KR20070027584A - 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제 - Google Patents

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로이드 엠. 개릭
다이안 비. 하우즈
케네쓰 엘. 키스
4세 조셉 티. 룬드퀴스트
찰스 더블류. 만
존 에프. 멜먼
제프리 씨. 펠레티어
2세 존 에프. 로저스
제이 이. 로벨
다니엘 엠. 그린
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬("GnRH")(황체형성 호르몬 방출 호르몬으로서도 공지됨) 수용체 길항제에 관한 것이다.
고나도트로핀, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 여포 자극 호르몬

Description

고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제{Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists}
본원은 2004년 6월 17일자로 출원된 미국 가특허원 제60/580,640호에 대한 이익을 주장하고, 당해 문헌의 전문이 본원에 참조 문헌으로서 인용된다.
본원에 걸쳐 각종 공보들이 참조된다. 이들 공보의 전문의 기재사항은, 본 발명이 본원에 기재되고 청구된 일자에 숙련된 당업자에게 공지된 바와 같이 기술 상태를 보다 상세히 기재하기 위해, 본원에 참조 문헌으로서 인용된다.
본 발명의 공개는 저작권 보호하에 있는 물질을 함유한다. 저작권자는, 미국 특허청 특허 문서 또는 기록에 기재된 바와 같이, 누구든지 특허 문서 또는 특허 공보를 팩스로 복사하는 데에 반대할 권한이 없지만, 이러한 사항을 제외하면 임의의 저작권 및 모든 저작권은 보장된다.
본 발명은 고나도트로핀 방출 호르몬("GnRH"; gonadotropin releasing hormone)(황체형성 호르몬 방출 호르몬으로도 공지됨) 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
GnRH는 시상하부로부터 방출되는 데카메릭 펩타이드이다. 뇌하수체 전엽에서, GnRH는 GnRH 수용체를 활성화시킨다. GnRH 수용체의 활성화는 여포 자극 호르몬(FSH; follicle stimulating hormone) 및 황체형성 호르몬(LH; leuteinizing hormone)의 방출을 유발한다. FSH 및 LH는 생합성 및 남성 또는 여성 둘 다의 생식소에서 성 스테로이드의 방출을 자극한다.
통상적으로, GnRH 수용체의 활성화는 바람직하지만, GnRH 수용체의 활성을 막기 위해 유리할 수 있는 몇몇 성 호르몬 의존적 병리학 상태가 존재한다. 예를 들면, GnRH 수용체의 억제는 성 스테로이드의 생산을 많이 감소시킬 수 있고, 이는 결과적으로 성 호르몬 의존적 병리학 상태, 예를 들면, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁암, 유방암, 난소암, 고환암 또는 1차 다모증을 완화시킬 수 있다. 더욱이, 예를 들면, 시험관 수정 과정 중에 몇몇 지점에서, 예를 들면, LH 파고(LH surge)를 막기 위해 GnRH 수용체의 활성을 막는 것이 유리할 수 있는 다른 상황이 있다.
모든 현재 시판되는 GnRH 치료제는 2가지 방식 중의 하나로 수용체 길항작용을 나타내는 펩타이드이다. 제1 방법은 GnRH 수용체 과작용(superagonism)을 통해 나타난다. GnRH 수용체가 일시에 자극될 때, 당해 수용체는 고나도트로핀, FSH 및 LH의 일반적인 방출을 유발할 수 있다. 일정한 자극하에, 수용체는 탈감각화되고 전체적인 효과는 GnRH 수용체의 억제이다. 상기한 과정을 통한 억제가 인간 환자에서 일어나는 데 2주 이하가 소요되므로, 과작용 공정은 어떻든간에 바람직하지 않다. 질환 증상은 이러한 지연 동안 초기 호르몬 자극 상으로 인해 종종 증가한다. 이러한 현상은 플레어(flare)로 호칭된다.
수용체 억제를 위한 제2 방법은 펩타이드 길항제에 의한 GnRH 수용체의 직접 길항작용을 통해 나타난다. 이는 플라즈마 LH 수준이 즉시 감소되게 한다. 그러나, 상기 언급한 바와 같이, GnRH 수용체의 봉쇄를 유발하는 현재의 약제는 모두 펩타이드이다. 이들은 그대로 경구로 체내에 이용 가능지 않고, 예를 들면, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사와 같은 비경구 수단을 통해서 투여해야 한다. 따라서, 경구로 효과적인 GnRH 길항제는 상당히 유리할 수 있다.
따라서, 상술한 내용을 기본으로 하여, GnRH 수용체 길항제가 유용하고, 신규한 GnRH 수용체 길항제의 개발이 매우 바람직하다는 것은 분명하다.
[발명의 요약]
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들의 사용방법에 관한 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
B는 (CR13R14)k-D(여기서, D는 H이거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, k는 0, 1, 2 또는 3이고, R13 및 R14는, 각각의 경우, 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이다)이고,
R1은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 할로겐 또는 OR1이고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H이거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
몇 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GnRH 수용체 길항제로서 사용된다.
몇 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 추가의 활성제를 포함하는 약제학적 조성물에서 사용된다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I
Figure 112006092963807-PCT00002
위의 화학식 I에서,
A는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
B는 (CR13R14)k-D(여기서, D는 H이거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, k는 0, 1, 2 또는 3이고, R13 및 R14는, 각각의 경우, 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이다)이고,
R1은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 할로겐 또는 OR1이고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H이거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
한 가지 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이다.
또 다른 양태에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이다.
또 다른 양태에서, R13 및 R14는, 각각의 경우, 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이다.
한 가지 양태에서, A는 각각 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이다.
한 가지 양태에서, A는 C1-C4 알킬로 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, A는 에틸 또는 t-부틸 그룹으로 치환된 페닐이다. 또 다른 양태에서, A는 t-부틸 그룹으로 치환된 페닐이다.
한 가지 양태에서, D는 화학식
Figure 112006092963807-PCT00003
Figure 112006092963807-PCT00004
Figure 112006092963807-PCT00005
의 화합물{여기서, R16은 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, R20-E-R21, C(=O)ER20, ER20, NR20R21, (CH2)nG, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴로 치환된 알킬, 이미다졸로 치환된 알킬, 임의로 치환된 이미다졸로 치환된 알킬, 또는 인돌로 치환된 알킬이고, R17은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)mCO2R20, (CH2)mC(=O)NR20R21이고, R18은 CO2R20, C(=O)NR20R21 또는 SOmR20이고, R19는 H, C1-C3알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나, R16과 R19는, 이들이 연결된 원자들과 함께, 헤테로원자가 O, N 및 S로부터 선택된, 예를 들면, 3원 내지 8원 환의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, X는 O, NR21 또는 SOm(여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R20 및 R21은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 헤테로원자가 O, N 및 S로부터 선택된, 예를 들면, 3원 내지 8원 환의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, E는 O, N, NR21 또는 SOm이고, G는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다}이고, 각각의 D는 하나 이상의 N을 함유하는 D 환에 연결된 R19 치환체를 3개 이하로 갖는다.
또 다른 양태에서, D는 C1-C6알킬이다.
한 가지 양태에서, k는 1이고, R13은 H이고, R14는 H 또는 메틸이다.
한 가지 양태에서, D는 퀴녹살린-6-일, 피리도피라진-3-일 또는 1-(4-메틸벤질)피리딘-3-일-6-온이다.
한 가지 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11 및 R12는 H이다.
한 가지 양태에서, R13 및 R14는 H이다.
한 가지 양태에서, R9는 H, 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 양태에서, R9는 H이다. 또 다른 양태에서, R9는 메틸 또는 에틸이다.
한 가지 양태에서, A는 C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, NR22R23, CR24(CF3)2, JR22 또는 C(=O)R22{여기서, J는 O 또는 SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이고, R22 및 R23은 독립적으로 H이거나, 각각 임의로 치환된 C1-C7알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로알킬이거나, R22와 R23은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 헤테로원자가 O, N 및 S로부터 선택된, 예를 들면, 3원 내지 8원 환의 임의로 치환된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, R24는 H 또는 OH이다}로 치환된 페닐이다. 한 가지 양태에서, R22와 R23은 R20ER21{여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R20과 R21은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 헤테로원자가 O, N 및 S로부터 선택된, 예를 들면, 3원 내지 8원 환의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, E는 O, N, NR21 또는 SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이다}로 치환된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다. 또 다른 양태에서, R22 및 R23은 에틸이다. 또 다른 양태에서, R22와 R23은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 각각 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 피페라진, 호모피페라진, 아지리딘 또는 아제티딘을 형성한다. 한 가지 양태에서, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 피페라진, 호모피페라진, 아지리딘 또는 아제티딘은 R20ER21{여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R20과 R21은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, E는 O, N, NR21 또는 SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이다}로 치환된다.
한 가지 양태에서, R22는 할로겐, R25, OR25 또는 NR26R27{여기서, R25는 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이고, R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R26과 R27은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 헤테로원자가 O, N 및 S로부터 선택된, 예를 들면, 3원 내지 8원 환의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다}로 치환된 아릴이다. 또 다른 양태에서, R26 및 R27은 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 피페라진, 호모피페라진, 아지리딘 또는 아제티딘을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 수용체를 유효량의 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체의 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
한 가지 양태에서, 상기 수용체의 활성을 측정하는 방법을 추가로 포함한다.
추가로, 한 가지 양태에서, 상기 접촉 단계 전에 측정을 실행한다. 또 다른 양태에서, 상기 접촉 단계 후에 측정을 실행한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을, 과도한 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 활성과 관련된 증상을 앓고 있는 것으로 추정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 과도한 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체 활성과 관련된 증상을 앓고 있는 것으로 추정되는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
한 가지 양태에서, 이러한 증상은 전립선암, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁암, 유방암, 난소암, 고환암, 1차 다모증 또는 LH 파고이다.
한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물은 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 3-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페녹시)페놀; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 페닐(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)메탄온; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-이소프로필페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({(2R)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; N,N-디에틸-N-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)아민; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-[(4-{2-[5-(메틸티오)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(메틸티오)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-{[4-(2-티엔-2-일-1H-벤즈이미다졸-4-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 6-{[4-(2-티엔-3-일-1H-벤즈이미다졸-4-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}벤젠설폰아미드; 2-메톡시-5-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페놀; 6-[(4-{2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-({4-[2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티엔-6-일)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({(2R,6S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2,6-디메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(페닐설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-[(4-{2-[5-(메틸설포닐)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; N,N-디에틸-N-(4-{7-[(3S)-3-에틸-4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)아민; 6-({4-[2-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 1-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)에탄온; 6-({4-[2-(5-3급-부틸티엔-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 2,2,2-트리플루오로-1-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)에탄-1,1-디올; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-{7-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)프로판-2-올; 6-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-3-니트로이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{(3S)-4-[(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{(3S)-3-메틸-4-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피라진; 3-{4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}프로판-1-설폰아미드; 5-[(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(1H-이미다졸-5-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3R)-4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3S)-4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-이소프로필페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(이소프로필설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; N,N-디에틸-N-[4-(4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]아민; 4-{4-[(2-부틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,2-디에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{(3S)-3-에틸-4-[(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,2-디에틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-이소프로필-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-{4-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-{4-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-5-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-[4-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-{2-메틸-4-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-{2-메틸-4-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-[4-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; [4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-1-일]아세트산; [4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트산; 3급-부틸 [4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세테이트; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]-N-메틸아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-에틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N,N-디에틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-에틸-N-메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-프로필-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(1-에틸-프로필)-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드; N-부틸-2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트아미드; N-2급-부틸-2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트아미드; N-2급-부틸-2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로부틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로헥실-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로프로필메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에탄온; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-페닐-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-피리딘-4-일-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-펜에틸-아세트아미드; N-벤질-2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]-N-메틸아세트아미드; 벤질 {2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]에틸}카바메이트; 4-{4-[(1-부틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(1-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; {2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]에틸}아민; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아세트아미드; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-프로피온아미드; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-벤즈아미드; 3-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-1,1-디메틸-우레아; 3-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-1,1-디에틸-우레아; 모르폴린-4-카복실산 [2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아미드; 피롤리딘-1-카복실산 [2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아미드; 3-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-1,1-디메틸-설파메이트; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-벤젠설폰아미드; [2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르; 벤질-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-헥실피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-부틸-5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-벤질-5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-플루오로벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-펜틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(이소프로필설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-에틸-5-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[((2S)-4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-2-에틸피페라진-1-일)메틸]-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-에틸-5-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-에틸-5-[(4-{2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-알릴-5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-프로프-2-인일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 2-[5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드; 2-[5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-3-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 2-[5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-(4-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-(4-{[2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-(4-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-((3S)-3-메틸-4-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; N,N-디에틸-N-{4-[4-(4-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]페닐}아민; 3-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 3-(4-{4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페녹시)페놀; 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-에틸-5-{4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페놀; 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 메틸 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-카복실레이트; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-카복스아미드; 메틸 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴에이트; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴아미드; 메틸 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이소니코틴에이트; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이소니코틴아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-올; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 3-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-아민; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-카복스아미드; 메틸 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴에이트; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴아미드; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴산; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N-메틸니코틴아미드; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N,N-디메틸니코틴아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-5-하이드록시메틸-2-메틸-피리딘-3-올; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 7-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 7-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 7-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 3-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[3,4-b]피라진; 3-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 2-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; N,N-디에틸-N-(4-{4-[4-(퀴녹살린-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)아민; 2-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 2-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 7-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리도[2,3-b]피라진; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-{7-[4-(피리도[2,3-b]피라진-7-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)프로판-2-올; 7-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}피리도[2,3-b]피라진; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴놀린; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴놀린; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-에틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-프로필-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온; 1-부틸-5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-펜틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-헥실-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-사이클로펜틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-피리딘-2-온; 1-벤질-5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(4-메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(4-니트로-벤질)-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-메톡시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-올; 7-[4-(2-알릴옥시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-사이클로부톡시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-페녹시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 7-[4-(2-벤질옥시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(피리딘-2-일메톡시)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-디에틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-에틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-에틸-메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-사이클로프로필메틸-아민; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-이소프로필-메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-이소부틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-사이클로펜틸-아민; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-사이클로헥실메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-펜에틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-(4-메틸-벤질)-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; N-부틸-4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2-아민; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N,N-디프로필피리미딘-2-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1S)-1-(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 5-((1S)-1-{4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}에틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 6-((1S)-1-{4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}에틸)퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({(2R)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-이소프로필페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-[(4-{2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 1-에틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-이소프로필-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로부틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로프로필메틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-이소부틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로펜틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로헥실-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-벤질-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-피리딘-3-일메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-펜에틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-피리딘-3-일에틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(3-피리딘-3-일프로필)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-피리딘-2-일에틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-피리딘-4-일에틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로부틸-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로프로필메틸-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-이소부틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로펜틸-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로헥실-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-벤질-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-피리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-피리딘-3-일메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-펜에틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-에틸-6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-이소부틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 3-벤질-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(1H-인돌-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-이소부틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 2-(7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-2-일)-아세트아미드; 3-벤질-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(1H-인돌-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(4-하이드록시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-(4-{[2-(메톡시메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(1,3-티아졸-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3S)-4-[(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 에틸 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-티아졸-2-카복실레이트; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N-메틸-1,3-티아졸-2-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(4-에틸-2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부트-3-엔일-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 1-[5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-(4-{[2-(메톡시메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-(4-{[2-(메톡시메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3S)-4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 6-({(2,6S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2,6-디메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-티온; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 또는 (2E)-4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴시안아미드이다.
한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 추가의 활성제와 배합하여 투여한다.
한 가지 양태에서, 추가의 활성제는 하나 이상의 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐, 안티프로게스토겐, 테스토스테론, 안지오텐신-전환 효소 억제제(예: 에날라프릴(ENALAPRIL) 또는 캅토프릴(CAPTOPRIL)), 안지오텐신 II-수용체 길항제(예: 로사탄(LOSARTAN)), 레닌 억제제, 비스포스포네이트(비스포스폰산), 성장 호르몬 분비촉진제(예: MK-0677), 5a-리덕타아제 2 억제제(예: 피나스테라이드 또는 에프리스테라이드), 5a-리덕타아제 1 억제제(예: 4,7b-디메틸-4-아자-5a-콜레스탄-3-온, 3-옥소-4-아자-4,7b-디메틸-16b-(4-클로로페녹시)-5a-안드로스탄, 및 3-옥소-4-아자-4,7b-디메틸-16b-(페녹시)-5a-안드로스탄), 5a-리덕타아제 1과 5a-리덕타아제 2의 이중 억제제(예: 3-옥소-4-아자-17b-(2,5-트리플루오로메틸페닐-카바모일)-5a-안드로스탄), 안티안드로겐(예: 플루타미드, 카소덱스 및 시프로테론 아세테이트), 알파-1 차단제(예: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 탐술로신, 및 알푸조신), 성장 호르몬, 및 황체형성 호르몬 방출 화합물(예: 펩타이드(루프로렐린, 고나도렐린, 부세렐린, 트리프토렐린, 고세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 데스로렐린, 메테르린 및 레시렐린 포함) 또는 천연 호르몬 또는 이들의 유사체)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물과 사용될 때, 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐 및 안티프로게스토겐은 자궁내막증, 유섬유종 및 피임의 치료에 사용되고, 테스토스테론 또는 다른 안드로겐 또는 안티프로게스토겐은 피임제로서 남성에게 사용되고, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II-수용체 길항제, 및 레닌 억제제는 자궁 유섬유종의 치료에 사용되고, 비스포스포네이트(비스포스폰산) 및 성장 호르몬 분비촉진제는 칼슘, 포스페이트 및 골 신진대사의 장애의 치료 및 예방, 특히, GnRH 길항제로 치료하는 동안 골 손실의 예방에 사용되고, 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐, 안티프로게스틴 및/또는 안드로겐과 배합되어 GnRH 길항제로 치료하는 동안 골 손실 또는 체열감과 같은 성선기능저하증의 예방 또는 치료에 사용되고, 5a-리덕타아제 2 억제제, 5a-리덕타아제 1 억제제, 5a-리덕타아제 1과 5a-리덕타아제 2의 이중 억제제, 안티안드로겐, 및 알파-1 차단제도 역시 유용하고, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬 또는 성장 호르몬 분비촉진제는 성장 호르몬 결핍 어린이에서 사춘기를 지연시키기 위해 사용되고, 황체형성 호르몬 방출 활성을 갖는 화합물도 역시 유용하다.
정의
모든 언급된 그룹, 예를 들면, 알킬은 본원의 목적을 위해 치환된 형태 및 치환되지 않은 형태 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 "알킬"은, 별도로 명확히 언급되지 않은 한, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되든지 간에, 탄소수 1 내지 12, 또는 몇 가지 경우에, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄(이들로 제한되지 않는다)를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 지방족 탄화수소 쇄를 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 및 t-부틸은 "알킬"에 포함된다. C1-C6알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 지방족 그룹을 포함한다. 임의로 치환된 지방족 탄화수소 쇄는 "알킬"의 정의에 특히 포함된다. 한 가지 양태에서, 알킬은 -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
마찬가지로, 본원에 사용된 "헤테로알킬"은 탄소 골격내에 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N 헤테로원자로 독립적으로 대체된 알킬 그룹(예: 탄소수 2 내지 7)을 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 메톡시 메틸, 에톡시메틸, 아미노메틸, 및 하이드록시메틸은 "헤테로알킬"에 포함된다. 한 가지 양태에서, 헤테로알킬은 -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
본원의 정의에 사용된 탄소수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄를 의미하지만, 치환체의 탄소수, 예를 들면, 알콕시 치환 등을 포함하지는 않는다.
본원에 사용된 "알케닐"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되든지 간에, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 8의 직쇄 및 측쇄(이들로 제한되지 않는다)를 포함하는 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 한 가지 양태에서, 알케닐 잔기는 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 이러한 알케닐 잔기는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물은 배열 둘 다를 포함한다. C2-C6알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 포함한다. 임의로 치환된 지방족 탄화수소 쇄는 "알케닐"의 정의에 특히 포함된다. 한 가지 양태에서, 알케닐에 연결된 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자는 이중 결합에 결합된 탄소 원자에 연결되지 않는다. 한 가지 양태에서, 알케닐은 -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄화수소 잔기를 의미한다. C2-C6알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 포함한다. 한 가지 양태에서, 알키닐은 -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
"사이클로알킬"은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 1가 포화된 탄화수소 잔기를 의미하고, 탄소 원자는, 예를 들면, 탄소수 3 내지 15의 환 시스템의 내부 또는 외부에 위치할 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 적합한 환 위치는 정의된 화학 구조와 공유 결합될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸, 노르보닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데칸일과 같은 화학 그룹, 및 동족체, 이성체 등을 비제한적으로 포함한다. C3-C6사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 모노사이클릭, 포화된 환을 포함한다. 한 가지 양태에서, 사이클로알킬은 -V-H, -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 환에서 산소, 질소, 및 황 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 모든 가능한 위치에서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예: 5개 내지 8개의 환 원자, 환에서 산소, 질소, 및 황 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 헤테로사이클릭 환)과 융합될 수 있다. 한 가지 양태에서, 헤테로아릴은 -V-H, -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자 및 N, O, 및 S 로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화된 환을 의미한다. 한 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 =O, -V-H, -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
본원에 사용된 "아릴"은, 그룹 또는 그룹의 일부로서, 임의로 치환될 수 있는, 예를 들면, 탄소수 6 내지 14의 방향족 카보사이클릭 환, 예를 들면, 페닐을 의미한다. 본원에 사용된 "페닐"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되든지 간에, 치환된 또는 치환되지 않은 페닐 그룹을 의미한다. 한 가지 양태에서, 아릴 그룹, 예를 들면, 페닐은 -V-H, -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다. 아릴 상의 추가의 치환체는, A가 페닐인 경우에 관한 기재사항에 예시되어 있다(식별번호 <45> 참조).
임의로 치환된 잔기는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이의 예는 본원에 기재되어 있다. 한 가지 양태에서, "임의로 치환된" 잔기는 =O, -V-H, -V-할로겐, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', -V-CON(R')2, -C(OH)(CF3)2, -CH(CF3)2 또는 -C(CF3)3(여기서, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은(C1-C6)-알킬 또는 페닐이고, V는 각각 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다)과 같은 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
상기한 잔기가 치환될 때, 예를 들면, 이들은 통상적으로 1치환, 2치환, 3치환 또는 4치환될 수 있다. 할로겐 치환체의 예로는 1-브로모 비닐, 1-플루오로 비닐, 1,2-디플루오로 비닐, 2,2-디플루오로비닐, 1,2,2-트리플루오로비닐, 1,2-디브로모 에탄, 1,2-디플루오로 에탄, 1-플루오로-2-브로모 에탄, CF2CF3, CF2CF2CF3 등을 포함한다.
"할로겐"은 브롬, 염소, 불소, 및 요오드를 포함한다.
간략하게 기재하기 위해, 연결점("-")은 도시하지 않는다. 원자 또는 화합물이 변수를 한정하도록 기재된 경우, 원자 또는 화합물의 원자가를 만족시키는 방식으로 변수들을 대체할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, "X*"가 C(R*)=C(R*)인 경우, 탄소 원자 둘 다는 이들의 각각의 원자가를 만족시키기 위해 환의 일부를 형성한다. 마찬가지로, 2가 치환체가 존재할 때, 예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같이 "OCH2"가 CH2O 및 OCH2를 포함하는 것처럼, 기재된 순서에 제한되지 않는 것으로 이해된다
또한, 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 산의 염 및 염기성 질소 원자를 의미한다. 예시적 염으로는 황산염, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 염화수소산염, 브롬화물, 브롬화수소산염, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 포스페이트, 이소니코틴에이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 타네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카라트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄퍼설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 프로피오네이트, 말론에이트, 만델레이트, 말라이트, 프탈레이트 및 파모에이트를 비제한적으로 포함한다. 또한, 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 산성 관능성 그룹, 예를 들면, 카복실산 관능성 그룹, 및 염기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 예시적 염기로는 나트륨, 칼륨 및 리튬을 포함하는 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 기타 금속의 수산화물; 암모니아, 유기 아민, 예를 들면, 치환되지 않은 또는 하이드록실-치환된 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리알킬아민, 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 비스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민) 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 비제한적으로 포함한다. 또한, "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 수화물을 포함한다.
본원에 사용된 "환자"는 포유류, 한 가지 양태에서, 인간을 의미한다.
본원에 사용된 "투여한다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 조성물을 환자에 직접 투여하거나, 화합물의 프로드럭 유도체 또는 유사체를 환자에 투여함을 의미하고, 이때 환자의 체내에 동량의 활성 화합물 또는 물질을 형성한다.
본원에 사용된 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다.
본원에 사용된 "호변이성체"는 분자의 하나의 원자의 프로톤이 또 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 제조된 화합물을 의미한다[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74(1992)].
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 본 발명의 몇 가지 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서 광학 이성체 및 부분입체이성체를 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 입체화학과 관련없이 도시되었더라도, 본 발명은 상기한 광학 이성체 및 부분입체이성체; 및 라세미체 및 분리체, 에난티오머적으로 순수한 R 및 S 입체이성체; 및 다른 R 입체이성체와 S 입체이성체와의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 입체이성체가 제공될 때, 몇 가지 양태에서 상응하는 에난티오머가 사실상 없는 채로 제공될 수 있다. 따라서, 상응하는 에난티오머가 사실상 없는 에난티오머는, 분리 기술을 통해 분해 또는 분리시키거나, 상응하는 에난티오머가 없는 채로 제조된 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 "사실상 없는"은 당해 화합물이 하나의 입체이성체보다 상당히 높은 비율로, 한 가지 양태에서, 다른 입체이상체의 약 50% 미만, 또 다른 양태에서, 약 75% 미만, 보다 다른 양태에서, 약 90% 미만, 한 가지 양태에서, 약 95% 미만, 또 다른 양태에서, 약 98% 미만, 보다 다른 양태에서, 약 99% 미만으로 이루어진다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "유효량", "치료학적 유효량" 및 "유효 용량"은, 환자에게 투여할 때, 환자가 앓고 있는 것으로 추정되는 증상 형태를 적어도 부분적으로 완화시키는 (다른 양태에서, 치료하는) 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 GnRH 수용체 길항제로서 활동하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 당해 화합물은 전립선암, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁암, 유방암, 난소암, 고환암, 1차 다모증 또는 LH 파고의 치료시 유용하다. 또한, 당해 화합물은 경구 피임제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기한 담체의 예들은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있고, 허용 가능한 약제학적 절차, 예를 들면, 이의 전문이 본원에 참조 문헌으로서 인용된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 기재되어 있는 절차에 따라 제조한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 제형에서 다른 성분과 상용성이고 생물학적으로 허용 가능한 담체이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 종래의 약제학적 담체와 배합하여 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 이용 가능한 고체 담체는 착향제, 활택제, 용매화제, 현탁제, 충전제, 유동화제, 압축 조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서 활동할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 당해 담체는 종래의 방식으로, 예를 들면, 공지된 항고혈압제, 이뇨제 및 β-차단제에서 사용된 것과 유사한 방식으로 제형화한다. 본 발명의 활성 화합물을 함유하는 경구 조성물은 정제, 캡슐, 버칼제 형태, 트로키제, 드롭스제 및 경구 액제, 현탁액 또는 용액을 포함하는 종래에 사용된 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 고체이고, 이는 미분된 활성 성분과의 예비 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분을 필요한 압축 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 한 가지 양태에서, 분말 및 정제는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다.
캡슐은 활성 화합물(들)과 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 전분(예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 설탕, 인공 감미료, 분말화된 셀룰로오즈, 예를 들면, 결정 및 미결정 셀룰로오즈, 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제형은 종래의 압축방법, 습식 과립방법 또는 건식 과립방법으로 제조할 수 있고 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정제를 이용할 수 있고, 이들은 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 설탕, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 미결정 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 나트륨 시트레이트, 착물 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로즈, 소르비톨, 디칼슘 포스페이트, 황산칼슘, 락토즈, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저용점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 표면 개질제로는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예로는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 비제한적으로 포함한다. 본원에서 경구 제형은 활성 화합물(들)의 흡수를 변경하기 위해 표준 지연 또는 시간 방출 제형을 이용할 수 있다. 경구 제형은 또한, 필요한 바와 같이, 적절한 용매화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과일 주스 속의 활성 성분을 투여함으로써 이루어질 수 있다.
액체 담체는 액제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시제를 제조하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 이들 둘 다의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 용매화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 착향제, 현탁제, 증점제, 색상, 점도 조절제, 안정제 또는 삼투 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 대한 액체 담체의 적합한 예로는 물(특히 상기한 첨가제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 용액을 포함하는 셀룰로오즈 유도체 함유), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜 함유) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분획된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 오일 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수도 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에서 사용한다. 가압식 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 분사제일 수 있다.
무균 용액 또는 현탁액인, 액체 약제학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 이용할 수 있다. 또한, 무균 용액은 정맥내 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 액제, 현탁액, 에멀젼, 과립 또는 좌제로서 단위 용량 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 용량 형태는 액체를 함유하는 팩키징된 조성물, 예를 들면, 패킷된 분말, 바이알, 앰플, 프리필드 시린지 또는 샤세제일 수 있다. 단위 용량 형태는, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 그 자체이거나, 팩키지 형태의 적절한 수의 상기 조성물일 수 있다. 상기 단위 용량 형태는 약 1 내지 약 250mg/kg을 함유할 수 있고, 단일 용량 또는 2개 이상의 분할된 용량으로 제공될 수 있다. 본원의 활성 화합물을 피험자의 혈류로 보내는 데 유용한 여타의 방식으로 상기 용량을 임플란트를 통해, 경구, 비경구(정맥내, 복강내 및 피하 주사 포함), 직장, 질내 및 경피 투여할 수 있다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 로션, 크림, 소포제, 패치, 현탁액, 액제 및 좌제(직장 및 질)로 수행할 수 있다.
특정한 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여할 때, 유효 용량은 이용된 특정한 화합물, 투여방법, 증상, 및 치료될 증상의 중등도, 및 치료될 개체와 관련된 다양한 물리적 요인에 따라 가변적이라는 것을 이해해야 한다. 치료학적 이용시, 본 발명의 화합물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 완화시키기 위해 충분한 양으로 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 제공된다. 이를 성취하기 위한 적합한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 특정한 경우의 치료에 사용되는 용량은 의사의 참석하에 개별적으로 측정해야 한다. 관련된 변수는 특정 증상 및 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
몇 가지 경우에, 당해 화합물을 에어로졸의 형태로 기도로 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 수용액으로 또는 부분적으로 수용액으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 또는 복강내 투여할 수 있다. 자유 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 상기한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 적합하게는 하이드록실-프로필셀룰로오즈와 같은 계면활성제와 혼합된 물 속에서 제조할 수 있다. 현탁액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 속의 이들의 혼합물에서 제조할 수도 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 상기한 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위해 보존제를 함유한다.
주사제 사용에 적합한 약제학적 형태는 무균 주사용 용액 또는 현탁액의 즉석 제조를 위한 무균 수용액 또는 현탁액 및 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기한 형태는 무균이어야 하고 용이하게 주입 가능할 정도로 유동적이어야 한다. 상기한 형태는 용량은 제조 및 저장의 조건하에 안정해야 하고 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 활동에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 현탁액 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경피 패치의 사용을 통해 경피내 투여할 수 있다. 이러한 공개의 목적을 위해, 경피 투여는 신체의 표면을 통한 투여 및 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체 기관지의 내부 내막을 통한 투여 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 로션, 크림, 소포제, 패치, 현탁액, 액제, 및 좌제(직장 및 질)로 사용하여 수행할 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물 및 활성 화합물에 불활성이고, 피부에 비독성이고, 제제가 피부를 통해 혈류로 전신 흡수로 전달되도록 하는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 수행할 수 있다. 담체는 모든 다양한 형태, 예를 들면, 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐쇄성 장치를 가질 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 페트로늄 또는 친수성 페트로늄 속에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐쇄성 장치를 사용하여 활성 성분을 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장소, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 아우르는 혈류, 예를 들면, 반투과성 막으로 방출시킬 수 있다. 다른 폐쇄성 장치는 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 좌제의 형태로 직장 또는 질내 투여할 수 있다. 좌제 제형은 왁스의 가하에 또는 부재하에 좌제의 융점을 변경시키는 코코아 버터를 함유하는 통상적인 물질 및 글리세린으로부터 제조할 수 있다. 수용성 좌제 염기, 예를 들면, 여러 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수도 있다.
특정한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭에 관한 것이다. 다양한 형태의 프로드럭이 각각 이의 전문이 본원에 참조 문헌으로서 인용된, 예를 들면, 문헌[참조: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al.(ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al.(ed.), "Design and Application of Prodrugss", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); and Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975)]에 기재되어 있는 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다.
당해 화합물의 용량, 요법 및 투여방법은 치료된 질병 및 개체에 따라 변할 수 있고, 몇 가지 양태에서, 관련된 의학 전문의의 판단에 따르는 것으로 이해된다. 한 가지 양태에서, 본원의 하나 이상의 화합물의 투여는 저용량에서 시작하고 목적하는 효과가 성취될 때까지 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 시판중인 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물을 출발 물질로 시작하여 여러 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 많은 본 발명의 화합물의 일반적인 합성 경로는 하기의 반응식에 포함된다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식에 도시되지 않은 보호 및 탈보호 단계가 이러한 합성에 필요할 수 있고, 단계의 순서는 표적 분자에서 관능기를 고려하여 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
제조방법
하기 반응식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고,
R3은 화학식
Figure 112006092963807-PCT00006
Figure 112006092963807-PCT00007
Figure 112006092963807-PCT00008
의 화합물{여기서, R16은 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, R20-E-R21, C(=O)ER20, ER20, NR20R21, (CH2)nG, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴로 치환된 알킬, 이미다졸로 치환된 알킬, 임의로 치환된 이미다졸로 치환된 알킬, 또는 인돌로 치환된 알킬이고, R17은 수소, C1-C6알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, (CH2)mCO2R20, (CH2)mC(=O)NR20R21이고, R18은 CO2R20, C(=O)NR20R21 또는 SOmR20이고, R19는 H, C1-C3알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이거나, R16과 R19는, 이들이 연결된 원자들과 함께, 헤테로원자가 O, N 및 S로부터 선택된, 예를 들면, 3원 내지 8원 환의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, X는 O, NR21 또는 SOm(여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R20 및 R21은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 헤테로원자가 O, N 및 S로부터 선택된, 예를 들면, 3원 내지 8원 환의 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, E는 O, N, NR21 또는 SOm이고, G는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다}이고, 각각의 R3은 하나 이상의 N을 함유하는 R3 환에 연결된 R19 치환체를 3개 이하로 갖고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이거나, 각각 독립적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
Ar은 아릴, 예를 들면, 페닐 또는 티오페닐이고,
R6은 C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, NR22R23, CR24(CF3)2, JR22 또는 C(=O)R22{여기서, J는 O 또는 SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이고, R22 및 R23은 독립적으로 H이거나, 각각 임의로 치환된 C1-C7알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로알킬이거나, R22와 R23은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 임의로 치환된 사이클릭 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, R24는 H 또는 OH이다}이다.
키(key) 중간체(4)는 2가지 방법(반응식 1 및 반응식 2)으로 제조할 수 있다. 반응식 1에서, 2,6-디플루오로니트로벤젠(1)을 2시간 동안 약간 과량의 나트륨 아지드로 처리한 다음, 반응 혼합물을 Boc 또는 Cbz 관능기로서 더욱 방해된 질소에서 비보호 형태 또는 보호 형태로 50% 과량의 피페라진, 2-치환된 피페라진 또는 2,6-이치환된 피페라진로 처리한다. 중간체(2)를 50 내지 90%의 수율로 수득한다. 니트로 및 아지드 관능기를 표준 촉매 조건(H2, Pt/C, MeOH)하에 환원시키고, 생성물 페닐렌디아민을 치환된 벤즈알데하이드 및 Pd/C로 처리하여 산화를 촉진시킨다. 생성물 벤즈이미다졸을, 필요한 경우, PG가 Cbz인 경우 H2, Pd/C로, PG가 Boc인 경우, TFA-DCM으로 탈보호시키고, 대부분의 경우, 생성물을 아세토니트릴로부터 결정화시킬 수 있다.
Figure 112006092963807-PCT00009
반응식 2는 페닐렌디아민 중간체(3)가 산과 축합될 수 있고 생성물 아미드가 약산과 반응하여 탈보호 후 폐환되고 중간체(4)를 제공할 수 있음을 나타낸다.
Figure 112006092963807-PCT00010
피페라진 환의 2급 질소에서의 치환은 3가지 단계로 성취한다. 반응식 3은 알킬 할라이드의 친핵성 치환을 통해 발생하는 치환으로 표적 생성물(I)을 제공함을 나타낸다.
Figure 112006092963807-PCT00011
반응식 4는 생성물(I)을 알데하이드/케톤과 중간체(4) 사이의 환원성 아민화반응을 통해 제조함을 나타낸다.
Figure 112006092963807-PCT00012
반응식 5는 중간체(4)를 활성화된 산과 축합하여 아미드를 형성하여 생성물(I)을 제조할 수도 있음을 나타낸다. 아미드는 일정 조건하여 환원시켜 생성물(I)을 제공할 수 있다.
Figure 112006092963807-PCT00013
당해 분야의 숙련된 당업자는 반응식 1 내지 반응식 5를 사용하여 다른 화합물 및 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
실시예 1A - 활성
인간 GnRH 수용체를 함유하는 COS 세포 막을 농도 증가의 시험 화합물의 존재하에 방사활성 표지된 D-trp6 GnRH로 배양하였다. 자유 방사활성을 여과 방법으로 분리시킨 후 막 결합 방사활성을 측정하고, IC50 값을 SAS 분석 시스템(고나도트로핀-방출 호르몬 유사체의 수용체-결합 친화도:방사리간드-수용체 검정으로 분석)[참조: Endocrinology, 1980, 106:1154-1159]을 사용하여 계산하였다. 모든 화합물의 hGnRH 결합 IC50은 1 내지 10,000nM이다.
약어: 하기의 실시예 및 중간체를 위한 HPLC 및 LC/MS 방법
방법 A: 컬럼; 엑스테라 MS C18(Xterra MS C18), 5㎛, 50 ×2.1㎜. 이동상: 90/10 내지 5/95 물(0.1% 포름산)/아세토니트릴(0.1% 포름산), 2분 동안, 1.5분 유지, 0.8㎖/min, 210 내지 400㎚.
방법 B: LC/MS: YMC 콤비스크린 ProC18(YMC Combiscreen ProC18), 50 ×4.6mm I.D. 컬럼, S-5㎛, 12㎚. 유속 1.0㎖/min. 농도 구배: 10분에 걸쳐 10/90 아세토니트릴/물(용매 둘 다에서 0.1% TFA) 내지 100% 아세토니트릴. 3분 동안 100% 아세토니트릴에서 유지시킨 후, 2분에 걸쳐 10/90로 보낸다. ESI 포지티브 모드에서 써모피니간 AQA(ThermoFinnigan AQA) 중량 분광계를 사용하여 MS 측정.
방법 C: 컬럼; 엑스테라 RP18, 3.5㎛, 150 ×4.6㎜. 이동상: 85/15 내지 5/95 암모늄 포르메이트 완충제(pH = 3.5)/ACN + MeOH(1:1) 10분 동안, 4분 유지, 1.2㎖/min, 210 내지 370㎚.
방법 D: 컬럼; 엑스테라 RP18, 3.5㎛, 150 ×4.6㎜. 이동상: 85/15 내지 5/95 포스페이트 완충제(pH = 2.1)/ACN + MeOH(1:1) 10분 동안, 4분 유지, 1.2㎖/min, 210 내지 370㎚.
방법 E: 방법 E-YMC 콤비프레프 ProC18(E-YMC CombiPrep ProC18), 50 ×20mm I.D. 컬럼, S-5㎛, 12㎚. 유속 20㎖/min. 농도 구배: 10분에 걸쳐 10/90 아세토니트릴/물(용매 둘 다에서 0.1% TFA) 내지 100% 아세토니트릴, 이어서 3분 동안 100% 아세토니트릴에서 유지시킨 후, 2분에 걸쳐 10/90 아세토니트릴/물로 보낸다.
실시예 1B - 중간체 알데하이드의 제조
2-(4-디메톡시메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올:
Figure 112006092963807-PCT00014
시판중인 1-브로모-4-디메톡시메틸-벤젠(5.0g, 22mmol)을 THF(10ml)에 용해시키고 질소 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. nBuLi의 헥산 용액(2.5M 용액 31mmol, 12.3ml)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 헥사플루오로아세톤을 약 10분 동안 상기 용액을 통해 버블링시키고, 용액을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 MeOH 1ml로 퀀칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조악한 물질을 5% 에틸 아세테이트/헥산으 로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일(3.12g(45%), 9.4mmol)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.78(s,1H), 7.71(d,J=8.2Hz,2H), 7.53(d,J=8.5Hz,2H), 5.48(s,1H), 3.25(s,6H).
4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드:
Figure 112006092963807-PCT00015
2-(4-디메톡시메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(350mg, 1.1mmol)을 DCM(5ml)에 용해시켰다. 50% 수성 TFA(5ml)를 가하고 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M 탄산나트륨 용액에 분배하였다. 유기 층을 카보네이트로 추가로 2회 세척한 다음, 이를 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 생성물(300mg(100%), 1.1mmol)을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 10.1(s,1H), 9.05(s,1H), 8.12(d,J=8.5Hz,2H), 7.96(d,J=8.2Hz,2H).
1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤젠:
Figure 112006092963807-PCT00016
1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온(500mg, 2mmol) 및 트리페닐포스핀(1.05g, 4mmol)을 디글리메(25ml)에 용해시키고 첨가 깔때기 및 환류 냉각기 둘 다가 장착된 삼각 플라스크에서 질소하에 150℃로 가열하였다. 디글리메(13ml)에 용해된 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 용액을 첨가 깔때기를 통해 천천히 가하였다. 첨가를 약 1시간 동안 수행하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 100℃ 이하로 냉각시키고, 불화칼륨(476mg, 8.2mmol) 및 물(0.3ml)을 가하였다. 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하고, 물을 가하고 표제 생성물을 수집 플라스크(다량의 디글리메를 함유하고, 이는 수율 계산을 복잡하게 한다)로 스팀 증류시켰다. 1H NMR(CDCl3)δ=7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.06(septet, JH ,F=8.2Hz,1H).
1-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-4-비닐-벤젠:
Figure 112006092963807-PCT00017
조악한 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤젠(출발 물질 약 100mg, 디글리메로 오염됨)을 질소 대기하에 밀봉관 속에서 톨루엔(3ml)에 용해시켰다. 테트라키스팔라듐(15mg, 0.013mmol) 및 LiCl(42mg, 1mmol)을 첨가한 후, 트리부틸비닐틴(155mg, 0.49mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100% 헥산 - 2% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이의 휘발성 때문에 수율 계산은 불가능하였다. 1H NMR(CDCl3)δ=7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H), 6.71(dd,J=10.9,17.6Hz,1H),5.82(d,J=17.7,1H),5.33(d,J=10.9Hz,1H), 4.06(septet, JH ,F=8.3Hz,1H).
4-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤즈알데하이드:
Figure 112006092963807-PCT00018
1-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸)-4-비닐-벤젠(80mg, 0.3mmol)을 디옥산(6ml) 및 물(5ml)에 용해시켰다. NaIO4(181mg, 0.84mmol) 및 OsO4(t-BuOH 용액의 0.18ml 2.5%)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트와 염수에 분배하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 추가로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물(47mg(61%), 0.18mmol)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ= 10.08(s,1H), 8.04(d,J=8.3Hz,2H), 7.76(d,J=8.3Hz,2H), 5.82(m,1H).
실시예 1C - 중간체 벤즈이미다졸릴피페라진의 제조
Figure 112006092963807-PCT00019
디메틸설폭사이드(7ml) 중의 2,6-디플루오로니트로벤젠(1.0g, 6.3mmol) 용액에 나트륨 아지드(0.45g, 6.9mmol)를 가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 디이소프로필에틸아민(0.81g, 6.3mmol, 1.1ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, S-2-메틸피페라진(0.95g, 9.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 추가로 12시간 동안 교반하고, 이때 이를 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 용액(20ml)과 물(2 ×20ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고 디-t-부틸디카보네이트(1.5g, 7.1mmol)로 처리하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 속의 75% 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 생성물을 황색 검(2.2g, 96%)으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ= 7.42(dd,1H,J=8.2Hz,J=8.2Hz), 7.0(d,1H,J=8.2Hz), 6.95(d,1H,J=8.2Hz), 4.28(bm,1H), 3.88(bd,1H,J=13.3Hz),3.00(m,5H), 1.48(s,9H), 1.22(d,3H,J=6.8Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 2.05분, 순도 = 89.8%, 계산된 중량 = 362, [M+H-C5H9O2]+ = 263.
Figure 112006092963807-PCT00020
메탄올(50ml) 중의 피페라지닐니트로아지드(2.2g, 6.1mmol)의 혼합물을 탄소상의 10% 팔라듐(0.20g)에 대해 5시간 동안 수소화시켰다(1 대기 수소 압력, 벌룬). 상기 시간 동안 반응 혼합물을 수소로 3회 퍼징하였다. 촉매를 규조토의 조제로 여과시키고, 7부의 메탄올로 세척하고 합한 여액을 감압하에 증발시켜 페닐렌디아민 생성물을 갈색 소포 고형분(1.8g, 96%)으로 잔류시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 6.68(dd,1H,J=7.9Hz,J=7.7Hz), 6.57(d,1H,J=8.3Hz), 6.54(d,1H,J=7.6Hz), 4.35(bs,1H), 3.97(bd,1H,J=12.5Hz), 3.80(bs,2H), 3.37(bs,2H), 3.27(td,1H,J=13.0Hz,J=4.7Hz), 2.99(bd,1H,J=11.7Hz), 2.90(bd,1H,J=10.9Hz), 2.81(dd,1H,J=10.9Hz,J=3.1Hz), 2.70(td,1H,J=12.5Hz,J=3.9Hz), 1.51(s,9H), 1.40(d,3H,J=7.8Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 1.22분, 순도 = 98.0%, 계산된 중량 = 306, [M+H]+ = 307.
Figure 112006092963807-PCT00021
이소프로판올(40ml) 중의 페닐렌디아민(1.8g, 5.9mmol), 4-t-부틸벤즈알데하이드(1.1g, 7.1mmol, 1.2ml)와 탄소상의 10% 팔라듐(0.60g)과의 혼합물을 고속 교반하고 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 촉매를 규조토의 조 제로 여과시키고, 이소프로판올로 세척하고 합한 여액을 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트 속의 75% 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 생성물을 소포 고형분(2.5g, 95%)으로 잔류시켰다. 1H NMR (아세톤-d6) δ= 11.63(bs,1H), 8.00(d,2H,J=8.5Hz), 7.45(d,2H,J=8.5Hz), 6.91(m,2H), 6.42(dd,1H,J=7.2Hz,J=1.4Hz), 4.47(bd,1H,J=9.4Hz), 4.28(bs,1H), 4.02(bd,1H,J=12.5Hz), 3.88(bd,1H,J=12.5Hz), 3.22(td,1H,J=13.3Hz,J=3.9Hz), 2.87(dd,1H,J=11.7Hz,J=3.9Hz), 2.65(m,1H), 1.38(s,9H), 1.35(d,3H,J=6.3Hz), 1.25(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.91분, 순도 = 89.9%, 계산된 중량 = 448, [M+H]+ = 449, [M-H]- = 447.
Figure 112006092963807-PCT00022
트리플루오로아세트산(20ml) 및 디클로로메탄(20ml) 중의 Boc 보호된 피페라지닐벤즈이미다졸(2.4g, 5.3mmol) 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조악한 생성물을 역상 HPLC (방법 E)로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 1M 탄산나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 ×50ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 생성물을 백색 소포 고형분(1.0g, 54%)으로 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d6) δ= 11.72(bs,1H), 8.12(d,2H,J=8.7Hz), 7.57(d,2H,J=8.7Hz), 7.05(dd,1H,J=7.8Hz,J=7.7Hz), 6.99(d,1H,J=7.8Hz), 6.53(d,1H,J=7.7Hz), 4.40(d,1H,J=11.1Hz), 4.33(d,1H,J=11.0Hz), 3.07(m,3H), 2.72(m,2H), 2.40(t,1H,J=10.6Hz), 1.37(s,9H), 1.11(d,3H,J=6.3Hz). HPLC (방법 D), Rt = 5.5분(254nm 및 300nm에서 100%). MS, 계산된 MW = 348.2, [M+H]+ = 349, [M-H]- = 347.
표 1은 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 중간체를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00023
Figure 112006092963807-PCT00024
실시예 1D
치환된 이미다졸 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00025
무수 THF(32ml) 및 DMF(8ml) 중의 1H-이미다졸-4-카브알데하이드(1.92g, 20mmol) 용액을 수소화나트륨(미네랄 오일 속의 60% 현탁액, 880mg, 22mmol)으로 5분 동안 처리하였다. 2-브로모아세트아미드(3.59g, 26mmol)를 가하고 반응물을 계속해서 밤새 교반하였다. THF를 농축시키고, 실리카 컬럼에 충전하고, 디클로로메탄 속의 20% 메탄올로 용출시켰다. 용매를 여과시키고 증발시켜 생성물 2.70g을 백색 고형분(88.2%)으로 수득하였다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ= 9.75(s,1H), 7.95(d,1H,J=1.0Hz), 7.82(s,1H), 4.89(s,2H); 13C NMR (75.5MHz,CD3OD) δ 186.0, 170.8, 142.7, 142.3, 130.7, 50.0; HPLC (방법 D) Rt = 1.5분, 256㎚에서 순도: 96.4%. LC/M 계산된 중량 = 153.14, [M-H]- = 152, [M+H]+ = 154.
표 2는 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 중간체를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00026
실시예 1E
2-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-카브알데하이드:
Figure 112006092963807-PCT00027
2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(940mg, 8.5mmol)를 DMF(5ml)로 THF(40ml)에 용해시켰다. NaH(미네랄 오일 속의 60% 현탁액 380mg)를 조심스럽게 가하고 반응 혼합물을 질소하에 5분 동안 교반하였다. 프로필 요오다이드(1.65g, 9.7mmol)를 가하고 이를 1시간 동안 교반하고, 이때 반응이 완료된 것으로 판단된다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 물질을 100% 에틸 아세테이트 - 1% MeOH/에틸 아세테이트로 용출된 실리카에서 정제하여 표제 생성물을 주요 이성체(390mg(30%), 2.6mmol)로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.68(s,1H), 8.02(s,1H), 3.97(t,J=7.3Hz,2H), 2.31(s,3H), 1.71(sextet,J=7.3Hz,2H), 0.85(t,J=7.3Hz,3H).
표 3은 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 중간체를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00028
실시예 1F
치환된 우라실 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00029
무수 디메틸포름아미드(12ml) 중의 5-포밀우라실(0.84g, 6.0mmol) 현탁액을 질소 대기하에 -40℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 현탁액, 0.26g, 6.6mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모부탄(0.91g, 6.6mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 20℃로 가온시킨 다음, 48시간 동안 40℃로 가온시켰다. 이때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(5ml)로 처리하고 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 헥산(1:3 내지 1:2 내지 1:1) 속의 에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 분말(0.25g, 21%)로서 잔류시켰다. 300MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ= 11.72(bs,1H), 9.77(s,1H), 8.48(s,1H), 3.80(t,2H,J=7.3Hz), 1.59(m,2H), 1.28(m,2H), 0.89(t,3H,J=7.4Hz). HPLC (방법 D), Rt = 4.41, 순도 = 210nm 내지 370㎚에서 98.4% 및 288㎚에서 98.9%. ESMS [M+H]+ 계산치 = 196.2, 실측치 = 197.
표 4는 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 중간체를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00030
실시예 1G
Figure 112006092963807-PCT00031
DMF(10mL) 속의 5-포밀우라실(2.8mM) 400mg의 슬러리에 수소화나트륨(7mM, 60% 오일 속의 280mg)을 실온에서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, MeI(1.013g, 7.2mM)를 가하였다. 탁한 반응 혼합물이 균질한 황색 용액이 될 때, TLC로 출발물질인 우라실이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 MeOH 및 물로 처리하고, 로토뱁에서 농축시키고 잔사를 MeOH와 헥산에 분배하였다. MeOH 분획을 농축시키고 잔사를 클로로포름과 물에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 1,3-디메틸-5-포밀우라실 420mg(수율: 89%)을 미백색 왁스 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.82(s,1H), 8.52(s,1H), 3.43(s,3H), 3.2(s,3H). LC/M; Rt = 0.34분. m/z = 169, [M+H]+.
실시예 1H - 옥사졸 및 티아졸 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00032
2,4-디메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르. 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 859]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 빙초산(40ml) 중의 클로로아세토아세테이트(20g, 121mmol) 및 아세트아미드(14.4g, 240mmol) 용액을 72시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 수득된 물질을 빙욕 속에서 냉각시키고 6N NaOH 용액으로 염기성(pH 9 내지 10)으로 만들었다. 수용액을 Et2O(3 ×100ml)로 추출하였다. 합한 Et2O 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 밝은 갈색 오일을 제공하였다. 조악한 물질을 20% EtOAc/헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에스테르(1.8g, 9%)를 미황색 고형물로 수득하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 4.37(q,J=7.1Hz,2H), 2.49(s,3H), 2.43(s,3H), 1.38(t,J=7.1Hz,3H). MS (ESI-POS): [M+H]+ = 191.
Figure 112006092963807-PCT00033
2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸. 빙욕 속에 냉각된 THF(20ml) 중의 2,4-디메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르(1.8g, 10.6mmol) 용액에 H2O(20ml) 중의 LiOHㆍH2O(0.98g, 23mmol) 용액을 첨가한 후, MeOH(10ml)를 가하였다. 반응물을 빙욕 속에서 교반하고 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 수용액을 빙욕 속에서 냉각시키고 2N HCl를 가하여 pH가 3에 도달하게 하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 산을 백색 분말(0.67g, 45%)로서 제공하였다. MS (ESI-POS): [M+H]+ = 142.
조악한 산(49mg, 0.35mmol)을 NMP(6ml) 중의 피페라지닐벤즈이미다졸(101mg, 0.30mmol), HATU(133mg, 0.35mmol), 및 DIEA(60㎕, 0.36mmol)와 합하고 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 EtOAc(50ml) 및 H2O(15ml)를 가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 H2O(8 ×15ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 2% MeOH/CH2Cl2 내지 3% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 아미드(90mg, 65%)를 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 9.38(s,1H), 7.97(d,J=8.4Hz,2H), 7.52(d,J=8.4Hz,2H), 7.17(t,J=7.8Hz,1H), 7.11(d,J=7.9Hz,1H), 6.65(d,J=7.8Hz,1H), 4.01(bs,4H), 3.67(bs,4H), 2.49(s,3H), 2.39(s,3H), 1.37(s,9H). MS (ESI-POS): [M+H]+ = 459. C27H31N5O2ㆍ0.2CH2Cl2에 대한 원소분석값: 계산치 C, 68.84, H, 6.67, N, 14.67. 실측치 C, 68.99, H, 6.87, N, 14.56.
Figure 112006092963807-PCT00034
문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin 1 1991, 10, 2417]에 기재된 바와 같이 제조된 2-에틸-4-메틸-옥사졸-5-카복실산. 드라이아이스 아세톤 욕 속에 냉각된 THF(30ml) 중의 2,4-디메틸-옥사졸-5-카복실산(0.25g, 1.7mmol, 실시예 1에서 처럼 제조) 용액에 LDA(THF 속의 2.0M, 2.2mL, 4.4mmol)를 가하였다. 녹색 용액을 욕 속에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드(330㎕, 5.2mmol)를 가하였다. 용액을 교반하고 천천히 실온으로 밤새 가온시켰다. 당해 용액에 H2O(10ml)를 가하고, THF를 진공하에 제거하였다. 잔사에 EtOAc(75ml)를 가하고, 포화 NaHCO3 용액(2 ×25ml)을 사용하여 유기 층을 세척하였다. 합한 수성 층을 2N HCl로 산성화(pH 4)시켰다. 산성화된 수성 층을 EtOAc(3 ×40ml)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 반응물은 1H NMR로 생성물 [MS (ESI-POS) [M+H]+ = 156] 대 출발 물질을 1:2 비로 나타났다. 조악한 혼합물을 하기의 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112006092963807-PCT00035
{4-[2-(4-3급-부틸-페닐-1H-벤즈이미다졸-4-일]-피페라진-1-일}-(2-에틸-4-메틸-옥사졸-5-일)-메탄온. NMP(8ml) 중의 이전 반응(0.13g)에서 제조된 카복실산의 혼합물의 용액에 피페라지닐벤즈이미다졸(0.26g, 0.77mmol), HATU(0.35g, 0.92mmol), 및 DIEA(170㎕, 0.96mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 용액에 EtOAc(125ml) 및 포화 NaHCO3 용액(25ml)을 가하였다. 층을 분리시키고 유기 층을 NaHCO3(25ml), H2O(6 ×25ml), 및 염수(25ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 혼합물을 역상 HPLC(30% 0.1% TFA/아세토니트릴 /H2O, 일정용매조성)를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 감압하에 농축시켰다. 수성 잔사를 고체 K2CO3를 가하여 pH가 8이 되게 하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 ×30ml)로 추출하였다. EtOAc 층을 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2단계에 걸쳐 38mg, 5%)을 아이보리색 분말로서 제공하였다. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ= 8.08(d,J=8.1Hz,2H), 7.57(d,J=8.5Hz,2H), 7.08(d,J=3.1Hz,2H), 6.56(bs,1H), 3.86(bs,2H), 3.60(bs,2H), 3.32(s,4H), 2.79(q,J=7.5Hz,2H), 2.26(s,3H), 1.34(s,9H), 1.26(t,J=7.5Hz,3H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 472. HPLC(컬럼: 엑스테라 MS, C18, 3.5㎛, 4.6 ×50㎜; 5/95 - 95/5, 10분, 2.5분 동안 유지, A = H2O 속의 0.1% TFA, B = 아세토니트릴) Rt = 6.4분(210㎚에서 97.1%; 254nm에서 97.8%).
Figure 112006092963807-PCT00036
문헌[참조: J. Org. Chem. 1990, 55, 3330]에 기재된 바와 같이 제조된 메톡시아세트아미드. 빙욕 속에 냉각된 CHCl3(50ml) 중의 메톡시 아세트산(15.3g, 0.17mol) 용액에 티오닐 클로라이드(15.5mL, 0.21mol)를 적가하였다. 용액을 빙욕 속에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 40℃ 욕에서 밤새 가열하였다. 수득된 용액을 실온으로 냉각시키고 욕을 40℃ 이하로 유지시키면서 감압하에 농축시켰다. 잔류 용액을 빙욕 속에 냉각된 암모니아(50ml) 용액에 조심스럽게 가하였다. 반응물을 빙욕 속에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 백색 고형분을 수집하였다. 여액을 EtOAc(3 ×125ml)로 추출하였다. EtOAc 층을 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 아미드를 백색 침상(3.2g, 21%)으로 수득하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 3.91(s,2H), 3.44(s,3H). 융점 = 92 내지 93℃.
Figure 112006092963807-PCT00037
국제 공개공보 제WO 94/19332호에 기재된 바와 같이 제조된 2-메톡시-티오아세트아미드. Et2O(100ml) 중의 2-메톡시아세트아미드(3.2g, 36mmol) 현탁액에 P4S10(1.6g, 3.6mmol)을 10분에 걸쳐 부로서 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 황색 고형분을 수집하였다. 여액을 농축시켰다. 1H NMR로 아미드 대 티오아미드의 2:3 혼합물이 관찰되었다. 혼합물을 Et2O(80ml) 속에 재용해시키고 P4S10(1.6g, 3.6mmol)을 부로서 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 티오아미드(2.7g, 72%)를 금색 오일로서 제공하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 4.28(s,2H), 3.45(s,3H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 106.
Figure 112006092963807-PCT00038
유럽 공개특허공보 제434,620호(1991)에 기재된 바와 같이 제조된 2-메톡시메틸-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르. EtOH(무수, 35ml) 중의 2-메톡시-티오아세트아미드(2.7g, 26mmol) 용액에 클로로에틸 아세토아세테이트(3.6mL, 26mmol)를 가하고 용액을 70℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(250ml) 및 포화 NaHCO3(50ml)에 용해시키고 층을 분리시켰다. 유기 층을 H2O(40ml) 및 염수(40ml)로 세척하였다. EtOAc 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 10% EtOAc/헥산 및 20% EtOAc/헥산의 농도구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 티아졸을 백색 고형분(2.9g, 52%)으로 수득하였다. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ= 4.68(s,2H), 4.33(q,J=7.2Hz,2H), 3.87(s,3H), 2.72(s,3H), 1.37(t,J=7.2Hz,3H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 216. C9H13NO3에 대한 원소분석값: 계산치 C, 50.21, H, 6.09, N, 6.51. 실측치 C, 50.01, H, 5.88, N, 6.30.
Figure 112006092963807-PCT00039
(2-메톡시메틸-4-메틸-티아졸-5-일)-메탄올. 빙욕 속에 냉각된 EtOH(무수, 15ml) 중의 2-메톡시메틸-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르(0.50g, 2.3mmol) 용액에 NaBH4(0.09g, 2.3mmol)를 3부로 5분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 욕에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 45℃의 욕에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 NaBH4(0.09g, 2.3mmol)를 추가로 가하였다. 반응물을 욕으로 보내고 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O(5ml)를 빙욕 속에 냉각된 용액에 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(150ml)에 용해시키고 염수(2 ×50ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 물질을 40% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 알코올(0.26g, 65%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 4.78(bs,2H), 4.66(s,2H), 3.47(s,3H), 2.38(s,3H). MS (ESI-NEG) [M-H]- = 172.
Figure 112006092963807-PCT00040
2-메톡시메틸-4-메틸-티아졸-5-카브알데하이드. CHCl3(35ml) 중의 (2-메톡시메틸-4-메틸-티아졸-5-일)-메탄올(0.26g, 1.5mmol) 용액에 활성화 MnO2(1.9g, 23mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 알데하이드와 알코올과의 4:1 혼합물(0.26g)을 제공하였다. 조악한 혼합물을 정제하지 않고 채워 넣었다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 10.08(s,1H), 4.71(s,2H), 3.53(s,3H), 2.73(s,3H).
실시예 1I
피리딘 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00041
MeOH(36ml) 및 DCM(7.2ml) 중의 디메틸-2,6-피리딘디카복실레이트(1.45g, 7.44mmol)의 교반중인 용액에 보로수소화 나트륨(563mg, 14.87mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1N HCl로 처리하고, 농축 건조시켰다. 수득된 고형분을 포화 NaHCO3와 DCM에 분배하고, DCM(3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 순수한 생성물(972mg, 5.80mmol, 78%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.00(dd,J=8Hz+7Hz,1H), 7.92(d,J=8Hz,1H), 7.72(d,J=7Hz,1H), 5.56(t,J=5Hz,1H), 4.62(d,J=5Hz,2H), 3.92(s,3H). 계산된 중량 = 167.2, [M+H]+ = 168. C8H9NO3(167.16)에 대한 원소분석값: 계산치 C, 57.48; H, 5.43; N, 8.38. 실측치 C, 57.31; H, 5.28; N, 8.25.
표 5는 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 중간체를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00042
실시예 1J
Figure 112006092963807-PCT00043
MeOH(25ml) 중의 수산화칼륨(1.30g, 23.2mmol) 용액을 MeOH(50ml) 중의 피리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르(4.53g, 23.2mmol) 용액에 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(600ml)를 가하고, 반응물을 여과시키고, 침전물을 MeOH(20ml) 속에 현탁시켰다. 농축 HCl(75ml)을 첨가한 후, 디테일 에테르(120ml)를 가하였다. 수득된 혼합물을 여과시켜 에스테르/산을 염산염(3.23g, 14.9mmol, 64%)으로서 생성시키고, 이를 추가의 정제하지 않고 사용하였다. 에스테르/산(1.0g, 4.61mmol)을 톨루엔 속에 현탁시키고 티오닐 클로라이드(1.33mL, 18.44mmol)를 가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열한 다음, 반응 플라스크를 50℃ 이상에서 가열하지 않고 농축시켰다. 조악한 산 염화물을 진공하에 건조시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다. 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드리드(1M, 3.58mL, 3.58mmol)를 THF(10ml) 중의 산 염화물(841mg, 3.58mmol) 용액에 -78℃에서 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, 1N HCl로 퀀칭하였다. 수득된 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨에 분배하고 에틸 아세테이트(3 ×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조악한 알코올을 컬럼 크로마토그래피(70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 순수한 생성물(200mg, 1.20mmol, 26%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.97(s,1H), 8.75(s,1H), 8.24(s,1H), 5.48(t,J=6Hz,1H), 4.62(d,J=6Hz,3H), 3.89(s,3H). 계산된 중량 = 165.1, [M+H]+ = 168. HPLC (방법 D) Rt = 3.4분(98%).
Figure 112006092963807-PCT00044
MeOH(100ml) 중의 피리딘-2,5-디카복실산 디메틸 에스테르(3.55g, 18.2mmol) 용액에 수산화암모늄(30%, 100mL)을 가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물 아미드(1.57g, 8.74mmol, 48%)를 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.10(s,1H), 8.48(d,J=8Hz,1H), 8.27(s,1H), 8.18(d,J=8Hz,1H), 7.83(s,1H), 3.92(s,3H). 계산된 중량 = 180.2, [M+H]+ = 181. HPLC (방법 D) Rt = 4.2분(85.1%).
Figure 112006092963807-PCT00045
THF(90ml) 중의 상기 제조한 아미드(1.57g, 8.72mmol) 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(THF 속의 1M, 17.44mL, 17.44mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 1N 수산화칼륨을 사용하여 조심스럽게 퀀칭하였다. 염수를 가하고 수득된 용액을 에틸 아세테이트(4 ×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 알코올(539mg, 3.58mmol, 41%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56(s,1H), 8.08(s,1H), 8.00(d,J=8Hz,1H), 7.89(d,J=8Hz,1H), 7.58(s,1H), 5.44(t,J=6Hz,1H), 4.62(d,J=6Hz,2H). 계산된 중량 = 152.2, [M+H]+ = 153. HPLC (방법 D) Rt = 9.0분(>99.9%).
Figure 112006092963807-PCT00046
DCM(7ml) 중의 알코올(655mg, 3.92mmol) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(3.3g, 7.84mmol)을 가하였다. 16시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르를 가하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 디에틸 에테르와 포화 NaHCO3(50ml) 중의 나트륨 티오설페이트(6.8g, 43.12mmol) 용액에 분배하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(2 ×)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 6의 화합물(460mg, 2.78mmol, 71%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 10.03(s,1H), 8.33(d,J=8Hz,1H), 8.25(dd,J=8Hz+8Hz,1H), 8.15(d,J=8Hz,1H), 3.95(s,3H). 계산된 중량 = 165.1, [M]+ = 165.
표 6은 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 중간체를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00047
실시예 1K
Figure 112006092963807-PCT00048
국제 공개공보 제WO 2002/22600호에 기재된 바와 같이 제조된 2-피리딘메탄올 1-옥사이드. 글라시알 HOAc(18ml) 중의 알코올(2.6mL, 27mmol) 용액에 H2O2(30% 수성, 2.8mL, 24mmol)를 적가하였다. 용액을 70℃의 욕에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 H2O2 용액(2.8mL, 24mmol)을 추가로 가하였다. 반응물을 밤새 가열하였다. 용액을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 황색 오일을 CHCl3(40ml)에 용해시켰다. 고체 NaHCO3(3.12g)를 부로서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 고형분을 수집하였다. 고형분을 CHCl3(40ml) 중의 60℃의 욕에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 합하였다. 이러한 추출 공정을 5회 반복하였다. 합한 여액을 농축시켜 황색 고형분을 제공하였다. 고형분을 5% MeOH/CHCl3 내지 8% MeOH/CHCl3의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(3.0g, 90%)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.27(d,J=6.2Hz,1H), 7.46 - 7.26(m,3H), 4.83(s,2H). MS (ESI-POS): [M+H]+ = 126.
Figure 112006092963807-PCT00049
국제 공개공보 제WO 2002/22600호에 기재된 바와 같이 제조된 1-옥시-피리딘-2-카브알데하이드. CHCl3(90ml) 중의 2-피리딘메탄올 1-옥사이드(1.50g, 11.98mmol) 용액에 활성화 MnO2(4.17g, 47.85mmol)를 가하고 현탁액을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 용액을 규조토를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 수득된 황색 오일을 3% MeOH/CH2Cl2 내지 10% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 회수된 알코올(0.47g, 31%)과 함께 생성물(0.73g, 49%)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 10.64(s,1H), 8.23 - 8.21(m,1H), 7.83(dd,J=7.8, 2.2Hz,1H), 7.49 - 7.45(m,1H), 7.35 - 7.31(m,1H). MS (ESI-POS): [M+H]+ = 123.
Figure 112006092963807-PCT00050
국제 공개공보 제WO 2002/22600호에 기재된 바와 같이 제조된 6-하이드록시메틸-피리딘-2-올. THF(35ml) 중의 산(1.04g, 7.47mmol)의 교반중인 현탁액에 THF(37mL, 37.38mmol) 속의 1.0M BH3 용액을 적가하였다. 혼합물을 65℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 MeOH(무수, 30ml)를 가하여 빙욕에서 퀀칭하였다. 반응물을 62℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사에 MeOH(무수, 20ml)를 가하고 용액을 농축시켰다. 조악한 물질의 1부(125mg)를 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물의 분석용 샘플을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ 11.34(bs,1H), 7.38(dd,J=9.1,6.8Hz,1H), 6.18-6.14(m,2H),5.40(t,J=5.9Hz,1H),4.26(d,J=5.9Hz,2H). MS(ESI-POS) [M+H]+=126.
Figure 112006092963807-PCT00051
국제 공개공보 제WO 2002/22600호에 기재된 바와 같이 제조된 6-하이드록시-피리딘-2-카브알데하이드. 피리딘(50ml) 중의 이전 단계로부터의 조악한 6-하이드록시메틸-피리딘-2-올 현탁액에 활성화 MnO2(6.4g, 73.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 격렬히 교반하였다. 현탁액을 규조토를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 조악한 물질을 3% MeOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(172mg, 22%)을 고형물로 수득하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 9.55(s,1H), 9.46(bs,1H), 7.55(dd,J=9.3,6.4Hz,1H), 6.90(dd,J=9.3,0.8Hz,1H), 6.79(dd,J=6.4, 0.8Hz,1H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 122.
Figure 112006092963807-PCT00052
빙초산(45mL) 속의 브롬(13.1mL, 256.6mmol) 용액을 온도를 10℃로 유지하면서 빙초산(88ml) 중의 2-메톡시-피리딘(19mL, 183mmol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 점차적으로 실온으로 가온시키면서 용액을 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 혼합물을 얼음에 붓고 고체 수산화나트륨으로 pH를 8로 조정하였다. 이어서, 물질을 디에틸 에테르(150mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르(2 ×100mL) 및 에틸 아세테이트(2 ×100mL)로 추출하고 모든 유기물을 합하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 어두운 갈색 오일로 농축시켰다. 오일을 헥산으로 실리카 겔의 플러그를 통해 용출시키고 5-브로모-2-메톡시-피리딘 22.6g(수율: 66%)을 투명한 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.29(dd,1H,J=2.6,0.5Hz), 7.89(dd,1H,J=8.8, 2,6Hz), 6.84(dd,1H,J=8.8, 0.5Hz), 3.84(s,3H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.35분, 순도 = 76.5%, 계산된 중량 = 187, [M+H]+ = 188/190, [M-H]- 187/189. HPLC (방법 C): Rt = 8.1분, 순도 = 210nm 내지 370㎚에서 88.0% 및 286㎚에서 88.3%.
Figure 112006092963807-PCT00053
N-부틸 리튬(헥산 속의 50mL, 2.5M)을 무수 테트라하이드로푸란(240mL) 속의 5-브로모-2-메톡시-피리딘(22,4g, 119.1mmol) 용액에 -78℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 -78℃에서 추가로 90분 동안 교반하고, 이때 디메틸포름아미드(18.5mL, 238.3mmol)를 적가하고 용액을 -78℃에서 90분 이상 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(1000mL)에 붓고 디에틸 에테르(3 ×250mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켜 6-메톡시-피리딘-3-카브알데하이드 15.4g(94%수율)을 미황색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.97(s,1H), 8.77(m,1H), 8.12(dd,1H,J=8.6, 2.3Hz), 6.99(d,1H,J=8.7Hz), 3.97(s,3H). LC/MS (방법 A), Rt = 0.25분, 순도 = 92.8%, 계산된 중량 = 137, [M+H]+ = 138. HPLC (방법 C): Rt = 4.9분, 순도 = 210㎚ 내지 370㎚에서 95.9% 및 256㎚에서 98.7%.
Figure 112006092963807-PCT00054
6-메톡시-피리딘-3-카브알데하이드(1.0g, 7.29mmol)를 하이드로브롬산(물 속의 14mL, 48%)에 용해시키고 수득된 용액을 1시간에 걸쳐 150℃로 점차적으로 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 메탄올(4mL) 및 아세톤(2mL)을 가하고 용액을 디에틸 에테르(3 ×15mL)로 세척하였다. 물(10mL)을 가하고 pH를 탄산수소나트륨으로 중성으로 조정하였다. 이어서, 용액을 여과시키고 회전 증발기에서 농축 건조시켜 담갈색 고형분을 생성시켰다. 클로로포름 속의 30% 메탄올을 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카브알데하이드 1.09g(수율: 73%)을 하이드로브로마이드염으로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.30(br,1H), 9.60(s,1H), 8.26(m,1H), 7.75(dd,1H,J=9.5, 2.6Hz), 6.41(d,1H,J=9.5Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 0.25분, 순도 = 98%, 계산된 중량 = 123, [M-H]- = 122. HPLC (방법 C): Rt = 1.76분, 순도 = 210nm 내지 370nm에서 91.2% 및 286nm에서 91.5%.
실시예 1L
피라진, 퀴놀린, 퀴녹살린 및 피리도피라진 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00055
피라진-2-카브알데하이드: 문헌[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 1898]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 피라진-2-카복실산 메틸 에스테르(5.00g, 36.2mmol)를 무수 THF(100ml) 속에 교반하고 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각시켰다. 질소의 포지티브 스트림하에 수소화알루미늄리튬(1몰, 18.1mL, 18.1mmol)을 시린지를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 질소하에 드라이아이스-아세톤 욕에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 빙초산(5ml)을 퀀칭 반응에 가하였다. 용매를 진공하에 제거하여 검은색 오일을 제공하였다. 오일을 클로로포름(100ml)에 용해시키고 2.5M HCl 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 수성 상을 클로로포름(10 ×50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 포화 탄산수소나트륨 용액(3 ×100ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공하에 제거하여 검은색 오일(1.8g)을 제공하였다. 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 클로로포름:메탄올의 99:1 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(608mg, 수율: 16%)을 불투명한 액체로서 제공하였다. 저분자량 LC-MS는 하나의 피크(체류 시간 = 0.32분, 총 피크 면적 = 98%, [M+H]+ = 108)로 나타났다. 1H NMR (DMSO) δ= 10.10(s,1H), 9.15(s,1H), 8.95(d,2H).
Figure 112006092963807-PCT00056
메탄올(250ml) 중의 4-메틸-1,2-페닐렌디아민(5.0g, 41mmol) 용액을 40% 글리옥살 수용액으로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 진공(2mmHg, 85 내지 88℃)하에 증류시켜 무색 오일(1.5g, 25%)을 잔류시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 8.82(d,1H,J=1.8Hz), 8.80(d,1H,J=1.8Hz), 8.01(d,1H,J=8.6Hz), 7.89(d,1H,J=1.8Hz), 7.63(dd,1H,J=8.6Hz,J=1.8Hz), 2.63(s,3H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.02분, 순도 = 99.5%.
Figure 112006092963807-PCT00057
벤젠(35ml) 중의 6-메틸퀴녹살린(1.5g, 10.4mmol), N-브로모숙신이미드(2.2g, 12.5mmol)와 벤조일퍼옥사이드(0.30g, 1.25mmol)와의 혼합물을 고속 교반하고 5시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 용액(50ml) 및 포화 염화나트륨 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 결정형 고형분(2.5g, 77% 목적하는 생성물, 23% α,α-디브롬화 생성물)으로 증발시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 8.89(d,1H,J=1.8Hz),8.87(d,1H,J=1.8Hz),8.13(m,2H),7.83(dd,1H,J=8.7Hz,J=2.1Hz), 4.70(s,2H).
Figure 112006092963807-PCT00058
문헌[참조: J. Med. Chem. 2000, 43, 3878]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 6-메틸퀴놀린(1.0g, 7.0mmol)을 교반하면서 160℃로 가열하였다. 셀레늄 디옥사이드(0.50g, 4.5mmol)를 가하고 12시간 동안 계속해서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 헵탄(5ml)을 가하고 고형분 잔사를 부수고 몇시간 동안 진탕시켰다. 용매를 디캔팅하고 고형분 잔사를 헵탄으로 다시 처리하고 디캔팅하였다. 합한 헵탄 층에 트리메틸오르토포르메이트(2ml), 아미노메틸폴리스티렌(1% 가교된 DVB, 2.4mmol/g, 2.0g, 4.8mmol) 및 아세트산(50mL)을 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 진탕시킨 다음, 수지를 여과로 제거하고, 디클로로메탄(3 ×20ml) 및 메탄올(2 ×20ml)로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수지를 테트라하이드로푸란-물-트리플루오로아세트산(8:1:1, 12ml)의 혼합물 속에서 12시간 동안 진탕시킨 다음, 여과시키고, 세척(메탄올, 3 ×20ml)하고 합한 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고, 1M 탄산나트륨 용액(20ml)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 고형분(49mg, 5%)을 잔류시켰다. 다음 반응을 위해 그대로 사용하였다.
Figure 112006092963807-PCT00059
퀴놀린-7-카복스알데하이드를 퀴놀린-6-카복스알데하이드에 대해 상기에 기재된 바와 같이 제조하였다. 수율 = 5%. 다음 반응을 위해 그대로 사용하였다.
Figure 112006092963807-PCT00060
5-브로모-피리딘-2,3-디아민: 시판중인 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일아민(20.0g, 92mmol)을 9:1 에틸 아세테이트:t-BuOH 용액(470ml) 속에 현탁시켰다. 염화주석 이수화물(104g, 460mmol)을 가하고, 현탁액을 질소하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH4(1.75g, 46mmol)를 천천히 가하고, 현탁액을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 3N HCl로 3회 추출하고, 수집된 산 세척액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 산성 용액을 고체 탄산나트륨을 조심스럽게 가하여 염기성으로 만들었다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 분획을 합하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 표제 생성물(6.5g(38%), 35mmol)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 11.99(bs,2H), 7.31(d,1H,J=2.1Hz), 6.84(d,1H,J=2.1Hz), 5.90(bs,2H). 계산된 중량 = 188.03, [M+H]+ = 189.
Figure 112006092963807-PCT00061
7-브로모-피리도[2,3-b]피라진: 5-브로모-피리딘-2,3-디아민(6.5g, 35mmol)을 MeOH(100ml) 및 글리옥살(40% 용액 15ml)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조악한 물질을 에틸 아세테이트와 염수에 분배하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 추가로 2시간 동안 세척하고, 유기 층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 용매를 그대로 제거하여 표제 생성물(6.9g(95%), 33mmol)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.28(d,1H,J=2.5Hz), 9.19(d,1H,J=1.7Hz), 9.10(d,1H,J=1.7Hz), 8.94(d,1H,J=2.5Hz). 계산된 중량 = 210.03, [M+H]+ = 212.
Figure 112006092963807-PCT00062
7-비닐-피리도[2,3-b]피라진: 7-브로모-피리도[2,3-b]피라진(560mg, 2.7mmol)을 트리부틸비닐틴(2.30mL, 8.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(106mg, 0.106mmol) 및 LiCl(336mg, 8.06mmol)과 함께 톨루엔(25ml) 속에 현탁시켰다. 혼합물을 질소 대기하에 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응을 완료시키고 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 조악한 물질을 에틸 아세테이트 속에 채워 넣고 1N HCl 용액으로 3회 세척하였다. 합한 산 세척액을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 산성수를 고체 탄산나트륨을 가하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 생성물(250mg, 59%)을 담갈색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.40(d,1H,J=2.5Hz), 9.08(dd,2H,J=12.3Hz,1.8Hz),8.60(d,1H,J=2.5Hz),7.11(m,1H),6.40(d,1H,J=17.8Hz), 5.64(d,1H,J=11.3Hz). 계산된 중량 = 157.18, [M+H]+ = 158. HPLC 방법 D: 210㎚ 내지 370㎚에서 99.3%; 240㎚에서 99.7%; Rt = 4.5분.
Figure 112006092963807-PCT00063
피리도[2,3-b]피라진-7-카브알데하이드: 7-비닐-피리도[2,3-b]피라진(68mg, 0.43mmol)을 디옥산(4ml) 및 물(5ml)에 용해시켰다. OsO4(0.227ml 2.5% t-BuOH 용액, 0.024mmol)을 첨가한 후, 나트륨 페리오데이트(276mg, 1.3mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, TLC로 반응이 완료된 것으로 판단되면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수에 분배하였다. 염수를 제거하고 추가로 1시간 동안 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 다시 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 생성물(65mg, 95%)을 어두운 거의 검은색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 10.37(s,1H), 9.55(d,1H,J=2.2Hz), 9.28(d,1H,J=1.7Hz), 9.21(d,1H,J=1.7Hz), 9.10(d,1H,J=2.2Hz). 계산된 중량 = 159.15, [M+H]+ = 160. HPLC 방법 D: 210㎚ 내지 370㎚에서 97.5%; 318㎚에서 97.9%; Rt = 2.4분.
Figure 112006092963807-PCT00064
6-메틸-3-니트로-피리딘-2-일아민: 6-아미노 피콜린(5.0g, 46mmol)을 조심스럽게 H2SO4(25ml) 속에 현탁시키고 빙욕 속에 냉각시켰다. 증기 질산(5ml)을 천천히 가하고, 반응의 온도를 가능한 낮게 유지시키기 위해 조심하였다. 반응 혼합물을 교반하고 3시간 후 질산의 첨가를 완료시켰다. 혼합물을 탄산나트륨(65g)에 가하고, 약 빙수(500ml) 속에 현탁시켰다. 중화가 완료된 즉시, 수성 혼합물을 4시간 동안 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 세척액을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 생성물(1.3g, 19%)을 적색 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.27(d,1H,J=8.5Hz), 7.88(bs,2H), 6.63 (1H, d, J=8.5), 2.39(s,3H).
Figure 112006092963807-PCT00065
6-메틸-피리딘-2,3-디아민: 6-메틸-3-니트로-피리딘-2-일아민(1.3g, 8.5mmol)을 메탄올(40ml)에 용해시켰다. 플라스크를 모든 산소로 퍼징하고, 질소 대기하에 위치시키고, Pd/C(탄소상의 10% 팔라듐 150mg)로 충전하였다. 반응 혼합물을 퍼징하고, 수소 대기하에 위치시키고, 벌룬으로 유지시켰다. 환원이 완료된 것으로 판단될 때까지 이를 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 셀라이트™를 통해 여과시켜 팔라듐을 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(1.01g, 96%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 6.59(d,1H,J=7.5Hz), 6.19(d,1H,J=7.5Hz), 5.23(bs,2H), 4.39(bs,2H), 2.11(s,3H).
Figure 112006092963807-PCT00066
6-메틸-피리도[2,3-b]피라진: 6-메틸-피리딘-2,3-디아민(1.01g, 8.2mmol)을 MeOH(40ml) 및 글리옥살(40% 글리옥살 수용액 14ml)에 용해시켰다. 18시간 교반하였다. MeOH를 제거하고, 조악한 물질을 에틸 아세테이트 속에 채워 넣었다. 이를 1N HCl 용액으로 3회 세척하였다. 합한 산 세척액을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 산성수를 고체 탄산나트륨를 가하여 염기성으로 만들고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 생성물(980mg, 80%)을 갈색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.09(d,1H,J=1.8Hz), 8.99(d,1H,J=1.8Hz), 8.47(d,1H,J=8.5Hz), 7.82(d,1H,J=8.5Hz), 2.78(s,3H). 계산된 중량 = 145, [M+H]+ = 146.
Figure 112006092963807-PCT00067
피리도[2,3-b]피라진-6-카브알데하이드: 6-메틸-피리도[2,3-b]피라진(100mg, 0.69mmol)을 디옥산에 용해시켰다. 셀레늄 디옥사이드(269mg, 2.4mmol)를 가하고, 현탁액을 110℃에서 3분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물(55mg, 50%)을 핑크색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ = (s,1H), 9.31(d,1H,J=1.6Hz), 9.21(d,1H,J=1.6Hz), 8.81(d,1H,J=8.5Hz), 8.42(d,1H,J=8.5Hz). 계산된 중량 = 159, [M+H]+ = 160.
Figure 112006092963807-PCT00068
퀴녹살린-2-카브알데하이드: 2-메틸-퀴녹살린(1.00mL, 7.75mmol) 및 셀레늄 디옥산(946mg, 8.53mmol)을 1,4-디옥산(6ml) 및 증류수(4ml) 속에서 질소하에 18시간 동안 90℃(오일 욕 온도)로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물질을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키면, 고체 셀레늄 침전물이 생성되고 이를 용액으로부터 여과시켰다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액(3 ×100ml)으로 세척하였다. 비카보네이트 세척액을 합하고 에틸 아세테이트(2 ×100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(150ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공하에 제거하여 적색 고형분(440mg)을 제공하였다. 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 헥산:에틸 아세테이트의 4:1 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고형분(180mg, 수율: 15%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO) δ= 10.20(s,1H), 9.40(s,1H), 8.35(dd,1H,J=7.9Hz,J=1.5Hz), 8.25(dd,1H,J=7.7Hz,J=1.1Hz), 8.08(m,2H).
Figure 112006092963807-PCT00069
3-메틸-피리도[2,3-b]피라진: 피리딘-2,3-디아민(2.50g, 22.9mmol)을 메탄올(100ml) 속에 교반하고 빙욕 속에 냉각시키고 피루빅 알데하이드(40중량%., 4.20mL, 27.5mmol)를 적가하고, 용액을 실온으로 가온시키고 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 검은색 오일(4.23g)을 제공하였다. 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 클로로포름:아세톤의 95:5 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 어두운 적색 고형분(2.96g, 수율: 89%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO) δ= 9.13(dd,1H,J=4.2Hz,J=1.9Hz), 8.97(s,1H), 8.50(dd,1H,J=8.3Hz,J=1.9Hz), 7.82(dd,1H,J=8.3Hz,J=4.2Hz), 2.79(s,3H). HPLC(컬럼; 엑스테라 RP18, 3.5㎛, 4.6 ×150㎜, 컬럼 온도 = 40℃), 유속 = 1.2㎖/min, 85/15 내지 5/95, 10분, 5/95, 5.0분, (25nM HCO2NH4 완충제, pH = 3.5/AcN/MeOH), 순도 = 210㎚ 내지 370㎚에서 99.2%, 238㎚에서 99.8%, 체류 시간 = 3.2분. 계산된 중량 = 145.06, [M+H]+ = 146.
Figure 112006092963807-PCT00070
피리도[2,3-b]피라진-3-카브알데하이드: 3-메틸-피리도[2,3-b]피라진(1.00g, 6.89mmol) 및 셀레늄 디옥산(800mg, 7.2mmol)을 질소하에 4시간 동안 1,4-디옥산(70ml) 및 증류수(2ml) 속에서 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 정치시키고, 규조토를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(75ml)으로 처리하고 30분 동안 교반하였다. DCM 가용성 부분을 실리카 겔의 컬럼에 가하고 에틸 아세테이트로 용출시켜 생성물 알데하이드를 밝은 갈색 고형분(254mg, 23%)으로 잔류시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 10.40(s,1H), 9.55(s,1H), 9.35(dd,1H,J=4.1Hz,J=1.8Hz),8.60(dd,1H,J=8.5Hz,J=1.8Hz),7.90(dd,1H,J=8.5Hz,J=4.1Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 0.37분, 순도 = 97.8%, 계산된 중량 = 159, [M+H]+ = 160.
Figure 112006092963807-PCT00071
3-메틸-피리도[3,4-b]피라진: 피리딘-3,4-디아민(2.00g, 18.3mmol)을 메탄올(100ml)에 용해시키고 빙욕 속에 냉각시켰다. 피루빅 알데하이드(40중량%, 3.36mL, 22.0mmol)를 적가하고, 용액을 주변 온도로 가온시키고, 이를 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-M으로 모니터링하고 피루빅 알데하이드(2.5mL, 16.4mmol)를 가하고 용액을 질소하에 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 검은색 액체를 제공하고, 이를 정치시켜 검은색 고형분(3.58g)으로 고화시켰다. 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 헥산:에틸 아세테이트의 1:1 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형분(2.18g, 수율: 82%)을 제공하였다. 1H NMR 400MHz (DMSO) δ= 9.43(s,1H), 9.00(s,1H), 8.81(d,1H,J=5.9Hz), 7.91(dd,1H,J=5.7Hz,J=0.8Hz), 2.79(s,3H). HPLC(컬럼; 엑스테라 RP18, 3.5㎛, 4.6 ×150㎜, 컬럼 온도 = 40℃), 유속 = 1.2㎖/min, 85/15 내지 5/95, 10분, 5/95, 5.0분, (25nM HCO2NH4 완충제, pH = 3.5/AcN/MeOH), 210㎚ 내지 370㎚에서 불순물 없음, 306㎚에서 불순물 없음, 체류 시간 = 3.5분. 계산된 중량 = 145.06, [M+H]+ = 146.
Figure 112006092963807-PCT00072
피리도[3,4-b]피라진-3-카브알데하이드: 3-메틸-피리도[3,4-b]피라진(1.00g, 6.89mmol) 및 셀레늄 디옥사이드(1.15g, 10.3mmol)를 1,4-디옥산(60ml) 및 증류수(1.5ml)에 용해시키고 질소하에 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액 농축시켜 흑갈색 고형분(1.15g)을 제공하였다. 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 클로로포름:메탄올의 97: 3 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 갈색 오일성 고형분(200mg)을 제공하였다. 당해 물질은 불순하지만 다음 반응에서 그래도 사용하였다.
Figure 112006092963807-PCT00073
톨루엔(75ml) 중의 2-아미노-5-브로모-3-니트로피리딘(1.9g, 8.7mmol), 염화리튬(0.46g, 11mmol), 트리-n-부틸비닐틴(3.6g, 11mmol, 3.3ml)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.40g, 0.35mmol)과의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 가하고 헥산 속의 25% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 생성물을 황색 고형분(1.1g, 77%)으로서 분리시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 8.45(d,1H,J=2.2Hz), 8.42(d,1H,J=2.2Hz),6.80(bs,2H),6.62(dd,1H,J=17.7Hz,J=11.0Hz),5.74(d,1H,J=17.7Hz), 5.32(d,1H,J=11.0Hz). [M+H]+ = 166. HPLC (방법 D), Rt = 6.72분, 순도 = 210㎚ 내지 370㎚에서 96.6%, 418㎚에서 98.3%.
Figure 112006092963807-PCT00074
문헌[참조: Cai et. al., J. Med. Chem. 1997, 40, 3679-3686]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 9:1 에틸 아세테이트-t-부탄올 속의 2-아미노-3-니트로-5-비닐피리딘(0.30g, 1.8mmol)과 염화주석(II) 이수화물(2.0g, 9.0mmol)과의 혼합물을 교반하고 조심스럽게 보로수소화 나트륨(34mg. 0.90mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(30ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(30ml)으로 희석시켰다. 유기 층의 분리 후 이를 1N 수산화나트륨 용액(30ml)으로 다시 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 담갈색 고형분(0.20g, 82%)을 잔류시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 7.66(d,1H,J=1.9Hz), 7.04(d,1H,J=1.9Hz), 6.59(dd,1H,J=17.6Hz,J=11.0Hz), 5.55(d,1H,J=17.6Hz), 5.11(d,1H,J=11.0Hz), 4.29(bs,2H), 3.30(bs,2H).
Figure 112006092963807-PCT00075
테트라하이드로푸란(10ml) 중의 2,3-디아미노-5-비닐피리딘(0.19g, 1.4mmol)과 옥살릴디이미다졸(0.40g, 2.1mmol)과의 혼합물을 교반하고 질소하에 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물(10ml)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 공기 건조시켜 생성물을 고형분(0.21g, 79%)으로서 잔류시키고, 이를 2개의 수집물로 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d6)δ=12.40(bs,1H),11.99(bs,1H),8.29(d,1H,J=1.8Hz),7.50(d,1H,J=1.8Hz),6.77(dd,1H,J=17.7Hz,11.0Hz),5.80(d,1H,J=17.7Hz), 5.33(d,1H,J=11.0Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 0.53분, 순도 > 99.8%, [M+H]+ = 190, [M-H]- = 188.
Figure 112006092963807-PCT00076
디옥산(6ml)과 물(3ml) 중의 상기한 비닐피리도피라진디온(0.14g, 0.74mmol) 현탁액을 t-부탄올(0.38mL, 37μMol) 및 나트륨 페리오데이트(0.48g, 2.2mmol) 속의 2.5% 오스뮴 테트록사이드 용액으로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석시키고 생성물을 완충되지 않은 이동상을 사용하여 역상 HPLC(방법 F)로 정제하였다. 순수한 생성물을 고형분(56mg, 40%)으로서 분리시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.80(bs,1H), 12.20(bs,1H), 10.01(s,1H), 8.62(d,1H,J=1.8Hz), 7.78(d,1H,J=1.8Hz).
실시예 1M
이미다조피리딘, 이미다조피리미딘 및 이미다조피라진 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00077
디클로로아세톤(945mg, 7.5mmol) 및 2-아미노피리딘(470mg, 5mmol)을 에탄올에 용해시키고 분자 체(3비즈, 3Å, 4 내지 8 메쉬)를 가하였다. 혼합물을 77℃에서 3시간 동안 가열하고, 이때 용매를 증발시켰다. 조악한 물질을 포화 부탄올(25ml)과 포화 탄산수소나트륨(25ml)에 분배하였다. 부탄올 상을 물로 1회 세척하고 농축시켰다. 조악한 물질을 에틸 아세테이트 속의 5% 메탄올로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물을 냉동 보존시켜 백색 고형분(48%) 400mg을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ= 8.52(ddd,1H,J=6.9Hz,J=2.4Hz,J=1.2Hz),8.00(s,1H),7.52(ddd,1H,J=9.1Hz,J=1.8Hz,J=1.0Hz),7.26(ddd,1H,J=9.1Hz,J=6.8Hz,J=1.3Hz),6.90(ddd,1H,J=6.8Hz,J=6.8Hz,1.2Hz),4.85(s,2H); 13C NMR (75.5MHz,DMSO-d6) δ= 144.3, 142.0, 127.0, 125.2, 116.6, 112.2, 111.8 DMSO-d6 40.3 내지 38.6으로 CH2 소실; HPLC (방법 D) Rt = 2.4분, 순도 = 278㎚에서 98.8%. LC/M 계산된 중량 = 166, 168; [M+H]+ = 167, 169.
Figure 112006092963807-PCT00078
에탄올(25ml) 중의 2-아미노피리미딘(500mg, 5.30mmol) 용액에, 1,3-디클로로아세톤(1.0g, 8.00mmol) 및 3Å 분자 체를 가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열하고, 농축 건조시키고, 포화 탄산수소나트륨과 포화 물/부탄올에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 화학식 26의 화합물(176mg, 1.27mmol, 24%)을 생성시켰다. 1HNMR(DMSO-d6)δ= 8.96(dd,1H,J=7Hz,J=2Hz),8.56(dd,1H,J=4Hz,J=2Hz), 7.98(s,1H), 7.07(dd,1H J=7Hz,J=4Hz), 4.88(s,2H). 계산된 중량 = 167.6, [M+H]+ = 168/170. HPLC (방법 D) Rt = 5.6분(222㎚에서 98.8%).
표 7은 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 중간체를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00079
실시예 1N
Figure 112006092963807-PCT00080
2-아미노피리딘(100mg, 1.05mmol), DME(3ml)와 탄산수소나트륨(90mg, 1.07mmol)과의 교반중인 혼합물에, 2-클로로말론알데하이드(152mg, 1.43mmol)를 가하였다. 반응물을 88℃에서 16시간 동안 가열하고, 농축 건조시키고, DCM과 물에 분배하였다. DCM(1 ×)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 알데하이드(42)(50mg, 0.336mmol, 32%)를 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.96(s,1H), 9.67(dd,1H J=7Hz,J=2Hz), 8.88(dd,1H,J=4Hz,J=2Hz), 8.71(s,1H), 7.44(dd,1H J=7Hz,J=2Hz). 계산된 중량 = 147.1, [M+H]+ = 148. HPLC (방법 D), Rt = 2.1분 (210㎚ 내지 370㎚에서 > 99.9%).
실시예 1O - 피리미딘 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00081
에탄올(45ml) 중의 티오우레아(1.32g, 17.3mmol) 및 나트륨 에톡사이드(EtOH 속의 21중량% , 6.5mL, 17.3mmol) 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 에탄올(20ml) 중의 1,1-디메톡시-4-디메틸아미노부트-3-엔-온(3.0g, 17.3mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 농축 건조시켜 4-디메톡시메틸-피리미딘-2-티올을 생성시키고, 이를 메틸화반응 단계에서 조악하게 사용하였다. 메틸화반응: DMF(55ml) 중의 4-디메톡시메틸-피리미딘-2-티올(4.3g, 23.1mmol) 용액에 0℃에서 수소화나트륨(미네랄 오일 속의 60% 현탁액, 1.4g, 35.0mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 요오도메탄(1.44mL, 23.1mmol)을 가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고 에틸 아세테이트(2 ×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 순수한 아세탈(46)(2단계에서 1.94g, 9.7mmol, 42%)을 생성시켰다. 1H NMR (클로로포름-d1) δ= 8.56(d,1H,J=5Hz), 7.19(d,1H,J=5Hz), 5.19(s,1H), 3.42(s,6H), 2.58(s,3H). 계산된 중량 = 200.2, [M+H]+ = 201. HPLC (방법 C) Rt = 6.1분 (210㎚ 내지 370㎚에서 95.2%).
Figure 112006092963807-PCT00082
DCM(86ml) 중의 티오메틸피리미딘(1.3g, 6.47mmol) 용액에 0℃에서 mcpba(2.24g, 12.9mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM과 포화 탄산수소나트륨에 분배하고, DCM(2 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 순수한 설포닐 화합물(1.4g, 6.01mmol, 93%)을 생성시켰다. 1H NMR (클로로포름-d1) δ= 8.97(d,1H,J=5Hz), 7.79(d,1H,J=5Hz), 5.35(s,1H), 3.48(s,6H), 3.39(s,3H). 계산된 중량 = 232.3, [M+H]+ = 233. HPLC (방법 C) Rt = 3.4분 (210㎚ 내지 370㎚에서 87.6%).
Figure 112006092963807-PCT00083
아세탈(4g, 17.2mmol)을 디클로로메탄(65ml) 및 트리플루오로아세트산(65ml)의 1:1 혼합물 속에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(85% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 순수한 알데하이드(2.95g, 15.8mmol, 92%)를 생성시켰다. 1H NMR (클로로포름-d1) δ= 10.15(s,1H), 9.22(d,1H,J=5Hz), 8.06(d,1H,J=5Hz), 3.47(s,3H). 계산된 중량 = 186.2, [M+H]+ = 187.
실시예 1P
알킬설폰아미드 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00084
3-클로로-프로판-1-설폰산 아미드: 3-클로로-프로판-1-설포닐 클로라이드(1.96g, 11.1mmol)를 DCM(20ml)에 용해시키고 벌룬하에 암모니아 가스로 팽창시켰다. 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 침전물을 여과로 제거하고, 용액을 농축시켜 표제 생성물(1.69g, (97%) 10.7mmol)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 4.94(bs,2H), 3.73(t,2H,J=6Hz), 3.32(t,2H,J=7.1Hz), 2.34(m,2H).
실시예 1Q
(2S)-에틸피페라진 중간체의 제조
Figure 112006092963807-PCT00085
S-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산: S-2-아미노-부티르산(5.0g, 49mmol)을 BOC-무수물(12.8g, 59mmol)과 함께 THF(50ml) 속에 현탁시켰다. 물(50ml)에 용해된 탄산칼륨(13.5g, 98mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 조심스럽게 가하여 반응 혼합물을 산성으로 만들었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 생성물(8.3g, 83%)을 황색 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 7.05(d,1H,J=8.2Hz), 3.82(m,1H), 1.62(m,2H), 1.37(s,9H), 0.87(t,3H,J=7.4Hz).
Figure 112006092963807-PCT00086
S-(2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴아미노)-아세트산 메틸 에스테르: S-2-3급-부톡시카보닐아미노-부티르산(1.4g, 16.7mmol)을 DIEA(12.4mL, 70mmol)와 함께 DCM(50ml)에 용해시켰다. 글리신 메틸 에스테르 HCl(3.14g, 25mmol), EDC(4.8g, 25mmol), 및 DMAP(310mg, 2.5mmol)를 가하고, 반응물을 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 물질을 에틸 아세테이트 속에 채워 넣었다. 상기 에틸 아세테이트 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 생성물(2.7g, 52%)을 황색 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.24 (bt, 1H,J=5.8Hz), 6.84(bd,1H,J=8.1Hz), 3.91(m,3H), 3.65(s,3H), 1.64(m,2H), 1.38(s,9H), 0.87(t,3H,J=7.4Hz).
Figure 112006092963807-PCT00087
(S-2-아미노-부티릴아미노)-아세트산 메틸 에스테르: S-(2-3급-부톡시카보닐아미노-부티릴아미노)-아세트산 메틸 에스테르(12.2g, 39mmol)를 농축 HCl(10ml)과 함께 에틸 아세테이트(40ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조악한 물질을 10% MeOH/DCM 속에 채워 넣고 모르폴린 수지(33g, 117몰 당량)로 교반하였다. 14시간 후, 수지를 여과시키고 용매를 제거하여 표제 생성물을 투명한 오일(7.9g, 95%)로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.92 (bt, 1H,J=5.7Hz), 8.19(s,3H), 3.92(m,2H), 3.81(t,1H,J=6.0Hz), 3.69(s,3H), 1.72(m,2H), 1.38(s,9H), 0.90(t,J=7.4Hz,3H).
Figure 112006092963807-PCT00088
S-3-에틸-피페라진-2,5-디온:(S-2-아미노-부티릴아미노)-아세트산 메틸 에스테르(7g, 33mmol)를 톨루엔(40ml) 속에 현탁시키고 72시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과시켜 표제 생성물(1.3g, 28%)을 점성의 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.17(bs,1H), 8.01(bs,1H), 3.84(m,3H), 1.69(m,2H), 0.87(t,J=7.4Hz,3H). 계산된 중량 = 142.16, [M+H]+ = 143.
Figure 112006092963807-PCT00089
S-2-에틸-피페라진: S-3-에틸-피페라진-2,5-디온(1.25g, 8.8mmol)을 THF 속에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. LAH 용액(1M THF 용액 44ml, 44mmol)을 적가하고, 첨가를 완료시켰을 때, 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 버블링을 멈출 때까지 2.5N NaOH를 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 침전된 고형분을 여과시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고형분을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하여 표제 생성물(800mg, 98%)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 2.72(m,2H),2.51(m,3H),2.32(m,1H), 2.12(m,1H), 1.15(m,2H), 0.85(t,J=7.5Hz,3H).
실시예 1 내지 실시예 45
Figure 112006092963807-PCT00090
(6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린): N-메틸피롤리디논(30ml) 중의 S-2-메틸아릴피페라진(2.1g, 6.0mmol) 용액에 브로모메틸퀴녹살린(80% 순수, 1.84g, 6.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민을 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(1500ml)로 희석시키고, 포화 염화나트륨 용액(5 ×100ml)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄(1% 내지 2.5% 내지 4%) 속의 메탄올의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 미황색 소포 고형분(2.2g, 75%)으로 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d6) δ= 12.68(bs,1H), 8.95(d,1H,J=1.8Hz), 8.92(d,1H,J=1.8Hz), 8.09(d,1H,J=8.6Hz), 8.06(dd,1H,J=8.6Hz,J=5.0Hz), 8.04(d,2H,J=8.6Hz), 7.92(dd,1H,J=8.6Hz,J=1.8Hz), 7.55(d,2H,J=8.6Hz), 7.02(m,2H), 6.49(dd,1H,J=7.3Hz,J=1.3Hz), 4.28(d,1H,J=14.0Hz), 4.13(d,1H,J=10.6Hz), 4.02(d,1H,J=11.4Hz), 3.56(d,1H,J=14.1Hz), 3.30(dd,1H,J=7.1Hz,J=4.5Hz), 2.98(m,2H), 2.82(m,2H), 1.32(s,9H), 1.28(d,3H,J=6.2Hz). HPLC (방법 D), Rt = 7.31분, 210㎚ 내지 370㎚에서 99.3%, 302㎚에서 98.7%. HRMS 계산치 = 491.2918, 실측치 = 491.2912.
표 8은 실시예 1에 대한 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00091
Figure 112006092963807-PCT00092
Figure 112006092963807-PCT00093
실시예 46 내지 실시예 234
Figure 112006092963807-PCT00094
N-메틸피롤리디논(10mL) 속의 디에틸-[4-(4-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아민(1.0g, 2.0mmol) 용액에, 1-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카브알데하이드(0.404g, 2.40mmol)를 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(0.849g, 4.01mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 조악한 반응 혼합물을 물(2mL)로 희석시키고, 여과시키고, RP-HPLC(방법 E)로 정제하여 5-{4-[2-(4-디에틸아미노-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-에틸-1H-피리미딘-2,4-디온 168mg(수율: 17%)을 매우 밝은 황색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.33(s,1H), 11.25(s,1H), 7.91(d,2H,J=9Hz), 7.66(s,1H), 6.96(m,2H), 6.77(d,2H,J=9Hz), 6.45(dd,1H,J=6.0, 2.8Hz), 3.74(q,2H,J=7.1Hz), 3.53(br,4h), 3.40(q,4H,J=7.1Hz), 3.23(s,2H), 2.62(m,4H), 1.18(t,3H,J=7.1Hz), 1.13(t,6H,J=7.1Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 0.85분, 순도 = 99.2%, 계산된 중량 = 501, [M+H]+ = 502, [M-H]- = 500. HPLC (방법 D): Rt = 5.5분, 순도 = 210㎚ 내지 370㎚에서 99.3% 및 372㎚에서 98.6%.
표 9는 실시예 46에 대한 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00095
Figure 112006092963807-PCT00096
Figure 112006092963807-PCT00097
Figure 112006092963807-PCT00098
Figure 112006092963807-PCT00099
Figure 112006092963807-PCT00100
Figure 112006092963807-PCT00101
Figure 112006092963807-PCT00102
Figure 112006092963807-PCT00103
Figure 112006092963807-PCT00104
Figure 112006092963807-PCT00105
Figure 112006092963807-PCT00106
실시예 235 내지 241
Figure 112006092963807-PCT00107
디옥산(0.5ml) 중의 설폰(8mg, 15.9μmol) 용액을 실온에서 메탄올(9.6㎕, 0.238mmol)에 가하였다. 탄산세슘(6.7mg, 0.207mmol)을 가하고 반응 혼합물을 72시간 동안 60℃로 가열한 다음, 역상 HPLC(방법 E)를 직접적으로 사용하여 정제하여 순수한 생성물(2.7mg, 3.9μmol, 8%)을 생성시켰다. 1H NMR (메탄올-d4) δ 8.58(d,J=2Hz,1H), 7.98(d,J=9Hz,2H), 7.64(d,J=9Hz,2H), 7.40(m,2H), 7.13(m,3H), 4.57(s,2H), 3.99(s,3H), 3.53(bm,8H), 1.33(s,9H). 계산된 중량 = 456.3, [M+H]- = 455.
표 10은 실시예 235에서와 동일한 방법을 사용하여 제조한 다른 화합물을 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00108
실시예 242 내지 실시예 259
Figure 112006092963807-PCT00109
디옥산(0.6ml) 중의 설폰(7.5mg, 14.9 9μmol) 용액을 디에틸아민(21.8mg, 0.298mmol)에 가하였다. 반응물을 85℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 역상 HPLC(방법 E)을 사용하여 직접적으로 정제하여 순수한 생성물(2.0mg, 4.0μmol, 8%)을 생성시켰다. 1H NMR (메탄올-d4) δ= 8.16(d,J=5Hz,1H), 7.95(d,J=9Hz,2H), 7.49(d,J=9Hz,2H), 7.08(m,2H), 6.63(m,2H), 3.3-3.8(bm,8H), 2.8(bm,4H), 1.30(s,9H), 1.28(t,J=8Hz,6H). 계산된 중량 = 497.7, [M+H]- = 496.
표 11은 실시예 242과 동일한 방법으로 제조한 다른 화합물을 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00110
Figure 112006092963807-PCT00111
실시예 260
Figure 112006092963807-PCT00112
2-에틸-4-포밀-5-메틸-이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르. 빙욕 속에 냉각된 THF(10ml) 및 DMF(5ml) 중의 NaH(오일 속의 60% 현탁액, 0.33g, 8.3mmol) 현탁액에, THF(10ml) 중의 2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(1.0g, 7.2mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF(10ml) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.89g, 8.3mmol) 용액을 가하고 반응물을 55℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시키고 H2O(5ml)를 가하여 빙욕 속에서 퀀칭하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200ml)와 H2O(40ml)에 분배하였다. 유기 층을 H2O(3 ×30ml) 및 염수(30ml)로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 물질을 2% MeOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(1.69g, 98%)을 금색 분말로서 제공하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 9.97(s,1H), 2.97(q,J=7.4Hz,2H), 2.69(s,3H), 1.65(s,9H), 1.33(t,J=7.4Hz,3H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 239.
Figure 112006092963807-PCT00113
3급-부틸 2-에틸-4-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-카복실레이트. 드라이아이스 아세톤 욕 속에 냉각된 THF(25ml) 중의 2-에틸-4-포밀-5-메틸-이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.07g, 4.49mmol) 용액에, MeMgBr 용액(1.0M, 3.3mL, 9.89mmol)을 적가하였다. 반응물을 욕 속에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 빙욕으로 이동시켰다. 1시간 후, 반응물을 1M 시트르산 용액(5ml), 이어서 포화 NH4Cl 용액(5ml)을 가하여 퀀칭하였다. 반응 pH는 중성이다. 용액을 농축시켰다. 잔사에 EtOAc(200ml) 및 H2O(50ml)를 가하였다. 수득된 슬러리를 여과시켜 검의 침전물을 수집하였다. 여액의 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. EtOAc 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 물질을 3% MeOH/CH2Cl2 내지 4% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(0.95g, 83%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 4.77(q,J=6.6Hz,1H), 3.69(bs,1H), 2.94(q,J=7.4Hz,2H), 2.32(s,3H), 1.61(s,9H), 1.49(d,J=6.5Hz,3H), 1.25(t,J=7.4Hz,3H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 255. HPLC(컬럼: 엑스테라 RP18, 3.5㎛, 4.6 ×50㎜; 85/15 내지 5/95, 10분, 4분 동안 유지, A = 암모늄 포르메이트 완충제, pH 3.5, B = 아세토니트릴/MeOH) Rt = 6.26분 (210㎚ 내지 370㎚에서 99.9%; 246㎚에서 96.0%).
Figure 112006092963807-PCT00114
2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1S)-1-(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸: 빙욕 속에서 동시에 냉각시키면서, 디옥산(10ml) 중의 3급-부틸 2-에틸-4-(1-하이드록시에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-1-카복실레이트(0.95g, 3.74mmol) 용액에, 디옥산(4.0M, 3ml) 중의 HCl 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시간단위로 출발 물질이 사라지는 것에 대해 반응을 모니터링하고, 디옥산(9mL 총) 속의 HCl을 8시간에 걸쳐 추가로 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 용매를 제거하였다. 빙욕 속에 냉각된 잔류하는 오일에 티오닐 클로라이드(1.64mL, 22.4mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 55℃의 욕에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 벤젠(2 ×15ml), 이어서 EtOH(2ml) 및 벤젠(10ml)으로 공비시켰다. 잔류하는 반고형분에, 아세토니트릴(130ml), 피페라지닐벤즈이미다졸(0.63g, 1.86mmol), 및 Et3N(1.0mL, 7.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 55℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 7% MeOH/CH2Cl2 내지 9% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 조악한 생성물을 오일(0.55g)로서 제공하였다. 오일을 0.1% TFA/아세토니트릴/H2O의 10% 내지 40%의 농도구배로 254㎚ 및 310㎚에서 UV 측정으로 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축시켰다. 잔사에 포화 K2CO3 용액(15ml)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 ×30ml)로 추출하였다. EtOAc 층을 염수(10ml)로 세척하였다. EtOAc 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 알킬화된 생성물(0.17g, 20%)의 라세믹 혼합물을 아이보리색 고형물로 수득하였다. 에난티오머를 302㎚에서 UV 측정으로 95% 아세토니트릴/5% MeOH/0.1% DEA를 갖는 OD-H 20 ×250㎜ 컬럼에서 키랄 제조용 HPLC로 99%로 분리시켰다. 용출된 제1 피크(Rt = 5.03분)는 포지티브 CD 편향을 나타내었다. 용출된 제2 피크(Rt = 5.81분)는 네가티브 CD 편향을 나타낸다. 제1 피크로부터의 이성체를 수집하여 표제 화합물(45mg)을 아이보리색 고형물로 수득하였다. 1H NMR 400MHz (MeOH-d4) δ= 7.98(d,J=8.4Hz,2H), 7.54(d,J=8.4Hz,2H), 7.10(bm,2H), 6.64(bm,1H), 3.87(q,J=7.1Hz,1H) 3.48 - 3.42(m,4H), 2.84 - 2.79(m,4H), 2.67(q,J=7.7Hz,2H), 2.20(s,3H), 1.49(d,J=7.0Hz,3H), 1.36(s,9H), 1.25(t,J=7.7Hz,3H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 471.
실시예 261
Figure 112006092963807-PCT00115
1-에틸-5-(1-하이드록시-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온. 드라이아이스 아세톤 욕에서 냉각된 THF(15ml) 중의 알데하이드(0.20g, 1.21mmol) 용액에 Et2O(3.0M, 1.1mL, 3.3mmol) 속의 MeMgBr 용액을 적가하였다. 혼합물을 욕 속에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 빙욕으로 이동시키고 45분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2ml)의 첨가 후, 1M 시트르산 용액(2ml)을 가하여 빙욕 속에서 퀀칭하였다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물(0.12g, 52%)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR 300MHz(CDCl3)δ=7.52(s,1H), 4.79(q,J=6.5Hz,1H), 3.81(q,J=7.2Hz,2H), 1.46(d,J=6.5Hz,3H), 1.32(t,J=7.2Hz,3H). MS (ESI-POS) [M-H2O+H]+ = 167.
Figure 112006092963807-PCT00116
5-((1S)-1-{4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}에틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. CH2Cl2(15ml) 중의 CBr4(0.13g, 0.39mmol) 용액에 PPh3(0.10g, 0.39mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. CH2Cl2(15ml) 중의 1-에틸-5-(1-하이드록시-에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(61mg, 0.33mmol) 용액을 반응물에 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2(15ml) 중의 CBr4(0.13g, 0.39mmol) 및 PPh3(0.10g, 0.39mmol) 용액을 알코올 반응물에 가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(15ml)에 용해시켰다. 당해 용액에 피페라지닐벤즈이미다졸(44mg, 0.13mmol) 및 DIEA(57㎕, 0.33mmol)을 가하고 혼합물을 55℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 3% MeOH/CH2Cl2 내지 5% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 조악한 생성물을 제공하고, 이를 역상 HPLC(방법 E)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축시켜 라세믹 물질을 이의 트리플루오로아세테이트염(20mg, 21%)으로 수득하였다. 에난티오머를 310㎚ 및 260㎚에서 UV 측정으로 60% 헥산/40% EtOH/0.1% DEA를 갖는 AD-H 컬럼에서 키랄 제조용 HPLC로 라세믹 혼합물(6.5mg)로부터 99%로 분리시켰다. 용출된 제1 피크(Rt = 5.61분)는 네가티브 CD 편향을 나타내었다. 용출된 제2 피크(Rt = 11.91분)는 포지티브 CD 편향을 나타내었다. 제2 피크를 수집하여 표제 화합물(3.2mg)을 아이보리색 고형물로 수득하였다. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ= 11.64(s,1H), 9.52(bs,1H), 8.06(d,J=8.5Hz,2H), 8.01(s,1H), 7.58(d,J=8.5Hz,2H), 7.15 - 7.11(m,2H), 6.63(bs,1H), 4.49(q,J=6.6Hz,1H), 3.77(q,J=7.1Hz,2H) 3.70 - 3.67(m,2H), 3.55 - 3.51(m,2H), 3.32 - 3.17(m,4H), 1.64(d,J=7.1Hz,3H), 1.34(s,9H), 1.24(t,J=7.1Hz,3H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 501.
실시예 262
Figure 112006092963807-PCT00117
환저 플라스크 속에서 4-브로모-2-니트로아닐린(4.03g, 18.6mmol), 에탄올(190 표준 농도, 93mL), 및 염화주석 이수화물(8.38g, 37.1mmol)을 합하고 수냉각 냉각기를 장착하였다. 반응물을 오일 욕에서 환류로 가열하고 3일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(250mL)로 희석시켰다. pH가 염기성이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하였다. 이어서, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 분리 깔때기로 이동시켰다. 수성 층을 버리고 유기물을 포화 탄산수소나트륨(2 ×50mL), 염수(50mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켜 4-브로모-1,2-페닐렌디아민 3.07g(수율: 88%)을 오렌지색 내지 갈색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 6.63(d,1H,J=2.3Hz), 6.5-6.3(m,2H), 4.71(br,2H), 4.56(br,2H).
Figure 112006092963807-PCT00118
환저 플라스크 속에서 질소하에 4-브로모-벤젠-1,2-디아민(2.01g, 10.7mmol), 메탄올(50mL), 및 글리옥살(40중량%. 3.1mL, 26.9mmol)을 합하고 수득된 용액을 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 물을 회전 증발기에서 농축 건조시키고 디클로로메탄 속의 5 내지 10% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-퀴녹살린 1.14g(수율: 50%)을 황색 내지 오렌지색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 9.00(d,2H,J=2.8Hz), 8.36(d,1H,J=2.2Hz), 8.07(d,1H,J=9.0Hz), 8.02(dd,1H,J=8.8, 2.1Hz). C8H5BrN2에 대한 CHN: 계산치. C 45.97, H 2.41, N 13.4; 실측치. C 45.99, H 2.09, N 13.09. LC/MS (방법 A), Rt = 1.10분, 순도 = 99%, 계산된 중량 = 208, [M+H]+ = 209/21. HPLC (방법 C): Rt = 7.4분, 순도 = 210㎚ 내지 370㎚에서 98.52% 및 322㎚에서 98.8%.
Figure 112006092963807-PCT00119
건조 톨루엔(50mL) 속의 6-브로모퀴녹살린(1.05g, 5.02mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.232g, 0.2mmol), 및 염화리튬(0.639g, 15.1mmol)의 혼합물을 질소하에 트리부틸비닐 주석(4.4mL, 15.1mmol)으로 처리하고 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)와 물(100ml)에 분배하였다. 수성 층을 버리고 유기물을 염수(2 ×100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 속의 10% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-비닐퀴녹살린 680mg(수율: 87%)을 밝은 오렌지색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.92(dd,2H,J=14.1, 1.9Hz), 8.10(m,3H), 7.03(dd,1H,J=17.7, 10.9Hz), 6.15(dd,1H,J=17.7, 0.4Hz), 5.52(d,1H,J=11.1Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 1.14분, 순도 = 99%, 계산된 중량 = 156, [M+H]+ = 157.
Figure 112006092963807-PCT00120
디옥산(44mL) 및 물(35mL) 속의 6-비닐퀴녹살린(0.68g,4.35mmol)의 혼합물에 오스뮴 테트라옥사이드(t-BuOH 속의 2.5중량%, 2.18mL, 0.17mmol)를 첨가한 후, 나트륨 페리오데이트(2.79g, 13.1mmol)를 가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시킨 다음, 물(3 ×75ml)로 세척한 후, 염수(75ml)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 속의 0 내지 20% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 퀴녹살린-6-카복스알데하이드 470mg(수율: 68%)을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 10.30(s,1H), 9.11(d,2H,J=1.9Hz), 8.74(d,1H,J=1.4Hz), 8.26(m,2H). LC/MS (방법 A), Rt = 0.69분, 순도 = 94.8%, 계산된 중량 = 158, [M+H]+ = 159.
Figure 112006092963807-PCT00121
무수 테트라하이드로푸란(3ml) 중의 퀴녹살린-6-카복스알데하이드(0.10g, 0.63mmol)의 혼합물에, 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(Et2O 속의 3M, 0.253mL, 0.76mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료시, 빙욕을 제거하고 용액을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 메탄올로 퀀칭하고 pH가 약 7이 될 때까지 1N 염산을 가하였다. 중성 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 수성 층 버리고 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 속의 10 내지 100% 메탄올을 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(1-하이드록시에틸)퀴녹살린 62mg(수율: 56%)을 투명한 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.92(dd,2H,J=9.1, 1.9Hz), 8.06(d,1H,J=8.6Hz), 8.02(d,1H,J=1.7Hz), 7.87(dd,1H,J=8.7, 1.9Hz), 5.51(br,1H), 4.99(q,1H,J=6.4Hz), 1.43(d,3H,J=6.4Hz). LC/MS (방법 A), Rt = 0.56분, 순도 = 99%, 계산된 중량 = 174, [M+H]+ = 175.
Figure 112006092963807-PCT00122
에테르(4ml) 및 헥산(2ml) 중의 6-(1-하이드록시에틸)퀴녹살린(0.4g, 0.23mmol) 용액에, 0℃에서 포스포러스 트리브로마이드(0.196mL, 2.07mmol)를 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 2시간 후 실온에서 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음, 에틸 아세테이트(100ml)와 물(100ml)에 분배하였다. 수성 층을 버리고 유기물을 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 6-(1-브로모-에틸)-퀴녹살린 20mg(수율: 37%)을 밝은 황색 오일로서 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 8.79(m,2H), 8.06(d,1H,J=9.0Hz),8.04(d,1H,J=2.2Hz),7.85(dd,1H,J=9.0,2.2Hz),5.34(q,1H,J=6.9Hz), 2.10(d,3H,J=6.9Hz).
Figure 112006092963807-PCT00123
N-메틸-피롤리디논(3mL) 및 디이소프로필에틸아민(0.029mL, 0.17mmol) 속의 6-(1-브로모-에틸)-퀴녹살린(0.2g,0.084mmol) 용액에, 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.028g, 0.084mmol)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 용액을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고 물(4 ×75mL) 및 염수(75mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 속의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(1-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일}-에틸)-퀴녹살린 38mg(수율: 92%)을 라세미체로서 생성시켰다. 상기한 물질을 키랄 HPLC로 아세토니트릴:에탄올의 90:10 일정용매조성 용출제를 갖는 카랄셀-OD 250 ×4.6mm 컬럼을 사용하여 (R) 및 (S) 에난티오머로 분리시켰다. 제1 피크는 CD로 (+) 키랄도를 갖고 체류 시간이 5.86이고, 제2 피크는 CD로 (-) 키랄도를 갖고 체류 시간이 6.941이다. 분획을 농축시키고 동결 건조시켜 각각의 에난티오머 10mg을 수득하였다. NMR, MS, 및 분석용 HPLC는 동일하였다. 1H NMR(DMSO-d6)δ=12.67(s,1H),8.94(dd,2H,J=8.8,1.8Hz), 8.11(d,1H,J=8.7Hz), 8.05(s,1H), 8.02(d,2H,J=8.5Hz), 7.95(dd,1H,J=8.7,1.7Hz), 7.53(d,2H,J=8.6Hz), 7.02(m,2H), 6.47(dd,1H,J=7,1.4Hz), 3.81(q,1H,J=6.8Hz), 3.58(br,4H), 2.75(br,2H), 2.61(br,2H), 1.49(d,3H,J=6.8Hz), 1.32(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.07분, 순도 = 99%, 계산된 중량 = 490, [M+H]+ = 491, [M-H]- = 489. HPLC (방법 C): Rt = 9.2분, 순도 = 210㎚ 내지 370㎚에서 94% 및 304㎚에서 95.3%.
실시예 263
Figure 112006092963807-PCT00124
환저 플라스크 속에서 질소하에 3-플루오로-4-니트로톨루엔(15g, 96.7mmol), N-브로모숙신이미드(37.9g, 212.7mmol), 및 탄소 테트라클로라이드(300mL)를 합하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 벤조일 퍼옥사이드(2.34g, 9.67mmol)를 가하였다. 수냉각된 환류 냉각기를 장착하고 용액을 환류로 가열하고 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 용액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(300mL)으로 희석시키고 1N 수산화나트륨 용액(2 ×200mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 물(200mL)로 세척하고 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 이어서, 조악한 물질을 디옥산(450mL) 및 물(50mL) 속에 재용해시키고 실온에서 교반하였다. 질산은(65.7g, 387mmol)을 가하고 물질을 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 혼합물을 여과시키고 고형분을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트(3 ×200mL)로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 헥산 속의 30% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 섬광 컬럼 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하면, 여전히 불순한 생성물이 생성되고, 이를 헥산 속의 50% 디클로로메탄을 사용하여 재컬럼시켜 3-플루오로-4-니트로-벤즈알데하이드 5.7g(수율: 35%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 10.09(s,1H), 8.36(m,1H), 8.07(dd,1H,J=11, 1.5Hz), 7.96(dd,1H,J=8.3, 1.5Hz).
Figure 112006092963807-PCT00125
N-메틸피롤리디논(20mL) 속의 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(0.857g, 2.56mmol) 및 3-플루오로-4-니트로-벤즈알데하이드(0.52g, 3.07mmol)의 교반중인 용액에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(1.36g, 6.40mmol)를 가하고 용액을 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 용액을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시켰다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(75mL), 물(75mL), 및 염수(75mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 헥산 속의 40% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸 850mg(수율: 68%)을 밝은 황색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.69(s,1H), 8.16(t,1H,J=8.2Hz), 8.04(d,2H,J=8.5Hz), 7.59(m,1H), 7.55(d,2H,J=8.5Hz), 7.47(d,1H,J=8.6Hz), 7.03(m,2H), 6.50(dd,1H,J=7.0, 1.8Hz), 3.71(s,2H), 3.60(br,4H), 2.66(br,4H), 1.33(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.24분, 순도 = 100%, 계산된 중량 = 487, [M+H]+ = 488, [M-H]- = 486.
Figure 112006092963807-PCT00126
환저 플라스크 속에서 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸(0.197g, 0.40mmol), 디메틸 설폭사이드(3mL), 및 나트륨 아지드(0.029g, 0.44mmol)을 합하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 물(2 ×50ml)로 세척하고, 염수(50ml)로 세척하고, 유기 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켰다. 유기물을 회전 증발기에서 농축시켜 4-[4-(3-아지도-4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸 190mg(수율: 92%)을 밝은 황색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.69(s,1H), 8.04(d,2H,J=8.7Hz), 8.01(d,1H,J=8.3Hz), 7.57(m,1H), 7.54(d,2H,J=8.6Hz), 7.39(dd,1H,J=8.5, 1.2Hz), 7.03(m,2H), 6.50(dd,1H,J=5.5, 1.4Hz), 3.70(s,2H), 3.60(br,4H), 2.68(br,4H), 1.33(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.41분, 순도 = 89.8%, 계산된 중량 = 510, [M+H]+ = 511, [M-H]- = 509.
Figure 112006092963807-PCT00127
환저 플라스크 속에서 질소하에 4-[4-(3-아지도-4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸(0.19g, 0.37mmol), 메탄올(20ml), 및 5% 탄소상 백금(0.145g, 0.037mmol)을 합하였다. 수소 벌룬을 장착하고, 플라스크를 비우고, 수소 대기를 수립하였다. 4시간 동안 교반한 후, 벌룬을 제거하고, 플라스크를 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 과량의 메탄올로 여과시켰다. 용액을 회전 증발기에서 농축 건조시켜 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤젠-1,2-디아민 170mg(수율: 100%)을 갈색 오일로서 생성시켰다. LC/MS (방법 A), Rt = 0.90분, 순도 = 85.9%, 계산된 중량 = 454, [M+H]+ = 455, [M-H]- = 453.
Figure 112006092963807-PCT00128
환저 플라스크 속에서 질소하에 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤젠-1,2-디아민(0.17g, 0.37mmol), 테트라하이드로푸란(20ml), 및 1,1'-옥살릴디이미다졸(0.284g, 1.5mmol)을 합하고 용액을 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 용액을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고 물(100ml)로 세척하였다. 침전물이 형성되면, 여과로 수집하였다. 유기 층을 회전 증발기에서 농축 건조시키고 침전물과 합하였다. RP-HPLC(방법 E)로 정제하여 6-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온 46mg(수율: 24%)을 미백색 고형물로 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.19(s,1H), 12.09(s,1H), 9.82(br,1H),8.07(d,2H,J=8.6Hz), 7.58(d,2H,J=8.6Hz), 7.27(m,2H), 7.22(d,1H,J=8.6Hz), 7.13(m,2H), 6.64(m,1H), 4.48(br,2H), 4.44(s,2H), 3.50(br,2H), 3.38(br,2H), 3.09(m,2H), 1.34(s,9H). HPLC: 엑스테라 MS C18, 3.5㎛, 4.6 ×50㎜, 유속 = 0.8㎖/min, 10분에 걸쳐 5 내지 95% ACN/PICB6, Rt = 5.840분, 210㎚에서 79% 순수, 300㎚에서 77% 순수. LC/MS (방법 A), Rt = 1.05분, 순도 = 79.l9%, 계산된 중량 = 508, [M+H]+ = 509, [M-H]- = 507.
실시예 264 내지 실시예 291
Figure 112006092963807-PCT00129
디메틸포름아미드(2ml) 중의 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸(75mg, 0.15mmol)의 혼합물에, 질소하에 3-(아미노메틸) 피리딘(0.078mL, 0.77mmol)을 가하고 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 교반 완료시, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고 물(50ml)로 3회 세척한 후, 염수(50ml)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 속의 5% 메탄올을 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-니트로-페닐)-피리딘-3-일메틸-아민 50mg을 황색 내지 오렌지색 고형분(수율: 56%)으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ= 9.24(s,1H), 8.66(s,1H), 8.55(m,1H), 8.43(m,1H), 8.16(d,1H,J=7.5Hz), 8.03(m,1H), 7.93(d,2H,J=7.5Hz), 7.69(d,1H,J=6.0Hz), 7.49(d,2H,J=7.5Hz), 7.14(m,1H), 7.04(d,1H,J=6.0Hz), 6.87(s,1H), 6.73(m,1H), 6.59(d,1H,J=6.0Hz), 4.60(m,2H), 3.55(m,6H), 2.68(m,4H), 1.34(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.05분, 순도 = 98.5%, 계산된 중량 = 575, [M+H]+ = 576, [M-H]- = 574.
Figure 112006092963807-PCT00130
메탄올(10ml) 중의 (5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-니트로-페닐)-피리딘-3-일메틸-아민(0.05g, 0.087mmol) 용액에, 질소하에 탄소상 백금(0.034g, 0.0087mmol)을 가하고 반응 혼합물을 비웠다. 수소 충전 벌룬을 장착하고 혼합물을 수소 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 벌룬을 제거하고, 플라스크를 질소로 퍼징하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 과량의 메탄올로 여과시켰다. 수득된 용액을 회전 증발기상에서 농축 건조시켜 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-N2-피리딘-3-일메틸-벤젠-1,2-디아민을 조악한 오일(0.047g, 수율: 100%)로서 생성시켰다. LC/MS (방법 A), Rt = 0.86분, 순도 = 68%, 계산된 중량 = 545, [M+H]+ = 546, [M-H]- = 544.
Figure 112006092963807-PCT00131
무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-N2-피리딘-3-일메틸-벤젠-1,2-디아민(0.047g, 0.086mmol) 용액에, 1,1'-옥살릴디이미다졸(0.082g, 0.43mmol)을 가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(2 ×50mL), 염수(50mL)로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 용액을 농축시키고 RP-HPLC(방법 E)로 정제하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.29(s,1H), 9.86(br,1H), 8.74(s,1H), 8.52(d,1H,J=4.3Hz), 8.10(d,2H,J=8.4Hz), 7.87(d,1H,J=8.0Hz), 7.59(d,2H,J=8.5Hz), 7.45(dd,1H,J=7.9, 4.9Hz), 7.38(s,1H), 7.35(d,1H,J=8.6Hz), 7.29(d,1H,J=8.1Hz), 7.15(m,2H), 6.63(dd,1H,J=6.8, 1.6Hz), 5.45(s,2H), 4.38(m,4H), 3.36-3.02(m,6H), 1.34(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 0.94분, 순도 = 100%, 계산된 중량 = 599, [M+H]+ = 600, [M-H]- = 598.
표 12는 실시예 264에 대한 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00132
Figure 112006092963807-PCT00133
실시예 292 내지 303
(4-플루오로-3-니트로-페닐)-메탄올:
Figure 112006092963807-PCT00134
4-플루오로-3-니트로-벤조산(185mg, 1mmol)을 THF(2ml)에 용해시키고 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 보란/THF 용액(2ml 1M 용액, 2mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되면, 3N HCl(0.5ml)로 퀀칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 용액에 분배하였다. 유기 층을 카보네이트로 추가로 2시간 동안 세척한 다음, 이를 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거하여 표제 생성물(160mg(95%), 0.94mmol)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.10(s,1H), 7.62(d,J=7.3Hz,1H), 7.32(d,J=7.3Hz,1H), 4.82(d,J=4.5Hz,2H).
4-브로모메틸-1-플루오로-2-니트로-벤젠:
Figure 112006092963807-PCT00135
(4-플루오로-3-니트로-페닐)-메탄올(100mg, 0.58mmol)을 질소하에 톨루엔(1ml)에 용해시켰다. PBr3(225mg, 0.83mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수에 분배하였다. 유기 층을 염수로 추가로 2시간 동안 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 생성물을 황색 오일(110mg(81%), 0.47mmol)로서 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 8.04(s,1H), 7.68(d,J=7.5Hz,1H), 7.38(d,J=7.5Hz,1H), 3.85(d,J=4.5Hz,2H).
2-(4-에틸-페닐)-7-[4-(4-플루오로-3-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸:
Figure 112006092963807-PCT00136
2-(4-에틸-페닐)-7-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(200mg, 0.65mmol) 및 4-브로모메틸-1-플루오로-2-니트로-벤젠(152mg, 0.65mmol)을 DMF(4ml) 중의 DIEA(83mg, 0.65mmol)와 함께 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응을 완료시키고 이를 HPLC 방법 E로 정제하여 표제 생성물(100mg(34%), 0.22mmol)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.71(s,1H), 8.15(m,1H), 8.04(d,J=8.2Hz,2H), 7.83(m,1H), 7.59(m,1H), 7.34(d,J=8.2Hz,2H), 7.08(m,2H), 6.52(dd,J=6.64, 1.94Hz,1H), 3.69(s,2H), 3.65(bs,4H), 2.75(bs,6H), 1.32(t,J=7.6Hz,3H). 계산된 중량 = 457.43, [M+H]+ = 458.
6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온
Figure 112006092963807-PCT00137
2-(4-에틸-페닐)-7-[4-(4-플루오로-3-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸(100mg, 0.2mmol)을 밀봉관 속에서 메틸아민(0.15ml 2.0M 용액)과 함께 DMF(2ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수에 분배하였다. 유기 층을 추가로 2시간 동안 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 조악한 니트로-아민을 생성시켰다. 상기 조악한 물질을 MeOH(2ml)에 용해시켰다. 플라스크를 모든 산소로 퍼징하고, 질소 대기하에 위치시키고, Pd/C(탄소상의 10% 팔라듐 20mg)로 충전하였다. 반응 혼합물을 퍼징하고, 수소 대기하에 위치시키고, 벌룬으로 유지시켰다. 환원이 완료된 것으로 판단될 때까지 이를 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과시키고 MeOH를 진공하에 제거하였다. 조악한 물질을 THF(1ml) 속에 채워 넣고 옥살릴 디-이미다졸(44mg, 0.23mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 방법 E로 정제하여 표제 생성물(16mg(16%), 0.03mmol)을 생성시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.29(s,1H), 9.90(s,1H), 8.06(d,J=8Hz,2H), 7.52(d,J=8Hz,1H), 7.40(m,3H), 7.32(d,J=2Hz,1H), 7.18(m,2H), 6.64(m,1H), 4.53(s,2H), 3.72 - 3.92(m,8H), 3.56(s,3H), 2.70(q,J=8Hz,2H), 1.21(t,J=6Hz,3H). 계산된 중량 = 494.62, [M+H]+ = 495.
표 13은 실시예 292에 대한 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00138
실시예 304 내지 323
Figure 112006092963807-PCT00139
디메틸포름아미드(20ml) 중의 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(3-플루오로-4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸(0.50g, 1.03mmol) 용액에, 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.515g, 4.10mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 균질한 용액에 아르고나트(Argonaut) MP 카보네이트 수지(2.01g, 3.06mmol/g)를 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 수지를 제거한 다음, 여액을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 교반 완료시, 용액을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(150ml)로 희석시켰다. 물(3 ×50ml) 및 염수(50mL)로 세척 후, 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 디클로로메탄 속의 20 내지 25% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-니트로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 470mg(수율: 82%)을 황색 내지 오렌지색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ = 12.69(s,1H), 8.43(t,1H,J=4Hz), 8.04(d,2H,J=8.6Hz),7.76(d,1H,J=8.3Hz), 7.55(d,2H,J=8.3Hz), 7.03(m,2H), 6.90(s,1H), 6.78(dd,1H,J=8.8,1.4Hz), 6.50(dd,1H,J=7.1,1.7Hz), 4.32(d,2H,J=5.8Hz), 3.72(s,3H), 3.58(m,6H), 2.64(br,4H), 1.33(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 1.23분, 순도 = 75.0%, 계산된 중량 = 556, [M+2H]+2/2 = 279, [M-H]- = 555.
Figure 112006092963807-PCT00140
환저 플라스크 속에서 질소하에 (5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-니트로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르(0.47g, 0.84mmol), 메탄올(40ml), 및 10% 탄소상 백금(0.165g, 0.08mmol)을 합하였다. 수소 벌룬을 장착하고, 플라스크를 비우고, 수소 대기를 수립하였다. 3시간 동안 교반한 후, 벌룬을 제거하고, 플라스크를 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 과량의 메탄올로 여과시켰다. 용액을 회전 증발기에서 농축 건조시키고 RP-HPLC(방법 E)로 정제하여 6-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온 49mg(수율: 12%)을 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.61(br,1H), 10.42(s,1H), 9.62(br,1H), 8.07(d,2H,J=8.6Hz), 7.58(d,2H,J=8.5Hz), 7.15(m,2H), 6.80(m,3H), 6.64(br,1H), 4.43(br,2H), 4.28(s,2H), 3.78(s,2H), 3.50(m,2H), 3.33(m,2H), 3.10(t,2H,J=12Hz), 1.34(s,9H). LC/MS (방법 A), Rt = 0.99분, 순도 = 99.0%, 계산된 중량 = 494, [M+H]+ = 495, [M-H]- = 493.
표 14는 실시예 304에 대한 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00141
실시예 324 내지 실시예 340
4-(에틸설포닐)벤조산:
Figure 112006092963807-PCT00142
문헌[참조: J. Org. Chem. 1991, 4974]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 75℃의 욕에서 가열된 H2O(35ml) 중의 Na2SO3(5.71g, 45.3mmol) 및 NaHCO3(11.42g, 136mmol) 현탁액에, 20분에 걸쳐 4-(클로로설포닐)벤조산(10g, 45.3mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 욕 속에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물에 2-클로로프로피온산(6.2mL, 68mmol)을 첨가한 후, H2O(2.7ml) 중의 NaOH(2.7g) 용액을 가하였다. 반응물을 105℃의 욕에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 3N HCl을 가하여 pH를 1로 맞추었다. 백색 침전물을 여과로 수집하고 공기 건조시켰다. 탈카복실화를 완료시키기 위해, 고형분을 플라스크 속에서 165℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 수득된 고형분을 에탄올:H2O의 2:1 용액(500ml) 속에서 가열하고 가열 여과시켰다. 여액을 이의 용적의 반으로 농축시키고 빙욕 속에 냉각시켰다. 수득된 약간 베이지색 분말을 여과로 수집하여 표제 화합물(5.3g, 55%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.17(d,J=8Hz,2H), 8.00(d,J=8Hz,2H), 3.35(q,J=7Hz,2H), 1.11(t,J=7Hz,3H). MS (APCI) (M-H)- = 213.
4-(이소프로필설포닐)벤조산
Figure 112006092963807-PCT00143
문헌[참조: J. Med. Chem. 1968, 11, 1023]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 빙욕 속에 냉각된 4-메틸 벤젠티올(10.24g, 70mmol)의 나트륨염, 20% 나트륨 에톡사이드 용액(1ml) 및 에탄올(무수, 60ml)의 슬러리에, 2-요오도 프로판(7mL, 70mmol)을 적가하였다. 반응물을 욕으로부터 제거하고 75℃의 욕에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔사에 H2O(40ml) 및 Et2O(70ml)를 가하고 층을 분리시켰다. 수성 층을 Et2O(2 ×70ml)로 추출하였다. 합한 Et2O 층을 H2O(40ml), 1N NaOH 용액(40ml), H2O(40ml), 10% H2SO4 용액(40ml) 및 H2O(40ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 오렌지색 오일(8.25g)을 제공하였다. 오일을 10% NaOH(5ml) 및 H2O(250ml) 용액 속에 현탁시키고 KMnO4(31.4g, 198mmol)를 가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 40% NaHSO3 용액(250ml)을 가하고 규조토를 통해 혼합물을 여과킴으로써 "탈색시켰다". 여액을 농축 HCl 용액으로 산성화시키고 백색 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(4.19g, 26%)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.18(d,J=8Hz,2H), 7.97(d,J=8Hz,2H), 1.16(d,J=7Hz,6H). 주의: 메틴이 H2O 피크로 관찰되었다. MS (ESI) (M-H)- = 227.
4-벤젠설포닐-벤조산
Figure 112006092963807-PCT00144
H2O(100ml) 중의 1-벤젠설포닐-4-메틸벤젠(5.05g, 21.7mmol) 현탁액에, NaOH(2개의 펠렛) 및 KMnO4(6.87g, 43.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 NaOH(1개의 펠렛) 및 KMnO4(4g, 25mmol)를 추가로 가하였다. 반응물을 20시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과시켜 고형분을 수집하였다. 여액을 농축 HCl로 산성화시켰다. 수성 현탁액을 EtOAc(4 ×60ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물(1.49g, 26%)을 아이보리색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11(dd,J=7, 7Hz,4H), 7.97(d,J=7Hz,2H), 7.71 - 7.65(m,3H). MS (M-H)- = 261.
1-[(3-브로모페닐)티오]-2-메틸프로판-2-올
Figure 112006092963807-PCT00145
빙욕 속에 냉각된 THF(30ml) 중의 NaH(60% 현탁액, 0.32g, 8mmol) 현탁액에, THF(5ml) 중의 3-브로모티오페놀(1.32g, 7mmol)을 적가하였다. 용액을 욕으로부터 제거하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 빙욕으로 보내고 THF(2ml) 중의 에틸렌 옥사이드(0.50g, 7mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 빙욕 속에 냉각시키고, NH4Cl 수용액을 가하여 반응물을 퀀칭하였다. 용액을 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(75ml)에 용해시키고 H2O(35ml) 및 염수(35ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조악한 물질을 실리카상에 흡수시키고 15% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산의 농도구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.34g, 74%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.53(t,J=2Hz,1H), 7.31(dd,J=8, 2Hz,2H), 7.13(t,J=8Hz,1H), 3.11(s,2H), 2.07(s,1H), 1.32(s,6H). MS (ESI) (M-OH)+ = 243.
4-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜 및 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜
Figure 112006092963807-PCT00146
유럽 특허공보 제568898호(1993)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 빙욕 속에 냉각된 탄소 디설파이드(20ml) 중의 염화알루미늄(2.30g, 17.3mmol) 현탁액에, 탄소 디설파이드(10ml) 중의 1-[(3-브로모페닐)티오]-2-메틸프로판-2-올(1.29g, 4.9mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 40℃의 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음상의 농축 HCl(15ml)에 부었다. 현탁액을 CH2Cl2(2 ×50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(30ml), 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 혼합물을 1% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 바람직하지 않은 이성체(46-A) 및 벌크 물질(0.985g, 82%)을 A:B 이성체의 60%:40% 혼합물로서 제공하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): 46-A δ 7.19(dd,J=8, 1Hz,1H), 7.09(dd,J=8, 1Hz,1H), 6.92(t,J=8Hz,1H), 3.16(s,2H), 1.54(s,6H). 1H NMR (CDCl3): 46-B δ 7.30(d,J=2Hz,1H), 7.16(dd,J=8, 2Hz,1H), 6.88(d,J=8Hz,1H), 3.17(s,2H), 1.35(s,6H). C10H11BrS(혼합물)에 대한 원소분석값: 계산치 C, 49.39, H, 4.56, N, 0.00. 실측치 C, 49.35, H, 4.74, N, 0.00.
3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-4-카복실산 및 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조티오펜-6-카복실산
Figure 112006092963807-PCT00147
드라이아이스/아세톤 욕 속에서 냉각된 THF(20ml) 중의 브로마이드 이성체(0.98g, 4.0mmol) 용액에, BuLi(헥산 속의 2.5M, 2mL, 5.0mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 건조 빙욕 속에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 빙욕으로 15분 동안 이동시켰다. 반응물을 드라이아이스/아세톤 욕으로 보내고 부서진 고체 드라이아이스(5g)를 일부 가하였다. 반응물을 비이커 속에서 부서진 드라이아이스에 붓고, 실온에 도달하도록 하였다. 잔사에 EtOAc(100ml) 및 1N HCl 용액(40ml)을 가하였다. 층을 분리시키고 수성 층을 EtOAc(40ml)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 포화 NaHCO3 용액(3 ×30ml)으로 추출하였다. 합한 염기성 층을 빙욕 속에 냉각시키고 농축 HCl로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 ×40ml)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 2% MeOH/CH2Cl2 내지 4% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 산 이성체(0.50g, 60%)와 소량의 느리게 용출되는 바람직하지 않은 이성체 50-B와의 혼합물을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) 혼합물: 이성체 비의 측정을 위해 사용된 오직 3개의 피크가 기재되어 있다. δ 7.90(d,J=2Hz,1H, 50-A), 7.81(dd,J=8, 2Hz,1H, 50-B), 3.23(s,2H), 3.17(s,2H), 1.55(s,6H, 50-B), 1.40(s,6H, 50-A). MS (ESI) (M-H)- = 207.
3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-4-카복실산 및 3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1λ6-벤조[b]티오펜-6-카복실산
Figure 112006092963807-PCT00148
HOAc(10ml) 중의 산 이성체(0.50g, 2.4mmol)의 혼합물의 용액에, 30% H2O2(2ml) 용액을 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응물을 90℃의 욕에서 0.75시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O(20ml)에 부었다. EtOAc(50ml) 및 NaCl을 가하고 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 ×40ml)로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물(0.48g, 84%)의 혼합물을 백색 고형물로 제공하였다. MS (M-H)- = 239.
-[2-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1l6-벤조[b]티오펜-6-일)-1H-벤조-이미다졸-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006092963807-PCT00149
CH3CN(anh., 35ml) 중의 산 혼합물(1.07g, 4.45mmol) 및 4-(2,3-디아미노-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.3g, 4.45mmol) 용액에, HATU(2.03g, 5.34mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. HATU(0.2g) 및 NMP(4ml)의 추가의 부를 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 CH3CN을 제거하였다. 잔사에 EtOAc(150ml) 및 포화 NaHCO3(50ml)를 가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3(50ml), H2O(4 ×50ml), 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 어두운 갈색 고형분을 제공하였다. 고형분을 CH3CN(50ml)에 용해시키고 글라시알 HOAc(10ml)를 가하였다. 반응물을 95℃의 욕에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 천천히 조심스럽게 가하여 잔류하는 HOAc를 중화시켰다. 조악한 반응물에 EtOAc(75ml) 및 H2O(40ml)를 가하고 층을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2 ×40ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(50ml) 및 염수(40ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 40% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 농도구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.37g, 17%)을 오렌지색 소포로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.50(dd,J=8, 2Hz,1H), 8.34(d,J=2Hz,1H), 7.51(d,J=8Hz,1H), 7.22 - 7.16(m,2H), 6.67(d,J=8Hz,1H), 3.72(br,4H), 3.45(br,4H), 3.43(s,2H), 1.57(s,6H), 1.51(s,9H), MS (M+H)+ = 497.
2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006092963807-PCT00150
빙욕 속에 냉각된 THF(20ml) 중의 2,4-디메틸-옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르(1.8g, 10.6mmol) 용액에, H2O(20ml) 중의 LiOH.H2O(0.98g, 23mmol) 용액을 첨가한 후, MeOH(10ml)를 가하였다. 반응물을 빙욕 속에서 교반하고 밤새 실온에 도달하도록 하였다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 수용액을 빙욕 속에 냉각시키고 2N HCl을 가하여 pH가 3이 되게 하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 산을 백색 분말(0.67g, 45%)로서 제공하였다. MS (ESI-POS): [M+H]+ = 142. 조악한 산(49mg, 0.35mmol)을 NMP(6ml) 중의 피페라지닐벤즈이미다졸(101mg, 0.30mmol), HATU(133mg, 0.35mmol), 및 DIEA(60mL, 0.36mmol)와 합하고 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 당해 용액에 EtOAc(50ml) 및 H2O(15ml)를 가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 H2O(8 ×15ml) 및 염수(20ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 2% MeOH/CH2Cl2 내지 3% MeOH/CH2Cl2의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 아미드(90mg, 65%)를 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 9.38(s,1H), 7.97(d,J=8.4Hz,2H), 7.52(d,J=8.4Hz,2H), 7.17(t,J=7.8Hz,1H), 7.11(d,J=7.9Hz,1H), 6.65(d,J=7.8Hz,1H), 4.01(bs,4H), 3.67(bs,4H), 2.49(s,3H), 2.39(s,3H), 1.37(s,9H). MS (ESI-POS): [M+H]+ = 459. C27H31N5O2ㆍ0.2 CH2Cl2에 대한 원소분석값: 계산치 C, 68.84, H, 6.67, N, 14.67. 실측치 C, 68.99, H, 6.87, N, 14.56.
2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006092963807-PCT00151
빙욕 속에 냉각된 THF(8ml) 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)카보닐]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸(69mg, 0.15mmol) 용액에, 1.0M THF(0.63mL, 0.63mmol) 속의 LiAlH4 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 65℃의 욕에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙욕 속에 냉각시켰다. 1N NaOH 용액(2ml)을 적가하여 수소화물을 퀀칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사에 EtOAc(50ml) 및 H2O(15ml)를 가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 H2O(15ml) 및 염수(15ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 오일을 3% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC(방법 E)로 정제하여 생성물(28mg, 28%)을 이의 트리플루오로아세테이트염으로 수득하였다. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.13(s,1H), 8.08(d,J=8.5Hz,2H), 7.59(d,J=8.6Hz,2H), 7.16- 7.14(m,2H), 6.68 - 6.64(m,1H), 4.58(s,2H), 4.45(bs,2H), 3.61(bs,2H), 3.40(bs,2H), 3.11(bs,2H), 2.42(s,3H), 2.18(s,3H), 1.34(s,9H). MS (ESI-POS) [M+H]+ = 444. C27H33N5Oㆍ2 C2HO2F3ㆍ2.5 H2O에 대한 원소분석값: 계산치 C, 51.95, H, 5.63, N, 9.77. 실측치 C, 52.01, H, 5.24, N, 9.65. HPLC(컬럼: 엑스테라 MS C18, 3.5㎛, 4.6 ×50㎜; 5/95 내지 95/5, 10분, 2.5분 동안 유지, A = 아세토니트릴, B = PIC-B-5) Rt = 6.4분 (210㎚에서 99.4%; 254㎚에서 99.2%).
표 15는 실시예 324에 대한 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00152
Figure 112006092963807-PCT00153
실시예 341
Figure 112006092963807-PCT00154
N-메틸-3(5)-에틸-5(3)-카복실산(Maybridge) 250mg(1.62mmol), 피페라지닐벤즈이미다졸 596mg(1.79mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 814mg(2.14mmol)을 NMP(10mL) 속에서 합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 상을 포화 염수 수용액으로 세척하여, 다량의 침전물을 제조하였다. 고형분을 부치너 깔때기에서 수집하고 농축 에틸 아세테이트 추출물과 합하여 조악한 생성물 750mg을 제공하였다. DCM/EtOAc(5%), MeOH 농도구배(1 내지 2%)로 용출시키면서 크로마토그래피(40중량 당량, 실리카 겔)하여 미황색 분말로서 적어도 극성 이성체 93mg을 제공하고, 이를 측정하면(NOESY), 이는 N1-Me-3-Et 피라졸 이성체, 및 이성체 둘 다의 혼합물 169mg인 것으로 나타났다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.75(s,1H), 8.07(d,2H,J=8.5Hz), 7.56(d,2H,J=8.5Hz), 7.07(m,2H), 6.54(m,1H), 6.34(s,1H), 3.85 - 3.75(s,bd,overlapping,5H), 3.6(bd,3H), 2.56(q,2H,J=7.6Hz), 1.33(s,9H) 1.19(t,3H,J=7.6Hz). HPLC(컬럼; 엑스테라 RP18, 3.5㎛, 4.6 ×150㎜; 95/5 내지 20/80, 8분, 2분 동안 유지 (포스페이트 완충제 pH 2.1/ACN), Rt = 8.3분 (250㎚에서 97.8%, 303㎚에서 97.5%), m/z = 470(+/-).
2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸
Figure 112006092963807-PCT00155
톨루엔(1.5ml) 중의 상기한 아미드 90mg(0.19mmol)을 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드(톨루엔 속의 65중량%)로 처리하고, 추가의 가스 전개(약 0.2ml)가 없을 때까지, 0.1mL(0.29mmol)를 추가로 시린지로 적가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 95℃(오일 욕)로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 NaOH로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 오일성 고형분으로 농축시켰다. 상기한 물질을 ACN으로 처리하고 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 분말을 부치너 깔때기에서 수집하고 진공하에 78℃에서 건조시켜 표제 화합물(40mg, 46%)을 1/4 수화물로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ= 12.69(s,1H), 8.05(d,2H,J=8.5Hz), 7.55(d,2H,J=8.5Hz), 7.03(m,2H), 6.50(dd,1H), 6.00(s,1H), 3.76(s,3H), 3.6(bd,5H), 2.50(q,2H, 용매와 겹침), 1.33(s,9H) 1.16(t,3H,J=7.6Hz). HPLC(컬럼; 엑스테라 RP18, 3.5㎛, 4.6 ×150㎜; 95/5 내지 20/80, 8분, 2분 동안 유지 (포스페이트 완충제 pH 2.1/ACN), Rt = 10.0분 (250㎚, 302㎚에서 99%), m/z = 457, [M+H]+.
실시예 342 내지 실시예 353
2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸
Figure 112006092963807-PCT00156
실시예 343과 유사한 방식으로, 이성체성 N-메틸-3(5)-에틸 피라졸 아미드의 분리되지 않은 혼합물 125mg(0.27mmol)을 Red-Al로 환원시켰다. 조악한 생성물을 DCM로, 이어서 DCM/MeOH 농도구배(1 내지 5%)로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 갈색 분말로서 제공하였다. m/z = 457(+/-).
표 16은 실시예 342에 대한 상기한 방법을 사용하여 제조한 다른 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112006092963807-PCT00157
Figure 112006092963807-PCT00158
실시예 354
Figure 112006092963807-PCT00159
(2S)-N- t-(부틸옥시카보닐)알라니날(0.41g, 2.4mmol)과 (2R)-1-아미노-2-프로판올(0.29g, 3.9mmol)과의 혼합물을 1대기 수소 압력에서 18시간 동안 10% Pd/C(50mg)로 메탄올(12ml) 속에서 수소화시켰다. 촉매를 규조토의 조제로 여과시키고, 메탄올(2 ×20ml)로 세척하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 1M 탄산나트륨 용액(25ml)에 용해시키고 디클로로메탄(3 ×25ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 생성물을 백색 고형분(0.54g, 97%)으로 잔류시켰다. 1H NMR(CDCl3)δ=4.50(bs,1H),3.76(m,2H),2.74(dd,1H,J=12.6Hz,J=3.0Hz), 2.68(dd,1H,J=11.8Hz,J=4.9Hz),2.58(dd,1H,J=14.1Hz,J=7.2Hz),2.39(dd,1H,J=12.1Hz,J=9.4Hz,1.45(s,9H), 1.15(d,3H,J=6.3Hz), 1.14(d,3H,J=6.7Hz).
Figure 112006092963807-PCT00160
디클로로메탄(35ml) 중의 아민(0.80g, 3.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.53g, 4.1mmol, 0.73ml) 용액을 교반하고 빙욕 속에 냉각시키고 벤질클로로포르메이트(0.70g, 4.1mmol, 0.58ml)로 처리하였다. 1시간 후 혼합물을 1N HCl(40ml), 물(40ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켜 생성물을 무색 오일(1.3g, 100%)로서 잔류시켰다. 생성물을 질소 대기하에 디클로로메탄(40ml) 속에 재용해시키고 빙욕 속에 냉각시켰다. 당해 용액에 디이소프로필아민(0.65g, 5.0mmol, 0.90ml), 4-(N,N-디메틸)피리딘(88mg, 0.72mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(0.50g, 4.3mmol, 0.33ml)를 가하였다. 반응 혼합물 1시간 동안 교반하고 빙욕을 제거하였다. 18시간 동안 20℃에서 계속해서 교반한 다음, 혼합물을 1N HCl(30ml), 물(30ml) 및 염수(30ml)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 생성물을 무색 검(1.5g, 94%)으로서 잔류시키고, 이를 트리플루오로아세트산(15ml) 및 디클로로메탄(15ml) 용액 속에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 1M 탄산나트륨 용액(30ml)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄(2 ×20ml)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 메탄올(20ml)에 용해시키고 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 1N HCl(30ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하고 고체 탄산나트륨으로 중화시켰다. 생성물을 디클로로메탄(5 ×20ml)으로 추출하고, 합하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 생성물 피페라진을 밝은 갈색 오일(0.48g, 57%)로서 잔류시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 7.35(m,5H), 5.15(dd,2H,J=18.8,J=12.8Hz),3.05-3.81(m,6H), 1.12(d,6H,J=6.4Hz).
Figure 112006092963807-PCT00161
DMSO(2ml) 중의 디메틸피페라진(0.15g, 0.60mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.11g, 0.85mmol, 0.15ml) 용액을 6-(브로모메틸)퀴녹살린(70% 순도 기준, 0.27g, 0.85mmol)으로 처리하고 18시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(0.3ml)로 희석시키고 역상 HPLC(방법 E)로 정제하여 생성물을 무색 검(0.15g, 64%)으로 잔류시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 8.83(d,1H,J=1.9Hz), 8.81(d,1H,J=1.9Hz),8.06(d,1H,J=8.5Hz),8.05(d,1H,J=1.8Hz),7.86(dd,1H,J=8.5Hz,J=1.8Hz),7.37(m,5H),5.14(ABq,2H,J=12.5Hz),4.13(d,1H,J=14.3Hz),3.65(d,1H,J=14.3Hz), 3.60(m,2H), 3.27(m,2H), 2.92(m,2H), 1.03(unresolved s, 6H). HPLC (방법 A), Rt = 1.05분, 순도 = 99.0%, [M+H]+ = 391.
Figure 112006092963807-PCT00162
피페라진(80mg, 0.21mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(86mg, 2.1mmol) 용액을 물(3ml)과 디옥산(3ml) 속에서 72시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1M 탄산나트륨 용액(20ml)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 ×20ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 생성물 54mg을 잔류시키고, 이를 DMSO(1ml)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(27mg, 0.21mmol, 38ml) 및 2-아지도-6-플루오로니트로벤젠(38mg, 0.21mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고 10시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(25ml)로 희석시키고, 1M 탄산나트륨 용액(25ml)과 물(2 ×25ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄 20% 에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄 속의 25% 에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 황색 소포 고형분(29mg, 33%)으로 잔류시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ= 8.83(s,1H), 8.82(s,1H), 8.09(s,1H), 8.06(d,1H,J=8.6Hz), 7.86(d,1H,J=8.6Hz), 7.42(dd,1H,J=8.2Hz,J=8.2Hz), 6.98(d,1H,J=8.2Hz), 6.96(d,1H,J=8.2Hz), 4.17(d,1H,J=15.0Hz), 3.70(d,1H,J=15.0Hz), 3.03(m,4H), 2.78(m,2H), 1.09(d,6H,J=7.3Hz).
Figure 112006092963807-PCT00163
니트로아지드(26mg, 62mmol)와 염화주석(II) 이수화물(141mg, 0.62mmol)과의 혼합물을 에틸 아세테이트(2ml) 속에서 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 45분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(25ml) 및 1N NaOH로 희석시키고 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하고 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켜 담갈색 검(19mg, 85%)을 잔류시켰다. 생성물을 메탄올(0.25ml)에 용해시키고, 4-t-부틸벤즈알데하이드(7.7mg, 47mmol, 7.9ml)로 처리하고 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMSO(1ml) 및 물(0.25ml)로 희석시키고 역상 HPLC(방법 E)로 정제하여 생성물을 어두운 갈색 검(디트리플루오로아세테이트염, 22mg, 48%)으로 잔류시켰다. 1H NMR (CD3OD) δ= 8.98(s,2H), 8.41(d,1H,J=2.0Hz), 8.27(d,1H,J=8.6Hz), 8.08(d,1H,J=2.0Hz), 8.07(d,2H,J=8.7Hz), 7.69(d,2H,J=8.7Hz), 7.38(m,2H), 7.00(dd,1H,J=8.7Hz,J=8.3Hz), 5.11(d,1H,J=13.6Hz), 4.63(d,1H,J=13.6Hz), 3.71(m,2H), 3.21(q,2H,J=7.4Hz), 1.67(d,6H,J=6.1Hz), 1.39(s,9H). [M-H]-에 대한 HRMS; 계산치 503.2923, 측정치 503.2921. HPLC (방법 C), Rt = 9.83분, 290㎚ 및 304㎚에서 순도 > 99.9%.
실시예 355
2-아미노-3-니트로 벤조산
Figure 112006092963807-PCT00164
문헌[참조: J. Org. Chem. 1998, 63, 6797]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 벤젠(무수, 70ml) 중의 3-니트로프탈릭 무수물(5.0g, 26mmol) 현탁액에, 트리메틸실릴 아지드를 가하고 수득된 현탁액을 80℃의 욕에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 이의 원래 용적의 1/4로 농축시켰다. 농축된 용액을 100℃의 욕에서 밤새 가열하였다. 황색 용액을 냉각시키고 농축시켜 황색 고형분을 제공하였다. 조악한 물질에 EtOH(20ml)를 가하고 용액을 농축 건조시켜 8-니트로 이사토익 무수물(5.4g, 99%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ= 11.2(bs,1H), 8.51(dd,1H,J=8.5, 1.5Hz), 8.35(dd,1H,J=7.7, 1.5Hz), 7.42(t,1H,J=8.0Hz). 농축 HCl(100ml) 중의 8-니트로 이사토익 무수물(3.0g, 14.4mmol) 현탁액을 95℃의 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 수집하여 생성물을 황색 분말(1.50g, 57%)로서 제공하였다. LC/MS (방법 A), Rt = 1.05분, 순도 = 95%. MS (ESI-NEG): [M-H]- = 181.
(2-아미노-3-니트로페닐)메탄올:
Figure 112006092963807-PCT00165
벤젠(75ml) 중의 2-아미노-3-니트로 벤조산(2.12g, 10mmol) 현탁액에, 티오닐 클로라이드(1.8mL, 25mmol)를 적가하였다. 현탁액을 환류로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 금색 고형분을 제공하였다. 조악한 물질을 THF(40ml)에 용해시키고 빙욕 속에 냉각시켰다. 보로수소화 나트륨(0.83g, 22mmol)을 부로서 가하고, 반응물을 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 빙욕을 대체하고 H2O(15ml)를 반응물에 천천히 가하였다. 가스 전개가 멈추면, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200ml)에 용해시키고 NaHCO3(2 ×50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에 흡수시키고 25% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 농도구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알코올(0.89g, 46%)을 오렌지색 고형물로 수득하였다. 융점: 100℃. 1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ= 7.92(dd,1H,J=8.7, 1.4Hz), 7.49(d,1H,J=6.8Hz), 7.12(bs,2H), 6.66(dd,1H,J=8.7, 7.1Hz), 5.45(t,1H,J=5.4Hz), 4.52(d,2H,J=5.4Hz). MS (ESI-POS): [M+H]+ = 169.
2-클로로메틸-6-니트로아닐린
Figure 112006092963807-PCT00166
빙욕 속에 냉각된 CH2Cl2(250ml) 중의 (2-아미노-3-니트로페닐)메탄올(5.83g, 35mmol) 용액에, 트리에틸 아민(6.3mL, 45mmol)을 첨가한 후, 티오닐 클로라이드(3.16mL, 43mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙욕을 대체하고, 얼음을 가하여 반응물을 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 0.1N HCl(30ml), H2O(2 ×30ml), 및 염수(30ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조악한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 20% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산의 농도구배로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로메틸 화합물(5.3g)을 황색 분말로서 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ= 7.89(dd,1H,J=8Hz,2Hz), 7.44(d,1H,J=7Hz), 7.12(br,2H), 6.69 - 6.66(m,1H), 4.61(s,2H).
2-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]피페라진-1-일메틸}-6-니트로-페닐아민:
Figure 112006092963807-PCT00167
무수 NMP(40ml) 중의 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-피페라진-1-일-1H-벤조이미다졸(1.30g, 3.89mmol) 및 2-클로로메틸-6-니트로-페닐아민(660mg, 3.53mmol) 용액에, 디이소프로필에틸아민(1.0mL, 4.24mmol)을 가하고 용액을 실온에서 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석시키고 증류수(10 ×50ml)로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고 에틸 아세테이트(2 ×100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(2 ×100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 용매를 제거하여 약간의 불투명한 오일(1.84g)을 갖는 담갈색 고형분을 제공하고, 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 헥산 속의 20% 에틸 아세테이트 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 니트로 아미노 생성물(610mg, 수율: 36%)을 황색 고형물로 수득하였다. 1H NMR 300MHz (CDCl3) δ= 8.25(d,1H,J=7.5Hz), 8.00(d,2H,J=8.2Hz), 7.50(d,1H,J=6.9Hz), 7.35(d,2H,J=8.4Hz), 7.00(m,1H), 6.95(m,1H), 6.75(m,1H), 6.65(d,1H,J=6.7Hz), 4.15(s,2H), 3.33(bs,4H), 3.15(bs,4H), 1.25(s,9H). HPLC(컬럼: 루나, C18, 10㎜, 4.6 ×50mm), 유속 = 1㎖/min, 5/95 내지 95/5, 20분, (아세토니트릴/0.1% TFA), 254㎚ 및 300㎚에서 불순물이 관찰되지 않았다, 체류 시간 = 12.5분, 중량 스펙트럼: 계산된 중량 = 484.26, [M+H]- = 483, [M+H]+ = 485.
3-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤젠-1,2-디아민:
Figure 112006092963807-PCT00168
2-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]피페라진-1-일메틸}-6-니트로-페닐아민(290mg, 5.98 ×10-1mmol) 및 염화주석(II)(681mg, 3.59mmol)을 무수 NMP(40ml) 속에서 70℃에서 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(100ml)로 퀀칭하고 염화메틸렌(2 ×50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 1N HCl(2 ×50ml)로 추출하였다. 수성 추출물을 합하고 2N NaOH 용액으로 중화시켰다. 상기 중성 수성 상을 에틸 아세테이트(4 ×100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 증류수(10 ×50ml)로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 용매를 제거하여 갈색 오일을 제공하였다. 상기한 물질을 수성 DMSO에 용해시키고 길슨 RP-HPLC로 정제하였다. 분획을 수집하고 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 수성 잔사를 냉동 보존시켜 백색 고형분(55mg, 수율: 20%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO) δ= 8.08(d,2H,J=8.2Hz), 7.57(d,2H,J=8.5Hz), 7.15(m,2H), 6.90(m,2H), 6.65(m,2H), 4.35(s,2H), 3.50(bs,8H), 1.35(s,9H). HPLC(컬럼; 엑스테라 MS, C18, 3.5㎛, 4.6 ×50mm), 5/95 내지 95/5, 10분, 95/5, 2.5분, (H2O 속의 아세토니트릴/0.1% TFA), 순도 = 254㎚ 및 300㎚에서 99%, 체류 시간 = 4.9분. 계산된 중량 = 454.28, [M+H]- = 453, [M+H]+ = 455.
4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-티온:
Figure 112006092963807-PCT00169
3-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤젠-1,2-디아민(140mg, 3.08 ×10-1mmol) 및 1,1'-티오카보닐디이미다졸(67mg, 3.39 ×10-1mmol)을 무수 THF(10ml) 속에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 적색 갈색 오일(220mg)을 제공하였다. 상기한 물질을 실리카상에 흡수시키고 헥산:에틸 아세테이트의 1:1 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미백색 고형분(30mg, 수율: 20%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO) δ= 8.05(d,2H,J=8.4Hz), 7.55(d,2H,J=8.5Hz), 7.05(m,5H), 6.48(m,1H), 3.75(s,2H), 3.55(bs,4H), 2.65(bs,4H), 1.30(s,9H). HPLC(컬럼; 엑스테라 MS, C18, 5㎜, 4.6 ×150mm), 유속 = 1㎖/min, 30/70 내지 95/5, 10분, (아세토니트릴/50㎜ NH4OAc, pH = 6.8), 20분, 순도 = 254㎚에서 82%, 254㎚에서 79%, 체류 시간 = 11.9분. 계산된 중량 = 496.24, [M+H]- = 495, [M+H]+ = 497.
실시예 356
4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온:
Figure 112006092963807-PCT00170
3-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤젠-1,2-디아민(150mg, 3.30 ×10-1mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(59mg, 3.63 ×10-1mmol)을 무수 THF 속에서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 수성 DMSO에 용해시키고 길슨 RP-HPLC로 정제하였다. 분획을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고 수성 잔사를 냉동 보존시켜 백색 고형분(45mg, 수율: 28%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO) δ= 11.10(s,1H), 10.90(s,1H), 8.08(d,2H,J=8.5Hz), 7.60(d,2H,J=8.5Hz), 7.10(m,3H), 7.05(m,2H), 6.65(m,1H), 4.45(s,2H), 3.55(bs,8H), 1.33(s,9H). HPLC(컬럼; 엑스테라 MS, C18, 3.5㎛, 4.6 ×50mm), 유속 = 0.8㎖/min, 5/95 내지 80/20, 10분, 80/20, 2.5분, (아세토니트릴/50㎜ NH4OAc), 순도 = 254㎚에서 87%, 300㎚에서 88%, 체류 시간 = 8.9분. 계산된 중량 = 480.26, [M+H]- = 479, [M+H]+ = 481.
실시예 357
5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-퀴녹살린:
Figure 112006092963807-PCT00171
3-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤젠-1,2-디아민(50mg, 1.10 ×10-1mmol) 및 글리옥살(40중량%, 10㎕, 2.21 ×10-1mmol)을 메탄올(5ml) 속에서 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 불투명한 고형분(150mg)을 제공하였다. 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 클로로포름:메탄올의 95: 5 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 색상의 고형분(20mg, 수율: 38%)을 제공하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO) δ= 8.99(m,2H), 8.05(m,1H), 8.02(d,2H,J=8.1Hz), 7.98(m,2H), 7.55(d,2H,J=8.5Hz) 7.05(m,2H), 6.52(dd,1H,J=6.7Hz,J=2.0Hz), 4.25(s,2H), 3.60(s,8H), 1.32(s,9H). HPLC(컬럼; 엑스테라 MS, C18, 3.5㎛, 4.6 ×50mm), 유속 = 0.8㎖/min, 5/95 내지 95/5, 10분, 95/5, 2.5분, (아세토니트릴/0.1% TFA), 순도 = 210㎚에서 97.3%, 300㎚에서 96.7%, 체류 시간 = 5.5분. 계산된 중량 = 476.62, [M+H]- = 475, [M+H]+ = 477.
실시예 358
4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-일리덴-시안아미드:
Figure 112006092963807-PCT00172
3-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-벤젠-1,2-디아민 50mg, 1.10 ×10-1mmol) 및 디페닐 시아노카보이미데이트(27mg, 1.10 ×10-1mmol)를 무수 메탄올(3ml) 속에서 60℃에서 질소하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 갈색 오일(80mg)을 제공하였다. 상기한 물질을 실리카 겔에 흡수시키고 클로로포름:메탄올의 95: 5 용액으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고형분(24mg, 수율: 43%)으로 수득하였다. 1H NMR 300MHz (DMSO) δ= 12.68(s,1H), 12.40(s,1H), 8.30(d,2H,J=8.4Hz), 7.55(d,2hr,J=8.5Hz), 7.12(s,4H), 7.01(m,1H), 6.50(m,1H), 3.72(s,2H), 3.55(bs,4H), 3.32(s,9H). HPLC(컬럼; 엑스테라 MS, C18, 3.5㎛, 4.6 ×50mm), 유속 = 0.8㎖/min, 5/95 내지 95/5, 10분, 95/5, 2.5분, (아세토니트릴/0.1% TFA), 순도 = 210㎚에서 94.5%, 300㎚에서 98.3%, 체류 시간 = 5.3분. 계산된 중량 = 504.28, [M+H]- = 503, [M+H]+ = 505.
당해 분야의 숙련된 당업자는, 본원에 기재된 변형 이외에, 본 발명의 다양한 변형을 상술한 상세한 설명으로부터 알 수 있다. 또한, 이러한 변형은 첨부된 청구의 범위의 해당하는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006092963807-PCT00173
    위의 화학식 I에서,
    A는 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    B는 (CR13R14)k-D(여기서, D는 H이거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, k는 0, 1, 2 또는 3이고, R13 및 R14는, 각각의 경우, 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이다)이고,
    R1은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 할로겐 또는 OR1이고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H이거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 독립적으로 H, C1-C4알킬, 알케닐 또는 알키닐인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11 및 R12가 H인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 H인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14가, 각각의 경우, 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 각각 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 C1-C6알킬, 알케닐, 알키닐, NR22R23, CR24(CF3)2, JR22 또는 C(=O)R22{여기서, J는 O 또는 SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이고, R22 및 R23은 독립적으로 H이거나, 각각 임의로 치환된 C1-C7알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로알킬이거나, R22와 R23은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 임의로 치환된 사이클릭 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, R24는 H 또는 OH이다}로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R22 및 R23이 R20ER21{여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R20과 R21은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, E는 O, N, NR21 또는 SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이다}로 치환된 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R22 및 R23이 에틸인 화학식 I의 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R22와 R23이, 이들이 연결된 원자들과 함께, 각각 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 피페라진, 호모피페라진, 아지리딘 또는 아제티딘을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 피페라진, 호모피페라진, 아지리딘 또는 아제티딘이 R20ER21{여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R20과 R21은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, E는 O, N, NR21 또는 SOm(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이다}로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  14. 제9항에 있어서, R22가 할로겐, R25, OR25 또는 NR26R27{여기서, R25는 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이고, R26 및 R27은 독립적으로 H, C1-C3알킬 또는 헤테로알킬이거나, R26과 R27은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성한다}로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R26과 R27이 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 피페라진, 호모피페라진, 아지리딘 또는 아제티딘을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  16. 제9항에 있어서, A가 C1-C4알킬로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, A가 에틸 또는 t-부틸 그룹으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  18. 제17항에 있어서, A가 t-부틸 그룹으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, D가 화학식
    Figure 112006092963807-PCT00174
    Figure 112006092963807-PCT00175
    Figure 112006092963807-PCT00176
    의 화합물{여기서, R16은 수소, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, R20-E-R21, C(=O)ER20, ER20, NR20R21, (CH2)nG, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴로 치환된 알킬, 이미다졸로 치환된 알킬, 임의로 치환된 이미다졸로 치환된 알킬, 또는 인돌로 치환된 알킬이고, R17은 수소, C1-C6알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, (CH2)mCO2R20, (CH2)mC(=O)NR20R21이고, R18은 CO2R20, C(=O)NR20R21 또는 SOmR20이고, R19는 H, C1-C3알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나, R16과 R19는, 이들이 연결된 원자들과 함께, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, X는 O, NR21 또는 SOm(여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 헤테로알킬이거나, R20 및 R21은, 이들이 연결된 원자들과 함께, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, E는 O, N, NR21 또는 SOm이고, G는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, m은 0, 1 또는 2이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이다}이고, 각각의 D가 하나 이상의 N을 함유하는 D 환에 연결된 R19 치환체를 3개 이하로 갖는, 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, D가 퀴녹살린-6-일, 피리도피라진-2-일 또는 1-(4-메틸벤질)피리딘-3-일-6-온인 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, D가 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, k가 1이고, R13이 H이고, R14가 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14가 H인 화학식 I의 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 3-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페녹시)페놀; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 페닐(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)메탄온; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-이소프로필페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({(2R)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({(2S)-4- [2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; N,N-디에틸-N-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)아민; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-[(4-{2-[5-(메틸티오)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(메틸티오)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-{[4-(2-티엔-2-일-1H-벤즈이미다졸-4-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 6-{[4-(2-티엔-3-일-1H-벤즈이미다졸-4-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}벤젠설폰아미드; 2-메톡시-5-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페놀; 6-[(4-{2-[4-(1H-피롤-1-일)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-({4-[2-(3,3-디메틸-1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1-벤조티엔-6-일)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-({(2R,6S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2,6-디메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 6-[(4-{2-[4-(페닐설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; 6-[(4-{2-[5-(메틸설포닐)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]퀴녹살린; N,N-디에틸-N-(4-{7-[(3S)-3-에틸-4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)아민; 6-({4-[2-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 1-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)에탄온; 6-({4-[2-(5-3급-부틸티엔-2- 일)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 2,2,2-트리플루오로-1-(4-{4-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)에탄-1,1-디올; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-{7-[4-(퀴녹살린-6-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)프로판-2-올; 6-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-3-니트로이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{(3S)-4-[(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{(3S)-3-메틸-4-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸- 7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피라진; 3-{4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}프로판-1-설폰아미드; 5-[(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(1H-이미다졸-5-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3R)-4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3S)-4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-이소프로필페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(이소프로필설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; N,N-디에틸-N-[4-(4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]아민; 4-{4-[(2-부틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부틸-5-클로로-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1- 일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,2-디에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{(3S)-3-에틸-4-[(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,2-디에틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1- 일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-이소프로필-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-{4-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-{4-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-5-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-[4-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-{2-메틸-4-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-{2-메틸-4-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1H-이미다졸-1-일}아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; 2-[4-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트아미드; [4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-에틸-1H-이미다졸-1-일]아세트산; [4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세트산; 3급-부틸 [4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)- 2-메틸-1H-이미다졸-1-일]아세테이트; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]-N-메틸아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-에틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N,N-디에틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-에틸-N-메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-프로필-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(1-에틸-프로필)-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(2,2-디메틸-프로필)-아세트아미드; N-부틸-2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트아미드; N-2급-부틸-2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트아미드; N-2급-부틸-2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]- 피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로부틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로펜틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로헥실-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로프로필메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-사이클로헥실메틸-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에탄온; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-페닐-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-피리딘-4-일-아세트아미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-(1-페닐-에틸)-아세트아미드; 2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아 미드; 2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-N-펜에틸-아세트아미드; N-벤질-2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]-N-메틸아세트아미드; 벤질 {2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]에틸}카바메이트; 4-{4-[(1-부틸-4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(1-부틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; {2-[4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]에틸}아민; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아세트아미드; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-프로피온아미드; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-벤즈아미드; 3-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-1,1-디메틸-우레아; 3-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-1,1-디에틸-우레아; 모르폴린-4-카복실산 [2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아미드; 피롤리딘-1-카복실산 [2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아미드; 3-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)- 1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-1,1-디메틸-설파메이트; N-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-벤젠설폰아미드; [2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르; 벤질-[2-(4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-헥실피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-부틸-5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-벤질-5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-플루오로벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-펜틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1- 일}메틸)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(이소프로필설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[(4-{2-[4-(디에틸아미노)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-에틸-5-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-[((2S)-4-{2-[4-(디에틸아미노)페 닐]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-2-에틸피페라진-1-일)메틸]-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-에틸-5-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-에틸-5-[(4-{2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 1-알릴-5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-프로프-2-인일피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 2-[5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드; 2-[5-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-3-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 2-[5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-(4-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-(4-{[2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]메 틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-(4-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-((3S)-3-메틸-4-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; N,N-디에틸-N-{4-[4-(4-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]페닐}아민; 3-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 3-(4-{4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페녹시)페놀; 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-에틸-5-{4-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페놀; 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 메틸 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-카복실레이트; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-카복스아미드; 메틸 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴에이트; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴아미드; 메틸 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이소니코틴에이트; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)이소니코틴아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-올; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(피리딘-3-일메틸)피페 라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 3-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-아민; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-카복스아미드; 메틸 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴에이트; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴아미드; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)니코틴산; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N-메틸니코틴아미드; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N,N-디메틸니코틴아미드; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-4-[4-(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-5-하이드록시메틸-2-메틸-피리딘-3-올; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 7-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 7-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 7-[((2S)-2-메틸-4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온; 3-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[3,4-b]피라진; 3- ({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 2-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 2-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; N,N-디에틸-N-(4-{4-[4-(퀴녹살린-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)아민; 2-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-에틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 2-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 7-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]피리도[2,3-b]피라진; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)피리도[2,3-b]피라진; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-{7-[4-(피리도[2,3-b]피라진-7-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}페닐)프로판-2-올; 7-{[4-(2-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-7-일)피페라진-1-일]메틸}피리도[2,3-b]피라진; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴놀린; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴놀린; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2(1H)-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라 진-1-일메틸}-1-메틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-에틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-프로필-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-이소프로필-1H-피리딘-2-온; 1-부틸-5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-펜틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-헥실-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-사이클로펜틸-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-1H-피리딘-2-온; 1-벤질-5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(4-메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(4-니트로-벤질)-1H-피리딘-2-온; 5-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-메톡시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-올; 7-[4-(2-알릴옥시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-사이클로부톡시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]- 1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-페녹시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; 7-[4-(2-벤질옥시-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(피리딘-2-일메톡시)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-디에틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-에틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-에틸-메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-사이클로프로필메틸-아민; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-[4-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-1H-벤조이미다졸; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-이소프로필-메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-이소부틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-사이클로펜틸-아민; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; 2-(4-3급-부틸-페닐)-7-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일메틸]-피페라진-1-일}-1H-벤조이미다졸; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피 페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-사이클로헥실메틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-펜에틸-아민; (4-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-피리미딘-2-일)-(4-메틸-벤질)-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-7-{4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; N-부틸-4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)피리미딘-2-아민; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N,N-디프로필피리미딘-2-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1S)-1-(2-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 5-((1S)-1-{4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}에틸)-1-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 6-((1S)-1-{4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}에틸)퀴녹살린; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({(2R)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2-메틸피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({(2S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-2-에틸피 페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-이소프로필페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-[(4-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-[(4-{2-[4-(에틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-일}피페라진-1-일)메틸]-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 1-에틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-이소프로필-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로부틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로프로필메틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-이소부틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로펜틸-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로헥실-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-벤질-7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-피리딘-3-일메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메 틸}-1-펜에틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-피리딘-3-일에틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(3-피리딘-3-일프로필)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-피리딘-2-일에틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-(2-피리딘-4-일에틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 7-{4-[2-(4-3급-부틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로부틸-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로프로필메틸-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페 라진-1-일메틸}-1-이소부틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로펜틸-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-사이클로헥실-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-벤질-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-피리딘-4-일메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-피리딘-3-일메틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-펜에틸-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-3H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온; 1-에틸-6-({4-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온; 6-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일 메틸}-3-이소부틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 3-벤질-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(1H-인돌-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-이소부틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 2-(7-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-2-일)-아세트아미드; 3-벤질-6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(3H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(1H-인돌-3-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온; 6-{4-[2-(4-에틸-페닐)-1H-벤조이미다졸-4-일]-피페라진-1-일메틸}-3-(4-하이드록시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린- 2-온; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페라진-1-'yl}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-(4-{[2-(메톡시메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-[4-(1,3-티아졸-2-일메틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3S)-4-[(2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 에틸 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-티아졸-2-카복실레이트; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-7-일]피페라진-1-일}메틸)-N-메틸-1,3-티아졸-2-아민; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(4-에틸-2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부트-3-엔일-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 4-{4-[(2-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸; 1-[5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]프로판-2-올; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-(4-{[2-(메톡시메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(2-에틸-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급 -부틸페닐)-4-(4-{[2-(메톡시메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{(3S)-4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-3-메틸피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 2-(4-3급-부틸페닐)-4-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-일}-1H-벤즈이미다졸; 6-({(2,6S)-4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-2,6-디메틸피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-티온; 4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라 진-1-일}메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온; 5-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)퀴녹살린; 또는 (2E)-4-({4-[2-(4-3급-부틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-4-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴시안아미드인 화학식 I의 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과
    하나 이상의 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐, 안티프로게스토겐, 테스토스테론, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II-수용체 길항제, 레닌 억제제, 비스포스포네이트, 성장 호르몬 분비촉진제, 5a-리덕타아제 2 억제제, 5a-리덕타아제 1 억제제, 5a-리덕타아제 1과 5a-리덕타아제 2의 이중 억제제, 안티안드로겐, 알파-1 차단제, 성장 호르몬, 및 황체형성 호르몬 방출 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체를 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량과 접촉시키 는 단계를 포함하는, 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체의 활성 조절방법.
  28. 제27항에 있어서, 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체의 활성을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 측정 단계를 접촉 단계 이전에 수행하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 측정 단계를 접촉 단계 이후에 수행하는 방법.
  31. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 치료학적 유효량을, 과도한 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 활성과 관련된 증상을 앓고 있는 것으로 추정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 과도한 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 활성과 관련된 증상을 앓고 있는 것으로 추정되는 환자의 치료방법.
  32. 제31항에 있어서, 증상이 전립선암, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁암, 유방암, 난소암, 고환암, 1차 다모증 또는 LH 파고(LH surge)인 방법.
  33. 과도한 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 활성과 관련된 증상을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 추정되는 환자를 치료하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제 제조시의 용도.
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