DK169601B1 - Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse - Google Patents

Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse Download PDF

Info

Publication number
DK169601B1
DK169601B1 DK490384A DK490384A DK169601B1 DK 169601 B1 DK169601 B1 DK 169601B1 DK 490384 A DK490384 A DK 490384A DK 490384 A DK490384 A DK 490384A DK 169601 B1 DK169601 B1 DK 169601B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
ethyl
piperazinyl
fluoro
formula
Prior art date
Application number
DK490384A
Other languages
English (en)
Other versions
DK490384D0 (da
DK490384A (da
Inventor
Jan Hartog
Wouter Wouters
Ineke Van Wijngaarden
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of DK490384D0 publication Critical patent/DK490384D0/da
Publication of DK490384A publication Critical patent/DK490384A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169601B1 publication Critical patent/DK169601B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

DK 169601 Bl i
Opfindelsen angår hidtil ukendte blodtryksænkende piperazinderivater og præparater, der indeholder disse forbindelser som det aktive stof. Endvidere angår opfindelsen de hidtil ukendte mellemprodukter med formlen 29 son angivet i krav 5 8 og salte deraf, i hvilken formel substituenterne har de i krav 8 angivne betydninger.
Det har vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen med den i krav 1 angivne almene formel 1 og saltene deraf med farmaceutisk acceptable syrer, i hvilken 1° formel og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, n har værdien 1 eller 2, X er er en af grupperne med de i krav 1 angivne 15 formler 2 til 22, under den forudsætning, at gruppen med formlen 4 kan være tilknyttet i stilling 6 eller 9, grupperne med formlerne 2, 5, 6, 9, 10, 11 og 15 kan være tilknyttet i stilling 5 eller 8, og grupperne med 20 formlerne 7, 8, 12, 13, 14 og 16-22 kan være tilknyttet i stilling 4 eller 7 til nitrogenatomet i piperazingruppen, i hvilke grupper R3 er hydrogen eller lige eller forgrenet alkyl med 1 til 3 carbonatomer, 25 R^ er hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 3 car bonatomer, methylen, ethyliden eller vinyl, en eventuelt forgrenet hydroxyalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, der eventuelt kan være etherificeret med ethyl eller esterificeret 20 med benzoyl eller er 2,2-dimethyl-l-oxopropyl- oxymethyl, eller en alkylcarbonylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i den lige eller forgrenede alkylgruppe, en oxogruppe eller en phenylgruppe, 25 r7 er et hydrogen- eller fluoratom, A er gruppen -CH2-CH2“ ©Her -CH(CH3 )-01^-, B er en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, cyano eller nitro, en lige eller forgrenet alkylgruppe eller en DK 169601 B1 2 cycloalkylgruppe med 4 til 10 carbonatomer, har gode blodtryksænkende egenskaber.
Gruppen B er fortrinsvis phenyl.
Når R4 er en esterificeret hydroxyalkylgruppe, er 5 estergruppen fortrinsvis en benzoylgruppe.
På grundlag af deres egenskaber foretrækkes de forbindelser med formlen 1, hvori n = 1, Ri = R2 = Η, A og B har de ovennævnte betydninger, og X er en gruppe med formlen 2, hvori R3 og R7 er hydrogen, og R4 er hy-10 drogen, hydroxymethyl eller esterificeret hydroxymethyl i stilling 2 i benzodioxanringen.
Forbindelser, som særlig foretrækkes, er: 1. Racematet og (+)-enantiomeren af 4-fluor-N-[2-{4-[5-(2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanyl)]-1-pi- 15 perazinyl}ethyl]-benzamid, 2. 4-fluor-N-[2-{4-[5-[2-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl-oxymethyl)-1,4-benzodioxanyl]-l-piperazinyl}-ethyl]benzamid, 3. N-[2-methyl-2-{4-[5-(1,4-benzodioxanyl)]-1-pipe- 2 0 razinyl}-ethyl]cyclohexan-carbonamid og saltene af disse forbindelser.
Egnede syrer, med hvilke forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne farmaceutisk acceptable salte, er f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, 25 organiske syrer, såsom citronsyre, fumarsyre, vinsyre, eddikesyre, maleinsyre, benzoesyre, p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre og lignende.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter et eller flere optisk aktive carbonatomer, falder både ra-30 cematerne og de enkelte enantiomere ind under opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige som midler til kredsløbssygdomme. De kan anvendes som blodtryksænkende midler. Det har meget overraskende vist 35 sig, at den blodtryksænkende virkning reguleres ved en central virkningsmekanisme. Desuden har forbindelserne i DK 169601 B1 3 en lang virkningsvarighed. En vigtig fordel ved disse hidtil ukendte forbindelser er, at de i modsætning til kendte centralt virksomme blodtryksænkende forbindelser, som f.eks. clonidin, ikke bevirker nogen såkaldte re-5 bound- eller abstinensfænomener, ikke udøver nogen hæmmende virkning på spytafsondringen, ikke har eller ikke har nogen væsentlig sederende virkningskomponent og i det væsentlige ikke har nogen indvirkning på hjertefrekvensen .
10 Pra GB offentliggørelsesskrift nr. 2.097.790 ken des med de omhandlede piperazinderivater beslægtede forbindelser med blodtryksænkende virkning, nemlig piperidin-, piperazin- og homopiperazinderivater med den almene formel 5 DK 169601 B1 4
Ar—VX—R
hvori parret (X, n) har en vilkårlig af følgende betydninger: (N, 1), (N, 2) og (CH, 1), R betegner et hydrogenatom, en alkylcarbonyl- eller alkoxycarbonylgruppe, hvor alkyldelen er ligekædet el-10 ler forgrenet og omfatter 1-5 carbonatomer, en hetero-cyclisk-carbonylgruppe (heterocyclisk-CO), hvori hete-rocyclen er en furyl-, thienyl-, tetrahydrofuryl-, pyridyl- eller [(methylthio-2)oxadiazol-l,3,4,yl]-5-kerne, en benzoyl-, trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl-, 15 allyloxycarbonyl-, (methyl-2-propen-l-yl-3)oxycarbo-nyl-, benzyloxycarbonyl- eller phenoxycarbonyl-kæde, eller en phenylthiogruppe undtagen i det tilfælde, hvor X betegner gruppen CH, og
Ar betegner en vilkårlig af følgende kerner: benzimid-20 azolyl-4(7); (alkyl-2)benzimidazolyl-4(7), hvori alkyldelen omfatter 1-4 carbonatomer, (phenyl-2)benzimid-azolyl-4(7); (benzyl-2)benzimidazolyl-4(7); purinyl-6 undtagen i det tilfælde, hvor parret (X, R) har betydningen (N, H); benzotriazolyl-4(7); indolyl-7; og 25 indolyl-4, men kun i det tilfælde, hvor parret (X, n) har betydningen (N, 1), og syreadditionssalte heraf.
Som det vil ses, er gruppen R i de ovennævnte kendte forbindelser helt forskellig fra gruppen -A-NH-CO-B i forbindelserne med formlen (1) ifølge den foreliggende 30 opfindelse. På denne baggrund er det overraskende, at forbindelserne ifølge opfindelsen også har blodtryksænkende virkning.
Den blodtryksænkende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen måltes ved mindst en af de to følgen-35 de testmodeller.
DK 169601 B1 5 A. Blodtryksænkning hos normotensive anæstetiserede katte.
Ved denne model måles hypotensionen hos normotensive katte, der anæstetiseres med 35 mg/kg (i.p.) af 5 pentobarbital. Dyrene forsynes med en arteriekanyle, for at man kan registrere blodtrykket direkte og kontinuerligt. Testforbindelsen, opløst i en fysiologisk saltopløsning eller i en anden passende bærer, administreres intravenøst i stigende doser. Man måler den maksimale 10 virkning på middelblodtrykket, hjertefrekvensen, som afledes fra blodtrykpulsen, og varigheden af disse virkninger.
Effektiviteten af den afprøvede forbindelse angives som EDqq, dvs. den dosis bestemt ved extrapolation, 15 ved hvilken der sker 20% formindskelse af middelblodtrykket.
B. Blodtrykmåling hos spontant hypertensive rotter (SHR).
20 Der anvendes spontant hypertensive rotter ved denne model. Dyrene forsynes med en arteriekanyle, medens de er under let etheranæstesi. Mindst to dage senere anvendes dyrene til blodtryktesten. Det arterielle middelblodtryk måles kontinuerligt. Testforbindelsen 25.suspenderes i tragacanth og administreres gennem et ma-verør. Den maksimale formindskelse af blodtrykket og virkningsvarigheden måles. EDQ0 beregnes ud fra de fundne værdier for de forskellige doser.
Ved model A har de testede forbindelser ifølge 30 opfindelsen en ED80, som ligger mellem 10-4 og. 10-1 mg/kg, og/ eller ved model B har de en ED80 mellem ca.
1 og 25 mg/kg. Alle de i nedenstående eksempler 1-14 beskrevne forbindelser er blevet testet i overensstemmelse med test A og B.
35 Forbindelserne kan bringes i en administrerings form, der er egnet til human administrering som et blod- DK 169601 B1 6 tryksænkende middel, dvs. de kan formuleres til præparater, der er egnede til dette formål og fortrinsvis kan administreres oralt.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen 5 kan opnås på en måde, der er kendt til syntese af analoge forbindelser.
Forbindelserne kan f.eks. opnås ved omsætning af en forbindelse med formlen 29 10 /—CR‘
2^. X—N NH
15 med en forbindelse med formlen
L-A-NH-CO-B
i hvilke formler Rj_, R2, η, X, A og B har de ovennævnte betydninger, og L er en såkaldt fraspaltelig ("leaving") gruppe, fortrinsvis chlor, brom eller tosylat.
20 Denne omsætning udføres både med og uden et inert organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. methylethylketon, dimethylform-amid, tetrahydrofuran, petroleumsether, alkohol og ace-tonitril. Til binding af den frigjorte syre kan der an-25 vendes en syrebinder, f.eks. NaHC03 eller K2C03. Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis mellem stuetemperatur og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
En ændret udførelse af denne fremgangsmåde kan anvendes til fremstilling af forbindelser ifølge opfin-30 delsen, hvori A er en ethylengruppe, ved omsætning af en forbindelse med formlen 29 med en forbindelse med formlen 30 DK 169601 B1 7 5 I disse formler har R·^ R2, η, X og B de ovennævnte betydninger. Reaktionskomponenterne opvarmes til 100°C i 1 til 6 timer, fortrinsvis uden et opløsningsmiddel. Det er imidlertid også muligt at udføre omsætningen i et inert opløsningsmiddel, f.eks. acetone, methylethylketon 10 eller toluen, ved en temperatur mellem stuetemperatur og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
De udgangsforbindelser med formlen 29, hvori R·^, R2, n og X har de ovennævnte betydninger, og som anvendes til disse fremstillingsmetoder, er hidtil ukendte 15 forbindelser, med undtagelse af de forbindelser, hvori R-L og R2 er hydrogen, n har værdien 1 eller 2, og X er 4-(eller 7-)benzimidazolyl, der eventuelt er substitueret i stilling 2 med alkyl eller phenyl, eller X er 4-(eller 7-)indolyl eller 4-(eller 7-)benzotriazolyl el-20 ler 8-quinolinyl. Disse forbindelser er kendte fra henholdsvis hollandsk patentansøgning 82.01708 og Ber.
74B, (1941), side 1661-1663. Da disse hidtil ukendte forbindelser er særlig egnede som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelser, hvori hydrogenatomet ved 25 nitrogenatomet i piperazinringen er erstattet med en funktionel gruppe, angår opfindelsen også de hidtil ukendte piperazinderivater med formlen 29 som angivet i krav 8.
Fremgangsmåder, der er egnede til fremstilling af 30 mellemprodukterne med formlen 29, er beskrevet i f.eks. de hollandske patentansøgninger 80.05133 og 82.01708: a) Omsætning af en forbindelse X-NH2 med en forbindelse med formlen 31 31.
8
I- NH
5 I disse formler har Kr Rlf Qg n de ovennævnte betydninger, og L er en fraspaltelig gruppe, f.eks. halogen, fortrinsvis chlor. b) Omsætning af en forbindelse L-(CH2)n-CH2-L med en forbindelse med formlen 32 10 f— 22. X M ώ Η & 15 i hvilke formler X, Rx, n og L har de ovennævn te betydninger. -
Fremgangsmåderne a) og b) er også egnede til fremstilling af slutprodukter ifølge opfindelsen. Ved udførelse af omsætningerne med en forbindelse med form-20 len 31 eller 32, hvori henholdsvis det sekundære eller primære nitrogenatom er substitueret med en gruppe -A-NHCO-B, dvs. en forbindelse med henholdsvis formlen 36 og 37
25 _ O
3é.
WRl 30 /—o
37. X— Ν' N—A — NH -—C —S
H H
DK 169601 B1 9 kan der direkte opnås en forbindelse med formlen 1.
Nogle få andre fremgangsmåder, der bl.a. er kendt fra hollandsk patentansøgning 80.05133, og som kan anvendes til fremstilling af forbindelserne ifølge opfin-5 delsen, er: a) Omsætning af en forbindelse med formlen 33 33. X—N N— A — NH.
10 med 1) en ester af en syre med formlen HOOC-B, eller 2) et syrechlorid med formlen C1-C0-B, eller 15 3) et blandet anhydrid med formlen R6-0-C0-0-C0-B, eller 4) en såkaldt Mukayama-ester med formlen 34 3*· 20 I disse formler har X, A, n, R^, R2 °9 B de oven_ nævnte betydninger, og R6 er fortrinsvis en alkylgruppe 25 med 1 til 3 carbonatomer.
b) Omsætning af en forbindelse med formlen 35 /— 3S. X~M i; 30 λ Jr med en forbindelse med formlen NH2-A-NH-CO-B, hvori symbolerne har de ovennævnte betydninger.
Endvidere kan de forbindelser med formlen 1, 35 DK 169601 B1 10 hvori X er en gruppe med formlen 14 eller 17, og de øvrige symboler har de ovennævnte betydninger, opnås ved omsætning af en forbindelse med formlen 38 38 Q-'rÆ· *hJk( 10 a. med en ester af en iminosyre med formlen 39
HN
3 9- )c—OH
< 15 eller b. med en carboxylsyre med formlen R4-C00H, eller c. med en reaktiv carbonylgruppe, fortrinsvis N,N'-car-bonyldiimidazol, eller d. med et alkalimetalnitrit i et vandigt medium, for-20 trinsvis natriumnitrit, i nærværelse af saltsyre.
Endvidere kan de forbindelser, hvori R4 er en hydroxyalkylgruppe, opnås ved hydrolyse af den tilsvarende forbindelse, hvori R4 er en esterificeret hydro-25 xyalkylgruppe.
Omvendt kan forbindelser, hvori R4 er en hydroxy-alkylgruppe, også omdannes til slutprodukter, hvori R4 er en esterificeret hydroxyalkylgruppe, ved esterifice-ring på i og for sig kendt måde.
30 Endelig kan de ønskede slutprodukter med formlen 1, hvori symbolerne har de ovennævnte betydninger, opnås ved, at en eller flere beskyttelsesgrupper, anvendt til beskyttelse af funktionelle grupper, som det sidste reaktionstrin fjernes eller omdannes ved hjælp af til det-35 te formål sædvanlige fremgangsmåder.
De enkelte enantiomere af forbindelser med form- DK 169601 B1 11 len 1 kan opnås ved i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at gå ud fra optisk aktive mellemprodukter eller ved at opspalte de racemiske slutprodukter i de enantiomere ved hjælp af de til dette formål sædvanlige 5 metoder.
Opfindelsen beskrives nærmere ved hjælp af de efterfølgende specifikke eksempler.
Eksempel l 10 4-Fluor-N-[2-[4-{5-(2-ethoxymethyl-l,4-benzodioxanyl)}-1-piperazinyljethyljbenzamid HCl.
9,82 mmol (2,73 g) 1-{5-(2-ethoxymethyl-l,4-benzodioxanyl )}piperazin opløstes i 30 ml acetone. En opløsning af 9,82 mmol (1,62 g) l-(4-fluorbenzoyl)aziridin 15 i 10 ml acetone tilsattes på en gang, og blandingen til-bagesvaledes i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum, hvorefter remanensen opvarmedes i vakuum (15 mm Hg) til 85°C i 3 timer. Reaktionsblandingen opløstes derefter i 10 ml ethanol, og der tilsattes 20 1 ækvivalent saltsyre i ethanol. Efter fortynding med 5 ml ether opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 197-198°C.
De følgende forbindelser fremstilledes på analog måde ud fra de anførte udgangsforbindelser: 25 2. 4-fluor-N-[2-[4-[5-(2-benzoyloxymethyl-l,4-benzodioxanyl) }-l-piperazinyl jethyl jbenzamid HCl; smp.
212-214°C (ethanol-ether 9:1), ud fra l-{5-(2-ben-zoyloxymetyhyl-1,4-benzodioxanyl)jpiperazin og 1- 30 (4-fluorbenzoyl)aziridin; 3. 4-fluor-N-[2-[4-{5-(3-benzoyloxymethyl-l,4-benzodioxanyl) ]-l-piperazinyl]ethyl]benzamid HCl; smp.
159-160,5 °C (ethanol-ether 3:1), ud fra l-{5-(3-benzoyloxymethyl-1,4-benzodioxanyl)jpiperazin og 35 l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 4. 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-benzoyloxyethyl-l,4-benzodiox- DK 169601 B1 12 anyl) }-l-piperazinyl]ethyl]benzamid HCl, smp. 172-173°C (ethanol-ether 4:1), ud fra l-(5-(2-benzoyl-oxyethyl-1,4-benzodioxanyl)}piperazin og l-(4-fluor-benzoyl)aziridin; 5 5. N-[2-[4-(5-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazinyl)}-1-pipera- zinyl]ethylJcyclohexancarbonamid HC1 (olie), ud fra l-{5-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazinyl)}piperazin og 1-(cyclohexancarbonyl)aziridin; 6. 4-fluor-N-[2-{4-(8-quinolinyl)-l-piperazinyl}ethyl]-10 benzamid HCl; smp. 243-245°C (dekomponering) (ethyl- acetat-ethanol 9:1), ud fra 1-(8-quinolinyl)-pipera-zin og l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 7. 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-(2,2-dimethyl-l-oxopropyloxy-methyl)-1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethyl]- 15 benzamid HCl; smp. 199,5-20l°C (ethylacetat-ethanol 1:2) ud fra 1-(5-(2-(2,2-dimethyl-l-oxopropyloxyme-thyl)-1,4-benzodioxanyl)piperazin og 1-(4-fluorben-zoyl)aziridin; 8. (+)-4-fluor-N-[2-[4-{5-{2-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl-20 oxymethyl)-l,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethyl]- benzamid HCl; smp. 200-201°C (ethanol), ud fra (+)—l—[5—{2—(2,2-dimethyl-l-oxopropyloxymethyl)-1,4-benzodioxanyl}]piperazin og l-(4-fluorbenzoyl)aziridin .
25 På tilsvarende måde isoleredes de følgende forbindelser som den frie base og krystalliseredes. 1 2 4-fluor-N-[2-[4-[5-(1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazi-30 nyl]ethyl]benzamid; smp. 170-171°C (ethylacetat), ud fra 1-{5-(1,4-benzodioxanyl)}piperazin og l-(4-flu-orbenzoyl)aziridin; 2 N-[2-[4-{5-(1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]-ethyljcyclohexancarbonamid; smp. 154,5-156°C (me- 35 thylethylketon), ud fra 1-(5-(1,4-benzodioxanyl)}-piperazin og 1-(4-fluorbenzoyl)aziridin; DK 169601 B1 13 11. 4-fluor—N-[2-[4-{5-(2-methyl-l,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyljethyljbenzamid; smp. 202-206°C (toluen-petroleumsether 3:1), ud fra l-{5-(2-methyl-l,4-benzodioxanyl)jpiperazin og l-(4-fluorbenzoyl)aziri- 5 din; 12. 4-fluor—N-[2-[4-{5-(3-methyl-l,4-benzodioxanyl)}-1-piperazinyl]ethyljbenzamid; smp. 169-169,5°C (ethyl-acetat), ud fra 1-(5-(3-methyl-l,4-benzodioxanyl)}-piperazin og l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 10 13. 4-fluor-N-[2-[4-(8-(2,3-dihydrobenzopyranyl))-l-pi-perazinyljethyljbenzamid; smp. 157-158°C (ethylace-tat-ether 4:1) ud fra 1-(8-(2,3-dihydro-benzopyra-nyljpiperazin og l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 14. 4-chlor-N-[2-[4-{8-(2,3-dihydrobenzopyranyl)}-1-pi- 15 perazinyl jethyl jbenzamid; smp. 172-173,5°C (ethyl- acetat) ud fra 1-(8-(2,3-dihydrobenzopyranyl))-piperazin og l-(4-chlorbenzoyl)aziridin; 15. N-[2-[4-(8-(2,3-dihydrobenzopyranyl)}-1-piperazi-
nyljethyljcyclohexancarbonamid; smp. 164-166°C
20 (ethylacetat) ud fra 1-(8-(2,3-dihydrobenzopyra nyl )Jpiperazin og l-(cyclohexancarbonyl)aziridin; 16. 4-fluor-[2-(4-(8-(2H-l-benzopyranyl)}-l-piperazi-nyljethyljbenzamid; smp. 131,5-133,5°C (ethylacetat-petroleumsether 9:1) ud fra l-{8-(2H-l-benzopyra- 25 nyl)jpiperazin og 1-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 17. 4-fluor-[2-[4-(8-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4- on)j-l-piperazinyljethyljbenzamid; smp. 175,5-177,5°C (ethylacetat-petroleumsether 9:1), ud fra 1-(8-( 2,3dihydro-4H-l-benzopyran-4-on) jpiperazin og 30 l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 18. 4-fluor-N-[2-(4-(7-benzofuranyl)-l-piperazinylj-ethyljbenzamid; smp. 150,5-152°C (ethylacetat) ud fra 1-(7-benzofuranyl)piperazin og 1-(4-fluorbenzoyl) aziridin; 35 19. 4-fluor-N-[2-{4-(l,3-benzodioxolyl)-l-piperazinyl}-ethyljbenzamid; smp. 179,5-182°C (ethanol-vand 9:1) DK 169601 B1 14 ud fra l-{4-(l,3-benzodioxolyl)}piperazin og 1—(4— fluorbenzoyl)aziridin;
20. 4-fluor-N-[2-[4-(6-(3,4-dihydro-(2H)-1,5-benzodioxe-pinyl)}-l-piperazinyl]ethyl]benzamid; snip. 176-177°C
5 (ethylacetat) ud fra 1-(6-(3,4-dihydro-(2H)-l,5-ben- zodioxepinyl)jpiperazin og l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 21. 4-fluor-N-[2-(4-(5-quinoxalyl)-l-piperazinyl)ethyl]-benzamid; smp. 170,5-172°C (ethylacetat) ud fra Ι- ΙΟ (5-quinoxalyl)piperazin og 1-(4-fluorbenzoyl)aziri din ; 22. 4-fluor-N-[2-(4-(8-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazinyl)}-l-piperazinyl]ethyl]benzamid; smp. 148-150,5°C (ethanol) ud fra l-(8-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazi- 15 nyl)jpiperazin og 1-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 23. 4-fluor-N-[2-[4-(7-(2-phenylbenzoxazolyl)}-l-pipe-razinyl]ethyl]benzamid; smp. 214-216°C (methylethyl-keton) ud fra l-(7-(2-phenylbenzoxazolyl)}piperazin og 1-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 20 24. 4-fluor-N-[2-(4-(4-(3-methy1-1,2-benzisoxazolyl)}-l-piperazinyl]ethyl]benzamid; smp. 172,5-174,5°C (toluen) ud fra l-(4-(3-methyl-l,2-benzisoxazolyl)}- piperazin og l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 25. 4-fluor-N-[2-(4-(7-indoly1)-l-piperazinyl}ethyl]- 25 benzamid; smp. 138-140°C (methylenchlorid/petro- leumsether) ud fra l-( 7-indolyl)piperazin og l-(4-fluorbenzoyl)aziridin; 26. 4-fluor-N-[2-(4-(4-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl]- benzamid; smp. 123-125°C (methylenchlorid/petro- 30 leumsether) ud fra l-(4-indolylJpiperazin og 1— (4— fluorbenzoyl)aziridin.
DK 169601 B1 15
Eksempel 2 N-[2-[4-{7-(2,3-dihydrobenzofuranyl))-l-piperazinyl]-ethyl]benzamid HCl.
11,18 mmol (2,28 g) l-[7-(2,3-dihydrobenzofura-5 nyl)jpiperazinyl og 11,18 mmol (2,05 g) N-(2-chlor-ethyl)benzamid opløstes i 5 ml acetonitril, og blandingen opvarmedes til 60°C i 31 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen blev taget op i 20 ml 2 N saltsyre og ekstraheredes med 3 x 20 10 ml methylenchlorid. Efter vaskning med 40 ml vand inddampedes det organiske lag til tørhed i vakuum. Remanensen opløstes i ethanol (20 ml), hvorefter der tilsattes 1 ækvivalent saltsyre i ethanol. Efter fortynding med 4 ml ether opnåedes den i overskriften anførte forbindelse 15 med et smeltepunkt på 235-235,5°C.
Eksempel 3 4-Fluor-N-[2-[4-{7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)}-l-pipera-zin]ethyl]benzamid, HCl.
20 4,49 mmol (1,11 g) 2-[4-{7-(2,3-dihydrobenzofura- nyl))-l-piperazinyl]ethylamin opløstes i 20 ml methylenchlorid. En opløsning af 4,5 mmol (0,71 g) 4-fluorbenzo-ylchlorid i 10 ml methylenchlorid tilsattes dråbevis under omrøring. Efter henstand ved stuetemperatur i 16 ti-25 mer inddampedes reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseredes af en blanding af 40 ml ethanol og 10 ml ether til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 223,5-224,5°C.
30 De efterfølgende forbindelser fremstilledes på analog måde ud fra de anførte udgangsforbindelser: 2. 4-cyano-N-[2-[4-{7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)}-1-pi-perazinyl]ethyl]benzamid HCl, smp. 252-253,5°C 35 (ethanol) ud fra 2—[4—{7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)}- DK 169601 B1 16 l-piperazinyl]ethylamin og 4-cyanobenzoylchlorid, 3. 4-nitro-N-[2-[4-(7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)}-l-pi-perazinyl]ethyljbenzamid HC1, smp. 248-249°C (etha-nol-vand 9:1) ud fra 2-(4-(7-(2,3-dihydrobenzofura- 5 nyl)}-l-piperazinyl]ethylamin og 4-nitrobenzoylchlo- rid, 4. 2,4-difluor-N-[2-methyl-2-[4-(5-(1,4-benzodioxa-nyl)}-l-piperazinyl]ethyl]benzaraid HC1, smp. 203-205° C (methylethylketon) ud fra 2-methyl-2-[4-(5- 10 (1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethylamin og 2,4-difluorbenzoylchlorid, 5. 4-fluor-N-[2-methyl-2-[4-(5-(1,4-benzodioxanyl)} -1-piperazinyl]ethyl]benzamid HC1, smp. 227-228,5°C (methylethylketon) ud fra 2-methyl-2-[4-(5-(1,4- 15 benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethylamin og 4-fluor-benzoylchlorid, 6. N-[2-methyl-2-[4-(5-(l,4-benzodioxanyl)}-l-piperazi-nyl]ethyl]cyclohexan-carbonamid, smp. 200,5-202°C (methylethylketon) ud fra 2-methyl-2-[4-{5-(l,4- 20 benzodioxanyl) }-l-piperazinyl]ethylamin og cyclo-hexancarbonylchlorid.
Eksempel 4 4-fluor-N-[2-[4-(5-(2-benzoyloxymethyl-l,4-benzodioxa- 25 nyl) }-l-piperazinyl]ethyl]benzamid HC1.
1,12 mmol (0,55 g) 4-fluor-N-[Ν'-[NH-(5-(2-benzoyloxymethyl-l ,4-benzodioxanyl)}-2-aminoethyl]-2-amino-ethyl}benzamid opløstes i 3 ml dioxan, og der tilsattes en opløsning af 0,22 mmol (0,042 g) 1,2-dibromethan i 1 30 ml dioxan. Blandingen opvarmedes til 120°C i 68 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen, opløst i 10 ml methylenchlorid, vaskedes med 5 ml 1 N natriumhydroxid og derefter med vand. Det organiske lag tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes 35 til tørhed under formindsket tryk. Remanensen chromato-graferedes på silicagel med methylenchlorid-methanol DK 169601 B1 17 (97/3) som elueringsmiddel. Den opnåede base opløstes i ethanol, og efter tilsætning af et ækvivalent saltsyre i ethanol fortyndedes opløsningen med ether, hvorefter man isolerede den i overskriften anførte forbindelse med et 5 smeltepunkt på 210-211°C.
Eksempel 5 N-[2-[4-{7-(2,3-dihydrobenzofuranyl)}-1-piperazinyl]-benzamid HC1.
10 10 mmol (1,35 g) 7-amino-(2,3-dihydro)benzofuran, 0,1 g natriumiodid og 5 mmol (0,69 g) kaliumcarbonat sattes efter hinanden til en opløsning af 10 mmol (3,25 g) N-[ 2-{Ν', Ν'-bis (2-chlorethyl) }aminoethyl] benzamid i 6 ml isopropanol. Denne blanding opvarmedes til 15 60°C i 17 timer og inddampedes derefter til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev taget op i 50 ml vand, og denne opløsning vaskedes med 3 x 100 ml ether.
Det vandige lag ekstraheredes efter tilsætning af 5 ml 2 N kaliumhydroxid med 2 x 75 ml methylenchlorid. Eks-20 trakten inddampedes til tørhed under formindsket tryk. Efter opløsning af remanensen i 10 ml ethanol tilsattes der 1 ækvivalent saltsyre i ethanol. Efter fortynding med 2 ml ether opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 234-235°C.
25
Eksempel 6 4-Fluor-N-[2-[4-{5-(2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxanyl)}-1-piperazinyl]ethyl]benzamid HCl.
6,36 mmol (3,30 g) 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-benzoyl-30 oxymethyl-l,4-benzodioxanyl)}-1-piperazinyl]ethyl]benzamid opløstes i 90 ml ethanol. En opløsning af 6,36 mmol (0,36 g) kaliumhydroxid i 10 ml vand tilsattes på en gang. Efter omrøring ved stuetemperatur i 15 timer inddampedes reaktionsblandingen til tørhed under formind-35 sket tryk (40°C). Den opnåede remanens opløstes i methylenchlorid (50 ml) og vaskedes efter hinanden med vand DK 169601 Bl 18 (50 ml) og en 5% natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml). Det organiske lag tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes derefter til tørhed under formindsket tryk.
Der sattes 1 ækvivalent alkoholisk saltsyre til remanen- 5 sen opløst i 15 ml tørt ethanol. Efter fortynding med 40 ml ether opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt pål87-188°C.
De efterfølgende forbindelser fremstilledes på analog måde ud fra de anførte udgangsforbindelser: 10 2. 4-fluor-N-[2-[4-{5-(3-hydroxymethyl-l,4-benzodioxanyl ) }-l-piperazinyl jethyl jbenzamid HC1, smp. 186,5-187,5°C (ethanol/ether 1:3) ud fra 4-fluor-N-[2-[4-{5-(3-benzoyloxymethyl-l,4-benzodioxanyl)}-l-pipera- 15 zinyl]ethyl]benzamid og kaliumhydroxid, 3. (+)-4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxanyl) }-l-piperazinyl]ethyl]benzamid HCl, smp.
184,5-185,5°C ud fra (+)-4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-benzoyloxymethyl-1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinylj- 20 ethyljbenzamid og kaliumhydroxid, 4. 4-fluor-N- [2-[4-{5-(2-hydroxyethyl-1,4-benzodioxanyl )}-l-piperazinyl]ethyl]benzamid HCl, smp. 171,5-172°C ud fra 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-benzoyloxyethyl- 1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethyl]benzamid og 25 kaliumhydroxid, 5. 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-(1-hydroxyethyl)-1,4-benzodioxanyl) }-l-piperazinyljethyljbenzamid HCl, smp. 196-197°C ud fra 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-(1-benzoyl-oxyethyl)-1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethyl]- 30 benzamid og kaliumhydroxid.
Eksempel 7 4-Fluor-N-[2-[4-{5-(2-benzoyloxymethyl-l,4-benzodiox-anyl)}-l-piperazinyljethyljbenzamid HCl.
35 3,5 mmol (1,45 g) 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-hydroxy methyl-l , 4-benzodioxanyl ) }-l-piperazinyl jethyl jbenzamid DK 169601 B1 19 og 4,3 mmol (0,43 g) triethylamin opløstes i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Under afkøling med is tilsattes der i løbet af 10 minutter en opløsning af 4,3 mmol (0,60 g) benzoylchlorid i 25 ml tetrahydrofuran. Der blev foreta-5 get tilbagesvaling i 24 timer, og efter afkøling til stuetemperatur tilsattes der 50 ml ether, hvorefter opløsningen vaskedes med 50 ml vand, 10 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og 50 ml vand. Efter tørring over magnesiumsulfat inddampedes det organiske lag til tørhed i 10 vakuum. Remanensen chromatograferedes på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Den således opnåede frie base opløstes i 25 ml ethanol, og der tilsattes 1 ækvivalent saltsyre i ethanol. Den klare opløsning koncentreredes i vakuum til 15 ml, og efter til-15 sætning af 8 ml ether opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 210-2ll°C.
Den følgende forbindelse fremstilledes på analog måde ud fra de anførte udgangsforbindelser: 20 2. 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-(2,2-dimethyl-l-oxopropyloxy- methyl)-1,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethyl]benz-amid HC1, smp. 197-200°C ud fra 4-fluor~N-[2-[4-{5-(2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxanyl))-l-piperazinyl]-ethyl]benzamid og 2,2-dimethylpropionylchlorid.
25
Eksempel 8 4-Fluor-N-[2-[4-{8-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazinyl)}-l-piperazinyl]ethyl]benzamid.
2 mmol (0,85 g) 4-fluor-N-[2-[4-{8-(4-acetyl-2,3-30 dihydro-1,4-benzoxazinyl))-l-piperazinyl]ethyl]benzamid opløstes i 20 ml methanol, hvorefter der tilsattes 20 ml 2 N saltsyre. Efter tilbagesvaling i 1 time afkøledes blandingen til 5°C, hvorefter der tilsattes 25 ml 2 N natriumhydroxid. Blandingen ekstraheredes derefter med 4 35 x 25 ml methylenchlorid. Det opnåede organiske lag vaskedes med saltopløsning, tørredes over magnesiumsulfat DK 169601 B1 20 og inddampedes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseredes af 5 ml ethanol til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 148-150°C.
5
Eksempel 9 4-Fluor-N- [2-[4-{5-(2-acetyl-l,4-benzodioxanyl)}-1-pipe-razinyl]ethyl]benzamid HCl.
0,57 mmol (0,27 g) 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-(Ι- ΙΟ (1,3-ethylendioxy) ethyl)-1,4-benzodioxanyl)}-1-piperazi-nyl]ethyljbenzamid opløstes i 5 ml dioxan. Efter tilsætning af 5 ml 2 N saltsyre opvarmedes blandingen til 100°C i 41 timer. Efter koncentrering af reaktionsblandingen under formindsket tryk til ca. 4 ml tilsattes der 15 6 ml 2 N natriumhydroxid, hvorefter ekstraktionen udførtes med 4 x 10 ml methylenchlorid. Det organiske lag tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed under formindsket tryk. Den opnåede remanens chroma-tograferedes på silicagel med en blanding af methylen-20 chlorid og methanol (9/1) som elueringsmiddel. Den opnåede frie base opløstes i 2 ml ethanol og omdannedes til hydrochloridet med 1 ækvivalent saltsyre.
Eksempel 10 25 4-Fluor-N-[2-[4-{4-(2-ethylen-l,3-benzodioxolyl)}-l-pi-perazinyl]ethyl]benzamid.
4,34 mmol (2,47 g) 4-fluor-N-[2-[4-{5-(2-(4-me-thylphenyl)sulfonyloxymethyl-1,4-benzodioxanyl)}-l-pi-perazinyl]ethyl]benzamid opløstes i 25 ml pyridin og 30 tilbagesvaledes i 90 timer under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev taget op i 30 ml methylenchlorid, og opløsningen vaskedes med 2 x 15 ml 2 N natriumhydroxid og 2 x 20 ml vand. Det organiske lag 35 inddampedes til tørhed under formindsket tryk, og den opnåede remanense chromatograferedes på silicagel med DK 169601 B1 21 methylenchlorid-methanol (3%) som elueringsmiddel. Den på denne måde opnåede frie base krystalliseredes af 2 ml • ethylacetat + 0,5 ml petroleumsether, hvorved der opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smel-5 tepunkt på 152,5-153°C.
Eksempel li 4-Fluor-N-[2-[ 4-{4-(2-phenylbenzimidazolyl)}-l-piperazi-nyljethyl]benzamid, 2HC1.
10 5,88 mmol (2,1 g) 4-fluor-N-[2-{4-(2,3-diamino- phenyl)-l-piperazinyl}ethyl]benzamid opløstes i 50 ml ethanol. 6,5 mmol (1,2 g) ethyl-iminobenzoat-hydrochlo-rid tilsattes i en portion. Blandingen opvarmedes i 3 timer til 90°C, og derefter inddampedes opløsningen til 15 tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev taget op i 100 ml methylenchlorid, og opløsningen vaskedes to gange med 20 ml vand. Det organiske lag inddampedes til tørhed under formindsket tryk, og den således opnåede remanens chromatograferedes på silicagel med ethylacetat 20 som elueringsmiddel. Den således opnåede frie base opløstes i ethanol, og der sattes 2 ækvivalenter saltsyre til denne opløsning. Efter fortynding med ethylacetat opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 230-232°C.
25 De følgende forbindelser fremstilledes på analog måde ud fra de anførte udgangsmaterialer.
2. 4-fluor-N-[2-[4-(4-(2-methylbenzimidazolyl)}-1-pipe-razinyl]ethyljbenzamid 2HC1, smp. 100°C (dekompone- 30 ring), ethanol/methylethylketon 1:1) ud fra 4-fluor-N-[2-{4-(2,3-diaminophenyl)-1-piperaz inyl)}ethyl]-benzamid og ethyl-iminoacetat, 3. 4-fluor-N-[2-{4- (4-benzimidazolyl)-l-piperazinyl)}-ethyljbenzamid-di-maleat, smp. 154,5-162°C (dekompo- 35 nering), (ethanol) ud fra 4-fluor-N-[2-{4-(2,3-di-aminophenyl)-l-piperazinyl}ethyl]benzamid og myresyre.
DK 169601 B1 22
Eksempel 12 4-Fluor-N-[2-[4-(2-benzimidazolinon-4-yl)-1-piperazi-nyljethylJbenzamid.
10 mmol (3,57 g) 4-fluor-N-[2-{4-(2,3-diaminophe-5 nyl)-l-piperazinyl}ethyl]benzamid opløstes i 35 ml te-trahydrofuran (der var blevet destilleret over LiAlH4), og opløsningen afkøledes i et isbad til 0°C under en nitrogenatmosfære. 21 mmol (3,4 g) 1,1'-carbonyldiimid-azol i 20 ml tetrahydrofuran sattes i en portion til 10 denne opløsning under kraftig omrøring. Temperaturen steg til 10°C. Derefter omrørtes blandingen i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under formindsket tryk, remanensen blev taget op i chloroform, og opløsningen vaskedes med vand. Det or-15 ganiske lag inddampedes til tørhed, og remanensen chro-matograferedes på silicagel med en blanding af methylen-chlorid, methanol og 25% ammoniakvand (92:7,5:0,5) som elueringsmiddel. Den således opnåede base krystalliseredes af ethanol, og der opnåedes den i overskriften an-20 førte forbindelse med et smeltepunkt på 240-243,5°C.
Eksempel 13 4-Fluor-Nr-[ 2-{4-(4-benzotriazolyl)-l-piperazinyljethylj-benzamid.
.25 6,7 mmol (2,9 g) 4-fluor-N-[2-{4-(2,3-diaminophe- nyl)-l-piperazinyl]ethyl]benzamid-dihydrochlorid opløstes i 67 ml 0,5 N HCl. 7 mmol (0,48 g) natriumnitrit opløst i 10 ml vand sattes til opløsningen i en portion, hvorefter blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetempera-30 tur. Derefter neutraliseredes opløsningen med natrium-hydrogencarbonat, efterfulgt af ekstraktion med chloroform. Det organiske lag inddampedes til tørhed under formindsket tryk, og remanensen chromatograferedes på silicagel med en blanding af methylenchlbrid, methanol 35 og 25% ammoniakvand (92:7,5:2.5) som elueringsmiddel.
DK 169601 B1 23
Den således opnåede frie base krystalliseredes af en blanding af ethanol, ether og petroleumsether (1:8:5) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 221-225°C.
5
Eksempel 14 4-Fluor-N- [2-[4-{5-(2-methylen-l,4-benzodioxanyl)}-l-piperazinyl]ethyljbenzamid.
39,74 mmol kalium opløstes i 190 ml tert-butanol 10 under opvarmning til 100°C og under en nitrogenatmosfære. Opløsningen afkøledes til 60°C, og ved denne temperatur tilsattes der 26,36 mmol (15,0 g) 4-fluor-N-[2-[ 4- {5- (2- (4-methylphenyl) sulfonyloxymethyl-1,4-benzodioxanyl) }-l-piperazinyl jethyl ]benzamid. Derefter opvar-15 medes blandingen i 4 timer til 100°C. 300 ml vand sattes til den afkølede reaktionsblanding, og denne omrørtes i ½ time ved stuetemperatur. Det faste stof frafiltrere-des, vaskedes med vand og tørredes over kaliumhydroxidperler ved 50°C under formindsket tryk (5 mm Hg). Efter 20 omkrystallisation af toluen opnåedes den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 181-184°C.
Eksempel 15 (fremstilling af udgangsmaterialer) 1-[5-(1,4-Benzodioxanyl)jpiperazin HCl.
25 128 mmol (23,9 g) 5-amino-l,4-benzodioxan.HCl og 140 ml (25,0 g) bis-(2-chlorethyl)amin.HCl suspenderedes i 250 ml chlorbenzen. Blandingen opvarmedes i 66 timer til 130°C under omrøring. Reaktionsblandingen afkøledes til 90°C og fortyndedes med 200 ml ethylacetat. Det fa-30 ste stof frafiltreredes og vaskedes med ethylacetat. Den rå forbindelse omrørtes i 600 ml absolut ethanol, og derefter opløstes bundfaldet i 600 ml varmt absolut ethanol og 75 ml 96% ethanol. Efter afdestillation af ca. 150 ml væske afkøledes opløsningen under omrøring, 35 hvorefter der opnåedes 23,1 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 256-258°C.

Claims (8)

1. X—Ns N A—NH—C —0 io <ch^R, O hvori R2 og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, 15. har værdien 1 eller 2, X er er en af grupperne med formlerne 2 til 22 20 .3 ‘«φ " !0 ”·£<φ “**·<φ **· *«- «φ $φ 35. a rv (j) r w 1?· lS· νφR? ίψ (ί 0) U) DK 169601 B1 25 ϊσ- under den forudsætning, at gruppen med form-5 len 4 kan være tilknyttet i stilling 6 og 9, grupperne med formlerne 2, 5, 6, 9, 10, 11 og 15 kan være tilknyttet i stilling 5 eller 8, og grupperne med formlerne 7, 8, 12, 13, 14 og 16-22 kan være tilknyttet i stilling 10 4 eller 7 til nitrogenatomet i piper azingrup- pen, i hvilke grupper R3 er hydrogen eller lige eller forgrenet alkyl med 1 til 3 car-bonatomer, R4 er hydrogen> halogen, alkyl med 1 til 3 car-15 bonatomer, methylen, ethyliden eller vinyl, en eventuelt forgrenet hydroxyalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, der eventuelt kan være etherificeret med ethyl eller esterifice-ret med benzoyl eller er 2,2-dimethyl-l-oxopro-20 pyloxymethyl, eller en alkylcarbonylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i den lige eller forgrenede alkylgruppe, en oxogruppe eller en phe-nylgruppe, og R7 er et hydrogen- eller fluoratom, 25. er gruppen -CH2-CH2- eHer -CH(CH3)-CH2-, B er en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, cyano eller nitro, en lige eller forgrenet alkylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 4 til 10 carbonatomer, 30 og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer.
1. Piperazinderivater med formlen 1 /
2. Forbindelser ifølge krav 1 med formlen 1, hvori X er en gruppe med formlen 2, hvori R3 er hydrogen, R4 er hydrogen, hydroxymethyl eller esteri-ficeret hydroxymethyl i 2-stillingen i benzodi-35 oxanringen, og R7 er et hydrogen- eller fluor atom, DK 169601 B1 26 n =1, Rj og R2 er hydrogen, og A og B har de i krav 1 anførte betydninger.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- 5 net ved, at den er 4-fluor-N-2-[4-{5-(2-hydroxyme- thyl-l,4-benzodioxanyl)]-l-piperazinyl}ethyl]benzamid og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (+)-4-fluor-N-[2-{4-[5-(2-hydroxy- 10 methyl-l,4-benzodioxanyl)]-l-piperazinyl}ethyljbenzamid og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-fluor-N-[2-{4-[5-(2-(2,2-dime-thyl-l-oxopropyloxymethyl)-1,4-benzodioxanyl}]-l-piperazi- 15 nyl} ethyl ]benzamid og salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer.
5 PATENTKRAV
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[2-methyl-2-{4-(5-(1,4-benzodioxanyl) ]-l-piperazinyl}ethyl]cyclohexan-carbonamid og 20 salte heraf med farmaceutisk acceptable syrer.
7. Præparater med blodtryksænkende virkning, kendetegnet ved, at mindst én forbindelse ifølge krav 1 er til stede deri som aktiv komponent.
8. Piperazinderivater med formlen 29 25 /—<k< og salte heraf, i hvilken formel X, R·^ R2 og n har de i 30 krav 1 anførte betydninger, med undtagelse af de forbindelser, hvori Rj og R2 er hydrogen, n er 1 eller 2, og X er 4-(eller 7-)benzimidazolyl, 2-alkyl- eller 2-phenyl- 4-(eller 7-)benzimidazolyl, 4-(eller 7-)indolyl, 4-(eller 7-)benztriazolyl eller 8-quinolinyl.
DK490384A 1983-10-17 1984-10-12 Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse DK169601B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8303569 1983-10-17
NL8303569 1983-10-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK490384D0 DK490384D0 (da) 1984-10-12
DK490384A DK490384A (da) 1985-04-18
DK169601B1 true DK169601B1 (da) 1994-12-19

Family

ID=19842575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK490384A DK169601B1 (da) 1983-10-17 1984-10-12 Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4833142A (da)
EP (1) EP0138280B1 (da)
JP (2) JPH0672136B2 (da)
AT (1) ATE34980T1 (da)
AU (1) AU577802B2 (da)
CA (1) CA1269375A (da)
DE (1) DE3471932D1 (da)
DK (1) DK169601B1 (da)
ES (5) ES536755A0 (da)
GR (1) GR80653B (da)
IE (1) IE58281B1 (da)
IL (1) IL73240A (da)
NZ (1) NZ209876A (da)
PH (1) PH23801A (da)
ZA (1) ZA848005B (da)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
ATE82281T1 (de) * 1986-02-27 1992-11-15 Duphar Int Res Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (npiperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.
US4889852A (en) * 1987-09-11 1989-12-26 Duphar International Research B.V. Anxiolytically active piperazine derivatives
US4992441A (en) * 1987-10-14 1991-02-12 Mcneilab, Inc. 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
NZ231631A (en) * 1988-12-08 1992-07-28 Duphar Int Res Heterocyclically-substituted piperazine and diazepine derivatives and anxiolytic compositions
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0465254B1 (en) * 1990-07-06 1996-11-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused thiophene compounds and uses thereof
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
ES2134241T3 (es) * 1992-12-21 1999-10-01 Duphar Int Res Procedimiento enzimatico para la preparacion estereoselectiva de un enantiomero de alcohol hetero-biciclico.
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
DE69618050T2 (de) * 1995-03-17 2002-07-11 Aventis Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
GB0004003D0 (en) * 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
JP2004517081A (ja) * 2000-11-29 2004-06-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー １−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
CA2453837C (en) 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
BR0308347A (pt) * 2002-03-12 2005-01-25 Wyeth Corp Processo para fabricação de piperazinas 1,4-dissubstituìdas quirais
US20040002500A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Methods for treating attention deficit disorder
JP4842829B2 (ja) * 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
RS52945B (en) 2004-05-11 2014-02-28 Emotional Brain B.V. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND THEIR APPLICATION IN THE TREATMENT OF WOMEN SEXUAL DYSFUNCTION
US7714130B2 (en) * 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008517976A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ１カンナビノイド受容体拮抗薬及びカリウムチャンネルオープナーから成る、真性糖尿病１型、肥満及び関連症状の治療用の医薬組成物
MX2007005765A (es) * 2004-11-23 2007-07-19 Wyeth Corp Antagonistas del receptor de la hormona que libera gonadotropina.
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20070072870A2 (en) 2004-12-08 2007-03-29 Solvay Pharmeceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
WO2009148891A1 (en) 2008-05-30 2009-12-10 Psychogenics, Inc. Treatment for neurological and mental disorders
US20120190690A1 (en) 2009-06-30 2012-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of weight disorders
US20120136005A1 (en) 2009-06-30 2012-05-31 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of anxiety
WO2011000564A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of drug addiction
WO2011000562A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Eltoprazine for the treatment of certain movement disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
FR2504532A1 (fr) * 1981-04-24 1982-10-29 Delalande Sa Nouveaux derives heterocycliques du type benzimidazole, indole et purine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604559A1 (es) 1986-02-01
ES545818A0 (es) 1986-02-01
DK490384D0 (da) 1984-10-12
ES545815A0 (es) 1986-02-01
ES545817A0 (es) 1986-02-01
PH23801A (en) 1989-11-03
EP0138280B1 (en) 1988-06-08
ES8604558A1 (es) 1986-02-01
EP0138280A3 (en) 1985-06-12
CA1269375A (en) 1990-05-22
AU3416584A (en) 1986-09-11
ES8603455A1 (es) 1985-12-16
IL73240A0 (en) 1985-01-31
ZA848005B (en) 1985-05-29
DK490384A (da) 1985-04-18
ES8604560A1 (es) 1986-02-01
GR80653B (en) 1985-02-01
EP0138280A2 (en) 1985-04-24
JPH0672136B2 (ja) 1994-09-14
ES545816A0 (es) 1986-02-01
JPS60104063A (ja) 1985-06-08
IL73240A (en) 1988-07-31
US4833142A (en) 1989-05-23
NZ209876A (en) 1988-03-30
JPH0692934A (ja) 1994-04-05
IE842633L (en) 1985-04-17
AU577802B2 (en) 1988-10-06
ES536755A0 (es) 1985-12-16
ES8604582A1 (es) 1986-02-01
IE58281B1 (en) 1993-08-25
JPH07119210B2 (ja) 1995-12-20
DE3471932D1 (en) 1988-07-14
ATE34980T1 (de) 1988-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169601B1 (da) Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0185429A1 (en) New bicyclic heteroaryl piperazines
HU189149B (en) Process for preparing new n-aryl-piperazin-alkane-amides
EP0908458B1 (en) Substituted pyridylmethylpiperazine and piperidine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
HU177959B (en) Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives
DK153477B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 4-(diarylmethyl)piperazin- eller 1-substituerede 4-(diarylmethoxy)piperidinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
US3917597A (en) Benzodioxole compounds
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
SK162798A3 (en) Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists
SU1634136A3 (ru) Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
US5534517A (en) (Aryl(alkyl)carbonyl)-heterocyclic compounds and their use in the treatment of anxiety and depression
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
FI75564B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande och saosom laekemedel anvaendbara bensazolderivat.
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
DK148806B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-piperazinoalkyl-indazol-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
US3717637A (en) TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES
US5773437A (en) Alkylenediamine derivatives
FI77238C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater.
CZ8096A3 (en) Derivative of 3-alkoxycarbonylthiadiazinone, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
KR790001578B1 (ko) 벤즈이미다졸류의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired