CN103108873A - 作为激酶抑制剂的取代的咪唑并喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物，式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书所定义，它们的制备方法，含有式(I)的化合物的药物组合物，以及它们在治疗由一种或多种激酶介导的疾病或病症特别是增殖性疾病或病症例如癌症中的用途。这些化合物也可被用于治疗炎性疾病和血管生成相关的病症。

Description

作为激酶抑制剂的取代的咪唑并喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及取代的咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物（本文中称为式(I)的化合物）、它们的制备方法、含有式(I)的化合物的药物组合物和它们在治疗由一种或多种激酶介导的疾病或病症，特别是增殖性疾病或病症例如癌症中的用途。这些化合物也可用于治疗炎性病症和血管生成相关的病症。
背景技术
癌症可定义为组织的异常生长，特征为失去细胞分化。其由于涉及细胞存活、细胞增殖和细胞死亡的发信号路径的反调节（deregulation）而引起。
当前对癌症的治疗具有有限的疗效和多种副作用。癌症治疗目前分为以下种类，包括外科手术、放疗、化疗、骨髓移植、干细胞移植、激素疗法、免疫疗法、抗-血管生成疗法、靶向疗法、基因疗法和其它。
血管生成为形成新的血管的过程，并且在许多正常和异常生理状态下是关键性的。通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育和形成黄体、子宫内膜和胎盘中观察到血管生成。然而，血管生成也是在肿瘤从休眠状态到恶性状态的转变中的基本的步骤。在疾病如癌症中，身体失去保持平衡的血管生成的能力。新的血管供养患病的组织，破坏正常的组织，并且有时涉及肿瘤转移。因此，抗-血管生成试剂为阻挡或减慢癌症生长的一类非常有希望的药物。
血管内皮生长因子(VEGF)（一种信号蛋白）刺激新血管的生长。其涉及血管发生（从头形成胚胎的循环***）和血管生成（由事先存在的脉管***生长血管）二者。抗-VEGF疗法在治疗与年龄相关的黄斑变性和在某些癌症（例如乳腺癌、食道癌、黑素瘤、结肠直肠癌症）和中枢神经***的肿瘤中是重要的。
蛋白激酶在调节大多数细胞功能中起到重要的作用，例如增殖、细胞循环、细胞代谢、存活、凋亡、DNA损害修复、细胞运动性和对微环境的响应。基于它们标靶的氨基酸（丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸）的身份，蛋白激酶可分为宽的组。还存在标靶酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸二者的双重特异性蛋白激酶（dual-specific protein kinases），例如丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases）(MAPKs)。MAPKs通常在癌细胞中被激活，并且已知引起肿瘤发生。蛋白酪氨酸激酶(PTKS)组成大的一族调节细胞的激酶，以产生涉及生长、分化、粘着、运动性和死亡的细胞信号。酪氨酸激酶的成员包括但不限于：MuSK、JAK2和ROS。JAKs在由细胞外细胞因子发信号中是整体的，包括白细胞间介素、干扰素以及众多激素。通过在动物模式中失去JAKs通常伴随免疫缺乏和非存活的事实，这些激酶在细胞存活中的重要性是显然的。
丝氨酸/苏氨酸激酶的族包括但不限于：DNA-PK、ALK1、ALK2、CLK1、CLK4和RIPK2。DNA-PK为当与DNA缔合时被激活的核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。DNA-PK已显示为DNA双链断裂(DSB)修复机械和V(D)J重组设备二者的至关重要的组分。DNA修复的非同源末端连接(NHEJ)路径需要DNA-PK，该路径重新接合双链断裂。因此，发现DNA-PK可用于治疗癌症。另一种激酶，激活素受体样激酶1(ALK-1)为转换生长因子β受体类型I(TGF-β1)的类型I细胞表面受体。ALK-1的变异与遗传性出血性毛细管扩张(HHT)相关，表明ALK-1在控制血管发育或修复中的关键的作用(J.Med.Genet.，2003，40，494-502)。另外，对ALK-1基因敲除小鼠（knockoutmice）的体内实验提供ALK-1涉及血管生成的证据(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，97，2626-2631)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)在各种疾病(例如自身免疫和炎性病症和癌症)中为有吸引力的治疗标靶。
PI3K介导的信号传导路径在癌细胞存活、细胞增殖、血管生成和转移中起到重要的作用。PI3K的激活导致干扰细胞生长和存活的控制，因此，该路径为开发新的抗癌试剂的有吸引力的标靶(Nat.Rev.Drug Discov.,2005,4,988-1004)。PI3K的激活导致在膜上蛋白激酶B(AKT)的恢复和激活，在丝氨酸473(Ser-473)处被磷酸化。
磷脂酰肌醇-3-激酶或磷酸肌醇-3-激酶(PI3-激酶或PI3Ks)为能使磷脂酰肌醇的肌醇环的3位羟基基团磷酸化的一族脂质激酶。PI3K族由类别I、II和III组成。该分类基于初级结构、调节和体外脂质底物特异性。类别III PI3K酶单独地磷酸化PI（磷脂酰肌醇）（phosphaotidylinositol），而类别II PI3K酶磷酸化PI和PI4-磷酸盐[PI(4)P]二者。类别I PI3K酶磷酸化PI、PI(4)P和PI4,5-磷酸氢盐（4,5-biphosphate）[PI(4，5)P2]。就它们的激活机理而言，类别I PI3Ks进一步被分成两组，类别Ia和类别Ib。类别Ia PI3Ks包括PI3Kp110α、p110β和p110δ亚型，并且通常响应受体酪氨酸激酶的生长因子-刺激而被激活。调整的p101和催化的p110γ亚单位含有类型Ib PI3K。亚型p110α和p110β在所有细胞中被表达，但是p110δ主要在白细胞中被表达。
Akt为在多个细胞过程(例如葡萄糖代谢、细胞增殖、凋亡、转录和细胞迁移)中起到关键作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。已知通过激活mTOR丝氨酸苏氨酸激酶明确地调节细胞生长（累积细胞质量）。mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）用作基于营养物质调节蛋白合成的分子传感器。通过磷酸化和激活p70S6激酶(S6K1)，mTOR调节生物起源，进而增强具有多聚嘧啶序列（polypyrimidine tract）的mRNAs的变换。S6K1的磷酸化状况为mTOR功能的真正的读出。大多数肿瘤具有异常的PI3K路径(Nat.Rev.Drug Discov.，2005，4，988-1004)。由于mTOR紧邻PI3K的下游，这些肿瘤还具有活动过度的mTOR功能。因此，大多数癌症类型可能受益于标靶PI3K和mTOR路径的分子。
抑制PI3K-Akt路径抑制凝结和炎症（Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascular Biology，2004，24，1963）。
SF1126(Semaphore Inc.)为阶段I临床试验。SF1126为含有基于肽的标靶基团的LY294002的共价复合物。在体内，在生理性pH下，其自发转化为LY294002，其为存活的版本，并且作为前药，其能阻断PI3K，而不会影响正常的细胞。GDC-0941(Piramed Ltd.和Genentech Inc.)为PI3K抑制剂并且用于阶段I临床试验。BEZ-235和BGT-226(Novartis AG)，均用于阶段I/II临床试验，抑制PI3K的所有同种型并且还抑制mTOR的激酶活性。XL-765(ExelixisInc.)也是mTOR和PI3K的双重抑制剂。该化合物用于阶段I临床试验，作为实体瘤的口服治疗。
WO2006/122806描述了作为脂质激酶抑制剂的咪唑并喹啉，其单独使用或与一种或多种用于治疗炎性或梗阻性气道疾病例如哮喘或增殖性疾病例如肿瘤疾病的其它药学上活性化合物组合使用。
发明内容
根据本发明的一方面，提供了式(I)的化合物，
Figure BDA00002929694000041
式(I)
它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(I)的化合物的方法。
根据本发明的另一方面，提供了可用于制备式(I)的化合物的新的中间体。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于抑制激酶活性（例如PI3激酶和/或mTOR的活性）的方法，所述方法包括使激酶与有效量的式(I)的化合物接触。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗由一种或多种激酶介导的增殖性疾病或病症（例如PI3激酶和/或mTOR）的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物。这样的增殖性疾病或病症的一个实例包括但不限于癌症。
根据本发明的又一方面，提供了一种用于治疗增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的又一方面，提供了一种用于治疗血管生成相关的病症例如癌、与年龄相关的黄斑变性或慢性炎性疾病的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的又一方面，提供了一种用于抑制血管生成的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物，用于治疗血管生成相关的病症。
根据本发明的又一方面，提供了一种用于治疗炎性疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，所述组合物含有式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
由以下描述，本发明的这些和其它目的和优点对于本领域技术人员来说是显而易见的。
具体实施方式
在一方面，本发明提供了式(I)的化合物，
Figure BDA00002929694000061
式(I)
它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中，
R1为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环基、-CONRxRy或-CORx，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基、-CN、-CONRxRy、-COORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-C1-C6烷基或-C1-C8烷氧基，其中-C1-C6烷基被-CN或-NRxRy任选取代；
R3为氢、-CORx、-S(=O)mRx、-CONRxRy或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自以下的一个或多个基团任选取代：-CN、-CONRxRy、-CORx、-COORx、-NRxRy或-S(=O)mRx；
R4、R5和R7独立地为氢、硝基、卤素、-CN、-ORx、-CONRxRy、-NRxCORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-C1-C8烷基、C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代；
R6为氢、卤素、-NRxRy、-NRxCORy、-ORx、-SRx或R1；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-NHCH2O(CH2)2ORx、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-NH2、-C(O)O-C1-C8烷基或-C1-C8烷基；
m为0或1-2的整数；和
n为1-2的整数。
定义
以下所列为定义，其适用于在整个说明书和所附权利要求中使用的术语（除非在具体的情况下另外限制），单独地或作为较大基团的一部分。应理解的是，“取代”或“被…取代”包括暗示，条件是这种取代根据取代的原子和取代基允许的化合价，以及代表稳定的化合物，其不容易进行转换，例如通过重排、环化、消除，等。术语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。除非另外说明，任选取代的基团在基团的每一个可取代的位置上可具有取代基，并且每个取代彼此独立。
本文使用的术语“卤素”是指选自F、Cl、Br和I的原子。
术语“烷基”无论单独使用或作为取代基的一部分，是指饱和脂族基团的基团，包括含有1-8个碳原子的直链或支链。此外，除非另外说明，术语“烷基”包括未取代的以及取代的烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基等。以上定义的“烷基”基团可被氧或硫间隔，是指，分别含有1-8个碳原子的任何醚和硫醚基团也包括在“烷基”基团的定义中。
本文使用的术语“烯基”是指具有2-8个碳原子、适宜地2-6个碳原子、优选2-4个碳原子以及至少一个碳-碳双键（两个相邻的sp2碳原子）的不饱和的支链或直链烷基基团。取决于双键和取代基（如果有的话）的位置，双键的几何形状可为异侧（entgegen）(E)或同侧（zusammen）(Z)、顺式或反式。此外，除非另外说明，术语“烯基”包括未取代的以及取代的烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、戊-2-烯基、2-异戊烯基、顺式-2-丁烯基、反式-2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
本文使用的术语“炔基”是指具有2-8个碳原子、适宜地2-6个碳原子、优选2-4个碳原子以及至少一个碳-碳叁键（两个相邻的sp碳原子）的不饱和的支链或直链烷基基团。此外，除非另外说明，术语“炔基”包括未取代的以及取代的炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基等。
本文使用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如以上所定义。此外，除非另外说明，否则术语“烷氧基”包括未取代的以及取代的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
本文使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状烃基，包括单环、双环或多环状环***，并且共包括3-10个环碳原子。此外，除非另外说明，术语“环烷基”包括未取代的以及取代的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基（adamantyl）、[3,3,0]双环辛基-（bicyclooctanyl）、[4,4,0]双环癸基（bicyclodecanyl）、茚等。
本文使用的术语“芳基”是指具有至多14个环碳原子、优选至多10个环碳原子、更优选至多6个环碳原子的单环或多环烃基，其中存在至少一个具有共轭π电子***的碳环状环。因此，术语“芳基”是指-C6-C14芳基。此外，除非另外说明，术语“芳基”包括未取代的以及取代的芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢化萘基等。芳基残基可经由任何期望的位置键合，并且在取代的芳基残基中，取代基可位于任何期望的位置。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”是指含有5-20个环原子、适宜地5-10个环原子的饱和的或部分不饱和的单环或多环状环***，其中1个、2个、3个或4个环原子为选自N、O和S的相同或不同的杂原子。“杂环基”或“杂环”在环中可例如具有1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-4个氮原子。环杂原子可相对于彼此存在于任何位置，条件是所得到的“杂环基”或“杂环”是稳定的。此外，除非另外说明，术语“杂环基”或“杂环”包括未取代的以及取代的“杂环基”或“杂环”。“杂环基”或“杂环”的实例包括但不限于：氮杂环辛烯基（azocinyl）、苯并二氢吡喃基、十氢喹啉基（decahydroquinolinyl）、氧杂二氮杂环戊烷基（oxadiazolidinyl）、咪唑烷基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基（isobenzofuranyl）、异二氢吲哚基、异恶唑啉基、吗啉基、八氢异喹啉基（octahydroisoquinofinyl）、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡啶基（dihydropyridyl）、四氢嘧啶基、苯并吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、4H-喹嗪基、四氢呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基（benzodioxolyl）、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基（thiadiazinyl）和呫吨基。
本文使用的术语“杂芳基”是指含有5-20个环原子、适宜地5-10个环原子的芳族杂环状环***，其可为单一环（单环）或稠合在一起或共价连接的多环（双环、三环或多环）。所述环可含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中N或S原子任选被氧化，或者N原子任选被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置可与限定的化学结构共价连接。此外，除非另外说明，术语“杂芳基”包括未取代的以及取代的杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于：呋喃、噻吩、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噌啉基（cinnolinyl）、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、恶二唑基（oxadiazolyl）、***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基（benzisoxazolyl）、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基（quinolinyl）、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉、吲嗪基（indolizinyl）、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、吡咯并吡啶基（pyrrolopyridyl）、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基（benzooxadiazolyl）、苯并***基、苯并二唑基、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基，等。
本文使用的术语“烷基环烷基”是指通过烷基基团键合的环烷基基团，其中术语“烷基”和“环烷基”如上文所定义。此外，除非另外说明，术语“烷基环烷基”包括未取代的以及取代的烷基环烷基。烷基环烷基的实例包括但不限于环己基甲基、环戊基甲基等。
本文使用的术语“烷基芳基”是指通过烷基键合的芳基基团，其中术语“烷基”和“芳基”如上文所定义。此外，除非另外说明，术语“烷基芳基”包括未取代的以及取代的烷基芳基。烷基芳基的实例包括但不限于苄基、1-萘基乙基、1-苯基乙基等。
本文使用的术语“烷基杂环”是指通过烷基键合的杂环基，其中术语“烷基”和“杂环”如上文所定义。此外，除非另外说明，术语“烷基杂环”包括未取代的以及取代的烷基杂环。烷基杂环的实例包括但不限于哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷（pyrrolidin）-2-基甲基、2-吗啉代乙基（morpholinoethyl）等。
本文使用的术语“烷基杂芳基”是指通过烷基键合的杂芳基，其中术语“烷基”和“杂芳基”如上文所定义。此外，除非另外说明，术语“烷基杂芳基”包括未取代的以及取代的烷基杂芳基。烷基杂芳基的实例包括但不限于吡啶-4-基-乙基、咪唑-4-基-乙基等。
术语“本发明的化合物”和“式(I)的化合物”包括式(I)的化合物和它们的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、N-氧化物和药学上可接受的盐。
本文使用的术语“立体异构体”是指单个化合物的所有异构体，只是它们的原子在空间的取向不同。术语立体异构体包括镜像异构体（对映异构体）、镜像异构体的混合物（外消旋物、外消旋混合物）、几何（顺式/反式或顺/反或E/Z）异构体、彼此不是镜像的具有多于一个手性中心的化合物的异构体（非对映异构体）。本发明的化合物可具有不对称中心，并且作为外消旋物、外消旋混合物、单个非对映异构体或对映异构体出现，或者可作为几何异构体存在，其中所述化合物的所有异构形式包括在本发明中。
本文使用的术语“互变异构体”是指两种（或更多种）化合物共存，仅一种（或更多种）可移动的原子的位置和电子分布彼此不同，例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺互变异构体。
本文使用的术语“溶剂合物”是指通过溶质（在本发明中，式(I)的化合物或它们的盐）和溶剂的相互作用形成的化合物。就本发明的目的而言，这种溶剂可能不会妨碍溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂为药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最优选所用的溶剂为水。合适的溶剂合物的实例为根据本发明的化合物的一水合物或二水合物或醇化物。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机和无机盐。使用药学上可接受的碱，含有酸性基团的通式(I)表示的本发明的化合物可被转化为盐。这种盐包括，例如，碱金属盐，如锂、钠和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；铵盐，例如[三(羟基甲基)氨基甲烷]、三甲基胺盐和二乙基胺盐；与氨基酸（例如赖氨酸、精氨酸、胍等）形成的盐。
使用无机或有机酸，含有一种或多种碱性基团(即，可被质子化的基团)的通式(I)表示的本发明的化合物可形成加成盐。合适的酸加成盐的实例包括：乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐（ethanesulfonate）、富马酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、酮戊二酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐（palmoate）、高氯酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和本领域技术人员已知的其它酸加成盐。
本文使用的术语“N-氧化物”是指含氮的杂芳基或杂环的氮原子的氧化物。N-氧化物可在氧化剂（例如过氧化物如间-氯-过苯甲酸或过氧化氢）存在下形成。
在本发明的范围内还包括式(I)的化合物的所有同位素标记的形式，其中式(I)的化合物的一个或多个原子被它们的相应的同位素代替。预计指定的任何具体的原子或元素的所有同位素在本发明的化合物的范围内。可掺入到本文公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于以下的同位素：氢例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，氯例如36Cl，氟例如18F和硫例如35S。被较重的同位素取代，例如，用碳-氘键代替一个或多个关键的碳-氢键可显示某些治疗优势，由较长的代谢环（例如，提高的体内半衰期或降低的剂量要求）、改进的安全性或较大的疗效引起，因此，在某些情况下可为优选的。
在一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，
Figure BDA00002929694000131
式(I)
它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中，
R1为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环基、-CONRxRy或-CORx，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基或-CN；
R3为氢或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自-CN或-NRxRy的一个或多个基团任选取代；
R4、R5和R7为氢；
R6为氢、卤素、-NRxRy、-NRxCORy、-ORx、-SRx或R1；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0或1-2的整数；和
n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，
式(I)
它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中，
R1为-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基或烷基杂环基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基或-CN；
R3为氢或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自-CN或-NRxRy的一个或多个基团任选取代；
R4、R5和R7为氢；
R6为氢、卤素、-NRxRy、-NRxCORy、-ORx、-SRx或R1；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0，并且n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，
式(I)
它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中，
R1为-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基或烷基杂环基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基或-CN；
R3为氢或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自-CN或-NRxRy的一个或多个基团任选取代；
R4、R5和R7为氢；
R6为-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0，并且n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，
Figure BDA00002929694000161
式(I)
它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中，
R1为-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基或烷基杂环基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基或-CN；
R3为氢或-C1-C3烷基，其中-C1-C3烷基被选自-CN或-NRxRy的一个或多个基团任选取代；
R4、R5和R7为氢；
R6为-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C6烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C6烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基或烷基芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基和烷基芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C4烷基；
m为0，并且n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为烷基杂环基、-C6-C14芳基或杂芳基，其中每个烷基杂环基、-C6-C14芳基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为烷基杂环基、-C6-C14芳基或杂芳基，其中每个烷基杂环基、-C6-C14芳基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为-C6-C14芳基，其中-C6-C14芳基被一个或多个Ra任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为苯基，其中苯基被一个或多个Ra任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为被-C1-C8烷基取代的苯基，其中-C1-C8烷基被-CN任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为杂芳基，其中杂芳基被一个或多个Ra任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为吡啶基或喹啉基，其中吡啶基和喹啉基被一个或多个Ra任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1选自苯基、吡啶基、喹啉基和2-吗啉代乙基，其中每个苯基、吡啶基、喹啉基和2-吗啉代乙基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为吡啶基或喹啉基，其中吡啶基和喹啉基被选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素、-CN、-ORx、-C6-C14芳基和被-CN或卤素任选取代的-C1-C8烷基，其中Rx为-C1-8烷基或被一种或多种卤素取代的-C1-8烷基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为烷基杂环基，其中烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为2-吗啉代乙基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、喹啉基或2-吗啉代乙基，其中每个苯基、吡啶基、喹啉基和2-吗啉代乙基被一个或多个Ra任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、喹啉基或2-吗啉代乙基，其中每个苯基、吡啶基、喹啉基和2-吗啉代乙基被选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素、-CN、-ORx、-C6-C14芳基和被-CN或卤素任选取代的-C1-C8烷基，其中Rx为-C1-8烷基或被一种或多种卤素取代的-C1-8烷基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R2为-CN。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R3为-被-CN任选取代的C1-6烷基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为被一个或多个Ra任选取代的杂芳基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为苯基、萘基（napthyl）、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基或吲唑基，其中每个吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基和吲唑基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和n为1-2的整数。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基或吲唑基，其中每个苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基和吲唑基被选自以下的一个或多个基团任选取代：-NRxRy、-NRxCOORy、-NRxSO2Ry、-NRxCORy、-ORx、-COORx、-(CH2)nNRxCOORy、-N(CORy)2、-NHCH2O(CH2)2ORx、-氧代-、-CN、-S(=O)mRx、卤素、被卤素任选取代的-C1-C8烷基或被-C(O)O-C1-C8烷基任选取代的杂环基，其中Rx和Ry独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基或烷基芳基；m为0并且n为1。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为被一个或多个Ra任选取代的吡啶基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为被一个或多个选自以下的基团选自任选取代的吡啶基：NRxRy、-NRxCOORy、-NRxSO2Ry、-NRxCORy、-ORx、-(CH2)nNRxCOORy、-N(CORy)2、-NHCH2O(CH2)2ORx、卤素、被卤素任选取代的-C1-C8烷基和被-C(O)O-C1-C8烷基任选取代的杂环基，其中Rx和Ry独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基和烷基芳基，并且n为1。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为被一个或多个Ra任选取代的3-吡啶基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中R6为被一个或多个独立地选自以下的基团任选取代的3-吡啶基：卤素、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH-C1-C4-烷基、-N(C1-C4-烷基)2和被1-3个卤素原子任选取代的甲基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中Ra为卤素、-ORx、-S(=O)mRx、-NRxCORy、-NRxCOORy、-NRxSO2Ry、-NRxRy、-N(CORy)2、-NHCH2O(CH2)2ORx、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-COORx、-C1-C8烷基或杂环基，其中烷基和杂环基被一个或多个Rb任选取代。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中Rx为氢、-C1-C8烷基、C6-C14芳基或烷基芳基。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中Ry为氢。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种式(I)的化合物，其中Rb选自-CN或卤素。
包括在本发明中的代表性的化合物包括：
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-(dimethylamino)pyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(quinolin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙（cynaopropan）-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-8-(quinolin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(2-morpholinoethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(6-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-8-(6-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(pyridin-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(3,5-二氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(3,5-difluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯（dioxol）-5-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘(naphthalen)-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(naphthalen-2-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-8-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2-氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2-fluoropyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-7-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(quinolin-7-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2-异丙氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2-isopropoxyphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(3-氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(3-chlorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-间-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-m-tolyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(4-氰基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(4-cyanophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(4-phenoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2-氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2-chlorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(3-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(3-methoxyphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-邻-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-o-tolyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(异喹啉-4-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(isoquinolin-4-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(4-(异丙基硫代)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(4-(isopropylthio)phenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(3-羟基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(3-hydroxyphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(4-氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(4-fluoropyridin-3-yl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(3-氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(3-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2,6-二甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2,6-dimethylphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-对-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-p-tolyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-8-(2-methylpyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(4-羟基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(4-hydroxyphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1,8-双(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1,8-bis(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2-methoxyphenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(2,4-dimethoxy pyrimidin-5-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(quinolin-6-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-3-methyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(naphthalen-2-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(2-fluoropyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-异丙氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(2-isopropoxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-对-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-p-tolyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-cquinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯{tert-butyl(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)
pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)pyridin-3-yl)methylcarbamate}，
4-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯{tert-butyl4-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(1H-indol-5-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(6-(piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(1H-indazol-6-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(6-fluoro-5-methylpyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(1H-indol-6-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(pyridin-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-8-(naphthalen-1-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-8-(pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-乙基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-ethyl-8-(pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-8-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
4-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯{tert-butyl4-(2-(cyanoimino)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-8-(6-morpholinopyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(5-phenylpyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(5-phenylpyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-8-(1H-indol-6-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-8-(quinolin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-8-(pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methyl-8-(pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-8-(quinolin-6-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(3-methyl-8-(quinolin-3-yl)-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(3-methyl-8-(pyridin-3-yl)-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(3-methyl-8-(pyridin-4-yl)-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-(cyanomethyl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide},
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(3-甲基-8-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(3-methyl-8-(6-morpholinopyridin-3-yl)-1-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(1H-indol-5-yl)-3-methyl-1-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-(异丙基硫代)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(4-(isopropylthio)phenyl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(4-(丁基硫代)苯基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(4-(butylthio)phenyl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
4-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯{tert-butyl4-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate}，
4-(2-(氰基亚氨基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯{tert-butyl4-(2-(cyanoimino)-3-methyl-1-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate}，
4-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯{tert-butyl4-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(8-(3-氯-2-吗啉代吡啶-4-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(3-chloro-2-morpholinopyridin-4-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯{tert-butyl5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-ylcarbamate}，
5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯{tert-butyl5-(2-(cyanoimino)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-ylcarbamate}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-4-methylpyridin-2-yl)acetamide}，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(6-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-8-(6-(dimethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-8-(6-((2-methoxyethoxy)methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
N-乙酰基-N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺{N-acetyl-N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide}，
N-乙酰基-N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺{N-acetyl-N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide}，
2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺{2-(cyanoimino)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide}，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-丙基戊酰胺{N-(5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-2-propylpentanamide}，
2-氨基-5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)烟酸甲酯{Methyl2-amino-5-(2-(cyanoimino)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)nicotinate}，
N-(8-(6-(苄基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈{N-(8-(6-(benzylamino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(6-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2(3H)-ylidene)cyanamide}，
和它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物。
制备方法
式(I)的化合物可使用各种方法制备，其中的一些在以下流程中描述。本领域技术人员将理解在流程中指定的具体的起始化合物和试剂，例如碱、溶剂、偶联剂；温度条件等可被改变，以制备本发明包括的化合物。
流程1
Figure BDA00002929694000451
其中R1、R4、R5、R6和R7如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义的，R2为-CN，并且R3为H、甲基或-CH2CN。
如流程1说明的，式(2)的化合物，其中R4、R5和R7如对于式(I)所定义的，可如下制备：在碱（例如NaOH）存在下，使硝基甲烷在0℃至室温下反应；随后在0-10℃下，将产物加入到浓HCl中，并且在酸的水溶液（例如水-HCl混合物）中加入式(1)的化合物，在0℃至室温下搅拌。在碱金属盐（例如乙酸钾或乙酸钠）存在下，在80-140℃下，式(2)的硝基化合物可与酸酐（例如乙酸酐）反应，以形成式(3)的化合物。式(3)的硝基-羟基喹啉化合物可用卤化试剂例如氯化试剂（例如POCl3）在80-140℃下处理，以形成式(4)的化合物。式(4)的化合物可用式R1-NH2的胺（其中R1如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义的）在0-40℃下处理，以形成式(5)的化合物。催化还原式(5)的化合物的硝基形成式(6)的喹啉二胺。在碱（例如二异丙基乙胺或碳酸铯）存在下，和在溶剂（例如乙腈或二甲基甲酰胺）中，式(6)的喹啉二胺与试剂（例如氰基羰亚胺二苯基酯（diphenylcyanocarbonimidate）或二甲基氰基亚氨基二硫代碳酸酯（dimethyl cyanocarbonimidodithioate））偶联，以形成式(7)的化合物，其中R1、R4、R5和R7如以上所定义，并且R2为-CN。在碱（例如氢化钠）存在下，式(7)的化合物可用甲基化试剂（例如甲基碘或溴乙腈）处理，以形成式(8)的化合物，其中R1、R4、R5和R7如以上所定义，R2为-CN，并且R3为甲基或-CH2CN。在偶联剂（例如双三苯基膦二氯化钯）和碱（例如碳酸钠）存在下，式(8)的化合物或式(7)的化合物可用式R6-B(OH)3的化合物进一步处理，以形成式(I)的化合物，其中R1、R4、R5、R6和R7如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义，R2为-CN，并且R3为H、甲基或-CH2CN。
本文描述的本发明的方法包括形成式(I)的化合物的盐和/或溶剂合物的任选的步骤。
式(I)的化合物的同位素标记的形式可通过本领域技术人员已知的常规的技术或与以上描述的那些类似的方法制备，并且在随后的实验部分中，通过使用适当的同位素标记的试剂来代替非标记的试剂。
通过常规的化学方法，本发明的药学上可接受的盐可由式(I)的化合物合成，该盐含有碱性或酸性部分。通常盐通过使游离碱或酸与适量的形成期望的盐的无机或有机酸或碱在合适的溶剂或分散剂中接触而形成，或者通过阳离子或阴离子交换形成另一种盐。合适的溶剂为，例如，乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、四氢呋喃、二氧杂环己烷或这些溶剂的混合物。这些盐也可被用于纯化得到的化合物。
根据本发明的其它方面，提供了用于制备式(I)的化合物及其盐的方法。
根据本发明的其它方面，提供了用于制备式(7)的化合物的方法，其中R2为-CN；R4、R5和R7为氢，并且R1如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义，
Figure BDA00002929694000471
所述方法包括：
在碱（例如二异丙基乙基胺或碳酸铯）存在下，使式(6)的化合物与试剂（例如氰基羰亚胺二苯基酯或二甲基氰基亚氨基连二硫代碳酸酯）反应，
Figure BDA00002929694000472
其中，R4、R5和R7为氢，并且R1如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义。
根据本发明的其它方面，提供了用于制备式(8)的化合物的方法，其中R2为-CN；R3为甲基或-CH2CN；R4、R5和R7为氢；并且R1如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义，
Figure BDA00002929694000473
所述方法包括：
在碱例如氢化钠存在下，使式(7)的化合物与甲基化试剂（例如甲基碘或溴乙腈）反应
其中，R2为-CN；R4、R5和R7为氢，并且R1如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义。
根据本发明的其它方面，提供了用于制备式(I)的化合物的方法，其中，R2为-CN；R3为甲基或-CH2CN；R4、R5和R7为氢；R1和R6如本发明的任何实施方式对于式(I)的化合物所定义，
所述方法包括：
在碱（例如碳酸钠存在）下，在偶联剂（例如双三苯基膦二氯化钯）存在下，使式(8)的化合物与式R6-BOH3的化合物反应
其中，R2为-CN；R3为甲基或-CH2CN；R4、R5和R7为氢；R1和R6如对于式(I)所定义。
式(I)的化合物可转化为相应的药学上可接受的盐。
治疗方法
本发明的化合物抑制激酶（包括PI3K、mTOR、DNA-PK和ALK1）的活性，并且可用于治疗通过所述激酶介导的疾病。
本发明的化合物可用于降低、抑制或减少肿瘤细胞的增殖，从而有助于降低肿瘤的尺寸。
本发明的化合物可用于治疗炎性病症和血管生成相关的病症。
可使用式(I)的化合物治疗的增殖性疾病或病症为癌症，包括但不限于白血病，例如急性淋巴细胞白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；急性成淋巴细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性骨髓性白血病；毛细胞白血病，肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，脑肿瘤例如脑干胶质瘤；成胶质细胞瘤；星形细胞瘤包括小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤，视觉路径和下丘脑胶质瘤；幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤；髓母细胞瘤，淋巴瘤例如原发性中枢神经***淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤特别是套细胞淋巴瘤，霍奇金病，肝癌例如肝细胞性癌，肾癌例如肾细胞癌和维尔姆斯瘤，肉瘤例如肿瘤的尤因肉瘤族；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；软组织肉瘤，间皮瘤，膀胱癌，乳腺癌，子宫内膜癌，头和颈癌，黑素瘤，***，甲状腺癌，胃癌，生殖细胞瘤，胆管癌，颅外癌，骨的恶性纤维质组织细胞瘤，成视网膜细胞瘤，食道癌，多发性骨髓瘤，口腔癌，胰腺癌，室管膜瘤，成神经细胞瘤，皮肤癌，卵巢癌，复发性卵巢癌，***癌，睾丸癌，结肠直肠癌，淋巴增殖性疾病，难治的多发性骨髓瘤，抗性多发性骨髓瘤和骨髓增殖性病症，或一种或多种前述癌症的组合。
可使用式(I)的化合物治疗的炎性疾病或病症包括但不限于类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、难治的类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松、骨吸收、感染性休克、克罗恩病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化和牛皮癣。
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或状况，例如接触性皮炎、异位性皮炎、局限性脱发、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解、炎症、感染性休克、内毒素性休克、动脉粥样硬化、缺血-再次灌注损伤、冠心病、血管炎、淀粉样变性、多发性硬化、脓毒病、慢性复发性葡萄膜炎、丙型肝炎病毒感染、疟疾、溃疡性结肠炎、恶病质、浆细胞瘤、子宫内膜异位、贝赫切特病、韦格纳肉芽肿病、AIDS、HIV感染、自身免疫疾病、免疫缺陷、普通易变型免疫缺陷(CVID)、慢性移植物抗宿主疾病、创伤和移植排斥、成人呼吸困难综合征、肺纤维化、糖尿病、少年糖尿病、脑膜炎、强直性脊柱炎、皮肤延迟类型过敏性病症、阿尔茨海默病、全身性红斑狼疮、过敏性哮喘和支气管炎。
本发明的化合物可用于治疗血管生成相关的病症。
本发明的化合物还可用于治疗其中发现血管生成是重要的疾病，称为血管源性疾病，包括但不限于炎性病症例如免疫和非免疫炎症、慢性关节风湿症、牛皮癣、与血管的不适当的或不合时宜的侵入相关的病症例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、动脉粥样硬化斑中的毛细血管增殖和骨质疏松、和与癌症关联的病症，例如实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、晶状体后纤维组织形成、血管瘤、卡波西肉瘤以及需要新血管形成来支持肿瘤生长的类似的癌症。
在整个本申请中使用以下缩写和定义：
本文使用的术语“肿瘤”是指由于细胞的不受控的渐进的倍增引起的组织的异常生长。肿瘤可为良性或恶性的。
本文使用的术语“癌症”是指恶性肿瘤。
缩写：
PI3激酶    磷脂酰肌醇-3-激酶
mTOR       哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
DNA-PK     DNA-依赖性蛋白激酶
MAP4K2     有丝***原-激活的蛋白激酶激酶激酶激酶2
ALK1       (也称为ACVRL1)激活素受体样激酶1
ALK2       (也称为ACVR1)激活素A受体，类型I
CLK1       CDC样激酶1
CLK4       CDC样激酶4
JAK2       Janus激酶2
MAP4K5     有丝***原-激活的蛋白激酶激酶激酶激酶5
MuSK       肌肉-特异性受体酪氨酸激酶
RIPK2      受体-相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶2
ROS        活性氧
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗选自增殖性疾病、炎性疾病或病症和血管生成相关的病症的疾病或病症的方法。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗可通过抑制一种或多种激酶（例如PI3激酶、mTOR或ALK-1）来治疗的疾病或病症的方法。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗可通过抑制一种或多种激酶（例如PI3激酶、mTOR或ALK-1）来治疗的增殖性疾病或病症、炎性疾病或病症或血管生成相关的病症的方法。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗由一种或多种激酶（例如PI3K、mTOR或ALK-1）介导的增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
根据本发明的另一方面，由一种或多种激酶介导的增殖性疾病为癌症。
根据本发明的另一方面，癌症为实体癌或血液学癌症。
根据本发明的另一种实施方式，癌症为白血病，例如急性淋巴细胞白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；急性成淋巴细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性骨髓性白血病；毛细胞白血病，肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌，脑肿瘤例如脑干胶质瘤；成胶质细胞瘤；星形细胞瘤包括小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤，视觉路径和下丘脑胶质瘤；幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤；髓母细胞瘤，淋巴瘤例如原发中枢神经***淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤特别是皮质细胞淋巴瘤，霍奇金病，肝癌例如肝细胞性癌，肾癌例如肾细胞癌和维尔姆斯瘤，肉瘤例如肿瘤的尤因肉瘤族；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；软组织肉瘤，间皮瘤，膀胱癌，乳腺癌，子宫内膜癌，头和颈癌，黑素瘤，***，甲状腺癌，胃癌，生殖细胞瘤，胆管癌，颅外癌，骨的恶性纤维质组织细胞瘤，成视网膜细胞瘤，食道癌，多发性骨髓瘤，口癌，胰腺癌，室管膜瘤，成神经细胞瘤，皮肤癌，卵巢癌，复发性卵巢癌，***癌，睾丸癌，结肠直肠癌，淋巴增殖性疾病，难治的多发性骨髓瘤，抗性多发性骨髓瘤和骨髓增殖性病症，或一种或多种前述癌症的组合。
根据本发明的另一种实施方式，癌症为白血病、肺癌、脑肿瘤、霍奇金病、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、头和颈癌、子宫内膜癌、淋巴瘤、黑素瘤、***、甲状腺癌、胃癌、生殖细胞瘤、胆管癌、颅外癌、肉瘤、间皮瘤、骨的恶性纤维质组织细胞瘤、成视网膜细胞瘤、食道癌、多发性骨髓瘤、口腔癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、皮肤癌、卵巢癌、复发性卵巢癌、***癌、睾丸癌、结肠直肠癌、淋巴增殖性疾病、难治的多发性骨髓瘤、泌尿道癌症、抗性多发性骨髓瘤或骨髓增殖性病症。
根据本发明的另一种实施方式，癌症为乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、头和颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、原发中枢神经***淋巴瘤、子宫内膜癌、脑肿瘤、黑素瘤、肝癌、甲状腺癌、淋巴癌、食道癌、泌尿道癌症、***、膀胱癌、间皮瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。
根据本发明的另一种实施方式，癌症为乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、脑肿瘤、肝癌、甲状腺癌、淋巴癌、胃癌、头和颈癌、黑素瘤、间皮瘤、膀胱癌或慢性骨髓性白血病。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗由一种或多种激酶（包括但不限于PI3激酶和mTOR）介导的炎性疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
根据本发明的另一方面，炎性疾病或病症选自类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松、感染性休克、牛皮癣或动脉粥样硬化。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗由一种或多种激酶（包括但不限于PI3激酶、ALK-1和mTOR）介导的血管生成相关的病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗通过VEGF介导的血管生成相关的病症的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
根据本发明的另一方面，血管生成相关的病症为炎性病症。
根据本发明的另一方面，为血管生成相关的病症的炎性病症选自免疫和非免疫炎症、慢性关节风湿症、与血管的不适当的或不合时宜的侵入相关的病症例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、动脉粥样硬化斑中的毛细血管增殖或骨质疏松。
根据本发明的另一方面，血管生成相关的病症为癌症关联的病症，例如实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、晶状体后纤维组织形成、血管瘤或卡波西肉瘤。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗增殖性疾病、炎性疾病或血管生成相关的病症中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗由一种或多种激酶（例如PI3K、mTOR或ALK-1）介导的增殖性疾病中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗选自以下的癌症中的用途：白血病例如急性淋巴细胞白血病；急性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；急性成淋巴细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性骨髓性白血病；毛细胞白血病、肺癌包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌、脑肿瘤例如脑干胶质瘤；成胶质细胞瘤；星形细胞瘤包括小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤、视觉路径和下丘脑胶质瘤；幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤；髓母细胞瘤、淋巴瘤例如原发中枢神经***淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤特别是套细胞淋巴瘤、霍奇金病、肝癌例如肝细胞性癌，肾癌例如肾细胞癌和维尔姆斯瘤、肉瘤例如肿瘤的尤因肉瘤族；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；软组织肉瘤、间皮瘤、膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头和颈癌、黑素瘤、***、甲状腺癌、胃癌、生殖细胞瘤、胆管癌、颅外癌、骨的恶性纤维质组织细胞瘤、成视网膜细胞瘤、食道癌、多发性骨髓瘤、口腔癌、胰腺癌、室管膜瘤、成神经细胞瘤、皮肤癌、卵巢癌、复发性卵巢癌、***癌、睾丸癌、结肠直肠癌、淋巴增殖性疾病、难治的多发性骨髓瘤、抗性多发性骨髓瘤和骨髓增殖性病症，或一种或多种前述癌症的组合。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗选自以下的癌症中的用途：白血病、肺癌、脑肿瘤、霍奇金病、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头和颈癌、淋巴瘤、黑素瘤、***、甲状腺癌、胃癌、生殖细胞瘤、胆管癌、颅外癌、肉瘤、间皮瘤、骨的恶性纤维质组织细胞瘤、成视网膜细胞瘤、食道癌、多发性骨髓瘤、口腔癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、皮肤癌、卵巢癌、复发性卵巢癌、***癌、睾丸癌、结肠直肠癌、淋巴增殖性疾病、难治的多发性骨髓瘤、泌尿道癌症、抗性多发性骨髓瘤和骨髓增殖性病症。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗选自以下的癌症中的用途：乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、头和颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、原发中枢神经***淋巴瘤、子宫内膜癌、脑肿瘤、黑素瘤、肝癌、甲状腺癌、淋巴癌、食道癌、泌尿道癌症、***、膀胱癌、间皮瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗选自以下的癌症中的用途：乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、脑肿瘤、肝癌、甲状腺癌、淋巴癌、胃癌、头和颈癌、黑素瘤、间皮瘤、膀胱癌或慢性骨髓性白血病。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗选自以下的炎性病症中的用途：类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松、感染性休克、牛皮癣或动脉粥样硬化。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在治疗通过VEGF或ALK-1介导的血管生成相关的病症中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在制备用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或血管生成相关的病症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在制备用于治疗治疗增殖性疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在制备用于治疗血管生成相关的病症的药物中的用途。
药物组合物和方法
根据本发明的药物制剂采用本身已知和本领域技术人员熟悉的方式制备。除了式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐以外，还可使用药学上可接受的惰性无机和/或有机载体和/或添加剂。为了生产丸剂、片剂、包衣的片剂和硬明胶胶囊，可使用例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、***胶、氧化镁或葡萄糖等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体为，例如，脂肪、蜡、天然或硬化油等。用于生产溶液剂例如注射用溶液剂，或用于生产乳液剂或糖浆剂的合适的载体为，例如，水、生理氯化钠溶液或醇（例如乙醇、丙醇或甘油）、糖溶液（例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液）或已提及的各种溶剂的混合物。
药物制剂通常含有约1-99%，例如，约5-70%，或约5重量%-约30重量%的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐。在药物制剂中活性成分（即，式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐）的量通常为约1-1000mg。
待给药的本发明的化合物的剂量可涵盖宽范围。选择待每日给药的剂量以产生期望的效果。合适的剂量为约0.001-100mg/kg的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐，例如，约0.01-20mg/kg的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐。如果需要，也可给药更高的或更低的日剂量。在本发明的药物组合物中活性成分的实际的剂量水平可变化，对于具体的患者，以得到有效实现期望的治疗响应的活性成分的量。
药物制剂可口服给药，例如为丸剂、片剂、包衣的片剂、锭剂、胶囊、可分散的散剂或颗粒剂、悬浮剂、乳液剂、糖浆剂或酏剂形式。然而，还可通过直肠进行给药，例如为栓剂形式，或者不经肠道给药，例如静脉内、肌内或皮下、注射用灭菌溶液或悬浮剂形式，或者局部给药，例如溶液剂或软膏剂，或经皮的形式，例如为透皮贴形式，或者采用其它方式，例如为气溶胶、喷鼻剂或滴鼻剂形式。
所选的剂量水平将取决于多种因素，包括采用的本发明的具体化合物的活性、给药路线、给药时间、待采用的具体化合物的***速率、治疗的持续时间、与采用的具体的化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗的患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康和以前的医疗史，以及医药领域众所周知的类似的因素。
除了活性成分（即，式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐和载体物质）以外，药物制剂可含有添加剂，例如，填料、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、香料、防腐剂、增溶剂或着色剂。它们也可含有一种或多种式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐。此外，除了至少一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐以外。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂的其它成分相容，并且不会有害于它们的受试者。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备可用于治疗增殖性疾病、炎性疾病或血管生成相关的病症的药物的方法，所述药物含有式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
应理解的是，不会实质上影响本发明的各种实施方式的活性的修改包括在本文公开的本发明内。因此，以下实施例旨在说明而不是限制本发明。
实验
参考以下实施例来进一步理解本发明，这些实施例纯粹旨在举例说明本发明。本发明不局限于举例说明的实施方式的范围，其仅旨在说明本发明的单一方面。在功能上等同的任何方法在本发明的范围内。除了本文描述的那些以外，由前述描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些修改落入所附权利要求的范围内。例如，通过对于本领域技术人员来说是显而易见的修改，可成功地进行非举例说明的本发明的化合物的合成。
在本发明中举例说明的化合物的命名法得自Chemdraw Ultra version9.0.1CambridgeSoft Corporation，Cambridge。
试剂购自商业供应商，例如Sigma Aldrich Chemical company，Spectrochem Ltd.，India；AK scientific Inc；CA，Thomas Baker(Chemicals)Pvt.Ltd.，India；Frontier Scientific Inc；UT和Merck Chemicals，并且原样使用。
除非另外说明，否则所有温度以摄氏度计。另外，在这些实施例和其它地方，缩写具有以下含义:
Figure BDA00002929694000591
用于制备盐的方法
方法A：用于制备甲磺酸盐的通用方法
将式(I)的化合物（0.106mmol）的无水二氯甲烷（5ml）溶液在0℃下搅拌。在0.5小时内，将溶解于无水二氯甲烷（1ml）中的甲磺酸（0.01021g，106mmol）逐滴加入到化合物的溶液中。将反应混合物在相同的温度下搅拌0.5h，加热至室温（RT），再搅拌4h。除去溶剂，得到式(I)的化合物的甲磺酸盐。这样得到的盐通过NMR表征。
方法B：用于制备4-甲基苯磺酸盐的通用方法
将式(I)的化合物（0.106mmol）的无水二氯甲烷（5ml）溶液在0℃下搅拌。在0.5h内，将溶解于无水二氯甲烷（1ml）中的4-甲基苯磺酸（0.01021g，106mmol）逐滴加入到化合物的溶液中。将反应混合物在相同的温度下搅拌0.5h，加热至室温，再搅拌4h。除去溶剂，得到式(I)的化合物的甲磺酸盐。这样得到的盐通过NMR表征。
方法C：用于制备盐酸盐的通用方法
将式(I)的化合物（0.106mmol）的无水二氯甲烷（5ml）溶液在0℃下搅拌。将过量的含醚的HCl加入到化合物的溶液中。将反应混合物在相同的温度下搅拌0.5h，加热至室温，再搅拌4h。除去溶剂，得到式(I)的化合物的盐酸盐。这样得到的盐通过NMR表征。
实施例
实施例1：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
步骤1：6-溴-4-氯-3-硝基喹啉
A：5-溴-2-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸
将2-氨基-5-溴苯甲酸（231mmol）的水-HCl（37%）（10:1）悬浮液搅拌8h，并过滤（溶液1）。在搅拌下，于0℃下，经过10分钟，将硝基甲烷（278mmol）加入到冰（70g）和NaOH（775mmol）的混合物中。于0℃下搅拌1h，并且于室温下搅拌1h后，于0℃下，将该溶液加入到冰（56g）和84mL HCl（37%）的混合物中（溶液2）。将溶液1和溶液2合并，将反应混合物于室温下搅拌18h。将黄色沉淀物过滤，用水洗涤，于40℃下干燥，以得到标题化合物。粗产物直接被用于下一步。
收率：38%。
B：6-溴-3-硝基喹啉-4-醇（6-Bromo-3-nitroquinolin-4-ol）
于120℃下，将5-溴-2-(2-硝基乙烯基氨基)苯甲酸（化合物A，87mmol）和乙酸钾（104mmol）在乙酸酐（1185mmol）中搅拌3h。将沉淀物过滤，使用乙酸洗涤，直至滤液为无色。用水进一步洗涤，干燥，以得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.275(s，1H)，8.611-8.615(d，1H，J=2Hz)，8.100-8.118(d，1H，J=9Hz)，8.026-8.048(dd，1H，J=8.5Hz，2Hz)。
C：6-溴-4-氯-3-硝基喹啉
于120℃下，将6-溴-3-硝基喹啉-4-醇（化合物B，74.3mmol）和POCl3（1613mmol）搅拌45分钟。将混合物冷却至室温，缓慢倒入冰-水中。将沉淀物过滤，用冰冷的水洗涤，并溶解于CH2Cl2中。有机层用冷盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发至干，以得到标题化合物。粗产物直接被用于下一步。
步骤2：6-溴-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺
将6-溴-4-氯-3-硝基喹啉（步骤1的化合物，5.2mmol）和6-甲氧基吡啶-3-胺（市售可得，5.2mmol）溶解于乙酸（5mL）中，将混合物搅拌过夜。加入水，将黄色沉淀物滤除。沉淀物用水洗涤，干燥。将得到的固体分配，用EtOAc和THF萃取，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，以得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：10.03(s，lH)，9.01(s，lH)，8.72(d，J=l.5Hz，lH)，8.04-7.90(m，3H)，7.50(dd，J=2.4，8.7Hz，lH)，6.82（d，J=9.0Hz，lH)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：377.0(M+l)+。
步骤3：6-溴-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺
于室温下，使用雷尼（Raney）-Ni（1g）在THF-MeOH[(1:1)，50mL]中将6-溴-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺（步骤2的化合物，13.3mmol）在40psi的氢气下氢化4h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩和纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，lH)，7.93(d，J=2.1Hz，lH)，7.78(d，J=8.7Hz，3H)，7.47(dd，J=2.1，9.0Hz，2H)，6.93(dd，J=3.0，8.7Hz，1H)，6.65（d，J=9.0Hz，lH)，5.42(s，2H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：345.0(M+l)+。
步骤4：N-(8-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
将氰基羰亚胺二苯基酯（3.48mmol）加入到6-溴-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺（步骤3的化合物，2.90mmol）的无水乙腈（10ml）溶液中，接着加入二异丙基乙基胺(4.35mmol)。将所得到的反应混合物回流48h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.81(s，lH)，8.96(s，lH)，8.53(d，J=3Hz，1H)，8.10(d，J=3Hz，1H)，8.06(d，J=9Hz，1H)，7.80(dd，J=9Hz，3Hz)，7.20(d，J=9Hz，1H)，7.13(d，J=3Hz，1H)；4.00(s，3H)；MS(m/z)：395(M+l)+。
步骤5：N-(8-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
于0℃下，向N-(8-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（步骤4的化合物，0.674mmol）的5ml无水DMF溶液中加入NaH（60%分散在矿物油中，1.011mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，接着加入甲基碘（1.011mmol）。将反应混合物于0℃下搅拌另一个1h，用水淬灭。除去溶剂；水层用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，lH)，8.62(d，J=3Hz，1H)，8.37(d，J=1.8Hz，1H)，8.18(dd，J=9Hz，3Hz，1H)，8.08(d，J=9Hz，1H)，7.80（dd，J=9Hz，3Hz，1H)，7.21(d，J=9Hz，1H)，7.03(d，J=3Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.83(s，3H)；MS(m/z)：409(M+l)+。
步骤6：6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸
A：5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
于室温下，将3-(三氟甲基)吡啶-2-胺（20g，123mmol）在乙酸（200ml）中搅拌。搅拌下，逐滴加入溴（19.72g，123mmol）。将反应混合物搅拌2h；接着用水稀释。产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，以得到标题产物，74%收率。
B：6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸
在氩气气氛下，将5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺（9.85mmol，市售可得）、联硼酸频那醇酯（11.82mmol）、乙酸钾（1.4g）和(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)络合物与DCM（200mg，市售可得）一起溶解于二氧杂环己烷（75mL）中。将反应混合物回流8h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯（75mL）稀释，过滤。将滤液浓缩。使用在石油醚中的0-10%乙酸乙酯，将粗产物经硅胶纯化，以得到标题硼酸衍生物。
步骤7：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
在惰性气氛中，将6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸（1.677mmol）和双三苯基膦二氯化钯(10mol%)加入到N-(8-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（步骤5的化合物，1.118mmol）的无水DMF溶液中。将饱和Na2CO3（0.3ml）加入到反应混合物中，将所得到的溶液于110℃下加热3h。除去溶剂；粗品材料在EtOAc中萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，将粗品固体纯化（硅胶柱，EtOAc/MeOH作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，lH)，8.66(d，J=3Hz，1H)，8.38(d，J=3Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.06(dd，J=9Hz，3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.19(d，J=9Hz，1H)，7.03(d，J=3Hz，1H)，6.79(s，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，3H)；MS(m/z)：491.2(M+l)+。
实施例2：N-(8-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.l6(s，lH)，8.67(d，J=2.4Hz，lH)，8.22(dd，J=8.7，2.4Hz，lH)，8.l4(d，J=9.3Hz，2H)，7.95(dd，J=8.7，l.2Hz，lH)，7.51(dd，J=9，2.4Hz，lH)，7.23(d，J=8.7Hz，lH)，6.96(s，lH)，6.68(d，J=9Hz，lH)，4.04(s，3H)，3.83(s，3H)，3.06(s，6H)；MS(m/z)：451(M+l)+。
实施例3：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，lH)，8.95(d，J=1.8Hz，1H)，8.71(d，J=2.7Hz，1H)，8.37(d，J=1.8Hz，1H)，8.30(m，3H)，8.08(d，J=8.4Hz，1H)，7.99(d，J=7.8Hz，1H)，7.84(t，J=6.9Hz，1H)，7.72(t，J=7.2Hz，1H)，7.27(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，3H)；MS(m/z)：458.2(M+l)+。
实施例4：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用2-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，lH)，8.44(d，J=8.7Hz，1H)，8.40(d，J=1.8Hz，1H)，8.18(d，J=9.0Hz，1H)，8.08(dd，J=1.8Hz，9.0Hz，1H)，7.58(d，J=1.8Hz，1H)，7.25(d，J=8.7Hz，1H)，7.00(d，J=1.5Hz，1H)，6.83(s，2H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)；MS(m/z)：525.1(M+l)+。
实施例5：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
2-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈的制备
步骤1：2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈
于0℃下，将氢化钠（67.44mmol）加入到2-(5-硝基吡啶-2-基)乙腈（30.65mmol）的无水THF（250ml）溶液中，将反应混合物搅拌0.5h。将甲基碘（91.95mmol）加入到反应混合物中，将反应混合物加热至室温，再搅拌24h。真空除去溶剂；将粗产物纯化（硅胶柱，EtOAc/己烷作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.43(d，J=2.7Hz，1H)，8.55(dd，J=8.7，2.4Hz，1H)，7.86(d，J=8.7Hz，1H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：192(M+l)+。
步骤2：2-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
使用Raney-Ni（0.6g），在40psi下，使2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙腈(15.70mmol)经历氢化4h。将反应混合物过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.11(d，J=2.7Hz，1H)，7.37(d，J=8.7Hz，1H)，7.03(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，3.36(brs，2H)，1.74(s，6H)；MS(m/z)：162(M+l)+。
实施例5的标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用2-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈代替6-甲氧基吡啶-3-胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，9.07(d，J=2.1Hz,lH)，8.50(m，lH)，8.l9(d，J=9Hz，2H)，8.01(d，J=7.8Hz，2H)，7.75(m，lH)，6.90(d，J=l.8Hz，lH)，6.75(s，2H)，3.92(s，3H)，1.80(s，6H)；MS(m/z)：528.2(M+l)+。
实施例6：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈代替6-甲氧基吡啶-3-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.l9(s，1H)，8.l6(d，J=8.4Hz,2H)，7.98(dd，J=9，l.8Hz，lH)，7.87(s，4H)，7.64(s，lH)，6.90(s，lH),6.73(s，2H)，3.91(s，3H)，l.79(s，6H)；MS(m/z)：527.2(M+l)+。
实施例7：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈代替6-甲氧基吡啶-3-胺，并使用喹啉-3-基硼酸代替6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.71(d，J=2.7Hz，lH)，8.41(s，1H)，8.28(d，J=9Hz，lH)，8.19(d，J=8.7Hz，lH)，8.03(d，J=8.4Hz，2H)，7.92(s，3H)，7.82(t，J=7.2Hz，1H)，7.68(t，J=7.2Hz，2H)，7.09(s，lH)，3.89(s，3H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：494.2(M+l)+。
实施例8：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用2-吗啉代乙胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.78(s，1H)，8.43(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J=8.7Hz，lH)，8.07(d，J=10.2Hz，lH)，6.77(s，2H)，4.70-4.90(m，2H)，4.08=4.l0(m，lH)，3.99(s，3H)，3.50-3.51(m，4H)，3.17(d，J=4.5Hz，3H)，2.80-2.75(m，2H)；MS(m/z)：497.2(M+l)+。
实施例9：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，lH)，8.37(s，lH)，8.l6(d，J=9.0Hz，lH)，8.08-8.03(m，2H)，7.56(s，lH)，7.00(d，J=7.8Hz，lH)，6.80(s，2H)，3.97(s，3H)，3.84(s，3H)，2.15(s，3H)；MS(m/z)：505(M+1)+。
实施例10：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用5-氨基吡啶-2-甲腈（5-picolinonitrile）代替6-甲氧基吡啶-3-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.31(d，J=2.lHz，lH)，9.24(s，lH)，8.68-8.67(m，lH)，8.50(d，J=8.1Hz，1H)，8.38(s，lH)，8.20(d，J=9.0Hz，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.52(s，lH)，6.86(d，J=1.5Hz，1H)，6.81(s，2H)，3.91(s，3H)；MS(m/z)：486(M+l)+。
实施例11：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1描述的方法制备，不同之处在于使用喹啉-6-胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(brs，1H)，9.05(brs，1H)，8.50-7.85(m，6H)，7.58(s，1H)，7.23(s，1H)，6.75(s，2H)，6.43(s，1H)，3.92(s，3H)；MS(m/z)：511(M+l)+。
实施例12：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(6-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
于0℃下，向实施例6（0.014mmol）的无水THF的搅动的溶液中加入叔丁醇钾（0.157mmol）。将反应混合物进一步搅拌15分钟，接着加入甲基碘（0.125mmol）。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。除去溶剂，用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，除去溶剂。将粗产物进一步纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.00-7.91(m，1H)，7.89(s，3H)，7.76(brs，1H)，6.87(d，J=1.8Hz，1H)，6.79(q，J=4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.89(d，J=4.2Hz，3H)，1.82(s，6H)，MS(m/z)：541(M+1)+。
实施例13：N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
步骤1：6-溴-N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺
标题化合物采用如实施例1的步骤2描述的方法制备，不同之处在于使用2,4-二甲氧基苯胺代替6-甲氧基吡啶-3-胺。
步骤2：6-溴-N-(2,4-二甲氧基苯基)喹啉-3,4-二胺
将6-溴-N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺（17.32mmol）悬浮于50mL乙酸乙酯中。向其中加入氯化亚锡（69.3mmol）。将反应混合物于室温下搅拌1h。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，使用冷却的10M NaOH溶液（70mL）淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯萃取数次。有机层经无水Na2SO4干燥，真空蒸发。将粗产物在硅胶柱上进一步纯化，使用MeOH/CHCl3(3%)作为洗脱液，以得到期望的产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.43(d，J=6Hz，lH)，6.73(s，1H)，6.64(d，J=3Hz，lH)，6.25-6.23(m，lH)，5.89(d，J=3Hz，lH)，5.40(s，1H)，3.91(s，3H)，3.66(s，3H)；MS(m/z)：375(M+l)+。
步骤3：N-(8-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
向6-溴-N4-(2,4-二甲氧基苯基)喹啉-3,4-二胺（10.69mmol）的DMF（10mL）的搅动的溶液中加入二甲基氰基亚氨基二硫代碳酸酯（16.03mmol），接着加入碳酸铯（32.1mmol），将所得到的反应混合物于80℃下加热18h。通过TLC监测反应的完成，减压下蒸发溶剂。残余物用水稀释，用乙酸乙酯(250ml×5)萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，真空蒸发。将粗产物在硅胶柱上进一步纯化，使用MeOH/CHCl3（8%）作为洗脱液，以得到米白色固体状的期望的产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δl3.72(s，1H)，8.93(s，1H)，8.03(d，J=9Hz，lH)，7.77(dd，J=3，9Hz，lH)，7.58(d，J=9Hz，lH)，7.16(d，J=3Hz，lH)，6.93(d，J=3Hz，lH)，6.84(dd，J=3，9Hz，lH)，3.92(s，3H)，3.69(s，3H)；MS(m/z)：424(M+l)+。
步骤4：N-(8-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1的步骤5描述的方法制备，不同之处在于使用N-(8-溴-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈代替N-(8-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈。
步骤5：N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例1的步骤6描述的方法制备，不同之处在于使用5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，lH)，8.l4(d，J=9Hz，lH)，7.84(dd，J=3Hz，J=9Hz，lH)，7.68(d，J=9Hz，lH)，7.39(d，J=3Hz，1H)，7.04(d，J=3Hz，1H)，6.97(d，J=3Hz，1H)，6.87(m，2H)，5.11(s，2H)，3.95(m，6H)，3.80(m，6H)；MS(m/z)：482(M+l)+。
5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基硼酸的制备
在氩气气氛下，将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（2g，9.85mmol，市售可得），联硼酸频那醇酯（11.82mmol）、乙酸钾（1.4g）和(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)络合物与DCM（200mg，市售可得）一起溶解于二氧杂环己烷（75mL）中。将反应混合物回流8h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯（75mL）稀释，过滤。将滤液浓缩。使用在石油醚中的0-10%乙酸乙酯，将粗产物经硅胶纯化，以得到标题硼酸衍生物。
实施例14-121的化合物采用如实施例13描述的方法制备，使用适当的胺和适当的硼酸衍生物。除非另外说明，否则胺和硼酸衍生物市售可得。
实施例14：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.69(d，J=2.4Hz，1H)，8.61(d，J=6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.19(m，1H)，8.06(dd，J=2.1，9Hz，1H)，7.35(d，J=6Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.18(m，1H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：408(M+l)+。
实施例15：N-(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.63(s，1H)，8.22(d，J=9Hz，1H)，8.15(d，J=6.3Hz，1H)，7.94(d，J=8.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.53(m，2H)，7.09(m，2H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)；MS(m/z)：493(M+l)+。
实施例16：N-(8-(3,5-二氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.70(d，J=2.7Hz，1H)，8.19(d，J=8.7Hz，2H)，8.07(d，J=1.5Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.06(m，3H)，4.02(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：443(M+l)+。
实施例17：N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.68(s，1H)，8.12(m，2H)，7.92(d，J=9Hz，1H)，7.18(d，J=8.7Hz，1H)，6.96(d，J=7.5Hz，2H)，6.87(d，J=9Hz，2H)，6.08(s，2H)，4.03(s，3H)，3.84(s，3H)；MS(m/z)：451(M+l)+。
实施例18：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，2H)，8.66(d，J=2.4Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.23(d，J=2.7Hz，1H)，8.20(d，J=2.7Hz，2H)，8.17(s，1H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(s，6H)，3.68(s，3H)，MS(m/z)：497(M+1)+。
实施例19：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.71(s，1H)，8.15(m，3H)，7.89(m，4H)，7.51(m，3H)，7.25(d，J=9Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.86(s，3H)；MS(m/z)：457(M+l)+。
实施例20：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.66(d，J=2.4Hz，1H)，8.62(s，2H)，8.18(m，2H)，8.02(m，1H)，7.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.01(s，6H)，3.96(s，3H)；MS(m/z)：439(M+l)+。
实施例21：N-(8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.62(d，J=2.7Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.12(m，2H)，7.83(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，7.30(d，J=1.5Hz，1H)，7.15(d，J=8.7Hz，1H)，3.93(m，6H)，3.82(m，6H)；MS(m/z)：469(M+l)+。
实施例22：N-(8-(2-氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.62(d，J=2.4Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.14(dd，J=2.7，9Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.92(m，1H)，7.45(m，1H)，7.23(s，1H)，7.13(d，J=8.7Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：426(M+l)+。
实施例23：N-(8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.61(d，J=2.4Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.13(dd，J=2.7，9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.30(dd，J=2.7，8.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.13(d，J=7.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：444(M+l)+。
实施例24：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.68(d，J=2.4Hz，1H)，8.18(m，2H)，7.97(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.37(m，5H)，7.18(d，J=9Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.02(s，3H)，3.84(s，3H)；(m/z)：407(M+l)+。
实施例25：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，9.00(s，2H)，8.67(d，J=2.4Hz，1H)，8.22(d，J=8.7Hz，1H)，8.18(m，2H)，8.01(s，1H)，7.15(m，2H)，3.98(m，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：476(M+l)+。
实施例26：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-7-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.93(d，J=2.7Hz，1H)，8.71(d，J=2.4Hz，1H)，8.30(m，1H)，8.23(m，2H)，8.15(d，J=8.7Hz，1H)，7.99(m，2H)，7.72(d，J=8.7Hz，1H)，7.60(dd，J=4.2，8.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，3H)；MS(m/z)：458(M+1)+。
实施例27：N-(8-(2-异丙氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.62(d，J=2.4Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.82(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.04(m，3H)，6.98(m，2H)，4.49(m，1H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：465(M+l)+。
实施例28：N-(8-(3-氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.69(d，J=2.4Hz，1H)，8.19(m，2H)，8.04(d，J=2.1Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.30(s，1H)，7.18(d，J=8.7Hz，1H)，7.09(d，J=1.8Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：441(M+l)+。
实施例29：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-间-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.68(d，J=2.4Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.98(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.19(m，2H)，7.08(m，2H)，4.02(s，3H)，3.84(s，3H)，2.33(s，3H)；MS(m/z)：421(M+l)+。
实施例30：N-(8-(4-氰基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.68(d，J=2.4Hz，1H)，8.18(m，2H)，8.01(m，1H)，7.91(d，J=8.1Hz，2H)，7.54(d，J=8.1Hz，2H)，7.14(m，2H)，4.03(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：432(M+l)+。
实施例31：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.67(d，J=2.4Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.88(m，1H)，7.37(m，4H)，7.19(m，2H)，7.10(s，1H)，7.07(s，1H)，7.02(m，3H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H).MS(m/z)：499(M+l)+。
实施例32：N-(8-(2-氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.60(d，J=2.4Hz，1H)，8.19(d，J=8.7Hz，1H)，8.13(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，7.77(d，J=1.8Hz，1H)，7.08(m，2H)，7.10(s，1H)，7.07(s，1H)，7.02(m，2H)，3.94(s，3H)，3.34(s，3H)；MS(m/z)：441(M+l)+。
实施例33：N-(8-(3-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.68(d，J=2.7Hz，1H)，8.17(m,2H)，7.99(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.02(d，J=7.8Hz，1H)，6.94(dd，J=2.1，8.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.02(m，3H)，4.02(s，3H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)；MS(m/z)：437(M+l)+。
实施例34：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-邻-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.65(d，J=2.4Hz，1H)，8.13(m，2H)，7.95(d，J=1.8Hz，1H)，7.19(m，4H)，7.03(m，2H)，4.01(s，3H)，3.81(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(m/z)：421(M+l)+。
实施例35：N-(8-(异喹啉-4-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，9.10(d，J=2.1Hz，1H)，8.89(m，1H)，8.44(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.36(d，J=7.8Hz，1H)，8.24(d，J=9Hz，1H)，8.13(dd，J=1.5，8.7Hz，1H)，7.97(m，3H)，7.51(m，2H)，7.07(d，J=1.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.85(s，3H)；MS(m/z)：458(M+l)+。
实施例36：N-(8-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.66(d，J=2.7Hz，1H)，8.20(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，8.15(d，J=8.7Hz，1H)，7.98(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.15(d，J=1.5Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.77(d，J=1.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)；MS(m/z)：467(M+l)+。
实施例37：N-(8-(4-(异丙基硫代)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.67(d，J=2.4Hz，1H)，8.18(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J=2.1Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.19(d，J=9Hz，1H)，7.04(d，J=1.8Hz，1H)，4.03(s，3H)，1.26(s，6H)；MS(m/z)：481(M+l)+。
实施例38：N-(8-(3-羟基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，9.21(s，1H)，8.67(d，J=2.7Hz，1H)，8.17(dd，J=2.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.89(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.06(d，J=1.8Hz，1H)，6.75(m，3H)，4.03(s，3H)，3.85(s，3H)：MS(m/z)：423(M+l)+。
实施例39：N-(8-(4-氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.67(d，J=2.4Hz，1H)，8.18(m，3H)，8.01(m，2H)，7.32(d，J=2.7Hz，1H)，7.17(d，J=8.7Hz，1H)，7.07(d，J=1.8Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.85(s，3H)，1.34(s，6H)；MS(m/z)：426(M+l)+。
实施例40：N-(8-(3-氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.67(d，J=2.4Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.98(dd，J=1.5，8.7Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.16(m，3H)，7.10(d，J=10.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.00(s，3H)，3.82(s，3H)；MS(m/z)：425(M+l)+。
实施例41：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.64(d，J=2.4Hz，1H)，8.16(m，2H)，8.08(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(m，2H)，7.47(s，1H)，7.13(s，2H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)；MS(m/z)：475(M+l)+。
实施例42：N-(8-(2,6-二甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.53(d，J=2.4Hz，1H)，8.14(d，J=8.7Hz，1H)，8.08(dd，J=2.7，9Hz1H)，7.43(d，J=1.5，8.7Hz，1H)，7.01(m，4H)，6.66(s，1H)，3.83(m，6H)，1.84(m，6H)；MS(m/z)：435(M+l)+。
实施例43：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.65(d，J=2.4Hz，1H)，8.17(m，2H)，8.02(d，J=1.8Hz，1H)，7.76(d，J=8.4Hz，2H)，7.55(d，J=8.1Hz，2H)，7.11(m，2H)，3.99(s，3H)，3.83(s，3H)；MS(m/z)：421(M+l)+。
实施例44：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-对-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.65(d，J=2.4Hz，1H)，8.13(m，2H)，7.95(d，J=1.8Hz，1H)，7.19(m，4H)，7.03(m,2H)，4.01(s，3H)，3.81(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(m/z)：421(M+l)+。
实施例45：N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.59(d，J=2.4Hz，1H)，8.43(d，J=3.6Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.70(d，J=7.2Hz，1H)，7.48(d，J=6.9Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.07(m，1H)，6.90(s，1H)，3.99(s，3H)，3.91(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(m/z)：422(M+l)+。
实施例46：N-(8-(4-羟基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.14(s，1H)，8.64(d，J=2.4Hz，1H)，8.15(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，8.08(d，J=8.7Hz，1H)，7.87(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.15(m，3H)，6.94(s，1H)，6.75(s，2H)，4.01(s，3H)，3.80(s，3H)；MS(m/z)：423(M+l)+。
实施例47：N-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.59(d，J=2.4Hz，1H)，8.10(d，J=8.7Hz，2H)，7.77(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，7.23(d，J=1.8Hz，1H)，7.00(m，4H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.62(s，3H)；MS(m/z)：455(M+l)+。
实施例48：N-(1,8-双(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.65(d，J=2.4Hz，1H)，8.15(m，3H)，7.97(s，1H)，7.64(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，7.16(d，J=8.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.85(s，1H)，4.00(s，3H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)；MS(m/z)：438(M+l)+。
实施例49：N-(8-(2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.59(d，J=2.4Hz1H)，8.10(m，2H)，7.78(d，J=1.8Hz，1H)，7.10(m，3H)，6.98(m，3H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，3.63(s，3H)；MS(m/z)：437(M+l)+。
实施例50：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，lH)，9.17(s，1H)，9.06(d，J=2.1Hz，1H)，8.39(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.90(m，1H)，7.10(d，J=8.4Hz，2H)，6.74(m，3H)，3.89(s，3H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：460(M+l)+。
实施例51：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，9.06(d，J=2.4Hz，1H)，8.39(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.16(d，J=9Hz，1H)，8.08(d，J=2.4Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.61(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，6.79(m，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：475(M+l)+。
实施例52：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，9.01(s，1H)，8.34(dd，J=3.9，8.4Hz，1H)，8.11(d，J=9Hz，1H)，7.94(d，J=8.4Hz，1H)，7.78(d，J=8.7Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.02(m，1H)，6.95(s，2H)，3.89(s，3H)，3.63(s，3H)，1.71(s，6H)；MS(m/z)：492(M+l)+。
实施例53：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，9.01(d，J=2.4Hz，1H)，8.35(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.10(d，J=8.7Hz，1H)，7.93(d，J=8.4Hz，1H)，7.77(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.02(m，2H)，6.93(m，1H)，3.89(s，3H)，3.66(s，3H)，1.71(s，6H)；MS(m/z)：474(M+l)+。
实施例54：N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，9.07(s，1H)，8.39(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.12(d，J=9Hz，1H)，8.00(d，J=8.4Hz，1H)，7.90(dd，J=2.1，9Hz，1H)，6.89(d，J=8.1Hz，1H)，6.80(m，3H)，6.03(s，2H)，3.90(m，1H)，1.81(s，6H)；MS(m/z)：488(M+l)+。
实施例55：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，9.02(d，J=2.1Hz，1H)，8.35(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.14(d，J=6.9Hz，2H)，7.96(d，J=8.4Hz，1H)，7.82(dd，J=1.8，9Hz，1H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，3.89(s，6H)，3.84(s，3H)，1.75(s，6H)；MS(m/z)：506(M+l)+。
实施例56：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，9.10(d，J=2.1Hz，1H)，8.89(m，1H)，8.44(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.36(d，J=7.8Hz，1H)，8.24(d，J=9Hz，1H)，8.13(dd，J=1.5，8.7Hz，1H)，7.97(m，3H)，7.51(m，2H)，7.07(d，J=1.5Hz，1H)，3.93(s，1H)，1.77(s，6H)；MS(m/z)：495(M+l)+。
实施例57：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，9.07(d，J=1.8Hz，1H)，8.40(dd，J=2.1，8.1Hz，1H)，8.16(d，J=8.7Hz，1H)，7.95(m，2H)，6.98(s，1H)，6.59(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，6H)，3.64(s，3H)，1.71(s，6H)；MS(m/z)：534(M+l)+。
实施例58：N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.11(d，J=9Hz，1H)，8.02(d，J=8.7Hz，1H)，7.94(d，J=1.8Hz，1H)，6.86(m，4H)，6.84(s，1H)，6.06(d，J=3Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.82(s，3H)，2.25(s，3H)；MS(m/z)：465(M+l)+。
实施例59：N-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.16(d，J=9Hz，1H)，7.99(m，2H)，7.15(d，J=1.5Hz，1H)，6.98(d，J=8.7Hz，1H)，6.63(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.79(s，6H)，3.75(s，3H)，2.26(s，3H)；MS(m/z)：511(M+l)+。
实施例60：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.85(s，1H)，9.24(s，1H)，9.11(s，1H)，8.45(d，J=4.8Hz，1H)，8.21(d，J=5.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.04(m，2H)，7.90(s，1H)，7.53(s，1H)，3.93(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(m/z)：484(M+l)+。
实施例61：N-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，9.18(s，1H)，8.42(dd，J=1.5，5.1Hz，1H)，8.11(d，J=5.4Hz，1H)，7.92(m，3H)，7.22(m，1H)，6.77(s，1H)，6.43(d，J=5.4Hz，1H)，6.24(s，2H)，3.91(s，3H)，1.86(s，6H)；MS(m/z)：460(M+l)+。
实施例62：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，9.00(d，J=1.5Hz，1H)，8.46(dd，J=1.2，4.8Hz，1H)，8.24(d，J=5.4Hz，1H)，8.14(d，J=5.1Hz，1H)，8.05(d，J=4.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(m，3H)，7.53(m，2H)，7.33(d，J=5.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.93(s，3H)，1.78(s，6H)；MS(m/z)：494(M+l)+。
实施例63：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，9.08(s，1H)，8.42(dd，J=1.5，5.1Hz，1H)，8.20(d，J=5.1Hz，1H)，8.02(d，J=5.1Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.03(s，2H)，6.96(s，1H)，3.93(s，3H)，1.80(s，6H)；MS(m/z)：480(M+l)+。
实施例64：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，9.04(d，J=1.2Hz，1H)，8.37(dd，J=1.5，5.1Hz，1H)，8.23(d，J=5.4Hz，2H)，7.93(m，3H)，7.41(m，1H)，7.01(s，1H)，(s，1H)，3.92(s，3H)，1.80(s，6H)；MS(m/z)：463(M+l)+。
实施例65：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-异丙氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，9.03(s，1H)，8.36(dd，J=1.5，5.1Hz，1H)，8.01(d，J=5.4Hz，1H)，7.93(d，J=4.8Hz，1H)，7.85(d，J=5.4Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.04(d，J=4.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，6.77(s，1H)，4.44(m，1H)，3.92(s，3H)，1.71(s，6H)，1.11(m，6H)；MS(m1z)；502(M+l)+。
实施例66：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.22(s，1H)，9.09(d，J=2.1Hz，1H)，8.42(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.16(d，J=8.7Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.02(d，J=2.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.92(m，1H)，6.74(d，J=2.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.76(m，6H)，1.80(s，6H)；MS(m/z)：504(M+l)+。
实施例67：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-对-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，9.09(d，J=2.1Hz，1H)，8.41(d，J=2.4Hz，1H)，8.17(d，J=9Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.21(s，4H)，6.92(d，J=1.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.31(s，3H)，1.84(s，6H)；MS(m/z)：458(M+l)+。
实施例68：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，9.09(d，J=2.1Hz，1H)，8.42(dd，J=2.4，10.8Hz，1H)，8.24(d，J=8.7Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.52(d，J=8.1Hz，2H)，6.95(d，J=1.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(m/z)：512(M+l)+。.
实施例69：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，9.08(d，J=2.4Hz，1H)，8.44(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.23(d，J=9Hz，1H)，8.05(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.99(d，J=8.4Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.56(m，2H)，3.94(s，3H)，1.78(s，6H)；MS(m/z)：512(M+l)+。
实施例70：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.08(d，J=2.4Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.73(s，1H)，8.43(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.14(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，7.99(d，J=8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.79(s，6H)；MS(m/z)：513(M+l)+。
实施例71：(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，9.08(d，J=2.4Hz，1H)，8.42(m，2H)，8.25(m，1H)，8.20(d，J=1.8Hz，1H)，8.02(d，J=8.4Hz，1H)，7.96(dd，J=2.1，9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.47(s，2H)，6.97(s，1H)，3.93(s，3H)，1.82(s，6H)，1.38(s，9H)；MS(m/z)：574(M+l)+。
实施例72：4-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，9.08(d，J=2.4Hz，1H)，8.41(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.14(d，J=9Hz，1H)，7.95(m，3H)，7.54(dd，J=2.7，9Hz，1H)，6.83(d，J=9Hz，1H)，6.78(d，J=1.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.51(m，4H)，3.42(m，4H)，1.86(s，6H)，1.43(s，9H)；MS(m/z)：629(M+l)+。
实施例73：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，9.21(s，1H)，9.11(d，J=2.1Hz，1H)，8.44(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.16(d，J=9Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.57(s，1H)，7.39(m，2H)，6.97(m，2H)，6.46(s，1H)，3.93(s，3H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：483(M+l)+。
实施例74：N-(8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，9.04(d，J=2.1Hz，1H)，8.38(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.17(m，2H)，7.97(d，J=7.2Hz，1H)，7.86(d，J=9Hz，1H)，7.72(d，J=2.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.93(s，3H)，3.79(s，3H)，1.74(s，6H)；MS(m/z)：509(M+l)+。
实施例75：N-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，9.07(d，J=2.1Hz，1H)，8.40(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，8.20(s，2H)，8.15(d，J=9Hz，1H)，8.02(d，J=8.1Hz，1H)，7.98(d，J=3Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.77(d，J=1.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.84(s，6H)；MS(m/z)：461(M+l)+。
实施例76：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，9.08(d，J=1.8Hz，1H)，8.41(dd，J=2.7Hz，8.4Hz，1H)，8.13(d，J=8.7Hz，1H)，8.03(d，J=8.4Hz，1H)，7.94(dd，J=1.8，9Hz，2H)，7.47(dd，J=2.7，9Hz，1H)，6.76(m，2H)，3.92(s，3H)，3.54(m，4H)，1.87(s，6H)，1.52(m，6H)；MS(m/z)：528(M+l)+。
实施例77：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.18(s，1H)，9.26(s，1H)，9.11(d，J=2.4Hz，1H)，8.45(dd，J=2.7，8.4Hz，1H)，8.22(d，J=8.7Hz，1H)，8.06(m，2H)，8.01(m，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.02(s，1H)，6.88(d，J=8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.79(s，6H)；MS(m/z)：484(M+l)+。
实施例78：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，9.08(d，J=1.8Hz，1H)，8.42(dd，J=2.7，8.4Hz，1H)，8.23(d，J=9Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.90(m，2H)，6.91(d，J=1.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.28(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(m/z)：477(M+l)+。
实施例79：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，lH)，9.10(d，J=1.8Hz，1H)，8.44(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.19(d，J=8.7Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.50(d，J=9Hz，2H)，7.40(m，1H)，6.98(d，J=1.8Hz，1H)，6.76(m，1H)，6.45(s，1H)，3.94(s，3H)，1.82(m，6H)；MS(m/z)：483(M+l)+。
实施例80：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，9.09(d，J=2.1Hz，1H)，8.42(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，8.19(d，J=9Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.35(m，2H)，7.21(m，2H)，6.89(d，J=1.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.83(s，6H)；MS(m/z)：462(M+l)+。
实施例81：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.11(d，J=2.4Hz，1H)，8.58(d，J=6Hz，2H)，8.43(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.25(d，J=8.7Hz，1H)，8.04(m，2H)，7.31(m，2H)，7.05(d，J=1.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.85(s，6H)；MS(m/z)：445(M+l)+。
实施例82：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.01(d，J=2.1Hz，1H)，8.45(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.28(d，J=8.7Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.80(m，2H)，7.62(s，1H)，7.53(m，1H)，7.33(m，3H)，6.82(d，J=1.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.41(s，6H)；MS(m/z):494(M+l)+。
实施例83：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.81(s，1H)，8.90(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，J=8.7Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，J=8.4Hz，2H)，7.79(d，J=8.4Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.99(s，1H)，6.70(s，2H)，1.74(s，6H)；MS(m/z)：513(M+l)+。
实施例84：N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.14(d，J=9Hz，1H)，7.90(m，4H)，7.79(d，J=7.5Hz，1H)，7.12d，J=1.8Hz，1H)，6.90(d，J=1.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.07(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(m/z)：489(M+l)+。
实施例85：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.81(s，1H).8.96(d，J=3Hz，1H)，8.57(d，J=3Hz，1H)，8.51(d，J=1.2Hz，1H)，8.20(d，J=8.4Hz，1H)，8.06(d，J=5.4Hz，1H)，7.91(d，J=5.1Hz，2H)，7.82(d，J=5.1Hz，2H)，7.74(d，J=6.4Hz，2H)7.43(m，1H)，1.83(s，6H)；MS(m/z)：430(M+l)+。
实施例86：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-乙基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.97(s，1H)，8.59(bs，2H)，8.31(d，J=9Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.72(d，J=8.4Hz，2H)，7.57(d，J=8.4Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.04(s，1H)，4.53(m，2H)，1.89(s，6H)，1.68(m，3H)；MS(m/z)：458(M+l)+。
实施例87：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)，8.31(d，J=8.7Hz，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，3H)，7.67(m，4H)，7.21(s，2H)，4.01(s，3H)，1.83(s，6H)；MS(m/z)：529(M+l)+。
实施例88：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.87(s，4H)，6.99(s，1H)，6.57(s，2H)，3.92(s，3H)，3.80(s，6H)，3.65(s，3H)，1.71(s，6H)；MS(m/z)：533(M+l)+。
实施例89：4-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.05(d，J=9Hz，1H)，7.92(m，5H)，6.69(s，1H)，6.32(bs，1H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.44(s，2H)，1.84(s，6H)，1.42(s，9H)，1.23(s，2H)；MS(m/z)：548(M+l)+。
实施例90：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.14(d，J=8.7Hz，1H)，7.99(m，6H)，7.58(d，J=8.7Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.81(s，1H)，3.91(s，3H)，3.70(bs，4H)，3.48(bs，4H)，1.86(s，6H)；MS(m/z)：529(M+l)+。
实施例91：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.19(d，J=9Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，J=8.1Hz，1H)，7.91(s，4H)，7.67(d，J=8.1Hz，1H)，6.84(bs，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H)，1.85(s，6H)；MS(m/z)：474(M+l)+。
实施例92：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.31(d，J=1.8Hz，1H)，9.24(s，1H)，9.06(d，J=2.4Hz，1H)，8.76(m，1H)，8.26(s，lH)，8.19(d，J=9Hz，1H)，8.06(dd，J=9Hz，2.1Hz，1H)，7.82(d，J=6.9Hz，2H)，7.56(m，4H)，6.98(d，J=1.5Hz，lH)，6.75(s，2H)，3.90(s，3H)；MS(m/z)：537(M+l)+。
实施例93：N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.35(d，J=1.8Hz，1H)，9.24(s，1H)，9.05(d，J=2.1Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.19(d，J=9Hz，1H)，7.83(d，J=7.2Hz，3H)，7.53(m，3H)，7.19(d，J=2.1Hz，1H)，7.01(d，J=1.8Hz，lH)，6.86(d，J=2.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)；MS(m/z)：499(M+l)+。
实施例94：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，lH)，9.18(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18(d，J=8.7Hz，1H)，8.02(d，J=9Hz，1H)7.90(m，4H)，7.53(s，1H)，7.50(d，J=8.1Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.03(s，1H)，6.77(d，J=8.1Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.93(s，3H)，1.79(s，6H)；MS(m/z):482(M+l)+。
实施例95：N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，9.04(d，J=2.1Hz，1H)，8.41(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，8.15(d，J=8.7Hz，1H)，8.03(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(d，J=9Hz，1H)，7.14(d，J=1.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.75(s，1H)，5.08(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，1.80(s，6H)；MS(m/z)：490(M+l)+。
实施例96：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(m，2H)，8.33(dd，J=8.4，2.1Hz，1H)，8.22(bs，，1H)，8.14(d，J=9.0Hz，2H)，7.98(m，2H)，7.64(d，J=1.8Hz，1H)，6.98(bs，1H)，6.74(s，2H)，1.79(s，6H)；MS(m/z)：514(M+l)+。
实施例97：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.34(s，1H)，8.15(d，J=9Hz，1H)，8.04(dd，J=3Hz，J=9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.11(d，J=3Hz，1H)，7.06-7.05(m，2H)，6.86(s，1H)，6.80(s，2H)，3.84(s，3H)，3.79(s，6H)；MS(m/z)：520(M+l)+。
实施例98：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.40(s，1H)，8.17(d，J=9Hz，2H)，8.06(d，J=3Hz，1H)，7.61(d，J=3Hz，1H)，7.18(d，J=3Hz，1H)，6.18(s，2H)，6.72(d，J=3Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)；MS(m/z)：521(M+l)+。
实施例99：N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，lH)，8.16(d，J=9Hz，1H)，7.83(dd，J=3Hz，J=9Hz，1H)，7.29(d，J=3Hz，1H)，7.17(d，J=3Hz，1H)，7.06(d，J=3Hz，2H)，6.95(m，2H)，5.04(s，2H)，3.90(s，3H)，3.85(m，3H)，3.81(s，6H)；MS(m/z)：482(M+l)+。
实施例100：N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.97(d，J=3Hz，1H)，8.34(d，J=3Hz，1H)，8.28(m，2H)，8.09(d，J=9Hz，1H)，8.03(d，J=9Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.75(m，2H)，7.33(d，J=3Hz，1H)，7.00(d，J=3Hz，1H)，6.91(m，1H)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)；MS(m/z)：487(M+l)+。
实施例101：N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.60(m，2H)，8.23(d，J=9Hz，1H)，8.06(dd，J=3Hz，J=9Hz，1H)，7.84(d，J=9Hz，1H)，7.72(d，J=9Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.17(d，J=3Hz，1H)，6.96(d，J=3Hz，1H)，6.87(dd，J=3Hz，J=9Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)；MS(m/z)：437(M+l)+。
实施例102：N-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.59(m，2H)，8.23(d，J=9Hz，1H)，8.06(dd，J=3Hz，J=9Hz，1H)，7.84(d，J=9Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.25(d，J=3Hz，1H)，7.08(d，J=3Hz，2H)，6.92(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，6H)；MS(m/z)：437(M+l)+。
实施例103：N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.95(d，J=3Hz，1H)，8.38(d，J=6Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.06(d，J=6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.81(d，J=6Hz，1H)，7.75(d，J=9Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.30(s，1H)，7.01(d，J=3Hz，1H)，6.92(m，1H)，3.95(s，3H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)；MS(m/z)：487(M+l)+。
实施例104：N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.23(d，J=9Hz，1H)，8.05(dd，J=3Hz，J=9Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.72(d，J=9Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.21(d，J=3Hz，1H)，6.96(d，J=3Hz，1H)，6.87(dd，J=3Hz，J=6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)；MS(m/z)：504(M+l)+。
实施例105：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.34(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(m，3H)，7.73(d，J=9Hz，2H)，7.52(s，1H)，6.88(d，J=3Hz，1H)，6.75(s，2H)，3.80(s，3H)；MS(m/z)：544(M+l)+。
实施例106：N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.18(d，J=9Hz，1H)，8.03(d，J=9Hz，2H)，7.83(m，3H)，7.25(d，J=3Hz，1H)，6.92(m，2H)，5.08(s，2H)，3.88(s，6H)；MS(m/z)：506(M+l)+。
实施例107：N-(3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.76(d，J=3Hz，1H)，8.33(m，2H)，8.21(dd，J=3Hz，J=6Hz，lH)，8.08(m，3H)，7.99(d，J=6Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.70(m，1H)，7.18(d，J=3Hz，1H)，3.90(s，3H)；MS(m/z)：511(M+l)+。
实施例108：N-(3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)，8.59(m，2H)，8.25(d，J=9Hz，1H)，8.06(m，3H)，7.79(d，J=3Hz，2H)，7.70(m，1H)，7.42(m，1H)，7.02(d，J=3Hz，1H)，3.90(s，3H)；MS(m/z)：461(M+l)+。
实施例109：N-(3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.56(m，2H)，8.27(d，J=9Hz，1H)，8.09(m，3H)，7.82(d，J=9Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.10(d，J=3Hz，1H)，3.88(s，3H)；MS(m/z)：461(M+l)+。
实施例110：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.15(m，2H)，8.47(dd，J=2.7，11.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.23(d，J=8.7Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.02(d，J=8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.36(s，1H)，6.75(m，4H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：553.2(M+l)+。
实施例111：N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.31(d，J=1.8Hz，1H)，9.25(s，1H)，8.71(dd，J=2.1，8.4Hz，1H)，8.37(m，2H)，8.20(d，J=8.7Hz，1H)，8.02(dd，J=2.1，9.0hz，1H)，7.48(s，1H)，6.82(d，J=1.5Hz，1H)，6.77(s，2H)，3.92(s，2H)；MS(m/z)：529.1(M+l)+。
实施例112：N-(3-甲基-8-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，J=2.1Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.44(dd，J=8.1，2.1Hz，1H)，8.20-8.16(m，3H)，7.91(dd，J=8.7，2.7Hz，1H)，6.86(d，J=1.8Hz，1H)，6.73(d，J=9.0，1H)，3.9(s，3H)，3.76(t，J=4.8Hz，4H)，3，51(t，J=5.1Hz，4H)；MS(m/z)：531.1(M+l)+。
实施例113：N-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ9.13(s，1H)，9.06(s，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.25-8.16(m，3H)，7.94(dd，J=7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.58(dd，J=8.7Hz，2.7Hz，1H)，6.91(d，J=1.8Hz，1H)，6.80(d，J=8.4Hz，1H)，3.93(s，6H)；MS(m/z)：476(M+l)+。
实施例114：N-(8-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，9.23(s，1H)，8.77-8.75(m，1H)，8.46(d，J=8.4Hz，1H)8.20(d，J=9.0Hz，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.50(s，1H)，7.41-7.40(m，1H)，7.04(d，J=8.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.40(s，1H)，3.92(s，1H)；MS(m/z)：484.2(M+l)+。
实施例115：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-(异丙基硫代)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.84(m，2H)，8.20(d，J=9Hz，1H)，7.99(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.83(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.30(s，1H)，7.24(d，J=1.8Hz，1H)，3.69(m，3H)，3.41(m，1H)，1.85(s，6H)，1.34(m，6H)；MS(m/z)：518(M+l)+。
实施例116：N-(8-(4-(丁基硫代)苯基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.85(d，J=2.4Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.18(d，J=9Hz，1H)，7.98(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.90(d，J=8.4Hz，1H)，7.82(dd，J=2.1，9Hz，1H)，7.28(m，4H)，4.76(s，2H)，3.72(s，3H)，2.95(m，2H)，2.92(m，2H)，1.89(s，6H)，1.54(s，3H)；MS(m/z)：533(M+l)+。
实施例117：4-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，9.05(d，J=2.4Hz，1H)，8.38(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.89(s，1H)，6.66(s，1H)，7.72(m，2H)，7.56(m，2H)，3.94(s，3H)，1.78(s，6H)；MS(m/z)：549(M+l)+。
实施例118：4-(2-(氰基亚氨基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ9.11(s，1H)，8.96(s，1H)，8.41(m，1H)，8.21(d，J=8.4Hz，1H)，8.08(d，J=9.3Hz，1H)，7.83(m，1H)，6.63(s，1H)，6.19(br s，1H)，4.01(m，2H)，3.88(s，3H)，3.51-3.48(m，2H)，1.98-1.95(m，2H)，1.47(s，9H)；MS(m/z)：550.2(M+l)+。
实施例119：4-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，9.08(d，J=2.4Hz，1H)，8.41(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.18(d，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.03(d，J=8.7Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.57(s，1H)，6.85(s，1H)，3.92(s，3H)，3.47(s，4H)，3.05(s，4H)，2.27(s，3H)，1.84(s，6H)，1.44(s，9H)；MS(m/z)：643(M+l)+。
实施例120：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.95(d，J=2.4Hz，1H)，8.29(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.05(d，J=8.7Hz，1H)，7.89(d，J=8.4Hz，1H)，7.78(dd，J=1.8，9Hz，1H)，7.62(d，J=4.5Hz，1H)，7.33(d，J=1.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：478(M+l)+。
实施例121：N-(8-(3-氯-2-吗啉代吡啶-4-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.02(d，J=2.1Hz，1H)，8.36(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.22(m，2H)，7.93(d，J=8.7Hz，1H)，7.75(dd，J=1.8，8.7Hz，1H)，6.92(m，2H)，3.92(s，3H)，3.75(s，4H)，3.20(s，4H)，1.73(s，6H)；MS(m/z)：565(M+l)+。
实施例122：5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(0.255mmol)加入到N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例5，0.102mmol）的DMF溶液中，将溶液搅拌30分钟。加入二碳酸二叔丁酯（0.255mmol），将反应混合物再搅拌6h。反应完成后，将溶剂蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并且在与水一起分配。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，将粗品固体纯化（硅胶柱，CHCl3/MeOH作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，3H)，9.29(s，1H)，9.05(d，J=2.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.40(dd，J=2.1，8.4Hz，1H)，8.24(d，J=9Hz，1H)，8.11(d，J=8.4Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.91(s，3H)，3.06(s，6H)，1.65(s，9H)；MS(m/z)：628(M+l)+。
实施例123：5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
标题化合物采用如实施例122描述的方法制备，使用N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例1）代替N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，9.26(s，1H)，8.84(s，1H)，8.64(d，J=2.7Hz，1H)，8.14(m，3H)，7.91(s，1H)，7.13(m，2H)，4.19(s，3H)，3.82(s，3H)，1.41(s，9H)；MS(m/z)：591(M+l)+。
实施例124：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺
于0℃下，将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（1.231mmol）溶解于吡啶（3ml）中。逐滴加入苯磺酰氯（1.847mmol），将反应混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物蒸发至干，将残余物溶解于乙酸乙酯（100mL）中。乙酸乙酯层用水洗涤，分离，经硫酸钠干燥。将有机层蒸发至干。将得到的粗品材料纯化（二氧化硅柱，EtOAc/己烷作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.05(d，J=2.4Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.68(d，J=2.4Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.55(m，1H)，3.61(s，3H)；MS(m/z)：343(M)+。
步骤2：(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)硼酸
在氩气气氛下，将N-(8-溴-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（2.463mmol）、联硼酸频那醇酯（1.347mmol）、乙酸钾(2.246mmol)和(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)络合物与DCM（50mg）溶解于二氧杂环己烷中。将反应混合物回流8h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯（15mL）稀释，过滤。将滤液浓缩。将粗产物纯化（硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.05(m，4H)，7.86(m，6H)，7.26(s，1H)，3.88(s，3H)，1.78(s，6H)；MS(m/z)：411(M+l)+。.
步骤3：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺
向(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)硼酸(0.390mmol)的无水DMF(5ml)的搅动的溶液中加入N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.39mmol)，接着加入催化剂双三苯基膦二氯化钯(0.039mmol)。向其中加入饱和碳酸钠溶液(0.780mmol)，在微波中将所得到的溶液于111℃下加热8分钟。除去溶剂，粗品材料用EtOAc萃取，用盐水洗涤数次，经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，将粗品固体纯化(硅胶柱，CHCl3/MeOH作为洗脱液)，以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，lH)，9.23(s，1H)，8.20(d，J=8.7Hz，lH)，7.88(s，4H)，7.84(m，1H)，7.70(m，4H)，7.56(m，3H)，6.83(s，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，l.81(s，6H)；MS(m/z)：629(M+l)+。
实施例125：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺
标题化合物采用如实施例124描述的方法制备，使用N-(8-溴-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈代替步骤2中的N-(8-溴-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，lH)，9.27(s，lH)，9.07(d，J=2.l Hz，lH)，8.43(dd，J=2.7，8.7Hz，lH)，8.21(d，J=8.4Hz，lH)，8.00(d，J=8.4Hz，lH)，7.85(dd，J=l.8，9Hz，lH)，7.76(d，J=2.4Hz，lH)，7.60(m，4H)，7.51(m，2H)，6.85(s，lH)，3.93(s，3H)，3.58(s，3H)，l.82(s，6H)；MS(m/z)：630(M+l)+。
实施例126：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺
标题化合物采用如实施例124描述的方法制备，使用甲磺酰氯代替步骤1中的苯磺酰氯，和使用N-(8-溴-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈代替步骤2中的N-(8-溴-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，9.24(s，1H)，9.05(d，J=2.l Hz，1H)，8.39(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.97(d，J=9Hz，1H)，7.90(dd，J=l.5，8.7Hz，1H)，7.75(d，J=2.4Hz，1H)，7.68(d，J=2.1Hz，1H)，3.91(s，6H)，3.02(s，3H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：568(M+l)+。
实施例127：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺
标题化合物采用如实施例124描述的方法制备，使用甲磺酰氯代替步骤1中的苯磺酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，9.20(s，1H)，8.18(d，J=8.7Hz，1H)，7.90(m，5H)，7.71(d，J=2.1Hz，1H)，7.66(d，J=2.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.90(s，3H)，3.02(s，3H)，1.82(s，6H)；MS(m/z)：567(M+l)+。.
实施例128：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
将5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(0.578mmol)溶解于乙酸酐(5.78mmol)中，并且于110℃下加热30分钟。用冰淬灭反应。使用氢氧化钠溶液中和的水性反应混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥。将有机层蒸发至干。将粗品材料纯化（二氧化硅柱，MeOH/CHCl3）。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.53(s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(s，1H)，2.30(s，3H)，2.05(s，3H)；MS(m/z)：231(M+2)+。
步骤2：2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基硼酸
在氩气气氛下，将N-(8-溴-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（2.463mmol）溶解于15mL二氧杂环己烷中。搅拌下，联硼酸频那醇酯（1.347mmol）、乙酸钾（2.246mmol）和(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)与DCM（50mg）络合。将反应混合物回流8h。反应完成后，将反应混合物冷却，用15mL乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，将粗产物纯化（硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液），以得到标题化合物。
步骤3：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
向2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基硼酸(0.390mmol)的无水DMF（5mL）的搅动的溶液中加入N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺（0.390mmol），接着加入催化剂双三苯基膦二氯化钯（0.039mmol）。向其中加入饱和碳酸钠溶液（0.780mmol），在微波中，将所得到的溶液加热至111℃，保持8分钟。将溶剂蒸发，粗品材料在EtOAc中萃取，用盐水洗涤数次，经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，将粗品固体纯化（硅胶柱，CHCl3/MeOH作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，lH)，9.26(s，lH)，9.02(d，J=2.4Hz，lH)，8.35(dd，J=2.4，8.4Hz，lH)，8.17(d，J=8.7Hz，lH)，7.91(m，3H)，7.70(dd，J=l.8，8.7Hz，lH)，6.60(s，lH)，3.90(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，l.70(s，6H)；MS(m/z)：516(M+l)+。
实施例129：N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(6-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
将N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例6，0.268mmol）悬浮于DMF中，接着加入叔丁醇钾（0.402mmol）。将反应混合物搅拌15分钟。将甲基碘（0.402mmol）加入到以上混合物中，并且于室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，在硅胶柱上纯化，使用MeOH/CHCl3(2%)作为洗脱液，以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(s，lH)，8.24(d，J=8.7Hz，lH)，8.08(s，1H)，7.86(m，4，H)，7.68(d，J=8.7Hz，2H)，7.l7(s，lH)，3.97(s，3H)，3.06(s，6H)，l.88(s，6H)；MS(m/z):555(M+l)+。
实施例130：N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
标题化合物采用如实施例129描述的方法制备，使用甲氧基乙氧基甲基氯代替甲基碘，并且使用N-甲基-2-吡咯烷酮代替DMF。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.96(s，lH)，8.88(s，lH)，8.28(d，J=5.l Hz，lH)，8.22(s，lH)，8.52-8.00(m，2H)，8.84(d，J=4.8Hz，lH)，7.69(s，lH)，7.02(s，lH)，6.07(s，lH)，5.17(d，J=3Hz)，4.05(s，3H)，3.76(t，J=2.4Hz，2H)，3.57(t，J=2.7Hz，2H)，3.42(s，3H)，l.91(s，6H)；MS(m/z)：616.2(M+l)+。
实施例131：N-乙酰基-N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例6，0.076mmol）和乙酸钾（0.114mmol）悬浮于乙酸酐（2mL）中，并且于80℃下加热30分钟。用冰淬灭反应。水性反应混合物用氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥。将有机层蒸发至干。将得到的粗品材料纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.70(s，1H)，8.36(s，1H)，8.2(d，J=8.4Hz，1H)，8.18(d，J=8.7Hz，1H)，7.88(bs，4H)，7.05(s，1H)，3.92(s，3H)，2.19(s，6H)，1.72(s，6H)；MS(m/z)：611(M+l)+。
实施例132：N-乙酰基-N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物采用如实施例131描述的方法制备，使用N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例5的化合物）代替N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.07(d，J=2.1Hz，1H)，8.78(d，J=1.5Hz，1H)，8.43(dd，J=8.4Hz，2.4Hz，1H)，8.37(d，J=1.5Hz，1H)，8.29(d，J=9Hz，1H)，8.20(dd，J=8.4Hz，1.5Hz，1H)，7.98(d，J=8.7Hz，1H)，7.08(d，J=1.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.19(s，6H)，1.74(s，6H)；MS(m/z):612.2(M+l)+。
实施例133：2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例6，0.076mmol）和乙酸钾（0.114mmol）悬浮于乙酸酐（2mL）中，并且于80℃下加热15分钟。用冰淬灭反应。水性反应混合物用氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥。将有机层蒸发至干。将得到的粗品材料纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.22(s，1H)，9.26(s，1H)，8.57(s，1H)，8.25(d，J=9Hz，1H)，8.11(bs，2H)，7.87(s，4H)，7.04(s，1H)，3.91(s，3H)，2.04(s，3H)，1.75(s，6H)；MS(m/z)：569(M+l)+。
实施例134：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物采用如实施例133描述的方法制备，使用N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例5的化合物）代替N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，9.29(s，1H)，9.05(d，J=2.4Hz，1H)，8.64(d，J=2.1，1H)，8.40(dd，J=8.7Hz，2.7Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.26(d，J=9Hz，1H)，8.13(dd，J=6.3Hz，2.4Hz，1H)，7.98(d，J=8.4Hz，1H)，7.05(d，J=1.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.03(s，3H)，1.74(s，6H)；MS(m/z):570.2(M+l)+。
实施例135：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
步骤1：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
于0℃下，向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（1.231mmol）的吡啶（3mL）的搅动的溶液中逐滴加入苯磺酰氯（1.847mmol），并且于室温下搅拌2h。将反应混合物蒸发至干。将残余物溶解于乙酸乙酯（100mL）中，并且在与水一起分配。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥。将有机层蒸发至干。该化合物用作粗品用于其它步骤。
步骤2：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
向N-(8-溴-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈(0.211mmol)的无水DMF(5ml)的搅动的溶液中加入2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺（0.390mmol），接着加入催化剂双三苯基膦二氯化钯（0.021mmol）。向其中加入饱和碳酸钠溶液（0.780mmol），在微波中将所得到的溶液加热至111℃保持8分钟。除去溶剂，粗品材料在EtOAc中萃取，用盐水洗涤数次，经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，将粗品固体纯化（硅胶柱，CHCl3/MeOH作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，9.23(s，1H)，8.21(d，J=9Hz，1H)，7.91(bs，5H)，7.73(m，3H)，7.59(m，lH)，7.19(m，1H)，6.85(d，J=1.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.60(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(m/z)：665(M+l)+。
实施例136：N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-丙基戊酰胺
将N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例5，0.379mmol）在丙戊酸酐（5mL）中搅拌。向其中加入乙酸钾（0.379mmol），反应在110-115℃下进行2h。将反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，使用无水硫酸钠干燥，在硅胶柱上纯化，以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，9.32(s，1H)，9.08(s，1H)，8.63(s，1H)，8.44(d，J=5.1Hz，1H)，8.28(d，J=5.1Hz，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.01(d，J=5.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.94(s，3H)，1.77(s，3H)，1.56(m，2H)，1.35(s，6H)，1.23(s，1H)，0.91(s，6H)；MS(m/z)：654.4(M+l)+。
实施例137：2-氨基-5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)烟酸甲酯
将2-(5-(8-溴-3-(甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈（0.224mmol）和2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲酯（0.224mmol）在DMF中搅拌。在氮气气氛下加入双(三苯基膦)二氯化Pd(II)（0.0224mmol）。加入饱和碳酸钠溶液（0.560mmol），将反应混合物于110-115℃下搅拌6h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯萃取。将有机层过滤，经硫酸钠干燥，浓缩，纯化(硅胶柱，CHCl3/MeOH作为洗脱液)，以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3+Drop of TFA)：δ9.04(s，lH)，8.76(d，J=2.l Hz，lH)，8.32(d，J=2.4Hz，lH)，8.22(d，J=9.0Hz，lH)，7.99(dd，J=8.4，2.4Hz，lH)，7.90(d，J=2.4Hz，lH)，7.81(d，J=8.4Hz，lH)，7.68(dd，J=9.0，2.1Hz，lH)，6.85(d，J=l.8Hz，lH)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，l.70(s，3H)，l.66(s，3H)；MS(m/z)：518.2(M+l)+。
实施例138：N-(8-(6-(苄基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈
将氢化钠(0.521mmol)加入到N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈（实施例5，0.474mmol）的无水THF溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，接着加入氯磷酸二苄酯（0.474mmol）。将反应混合物于室温下进一步搅拌24h。将粗品产物过滤，纯化（硅胶柱，MeOH/CHCl3作为洗脱液），以得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，lH)，9.06(d，J=2.4Hz，lH)，8.41(dd，J=8.4，2.4Hz，lH)，8.16(d，J=9.0Hz，lH)，8.08(bs，lH)，8.01-7.97(m，2H)，7.81(bs，lH)，7.46(m，lH)，7.34-7.21(m，5H)，6.86(d，J=l.8Hz，lH)，4.67(d，2H)，3.91(s，3H)，l.74(s，3H)，l.73(s，3H)；MS(m/z)：618.3(M+l)+。
药理学
本发明的化合物的功效可通过多种本领域众所周知的药理学检测来测定，例如以下描述的。已使用本发明的化合物进行本文下面的举例说明的药理学检测。
实施例139：激酶检测(PI3Kα)的方案
p110α放射性脂质激酶检测
该检测如在参考文献中设计的，Journal of Biomolecular Screening，2002，第7卷，第5期，441-450，该参考文献对检测的教导引入本申请中以作参考。
使用放射性检测进行p110α生物化学检测，该放射性检测测量在p110α底物磷脂酰肌醇(PI)中32P的掺入。为了产生IC50曲线，在96-孔MaxiSorp板中进行反应。板预先涂布4μg/孔的在CHCl3中稀释的1:1比率的磷脂酰肌醇（PI：Avanti#840042C）和磷脂酰基丝氨酸（PS：Avanti#840032C）。将等量的p110α(Upstate Millipore)蛋白加入到含有反应缓冲剂（50mMMOPSO pH7.0，100mM NaCl，4mM MgCl2，0.1%(w/v)BSA）的每个孔中，而对于负对照，仅加入反应缓冲剂。在九点剂量响应下处理溶解于DMSO中的测试化合物（参考下表1中的实施例号）。通过加入含有50μCi/ml[γ-32P]-ATP的25μM ATP溶液引发反应，并且轻微振动下，于室温下孵育2h。通过加入50mM EDTA储液，使反应最终终止。使用TBS缓冲剂将板洗涤3次。将板空气干燥，将Microscint0(Perkin Elmer)加入到每个孔中，并且将板密封。使用Top Count(Perkin Elmer)测定掺入到固定的PI底物中的放射性。使用以下方程式计算抑制：
%抑制=(Dcpm-Tcpm)/(Dcpm)×100
Tcpm=在测试化合物存在下的32P-cpm
Dcpm=在DMSO对照中的32P-cpm(酶对照扣除)
结果：测试化合物对于PI3激酶活性的IC50值示于表1。
表1
实施例号 IC50，μM 实施例号 IC50(μM) 实施例号 IC50，μM
5 ++ 76 + 95 +
70 ++ 77 + 121 +
73 ++ 78 + 125 ++
75 + 79 ++
Figure BDA00002929694001111
实施例140：细胞毒性检测
碘化丙锭检测
该检测如在参考文献Anticancer Drugs，2002，13，1-8中设计，该参考文献关于检测的教导结合于此作为参考。
在白色不透明的96-孔板中，将得自细胞株A2780（卵巢细胞株）和PC3（***细胞株）（均得自ATCC）的细胞以3000细胞/孔的密度播种。在37℃/5%CO2下孵育18-24h后，使用各种浓度（在DMSO中制备的储液，随后根据ATCC指引在介质中进行稀释）的测试化合物处理细胞48h时间段。在处理结束时，将培养基丢弃，细胞用1×PBS洗涤，将200μl7μg/ml碘化丙锭加入到每个孔中。将板在-70℃下冷冻过夜。为了分析，将板加热至室温，使其融化，并且使用荧光装置在PoleStar荧光光度计中读数。在未经处理的一组孔中存活的细胞的百分比看作是100，据此计算在处理后的存活率百分比。由使用这些百分比绘制的图计算IC50值。在单个细胞株中测试化合物的结果示于表2a。
结果：测试化合物(涉及实施例号)的IC50值示于表2a。
在1μM下的测试化合物的%抑制值示于表2b。
表2a
Figure BDA00002929694001122
表2b
Figure BDA00002929694001131
Figure BDA00002929694001132
采用与在细胞株A2780和PC3中测试的相同的方式，在下表提及的其它细胞株中测试本发明的代表性化合物。
Figure BDA00002929694001141
实施例141：CCK8检测方案
在96孔透明的板中(Nunclon登记号167008)，将得自各种细胞株(如下表描述)的细胞以3000细胞/孔的密度播种，于37℃和5%CO2下孵育24h后，将测试化合物以不同的浓度加入到孔中，将板于37℃和5%CO2下孵育48h。通过加入CCK8试剂(5μL/孔)检测细胞毒性。将板进一步孵育2h，使得甲臜（formazan）染料显色，并且在spectramax分光光度计(OD，490nM)中对板读数。相对于对照，计算细胞毒性百分比。
结果：测试化合物显示IC50<0.1μM
实施例142：抗-CD3mAb和抗-CD28mAb-诱导的细胞因子生产检测：
制备抗-CD3/抗-CD28涂布的板：在涂布缓冲剂(8.4g/ml NaHCO3，3.56gNa2CO3，pH9.5)中，以16.5μg/ml的浓度将96孔板涂布有山羊抗-小鼠IgG，Fc(Millipore)。于4℃下孵育过夜后，将板洗涤，随后使用抗-CD3(3.5μg/ml；R&D Systems)和抗-CD28(35ng/ml；R&D Systems)鸡尾酒孵育3小时。随后，将板洗涤，并用于hPBMC刺激。
hPBMC刺激：在被通知同意后，由正常的健康的志愿者收集外周血液。使用Ficoll-Hypaque密度梯度离心作用(1.077g/ml；Sigma Aldrich)收获外周血液单核细胞(hPBMC)。以1.25×106细胞/ml检测介质，将hPBMCs再次悬浮于含有10%FCS、100U/ml青霉素(Sigma Chemical Co.St Louis，MO)和100mg/ml链霉素(Sigma Chemical Co.St Louis，MO)的RPMI1640培养基(Gibco BRL，Pasley，UK)中。在涂布或未涂布抗-CD3/抗-CD28mAbs的96-孔板的每个孔中加入2.5×105hPBMCs。同时，将不同浓度的测试化合物或0.5%DMSO(赋形剂对照)加入到适当的孔中。细胞随后在37℃，5%CO2下孵育18小时，随后收集上层液体，于-70℃下储存，并且后来通过ELISA(OptiEIA ELISA sets；BD Biosciences)检测TNF-α、IL-6和IL-1β。在每一个实验中，每一种条件在一式三份孔中进行。在所有实验中，如在Am.J.Physiol.Cell Physiol.，2003，285，C813-C822中描述的，使用MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酰基)-2H-四唑鎓)检测平行确定测试化合物的毒性。
结果：测试化合物显示显著抑制TNF-α、IL-6和IL-1β。测试化合物对TNF-α、IL-6和IL-1β抑制的IC50值<0.01μM。
实施例143：血管生成检测
管形成检测
在37℃下，在空气和CO2的潮湿的95%-5%(v/v)混合物中，使人脐静脉内皮细胞(HUVECs)在补充20%胎牛血清(FBS)、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素、3ng/ml碱性成纤维细胞生长因子和5单位/ml肝素的内皮培养基(Promocell)中生长。
对于检测，将250μl生长因子-降低的Matrigel(BD Biosciences)移液至24孔组织培养板中，并且于37℃下聚合30分钟。在胰蛋白酶处理后，收获在含有1%FBS的内皮培养基中孵育6h的HUVECs，并且悬浮于含有1%FBS的内皮培养基中。细胞在基质胶（matrigel）层上以2×104细胞/孔的密度铺板。于室温下，使用测试化合物处理这些细胞30分钟，接着加入40ng/ml VEGF。18h后，对培养物拍照，并且记录抑制。
实施例144：PI3Kα、β、γ和δ同种型激酶检测
在96孔Maxisorp板(登记号437796)中进行检测。将50μl/孔溶解于氯仿中的PtdIns和PtdSer的1:1混合物移液至96孔白色Maxisorp板中。于室温下，将溶剂蒸发过夜，得到含有4μg/孔脂质的预先涂布脂质的板。通过混合10μl/孔的检测缓冲剂(40mM TRIS pH7.57，20mM MgCl2，0.1mg/ml BSA)，建立反应。将以适当的浓度(β同种型-50ng/孔、γ同种型-150nM/孔和δ同种型-40ng/孔)在10μl检测缓冲剂中所含的PI3K酶同种型加入到每个孔中。将各种浓度的在DMSO中的1μL测试化合物加入到每个孔中，接着将5μLATP(在激酶缓冲剂中制备的10μM储液)加入到每个孔中。恒定振动下，将板于室温下孵育2h。使用25μl/孔的ADP Glo试剂(登记号Promega V9101)使反应终止40分钟。将50μl激酶检测缓冲剂(登记号Promega V9101)加入到每个孔中，并且孵育30分钟。使用Polar star Luminiscence计数器，读数板的发光。
应注意到，除非明确说明另外的情况，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一”和“该”包括复数对象。因此，例如，涉及含有“一种化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的混合物。还应注意到，除非明确说明另外的情况，否则术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用。
在本说明书中的所有出版物和专利申请为说明本发明所属领域普通人员的水平。
已参考各种具体和优选的实施方式和技术描述了本发明。然而，应理解的是，可进行许多变化和修改，同时仍在本发明的精神和范围内。

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物
其中，
R1为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环基、-CONRxRy或-CORx，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基、-CN、-CONRxRy、-COORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-C1-C6烷基或C1-C8烷氧基，其中-C1-C6烷基被-CN或-NRxRy任选取代；
R3为氢、-CORx、-S(=O)mRx、-CONRxRy或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自以下的一个或多个基团任选取代：-CN、-CONRxRy、-CORx、-COORx、-NRxRy或-S(=O)mRx；
R4、R5和R7独立地为氢、硝基、卤素、-CN、-ORx、-CONRxRy、-NRxCORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代；
R6为氢、卤素、-NRxRy、-NRxCORy、-ORx、-SRx或R1；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0或1-2的整数；和
n为1-2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中
R1为-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环基、-CONRxRy或-CORx，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基或-CN；
R3为氢或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自-CN或-NRxRy的一个或多个基团任选取代；
R4、R5和R7为氢；
R6为氢、卤素、-NRxRy、-NRxCORy、-ORx、-SRx或R1；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0或1-2的整数；和
n为1-2的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中
R1为-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基或烷基杂环基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基或烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基或-CN；
R3为氢或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自-CN或-NRxRy的一个或多个基团任选取代；
R4、R5和R7为氢；
R6为氢、卤素、-NRxRy、-NRxCORy、-ORx、-SRx或R1；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中
R1为-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基或烷基杂环基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基、杂芳基和烷基杂环基被一个或多个Ra任选取代；
R2为硝基或-CN；
R3为氢或-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被选自-CN或-NRxRy的一个或多个基团任选取代；
R4、R5和R7为氢；
R6为-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代；
Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
5.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中R1为烷基杂环基、-C6-C14芳基或杂芳基，其中每个烷基杂环基、-C6-C14芳基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
6.根据权利要求5所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中R1选自苯基、吡啶基、喹啉基和2-吗啉代乙基，其中每个苯基、吡啶基、喹啉基和2-吗啉代乙基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、喹啉基或2-吗啉代乙基，其中每个苯基、吡啶基、喹啉基和2-吗啉代乙基被选自以下的一个或多个基团任选取代：卤素、-CN、-ORx、-C6-C14芳基或被-CN或卤素任选取代的-C1-C8烷基，其中Rx为-C1-8烷基或被一个或多个卤素取代的-C1-8烷基。
8.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2为-CN。
9.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3为被-CN任选取代的C1-6烷基。
10.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中R6为-C6-C14芳基、杂环基或杂芳基，其中每个-C6-C14芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
11.根据权利要求10所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物，其中R6为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基或吲唑基，其中每个苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基和吲唑基被一个或多个Ra任选取代，其中Ra每次出现时为卤素、硝基、-CN、-ORx、-S(=O)mRx、-S(=O)nNRxRy、-NRxRy、-NRxCORy、-N(CORy)2、-NRxCOORy、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-NRxCONRxRy、-CORx、-COORx、-CONRxRy、-(CH2)nNRxCOORy、-氧代-、-NHCH2O(CH2)2ORx、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基芳基被一个或多个Rb任选取代；
其中Rx和Ry每次出现时独立地为氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基或烷基杂芳基，其中每个-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C10环烷基、烷基环烷基、-C6-C14芳基、烷基芳基、杂环基、烷基杂环基、杂芳基和烷基杂芳基被Rb任选取代；
Rb每次出现时为卤素、硝基、-CN、羟基、-C1-C8烷氧基、-COOH、-C(O)O-C1-C8烷基、-NH2或-C1-C8烷基；
m为0；和
n为1-2的整数。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R6为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基或吲唑基，其中苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、吲哚基和吲唑基被选自以下的一个或多个基团任选取代：-NRxRy、-NRxCOORy、-NRxSO2Ry、-NRxCORy、-ORx、-COORx、-(CH2)nNRxCOORy、-N(CORy)2、-NHCH2O(CH2)2ORx、-氧代-、-CN、-S(=O)mRx、卤素、-C1-C8烷基，其中-C1-C8烷基被卤素或杂环基任选取代，其中杂环基被-C(O)O-C1-C8烷基任选取代；
其中Rx和Ry独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C6-C14芳基或烷基芳基，其中m为0并且n为1。
13.前述权利要求1-12中任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，所述化合物选自
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(6-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(3,5-二氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2-氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-7-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2-异丙氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(3-氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-间-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(4-氰基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2-氯苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(3-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-邻-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(异喹啉-4-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(4-(异丙基硫代)苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(3-羟基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(4-氟吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(3-氟苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2,6-二甲基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-对-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(4-羟基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1,8-双(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2-异丙氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-对-甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，
4-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-8-(萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-乙基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
4-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-8-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(1H-吲哚-6-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(3-甲基-8-(吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(氰基甲基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(3-甲基-8-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(4-(异丙基硫代)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(4-(丁基硫代)苯基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
4-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，
4-(2-(氰基亚氨基)-3-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，
4-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(8-(3-氯-2-吗啉代吡啶-4-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯，
5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-4-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-8-(6-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-(1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-8-(6-((2-甲氧基乙氧基)甲氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈，
N-乙酰基-N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-乙酰基-N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺，
2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，
N-(5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-丙基戊酰胺，
2-氨基-5-(2-(氰基亚氨基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)烟酸甲酯，
N-(8-(6-(苄基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-(2-氰基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-叉基)氨腈。
14.一种药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1-13中任一项定义的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐、或立体异构体、或互变异构体或N-氧化物和药学上可接受的赋形剂或载体。
15.权利要求1-13中任一项定义的式(I)的化合物在治疗增殖性疾病、炎性疾病或血管生成相关的病症中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述增殖性疾病由磷脂酰肌醇3激酶、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白或激活素受体-样激酶1介导。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述增殖性疾病为癌症。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症为白血病、肺癌、脑肿瘤、霍奇金病、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头和颈癌、淋巴瘤、黑素瘤、***、甲状腺癌、胃癌、生殖细胞瘤、胆管癌、颅外癌、肉瘤、间皮瘤、骨的恶性纤维质组织细胞瘤、成视网膜细胞瘤、食道癌、多发性骨髓瘤、口腔癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、皮肤癌、卵巢癌、复发性卵巢癌、***癌、睾丸癌、结肠直肠癌、淋巴增殖性疾病、难治的多发性骨髓瘤、泌尿道癌症、抗性多发性骨髓瘤或骨髓增殖性病症。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、头和颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤、原发中枢神经***淋巴瘤、子宫内膜癌、脑肿瘤、黑素瘤、肝癌、甲状腺癌、淋巴癌、食道癌、泌尿道癌症、***、膀胱癌、间皮瘤、肉瘤或慢性骨髓性白血病。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾癌、脑肿瘤、肝癌、甲状腺癌、淋巴癌、胃癌、头和颈癌、黑素瘤、间皮瘤、膀胱癌或慢性骨髓性白血病。
21.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松、感染性休克、牛皮癣或动脉粥样硬化。
22.根据权利要求15所述的用途，其中血管生成相关的病症被血管内皮生长因子或激活素样激酶-1介导。
23.根据权利要求15所述的用途，其中所述血管生成相关的病症为炎性病症。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述炎性病症为免疫和非免疫炎症、慢性关节风湿症、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、动脉粥样硬化斑中的毛细血管增殖或骨质疏松。
25.根据权利要求15所述的用途，其中所述血管生成相关的病症为选自实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、晶状体后纤维组织形成、血管瘤或卡波西肉瘤的癌症关联的病症。
26.一种用于制备式(I)的化合物的方法，
Figure FDA00002929693900221
其中，R2为-CN；R3为甲基或-CH2CN；R4、R5和R7为氢；R1和R6如权利要求1中对式(I)的定义，
所述方法包括：
a)在选自二异丙基乙胺或碳酸铯的碱存在下，使式(6)的化合物与选自氰基羰亚胺二苯基酯或二甲基氰基碳亚氨基连二硫代碳酸酯的试剂反应，以得到式(7)的化合物
Figure FDA00002929693900231
其中，R4、R5和R7为氢，并且R1如权利要求1中对式(I)的定义；
Figure FDA00002929693900232
b)在碱氢化钠存在下，使式(7)的化合物与选自甲基碘或溴乙腈的甲基化试剂反应，其中R2为-CN；R4、R5和R7为氢，并且R1如权利要求1中对式(I)的定义，以得到式(8)的化合物
Figure FDA00002929693900233
其中R2为-CN；R3为甲基或-CH2CN；R4、R5和R7为氢；R1如权利要求1中对式(I)的定义；
c)在偶联剂双三苯基膦二氯化钯存在下，在碱碳酸钠存在下，使式(8)的化合物与式R6-BOH3的化合物反应，以得到式(I)的化合物，其中R2为-CN；R3为甲基或-CH2CN；R4、R5和R7为氢；R1和R6如权利要求1中对式(I)的定义；
d)任选将所得到的化合物转化为药学上可接受的盐。
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