KR100694684B1 - 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아데노신 A2수용체 길항 작용에 따른 새로운 타입의 당뇨병 및 당뇨병성 합병증의 예방ㆍ치료제를 제공한다.
즉, 일반식 (I)
Figure 112001034594639-pct00133
(식 중, R1은 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등을, R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 수산기 등으로 치환되어 있을 수도 있는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기 등을, R3는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 피리디논기, 피리미디논기 또는 피라지논기 등을, Ar은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기 등을, Q 및 W는 동일하거나 또는 다르며 N 또는 CH를 각각 의미함)로 표시되고, 아데노신 A2수용체 길항 작용를 가지고, 당뇨병 및 당뇨병성 합병증 예방ㆍ치료에 유효한 신규의 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
축합 이미다졸, 당뇨병 치료약, 수화물, 아미노기, 알킬기, 아릴기, 수산기, 카르복시기, 옥소피리미딜기.

Description

축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약 {FUSED IMIDAZOLE COMPOUNDS AND REMEDIES FOR DIABETES MELLITUS}
본 발명은 당 생산 저해 작용과 말초에서의 당 이용 촉진 작용에 기초하는 혈당 강하 작용ㆍ당에 대한 내성의 개선 작용을 가지는 신규의 푸린 화합물, 및 그 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 예방ㆍ치료약에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 아데노신 A2 수용체 길항제(antagonist)인 신규의 푸린 화합물, 및 아데노신 A2 수용체 길항제 작용에 기초하는 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 예방ㆍ치료제에 관한 것이다.
당뇨병의 치료제로서는 여러 가지 비구아나이드(biguanide)계 화합물 및 술포닐우레아계 화합물이 이용되어 왔다. 그러나, 비구아나이드계 화합물은 유산산독증을 야기하기 때문에 사용이 한정되어 있고, 또한 술포닐우레아계 화합물은 강력한 혈당 강하 작용 때문에, 종종 심각한 저혈당을 야기하므로 사용상의 주의를 요한다.
당뇨병에는 눈, 신장, 신경계, 심혈관계, 피부 등에 여러 가지 합병증이 인식되고, 빈도가 높고, 당뇨병에 특이적인 합병증은 망막증, 신증(腎症), 신경 장애이다. 일반적으로 합병증은 정상에 가까운 혈당 조절을 달성함으로써 감소된다고 생각되고 있다(최신 의학 대사전, 1988년 의치약 출판). 당뇨병성 망막증(특히 증 식 망막증)에서는 혈관 신생이 그 발단의 중심을 이루고 있으며, 아데노신 A2 수용체의 활성화가 망막의 저산소에 의한 혈관 신생을 촉진한다(Takagi, H. 외, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 37권, 1311-1321 및 2165-2176, 1996).
아데노신은 생체에 광범위하게 존재하는 뉴클레오시드로, 심맥관기(心脈管器)계, 중추신경계, 호흡기계, 신장, 면역계 등에 대하여 생리적 작용을 가지고 있다. 아데노신의 작용은 G단백질이 관여하는 최소한 4개의 수용체, A1, A2a, A2b 및 A3를 통하여 발휘된다[Fredholm, B.B. 외, (1994년), Pharmacol. Rev., 46권, 143-156페이지]. 1979년에 아데노신 수용체는 먼저 약리 작용과 아데닐레이트 시클라제 관여에 따라 A1 및 A2로 분류되었다[Van Calker, D. 외, (1979년), J. Neurochem., 33권, 999-1003페이지]. 또한, A2 수용체는 아데노신 및 아데노신 A2 아고니스트인 NECA와 CGS-21680에 대한 친화성이 높거나 낮음에 따라 A2a 및 A2b의 서브 타입으로 분류된다[Burns, R.F. 외, (1986년), Mol. Pharmacol., 29권, 331-346페이지; Wan, W. 외, (1990년), J.Neurochem., 55권, 1763-1771페이지]. 이들 수용체의 생리적, 병리적 의의는 중추신경계, 순환기계 등에서는 점진적이기는 하나 명확해지고 있다.
당 대사에 관해서는 다음과 같은 보고가 있다. 골격근 표본을 이용한 실험에서, 아데노신은 A1 수용체에 대한 아고니스트 작용에 의해 인슐린 감수성을 저하시켜 당의 취입을 억제하고, A1 수용체 길항제는 인슐린 감수성을 상승시킨다 [Challis, R.A., Biochem. J., (1984년), 221권, 915-917페이지; Challis, R.A., Eur.J.Pharmacol., (1992년), 226권, 121-128페이지]. 지방세포에서는 아데노신은 A1 수용체를 통하여 인슐린의 감수성을 높여 당의 취입을 촉진한다 [Vannucci, S.J., (1992년), 288권, 325-330페이지]. 또, WO95/18128 및 W098/03507에는 A1 수용체 길항제의 당뇨병 치료제가 개시되어 있고, A1 수용체에 관한 보고는 많다. 한편, 아데노신 A2 수용체에 관해서는 WO9701551에 A2a 수용체 길항제의 당뇨병 치료제를 시사하는 간단한 기재는 있지만, 그 근거는 전혀 나타나 있지 않다. TIPS., (1993), 14권, 360-366페이지에 간세포에서의 당 신생 촉진에 아데노신 A2 수용체의 관여가 시사되어 있으나, 구체적 기재는 전혀 없다. 또한, 이들과는 대조적으로 WO9801459는 A2 수용체 아고니스트의 당뇨병 치료제에 대해 기재하고 있지만, 아데노신 A2 수용체 길항제에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다. 이와 같이 당뇨병의 치료제로서의 아데노신 A2 수용체 길항제의 위치 매김은 혼돈 상태에 있다.
본 발명은 사용상 여러 가지 제한이 있는 종래의 비구아나이드계 화합물 및 술포닐우레아계 당뇨병 치료제와는 상이한 새로운 작용기전에 기초한 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 예방ㆍ치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 여러 가지 검토를 거듭한 결과, 아데노신 수용체의 길항제가 새로운 타입의 당뇨병의 예방ㆍ치료제가 될 수 있음을 발견하였다. 즉, 자연 발현 당뇨병 마우스의 고혈당은 아데노신 수용체 길항제로 개선되었다. 이 작용은 내인성 아데노신에 의해 촉진된 간장(肝臟)으로부터의 당원 분해 반응 및 당 신생 작용이 길항제에 의해 저해된 결과로 추정되었다. 이 지견을 기초로, 당뇨병의 예방ㆍ 치료제로서 우수한 혈당 강하 작용 및 당에 대한 내성의 개선 작용을 가지는 화합물의 탐색을 거듭하여, 하기 일반식 (I)로 나타내는 신규 축합 이미다졸 화합물을 발견하였다. 또한 그 작용 메카니즘을 상세하게 검토한 결과, 아데노신 수용체 길항제 작용 중에서도 아데노신 A2 수용체 길항제 작용이 혈당 강하 및 당에 대한 내성의 개선 작용을 나타내는 본질인 것을 발견하고, 아데노신 A2 수용체 길항제를 새로운 타입의 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 예방ㆍ치료제로서 본 발명을 완성시켰다.
본 발명에 관한 신규의 축합 이미다졸 화합물은 하기 일반식 (I)으로 나타내고.
Figure 112001034594639-pct00001
식 중, R1은 1) 수소 원자, 2) 수산기, 3) 할로겐 원자. 4)치환기를 가지고 있을 수 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 5) 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또한 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)을 의미하고,
R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자. 3) 식 -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C2∼C5 아실기, 또는 C1∼C8 알킬기 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 R6 및 R7은 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또한 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음), 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C8 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, 5) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 7) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수 있는 C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
R3는 1) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알키닐기, 2) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 3) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또 는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자, 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라디닐기를 의미하고,
Ar은 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 3) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 옥소피리딜기, 또는 4) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 옥소피리미딜기를 의미하고,
Q 및 W는 동일하거나 상이하며, N 또는 CH를 의미한다. 단, 상기에 있어서 R2가 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알킬기, 5) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 또는 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기인 경우는, R3는 3) 할로겐 원자, 수산기, 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기가 아닌 것으로 함으로 표시되는 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에 있어서, R2가 수소 원자인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에 있어서, R3가 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 2) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼66 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 3) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 4) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 질소 원자가 b-l) 할로겐 원자, 수산기 또는 보 호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드록소피라디닐기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 R3가 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 피리딜기, 2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 피리미딜기, 3) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1, 2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 또는 4) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 Ar가 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 Ar이 할로겐 원자로 치환되어 있는 페닐기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 R1이 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있어도 되고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 R1이 아미노기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 R1이 아미노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 1) 수산기 또는 C1∼C6인 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딜기, 또는 2) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 Q 또는 W가 N인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 R1이 아미노기이고, R2가 수소 원자이고, R3는 질소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로- 2-옥소피리딜기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에서 R1이 아미노기이고, R2가 수산기와 C4∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 C2 알키닐기이며, R3가 C3 알케닐기이고, Ar이 할로겐 원자로 치환되어 있는 페닐기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물; 상기에 있어서, 이하의 군에서 선택되는 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물, 1) 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논, 2) 1-{2-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로페닐)-9H-2-푸리닐]-1-에티닐}-1-시클로부탄올이다.
본 발명은 상기 식 (Ⅰ) 중, Q 및 W가 질소 원자를 의미하는 푸린 화합물인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공한다. 또, 본 발명은 상기 식 (I) 중, Q 및 W가 -CH를 의미하는 벤조이미다졸 화합물인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 식 (I) 중, Q 및 W 중 어느 하나가 N, 다른 하나가 -CH를 의미하는 이미다조피리딘 화합물인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
본 발명은 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 당뇨병의 예방ㆍ치료제, 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방ㆍ치료제, 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적 으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물이 유효한 질병의 예방ㆍ치료제, 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 망막증의 예방ㆍ치료제, 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물로 이루어지는 아데노신 A2 수용체 길항제 및 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물과 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 약리학상 유효량의 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물을 환자에게 투여하여 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증 또는 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물이 유효한 질병 또는 아데노신 A2 수용체 길항 작용이 유효한 질환을 예방ㆍ치료하는 방법을 제공한다.
또, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증 또는 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물이 유효한 질병의 예방ㆍ치료제 또는 아데노신 A2 수용체 길항제의 제조에 이용하는 상기 축합 이미다졸 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 본원 화합물을 합성하는 데 유용한 중간체인 하기식
Figure 112001034594639-pct00002
으로 표시되는 5-아미노-1-메틸-2(1H)-피리돈 수산염; 및 본 발명 화합물 및 본 발명 화합물의 합성 중간체의 제법인, 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00003
(식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고,
R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) 식 -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며 수소 원자, C2∼C5 아실기, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 R6 및 R7은 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음), 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, 5) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 7) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
R3는 1) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있 는 C3∼C8 알키닐기, 2) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 3) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라디닐기를 의미하고,
Q 및 W는 동일하거나 상이하며 N 또는 CH를 의미함)로 표시되는 아미노피디린 유도체, 아미노피리미딘 유도체 또는 아미노벤젠 유도체(A2)와, 일반식 ArCOX(식 중, X는 할로겐 원자, Ar은 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 3) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 옥소피리딜기, 또는 4) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 옥소피리미딜기를 의미함)로 표시되는 아실 화합물을 작용시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00004
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아실아미노피디린 유도체, 아실아미노피리미딘 유도체 또는 아실아미노벤젠 유도체(A3) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00005
(식 중, L1, R2, R3, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아미노피디린 유도체, 아미노피리미딘 유도체 또는 아미노벤젠 유도체(A2)와, 일반식 ArCOX(식 중, X, Ar은 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아실 화합물을 피리딘 존재 하에서 작용시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00006
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아실아미노피디린 유도체, 아실아미노피리미딘 유도체 또는 아실아미노벤젠 유도체(A3) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 상기에 있어서, R3가 N-C1∼C8 알킬-2-옥소피리디닐기인 아실아미노피디린 유도체, 아실아미노피리미딘 유도체 또는 아실아미노벤젠 유도체(A3) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00007
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아실아미노피디린 유도체, 아실아미노피리미딘 유도체 또는 아실아미노벤젠 유도체(A3)를 POC13 존재 하에서 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00008
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00009
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아실아미노피디린 유도체, 아실아미노피리미딘 유도체 또는 아실아미노벤젠 유도체(A3)를 염산 존재 하 또는 아실아미노피디린 유도체, 아실아미노피리미딘 유도체 또는 아실아미노벤젠 유도체(A3)의 염산염을 이용하여 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00010
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00011
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아실아미노피디린 유도체, 아실아미노피리미딘 유도체 또는 아실아미노벤젠 유도체(A3)를 NMP(1-메틸-2-피롤리돈) 내에서 가열 하에서, 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00012
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 상기에서 R3가 N-C1∼C8 알킬-2-옥소피리디닐기인 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00013
(식 중, L1, R2, R3, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아미노피디린 유도체, 아미노피리미딘 유도체 또는 아미노벤젠 유도체(A2)와, 일반식 ArCOX(식 중, X, Ar은 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아실 화합물 반응시키고, 이어서 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00014
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 상기에서 아미노피디린 유도체, 아미노피리미딘 유도체 또는 아미노벤젠 유도체(A2)를 원포트(one-pot) 반응으로 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4)로 유도하는 것을 특징으로 하는 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00015
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피디린 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(A4)를 아미노화하는 것을 특징으로 하는, 일반식
Figure 112001034594639-pct00016
(식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아미노이미다조피디린 유도체, 아미노이미다조피리미딘 유도체 또는 아미노이미다조벤젠 유도체(A5) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 상기에서 R3가 N-C1∼C8 알킬-2-옥소피리디닐기인 아미노이미다조피리딘 유도체, 아미노이미다조피리미딘 유도체 또는 아미노이미다조벤젠 유도체(A5) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 및 하기 일반식
Figure 112001034594639-pct00017
(식 중, R1은 1) 수소 원자, 2) 수산기, 3) 할로겐 원자, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 5) 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또한 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)을 의미하고, 식
Figure 112001034594639-pct00018
은 디하이드록소피리디닐 또는 피리미딜기, 또는 디하이드로 또는 테트라하이드로피라디닐기를 의미하고, R2, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피리딘 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(C2)를 알킬화하는 것을 특징으로 하는, 일반식
Figure 112001034594639-pct00019
(식 중, Rl3은 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기를 의미하고, R1, 식
Figure 112001034594639-pct00020
0
R2, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피리딘 유도체, 이미다조피리미딘 유도체 또는 이미다조벤젠 유도체(C3), 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
일반식 (I)에 있어서, R1, R3 및 Ar의 정의로 볼 수 있는 "치환기를 가지고 있어도 됨"-예를 들면 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 기타 등에서의-이란, 각 기가 예를 들면, 수산기; 티올기; 니트로기; 시아노기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등의 C1∼C8 알킬기; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시기 등의 C1∼C8 알콕시기; 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등의 할로겐화 알킬기; 메틸티오기, 에틸티오기, 이소프로필티오기 등의 알킬티오기; 아세틸기, 프로피오닐기, 벤조일기 등의 아실기; 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 하이드록시프로필기 등의 하이드록시알킬기; 아미노기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기 등의 모노알킬아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 디알킬아미노기; 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 퍼하이드로아제피닐기, 피페라디닐기 등의 환형 아미노기; 카르복시기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 카바모일기; 메틸카바모일기, 디메틸카바모일기 등의 알킬카바모일기; 아세틸아미노기, 벤조일아미노기 등의 아실아미노기; 무치환 또는 C1∼C4의 알킬기로 치환된 설파모일기, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기 등의 알킬설포닐기; 벤젠설포닐기, p-톨루엔설포닐기 등의 무치환 또는 치환 아릴설포닐기; 페닐기, 트릴기, 아니소릴기 등의 무치환 또는 치환 아릴기; 피롤기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라디닐기 등의 무치환 또는 치환 헤테로아릴기; 카르복시알킬기; 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기 등의 알킬옥시카르보닐알킬기; 카르복시메톡시기 등의 카르복시알콕시기; 벤질기, 4-클로로벤질기 등의 아릴알킬기; 피리딜메틸기, 피리딜에틸기 등의 헤테로아릴알킬기; 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기 등의 알킬렌디옥시기; 옥소기 등에서 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다.
R1, R2 및 R3의 정의에서의 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다.
R1, R2 및 R3의 정의로 볼 수 있는 C1∼C4, C1∼C6 또는 C1∼C8 알킬기란 탄소수 1 내지 4, 1 내지 6 또는 1 내지 8인 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미한다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, n-헵틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 1-메틸-2-에틸부틸기, n-옥틸기, 1,1-디메틸헥실기, 2-에틸헥실기, 1-메틸-2-에틸펜틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3의 정의로 볼 수 있는 시클로알킬기란 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등의 탄소수 3∼8인 시클로알킬기를 의미한다.
R3의 정의로 볼 수 있는 C3∼C6 시클로알킬기-C1∼C4 알킬기란 상기에서 설명한 C1∼C4 알킬기에 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3∼6인 시클로알킬기가 결합하고 있는 기를 의미한다.
R2 및 R3의 정의로 볼 수 있는 C3∼C8 알케닐기와 직쇄 또는 분기상의 알케닐기, 예를 들면 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐 기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 등을 의미한다.
R2의 정의로 볼 수 있는 아실기란 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등의 지방족 포화 모노카본산으로부터 유도되는 기, 아크릴로일기, 프로피오로일기, 메타크릴로일기, 크로토노일기, 이소크로토노일기 등의 지방족 불포화 카본산으로부터 유도되는 기, 벤조일기, 나프토일기, 톨루오일기, 하이드로아트로포일, 아트로포일기, 신나모일기 등의 탄소환식 카본산으로부터 유도되는 기, 퓨로일기, 테노일기, 니코티노일기, 이소니코티노일기 등의 복소환식 카본산으로부터 유도되는 기, 글리코일기, 락토일기, 글리세로일기, 트로포일기, 벤지로일기, 살리티로일기, 아니소일기, 바니로일기, 피페로니로일기, 가로일기 등의 하이드록시카본산 또는 알콕시카본산으로부터 유도되는 기 또는 각종 아미노산으로부터 유도되는 기 등을 의미한다.
R3 및 Ar의 정의로 볼 수 있는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기에서의 아릴기란 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기나 안트라세닐기 등을 의미한다.
R3 및 Ar의 정의로 볼 수 있는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기에서의 헤테로아릴기란 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택된 최소한 한 종류가 1∼4개 포함되어 있는 단일 고리 또는 축합 고리로부터 유도되는 기를 의미한다. 예를 들면, 피롤릴기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아 졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 벤조티에닐기, 벤조프라닐기, 이소벤조프라닐기, 벤츠이미다졸릴기, 인다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신노리닐기, 프탈라딜기, 퀴녹사릴기, 나프틸리디닐기, 퀴나졸리닐기, 이미다조피리디닐기 등을 의미한다.
또, 상기 헤테로아릴기 중 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에 있어서, 질소 원자에 인접하는 탄소 원자 상에 수산기가 결합하고 있는 경우는 그 호변 이성체인 -NH- 옥소체도 의미한다.
R3의 정의로 볼 수 있는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기에 있어서, 보호기란 예를 들면, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등의 C1∼C8 알킬기나 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 등의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기로 치환된 C1∼C8 알킬기, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오드에틸 등의 할로겐화 C1∼C8 알킬기, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸 등의 C1∼C8 알카노일옥시 C1∼C8 알킬기, 팔미트일옥시에틸, 헵타데카노일옥시메틸, 1-팔미트일옥시에틸 등의 고급 알카노일옥시 C1∼C8 알킬기, 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 등의 C1∼C8 알콕시카르보닐옥시 C1∼C8 알킬기, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸 등의 카르복시 C1∼C8 알킬기, 3-프타 리딜 등의 헤테로아릴기, 4-글리실옥시벤조일옥시메틸 등의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤조일옥시 C1∼C8 알킬기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 등의 (치환 디옥소렌) C1∼C8 알킬기, 1-시클로헥실아세틸옥시에틸 등의 시클로알킬 치환 C1∼C8 알카노일옥시 C1∼C8 알킬기, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 등의 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1∼C8 알킬기 등을 들 수 있다. 또한 여러 가지 산아미드로 이루어져 있어도 된다. 요컨대, 생체 내에서 어떠한 수단으로 분해되어 카본산이 될 수 있는 것이면, 어떠한 것이나 카르복시기의 보호기가 될 수 있다.
R3, R4, R6 및 R7의 정의로 볼 수 있는 "결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5 포화 환형 아미노기"란 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 몰포린 또는 티오몰포린 등을 의미한다. 이들 환은 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있다.
Q 및 W는 동일하거나 상이하며 N 또는 CH를 의미하고, 질소 원자가 보다 바람직하다.
여기에서, R1은 1) 수소 원자, 2) 수산기, 3) 할로겐 원자, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 5) 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R 5는 동일하거나 상이하며 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬 기로 치환되어 있을 수도 있음)를 의미하고, 바람직하게는 2) 수산기, 3) 할로겐 원자, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 5) 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)를 의미하고, 보다 바람직하게는 2) 수산기, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 5) 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)를 의미하고, 더욱 바람직하게는 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 5) 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)를 의미하고, 또 더욱 바람직하게는 5) 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음)를 의미한다.
여기서, R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) 식 -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며 수소 원자, C2∼C5 아실기, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미하거나, 또는 R6 및 R7은 결합하고 있는 질소 원자와 일체로 형성되는 C2∼C5의 포화 환형 아미노기를 의미한다. 이 환은 상기 질소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고 있을 수도 있고, 또 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있음), 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, 5) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 7) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알콕시기를 의미하고, 바람직하게는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클 로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, 5) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 7) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알콕시기를 의미하고, 보다 바람직하게는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 7) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알콕시기를 의미하고, 더욱 바람직하게는 1) 수소 원자, 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 7) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알콕시기를 의미하고, 또 더욱 바람직하게는 1) 수소 원자, 4) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, 또는 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기를 의미하고, 이보다 바람직하게는 1) 수소 원자, 또는 6) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기를 의미하고, 가장 바람직하게는 수소 원자를 의미한다.
여기서, R3는 1) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알키닐기, 2) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 3) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기를 의미하고, 바람직 하게는 2) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 3) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 4) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기이며, 보다 바람직하게는 2) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알 킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기이며, 더욱 바람직하게는 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환 되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기이며, 또 더욱 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지 고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기이며, 이보다 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 또는 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기이며, 이보다 더욱 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기이며, 이보다 더욱 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기 를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기이며, 가장 바람직하게는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기 또는 1-메틸-1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기이다.
또, R3는 상기의 정의를 의미하지만, R2가 i) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, ⅱ) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 또는 ⅲ) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기를 의미하는 경우는, R3는 i) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기, 또는 ⅱ) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기는 의미하지 않는 것으로 한다.
상기 경우에 있어서, R2가 i) 할로겐 원자, 수산기, C1∼C4 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기, ⅱ) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 또는 ⅲ) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C8 알킬기를 의미하는 경우는, R3는 1) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알키닐기, 2) 할로겐 원자, 수산기 또는 C1∼C4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3∼C8 알케닐기, 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-l) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기를 의미하고, 바람직하게는 5) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기를 의미하고, 보다 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1)할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기, 또는 8) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 각각 치환되어 있는 디하이드록소 또는 테트라하이드로디옥소피라지닐기를 의미하고, 또 더욱 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기, 또는 7) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 디하이드록소피리미딜기를 의미하고, 이보다 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고, 이보다 더 바람직하게는 6) a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-하이드로-2-옥소피리딜기이며, 가장 바람직하게는 1, 2-디하이드로-2-옥소피리딜기 또는 l-메틸-I, 2-디하이드로-2-옥소피리딜기이다.
여기서 Ar은 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 3) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 옥소피리딜기, 또는 4) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 옥소피리미딜기를 의미하고, 바람직하게는 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 3) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 옥소피리딜기, 또는 4) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 옥소피리미딜기를 의미하고, 보다 바람직하게는 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기, 또는 3) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있는 옥소피리딜기를 의미하고, 더욱 바람직하게는 1) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 또는 2) 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기를 의미하고, 한층 더 바람직하게는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기를 의미하고, 가장 바람직하게는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기를 의미한다.
본 발명에 있어서 부제(不齊) 원자를 가지는 화합물은 그 광학 활성체도 본 발명에 포함되는 것은 물론이다. 또 본 발명에는 수화물도 포함된다.
본 발명에서의 약리학적으로 허용할 수 있는 염이란 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기염, 예를 들면 초산염, 말레산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기산염 또는 예를 들면 아스파라긴산, 글루탐산 등의 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 화합물군은 독성이 낮고, 안전성이 높다고 하는 점에서도 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 질환에 이용하는 경우, 경구 투여하여도 되고, 비경구 투여하여도 된다. 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로션제 등의 제제로서 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 종류, 질환의 종류, 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 약제에 대한 감수성 차이 등에 의해 현저하게 다르지만, 일반 성인에게는 1일당 약 0.03-1000mg, 바람직하게는 0.1-500mg, 더욱 바람직하게는 0.1-1OOmg을 1일에 1-수회에 나누어 투여한다. 주사제의 경우는 통상 약 1㎍/kg-3000㎍/kg이며, 바람직하게는 약 3㎍/kg-1000㎍/kg 이다.
본 발명의 화합물을 제제화하는 데에는 통상의 제제용 담체를 이용하여 통상의 방법에 의해 행할 수 있다.
즉, 경구용 고형 제제를 조제하는 경우는 주약(主藥)의 부형제(賦形劑), 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 항산화제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등으로 한다.
상기 부형제로는 예를 들면, 유당, 옥수수 녹말, 백당, 포도당, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이 이용된다.
또 결합제로는 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 세락, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등이 이용되고, 활택제로는 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물 기름 등이 이용된다.
또 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면 되고, 교미교취제로는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등이 이용된다. 항산화제로는 아스코르브산, α-토코페롤 등 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면 된다. 또, 정제 및 과립제에는 당의, 젤라틴의, 그 외 필요에 따라 적당히 코팅하는 것은 물론 문제가 없다.
한편, 주사제, 점안제 등을 제조하는 경우는 주약에 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제(等張化劑), 항산화제, 보존제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 때, 필요에 따라 동결건조물로 만들 수도 있다. 상기 주사제는 정맥, 피하, 근육 내에 투여할 수 있다.
상기 현탁화제로는 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 폴리솔베이트80, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스 고무 분말, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
또, 용해 보조제로는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리솔베이트80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.
안정화제로는 예를 들면, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등이 이용되고, 보존제로는 예를 들면 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 솔빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.
또, 연고제를 제조하는 경우는 필요에 따라 안정화제, 항산화제, 보존제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 신규의 푸린 화합물은 일반적으로 알려져 있는 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다. 이하에 본 발명 화합물군의 주된 일반적 제조 방법의 예를 든다.
Figure 112001034594639-pct00021
(식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고, R1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 의미함)
공정 A1; 본 공정은 공지된 방법에 준하여 합성되는 화합물 5-아미노-4,6-디할로게노-2-피리미딘 1을 각종 1급 아민 유도체를 용매 속에서 반응시켜 4위의 할로겐원자만을 아민 유도체와 치환하여 4,5-디아미노피리미딘 유도체 2를 제조하는 공정이다.
반응은 과잉의 아민을 이용하거나, 반응시키는 아민이 알킬아민, 알키닐아민, 알키닐아민 및 알릴아민인 경우는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민의 존재 하에, 또 반응시키는 아민이 아릴아민, 헤테로아릴아민인 경우에는 촉매량의 광산, 바람직하게는 염산 공존 하에서 행하지만, 염산의 비공존화에 그 카본산염을 이용하여 행할 수도 있다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 NMP(1-메틸-2-피롤리돈); 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류;메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 상기의 반응시킬 아민이 아릴아민, 헤테로아릴아민인 경우에는, 알코올류와 물의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 반응 온도는 이용하는 아민 유도체의 반응성에 의해 변하며, 실온∼각 용매의 비점이 바람직하지만, 더욱 바람직하게는 환류하는 온도이다.
공정 A2; 본 공정은 4,5-디아미노피리미딘 유도체 2에 ArC0X(식 중, X는 할로겐 원자, Ar은 상기를 의미함)를 작용시켜 5-아실아미노피리미딘 유도체 3를 제조하는 공정이다.
반응은 피리딘 내 또는 염기의 존재 하에서 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 초산에틸, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 등을 이용하여 0℃ 내지 실온에서 행하여진다.
공정 A3; 본 공정은 피리미딘환 상의 인접하는 아실아미노기와 치환아미노기를 탈수 축합하여 이미다졸환을 형성하고, 푸린 유도체 4를 제조하는 공정이다.
반응은 옥시염화인 중에서 환류 하에 행해진다. 또, 염산의 존재 하에 행할 수도 있다. 또한, NMP 중에서 가열함으로써 반응시킬 수도 있다.
또, 공정 A2, A3을 원포트 반응으로 진행시킬 수도 있다.
공정 A4; 본 공정은 상기 푸린 유도체 4의 6위의 할로겐 원자를 아민유도체와 반응시켜 6-아미노-8,9-디치환푸린 유도체 5를 제조하는 공정이다.
아민 유도체가 기체 또는 비점이 낮은 경우는, 반응은 밀봉관 또는 오토클레이브 내에서 행하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등을 들 수 있다.
반응 온도는 0∼150℃가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50∼100℃이다.
Figure 112001034594639-pct00022
(식 중, L2, R1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 의미하고, Rl1은 C1∼C4의 알킬기를 의미함)
공정 B1; 본 공정은 공지된 방법으로 제조되는 2-아실아미노-4,6-디클로로-5-니트 로피리미딘 유도체 l의 니트로기를 접촉 환원, 금속 및 금속염 환원, 또는 금속 수소화물에 의해 환원하여 2-아실아미노-5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 유도체 (2)를 제조하는 공정이다.
접촉 환원은 수소 분위기 하에서 레이니(Raney)-Ni, Pd-C 또는 PtO2 등의 촉매 존재 하에 상압 또는 가압 하에서, 실온 또는 가온 하에서 행하여진다. 바람직하게는 상압ㆍ상온에서, 보다 바람직하게는 레이니-Ni를 촉매로 상압ㆍ상온에서 행해진다. 사용되는 용매로는 촉매독이 되지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 초산, 디메틸포름아미드 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 금속 및 금속염 환원은 함수 또는 무수의 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계, 또는 디옥산, 테트라하이드로퓨란 용매 중 아연말-염산, 염화제1주석-염산, 철-염산 등으로 행해진다. 금속 수소화물에 의한 환원은 메탄올 또는 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란 용매 내, Pd-수소화 붕소나트륨, NiCl2(PPh3)2-수소화 붕소나트륨, 염화제1주석-수소화 붕소나트륨 등을 이용하여 행하여진다.
공정 B2; 본 공정은 2-아실아미노-5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 유도체 2를 1급 아민 유도체와 반응시켜 4위의 크롤 원자만을 아미노 유도체로 치환하여 4,5-디아미노피리미딘 유도체 3를 제조하는 공정이다.
반응은 과잉의 아민을 이용하거나, 반응시키는 아민이 알킬아민, 알키닐아민, 알키닐아민 및 알릴아민의 경우는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민의 존재 하에서, 또 반응시킬 아민이 아릴아민, 헤테로아릴아민인 경우에는 촉매량의 광산, 특히 염산의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 반응 온도는 이용하는 아민 유도체의 반응성에 의해 변하며, 실온∼환류가 바람직하지만, 더욱 바람직하게는 환류이다.
공정 B3; 본 공정은 상기 2-아실아미노피리미딘 유도체 2의 2위의 아미노기의 보호기인 아실기를 탈리하여 2-아미노피리미딘 유도체 4를 제조하는 공정이다.
반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 내, 광산 또는 알칼리 수용액을 작용시켜 행해진다. 반응은 실온에서 진행되지만 가열 하에서가 바람직하다.
이 공정은 공정 B2의 아미노 유도체와의 치환 조건에 따라서는 앞의 공정 B2로 완료할 때도 있고, 그 경우는 생략된다.
공정 B4; 본 공정은 피리미딘환 상의 인접하는 4위와 5위의 아미노기와 알데히드류를 탈수 축합하여 이미다졸환을 형성하여 푸린 유도체 5를 제조하는 공정이다.
반응은 5위의 아미노기와 알데히드 유도체를 축합하여 시프(Schiff)의 염기로 만든 후, 염화제2철 등을 작용시켜 폐환함으로써 행해진다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 디메틸포름아미드 등이다. 반응은 0∼100℃, 바람직하게는 실온에서 행해진다. 시프의 염기 제조 시, 초산을 첨가하는 것이 바람직하다.
공정 B5; 본 공정은 2-아미노푸린 유도체 6의 아미노기를 샌드메이어(Sandmeyer) 반응에 의해 할로겐 원자로 변환하여 2,6-디할로게노퓨린 유도체 6을 제조하는 공정이다.
반응은 아질산나트륨 또는 아질산아밀, 아질산이소아밀 등의 아질산에스테르로 아미노기를 디아조화하여 디아조늄기로 하고, 계속해서 디아늄기를 할로겐화 제1구리에 의해 할로겐 원자로 변환함으로써 행해진다. 디아조화 반응에서 아질산이소아밀 등의 아질산 에스테르류를 이용하는 경우에는 특별히 산은 필요로 하지 않고, 디옥산, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 내에 할로겐화 제1구리 및 할로겐화 메틸렌을 첨가하여 가열 하에서 아미노기를 할로겐 원자로 변환할 수 있다. 본 발명에서는 할로겐화 제1구리로는 요오드화 제1구리, 할로겐화 메틸렌으로는 디요오도메탄을 이용하여 2-요오드푸린 유도체로 변환하는 것이 가장 바람직하다.
공정 B6; 본 공정은 6-클로로-2-요오도푸린 유도체 6의 6위의 염소 원자를 아민 유도체와 반응시켜 6-아미노-2-요오도푸린 유도체 8을 제조하는 공정이다.
아민유도체가 기체 또는 비점이 낮은 경우는, 반응은 밀봉관 또는 오토클레이브 내에서 행하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등을 들 수 있다.
반응 온도는 0∼150℃가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50∼100℃ 이다.
공정 B7; 본 공정은 2-할로게노푸린 유도체 7의 2위의 할로겐 원자를 선택적으로 에티닐 측쇄와 커플링 반응을 행하여 2-에티닐렌-6-할로게노푸린 유도체 8을 제조하는 공정이다.
반응은 촉매량의 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(Ⅱ)과 요오드화제1구리 및 3급 아민 존재 하에서 실온 또는 가열 하에서 행해진다. 사용되는 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 또는 디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등을 들 수 있다. 사용하는 3급 아민으로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 디메틸아닐린 등이다. 반응 온도는 0∼10O℃가 바람직하고 더욱 바람직하게는 실온이다.
Figure 112001034594639-pct00023
(식 중, R1, R2, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를, R12는 C1∼C8 알킬기, R13은 할로겐 원자, 수산기 또는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3∼C6 시클로알킬기를 의미한다. 식
Figure 112001034594639-pct00024
은 피리디닐기, 피리미딜기 또는 피라지닐기를 의미하고, 식
Figure 112001034594639-pct00025
은 디하이드록소피리디닐 또는 피리미딜기, 또는 디하이드로 또는 테트라하이드로피라지닐기를 의미함)
본 제조 방법 C는 제조 방법 A 또는 B에서 얻어진 R3가 α-알콕시질소함유 헤테로아릴 화합물의 알콕시기를 가수분해하여 α-하이드록시질소함유 헤테로아릴 유도체를 제조하는 방법, 또는 이들 환의 질소 원자에 치환기를 도입하는 제조 방법이다.
공정 C1; 본 공정은 9-α-알콕시질소함유 헤테로아릴푸린 유도체 1의 알콕시기를 가수분해하여 9-α-하이드록시질소함유 헤테로아릴푸린 유도체 2를 제조하는 공정이다.
반응은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등의 광산의 수용액의 존재 하에서, 실온 내지 10O℃에서 행해진다.
공정 C2; 본 공정은 위에서 얻어진 9-α-하이드록시질소함유 헤테로아릴푸린 유도체 2의 질소 원자에 치환기를 도입하는 공정이다.
반응은 염기의 존재 하에 용매 내에서 할로겐화 알킬 화합물, 할로겐화플루오로알킬 화합물, 알콕시카르보닐알킬할로겐 화합물, 각종 황산에스테르 화합물 등과 반응함으로써 행해진다.
염기로는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨알콕사이드가, 용매로는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류; 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리디논 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0에서 10O℃로 행해진다.
[제조 방법 D]
Figure 112001034594639-pct00026
(식 중, R2"는 C1∼C8 알콕시기를 의미하고, R1, R3, L2, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 의미함)
본 제조 방법 D는 제조 방법 B에서 얻어진 화합물 7의 2위의 할로겐 원자를 C1∼C8 알콕시기로 변환하는 방법이다.
반응은 L2가 어떠한 할로겐 원자라도 진행되지만, 브롬 원자가 바람직하다. 요오드 원자 유도체는 브롬화수소산 용액으로 처리하면 쉽게 브로모 유도체로 변환된다.
반응은 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드와 반응시켜 행해진다.
Figure 112001034594639-pct00027
(식 중, R8은 C1∼C4 알킬기를 의미하고, R1, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 의미함)
본 제조법은 제조 방법 B에서 얻어진 화합물 8의 에티닐렌기를 접촉 환원에 의해 환원하여 알킬 유도체를 얻는 방법이다.
접촉 환원은 수소 분위기 하에서 레이니-Ni, Pd-C 또는 PtO2 등의 촉매의 존재 하에 상압, 또는 감압 하, 실온 또는 가온 하에서 행해진다. 바람직하게는 상압ㆍ상온에서, 보다 바람직하게는 레이니-Ni를 촉매로 상압ㆍ상온에서 행해진다. 사용되는 용매로는 촉매독이 되지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 초산, 디메틸포름아미드 등 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있다.
다음에 본 발명의 푸린 화합물의 우수한 효과를 설명하기 위해 약리 실험예를 제시한다.
[신규의 푸린화합물의 효과]
1) 아데노신 A2a 수용체 결합 실험
Receptor Biology Inc.에서 아데노신 A2a 수용체를 과잉 발현시킨 막 표본을 구입하고, 이것을 이용하여 아데노신 A2a 수용체 결합 실험을 하였다. 구입한 막 표본을 22.2㎍/㎖의 농도가 되도록 Incubation buffer(20mM HEPES, I0mM MgCl2, 100mM NaC1, pH7.4)를 첨가하여 현탁하였다. 이 막 표본 0.45㎖에 트리튬으로 표지한 3H-CGS21680(50OnM; 30Ci/m㏖) 0.025㎖와 시험 화합물 0.025㎖을 첨가하였다. 시험 화합물 용액은 우선 화합물 농도가 20mM이 되도록 DMS0용액으로 용해하고, Incubation buffer로 차례대로 10배 희석하여 사용하였다. 이 혼합액을 25℃에서 90분간 정치한 후, 유리 섬유 여과지(GF/B; Whatman사 제조) 위에서 급속 흡인 여 과하고, 즉시 얼음 냉각한 5㎖의 50mM Tris-HCl 완충액으로 2회 세정하였다. 그 후, 유리 섬유 여과지를 바이알병에 옮기고, 신틸레이터를 첨가하여 여과지 상의 방사능량을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 시험 화합물의 A2a의 수용체 결합(3H-CGS21680)에 대한 시험 화합물의 저해율의 산출은 이하의 식에 의해 구하고, 이것을 기초로 IC50를 산출하였다.
저해율(%)=[1-{(약물 존재 하에서의 결합량-비특이적 결합량)/(전체 결합량-비특이적 결합량)}]×100
전체 결합량이란 시험 화합물 비존재 하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다. 비특이적 결합은 100μM RPIA 존재 하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다. 약물 존재 하에서의 결합량이란 각종 농도의 시험 화합물 존재 하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다.
저해 정수(Ki값)는 Cheng-Prusoff의 식에 의해 구하였다.
실시예 5 및 실시예 2O의 화합물의 저해 상수(Ki값)는 각각 0.0032 및 0.0096이었다.
2) 아데노신 A2b 수용체 발현 세포에서의, NECA 자극 cAMP 생산의 억제를 지표로 한 시험 화합물의 평가
인간의 아데노신 A2b 수용체 cDNA를 CHOK1 세포에서 과잉 발현시켰다. 이 세포를 1.5× 105cel1s/well에서 24Wel1의 플레이트에 균일하게 뿌리고, 하룻밤 배 양한 후, 실험에 사용하였다. 아데노신 아고니스트인 NECA(30nM) 자극에 의해서 생산되는 cAMP 양은 시험 화합물 공존 하에서는 어느 정도 억제되는가를 지표로 하여 시험 화합물의 A2b 수용체에 대한 친화성을 평가하였다. 즉, Krebs-Ringer-Bicarbonate buffer(KRB)(:mM)(NaCl 118, KC1 4.8, KH2P04 1.2, MgS04 l.2, CaC12 3.4, HEPES 10, NaHC03 25, pH:7.4) 2㎖/well에서 2회 세정한 후, 0.5㎖/well에서 30분간 프리인큐베이션(pre-incubation)을 행한다. 계속해서, Ro-20-1724(phosphodiesterase inhibitor) 600μM, NECA(180nM)와 반응액 내의 6배 짙은 농도의 시험 화합물을 함유하는 혼합 용액을 100㎕/wel1로 첨가한다. 15분 후에, 0.lN HC1(300㎕/wel1)과 반응액을 치환함으로써 반응을 정지한다. cAMP의 측정은 Amersham cAMP EIA Kit를 이용하여 행하였다.
NECA 자극 cAMP 생산에 대한 시험 화합물의 저해율의 산출은 이하의 식에 의해 구하였다.
저해율(%)=[1-{NECA와 시험 화합물 공존 하에서의 cAMP량-Basal의 cAMP량)/(NECA 단독 자극의 cAMP량-Basal의 cAMP량)}]×100
이로부터, IC50를 구하였다.
실시예 5의 화합물의 IC50는 0.011μM이었다.
3) 쥐 초대 배양 간세포에서의 NECA 자극 당 생산에 대한 억제 작용
Wistar계 수컷 쥐의 간장으로부터 콜라게나아제 관류법에 의해 간(肝)세포를 분리하여 5% 송아지 혈청, 10-6M 인슐린, 10-7M 덱사메타존을 함유하는 William's Medium E 배지에서 초대 배양한다. 1일 후, 간세포를 10mM HEPES, 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 Krebs-Ringer-Bicarbonate buffer(mM)(NaCl 118, KCl 4.8, KH2PO4 1.2, MgS04 1.2, CaCl2 3.4, HEPES 10, NaHCO3 25) pH 7.4(KRB)로 세정 후, KRB를 첨가하고, 37℃에서 배양한다. 30분 후, NECA(N-ethylcarboxamide adenosine)(최종 농도; 0.1μM)와 피검 화합물을 동시에 첨가하고 다시 1시간 배양하여 인큐베이션 배지 내에 방출된 글루코오스량을 측정하였다.
실시예 5 및 실시예 2O의 화합물의 NECA 자극 글루코오스 방출 억제의 IC50(μM)는 각각 0.0076 및 0.0084이었다.
4) 자연 발증 당뇨병 마우스(KK-A y /Ta Jcl)의 고혈당에 대한 작용(단회 투여)
동물: 각 군 7예의 수컷 KK-Ay/Ta Jc1 마우스(니혼쿠레아에서 구입).
피검 화합물의 조제 및 투여: 표 1에 나타낸 용량의 피검 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하고, 10㎖/Kg의 용량으로 경구 투여하였다.
채혈 및 혈당치의 측정: 피검 화합물의 투여 직전 및 투여 5시간 후에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여 혈당치를 측정하였다.
방법: 마취하지 않은 상태에서, 마우스의 꼬리 정맥에 면도기로 상처내어 약간 출혈시킨다. 혈액 15㎕을 채취하고, 즉시 0.6M 과염소산 135㎕에 혼합한다. 원심분리[150Og, 10분, 4℃, 냉각 원심기 GS-6KR, 배크만(주)]하여 얻은 상청 내의 글루코오스를 글루코오스 CII 테스트 와코[와코쥰야쿠고교(和光純藥工業)(株)]를 이용하여 측정하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
결과는 투여 5시간 후 혈당치의 투여전 혈당치에 대한 %비 ±표준 오차로 나타내었다. 데이터를 일원(一元) 배치 분산 분석한 후 Dunnett형 다중 비교를 행하여 p<0.05를 유의차가 있는 것으로 판정하였다.
표 1: 자연 발증 당뇨병 마우스(KK-Ay/Ta Jcl)의 고혈당에 대한 작용
피검 화합물 용량(㎎/㎏) (투여 5시간 후 혈당치/ 투여 전 혈당치)×100 유의차 판정
용매 대조 72.5±3.7
실시예 5 10 47.3±7.2 **
(**; p<0.01 vs. 용매 대조)
이상과 같이, 본 발명 화합물은 아데노신 A2 수용체 길항제 작용을 가지고, 당뇨병 병태(病態) 모델에 대하여 명확한 효과를 나타내었다. 또한, 본 발명 화합물은 당 부하 시험의 당 내성(glucose tolerance) 장애에 대한 검토에서도 개선 작용을 나타내고, 간장뿐만 아니라 말초에서도 작용하고 있는 것이 확인되었다.
다음에, 본 발명의 신규의 푸린 화합물 합성법을 열기하겠으나, 그 목적은 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해서이며, 이에 의해서 본 발명이 이들 화합물에 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.
[실시예 1]
8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00028
(1) N4-(6-메톡시-3-피리딜)-6-클로로-4,5-피리미딘디아민염산염의 합성
5-아미노-4,6-디클로로피리미딘[10.0g, 45.2m㏖; 도쿄카세이(東京化成)사 제조]의 물(100㎖)-에탄올(15㎖) 현탁액에 실온에서 5-아미노-2-메톡시피리딘(8.7g, 70.1m㏖) 및 농축 염산(1.5㎖)을 순서대로 첨가한 후, 3시간 가열 환류하였다. 방치하여 냉각 후, 생성된 고형물을 여과하여 채취하고, 물로 세정하여 50℃에서 통풍 건조하여 표기 화합물(6.6g, 72%)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.84(3H, s), 6.84(1H, d, J= 9.6Hz), 7.82(1H, s), 7.99(1H, dd, J= 2.8, 9.6Hz), 8.39(1H, d, J= 2.8Hz), 8.78(1H, s).
(2) N1-[4-클로로-6-[(메톡시-3-피리딜)아미노]-5-피리미디닐]-3-플루오로벤즈아미드의 합성
(1)에서 얻은 화합물(6.6g, 22.9m㏖)의 피리딘(66㎖) 현탁액에 질소 분위기 하 0 내지 5℃에서 염화3-플루오로벤조일(9.6㎖, 79.0m㏖)을 80분간에 걸쳐 적하한 후, 그대로 5시간 교반하였다. 반응액을 물 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 유기층을 1N 염산(x1)으로 세정하였다. 1N 염산층을 초산에틸(x2)에 의해 추출한 후, 합친 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(x1)에 의해 세정하여 무수 황산나 트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르에 의해 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(6.5g, 76%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.84(3H, s), 6.84(1H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.54(1H, m), 7.59-7.66(1H, m), 7.81-7.94(3H, m), 8.26(1H, d, J=2.4Hz), 8.33(1H, s), 9.38(1H, s), 10.16(1H, s).
(3) 6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-퓨린의 합성
(2)에서 얻은 화합물(435mg, 1.16m㏖)의 옥시염화인(30㎖) 현탁액을 질소 분위기 하에서 4.5시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 농축하였다. 잔사를 초산에틸에 의해 희석한 후, 물(x3), 포화 탄산수소나트륨 수용액(x2) 및 포화 식염수(x1)에 의해 세정하여, 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르에 의해 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(248mg, 60%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.93(3H, s), 7.05(1H, d, J=8.8Hz), 7, 38-7.48(3H, m), 7.50-7.56(1H, m), 7.90(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.35(1H, d, J= 2.8Hz), 8.79(1H, s).
(4) 8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민의 합성
(3)에서 얻은 화합물(1.0g, 2.81m㏖)의 1,2-디메톡시에탄(40㎖)-농축 암모니 아수(20㎖) 현탁액을 오토클레이브 내에 70℃에서, 11시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(x1)에 의해 세정한 후, 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르에 의해 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(928mg, 98%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40O㎒, DMSO-d6)δppm; 3.91(3H, s), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.33(2H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.43-7.49(1H, m), 7.50(2H, brs), 7.81(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.14(1H, s), 8.23(1H, d, J=2.8Hz).
[실시예 2]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00029
실시예 1에서 얻은 8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민(890mg, 2.65m㏖)의 농축 브롬화수소산 수용액(12㎖) 현탁액을 100℃에서, 15분간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 5N 수산화나트륨 수용액에 의해 중화하고, 생성된 고형물을 여과하여 채취하고, 물, 초산에틸 및 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(767mg, 90%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 6.42(1H, d, J= 9.2Hz), 7.29-7.36(1H, m), 7.40-7.56(6H, m), 7.70(1H, d, J= 2.8Hz), 8.15(1H, s).
이 화합물(200mg, 0.621m㏖)을 메탄올-4N 염산/초산에틸(10drops)에 용해하여 농축하였다. 잔사를 메탄올-초산에틸-디에틸에테르에 의해 결정화한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 염산염(189mg, 85%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 6.47(1H, d, J=9.6Hz), 7.36-7.43(1H, m), 7.44-7.60(4H, m), 7.77(1H, d, J=2.8Hz), 8.47(1H, s).
MS m/e(ESI): 323(MH+).
[실시예 3]
5-[8-(3-플루오로페닐)-6-(메틸아미노)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00030
실시예 1의 (4)에 있어서, 암모니아 대신 모노메틸아민을 이용하여 이하 실시예 2와 같이 하여 합성하였다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.10(3H, br s), 6.47(1H, d, J=9.2Hz), 7.34-7.42(1H, m), 7.42-7.60(4H, m), 7.76(1H, d, J=2.8Hz), 8.41(1H, s).
MS m/e(ESI): 337(MH+).
[실시예 4]
5-[6-(디메틸아미노)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00031
실시예 1의 (4)에 있어서, 암모니아 대신 디메틸아민을 이용하여 이하 실시예 2와 같이 하여 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.56(6H, br s), 6.46(1H, d, J=9.2Hz), 7.32-7.39(1H, m), 7.42-7.57(4H, m), 7.75(1H, d, J=2.8Hz), 8.32(1H, s).
MS m/e(ESI): 351(MH+).
[실시예 5]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논 염산염
Figure 112001034594639-pct00032
실시예 2의 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논(1.0g, 3.10m㏖의 N,N-디메틸포름아미드(1O㎖) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(0.5㎖, 3.76m㏖)을 첨가하여 질소 분위기 하, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(0.5㎖, 3.76m㏖)을 추가하고, 다시 1.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음 냉각하고, 0-6℃에서 60-70% 수소화나트륨(136mg, 3.40m㏖)을 첨가하여 교반하였다. 30분 후, 요오드메탄(0.29㎖, 4.66m㏖)을 적하하여 다시 교반하였다. 20분 후, 농축 암모니아수(10㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 수층을 초산에틸(x4)에 의해 추출한 후, 합친 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액(x1) 및 포화 염화암모늄 수용액(x1)에 의해 세정하고, 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 초산에틸에 의해 현탁한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 초산에틸에 의해 세정하여 표기 화합물의 유리(free)체(703mg)를 얻었다. 유리체를 메탄올-4N 염산/초산에틸(1.5㎖)에 용해하여 농축하였다. 잔사를 메탄올-초산에틸-디에틸에테르에 의해 결정화한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(697mg, 60%)을 무색 고체로 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.46(3H, s), 6.52(1H, d, J=9.2Hz), 7.36-7.43(1H, m), 7.44-7.60(4H, m), 8.15(1H, d, J=2.8Hz), 8.42(1H, s).
MS m/e(ESI): 337(MH+).
[실시예 6]
5-[6-(디메틸아미노)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논염산염
Figure 112001034594639-pct00033
실시예 4의 5-[6-(디메틸아미노)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논염산염(130mg, 0.336m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 현탁액에, 질소 분위기 하에서 0-6℃에서 60-70% 수소화나트륨(28mg, 0.700m㏖)을 첨가하여 교반하였다. 1시간 후, 요오드메탄(23㎕, 0.369m㏖)을 적하하여 교반하였다. 30분 후, 60-70% 수소화나트륨(17mg, 0.425m㏖)을 첨가하고, 다시 30분 후, 요오드메탄(23㎕, 0.369m㏖)을 추가하여 교반하였다. 30분 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(x1)에 의해 세정한 후, 1N 염산(x1)에 의해 추출하였다. 1N 염산층을 1N 수산화나트륨 수용액에 의해 pH=9∼10으로 조정하고, 초산에틸(x1)에 의해 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 메탄올-4N 염산/초산에틸(1.5㎖)에 용해하여 농축하였다. 잔사를 메탄올-디에틸에테르에 의해 결정화한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(90mg, 67%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.46(3H, s), 3.56(6H, s), 6.51(1H, d, J=9.6Hz), 7.33-7.39(1H, m), 7.46-7.56(4H, m), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, s).
MS m/e(ESI): 365(MH+).
[실시예 7]
8-(3-플루오로페닐)-2-요오드-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00034
(1) N1-(5-아미노-4,6-디클로로-2-피리미디닐)아세트아미드의 합성
N1-(4,6-디클로로-5-니트로-2-피리미디닐)아세트아미드(l00g, 0.40㏖) 및 레이니 니켈(l0Og, wet)을 메탄올(1.5L)에 현탁한 후, 수소 분위기 하, 상온, 상압에서 5시간 격하게 교반하였다. 니켈을 여과하여 제거한 후, 여과액을 농축하였다. 잔사를 메탄올-초산에테르에 의해 결정화한 후, 결정을 여과하여 채취하고, 초산에틸에 의해 세정하여 표기 화합물(44.6g, 51%)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δppm; 2.05(3H, s), 5.78(2H, s), 10.53(1H, s).
(2) N4-(6-메톡시-3-피리딜)-6-클로로-2,4,5-피리미딘트리아민
(1)에서 얻은 화합물(10.0g, 45.2m㏖)의 물(200㎖)-에탄올(30㎖) 현탁액에 실온에서 5-아미노-2-메톡시피리딘(12.4g, 99.9m㏖) 및 농축 염산(3.0㎖)을 순서대로 첨가한 후, 3.5시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 중화하여, 생성된 결정을 여과하여 채취하고, 물에 의해 세정, 50℃에서 통풍 건조하여 표기 화합물(9.25g, 66%)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.83(3H, s), 4.16(2H, br s), 5.89(2H, br s), 6.78(1H, d, J=9.0Hz), 8.00(1H, dd, J=2.6, 9.0Hz), 8.36(1H, s), 8.56(1H, d, J=2.6Hz).
(3) 6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-2-푸린아민
(2)에서 얻은 화합물(6.0g, 19.4m㏖)의 메탄올(60㎖) 현탁액에 실온에서 3-플루오로벤즈알데히드(3.0g, 24.2m㏖) 및 초산(1.8㎖)을 순서대로 첨가한 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 톨루엔으로 2회 공비(共沸)하였다. 얻어진 공비 잔여물을 에탄올(60㎖)에 현탁하고, 실온에서 무수 염화철(Ⅲ)의 에탄올(30㎖) 용액을 첨가한 후, 3.5시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 농축하였다. 잔사를 소량의 에탄올에 의해 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 에탄올에 의해 세정하여 표기 화합물(5.2g, 72%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.91(3H, s), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, br s), 7.27-7.35(3H, m), 7.42-7.48(1H, m), 7.83(1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz).
(4) 6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-2-요오드-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-푸린
(3)에서 얻은 화합물 테트라하이드로퓨란(80㎖)용액에 실온에서 요오드화구리(Ⅰ)(2.lg, 11.0m㏖), 디요오도메탄(4.4㎖, 54.5m㏖) 및 아질산이소아밀(4.4㎖, 32.8m㏖)을 순서대로 첨가한 후, 70℃에서 2시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 초산에틸 및 1N 염산에 의해 희석하고, 유기층을 농축 암모니아수-포화 염화암모늄 수용액(1:1)(x1), 포화 염화암모늄 수용액(x1)에 의해 세정한 후, 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르에 의해 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(2.98g, 57%)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.94(3H, s), 7.06(1H ld, J=8.8Hz), 7.34-7.44(3H, m), 7.48-7.55(1H, m), 7.88(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.34(1H, d, J=2.8Hz).
(5) 8-(3-플루오로페닐)-2-요오드-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민
(4)에서 얻은 화합물(2.98g, 61.9m㏖)의 1,2-디메톡시에탄(60㎖)-농축 암모니아수(30㎖) 현탁액을 오토클레이브 내에 70℃에서, 6시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 농축하였다. 잔사를 메탄올에 의해 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 메탄올에 의해 세정하여 표기 화합물(2.69g, 94%)을 무색 고체로 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δ6ppm; 3.92(3H, s), 7.00(1H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.35(3H, m), 7.42-7.49(1H, m), 7.81(1H, dd, J=2.6, 9.0Hz), 7.92(2H, br s), 8.25(1H, d, J=2.6Hz).
[실시예 8]
5-[6-아미노-2-브로모-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00035
실시예 7의 화합물(100mg, 0.216m㏖)의 농축 브롬화수소산 수용액(2㎖) 현탁액을 100℃에서, 15분간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 물에 의해 희석하여 고형물을 여과하여 채취하고, 물 및 에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(71mg, 79%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 6.45(1H, d, J=9.6Hz), 7.30-7.38(1H, m) 17.38-7.46(2H, m), 7.46-7.66(2H, m), 7.73(1H, d, J=2.8Hz), 8.01(2H, br s).
[실시예 9]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-프로폭시-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리 디논염산염
Figure 112001034594639-pct00036
나트륨(30mg, 1.30m㏖)의 1-프로판올(3㎖)용액에 90℃에서, 실시예 8의 화합물(82mg, 0.204m㏖)을 첨가한 후, 4시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(x1)에 의해 세정한 후, 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 메탄올 5N 염산(3drops)에 용해하여 농축하였다. 잔사를 메탄올 에테르에 의해 결정화한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(71mg, 67%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 6.45(1H, d, J=9.6Hz), 7.30-7.38(1H, m), 7.38-
7.46(2H, m), 7.46-7.66(2H, m), 7.73(1H, d, J=2.8Hz), 8.01(2H, br s).
MS m/e(ESI): 381(MH+).
[실시예 10]
8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-2-(1-펜티닐)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00037
실시예 7의 화합물(200mg, 0.433mmol), 요오드화구리(I)(8mg, 42.0μ㏖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(30mg, 42.7μmol) 및 1-펜틴(60mg, 0.880m㏖의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 현탁액에 질소 분위기 하, 실온에서 트리에틸아민(0.2㎖, 1.43m㏖)을 적하하고, 18시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 유기층을 농축 암모니아수-포화 염화암모늄 수용액(1:1)(x1), 포화 염화암모늄 수용액(x1)에서 세정한 후, 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르에 의해 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(148mg, 85%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 0.97(3H, t, J=7.2Hz), 1.53(2H, sex, J=7.2Hz), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 3.92(3H, s), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.38(3H, m), 7.42-7.49(1H, m), 7.61(2H, br s), 7.80(1H, d, J=2.8, 8.8Hz), 8.24(1H, d, J=2.8Hz).
[실시예 11]
8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-2-펜틸-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00038
실시예 10의 화합물(127mg, 0.316m㏖)의 메탄올(20㎖)용액에 10% 함수 팔라듐-카본(25mg)을 첨가한 후, 수소 분위기 하, 상온, 상압에서 4.5시간 격하게 교반하였다. 팔라듐-카본을 여과 및 제거한 후, 여과액을 농축하여 표기 화합물(122mg, 95%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, CDC13)δppm; 0.88(3H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.40(4H, m), 1.70-1.83
(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.98(3H, s), 5.87(2H, br s), 6.85(1H, d, J=8.8Hz), 7.06-7.12(1H, m), 7.19-7.34(3H, m), 7.53(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=2.8Hz).
[실시예 12]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-2-펜틸-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논염산염
Figure 112001034594639-pct00039
실시예 1에서 얻은 8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-2-펜틸-9H-6- 푸린아민을 실시예 2와 같이 처리하고, 염산염화하여 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.86(3H, t, J=7.2Hz), 1.25-1.37(4H, m),1.65-
1.77(2H, m), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 6.47(1H, d, J=9.6Hz), 7.36-7.37(3H, m), 7.51(1H, dd, J=2.8, 9.6Hz), 7.53-7.60(1H, m), 7.76(1H, d, J=2.8Hz).
MS m/e(ESD: 393(MH+).
[실시예 13]
N-[8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-6-푸리닐]-N,N-디메틸아민염산염
Figure 112001034594639-pct00040
1) N4-(2-프로페닐)-6-클로로-45-피리미딘디아민의 합성
5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 8g, 프로파길아민 5㎖과 디이소프로필에틸아민 42㎖의 부탄올100㎖ 용액을 질소 분위기 하, 140℃에서 6시간 10분 교반하였다. 초산에틸과 H2O를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 잔사를 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(초산에틸:n-헥산=1:1로 용리), 목적으로 하는 부분(fraction)을 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 결정화하여 연갈색 결정의 표기 화합물(4.8g, 54%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.26(1H, t, J=2.4Hz), 3.40(2H, br s), 4.28(2H, d, J=2.4Hz), 4.98(1H, br s), 8.10(1H, s).
2) 6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-푸린
1)에서 얻어진 N4-(2-프로페닐)-6-클로로-4,5-피리미딘디아민과 염화3-플루오로벤조일을 실시예 1의 2)와 같이 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
3) N-[8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-6-푸리닐]-N,N-디메틸아민염산염
6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-푸린 150mg과 40% 디메틸아민 수용액 5㎖의 에탄올 5㎖ 용액을 오토클레이브 내에서 70℃에서 14시간 교반하다. 반응 혼합액 내에 H20를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 디에틸에테르로 세정, 여과 및 채취하여 N-[8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-6-푸리닐]-N,N-디메틸아민을 얻었다. 5M 염산 수용액 1㎖을 본 화합물의 메탄올 현탁액에 실온에서 첨가하고, 이 메탄올 용액으로부터 용매를 감압 및 제거하고, 얻어진 현탁액을 디에틸에테르로 세정, 여과 및 채취하여 표기 화합물(97mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DNlSO-d6)δppm; 3.47(1H, t, J=2.4Hz), 3.56(6H, br s), 5.16(2H, d, J=2.4Hz), 7.45-7.47(1H, m), 7.63-7.69(1H, m), 7.72-7.78(2H, m), 8.39(1H, s).
MS m/e(ESI): 296(MH+).
동일하게 하여 실시예 14∼16의 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-6-테트라하이드로-1H-1-피롤릴-9H-푸린염산염
Figure 112001034594639-pct00041
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 1.93-2.10(4H, m), 3.51(1H, t, J=2.4Hz), 3.66-
3.81(2H, m), 4.15-4.30(2H, m), 5.20(2H, d, J=2.4Hz), 7.42-7.49(1H, m), 7.63-7.69(1H, m), 7.73-7.78(2H, m), 8.44(1H, s).
MS m/e(ESI): 322(MH+).
[실시예 15]
N-시클로프로필-N-[8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-6-푸리닐]아민
Figure 112001034594639-pct00042
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.74-0.89(2H, m), 0.89-0.94(2H, m), 2.80-2.97
(1H, m), 3.46(1H, t, J=2.0Hz), 5.15(2H, d, J=2.0Hz), 7.46-7.50(1H, m), 7.65-7.76(3H, m), 8.54(1H, s).
MS m/e(ESI): 308(MH+).
[실시예 16]
8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-6-푸린아민염산염
Figure 112001034594639-pct00043
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.52(1H, t, J=2.4), 5.16(2H, d, J=2.4), 7.47-
7.51(1H, m), 7.66-7.77(3H, m), 8.45(1H, s).
MS m/e(ESI): 267.92(MH+)
[실시예 17]
9-알릴-8-(3-플루오로페닐)-9H-6-푸린아민염산염
Figure 112001034594639-pct00044
프로파길아민 대신 알릴아민을 이용하여 실시예 13와 같이 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 4.83(1H, dd, J=0.91, 17.2), 4.95(2H, m), 5.16(1H, dd, J=0.91, 10.4), 7.45-7.47(1H, m), 7.61-7.65(3H, m), 8.48(1H, s).
MS m/e(ESI): 269.91(MH+)
[실시예 18]
9-(2-부티닐)-8-(3-플루오로페닐)-9H-6--푸린아민염산염
Figure 112001034594639-pct00045
1) 2-부티닐메탄설포네이트
2-부틴-1-올 138g과 트리에틸아민 683㎖의 염화메틸렌 2.7L 용액에 얼음 냉각 하에서 메탄설포닐클로라이드 305㎖을 적하하고, 질소 분위기 하에서 O℃에서 1시간 40분 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 냉각 하에서 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 1mol 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수에 의해 세정하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이 유기층을 여과한 후, 용매를 감압 제거하여 암갈색 유상물(油狀物)(280g, 96%)을 얻었다.
2) 1-브로모-2-부틴
2-부티닐메탄설포네이트 280g의 디메틸포름아미드 3.5L 용액에 얼음 냉각 하에서 리튬브로마이드 493g를 첨가하고, 질소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음을 냉각 하에서 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 디에틸에테르로 다시 추출하고, 전체 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 유기층을 여과한 후, 용매를 감압 제거하여 암갈색 유상물(137g, 54%)을 얻었다.
3) N,N-디포르밀-2-부틴
1-브로모-2-부틴 137g의 디메틸포름아미드 1.3L 용액에 얼음 냉각 하에서 디포르밀이미드나트륨염 117g을 첨가하고, 질소 분위기 하, 실온에서 3시간 50분 교반하였다. 반응 혼합액에 테트라하이드로퓨란을 실온에서 첨가하고, 얻어진 현탁액을 여과하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 테트라하이드로퓨란으로 세정하였다. 전체 여과액을 초산에틸과 물의 혼합물에 첨가하여 추출하였다. 수층을 초산에틸에 의해 재추출하고, 전체 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 유기층을 여과한 후, 용매를 감압 제거하여 암갈색 유상물(77g, 60%)을 얻었다.
4) 2-부틴-1-아민 염산염
N,N-디포르밀-2-부틴 77g와 10% 염산-메탄올 용액 390㎖을 질소 분위기 하 65℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합액을 냉각한 후 디에틸에테르를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 디에틸에테르로 세정, 여과 및 채취하여 2-부틴-1-아민 염산염(26g, 40%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.85(3H, t, J=2.6Hz), 3.63(2H, q, 5Hz), 8.47(2H, bs).
5) N1-[4-클로로-6-(2-프로피닐아미노)-5-피리미디닐]-3-플루오로벤즈아미드
N4-(2-프로피닐)-6-클로로-4,5-피리미딘디아민 48.8m㏖의 피리딘 50㎖용액에 얼음 냉각 하에서, 3-플루오로벤조일클로라이드 5.9㎖을 적하하고, 이 혼합물을 질 소 분위기 하, 0℃에서 15분 교반한 후, 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 반응 용액에 실온에서 물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 전체 수층을 다시 초산에틸로 추출하였다. 전체 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압 제거하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정, 여과 및 채취하여 백색 결정, N1-[4-클로로-6-(2-프로피닐아미노)-5-피리미디닐]-3-플루오로벤즈아미드 5.64g를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.07(1H, t, J=2.4Hz), 4.12-4.14(2H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.58-7.63(1H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.05-8.08(1H, m), 8.34(1H, s).
다음에, Nl-[4-클로로-6-(2-프로피닐아미노)-5-피리미디닐]-3-플루오로벤즈아미드 5.64g와 옥시염화인 56㎖의 현탁액을 120℃에서 7시간 교반하였다. 반응 용액으로부터 옥시염화인을 감압 제거한 후, 잔사를 얼음물에 첨가하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화하고, 얻어진 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 수층을 셀라이트 여과한 후, 다시 여과액을 초산에틸로 추출하고, 전체 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔 쇼트 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정, 여과 및 채취하여 연갈색 결정 6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9-(2-프로피닐)-9H-푸린(2.08g, 35%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.56(1H, t, J=2.6Hz), 3.40(2H, d, J=2.4Hz), 7.53-7.58(1H, m), 7.71-7.76(1H, m), 7.82-7.87(1H, m), 8.89(1H, s).
MS m/e(ESI): 287(MH+).
통상의 방법에 의해 염산염화하여 9-(2-부티닐)-8-(3-플루오로페닐)-9H-6푸린아민염산염을 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 1.75(3H, br s), 5.05(2H, d, J=2.0Hz), 7.41-7.50(1H, m), 7.65-7.91(5H, m), 8.29(1H, s).
MS m/e(ESI): 282(MH+).
[실시예 19]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시-3-메틸-1-부테닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논염산염
Figure 112001034594639-pct00046
1) 2-(알릴옥시)-5-니트로피리딘
알릴알코올(8.6g, 148m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(100㎖) 용액에 얼음 냉각, 질소 분위기 하에서 60-70% 수소화나트륨(3.0g, 75.0m㏖)을 첨가하여 교반하였 다. 발포가 없어진 것을 확인한 후, 2-브로모-5-니트로피리딘(10.3g, 50.7m㏖)을 첨가하여 그대로 20분간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로써 희석한 후, 초산에틸(x1)로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(x3)에 의해 세정한 후, 무수 황산나트륨에 의해 건조, 농축하여 표기 화합물 24의 조(粗)생성물(9.9g, quant.)을 흑갈색 고체로 얻었다.
1H NMR(40ON1Hz, DMSO-d6)δppm; 4.96(2H, dt, J=1.6, 5.6Hz), 5.29(1H, dq, J=1.6, 10.4Hz), 5.41(1H, dq, J=1.6, 17.2Hz), 6.03-6.14(1H, m), 7.08(1H, d, J=9.2Hz), 8.50(1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 9.08(1H, d, J=2.8Hz).
2) 6-(알릴옥시)-3-피리딘아민
1)의 화합물의 조생성물(9.9g, 50.7m㏖)의 에탄올(200㎖)-물(100㎖)-초산(10㎖) 현탁액에 아연 분말(20g, 306m㏖)을 소량씩 첨가하여 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 및 제거 한 후, 여과액을 초산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액에 의해 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(x1), 1N 수산화나트륨 수용액(x1) 및 포화 염화암모늄 수용액(x1)에 의해 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하여 표기 화합물 25의 조생성물(6.7g, 88%)을 흑갈색 액체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 4.64(2H, dt, J=1.6, 5.2Hz), 4.75(2H, br s), 5.18(1H, dq, J=1.6, 10.4Hz), 5.32(1H, dq, J=1.6, 17.2Hz), 5.97-6.08(1H, m), 6.57(1H, d, J=8.8Hz), 7.01(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.48(1H, d, J=2.8Hz).
3) 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시-3-메틸-1-부티닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논염산염
화합물(90mg, 0.202m㏖)의 에탄올(10㎖)-물(2mD 용액에 10% 함수 팔라듐-카본(10mg) 및 p-톨루엔 황산 1수화물(12mg, 0.063m㏖)을 첨가한 후, 가열 환류하였다. 30분 후, p-톨루엔 황산 1수화물(110mg, 0.578m㏖), 다시 1.5시간 후, 10% 함수 팔라듐-카본(10mg) 및 p-톨루엔 황산 1수화물(100mg, 0.526m㏖)을 추가하고, 다시 3일간 가열 환류하였다. 팔라듐-카본을 여과 및 제거한 후, 여과액을 초산에틸에 의해 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액(x1)에 의해 세정하였다. 1N 수산화나트륨 수용액(x1)에 의해 추출한 후, 수층을 5N 염산으로 중화하였다. 수층을 초산에틸(x1)에 의해 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 메탄올 5N 염산(3drops)에 용해하여 농축하였다. 잔사를 메탄올-초산에틸-디에틸에테르에 의해 결정화한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물 27(18mg, 120%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.45(6H, s), 6.46(1H, d, J=9.6Hz), 7.31-7.38(1H, m), 7.40-7.47(2H, m), 7.47-7.56(2H, m), 7.73(1H, d, J=2.8Hz).
MS m/e(ESI): 405(MH+).
[실시예 20]
1-{2-[9-알릴-6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-2-푸리닐]-1-에티닐}-1-시클로부탄 올 염산염
Figure 112001034594639-pct00047
1) 1-[2-[9-알릴-6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-2-푸리닐]-1-에티닐]-1-시클로부탄올
9-알릴-6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-2-요오드-9H-푸린(50.0g, 120.6m㏖), 요오드화구리(I)(1.1g, 22m㏖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(4.2g, 22m㏖) 및 1-(1-에티닐)-1-시클로부탄올(12.7g, 132m㏖)의 테트라하이드로퓨란(500㎖) 현탁액에 질소 분위기 하, 실온에서 트리에틸아민(25.2㎖, 343m㏖)을 적하하여 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(xl), 포화 식염수(x1)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르에 의해 세정하여 표기 화합물(45.0g, 98%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, CDCl3)δppm; 1.85-2.00(2H, m), 2.32-2.42(2H, m), 2.62-2.70(2H, m), 5.00(1H, d, J=15.0Hz), 4.95-5.05(2H, m), 5.32(1H, d, J=10.4Hz), 6.00-6.10(2H, m), 7.24-7.35(1H, m), 7.50-7.65(3H, m).
2) 1-{2-[9-알릴-6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-2-푸리닐]-1-에티닐}-1-시클로부 탄올 염산염
1-{2-[9-알릴-6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-2-푸리닐]-1-에티닐}-1-시클로부탄올(45g, 116.8m㏖)의 1,2-디메톡시에탄(900㎖)-농축 암모니아수(450㎖) 현탁액을 오토클레이브 내에 70℃에서 5시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(x1)으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물의 유리체(31.3g, 98%)를 얻었다. 이 유리체를 에탄올 300㎖에 현탁하고, 5N 염산26㎖을 첨가하여 용해하고, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 세정하여 건조 후 표기 화합물을 30g 얻었다. 이때, 수율은 64%였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.72-1.83(2H, m), 2.18-2.24(2H, m), 2.33-2.40
(2H, m), 4.76(1H, d, J=17.2Hz), 4.86-4.92(2H, m), 5.14(1H, d, J=10.4Hz), 5.95-6.05(2H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.58-7.65(3H, m).
MS m/e(ESI): 364.01(MH+).
[실시예 21]
5-[6-아미노-8-(2-푸릴)-9 H -9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00048
실시예 1의(2), (3), (4) 및 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 5-[6-아미노-8-(2-푸릴)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논(400mg, 1.36m㏖)의 메탄올(8㎖) 현탁액에 나트륨메톡사이드(150mg, 2.78mmol)를 첨가하여 질소 분위기 하에서, 실온에서 교반하였다. 15분 후, 요오도메탄(0.26㎖, 4.18m㏖)을 첨가하고, 추가로 16.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산, 헥산-초산에틸=40:1, 20:1, 10:1)에 공급하였다. 조생성물을 에탄올에 현탁한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 에탄올 및 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물의 유리체(337mg)를 얻었다. 얻어진 유리체를 메탄올-4N 염산/초산에틸(0.4㎖)에 용해하고, 농축하였다. 잔사를 메탄올-초산에틸-디에틸에테르로 결정화한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(270mg, 58%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.50(3H, s), 6.58(1H, d, J=9.8Hz), 6.68(1H, dd, J=1.6, 3.6Hz), 6.74(1H, d, J=3.6Hz), 7.60(1H, dd, J=3.2, 9.8Hz), 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 8.24(1H, d, J=3.2Hz), 8.41(1H, s); MS m/e(ESI) 309(MH+).
[실시예 22]
5-[6-아미노-8-(2-티에닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00049
실시예 1의 (2), (3), (4) 및 실시예 2, 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.51(3H, s), 6.61(1H, d, J=9.6Hz), 7.19(1H, dd, J=3.8, 5.0Hz), 7.41(1H, dd, J=1.4, 3.8Hz), 7.62(1H, dd, J=2.8, 9.6Hz), 7.83(1H, dd, J=1.4, 5.0Hz), 8.30(1H, d, J=2.8Hz), 8.45(1H, s); MS m/e(ESI)
325(MH+)
[실시예 23]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,4-디메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00050
실시예 1, 2, 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.42(3H, s), 6.46(1H, s), 7.38-7.60(4H, m),
8.13(1H, s), 8.42(1H, s): MS m/e(ESI) 351(MH+).
[실시예 24]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-메틸-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00051
실시예 1, 2, 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.54(3H, s), 3.43(3H, s), 6.51(1H, d, J=10.0Hz), 7.35-7.41(1H, m), 7.44-7.57(4H, m), 8.11(1H, d, J=2.8Hz); MS m/e (ESI) 351(MH+)
[실시예 25]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-에틸-1,2-디하이드로-2-피리디논 ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00052
실시예 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DNlSO-d6)δppm; 1.15(3H, t, J=7.2Hz), 3.89(2H, q, J=7.2Hz), 6.53(1H, d, J=9.6Hz), 7.38-7.43(1H, m), 7.45-7.49(2H, m), 7.53(1H, dd, J=2.8, 9.6Hz), 7.54-7.60(1H, m), 8.10(1H, d, J=2.8Hz), 8.49(1H, s); MS m/e(ESI) 351(MH+).
[실시예 26]
5-[6-(시클로프로필아미노)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00053
실시예 1의 (4), 2, 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 0.62-0.67(2H, m), 0.72-0.80(2H, m), 2.94-3.20(1H br), 3.43(3H, s), 6.46(1H, d, J=9.6Hz), 7.28-7.34(1H, m), 7.41-7.53(4H, m), 8.09(1H, d, J=2.8Hz), 8.11-8.28(1H, br), 8.24(1H, br s); MS m/e(ESI) 377(MH+).
[실시예 27]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-(2-하이드록시에틸)-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00054
실시예 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.58(2H, q, J=5.2Hz), 3.93(2H, t, J=5.2Hz), 4.86(1H, t, J=5.2Hz), 6.49(1H, d, J=9.6Hz), 7.29-7.36(1H, m), 7.42-7.54(6H, m), 7.94(1H, d, J=2.8Hz), 8.15(1H, s); MS m/e(ESI) 367(MH+).
[실시예 28]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-벤질-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00055
실시예 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 5.04(2H, s), 6.57(1H, d, J=9.6Hz), 7.06-7.13(2H, m), 7.26-7.44(6H, m), 7.45-7.53(3H, m), 7.63(1H, dd, J=3.2, 9.6Hz), 8.13(1H, d, J=3.2Hz), 8.16(1H, s); MS m/e(ESI) 413(MH+).
[실시예 29]
1-알릴-5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00056
실시예 21과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMS0-d6)δppm; 4.49(2H, d, J=5.2Hz), 4.90(1H, d, J=16.8Hz), 5.10(1H, d, J=10.4Hz), 5.88(1H, ddd, J=5.2, 10.4, 16.8Hz), 6.54(1H, d, J=9.6Hz), 7.30-7.35(1H, m), 7.41-7.53(5H, m), 7.45-7.53(3H, m), 7.56(1H, dd, J=3.2, 9.6Hz), 7.93(1H, d, J=3.2Hz), 8.16(1H, s); MS m/e(ESI) 363(MH+).
[실시예 30]
2-[5-[6-아미노-8-(2-푸릴)-9H-9-푸리닐]-2옥소-1,2-디하이드로-2-피리디닐]초산
Figure 112001034594639-pct00057
실시예 21과 동일한 방법으로 합성한 화합물 2-[5-[6-아미노-8-(2-푸릴)-9H-9-푸리닐]-2옥소-1,2-디하이드로-2-피리디닐]초산 에틸(600mg, 1.47m㏖)의 메탄올(6㎖)-테트라하이드로퓨란(6㎖)-물(10㎖)용액에 5N 수산화나트륨 수용액(2.0㎖, 10m㏖)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 물에 용해한 후, 5N 염산에 의해 중화하였다. 생성된 결정을 여과하여 채취하고, 물로 세정하여 표기 화합물(252mg, 57%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DNlSO-d6)δppm; 4.61(2H, s), 6.53(1H, d, J=9.6Hz), 7.29-7.35(1H, m), 7.45-7.52(5H, m), 7.55(1H, dd, J=2.8, 9.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.8Hz), 8.16(1H, s); MS m/e(ESI) 381(MH+).
[실시예 31]
4-[5-[6-아미노-8-(2-푸릴)-9H-9-푸리닐]-2옥소-1,2-디하이드로-2-피리디닐]락트산
Figure 112001034594639-pct00058
실시예 21, 30과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.78(2H, quint, J=7.2Hz), 2.12(2H, t, J=7.2Hz), 3.89(2H, t, J=7.2Hz), 6.51(1H, d, J=9.6Hz), 7.28-7.34(1H, m), 7.41-7.54(6H, m), 7.99(1H, d, J=2.8Hz), 8.16(1H, s); MS m/e(ESI) 409(MH+).
[실시예 32]
2-[5-[6-아미노-8-(2-푸릴)-9H-9-푸리닐]-2옥소-l,2-디하이드로-2-피리디닐]아세트아미드
Figure 112001034594639-pct00059
2-[5-[6-아미노-8-(2-푸릴)-9H-9-푸리닐]-2옥소-1,2-디하이드로-2-피리디닐]초산(150mg, 0.394m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸(180mg, 1.18m㏖), 염화암모늄(105mg, 1.96m㏖), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (184mg, 1.19m㏖) 및 트리에틸아민(0.28㎖, 2.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 현탁액을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 디클로로메탄, 디클로로메탄-메탄올=20:1, 10:1, 4:1)에 공급하였다. 조생성물을 에탄올에 현탁한 후, 고형물을 여과하여 채취하고, 에탄올로 세정하여 표기 화합물(96mg, 64%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 4.51(2H, s), 6.48(1H, d, J=9.6Hz), 7.21(1H, br s), 7.28-7.34(1H, m), 7.45-7.54(6H, m), 7.62(1H, br s), 7.98(1H, d, J=2.8Hz), 8.16(1H, s); MS m/e(ESI) 380(MH+).
[실시예 33]
5-[2-(3-플루오로페닐)-7,8-디하이드로-3H-이미다조[2,1-i]푸린-3-일]-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00060
실시예 1의(4), 2와 동일한 방법으로 합성한 8-(3-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시에틸아미노)-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린(800mg, 2.10m㏖)의 1,2-디클로로에탄(20㎖) 현탁액에 염화티오닐(1.1㎖, 15.1m㏖)을 첨가하고, 80℃에서 9.5시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 농축하고, 1N 염산 및 초산에틸에 의해 희석하였다. 수층을 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성된 결정을 여과하여 채취하고, 물로 세정하여 620mg의 조결정을 얻었다. 얻어진 조결정을 농축 염산(10㎖)에 용해하고, 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 방치 냉각한 후, 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 생성된 결정을 여과하여 채취하고, 물로 세정하여 표기 화합물(210mg, 29%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMS0-d6)δppm; 3.95(1H, t, J=9.4Hz), 4.13(1H, t, J=9.4Hz), 6.43(1H, t, J=9.2Hz), 7.23-7.34(1H, m), 7.33-7.40(2H, m), 7.40-7.52(2H, m), 7.68(1H, d, J=2.8Hz), 8.04(1H, s); MS m/e(ESI) 349(MH+).
[실시예 34]
5-[6-아미노-8-(3-메틸페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00061
실시예 1의 (2), (3), (4), 실시예 2, 및 실시예 5와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.34(3H, s), 3.45(3H, s), 6.49(1H, d, J=9.2Hz), 7.32-7.40(3H, m), 7.47(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 7.61(1H, s), 8.13(1H, d, J=2.8Hz), 8.38(1H, s); MS m/e(ESI) 333.01(MH+).
[실시예 35]
5-[6-아미노-8-(3-니트로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ 염산염
Figure 112001034594639-pct00062
실시예 1의 (2), (3), (4), 실시예 2, 및 실시예 5와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.44(3H, s), 6.51(1H, d, J=9.6Hz), 7.55(1H, dd, J=9.6, 3.0Hz), 7.79(1H, t, J=8.0Hz), 8.00-8.04(1H, m), 8.16(1H, d, J=3.0Hz), 8.34(1H, d, J=2.4Hz), 8.36(1H, s), 8.62(1H, t, J=1.6Hz); MS m/e(ESI) 364.00(MH+).
[실시예 36]
5-[6-아미노-8-(3-아미노페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ이염산염
Figure 112001034594639-pct00063
실시예 35에서 얻어지는 유리체의 아민(371mg)을 THF(200㎖), EtOH(200㎖)에 용해하고, 10% Pd-C(함수, 0.5g)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반 하였다. 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 표기 화합물의 유리체를 300mg 얻었다. 이 유리체 아민(l00mg)을 메탄올(2㎖)에 용해하고, 4N HC1/EtOAc(0.2㎖)를 첨가하고, 석출되는 결정을 여과 및 채취하여 표기 화합물을 84mg 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.47(3H, s), 6.50(1H, d, J=9.6Hz), 7.2l-7.27(1H, m), 7.33-7.38(1H, m), 7.42-7.53(2H, m), 7.46(1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.49(1H, s): MS m/e(ESI) 334.02(MH+).
[실시예 37]
N-[3-[6-아미노-9-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-9H-8-푸리닐]페닐]메탄술폰아미드ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00064
실시예 36에서 얻어진 유리체 아민(100mg)을 피리딘(2㎖)에 용해하고, 얼음 냉각 하에서 메탄설포닐클로라이드(28㎕)를 첨가하여 O℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래프 E로 정제하여 표기 화합물의 유리체를 90mg 얻었다. 이 유리체 아민을 메탄올(2㎖)에 용해하고, 4N HCl/EtOAc(0.6㎖)을 첨가하여 석출되는 결정을 여과 및 채취하여 표기 화합물55mg 을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.93(3H, s), 3.46(3H, s), 6.48(1H, d, J=9.6Hz), 7.28-7.32(1H, m), 7.42(1H, dd, J=9.6, 3.0Hz), 7.46-7.50(2H, m), 7.59(1H, s), 8.18(1H, d, J=3.0Hz), 8.45(1H, s), 10.04(1H, s); MS m/e(ESI) 411.99(MH+).
[실시예 38]
5-[6-아미노-8-(3-트리플루오로메틸페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00065
실시예 1의 (2), (3), (4), 실시예 2, 및 실시예 5와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.45(3H, s), 6.53(1H, d, J=9.6Hz), 7.54(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 7.75(1H, t, J=2.8Hz), 7.88-7.93(2H, m), 8.10(1H, s), 8.17(1H, d, J=2.8Hz), 8.43(1H, s): MS m/e(ESI) 387.00(MH+).
[실시예 39]
5-[6-아미노-8-(3-클로로페닐)-9H-9-푸리닐]]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ 염산염
Figure 112001034594639-pct00066
실시예 1의 (2), (3), (4), 실시예 2, 및 실시예 5와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.43(3H, s), 6.50(1H, d, J=9.6Hz), 7.47-7.61(4H, m), 7.77-7.79(1H, m), 8.12(1H, d, J=2.8Hz), 8.34(1H, s); MS m/e(ESI) 352.96(MH+).
[실시예 40]
5-[6-아미노-8-(3-메톡시페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00067
실시예 1의 (2), (3), (4), 실시예 2, 및 실시예 5와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.43(3H, s), 3.73(3H, s), 6.50(1H, d, J=9.6Hz), 7.06-7.11(1H, m), 7.20-7.25(2H, m), 7.38-7.43(1H, m), 7.49(1H, dd, J=9.6, 2.8Hz), 8.14(1H, d, J=2.8Hz), 8.47(1H, s): MS m/e(ESI) 349.02(MH+).
[실시예 41]
3-[6-아미노-9-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-9H-8-푸리닐]벤조니트릴ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00068
실시예 1의(2), (3), (4), 실시예 2, 및 실시예 5와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.45(3H, s), 6.51(1H, d, J=10.0Hz), 7.50(1H, dd, J=10.0, 2.8Hz), 7.72(1H, t, J=8.0Hz), 7.92-7.96(1H, m), 7.99-8.03(1H, m), 8.1 2-8.15(1H, m), 8.14(1H, d, J=2.8Hz), 8.42(1H, s); MS m/e(ESI) 343.99(MH+).
[실시예 42]
2-(3-플루오로페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
Figure 112001034594639-pct00069
(1) 2,4-디클로로-3-니트로피리딘
2,4-디하이드록시-3-니트로피리딘(2.5g, 16m㏖)에 옥시염화인(10㎖)을 첨가하여 110℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 초산에틸, 얼음물을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 실리카겔 여과하고, 농축하여 표기 화합물(2.7g, 87%)을 갈색 고체로서 얻었다.
(2) N4-(6-메톡시-3-피리딜)-2-클로로-3-니트로-4-피리딘아민
(1)에서 얻은 화합물(10.4g, 54mmol), 5-아미노-2-메톡시피리딘(9.6g, 77m㏖), 트리에틸아민(5.4g, 54m㏖), 에탄올(40㎖)의 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 초산에틸과 물을 첨가하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(6.3g, 42%)을 얻었다.
1H NMR(40OMHz, CDCl3)δppm; 3.98(3H, s), 6.63(1H, d, J=6.4Hz), 6.85(1H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.92-7.96(1H, m), 7.99(1H, dd, J=6.4, 0.8Hz), 8.10(1H, d, J=2.8Hz).
(3) N4-(6-메톡시-3-피리딜)-2-클로로-3,4-피리딘디아민
(2)에서 얻은 화합물(1.0g)을 물(10㎖), 에탄올(20㎖)에 현탁하고, 아연말(1.Og), 초산(l㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 초산에틸, 포화 중탄산나트륨수를 첨가하여 여과하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 실리카겔 여과, 농축하여 표기 화합물(0.85g, 95%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 3.95(3H, s), 5.79(1H, s), 6.59(1H, d, J=5.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 7.42(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.70(1H, d, J=5.6Hz), 8.01(1H, d, J=2.8Hz).
(4) N1-[2-클로로-4-[(6-메톡시-3-피리딜)아미노]-3-피리딜]-3-플루오로벤즈아미드
(3)에서 얻은 화합물(1.0g, 4.0m㏖)을 피리딘(5㎖)에 용해하고, 얼음 냉각 하에서 염화3-플루오로벤조일(1.0g)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 초산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.2g, 81%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 3.95(3H, s), 6.73(1H, d, J=5.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 6.97(1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.46(1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 7.51(1H, m), 7.69-7.79(2H, m), 7.95(1H, s), 7.96(1H, d, J=5.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.8Hz).
(5) 4-클로로-2-(3-플루오로페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
(4)에서 얻은 화합물(980mg, 2.6m㏖), 아세토니트릴(20㎖), 옥시염화인(2㎖)의 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 초산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(680mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 4.03(3H, s), 6.91(1H, dd, J=8.8, 0.8Hz), 7.11(1H, d, J=5.6Hz), 7.11-7.17(1H, m), 7.33-7.40(3H, m), 7.47(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 8.17(1H, dd, J=2.8, 0.8Hz), 8.23(1H, d, J=5.6Hz).
(6) 2-(3-플루오로페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
(5)에서 얻은 화합물(1g), 암모니아-에탄올 용액(20㎖)의 혼합물을 150℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(200mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 4.02(3H, s), 5.30(2H, br), 6.55(1H, dd, J=5.8Hz), 6.88(1H, d, J=8.8Hz), 7.07-7.13(1H, m), 7.24-7.35(3H, m), 7.46(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.88(1H, d, J=5.8Hz), 8.15(1H, d, J=2.8Hz); MS m/e(ESI) 336.00(MH+)
[실시예 43]
5-[4-아미노-2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00070
실시예 42에서 얻어진 2-(3-플루오로페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민(290㎖)와 농축 염산(10㎖)의 혼합물을 11O℃에서 7.5시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 NH-폼 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표기 화합물(120mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 6.39(2H, br), 6.45(1H, d, J=9.6Hz), 6.49(1H, d, J=5.8Hz), 7.28-7.34(1H, m), 7.40-7.54(4H, m), 7.72(1H, d, J=5.8Hz), 7.77(1H, d, J=2.8Hz); MS m/e(ESI) 321.94(MH+).
[실시예 44]
5-[4-아미노-2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-1-메틸-1,2-디하 이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00071
실시예 43에서 얻어진 5-[4-아미노-2-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논(100mg)에 메탄올(1㎖)을 현탁하고, 28% 나트륨 메톡사이드-메탄올 용액(20㎖), 요오드화메틸(20㎖)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 NH-폼 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표기 화합물(27mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.45(3H, s), 6.40(2H, br), 6.49(1H, d, J=9.6Hz), 6.56(1H, d, J=5.8Hz), 7.29-7.34(1H, m), 7.44-7.53(4H, m), 7.73(1H, d, J=5.8Hz), 8.17(1H, d, J=2.8Hz); MS m/e(ESI) 335.98(MH+).
[실시예 45]
3-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00072
실시예 1, 2, 5와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.46(3H, s), 6.45(1H, d, J=7.0Hz), 7.30-7.53(4H, m), 7.91(1H, dd, J=7.2, 0.8Hz), 7.97(1H, dd, J=7.2, 0.8Hz), 8.33(1H, s); MS m/e(ESI) 336.97(MH+).
[실시예 46]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00073
(1) 1-메틸-5-니트로-2(1H)-피리돈
Figure 112001034594639-pct00074
플라스크 내에 5-니트로-2-하이드록시피리딘(0.55kg, 3.93㏖), DMSO(2.2L), K2CO3(0.88kg, 6.37㏖)을 순서대로 첨가하고, 발포가 가라앉을 때까지 교반하였다. 추가로, 37℃ 온욕(溫浴) 하에서 pTsOMe(0.88kg, 4.71㏖)을 적하하고, 1시간 교반하였다.
물 11L를 적하한 후, 얼음 냉각하여 석출한 결정을 여과하여 채취하고, 70℃에서 진공 건조하여 황색 분말의 표기 화합물 516g(수율 85%)을 얻었다.
(2) 5-아미노-1-메틸-2(1H)-피리돈 수산염
Figure 112001034594639-pct00075
오토클레이브에 1-메틸-5-니트로-2(1H)-피리돈(250g, 1.62㏖), 10% Pd-C(25g, 0.1w/w%), EtOH(2.5L)를 첨가하여 현탁하였다. 10kg/㎠을 유지하도록 수소를 도입하고, 30분 후에 누출하고, 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과하여 분리하고, 추가로 여과체를 EtOH(1.25L)로 세정하였다.
여과액에 수산(293g, 3.2㏖)을 용해한 EtOH(2.5L) 용액을 적하하고, 빙욕(氷浴) 내에서 교반한 후, 생성된 결정을 여과하여 채취하고, EtOH(1L)로 세정하였다. 60℃에서 통풍 건조하여 표기 화합물 182.6g을 얻었다(수율 52.6%).
1H NMR(DMSO-d6)δppm; 3.30(s, 3H, N-Me), 6.25(d, 1H, J=9.3Hz, H-3), 6.91(d, 1H, J=2.9Hz, H-6), 7.07(dd, 1H, J=9.3Hz, 2.9Hz, H-4); 융점:224-226℃
(3) 5-(5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00076
플라스크에 5-아미노-4,6-디클로로피리딘(118.6g), 5-아미노-1-메틸-2(1H)-피리돈 수산염 170.0g, EtOH 360㎖, 정제수 2.4L를 순서대로 첨가하고, 욕조 온도 110℃에서 17시간 가열하였다.
빙욕에서 냉각하고, 암모니아수 200㎖를 주입하여 1시간 교반한 후, 결정을 여과하여 물 750㎖로 세정하고, 60℃에서 통풍 건조하여 표기 화합물을 조체(粗體)로서 188.2g 얻었다.
계속해서 상기 조체 188g을 물 1.9L(10vol.)에 현탁하고, 암모니아수 100㎖을 첨가하여 교반하였다. 2시간 후, 결정을 여과하여 채취하고, 물 1L로 세정하고 60℃에서 통풍 건조하여 표기 화합물 153.8g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δppm; 3.42(s, 3H, NMe-1'), 5.27(brs, 2H, NH2-5), 6.40(d, 1H, J=9.7Hz, H-3'), 7.49(dd, 1H, J=9.7Hz, 2.4Hz, H-4'), 7.77(s, 1H, H-2), 7.98(d, 1H, J=2.4Hz, H-6'), 8.35(s, 1H, NH-4); 융점:258℃(decomp.)
(4)5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00077
플라스크에 5-(5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논 148.9g 및 피리딘 1490㎖(1Ovol.)을 첨가하여 얼음 냉각하고, 염화3-플루오로벤조일 98.l㎖(1.38당량)를 적하하였다.
1시간 후 반응액에 물 1490㎖(10vol)을 주입하여 갑암 제거하고, 농축물에 DME 500㎖, 이어서 물 1490㎖(10vol)를 주입하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 채취하고, DME/H2O=1/5 160O㎖에서 세정하고, 70℃에서 24시간 통풍 건조하여 5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논 196.4g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δppm; 3.41(s, 3H, NMe-l'), 6.38(d, 1H, J=9.71Hz, H-3'), 7.45-7.50(m, 2H), 7.60(dd, 1H, J=14.0Hz, 7.0Hz, H-5"), 7.78-7.90(m, 3H), 8.30(s, 1H, H-2), 9.09(brs, 1H, NH-4), 10.08(brs, 1H, NH-5); 융점:173℃(decomp.)
(4-2) 5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논(2.0g)에 아세토니트릴(50㎖)을 첨가하여 85℃의 유욕(油浴)에서 가열하고, 불용물을 열로 여과하였다. 여과액을 아세토니트릴(110㎖)로 희석하고, 재가열하여 용액으로 한 후, 4N-HCl(1.30㎖, 0.97당량)을 첨가하였다. 또, 아세토니트릴(20㎖)을 추가한 후, 결정을 여과 및 채취하여 아세토니트릴(20㎖)로 세정하고, 60℃ 통풍 건조하여 1.59g(y. 72.5%)의 담청 백색 분말 결정을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δppm; 3.43(s, 3H, NMe-1'), 6.43(d, 1H, J=9.5Hz, H-3'), 7.40-7.53(m, 2H), 7.60(dd, 1H, J=14.0Hz, 8.0Hz, H-5"), 7.77-7.93(m, 3H), 8.31(s, 1H, H-2), 9.16(s, 1H, NH-4), 10.17(s, 1H, NH-5); 융점: 193-195℃(decomp.)
(5) 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00078
플라스크에 5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논 186.0g, CH3CN l.9L, POCl3 186.0㎖(2.0㏖, 1vol=4eq.)을 첨가하여 오일욕(욕조 온도 120℃)에서 약 6시간 가열 환류하였다.
반응액을 농축하고, CH3CN 372㎖를 첨가하여 용해한 후 추가로 감압 농축하였다. 농축 종료 후 AcOEt 1.9L를 첨가하여 희석하고, 30% K2C03 수용액을 90O㎖ 주입한 후, 물 1L, 추가로 AcOEt 1.9L를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물 1.9L로 세정한 후, 감압 농축하여 회녹색 분체로서 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논 161.5g(건조되지 않음)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δppm; 3.44(s, 3H, NMe-1'), 6.52(d, 1H, J=9.7Hz, H-3'), 7.38-7.47(m, 1H), 7.50-7.62(m, 5H), 8.18(d, 1H, J=2.8Hz, H-6'), 8.80(d, 1H, J=1.1Hz, H-2); 융점:219℃
(5-2) 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피 리디논
플라스크에 5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍHC1염(5g), NMP(25㎖)를 첨가하여 11O℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(10O㎖), 10% 탄산수소나트륨 수용액(50㎖)을 첨가하여 추출하였다. 분액 후, 유기층을 포화 식염수(50㎖)로 세정하고, 유기층의 1/5량을 이용하여 이하의 결정화를 행하였다.
상기 유기층을 농축한 후, 농축물에 DME(1O㎖)를 첨가하여 55℃에서 교반 및 용해하고, 물(20㎖)을 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 여과 및 채취하여 50℃에서 16시간 건조하고 연한 백갈색의 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논 0.64g(수율 73.8%)을 얻었다.
(5-3) 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
* HC1-EtOAc법
5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논(1g, 2.7m㏖)을 NMP(10㎖)에 용해하고, 4N HCl-EtOAc(0.8㎖, 3.2m㏖)를 첨가하여 110℃에서 14시간 가열 교반하였다. 반응액을 HPLC 분석하여 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논(90.2%)가 생성되어 있는 것을 확인하였다.
(5-4) 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
* 무촉매법
5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-l,2-디하이드로-2-피리디논(1g, 2.7m㏖)을 NMP(2㎖)에 용해하고, 140℃에서 10시간 가열 교반하였다. 반응액을 HPLC 분석하여 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논(91.3%)이 생성되어 있는 것을 확인하였다.
(5-4) 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논(One-pot 반응: 5-(5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노-l-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논 → 5-[6-클로로-5-(3-플루오로벤조일)아미노피리미딘-4-일]아미노-1,2-디하이드로-2-피리디논 →5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논)
플라스크에 5-(5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논(1g), NMP(10㎖)를 첨가하여 40℃에서 교반하였다. 이 현탁 용액에 염화3-플루오로벤조일(0.53㎖, 1.1eq.)을 적하하고, 또 NMP(3.2㎖)를 추가하여 약1.5시간 교반한 후, 반응 온도를 110℃로 높여 3시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸(33㎖), 10% 탄산수소나트륨 수용액(16.5㎖)을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수(16.5㎖)로 세정하고, 농축하였다. 농축물에 DME(16.5㎖)를 첨가하여 55℃에서 교반하고 용해한 후, 물(33㎖)을 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 여과하여 채취하고, 50℃에서 4시간 건조하여 희미한 갈백색의 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논 0.94g(2공정 수율 66.7%)을 얻었다.
(6) 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-l,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00079
오토클레이브에 5-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논의 조결정(습윤체) 160.0g(함량 96.0%, 정미 155g), DME 260O㎖, 농축 암모니아수(28-30%) 130O㎖를 투입하여 외부 온도 설정 75℃에서 가열하였다. 한시간 반 후, 외부 온도 설정을 90℃로 높이고, 가열 개시로부터 총 8시간 반 교반하였다.
반응액에 이온 교환수 6.5L를 첨가하고, 얼음 냉각한 후, 석출된 결정을 여과하여 채취하고, 물 50O㎖로 세정하고, 건조하여 표기 화합물 135.0g을 얻었다.
(7) 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ2H 2 O
Figure 112001034594639-pct00080
플라스크에 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논의 조결정 130g, 메탄올 변성 에탄올[EtOH 2000㎖에 대해 Me0H 50g의 비율로 혼합] 1.3L, 물 1.3L를 투입하여 수욕(水浴) 90℃에서 가열하였다.
히터를 끄고, 서서히 온도를 내리면서 교반하고, 석출한 결정을 여과 및 채취하여 메탄올 변성 에탄올 20O㎖로 세정하였다. 감압 건조하여 표기 화합물119.1g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δppm; 3.43(s, 3H, NMe-1'), 6.46(d, 1H, J=9.7Hz, H-3') 7.26-7.36(m, 1H), 7.36-7.60(m, 6H), 8.09(d, 1H, J=2.8Hz, H-6'), 8.14(s, 1H, H-2); 융점:244℃(decomp.)
[실시예 47]
6-클로로-9-(2-클로로-4-피리딜)-8-(3-플루오로페닐)-9H-푸린
Figure 112001034594639-pct00081
(1) N-(6-클로로-5-니트로-4-피리미디닐)-N-(2-클로로-4-피리딜)아민
Figure 112001034594639-pct00082
5-니트로-4,6-디클로로피리미딘(8.0g, 41.2m㏖)의 테트라하이드로퓨란(160㎖) 현탁액에 실온에서 4-아미노-2-클로로피리딘(8.0g, 62.2m㏖) 및 트리에틸아민(8.7㎖)을 순서대로 첨가한 후, 4시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 초산에틸(160㎖)로 희석하고, 물 160㎖및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 디에틸에테르로 현탁하여 생성된 고형물을 여과하여 채취하고, 통풍 건조하여 표기 화합물(2.2g, 19%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 7.39(1H, dd, J=1.9, 5.5Hz), 7.79(1H, d, J=2.0Hz), 8.31(1H, d, J=5.6), 8.62(1H, s), 9.14(1H, bs)
(2) N4-(2-클로로-4-피리딜)-6-클로로-4,5-피리미딘디아민
Figure 112001034594639-pct00083
N-(6-클로로-5-니트로-4-피리미디닐)-N-(2-클로로-4-피리딜)아민(2.2g, 7.6m㏖)을 에탄올 44㎖, 초산 4.4㎖에 현탁하고, O℃에서 아연 분말 2.2g을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온으로 하여 1시간 교반한 후, 불필요한 물질을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 물로 현탁하여 생성된 고형물을 여과하여 채취하고, 통풍 건조하여 표기 화합물의 조체 2.5g을 얻었다.
1H NMR(40OMHz, CDC13)δppm; 7.52(1H, dd, J=2.0, 5.9), 7.84(1H, J=2.0), 8.12(1H, J=5.5), 8.13(1H, s)
(3) Nl-{4-클로로-6-[(2-클로로-4-피리딜)아미노]-5-피리미디닐}-3-플루오로벤즈아 미드
Figure 112001034594639-pct00084
N4-(2-클로로-4-피리딜)-6-클로로-4,5-피리미딘디아민(2.5g, 9.8m㏖)의 피리딘(50㎖) 현탁액에 질소 분위기 하, O∼5℃에서 염화3-플루오로벤조일(1.3㎖, 10.7m㏖)을 5분에 걸쳐 적하한 후, 그대로 12시간 교반하였다. 반응액을 물 및 초산에틸(100㎖)로 희석하였다. 유기층을 lN 염산(×1)으로 세정하였다. 1N 염산층을 초산에틸(×2)로 추출한 후, 합친 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(×1)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(2.3g, 62%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(40OMHz, CDC13)δppm; 7.38-7.42(2H, m), 7.56-7.62(1H, m), 7.70-7.78(3H, m), 7.99(1H, bs), 8.27(1H, d, J=5.7), 8.60(1H, s)
다음에, Nl-{4-클로로-6-[(2-클로로-4-피리딜)아미노]-5-피리미디닐}-3-플루오로벤즈아미드(2.3g, 6.lm㏖)의 옥시염화인(75㎖) 현탁액을 질소 분위기 하에서 1.5시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 초산에틸(100㎖)로 희석한 후, 물(×3), 포화 탄산수소나트륨 수용액(×2) 및 포화 식염수(×1)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 디 에틸에테르로 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 원하는 표기 화합물(1.0, 46%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 7.21(1H, d, J=1.8, 5.3Hz), 7.24-7.30(2H, m), 7.39-7.48(3H, m), 8.56(1H, d, J=5.3Hz), 8.79(1H, s).
[실시예 48]
9-(2-클로로-4-피리딜)-8-(3-플루오로페닐)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00085
실시예 47의 6-클로로-9-(2-클로로-4-피리딜)-8-(3-플루오로페닐)-9H-푸린 (325mg, 0.9m㏖)의 1,2-디메톡시에탄(10㎖)-농축 암모니아수(5㎖) 현탁액을 오토클레이브 내에 80℃에서 11시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(×1)으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하여 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(229mg, 75%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 5.75(2H, br), 7.16-7.24(2H, m), 7.31-7.41(2H, m), 7.44(1H, d, J=1.8Hz), 8.41(1H, s), 8.51(1H, d, J=5.3Hz), 8.14(1H, s), 8.23(1H, d, J=2.8Hz).
[실시예 49]
8-(3-플루오로페닐)-9-{2-[(4-메톡시벤질)옥시]-4-피리딜}-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00086
금속 나트륨 200mg을 80℃에서 4-메톡시벤질 알코올에 용해하고, 실시예 48의 9-(2-클로로-4-피리딜)-8-(3-플루오로페닐)-9H-6-푸린아민(596mg, 1.75mmol)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸과 헥산의 혼합액에 현탁하여, 생성된 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(690mg, 89%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 3.80(3H, s), 5.34(2H, s), 6.13(2H, bs), 6.80-6.88(2H, m), 6.90(2H, d, J=8.1Hz), 7.10 0-7.16(1H, m), 7.23-7.35(2H, m), 7.37(2H, d, J=8.2Hz), 8.28(1H, d, J=5.3Hz), 8.36(1H, s).
[실시예 50]
4-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00087
실시예 49의 8-(3-플루오로페닐)-9-{2-[(4-메톡시벤질)옥시]-4-피리딜}-9H-6-푸린아민(690mg, 1.56m㏖)을 트리플루오로초산 3.5㎖에 용해하여 실온에서 30분 반응시켰다. 반응액을 물로 희석하여 생성된 침전물을 여과하여 채취하고, 물로 세정하고, 건조하여 표기 화합물(510mg, 75%)을 트리플루오로초산염으로 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 6.15(1H, d, J=5.1Hz), 6.43(1H, d, J=1.8Hz), 7.32-7.54(5H, m), 8.22(1H, s).
[실시예 51]
4-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00088
실시예 5O의 4-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1,2-디하이드로-2-피리디논(50mg, 0.16m㏖)를 N,N-디메틸포름아미드 1㎖에 용해하고, 무수 탄산칼륨 64mg, 요오드화메틸 15㎕을 첨가하여 60℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 냉각하여 불용물을 여과 분리한 후, 농축 건조하여 고형화하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고(초산에틸로 용출) 농축한 후 표기 화합물(30mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 3.53(3H, s), 5.89(2H, bs), 6.20(1H, dd, J=2.2, 7.1Hz), 6.46(1H, d, J=2.3Hz), 7.38(1H, d, J=7.1Hz), 8.32(1H, s).
MS m/e (FAB) 337(MH+).
[실시예 52]
8-(3-플루오로페닐)-9-(4-피리딜)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00089
실시예 48의 9-(2-클로로-4-피리딜)-8-(3-플루오로페닐)-9H-6-푸린아민 (50mg, 0.15m㏖)을 메탄올 5㎖와 테트라하이드로퓨란 5㎖에 용해하고, 수산화칼륨8.2mg과 10% 팔라듐 탄소 50mg를 첨가하였다. 실온, 수소 하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합액을 초산에틸로 희석하고, 촉매를 여과 분리한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 물로 현탁하여 생성된 침전물을 여과 및 채취하여 표제 화합물(35mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 5.82(2H, br), 7.08-7.14(2H, m), 7.22∼7.32(4H, m), 8.33(1H, s), 8.71(2H, d, J=6.0Hz).
MS m/e (FAB) 306(MH+).
[실시예 53]
5-[8-3(플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-l-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00090
실시예 46의 5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논(1.0g, 3.0m㏖)을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 용해하고, 아질산이소아밀 1.2㎖을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 초산에틸로 목적물을 용출하고, 용매를 제거하여 표기 화합물(340mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 3.62(3H, s), 6.68(1H, d, J=9.7), 7.21(1H, dd, J=2.9, 9.7), 7.23-7.27(1H, m), 7.41-7.49(2H, m), 7.53-7.57(1H, m), 7.58(1H, d, J=2.8), 9.00(1H, s), 9.23(1H, s).
MS m/e (ESI) 322(MH+).
[실시예 54]
N-[9-(6-클로로-3-피리다지닐)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-N,N-디메틸아민
Figure 112001034594639-pct00091
(1) 2-[(6-클로로-5-니트로-4-피리미디닐)아미노]에틸시아니드
Figure 112001034594639-pct00092
5-니트로-4,6-디클로로피리미딘(20.0g, 0.10m㏖)의 테트라하이드로퓨란(40O㎖) 현탁액에 실온에서 2-시아노에틸아민(15.9g, 62.2mmol) 및 초산(13㎖), 메탄올 30㎖의 혼합 용액을 O℃에서 첨가한 후, 실온에서 l 시간 교반하였다. 반응액을 물, 초산에틸(400㎖)로 희석하고, 물 400㎖ 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 디에틸에테르로 현탁하여 생성된 고형물을 여과하여 채취하고, 통풍 건조하여 표기 화합물(18.7g, 79%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 2.80(2H, t, J=6.6Hz), 3.94(2H, q, J=6.6Hz), 7.81(1H, bs), 8.46(1H, s)
(2) 2-[(5-아미노-6-클로로-4-피리미디닐)아미노]에틸시아니드
Figure 112001034594639-pct00093
2-[(6-클로로-5-니트로-4-피리미디닐)아미노]에틸시아니드(18.7g, 82.2m㏖)를 에탄올 180㎖, 물 180㎖, 초산 18㎖에 용해하고, O℃에서 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온으로 하여 30분 교반한 후, 불용물을 여과 분리하여 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하여 석출되는 고체물을 여과하여 채취하고, 표제 화합물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(44.6g, 51%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 2.80(2H, t, J=6.2Hz), 3.80(2H, q, J=6.2Hz), 5.30(1H, bs), 8.10(1H, s)
(3) Nl-{4-클로로-6-[(2-시아노에틸)아미노]-5-피리미디닐}-3-플루오로벤즈아미드
Figure 112001034594639-pct00094
2-[(5-아미노-6-클로로-4-피리미디닐)아미노]에틸시아니드(10.0g, 45.2m㏖)를 피리딘 63㎖에 용해하고, 3-플루오로벤조일클로라이드 4.3㎖을 O℃에서 첨가하고, 반응액을 실온으로 12시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거한 후 디에틸에테르로 현탁하여, 석출되는 고체를 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물을 8.9g 얻었다. 이 때, 수율은 87%였다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 2.73(2H, t, J=6.6Hz), 3.80(2H, q, J=6.4Hz), 6.28(1H, bs), 7.30-7.54(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 7.62-7.70(2H, m), 7.80(1H, d, bs), 8.37(1H, s).
(4) 2-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]에틸시아니드
Figure 112001034594639-pct00095
Nl-{4-클로로-6-[(2-시아노에틸)아미노]-5-피리미디닐}-3-플루오로벤즈아미드(8.9g, 27.9m㏖)의 옥시염화인(140㎖) 현탁액을 질소 분위기 하에서 1.5시간 가열 환류하였다. 방치 냉각 후, 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 초산에틸(100㎖)로 희석한 후, 물(×3), 포화 탄산수소나트륨 수용액(×2) 및 포화 식염수(×1)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁하여, 고형물을 여과하여 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(4.lg, 49%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 3.04(2H, t, J=6.8Hz), 4.59(2H, t, J=6.8Hz), 7.26-7.32(1H, m), 7.45-7.57(3h, m), 8.72(1H, s).
(5) 2-[6-(디메틸아미노)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]에틸시아니드
Figure 112001034594639-pct00096
2-[6-클로로-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]에틸시아니드(1.5g, 4.9mmol)의 테트라하이드로퓨란(30㎖)용액에 실온에서, 40% 디메틸아민 수용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물, 초산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르로 현탁하고, 석출되는 고체를 여과하여 채취하고, 에테르로 세정하여 표제 화합물(740mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.07(2H, t, J=6.6Hz), 3.32(6H, s), 4.50(2H, t, J=6.6Hz), 7.40-7.46(1H, m), 8.28(1H, s)
(6) N-[8-(3-플루오로페닐)-9H-6-푸리닐]-N,N-디에틸아민
Figure 112001034594639-pct00097
2-[6-(디메틸아미노)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]에틸시아니드(100mg, 0.32mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 수소화나트륨 14.1mg(60% 광유 중)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 5㎖를 첨가하여 초산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후, 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출되는 고체를 여과 및 채취하여 표제 화합물(80mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.30(6H, s), 7.28-7.36(1H, m), 7.54-7.60(1H, m), 7.88-8.00(2H, m), 8.20(1H, s).
다음에, N-[8-(3-플루오로페닐)-9H-6-푸리닐]-N,N-디메틸아민(309mg, 1.20m㏖)를 N,N-디메틸포름아미드 15㎖에 용해하고, 무수 탄산칼륨 2g, 3,6-디클로로피 리다진 1.1g을 첨가하여 80℃에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후 초산에틸 100㎖로 희석하고, 불용물을 여과 분리하였다. 여과액을 농축 건조하고, 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 초산에틸로 용출하고, 감압 농축한 후 목적으로 하는 표제 화합물(80mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 3.50(3H, s), 4.11(3H, s), 7.01-7.08(1H, m), 7.36-7.42(1H, m), 7.83(1H, d, J=9.2Hz), 8.00-8.04(1H, m), 8.08-8.12(1H, m), 9.21(1H, s), 9.36(1H, d, J=9.3Hz).
MS m/e (FAB) 370(MH+).
[실시예 55]
N-[8-(3-플루오로페닐)-9-(6-메톡시-3-피리다지닐)-9H-6-푸리닐]-N,N-디메틸아민
Figure 112001034594639-pct00098
실시예 54의 N-[9-(6-클로로-3-피리다지닐)-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-N,N-디메틸아민(50mg, 0.18m㏖)을 무수 메탄올 5㎖에 용해하고, 나트륨 메톡시드(15mg, 0.28㏖)를 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 감압 농축하고, 물로 현탁하여 석출되는 고체를 여과 분리하여 표기 화합물(35mg, 52%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 3.40(3H, s), 4.04(3H, s), 4.15(3H, s), 6.92-6.98(1H, m), 7.23(1H, d, J=9.5Hz), 7.28-7.34(1H, m), 7.93-7.97(1H, m), 8.0-8.06(1H, m), 8.91(1H, d, J=9.5Hz), 8.93(1H, s).
[실시예 56]
5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시-3-메틸-1-부티닐)9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00099
실시예 19에서 얻은 화합물을 실시예 21과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm; 1.63(6H, s), 3.60(3H, s), 6.20-6.40(2H, br), 6.62(2H, dd, J=1.6, 9.3Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.44(3H, m), 7.57(1H, bs).
MS m/e(FAB) 419(MH+).
[실시예 57]
5-{6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-2-[2-(1-하이드록시시클로부틸)-l-에티닐]-9H-9- 푸리닐}-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논ㆍ염산염
Figure 112001034594639-pct00100
실시예 21과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDC13)δppm; 1.75-1.83(2H, m), 2.21-2.30(2H, m), 2.50-2.60(2H, m), 3.54(3H, s), 6.10(2H, bs), 6.56(2H, d, J=9.7Hz), 7.07(1H, dd, J=2.9, 9.7Hz), 7.08-7.14(1H, m), 7.26-7.38(3H, m), 7.50(1H, d, J=2.4Hz)
MS m/e(FAB) 431(MH+)
[실시예 58]
9-(6-메톡시-3-피리딜)-8-(2-피리딜)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00101
(1) N4-(6-메톡시-3-피리딜)-6-클로로-4,5-피리미딘디아민
Figure 112001034594639-pct00102
5-아미노-4,6-디클로로피리미딘 40g과 5-아미노-2-메톡시피리딘 60.5g의 에 탄올과 물의 1대1 혼합액 80O㎖에 실온 하에서 농축 염산수 40㎖를 적하하였다. 이 혼합물을 130℃에서 7시간 20분 교반하고, 반응 혼합물에 실온에서 물 80O㎖을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과하여 조결정을 얻은 후, 이 조결정으로부터 디메틸포름아미드와 물을 이용한 재결정에 의해 표기 화합물의 녹차색 결정물32.7g(53%y.)를 얻었다.
(2) 5-(6-클로로-9H-9-푸리닐)-2-피리딜 메틸에테르
Figure 112001034594639-pct00103
N4-(6-메톡시-3-피리딜)-6-클로로-4, 5-피리미딘디아민 32.7g의 디메틸포름아미드 400㎖ 현탁액에 실온 하에서 농축 염산수 10.8㎖를 적하하고, 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반한 후, 추가로 100℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방치 냉각하여 얻어진 현탁액을 여과하여 얻은 조결정으로부터 디메틸포름아미드와 물을 이용한 재결정에 의해 표기 화합물의 회색 결정물 25g(수율 74%)을 얻었다.
(3) 9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00104
5-(6-클로로-9H-9-푸리닐)-2-피리딜 메틸에테르 25g, 농축 암모니아수 250㎖, 디메톡시에탄 500㎖의 혼합물을 7O℃에서 4시간 교반하고, 얻어진 현탁액을 여과하여 표기 화합물의 백색 결정 21.2g(수율 91%)를 얻었다.
(4) 8-브로모-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민
Figure 112001034594639-pct00105
9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민 21.2g의 디메틸포름아미드와 물의 1대1(1.6L)혼합물에 실온 하에서 브롬 9.03㎖을 적하하였다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 25분 교반하고, 반응 혼합물을 여과하여 황색 결정을 얻었다. 얻어진 황색 결정의 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 1대1(600㎖) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이 현탁액을 여과하여 표기 화합물의 백색 결정물 12.3g(수율 44%)을 얻었다.
다음에, 8-브로모-9-(6-메톡시-3-피리딜)-9H-6-푸린아민 500mg, 트리-n-부틸-(2-피리딜)주석 1.15g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 180mg과 N,N-디이소프로필에틸아민 814㎕의 크실렌(15㎖) 용액을 150℃에서 24시간 40분 교반하였다. 반응 혼합물에 소량의 염화메틸렌과 메탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트 여과하였다. 여과액을 쇼트 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물의 차갈색 결정물 351mg(수율 71%)을 얻었다.
[실시예 59]
5-[6-아미노-8-(2-피리딜)-9H-9-푸리닐]-2-피리디놀
Figure 112001034594639-pct00106
9-(6-메톡시-3-피리딜)-8-(2-피리딜)-9H-6-푸린아민 350mg와 농축 염산수 6㎖의 혼합물을 105℃에서 1시간 45분 교반하였다. 얻어진 황갈색 유상물(油狀物)로부터 용매를 감압 제거하여 황갈색 결정을 얻었다. 얻어진 결정물을 에탄올로 여과 및 채취하여 표기 화합물의 차갈색 결정물 77mg(수율 23%)를 얻었다.
[실시예 60]
5-[6-아미노-8-(2-피리딜)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00107
5-[6-아미노-8-(2-피리딜)-9H-9-푸리닐]-2-피리디놀 150mg, 나트륨 메톡시드 133mg와 요오드화메틸 306㎕의 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 1대1 20㎖ 혼합 용액을 실온에서 2시간 35분 교반한 후, 추가로 60℃에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 첨가하고, 이 혼합물을 초산에틸로 1회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 전체 수층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 얻은 잔사로부터 용매를 감압 제거하고 표기 화합물의 차갈색 결정물 90mg(58%y.)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.44(1H, s), 6.43(1H, d, J=9.2Hz), 7.42-7.47(2H, m), 7.53(2H, brs), 7.96-8.02(2H, m), 8.16-8.12(2H, m), 8.49-8.50(2H, m); MS m/e (ESI) (MH+).
[실시예 61]
2-(3-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-3-피리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112001034594639-pct00108
(1) N-(6-메톡시-3-피리딜)-N-(3-니트로-2-피리딜)아민
Figure 112001034594639-pct00109
2-클로로-3-니트로피리딘 15g, 5-아미노-2-메톡시피리딘 11.7g과 탄산칼륨26.1g의 디메틸포름아미드 150㎖ 용액을 실온에서 4시간 25분간 교반한 후, 다시 70℃에서 3시간 10분 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 물을 첨가하고, 이 혼합물을 초산에틸로 1회 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 3회, 포화 식염수로 1회 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 잔사를 쇼트 칼럼 크로마토그래피로 조정제하고, 얻어진 흑차갈색 유상물로부터 디에틸에테르를 이용하여 표기 화합물의 적갈색 결정물 9.10g(39%y.)를 얻었다.
(2) N2-(6-메톡시-3-피리딜)-2, 3-피리딘디아민
Figure 112001034594639-pct00110
N-(6-메톡시-3-피리딜)-N-(3-니트로-2-피리딜)아민 9.10g과 10% 팔라듐 카본 분말 1g의 메탄올과 초산에틸의 1대1(20O㎖) 혼합 용액을 수소 하, 실온에서 12시간 20분 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 잔사를 쇼트 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 얻었다. 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 여과하여 채취하고 표기 화합물의 갈색 결정물 4.52g(수율 57%)를 얻었다.
다음에, N2-(6-메톡시-3-피리딜)-2,3-피리딘디아민 2.5g, 3-플루오로벤즈알데히드 1.24㎖과 초산 3.3㎖의 메탄올 25㎖ 용액을 실온에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 톨루엔으로 3회 공비하여 오렌지색 결정물을 얻었다. 얻어진 결정물에 무수 염화철(Ⅲ) 2.06g의 에탄올25㎖ 현탁액을 실온에서 첨가하고, 95℃에서 1시간 3O분 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트 여과하였다. 잔사를 초산에틸로 1회 추출하여, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2회, 그리고 포화 식염수로 1회, 순서대로 세정하였다. 잔사로부터 용매를 감압 제거하여 얻은 갈색 유상물을 쇼트 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표기의 원하는 화합물인 진한 녹색 결정물 1.80g(수율 48%)을 얻었다.
[실시예 62]
5-[2-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-3-일]-2-피리디놀
Figure 112001034594639-pct00111
2-(3-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-3-피리딜)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 1.80g과 47% 브롬화수소산 20㎖의 혼합물을 100℃에서 3시간 35분 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압 하에서 용매를 제거하여 갈색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 톨루엔으로 3회 공비하여 얻은 갈색 유상물로부터 메탄올을 이용하여 결정을 여과 및 채취하여 표기 화합물의 녹갈색 결정물 1.07g(63%y.)를 얻었다.
[실시예 63]
5-[2-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논
Figure 112001034594639-pct00112
5-[2-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-2-피리디놀 250mg, 나트륨 메톡시드 177mg과 요오드화메틸 306㎕의 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 1대1(10㎖) 혼합 용액을 실온 하에서 1일 교반하였다. 초산에틸과 포화 염화암모니아 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 1회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 제거하 여 조결정을 얻었다. 얻어진 조결정을 디에틸에테르를 이용하여 여과 및 채취하여 표기 화합물의 갈색 결정물 160mg(61%y.)를 얻었다.
1H NMR(40OMHz, DMSO-d6)δppm; 3.46(1H, s), 6.51(2H, d, J=9.6Hz), 7.38-7.44(2H, m), 7.55-7.59(4H, m), 8.18(1H, s), 8.23(1H, d, J=8.0Hz), 8.39(1H, d, J=4.8Hz); MS m/e(ESI) (MH+).

Claims (36)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    Figure 112006076801440-pct00113
    [식 중, R1은
    수소 원자, 또는 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1∼C8 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 의미함)을 의미하고,
    R2는
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐 원자,
    3) 수산기, 또는 C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C2∼C8 알키닐기,
    4) C1∼C8 알킬기, 또는
    5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    R3는
    a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기, 페닐기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고,
    Ar은
    1) 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기,
    2) 피리딜기,
    3) 퓨릴기, 또는
    4) 티에닐기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 또는 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함.]으로 표시되는 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 원자인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar이 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar이 할로겐 원자로 치환되어 있는 페닐기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 또는 C1∼C8 알킬기를 의미함)인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 아미노기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 아미노기이고, R2가 수소 원자인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 아미노기이고, R2가 수소 원자이며, R3는 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    5-[6-아미노-8-(3-플루오로페닐)-9H-9-푸리닐]-1-메틸-1,2-디하이드로-2-피리디논인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물:
  13. 제1항에 있어서,
    Q 및 W가 질소 원자를 의미하는 푸린 화합물인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    Q 및 W 중 어느 하나가 N, 다른 하나가 -CH를 의미하는 이미다조피리딘 화합물인 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  16. 제1항 또는 제2항에 기재된 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 당뇨병의 예방ㆍ치료제.
  17. 제1항 또는 제2항에 기재된 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 합병증의 예방ㆍ치료제.
  18. 삭제
  19. 제1항 또는 제2항에 기재된 축합 이미다졸 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그것의 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로 하는 당뇨병성 망막증의 예방ㆍ치료제.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 하기 식
    Figure 112001034594639-pct00114
    으로 표시되는 5-아미노-1-메틸-2(1H)-피리돈 수산염.
  23. 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00115
    [식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고,
    R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) C2∼C8 알키닐기 4) C1∼C8 알킬기, 또는 5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    R3는 a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함]으로 표시되는 아미노피리딘 화합물(A2)과, 일반식 ArCOX(식 중, X는 할로겐 원자를, Ar은 1) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 2) 피리딜기, 3) 퓨릴기, 또는 4) 티에닐기를 의미함)으로 표시되는 아실 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00116
    (식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)으로 표시되는 아실아미노피리딘 화합물(A3) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 아미노피리딘 화합물(A2)을 피리딘의 존재하에 상기 일반식 ArCOX로 표시되는 아실 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 아실아미노피리딘 화합물(A3) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R3가 N-C1∼C8 알킬-2-옥소피리디닐기인 아실아미노피리딘 화합물(A3) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  26. 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00119
    [식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고,
    R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) C2∼C8 알키닐기 4) C1∼C8 알킬기, 또는 5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    R3는 a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고,
    Ar은 1) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 2) 피리딜기, 3) 퓨릴기, 또는 4) 티에닐기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함]로 표시되는 아실아미노피리딘 화합물(A3)을 POCl3 존재 하에서, 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00120
    (식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피리딘 화합물(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  27. 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00121
    [식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고,
    R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) C2∼C8 알키닐기 4) C1∼C8 알킬기, 또는 5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    R3는 a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고,
    Ar은 1) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 2) 피리딜기, 3) 퓨릴기, 또는 4) 티에닐기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함]
    로 표시되는 아실아미노피리딘 화합물(A3)을 염산 존재 하 또는 아실아미노피리딘 화합물(A3)의 염산염을 이용하여 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00122
    (식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피리딘 화합물(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  28. 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00123
    [식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고,
    R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) C2∼C8 알키닐기 4) C1∼C8 알킬기, 또는 5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    R3는 a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고,
    Ar은 1) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 2) 피리딜기, 3) 퓨릴기, 또는 4) 티에닐기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함]
    로 표시되는 아실아미노피리딘 화합물(A3)을 NMP(1-메틸-2-피롤리돈) 내에서 가열 하에서, 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00124
    (식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피리딘 화합물(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  29. 제24항, 제26항, 제27항, 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 N-C1∼C8 알킬-2-옥소피리디닐기인 이미다조피리딘 화합물(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  30. 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00125
    [식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고,
    R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) C2∼C8 알키닐기 4) C1∼C8 알킬기, 또는 5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    R3는 a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함]
    로 표시되는 아미노피리딘 화합물(A2)과, 일반식 ArCOX(식 중, X는 할로겐 원자를, Ar은 1) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 2) 피리딜기, 3) 퓨릴기, 또는 4) 티에닐기를 의미함)로 표시되는 아실 화합물 반응시키고, 다음에 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00126
    (식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피리딘 화합물(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 아미노피리딘 화합물(A2)을 원포트(one-pot) 반응으로 이미다조피리딘 화합물(A4)로 전환하는 것을 특징으로 하는 이미다조피리딘 화합물(A4) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  32. 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00127
    [식 중, L1은 할로겐 원자를 의미하고,
    R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) C2∼C8 알키닐기 4) C1∼C8 알킬기, 또는 5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    R3는 a) 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 또 질소 원자가 b-1) 할로겐 원자, 수산기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, b-2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는 b-3) C3∼C6 시클로알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-디하이드로-2-옥소피리딜기를 의미하고,
    Ar은 1) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 2) 피리딜기, 3) 퓨릴기, 또는 4) 티에닐기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물(A4)을 아미노화하는 것을 특징으로 하는, 일반식
    Figure 112006076801440-pct00128
    (식 중, L1, R2, R3, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 아미노이미다조피리딘 화합물(A5) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    R3가 N-C1∼C8 알킬-2-옥소피리디닐기인 아미노이미다조피리딘 화합물(A5) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  34. 하기 일반식
    Figure 112006076801440-pct00129
    [식 중, R1은 수소 원자, 또는 식 -NR4R5(식 중, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 또는 C1∼C8 알킬기를 의미함)을 의미하고, 식
    Figure 112006076801440-pct00130
    은 디하이드록소피리디닐을 의미하고,
    R2는 1) 수소 원자, 2) 할로겐 원자, 3) C2∼C8 알키닐기 4) C1∼C8 알킬기, 또는 5) C1∼C8 알콕시기를 의미하고,
    Ar은 1) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 2) 피리딜기, 3) 퓨릴기, 또는 4) 티에닐기를 의미하고,
    Q 및 W는 모두 N이거나 Q 및 W 중 하나가 N이고 나머지 하나가 CH를 의미함]
    로 표시되는 이미다조피리딘 화합물(C2)을 알킬화하는 것을 특징으로 하는, 일반식
    Figure 112006076801440-pct00131
    (C3)
    (식 중, R13은 1) 할로겐 원자, 수산기, 또는, C1-C8 알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C8 알킬기, 할로겐화 C1-C8 알킬기, 알카노일옥시 C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기, 카르복시 C1-C8 알킬기, 벤조일옥시 C1-C8 알킬기, 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C8 알킬기로부터 선택되는 보호기를 가지고 있을 수도 있는 카르복시기로 치환되어 있을 수도 있는 C1∼C6 알킬기, 2) C3∼C6 시클로알킬-C1∼C4 알킬기, 또는, 3) C3∼C6 시클로알킬기를 의미하고, Rl, 식
    Figure 112006076801440-pct00132
    R2, Ar, Q 및 W는 상기 정의와 동일한 기를 각각 의미함)로 표시되는 이미다조피리딘 화합물(C3), 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
  35. 삭제
  36. 삭제
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