된 트리에틸아민(10.4g, 14.4ml, 1.02mol) 및 제조 실시예 2, 단계 A로부터의 아민 생성물(20g, 0.5mol)에 메탄설포닐 클로라이드(8.8g, 6ml, 0.77mol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하며, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 여과 및 진공하 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 1% CH3OH(암모니아로 포화됨)-CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(12)을 수득한다: MS(FAB) m/z 469(MH+).
단계 C
제조 실시예 2, 단계 B로부터의 생성물(21.25g, 45.3mmol)을 WO 02/18368 A1의 제조 실시예 1, 단계 E에 기재된 바와 동일한 방식으로 처리하여 화합물(13)과 (14)의 혼합물 22.2g을 수득한다: MS(473)(MH+).
단계 D
제조 실시예 2, 단계 C로부터의 생성물(22.5g)을 150ml의 진한 HCl에 용해시키고 16시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 얼음에 따라 붓고, 진한 NH4OH로 염기성화한 다음, CH2Cl2로 추출하여 화합물(15)와 (16)의 혼합물을 수득한다: MS(FAB) m/z 405(MH+).
제조 실시예 2A
단계 A
40 내지 50% 이소프로판올:60 내지 50% 헥산-0.2% 디에틸아민으로 용출시키면서 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 HPLC함으로써, 제조 실시예 2, 단계 B의 화합물을분리시켜 에난티오머성 아민(17)과 (18)을 수득한다:
단계 B
제조 실시예 2A, 단계 A로부터의 생성물 17(21.25g, 45.3mmol)을 WO02/18368 A1의 제조 실시예 1, 단계 E에 기재된 바와 동일한 방식으로 처리하여 화합물(31)과 (32)의 혼합물 22.2g을 수득한다: MS(473)(MH+).
제조 실시예 4
단계 A
CH3OH/H2O(400ml, 50:1) 중의 제조 실시예 2, 단계 A로부터의 표제 화합물(11)(20g, 51.32mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(16.8g, 77.0mmol)을 가한다. pH를 9로 조정하고 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거한 다음, 물을 가한다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조 농축시켜 표제 화합물(23)을 수득한다: MS 491(MH+).
단계 B
WO 02/18368A1의 제조 실시예 3, 단계 A에서와 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(24)을 제조한다: MS 509(MH+).
단계 C
에탄올(150ml) 중의 제조 실시예 4, 단계 B로부터의 표제 화합물(19.62g,38.5mmol)의 용액에 산화백금(IV)(1.962g)을 가한다. 반응물을 H2발룬 압력 대기 하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응을 모니터한 후, 부가의 2중량%의 산화백금(IV)을 가하고, 반응물을 H2발룬 압력 대기 하에 6시간 더 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 건조 농축시켜 표제 화합물(25)을 백색 고체로서 수득한다: MS 511(MH+).
단계 D
제조 실시예 4, 단계 C로부터의 생성물(2.0g, 3.9mmol)을 THF(30ml)에 용해시키고, 빙 욕 속에서 0℃로 냉각시킨다. 이 반응물에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(7.8ml, 7.8mmol)를 가한다. 반응물을 교반시킨 다음 밤새 실온으로 만든다. 반응이 완료되지 않았다. 이 혼합물을 빙 욕(0℃) 속에서 냉각시키고, 신선한 디이소부틸알루미늄 하이드라이드/톨루엔(7.8ml)을 가한다. 반응물을 4시간 더 교반시킨 후에도, 이는 여전히 완료되지 않았다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 3.9ml를 더 가한다. 반응물을 3시간 더 교반시킨다. 이어서, 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트:10% 시트르산으로 추출한 다음 1.0N NaOH로 추출한다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조 농축시켜 목적하는 표제 화합물(26)을 수득한다: MS 471(MH+).
단계 E
WO 02/18368A1의 제조 실시예 3, 단계 C에서와 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(27)을 제조한다: MS 549(MH+).
단계 F
DMF(50ml) 중의 제조 실시예 4, 단계 E로부터의 표제 화합물(1.6g, 3.01mmol)의 용액에 이미다졸릴나트륨(Aldrich)(0.407g, 4.52mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열한다. 반응물을 냉각시키고, DMF를 제거한다. 포화 중탄산나트륨을 가한 다음 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 건조 농축시킨다. 조 생성물을, 2% CH3OH:암모니아로 포화됨-CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(28)을 수득한다: MS 519(MH+).
단계 G
제조 실시예 4, 단계 F로부터의 생성물(0.55g, 1.08mmol)을 4N 디옥산/HCl(20ml)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 건조 농축시켜 표제 화합물(29)을 연황색 고체로서 수득한다: HRMS 419(MH+).
실시예 506
WO 02/18368 A1의 실시예 489, 단계 B로부터의 생성물(795.1)
의 부분입체이성체성 분리는 조제적 키랄셀 OD 칼럼을 사용하고, 20% IPA/헥산 + 0.2% DEA(초기 이동 상)로 용출시킨 다음 25% IPA/헥산 + 0.2% DEA(최종 이동 상)으로 용출시키면서 조제적 HPLC함으로써 수행하여 795.1 이성체-1(즉, 795.1a) 및 795.1 이성체-2(즉, 795.1b)를 수득한다:
실시예 507
화합물 795.1b(이성체 2, 0.093g, 0.173mmol)를 N2하 실온에서 CH2Cl2(5.0ml)/TFA(1.0ml)와 반응시킴으로써, 이를 795.2b로 전환시킨다.
동일한 과정을 사용하여, 795.1a로부터 795.2a(이성체 1)를 제조한다.
실시예 508
에난티오머 365a와 365b의 분리는 키랄팩 AD 칼럼을 사용하고 IPA(20%) 헥산(80%) + 0.2% DEA로 용출시키면서 키랄 HPLC함으로써 수행한다:
이성체 365a: 잔류 시간 = 7.65분; MH+ =492.
이성체 365b: 잔류 시간 = 12.16분; MH+ =492, m.p. 95-100℃.
(화합물 365에 대해서는, WO 02/18368 A1 참조).
제조 실시예 73
단계 A
(880)(2당량, 14.2mmol)을 THF(20ml)에 용해시키고, 1M LiOH(16ml)를 가하며, 1시간 동안 교반시키거나 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반시키며, 건조 증발시킨 다음, 톨루엔으로 3회 증발시켜 조 생성물(881)을 고체로서 수득한다.
단계 B
단계 A로부터 조 생성물(881)을 취하고, DMF(60ml)에 용해시키고, NH(OMe)Me(3.14g), DEC(6.14g), HOBT(2.16g), NMM(11ml)를 가하며, 실온에서 밤새 교반시킨다. 아세트성이 될 때까지(pH=2) 1.0N HCl를 가하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 염기성(약 pH=8)이 될 때까지 K2CO3를 교반하면서 가하고, NaCl로 포화시키며, CH2Cl2로 4회 추출한다. MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 생성물 (882)(3.23g)를 수득한다.
단계 C
조 생성물 (882)(14.2mmol)를 취하고, THF(100ml)에 용해시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키고, MeMgBr(디에틸 에테르 중의 3몰)(22.2ml)를 N2하에 10분에 걸쳐 적가한다. 40℃로 가온시키고, 4시간 동안 교반시키거나 반응이 완료될 때까지 교반시킨다. 빙욕 속에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl를 가한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, CH2Cl2로 3회 추출한다. MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 진공 하에 저장하여 결정 (883)(1.78g, 74%)을 수득한다.
단계 D
365(0.24g, 0.49mmol)을 THF(2.5ml)에 용해시킨다. N2하에 -78℃로 냉각시키고, (1)(BuLi, 2.5M, 0.2ml)를 가하며, 이로써 생성된 암갈색 용액을 15분 동안 교반시킨다. 단계 C로부터의 883(0.116g)을 THF 0.5ml에 용해시키고, 반응물에 가한 다음, -78℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 염수에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다(2x). MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 고체를 수득한다. 조 물질(0.29g)을 조제적 판 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물 (795.1)을 0.15g(42% 수율) 수득한다.
실시예 509
화합물 795.1은 실시예 506에 기재된 바와 같이 키랄팩 OD 칼럼을 사용하고 IPA(20%) 헥산(80%) + 0.2% DEA를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 2개의 부분입체이성체(이성체-1 및 이성체-2)로 분리시킨다.
실시예 510
단계 A
365a[0.9g, 1.83mmol)를 무수 THF(15ml)에 용해시키고, -75℃로 냉각시킨다(드라이 아이스/아세톤 욕). (N-BuLi)[(헥산 중의 2.5N); 0.24g, 1.5ml, 3.74mmol]를 -75℃에서 적가하고, 약 20분 동안 교반시킨다. 2ml THF 중의 5-포밀-1-메틸 이미다졸(0.3g, 2.75mmol)을 신속하게 가하고, -75℃에서 3시간 동안 교반시킨다. (H2O-에틸 아세테이트)로 TLC한다. 반응을 완료시킨다. H2O 10ml를 가함으로써 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 이러한 조 생성물을 CH2Cl2/5% CH3OH(15% NH4OH)를 사용하여 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼)함으로써 정제하여 화합물 884를 0.54g(56% 수율) 수득한다.
단계 B
출발 물질 884(0.54g)을 CH2Cl2에 용해시키고, MnO2(5g)을 가하며, 실온에서 밤새 교반시킨다. 75% CH2Cl2/25% EtOAc/5% MeOH(15% NH4OH)에서 TLC한다. 무기물을 여과 제거하고, 건조 증발시켜 885를 0.49g(90% 수율) 수득한다.
단계 C
(CH3)3S+I-(0.35g, 1.71mmol)을 무수 DMSO(5ml) 및 THF(5ml)에 용해시킨다. 수소화나트륨(0.068g, 1.71mmol)을 가하고, 10분 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. (DMSO-THF 1:1, 5ml) 중의 출발 물질 885(0.3g, 0.577mmol)를 가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반시킨 다음, 냉동기 안에서 18시간 동안 저장한다. H2O로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 생성물 886을 0.310g 수득한다.
단계 D
886(0.28g, 0.48mmol)을 THF(5ml)에 용해시키고, Li(Et)3BH(0.8ml, 0.8mmol)을 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물에 약 10ml의 1N HCl를 가하며, 5분 동안 교반시킨다. 포화 중탄산나트륨을 염기성이 될 때까지 서서히 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다(3x). 유기물을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 2% 내지 4% MeOH:NH4OH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 12g 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 생성물 887을 170mg(66% 수율) 수득한다.
단계 E
887은 키랄 테그날러지 OD 칼럼을 사용하고 20% 이소프로판올/헥산/0.2% DEA로 용출시키면서 키랄 조제적 HPLC함으로써 분리시켜 화합물 888a 및 888b를 수득한다.
실시예 511-513
실시예 507로부터의 각 이성체 795.2a 및 795.2b를 CH2Cl2에 용해시키고, 상응하는 이소시아네이트로 처리하며, 실온에서 밤새 교반시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 조제적 박층 크로마토그래피 또는 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 직접적으로 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 55에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 55]
실시예 536
실시예 507로부터의 각 이성체 795.2a 및 795.2b를 질소하 실온에서 무수 DMF에 용해시킨 다음, 상응하는 카복실과 적당한 시약 EDC, HOBT 및 NMM을 가한다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 회전 증발기를 통해 제거하여 오일상 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키고, 1.0N NaOH로 세척한다. Na2SO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 조 물질을 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 조제적 TLC함으로써 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 57에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 57]
실시예 566-567
실시예 507로부터의 각 이성체 795.2a 및 795.2b를 무수 CH2Cl2에 용해시킨 다음, Et3N에 용해시킨다. 이어서, 반응물을 상응하는 설포닐 클로라이드로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 1.0N NaOH로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 메탄올-CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 59에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 59]
* 실시예 567에 대한 이성체 1은 상기 언급된 과정을 수행하여 수득할 수 있다.
실시예 590-603
실시예 507로부터의 각 이성체 795.2a 및 795.2b를 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고, TEA를 그 안에 가한다. 이어서, 각각의 클로로포르메이트를 적가하고, 반응이 완료될 때까지 상기 반응물을 0℃에서 교반시킨다. 1.0N NaOH를 사용하여 반응물을 염기성화하여 pH 8 내지 10이 되도록 한다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 층을 합하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 메틸렌 클로라이드/아세톤(95%/5%)을 사용하여 조제적 TLC함으로써 정제하여 다음 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 61에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 61]
* 이들 실시예에 대한 이성체 1은 상기 언급된 과정을 수행하여 수득할 수 있다.
제조 실시예 74
(여기서, R은 알킬(예: 에틸) 또는 사이클로알킬(예: 사이클로헥실이다))
포스겐(3ml, 톨루엔 중의 1.93M)을 무수 에틸 에테르에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 에틸 에테르(4ml) 중의 사이클로헥실 알코올(200mg, 2mmol)과 피리딘(0.18ml, 2.2mmol)의 혼합물을 적가한다. 부가 후, 반응물을 밤새 교반시키면서 실온으로 가온시킨다. 이어서, MgSO4를 반응물에 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시킨다. 여과 후, N2를 상기 용액 내로 30분 동안 버블링시킨다. 이어서, 이를 0.5ml가 되도록 농축시키고, CH3Ph(10ml)로 희석시키며, 이를 스톡 용액으로서 4℃ 하에 저장한다.
제조 실시예 75
단계 A
CuCl215.4g(115mmol) 및 t-부틸 아질산염 17ml(144mmol)을 무수 CH3CN 400ml에 가한다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 케톤 25g(564)을 가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨다. 이어서, pH가 중성이 될 때까지 1N HCl를 상기 잔사에 가한 다음, pH가 염기성이 될 때까지 NH4OH를 가한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 MgSO4상으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 890을 수득한다. 또 다른 한편으론, 889의 상응하는 알코올을 상기와 같이 반응시킨 다음, CH2Cl2중의 MnO2로 산화시켜 화합물 890을 수득한다.
단계 B
상기 단계 A로부터의 화합물 890을 WO 02/18368의 제조 실시예 23, 단계 A 내지 D에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 891 및 892를 수득한다.
단계 C
실시예 508에 기재된 바와 같이 키랄 AD 조제적 HPLC 칼럼을 사용하여, 891을 각각의 에난티오머 891a 및 891b로 분리시킨다.
단계 D
실시예 507에 기재된 바와 같이 키랄 AD 조제적 HPLC 칼럼을 사용하여, 6-브로모 치환된 화합물 892를 에난티오머 892a 및 892b로 분리시킨다.
제조 실시예 76
단계 A
실시예 510에서와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 891a를 제조 실시예 73의 생성물과 반응시켜 893을 수득한다.
단계 B
893을, 키랄셀 OD 칼럼을 사용하고 IPA(20%) 및 헥산(80%) + 0.2% DEA로 용출시키면서 키랄 HPLC 크로마토그래피하여 893a(즉, 이성체 1) 및 893b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 77
단계 A
실시예 510에서와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 891b를 제조 실시예 73의 생성물과 반응시켜 894를 수득한다.
단계 B
894를, 키랄셀 OD 칼럼을 사용하고 IPA(20%) 및 헥산(80%) + 0.2% DEA로 용출시키면서 키랄 HPLC 크로마토그래피하여 894a(즉, 이성체 1) 및 894b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 78
단계 A
실시예 510에서와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 892a를 제조 실시예 73의 생성물과 반응시켜 895를 수득한다.
단계 B
화합물 895를, 키랄셀 OD 칼럼을 사용하고 IPA(20%) 및 헥산(80%) + 0.2%DEA로 용출시키면서 키랄 HPLC 크로마토그래피하여 895a(즉, 이성체 1) 및 895b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 79
단계 A
실시예 510에서와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 892b를 제조 실시예 73의 생성물과 반응시켜 896을 수득한다.
단계 B
화합물 896을, 키랄셀 OD 칼럼을 사용하고 IPA(20%) 및 헥산(80%) + 0.2% DEA로 용출시키면서 키랄 HPLC 크로마토그래피하여 896a(즉, 이성체 1) 및 896b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 80
화합물 893a 및 893b를 N2하 실온에서 CH2Cl2/TFA와 2시간 동안 반응시킴으로써, 이들 화합물을 897a 및 897b로 전환시킨다. 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 1.0N NaOH로 세척한다. MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 897a(즉, 이성체 1) 및 897b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 81
제조 실시예 80에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 894a 및 894b를 N2하 실온에서 TFA/CH2Cl2와 2시간 동안 개별적으로 반응시켜 898a(즉, 이성체 1) 및 898b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 82
제조 실시예 80에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 895a 및 895b를 N2하 실온에서 TFA/CH2Cl2와 2시간 동안 개별적으로 반응시켜 899a(즉, 이성체 1) 및 899b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 83
제조 실시예 80에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 896a 및 896b를 N2하 실온에서 TFA/CH2Cl2와 2시간 동안 개별적으로 반응시켜 900a(즉, 이성체 1) 및 900b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 84
출발 물질 901(25g, 78mmol)을 DBU(15.7ml, 105.3mmol, 1.35당량); Ph3P(9.44g, 0.39mmol, 0.5당량); PdCl2(1.38g, 7.8mmol, 0.1당량); MeOH(50ml)/톨루엔(200ml)과 플라스크 중에서 합하고, 80℃에서 CO 하에 100psi의 파르 진탕기에서 반응시킨다. 반응이 완료되면, 상기 반응물을 H2O로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. MgSO4상으로 건조시키고, 증발시켜 검은색 시럽을 수득한다(71g). 헥산으로 용출시킨 다음, 20% 에틸 아세테이트/헥산 내지 40% E/H으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)하여 생성물 902를 39g 수득한다.
제조 실시예 85
(Bu)4NNO3(21.15g)을 CH2Cl2(220ml)에 용해시키고, N2하 빙욕 속에서 냉각시키며, TFAA(9.8ml)에 침지시킨 다음, 15분 동안 교반시킨다. 이로써 생성된 황색 용액을 CH2Cl2(200ml) 중의 출발 물질 902(18.97g)의 용액에 서서히 가하는데, 이 동안에 빙욕(0℃)에서 냉각시킨다. 0℃에서 15 내지 20분 동안 교반시킨 다음, 3시간 동안 실온으로 가온시킨다. 이 반응물을 포화 NaHCO3로 처리하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 분리시키고, MgSO4상으로 건조시키며, 건조 증발시켜 생성물을 시럽으로서 수득한다. 조 물질을 헥산을 사용한 다음, 20% 및 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 SiO2상에서 크로마토그래피(2회)하여 생성물 903(7.89g)을 30 내지 40% 수율로 수득한다.
제조 실시예 86
Ra-Ni((H2O 중의 50%), 50g)를 EtOH로 세척하고(5X, 이어서 경사 제거), MeOH로 세척한 다음(3X), MeOH(80ml) 중의 출발 물질 903(7.89g)에 가하며, 이로써 생성된 혼합물을 H2(발룬) 하에 밤새 교반시킨다. 반응을 TLC로써 모니터한다. RaNi(25g)을 더 가하고, EtOH로 5회 세척한 다음, MeOH로 3회 세척한다. 반응이 완료되면, 상기 반응물을 여과시키고, 불용성의 암색 고체를 세척액 색상이 연해질때까지 CH2Cl2/MeOH로 세척하며, 여액을 합하고, 건조 증발시켜 갈색 고체 904(생성물 3.88g)를 수득한다.
제조 실시예 87
출발 물질 904(0.5g)를 CH3CN(20ml)에 현탁시키고, CuBr(0.42g)을 가하며 N2하 빙욕 속에서 냉각시킨다. t-BuONO(0.28g)을 가하고, 교반시키며 실온으로 가온시킨다. 2시간 후, 75℃에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료된 후, 반응물을 1N HCl에 가하고 교반시킨다. 이어서, 블루(염기성)로 될 때까지 진한 NH4OH를 가한다. CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 분리시키며, MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물 905를 수득한다.
제조 실시예 88
출발 물질 905(3g, 7.92mmol)을 얼음/H2O 욕 속에서 0℃ 하에 MeOH(100ml) 중에서 교반시킨 다음, NaBH4를 상기 찬 용액에 나누어 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 1.0N HCl(20ml)를 가하고, 10분 동안 교반시키며, 포화 NaHCO3로 염기성화하고, 염수에 가하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 건조 증발시켜 화합물 906을 3.6g 수득한다.
제조 실시예 89
SOCl2(2.1ml)을 CH2Cl2(50ml) 중의 906(3.5g)의 용액에 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. SOCl2(1.0ml)를 더 가하고, 2시간 동안 교반시킨 다음, 밤새 교반시킨다. 반응 진행 과정을 TLC로써 모니터한다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물 907을 3.6g 수득한다.
제조 실시예 90
Boc-피페라진(2.2g, 2.5당량)을 출발 물질 907(1.78g, 4.68mmol)과 TEA(1.9ml, 3당량)의 혼합물에 가하고, N2하에 CH3CN(100ml)에서 교반시키며, 5시간 동안 80℃로 가열한다. TLC에 이어서 80℃에서 주말 내내 교반시킨다. 이 반응물을 1.0N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한 다음, 1.0N NaOH로 세척하고, MgSO4상으로 건조시킨다. 반응물을 여과 및 건조 증발시켜 조 생성물 908(62% 수율)을 수득한다.
제조 실시예 91
10% LiOH 용액(약 4M) 12ml를 MeOH(50ml) 중의 출발 물질 908(1.6g)의 용액에 가하고, 반응물을 60℃에서 교반시킨다. 고체가 침전된다. 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응물이 청정한 황색 용액으로 변하였다. 반응물을 10% K2HPO4로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척하고, MgSO4상으로 건조시킨 다음, 건조 증발시켜 화합물 909를 1.5g 수득한다.
제조 실시예 92
출발 물질 909(1.5g, 약 7.8mmol)을 CH2Cl2(20ml) 중에서 NHCH3OCH3.HCl; NMM; HOBT; 및 DMAP와 합하고, 10분 동안 교반시킨 다음, EDC(0.64g, 1.2당량)을 가하며, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응물을 1N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 염수로 세척한 다음, 1N NaOH로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 건조 증발시켜 조 화합물 910을 1.45g 수득한다.
제조 실시예 93
CH3MgBr/에테르(3.8ml, 4.5당량)의 3M 용액을 THF(50ml) 중의 910(1.45g, 2.5mmol)의 용액에 적가하면, 암갈색 용액이 생성된다. 반응물을 N2하 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 염수로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 건조 증발시켜 황색 고체 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피한 후에 화합물 911을 라세믹 혼합물로서 1.33g 수득한다.
제조 실시예 94
출발 물질 911(0.90g)을 CH2Cl2(35ml) 및 TFA(35ml)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 1.0N NaOH로 세척하고, MgSO4상으로 건조시키며, 여과 및 건조 증발시켜 화합물 912를 수득한다.
제조 실시예 95
912를, 키랄 AD 칼럼을 사용하고 10% IPA/90% 헥산 + 0.2% DEA로 용출시키면서 키랄 조제적 HPLC함으로써 이의 에난티오머로 분리시켜 화합물 912a 및 912b를 수득한다.
제조 실시예 96
출발 물질 912a(0.284g, 0.656mmol)을 CH2Cl2(5ml), TEA(1.83ml, 2.0당량) 및 (BOC)2O(0.215g, 1.5당량)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 증발시키고, 조 물질을 10% 및 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 913a를 0.3g 수득한다.
제조 실시예 97
출발 물질 912b(0.254g, 0.587mmol)을 CH2Cl2(5ml), TEA(1.64ml, 2.0당량) 및 (BOC)2O(0.192g, 1.5당량)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 증발시키고, 조 물질을 10% 및 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 913b를 0.255g 수득한다.
제조 실시예 98
단계 A
시판용(공급원: Acros) 915(30g, 68.8mmol)을 무수 N2하에 무수 THF(600ml)에 현탁시킨다. 이것이 청정한 용액을 형성할 때까지 N2하에 실온에서 교반시킨다. CH3I(50ml, 114g, 803.2mmol)을 실온에서 무수 N2하에 적가한다. 상기 현탁액을 N2하 실온에서 4일 동안 교반시킨 다음, TLC - (10% MeOH-2M NH3/CH2Cl2)한다. 상기 현탁액을 여과시키고, 고체를 무수 THF로 세척한다. 이 고체를 40℃ 하의 하우스 진공 하에 건조시켜 갈색 고체인 화합물 916을 31.11g 수득한다.
단계 B
916(31.1g, 53.79mmol)을 50% HOAc/H2O 200ml에서 현탁시키고, 밤새 환류 하에 가열한다. 이어서, TLC를 수행한다. 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 이로써 생성된 현탁액을 여과한다. 50% HOAc/H2O로 세척한다. 건조 증발시킨다. 상기 고체를 CH2Cl2에 현탁시킨다. 1N NaOH를 사용하여 pH 10 내지 11로 염기성화한다. CH2Cl2층을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2으로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척한다. MgSO4상으로 건조시키고, 건조 증발시켜 914(회색 고체 8.68g)를 수득한다.
제조 실시예 99
단계 A
EtMgBr(Et2O 중의 3M) 용액(2.89mmol, 963㎕, 5.5당량)을 ClCH2CH2Cl(6ml) 중의 914(0.656g, 3.15mmol, 6당량)의 용액 내로 30분 동안 침지시킨다. 백색의 현탁된 혼합물에 913a(0.280g, 0.525mmol)를 가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 반응물을 찬 NH4Cl에 따라 부음으로서 0℃에서 포화 NH4Cl로 처리한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상으로 건조시키며, 건조 증발시킨다. 1%, 2% 및 3% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피(SiO2)하여 화합물 917을 0.054g 수득한다.
단계 B
917을, 키랄 OD 칼럼을 사용하고 20% IPA/헥산으로 용출시키면서 HPLC함으로써 분리시켜 917a(이성체 1) 및 917b(이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 100
단계 A
EtMgBr(Et2O 중의 3M) 용액(791㎕)을 ClCH2CH2Cl(6ml) 중의 914(0.518g, 3.15mmol, 6당량)의 용액 내로 30분 동안 침지시킨다. 백색의 현탁된 혼합물에 913b(0.280g, 0.525mmol)를 가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 반응물을 찬 NH4Cl에 따라 부음으로서 0℃에서 포화 NH4Cl로 처리한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상으로 건조시키며, 건조 증발시킨다. 1%, 2% 및 3% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피(SiO2)하여 화합물 918을 0.054g 수득한다.
단계 B
918을, 키랄 OD 칼럼을 사용하고 20% IPA/헥산으로 용출시키면서 HPLC함으로써 분리시켜 918a:
및 918b를 수득한다.
제조 실시예 101
화합물 917a를 N2하 실온에서 CH2Cl2/TFA와 2시간 동안 반응시킴으로써, 이를 919a로 전환시킨다. 이어서, 상기 반응물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고, 1.0N NaOH로 세척한다. 분리된 유기물을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 919a를 수득한다.
제조 실시예 102
화합물 917b를 N2하 실온에서 CH2Cl2/TFA와 2시간 동안 반응시킴으로써, 이를 919b로 전환시킨다. 이어서, 상기 반응물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고, 1.0N NaOH로 세척한다. 분리된 유기물을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 919b를 수득한다.
제조 실시예 103
화합물 918a를 N2하 실온에서 CH2Cl2/TFA와 2시간 동안 반응시킴으로써, 이를 920a로 전환시킨다. 이어서, 상기 반응물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고, 1.0N NaOH로 세척한다. 분리된 유기물을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 920a를 수득한다.
제조 실시예 104
화합물 918b를 N2하 실온에서 CH2Cl2/TFA와 2시간 동안 반응시킴으로써, 이를 920b로 전환시킨다. 이어서, 상기 반응물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 흡수시키고, 1.0N NaOH로 세척한다. 분리된 유기물을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 화합물 920b를 수득한다.
제조 실시예 105
단계 A
화합물 921을 WO 02/18368의 제조 실시예 23, 단계 A 내지 D에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 922를 수득한다.
단계 B
출발 물질로서 922를 사용하여, WO 02/18368의 제조 실시예 42, 단계 A에서와 본질적으로 동일한 방식으로 화합물 923을 제조한다.
제조 실시예 106
제조 실시예 105, 단계 B로부터의 화합물 923을 제조 실시예 91 내지 104에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 924a(즉, 이성체 1) 및 924b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
제조 실시예 107
제조 실시예 105, 단계 B로부터의 화합물 923을 제조 실시예 91 내지 104에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 925a(즉, 이성체 1) 및 925b(즉, 이성체 2)를 수득한다.
실시예 1295
실시예 590 내지 603과 본질적으로 동일한 과정을 수행하고(여기서, 제조 실시예 74에서의 과정을 수행하여 클로로포르메이트를 제조한다), 924a 및 924b를 사용하여, 다음 식의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R은 표 91에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 91]
실시예 1314
실시예 590 내지 603과 본질적으로 동일한 과정을 수행하고(여기서, 제조 실시예 74에서의 과정을 수행하여 클로로포르메이트를 제조한다), 924a 및 924b를 사용하여, 다음 식의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R은 표 93에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 93]
제조 실시예 108
단계 A
WO 02/18368의 제조 실시예 23, 단계 A 내지 D에서와 본질적으로 동일한 방식으로, 화합물 234a(단계 B로부터)를 사용하여 926을 제조한다.
단계 B
WO 02/18368의 제조 실시예 42, 단계 A에서와 본질적으로 동일한 방식으로, 화합물 926을 사용하여 927을 제조한다.
단계 C
단계 B로부터의 화합물 927을 제조 실시예 91 내지 104에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 928a 및 928b를 수득한다.
단계 D
단계 B로부터의 화합물 927을 제조 실시예 91 내지 104에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 화합물 929a 및 929b를 수득한다.
실시예 1573
단계 A
제조 실시예 73, 단계 B로부터의 화합물 882를 제조 실시예 73, 단계 C에 기재된 과정에 따라서 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시킨다.
단계 B
365a를 제조 실시예 73, 단계 D에서와 본질적으로 동일한 과정에 따라서 931(단계 A로부터)과 반응시켜 930을 백색 고체로서 수득한다. mp = 163-165℃.
실시예 1574
단계 A
880(1.4g, 10mol), CF3TMS(1.46g, 10.25mol) 및 CsF(15.2mg, 0.1mmol)을 15ml THF에 용해시킨다. 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 0.5 내지 1% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 933을 수득한다.
단계 B
365a를 제조 실시예 73, 단계 D에서와 본질적으로 동일한 과정에 따라서 933(단계 A로부터)과 반응시켜 932를 수득한다. mp = 189.9-190.1℃.
실시예 1575
372(WO 02/18368의 실시예 167)(0.06g, 0.097mmol)를 0℃에서 5분 동안 무수 THF 2ml 중에서 5당량(0.019g, 0.48mmol)의 NaH(오일 중 60%)와 반응시킨다. 4-(브로모메틸)피리딘 0.027g(0.11mmol)을 가한다. 온도를 60 내지 65℃로 상승시키고, 반응이 TLC(NH4OH를 함유하는 CH2Cl2중의 5% CH3OH)에 의해 완료될 때까지 NaH와 4-(브로모메틸)피리딘을 연속해서 가한다. 에틸 아세테이트와 염수로 분별시킨다. 유기 층을 Na2SO4상으로 건조시키고, 농축시키며, NH4OH를 함유하는 CH2Cl2중의 1 내지 4% CH3OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 934를 연황색 고체로서 수득한다.
실시예 1576
실시예 1575에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 372를 2-(브로모메틸)피리딘.HBr과 반응시켜 다음 표 105에 제시된 화합물 935를 수득한다.
실시예 1577
실시예 1575에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 372를 3-(브로모메틸)피리딘.HBr과 반응시켜 다음 표 105에 제시된 화합물 936을 수득한다.
실시예 1578
실시예 1575에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 372를 벤질 브로마이드와 반응시켜 다음 표 105에 제시된 화합물 937을 수득한다.
실시예 1579
실시예 1575에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 372를 CH3I과 반응시켜 다음 표 105에 제시된 화합물 938을 수득한다.
[표 105]
실시예 1580
단계 A
125ml 플라스크에 4-하이드록시메틸 피페리딘(940)(1g, 8.68mmol) 및 20ml의 MeOH를 가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, Boc-무수물(2.84g, 13.02mmol, 1.5당량)을 가하며, 1.0N NaOH(13ml, 13.0mmol, 1.5당량)를 사용하여 1시간에 걸쳐 pH 8.5 내지 9.5로 조정한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨다. 20%EtOAc/CH2Cl2으로 TLC한다. 증발을 통하여 대부분의 MeOH를 제거한다. CH2Cl2을 가하고, H2O, 염수로 세척하며, Na2SO4를 통하여 여과시킨다. 용매를 증발시켜 청정한 오일을 1.82g 수득한다. 정치시 오일상 생성물이 결정화되어 백색 고체 생성물 941이 수득된다.
단계 B
941(0.3g, 1.395mmol)을 플라스크에 옮기고, 이를 무수 CH2Cl2에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(129㎕, 1.67mmol, 1.2당량) 및 트리에틸아민(129㎕, 2.09mmol, 1.5당량)을 가한다. 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨다. 20% EtOAc/CH2Cl2으로 TLC한다. 포화 NaHCO3를 가하고, 3 내지 4분 동안 교반시키며, CH2Cl2층을 분리시키고, H2O, 염수로 세척하며, Na2SO4를 통하여 여과시킨다. 용매를 증발시켜 청정한 오일, 화합물 942를 0.423g 수득한다.
단계 C
942(0.1g, 3.413mmol)을 반응 플라스크에 옮기고, 무수 CH2Cl2(1ml)를 가한 다음, (1) 4-아미노벤조니트릴(0.040g, 3.4mmol) 및 트리에틸아민(61㎕, 4.4mmol, 1.3당량)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 10% EtOAc/CH2Cl2로 TLC하면, 반응이 여전히 완료되지 않았다. 1시간 30분 동안 교반시키고, 다시 TLC하면, 반응이 중지되었다. 용매를 건조 제거한다. 잔사에 무수 THF(1ml)를 실온에서 가한 다음, NaH(오일 분산액 중의 60%)(0.0136g, 3.4mmol)를 가한다. 30분 동안 교반시킨 다음, TLC에 의해 반응 진행을 모니터한다. 이러한 반응 혼합물에 부가의 NaH(0.0136g, 3.4mmol)을 가하고, 30분 동안 교반시키며, 반응을 TLC에 의해 모니터한 다음, 반응 혼합물을 오일 욕 속에서 45분 동안 60℃로 가열한 다음, 밤새 가열한다. 용매를 회전 증발기에서 진공 하에 제거한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, H2O, 염수로 세척한다. Na2SO4를 통하여 여과하고, 용매를 건조 제거하여 조 생성물을 0.125g 수득한다. 이러한 조 생성물을 실리카 겔을 사용하고 CH2Cl2로 용출시킨 다음, 1 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피함으로써정제한다. 생성물 943을 0.035g 분리한다.
단계 D
943(0.034g, 0.11mmol)을 반응 플라스크에 옮기고, CH2Cl2(3ml)에 용해시키며 0℃로 냉각시킨다. TEA(60㎕, 0.43mmol, 4당량)를 가한 다음, 20% 포스겐/톨루엔 용액(213㎕, 0.0427g, 0.43mmol, 4당량)을 가한다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 30분 동안 교반시킨다. 1시간 30분 후, N2를 상기 반응물 내로 약 10분 동안 버블링시킨 다음, 출발 물질 (2)-화합물 371a(WO 02/18368의 제조 실시예 42, 단계 F)(0.056g, 0.12mmol, 1.1당량)을 가한 다음, CH2Cl21ml 중의 트리에틸아민(33㎕, 0.24mmol, 2.2당량)을 가한다. 0℃에서 1시간 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 세척한 다음, H2O 및 염수로 세척하며, 유기 층을 Na2SO4내로 여과시킨다. 용매를 건조 제거하여 조 생성물을 0.083g 수득한다. 2, 4, 6, 8%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한다. 생성물을 분리하여 939를 0.039g 수득한다. MH+ = 747.
실시예 1581
디옥산 중의 4N HCl(5ml) 및 939(0.118g, 0.25mmol)을 사용하여, 939를 화합물 360a(WO 02/18368의 제조 실시예 40, 단계 G)와 동일한 방식으로 반응시켜 944를 0.252g 수득한다. MH+ = 647.
실시예 1582
100ml 플라스크에 944(0.073g, 0.067024mmol) 및 무수 CH2Cl25ml를 가하고, 교반시킨 다음, TEA(37㎕, 4당량) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트(90㎕, 0.07mmol, 10당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 7%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 TLC한다. 1시간 30분 동안 교반시킨 다음, 포화 NaHCO3을 가하고, 10분 동안 교반시키며, CH2Cl2층을 분리시키며, H2O 및 염수로 세척하며, Na2SO4상으로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 건조 농축시켜 조 생성물을 0.056g 수득한다. CH2Cl2로 용출시킨 다음, 1 내지 7%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한다. 목적 생성물 945를 0.038g 분리시킨다. MH+ = 690.
실시예 1583
50ml 반응 플라스크에 무수 DMF 1ml 및 무수 CH2Cl21ml 중의 2-하이드록시 이소부티르산[CAS 594-61-6](0.0092g, 0.0882mmol, 1.5당량)을 가한 다음, NMM(46㎕, 0.42mmol, 5당량); HOBT(0.0178g, 0.11mmol, 1.3당량), DEC(0.024g, 0.13mmol, 1.5당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반시킨 다음, DMF 1ml 및 CH2Cl21ml 중의 944(0.084g, 0.08mmol, 1당량)를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, EtOAc를 가하며, 포화 NaHCO3로 세척한 다음, H2O로 3회 세척한 후, 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4내로 여과시키고, 여액을 건조 증발시켜 조 생성물을 0.087g 수득한다. CH2Cl2로 용출시킨 다음, 1 내지 5%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 백색 고체 화합물 946을 0.048g 수득한다. MH+ = 733.
실시예 1584
50ml 플라스크에 944(0.084g, 0.084mmol) 및 무수 CH2Cl22ml를 가한 다음, 트리에틸아민(50㎕, 4.2mmol, 5당량) 및 메탄설포닐 클로라이드(7.8㎕, 0.10mmol, 1.2당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 5%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 TLC한다. 포화 NaHCO3을 가하고, 5 내지 10분 동안 격렬하게 교반시킨다. CH2Cl2층을 분리시키며, H2O 및 염수로 세척하며, Na2SO4내로 여과시킨다. 여액을 건조 증발시켜 조 생성물을 0.080g 수득한다. 조 생성물을 CH2Cl2로 용출시킨 다음, 1 내지 4%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 947을 0.041g 수득한다. MH+ = 725.
실시예 1585
50ml 플라스크에 944(0.084g, 0.084mmol) 및 무수 CH2Cl22ml를 옮긴 다음, 트리에틸아민(58㎕, 4.2mmol, 5당량) 및 트리플산 무수물(16.9㎕, 0.1008mmol, 1.2당량)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 5%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 TLC한다. 포화 NaHCO3을 가하고, 5 내지 10분 동안 격렬하게 교반시킨다. CH2Cl2층을 분리시키며, H2O 및 염수로 세척하며, Na2SO4내로 여과시킨다. 여액을 건조 증발시켜 조 생성물을 0.065g 수득한다. 조 생성물을 CH2Cl2로 용출시킨 다음, 1 내지 4%(10% NH4OH/CH3OH)/CH2Cl2로 용출시키면서 섬광 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 948을 0.028g 수득한다. MH+ = 779.
실시예 1586
단계 A
4-아미노벤조니트릴(0.1g, 0.85mmol)을 CH2Cl25ml에 용해시킨다. 이 용액에 이소부틸렌 옥사이드(61mg, 0.85mmol) 및 실리카 겔 1g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이소부틸렌 옥사이드(0.75㎕, 8mmol)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 60℃로 가열한다. 4-아미노벤조니트릴(200mg, 1.6mmol) 및 이소부틸렌 옥사이드(0.75㎕, 8mmol)를 가하고, 반응물을 7시간 더 환류시킨다. 휘발성 용매를 증발시키고, 물질을 1 내지 9% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 951을 295mg 수득한다.
단계 B
단계 A로부터의 화합물 951을, 표준 조건을 사용하여 Boc 그룹으로 N-보호시켜 952를 수득한다.
단계 C
단계 B로부터의 화합물 952를 테트라부틸디메틸실릴(TBDMS)를 사용하여 O-보호시켜 953을 수득한다.
단계 D
단계 C의 953의 Boc 그룹을 HCl-디옥산을 사용하여 탈보호시켜 954를 수득한다.
단계 E
단계 D로부터의 화합물 954를 실시예 1580, 단계 D의 화합물과 유사한 방식으로 처리하여 955를 수득한다.
단계 F
단계 E로부터의 화합물 955를 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)로 처리함으로써 탈보호시켜 표제 화합물 949를 수득한다.
실시예 1587
적당히 치환된 출발 에폭사이드를 사용하여, 949와 유사한 방식으로 956 및 957을 제조한다.
제조 실시예 109
단계 A
Et2O 50ml 중의 1,2-디메틸이미다졸, 화합물 958(1.92g, 1당량, 20mmol)의 교반된 용액에 BuLi(헥산 중의 2.5M, 1당량, 20mmol, 8ml)를 가하고, 실온에서 교반시키면, 황색 현탁액이 생성된다. 1.5시간 동안 교반시키면, 더 많은 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 DMF 3.5ml로 처리하고, 2 내지 5시간 동안 교반시키거나, 반응이 완료될 때까지 교반시킨다. 반응물을 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하며, 유기물을 염수로 3회 세척한다. 유기물을 분리시키고, 건조 증발시켜 생성물을 조 물질로서 수득한다. 조제적 판 크로마토그래피(10:1 CH2Cl2:MeOH:2N NH3)함으로써 정제하여 화합물 959를 0.52g(약 21%) 수득한다.
단계 B
중간체로서 화합물 959(0.25g, 2mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 A)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 960을 제조한다. 황색 고체(0.54g), 50% 수율.
단계 C
출발 물질로서 화합물 960(0.45g, 0.84mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 B)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 961을 제조한다. 연황색 고체(0.372g).
단계 D
출발 물질로서 화합물 961(0.267g, 0.5mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 C)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 962를 제조한다.
단계 E
출발 물질로서 화합물 962(0.5mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 D)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 963을 제조한다(0.18g).
단계 F
실시예 510(단계 E)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 963을 키랄 HPLC함으로써 분리시켜 화합물 963a 및 963b를 수득한다. IPA(10%) 헥산(80%) + 0.2% DEA로 용출시키면서 키랄 OD 조제적 HPLC 칼럼 상에서 수행함.
이성체 1, 화합물 963a; 잔류 시간 = 7.61분
이성체 2, 화합물 963b; 잔류 시간 = 10.56분
제조 실시예 110
단계 A
실온에서 아세톤 100ml 중의 964(에틸 4-메틸-5-이미다졸 카복실레이트, 7.7g, 50mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(6.9g, 50mmol)를 나누어 가한다. 실온에서 25분 동안 교반시키고, 2시간 30분 동안 교반시킨 MeI(5ml, 80mmol) 중에서 가한다. (반응을 TLC에 의해 모니터한다). K2CO3(3.09g, 22mmol) 및 MeI(3ml)를 더 가한다. 상기 반응물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 여과시키며, 아세톤(80ml)으로 세정한다. 청정한 여액을 수득한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(용출제 메틸렌 클로라이드/메틸렌(60:1))하여 고체를 1.8g 수득한다. 이 고체를 조제적 판 크로마토그래피[(20:1) CH2Cl2:MeOH NH3]함으로써 정제하면, 화합물은 여전히 불순하다. 또 다른 칼럼 크로마토그래피[(50:1) CH2Cl2:MeOH NH3]를 수행하여 목적 생성물인 화합물 965를 383mg 수득한다.
단계 B
-78℃에서 THF 10ml 중의 화합물 965(680mg)의 교반된 용액에 THF(5.0ml) 중의 1.0M LAH를 적가한다. 이 반응물을 교반시키고, 실온으로 밤새 가온시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, H2O 5ml를 적가한다. 반응물을 1시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨다. 셀라이트를 통해 여과시키고, 20ml THF/40ml H2O로 세정한다. 청정한 여액을 수득한다. 여액은 화합물 966을 제공한다.
단계 C
실온에서 화합물 966(약 4mmol)의 교반된 용액에 MnO2(3.0g)을 가하면, 현탁액이 생성된다. 반응 혼합물을 18시간 동안 온화하게 환류 가열한다. MnO2/THF를 더 가한다(6.0g/20ml). 환류 하에 24시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키며, 50ml MeOH로 세정한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 톨루엔으로 공비 제거하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(20:1 CH2Cl2/MeOH)한 다음, (8:1 CH2Cl2/MeOH)함으로써 정제하여 목적 생성물을 백색 고체인 화합물 967로 용출시킨다.
단계 D
중간체로서 화합물 967을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 A)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 968을 제조할 수 있다.
단계 E
출발 물질로서 화합물 968을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 B)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 969를 제조할 수 있다.
단계 F
출발 물질로서 화합물 969를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 C)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 970을 제조할 수 있다.
단계 G
출발 물질로서 화합물 970을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 D)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 971을 제조할 수 있다.
단계 H
실시예 510(단계 A)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 971을 키랄 HPLC에 의해 분리시켜 화합물 971a 및 971b를 수득할 수 있다.
제조 실시예 111
단계 A
실온에서 THF 30ml 중의 972(에틸 4-메틸-5-이미다졸-카복실레이트, 3.08g, 20mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.8g, 20mmol)를 나누어 가한다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 2시간 동안 교반된 MeI(1.5ml, 24mmol) 중에서 가하고, 포화 NH4Cl로 급냉시키며, 에틸 아세테이트로 추출하며(2x), 염수로 세척한다. 조 물질을 20:1 CH2Cl2:MeOH를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써정제하여 생성물인 화합물 973을 수득한다.
단계 B
THF 15ml 중의 화합물 973(0.9g)의 교반된 용액에 10% LiOH 용액 3ml를 가하고, 반응물을 2일 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 톨루엔으로 1회 공비 제거한 다음, 용매를 증발시켜 생성물인 화합물 974를 수득한다.
단계 C
N2하 실온에서 무수 DMF 40ml 중의 화합물 974(약 5.4mmol)의 교반된 용액에 (1)(1.05g, 10.8mmol); (2)(2.07g, 10.8mmol); (3)(0.729g, 5.4mmol) 및 (4)(5.5ml, 50mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 진행 과정을 TLC에 의해 모니터한다. pH가 <5로 될 때까지 1N HCl를 가하고, 디에틸 에테르로 추출하며(2x), 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO3를 사용하여 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시키며 용매를 증발시켜 화합물 975를갈색 오일로서 0.6g 수득한다.
단계 D
-70℃에서 톨루엔 5ml 중의 화합물 975(0.590g, 3.2mmol)에 LAH(THF 중의 1M(3.6ml, 3.6mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -70 내지 -50℃ 범위의 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 반응물을 4ml 염수로 급냉시키고, 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 셀라이트 케이크를 통하여 용출시킨다. 여액을 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물(황색 오일)인 화합물 976을 0.162g 수득한다.
단계 E
중간체로서 화합물 976(0.152g)을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 365a(0.612g, 1.25mmol)을 반응시켜, 실시예 510(단계 A)에서와 본질적으로 동일한과정을 수행하여, 화합물 977을 제조한다(황색 고체, 0.408g).
단계 F
출발 물질로서 화합물 977을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 B)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 978을 제조할 수 있다.
단계 G
출발 물질로서 화합물 978을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 C)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 979를 제조할 수 있다.
단계 H
출발 물질로서 화합물 979를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 D)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 980을 제조할 수 있다.
단계 I
실시예 510(단계 E)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 980을 키랄 OD 조제적 HPLC 칼럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 분리시켜 화합물 980a 및 980b를 수득할 수 있다.
제조 실시예 112
단계 A
THF(100ml) 중의 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸(4.36g, 10mmol)의 교반된 용액에 EtMgBr(4ml, 12mmol)를 가하고, 30분 동안 교반시켜 둔다. DMF(0.93ml, 12mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반시켜 둔다. 이 반응물을 포화 염화암모늄에 따라 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 MgSO로 건조시키고, 여과시키며, 진공 하에 농축시켜 연황색 고체를 3.5g 수득한다.
단계 B
중간체로서 화합물 981(0.72g), 및 MgBr.Et2O(50ml THF 중의 2.58g, 7.5ml)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 A)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 조 화합물 982를 제조한다. 이러한 조 물질을 조제적 판 크로마토그래피(1 내지 3% MeOH + NH3/CH2Cl2)를 통하여 정제하여 순수한 생성물인 화합물 982(0.29g, 39%)를 수득한다.
단계 C
출발 물질로서 화합물 982(0.29g)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 B)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 983을 제조한다(0.29g). 이러한 조 물질을 조제적 판 크로마토그래피(2% MeOH + NH3/CH2Cl2)를 통하여 정제하여 순수한 생성물인 화합물 983을 0.237g 수득한다.
단계 D
출발 물질로서 화합물 983(230mg)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 C)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 984를 제조한다(222mg).
단계 E
출발 물질로서 화합물 984(0.2g)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 D)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 조 이성체 985a 및 985b를 제조한다. 이러한 조 물질을 조제적 판 크로마토그래피(5% MeOH + NH3/CH2Cl2)를 통하여 정제 및 분리하여 순수한 985a 0.16g 및 순수한 985b 0.06g을 수득한다.
제조 실시예 113
THF(3ml)에 용해된 화합물 982(390mg)에 NaH(광유 중의 60%, 28mg)를 가한다. 5분 후, 요오도메탄을 가하고, 수 시간 동안 교반시켜 둔다. 이 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 다음 단계에 수반한다.
제조 실시예 114
단계 A
0℃에서 DMF 10ml 중의 987(2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스알데히드, 1g, 9.09mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중의 60%, 0.36g)를 나누어 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, SEM-Cl(2.02ml, 9.9mmol)를 가한다. 완료될 때까지 상기 반응물을 교반시킨다. 반응 혼합물을 염수에 가하고, CH2Cl2로 추출한다(3x).용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2(100%-2% MeOH + NH/CH2Cl2))하여 생성물인 화합물 988을 1.68g(77%) 수득한다.
단계 B
중간체로서 화합물 988(0.1g)을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 365a(0.12g, 0.25mmol)을 반응시켜, 실시예 510(단계 A)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 989를 제조한다(96mg, 56%).
단계 C
출발 물질로서 화합물 989를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 B)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 990을 제조한다.
단계 D
출발 물질로서 화합물 990(0.51g, 0.79mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 C)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 991를 제조한다.
단계 E
출발 물질로서 화합물 991(0.79mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 D)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 992를 제조한다.
단계 F
N2하 실온에서 THF(5ml)에 용해된 화합물 992(0.1g)에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액(TBAF) 0.2ml를 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반시킨다. TBAF를 더 가하고(2.0ml), 반응을 TLC에 의해 모니터한다. 4시간 후에는 반응이 전혀 일어나지 않는다. 이 반응물을 TBAF 0.5ml로 처리하고, 85℃로 가열한다. 2시간 후, 반응이 완료되었다. 반응물을 냉각시키고, 염수에 가하며, CH2Cl2로 추출하고(3x), 유기물을 MgSO4상으로 건조시키고, 여과시키며 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 95% CH2Cl2/MeOH.NH3(5%)를 사용하여 조제적 판 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물인 화합물 993을 0.12g 수득한다.
단계 G
실시예 510(단계 E)에서와 본질적으로 동일한 과정을 수행하여, 화합물 993을 키랄 OD 조제적 HPLC 칼럼을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 분리시켜 화합물 993a 및 993b를 수득할 수 있다.
제조 실시예 115
단계 A
0℃에서 DMF 15ml 중의 994(3.08g, 20mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중의 60%, 0.80g)를 나누어 가한다. 수 분 동안 교반시킨 다음, SEM-Cl(3.54ml, 20mmol)를 가하고, 반응물을 밤새 교반시켜 둔다. 염수를 상기 반응 혼합물에 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 섬광 용출 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 50:1 내지 20:1)함으로써 정제하여 황색 오일인 화합물 995를 4.54g 수득한다.
단계 B
THF(50ml) 중의 화합물 995(3.5g)의 교반된 용액에 LiOH 용액(1M, 24ml)를 가하고, 2일 동안 교반시킨다. 반응이 완료되지 않았으므로, MeOH 25ml와 또 다른 LiOH 10ml 용액을 가하고, 반응물을 2시간 동안 40℃로 가열한다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔으로 1회 공비 제거한 다음, 건조 증발시켜 화합물 996을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 직접적으로 사용한다.
단계 C
화합물 996을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 111, 단계 C에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 997을 제조한다(조 물질 5.37g).
단계 D
화합물 997(4.2g)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 111, 단계 D에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 998을 제조한다.
제조 실시예 116
단계 A
중간체로서 화합물 998을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 A)에기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 999를 제조할 수 있다.
단계 B
화합물 999를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 B)에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 1000을 수득할 수 있다.
단계 C
출발 물질로서 화합물 1000을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 C)에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 1001를 제조할 수 있다.
단계 D
화합물 1001를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510(단계 D)에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 1002를 수득할 수 있다.
단계 E
화합물 1002를 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 114(단계 F)에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 1003을 수득할 수 있다.
단계 F
실시예 510(단계 E)에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 1003을 키랄 HPLC에 의해 분리시켜 화합물 1003a 및 1003b를 수득할 수 있다.
실시예 1588
실시예 507에 기재된 바와 유사한 과정을 수행함으로써, 화합물 963a(이성체 1) 및 화합물 963b(이성체 2)를 화합물 1004a 및 화합물 1004b로 전환시킨다:
실시예 1589
실시예 507에 기재된 바와 유사한 과정을 수행함으로써, 화합물 971a(이성체 1) 및 화합물 971b(이성체 2)를 화합물 1005a 및 화합물 1005b로 전환시킨다:
실시예 1590
실시예 507에 기재된 바와 유사한 과정을 수행함으로써, 화합물 980a(이성체 1) 및 화합물 980b(이성체 2)를 화합물 1006a 및 화합물 1006b로 전환시킨다:
실시예 1591
실시예 507에 기재된 바와 유사한 과정을 수행함으로써, 이성체 985a 및985b를 화합물 1007a 및 화합물 1007b로 전환시킨다:
실시예 1592
CH2Cl2(5ml)에 용해된 제조 실시예 113으로부터의 생성물에 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하고, 1시간 동안 교반시켜 둔다. 이 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 다음 반응에 사용한다:
실시예 1593
실시예 507에 기재된 바와 유사한 과정을 수행함으로써, 화합물 993a(이성체1) 및 화합물 993b(이성체 2)를 화합물 1009a 및 화합물 1009b로 전환시킨다:
실시예 1594
실시예 507에 기재된 바와 유사한 과정을 수행하여, 화합물 1003a(이성체 1)및 화합물 1003b(이성체 2)를 화합물 1010a 및 화합물 1010b로 전환시킬 수 있다:
제조 실시예 117
단계 A
WO 02/18368의 실시예 489로부터의 화합물 795(3g)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 510, 단계 C에 기재된 바와 동일한 과정을 수행하여, 목적하는 조 생성물을 수득한다(3.3g).
단계 B
상기 조 물질(1011)을 섬광 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/Hex)함으로써 분리시켜 순수한 이성체 A(1011a)(1.23g) 및 불순한 이성체 B(1011b)(1.64g)를 수득한다. 불순한 이성체 B를 CH2Cl2/MeOH에서 트리터화하고, 여과하여 순수한 이성체 1011b(0.7g)를 수득한다.
단계 C
2-메틸이미다졸(1.1g)을 무수 DMF(15ml)에 용해시킨 다음, NaH(광유 중 60%, 300mg)를 가한다. 20분 동안 교반시킨 후, 화합물 1011b(1.2g)를 가하고, 용액을 4시간 동안 90℃로 가열한다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2에 용해시키며, 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키며, 섬광 칼럼 크로마토그래피(6% MeOH/CH2Cl2+ NH4OH)를 통하여 정제하여 목적 생성물(1.47g)을 수득한다.
단계 D
실시예 507에 제시된 과정을 수행함으로써, 화합물 1012(1.4g)를 화합물 1013(1.09g)으로 전환시킨다.
제조 실시예 118
단계 A
화합물 1011a(696mg)을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 117, 단계 C에 기재된 바와 동일한 과정을 수행하여, 목적 화합물을 수득한다(903mg).
단계 B
실시예 507에 제시된 과정을 수행함으로써, 화합물 1014(0.9g)를 화합물 1015(0.58g)로 전환시킨다.
실시예 3157-3162
제조 실시예 118, 단계 B로부터의 다음 화합물 1015
를 실시예 511 내지 513에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 표 134의 화합물을 수득한다:
[표 134]
실시예 3163-3168
제조 실시예 117, 단계 D로부터의 다음 화합물 1013
를 실시예 511 내지 513에서와 본질적으로 동일한 방식으로 반응시켜 표 135의 화합물을 수득한다:
[표 135]
실시예 3256
-78℃로 유지시킨 1016(980mg, 2mmol)의 THF(신선하게 증류됨, 10ml) 용액에 BuLi(1.6ml, 2.5M 헥산 용액, 4mmol)을 적가한다. 15분 후, 1017(676mg, 2mmol)의 THF(6ml) 용액을 가한다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 에틸 아세테이트와 염수로 분별시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시킨다. 이로써 생성된 조 물질을 메탄올/메틸렌 클로라이드(2 내지 5%)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼으로 정제한다. 화합물 1018(834mg)을 연황색 고체로서 수득한다.
화합물 1018(390mg, 0.52mmol)을 실온에서 THF(3ml)에 용해시킨다. NaH(28mg, 광유 중 60%, 0.7mmol)을 가한 다음, MeI(1.0ml)를 5분 후에 가한다. 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 하에 건조 증발시킨다. 이로써 생성된 조 물질을 CH2Cl2(5ml)에 흡수시키고, TFA(1ml)를 가한다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 건조 증발시킨다. 조 물질을 CH2Cl2에 재흡수시키고, 트리에틸 아민(약 0.6ml)를 가함으로써 pH >8로 만든다. (Boc)2O(320mg, 1.5mmol)를 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2와 H2O로 분별시킨다. 유기 층을 건조 시키고 농축시킨다. 조 물질을 10% 메탄올(2M NH3)/CH2Cl2를 사용하여 조제적 TLC 판으로 정제하여 연황색 고체(121mg)를 수득한다. 생성물을 30% IPA/헥산/0.2% DEA로 용출시키면서 반-조제적 OD HPLC 칼럼에 의해 분리시켜 순수한 이성체 1019a(44.8mg, 이성체 1, MH+ = 536) 및 1019b(53.6mg, 이성체 2, MH+ = 536)을 수득한다.
실시예 3257
화합물 1019b(이성체 2)를 N2하 실온에서 밤새 20% 4M HCl(디옥산)/CH2Cl2과 반응시킴으로써 1020b로 전환시킨다.
동일한 과정을 사용하여 1019a로부터 1020a(이성체 1)를 제조한다.
실시예 3258-3260
실시예 3257로부터의 각 이성체 1020a 및 1020b를 CH2Cl2에 용해시킨다. pH>8로 될 때까지 TEA를 가한 다음, 상응하는 이소시아네이트를 가한다. TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 지시하면, 용매를 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 조제적 박층 크로마토그래피 또는 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 140에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 140]
실시예 3261-3263
실시예 3257로부터의 이성체 1020a를 질소 하 실온에서 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 상응하는 카복실산, 및 적당한 시약, 즉 EDC, HOBt 및 NMM을 가한다. 이어서, 반응물을 밤새 교반시키고, pH가 2로 될 때까지 1N HCl를 가한다. 5분 동안 교반시킨 후, 포화 NaHCO3로 염기성화한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 유기 용매를 진공 하에 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 141에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1은 이성체 1을 나타낸다:
[표 141]
실시예 3264
실시예 3257로부터의 이성체 1020b를 질소 하 실온에서 CH2Cl2에 용해시킨 다음, pH >8로 될 때까지 디이소프로필에틸 아민을 가한다. 이어서, 상기 반응물을 상응하는 설포닐 클로라이드로 처리하고, TLC가 반응 완료를 지시할 때까지 실온에서 교반시킨다. 반응물을 염수로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 142에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 2는 이성체 2를 나타낸다:
[표 142]
실시예 3265-3267
실시예 3257로부터의 이성체 1020b를 질소 하 실온에서 CH2Cl2에 용해시킨 다음, TEA를 가한다. 이어서, 상기 반응물을 각각의 클로로포르메이트(제조 실시예 74에 따라서 상응하는 알코올로부터 만들어짐)로 처리하고, TLC가 반응 완료를 지시할 때까지 실온에서 교반시킨다. 반응물을 염수로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 142에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 2는 이성체 2를 나타낸다:
[표 142]
실시예 3268
화합물 791을 15 내지 30% IPA/헥산/0.2% DEA로 용출시키면서 AD HPLC 칼럼에 의해 분리시켜 순수한 이성체 791a(이성체 1, MH+ = 547.1) 및 791b(이성체 2, MH+ = 547.1)을 수득한다.
실시예 3269
화합물 791b(이성체 2)를 N2하 실온에서 밤새 20% 4M HCl(디옥산)/CH2Cl2과 반응시킴으로써 1021b로 전환시킨다.
동일한 과정을 사용하여 791a로부터 1021a(이성체 1)를 제조한다.
실시예 3270
실시예 3269로부터의 각 이성체 1021a 및 1021b를 CH2Cl2에 용해시킨다. pH >8로 될 때까지 TEA를 가한 다음, 상응하는 이소시아네이트를 가한다. TLC가 출발물질의 완전한 소모를 지시하면, 용매를 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 조제적 박층 크로마토그래피 또는 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 144에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 144]
실시예 3271
실시예 3269로부터의 각 이성체 1021a 및 1021b를 질소 하 실온에서 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 상응하는 카복실산, 및 적당한 시약, 즉 EDC, HOBt 및 NMM을 가한다. 이어서, 반응물을 밤새 교반시키고, pH가 2로 될 때까지 1N HCl를 가한다.5분 동안 교반시킨 후, 포화 NaHCO3로 염기성화한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 유기 용매를 진공 하에 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 145에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 145]
실시예 3272
실시예 3269로부터의 각 이성체 1021a 및 1021b를 질소 하 실온에서 CH2Cl2에 용해시킨 다음, pH >8로 될 때까지 디이소프로필에틸 아민을 가한다. 이어서, 상기 반응물을 상응하는 설포닐 클로라이드로 처리하고, TLC가 반응 완료를 지시할때까지 실온에서 교반시킨다. 반응물을 염수로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 146에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 이성체 2를 나타낸다:
[표 146]
실시예 3273
실시예 3269로부터의 각 이성체 1021a 및 1021b를 질소 하 실온에서 CH2Cl2에 용해시킨 다음, TEA를 가한다. 이어서, 상기 반응물을 각각의 클로로포르메이트(제조 실시예 74에 따라서 상응하는 알코올로부터 만들어짐)로 처리하고, TLC가반응 완료를 지시할 때까지 실온에서 교반시킨다. 반응물을 염수로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 147에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 이성체 2를 나타낸다:
[표 147]
실시예 3274-3277
실시예 3268 및 3270-3273으로부터의 각 이성체를 질소 하 실온에서 MeOH에 용해시킨 다음, 과량의 SnCl2을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 진공 하에 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH와 에틸 아세테이트의 혼합물에서 30분 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 건조 증발시킨다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 다음 식의 화합물을 수득한다:
상기식에서, R은 표 148에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 이성체 2를 나타낸다:
[표 148]
*실시예 3277의 이성체 1은 만들어지지 않았다.
실시예 3278-3279
실시예 3270에서와 유사한 과정을 수행하여, R이인 다음 식의 아지드 화합물을 제조한다:
상기 식 중의 숫자 2는 이성체 2를 나타낸다.
이어서, 실시예 3274 내지 3278에서와 유사한 과정을 수행하여, 상기 아지드 화합물로부터 다음 식의 아미노 화합물을 제조한다:
상기식에서, R은 표 149에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 2는 이성체 2를 나타낸다:
[표 149]
실시예 3280
화합물 791의 이성체 2(70mg, 0.13mmol)를 실온에서 CH2Cl2(5ml)에 용해시킨다. TFA(1ml)를 가한다. 반응 혼합물을 N2하에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 CH3Ph로 건조 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(5ml)에 재흡수시키고, 트리에틸 아민(약 0.2ml)을 가함으로써 상기 용액을 pH>8로 만든다. 이소프로필 클로로포르메이트(0.13ml, CH3Ph 중의 1.0M)을 적가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물로 급냉시키고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 농축시킨다. 조 물질을 10% 메탄올(2M NH3)/CH2Cl2을 사용하여 조제적 TLC 판으로 정제하여 화합물 1032를 연황색 고체(50mg)로서 수득한다. MS M+1 533.
화합물 1032(160mg, 0.3mmol)를 실온에서 MeOH(5ml)에 용해시키고, SnCl2(150mg, 0.79mmol)을 가한다. 3시간 후, 대부분의 용매를 진공 하에 제거한다. 이 잔사에 30ml 1N NaOH 및 20ml 에틸 아세테이트를 가한다. 혼탁한 용액을20분 동안 교반시킨 후에는 청정한 용액으로 되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시킨다. 조 물질을 10% 메탄올(2M NH3)/CH2Cl2을 사용하여 조제적 TLC 판으로써 정제하여 화합물 1033을 연황색 고체(90.0mg)로서 수득한다. m.p. 132-135℃. MS M+1 507.
실시예 3281
무수 디클로로메탄 5ml 중의 화합물 792(WO 02/18368의 실시예 486)(0.052g, 0.1mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.02g 및 메틸-클로로포르메이트 0.01g을 가한다.무수 질소 하에 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 상을 분리시키며, 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 조 혼합물을 수득한다. 이러한 조 혼합물을 용출제로서 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 최종 생성물을 0.019g 수득한다. MH+ 579(이성체 1) 및 MH+ 579(이성체 2).
실시예 3282-3287f
R9b치환체의 상응하는 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 클로로포르메이트 또는 산 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3281에서와 유사한 과정을 수행하여, 다음 식의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R9b는 표 150에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 이성체 2를 나타낸다:
[표 150]
실시예 3288
실시예 3282의 화합물(이성체 2)(150mg)의 용액에 디클로로메탄 10ml 및 트리플루오로아세트산 2ml를 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 건조증발시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 공비 제거하고, 디클로로메탄 15ml 및 트리에틸 아민 0.5ml에 재용해시킨다. 이로써 생성된 화합물 0.08mmol에 4-시아노페닐이소시아네이트 15mg을 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 0.033g 수득한다. MH+ 607(이성체 2).
실시예 3289-3291
실시예 3288에서와 유사한 과정을 수행하여, 치환체 R에 대해 상응하는 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트를 사용하여 다음 식의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R은 표 151에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 2는 이성체 2를 나타낸다:
[표 151]
실시예 3292-3297
실시예 3287의 화합물(이성체 2)을 사용하고 실시예 3288에서와 유사한 과정을 수행하여, 치환체 R에 대해 상응하는 이소시아네이트, 설포닐 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용하여 다음 식의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R은 표 152에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 2는 이성체 2를 나타낸다:
[표 152]
실시예 3298-3302
실시예 3285의 화합물(이성체 2)을 사용하고 실시예 3288에서와 유사한 과정을 수행하여, 치환체 R에 대해 상응하는 이소시아네이트, 설포닐 클로라이드 또는클로로포르메이트를 사용하여 다음 식의 화합물을 제조한다:
상기식에서, R은 표 153에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 2는 이성체 2를 나타낸다:
[표 153]
실시예 514-3255
실시예 511-513, 536, 566-567, 또는 590-603에서와 유사한 과정을 수행하여, 다음에 기재된 식의 화합물을 수득할 수 있는데, 여기서 R은 표 153A에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
(1) 실시예 514-535, 537-544, 546-565, 568, 570-573, 575-589, 및 604-614의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(2) 이성체 897a 및 897b로부터: 실시예 615-639, 715-732(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 787-814, 899, 900, 902, 905, 907-913,및 915-922의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(3) 이성체 898a 및 898b로부터: 실시예 640-664, 733-770(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 815-842, 923, 924, 926-929, 931-937, 및 939-94의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(4) 이성체 899a 및 899b로부터: 실시예 665-689, 751-768(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 843-870, 947, 948, 950-953, 955-961,및 963-의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(5) 이성체 900a 및 900b로부터: 실시예 690-714, 769-786(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 871-898, 971, 973-977, 979-985, 987, 및 989-995의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(6) 이성체 919a 및 919b로부터: 실시예 996-1020, 1046-1073, 1103-1121(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 1140, 1141, 1143, 1144-1146, 1148-1154, 및 1156-1163의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(7) 이성체 920a 및 920b로부터: 실시예 1021-1045, 1075-1102, 1122-1139(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 1164-1165, 1167-1170, 1172-1178, 및 1180-1187의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(8) 이성체 924a 및 924b로부터: 실시예 1188-1212, 1239-1266, 1296-1313(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 1333-1334, 1336-1339,1341-1347, 및 1349-1356의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(9) 이성체 925a 및 925b로부터: 실시예 1213-1221, 1223-1238, 1267-1294, 1315-1332(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 1357-1358, 1360-1363, 1365-1371, 및 1373-1380의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(10) 이성체 928a 및 928b로부터: 실시예 1381-1405, 1432-1459, 1432-1459, 1488-1505(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 1525-1529,1531, 1533-1539, 및 1541-1548의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(11) 이성체 929a 및 929b로부터: 실시예 1406-1409, 1411-1431, 1460-1487, 1506-1524(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조), 1549-1550, 1552-1555, 1557-1563, 및 1565-1572의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(12) 이성체 1004a 및 1004b로부터: 실시예 1595-1619, 1620-1647, 1648, 1650-1654, 1656-1660, 1662-1671, 및 1672-1690(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(13) 이성체 1005a 및 1005b로부터: 실시예 1691-1715, 1716-1743, 1744-1745, 1747-1750, 1752-1758, 1760-1767, 및 1768-1786(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(14) 이성체 1006a 및 1006b로부터: 실시예 1787, 1788-1811, 1812-1839, 1840-1845, 1847-1861, 및 1862-1880(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(15) 이성체 1007a 및 1007b로부터: 실시예 1881-1905, 1906-1933, 1935-1940, 1942-1956, 및 1957-1975(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(16) 이성체 1009a 및 1009b로부터: 실시예 1976-2000, 2001-2028, 2028a, 2029-2033, 2035-2049, 및 2050-2068(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(17) 이성체 1010a 및 1010b로부터: 실시예 2069-2093, 2094-2099, 3000-3021, 3022-3027, 3029-3043, 및 3044-3062(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
(18) 화합물 1008로부터: 실시예 3063-3087, 3088-3115, 3116-3121, 3123-3137, 및 3138-3156(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
; 및
(19) 화합물 1013 및 1015로부터: 실시예 3169-3187, 3188-3215, 3216-3221, 3223-3237, 3237a, 및 3238-3255(클로로포르메이트를 제조하기 위한 제조 실시예 74 참조)의 화합물은 다음 식을 갖는다:
[표 153A]
실시예 3303-4618
표 154에 정의된 치환체 R의 상응하는 이소시아네이트, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용하여, 실시예 3258-3267, 3270-3302의과정을 수행하여, 다음 식의 화합물을 수득할 수 있다:
상기식에서, R은 표 154에 정의되어 있고, 식 중의 숫자 1 및 2는 각각 이성체 1 및 2를 나타낸다:
[표 154]
실시예 4619
화합물 1033(실시예 3280)(35mg, 0.07mmol)의 CH2Cl2(5ml) 용액에 트리에틸 아민 0.03ml를 가한 다음, 이소프로필 클로로포르메이트(0.084ml, CH3Ph 중의 1.0M,0.084mmol)를 가한다. 이 반응물을 N2하 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이를 포화 NaHCO3용액으로 급냉시키고, CH2Cl2로 수회 추출한다. 합한 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 건조 증발시킨다. 잔사를 10% 메탄올(2M NH3)/CH2Cl2을 사용하여 조제적 TLC 판으로써 정제하여 화합물 5001을 회색 고체(15.0mg)로서 수득한다. m.p. 152-155℃(분해). MS M+1 593.
검정
[3H] 파르네실이 [3H] 파르네실 피로포스페이트로부터, H-ras의 C-말단으로부터 유도된 바이오티닐화 펩티드(바이오틴-CVLS)로 전이되는 것을 측정함으로써, FPT 활성을 결정한다. 반응 혼합물은 다음을 함유한다: 총 용적 100㎕ 중의, 50mM 트리스 pH 7.7, 5mM MgCl2, 5μM Zn++, 5mM DTT, 0.1% 트리톤-X, 0.05μM 펩티드, 0.03nM 정제된 사람 파르네실 단백질 트랜스퍼라제, 0.180μM [3H] 파르네실 피로포스페이트, 플러스 지시된 농도의 트리사이클릭 화합물 또는 비히클 대조군. 반응물을 37℃, 45RPM 하의 보르템프(Vortemp) 진탕 항온 배양기에서 60분 동안 항온 배양하고, 0.5% BSA 및 1.3mg/ml 스트렙타비딘 SPA 비드를 함유하는 0.25M EDTA 150㎕을 사용하여 중단시킨다. 왈라치(Wallach) 1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사능을 측정한다. 비히클 대조군을 기준으로 한 억제율(%)을 계산하였다.
WO 95/10516(1995. 4. 20자로 공개됨)에 기재된 검정 과정에 의해, COS 세포IC50(세포계 검정)을 결정하였다. GGPT IC50(시험관내 효소 검정에서 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제의 억제), 세포 매트 생화학 검정 및 항-종양 활성(생체내 항-종양 연구)을 WO 95/10516에 기재된 검정 과정에 의해 결정할 수 있다. WO 95/10516의 명세서가 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다.
각종 종양 세포(5 x 105내지 8 x 106)를 5 내지 6주생의 무흉선증 nu/nu 암컷 마우스의 옆구리에 피하 접종한다. 3가지 종양 세포 모델을 사용하였다: H-Ras로 형질전환된 마우스 섬유아세포; HTB-177 사람 비-소세포 폐암 세포 또는 LOX 사람 흑색종 세포. 동물을 1(x1), 2(x2) 또는 3(x3)주 동안 매주 7일간 1일 2회(BID) 또는 1일 1회(QD)씩, 베타 사이클로덱스트란 비히클 만으로 처리하거나 또는 비히클 중의 화합물로 처리한다. 종양을 측정함으로써, 비히클 대조군과 비교한 종양 성장 억제율(%)을 결정한다. 그 결과가 다음 표 155에 보고되었다:
[표 155]
(스케쥴 "po, BID, x3"은, 예를 들어, 3주 동안 7일간 1일 2회(매주 14회) 경구 투여하는 것을 의미한다).
연질 한천 검정
기반(anchorage)-독립적 성장이 종양발생적 세포주의 특징이다. 사람 종양 세포를 0.3% 아가로즈와 지시된 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 성장 배지에 현탁시킬 수 있다. 이 용액을 상층으로서 동일한 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 0.6% 아가로즈로 고형화된 성장 배지 위에 도말할 수 있다. 상층을 고형화한 후, 평판을 5% CO2하의 37℃에서 10 내지 16일 동안 항온 배양하여 콜로니가 성장되도록 한다. 항온 배양 후, 한천에 MTT 용액(3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS 중의 1mg/ml)을 도말함으로써 상기 콜로니를 염색시킬 수 있다. 콜로니를 계수하고 IC50값을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 0.05nM 내지 100nM 범위 내의 FPT IC50값을 가지고, <0.5nM 내지 50nM 범위 내의 연질 한천 IC50값을 갖는다.
실시예 4916의 화합물은 1.2nM의 FPT IC50값을 가지고, <0.5nM의 연질 한천 IC50값을 갖는다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 20th Edition, (2000), Cippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형태로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 제제 용량 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.01 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 250mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 치료 기간 동안 필요에 따라 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
화학요법제 및/또는 방사선 요법을, 약품 목록이 적힌 의사용 편람(PDR)에서, 승인된 제제의 생성물 정보 시트에 열거된 투여량 및 투여 스케쥴 뿐만 아니라 당해 분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라서, 본 발명의 화합물과 연합해서 투여할 수 있다. 투여량 및 투여 섭생이 본 발명의 양태들에 예시되어 있다. 본 발명에 유용한 화학요법제의 투여량과 투여 섭생에 대한 부가 예가 다음 표 156에 제시되어 있다:
[표 156]
예시적인 화학요법제 투여량 및 투여 섭생
시스플라틴: 4주마다 50 내지 100mg/㎡(정맥내)
카보플라틴: 4주마다 300 내지 360mg/㎡(정맥내)
탁소테레: 3주마다 60 내지 100mg/㎡(정맥내)
화학요법제 및/또는 방사선 요법의 투여가, 치료받고자 하는 질환과 이러한 질환에 대한 화학요법제 및/또는 방사선 요법의 공지된 효과에 따라서 다양할 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 또한, 전문의의 지식을 토대로 하여, 환자에 대해 관찰된 화학요법제(즉, 항종양제 또는 방사선) 투여 효과와, 이와 같이 투여된 화학요법제에 대해 관찰된 질환 반응 관점에서 치료 프로토콜(예를 들면, 투여량 및 투여 시간)을 다양하게 할 수 있다.
췌장암을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 예에서는, 치료 과정 동안 4주중 3주에 대해 매주 750 내지 1350mg/㎡의 투여량으로 투여되는 항종양제 젬시타빈과 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
폐암을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 예에서는, 3주마다 1회씩 65 내지 175mg/㎡의 투여량으로 투여되는 항종양제 파클리탁셀과 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
신경교종을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 예에서는, 100 내지 250mg/㎡의 투여량으로 투여되는 항종양제 테모졸로미드와 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
암을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 또 다른 예에서는, 4주마다 1회씩 50 내지 100mg/㎡의 투여량으로 정맥내 투여되는 항종양제 시스플라틴과 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
암을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 또 다른 예에서는, 4주마다 1회씩 300 내지 360mg/㎡의 투여량으로 정맥내 투여되는 항종양제 카보플라틴과 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
암을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 또 다른 예에서는, 4주마다 1회씩 300 내지 360mg/㎡의 투여량으로 정맥내 투여되는 화학요법제 카보플라틴 및 3주마다 1회씩 65 내지 175mg/㎡의 투여량으로 투여되는 화학요법제 파클리탁셀과 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
암을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 또 다른 예에서는, 4주마다 1회씩 50 내지 100mg/㎡의 투여량으로 정맥내 투여되는 화학요법제 시스플라틴 및 3주마다 1회씩 65 내지 175mg/㎡의 투여량으로 투여되는 화학요법제 젬시타빈과 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
시그널 형질도입 억제 요법을, 약품 목록이 적힌 의사용 편람(PDR)에서, 승인된 제제의 생성물 정보 시트에 열거된 투여량 및 투여 스케쥴 뿐만 아니라 당해 분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라서 투여할 수 있다. 몇 가지 시그널 형질도입 억제제의 투여량 범위와 투여 섭생의 예가 다음 표 157에 제시되어 있다:
[표 157]
예시적인 시그널 형질도입 억제제 투여량 및 투여 섭생
이레사(ZD 1839) - EGF 수용체 키나제 억제제: 1일 150 내지 700mg(경구)
OSI-774 - EGF 수용체 키나제 억제제: 1일 100 내지 1000mg(경구)
헤르셉틴 - HER-2/neu 항체: 매주 100 내지 250mg/㎡(정맥내)
C225 - EGF 수용체 항체: 매주 200 내지 500mg/㎡(정맥내)
ABX-EGF - EGF 수용체 항체: 2주마다 0.2 내지 2mg/kg(정맥내)
글리벡(STI-571) - bcr/abl 키나제 억제제: 1일 300 내지 1000mg(경구)
시그널 형질도입 억제제의 투여가, 치료받고자 하는 질환과 이러한 질환에 대한 시그널 형질도입 억제제의 공지된 효과에 따라서 다양할 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 또한, 전문의의 지식을 토대로 하여, 환자에 대해 관찰된 시그널 형질도입 억제제 투여 효과와, 이와 같이 투여된 치료제에 대해 관찰된 질환 반응 관점에서 치료 프로토콜(예를 들면, 투여량 및 투여 시간)을 다양하게 할 수 있다.
암을 치료하는데 있어서의 조합 요법의 또 다른 예에서는, 1일 150 내지 700mg의 투여량으로 경구 투여되는 시그널 형질도입 억제제, EGF 수용체 키나제 억제제 이레사(ZD 1839)와 연합해서, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물)을 2회분 용량으로 나누어 1일 50 내지 400mg의 범위로 경구 투여한다.
본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물), 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선을 상이한 경로로 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 FPT 억제제는 경구 투여될 수 있지만, 화학요법제는 정맥내 투여될 수 있다. 초기 투여는 당해 분야에 공지된 정립된 프로토콜에 따라서 수행한 다음, 관찰되는 효과에 근거하여, 전문의는 투여량, 투여 방식 및 투여 시간을 변형시킬 수 있다.
본 발명의 FPT 억제제와 함께 사용하기 위한 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선의 특정한 선택은 담당의의 진단, 및 환자 상태와 이에 적당한 치료 프로토콜에 대한 담당의의 판단에 좌우될 것이다.
본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물), 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선은 동시에(예를 들면, 동시에, 직전 또는 직후, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 투여 순서의 결정은 전문의에 의해 결정될 수 있다. 전문의가 치료 프로토콜을 결정하기 위해 사용할 수 있는 몇 가지 요인들로는 증식성 질환의 종류, 환자의 상태, 및 본 발명의 FPT 억제제와 연계해서(즉, 단일 치료 프로토콜 내에서) 투여될 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선의 실제적인 선택이 있다.
본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물), 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선을 동시에 투여하지 않는 경우에는, 본 발명의 FPT 억제제를 먼저 투여한 다음, 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선을 투여할 수 있거나, 또는 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 및/또는 방사선을 먼저 투여한 다음, 본 발명의 FPT 억제제를 투여할 수 있다. 이러한 대체 투여를 치료 프로토콜이 완료될 때까지 단일 치료 프로토콜 동안 반복할 수 있다. 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 반복 횟수와 투여 순서의 결정은, 치료받고자 하는 질환과 환자의 상태를 평가한 후 전문의에게는 널리 알려진 기술이다.
따라서, 경험과 지식을 토대로 하여, 전문의는 치료가 진행됨에 따라, 개개 환자의 필요에 따라서 특정 치료 성분[치료제 - 즉, 본 발명의 FPT 억제제(즉, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 1.0의 화합물), 화학요법제, 시그널 형질도입 억제제 또는 방사선] 투여에 대한 각 프로토콜을 변형시킬 수 있다.
투여된 투여량에서 치료가 효과적인지를 판단하는데 있어서 담당의는 환자의 일반적인 웰빙 뿐만 아니라 보다 한정적인 징후들, 예를 들면, 질병과 관련된 증상 완화, 종양 성장 억제, 종양의 실제적 수축 또는 전이 억제를 고려할 것이다. 종양 크기는 방사선학적 연구(예: CAT 또는 MRI 스캔)와 같은 표준 방법에 의해 측정할 수 있고, 연속적인 측정치를 사용하여 종양 성장이 지연되었는지 아니면 심지어 반전되었는지를 판단할 수 있다. 질병과 관련된 증상, 예를 들면, 통증의 완화, 및 전반적인 상태 개선을 이용하여 치료 효능을 판단하는데 도움을 줄 수도 있다.
본 발명의 부가의 약제학적 조성물 및 치료 방법 양태가 다음에 제시된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 화학식 1.4의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비정상적인 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 활성화된 ras 온코진을 발현하는 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 췌장 종양, 폐 종양, 골수성 백혈병, 갑상선 포상 종양, 척수이형성 증상, 두부 및 경부 종양, 흑색종, 유방 종양, 전립선 종양, 난소 종양, 방광 종양, 신경교 종양, 표피종양 및 결장 종양으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양(여기서, Ras 단백질은 Ras 유전자 이외의 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화된다)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 종양이 췌장 종양, 폐 종양, 골수성 백혈병, 갑상선 포상 종양, 척수이형성 증상, 두부 및 경부 종양, 흑색종, 유방 종양, 전립선 종양, 난소 종양, 방광 종양, 신경교 종양, 표피 종양 및 결장 종양으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 종양이 폐암, 두부 및 경부암, 방광암, 유방암, 전립선암 및 골수성 백혈병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학요법제가 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 테모졸로미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 젬시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 탁솔, 탁소테레, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론, 에토포시드, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 타목시펜, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 레우프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카바진, 미토탄, 미톡크산트론, 레바미솔, 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀 및 헥사메틸멜라민 중에서 선택된 항종양제이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학요법제가 알로콜키신, 할리콘드린 B, 콜키신, 콜키신 유도체, 돌라스타틴 10, 마이탄신, 리족신, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체, 탁소테레, 티오콜키신, 트리틸 시스테인, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 에포틸론 A, 에포틸론, 디스코더몰리드, 에스트라무스틴, 노코다졸 및 MAP4 중에서 선택된, 미세소관에 영향을 미치는 제제이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학요법제가 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체 및 탁소테레 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에관한 것인데, 상기 화학식 1.0의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 본 발명의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학식 1.0의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학식 1.0의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학식 1.0의 화합물이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 치료되는 종양이 폐암, 두부 및 경부암, 방광암, 유방암, 전립선암 및 골수성 백혈병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 상기 화학요법제가 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체, 탁소테레, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 테모졸로미드, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카보플라틴 및 젬시타빈으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학요법제가 카보플라틴, 탁솔 및 탁소테레로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 화학요법제가 젬시타빈 및 시스플라틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 탁솔 및/또는 방사선과 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 치료되는 종양이 폐암, 두부 및 경부암, 방광암, 유방암, 전립선암 및 골수성 백혈병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 종양이 췌장 종양, 폐 종양, 골수성 백혈병, 갑상선 포상 종양, 척수이형성 증상, 두부 및 경부 종양, 흑색종, 유방 종양, 전립선 종양, 난소 종양, 방광 종양, 신경교 종양 및 결장 종양으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 시그널 형질도입 억제제가 bcr/abl 키나제 억제제, 표피 성장 인자 수용체 억제제 및 HER-2/neu 수용체 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 시그널 형질도입 억제제가 글리벡, 이레사, OSI-774, 임클론 C225, 압제닉스 ABX-EGF, 및 헤르셉틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 유효량의 본 발명의 화합물(예: 화학식 1.0의 화합물)을 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여, 치료가 필요한 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 종양을 치료하는 방법에 관한 것인데, 치료되는 종양이 폐 종양, 두부 및 경부 종양, 방광 종양, 유방 종양, 전립선 종양 및 골수성 백혈병으로 이루어진 그룹 중에서선택되고; 시그널 형질도입 억제제가 글리벡, 이레사, OSI-774, 임클론 C225, 압제닉스 ABX-EGF, 및 헤르셉틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다:
(1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체;
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제;
(14) 폴레이트 길항제;
(15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제;
(16) 안트라사이클린;
(17) 생물학적 제제;
(18) 탈리도미드(또는 관련 이미드); 및
(19) 글리벡.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다:
(1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; 또는
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제;
(14) 폴레이트 길항제;
(15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제;
(16) 안트라사이클린;
(17) 생물학적 제제; 및
(18) 탈리도미드(또는 관련 이미드).
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다:
(1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; 또는
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제;
(14) 폴레이트 길항제;
(15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제;
(16) 안트라사이클린; 및
(17) 생물학적 제제.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다:
(1) 탁산;
(2) 백금 배위 화합물;
(3) 항체인 EGF 억제제;
(4) 소 분자인 EGF 억제제;
(5) 항체인 VEGF 억제제;
(6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
(7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
(8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
(9) 에포틸론;
(10) 토포이소머라제 억제제;
(11) 빈카 알카로이드;
(12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체; 및
(13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀 중에서 선택되며, 상기 백금 배위 화합물은 카보플라틴 또는 시스플라틴 중에서 선택된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 파클리탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 카보플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 파클리탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 시스플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 도세탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 시스플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 도세탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 카보플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 주기당 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되는 파클리탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되는 카보플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 주기당 3주마다 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 도세탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 3주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 시스플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg의 양으로 투여된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 본 발명의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여,이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 본 발명의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제는 다음과 같다:
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제는 다음과 같다:
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 FPT 억제제는 다음과 같다:
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여,이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 치료는 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 비-소세포 폐암이 치료된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 항체인 EGF 억제제이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 항체인 EGF 억제제이며, 상기 탁산은 파클리탁셀이며, 상기 EGF 억제제는 헤르셉틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 항뉴클레오시드 유도체이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 항뉴클레오시드 유도체이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이며, 상기 항뉴클레오시드 유도체는 젬시타빈이며, 상기 백금 배위 화합물은 시스플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 항뉴클레오시드 유도체이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이며, 상기 항뉴클레오시드 유도체는 젬시타빈이며, 상기 백금 배위 화합물은 카보플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 파클리탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 파클리탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 투여되고, 파클리탁셀은 주기당 3주마다 1회씩 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 파클리탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 파클리탁셀은 주기당 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되고, 카보플라틴과 파클리탁셀이 동일자로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 파클리탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg의 양으로투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 파클리탁셀은 주기당 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되고, 카보플라틴과 파클리탁셀이 동일자로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 파클리탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 파클리탁셀은 주기당 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되고, 카보플라틴과 파클리탁셀이 동일자로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 파클리탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여되고,카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 파클리탁셀은 주기당 3주마다 1회씩 약 175 내지 약 225mg/㎡의 양으로 투여되고, 카보플라틴과 파클리탁셀이 동일자로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 파클리탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 6의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 파클리탁셀은 주기당 3주마다 1회씩 약 175mg/㎡의 양으로 투여되고, 카보플라틴과 파클리탁셀이 동일자로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 시스플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 시스플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 투여되고, 시스플라틴은 주기당 3주 또는 4주마다 1회씩 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 시스플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되고, 시스플라틴은 주기당 3주 또는 4주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 시스플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg의 양으로 투여되고, 시스플라틴은 주기당 3주 또는 4주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 시스플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여되고, 시스플라틴은 주기당 3주 또는 4주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 젬시타빈
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴은 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 젬시타빈은 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과,
(1) 항체인 EGF 억제제;
(2) 소 분자인 EGF 억제제;
(3) 항체인 VEGF 억제제; 또는
(4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과, 헤르셉틴, 세툭시맙, 타르세바, 이레사, 베바시주맙, IMC-1C11, SU5416 및 SU6688로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과,
(1) 항체인 EGF 억제제;
(2) 소 분자인 EGF 억제제;
(3) 항체인 VEGF 억제제; 또는
(4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 투여되고, 항체인 항종양제는 주기당 매주 1회씩 투여되고, 소 분자인 항종양제는 매일 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과,
(1) 항체인 EGF 억제제;
(2) 소 분자인 EGF 억제제;
(3) 항체인 VEGF 억제제; 또는
(4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되고, 항체인 항종양제는 주기당 매주 1회씩 약 2 내지 약 10mg/㎡의 양으로 투여되고, 소 분자인 항종양제는 매일 약 50 내지 약 2400mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과,
(1) 항체인 EGF 억제제;
(2) 소 분자인 EGF 억제제;
(3) 항체인 VEGF 억제제; 또는
(4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 75 내지 약 125mg의 양으로 투여되고, 항체인 항종양제는 주기당 매주 1회씩 약 2 내지 약 10mg/㎡의 양으로 투여되고, 소 분자인 항종양제는 매일 약 50 내지 약 2400mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과,
(1) 항체인 EGF 억제제;
(2) 소 분자인 EGF 억제제;
(3) 항체인 VEGF 억제제; 또는
(4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 상기 FPT 억제제는 1일 2회씩 약 100mg의 양으로 투여되고, 항체인 항종양제는 주기당 매주 1회씩 약 2 내지 약 10mg/㎡의 양으로 투여되고, 소 분자인 항종양제는 매일 약 50 내지 약 2400mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행된다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 주기당 매주 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되는 파클리탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 매주 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되는 카보플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 유효량의 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제 화합물과 2가지의 항종양제를 투여하는 것을 포함하여,이러한 환자에게서 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이고, 상기 탁산은 주기당 매주 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 도세탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물은 주기당 매주 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 시스플라틴이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 카보플라틴; 및
(c) 도세탁셀
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) (1) 탁산; 및
(2) 백금 배위 화합물
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 두부 및 경부의 편평 세포 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) (1) 탁산; 및
(2) 백금 배위 화합물; 및
(3) 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 5-플루오로우라실)
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 두부 및 경부의 편편 세포 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 글리벡; 및
(c) 인터페론(예: Intron-A)
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 CML을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 글리벡; 및
(c) 페길화 인터페론(예: Peg-Intron 및 Pegasys)
을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 CML을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 시타라빈(즉, Ara-C))
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 항종양 뉴클레오시드 유도체(예: 시타라빈(즉, Ara-C)); 및
(c) 안트라사이클린
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) 리툭시맙[리툭산]
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제;
(b) 리툭시맙[리툭산]; 및
(c) 항종양 뉴클레오시드 유도체[예: 플루다라빈(즉, F-ara-A)]
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) 제나센스(BCL-2에 대한 안티센스)
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) 프로테오솜 억제제[예: PS-341(Millenium)]
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) 탈리도미드 또는 관련 이미드
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 치료가 필요한 환자에게, 치료학적 유효량의
(a) 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제; 및
(b) 탈리도미드
를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기타 양태는 FPT 억제제와 항종양제를 투여하는 것 이외에도, 방사선 요법을 치료 주기에 앞서, 동안 또는 후에 투여하는, 화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 FPT 억제제를 사용하는 상기 언급된 양태에 관한 것이다.
화학식 1.4F(예: X가 N인 1.4F)의 화합물을 사용하는 본 발명의 양태의 경우에는, 화학식 1.4F의 화합물이 바람직하게는, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
보다 바람직하게는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
가장 바람직하게는 다음과 같다:
; 및
보다 더 바람직하게는 다음과 같다:
본 발명의 기타 양태에서는, 화학식 1.4F의 화합물 이외의 본 발명의 화합물이 화학식 1.4F의 화합물을 사용한 경우에 기재된 바와 동일한 방식으로 사용되며, 이들 기타 양태에서는, 이러한 화합물이 바람직하게는, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
보다 바람직하게는, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안,변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (136)

  1. 다음 화학식 1.0, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 1.0
    상기식에서,
    a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 N+O-이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 탄소를 나타내는데, 각 탄소는 이러한 탄소에 결합된 R1또는 R2그룹을 가지거나; 또는
    a, b, c 및 d는 각각 탄소인데, 각 탄소는 이러한 탄소에 결합된 R1또는 R2그룹을 가지고;
    점선(---)은 임의의 결합을 나타내며;
    X는 (C11에 대한) 임의의 결합이 부재하는 경우에는 N 또는 CH을 나타내고,(C11에 대한) 임의의 결합이 존재하는 경우에는 C를 나타내고;
    탄소 원자 5(즉, C-5)와 탄소 원자 6(즉, C-6) 사이에 임의의 결합이 존재하는 경우에는, C-5에는 하나의 A 치환체 만이 결합되고 C-6에는 하나의 B 치환체 만이 결합되며, A 또는 B는 H 이외의 것이고;
    탄소 원자 5와 탄소 원자 6 사이에 임의의 결합이 존재하지 않는 경우에는, C-5에 2개의 A 치환체가 결합되고(여기서, 각 A 치환체는 독립적으로 선택된다), C-6에 2개의 B 치환체가 결합되며(여기서, 각 B 치환체는 독립적으로 선택된다), 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H이고, 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H 이외의 것이며;
    A 및 B는
    (1) -H;
    (2) -R9;
    (3) -R9-C(O)-R9;
    (4) -R9-CO2-R9a;
    (5) -(CH2)pR26;
    (6) -C(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
    (7) -C(O)NHR9;
    (8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
    (9) -C(O)NHR26;
    (10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a;
    (11) -(CH2)p-1CH(R9)2[단, p는 0이 아니고, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
    (12) -(CH2)pC(O)R9;
    (13) -(CH2)pC(O)R27a;
    (14) -(CH2)pC(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
    (15) -(CH2)pC(O)NH(R9);
    (16) -(CH2)pC(O)N(R26)2[여기서, 각 R26는 동일하거나 상이하다];
    (17) -(CH2)pN(R9)-R9a;
    (18) -(CH2)pN(R26)2[여기서, R26은 동일하거나 상이하다];
    (19) -(CH2)pNHC(O)R50;
    (20) -(CH2)pNHC(O)2R50;
    (21) -(CH2)pN(C(O)R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
    (22) -(CH2)pNR51C(O)R27;
    (23) -(CH2)pNR51C(O)R27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
    (24) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
    (25) -(CH2)pNR51C(O)NR27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
    (26) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
    (27) -(CH2)pNHSO2N(R51)2[여기서, 각 R51는 동일하거나 상이하다];
    (28) -(CH2)pNHCO2R50;
    (29) -(CH2)pNC(O)NHR51;
    (30) -(CH2)pCO2R51;
    (31) -NHR9;
    (32)
    [여기서, R30및 R31은 동일하거나 상이하고, 각 p는 독립적으로 선택되는데,
    단 각각의그룹에 대해, R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (33)
    [여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이한데, 단 R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R32또는 R33중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R32또는 R33이 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (34) -알케닐-CO2R9a;
    (35) -알케닐-C(O)R9a;
    (36) -알케닐-CO2R51;
    (37) -알케닐-C(O)-R27a;
    (38) (CH2)p-알케닐-CO2-R51;
    (39) -(CH2)pC=NOR51; 및
    (40) -(CH2)p-프탈이미드
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R1및 R2는 각각,
    (1) H;
    (2) 할로;
    (3) -CF3;
    (4) -OR10;
    (5) -COR10;
    (6) -SR10;
    (7) -S(O)tR15(여기서, t는 0, 1 또는 2이다);
    (8) -N(R10)2;
    (9) -NO2;
    (10) -OC(O)R10;
    (11) -CO2R10;
    (12) -OCO2R15;
    (13) -CN;
    (14) -NR10COOR15;
    (15) -SR15C(O)OR15;
    (16) -SR15N(R13)2[단, -SR15N(R13)2중의 R15은 -CH2-가 아니고, R13는 각각 H 및 -C(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다];
    (17) 벤조트리아졸-1-일옥시;
    (18) 테트라졸-5-일티오;
    (19) 치환된 테트라졸-5-일티오;
    (20) 알키닐;
    (21) 알케닐; 및
    (22) 알킬
    (여기서, 상기 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, -OR10또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다)
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H, 및 상기 R1및 R2치환체들 중의 어느 하나이고;
    R5, R6, R7및 R7a은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 또는 아릴(여기서, 상기 알킬 또는 아릴은 -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10, 또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다)이거나, 또는 R5는 R6과 함께, =O 또는 =S를 나타내며;
    R8은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는
    (1) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (2) 치환된 헤테로아릴;
    (3) 아릴알콕시;
    (4) 치환된 아릴알콕시;
    (5) 헤테로사이클로알킬;
    (6) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬알킬;
    (8) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
    (9) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
    (10) 치환된 헤테로아릴알킬;
    (11) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐;
    (12) 치환된 헤테로아릴알케닐;
    (13) 치환되지 않은 헤테로아릴알키닐; 및
    (14) 치환된 헤테로아릴알키닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데,
    상기 치환된 R9그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CO2R14;
    (3) -CH2OR14;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬;
    (6) 아미노;
    (7) 트리틸;
    (8) 헤테로사이클로알킬;
    (9) 사이클로알킬;
    (10) 아릴알킬;
    (11) 헤테로아릴;
    (12) 헤테로아릴알킬; 및
    (13)
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R14는 H; 알킬; 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    R9a는 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9b는
    (1) -C(O)R9a;
    (2) -SO2R9a;
    (3) -C(O)NHR9a;
    (4) -C(O)OR9a; 및
    (5) -C(O)N(R9c)2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9c는 각각, H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R10은 H; 알킬; 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R11은
    (1) 알킬;
    (2) 치환된 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴;
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬;
    (7) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (8) 치환된 헤테로아릴;
    (9) 헤테로사이클로알킬;
    (10) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (11) 치환되지 않은 알케닐;
    (12)-N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 독립적으로 선택된다];
    (13) 치환되지 않은 아릴알킬; 및
    (14) 치환된 아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) -CN
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) 알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 상기 치환된 아릴알킬 R11그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐;
    (3) 알킬;
    (4) -CF3;
    (5) -CN; 및
    (6) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    R11a은
    (1) H;
    (2) OH;
    (3) 알킬;
    (4) 치환된 알킬;
    (5) 아릴;
    (6) 치환된 아릴;
    (7) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (8) 치환된 사이클로알킬;
    (9) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (10) 치환된 헤테로아릴;
    (11) 헤테로사이클로알킬;
    (12) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (13) -OR9a;
    (14) 치환되지 않은 아릴알킬;
    (15) 치환된 아릴알킬;
    (16) 치환되지 않은 알케닐;
    (17) 치환되지 않은 아릴아실; 및
    (18) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 사이클로알킬;
    (6) 헤테로사이클로알킬;
    (7) 아릴알킬;
    (8) 헤테로아릴알킬; 및
    (9) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐; 및
    (11) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 아릴알킬 R11a그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐;
    (11) 헤테로알케닐;
    (12) 아릴옥시; 및
    (13) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고;
    R12은 H, 알킬, 피페리딘 환 V, 사이클로알킬 및 -알킬-(피페리딘 환 V)[여기서, 상기 피페리딘 환 V는 다음에 정의되는 바와 같다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R15는 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R21, R22및 R46은
    (1) -H;
    (2) 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴(이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬(이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (7) 다음 식의 헤테로아릴
    (8) 다음 식의 헤테로사이클로알킬
    [여기서, R44는
    (a) -H;
    (b) 알킬;
    (c) 알킬카보닐;
    (d) 알킬옥시 카보닐;
    (e) 할로알킬 및
    (f) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (9) -NH2[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -NH2일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -NH2이면, 나머지 그룹은 -OH가 아니다];
    (10) -OH[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -OH일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -OH이면, 나머지 그룹은 -NH2가 아니다];
    (11) 알킬[이는 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는데, 단 치환된 탄소 상에는 단지 1개의 -OH 또는 1개의 -NH2그룹 만이 존재한다]; 및
    (12) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    (13) R21및 R22은 이들에 결합된 탄소와 함께,
    (a) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (b) 사이클로알킬[이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (c) 치환되지 않은 사이클로알케닐;
    (d) 사이클로알케닐[이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (e) 헤테로사이클로알킬;
    (f) 치환되지 않은 아릴;
    (g) 아릴[이는 알킬, 할로겐, -CN, -CF3, OH 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; 및
    (i) 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클릭 환을 형성하며;
    R26은
    (1) -H;
    (2) 알킬;
    (3) 알콕시;
    (4) -CH2-CN;
    (5) R9;
    (6) -CH2CO2H;
    (7) -C(O)알킬; 및
    (8) CH2CO2알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R27은
    (1) -H;
    (2) -OH;
    (3) 알킬; 및
    (4) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R27a은
    (1) 알킬; 및
    (2) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R30, R31, R32및 R33은
    (1) -H;
    (2) -OH;
    (3) =O;
    (4) 알킬;
    (5) 아릴;
    (6) 아릴알킬;
    (7) -OR9a;
    (8) -NH2;
    (9) -NHR9a;
    (10) -N(R9a)2[여기서, 각 R9a는 독립적으로 선택된다];
    (11) -N3;
    (12) -NHR9b; 및
    (13) -N(R9a)R9b
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R50은
    (1) 알킬;
    (2) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (3) 치환된 헤테로아릴 및
    (4) 아미노
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 치환된 R50그룹 상의 치환체는 알킬; 할로겐; 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R51은 H, 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    단 (1) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의 환 헤테로 원자에 인접한 환 탄소 원자는 헤테로 원자 또는 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (2) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (3) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (4) 치환된 사이클로알킬 잔기 중의 환 탄소는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (5) 치환된 알킬 잔기 중의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (6) 치환된 알킬 잔기 중의 동일한 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자 둘 다에 의해 치환되지 않고;
    (7) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 경우에는, R8이 H가 아니고;
    (8) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (2.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (9) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (3.0)인 경우에는, R11이 치환체 (11) 내지 (14)로 이루어진그룹 중에서 선택되고;
    (10) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (4.0)인 경우에는, (a) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 상기 정의된 바와 같거나, (b) R11a가 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (c) R11a가 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12가 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (11) A 및 B가 치환체 (1) 내지 (31) 및 (34) 내지 (39)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R8이 (5.0)인 경우에는, R21, R22및 R46중의 하나 이상이 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (12) A 및 B 중의 하나 이상이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33이 치환체 (1) 내지 (6)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, R8이
    (a) (2.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (b) (3.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (c) (4.0)[여기서, (i) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 화학식 1.0에 대해 상기 정의된 바와 같거나, (ii) R11a는 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (iii) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]; 및
    (d) (5.0)[여기서, R21, R22및 R46중의 하나 이상은 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (13) A 및 B 중의 하나 이상이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니며
    ; 및
    (14) A 및 B 중의 하나 이상이 치환체 (32) 또는 (33)(바람직하게는 (32))이고, R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니다:
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 1.0B의 화합물:
    상기식에서,
    X는 N이고;
    A는 H이며, 임의의 결합은 C-5와 C-6 사이에 존재한다.
  3. 제1항에 있어서, R1내지 R4가 각각, H 또는 할로 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R5, R6, R7및 R7a가 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, a가 N이고, 나머지 b, c 및 d 치환체가 탄소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, a, b, c 및 d가 탄소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, C-5와 C-6 사이의 임의의 결합이 존재하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, C-5와 C-6 사이의 임의의 결합이 부재하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R8이 그룹 2.0 또는 4.0인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, C-5와 C-6 사이의 이중 결합이 존재하고, A가 H이며 B가 R9인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    (1) R11이 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬[여기서, 치환체는 할로, 알킬 및 아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (2) R11a가 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬[여기서, 치환된 그룹 상의 치환체는 할로, -CN 또는 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다] 중에서 선택되고;
    (3) R12, R21및 R22가 H이며;
    (4) R46이 치환되지 않은 아릴,및 치환된 아릴[여기서, 치환체는 알킬, 알킬카보닐 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R44는 H 또는 -C(O)NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, A가 H이고, C-5와 C-6 사이의 이중 결합이 존재하고, B가 다음 그룹인 화합물:
    상기 B 그룹에서,
    (1) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
    (2)잔기의 p는 1 내지 3이고;
    (3) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는,
    (a) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
    (b) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
    (c) R30이
    (i) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬이다];
    (ii) -N3;
    (iii) -NHR9b; 및
    (iv) -NR9aR9b
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R31이 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (4) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는,
    (a) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는,
    (i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
    (ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
    (iii) R30이
    (1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬이다];
    (2) -N3;
    (3) -NHR9b; 및
    (4) -NR9aR9b
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R31이 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (b) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며
    (5) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않는다.
  13. 제12항에 있어서, B가 다음 그룹인 화합물:
    상기 B 그룹에서,
    (1) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
    (2)잔기의 p는 1이고;
    (3) (a) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
    (b) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
    (c) R30이
    (1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬이다];
    (2) -N3;
    (3) -NHR9b; 및
    (4) -NR9aR9b
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R31이 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (4) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않는다.
  14. 제13항에 있어서, R9가 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 치환된 이미다졸릴인인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, X가 N인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, A가 H이고, C-5와 C-6 사이의 이중 결합이 존재하고, B가다음 그룹인 화합물:
    상기 B 그룹에서,
    (1) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
    (2)잔기의 p는 1이고;
    (3) R30이 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 C1-C2알킬이며;
    (4) R9는 치환된 이미다졸릴(여기서, 치환체는 알킬 그룹이다)인데, 단 상기 이미다졸릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기에 결합되지 않는다.
  18. 제17항에 있어서, 치환된 이미다졸릴이인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, X가 N인 화합물.
  20. 다음 화학식 1.4A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 1.4A
    상기식에서,
    (A) a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 N+O-이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1를 나타내는데, 각 탄소 상의 각 R1그룹은 동일하거나 상이하거나; 또는
    (B) a, b, c 및 d 그룹은 각각, CR1를 나타내는데, 각 탄소 상의 각 R1그룹은 동일하거나 상이하고;
    (C) 점선(---)은 임의의 결합을 나타내며;
    (D) X는 (C11에 대한) 임의의 결합이 부재하는 경우에는 N 또는 CH을 나타내고, (C11에 대한) 임의의 결합이 존재하는 경우에는 C를 나타내고;
    (E) B가 그룹이고;
    상기 그룹 B에서,
    (1) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
    (2)잔기의 p는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1이고;
    (3) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는,
    (a) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
    (b) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
    (c) R30이
    (i) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬이다];
    (ii) -N3;
    (iii) -NHR9b; 및
    (iv) -N(R9a)R9b
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R31이 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (4) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는,
    (a) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는,
    (i) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
    (ii) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
    (iii) R30이
    (1) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬이다];
    (2) -N3;
    (3) -NHR9b; 및
    (4) -N(R9a)R9b
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R31이 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (b) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이고;
    (5) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않고;
    (F) R1은
    (1) H;
    (2) 할로;
    (3) -CF3;
    (4) -OR10;
    (5) COR10;
    (6) -SR10;
    (7) -S(O)tR15;
    (8) -N(R10)2;
    (9) -NO2;
    (10) -OC(O)R10;
    (11) CO2R10;
    (12) -OCO2R15;
    (13) -CN;
    (14) -NR10COOR15;
    (15) -SR15C(O)OR15;
    (16) -SR15N(R13)2[여기서, R13는 각각 H 및 -C(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 -SR15N(R13)2중의 R15은 -CH2-가 아니다];
    (17) 벤조트리아졸-1-일옥시;
    (18) 테트라졸-5-일티오;
    (19) 치환된 테트라졸-5-일티오;
    (20) 알키닐;
    (21) 알케닐;
    (22) 알킬;
    (23) 알킬[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; 및
    (24) 알케닐[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (G) R3A는 각각,
    (1) 할로;
    (2) -CF3;
    (3) -OR10;
    (4) COR10;
    (5) -SR10;
    (6) -S(O)tR15;
    (7) -N(R10)2;
    (8) -NO2;
    (9) -OC(O)R10;
    (10) CO2R10;
    (11) -OCO2R15;
    (12) -CN;
    (13) -NR10COOR15;
    (14) -SR15C(O)OR15;
    (15) -SR15N(R13)2[여기서, R13는 각각 H 및 -C(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단 -SR15N(R13)2중의 R15은 -CH2-가 아니다];
    (16) 벤조트리아졸-1-일옥시;
    (17) 테트라졸-5-일티오;
    (18) 치환된 테트라졸-5-일티오;
    (19) 알키닐;
    (20) 알케닐;
    (21) 알킬;
    (22) 알킬[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; 및
    (23) 알케닐[이는 할로겐, -OR10및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    (H) m은 0, 1 또는 2이고;
    (I) t는 0, 1 또는 2이고;
    (J) R5, R6, R7및 R7a은 각각,
    (1) H;
    (2) -CF3;
    (3) -COR10;
    (4) 알킬;
    (5) 치환되지 않은 아릴;
    (6) 알킬[이는 -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10, 및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다]; 및
    (7) 아릴[이는 -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10, 및 -CO2R10로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹에 의해 치환된다]
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    (K) R5는 R6과 함께, =O 또는 =S를 나타내며;
    (L) R8은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (M) R9a는 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (N) R9b는
    (1) -C(O)R9a;
    (2) -SO2R9a;
    (3) -C(O)NHR9a;
    (4) -C(O)OR9a; 및
    (5) -C(O)N(R9c)2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (O) R9c는 각각, H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    (P) R10은 H; 알킬; 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (Q) R11은
    (1) 알킬;
    (2) 치환된 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴;
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬;
    (7) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (8) 치환된 헤테로아릴;
    (9) 헤테로사이클로알킬;
    (10) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (11) 치환되지 않은 알케닐;
    (12)-N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 독립적으로 선택된다];
    (13) 치환되지 않은 아릴알킬; 및
    (14) 치환된 아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) -CN
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) 알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 상기 치환된 아릴알킬 R11그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐;
    (3) 알킬;
    (4) -CF3;
    (5) -CN; 및
    (6) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    (R) R11a은
    (1) H;
    (2) OH;
    (3) 알킬;
    (4) 치환된 알킬;
    (5) 치환되지 않은 아릴;
    (6) 치환된 아릴;
    (7) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (8) 치환된 사이클로알킬;
    (9) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (10) 치환된 헤테로아릴;
    (11) 헤테로사이클로알킬;
    (12) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (13) -OR9a;
    (14) 치환되지 않은 아릴알킬;
    (15) 치환된 아릴알킬;
    (16) 치환되지 않은 알케닐;
    (17) 치환되지 않은 아릴아실; 및
    (18) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 사이클로알킬;
    (6) 헤테로사이클로알킬;
    (7) 아릴알킬;
    (8) 헤테로아릴알킬; 및
    (9) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐; 및
    (11) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 아릴알킬 R11a그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐;
    (11) 헤테로알케닐;
    (12) 아릴옥시; 및
    (13) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    (S) R12은 H, 알킬, 피페리딘 환 V, 사이클로알킬 및 -알킬-(피페리딘 환 V)[여기서, 상기 피페리딘 환 V는 다음에 정의되는 바와 같다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (T) R15는 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (U) R21, R22및 R46은
    (1) H;
    (2) 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴(이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬(이는 알킬, 할로겐, -CF3및 OH로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (7) 다음 식의 헤테로아릴
    (8) 피페리딘 환 V
    [여기서, R44는
    (a) H;
    (b) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
    (c) 알킬카보닐;
    (d) 알킬옥시 카보닐;
    (e) 할로알킬 및
    (f) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (9) -NH2[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -NH2일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -NH2이면, 나머지 그룹은 -OH가 아니다];
    (10) -OH[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -OH일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -OH이면, 나머지 그룹은 -NH2가 아니다];
    (11) 알킬[이는 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는데, 단 치환된 탄소 상에는 단지 1개의 -OH 또는 1개의 -NH2그룹 만이 존재한다]; 및
    (12) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    (13) R21및 R22은 이들에 결합된 탄소와 함께,
    (a) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (b) 사이클로알킬[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (c) 치환되지 않은 사이클로알케닐;
    (d) 사이클로알케닐[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (e) 헤테로사이클로알킬;
    (f) 치환되지 않은 아릴;
    (g) 아릴[이는 알킬, 할로겐, -CN, -CF3, OH 및 알콕시로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; 및
    (i) 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클릭 환을 형성하며;
    (V) R51은 H, 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    (W) 단, (1) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의 환 헤테로 원자에 인접한 환 탄소 원자는 헤테로 원자 또는 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (2) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (3) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 헤테로 원자 및 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (4) 치환된 사이클로알킬 잔기 중의 환 탄소는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (5) 치환된 알킬 잔기 중의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (6) 치환된 알킬 잔기 중의 동일한 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자 둘 다에 의해 치환되지 않고;
    (7) R30내지 R33이 치환체 (1) 내지 (6)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는경우, R8이
    (a) (2.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (b) (3.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (c) (4.0)[여기서, (i) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 상기 정의된 바와 같거나, (ii) R11a는 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (iii) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]; 및
    (d) (5.0)[여기서, R21, R22및 R46중의 하나 이상은 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (13) R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니며
    ; 및
    (14) R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니다:
  21. 제21항에 있어서,
    (1) a가 N이고;
    (2) b, c 및 d가 CR1그룹이고, R1치환체 모두가 H이거나, 또는 1개의 R1치환체가 할로이고 나머지 2개의 R1치환체가 수소이고;
    (3) m이 1이고, R3A가 할로이거나, 또는 m이 2이고, R3A가 각각 동일하거나 상이한 할로이고;
    (4) R5, R6, R7및 R7a가 H이며;
    (5) X가 N 또는 CH인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, C-5와 C-6 사이의 임의의 결합이 존재하는 화합물.
  23. 제21항에 있어서, X가 N인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, C-5와 C-6 사이의 임의의 결합이 존재하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R9가 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 치환된 이미다졸릴이인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, m이 1이고, R3A가 할로인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 할로가 Cl인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Cl이 C-8에 결합되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, b, c 및 d가 CR1그룹[여기서, R1치환체 모두는 H이다]인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R8이 2.0인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R11이 알킬인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 알킬이 이소프로필 및 t-부틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 알킬이 이소프로필인 화합물.
  35. 다음 화학식 1.4F의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 1.4F
    상기식에서,
    (A) B가 그룹이고;
    상기 B 그룹에서,
    (1) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
    (2)잔기의 p는 1이고;
    (3) (a) R30이 -OH이고, R31이 H이거나;
    (b) R30이 -NH2이고, R31이 H이거나; 또는
    (c) R30이
    (i) -OR9a[여기서, R9a는 C1-C3알킬이다];
    (ii) -N3;
    (iii) -NHR9b; 및
    (iv) -NR9aR9b
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R31이 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    (4) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH, -NH2, -OR9a, -N3및 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)에 결합되지 않고;
    (B) a는 N이고;
    (C) b, c 및 d는 CR1그룹이고, R1치환체 모두가 H이거나, 또는 1개의 R1치환체가 할로이고 나머지 2개의 R1치환체가 수소이고;
    (D) m은 1이고, R3A는 할로이거나, 또는 m은 2이고, R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로이고;
    (E) X는 N 또는 CH이고;
    (F) R5, R6, R7및 R7a는 H이고;
    (G) R8은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (H) R9a는 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (I) R9b는
    (1) -C(O)R9a;
    (2) -SO2R9a;
    (3) -C(O)NHR9a;
    (4) -C(O)OR9a; 및
    (5) -C(O)N(R9c)2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (J) R9c는 각각, H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    (K) R11은
    (1) 알킬;
    (2) 치환된 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴;
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬;
    (7) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (8) 치환된 헤테로아릴;
    (9) 헤테로사이클로알킬;
    (10) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (11) 치환되지 않은 알케닐;
    (12)-N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 독립적으로 선택된다];
    (13) 치환되지 않은 아릴알킬; 및
    (14) 치환된 아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) -CN
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) 알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 상기 치환된 아릴알킬 R11그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐;
    (3) 알킬;
    (4) -CF3;
    (5) -CN; 및
    (6) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    (L) R11a은
    (1) H;
    (2) OH;
    (3) 알킬;
    (4) 치환된 알킬;
    (5) 치환되지 않은 아릴;
    (6) 치환된 아릴;
    (7) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (8) 치환된 사이클로알킬;
    (9) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (10) 치환된 헤테로아릴;
    (11) 헤테로사이클로알킬;
    (12) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (13) -OR9a;
    (14) 치환되지 않은 아릴알킬;
    (15) 치환된 아릴알킬;
    (16) 치환되지 않은 알케닐;
    (17) 치환되지 않은 아릴아실; 및
    (18) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 사이클로알킬;
    (6) 헤테로사이클로알킬;
    (7) 아릴알킬;
    (8) 헤테로아릴알킬; 및
    (9) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐; 및
    (11) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 아릴알킬 R11a그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐;
    (11) 헤테로알케닐;
    (12) 아릴옥시; 및
    (13) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고;
    (M) R12은 H, 알킬, 피페리딘 환 V, 사이클로알킬 및 -알킬-(피페리딘 환 V)[여기서, 상기 피페리딘 환 V는 다음에 정의되는 바와 같다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (N) R21, R22및 R46은
    (1) H;
    (2) 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴(이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬(이는 알킬, 할로겐, -CF3또는 OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (7) 다음 식의 헤테로아릴
    (8) 피페리딘 환 V
    [여기서, R44는
    (a) H;
    (b) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
    (c) 알킬카보닐;
    (d) 알킬옥시 카보닐;
    (e) 할로알킬 및
    (f) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (9) -NH2[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -NH2일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -NH2이면, 나머지 그룹은 -OH가 아니다];
    (10) -OH[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -OH일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -OH이면, 나머지 그룹은 -NH2가 아니다];
    (11) 알킬[이는 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의치환체에 의해 치환되는데, 단 치환된 탄소 상에는 단지 1개의 -OH 또는 1개의 -NH2그룹 만이 존재한다]; 및
    (12) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    (13) R21및 R22은 이들에 결합된 탄소와 함께,
    (a) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (b) 사이클로알킬[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (c) 치환되지 않은 사이클로알케닐;
    (d) 사이클로알케닐[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (e) 헤테로사이클로알킬;
    (f) 치환되지 않은 아릴;
    (g) 아릴[이는 알킬, 할로겐, -CN, -CF3, OH 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; 및
    (i) 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클릭 환을 형성하며;
    (O) R51은 H, 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    (P) 단, (1) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의 환 헤테로 원자에 인접한 환 탄소 원자는 헤테로 원자 또는 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (2) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (3) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 헤테로 원자 및 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (4) 치환된 사이클로알킬 잔기 중의 환 탄소는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (5) 치환된 알킬 잔기 중의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (6) 치환된 알킬 잔기 중의 동일한 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자 둘 다에 의해 치환되지 않고;
    (7) R30내지 R33이 치환체 (1) 내지 (6)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R8이
    (a) (2.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (b) (3.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (c) (4.0)[여기서, (i) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 상기 정의된 바와 같거나, (ii) R11a는 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (iii) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]; 및
    (d) (5.0)[여기서, R21, R22및 R46중의 하나 이상은 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (13) R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니며
    ; 및
    (14) R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니다:
  36. 제35항에 있어서, R30이 -OR9a, -NHR9b및 -NR9aR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  37. 제35항에 있어서, X가 N인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R9가 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R30이 -OR9a, -NHR9b및 -NR9aR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  40. 제38항에 있어서, 치환된 이미다졸릴이인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, m이 1이고, R3A가 할로인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 할로가 Cl인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, Cl이 C-8에 결합되는 화합물.
  44. 제42항에 있어서, b, c 및 d가 CR1그룹[여기서, R1치환체 모두는 H이다]인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R30이 -OR9a, -NHR9b및 -NR9aR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  46. 제44항에 있어서, R8이 2.0인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R30이 -OR9a, -NHR9b및 -NR9aR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  48. 제46항에 있어서, R11이 알킬인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R30이 -OR9a, -NHR9b및 -NR9aR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  50. 제48항에 있어서, 알킬이 이소프로필 및 t-부틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 알킬이 이소프로필인 화합물.
  52. 제49항에 있어서, R30이 -NHR9b인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R9b가 -C(O)OR9a[여기서, R9a는 알킬이다]인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R31이 H인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R11이 이소프로필인 화합물.
  56. 제35항에 있어서, R30이 -NH2또는 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 H인 화합물.
  57. 제48항에 있어서, R30이 -NH2또는 -NHR9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 H인 화합물.
  58. 제35항에 있어서, R30이 -NH2이고, R31이 H인 화합물.
  59. 제48항에 있어서, R30이 -NH2이고, R31이 H인 화합물.
  60. 제48항에 있어서, R30이 -NHR9b이고, R31이 H인 화합물.
  61. 제42항에 있어서, 다음 구조를 갖는 화합물:
  62. 제35항에 있어서, B가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  63. 제35항에 있어서, B가 다음과 같은 화합물:
  64. 제35항에 있어서, B가 다음과 같은 화합물:
  65. 제35항에 있어서, B가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  66. 제35항에 있어서, B가 다음과 같은 화합물:
  67. 제1항 또는 제35항에 있어서, R8이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는화합물:
  68. 제1항 또는 제35항에 있어서, R8이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  69. 제1항 또는 제35항에 있어서, R8이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  70. 제1항 또는 제35항에 있어서, R8이 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는화합물:
  71. 다음 화학식 1.4의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 1.4
    상기식에서,
    (A) B는 그룹이고;
    (B) 상기 B 그룹 중에서,
    (1) -(CH2)p- 잔기의 p는 0이고;
    (2)잔기의 p는 1 내지 3이고;
    (3) 잔기에 대한 p가 1인 경우에는, R30이 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬이고;
    (d) 잔기에 대한 p가 2 또는 3인 경우에는, (1) 하나의 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30이 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R31이 알킬이고; (2) 나머지 -CR30R31- 잔기에 대해서는, R30및 R31이 수소이며
    (e) R9는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인데, 단 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소를 함유하는 경우에는, 이러한 헤테로아릴 그룹이 환 질소에 의해 인접한 -CR30R31- 잔기(여기서, R30은 -OH 또는 -NH2이다)에 결합되지 않고;
    (C) a는 N이고;
    (D) b, c 및 d는 CR1그룹이고, R1치환체 모두가 H이거나, 또는 1개의 R1치환체가 할로이고 나머지 2개의 R1치환체가 수소이고;
    (E) m은 1이고, R3A는 할로이거나, 또는 m은 2이고, R3A는 각각 동일하거나 상이한 할로이고;
    (F) X는 N 또는 CH이고;
    (G) R5, R6, R7및 R7a는 H이고;
    (H) R8은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (I) R11은
    (1) 알킬;
    (2) 치환된 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴;
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬;
    (7) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (8) 치환된 헤테로아릴;
    (9) 헤테로사이클로알킬;
    (10) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (11) 치환되지 않은 알케닐;
    (12)-N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 독립적으로 선택된다];
    (13) 치환되지 않은 아릴알킬; 및
    (14) 치환된 아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) -CN
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) 알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 상기 치환된 아릴알킬 R11그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐;
    (3) 알킬;
    (4) -CF3;
    (5) -CN; 및
    (6) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    (J) R11a은
    (1) H;
    (2) OH;
    (3) 알킬;
    (4) 치환된 알킬;
    (5) 치환되지 않은 아릴;
    (6) 치환된 아릴;
    (7) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (8) 치환된 사이클로알킬;
    (9) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (10) 치환된 헤테로아릴;
    (11) 헤테로사이클로알킬;
    (12) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (13) -OR9a;
    (14) 치환되지 않은 아릴알킬;
    (15) 치환된 아릴알킬;
    (16) 치환되지 않은 알케닐;
    (17) 치환되지 않은 아릴아실; 및
    (18) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 사이클로알킬;
    (6) 헤테로사이클로알킬;
    (7) 아릴알킬;
    (8) 헤테로아릴알킬; 및
    (9) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐; 및
    (11) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 아릴알킬 R11a그룹의 아릴 잔기는
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐;
    (11) 헤테로알케닐;
    (12) 아릴옥시; 및
    (13) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    (K) R12은 H, 알킬, 피페리딘 환 V, 사이클로알킬 및 -알킬-(피페리딘 환 V)[여기서, 상기 피페리딘 환 V는 다음에 정의되는 바와 같다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (L) R21, R22및 R46은
    (1) H;
    (2) 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴(이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬(이는 알킬, 할로겐, -CF3또는 OH 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (7) 다음 식의 헤테로아릴
    ;
    (8) 피페리딘 환 V;
    [여기서, R44는
    (a) H;
    (b) 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 t-부틸);
    (c) 알킬카보닐;
    (d) 알킬옥시 카보닐;
    (e) 할로알킬 및
    (f) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (9) -NH2[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -NH2일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -NH2이면, 나머지 그룹은 -OH가 아니다];
    (10) -OH[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -OH일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -OH이면, 나머지 그룹은 -NH2가 아니다];
    (11) 알킬[이는 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는데, 단 치환된 탄소 상에는 단지 1개의 -OH 또는 1개의 -NH2그룹 만이 존재한다]; 및
    (12) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    (13) R21및 R22은 이들에 결합된 탄소와 함께,
    (a) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (b) 사이클로알킬[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (c) 치환되지 않은 사이클로알케닐;
    (d) 사이클로알케닐[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (e) 헤테로사이클로알킬;
    (f) 치환되지 않은 아릴;
    (g) 아릴[이는 알킬, 할로겐, -CN, -CF3, OH 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; 및
    (i) 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클릭 환을 형성하며;
    (M) R51은 H, 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    (N) 단, (1) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의 환 헤테로 원자에 인접한 환 탄소 원자는 헤테로 원자 또는 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (2) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (3) 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 헤테로 원자 및 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (4) 치환된 사이클로알킬 잔기 중의 환 탄소는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (5) 치환된 알킬 잔기 중의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    (6) 치환된 알킬 잔기 중의 동일한 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자 둘 다에 의해 치환되지 않고;
    (7) R30내지 R33이 치환체 (1) 내지 (6)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R8이
    (a) (2.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (b) (3.0)[여기서, R11은 치환체 (11) 내지 (14) 중에서 선택된다];
    (c) (4.0)[여기서, (i) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 상기 정의된 바와 같거나, (ii) R11a는 치환체 (1) 내지 (12)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 (iii) R11a는 치환체 (13) 내지 (18)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R12는 사이클로알킬, 피페리딘 환 V 및 알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]; 및
    (d) (5.0)[여기서, R21, R22및 R46중의 하나 이상은 치환체 (8)(g), (8)(h), (9), (10), (11), (12) 및 (13)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    (13) R30내지 R33중의 하나 이상이 -NH2이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니며
    ; 및
    (14) R30내지 R33중의 하나 이상이 -N3이고, R8이 (2.0)인 경우에는, R8이 다음 구조가 아니다:
  72. 실시예 506 내지 1573, 1579 내지 1582, 1588 내지 1591, 1593 내지 3062, 및 3157 내지 3255의 최종 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  73. 실시예 1574 내지 1578, 및 1583 내지 1587의 최종 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  74. 제1항에 있어서, 실시예 1592, 3063 내지 3156, 및 3256 내지 3267의 최종 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  75. 실시예 3268 내지 3280, 및 3303 내지 4618의 최종 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  76. 제1항에 있어서, 실시예 3281 내지 3302, 및
    의 최종 화합물 중에서 선택되는 화합물.
  77. 제1항에 있어서, 다음 실시예의 최종 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  78. 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  79. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  80. 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  81. 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  82. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  83. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  84. 제83항에 있어서, 이성체 2의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  85. 제79항에 있어서, 이성체 2의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  86. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  87. 제78항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  88. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  89. 제88항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  90. 제88항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  91. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  92. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  93. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  94. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  95. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  96. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  97. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
  98. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  99. 제1항에 있어서, 다음 식의 화합물:
  100. 유효량의 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  101. 유효량의 제35항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  102. 유효량의 제91항 내지 제93항 중의 어느 한 항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  103. (A) 치료가 필요한 환자에게서 세포의 비정상적인 성장을 치료하거나;
    (B) 치료가 필요한 환자에게서 활성화된 ras 온코진을 발현하는 종양을 치료하거나; 또는
    (C) 치료가 필요한 환자에게서, Ras 단백질이 Ras 유전자 이외의 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양을 치료하기 위한
    약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  104. 치료가 필요한 환자에게서 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  105. 치료가 필요한 환자에게서, 췌장암, 폐암, 골수성 백혈병, 갑상선 포상 종양, 척수이형성 증상, 두부 및 경부암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 난소암, 방광암, 신경교종, 표피암, 결장암, 비-호지킨 림프종, 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  106. 치료가 필요한 환자에게서 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  107. 유효량의 암 치료용 약제를 유효량의 한 가지 이상의 화학요법제 및/또는 방사선과 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에게서 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  108. 제107항에 있어서, 치료되는 암이 폐암이고;
    (A) 화학요법제가 카보플라틴, 탁솔 및 탁소테레로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    (B) 화학요법제가 젬시타빈 및 시스플라틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  109. 제107항에 있어서, 화학요법제가 탁솔인 용도.
  110. 유효량의 암 치료용 약제를 유효량의 한 가지 이상의 시그널 형질도입 억제제와 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에게서 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  111. 제110항에 있어서, 시그널 형질도입 억제제가 글리벡, 이레사, OSI-774, 임클론 C225, 압제닉스 ABX-EGF, 및 헤르셉틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  112. 유효량의 암 치료용 약제와,
    (1) 탁산;
    (2) 백금 배위 화합물;
    (3) 항체인 EGF 억제제;
    (4) 소 분자인 EGF 억제제;
    (5) 항체인 VEGF 억제제;
    (6) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제;
    (7) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제;
    (8) 항종양 뉴클레오시드 유도체;
    (9) 에포틸론;
    (10) 토포이소머라제 억제제;
    (11) 빈카 알카로이드;
    (12) αVβ3 인테그린의 억제제인 항체;
    (13) αVβ3 인테그린의 소 분자 억제제;
    (14) 폴레이트 길항제;
    (15) 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제;
    (16) 안트라사이클린;
    (17) 생물학적 제제;
    (18) 탈리도미드(또는 관련 이미드); 및
    (19) 글리벡(Gleevec) 중에서 선택된 2가지 이상의 상이한 항종양제를 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에게서 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  113. 제112항에 있어서, 2가지의 항종양제가 사용되는데, 이중 한 가지 항종양제가 탁산이고, 다른 항종양제가 백금 배위 화합물인 용도.
  114. 제113항에 있어서,
    (a) 상기 탁산이 파클리탁셀이고, 백금 배위 화합물이 카보플라틴이거나;
    (b) 상기 탁산이 파클리탁셀이고, 백금 배위 화합물이 시스플라틴이거나;
    (c) 상기 탁산이 도세탁셀이고, 백금 배위 화합물이 시스플라틴이거나; 또는
    (d) 상기 탁산이 도세탁셀이고, 백금 배위 화합물이 카보플라틴인 용도.
  115. 제113항에 있어서,
    (a) 상기 탁산이 주기당 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되는 파클리탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물이 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되는 카보플라틴이거나; 또는
    (b) 상기 탁산이 주기당 3주마다 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 도세탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물이 주기당 3주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 시스플라틴인 용도.
  116. 제115항에 있어서, 상기 약제가 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되는 용도.
  117. 유효량의 암 치료용 약제와 2가지 이상의 상이한 항종양제(이중 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이다)를 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에게서 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제78항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  118. 유효량의 암 치료용 약제와 2가지 이상의 상이한 항종양제(이중 한 가지 항종양제는 탁산이고, 다른 항종양제는 백금 배위 화합물이다)를 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에게서 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제97항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  119. 제113항에 있어서, 비-소세포 폐암이 치료되는 용도.
  120. 제112항에 있어서, 2가지의 항종양제가 사용되는데,
    (A) 하나의 항종양제가 탁산이고, 다른 항종양제가 항체인 EGF 억제제이거나; 또는
    (B) 하나의 항종양제가 항뉴클레오시드 유도체이고, 다른 항종양제가 백금 배위 화합물인 용도.
  121. 제112항에 있어서, 비-소세포 폐암이 치료되고, 이러한 치료가 치료학적 유효량의
    (a) 상기 약제;
    (b) 카보플라틴; 및
    (c) 파클리탁셀
    을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 용도.
  122. 제121항에 있어서, 상기 약제가 1일 2회씩 투여되고, 카보플라틴이 주기당 3주마다 1회씩 투여되고, 파클리탁셀이 주기당 3주마다 1회씩 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 4주 동안 시행되는 용도.
  123. 제122항에 있어서, 상기 약제가 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴이 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 파클리탁셀이 주기당 3주마다 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되며, 카보플라틴과 파클리탁셀이 동일자로 투여되는 용도.
  124. 제112항에 있어서, 비-소세포 폐암이 치료되고, 이러한 치료가 환자에게 치료학적 유효량의
    (A) 상기 약제, 시스플라틴 및 젬시타빈; 또는
    (B) 상기 약제, 카보플라틴 및 젬시타빈
    을 투여하는 것을 포함하는 용도.
  125. 제124항에 있어서, (A) 상기 약제가 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되고, 시스플라틴이 주기당 3주 또는 4주마다 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되고, 젬시타빈이 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행되고; (B) 상기 약제가 1일 2회씩 약 50 내지 약 200mg의 양으로 투여되고, 카보플라틴이 주기당 3주마다 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되고, 젬시타빈이 주기당 매주 1회씩 약 750 내지 약 1250mg/㎡의 양으로 투여되며, 상기 치료가 주기당 1 내지 7주 동안 시행되는 용도.
  126. 치료학적 유효량의 상기 암 치료용 약제와,
    (1) 항체인 EGF 억제제;
    (2) 소 분자인 EGF 억제제;
    (3) 항체인 VEGF 억제제; 또는
    (4) 소 분자인 VEGF 키나제 억제제
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항종양제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 환자에게서 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  127. 제126항에 있어서, 항종양제가 헤르셉틴, 세툭시맙, 타르세바, 이레사, 베바시주맙, IMC-1C11, SU5416 또는 SU6688 중에서 선택되는 용도.
  128. 제113항에 있어서,
    (A) 상기 탁산이 주기당 매주 1회씩 약 150 내지 약 250mg/㎡의 양으로 투여되는 파클리탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물이 주기당 매주 1회씩 약 5 내지 약 8의 AUC를 제공하는 양으로 투여되는 카보플라틴이거나; 또는
    (B) 상기 탁산이 주기당 매주 1회씩 약 50 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 도세탁셀이며, 상기 백금 배위 화합물이 주기당 매주 1회씩 약 60 내지 약 100mg/㎡의 양으로 투여되는 시스플라틴인 용도.
  129. 제107항에 있어서, 치료되는 암이 두부 및 경부의 편평 세포 암이고, 이러한 치료가 치료학적 유효량의
    (A) (1) 상기 약제, 및 (2) (a) 탁산; 및 (b) 백금 배위 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 한 가지 이상의 항종양제; 또는
    (B) (1) 상기 약제, 및 (2) (a) 탁산; (b) 백금 배위 화합물; 및 (c) 항종양 뉴클레오시드 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 2 가지 이상의 상이한 항종양제
    를 투여하는 것을 포함하는 용도.
  130. 제107항에 있어서, 치료되는 암이 CML이고, 이러한 치료가 치료학적 유효량의
    (A) 상기 약제, 글리벡 및 인터페론; 또는
    (B) 상기 약제, 글리벡 및 페길화 인터페론
    을 투여하는 것을 포함하는 용도.
  131. 제107항에 있어서, 치료되는 암이 AML이고, 이러한 치료가 치료학적 유효량의
    (A) 상기 약제, 및 항종양 뉴클레오시드 유도체; 또는
    (B) 상기 약제, 항종양 뉴클레오시드 유도체, 및 안트라사이클린
    을 투여하는 것을 포함하는 용도.
  132. 제107항에 있어서, 치료되는 암이 비-호지킨 림프종이고, 이러한 치료가 치료학적 유효량의
    (A) 상기 약제, 및 리툭시맙;
    (B) 상기 약제, 리툭시맙, 및 항종양 뉴클레오시드 유도체; 또는
    (C) 상기 약제, 및 제나센스
    를 투여하는 것을 포함하는 용도.
  133. 제107항에 있어서, 치료되는 암이 다발성 골수종이고, 이러한 치료가 치료학적 유효량의
    (A) 상기 약제, 및 프로테오솜 억제제;
    (B) 상기 약제, 및 탈리도미드 또는 관련 이미드; 또는
    (C) 상기 약제, 및 탈리도미드
    를 투여하는 것을 포함하는 용도.
  134. 제102항 내지 제133항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제의 제조에 사용된 화합물이 제35항의 화합물인 용도.
  135. 제102항 내지 제133항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제의 제조에 사용된 화합물이 제97항 내지 제99항 중의 어느 한 항의 화합물인 용도.
  136. 다음 화학식 1.0, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 1.0
    상기식에서,
    a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 N+O-이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 탄소를 나타내는데, 각 탄소는 이러한 탄소에 결합된 R1또는 R2그룹을 가지거나; 또는
    a, b, c 및 d는 각각 탄소인데, 각 탄소는 이러한 탄소에 결합된 R1또는 R2그룹을 가지고;
    점선(---)은 임의의 결합을 나타내며;
    X는 임의의 결합이 부재하는 경우에는 N 또는 CH을 나타내고, 임의의 결합이존재하는 경우에는 C를 나타내고;
    탄소 원자 5와 탄소 원자 6 사이에 임의의 결합이 존재하는 경우에는, C-5에는 하나의 A 치환체 만이 결합되고 C-6에는 하나의 B 치환체 만이 결합되며, A 또는 B는 H 이외의 것이고;
    탄소 원자 5와 탄소 원자 6 사이에 임의의 결합이 존재하지 않는 경우에는, C-5에 2개의 A 치환체가 결합되고(여기서, 각 A 치환체는 독립적으로 선택된다), C-6에 2개의 B 치환체가 결합되며(여기서, 각 B 치환체는 독립적으로 선택된다), 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H이고, 상기 2개의 A 치환체 중의 하나 이상 또는 상기 2개의 B 치환체 중의 하나는 H 이외의 것이며;
    A 및 B는
    (1) -H;
    (2) -R9;
    (3) -R9-C(O)-R9;
    (4) -R9-CO2-R9a;
    (5) -(CH2)pR26;
    (6) -C(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
    (7) -C(O)NHR9;
    (8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
    (9) -C(O)NHR26;
    (10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a;
    (11) -(CH2)p(R9)2[각 R9는 동일하거나 상이하다];
    (12) -(CH2)pC(O)R9;
    (13) -(CH2)pC(O)R27a;
    (14) -(CH2)pC(O)N(R9)2[여기서, 각 R9는 동일하거나 상이하다];
    (15) -(CH2)pC(O)NH(R9);
    (16) -(CH2)pC(O)N(R26)2[여기서, 각 R26는 동일하거나 상이하다];
    (17) -(CH2)pN(R9)-R9a;
    (18) -(CH2)pN(R26)2[여기서, R26은 동일하거나 상이하다];
    (19) -(CH2)pNHC(O)R50;
    (20) -(CH2)pNHC(O)2R50;
    (21) -(CH2)pN(C(O)R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
    (22) -(CH2)pNR51C(O)R27;
    (23) -(CH2)pNR51C(O)R27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
    (24) -(CH2)pNR51C(O)NR27;
    (25) -(CH2)pNR51C(O)NR27[여기서, R51은 H가 아니고, R51과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다];
    (26) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2[여기서, 각 R27a는 동일하거나 상이하다];
    (27) -(CH2)pNHSO2N(R51)2[여기서, 각 R51는 동일하거나 상이하다];
    (28) -(CH2)pNHCO2R50;
    (29) -(CH2)pNC(O)NHR51;
    (30) -(CH2)pCO2R51;
    (31) -NHR9;
    (32)
    [여기서, R30및 R31은 동일하거나 상이하고, 각 p는 독립적으로 선택되는데,
    단 각각의그룹에 대해, R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (33)
    [여기서, R30, R31, R32및 R33은 동일하거나 상이한데, 단 R30또는 R31중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R30또는 R31이 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R32또는 R33중의 하나가 -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b및 -N(R9a)R9b로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우에는, 나머지 R32또는 R33이 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (34) -알케닐-CO2R9a;
    (35) -알케닐-C(O)R9a;
    (36) -알케닐-CO2R51;
    (37) -알케닐-C(O)-R27a;
    (38) (CH2)p-알케닐-CO2-R51;
    (39) -(CH2)pC=NOR51; 및
    (40) -(CH2)p-프탈이미드
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R1및 R2는 각각,
    (1) H;
    (2) 할로;
    (3) -CF3;
    (4) -OR10;
    (5) -COR10;
    (6) -SR10;
    (7) -S(O)tR15(여기서, t는 0, 1 또는 2이다);
    (8) -N(R10)2;
    (9) -NO2;
    (10) -OC(O)R10;
    (11) -CO2R10;
    (12) -OCO2R15;
    (13) -CN;
    (14) -NR10COOR15;
    (15) -SR15C(O)OR15;
    (16) -SR15N(R13)2[단, -SR15N(R13)2중의 R15은 -CH2-가 아니고, R13는 각각 H 및 -C(O)OR15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다];
    (17) 벤조트리아졸-1-일옥시;
    (18) 테트라졸-5-일티오;
    (19) 치환된 테트라졸-5-일티오;
    (20) 알키닐;
    (21) 알케닐; 및
    (22) 알킬
    (여기서, 상기 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로겐, -OR10또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다);
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H, 및 상기 R1및 R2치환체 중의 어느 하나이고;
    R5, R6, R7및 R7a은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 또는 아릴(여기서, 상기 알킬 또는 아릴은 -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10, 또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다)이거나, 또는 R5는 R6과 함께, =O 또는 =S를 나타내며;
    R8은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는
    (1) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (2) 치환된 헤테로아릴;
    (3) 아릴알콕시;
    (4) 치환된 아릴알콕시;
    (5) 헤테로사이클로알킬;
    (6) 치환된 헤테로사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬알킬;
    (8) 치환된 헤테로사이클로알킬알킬;
    (9) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
    (10) 치환된 헤테로아릴알킬;
    (11) 치환되지 않은 헤테로아릴알케닐;
    (12) 치환된 헤테로아릴알케닐;
    (13) 치환되지 않은 헤테로아릴알키닐; 및
    (14) 치환된 헤테로아릴알키닐
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 R9그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CO2R14;
    (3) -CH2OR14;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬;
    (6) 아미노;
    (7) 트리틸;
    (8) 헤테로사이클로알킬;
    (9) 사이클로알킬;
    (10) 아릴알킬;
    (11) 헤테로아릴;
    (12) 헤테로아릴알킬; 및
    (13)
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R14는 H; 알킬; 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    R9a는 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9b는
    (1) -C(O)R9a;
    (2) -SO2R9a;
    (3) -C(O)NHR9a;
    (4) -C(O)OR9a; 및
    (5) -C(O)N(R9c)2
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9c는 각각, H, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R10은 H; 알킬; 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R11은
    (1) 알킬;
    (2) 치환된 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴;
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬;
    (7) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (8) 치환된 헤테로아릴;
    (9) 헤테로사이클로알킬; 및
    (10) 치환된 헤테로사이클로알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 플루오로; 및
    (3) 알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴 R11그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) 할로겐; 및
    (3) 알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    R11a은
    (1) H;
    (2) OH;
    (3) 알킬;
    (4) 치환된 알킬;
    (5) 아릴;
    (6) 치환된 아릴;
    (7) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (8) 치환된 사이클로알킬;
    (9) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (10) 치환된 헤테로아릴;
    (11) 헤테로사이클로알킬;
    (12) 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
    (13) -OR9a
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다(즉, 1개의 -OH 그룹 만이 탄소 원자에 결합될 수 있다)];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 플루오로;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐; 및
    (11) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 R11a그룹은
    (1) -OH[단, 하나 이상의 -OH 그룹이 존재하는 경우에는, 각 -OH 그룹이 상이한 탄소 원자에 결합된다];
    (2) -CN;
    (3) -CF3;
    (4) 할로겐;
    (5) 알킬
    (6) 사이클로알킬;
    (7) 헤테로사이클로알킬;
    (8) 아릴알킬;
    (9) 헤테로아릴알킬;
    (10) 알케닐; 및
    (11) 헤테로알케닐
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
    R12은 H, 알킬, 피페리딘 환 V, 사이클로알킬 및 -알킬-(피페리딘 환 V)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R15는 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R21, R22및 R46은
    (1) -H;
    (2) 알킬;
    (3) 치환되지 않은 아릴;
    (4) 치환된 아릴(이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (5) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (6) 치환된 사이클로알킬(이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다);
    (7) 다음 식의 헤테로아릴
    ;
    (8) 다음 식의 헤테로사이클로알킬;
    [여기서, R44는
    (a) -H;
    (b) 알킬;
    (c) 알킬카보닐;
    (d) 알킬옥시 카보닐;
    (e) 할로알킬 및
    (f) -C(O)NH(R51)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
    (9) -NH2[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -NH2일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -NH2이면, 나머지 그룹은 -OH가 아니다];
    (10) -OH[단, R21, R22및 R46그룹 중의 하나 만이 -OH일 수 있고; R21, R22및 R46중의 하나가 -OH이면, 나머지 그룹은 -NH2가 아니다]; 및
    (11) 알킬[이는 -OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는데, 단 치환된 탄소 상에는 단지 1개의 -OH 또는 1개의 -NH2그룹 만이 존재한다]
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
    (12) R21및 R22은 이들에 결합된 탄소와 함께,
    (a) 치환되지 않은 사이클로알킬;
    (b) 사이클로알킬[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (c) 치환되지 않은 사이클로알케닐;
    (d) 사이클로알케닐[이는 알킬, 할로겐, CF3및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다];
    (e) 헤테로사이클로알킬;
    (f) 치환되지 않은 아릴;
    (g) 아릴[이는 알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다]; 및
    (i) 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이클릭 환을 형성하며;
    R26은
    (1) -H;
    (2) 알킬;
    (3) 알콕시;
    (4) -CH2-CN;
    (5) R9;
    (6) -CH2CO2H;
    (7) -C(O)알킬; 및
    (8) CH2CO2알킬
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R27은
    (1) -H;
    (2) -OH;
    (3) 알킬; 및
    (4) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R27a은
    (1) 알킬; 및
    (2) 알콕시
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R30, R31, R32및 R33은
    (1) -H;
    (2) -OH;
    (3) =O;
    (4) 알킬;
    (5) 아릴;
    (6) 아릴알킬;
    (7) -OR9a;
    (8) -NH2;
    (9) -NHR9a;
    (10) -N(R9a)2[여기서, 각 R9a는 독립적으로 선택된다];
    (11) -N3;
    (12) -NHR9b; 및
    (13) -N(R9a)R9b
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R50은
    (1) 알킬;
    (2) 치환되지 않은 헤테로아릴;
    (3) 치환된 헤테로아릴 및
    (4) 아미노
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    상기 치환된 R50그룹 상의 치환체는 알킬; 할로겐; 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R51은 -H, 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
    단 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의 환 헤테로 원자에 인접한 환 탄소 원자는 헤테로 원자 또는 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    치환된 헤테로사이클로알킬 잔기 중의, 환 헤테로 원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자는 헤테로 원자 및 할로 원자에 의해 치환되지 않고;
    치환된 사이클로알킬 잔기 중의 환 탄소는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    치환된 알킬 잔기 중의 탄소 원자는 1개 이상의 헤테로 원자에 의해 치환되지 않고;
    치환된 알킬 잔기 중의 동일한 탄소 원자는 헤테로 원자와 할로 원자 둘 다에 의해 치환되지 않는다.
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