TW201625578A - 喹啉化合物及其用途 - Google Patents

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平山孝治
廣瀨雅朗
永波 胡
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李洪明
元屋地孝士
新居紀之
燦 施
史戴潘 伊科斯爾
渡邊浩之
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Abstract

本發明提供式I化合物及其子集： □其中T、J、R、R4、Rq、o、RA及RB及其子集如本說明書中所描述。該等化合物為NAMRT之抑制劑且因此適用於治療癌症、發炎病狀或T細胞介導之自體免疫疾病。

Description

喹 啉化合物及其用途
菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT；亦稱為內脂素及前B細胞群落增強因子1(PBEF))為催化菸鹼醯胺(NaM)與5-磷酸核糖-1-焦磷酸之縮合以產生菸鹼醯胺單核苷酸之酶。此為細胞使用來製造菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)之一個生物合成路徑中之第一及限速步驟。NAD+為涉及細胞代謝及內穩定之多種酶之重要輔因子。
抑制NAMPT導致NAD+之細胞濃度降低(Beauparlant等人(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007年10月.22-26 Abstract nr A82；及Roulson等人(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007年10月.22-26 Abstract nr A81)。與正常細胞相比癌細胞具有NAD+之較高基底轉換且亦展示較高能量需求。NAMPT之小分子抑制劑已顯示致使細胞內NAD+水準耗乏且最終誘導腫瘤細胞死亡(Hansen,CM等人.Anticancer Res.20,42111-4220,2000)以及在異種移植模型中抑制腫瘤生長(Olese,U.H.等人.Mol Cancer Ther.9,1609-1617,2010)。
本發明化合物抑制NAMPT之活性且因此可適用於治療癌症。在NAMPT抑制已與癌症聯繫之情況下，其中本發明化合物可具有治療效益之疾病包括(但不限於)結腸直腸癌(Van Beijnum,J.R.等人Int.J.Cancer 101,118-127,2002)且NAMPT參與血管生成(Kim,S.R.等人. Biochem.Biophys.Res.Commun.357,150-156,2007)、多發性骨髓瘤(Chauhan,D.等人，Blood,2012,120,3519-3529)、乳癌(Lord,C.J.EMBO Mol.Med.2012,4,1087-1096)、白血病(Thakur,B.K.等人.Int.J.Cancer 2013,132,766-774)、非小細胞肺(NSCL)癌(Okumura,S.J.Thorac.Oncol.2012,7,49-56)、胃癌(Bi,T.Q.等人.Oncol.Rep.2011,26,1251-1257)、神經母細胞瘤(Travelli,C.等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,829-840)、膀胱癌(Yang,H.J.Exp.Biol.Med.2010,235,869-876)、乳腺癌(Muruganandham,M.等人.Clin.Cancer Res.2005,11,3503-3513)、肝癌(Hasmann,M.Cancer Res.2003,63,7436-7442)、腎癌(Drevs,J.Anticancer Res.2003,23,4853-4858)、子宮頸腺癌(Pittelli,M.等人.J.Biol.Chem.2010,285,34106-34114)、神經膠質瘤(Pitelli,N.等人)、淋巴瘤(Le,A.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010,107,2037-2042)、胰臟癌(Le,A.等人)、卵巢癌(Olesen,U.H.等人.Mol.Cancer Ther.2010,9,1609-1617)、黑素瘤(Maldi,E.等人.Pigm.Cell Melanoma Res.2013,26,144-146)、***癌(Zerp,S.F.等人.Radiother.and Oncol.10,2014,110,348)。
其中作為NAMPT抑制劑本發明化合物可具有治療效益之其他情況包括發炎病狀，諸如類風濕性關節炎、發炎腸病、哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、骨關節炎、骨質疏鬆、敗血症、狼瘡、脊髓損傷及感染(Galli,M.等人Cancer Res.70,8-11,2010)。舉例而言，NAMPT為T淋巴細胞及B淋巴細胞中之主要酶。選擇性抑制NAMPT引起淋巴細胞中NAD+耗乏，阻斷伴隨自體免疫疾病進展之擴大，而表現其他NAD+產生路徑之細胞類型可未受傷害。小分子NAMPT抑制劑(FK866)已顯示選擇性阻斷活化T細胞之增殖且誘導活化T細胞之細胞凋亡且在關節炎(膠原蛋白誘導關節炎)之動物模型中有效(Busso,N.等人.Plos One 3,e2267,2008)。FK866，一種小分子NAMPT抑制劑，改 善實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)，T細胞介導之自體免疫病症之模式之表現。(Bruzzone,S等人.Plos One 4,e7897,2009)。NAMPT活性增加人類血管內皮細胞中之NF-kB轉錄活性，引起MMP-2及MMP-9活化，表明NAMPT抑制劑在防止肥胖及2型糖尿病之發炎介導之併發症中的作用(Adya,R.等人Diabetes Care,31,758-760,2)。
清楚地，提供擁有良好治療特性，尤其用於治療癌症、發炎病狀及T細胞介導之自體免疫疾病之新穎NAMPT抑制劑將為有利的。
1.本發明化合物之一般描述
本發明提供為NAMPT之抑制劑且因此適用於治療癌症、發炎病狀及T細胞介導之自體免疫疾病之化合物。本發明係關於以下：
實施例[1]：一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：RA及RB各自獨立地選自 及XR1R2R3，其限制條件為RA及RB中之一者為 且另一者為XR1R2R3；X選自CN、鹵素、C、O、S及N，其限制條件為(1)當X為N時，則R1、R2及R3中之一者不存在，(2)當X為鹵素或CN時，則R1、R2及R3不存在，且(3)當X為O或S時，則R1、R2及R3中之兩者不存在；R1、R2及R3各自獨立地選自氫；OR20；N(R20)2；C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置換；(CH2)s-6-10員芳基；(CH2)t-3-10員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中 該等C1-6脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代；或其中R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之原子X在X為C或N時一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rb取代，或其中R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之原子X在X為N時一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rb取代，或其中R1、R2及R3與其結合之原子X在X為C時一起形成選自以下之環：具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，及6-10員芳基，其中該環視情況經一或多個Rb取代； 為選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和及芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和及芳族雙環；Ra在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z1-R8；或其中兩個Ra與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rp取代；Rp在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2、OH、鹵素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Z1在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、 S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、鹵素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Rb在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z2-R6；或其中兩個Rb與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rc取代；Rc在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；Z2在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Ri取代；Ri在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Rk在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z3-R23；或其中兩個Rk與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rm取 代；Rm在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CN、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rn取代；Rn在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；J選自直接鍵；直鏈或分支鏈C1-6脂族基，其中J之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S或N(R13)置換且進一步其中該C1-6脂族基視情況經一或多個Rj取代；Rj在每次出現時獨立地選自氟、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；或其中兩個Rj與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Re取代；R在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基，其中該C1-3脂族基視情況經一或多個F取代； R4選自氫及C1-6脂族基；或其中R及R4或Rj及R4中之一者與其結合之原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代；Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；R5在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基；R6在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rc取代；R7在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R8在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該等芳基、環脂族基、雜芳基及雜環視情況經一或多個Rg取代； Rg在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；R9在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；R10在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R11在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；R12在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R13在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R14在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R15在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R16在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R17在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R19在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R20在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R21在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R23在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rm取代；R24在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R25在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R26在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂 族基；R27在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R28在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；R29在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R30在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R31在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R32在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R33在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；T為氫或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)z-5-10員單環或雙環雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其限制條件為T僅在R及R4或R4及Rj與其結合之原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環時為氫；Rd在每次出現時獨立地選自鹵素、N(R33)2及C1-6脂族基或其中兩個Rd連同其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環；Rq在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；n為0、1、2、3、4或5；o為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；x為0、1、2或3；及z為0、1、2或3；其限制條件為：a)當RA及RB相同且選自視情況經取代之苯基、未經取代之2-呋 喃、未經取代之3-呋喃、未經取代之3-噻吩、2-吡啶及未經取代之2-噻吩；o為0；R及R4為氫；及J為直接鍵或未經取代之C1脂族基時，則T不為 、、、及；及b)該化合物不為：
實施例[2]：一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： RA及RB各自獨立地選自及XR1R2R3，其限制條件為RA及RB中之一者為 且另一者為XR1R2R3；X選自CN、鹵素、C、O、S及N，其限制條件為(1)當X為N時，則R1、R2及R3中之一者不存在，(2)當X為鹵素或CN時，則R1、R2及R3不存在，且(3)當X為O或S時，則R1、R2及R3中之兩者不存在；R1、R2及R3各自獨立地選自氫；N(R20)2；C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置換；(CH2)s-6-10員芳基；(CH2)t-3-10員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中該等C1-6脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代；或其中R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之原子X在X為C或N時一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rb取代，或其中R1、R2及R3與其結合之原子X在X為C時一起形成選自以下之環：具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，及6-10員芳基，其中該環視情況經一或多個Rb取代； 為選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和及芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和及芳族雙環；Ra在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z1-R8；或其中兩個Ra與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rp取代；Rp在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2、OH、鹵素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Z1在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、鹵素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Rb在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z2-R6；或其中兩個Rb與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rc取代；Rc在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、鹵 素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；Z2在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Ri取代；Ri在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Rk在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z3-R23；或其中兩個Rk與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rm取代；Rm在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CN、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rn取代；Rn在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；J選自直接鍵；直鏈或分支鏈C1-6脂族基，其中J之1或2個亞甲基 單元視情況且獨立地經O、S或N(R13)置換且進一步其中該C1-6脂族基視情況經一或多個Rj取代；Rj在每次出現時獨立地選自氟、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；或其中兩個Rj與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Re取代；R在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基，其中該C1-3脂族基視情況經一或多個F取代；R4選自氫及C1-6脂族基；或其中R及R4或Rj及R4中之一者與其結合之原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代；Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基； R5在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基；R6在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rc取代；R7在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R8在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該等芳基、環脂族基、雜芳基及雜環視情況經一或多個Rg取代；Rg在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；R9在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；R10在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R11在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；R12在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R13在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R14在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R15在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基； R16在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R17在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R19在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R20在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R21在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R23在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rm取代；R24在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R25在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R26在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；R27在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R28在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；R29在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R30在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R31在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R32在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；T為氫或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)z-5-10員單環或雙環雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其限制條件為T僅在R及R4或R4及Rj與其結合之原子一起形成具有1-5個獨 立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環時為氫；Rd在每次出現時獨立地選自鹵素及C1-6脂族基或其中兩個Rd連同其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環；Rq在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；n為0、1、2、3、4或5；o為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；x為0、1、2或3；及z為0、1、2或3；其限制條件為來自實施例[1]之a)及b)。
實施例[3]：一種式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中T、X、J、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o及如本文中關於式I所定義。
實施例[4]：一種式III化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其 中T、X、J、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o及如本文中關於式I所定義。
實施例[5]：如實施例[1]至[4]中任一者之化合物，其中J選自直接鍵、C1脂族基及C2脂族基且J不經一或多個Rj取代。
實施例[6]：一種式IV、V、VI或VII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中T、X、R、R1、R2、R3、R4、Ra、Rq、n、o及 如本文中關於式I所定義且Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自獨立地選自氫、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任何兩者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；及或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環之環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代；Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單 環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；且x為0、1、2或3。
2.化合物及定義：
本發明化合物包括以上一般描述，且由本文中所揭示之類別、子類及種類進一步說明之化合物。應瞭解，本文中對於各變數所描述之較佳子集亦可用於任何結構子集。如本文中所用，除非另外指示，否則以下定義將適用。
如本文中所描述，本發明化合物可視情況經一或多個諸如以上一般說明或如由本發明之特定類別、子類及種類例示之取代基取代。應瞭解片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」無論之前有或無術語「視情況」均意謂指定部分之氫基經指定取代基之基團置換，其限制條件為取代產生穩定或化學上可行之化合物。術語「可取代」當參考指定原子使用時意謂連接至該原子的為氫基，該氫原子可經適合取代基之基團置換。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之各可取代位置處具有取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定群組之取代基取代時，每一位置處之取代基可相同或不同。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。
穩定化合物或化學上可行之化合物為當保持在約-80℃至約+40℃ 之溫度下，在不存在水分或其他化學反應性條件下持續至少一週化學結構不實質性改變之化合物，或維持其完整性足夠長時間以便適用於治療性或預防性投與向患者之化合物。
如本文中所用，片語「一或多個取代基」係指取代基數目，其等於一至基於可用結合位點之數目可能之最大取代基數目，其限制條件為滿足上述穩定性及化學可行性條件。
如本文中所用，術語「獨立地選擇」意謂在單一化合物中可針對給定變數之多種情況選擇相同或不同值。
如本文中所用，「具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環」包括環脂族、雜環、芳基及雜芳基環。
如本文中所用，術語「芳族」包括如下文及本文中一般描述之芳基及雜芳基。
如本文中所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂視情況經取代之直鏈或分支鏈C1-12烴，或環狀C1-12烴，其完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族基」、「環烷基」或「環烯基」)。舉例而言，適合脂族基包括視情況經取代之直鏈、分支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。除非另外規定，否則在各種實施例中，脂族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「烷基」係指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「烯基」係指具有至 少一個雙鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「炔基」係指具有至少一個參鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「環脂族基(cycloaliphatic)」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基(carbocyclyl)」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」係指具有3至約14個環碳原子之視情況經取代之飽和或部分不飽和環狀脂族環系統。在一些實施例中，環脂族基為具有3-8或3-6個環碳原子之視情況經取代之單環烴。環脂族基包括(但不限於)視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基或環辛二烯基。術語「環脂族基(cycloaliphatic)」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基(carbocyclyl)」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」亦包括具有6-12、6-10或6-8個環碳原子之視情況經取代之橋連或稠合雙環，其中雙環系統中之任何個別環均具有3-8個環碳原子。
術語「環烷基」係指3至10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有3至10個碳原子之視情況經取代之非芳族單環或多環系統。例示性單環環烯基環包括環戊基、環己烯基及環庚烯基。
術語「鹵脂族基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵烷氧基」係指視具體情況經一或多個鹵素原子取代之脂族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用，術語「鹵素」或「鹵基」意謂F、Cl、Br或I。術 語「氟脂族基」係指其中鹵素為氟之鹵脂族基，包括全氟化脂族基。氟脂族基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。
術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式或；雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N取代之吡咯啶基中))。
單獨或作為較大部分(例如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)之一部分使用的術語「芳基」及「芳-(ar-)」係指包含一至三個芳環之視情況經取代之C6-14芳族烴部分。在一個態樣中，芳基為C6-10芳基。芳基包括(但不限於)視情況經取代之苯基、萘基或蒽基。如本文中所用，術語「芳基」及「芳-」亦包括其中芳基環與一或多個環脂族環稠合以形成視情況經取代之環狀結構(諸如四氫萘基、茚基或二氫茚基環)之基團。術語「芳基(aryl)」可與術語「芳基(aryl group)」、「芳基環」及「芳環」互換使用。
「芳烷基」或「芳基烷基」包含與烷基共價連接之芳基，其任一者獨立地視情況經取代。在一個態樣中，芳烷基為C6-10芳基C1-6烷基，包括(但不限於)苯甲基、苯乙基及萘甲基。
單獨或作為較大部分(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-(heteroar-)」係指具有5至14個環原子，例如具有5、6、9或10個環原子；在環狀陣列中共用6、10或14個π電子；且除碳原子外具有1至5個雜原子之基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，在一個態樣中為單環、雙環或三環，在另一態樣中為單環或雙環。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮原子之任何四級銨化形式。舉例而言， 雜芳基之氮原子可為鹼性氮原子且亦可視情況經氧化為對應N-氧化物。當雜芳基經羥基取代時，其亦包括其對應互變異構體。如本文中所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環脂族環稠合之基團。雜芳基之非限制性實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁-3(4H)-酮。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環(heteroaryl ring)」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族基(heteroaromatic)」互換使用，任何該等術語均包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文中所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定的3至8員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當參考雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮原子。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基 之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呼基、噁氮呼基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及噻嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，在一個態樣中為單環、雙環或三環，在另一態樣中為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。另外，雜環亦包括其中雜環與一或多個芳基環稠合之基團。
如本文中所用，術語「部分不飽和」係指在環原子之間包括至少一個雙鍵或參鍵的環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文中所定義之芳族(例如芳基或雜芳基)部分。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，在一個態樣中為1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。視情況經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之取代基且亦包括本文中在說明書中所描述之取代基。應瞭解，伸烷基之兩個取代基可一起形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基可一起形成3-7員環。取代基可在同一或不同原子上。
伸烷基鏈亦可視情況間雜有官能基。當內部亞甲基單元間雜有一個官能基時，伸烷基鏈「間雜有」該官能基。本文中適合「間雜官能基(interrupting functional group)」之實例描述於本說明書及申請專利範圍中。
出於清楚之目的，本文中所描述之所有二價基團(包括例如上述伸烷基鏈連接基團)均意欲自左向右閱讀，出現變數之式或結構對應地自左向右閱讀。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基團)或雜芳 基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及其類似基團)可含有一或多個取代基，且因此可「視情況經取代」。除上文及本文中所定義之取代基以外，芳基或雜芳基之不飽和碳原子上之適合取代基亦包括且一般選自-鹵基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)=C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SR°、-S(O)R°、-SO2R°、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-R°、-NR+CO2R+、-NR+SO2R°、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)R°、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)-OR+、-C(R°)=N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+獨立地為氫或視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基，或兩個獨立出現之R+與其***原子一起形成視情況經取代之5-7員芳基、雜芳基、環脂族或雜環基環。各R°為視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基。
脂族基或雜脂族基，或非芳族碳環或雜環可含有一或多個取代基，且因此可「視情況經取代」。除非上文及本文中另外定義，否則脂族基或雜脂族基或非芳族碳環或雜環之飽和碳上之適合取代基係選自上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列之取代基且另外包括以下：=O、=S、=C(R*)2、=N-N(R*)2、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2R°=N-NHSO2R°或=N-R*，其中R°如上文所定義且各R*獨立地選自氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
除上文及本文中所定義之取代基以外，非芳族雜環之氮上的視情況存在之取代基亦包括且一般選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、- C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中各R+如上文所定義。雜芳基或非芳族雜環之環氮原子亦可氧化以形成對應N-羥基或N-氧化物化合物。具有氧化環氮原子之此類雜芳基之非限制性實例為N-氧離子基吡啶基。
如上文詳述，在一些實施例中，兩個獨立R+(或本文中在說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)與其***原子一起形成選自以下之單環或雙環：3-13員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員雜環基、6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基。
在兩個獨立R+(或本文中在說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)與其***原子一起時形成之例示性環包括(但不限於)以下：a)兩個獨立R+(或本文中在說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)，其結合至同一原子且與彼原子一起形成環，例如N(R+)2，其中兩個R+與氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；及b)兩個獨立R+(或本文中在說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)，其結合至不同原子且與彼等原子兩者一起形成環，例如其中苯基經兩個OR+取代 ，此兩個R+與其結合之氧原子一起形成稠合6員含氧環： 。應瞭解，當兩個獨立R+(或本文中在說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)與其***原子一起時可形成多種其他環(例如螺環及橋聯環)，且上文詳述之實例不意欲具有限制性。
除非另外說明，否則本文中所述之結構亦意謂包括該結構之所 有異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式，例如各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構體及(Z)及(E)構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物係在本發明之範疇內。除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。此外，除非另外說明，否則本文中所述之結構亦包括僅在一或多個同位素增濃原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，具有氫經氘或氚置換或碳經13C或14C增濃碳置換的本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此等化合物適用作(作為非限制性實例)生物學分析中之分析工具或探針。
應理解當所揭示化合物具有至少一個對掌性中心時，本發明包涵不含對應光學異構體之化合物之一種對映異構體、化合物之外消旋混合物及相對於其對應光學異構體在一種對映異構體中增濃之混合物。當混合物之一種對映異構體相對於其光學異構體增濃時，該混合物含有例如至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%之對映異構過量。
本發明之對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法解析，例如藉由形成可例如藉由結晶分離之非對映異構鹽；形成可例如藉由結晶、氣液相層析或液相層析分離之非對映異構衍生物或複合物；一種對映異構體與對映異構體特異性試劑之選擇性反應，例如酶促酯化；或在對掌性環境中，例如在結合有對掌性配位體或在對掌性溶劑存在下的對掌性支撐物(例如二氧化矽)上進行之氣液相層析或液相層析。當藉由上述一種分離程序將所需對映異構體轉化成另一化學實體時，需要另一步驟來釋放所需對映異構形式。或者，可藉由使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑進行不對稱合成，或藉由不對稱轉變將一種對映異構體轉化成另一種對映異構體來合成特定對映異構體。
當所揭示化合物具有至少兩個對掌中心時，本發明涵蓋不含其他非對映異構體之非對映異構體、不含其他非對映異構體對之非對映異構體對、非對映異構體之混合物、非對映異構體對之混合物、其中一種非對映異構體相對於其他非對映異構體增濃之非對映體混合物及其中一種非對映異構體對相對於其他非對映異構體對增濃之非對映異構體對混合物。當混合物之一種非對映異構體或非對映異構體對相對於其他非對映異構體或非對映異構體對增濃時，該混合物中所述或所參考之非對映異構體或非對映異構體對相對於該化合物之其他非對映異構體或非對映異構體對增濃例如至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%之莫耳過量。
非對映異構體對可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如層析或結晶)來分離，且各對內之個別對映異構體可如上文所描述來分離。本文實例提供層析分離製備本文中所揭示之化合物中所用的前驅體之非對映異構體對的特定程序。
3.例示性化合物之描述：
實施例[7]：如實施例[1]至[6]中任一者之化合物，其中XR1R2R3選自 、、及，其中Q選自CH2、O、S及N(R19)；W、W1及W2各自獨立地選自CH2、CHRb、CRbRb、O、S及N(R22)； W3選自CH、CRb及N；R22獨立地選自氫及C1-3脂族基；q為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且X、R1、R19及Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[8]：如實施例[1]至[6]中任一者之化合物，其中XR1R2R3選自： 、、及，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[9]：如實施例[1]至[6]中任一者之化合物，其中XR1R1R3選自： ，其中q為0、1、2、3、4、5、6、7或8；Z2A選自CH2、CHRi、CRiRi、O、S及N(R17)；Ri選自CN、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；W選自CH2、CHRb、CRbRb、O、S及N(R22)；W3選自CH、CRb及N；R22獨立地選自氫及C1-3脂族基；且X、R6及Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[10]：式IX化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其 中T、J、X、R、R4、Ra、Re、Rb、o、n及如本文中關於式I所定義，且W選自CH2、CHRb、CRbRb、O、S及N(R22)；q為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且R22獨立地選自氫及C1-3脂族基；
實施例[11]：一種式X、XI、XII或XIII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中T、R、Ra、Rq、R4、n、o及 如本文中關於式I所定義，且其中R1A及R2A各自獨立地選自氫；N(R20)2；C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S或N(R19)置換；(CH2)s-6-10員芳基；(CH2)t-3-10員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中該等C1-6脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代；或其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該雜 環視情況經一或多個Rb取代，或其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rb取代，Rb在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z2-R6；或其中兩個Rb與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rc取代；Rc在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；Z2在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Ri取代；Ri在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R6在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rc取代；R7在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；Rk在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z3-R23； 或其中兩個Rk與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rm取代；Rm在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、鹵素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rn取代；Rn在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CF2H、CFH2、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R9在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；R10在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R11在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；R12在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R14在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R15在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R17在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R19在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R20在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R23在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR31、N(R32)2、C1-6脂 族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rm取代；R24在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R25在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R26在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；R27在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R28在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；R29在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R30在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R31在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R32在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；且Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自獨立地選自氫、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任何兩者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代，且或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原 子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R4中之一者與其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代；Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；且x為0、1、2或3。
實施例[12]：一種式X、XI、XII或XIII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T、R、Ra、Rq、R4、n、o及 如本文中關於式I所定義，且其中R1A及R2A各自獨立地選自氫；N(R20)2；C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S或N(R19)置換；(CH2)s-6-10員芳基；(CH2)t-3-10員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中該等C1-6脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代；或其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成具有1-5個獨立地選 自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該雜環視情況經一或多個Rb取代，Rb在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z2-R6；或其中兩個Rb與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rc取代；Rc在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；Z2在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Ri取代；Ri在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R6在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rc取代；R7在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；Rk在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z3-R23；或其中兩個Rk與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和 或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rm取代；Rm在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、鹵素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rn取代；Rn在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CF2H、CFH2、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R9在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；R10在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R11在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；R12在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R14在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R15在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R17在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R19在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R20在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R23在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環 及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rm取代；R24在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R25在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R26在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；R27在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R28在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；R29在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R30在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R31在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R32在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；且Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自獨立地選自氫、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任何兩者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代，且或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代； 或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R4中之一者與其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代；Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；且x為0、1、2或3。
實施例[13]：一種式XIV、XV、XVI或XVII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中T、R、R4、Rq、o、Ra、n及 如本文中關於式I所定義，且其中R1A選自氫；C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S或N(R19)置換；(CH2)s-6-10員芳基；(CH2)t-3-10員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中該等C1-6脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基 視情況經一或多個Rk取代；Rk在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z3-R23；或其中兩個Rk與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rm取代；Rm在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、鹵素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rn取代；Rn在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CF2H、CFH2、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R19在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R23在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rm取代；R24在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R25在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R26在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基； R27在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R28在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；R29在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R30在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R31在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R32在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；w為0、1、2或3；且Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自獨立地選自氫、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任何兩者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R4中之一者與其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代；且Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個 獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；且x為0、1、2或3。
實施例[14]：一種式XVIII、XIX、XX或XXI之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽，其中T、R、R4、Rq、o、Ra、n及 如本文中關於式I所定義，且其中R1A選自氫；C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S或N(R19)置換；(CH2)s-6-10員芳基；(CH2)t-3-10員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中該等C1-6脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代；Rk在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z3-R23；或其中兩個Rk與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rm取代； Rm在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、鹵素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rn取代；Rn在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CF2H、CFH2、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R19在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R23在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rm取代；R24在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R25在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R26在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；R27在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R28在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6脂族基；R29在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R30在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R31在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CHCF2、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基； R32在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；Rj1、Rj2、Rj3及Rj4各自獨立地選自氫、氟、OH、O(C1-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C1-3脂族基；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任何兩者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；且或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj1、Rj2、Rj3及Rj4中之任一者及R4與其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代，且Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；且x為0、1、2或3。
實施例[15]：如實施例[1]至[6]中任一者之化合物，其中X為C且 R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之碳原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rb取代，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[16]：如實施例[1]至[6]中任一者之化合物，其中X為C且R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之碳原子一起形成視情況經一或多個Rb取代之6員環己烯環，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[17]：如實施例[1]至[16]中任一者之化合物，其中 選自6或10員芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經Ra取代，其中Ra如本文中關於式I所定義且n=0、1、2、3、4或5。
實施例[18]：如實施例[1]至[16]中任一者之化合物，其中 選自6員芳基及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經Ra取代，其中Ra如本文中關於式I所定義且n=0、1、2、3、4或5。
實施例[19]：如實施例[1]至[16]中任一者之化合物，其中 為，其選自苯基、噻吩、吡唑、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚及苯并咪唑，其中 該視情況經Ra取代，其中Ra如本文中關於式I所定義且n=0、1、2、3、4或5。
實施例[20]：如實施例[1]至[16]中任一者之化合物，其中 為，選自苯基、噻吩、吡唑、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、咪唑、咪唑并吡啶、吲哚、苯并間二氧雜環戊烯、二氫 苯并二氧雜環己烯、苯并噻吩及苯并咪唑，其中該視情況經Ra取代，其中Ra如本文中關於式I所定義且n=0、1、2、3、4或5。
實施例[21]：如實施例[1]至[20]中任一者之化合物，其中n為0。
實施例[22]：如實施例[1]至[20]中任一者之化合物，其中n為1或2。
實施例[23]：如實施例[1]至[20]中任一者之化合物，其中n為1。
實施例[24]：如實施例[1]至[20]中任一者之化合物，其中n為2。
實施例[25]：一種式XXII、XXIII、XXIV或XXV之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中T、J、R、X、R1、R2、R3、R4、Rq及o如本文中關於式I所定義且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7及Ra8各自獨立地選自氫、C1-6脂族基及Z1-R8；或其中兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5或兩個相鄰Ra6、Ra7及Ra8與其結合之原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rp取代；Rp在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)、OH、鹵素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；Z1在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R16)、 S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rh取代；R16在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；Rh在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CH2F、CF2H、OH、鹵素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R8在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該芳基、環脂族基、雜芳基及雜環視情況經一或多個Rg取代；Rg在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R5在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基，且R21在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基。
實施例[26]：一種式XXIIA、XXIIIA、XXIVA之化合物： 或 或其醫藥學上可接受之鹽，其中T、J、R、X、R1、R2、R3、R4、Rq及o如本文中關於式I所定義且其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7及Ra8各自獨立地選自氫、C1-6脂族基及Z1-R8；或其中兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5或兩個相鄰Ra6、Ra7及Ra8與其結合之原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rp取代；Rp在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)、OH、鹵素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；Z1在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rh取代；R16在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；Rh在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CH2F、CF2H、OH、鹵素、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R8在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該芳基、環脂族基、雜芳基及雜環視情況經一或多個Rg取代；Rg在每次出現時獨立地選自CN、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、O(C1-3脂族基)及C1-3脂族基；R5在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族 基，且R21在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基。
實施例[27]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J選自直接鍵、C1脂族基及C2脂族基且J不經一或多個Rj取代。
實施例[28]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J為直接鍵。
實施例[29]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J為C1脂族基。
實施例[30]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J為C2脂族基。
實施例[31]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J為直鏈C1-6脂族基，其中J之1-2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S或N(R13)置換。
實施例[32]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J為直鏈C1-6脂族基，其中J之1-2個亞甲基單元經O置換。
實施例[33]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J為直鏈C1-6脂族基且兩個Rj與其結合之一或多個原子一起形成選自3-4員環脂族環之環。
實施例[34]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]或[15]至[26]中任一者之化合物，其中J為直鏈C2脂族基，其中J之1個亞甲基單元經O置換。
實施例[35]：如實施例[1]至[6]或[17]至[34]中任一者之化合物，其中XR1R2R3為NR1AR2A且R1A及R2A如本文中關於式X、XI、XII或XIII所定義。
實施例[36]：如實施例[1]至[6]或[17]至[34]中任一者之化合物， 其中XR1R2R3為NR1AR2A且R1A及R2A各自獨立地選自C1-6脂族基。
實施例[37]：如實施例[1]至[6]或[17]至[36]中任一者之化合物，其中R1A及R2A各為甲基。
實施例[38]：如實施例[1]至[6]或[17]至[34]中任一者之化合物，其中XR1R2R3為OR1A且R1A如本文中關於式XIV、XV、XVI或XVII所定義。
實施例[39]：如實施例[1]至[6]或[17]至[34]中任一者之化合物，其中XR1R2R3為SR1A且R1A如本文中關於式XVIII、XIX、XX或XXI所定義。
實施例[40]：如實施例[1]至[6]或[17]至[39]中任一者之化合物，其中R1A選自C1-6脂族基、(CH2)s-6-10員芳基、(CH2)t-3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中該脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代。
實施例[41]：如實施例[1]至[6]或[17]至[40]中任一者之化合物，其中R1A選自C1-6脂族基、6-10員芳基及3-10員環脂族基。
實施例[42]：如實施例[1]至[6]或[17]至[40]中任一者之化合物，其中R1A選自C1-4脂族基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)、(CH2)s-6員芳基(例如苯基、CH2苯基、(CH2CH2)苯基)、(CH2)t-3-6員環脂族基(例如環丁基、環戊基、環己基、(CH2)環己基、(CH2)環丁基、(CH2)環戊基、(CH2)環丙基)、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-6員雜環(例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、(CH2)氧雜環丁烷基、(CH2)四氫哌喃基、(CH2)哌啶基、(CH2)吡咯啶基)及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-6員雜芳基(例如(CH2)吡唑基、(CH2)噻吩基、(CH2)噻唑基、(CH2)呋喃 基、(CH2)咪唑基、(CH2)異噁唑基、(CH2)吡啶基、(CH2CH2)吡唑基、(CH2CH2)吡啶基、(CH2CH2)異噁唑基、(CH2CH2CH2)呋喃基)，其中該脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代；s為0、1或2；t為0或1；u為0或1；p為1、2或3。
實施例[43]：如實施例[1]至[6]或[17]至[40]中任一者之化合物，其中R1A選自甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及環己基。
實施例[44]：如實施例[1]至[6]或[17]至[40]中任一者之化合物，其中R1A選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、苯基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、(CH2)環己基、(CH2)環丁基、(CH2)環戊基、(CH2)環丙基、(CH2)苯基、(CH2CH2)苯基、(CH2)氧雜環丁烷基、(CH2)四氫哌喃基、(CH2)哌啶基、(CH2)吡咯啶基、(CH2)吡唑基、(CH2)噻吩基、(CH2)噻唑基、(CH2)呋喃基、(CH2)咪唑基、(CH2)異噁唑基、(CH2)吡啶基、(CH2CH2)吡唑基、(CH2CH2)吡啶基、(CH2CH2)異噁唑基、(CH2CH2CH2)呋喃基，其中該R1A視情況經一或多個Rk取代。
實施例[45]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5為氫。
實施例[46]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5中之一者不為氫。
實施例[47]：如實施例[25]至[44]或[46]中任一者之化合物，其中Ra3不為氫。
實施例[48]：如實施例[25]至[44]或[46]中任一者之化合物，其中Ra2不為氫。
實施例[49]：如實施例[47]之化合物，其中其餘Ra1、Ra2、Ra4及Ra5為氫。
實施例[50]：如實施例[48]之化合物，其中其餘Ra1、Ra3、Ra4及 Ra5為氫。
實施例[51]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2或Ra4中之一者不為氫。
實施例[52]：如實施例[51]之化合物，其中其餘Ra1、Ra2(或Ra4)、Ra3及Ra5為氫。
實施例[55]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2及Ra4不為氫。
實施例[54]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1及Ra2不為氫。
實施例[55]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1及Ra3不為氫。
實施例[56]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2及Ra3不為氫。
實施例[57]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1及Ra4不為氫。
實施例[58]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra3及Ra4不為氫。
實施例[59]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2、Ra3及Ra4不為氫。
實施例[60]：如實施例[53]至[59]中任一者之化合物，其中其餘Ra1、Ra2、Ra4、Ra3及Ra5為氫。
實施例[61]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5中之一者不為氫。
實施例[62]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5中之一者不為氫。
實施例[63]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、 Ra2、Ra4及Ra5中之一者不為氫。
實施例[64]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5中之兩者不為氫。
實施例[65]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5中之兩者不為氫。
實施例[66]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra4及Ra5中之兩者不為氫。
實施例[67]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、鹵素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3伸烷基鏈)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3伸烷基鏈)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN及C(O)N(R21)2，或兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5與其結合之原子一起形成選自具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜環的環，且R16及R21如本文中關於式I所定義。
實施例[68]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、鹵素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3伸烷基鏈)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3伸烷基鏈)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5與其結合之原子一起形成選自具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環的環且R16及R21如本文中關於式I所定義。
實施例[69]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN及C(O)NH2。
實施例[70]：如實施例[25]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、 Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
實施例[71]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、鹵素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3伸烷基鏈)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3伸烷基鏈)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5與其結合之原子一起形成選自具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環的環，且R16及R21如本文中關於式I所定義。
實施例[72]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra2、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
實施例[73]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、鹵素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3伸烷基鏈)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3伸烷基鏈)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5與其結合之原子一起形成選自具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環的環，且R16及R21如本文中關於式I所定義。
實施例[74]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra3、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、 SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
實施例[75]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、鹵素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3伸烷基鏈)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3伸烷基鏈)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN、N(R21)2、S(O)2N(R21)2、CF3、S(C1-3脂族基)、SCF3及C(O)N(R21)2，或兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5與其結合之原子一起形成選自具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環的環，且R16及R21如本文中關於式I所定義。
實施例[76]：如實施例[26]至[44]中任一者之化合物，其中Ra1、Ra2、Ra4及Ra5各自獨立地選自氫、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN、NH2、OCH2CH3、SCF3、CH3、CH2CH3及C(O)NH2。
實施例[77]：如實施例[25]或[27]至[44]中任一者之化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8均為氫。
實施例[78]：如實施例[25]或[27]至[44]中任一者之化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8中之一者不為氫。
實施例[79]：如實施例[78]之化合物，其中其餘Ra6、Ra7及Ra8為氫。
實施例[80]：如實施例[25]或[27]至[44]中任一者之化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8各自獨立地選自氫、鹵素、O(C1-3脂族基)、C1-3脂族基、(C1-3伸烷基鏈)-N(R16)C(O)O(C1-6脂族基)、(C1-3伸烷基鏈)-N(R21)2、OCF3、N(R16)C(O)(C1-6脂族基)、N(R16)S(O)2(C1-6脂族基)、CN及C(O)N(R21)2，或兩個相鄰Ra6、Ra7及Ra8與其結合之原子一起形成選自具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜環的環且R16及R21如本文中關於式I所定義。
實施例[81]：如實施例[25]或[27]至[44]中任一者之化合物，其中Ra6、Ra7及Ra8各自獨立地選自氫、氟、氯、OCH3、OCF3、CH2NHC(O)OtBu、CH2NH2、NHC(O)CH3、CN及C(O)NH2，或兩個相鄰Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5與其結合之原子一起形成選自具有1個氧原子之5員雜環的環。
實施例[82]：如實施例[1]至[81]中任一者之化合物，其中T為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[83]：如實施例[1]至[82]中任一者之化合物，其中T為具有1-2個獨立地選自氮及硫之雜原子之5-9員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[84]：如實施例[1]至[83]中任一者之化合物，其中T為具有1-2個獨立地選自氮及硫之雜原子之5-6員雜芳基且該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[85]：如實施例[1]至[84]中任一者之化合物，其中T為具有1-2個獨立地選自氮及硫之雜原子之5員雜芳基且該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[86]：如實施例[1]至[85]中任一者之化合物，其中T為具有兩個氮雜原子之5員雜芳基且該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[87]：如實施例[1]至[84]中任一者之化合物，其中T為具有一個氮雜原子之6員雜芳基且該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[88]：如實施例[1]至[81]中任一者之化合物，其中T選自 、及，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[89]：如實施例[1]至[81]中任一者之化合物，其中T選自 、、及，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[90]：如實施例[1]至[89]中任一者之化合物，其中Rd為氫、NH2或CH3。
實施例[91]：如實施例[1]至[89]中任一者之化合物，其中Rd為氫。
實施例[92]：如實施例[1]至[89]中任一者之化合物，其中Rd為NH2。
實施例[93]：如實施例[1]至[89]中任一者之化合物，其中Rd為CH3。
實施例[94]：如實施例[1]至[5]、[7]至[10]、[15]至[26]或[35]至[93]中任一者之化合物，其中J為直接鍵。
實施例[95]：如實施例[94]之化合物，其中T為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基視情況經一或多個Rd取代；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基經兩個Rd取代，兩個Rd與其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環。
實施例[96]：如實施例[95]之化合物，其中T為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員雙環雜芳基，其中該雙環雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義。
實施例[97]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A中之一者為氫。
實施例[98]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A為C1-6脂族基，其中該脂族基視情況經一或多個Rk取代。
實施例[99]：如實施例[98]之化合物，其中該C1-6脂族基選自甲基、異丙基、環丙基、環丁基及環己基。
實施例[100]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A選自氮雜螺庚烷及四氫哌喃。
實施例[101]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-7員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Rb取代，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[102]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成選自以下之 雜環：哌啶、嗎啉、氮雜環丁烷、吡咯啶、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、咪唑啶酮、哌嗪、哌嗪酮、氮雜環庚烷、氧雜-氮雜雙環[2.2.1]庚烷及硫代嗎啉二氧化物，其中該雜環視情況經一或多個Rb取代，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[103]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成選自以下之雜環 、、、及，其中該雜環視情況經一或多個Rb取代，其中Rb如本文中關於式I所描述。
實施例[104]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成選自以下之雜環 、、、、及，且Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[105]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Rb取代，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[106]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成具有1-2個 獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Rb取代，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[107]：如實施例[105]或[106]之化合物，其中由R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成之該雜環未經取代(q=0)。
實施例[108]：如實施例[105]或[106]之化合物，其中由R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成之該雜環經一個Rb取代(q=1)。
實施例[109]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-9員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rb取代，其中Rb如本文中關於式I所定義。
實施例[110]：如實施例[11]至[12]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中R1A及R2A與其結合之氮原子一起形成選自***、咪唑、吡唑、吡咯并吡啶及吲唑之雜芳基。
實施例[111]：如實施例[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者之化合物，其中Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、S(O)2R6、N(R17)COR6、N(R17)S(CO)2R6、CH2N(R17)C(O)R6、CH2CH2C(O)OR6、C1-6脂族基、C(O)R6、CN、S(O)2R6、C(O)N(R17)、OR7、苯并[d]咪唑-2-(3H)-酮、吡咯啶酮、哌啶、嗎啉、咪唑啶酮、哌嗪及吡咯啶。
實施例[112]：如實施例[111]之化合物，其中R7為C1-6脂族基或氫。
實施例[113]：如實施例[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者之化合物，其中Rb在每次出現時獨立地選自 、、、、及其視 情況經一或多個Rc取代，其中Rc如本文中關於式I所定義。
實施例[114]：如實施例[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者之化合物，其中Rb在每次出現時獨立地選自CH2NHC(O)OtBu、NHC(O)OtBu、NHC(O)CH3、NHSO2CH3、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、CN、C(O)CH3、C(O)OtBu、C(O)NH2、CH2CH2C(O)OEt及CH3。
實施例[115]：如實施例[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]或[101]至[106]中任一者之化合物，其中Rb經一個Rc取代。
實施例[116]：如實施例[115]之化合物，其中Rc在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、C(O)OR9及NR10C(O)OR11。
實施例[117]：如實施例[116]之化合物，其中Rc在每次出現時獨立地選自CH3、C(O)O第三丁基及NHC(O)O第三丁基。
實施例[118]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為C且R1、R2及R3均為氫。
實施例[119]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為C且R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之碳原子一起形成選自4-10員雜環及3-10員環脂族基之環，其中該環視情況經一或多個Rb取代且其餘R1、R2及R3為氫或CH3。
實施例[120]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為C且R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之碳原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rb取代；Rb如本文中關於式I所定義且其餘R1、R2及R3為氫。
實施例[121]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為C且R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之碳原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜 環，且其餘R1、R2及R3為氫。
實施例[122]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為C且R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之碳原子一起形成3-10員環脂族基，且其餘R1、R2及R3為氫。
實施例[123]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中XR1R2R3選自：
實施例[124]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為C且與其結合之碳原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rb取代且選自吡啶、噻唑、苯并咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、嘧啶及咪唑并吡啶。
實施例[125]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為C且R1、R2及R3中之一者為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Rk取代。
實施例[126]：式XXXVI化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rb、R4、y及R如關於式I所定義； 為，其選自具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫 之雜原子之5-6員芳族單環，其中該視情況經Ra取代，其中Ra如本文中關於式I所定義且n=0、1、2、3、4或5； J選自直接鍵、C1脂族基及C2脂族基；T選自具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基及具有2-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如本文中關於式I所定義；
實施例[127]：如實施例[1]至[16]、[21]至[25]、[27]至[44]或[82] 至[126]中任一者之化合物，其中為，其選自苯 基、噻吩、吡咯及吡啶，其中該視情況經Ra取代，其中Ra如本文中關於式I所定義且n=0、1、2、3、4或5。
實施例[128]：如實施例[1]至[16]、[21]至[25]、[27]至[44]或[82]至[126]中任一者之化合物，其中選自、
實施例[129]：如實施例[1]至[12]、[15]至[34]、[45]至[96]、[101]至[106]或[126]至[128]中任一者之化合物，其中Rb為鹵素且y為1。
實施例[130]：如實施例[1]至[81]或[90]至[130]中任一者之化合物，其中T選自咪唑、***、吡唑、吡啶、苯并咪唑及咪唑吡啶，其中T視情況經一或多個Rd取代，其中Rd如式I中所定義。
實施例[131]：如實施例[1]至[81]或[90]至[130]中任一者之化合物，其中T選自 ，其中Rd如關於式I所定義。
實施例[132]：如實施例[1]至[81]或[90]至[131]中任一者之化合物，其中T選自 及，其中Rd如關於式I所定義。
實施例[133]：如實施例[1]至[4]、[7]至[10]、[15]至[26]或[35]至[132]中任一者之化合物，其中 選自、、、
實施例[134]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為鹵素且R1、R2及R3不存在。
實施例[135]：如實施例[134]之化合物，其中X為氯。
實施例[136]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為O且R1、R2及R3中之一者為(CH2)s-6-10員芳基，s為0、1、2或3且其餘R1、R2及R3不存在。
實施例[137]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為O且R1、R2及R3中之一者為6-10員芳基且其餘R1、R2及R3不存在。
實施例[138]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為O且R1、R2及R3中之一者為C1-6脂族基。
實施例[139]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為O且R1、R2及R3中之一者為3-10員環脂族基。
實施例[140]：如實施例[1]至[6]、[17]至[34]或[45]至[96]中任一者之化合物，其中X為O且R1、R2及R3中之一者為具有1-5個選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環。
4.用途、調配及投藥
如上文所論述，本發明提供適用作酶NAMPT之抑制劑之化合物。本發明化合物之NAMPT抑制可使用此項技術中已知之多種方法量測。舉例而言，本發明化合物抑制NAMPT酶活性之能力可使用均質時差式螢光(HTRF)分析使用hNAMPT蛋白及抗6His-Tb在用本發明化合物(或對照，例如DMSO)及BodiPY配位體處理之緩衝液中量測。TR-FRET信號可使用高通量微板讀取器(例如Pherastar)量測。可在320 nm進行激勵。可相對於對照處理樣品計算在本發明化合物之單一濃度下之抑制百分比值。可針對各本發明化合物產生濃度效應曲線且擬合曲線以產生IC50值。在一個實施例中，本發明化合物以<100nM之IC50值抑制NAMPT。在一個實施例中，本發明化合物以<500nM之IC50值抑制NAMPT。在一個實施例中，本發明化合物以<1000nM之IC50值抑制NAMPT。在一個實施例中，本發明化合物以<2000nM之IC50值抑制NAMPT。在一個實施例中，本發明化合物以<10,000nM之IC50值抑制NAMPT。
本發明亦提供抑制細胞生長之化合物。本發明化合物抑制細胞生長之能力可使用此項技術中已知之多種方法量測。舉例而言，可量測本發明化合物抑制PC3細胞生長之能力。PC3細胞可經塗佈且在CO2下培育隔夜。針對各量測，可用AIM無血清培養基稀釋本發明化合物(或媒劑，例如DMSO)且添加至細胞培養板。細胞培養板可隨後在CO2下培育72h。可添加Cell-titer glo溶液且可免於光培育培養板且可量測發光量。可藉由計算相對於DMSO處理之對照，測試化合物處理之樣品中之發光增加量來產生濃度效應曲線。可量測在單一濃度下之剩餘活力百分比值。可自此等曲線測定生長抑制(GI50)或細胞活力(LD50)值。在一個實施例中，當本發明化合物之濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時，該化合物在PC3細胞株中之活力百分比<1%。在一個實施例中，當本發明化合物之濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時，該化合物在PC3細胞株中之活力百分比<2%。在一個實施例中，當本發明化合物之濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時，該化合物在PC3細胞株中之活力百分比<3%。在一個實施例中，當本發明化合物之濃度為約1μM、1.7μM或約1.8μM時，該化合物在PC3細胞株中之活力百分比<4%。在一個實施例中，當本發明化合物之濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時，該化合物在PC3細胞株中之活 力百分比<5%。在一個實施例中，當本發明化合物之濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時，該化合物在PC3細胞株中之活力百分比<10%。在一個實施例中，當本發明化合物之濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時，該化合物在PC3細胞株中之活力百分比<50%。在一個實施例中，本發明化合物不包括如下化合物：當該化合物之濃度為約1μM、約1.7μM或約1.8μM時，其在PC3細胞株中之活力百分比>50%。
如上文所論述，本發明提供適用作酶NAMPT之抑制劑之化合物且因此，此等化合物適用於治療將對用NAMPT抑制劑之療法起反應之疾病、病症及症狀。因此，本發明提供治療癌症、發炎病狀及/或T細胞介導之自體免疫疾病之治療方法。此等治療方法涉及用治療有效量之本發明化合物中之一或多者或包含治療有效量之本發明化合物中之一或多者的醫藥組合物治療需要此治療之患者(人類或其他動物)。另外，本發明提供本發明化合物中之一或多者用於製造適用於人類療法之藥劑之用途。
在一些實施例中，治療方法包含抑制異常細胞生長或治療或預防個體之過度增生性病症之方法，其包含向個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，治療方法包含延遲個體之癌症、發炎病症或T細胞介導之自體免疫疾病發作或減少癌症、發炎病症或T細胞介導之自體免疫疾病之症狀之療法，其包含向個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦包含用治療有效量之本發明化合物中之一或多者處理經分離細胞。
如本文中所用，片語「用化合物治療」意謂直接將本發明化合物中之一或多者投與至經分離細胞或患者(動物或人類)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向 患者投與治療有效量之一或多種本發明化合物。在一些實施例中，患者為人類患者。
存在NAMPT在結腸癌(Hufton等人，FEBS Lett.463(1-2)：77-82(1999)，Van Beijnum等人，Int.J.Cancer.101(2)：118-27(2002))、卵巢癌(Shackelford等人，Int J.Clin.Exp.Pathol.3(5)：522-527(2010))、***癌(Wang等人，Oncogene 30：907-921(2011))及多形性膠質母細胞瘤(GBM)癌(Reddy等人，Cancer Biol.Ther.7(5)：663-8(2008))中過度表現之報導。免疫組織化學分析表明NAMPT之較強表現出現在大於20%之乳癌、肺癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌及睾丸癌之活檢體中(www.proteinatlas.org)。此外，NAMPT轉錄已知在結腸癌(van Beijnum J R等人；及Hufton S E等人)及神經膠母細胞瘤癌(Reddy P S等人)中上調。
在一些實施例中，本發明提供一種治療過度表現NAMPT之癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之一或多種本發明化合物。
鑒於以上，咸信抑制NAMPT活性將在治療各種癌症中有效。本發明提供藉由投與治療有效量之本發明化合物中之一或多者治療各種癌症之方法。舉例而言，對應於腸胃、***、***、睾丸、肉瘤、腎、皮膚、骨髓瘤、卵巢、白血病、淋巴瘤、肺、子宮頸或腦部癌症之癌細胞類型可由一或多種本發明化合物殺死。
在一個態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之一或多種本發明化合物。在一個態樣中，癌症為腸胃癌。在一個態樣中，癌症為肝癌。在一個態樣中，癌症為胰臟癌。在一個態樣中，癌症為胃(stomach/gastric)癌。在一個態樣中，癌症為食道癌。在一個態樣中，癌症為結腸癌。在一個態樣中，癌症為大腸癌。在一個態樣中，癌症為小腸癌。在一個態樣中，癌症為***癌。在一個態樣中，癌症為乳癌。在一個態樣中，癌症為睾丸 癌。在一個態樣中，癌症為肺癌。在一個態樣中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一個態樣中，癌症為小細胞肺癌(SCLC)。在一個態樣中，癌症為肉瘤癌。在一個態樣中，癌症為腎癌。在一個態樣中，癌症為皮膚癌。在一個態樣中，癌症為骨髓瘤癌。在一個態樣中，癌症為卵巢癌。在一個態樣中，癌症為白血病。在一個態樣中，癌症為淋巴瘤。在一個態樣中，癌症為子宮頸癌。在一個態樣中，癌症為腦癌。在一個態樣中，癌症為神經膠質瘤癌。
在一些實施例中，本發明之方法涉及治療已發現有利地對用NAMPT抑制劑之治療作出反應之癌症。另外，「治療癌症」應理解為包涵治療在癌症之數個階段中之任一個，包括經診斷但至今無症狀癌症之患者。
可由本發明之方法治療之特定癌症為有利地對用NAMPT抑制劑之治療作出反應之彼等癌症。此等癌症包括(但不限於)結腸癌、胃癌、惡性胰臟胰島素瘤、胰臟癌、食道癌、肝癌、***癌、乳癌、威耳姆士腫瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病、特發性原發性巨球蛋白血症、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、子宮頸癌、子宮頸腺癌、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、原發性腦癌、多形性膠質母細胞瘤(GBM)、睾丸癌、膀胱癌、惡性類癌、絨膜癌、頭部或頸部癌、泌尿生殖器癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、血小板增多症、腎上腺皮質癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤或卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。可由本發明之方法治療之其他病症為惡性高鈣血症、子宮頸增生或真性紅血球增多症。
重要地，NAD+亦可藉由數種NAMPT非依賴性路徑產生，包 括：(1)自L-色胺酸經由犬尿胺酸路徑重新合成；(2)自菸鹼酸(NA)經由Preiss-Handler路徑；及(3)自菸鹼醯胺核糖苷或菸鹼酸核糖苷經由菸鹼醯胺/菸鹼酸核糖苷激酶(綜述於Khan,J.A.等人Expert Opin.Ther.Targets.11(5)：695-705(2007)中)。然而，NAD+合成之此等不同途徑一般為組織特異性：重新路徑存在於肝臟、大腦及免疫細胞中，Priess-Handler路徑主要地在肝臟、腎臟及心臟中具有活性，且菸鹼醯胺核糖苷激酶路徑之Nrk2在大腦、心臟及骨骼肌中表現(Bogan,K.L.及Brenner,C.Annu.Rev.Nutr.28：115-30(2008)及Tempel,W.等人，PLoS Biol.5(10)：e263(2007))。
在NAD+合成之此等替代路徑中，Preiss-Handler路徑可能對癌細胞最重要。此路徑之第一及限速步驟，菸鹼酸(NA)至菸鹼酸單核苷酸(NAMN)之轉化，係由酶NAPRT 1催化。
一些實施例包括一種治療癌症之方法，其中癌症細胞展示低NAPRT1表現水準。在一個態樣中，NAPRT1表現在腦癌、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤及骨肉瘤中最少。舉例而言，已經發現神經膠母細胞瘤及肉瘤細胞株具有降低之NAPRT1表現(Watson等人Mol.Cell.Biol.29(21)：5872-88(2009))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療展示低NAPRT1表現水準之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之一或多種本發明化合物。在一個態樣中，癌症為腦癌，諸如神經膠母細胞瘤。在一個態樣中，癌症為肺癌。在一個態樣中，癌症為骨肉瘤。
雖然NAPRT1表現水準降低或不存在之彼等癌症可對用本發明之NAMPT抑制劑之治療較敏感，但向患有該等癌症之患者投與NA可防止其他組織中與NAMPT抑制相關聯之毒性。為支持此概念，可進行實驗以顯示給予NA之小鼠經受住在最大耐受劑量以上之NAMPT抑制劑劑量(亦參見Beauparlant P.，等人Anticancer Drugs.20(5)：346-54 (2009)及Watson，等人Mol.Cell.Biol.29(21)：5872-88(2009))。此現象在此項技術中稱為「NA拯救」。因此，在一些實施例中，本文中所揭示之治療癌症之方法除投與本發明化合物以外進一步包含向患者投與菸鹼酸或可形成菸鹼酸或自替代路徑提供菸鹼醯胺二核苷酸(NAD)之化合物，諸如喹啉酸(Sahm,F.，等人Cancer Res 73：3225(2013)；Henderson,T.D.等人J.Biol.Chem.170：261(1947)；Pittelli,M.等人J.Biol.Chem.285(44)：34106(2010))。在一些此等實施例中，本發明化合物可以如針對單療法所測定，超過彼特定本發明化合物之最大耐受劑量之劑量投與。在一些實施例中，投與NA可包括在投與本發明化合物中之一或多者之前投與NA，共投與NA與本發明化合物中之一或多者，或首先用本發明化合物中之一或多者治療患者，隨後在其之後投與NA。
已經發現NAMPT在內臟脂肪組織中之表現與促發炎基因CD68及TNF-α之表現相關(Chang等人；Metabolism.59(1)：93-9(2010))。若干研究注意到回應於NAMPT表現之反應性氧物質增加及NF-κB活化(Oita等人；Pflugers Arch.(2009)；Romacho等人；Diabetologia.52(11)：2455-63(2009))。發現NAMPT血清含量在患有發炎腸道疾病之患者中增加且與疾病活性相關(Moschen等人；Mutat.Res.(2009))。一個研究甚至表明在發炎中NAMPT之特異性機制：高NAMPT水準增加細胞NAD+水準，使得經由NAD依賴性脫乙醯基酶SirT6後轉錄上調TNF(Van Gool等人Nat.Med.15(2)：206-10(2009))。另外，抑制NAMPT降低發炎性細胞激素IL-6及TNF-α之水準(Busso等人PLoS One.21；3(5)：e2267(2008))。在另一研究中，發現NAMPT抑制防止T-淋巴細胞中TNF-α及IFN-γ產生(Bruzzone等人；PLoS One.；4(11)：e7897(2009))。
鑒於以上，咸信抑制NAMPT活性將在治療發炎病狀(例如由各種 病因引起之全身性或慢性發炎)中有效。因此，本發明提供藉由投與治療有效量之本發明化合物中之一或多者治療發炎病狀之方法。NAMPT水準在關節炎小鼠模型中增加且用NAMPT抑制劑治療此等小鼠減少關節炎症狀(Busso等人PLoS One.21；3(5)：e2267(2008))。在一個態樣中，本發明提供藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物中之一或多者治療類風濕性關節炎之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向患者投與治療有效量之一或多種本發明化合物。在一個態樣中，發炎病狀為類風濕性關節炎。在一個態樣中，發炎病狀為發炎腸病。在一個態樣中，發炎病狀為哮喘。在一個態樣中，發炎病狀為COPD(慢性阻塞性肺病)。在一個態樣中，發炎病狀為骨關節炎。在一個態樣中，發炎病狀為骨質疏鬆。在一個態樣中，發炎病狀為敗血症。在一個態樣中，發炎病狀與脊髓損傷相關。在一個態樣中，發炎病狀與感染相關。
已顯示NAMPT表現在活化T細胞中上調(Rongavaux等人；J.Immunol.181(7)：4685-95 2008))且I期臨床試驗報導用NAMPT抑制劑治療之患者之淋巴球減少症(綜述於von Heideman等人；Cancer Chemother.Pharmacol.(2009)中)。另外，在T細胞自體免疫疾病，實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)之小鼠模型中，NAMPT抑制降低臨床疾病記分及脊髓中之脫髓鞘(Bruzzone等人；PLoS One.4(11)：e7897(2009))。鑒於以上，咸信抑制NAMPT活性將在治療T細胞介導之自體免疫疾病中有效。因此，本發明提供藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物中之一或多者治療T細胞介導之自體免疫疾病之方法。在一個態樣中，自體免疫疾病為EAE。在一個態樣中，自體免疫疾病為狼瘡。
雖然本發明化合物中之一或多者可用於單一療法之應用以治療 病症、疾病或症狀，本發明化合物亦可用於組合療法，其中本發明化合物之使用與一或多種其他治療劑之使用組合以治療相同及/或其他類型之病症、疾病或症狀。組合療法包括同時或依序投與治療劑。或者，可將治療劑組合成一種向患者投與之組合物。在一些實施例中，本發明化合物與其他治療劑，諸如NAMPT之其他抑制劑組合使用。
已顯示NAMPT抑制使細胞對各種化學治療劑或細胞毒性劑之影響敏感。特定言之，已顯示NAMPT抑制使細胞對以下敏感：胺氯吡脒、絲裂黴素C、依託泊苷、氮芥、鏈佐黴素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤、硼替佐米(bortezomib)、達沙替尼(dasatinib)、奧拉帕尼(olaparib)、TRAIL、環孢靈A、丙戊酸鹽、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)、甲氧胺鹽酸鹽(MX)、順鉑(cisplatin)、FX11(3-二羥基-6-甲基-7-(苯基甲基)-4-丙基萘-1-甲酸)、利妥昔單抗(rituximab，RTX)、希迪諾爾(Sirtinol)、1-甲基-D-色胺酸及L-1-甲基色胺酸(Ekelund,S.等人Chemotherapy 48：196-204(2002)(淋巴瘤)；Rongvaux,A.等人The Journal of Immunology 181(7)：4685-95(2008)；Martinsson,P.等人British Journal of Pharmacology 137：568-73(2002)(淋巴瘤)；Pogrebniak,A.等人European Journal of Medical Research 11(8)：313-21(2006)(白血病),Myrexis US 2013/0317027(癌症)；Bi,T.，等人，Oncology Reports 26(5)：1251-1257(2011)(胃)；Bajrami,I.，等人，EMBO Molecular Medicine 4(10)：1087-1097(2012)(TN乳癌)；Zoppoli,G.，等人，Experimental Hematology,38(11)：979-988(2010)(白血病)；Cea,M.，等人，Haematologica 2009；94[增刊2]：495 abs.1237(白血病)；Goellner,E.，等人Cancer Research,71：2308-2317(2011)；Travelli,C.，等人，The Journal of Pharmacology,338(3)：829-840(2011)(神經母細胞瘤)；Le,A.，等人，PNAS 2009 107(5)：2037-2042(淋巴瘤及胰臟)；Nahimana,A.，等人 Leuk & Lymphoma,early online：1-10(2014)(B細胞淋巴瘤)Bowlby,S.等人，PLOS,7(6)：e40195(2012)(***)；Watson,M.等人，Molecular and Cellular Biology,29(21)5872(2009)；及Goellner,E.等人，Cancer Research,71：2308(2011))。亦顯示NAMPT抑制增加某些腫瘤之輻射敏感度(Muruganandham,M.，等人Clin Cancer Res 11：3503-3513(2005)(乳腺癌)；Zerp,S.F.等人，Radiotherapy and Oncology ePub(***))。
在一些實施例中，本發明化合物與第二治療劑組合投與。在一個實施例中，第二治療劑為胺氯吡脒、絲裂黴素C、依託泊苷、氮芥、鏈佐黴素、5-氟尿嘧啶、雷替曲塞、甲胺喋呤、硼替佐米、達沙替尼、奧拉帕尼、TRAIL、環孢靈A、丙戊酸鹽、替莫唑胺(TMZ)、甲氧胺鹽酸鹽(MX)、順鉑、FX11(3-二羥基-6-甲基-7-(苯基甲基)-4-丙基萘-1-甲酸)、利妥昔單抗(RTX)、希迪諾爾、1-甲基-D-色胺酸及L-1-甲基色胺酸。在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含投與治療有效量之一或多種本發明化合物及一或多種選自上文所描述之第二治療劑之第二藥劑。在一個態樣中，癌症為本文中所描述之任何癌症。在一個態樣中，癌症為淋巴瘤、白血病、胃癌、乳癌、神經母細胞瘤或胰臟癌。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或患者中之NAMPT活性，該方法包含向患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物或使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸。如本文中所用，術語「生物樣品」一般包括活體內、活體外及離體物質，且亦包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活檢體物質或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、***、眼淚或其他體液或其提取物。
本發明之又一態樣為提供一種在單一封裝中包含單獨容器之套 組，其中本發明化合物、其組合物及/或鹽與醫藥學上可接受之載劑組合使用以治療其中NAMPT發揮作用之病症、症狀及疾病。
因此，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其中此等組合物包含如本文中所描述之化合物中的任一者，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種額外治療劑。
亦應瞭解某些本發明化合物可以用於治療之游離形式存在，或適當時以其醫藥學上可接受之衍生物形式存在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括(但不限於)在向有需要之患者投與後能夠直接或間接提供如本文中另外所描述之化合物或其代謝物或殘餘物的醫藥學上可接受之前藥、鹽、酯、該等酯之鹽或任何其他加合物或衍生物。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物之任何無毒鹽或酯之鹽，其在向接受者投與後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。如本文中所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為NAMPT之抑制劑。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在以引用的方式併入本文中之J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所 用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦預見本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。可藉由該四級銨化獲得水溶性或油溶性或可分散之產物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
如上文所描述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文中所用，其包括適於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於製備其之已知技術。除非任何習知載劑介質諸如因產生任何不合需要之生物影響或另外以有害方 式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用而與本發明化合物不相容，否則預期其用途在本發明範疇內。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質之一些實例包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒性相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷而存在於組合物中。
在又一態樣中，提供一種治療增生性病症、發炎病症或心血管病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之化合物或醫藥組合物。在本發明之某些實施例中，化合物或醫藥組合物之「有效量」為有效治療癌症、發炎病狀或T細胞介導之自體免疫疾病之量或有效治療癌症之量。在其他實施例中，化合物之「有效量」為抑制NAMPT且藉此阻斷所得NAD+產生之量。
根據本發明方法之化合物及組合物可使用有效治療疾病之任何量及任何投與途徑投與。所需之確切量將在個體之間變化，此視個體 之物種、年齡及一般狀況、疾病之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。在一個態樣中，為了投與便利性及劑量均一性，本發明化合物以單位劑型調配。如本文中所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應理解本發明之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內確定。任何特定患者或生物體之特定有效劑量均將視各種因素而定，包括所治療之疾病及疾病嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之***速率；治療持續期間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物，及醫學技術中所熟知之類似因素。如本文中所用，術語「患者」意謂動物，在一個態樣中為哺乳動物，且在另一態樣中為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、***內、腹膜內、局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或經鼻噴霧或其類似物向人類及其他動物投與，此投藥方式視待治療之疾病的嚴重程度而定。在某些實施例中，可以每日每公斤個體體重約0.01毫克至約50毫克且較佳約1毫克至約25毫克之劑量水準，每日一或多次經口或非經腸投與本發明之化合物，以獲得所要治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除了 惰性稀釋劑，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油質懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑中使用脂肪酸，諸如油酸。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為延長本發明化合物之效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可視晶體尺寸及結晶形態而定。或者，非經腸投與之化合物形式之延遲吸收藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
在一個態樣中，用於經直腸或***投與之組合物為可藉由將本發明化合物與適合非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合來製備之栓劑，或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直 腸或***腔中熔融且釋放活性化合物之栓劑蠟。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在該等固體劑型中，活性化合物與以下混合：至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑(solution retarding agents)，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
相似類型之固體組合物亦可作為填充劑用於使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中。可用包衣及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣，來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。其可視情況含有失透劑，且亦可為僅或選擇在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。相似類型之固體組合物亦可作為填充劑用於使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起呈微囊封形式。可用包衣及外殼，諸如腸溶衣、控制釋放包衣及其他醫藥調配領域中熟知之包衣，來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑， 例如蔗糖、乳糖或澱粉摻合。如通常實踐，該等劑型亦可包含惰性稀釋劑之外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有失透劑，且亦可為僅或選擇在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑在本發明之範疇內。另外，本發明預期使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物之控制遞送之附加優點。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製造該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
雖然本發明化合物中之一或多者可用於單一療法之應用以治療病症、疾病或症狀，但本發明化合物中之一或多者亦可用於組合療法，其中本發明化合物或組合物(治療劑)之使用與一或多種其他治療劑之使用組合以治療相同及/或其他類型之病症、症狀及疾病。組合療法包括同時或依序投與治療劑。或者，可將治療劑組合成一種向患者投與之組合物。
實驗程序
I-A.製備某些例示性化合物：使用以下直接描述之一般方法及特定實例製備化合物1至514(顯示於以下表1中)。
1.一般合成方法及中間物：
本發明化合物可藉由一般熟習此項技術者已知之方法及/或參考 以下顯示之流程及合成實例來製備。例示性合成途徑闡述於以下流程中及實例中。
流程1顯示以中間物i為起始物質製備式iv化合物之一般途徑。i之保護基(PG)(諸如PMB或tBu)可藉由用酸(例如TFA)在苯甲醚視情況存在下(方法Y)處理來移除，得到式ii化合物。在用鹵化劑(諸如亞硫醯氯)在適當溶劑(諸如DMF)中在高溫下處理ii之後，可產生式iii化合物。可隨後用胺NHR1AR2A在方法A(在適當鹼(諸如DIPEA、KOAc、Et3N或K2CO3)存在下及在適當溶劑(諸如iPrOH、NMP、MeCN、DMF或DMSO)中)之條件下在高溫下處理化合物iii，得到式iv化合物。
流程2顯示以視情況經取代之3-氟或3-氯-4-硝基苯甲酸v(其中X'=F或Cl)為起始物質製備式xvii化合物之一般途徑。用醇(諸如甲醇)在 酸性條件下處理v得到酯vi。vi與經保護之胺使用方法A之條件(其中保護基(PG)可為例如PMB或tBu)之反應得到化合物viii。化合物viii可在方法B(用鐵在酸性條件下在適當溶劑(諸如乙醇)中在高溫下處理)之條件下經歷硝基還原，得到化合物ix。化合物ix可經歷與式x化合物在酸性條件下在適當溶劑(諸如甲苯)中在高溫下(方法N)之反應得到式xi化合物。可藉由用酸(諸如TFA)在苯甲醚之視情況存在下(方法Y)處理實現xi之去除保護基，得到式xii化合物。用溴化試劑(諸如POBr3)在適當溶劑(諸如MeCN)中在高溫下處理xii可得到式xiii化合物。用方法C(用鹼水溶液(諸如NaOH或LiOH)在溶劑系統(諸如THF與MeOH或i-PrOH)中在室溫或高溫下處理)之條件處理xiii可得到式xiv化合物，其可作為羧酸鹽(諸如Na、K、Li)或游離羧酸(當處理包括用諸如HCl水溶液之酸處理時)分離。xiv與鹵化試劑(諸如亞硫醯氯)在適當溶劑(諸如THF或DMF)中(方法S，步驟1)之反應可得到式xv化合物。可用胺在鹼性條件(諸如DIPEA或TEA)下在適當溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟2)處理化合物xv得到式xvi化合物。或者，可用胺在方法F之條件下處理化合物xiv，得到式xvi化合物。可隨後用方法A之條件處理化合物xvi得到式xvii化合物。
流程3：製備式xxvi化合物之一般方法
流程3顯示以視情況經取代之4-氯-3-硝基苯甲酸或4-氟-3-硝基苯甲酸之酯xviii(其中X'=F或Cl)為起始物質製備式xxvi化合物之一般途徑。xviii與經保護之胺(其中保護基可為例如tBu或PMB)使用方法A之條件之反應得到化合物xix。化合物xix可在方法B之條件下經歷硝基還原得到xx。用式x化合物在酸性條件下在適當溶劑(諸如甲苯)中在高溫下(方法N)處理xx可得到式xxi化合物。可藉由用酸(諸如TFA)在苯甲醚之視情況存在下(方法Y)處理實現xxi之去除保護基，得到式xxii化合物。或者，可使用以用氨在適合溶劑(諸如二噁烷)中藉由在密封容器中或在微波照射下加熱處理xviii(方法O)開始之順序製備式xxii化合物。用醯基鹵用適合鹼(諸如TEA)在適當溶劑(例如THF)中(方 法P)處理硝基苯胺lxix得到式lxx化合物。可隨後用氫氣在Pd金屬催化(例如10% Pd/木炭)下在適合溶劑(諸如THF及甲醇)中在壓力下(方法Q)還原化合物lxx之胺得到四氫喹啉lxxi。可藉由用適合試劑(例如DDQ)在適合溶劑(諸如二噁烷)中(方法R)氧化實現lxxi至xxii之轉變。化合物xxii之酯之水解可在方法C之條件下實現，得到式xxiii化合物。與鹵化試劑(諸如亞硫醯氯)在適當溶劑(諸如THF或DMF)中(方法S，步驟1)之反應可得到式xxiv化合物。可用胺在鹼性條件(諸如DIPEA或TEA)下在適當溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟2)處理化合物xxiv得到式xxv化合物。或者，可使用方法F將xxiii轉變成xxv。化合物xxv可經歷與胺(根據方法A)、與酸或酯在方法D(使用催化劑(諸如PdCl2(dppf)、Pd(amphos)Cl2或PdCl2(PPh3)2)，用鹼(諸如Cs2CO3或K2CO3)在溶劑(諸如DCM、DME、1,4-二噁烷、i-PrOH或DMF)中在高溫下鈴木偶合(Suzuki coupling))之條件下或與醇或硫醇在方法E(在鹼性條件(諸如DIPEA、NaH、Cs2CO3或第三丁醇鉀)下在溶劑(諸如DMF、NMP或THF)中醚(側氧基或硫基)形成)之條件下之反應，得到式xxvi化合物，其中XR1R2R3為胺(方法A)，芳基、雜芳基或烷基(方法D)或醚或硫醚基(方法E)。應注意對於方法D，起始鹵化物可為Cl或Br。
流程4顯示以xxvii為起始物質製備式xxxi化合物(RA及RB均為環)之一般途徑。起始物質xxvii可在酸性條件(諸如乙酸)下在適當溶劑(諸如甲苯)中在高溫下與式xxviii之二芳基二酮反應，得到式xxix化合 物。化合物xxix之酯可用方法C之反應條件經歷水解得到式xxx化合物。化合物xxx可與胺(NHR4C(R)2JT)在方法F(使用偶合劑(諸如HATU、HOBt或EDCI)在鹼(諸如DIPEA或TEA)存在下在適合溶劑(諸如DMSO、DMA或DMF)中反應)之條件下反應得到式xxxi化合物。或者，方法S可用於xxx至xxxi之兩步轉變。
流程5顯示以xxxii為起始物質製備式xxxvi化合物之一般途徑。xxxii與鹵化(溴化或氯化)試劑(諸如POBr3、POCl3)在適當溶劑(諸如乙腈)中在高溫下之反應得到式xxxiii化合物(其中X'=Cl或Br)。可用方法D之條件用芳基酸酯或酸處理化合物xxxiii得到式xxxiv化合物。化合物xxxiv之酯可用方法C之條件水解得到式xxxv化合物。化合物xxxv可在方法F之條件下經歷與胺(NHR4C(R)2JT)之反應得到式xxxvi化合物。或者，方法S可用於xxxv至xxxvi之兩步轉變。
流程6顯示自起始物質xxxiii製備式xxxvi化合物之替代方法。用方法C之條件處理化合物xxxiii(其中X'=Cl或Br)得到化合物xxxvii， 其可作為鹽(當使用氫氧化鈉時為Na)或羧酸(當處理包括酸性處理(諸如HCl水溶液)時)分離。可用鹵化劑(諸如亞硫醯氯)在適當鹼(諸如TEA)存在下在適合溶劑(諸如DMF)中處理化合物xxxvii得到化合物xxxviii。可用胺在鹼性條件(諸如TEA)下處理化合物xxxviii，得到式xxxix化合物。或者，化合物xxxvii可使用胺及方法F之條件轉變成xxxix。化合物xxxix可在方法D之條件下與芳基酸酯或酸反應得到式xxxvi化合物。
流程7顯示以xxxix為起始物質製備式xl化合物之一般方法。化合物xxxix(其中X'=Cl或Br)可用胺(NHR1AR2A)在方法A之條件下處理得到式xl化合物。
流程8顯示以xxx為起始物質製備式xxxi化合物之替代方法。可用氯化試劑(諸如亞硫醯氯)在適當溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟1)處理化合物xxx得到式xli化合物。可用胺在鹼性條件(諸如DIPEA)下在適當溶劑(諸如THF)中(方法S，步驟2)處理化合物xli得到式xxxi化合物。
流程9：製備式xliii化合物之一般方法
流程9顯示以xlii為起始物質製備式xliii化合物之一般方法。可用烷基鹵化物(諸如碘代甲烷)在鹼性條件(諸如K2CO3)下在適當溶劑(諸如DMF)中處理化合物xlii得到式xliii化合物。
流程10顯示以iii為起始物質製備式xlv化合物之一般方法。可用氰化物(諸如氰化鉀)在甲苯磺酸鈉存在下在適當溶劑(諸如DMF)中在高溫下處理化合物iii得到式xlv化合物。
流程11顯示以xlvi為起始物質製備式I化合物之一般方法。可用酸(諸如TFA)處理化合物xlvi得到式xlvii化合物。化合物xlvii可經歷用胺使用諸如甲吡啶硼烷之試劑在適合溶劑(諸如MeOH)中在諸如AcOH之酸存在下之還原胺化得到式il化合物、式l化合物或式il及l化合物之混 合物。化合物il可用DDQ(方法R)處理得到化合物l。
流程12顯示以li為起始物質製備式lii化合物之一般方法，其中X及W3可為CH或氮。可用HCl在適當溶劑(諸如EtOAc)中處理化合物li得到式lii化合物。
流程13顯示製備式xxxvi化合物之替代方法。在方法G(在醇溶劑(諸如乙醇)中在高溫下)之條件下用3,4-二胺基苯甲酸酯xxvii處理酮酯liii，得到式liv化合物，其可使用本文所描述之其他方法(例如流程5)進一步官能化成式xxxvi化合物。
流程14：製備式lxii化合物之一般方法
流程14顯示製備式lxii化合物之一般方法。可使用方法H(用甘胺酸酯在鹼性條件(諸如K2CO3)下在乙腈中在高溫下)處理3-氟-4-硝基苯甲酸酯或3-氯-4-硝基苯甲酸酯xviii(其中X'=F或Cl且R'為烷基)得到式lvi化合物，其可隨後在方法B(使用適合還原劑(諸如Fe)在AcOH中伴隨同時環化)之條件下還原隨後氧化以產生喹啉lviii。可在方法J(使用適合氧化試劑，例如MnO2)之條件下進行氧化。可在方法K(使用光延條件(Mitsunobu condition)，諸如醇(R'OH)、PPh3、DIAD在THF中在高溫下)之條件下實現醚形成以產生式lix化合物。所得醚lix隨後接著氧化以在方法L(使用適當氧化劑，例如mCPBA在DCM中)下產生N-氧化物lx。用乙二醯氯在DMF中處理式lx化合物得到可接著轉變成化合物lxii之氯化物lxi。酯官能基之轉化使用以下順序，方法C，隨後方法F或方法S(流程2-6)實現。氯化物至C、O、N、S-取代之基團之轉化係使用方法A(N-取代)，D、T、U(使用鈴木、格林納或根岸耦合(Suzuki,Grignard or Neishi coupling)之C-取代)，E(O、S-取代)來實現。
流程15顯示製備式lxiii之C-取代之喹啉的一般方法。可用格林納試劑，例如一級或二級烷基鎂鹵化物在Fe(III)催化(諸如Fe(acac)3)下在適合溶劑(例如THF)中(方法T)處理鹵化物xxv得到式lxiii化合物。或者，亦可採用根岸條件，例如根岸條件可為經取代之苯甲基鋅鹵化物，用Ni(II)催化，諸如NiCl(dppp)，在適合溶劑，例如二噁烷中(方法U)。
流程16顯示製備式lxviii化合物之一般方法。可使用用適合試劑(諸如SOCl2)在催化量之DMF存在下氯化，隨後用醇用適合鹼(諸如TEA)在適合溶劑(例如THF)中處理將羧酸xxiii轉化成化合物lxiv。可用乙烯基錫烷或乙烯基酸在Pd催化(諸如Pd(PPh3)4)下在適合溶劑(例如THF或甲苯)中(方法D)處理鹵化物lxiv得到式lxv化合物，其可接著氧化得到醛lxvi。氧化可使用適合試劑(例如OsO4、NaIO4)在適合溶劑(諸如二噁烷/水混合物)中(方法V)進行。醛lxvi可隨後經歷用一級或二級胺(NHR1R2)使用適當條件(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)在適合溶劑(例如DCM)中(方法W)之還原胺化得到式lxvii化合物，其可使用本文 中所描述之其他方法(例如方法C隨後方法F或方法S)進一步轉變成式lxviii化合物。
流程17顯示合成類似物lxxvi之一般程序。適當保護(例如具有Boc保護基(PG))之烯丙胺lxxii經由用適合試劑(諸如9-BBN)在適合溶劑(例如THF)中硼氫化，隨後用氫氧化鈉處理(方法X)來轉化成含有酸之化合物。中間物酸可使用鈴木條件，諸如Pd(PPh3)4，在適合溶劑(例如THF)中在高溫下(方法D)與芳基/雜芳基鹵化物lxxiii偶合得到化合物lxxiv。lxxiv去除保護基成lxxv可使用適合去除保護基條件，例如TFA在DCM中針對Boc基團進行(方法Y)。所得胺lxxv可隨後使用上文所描述之方法F或S轉變成醯胺lxxvi。
實例
以下表1描述由式I化合物表示之某些化合物。
1.製備例示性化合物 定義
AA 使用乙酸銨之LCMS方法
Ac 乙酸鹽
ADDP 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
tAmPH 2-甲基-2-丁醇
Amphos 雙(二第三丁基(4-二甲胺基)膦)
C 攝氏度
CDCl3 氘化氯仿
DABCO 1,4-二氮雜雙環[5.4.0]辛烷
DCM 二氯甲烷
dba 二苯亞甲基丙酮
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DME 二甲氧乙烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
FA 使用甲酸之LCMS方法
h 小時
HATU (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)
HOBt 1-羥基苯并***
HPLC 高壓液相層析
IC50 50%抑制濃度
LCMS 液相層析質譜分析
MeCN 乙腈
m/z 質荷比
min 分鐘
NBS N-溴代丁二醯亞胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
PE 石油醚
pic 甲吡啶
Ph 苯基
PHPB 過溴化氫溴化吡錠
PMB 對甲氧基苯甲基
psi 磅/平方吋
rt 室溫
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
分析方法 NMR條件：
藉由以下方法收集1H NMR光譜：A)在Bruker AVANCE II(300MHz)或AVANCE III-400(400MHz)光譜儀上，B)在配備有5mm BBFO探針之400MHz Bruker Avance III光譜儀或配備有5mm QNP探針之400MHz Bruker Avance II光譜儀上，以用於量測。1H NMR之化學位 移以與作為氘化溶劑中之內標之四甲基矽烷相比的百萬分率(ppm)(δ)低場形式報導且耦合常數(J)以赫茲(Hz)為單位。以下縮寫用於自旋多重性：s=單重峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰且br=寬峰。
LCMS條件：
藉由以下方法中之一者記錄LCMS光譜。A)在連接至Micromass質譜儀之使用逆相C18管柱之Hewlett-Packard HP1100或Agilent 1100系列LC系統上。選擇各種梯度及操作時間以化合物最佳表徵。移動相基於ACN/水梯度且含有0.1%甲酸(方法指定FA)或10mM乙酸銨(方法指定AA)。使用之溶劑梯度之一個實例為100%移動相A(移動相A=99%水+1% ACN+0.1%甲酸)至100%移動相B(移動相B=95% ACN+5%水+0.1%甲酸)以1mL/min之流動速率操作16.5min。B)藉由流動注入質譜分析，其在無管柱之Shimadzu 20A系統上進行，用含5mmol/L AcONH4之水/乙腈=34/66溶離，使用等度模式歷經1分鐘以0.1mL/min之流動速率。使用ABSciex API3200用電噴霧電離記錄MS光譜。此方法用於最終化合物。C)藉由液相層析-質譜(LC/MS)分析，其在配備有L-column2 ODS(3.0×50mm I.D.，3μm粒徑，CERI，Japan)之Agilent 1200上進行，用含5mM AcONH4之超純水/乙腈=90/10(移動相A)及含5mM AcONH4之超純水/乙腈=10/90(移動相B)溶離，使用以下溶離梯度：以1.5mL/min之流動速率5% B至90% B歷經0.9min隨後90% B等度歷經1.1min(在220nm或254nm下偵測)。使用Agilent 6130用電噴霧電離記錄MS光譜。此方法用於中間物。D)藉由液相層析-質譜(LC/MS)分析，其在配備有L-column2 ODS(3.0×50mm I.D.，3μm粒徑，CERI，Japan)之Shimadzu LC-20AD上進行，用含0.05% TFA之超純水(移動相A)及含0.05% TFA之乙腈(移動相B)溶離，使用以下溶離梯度：以1.5mL/min之流動速率5% B至90% B歷經 0.9min隨後90% B等度歷經1.1min(在220nm下偵測)。使用Shimadzu LCMS-2020用電噴霧電離記錄MS光譜。此方法用於中間物。E)在連接至Agilent 6130質譜儀之Agilent 1290 Infinity UPLC系統、連接至Waters Acquity SQ質譜儀之Waters Acquity UPLC系統或連接至Waters Micromass ZQ質譜儀之使用逆相C18管柱之Agilent 1100系列HPLC系統上記錄LCMS光譜。
一般熟習此項技術者將認識到視分析之化學物質而定，梯度、管柱長度及流動速率之修改為可能的且一些條件可比其他條件更適用於化合物表徵。
製備型HPLC：
使用用水-MeCN梯度溶離之18×150mm Sunfire C-18管柱，使用藉由322個泵操作之Gilson儀器(其中UV/可見155偵測器觸發溶離份收集設定成在200nm與400nm之間)進行製備型HPLC。在Agilent 1100 LC/MSD儀器上進行質量控制溶離份收集。
一般熟習此項技術者將認識到視分析之化學物質而定，梯度、管柱長度及流動速率之修改為可能的且一些條件可比其他條件更適用於化合物表徵。
實例1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺I-55
步驟1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-6-甲醯胺
在70℃下攪拌N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-甲氧苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺(800mg，1.53mmol)(類似於實例2，步驟4製備)及苯甲醚(0.332mL，3.06mmol)於TFA(5mL，64.9mmol)中之混合物隔夜。真空濃縮混合物。混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc/THF萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物用己烷/iPr2O濕磨得到N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺(550mg，89%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.99(t,J=6.6Hz,2 H),3.28(d,J=6.2Hz,2 H),3.83(s,3 H),4.05(t,J=6.8Hz,2 H),6.91(br s,1 H),7.04-7.17(m,1 H),7.23(s,1 H),7.31-7.51(m,2 H),7.69(s,1 H),7.81-8.16(m,3 H),8.40(s,1 H),8.55-8.87(m,1 H),12.75(br s,1 H)。
步驟2：2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧苯基)喹 啉-6-甲醯胺
在室溫下向N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲醯胺(300mg，0.74mmol)於SOCl2(0.271mL， 3.72mmol)中之溶液中添加3滴DMF。在60℃下攪拌混合物2h。真空濃縮混合物。殘餘物用EtOAc及NaHCO3飽和水溶液稀釋，且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物，得到不經進一步純化即使用之不純白色固體(110.5mg)。
步驟3：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-甲氧苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱80mg先前步驟中獲得之白色固體、DIPEA(0.099mL，0.57mmol)、嗎啉(0.050mL，0.57mmol)及2-丙醇(3mL)之混合物1h。混合物傾入水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物，得到N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(3-甲氧苯基)-2-(N-嗎啉基)喹啉-6-甲醯胺(15.3mg，67%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.97-2.21(m,2 H),3.18-3.39(m,4 H),3.41-3.56(m,2 H),3.57-3.77(m,4 H),3.89(s,3 H),4.06(t,J=6.8Hz,2 H),6.80-7.15(m,4 H),7.35-7.61(m,4 H),7.82(d,J=8.7Hz,1 H),8.06(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H),8.32(d,J=1.7Hz,1 H)。
實例2：3-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-175
步驟1：甲基-3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基苯甲酸(25.0g，135mmol)於MeOH(400mL)中之溶液中添加12M HCI(5.00mL)。反應混合物回流18h。在冷卻之後，真空濃縮混合物。用EtOAc及水稀釋殘餘物。分離有機層，用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈無色固體之甲基3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(25.5g，93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.98(s,3 H),7.94(d,J=2.8Hz,1 H),7.96(s,1 H),8.08-8.12(m,1 H)。
步驟2：3-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-硝基苯甲酸甲酯
向甲基3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(25.0g，126mmol)及TEA(37.0g，366mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加(4-甲氧苯基)甲胺(23.0g，168mmol)。在85℃下攪拌混合物2h。在冷卻之後，混合物傾入碎冰(300g)中。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，且真空濃縮，得到呈橙色固體之3-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-硝基苯甲酸甲酯(39.0g，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.81(s,3 H),3.92(s,3 H),4.51(d,J=5.2Hz,2 H),6.92(d,J=8.8Hz,2 H),7.23(d,J=1.6Hz,1 H),7.30(d,J=8.8Hz,2 H),7.60(d,J=1.2Hz, 1 H),8.23(d,J=8.8Hz,2 H)。
步驟3：4-胺基-3-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]苯甲酸甲酯
在-78℃下向3-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-硝基苯甲酸甲酯(30.0g，94.9mmol)於EtOH(500mL)中之溶液中添加鐵粉(22.5g，402mmol)，隨後添加NH4Cl(50.0g，935mmol)於水(280mL)中之溶液。混合物回流2h。在冷卻之後，藉由經由矽藻土墊過濾移除不溶物質。真空濃縮濾液以移除EtOH。殘餘物懸浮於NaHCO3飽和水溶液中且隨後用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈黏性橙色油狀物之粗4-胺基-3-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]苯甲酸甲酯(26.7g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：4-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯
向粗4-胺基-3-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]苯甲酸甲酯(38.0g，94.9mmol)及2-側氧基-2-苯乙酸甲酯(18.4g，112mmol)於甲苯(400mL)中之溶液中添加AcOH(4.70g，78.3mmol)。在90℃下攪拌混合物40h。在冷卻之後，藉由過濾收集沈澱固體且用石油醚洗滌，得到呈黃色固體之4-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(33.0g，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.76(s,3 H),3.96(s,3 H),5.54(s,2 H),6.86(d,J=8.4Hz,2 H),7.35(d,J=8.4Hz,2 H),7.50-7.52(m,3 H),7.96-7.99(m,2 H),8.13(s,1 H),8.37-8.39(m,2 H)。
步驟5：3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯
使4-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(16.1g，40.2mmol)於苯甲醚(47mL)及TFA(200mL)中之溶液回流24h。在冷卻之後，用MeOH(200mL)稀釋混合物且藉由過濾收集沈澱且用MeOH洗滌，得到3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲 酯(8.30g，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.90(s,3 H),7.49-7.55(m,3 H),7.84(dd,J=1.6,8.4Hz,1 H),7.94(dd,J=3.6,5.6Hz,2 H),8.33(t,J=6.4Hz,2 H),12.72(s,1 H)。
步驟6：3-溴-2-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
使3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(18.5g，66.1mmol)及磷醯溴(185g，645mmol)於MeCN(400mL)中之溶液回流18h。在冷卻之後，真空濃縮混合物。殘餘物用CH2Cl2稀釋且傾入冰水中。所得混合物用NaHCO3飽和水溶液中和至pH 7-8且隨後用CH2Cl2萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。用石油醚洗滌所得固體得到3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(21.0g，92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.03(s,3 H),7.54-7.56(m,3 H),7.83-7.85(m,2 H),8.19(d,J=8.8Hz,1 H),8.41(dd,J=2.0,8.8Hz,1 H),8.79(d,J=1.6Hz,1 H)。
步驟7：3-溴-2-苯基喹 啉-6-甲酸鈉
在室溫下向3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(6.00g，17.48mmol)於2-丙醇(70mL)及THF(70mL)中之溶液中添加NaOH(於水中2.0M，17.5mL，35.0mmol)。在60℃下攪拌混合物2h。在冷卻之後，藉由過濾收集沈澱，且用異丙醚洗滌得到呈灰白色固體之3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸鈉(6.01g，98%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.46-7.63(m,3 H),7.71-7.88(m,2 H),7.96-8.04(m,1 H),8.33-8.43(m,2 H)。
步驟8：3-氯-2-苯基喹 啉-6-碳醯氯
在室溫下向亞硫醯氯(6.24mL，85.4mmol)及3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸鈉(6.00g，17.1mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加5滴DMF。在50℃下攪拌混合物4h。在冷卻之後，真空濃縮混合物得到粗3-氯-2-苯基喹啉-6-碳醯氯。不經進一步純化即使用所得灰白色 固體。
步驟9：3-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺
將粗3-氯-2-苯基喹啉-6-碳醯氯(5.18g，85.4mmol)溶解於THF(200mL)中，隨後添加TEA(7.15mL，51.3mmol)及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(2.45mL，20.5mmol)。在室溫下攪拌混合物1h。藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。用異丙醚/己烷(1：1，100mL)洗滌所得固體，得到呈淡棕色固體之3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(5.17g，77%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.92-2.12(m,2 H),3.19-3.47(m,2 H),4.08(t,J=6.9Hz,2 H),6.91(s,1 H),7.13-7.31(m,1 H),7.47-7.63(m,3 H),7.70(s,1 H),7.77-7.99(m,2 H),8.16-8.42(m,2 H),8.48-8.67(m,1 H),8.93(t,J=5.4Hz,1 H)。
步驟10：3-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(31.0mg，80μmol)、氮雜環丁烷(27μL，400μmol)、DIPEA(420μL，240μmol)及NMP(1mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中，且攪拌5min。藉由在60℃下用空氣吹掉溶劑濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物得到3-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(17.6mg，53%)。LCMS(ESI+)：m/z=413.2(M+H)
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例3：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲基-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-158
步驟1：4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯
向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(12.0g，55.6mmol)於MeCN(100mL)中之溶液中添加對甲氧基苯甲基胺(11.4g，83.5mmol)及KOAc(10.9g，111mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5h。在冷卻之後，混合物傾入水(500mL)中且攪拌1h。藉由過濾收集沈澱，且用水隨後冷***洗滌，得到4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(16.6g，94%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 3.72(s,3 H),3.81(s,3 H),4.61(d,J=6.0Hz,2 H),6.84-6.97(m,2 H),7.04(d,J=9.1Hz,1 H),7.31(d,J=8.6Hz,2 H),7.90(dd,J=9.1,2.1Hz,1 H),8.63(d,J=2.1Hz,1 H),9.01(t,J=6.0Hz,1H)。
步驟2：3-胺基-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]苯甲酸甲酯
將4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(16.6g，52.5mmol)於100mL EtOH中之懸浮液加熱至回流20min且隨後添加鐵粉 (11.7g，209.7mmol)，隨後100mL 1N NH4Cl水溶液。反應混合物回流2h且隨後冷卻至室溫。經由矽藻土墊過濾混合物以移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離有機層且用EtOAc萃取水層。經合併之有機相經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到3-胺基-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]苯甲酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯
向苯甲醯基甲酸甲酯(10.3g，62.7mmol)及3-胺基-4-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]苯甲酸甲酯(16.3g，52.5mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中添加乙酸(2.4g，36.7mmol)。在回流下加熱反應混合物2h且隨後添加額外乙酸(1.2g，18.4mmol)。所得混合物在90℃下攪拌16h且隨後冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱，用石油洗滌且真空乾燥，得到1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(12.2g，58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.76(s,3 H),3.95(s,3 H),5.51(s,2 H),6.84(d,J=6.6Hz,2 H),7.24-7.26(m,2 H),7.38(d,J=6.6Hz,1 H),7.50-7.51(m,3 H),8.09-8.12(m,1 H),8.36-8.38(m,2 H),8.62-8.63(m,1 H)。
步驟4：2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯
在回流下加熱1-(4-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(56.0g，140mmol)於TFA(500mL)及苯甲醚(100mL)中之溶液48h。在冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑且用MeOH(500mL)稀釋殘餘物，劇烈攪拌1h。過濾出所得固體且真空乾燥得到2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(26.0g，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.97(s,3 H),7.36(d,J=8.4Hz,1 H),7.51-7.55(m,3 H),8.19(dd,J=2.0,8.8Hz,1 H),8.41-8.44(m,2 H),8.65(d,J =1.6Hz,1 H),11.79(br s,1 H)。
步驟5：2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸
在室溫下向2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(3.0g，10.7mmol)於MeOH(100mL)及THF(100mL)中之溶液中添加NaOH(於水中2.0M，21.4mL，42.8mmol)。在60℃下攪拌混合物3小時。在冷卻之後，混合物用1N HCl水溶液淬滅以使溶液之pH為2-3。藉由過濾收集沈澱且用水洗滌得到2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(2.78g，98%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.42(d,J=8.5Hz,1 H),7.47-7.59(m,3 H),8.07(dd,J=8.5,1.8Hz,1 H),8.19-8.43(m,3 H),12.85(br s,1 H),13.08(br s,1 H)。
步驟6：2-氯-3-苯基喹 啉-6-碳醯氯
在室溫下向2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(1.80g，6.76mmol)及亞硫醯氯(60.0mL，822mmol)之懸浮液中添加5滴DMF。混合物回流1h。在冷卻之後，真空濃縮混合物得到粗2-氯-3-苯基喹啉-6-碳醯氯。所得灰白色固體不經進一步純化即使用。
步驟7：2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺
將來自先前步驟之粗2-氯-3-苯基喹啉-6-碳醯氯溶解於THF(100mL)中隨後添加TEA(2.83mL，20.3mmol)及3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(1.13mL，8.11mmol)。在室溫下攪拌1h之後，藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，穿過NH矽膠墊。濃縮濾液且用二異丙醚/己烷(1：1，30mL)濕磨殘餘物得到2-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(2.10g，79%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.84-2.18(m,2 H),3.15-3.45(m,2 H),4.07(t,J=6.9Hz,2 H),6.90(s,1 H),7.23(s,1 H),7.52-7.63(m,3 H),7.67(s,1 H),7.78-7.96(m,2 H),8.07-8.43(m,2 H),8.67(d,J=1.7Hz,1 H),8.93(t,J=5.5Hz,1 H)。
步驟8：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲基-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(31mg，80μmol)、2,4,6-三甲基硼氧雜環己烷(210mg，320μmol)及Cs2CO3(於水中2.0M，0.1mL)於DME(1mL)中之溶液中添加Pd(amphos)Cl2(0.6mg，8.0μmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻之後，向混合物中添加額外2,4,6-三甲基硼氧雜環己烷(40mg，160μmol)及Pd(amphos)Cl2(0.6mg，8.0μmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中，且攪拌5min。藉由在60℃下用空氣吹掉溶劑濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物得到3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-甲基-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(0.8mg，3%)。LCMS(ESI+)m/z=372.2(M+H)。
實例4：[4-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯I-148
在室溫下向(4-(胺甲基)苯基)酸鹽酸鹽(143mg，0.77mmol)及Cs2CO3(665mg，2.04mmol)於DME(10mL)及水(1.0mL)中之溶液中添加Boc2O(178μL，0.77mmol)。在室溫下攪拌30min之後，如下進行鈴木偶合：將2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(201mg，0.54mmol)(根據實例3，步驟7製備)及Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(42.0mg，51.4μmol)添加至反應混合物中。在微波照射下在100℃下加熱混合物10h。在冷卻之後，混合物傾入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到[4-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯(187mg，65%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.23-1.52(m,9 H),2.00-2.12(m,2 H),3.32-3.39(m,2 H),4.05-4.19(m,4 H),6.91(s,1 H),7.10-7.30(m,3 H),7.32-7.77(m,9 H),8.12-8.38(m,2 H),8.69(d,J=1.3Hz,1 H),8.91(t,J=5.2Hz,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例5：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯氧基-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-80
在微波照射下在170℃下加熱DIPEA(67μL，0.38mmol)、苯酚(60mg，0.64mmol)及2-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(50mg，0.13mmol)(根據實例3，步驟7製備)及DMF(3.0 mL)之混合物4h。藉由添加水淬滅反應物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析且隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物得到N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯氧基-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(19mg，32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.90-2.10(m,2 H),3.19-3.38(m,2 H),4.06(t,J=6.9Hz,2 H),6.90(t,J=1.1Hz,1 H),7.23(t,J=1.1Hz,1 H),7.29-7.44(m,3 H),7.45-7.55(m,2 H),7.56-7.64(m,3 H),7.68(s,1 H),7.75(d,J=8.7Hz,1 H),8.06-8.30(m,3 H),8.64(d,J=1.8Hz,1 H),8.83(t,J=5.4Hz,1 H)。
實例6：2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-137
在微波照射下在170℃下加熱3-氯-N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(31mg，80μmol)(根據實例3，步驟7製備)、氮雜環丁烷(27μL，400μmol)、DIPEA(42μL，240μmol)及NMP(1mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中，且攪拌5min。藉由在60℃下用空氣吹掉溶劑蒸發有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物得到2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(19mg，59%)。LCMS(ESI+)m/z=413.2(M+H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例7：N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-18二鹽酸鹽
步驟1：2-溴-3-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
在回流下加熱2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(15.0g，53.5mmol)(在實例3，步驟4中製備)於MeCN(400mL)及POBr3(100g，349mmol)中之溶液16h。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物以移除溶劑。用冰水小心地稀釋殘餘物且用K2CO3飽和水溶液中和至pH 7。用DCM萃取所得混合物且合併之有機溶液經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用石油醚洗滌所得固體且真空乾燥得到2-溴-3-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(16.2g，73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.01(s,3 H),7.51-7.55(m,3 H),7.82-7.84(m,2 H),8.13(d,J=8.8Hz,1 H),8.39(d,J=8.8Hz,1 H),8.85(s,1 H)。
步驟2：2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
將2-溴-3-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(1.09g，3.18mmol)及4-(哌啶-4-基)嗎啉(1.09g，6.40mmol)懸浮於DMSO(30ml)中。向混合物中添加K2CO3(2.36g，17.08mmol)且在100℃下攪拌混合物1.5h。使混合物冷卻至室溫且隨後藉由過濾移除不溶物質。向濾液中添加EtOAc及水且在室溫下劇烈攪拌所得兩相混合物30min。分離水相且隨後用EtOAc萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc(30mL)中且音波處理懸浮液。藉由過濾收集不溶黃色結晶固體，獲得第一批晶體(970mg)。藉由NH矽膠層析純化母液獲得第二批晶體(210mg)。合併晶體之純化批料得到2-(4-((N-嗎啉基)哌啶-1-基)-3-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(1.180g，86%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.40(q,J=12.2Hz,2 H),1.75(d,J=12.1Hz,2 H),2.19-2.35(m,1 H),2.42(s,4 H),2.79(t,J=12.4Hz,2 H),3.55(s,4 H),3.83(d,J=13.5Hz,2 H),3.91(s,3 H),7.47-7.63(m,3 H),7.80(d,J=8.7Hz,1 H),7.93(s,2 H),8.12(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.43(d,J=1.8Hz,1 H)。
步驟3：2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹 啉-6-甲酸
將2-(4-((N-嗎啉基)哌啶-1-基)-3-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(1.18g，2.73mmol)懸浮於MeOH(50ml)及THF(10ml)中。在50℃下攪拌懸浮液20min獲得澄清黃色溶液。向溶液中添加NaOH(於水中2.0M，10ml，20.0mmol)且在50℃下攪拌混合物16h。將混合物冷卻至0℃。向混合物中添加1N HCl水溶液以調節至pH 7.0。在0℃下攪拌混合物2h獲得黃色懸浮液。藉由過濾收集固體，用水洗滌且隨後在90℃下真空乾燥3h獲得2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹啉-6-甲酸(1.120g，98%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.29-1.50(m,2 H),1.75(d,J=12.5Hz,2 H),2.18-2.34(m,1 H),2.43(m,J=4.2Hz,4 H),2.78(t,J=11.9Hz,2 H),3.50-3.60(m,4 H),3.81(d,J=13.2Hz,2 H),7.47-7.62(m,3 H),7.78(d,J=8.7Hz,1 H),7.93(m,J=1.3Hz,2 H),8.11(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H),8.41(d,J=1.6Hz,1 H),13.09(br s,1 H)。
步驟4：N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺二鹽酸鹽
將2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹啉-6-甲酸(108.0mg，0.26mmol)溶解於DMA(5ml)中。向此溶液中添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(94.2mg，0.48mmol)、TEA(200μL，1.43mmol)及HATU(116mg，0.31mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。混合物用甲苯(10mL)稀釋且隨後在減壓下濃縮。殘餘物用甲苯(10mL)稀釋且隨後在減壓下再次濃縮以移除DMA。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到黃色糖漿。殘餘物溶解於MeOH(10mL)中且隨後用4N HCl(5mL)處理。在室溫下攪拌所得溶液30min。在減壓下濃縮溶液。殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且隨後用THF(5mL)及二異丙醚(30mL)稀釋。音波處理所得懸浮液且隨後在減壓下濃縮獲得N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-苯基喹啉-6-甲醯胺二鹽酸鹽(144 mg，93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.63-1.84(m,2 H),2.03(m,J=7.1Hz,4 H),2.79(t,J=12.5Hz,2 H),3.01(t,J=7.6Hz,2 H),3.22-3.42(m,7 H),3.77-3.97(m,6 H),6.55(s,1 H),7.48-7.65(m,5 H),7.82(d,J=8.7Hz,1 H),7.97(dd,J=7.8,1.7Hz,2 H),8.14(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.49(d,J=1.9Hz,1 H),8.89(t,J=5.6Hz,1 H),14.16(br s,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例8：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺I-122
步驟1：2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸甲酯
使乙酸(1.04mL，19.3mmol)及3,4-二胺基苯甲酸甲酯(3.21g，19.3mmol)及1,2-雙(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(5g，20.3mmol)於甲苯(40mL)中之溶液回流2h。在90℃下攪拌混合物隔夜。在室溫下用NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc洗滌殘餘物且真空乾燥得到呈灰白色固體之2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(5.60g，77%)。LCMS(ESI+)：m/z=377.2(M+H)。
步驟2：2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸
在室溫下向2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(2.5g，6.64mmol)於MeOH(20mL)及THF(40mL)中之溶液中添加NaOH(於水中2M，6.64mL，13.3mmol)。在50℃下攪拌混合物1h。在0℃下用1N HCl水溶液淬滅混合物。藉由過濾收集所得沈澱且用水洗滌且真空乾燥得到呈白色固體之2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(2.34g，97%)。LCMS(ESI+)：m/z=363.2(M+H)。
步驟3：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
在0℃下向2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(6.00g，16.6mmol)及DIPEA(8.56g，66.4mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加HATU(9.46g，24.9mmol)。在0℃下攪拌其30min之後，向混合物中添加[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺二鹽酸鹽(3.34g，18.2mmol)。在25-30℃下攪拌混合物16h。隨後向反應混合物中添加NaOH(於水中20%，60mL)且在25℃下攪拌其0.5h。用H2O(300mL)稀釋混合物且過濾懸浮液。用H2O(100mL×3)洗滌濾餅且真空乾燥得到粗產物。用石油醚/EtOAc(2/1，300mL)洗滌其且隨後自DMSO/H2O(80mL/1600mL)再結晶得到黃色固體。所獲得之固體溶解於THF(100mL)、EtOAc(100mL)及DMF(100mL)中。藉由過濾移除不溶物質且傾入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。用EtOH洗滌所得固體得到白色固體。所獲得之固體於DMSO(60mL)中之溶液逐滴添加至冰冷卻之水(500mL)中。在0℃下攪拌混合物30min。藉由過濾收集沈澱，且用冷水洗滌且真空乾燥得到呈灰白色固體之2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(3.35g，44%)。LCMS(ESI+)：m/z=456.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.84-3.06(m,2 H),3.52-3.77(m,2 H),6.91(s,2 H),7.08-7.35(m,4 H),7.43-7.72(m,4 H),8.09-8.39(m 2 H), 8.66(d,J=1.5Hz,1 H),9.03(t,J=5.5Hz,1 H),11.85(br s,1H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
步驟1a：製備2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯之替代程序
在室溫下攪拌3,4-二胺基苯甲酸甲酯(0.0702g，0.422mmol)及1,2-雙(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(0.104g，0.422mmol)及碘(0.0107g，0.0422mmol)於DMSO(0.5mL)中之混合物4h。反應混合物傾入冰水中且攪拌10min。藉由過濾收集固體且用10%硫代硫酸鈉水溶液隨後水洗滌，隨後在真空下乾燥得到呈淡棕色固體之2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(0.133g，84%)。LCMS(ESI+)：m/z=377.2(M+H)。
以與實例8中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例9：3-[4-(胺甲基)苯基]-2-苯基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺I-286
步驟1：3-溴-2-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
在回流下加熱3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(18.5g，66.1mmol)(根據實例2，步驟5製備)及POBr3(185g，645.3mmol) 於MeCN(400mL)中之溶液18h。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物用DCM稀釋且傾入冰水中。用NaHCO3飽和水溶液將所得混合物中和至pH 7-8且隨後用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用石油醚洗滌所得固體且真空乾燥得到呈灰白色固體之3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(21.0g，92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.03(s,3 H),7.54-7.56(m,3 H),7.83-7.85(m,2 H),8.19(d,J=8.8Hz,1 H),8.41(dd,J=2.0,8.8Hz,1 H),8.79(d,J=1.6Hz,1 H)。
步驟2：3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-苯基喹 啉-6-甲酸甲酯
在微波照射下在130℃下加熱碳酸銫(1.42g，4.37mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物(119mg，0.15mmol)、3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.46mmol)及(4-(胺甲基)苯基)酸鹽酸鹽(410mg，2.19mmol)於DME(10mL)及水(1.00mL)中之混合物30min。混合物冷卻至室溫且添加Boc2O(0.507mL，2.19mmol)。攪拌混合物2小時。用NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體之3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(240mg，35%)。LCMS(ESI+)：m/z=470.2(M+H)。
步驟3：3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-苯基喹 啉-6-甲酸
在室溫下向3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(230mg，0.49mmol)於MeOH(3.00mL)及THF(3.00mL)中之溶液中添加NaOH(於水中2M，0.490mL，0.98mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加1N HCl以使溶液之pH為2-3。藉由過濾收 集沈澱固體且用水洗滌且真空乾燥得到呈灰白色固體之3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-苯基喹啉-6-甲酸(195mg，88%)。LCMS(ESI+)：m/z=456.2(M+H)。
步驟4：4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向DIPEA(0.092mL，0.53mmol)、2-(吡啶-3-基)乙胺(0.023mL，0.19mmol)及3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-苯基喹啉-6-甲酸(80mg，0.18mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(87mg，0.23mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。用 i Pr2O洗滌所得固體且真空乾燥得到呈白色粉末狀之4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺甲醯基)喹啉-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(85mg，87%)。LCMS(ESI+)：m/z=560.3(M+H)
步驟5：3-(4-(胺甲基)苯基)-2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹 啉-6-甲醯胺
在室溫下向4-(3-苯基-7-((2-(吡啶-3-基)乙基)胺甲醯基)喹啉-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.14mmol)中添加HCl(於EtOAc中4M，5mL，20.00mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。移除溶劑。所得固體溶解於EtOAc中，傾入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮得到呈白色固體之3-(4-(胺甲基)苯基)-2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹啉-6-甲醯胺(32.8mg，50%)。LCMS(ESI+)：m/z=460.2(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.03(t,J=7.0Hz,2 H),3.82(q,J=6.8Hz,2 H),3.91(s,2 H),6.44(br s,1 H),7.27-7.32(m,3 H),7.33-7.44(m,3 H),7.44-7.58(m,4 H),7.59-7.67(m,1 H),8.09-8.29(m,2 H),8.40(d, J=1.7Hz,1 H),8.47-8.64(m,2 H)。
實例10：[4-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯I-63
在室溫下向DIPEA(0.403mL，2.31mmol)、N-(3-胺丙基)咪唑(0.110mL，0.92mmol)及3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-苯基喹啉-6-甲酸(350mg，0.77mmol)(根據實例9，步驟3製備)於DMF(4mL)中之溶液中添加HATU(351mg，0.92mmol)。在室溫下攪拌混合物30min。用NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc/THF萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠純化殘餘物得到呈灰白色固體之4-(7-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺甲醯基)-3-苯基喹啉-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(299mg，69%)。LCMS(ESI+)：m/z=563.3(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.26-1.57(m,9 H),1.82-2.19(m,2 H),3.08-3.53(m,2 H),3.94-4.32(m,4 H),6.88-7.02(m,1 H),7.13-7.31(m,3 H),7.32-7.61(m,8 H),7.78(s,1 H),8.12-8.37(m,2 H),8.57-8.76(m,1 H),8.82-9.03(m,1 H)。
實例11：[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯I-85
步驟1：3-溴-2-苯基喹 啉-6-甲酸鈉
在室溫下向3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸甲酯(5g，14.6mmol)(根據實例9，步驟1製備)於2-丙醇(70mL)及THF(70mL)中之溶液中添加NaOH(於水中2M，14.6mL，29.1mmol)。在60℃下攪拌混合物2h。混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所得沈澱，且用 i Pr2O洗滌且真空乾燥得到呈灰白色固體之3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸鈉(4.48g，88%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.37-7.67(m,3 H),7.70-7.88(m,2 H),8.00(d,J=8.4Hz,1 H),8.25-8.54(m,2 H)。
步驟2：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺
在室溫下向SOCl2(4.16mL，57.0mmol)及3-溴-2-苯基喹啉-6-甲酸鈉(4.0g，11.4mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加5滴DMF。在40℃下攪拌混合物隔夜。真空濃縮混合物。所得灰白色固體溶解於THF(200mL)中，隨後向混合物中添加TEA(4.76mL，34.2mmol)及N-(3-胺丙基)咪唑(1.63mL，13.7mmol)。在室溫下攪拌混合物30min。用NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。用己烷/ i Pr2O=1/1(100mL)洗滌所得固體且真空乾燥得到呈淡棕色固體之N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(2.75g，62%)。LCMS(ESI+)：m/z=392.2(M+H)。
步驟3：[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯
在微波照射下在130℃下加熱碳酸銫(249mg，0.77mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物(20.8mg，0.03mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(100mg，0.26mmol)及(3-(胺甲基)苯基)酸鹽酸鹽(71.7mg，0.38mmol)於DME(4mL)及水(0.40mL)中之混合物1h。混合物冷卻至室溫且添加Boc2O(0.119mL，0.51mmol)。攪拌混合物隔夜。用NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到呈淡棕色油狀物之[3-(7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯(49.1mg，34%)。 LCMS(ESI+)：m/z=563.3(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.27-1.51(m,9 H),2.00-2.11(m,2 H),3.33-3.40(m,2 H),4.04-4.21(m,4 H),6.90(s,1 H),7.12-7.31(m,4 H),7.32-7.44(m,4 H),7.45-7.54(m,2 H),7.58(s,1 H),7.69(s,1 H),8.14-8.37(m,2 H),8.70(s,1 H),8.92(t,J=5.4Hz,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
*步驟3條件：PdCl(amphos)，DME，2M Cs2CO3，130℃，1h微波照射；在處理之前無Boc保護。
**步驟3條件：PdCl2(dppf)，DME，2M K2CO3，1h微波照射；在處理之前無Boc保護。
***步驟3：在處理之前無Boc保護。
實例12：3-[3-(胺甲基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-120
在室溫向3-(7-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)胺甲醯基)-3-苯基喹啉-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(40.2mg，0.07mmol)(根據實例11，步驟3製備)於MeOH(2mL)中之溶液中添加HCl(於EtOAc中4M，5mL，0.07mmol)。在室溫攪拌混合物2h。真空濃縮混合物。所得固體溶解於EtOAc中且添加NaHCO3飽和水溶液。隨後用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗，經MgSO4乾燥且真空濃縮得到呈棕色油狀物之3-[3-(胺甲基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(26.5mg，80%)。LCMS(ESI+)：m/z=463.2(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.00-2.13(m,2 H)3.33-3.42(m,2 H)3.70(s,2 H)4.04-4.17(m,2 H)6.90(t,J=0.99Hz,1 H)7.12-7.74(m,11 H)8.13-8.40(m,2 H)8.71(d,J=1.51Hz,1 H)8.92(t,J=5.62Hz,1 H)。
實例13：3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-168
步驟1：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃加熱DIPEA(0.201mL，1.15mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(356mg，1.91mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-氯-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(150mg，0.38mmol)(根據實例2，步驟9製備)及2-丙醇(3mL)之混合物5h。在高真空下移除殘餘溶劑。向混合物中添加TFA(3mL，38.94mmol)。在室溫攪拌混合物1h。藉由NH矽膠層析直接純化殘餘物得到呈黃色固體之3-(苯甲基胺基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(150mg，89%)。LCMS(ESI+)：m/z=442.1(M+H)。
步驟2：3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹 啉-6-甲醯胺
在室溫向TEA(0.025mL，0.18mmol)及N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹啉-6-甲醯胺(40mg，0.09mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加AcCl(8.37μL，0.12mmol)。在室溫攪拌混合物20min。混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗，經MgSO4乾燥且真空濃縮。用iPr2O洗所得固體且真空乾燥得到呈淺黃色固體之3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基喹啉-6-甲醯胺(35.7mg，81%)。LCMS(ESI+)：m/z=484.2(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.09(s,3 H),2.13-2.25(m,2 H),3.19-3.29(m,2 H),3.30-3.39(m,2 H),3.42-3.69(m,6 H),3.91-4.35(m,2 H),6.66(t,J=5.8Hz,1 H),7.01(s,1 H),7.10(s,1 H),7.42-7.66(m,4 H),7.84-8.08(m,4 H),8.17(d,J= 1.8Hz,1 H)。
實例14：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺I-180
步驟1：2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-碳醯氯
在室溫下向SOCl2(0.435mL，5.96mmol)及2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(720mg，1.99mmol)(根據實例8，步驟2製備)於THF(10mL)中之溶液中添加5滴DMF。在60℃下攪拌混合物1h。真空濃縮混合物得到呈淺黃色固體之2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(753mg，100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.10-7.35(m,4 H),7.43-7.67(m,4 H),8.08-8.36(m,2 H),8.60-8.71(m,1 H)。
步驟2：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
在室溫下向DIPEA(0.183mL，1.05mmol)及3-(吡啶-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(54.9mg，0.26mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(100mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物傾入水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌且穿過有EtOAc之NH矽膠墊。濃縮濾液且用 i Pr2O濕磨殘餘物且真空乾燥得到呈白色固體之2,3-雙(4-氟苯基)-N-[3-(吡啶-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(71.4mg，56%)。LCMS(ESI+)：m/z=481.2(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.92-2.10(m,2 H),2.77-2.92(m,2 H),3.35-3.50(m,2 H),7.06-7.37(m,6 H),7.42-7.63(m,4 H),7.64-7.81(m,1 H),8.06-8.35(m,2 H),8.40-8.55(m,1 H),8.68(s,1 H),8.93(t,J=5.3Hz,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所 列之化合物：
實例15：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺I-151
在室溫下向MeI(6.94μL，0.11mmol)及N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(42.1mg，0.09mmol)(根據實例8，步驟3製備)於DMF(3mL)中之溶液中添加K2CO3(25.5mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物傾入水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到白色固體。藉由製備型HPLC進一步純化所獲得之固體得到呈白色固體之2,3-雙(4-氟苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)喹啉-6-甲醯胺(8.4mg，19%)。LCMS(ESI+)：m/z=470.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.81-3.07(m,2 H),3.49-3.80(m,5 H),6.78(s,1 H),7.05(s,1 H),7.14-7.37(m,4 H),7.44-7.70(m,4 H),8.11-8.40(m,2 H),8.65(s,1 H),8.91-9.23(m,1 H)。
實例16：2-苯胺基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-233
在微波照射下在100℃下加熱苯胺(0.052mL，0.57mmol)、N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(150mg，0.38mmol)(根據實例3，步驟7製備)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(44.3mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(35.1mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(73.6mg，0.77mmol)於甲苯(3mL)中之混合物1.5h。在冷卻之後，用NaHCO3飽和水溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到橙色油狀物。藉由製備型HPLC進一步純化所獲得之油狀物得到呈淺黃色非晶形固體之2-苯胺基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(15.3mg，9%)。LCMS(ESI+)：m/z=449.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.75-2.17(m,2 H),3.02-3.52(m,2 H),4.05(t,J=6.8Hz,2 H),6.90(br s,1 H),6.98-7.15(m,1 H),7.23(br s,1 H),7.30-7.43(m,2 H),7.48-7.78(m,5 H),7.78-7.96(m,4 H),8.01-8.21(m,1 H),8.45(d,J=1.3Hz,1 H),8.59-8.81(m,2 H)。
實例17：2-氰基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-142
在室溫下向甲苯磺酸鈉(44.6mg，0.23mmol)及N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(300mg，0.77mmol)(根據實例3，步驟7製備)於DMF(5mL)中之溶液中添加KCN(60mg，0.92mmol)。在80℃下在N2氛圍下攪拌混合物3h。在冷卻之後，混合物傾 入NaHCO3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，穿過有EtOAc之NH矽膠墊。濃縮濾液且用 i Pr2O濕磨殘餘物且真空乾燥得到2-氰基-N-[3(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(215mg，73%)。LCMS(ESI+)：m/z=383.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.94-2.12(m,2 H),3.22-3.42(m,2 H),4.04-4.16(m,2 H),6.90(t,J=0.9Hz,1 H),7.23(t,J=0.9Hz,1 H),7.52-7.76(m,4 H),7.95-8.15(m,2 H),8.23-8.48(m,2 H),8.65-8.79(m,1 H),9.02(t,J=5.5Hz,1 H)。
實例18：N-[2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁醯胺I-72
步驟1：(2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(4.00g，11.0mmol)(根據實例8，步驟2製備)及TEA(3.35g，33.1mmol)於無水第三丁醇(tert-BuOH)(40mL)中之溶液中添加DPPA(4.57g，16.6mmol)。在回流下在N2氛圍下攪拌反應混合物16h。在冷卻至室溫之後，混合物傾入水(100mL)中且用DCM(100mL×2)萃取。在減壓下濃縮萃取物。藉由矽膠層析純化粗產物得到呈灰白色固體之(2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯(3.20g，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.52(s,9 H),7.16-7.22(m,4 H),7.42-7.52(m,4 H),7.89(dd,J=9.2,2.4Hz,1 H),8.02(d,J=9.2Hz,1 H),8.28(d,J=2.0Hz,1 H),9.98 (br s,1 H)。
步驟2：2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-胺二鹽酸鹽
在25℃下攪拌(2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯(3.20g，7.39mmol)於HCl(於MeOH中4M，50mL)中之溶液16h。在減壓下濃縮混合物得到呈二鹽酸鹽形式之2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-胺(2.73g，91%)。LCMS(ESI+)：m/z=334.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.27-7.30(m,4 H),7.38(d,J=2.0Hz,1 H),7.41-7.48(m,2 H),7.49-7.58(m,3 H),8.00(d,J=8.8Hz,1 H)。
步驟3：N-[2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁醯胺二鹽酸鹽
向2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-胺二鹽酸鹽(240mg，0.591mmol)及4-(1H-咪唑-1-基)丁酸(100mg，0.649mmol)於吡啶(5mL)中之混合物中添加EDCI(187mg，0.974mmol)。在25℃下攪拌所得混合物3h。混合物用DCM稀釋且用水洗滌。在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化粗產物得到呈紅色固體之N-[2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-基]-4-(1H-咪唑-1-基)丁醯胺二鹽酸鹽(100mg，31%)。LCMS(ESI+)：m/z=470.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.16-2.27(m,2 H),2.45-2.58(m,2 H),4.31(t,J=7.2Hz,2 H),7.14-7.28(m,4 H),7.46-7.57(m,4 H),7.71(s,1 H),7.85(s,1 H),7.96(dd,J=9.2,2.4Hz,1 H),8.09(d,J=9.2Hz,1 H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),9.23(s,1 H),10.76(br s,1 H),14.53(br s,1 H)。
實例19：2,3-雙(4-氟苯基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺I-164
在室溫下向DIPEA(0.229mL，1.31mmol)及2-(噻唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(52.8mg，0.26mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(100mg，0.26mmol)(根據實例14，步驟1製備)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物傾入水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到呈灰白色固體之2,3-雙(4-氟苯基)-N-(2-(噻唑-2-基)乙基)喹啉-6-甲醯胺(35.4mg，28%)。LCMS(ESI+)：m/z=473.1(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.12-3.26(m,2 H),3.49-3.71(m,2 H),7.15-7.36(m,4 H),7.45-7.63(m,4 H),7.75(s,1 H),8.15-8.34(m,2 H),8.66(d,J=1.4Hz,1 H),8.95(d,J=0.6Hz,1 H),9.06(t,J=5.5Hz,1 H)。
實例20：[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)-1,4'-聯哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯I-74
步驟1：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺
在室溫下向TFA(10mL，153mmol)及水(0.5mL，27.8mmol)之混合物中添加2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(624mg，1.25mmol)(根據實例6製備，I-275)。在室溫下攪拌混合物3.5h。在0℃下用2M NaOH水溶液 及Na2CO3飽和水溶液將反應混合物鹼化成pH 8且用EtOAc/MeOH萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮得到呈吸濕黃色非晶形固體之N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(1.22g)，其不經進一步純化即用於下一反應。LCMS(ESI+)：m/z=455.1(M+H)。
步驟2：[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)-1,4'-聯哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(130mg，0.066mmol)於MeOH(2.7mL)及AcOH(0.27mL)中之溶液中添加哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(92mg，0.46mmol)及2-甲吡啶硼烷複合物(41mg，0.38mmol)。在室溫下攪拌所得混合物19h。在室溫下用H2O(4mL)稀釋反應混合物。在室溫下向混合物中添加2M HCl(0.5mL)。在室溫下攪拌所得混合物5min。用EtOAc及NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層。合併經分離之有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到無色非晶形固體(21mg)。LCMS(ESI+)：m/z=641.3(M+H)。
在室溫下向所獲得之固體(21mg)於THF(3mL)中之溶液中添加DDQ(14.9mg，0.07mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5h。用EtOAc及NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層。合併經分離之有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到呈黃色固體之[1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)-1,4'-聯哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(9.00mg，21%)。LCMS(ESI+)：m/z=639.4(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.34-1.51(m,13 H),1.82(d,J=11.2Hz,2 H),1.95(d,J=12.8Hz,2 H),2.10-2.25(m,4 H),2.29-2.40(m,1 H),2.76(t,J= 12.1Hz,2 H),2.90(d,J=10.0Hz,2 H),3.38-3.48(m,1 H),3.53(q,J=6.4Hz,2 H),3.93(d,J=11.9Hz,2 H),4.06-4.12(m,2 H),4.39(br s,1 H),6.27(t,J=5.9Hz,1 H),6.99(s,1 H),7.09(s,1 H),7.45-7.55(m,4 H),7.83(d,J=8.7Hz,1 H),7.94(dd,J=7.9,1.6Hz,2 H),8.03(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H),8.24(d,J=1.9Hz,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例21：{[4-羥基-1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)-1,4'-聯哌啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯I-231
在室溫下向N-(3-1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(140mg，0.31mmol)(根據實例20，步驟1製備)於MeOH(2.7mL)及AcOH(0.27mL)中之溶液中添加((4-羥基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(116mg，0.50mmol)及2-甲吡啶硼烷複合物(32.9mg，0.31mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16h。在室溫下用H2O(4mL)稀釋反應混合物。在室溫下向混合物中添加2M HCl(0.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物5min。用EtOAc及NaHCO3飽和水溶液稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層。合併經分離之有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由NH矽膠層析純化殘餘物得到呈黃色非晶形固體之{[4-羥基-1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)-1,4'-聯哌啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 (11.0mg，5%)。LCMS(ESI+)：m/z=669.5(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.44(s,9 H),1.58-1.65(m,6 H),1.80-1.85(m,2 H),2.09-2.21(m,2 H),2.27(s,1 H),2.32-2.83(m,7 H),3.13(d,J=6.3Hz,2 H),3.53(q,J=6.5Hz,2 H),3.88-3.98(m,2 H),4.08(t,J=6.9Hz,2 H),4.86(br s,1 H),6.28(t,J=6.1Hz,1 H),6.99(t,J=1.2Hz,1 H),7.09(s,1 H),7.42-7.55(m,4 H),7.82(d,J=8.8Hz,1 H),7.95(dd,J=7.8,1.6Hz,2 H),8.03(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H),8.24(d,J=2.0Hz,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例22：2-(4,4'-聯哌啶-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺I-271
在室溫下向1'-(6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)-4,4'-聯哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，0.29mmol)(根據實例6製備，I-275)於MeOH(2mL)中之溶液中添加HCl(於EtOAc中4M，2mL，8.00mmol)。在室溫下攪拌混合物30min。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物。在0℃下用2M NaOH水溶液中和所得混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。所獲得之固體於THF/EtOAc(2/1)中濕磨，藉由過濾收集且用THF/EtOAc(2/1)洗滌且真空乾燥得到呈黃色固體之2-(4,4'-聯哌啶-1- 基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(143mg，95%)。LCMS(ESI+)：m/z=524.4(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.17-1.34(m,5 H),1.58-1.66(m,2 H),1.76-1.81(m,2 H),1.97-2.03(m,2 H),2.65-2.81(m,4 H),3.17-3.32(m,6 H),3.81(d,J=12.3Hz,2 H),4.01-4.09(m,2 H),6.89(s,1 H),7.22(t,J=1.2Hz,1 H),7.48-7.60(m,3 H),7.67(s,1 H),7.78(d,J=8.8Hz,1 H),7.94(dd,J=7.7,1.7Hz,2 H),8.10(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.47(d,J=1.9Hz,1 H),8.73(t,J=5.5Hz,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例23：1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)-4,4'-聯哌啶-1-甲酸第三丁酯I-239
步驟1：2-氯-3-苯基喹 啉-6-碳醯氯
將2-側氧基-3-苯基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(1.08g，4.06mmol)(根據實例3，步驟5製備)懸浮於甲苯(50ml)中。向混合物中添加SOCl2(6mL，82.2mmol)及DMF(500μL)。伴隨劇烈攪拌使懸浮液回流1.5h。使反應混合物冷卻至室溫且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於甲苯(50ml)中且隨後再次蒸發以移除DMF得到2-氯-3-苯基喹啉-6-碳醯氯(1.22g，99%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.56-7.62(m,3 H),7.83-7.90(m,2 H),8.19(d,J=8.7Hz,1 H),8.36(dd,J=8.7,1.8Hz,1 H),8.65(d,J=1.5Hz,1 H)。
步驟2：N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-苯基喹啉-6-碳醯氯(660mg，2.18mmol)溶解於THF(30mL)中。向溶液中添加2-(1H-咪唑-1-基)乙胺(335mg，3.01mmol)於THF(5mL)及三乙胺(1.00mL，7.17mmol)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1h。向反應混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(30mL)及EtOAc(50mL)。在室溫下劇烈攪拌所得兩相混合物15min。分離水層且有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。所得固體濕磨於含有10%三乙胺之正己烷/EtOAc(1/1)中且真空乾燥得到呈黃色固體之N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(698mg，85%)。LCMS(ESI+)：m/z=378.1(M+H)。
步驟3：1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹 啉-2-基)-4,4'-聯哌啶-1-甲酸第三丁酯
在微波照射下在170℃下加熱N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-氯-3-苯基喹啉-6-甲醯胺(305mg，1.81mmol)、[4,4'-聯哌啶]-1-甲酸第三丁酯(303mg，1.13mmol)及DIPEA(0.423mL，2.42mmol)於iPrOH(3.2mL)中之混合物1.5h。真空濃縮反應混合物。藉由NH矽膠層析純化 殘餘物。所得固體濕磨於正己烷/EtOAc(1/1)中，藉由過濾收集且用正己烷/EtOAc(1/1)洗滌且真空乾燥得到呈黃色固體之1'-(6-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]胺甲醯基}-3-苯基喹啉-2-基)-4,4'-聯哌啶-1-甲酸第三丁酯(325mg，66%)。LCMS(ESI+)：m/z=610.3(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.08-1.18(m,2 H),1.45(s,9 H),1.62-1.70(m,8 H),2.55-2.78(m,4 H),3.79(q,J=5.8Hz,2 H),3.86-3.95(m,2 H),4.04-4.19(m,2 H),4.25(t,J=5.7Hz,2 H),6.64(t,J=5.9Hz,1 H),6.95(t,J=1.2Hz,1 H),7.07(s,1 H),7.42-7.54(m,4 H),7.79(d,J=8.6Hz,1 H),7.92(dd,J=7.9,1.7Hz,2 H),8.00(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H),8.22(d,J=1.9Hz,1 H)。
實例24：2-(4,4'-聯哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺I-130三鹽酸鹽
步驟1：2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-苯基喹啉-6-碳醯氯(518mg，1.71mmol)(根據實例3，步驟6製備)溶解於THF(30mL)中。向溶液中添加2-(吡啶-2-基)乙胺(250μL，2.09mmol)及三乙胺(800μL，5.74mmol)，且在室溫下攪拌混合物30min。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(30mL)及EtOAc(50ml)。在室溫下劇烈攪拌所得兩相混合物15min。分離水層且有機層用鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且 在減壓下濃縮濾液。所得固體濕磨於正己烷/EtOAc(1/1)中且真空乾燥得到呈棕色固體之2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-6-甲醯胺(464mg，69%)。LCMS(ESI+)：m/z=389.2(M+H)。
步驟2：1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)喹 啉-2-基)-[4,4'-聯哌啶]-1-甲酸第三丁酯
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-苯基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-6-甲醯胺(299mg，0.77mmol)、[4,4'-聯哌啶]-1-甲酸第三丁酯(268mg，1.00mmol)及DIPEA(0.403mL，2.31mmol)於iPrOH(3.2mL)中之混合物2h。真空濃縮混合物。藉由NH矽膠層析純化殘餘物。固體濕磨於正己烷/EtOAc(1/1)中，藉由過濾收集且用正己烷/EtOAc(1/1)洗滌且真空乾燥得到呈黃色固體之1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)喹啉-2-基)-[4,4'-聯哌啶]-1-甲酸第三丁酯(365mg，76%)。LCMS(ESI+)：m/z=621.4(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.04-1.17(m,2 H),1.45(s,9 H),1.57-1.71(m,8 H),2.54-2.77(m,4 H),3.13(t,J=6.1Hz,2 H),3.83-4.00(m,4 H),4.05-4.22(m,2 H),7.13-7.23(m,2 H),7.42-7.66(m,5 H),7.81(d,J=8.7Hz,1 H),7.94(dd,J=7.9,1.6Hz,2 H),8.07(dd,J=8.7,2.1Hz,1 H),8.29(d,J=1.9Hz,1 H),8.59(dd,J=4.9,0.9Hz,1 H)。
步驟3：2-(4,4'-聯哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺三鹽酸鹽
在室溫下向1'-(3-苯基-6-((2-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)喹啉-2-基)-[4,4'-聯哌啶]-1-甲酸第三丁酯(351mg，0.57mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加HCl(於EtOAc中4M，3mL，12.0mmol)。在室溫下攪拌混合物1h。在減壓下移除溶劑之後，在音波處理下將殘餘物溶解於EtOAc(10mL)及EtOH(2mL)中。藉由過濾收集所獲得之固體且在N2氛圍下用EtOAc洗滌且真空乾燥得到呈黃色固體之2-(4,4'-聯 哌啶-1-基)-3-苯基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺三鹽酸鹽(352mg，99%)。LCMS(ESI+)：m/z=521.2(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.10-1.42(m,6 H),1.55-1.68(m,2 H),1.71-1.84(m,2 H),2.65-2.86(m,4 H),3.18-3.37(m,4 H),3.72-3.85(m,4 H),7.48-7.59(m,3 H),7.76(d,J=8.7Hz,1 H),7.85-7.98(m,4 H),8.02(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H),8.37(d,J=1.9Hz,1 H),8.41-8.50(m,1 H),8.51-8.67(m,1 H),8.75-8.94(m,3 H)。
實例25：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺I-253
向裝有NaH(於礦物油中60%，11.7mg，0.293mmol)之小瓶中添加異丙醇(134μL，1.76mmol)及N-甲基吡咯啶酮(1.00mL，10.4mmol)。在室溫下攪拌混合物5min直至其形成紫色溶液。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(60.0mg，0.146mmol)(根據實例29，步驟1製備)。在室溫下攪拌所得深色溶液30min。反應混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-異丙氧基喹啉-6-甲醯胺(36mg，57%)。LCMS(ESI+)：m/z=434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.46(d,J=1.9Hz,1 H),8.22-8.14(m,2 H),8.08(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),7.85(d,J=8.7Hz,1 H),7.29-7.16(m,2 H),6.91(s,2 H),5.65(hept,J=6.2Hz,1 H),3.46(t,J=6.9Hz,2 H),2.80(t,J=7.5Hz,2 H),2.03(p,J=7.0Hz,2 H),1.46(d,J=6.2Hz,6 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例26：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺I-114
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(395mg，1.23mmol)(類似於實例3，步驟6或實例27，步驟6製備)溶解於DMA(26.8mL)中。向溶液中添加3-(2-胺基乙氧基)吡啶(204mg，1.48mmol)及三乙胺(0.858mL，6.16mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(30mL)且隨後在室溫下攪拌15分鐘。過濾，用水洗滌固體且真空乾燥得到呈淺黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N- [2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(484mg，93%)。LCMS(ESI+)：m/z=423.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.15(t,J=5.2Hz,1 H),8.69(d,J=1.7Hz,1 H),8.40-8.28(m,2 H),8.18(dd,J=4.9,3.7Hz,2 H),8.01-7.89(m,2 H),7.53-7.40(m,3 H),7.34(dd,J=8.3,4.4Hz,1 H),4.28(t,J=5.7Hz,2 H),3.75(q,J=5.5Hz,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(80.0mg，0.189mmol)、4-羥基哌啶(95.7mg，0.946mmol)、DIPEA(0.099mL，0.568mmol)及NMP(1.5mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(72mg，78%)。LCMS(ESI+)：m/z=488.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.38(d,J=1.8Hz,1 H),8.31(d,J=2.7Hz,1 H),8.14(d,J=4.3Hz,1 H),8.05(ddd,J=14.2,8.7,3.7Hz,3 H),7.84(d,J=8.7Hz,1 H),7.51(dd,J=8.5,1.8Hz,1 H),7.38(dd,J=8.5,4.7Hz,1 H),7.30(t,J=8.7Hz,2 H),4.32(t,J=5.5Hz,2 H),3.87(t,J=5.5Hz,2 H),3.79(m,1 H),3.74-3.62(m,2 H),3.10-2.91(m,2 H),1.93-1.78(m,2 H),1.56(m,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例27：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺I-47
步驟1：4-(第三丁胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯
向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(250g，1.16mol)於DMSO(1L)中之溶液中添加第三丁胺(340g，4.64mol)且在80℃下攪拌混合物13h。混合物傾入水(8L)中且在室溫下攪拌1h。藉由過濾收集固體且真空乾燥得到呈黃色固體之4-(第三丁胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(277g，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.63(br s,1 H),8.52(br s,1 H),7.96(br s,1 H),7.38(br s,1 H),3.82(s,3 H),1.49(s,9 H)。
步驟2：3-胺基-4-(第三丁胺基)苯甲酸甲酯
將4-(第三丁胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(92.3g，0.366mol)溶解於甲醇(1L)中。添加10% Pd/C(9.2g)。混合物在H2下在35psi下加熱至40℃持續18小時。混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAc(200mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液得到粗產物。自EtOAc/石油醚(1：1)再結晶得到呈深灰色固體之3-胺基-4-(第三丁胺基)苯甲酸甲酯(240g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.20(m,2 H),6.72(m,1 H),4.76(s,2 H),4.52(s,1 H),3.72(s,3 H),1.36(s,9 H)。
步驟3：(4-氟苯基)(側氧基)乙酸甲酯
向2L三頸圓底燒瓶中添加鎂(30.5g，1.25mol)、碘(1.0g，0.004mol)及0.85L無水THF。混合物用N2及真空脫氣三次。在攪拌下反應混合物藉由熱風槍加熱至回流直至黃色消失。在保持反應物回流之速度下逐滴添加對溴氟苯(145g，0.85mol)於100mL THF中之溶液。在完成添加之後，反應物保持攪拌1小時隨後冷卻至室溫。
在另一燒瓶中使草酸二甲酯(110g，0.94mol)於無水THF(1.1L)中之溶液冷卻至-78℃。向草酸二甲酯溶液中逐滴添加以上獲得之格林納溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物添加至NH4Cl飽和水溶液(2L)中且用EtOAc(1L×2)萃取。合併之有機層用鹽水(1L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析純化得到粗產物，其自石油醚(200mL)再結晶得到第一批純產物(94g)。濃縮母液且再次藉由矽膠層析純化，自20mL石油醚再結晶，獲得第二批純產物(12g)。合併兩批得到(4-氟苯基)(側氧基)乙酸甲酯(106g，34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11-8.07(m,2 H),7.29-7.17(m,2 H),3.99(s,3 H)。
步驟4：3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯
向3-胺基-4-(第三丁胺基)苯甲酸甲酯(59g，0.265mol)、(4-氟苯基)(側氧基)乙酸甲酯(53g，0.292mol)於甲苯(1.5L)中之溶液中添加 乙酸(8.0g，0.13mol)。將混合物加熱至回流持續2h。添加另一份乙酸(50g，0.8mol)。在90℃下攪拌混合物隔夜。每4小時添加額外份之乙酸(50g×3)，隨後反應物保持在90℃下攪拌隔夜直至TLC指示起始物質3-胺基-4-(第三丁胺基)苯甲酸甲酯完全消耗。真空濃縮反應混合物得到殘餘物。殘餘物溶解於TFA(0.8L)中且在室溫下攪拌14小時。真空濃縮混合物，用NaHCO3飽和水溶液(1L)淬滅至pH 8至9。添加EtOAc(1.5L)。過濾所得雙層懸浮液且用EtOAc(500mL×3)洗滌所收集之濾餅。在高真空中乾燥所收集之固體得到粗3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(85g，107%)，其不經進一步純化即直接使用，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.88(s,1 H),8.48-8.39(m,2 H),8.36(d,J=1.8Hz,1 H),8.09(dd,J=8.6,1.9Hz,1 H),7.42(d,J=8.6Hz,1 H),7.36(t,J=9.0Hz,2 H),3.90(s,3 H)。
步驟5：3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸
在室溫下向3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯於MeOH(800mL)及THF(800mL)中之溶液中添加NaOH(於H2O中2.0M，540mL，1.08mol)。在60℃下攪拌混合物12h。在冷卻之後，混合物用1N HCl水溶液淬滅以使溶液之pH為2-3。藉由過濾收集沈澱且用MeOH(200mL)洗滌，真空乾燥得到呈黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(67g，42%，歷經三個步驟)。LCMS(ESI+)：m/z=285.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.08(s,1 H),12.85(s,1 H),8.48-8.39(m,2 H),8.34(d,J=1.7Hz,1 H),8.08(dd,J=8.5,1.8Hz,1 H),7.40(d,J=8.5Hz,1 H),7.35(t,J=8.9Hz,2 H)。
步驟6：2-氯-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-碳醯氯
在室溫下向3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(2.22g，7.81mmol)及亞硫醯氯(69.5mL，953mmol)之懸浮液中添加5滴 DMF。混合物回流2h。在冷卻之後，真空濃縮混合物。所得灰白色固體不經進一步純化即使用。
步驟7：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(282mg，0.883mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(9.00mL，96.8mmol)中之懸浮液中添加3-(噠嗪-4-基)丙-1-胺‧2HCl(223mg，1.06mmol)(類似於實例31，步驟2製備)及三乙胺(0.615mL，4.42mmol)。在室溫下攪拌所得橙色混合物。在24h之後混合物分佈於NaHCO3飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(101mg，27%)。LCMS(ESI+)：m/z=422.1,424.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(s,1 H),9.12(d,J=5.3Hz,1 H),8.47(d,J=2.0Hz,1 H),8.25(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.20-8.07(m,1 H),7.96-7.86(m,2 H),7.49-7.39(s,1 H),7.27-7.24(m,2 H),6.56(br s,1 H),3.64(q,J=6.8Hz,2 H),2.82(t,J=7.7Hz,2 H),2.09(dd,J=15.1,7.1Hz,2 H)。
步驟8：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
於微波中在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(51.0mg，0.121mmol)、嗎啉(52.7μL，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(63.2μL，0.363mmol)於N-甲基吡咯啶酮(1.00mL，10.4mmol)中之混合物30min。反應物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(噠嗪-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(30mg，52%)。LCMS(ESI+)：m/z=473.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.14(s,1 H),9.02(dd,J= 5.3,1.1Hz,1 H),8.35(d,J=1.8Hz,1 H),8.05-8.03(m,3 H),7.85(d,J=8.7Hz,1 H),7.65(dd,J=5.3,2.4Hz,1 H),7.35-7.16(m,2 H),3.40(t,J=4.7Hz,4 H),3.50(t,J=6.9Hz,2 H),2.83(t,J=7.7Hz,2 H),2.04(dt,J=14.5,7.0Hz,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例28：3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹 啉-6-甲醯胺I-220
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(275mg，0.856mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)溶解於DMA(18.6mL)中。向溶液中添加1-(1H-吲唑-5-基)甲胺(151mg，1.03mmol)及三乙胺(0.597mL，4.28mmol)，且在室溫下攪拌混合物16h。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液及EtOAc。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層用水隨後鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥。藉由矽膠純化得到呈淺黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(184mg，50%)。LCMS(ESI+)：m/z=432.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.02(s,1 H),9.50(t,J=5.9Hz,1 H),8.73(d,J=1.5Hz,1 H),8.38(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H),8.19(d,J=8.7Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.94(dd,J=8.8,5.5Hz,2 H),7.74(s,1 H),7.53(d,J=8.6Hz,1 H),7.42(dd,J=16.3,7.5Hz,3 H),4.66(d,J=5.8Hz,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(50.0mg，0.116mmol)、哌啶(0.057mL，0.579mmol)、DIPEA(0.061mL，0.347mmol)及NMP(1.0mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析隨後製備型HPLC純化得到呈淺黃色固體之3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-甲醯胺(35mg，63%)。LCMS(ESI+)：m/z=481.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.41(d,J=1.7Hz,1 H),8.11(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.03(t,J=7.1Hz,3 H),7.85(d,J=8.7Hz,1 H),7.80(s,1 H),7.52(dd,J=23.3,9.1Hz,2 H),7.29(t,J=8.8Hz,2 H),4.75(s,2H),3.30(m,4 H),1.60(m,6 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例29：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧雜-7-氮雜螺 [3.5]壬-7-基)喹 啉-6-甲醯胺I-277
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(1.35g，4.21mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)溶解於DMA(91.5mL)中。向溶液中添加3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺二鹽酸鹽(1.00g，5.05mmol)及三乙胺(2.93mL，21.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)且在室溫下攪拌30分鐘。過濾且用水洗滌固體且乾燥。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(620mg，36%)。LCMS(ESI+)：m/z=410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.70(s,1 H),9.09(t,J=5.3Hz,1 H),8.68(d,J=1.6Hz,1 H),8.34(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H),8.18(d,J=8.7Hz,1 H),8.02-7.88(m,2 H),7.44(t,J=8.9Hz,2 H),6.88(s,2 H),3.40(dd,J=12.6,6.7Hz,2 H),2.72(t,J=7.5Hz,2 H),2.02-1.89(m,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(55.0mg，0.134mmol)、2-氧雜-7-氮雜螺[3,5]壬烷半草酸鹽(116mg，0.671mmol)、DIPEA(0.070mL，0.402mmol)及NMP(1.1mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之 有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)喹啉-6-甲醯胺(27mg，40%)。LCMS(ESI+)：m/z=501.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.39(d,J=1.7Hz,1 H),8.07-8.01(m,2 H),7.84(d,J=8.7Hz,1 H),7.81-7.71(m,1 H),7.30(dd,J=12.2,5.4Hz,2 H),6.95(s,2 H),4.47(s,4 H),3.48(t,J=6.9Hz,2 H),3.30-3.20(m,4 H),2.83(t,J=7.5Hz,2 H),2.05(m,2 H),1.91(dd,J=11.1,5.4Hz,4 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例30：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺I-193
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(250mg，0.778mmol)(類 似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)及3-(嘧啶-5-基)丙-1-胺鹽酸鹽(162mg，0.934mmol)(類似於實例31，步驟2製備)於DMA(17mL)中之懸浮液中添加三乙胺(542μL，3.89mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(30mL)，且固體沈澱。藉由過濾收集所獲得之固體且用水洗滌得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(320mg，97%)。LCMS(ESI+)：m/z=422.1(M+H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(80mg，0.2mmol)、嗎啉(82.7μL，0.948mmol)及DIPEA(99.1μL，0.569mmol)於NMP(1.25mL)中之混合物30min。反應混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物得到呈黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(嘧啶-5-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(54mg，60%)。LCMS(ESI+)：m/z=473.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.02(s,1 H),8.79-8.69(m,3 H),8.48(d,J=1.8Hz,1 H),8.12(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.09-8.02(m,2 H),7.83(d,J=8.7Hz,1 H),7.44-7.35(m,2 H),3.71-3.58(m,4 H),3.40-3.30(m,2 H),3.28-3.14(m,4 H),2.70(m,2 H),1.97-1.85(m,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例31：3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺I-21
步驟1：[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
將3-N-第三丁氧基羰基胺基-1-丙烯(1.90g，12.1mmol)溶解於無水四氫呋喃(20.0mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加9-BBN(於THF中0.5M，23.2mL，11.6mmol)。在N2氛圍下在0℃下攪拌混合物隨後在室溫下攪拌隔夜。添加額外9-BBN(於THF中0.5M，23.2mL，11.6mmol)且在室溫下攪拌溶液3.5小時。添加氫氧化鈉(於水中2.0M，16.0mL，32.0mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。藉由低真空抽空及用N2沖洗3次將以上產生之烷基硼烷試劑溶液脫氣。將5-溴-2-甲基吡啶(1.00g，5.81mmol)及肆(三苯基膦)鈀(362mg，0.313mmol)於無水THF(20.0mL，246mmol)中之溶液脫氣且添加至以上所獲得之酸溶液中。將混合物再脫氣兩次，在N2氛圍下在80℃下加熱17小時。棕色溶液冷卻至室溫且真空濃縮。水性殘餘物用EtOAc萃取，用水隨後鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮得到粗殘餘物。藉由矽膠層析純化得到呈油狀物之[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.10g，產率73%)。
步驟2：3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺‧2[HCl]
將[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸第三丁酯溶解於THF(10.0mL，123mmol)中。添加HCl(於二噁烷中4.0M，5.0mL，20.0 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液23hr。過濾所得白色懸浮液且用EtOAc隨後己烷洗滌固體，於空氣中隨後真空乾燥得到呈白色固體之3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺‧2[HCl](0.861g，產率65%)。LCMS(ESI+)：m/z=151(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.67(s,1 H),8.44(d,J=8.2Hz,1 H),7.89(d,J=8.3Hz,1 H),3.03(t,J=7.5Hz,2 H),2.98-2.90(m,2 H),2.78(s,3 H),2.11-2.00(m,2 H)。
步驟3：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(0.250g，0.778mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)及3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-1-胺鹽酸鹽(174mg，0.934mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(16.9mL，182mmol)中之懸浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(30mL)，固體沈澱。藉由過濾收集所獲得之固體且用水洗滌得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(340mg，97%)。LCMS(ESI+)：m/z=435.1(M+H)。
步驟4：3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(80mg，0.2mmol)、嗎啉(82.7μL，0.948mmol)、DIPEA(99.1μL，0.569mmol)於NMP(1.25mL，13.0mmol)中之混合物30min。反應混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物得到呈黃色固體之3-(4-氟苯基)-N-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)喹啉-6-甲醯胺(20mg，21%)。LCMS(ESI+)：m/z=486.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.92-1.80(m,2 H), 2.41(s,3 H),2.63(m,2 H),3.27-3.19(m,4 H),3.36-3.28(m,2 H),3.68-3.60(m,4 H),7.17(d,J=7.9Hz,1 H),7.44-7.36(m,2 H),7.55(dd,J=7.9,2.3Hz,1 H),7.83(d,J=8.7Hz,1 H),8.09-8.02(m,2 H),8.12(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.33(d,J=2.0Hz,1 H),8.48(d,J=1.8Hz,1 H),8.72(m,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例32：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺I-132
步驟1：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(275mg，0.856mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)溶解於DMA(18.5mL)中。向溶液中添加(1H-苯并咪唑-5-基甲基)胺二鹽酸鹽(226mg，1.03mmol)及三乙胺(0.597mL，4.28mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(20mL)且隨後在室溫下攪拌15分鐘。過濾，用水洗滌固體且真空乾燥得到呈淺黃色固體之N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(320mg，86%)。LCMS(ESI+)：m/z=432.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.50(s,1 H),8.73(d,J=1.5Hz,1 H),8.38(dd,J=8.8,1.8Hz,1 H),8.27-8.13(m,2 H),7.95(dd,J=8.7,5.5Hz,2 H),7.62(m,2 H),7.43(t,J=8.9Hz,2 H),7.22(d,J=8.5Hz,1 H),4.66(d,J=5.7Hz,2 H)。
步驟2：N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱N-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(98.0mg，0.227mmol)、嗎啉(0.099mL，1.13mmol)、DIPEA(0.118mL，0.681mmol)及NMP(1.9mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之N-(1H-苯并咪唑-5-基 甲基)-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹啉-6-甲醯胺(30mg，27%)。LCMS(ESI+)：m/z=483.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.45(d,J=1.8Hz,1 H),8.16(s,1 H),8.13(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.10-8.02(m,2 H),7.89(dd,J=8.9,6.1Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.61(d,J=8.3Hz,1 H),7.40-7.34(m,1 H),7.30(t,J=8.8Hz,2 H),4.78(s,2 H),3.77-3.68(m,4 H),3.31(m,4 H)。
實例33：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹 啉-6-甲醯胺I-1
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(0.250g，0.778mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)及[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]胺二鹽酸鹽(172mg，0.934mmol)於DMA(16.9mL，182mmol)中之懸浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)。在室溫下攪拌均質反應混合物隔夜。用EtOAc及飽和NaHCO3稀釋反應混合物。用EtOAc萃取NaHCO3層。合併之EtOAc層用水洗滌且蒸發至乾燥，用少量CH3CN及水濕磨得到呈白色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(280mg，91%)。LCMS(ESI+)：m/z=396.1(M+H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(80.0mg，0.202mmol)、哌啶(99.9μL，1.01mmol)及DIPEA(106μL，0.606mmol)於NMP(1.34mL，13.8mmol)中 之混合物30min。向反應混合物中添加水，藉由過濾收集沈澱固體。用更多水隨後***洗滌固體，且乾燥得到3-(4-氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-甲醯胺(50mg，60%)。LCMS(ESI+)：m/z=445.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.55(s,6 H),2.98-2.84(m,2 H),3.23(m,4 H),3.62(m,2 H),6.90(m,2 H),7.40(m,2 H),7.79(d,J=8.7Hz,1 H),8.05(m,2 H),8.10(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.44(d,J=1.8Hz,1 H),8.83(m,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例34：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹 啉-6-甲醯胺I-301
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(250mg，0.778mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)於DMA(16.9mL，182mmol)中之懸浮液中添加三乙胺(0.542mL，3.89mmol)及3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-胺HCl(0.151g，0.934mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液且固體沈澱。藉由過濾收集所獲得之固體且用水洗滌得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(230mg，72%)。LCMS(ESI+)：m/z=410.1(M+H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4- 基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(70mg，0.2mmol)、哌啶(87.4μL，0.884mmol)及DIPEA(92.4μL，0.530mmol)於NMP(1.17mL，12.1mmol)中之混合物30min。反應混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-甲醯胺(24mg，30%)。LCMS(ESI+)：m/z=459.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.55(m,6 H),1.94-1.80(m,2 H),2.58(m,2 H),3.23(m,4 H),3.35(m,2 H),6.79(s,1 H),7.40(m,2 H),7.54(d,J=0.9Hz,1 H),7.79(d,J=8.7Hz,1 H),8.08-8.00(m,2 H),8.11(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H),8.47(d,J=1.9Hz,1 H),8.76(m,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例35：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺I-297
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(534mg，1.67mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)於N,N-二甲基乙醯胺(15.0mL，161mmol)中之懸浮液中添加3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺(251mg， 2.00mmol)及三乙胺(1.16mL，8.36mmol)。在室溫下攪拌所得橙色溶液1h。混合物分佈於NaHCO3飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈灰白色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(509mg，74%)。LCMS(ESI+)：m/z=410.1,412.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.53(br s,1 H),8.91(t,J=5.5Hz,1 H),8.68(d,J=1.6Hz,1 H),8.33(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H),8.18(d,J=8.7Hz,1 H),7.95(dd,J=8.8,5.5Hz,2 H),7.55(br s,1 H),7.44(t,J=8.9Hz,2 H),7.37(br s,1 H),3.44-3.36(m,2 H),2.57-2.51(m,2 H),1.84(p,J=7.3Hz,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(62.0mg，0.151mmol)、嗎啉(66.0μL，0.756mmol)、N,N-二異丙基乙胺(79.0μL，0.454mmol)於N-甲基吡咯啶酮(1.00mL，10.4mmol)中之混合物30min。反應物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(60mg，86%)。LCMS(ESI+)：m/z=461.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.35(d,J=1.8Hz,1 H),8.12-7.99(m,3 H),7.83(d,J=8.7Hz,1 H),7.47(br s,2 H),7.27(t,J=8.8Hz,2 H),3.69(t,J=4.6Hz,4 H),3.45(t,J=7.1Hz,2 H),3.29-3.27(m,4 H),2.61(t,J=7.5Hz,2 H),1.92(p,J=7.4Hz,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例36：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺I-282
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(339mg，1.06mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)溶解於DMA(23.0mL)中。向溶液中添加1-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲胺二鹽酸鹽(280mg，1.27mmol)及三乙胺(0.736mL，5.28mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(25mL)且隨後在室溫下攪拌15分鐘。過濾，用水洗滌固體且真空乾燥得到呈淺黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(432mg，95%)。LCMS(ESI+)：m/z=433.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.55(s,1 H),8.93(dd,J=6.7,2.0Hz,1 H),8.75(d,J=1.5Hz,1 H),8.51(dd,J=4.1,2.0Hz,1 H),8.39(dd,J=8.7,1.8Hz,1 H),8.20(d,J=8.8Hz,1 H),7.95(dd,J=8.7,5.5Hz,2 H),7.87(s,1 H),7.44(t,J=8.9Hz,2 H),7.04(dd,J=6.7,4.1Hz,1 H),4.71(d,J=5.3Hz,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基 甲基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(81.0mg，0.187mmol)、4-羥基哌啶(94.6mg，0.936mmol)、DIEA(0.098mL，0.561mmol)及NMP(1.5mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(60mg，64%)。LCMS(ESI+)：m/z=498.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.83(dd,J=6.7,1.7Hz,1 H),8.56(dd,J=4.1,1.8Hz,1 H),8.46(d,J=1.5Hz,1 H),8.13(dd,J=8.7,1.8Hz,1 H),8.05(dd,J=8.6,5.5Hz,2 H),7.86(d,J=8.7Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.30(t,J=8.7Hz,2 H),7.05(dd,J=6.7,4.2Hz,1 H),4.82(s,2 H),3.86-3.76(m,1 H),3.70(m,2 H),3.04(t,J=10.4Hz,2 H),1.87(m,2 H),1.57(dd,J=18.8,9.2Hz,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例37：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]喹 啉-6-甲醯胺I-82
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(0.567g，1.77mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(20.0mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(1.60mL，9.18mmol)，隨後添加3-甲基組織胺二鹽酸鹽(0.350g，1.77mmol)。在室溫下攪拌混合物2h。使混合物真空蒸發，與甲苯(約50mL)共沸。用EtOAc及水稀釋液體殘餘物。有機層用水隨後鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析純化得到呈黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(494mg，67%)。LCMS(ESI+,FA)：m/z=410.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.05(t,J=5.5Hz,1 H),8.62(d,J=1.6Hz,1 H),8.30(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H),8.17(d,J=8.7Hz,1 H),7.98-7.90(m,2 H),7.52(s,1 H),7.46-7.39(m,2 H),6.74(s,1 H),3.59(s,3 H),3.58-3.53(m,2 H),2.87(t,J=7.2Hz,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下將2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(0.101g，0.234mmol)、4-(哌啶-4-基)-嗎啉(0.199g，1.17mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.122mL，0.702mmol)於N-甲基 吡咯啶酮(1.50mL)中之混合物加熱至170℃持續30min。混合物冷卻至室溫，用水(50mL)淬滅且用EtOAc萃取。合併之EtOAc溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮得到粗產物。藉由矽膠層析純化得到呈黃色固體之3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]喹啉-6-甲醯胺(108mg，82%)。LCMS(ESI+,FA)：m/z=544.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(t,J=5.4Hz,1 H),8.44(d,J=1.1Hz,1 H),8.10(dd,J=8.7,1.4Hz,1 H),8.04(dd,J=8.3,5.7Hz,2 H),7.80(d,J=8.7Hz,1 H),7.51(s,1 H),7.41(t,J=8.7Hz,2 H),6.73(s,1 H),3.77(d,J=12.4Hz,2 H),3.59(s,3 H),3.58-3.47(m,6 H),2.85(t,J=7.2Hz,2 H),2.78(t,J=12.0Hz,2 H),2.45(s,4 H),2.28(t,J=10.7Hz,1 H),1.78(d,J=11.3Hz,2 H),1.42(dd,J=21.0,10.9Hz,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例38：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺I-77
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(339mg，1.06mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)溶解於DMA(23.0mL)中。向溶液中添加3-(1,3-噻唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(272mg，1.27mmol)及三乙胺(0.736mL，5.28mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液及EtOAc。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層用水隨後鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(250mg，55%)。LCMS(ESI+)：m/z=427.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(t,J=5.4Hz,1 H),8.68(d,J=1.5Hz,1 H),8.33(dd,J=8.7,1.9Hz,1 H),8.18(d,J=8.8Hz,1 H),7.95(dd,J=8.8,5.5Hz,2 H),7.71(d,J=3.3Hz,1 H),7.58(d,J=3.3Hz,1 H),7.44(t,J=8.9Hz,2 H),3.45(dd,J=12.5,6.7Hz,2 H),3.11(t,J=7.6Hz,2 H),2.13-1.99(m,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(80.0mg，0.187mmol)、4-羥基哌啶(94.8mg，0.937mmol)、DIPEA(0.098mL，0.562mmol)及NMP(1.5mL)之 混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[3-(1,3-噻唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(67mg，73%)。LCMS(ESI+)：m/z=492.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.75(s,1 H),8.47(s,1 H),8.11(d,J=8.6Hz,1 H),8.07-7.98(m,2 H),7.79(d,J=8.7Hz,1 H),7.71(d,J=2.5Hz,1 H),7.58(d,J=2.6Hz,1 H),7.40(t,J=8.5Hz,2 H),4.72(d,J=3.3Hz,1 H),3.65(s,1 H),3.57(d,J=12.9Hz,2 H),3.41(d,J=5.7Hz,2 H),3.09(t,J=7.5Hz,2 H),2.96(t,J=10.6Hz,2 H),2.12-1.95(m,2 H),1.73(m,2 H),1.43(m,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例39：3-(3-甲氧苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺I-291
步驟1：2-氯-3-(3-甲氧苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(3-甲氧苯基)喹啉-6-碳醯氯(674mg，2.03mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)於N,N-二甲基乙醯胺(25.0mL，269mmol)中之溶液中添加三乙胺(1.41mL，10.1mmol)及2-吡啶-3-基乙胺(0.297g，2.43mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1h。反應物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈黃色固體之2-氯-3-(3-甲氧苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(601mg，70%)。LCMS(ESI+)：m/z=419.1,421.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=9.5Hz,2 H),8.38(s,1 H),8.18(d,J=8.6Hz,1 H),8.08(d,J=8.7Hz,1 H),7.61(d,J=7.5Hz,1 H),7.51-7.40(m,2 H),7.36(s,1 H),7.30-7.26(m,1 H),7.08(d,J=7.6Hz,1 H),6.61-6.43(m,1 H),3.89(s,3 H),3.80(q,J=6.6Hz,2 H),3.01(t,J=6.9Hz,2 H)。
步驟2：3-(3-甲氧苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(3-甲氧苯基)-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(108mg，0.214mmol)、4-(哌啶-4-基)-嗎啉(182mg，1.07mmol)、N,N-二異丙基乙胺(112μL，0.642mmol)於N-甲基吡咯啶酮(1.50mL，15.6mmol)中之混合物30min。反應物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由HPLC純化粗混合物得到呈黃色固體之3-(3-甲氧苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(76.0mg，64%)。LCMS(ESI+)：m/z=553.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1 H),8.48(d,J=3.9Hz,1 H),8.26(s,1 H),8.21(d,J=1.6Hz,1 H),8.02(dd,J=8.7,1.8Hz,1 H),7.80(d,J=8.7Hz,1 H),7.62(d,J=7.7Hz,1 H),7.48(d,J=7.6Hz,1 H),7.44 (s,1 H),7.39(t,J=7.9Hz,1 H),7.30-7.27(m,1 H),7.00(dd,J=8.1,2.0Hz,1 H),6.49(t,J=5.6Hz,1 H),3.95(d,J=13.0Hz,2 H),3.88(s,3 H),3.83-3.67(m,6 H),2.99(t,J=6.9Hz,2 H),2.82-2.66(m,6 H),2.57(t,J=11.5Hz,1 H),1.89(d,J=11.4Hz,2 H),1.68-1.47(m,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例40：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺I-156
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺
將2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(445mg，1.39mmol)(類似於實例3，步驟6，或實例27，步驟6製備)溶解於DMA(23.5mL)中。向溶液中添加咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲胺(245mg，1.66mmol)及三乙 胺(0.966mL，6.93mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。向混合物中添加NaHCO3飽和水溶液及EtOAc。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水隨後鹽水洗滌，且經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(365mg，61%)。LCMS(ESI+)：m/z=432.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.49(t,J=5.7Hz,1 H),8.73(d,J=1.7Hz,1 H),8.56(s,1 H),8.37(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H),8.19(d,J=8.7Hz,1 H),8.01-7.87(m,3 H),7.62-7.51(m,2 H),7.43(t,J=8.9Hz,2 H),7.29(dd,J=9.3,1.6Hz,1 H),4.58(m,2 H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺
在微波照射下在170℃下加熱2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(85.0mg，0.197mmol)、4-羥基哌啶(99.5mg，0.984mmol)、DIPEA(0.103mL，0.590mmol)及NMP(1.6mL)之混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈淺黃色固體之3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(22mg，22%)。LCMS(ESI+)：m/z=497.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.28(t,J=5.7Hz,1 H),8.56-8.50(m,2 H),8.14(dd,J=8.7,1.8Hz,1 H),8.03(dd,J=8.6,5.6Hz,2 H),7.97(s,1 H),7.80(d,J=8.7Hz,1 H),7.55(t,J=4.6Hz,2 H),7.40(t,J=8.8Hz,2 H),7.28(dd,J=9.3,1.4Hz,1 H),4.72(d,J=4.0Hz,1 H),4.52(d,J=5.6Hz,2 H),3.72-3.61(m,1 H),3.57(m,2 H),2.96(t,J=10.2Hz,2 H),1.74(m,2 H),1.43(m,2 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例41：3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-苯氧基喹 啉-6-甲醯胺I-273
將2-氯-3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(65.0mg，0.152mmol)(在實例29中製備，I-50)、苯酚(40.0mg，0.425mmol)及碳酸鉀(105mg，0.762mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.00mL，12.9mmol)中之混合物加熱至120℃持續1.5h。混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到呈白色固體之3-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-苯氧基喹啉-6-甲醯胺(30mg，41%)。LCMS(ESI+)：m/z=484.1,486.1(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58(s,1 H),8.29(d,J=8.7Hz,2 H),8.12(d,J=6.7Hz,1 H),7.77(d,J=8.7Hz,1 H),7.61(d,J=8.6Hz,2 H),7.52(t,J=7.6Hz,2 H),7.39-7.30(m,3 H),6.97(s,2 H),3.50(t,J=6.7Hz,2 H),2.85(t,J=7.5Hz,2 H),2.07(t,J=7.3Hz,2 H)。
實例42：2-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻 吩基)喹 啉-6-甲醯胺I-202
步驟1：2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹啉-6-甲醯胺(281mg，0.706mmol)(類似於實例29，步驟1製備)於二噁烷(15.8mL)及水(1.59mL)中之溶液中添加碳酸鈉(224mg，0.918mmol)、第三丁基(二甲基){[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯-1-基]氧基}矽烷(311mg，0.918mmol)(根據：WO 2009/012125 A1製備)及PdCl2(dppf)(58mg，0.071mmol)。反應混合物用氬氣脫氣5分鐘且隨後在105℃下加熱2h。在冷卻之後，經由矽藻土過濾混合物且蒸發濾液。藉由矽膠純化殘餘物得到2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹啉-6-甲醯胺(329mg，81%)。LCMS(ESI+)：m/z=574.3(M+H)。
步驟2：2-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹 啉-6-甲醯胺
向2-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己-1-烯-1-基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹啉-6-甲醯胺(325mg，55.6mmol)於DCM(7.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。添加1N NaOH直至反應混合物為鹼性。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到2-(4-羥基環己-1-烯-1-基)- N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹 啉-6-甲醯胺(131mg，50%)。LCMS(ESI+)：m/z=460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.54-1.63(m,1 H),1.74-1.86(m,3 H),1.94-2.02(m,1 H),2.19-2.35(m,3 H),2.57-2.60(m,2 H),3.23-3.28(m,2 H),3.83(bs,1 H),4.71(s,1 H),5.82(s,1 H),6.76(s,2H),7.08(dd,J=5.2,3.6Hz,1 H),7.68(dd,J=5.2,1.2Hz,1 H),7.80(dd,J=3.6,1.2Hz,1 H),7.94(d,J=8.8Hz,1 H),8.06(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),8.42(d,J=1.2Hz,1 H),8.94(t,J=5.2Hz,1 H),11.66(bs,1 H)。
以與上文所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例43：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺(I-502)
步驟1：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(28.2g，87.8mmol，根據實例44，途徑1，步驟3製備)於N,N-二甲基乙醯胺(650mL)中之混合物中添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(20.9g，106mmol)及TEA (61mL，440mmol)且所得混合物在室溫下攪拌3天。反應物隨後傾入飽和碳酸氫鈉(500mL)中且攪拌90分鐘。過濾固體且用水(400mL)及***(400mL)洗滌。固體隨後添加至水(500mL)中且音波處理10分鐘。過濾固體得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(29g，80%)。LCMS(ESI+)：m/z=410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.73(bs,1 H),9.11(bs,1 H),8.59(d,J=1.6Hz,1 H),8.32(dd,J=8.8,1.6Hz,1 H),8.23(d,J=8.8Hz,1 H),7.96-7.93(m,2 H),7.45-7.40(m,2 H),6.98(bs,1 H),6.82(bs,1 H),3.42-3.38(m,2 H),2.74-2.70(m,2 H),2.00-1.93(m,2 H)。
步驟2：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺
將N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(20.0mg，0.0488mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.0mL)中。向溶液中添加(3-氯-4-氟苯基)酸(12.6mg，0.0732mmol)、碳酸鈉(15.5mg，0.146mmol)及水(0.150mL)。小瓶用氮氣淨化幾分鐘且向小瓶中添加二氯化[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(4.01mg，0.00488mmol)。在微波照射下在100℃下加熱反應混合物30min。在冷卻之後，將反應混合物全部弄乾。向乾燥固體中添加DMSO(1.0mL)。過濾出固體且將剩餘混合物轉移至潔淨小瓶中且藉由製備型HPLC純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(4.9mg，20%)。LCMS(ESI+)：m/z=504.24(M+H)。
以與實例43中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例44：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-466) 途徑1：
步驟1：2-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯
將(4-氟苯基)(側氧基)乙酸甲酯(50.0g，275mmol)及3,4-二胺基苯甲酸甲酯(46.9g，282mmol)於乙醇(2.5L)中之溶液加熱至回流持續2天。混合物冷卻至室溫且真空移除大部分乙醇以形成厚糊狀物。添加0.5L THF以得到可攪拌漿料且攪拌漿料1h，用1L***進一步稀釋且藉由過濾收集呈區位異構體之混合物形式之固體(50.0g，76.3%)。
步驟2：2-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹 啉-6-甲酸
在室溫下向2-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(50.0g，168mmol)(區位異構體之混合物)於THF(0.9L)及甲醇(0.9L)中之溶液中添加含2.0M氫氧化鈉之水(300mL)。在70℃下攪拌反應混合物2h。使混合物略微冷卻且一些固體形成。過濾反應混合物 同時升溫得到澄清橙色溶液。藉由機械攪拌攪拌濾液。緩慢添加(歷經15min)1N HCl水溶液(約450mL)至pH=8。攪拌懸浮液5min，過濾，用100mL 1：1 MeOH：THF洗滌，乾燥得到淡黃色固體。[在一些情況下，此時仍存在一些非所需異構體。若如此，將物質再溶解於甲醇/THF混合物(每克各溶劑14毫升)及1N NaOH(4.2當量)中，且隨後使用1N HCl再沈澱至pH=8。可重複此溶解/再沈澱程序直至獲得純之所需區位異構體。]向固體中添加300mL甲醇、300mL THF及250mL 1N NaOH且藉由機械攪拌攪拌所得溶液直至溶解。藉由添加1N HCl將所得溶液調節至pH=2.5。藉由過濾收集沈澱，使用MeOH轉移至圓底燒瓶中，真空蒸發，且與MeCN共沸。在真空泵中乾燥所得固體得到呈米色粉末之純酸性產物(26.3g，55.2%)。LCMS(ESI+)：m/z=285.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.34(s,1H),12.76(s,1H),8.44(dd,J=9.1,5.8Hz,2H),7.96-7.89(m,2H),7.83(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.35(t,J=9.0Hz,2H)。
步驟3：3-氯-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸乙酯
向2-(4-氟苯基)-3-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸(16.2g，57.0mmol)於亞硫醯氯(80當量，4560mmol)中之懸浮液中添加約10滴DMF，隨後在80℃(油浴溫度)下攪拌2h。真空濃縮反應混合物且與甲苯共沸，在真空泵下乾燥得到淺黃色固體中間物。將中間物酸氯化物懸浮於乙醇(844mL)中，音波處理5min，隨後添加DCM(650mL)，再音波處理5min得到澄清溶液，且在室溫下攪拌隔夜。真空蒸發溶液，與MeCN共沸且在高真空泵中乾燥得到粉末產物3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸乙酯(18.8g，90.7%)。LCMS(ESI+)：m/z=331.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.77(d,J=1.5Hz,1H),8.40(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.28-7.20(m,2H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),1.47(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸乙酯
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸乙酯(1.21g，3.4mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)酸(1.18g，6.88mmol)及碳酸銫(2.24g，6.88mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(77mL)，用氬氣脫氣3次，隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(281mg，0.344mmol)，隨後在氮氣下在100℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫，用DCM(10mL)稀釋，且過濾。真空濃縮濾液得到粗殘餘物。藉由在80g二氧化矽管柱中使用EtOAc/己烷(0/100至10/90)層析來純化殘餘物且得到白色泡沫狀固體產物(1.29g，89%)。LCMS(ESI+)：m/z=422.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.90(d,J=1.6Hz,1H),8.45(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.11-7.05(m,3H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),3.98(s,3H),1.47(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟5：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸
將3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸乙酯(1.29g，3.06mmol)溶解於THF(34mL)中且隨後添加水(8.5mL)，隨後含1.00M氫氧化鈉之水(8.5mL，8.5mmol，1.00mol/L)。在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮混合物得到水性殘餘物。添加1N HCl直至pH為約7。混合物音波處理約10min，隨後過濾且乾燥固體得到白色固體(0.800g，66%)。LCMS(ESI+)：m/z=394.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.98(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(dd,J=8.4,5.3Hz,2H),7.08(t,J=7.3Hz,3H),3.98(d,J=4.4Hz,3H)。
步驟6：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-466)
向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(150 mg，0.381mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(113mg，0.572mmol)於DMF(2.4mL)及TEA(0.532mL，3.81mmol)中之溶液中添加含2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.67mol/L)之EtOAc(0.457mL，0.763mmol，1.67mol/L)。在室溫下攪拌溶液隔夜。用EtOAc及水稀釋反應混合物。有機層用10% LiCl洗滌，隨後用水洗滌2次隨後用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且過濾。真空濃縮濾液得到粗殘餘物且隨後於二氧化矽管柱中使用0-8% MeOH/DCM純化得到白色固體產物(146mg，76.5%)。LCMS(ESI+)：m/z=501.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.65(d,J=1.6Hz,1H),8.33(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.20-7.09(m,3H),6.95(s,2H),3.95(s,3H),3.51(t,J=6.9Hz,2H),2.85(t,J=7.5Hz,2H),2.07(m,2H)。
以與實例44，途徑1中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
途徑2：
步驟1：3-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-(4-氟苯基)-3-側氧基-4H-喹啉-6-甲酸(25.0g，88.0mmol，使用實例44，途徑1中所描述之程序製備)於亞硫醯氯(510mL，7040mmol)中之溶液中添加約10滴DMF。隨後在80℃下攪拌所得混合物2h，冷卻至室溫且隨後蒸發溶劑。殘餘物與約100mL甲苯共沸，隨後維持在高真空2h。中間物隨後懸浮於DMA(890mL)中。添加3-(1H-咪唑-2-基)丙-1-胺二鹽酸鹽(20.9mL，106mmol)及TEA(61.1mL，440mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾入飽和含碳酸氫鈉之水(500mL，570mmol，1.14mol/L)中且在室溫下攪拌90min。藉由過濾收集固體且用水(400mL)隨後***(400mL)洗滌，轉移至燒瓶中，添加水(500mL)且音波處理懸浮液約10min。過濾懸浮液且用水(400mL)洗滌固體，轉移至圓底燒瓶中且與MeCN共沸。在室內真空下乾燥固體得到最終產物(27.2g，75.5%)。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ 12.16(s,1H),9.54(s,1H),9.00(d,J=1.7Hz,1H),8.74(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.65(d,J=8.7Hz,1H),8.40-8.31(m,2H),7.90-7.78(m,2H),7.30(s,2H),3.82(t,J=6.9Hz,2H),3.14(t,J=7.5Hz,2H),2.39(m,2H)。
步驟2：2-[3-({[3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-基]羰基}胺基)丙基]-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下在室溫下於40mL小瓶中攪拌3-氯-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(400mg，0.976mmol)、碳酸銫(1.27g，3.90mmol)及二碳酸二-第三丁酯(640mg，2.93mmol)於無水1,4-二噁烷(16mL)中之混合物18h。添加(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)酸(500mg，2.93mmol)及1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(79.7mg，0.0976mmol)。藉由真空抽空使混合物脫氣且用氮氣再填充4次。混合物在氮氣氛圍下加熱至105℃持續2h。混合物冷卻至室溫，用DCM(15mL)稀釋，且過濾。真空濃縮濾液得到粗油狀物。粗油狀物於80g二氧化矽管柱中使用EtOAc/DCM(0/100至100/0)層析得到固體產物(509mg，86%)。LCMS(ESI+)：m/z=601.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.67(d,J=1.6Hz,1H),8.33(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.20-7.08(m,3H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.55(t,J=6.7Hz,2H),3.20-3.13(m,2H),2.09(p,J=6.9Hz,2H),1.61(s,9H)。
步驟3：3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-466)
將2-[3-({[3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-基]羰基}胺基)丙基]-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯(126mg，0.207mmol)溶解於THF(1.0mL)中。添加含l.00M鹽酸之水(1.0mL，1.0mmol)。在室溫下攪拌單層溶液3h。混合物用2.0mL水稀釋，真空蒸發以移除大部分THF。所得水層用NaHCO3飽和水溶液變成鹼性至pH約8.5，用DCM(8mL，1mL×2)萃取。合併之DCM混濁溶液用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾。真空濃縮濾液得到粗固體產物。將粗物質溶 解於10% MeOH/DCM(10mL)中，低真空經由2g二氧化矽墊過濾，再用10mL之10% MeOH/DCM洗滌墊直至濾液滴在TLC板上顯示無較強UV點。真空蒸發濾液。油狀殘餘物用DCM(10mL)稀釋，且真空濃縮直至出現固體。濃縮暫停15min以允許形成更多固體。隨後真空蒸發懸浮液，在真空泵中乾燥得到灰白色固體產物(105mg，97%)。LCMS(ESI+)：m/z=501.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.65(d,J=1.9Hz,1H),8.33(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=1.3Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.20-7.10(m,3H),6.98(s,2H),3.96(s,3H),3.51(t,J=6.9Hz,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.08(m,2H)。
以與實例44，途徑2中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例45：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-480)
步驟1：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸乙酯
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸乙酯(3.24g，9.2mmol；於實例44，步驟3中製備)、5-氯-2-氟苯基酸(2.00g，12.0mmol)及碳酸銫(6.00g，18.4mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(205mL)，用氬氣脫氣3次，隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(380mg，0.460mmol)，隨後在氮氣下在100℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫，用DCM(30mL)稀釋，且過濾。真空濃縮濾液得到粗殘餘物。藉由矽膠層析純化得到白色泡沫狀固體產物(3.23g，83%)。LCMS(ESI+)：m/z=425.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.83(s,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),7.88-7.78(m,1H),7.62(dd,J=8.0,5.6Hz,2H),7.57-7.48(m,1H),7.13(t,J=8.6Hz,2H),7.07(t,J=9.1Hz,1H),4.51(q,J=7.1Hz,2H),1.49(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸
將3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸乙酯(3.23g，7.60mmol)溶解於THF(84mL)中且隨後添加水(21mL)，隨後添加含1.00M氫氧化鈉之水(21mL，21mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮混合物得到水性殘餘物。添加1N HCl直至pH為約2。過濾混合物且乾燥固體得到呈白色固體之產物(2.85g，94%)。LCMS(ESI+)：m/z=397.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.86(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=5.9Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.14(t,J=8.6Hz,2H),7.07(t,J=9.2Hz,1H)。
步驟3：3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-480)
向3-(5-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(2.85g，7.18 mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(2.13g，10.8mmol)於DMF(45mL)及TEA(5.01mL，35.9mmol)中之溶液中添加含2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.67mol/L)之EtOAc(8.60mL，14.4mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。用EtOAc及水稀釋反應混合物。有機層用10% LiCl洗滌，隨後用水洗滌兩次隨後用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾。真空濃縮濾液得到粗殘餘物。藉由矽膠層析純化得到白色固體產物(2.90g，80%)。LCMS(ESI+)：m/z=504.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.66(s,1H),8.38-8.23(m,2H),7.82(d,J=3.5Hz,1H),7.61(d,J=6.9Hz,2H),7.52(s,1H),7.14(t,J=8.6Hz,2H),7.08(t,J=9.0Hz,1H),6.96(s,2H),3.53(t,J=6.8Hz,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.16-2.05(m,2H)。
以與實例45中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例47：3-(4-氟苯基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-367)
步驟1：3-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(4.0g，2.0mmol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(3.36g，24.1mmol)及碳酸鉀(5.55g，40.2mmol)於MeCN(100mL)中之混合物加熱至70℃持續36小時。向混合物中添加水。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮得到呈黃色糖漿之3-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.28g，93%)。LCMS(ESI+)：m/z=283.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(m,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.23(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),4.34(d,J=5.8Hz,2H), 4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹 啉-6-甲酸甲酯
將3-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯及鐵(13.0g，234mmol)於乙酸(232mL，4080mmol)及水(38.7mL，2150mmol)中之混合物加熱至70℃持續1.5h。在高溫下混合物變成深色均質溶液。反應混合物冷卻至室溫。添加50mL水且混合物進一步冷卻至0℃。經燒結漏斗過濾混合物。過濾之紫色固體用水洗滌且在空氣下乾燥得到2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(14.2g，88%)，LCMS(ESI+)：m/z=207.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.57(s,1H),7.29(s,1H),7.24(m,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.25(s,1H),3.79(s,3H)。
步驟3：2-羥基喹 啉-6-甲酸甲酯
向2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(3.09g，15.0mmol)於THF(75mL)中之懸浮液中添加氧化錳(IV)(6.51g，74.9mmol)。在室溫下攪拌懸浮液隔夜。經矽藻土墊過濾混合物，使用EtOAc(20mL)且隨後甲醇(2×20mL)洗滌矽藻土墊。真空濃縮濾液得到2-羥基喹啉-6-甲酸甲酯(1.13g，36.9%)。LCMS(ESI+)：m/z=205.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),8.29(m,1H),8.26(s,1H),8.10(m,1H),3.89(s,3H)
步驟4：2-異丙氧基喹 啉-6-甲酸甲酯
圓底燒瓶裝有2-羥基喹啉-6-甲酸甲酯(2.91g，14.25mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(3.09mL，15.7mmol)、三苯基膦(4.11g，15.7mmol)及異丙醇(2.73mL，35.6mmol)於THF(73mL)中之混合物。密封燒瓶，抽空且用氮氣淨化。在70℃下加熱混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之EtOAc層用鹽水洗滌且隨後經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮得到粗物質。於二氧化矽管柱中使用 EtOAc/己烷(0/100至20/80)層析得到2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯(1.67g，48%)。LCMS(ESI+)：m/z=247.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.63(d,J=1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),5.48(m,1H),3.92(s,3H),1.38(d,J=6.2Hz,6H)。
步驟5：2-異丙氧基喹 啉-6-甲酸甲酯4-氧化物
向2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯(1.26g，5.11mmol)於DCM(26.0mL)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(2.29g，10.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物分佈於NaHCO3飽和(水)溶液與DCM之間。水層用DCM萃取兩次。合併之有機層用1M NaOH溶液洗滌三次，經無水Na2SO4乾燥且真空乾燥得到2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯4-氧化物(1.3g，97%)。LCMS(ESI+)：m/z=263.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),5.55(m,1H),4.00(s,3H),1.46(d,J=6.2Hz,6H)。
步驟6：3-氯-2-異丙氧基喹 啉-6-甲酸甲酯
在冰/鹽水浴下冷卻2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯4-氧化物(1.75g，6.67mmol)於DMF(27.7mL)中之溶液，逐滴添加乙二醯氯(0.736mL，8.70mmol)，隨後使其升溫至室溫持續約30min。反應混合物用水淬滅，隨後用DCM萃取3次。合併之有機層用水洗滌3次，隨後用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮得到1.79g(95%)3-氯-2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯。LCMS(ESI+)：m/z=281.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=1.8Hz,1H),8.29(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.01(s,1H),5.57(m,1H),3.99(s,3H),1.50(d,J=6.2Hz,6H)。
步驟7：3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲酸甲酯
3-氯-2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯(243.0mg，0.8657mmol)及(3,4-二氟苯基)硼烷二醇(271mg，1.72mmol)、碳酸銫(846mg，2.60mmol)及SiliaCat® DPP-Pd(0.260mmol/g裝載量；666mg，0.173mmol)稱重至微波小瓶中，用氮氣淨化，隨後添加1,4-二噁烷(14.1mL)及水(3.53mL)。密封小瓶且於微波中在125℃下加熱其30min。過濾以移除樹脂，隨後蒸發以移除溶劑。藉由於二氧化矽管柱中使用0至30% EtOAc/己烷層析來純化粗反應混合物，得到3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯(193mg，62%)。LCMS(ESI+)：m/z=359.1.(M+H)。
步驟8：3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲酸
向3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹啉-6-甲酸甲酯(193mg，0.538mmol)於THF(3.2mL)及甲醇(3.2mL)中之溶液中添加含1.0M氫氧化鈉之水(1.6mL，1.6mmol)及水(1.6mL，88mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜直至獲得澄清溶液。用水稀釋溶液，隨後用1N NaOH調節直至pH達至大約3。過濾且收集所得沈澱。用水洗滌固體且隨後在真空下乾燥得到3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹啉-6-甲酸(185mg，99%)。LCMS(ESI+)：m/z=345.2(M+H)。
步驟9：3-(3,4-二氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-367)
在室溫下向3-(3,4-二氟苯基)-2-異丙氧基喹啉-6-甲酸(40.5mg，0.118mmol)於THF(0.59mL)中之溶液中添加(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(32.4mg，0.176mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)六氟磷酸鹽(49.2mg，0.129mmol)及TEA(81.9μL，0.588mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌約1h。向反應混合物中添加10ml水。過濾且收集所得沈澱。藉由HPLC純化粗固體得到3-(3,4-二氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹啉-6- 甲醯胺(56mg，92%，以甲酸鹽形式分離)。LCMS(ESI+)：m/z=474.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(m,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.24(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),8.21-8.09(m,1H),8.02(m,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.64(m,1H),7.56(m,2H),7.29(d,J=9.3Hz,1H),5.59(m,1H),4.54(d,J=5.6Hz,2H),1.46(d,J=6.2Hz,6H)。
以與實例47中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例48：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-(第三丁氧基甲基)-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺(I-341)
2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(300mg，0.7mmol，根據實例29，步驟1製備)、第三丁氧基甲基三氟硼酸鉀(568mg，2.93mmol)、碳酸銫(715mg，2.20mmol)及SiliaCat® DPP-Pd(0.260mmol/g裝載量；469mg，0.122mmol)之混合物稱重至2-5mL微波小瓶中且用氮氣淨化5min。向小瓶中添加1,4-二噁烷(9.95mL，127mmol)及水(2.20mL，122mmol)。在微波照射下在150℃下加熱混合物4h。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及 水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由HPLC純化得到呈白色固體之N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-(第三丁氧基甲基)-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(100mg，30%)。LCMS(ESI+)：m/z=462(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(t,J=5.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,2H),7.93-7.83(m,2H),7.40(t,J=8.3Hz,2H),6.98(s,2H),4.61(s,2H),3.45-3.33(m,2H),2.76(t,J=7.4Hz,2H),1.97(q,J=6.9Hz,2H),1.09(s,9H)。
實例49：N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺(I-443)
步驟1：N-(2-(-1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺
向3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(1.03g，3.21mmol，根據實例44，途徑1，步驟3製備)於N,N-二甲基乙醯胺(45mL)中之混合物中添加2-(1H-咪唑-2-基)乙胺二鹽酸鹽(709mg，3.85mmol)及TEA(2.24mL，16.1mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應物隨後傾入飽和碳酸氫鈉(50mL)中。添加水(50mL)及乙酸乙酯(200mL)。分離各層且用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。合併之有機層用水(5×50 mL)洗滌，乾燥，過濾且真空濃縮。矽膠層析得到N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(541mg，42%)。LCMS(ESI+)：m/z=396.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(bs,1H),9.06(t,J=5.6Hz,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1 H),8.30(dd,J=8.8,1.6Hz,1 H),8.27(d,J=8.8Hz,1 H),7.96-7.93(m,2 H),7.45-7.40(m,2 H),6.92(bs,2 H),3.68-3.62(m,2 H),2.97-2.93(m,2 H)。
步驟2：N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺(I-443)
向N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氯-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(20.0mg，0.0505mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加(5-氯噻吩-2-基)酸(11.89mg，0.073mmol)、碳酸鈉(15.5mg，0.146mmol)及水(0.150mL)。在用氮氣淨化小瓶幾分鐘之後，添加SiliaCat® DPP-Pd(29.0mg，0.260mmol/g)。在微波照射下在120℃下加熱反應混合物30min。在冷卻之後，濃縮反應混合物且隨後懸浮於DMSO(1.0mL)中。在過濾之後藉由製備型HPLC純化混合物得到N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(3.1mg，7.7%)。LCMS(ESI+)：m/z=478.38(M+H)。
以與實例49中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例50：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-491)
步驟1：4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(6.00g，27.6mmol)於THF(25mL)中於冰浴中之溶液中添加濃氨水(5.20mL，78.0mmol)。在攪拌30min之後，添加THF(25mL)以使極厚混合物變薄，隨後使其升溫至室溫隔夜。移除溶劑且將殘餘物懸浮於水(100mL)中。攪拌混合物30min。過濾固體且用水洗滌得到4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.85g，82%)。LCMS(ESI+)：m/z=215.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=7.6Hz,1 H),8.07(bs,2 H),6.80(d,J=13.2Hz,1 H),3.81(s,3 H)。
步驟2：2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙醯胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯
向4-氟苯甲醯基甲酸(981mg，5.84mmol)(如Boyce,Christopher W.等人，「Preparation of Quinoxaline Derivatives for use as CRTH2 Receptor Modulators」，PCT Int.Appl.(2012),WO2012087861 A1,2012年6月28日中製備)於THF(13.2mL)中於冰浴中之溶液中添加DMF(23μL，0.29mmol)隨後添加乙二醯氯(0.513mL，6.07mmol)。使溶液歷經2h升溫至室溫。將所得溶液添加至4-胺基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.14g，5.34mmol)及TEA(1.46mL，10.4mmol)於THF(39.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物分佈於EtOAc與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由矽膠層析純化得到2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙醯胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(931mg，48%)。LCMS(ESI-)：m/z=363.1(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1 H),8.67(d,J=7.2Hz,1 H),8.33-8.28(m,3 H),7.49-7.45(m,2 H),3.92(s,3 H)。
步驟3：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹 啉-6-甲酸甲酯
將2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙醯胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(931mg，2.56mmol)及10% Pd/C(250mg)於THF(25mL)及甲醇(25mL)中之混合物轉移至帕爾震盪器(Parr shaker)中。容器填充有35psi之氫氣且震盪隔夜。過濾催化劑且真空濃縮濾液。矽膠層析得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(211mg，26%)。LCMS(ESI+)：m/z=319.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1 H),7.37(dd,J=8.4,5.6Hz,2 H),7.30(d,J=6.8Hz,1 H),7.19(t,J=8.4Hz,2 H),6.89(s,1 H),6.64(d,J=11.2Hz,1 H),5.05(s,1 H),3.80(s,3 H)。
步驟4：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸甲酯
向7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(210mg，0.660mmol)於1,4-二噁烷(4.0mL)中之溶液中添加二氯二氰基醌(392mg，1.73mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應 混合物。藉由矽膠層析純化粗產物得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(61mg，29%)。LCMS(ESI+)：m/z=317.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1 H),8.50(d,J=8.8Hz,1 H),8.42-8.38(m,2 H),7.13(t,J=8.8Hz,2 H),6.91(d,J=10.4Hz,1 H),3.91(s,3 H)。
步驟5：7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-6-甲酸
在65℃下攪拌7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸甲酯(131mg，0.414mmol)於THF(3.9mL)、甲醇(3.9mL)及1M氫氧化鈉水溶液(1.76mL，1.76mmol)中之溶液隔夜。冷卻反應混合物且用1N HCl酸化至pH=2。真空濃縮混合物且與MeCN共沸。向殘餘物中添加甲醇(10mL)且攪拌混合物1h。過濾固體且用甲醇洗滌得到7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(99mg，79%)。LCMS(ESI+)：m/z=303.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.35(s,1 H),12.85(s,1 H),8.40-8.36(m,2 H),8.28(d,J=7.6Hz,1 H),7.37-7.32(m,2 H),7.08(d,J=10.2Hz,1 H)。
步驟6：2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-碳醯氯
向7-氟-3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(91.0mg，0.301mmol)於亞硫醯氯(2.7mL，27mmol)中之懸浮液中添加5滴DMF。使混合物回流2h，冷卻且真空濃縮。所得固體不經進一步純化即使用。
步驟7：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(102mg，0.301mmol)於DMA(4.3mL)中之懸浮液中添加3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺‧2HCl(72mg，0.36mmol)及TEA(0.210mL，1.50mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。混合物分佈於碳酸氫鈉飽和水溶液與EtOAc之間。用 EtOAc萃取水層。合併之有機層用水洗滌五次，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(46mg，36%)。LCMS(ESI+)：m/z=428.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=7.2Hz,1 H),7.97-7.92(m,2 H),7.84(d,J=10.8Hz,1 H),7.34-7.28(m,2 H),6.95(s,2 H),3.52-3.48(m,2 H),2.88-2.84(m,2 H),2.10-2.03(m,2 H)。
步驟8：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-491)
向裝有NaH(於礦物油中60%，8.60mg，0.215mmol)之小瓶中添加異丙醇(123μL，1.61mmol)及N-甲基吡咯啶酮(0.631mL，6.54mmol)。在室溫下攪拌混合物5min直至其形成紫色溶液。向混合物中添加N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-2-氯-7-氟-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(46.0mg，9.108mmol)。在室溫下攪拌所得深色溶液45min。反應混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水洗滌三次隨後用鹽水洗滌，乾燥，且真空濃縮。藉由HPLC純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹啉-6-甲醯胺(3.0mg，5%，以甲酸鹽形式分離)。LCMS(ESI+)：m/z=452.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(bs,2 H),8.36(d,J=7.6Hz,1 H),8.21-8.17(m,2 H),7.60(d,J=11.2Hz,1 H),7.29-7.24(m,2 H),7.07(bs,2 H),5.71-5.65(m,1 H),3.53-3.49(m,2 H),2.93-2.89(m,2 H),2.11-2.07(m,2 H),1.50(d,J=6.4Hz,6 H)。
實例51：N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-359)
步驟1：[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
將3-N-第三丁氧基羰基胺基-1-丙烯(4.67g，29.7mmol)溶解於無水THF(50mL，600mmol)中，且用冰浴冷卻。逐滴添加含0.5M 9-BBN之THF(57.0mL，28.5mmol)。在氮氣氛圍下在冷卻下攪拌混合物隨後緩慢升至室溫隔夜。添加含0.5M 9-BBN之THF(57.0mL，28.5mmol)且在室溫下再攪拌溶液3.5h。添加含2.0M氫氧化鈉之水(39.3mL，78.5mmol)且在室溫下攪拌混合物2h。藉由低真空抽空且用氮氣沖洗3次來使所得溶液脫氣。添加2-胺基-5-溴吡啶(2.50g，14.4mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(760mg，0.657mmol)於無水THF(20mL，200mmol)中之溶液。在氮氣氛圍下將混合物加熱至80℃持續20h。隨後將溶液冷卻至室溫且移除揮發物。用EtOAc萃取水性殘餘物。有機層用水洗滌(3次)隨後用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗混合物。於150g Agilent二氧化矽管柱中使用MeOH/EtOAc(0/100至5/95)層析得到[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(3.36g，13.4mmol，92.5%)。LCMS(ESI+)：m/z=252.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),4.60-4.55(m,3H),3.21-3.11(m,2H),2.57-2.47(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.47(s,9H)。
步驟2：5-(3-胺丙基)吡啶-2-胺‧2[HCl]
將[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(3.36g，13.4mmol)溶解於THF(30mL，400mmol)中。添加含4M鹽酸之1,4-二噁烷(10.0mL，39.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液3天。過濾懸浮液且 用EtOAc隨後己烷洗滌固體，於空氣中隨後在減壓下乾燥得到5-(3-胺丙基)吡啶-2-胺‧2[HCl]。LCMS(ESI+)：m/z=152.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.04(d,J=9.2Hz,1H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。
步驟3：N-(3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(1.28g，4.00mmol)中添加DMA(25mL，270mmol)、DIPEA(3.62mL，20.8mmol)及5-(3-胺丙基)吡啶-2-胺‧2[HCl](1.16g，5.20mmol)。在室溫下攪拌所得混合物17h。藉由蒸發移除大部分DMA且用EtOAc及水稀釋液體殘餘物。有機層用水(×3)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。在120g二氧化矽管柱上用2-10% MeOH/DCM純化粗混合物得到N-(3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基)-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(847mg，1.87mmol，46.7%)。LCMS(ESI+)：m/z=436.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(d,J=1.5Hz,1H),8.26(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.8,5.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.44(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=8.5Hz,1H),3.50(t,J=7.1Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H)。
步驟4：N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-359)
小瓶裝有含60% NaH之礦物油(13.6mg，0.341mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯啶酮(1.00mL，10.4mmol)及異丙醇(196μL，2.56mmol)。在氮氣下在室溫下攪拌混合物5min(觀察氣體產生，混合物變為紫色)。向混合物中添加N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(74.3mg，0.170mmol)。在室溫下攪拌所得 深橙色溶液。在3h之後混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。在24g矽膠管柱(連續梯度0-15% MeOH/CH2Cl2，歷經25min)上純化粗混合物。得到呈白色固體之N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(59.0mg，0.128mmol，75.4%)。LCMS(ESI+)：m/z=460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.21(dd,J=8.0,5.8Hz,2H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.27(t,J=8.6Hz,2H),6.58(d,J=8.5Hz,1H),5.69(hept,J=6.1Hz,1H),3.48(t,J=6.9Hz,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),1.94(p,J=7.3Hz,2H),1.50(d,J=6.1Hz,6H)。
實例52：N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-2-(2H-1,2,3-***-2-基)喹 啉6-甲醯胺(I-330)
向預先稱重有1H-1,2,3-***(0.0252g，0.366mmol)之2打蘭小瓶中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(0.0500g，0.122mmol，根據實例29，步驟1製備)、碳酸銫(0.119g，0.366mmol)及DMF(1.00mL)。在室溫下震盪混合物4h。隨後蒸發溶劑。殘餘物溶解於DMSO(1.2mL)中。在過濾之後，其藉由製備型HPLC純化得到N-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-(4-氟苯基)-2-(2H-1,2,3-***-2-基)喹啉-6-甲醯胺(0.012g，22%)。LCMS(ESI+)：m/z=443(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.69(d,J=1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.33(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,2H),7.47-7.32(m,2H),7.24(s,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),3.56(t,J=6.7Hz,2H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),2.27-2.03(m,2H)。
以與實例52中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例53：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-***-3-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-310)
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-***-3-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(397mg，1.23mmol，使用與實例23，步驟1中所描述類似之程序製備)於DMA(6.00mL，64.5 mmol)中之懸浮液中添加3-(4H-1,2,4-***-3-基)丙-1-胺(208mg，1.48mmol)及TEA(0.860mL，6.17mmol)。在室溫下攪拌所得橙色混合物。在4h之後混合物分佈於NaHCO3飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水(×5)及鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。在40g矽膠管柱(連續梯度0-15% MeOH/CH2Cl2)上純化粗混合物得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-***-3-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(338mg，0.823mmol，66.6%)。LCMS(ESI+)：m/z=411.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.5Hz,1H),8.29(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.04-7.88(m,3H),7.33(t,J=8.8Hz,2H),3.54(t,J=6.9Hz,2H),2.90(m,2H),2.13(p,J=7.1Hz,2H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-***-3-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-310)
小瓶裝有含60% NaH之礦物油(13.6mg，0.341mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯啶酮(1.00mL，10.4mmol)及異丙醇(196μL，2.56mmol)。在氮氣下在室溫下攪拌混合物5min(觀察氣體產生，混合物變為紫色)。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(4H-1,2,4-***-3-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(70.0mg，0.170mmol)。在室溫下攪拌所得橙色溶液。LCMS顯示完全轉化。混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。在24g矽膠管柱(連續梯度0-15% MeOH/CH2Cl2，歷經25min)上純化粗混合物得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(4H-1,2,4-***-3-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(74.0mg，0.127mmol，74.3%)。LCMS(ESI+)：m/z=435.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(d,J=1.7Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),8.13(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),5.70(hept,J= 6.2Hz,1H),3.54(t,J=6.8Hz,2H),2.93(d,J=7.3Hz,2H),2.13(p,J=7.1Hz,2H),1.51(d,J=6.2Hz,6H)。
以與實例53中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例54：3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-452)
向圓底燒瓶中添加氫化鈉(60：40氫化鈉：礦物油，0.0139g，0.347mmol)隨後異丙醇(0.160mL，2.08mmol)及N-甲基吡咯啶酮(1.19mL，12.3mmol)。在室溫下攪拌混合物10min，隨後添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(0.0750g，0.174mmol；於實例40，步驟1中製備)。在室溫下攪拌所得溶液30min。將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且藉由矽膠層析純化得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)-2-異丙氧基喹啉-6-甲醯胺(0.056g，71%)。LCMS(ESI+)：m/z=456.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.55(d,J=1.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.26-8.14(m,3H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.42(dd,J=9.3,1.6Hz,1H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),5.70(hept,J=6.2Hz,1H),4.68(s,2H),1.50(d,J=6.2Hz,6H)。
實例55：3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-506)
向圓底燒瓶中添加氫化鈉(60：40氫化鈉：礦物油，0.0139g，0.347mmol)隨後異丙醇(0.160mL，2.08mmol)及N-甲基吡咯啶酮(1.19mL，12.3mmol)。在室溫下攪拌混合物10min，隨後添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(0.0752g，0.174mmol；於實例36，步驟1中製備)。在室溫下攪拌所得溶液30min。將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且藉由製備型HPLC純化得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-2-異丙氧基喹啉-6-甲醯胺(0.032g，40%)。LCMS(ESI+)：m/z=457.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.90-8.80(m,1H),8.63-8.52(m,2H),8.29-8.14(m,3H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),7.06(dd,J=6.7,4.2Hz,1H),5.70(hept,J=6.2Hz,1H),4.84(s,2H),1.51(d,J=6.2Hz,6H)。
實例56：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(異丙基硫基)喹 啉-6-甲醯胺(I-375)
向2-丙硫醇(40.8μL，0.439mmol)於THF(1.07mL，13.2mmol)中之溶液中添加含1M第三丁醇鉀之THF(0.366mL，0.366mmol)。在室溫下攪拌混合物30min隨後添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(60.0mg，0.146mmol，如實例29，步驟1中所描述製備)，且在室溫下再攪拌混合物1h。混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥， 且濃縮。藉由矽膠層析純化粗混合物得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(異丙基硫基)喹啉-6-甲醯胺(30mg，50%)。LCMS(ESI+)：m/z=450.2(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.60-8.48(m,2H),8.21(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.20(t,J=8.6Hz,2H),7.04(s,2H),4.20(h,J=6.9Hz,1H),3.59(d,J=5.5Hz,2H),3.13-3.02(m,2H),2.13(s,2H),1.47(d,J=6.8Hz,6H)。
實例57：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-380)
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(537mg，1.67mmol，使用與實例23，步驟1中所描述類似之程序製備)於DMA(15.0mL，161mmol)中之懸浮液中添加3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺(251mg，2.00mmol)及TEA(1.16mL，8.36mmol)。在室溫下攪拌所得橙色溶液。在1h內，混合物分佈於NaHCO3飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水(×5)及鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。在40g矽膠管柱(連續梯度0-10% MeOH/CH2C12)上純化粗混合物，得到呈白色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(685mg，1.24mmol，74.3%)。LCMS(ESI+)：m/z=410.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.52(s,1H),8.91(t,J=5.5Hz,1H),8.67(d,J=1.6Hz,1H),8.33(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.95(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(t,J=8.9Hz,2H),7.36(s,1H),3.37(q,J=6.6Hz,2H),2.51(m,2H),1.83(p,J=7.3Hz,2H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-380)
小瓶裝有含60% NaH之礦物油(11.7mg，0.293mmol)。向小瓶中添加N-甲基吡咯啶酮(1.00mL，10.4mmol)及異丙醇(134μL，1.76mmol)。在氮氣下在室溫下攪拌混合物5min(觀察氣體產生，混合物變為紫色)。向混合物中添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(60.0mg，0.146mmol)。在室溫下攪拌所得橙色溶液1h。混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。在24g矽膠管柱(連續梯度0-15% MeOH/CH2Cl2，歷經25分鐘)上純化粗混合物，得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(63.5mg，0.0969mmol，66.2%)。LCMS(ESI+)：m/z=434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=1.7Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),8.00(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.39(s,2H),7.24-7.08(m,2H),5.57(hept,J=6.2Hz,1H),3.38(t,J=7.1Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),1.86(h,J=7.4Hz,2H),1.38(d,J=6.2Hz,6H)。
實例58：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-異丙氧基喹 啉-6-甲醯胺(I-482)
向含60% NaH之礦物油(18.0mg，0.450mmol)於N-甲基吡咯啶酮(0.967mL，10.0mmol)中之冰冷懸浮液中添加異丙醇(54.2μL，0.708mmol)。在室溫下攪拌混合物10-15分鐘。添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(58.0mg，0.142mmol，如實 例34，步驟1中所描述製備)。在室溫下攪拌所得深色溶液1h。反應混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-2-異丙氧基喹啉-6-甲醯胺(33.4mg；54.4%)。LCMS(ESI+)：m/z=434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.83(s,1H),8.84(s,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H),8.23-8.15(m,3H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(t,J=8.9Hz,2H),5.59(h,J=6.2Hz,1H),3.43-3.34(m,3H),2.59(m,2H),1.88(m,J=7.3Hz,2H),1.45(d,J=6.2Hz,6H)。
實例59：2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹 啉-6-甲醯胺(I-340)
2-氯-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹啉-6-甲醯胺(112mg，0.281mmol)(列於實例29中；自2-側氧基-3-(噻吩-2-基)-1,2-二氫喹啉-6-甲酸類似於實例27，步驟6及7製備)、4-氟苯酸(43.3mg，0.310mmol)、碳酸鉀(77.8mg，0.563mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(16mg，0.014mol)於二噁烷(4.5mL)及水(2.2mL)中之混合物用氬氣脫氣且在80℃下加熱5h。在冷卻之後，真空濃縮反應物且藉由HPLC純化殘餘物得到2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-(2-噻吩基)喹啉-6-甲醯胺(35mg，27%)。LCMS(ESI+)：m/z=458.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(t,J=5.2Hz,1 H),8.65(d,J=1.6Hz,1 H),8.25(dd,J=8.4,1.6Hz,1 H),8.19(s,1 H),8.16(d,J=8.4Hz,1 H),7.77(dd,J=8.4,1.2Hz,1 H),7.73-7.69(m,2 H),7.39(t,J=8.8Hz,2 H),7.02(dd,J=4.8,3.6Hz,1 H),6.91(s,2H), 6.71(dd,J=2.8,1.2Hz,1 H),3.44-3.39(m,2 H),2.76-.272(m,2 H),2.01-1.95(m,2 H)。
以與實例59中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例60：3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-441)
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯(0.250g，0.778mmol，使用與實例23，步驟1中所描述類似之程序製備)及3-(吡嗪-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(162mg，0.934mmol)於DMA(17mL)中之懸浮液中添加TEA(0.542mL，3.89mmol)。在室溫下攪拌所得澄清溶液隔夜。用飽和NaHCO3稀釋反應混合物。形成沈澱，將其過濾且乾燥得到2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(266mg，81%)。LCMS(ESI+)：m/z=422.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(m,1H),8.66(d,J=1.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.56(m,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.32(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.95(m,2H),7.44(m,2H),3.41(m,2H),2.89(m,2H),2.03(m,2H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺
於微波中在170℃下加熱小瓶中之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(100mg，0.2mmol)、哌啶(117μL，1.18mmol)、DIPEA(124μL，0.711mmol)於N-甲基吡咯啶酮(1.6mL)中之混合物30min。反應物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc(×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由矽膠層析使用0-10% MeOH/CH2Cl2純化粗物質得到3-(4-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)-N-[3-(吡嗪-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(70mg，60%)。LCMS(ESI+)：m/z=471.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(m,1H),8.61(m,1H),8.56(m,1H),8.47(m,2H),8.10(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.05(m,2H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.40(m,2H),3.38(m,2H),3.23(m,4H),2.88(m,2H),2.01(m,2H),1.55(m,6H)。
實例61：N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺(I-362)
步驟1：5-(3-胺丙基)吡啶-2-胺‧2[HCl]
將3-N-第三丁氧基羰基胺基-1-丙烯(4.67g，29.7mmol)溶解於無水THF(50mL)中，且用冰浴冷卻。逐滴添加含0.5M 9-BBN之THF(57.0mL，28.5mmol)。在氮氣氛圍下在冷卻下攪拌混合物隨後升至室溫隔夜。添加第二份含0.5M 9-BBN之THF(57.0mL，28.5mmol)且在室溫下攪拌溶液3.5h。添加含2.0M氫氧化鈉之水(39.3mL，78.5mmol)且在室溫下攪拌混合物2h。所得酸溶液藉由抽空脫氣且用氮氣沖洗3次。將2-胺基-5-溴吡啶(2.50g，14.4mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(760mg，0.657mmol)於無水THF(20mL)中之溶液脫氣且添加至以上所獲得之酸溶液中。混合物再脫氣兩次，隨後在氮氣氛圍下加熱至80℃持續20h。反應混合物冷卻至室溫且真空蒸發。水性殘餘物用EtOAc萃取，用水(3×)隨後鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且 真空蒸發得到粗殘餘物。藉由矽膠層析使用MeOH/EtOAc(0/100至5/95)純化所得殘餘物得到泡沫狀固體中間物。將中間物[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(3.36g)溶解於THF(30mL)中。添加含4M鹽酸之1,4-二噁烷(10.0mL，39.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液3天。過濾反應混合物且用EtOAc隨後己烷洗滌固體，於空氣中隨後在真空中乾燥得到固體產物(2.45g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.93(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.04(d,J=9.2Hz,1H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.03-1.92(m,2H)。
步驟2：N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺
在室溫下向3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(1.14g，4.00mmol，如實例27，步驟5中所描述製備)於亞硫醯氯(12mL，160mmol)中之懸浮液中添加約5滴DMF。在回流下在氮氣氛圍下攪拌混合物1h，隨後冷卻至室溫。真空蒸發所得白色懸浮液，隨後與無水甲苯共沸得到固體中間物。向固體中間物中添加DMA(25mL)、DIPEA(3.62mL，20.8mmol)及5-(3-胺丙基)吡啶-2-胺‧2[HCl](1.16g，5.20mmol)。在室溫下攪拌混合物17h。真空蒸發混合物且與甲苯(約50mL)共沸。用EtOAc及水稀釋液體殘餘物。有機層用水(3次)隨後鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且過濾。真空濃縮濾液且在120g二氧化矽管柱上用2-10% MeOH/DCM純化得到呈固體之N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺。(0.847g，47%)。LCMS(ESI+)：m/z=436.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.57(d,J=1.5Hz,1H),8.26(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.8,5.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.44(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=8.5Hz,1H),3.50(t,J=7.1Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),2.00-1.90(m,2H)。
步驟3：N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹 啉-6-甲醯胺(I-362)
將N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(0.100g，0.229mmol)及嗎啉(0.100mL，1.15mmol)於DMA(3.0mL)中之混合物於微波中加熱至160℃持續30min，隨後冷卻至室溫。直接在80g二氧化矽管柱上使用MeOH/DCM(0/100至10/90)純化反應混合物得到呈固體之N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基)喹啉-6-甲醯胺(0.101g，89%)。LCMS(ESI+)：m/z=487.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.38(d,J=1.7Hz,1H),8.09-8.03(m,3H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.30(t,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=8.5Hz,1H),3.76-3.68(m,4H),3.47(t,J=7.1Hz,2H),3.35-3.27(m,4H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),1.92(dd,J=15.6,6.4Hz,2H)。
以與實例61中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例62：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-424)
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺
在室溫下向3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(0.300g，，.06mmol，如實例27，步驟5中所描述製備)於亞硫醯氯(7.92mL，108mmol)中之懸浮液中添加約5滴DMF。隨後在回流下攪拌混合物1h直至固體完全溶解。冷卻且濃縮反應物。殘餘物與甲苯共沸且在高真空下乾燥。向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-碳醯氯於DMA(7.8mL，83mmol)中之懸浮液中添加3-甲基組織胺二鹽酸鹽(0.100g，0.505mmol)及TEA(0.736mL，5.28mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用飽和Na2HCO3淬滅且於EtOAc中萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到呈棕色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(41mg，20%)。LCMS(ESI=)：m/z=410.1(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.55(d,J=1.5Hz,1H),8.24(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.00-7.92(m,2H),7.79(s,1H),7.36-7.28(m,2H),6.94(s,1H),3.77(s,3H),3.73(t,J=7.1Hz,2H),3.03(t,J=7.0Hz,2H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹 啉-6-甲醯胺‧CH 2 O 2 (I-424)
向NaH(於礦物油中60%，9.7mg，0.24mmol)於N-甲基吡咯啶酮(0.500mL，5.18mmol)中之懸浮液中逐滴添加異丙醇(0.0919mL，1.20mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘隨後逐滴添加至2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(0.041g，0.10mmol)於N-甲基吡咯啶酮(1.00mL，10.4mmol)中之溶液中。在室溫下攪拌所得棕色溶液1h。用水及EtOAc稀釋混合物且用EtOAc再萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由HPLC純化殘餘物得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-2-異丙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]喹啉-6-甲醯胺(18mg，38%，以甲酸鹽形式分離)。LCMS(ESI+)：m/z=434.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(t,J=5.5Hz,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H),8.22-8.13(m,3H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(t,J=8.9Hz,2H),6.75(s,1H),5.59(p,J=6.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.58-3.51(m,2H),2.86(t,J=7.2Hz,2H),2.54-2.47(m,6H)。
實例63：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹 啉-6-甲醯胺(I-366)
在0℃下向2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(100mg，0.2mmol，根據實例29，步驟1製備)、乙醯基丙酮鐵(III)鹽(8.4mg，0.024mmol)於THF(2mL，30mmol)中之溶液中逐滴添加含0.50M氯化四氫哌喃-4-基鎂之2-甲基四氫呋喃(2.4mL，1.2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且隨後用NH4Cl飽和溶液淬滅，且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由 HPLC純化粗混合物得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-6-甲醯胺(32mg，30%)。LCMS(ESI+)：m/z=460.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.02(t,J=5.4Hz,1H),8.62(d,J=1.8Hz,1H),8.28(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.23-8.12(m,1H),7.77(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.43(t,J=8.9Hz,2H),6.92(s,2H),3.93(dd,J=11.3,3.2Hz,2H),3.44-3.33(m,5H),2.73(t,J=7.5Hz,2H),2.02-1.89(m,4H),1.73(d,J=11.1Hz,2H)。
以與實例63中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例64：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺(I-405)
步驟1：2-氯-3-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸甲酯
將含3-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-甲酸(11.0g，38.7mmol，如實例27，步驟5中所描述製備)之亞硫醯氯(128mL，1760mmol)(有1滴DMF)加熱至回流持續4h。在冷卻至室溫之後，在真空下移除所有溶劑持續2h。將固體溶解於四氫呋喃(285mL，3520mmol)中且進一步添加TEA(14.7mL，106mmol)及甲醇(1.71mL，42.2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在蒸發所有溶劑之後，用50ml***，隨後100ml己烷及20ml水洗滌殘餘物，真空乾燥固體得到呈黃色固體之2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(12.3g，100%)。LCMS(ESI+)：m/z=317.2(M+H)。
步驟2：3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹 啉-6-甲酸甲酯
向2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，2mmol)於甲苯(13.45mL，126.3mmol)中之溶液中逐滴添加三丁基乙烯基錫烷(691.4μL，2.368mmol)，且用氮氣沖洗10min。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(91.25mg，0.07897mmol)且在85℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻之後，將反應混合物傾入EtOAc及水中。分離各層且用EtOAc將水層再萃取兩次。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析純化粗混合物得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹啉-6- 甲酸甲酯(230mg，50%)。LCMS(ESI+)：m/z=309.5(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.84(d,J=1.5Hz,1H),8.37(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),7.83-7.68(m,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.08(dd,J=16.9,10.6Hz,1H),6.76(dd,J=16.9,1.8Hz,1H),5.75(dd,J=10.7,1.8Hz,1H),4.04(s,3H)。
步驟3：3-(4-氟苯基)-2-甲醯基喹 啉-6-甲酸甲酯
向3-(4-氟苯基)-2-乙烯基喹啉-6-甲酸甲酯(60mg，0.2mmol)於1,4-二噁烷(2.30mL)、水(0.70mL)中之溶液中添加含4%四氧化鋨之水(5：95，20.2μL，0.00584mmol)及偏過碘酸鈉(125mg，0.584mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。有機層用NaHSO3、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析純化粗混合物得到呈白色固體之3-(4-氟苯基)-2-甲醯基喹啉-6-甲酸甲酯(35mg，60%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.35(s,1H),8.93(d,J=1.3Hz,1H),8.48(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.37(d,J=8.7Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.36-7.22(m,2H),4.07(s,3H)。
步驟4：3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹 啉-6-甲酸甲酯
在室溫下攪拌3-(4-氟苯基)-2-甲醯基喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)及嗎啉(30.9μL，0.355mmol)於DCM(1mL)中之溶液30min，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg，0.484mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用NaHCO3飽和溶液淬滅且用DCM萃取兩次且用鹽水洗滌且蒸發。藉由矽膠層析純化粗混合物得到呈固體之3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-6-甲酸甲酯(90mg，70%)。LCMS(ESI+)：m/z=382.2(M+H)。
步驟5：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹 啉-6-甲酸
向3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-6-甲酸甲酯(93mg， 0.24mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加含1.00M氫氧化鈉之水(0.366mL，0.366mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮混合物得到水性殘餘物。添加1N HCl直至pH為約6。混合物用***萃取三次，且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發得到3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(93mg，100%)。LCMS(ESI+)：m/z=368.2(M+H)。
步驟6：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺(I-405)
向3-(4-氟苯基)-2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-6-甲酸(93mg，0.25mmol)及3-(1H-咪唑-2-基)-1-丙胺2HCl(60.2mg，0.304mmol)及N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)六氟磷酸鹽(116mg，0.304mmol)於THF(1mL)中之混合物中添加TEA(176μL，1.26mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。用EtOAc及水稀釋反應混合物。有機層用10% LiCl洗滌，隨後用水洗滌2次隨後用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液得到粗殘餘物。藉由HPLC純化粗殘餘物得到呈甲酸鹽形式之3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(35mg，26%)。(ESI+)：m/z=475.2(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.57-8.51(m,1H),8.42(s,1H),8.28-8.15(m,2H),7.92(dd,J=8.6,5.4Hz,2H),7.36(s,2H),7.31(t,J=8.7Hz,2H),3.89(s,2H),3.68-3.60(m,4H),3.55(s,2H),3.09(s,2H),2.59(d,J=4.1Hz,4H),2.22-2.09(m,2H)。
實例65：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹 啉-6-甲醯胺(I-476)
在微波小瓶中添加於1,4-二噁烷(2mL)中之2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(150mg，0.36mmol，根據實例29，步驟1製備)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷氯化鎳(ii)(0.040g，0.073mmol)及含0.5M氯化4-氯苯甲基鋅之THF(2.93mL，1.46mmol)。混合物脫氣三次，且(進一步)於Biotage微波中在110℃下加熱2h。反應混合物用MeOH淬滅且用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由HPLC純化粗混合物得到呈甲酸鹽形式之3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-6-甲醯胺(40mg，20%)。LCMS(ESI+,FA)：m/z=500.2(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.56-8.52(m,1H),8.42(s,1H),8.30-8.14(m,2H),7.56(dd,J=8.9,5.3Hz,2H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=1.5Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),6.95-6.89(m,2H),4.46(s,2H),3.54(t,J=6.8Hz,2H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.20-2.04(m,2H)。
實例66：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)喹 啉-6-甲醯胺(I-462)
向2打蘭小瓶中添加2-丙炔-1-醇(0.0137g，0.244mmol)、THF(1.00mL)及第三丁醇鉀(0.244mL，0.244mmol，於THF中1.0M)。在室溫下攪拌混合物15min，冷卻至0℃隨後添加含2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(0.040g，0.0976mmol，根 據實例29，步驟1製備)之DMF(1.00mL)。在室溫下攪拌混合物1h。LCMS顯示完全轉化成所需產物。添加乙酸以淬滅過量鹼。隨後溶劑完全蒸發。殘餘物溶解於DMSO(1.2mL)中。在過濾之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)喹啉-6-甲醯胺(0.0275g，60%)。LCMS(ESI+,FA)：m/z=430.2(M+H)
以與實例66中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例67：3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[3-(甲胺基)環丁氧基]喹 啉-6-甲醯胺(I-331)
向具有N-(反-3-羥基環丁基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(300.0mg，1.491mmol)及THF(6.52mL)之圓底燒瓶中添加含1M第三丁醇鉀之THF(2.23mL，2mmol，1mol/L)。在室溫下攪拌反應混合物30min。隨後添加2-氯-3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(400.0mg，0.9761mmol，根據實例29，步驟1製備)且攪拌混合物30min。LCMS顯示完全轉化。混合物分佈於水與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮得到粗中間物。隨後添加5mL 4N HCl/二噁烷且在室溫下攪拌2h。蒸發溶劑，且使用製備型HPLC純化分離粗產物得到3-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-2-[3-(甲胺基)環丁氧基]喹啉-6-甲醯胺(102mg，22%)。LC-MS：(FA)ES+475.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.71(s,1H),8.96(s,1H),8.60(s,1H),8.34-8.09(m,3H),7.90(m,1H),7.42(m,2H),6.99(s,1H),6.79(s,1H),5.56(m,1H),3.38(m,4H),2.86(m,1H),2.72(m,2H),2.35(m,3H),2.23(m,2H),2.03-1.86(m, 2H)。
以與實例67中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例68：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹 啉-6-甲醯胺(I-333)
在室溫下向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-甲酸(113mg，0.289mmol)於THF(1.8mL)中之懸浮液中添加(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(120mg，0.818mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并***-1-基)六氟磷酸鹽(152mg，0.399mmol)及TEA(253μL，1.81mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且用2mL1N NaOH淬滅且用10mL水進一步稀釋。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。使用在矽膠(12g)上之ISCO層析，溶離DCM/EtOAc純化殘餘物，得到3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-6-甲醯胺(110mg，65%)。LCMS(ESI+)：m/z=523.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.53(t,J=5.7Hz,1H),8.78(d,J=1.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.42(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.70-7.54(m,3H),7.39-7.24(m,3H),7.22(d,J=4.7Hz,1H),4.58(d,J=5.7Hz,2H),3.90(s,3H)。
實例69：N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2,3-雙(4-氟苯基)喹 啉-6-甲醯胺(I-419)
微波管裝有含N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2-氯-3-(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(63.7mg，0.146mmol，根據實例61，步驟2製備)、4-氟苯酸(30.7mg，0.219mmol)、碳酸銫(95.2mg，0.292mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(8.44mg，0.00731mmol)之1,4-二噁烷(1.20mL，15.4mmol)及水(0.300mL，16.6mmol)。密封管，抽空且用氮氣(×3)淨化。反應物加熱至100℃且劇烈攪拌1小時。混合物冷卻至室溫，分佈於NaHCO3飽和(水)溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。在矽膠管柱(連續梯度0-15% MeOH/DCM)上純化得到呈白色固體之N-[3-(6-胺基吡啶-3-基)丙基]-2,3-雙(4-氟苯基)喹啉-6-甲醯胺(I-419)(51.0mg，70.4%產率)。LCMS(ESI+)：m/z=496.2(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.56(d,J=1.51Hz,1H),8.22(dd,J=2.51,9.54Hz,1H),8.19(d,J=8.03Hz,1H),7.74-7.85(m,1H),7.56(dd,J=5.27,8.53Hz,4H),7.44(dd,J=3.01,9.29Hz,1H),7.14(t,J=8.78Hz,4H),6.58(d,J=8.53Hz,1H),3.50(t,J=7.03Hz,2H),2.62(t,J=7.65Hz,2H),1.96(quin,J=7.34Hz,2H)。
以與實例69中所描述類似之方式以適當起始物質起始製備下表中所列之化合物：
實例70：3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)丙基]喹 啉-6-甲醯胺(I-519)
向3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(347mg，0.693mmol，實例44中之化合物I-466)於DMF(7.5mL)中之溶液中添加碳酸銫(293mg，0.900mmol)隨後碘甲烷(249mg，1.75mmol)且在室溫下攪拌所得溶液2h。反應混合物溶解於EtOAc(25mL)中且用水(5×5mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到粗產物。在矽膠(0-10% MeOH/DCM)上層析得到357mg(33%)3-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(1-甲基咪唑-2-基)丙基]喹啉-6-甲醯胺(I-519)。LCMS(ESI+)：m/z=515.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14-9.11(m,1 H),8.73(d,J=1.5Hz,1 H),8.38(dd,J=8.8,1.5Hz,1 H),8.29(d,J=8.8Hz,1 H),8.14(d,J=1.0Hz,1 H),7.64-7.61(m,2 H),7.30-7.25(m,2 H),7.23(d,J=4.8Hz,1 H),7.01(d,J=1.0Hz,1 H),6.76(d,J=1.0Hz,1 H),3.89(s,3 H),3.56(3,3 H),3.47-3.42(m,2 H),2.74-2.71(m,2 H),2.04-1.96(m,2 H)。
生物資料 實例69：NAMPT酶分析
為量測NAMPT活性之抑制，用分析緩衝液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM DTT、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.005% Tween 20)將hNAMPT蛋白質原料及抗6His-Tb(Cisbio；目錄號61HISTLB)稀釋成3×最終濃度。向此溶液中添加測試化合物或媒劑對照(DMSO)及BodiPY配位體(以下結構)。培養板震盪1-2分鐘，密封且在室溫下在黑暗中培育1小時。使用BMG Pherastar(在BMG Pherastar上之 Lanthascreen方案)量測TR-FRET信號。在320nm下進行激勵，且測定BodiPY(520nm)與鋱(486nm)之發射比率。藉由計算相對於DMSO處理之對照，測試化合物處理之樣品中之激勵增加量來產生濃度效應曲線。對於上文所描述之分析方法，相對於對照(DMSO)處理之樣品計算在單一濃度下之測試化合物抑制百分比值。擬合化合物濃度效應曲線以自彼等曲線產生IC50值。熟習此項技術者將瞭解作為在單一濃度下之抑制百分比或IC50值產生之此等值經受實驗變化。
BODIPY配位體之結構：
本發明化合物以1μM之濃度分析，抑制%值如下表(表2)中所示。由於溶解度限制一種化合物在1μM下之資料不可獲得。另外，本發明化合物以以下IC50範圍抑制NAMPT：(A)<100nM；(B)100nM至<500nM；(C)500nM至<1000nM；(D)1000nM至<2000nM；或(E)2000nM至<10000nM。
分析本發明化合物以量測在1μM或1.667μM之濃度下之PC3生長抑制(表3)。為量測PC3生長抑制，將在37℃下在5% CO2下維持於PRMI1640生長培養基(Life Technologies；目錄號11875)中之PC3細胞用胰蛋白酶處理且以每毫升8×104個細胞，每孔細胞25μl之密度稀釋且塗於384孔黑色組織培養板中。在37℃下在5% CO2下培育細胞隔夜。對於各量測，測試化合物或媒劑對照(DMSO)用AIM無血清培養 基稀釋且添加至細胞培養板中。在37℃下在5% CO2下培育72小時。添加25μl Cell-titer glo溶液(Promega；目錄號G8462)且免於光培育細胞培養板10分鐘。量測發光。藉由計算相對於DMSO處理之對照，測試化合物處理之樣品中之發光增加量來產生濃度效應曲線。自彼等曲線測定在單一濃度下之剩餘活力百分比值、生長抑制(GI50)或細胞活力(LD50)值。熟習此項技術者將瞭解此等值經受實驗變化。
如以上所詳述，本發明化合物抑制NAMPT。在某些實施例中，本發明化合物以在表2中顯示之濃度下之抑制百分比抑制NAMPT。在某些實施例中，本發明化合物以表2中顯示之IC50值抑制NAMPT。
儘管吾人已描述本發明之許多實施例，但顯而易見，可改變吾等基本實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇將由隨附申請專利範圍而非特定實施例界定，特定實施例已藉由實例代表。

Claims (19)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：RA及RB各獨立地選自 及XR1R2R3，限制條件為RA及RB中之一者為 且另一者為XR1R2R3；X選自CN、鹵素、C、O、S及N，限制條件為(1)當X為N時，則R1、R2及R3中之一者不存在，(2)當X為鹵素或CN時，則R1、R2及R3不存在，且(3)當X為O或S時，則R1、R2及R3中之兩者不存在；R1、R2及R3各獨立地選自氫；OR20；N(R20)2；C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S、S(O)、S(O)2或N(R19)置換；(CH2)s-6-10員芳基；(CH2)t-3-10員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)u-4-10員雜環及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)p-5-10員雜芳基，其中該等C1-6脂族基、芳基、環脂族基、雜環及雜芳基視情況經一或多個Rk取代；或其中R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之原子X在X為C或N時一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rb取代， 或其中R1、R2及R3中之任何兩者與其結合之原子X在X為N時一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rb取代，或其中R1、R2及R3與其結合之原子X在X為C時一起形成選自以下之環：具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，及6-10員芳基，其中該環視情況經一或多個Rb取代； 為選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和及芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和及芳族雙環；Ra在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z1-R8；或其中兩個Ra與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rp取代；Rp在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2、OH、鹵素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Z1在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R16)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR16、N(R16)C(O)、N(R16)CO2、S(O)2NR16、N(R16)S(O)2、OC(O)N(R16)、N(R16)C(O)NR16、N(R16)S(O)2N(R16)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、鹵素、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及 C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Rb在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z2-R6；或其中兩個Rb與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rc取代；Rc在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OR12、(CH2)v-C(O)R9及(CH2)w-NR10C(O)R11；Z2在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、N(R17)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR17、N(R17)C(O)、N(R17)CO2、S(O)2NR17、N(R17)S(O)2、OC(O)N(R17)、N(R17)C(O)NR17、N(R17)S(O)2N(R17)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Ri取代；Ri在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CH2F、CF2H、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；Rk在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基及Z3-R23；或其中兩個Rk與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，及具有0-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-10員飽和、部分不飽和或芳族雙環，其中該環視情況經一或多個Rm取代；Rm在每次出現時獨立地選自C1-6脂族基、CF3、CN、CH2F、CF2H、鹵素、OR25、(CH2)q-C(O)R26及(CH2)r-NR27C(O)R28；Z3在每次出現時獨立地選自直接鍵、C1-3伸烷基鏈、O、 N(R24)、S、S(O)、S(O)2、C(O)、CO2、C(O)NR24、N(R24)C(O)、N(R24)CO2、S(O)2NR24、N(R24)S(O)2、OC(O)N(R24)、N(R24)C(O)NR24、N(R24)S(O)2N(R24)及OC(O)，其中該伸烷基鏈視情況經一或多個Rn取代；Rn在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；J選自直接鍵；直鏈或分支鏈C1-6脂族基，其中J之1或2個亞甲基單元視情況且獨立地經O、S或N(R13)置換且進一步其中該C1-6脂族基視情況經一或多個Rj取代；Rj在每次出現時獨立地選自氟、CH3、CF3、CH2F、CF2H、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)、NH2、NH(C1-3脂族基)、N(C1-3脂族基)2及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；或其中兩個Rj與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族環，其中該環視情況經一或多個Re取代；或其中Rj及R中之一者與其結合之一或多個原子一起形成選自以下之環：具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之3-6員雜環，及3-6員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Re取代；R在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基，其中該C1-3脂族基視情況經一或多個F取代；R4選自氫及C1-6脂族基；或其中R及R4或Rj及R4中之一者與其結合之原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該雜環視情況經一或多個Re取代； Re在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及(CH2)x-[具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環]，其中該環視情況經一或多個Rh取代；或其中兩個Re與其結合之一或多個原子一起形成選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環之環，其中該環視情況經一或多個Rh取代；Rh在每次出現時獨立地選自鹵素、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基、C(O)N(R18)2、OH及OC1-6脂族基；R5在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F及C1-6脂族基；R6在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR7、N(R19)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rc取代；R7在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R8在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR5、N(R21)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基及具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，其中該等芳基、環脂族基、雜芳基及雜環視情況經一或多個Rg取代；Rg在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代； R9在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R15)2及C1-6脂族基；R10在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R11在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R14)2及C1-6脂族基；R12在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R13在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R14在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R15在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R16在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R17在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R18在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R19在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R20在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R21在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R23在每次出現時獨立地選自CN、鹵素、OR31、N(R32)2、C1-6脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環及3-10員環脂族基，其中該等芳基、雜芳基、雜環及環脂族基視情況經一或多個Rm取代；R24在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R25在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R26在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R29)2及C1-6脂族基；R27在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R28在每次出現時獨立地選自OH、OC1-6脂族基、N(R30)2及C1-6 脂族基；R29在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R30在每次出現時獨立地選自氫及C1-6脂族基；R31在每次出現時獨立地選自氫、CF3、CF2H、CH2F、C1-6脂族基及6-10員芳基；R32在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；R33在每次出現時獨立地選自氫及C1-3脂族基；T為氫或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之(CH2)z-5-10員單環或雙環雜芳基，其中該雜芳基視情況經一或多個Rd取代，限制條件為僅在R及R4或R4及Rj與其結合之原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環時T為氫；Rd在每次出現時獨立地選自鹵素、N(R33)2及C1-6脂族基或其中兩個Rd連同其結合之一或多個原子一起形成具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環；Rq在每次出現時獨立地選自CN、CH3、CF3、CF2H、CH2F、鹵素、OH、OCH3、OCF3、OCH2F、OCF2H、O(C2-3脂族基)及C2-3脂族基，其中該C2-3脂族基視情況經一或多個F取代；n為0、1、2、3、4或5；o為0、1、2或3；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2或3；t為0、1、2或3；u為0、1、2或3；v為0、1、2或3； w為0、1、2或3；x為0、1、2或3；及z為0、1、2或3；限制條件為：1)當RA及RB相同且選自視情況經取代之苯基、未經取代之2-呋喃、未經取代之3-呋喃、未經取代之3-噻吩、2-吡啶及未經取代之2-噻吩；o為0；R及R4為氫；J為直接鍵或未經取代之C1脂族基時，則T不為 、、、及；及2)該化合物不為：
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J選自直接鍵、C1脂族基及C2脂族基。
  5. 如請求項2至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 選自6或10員芳基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基，其中該等芳基及雜芳基視情況經一或多個Ra取代。
  6. 如請求項2至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N且R1、R2及R3中之一者不存在。
  7. 如請求項2至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中X為S且R1、R2及R3中之兩者不存在。
  8. 如請求項2至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O且R1、R2及R3中之兩者不存在。
  9. 如請求項2至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C且R1、R2及R3與其結合之碳原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-10員雜芳基，及6-10員芳基，其中該環視情況經一或多個Rb取代。
  10. 如請求項2至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C且R1、R2及R3中之任兩者與其結合之碳原子一起形成選自以下之環：具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-10員雜環，及3-10員環脂族基，其中該環視情況經一或多個Rb取代。
  11. 如請求項2至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為鹵素且R1、R2及R3不存在。
  12. 一種表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其進一步包含另一治療劑。
  15. 一種抑制異常細胞生長或治療或預防個體之過度增生性病症之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種治療或預防個體之癌症、發炎病狀或T細胞介導之自體免疫疾病之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種抑制細胞中之菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)之方法，其包含使該細胞與一定量之如請求項1至12中任一項之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  18. 一種治療患有NAMPT活性介導病狀之個體的方法，其包含向需要此治療之該個體投與有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防個體之病狀之藥劑，其中該病狀由NAMPT活性介導。
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