JP2009523795A - 炎症性障害の処置のためのヒダントイン化合物 - Google Patents

炎症性障害の処置のためのヒダントイン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2009523795A
JP2009523795A JP2008551299A JP2008551299A JP2009523795A JP 2009523795 A JP2009523795 A JP 2009523795A JP 2008551299 A JP2008551299 A JP 2008551299A JP 2008551299 A JP2008551299 A JP 2008551299A JP 2009523795 A JP2009523795 A JP 2009523795A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
mmol
stirred
added
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2008551299A
Other languages
English (en)
Inventor
ウェンシェン ユー，
リン トン，
レイ チェン，
ジョセフ エー． コズロウスキ，
ブライアン ジェイ． ラビー，
ネン−ヤン シー，
ビンセント エス． マディソン，
クオウェイ チョウ，
ピーター オース，
チューヤン クオ，
マイケル ケー．シー． ウォン，
デ−イー ヤン，
ソン−ヒョン キム，
バンダーペール ビー． シャンカー，
エム． アーシャド シディキ，
クリスティン イー． ロスナー，
チャオヤン ダイ，
ジャネタ ポポビッチ−ミュラー，
ビナイ エム． ギリジャバラブハン，
ダンス リー，
ラジア リズビ，
アネタ エス ミクラ，
ロバート フェルツ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of JP2009523795A publication Critical patent/JP2009523795A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体に関し、これは、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αまたはそれらの組み合せによって媒介される疾患または状態の治療に有用である。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を防ぐことができ、それによって、ＯＡおよびＲＡの病理状態、ならびに多くの他の自己免疫疾患を緩和する。

Description

（発明の分野）
本発明は、概して、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリン・メタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）および／または腫瘍壊死因子α−変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することができ、およびその際に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を妨げることのできる新規なヒダントイン誘導体、そのような化合物を含む医薬的組成物、およびそのような化合物を使用する処置の方法に関する。
（発明の背景）
変形性関節症および関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、軟骨表面の限局性侵食を特徴とする関節軟骨の破壊性疾患である。ＯＡを有する患者の大腿骨頭に由来する関節軟骨は、例えば、対照群よりも放射標識された硫酸塩の取り込みが少ないという知見が示されており、これは、ＯＡにおいて軟骨の分解速度が増強されているに違いないことを示唆している（非特許文献１）。哺乳動物細胞では、タンパク質分解酵素について４つのクラス：セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼが存在する。利用可能な証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解を担うものがメタロプロテアーゼであるという考えを支持する。コラゲナーゼおよびストロメリシンの活性の増加は、ＯＡの軟骨で見出されており、この活性は、病変の重篤度と相関する（非特許文献２、非特許文献３および同上、２７，１９８４，３０５−３１２）。さらに、アグリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）（新たに同定されたメタロプロテアーゼ）は、ＲＡ患者およびＯＡ患者に見出されるプロテオグリカンの特定の切断産物を提供するものと同定されている（非特許文献４）。
メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊における重要な酵素として関与している。そのような疾患の病原を、ＭＰインヒビターの投与によって有利な様式で改変できることが予期され得る（非特許文献５を参照のこと）。
ＭＭＰは、２０を超える様々な酵素のファミリーであり、これらの酵素は、結合組織（プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む）の制御されない崩壊において重要な種々の生物学的プロセスに関与し、細胞外マトリックスの再吸収をもたらす。これは、多くの病理状態（例えば、ＲＡおよびＯＡ、角膜潰瘍形成、表皮潰瘍形成もしくは胃潰瘍形成；腫瘍転移もしくは腫瘍浸潤；歯周病および骨疾患）の特徴である。通常、これらの異化酵素は、ＭＭＰと不活性な複合体を形成する特異的インヒビター（例えば、α−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織インヒビター））の作用により、その酵素の合成レベルならびに細胞外活性のレベルにて厳密に調節されている。
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆形態から１７ｋｄの活性形態へとプロセシングされる細胞関連サイトカインである。非特許文献６および非特許文献７（それらの各々は、参考として本明細書に援用される）を参照のこと。
ＴＮＦ−αは、免疫応答および炎症応答において極めて重要な役割を果たすことが示されている。ＴＮＦ−αの不適切な発現または過剰発現は、多くの疾患（ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症が挙げられる）の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有益であり、ＴＮＦ−α産生またはシグナル伝達の阻害をなす新規な抗炎症性薬物の開発は魅力的な標的となることが示されている。
ＴＮＦ−αは、ヒトおよび動物の炎症、熱および急性期反応の一次メディエータであり、急性感染およびショックの過程で観察されるものと類似する。過剰なＴＮＦ−αは致死性であることが示されている。ＴＮＦ−αの効果を特異的抗体でブロックすることは、種々の状態（自己免疫疾患（例えば、ＲＡ（非特許文献８）、インスリン非依存性糖尿病（非特許文献４）およびクローン病（非特許文献９）で有利であり得る。
ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、それゆえ、炎症性障害の処置にとって治療的に重要である。最近、メタロプロテアーゼ（例えば、ＴＡＣＥ）が、ＴＮＦ−αをその不活性型から活性型に変換できることが示されている（非特許文献１０）。過剰なＴＮＦ−α産生がＭＭＰ媒介性の組織分解によっても特徴付けられる数種の疾患で確認されているので、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物もまた、両方の機構が関与する疾患において特定の利点を有し得る。
ＴＮＦ−αの有害な効果を阻害するための１つのアプローチは、酵素ＴＡＣＥがＴＮＦ−αをその可溶性形態にプロセシングし得る前に、その酵素を阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜にアンカーされたシグナル伝達タンパク質および接着タンパク質の細胞外ドメイン切断を媒介する。ＴＡＣＥは、炎症性疾患を含む数種の疾患の研究において次第に重要になってきている。なぜなら、ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその「ストーク（ｓｔａｌｋ）」配列から切断し、したがってＴＮＦ−αタンパク質の可溶性形態を放出する能力を有するからである（非特許文献１１）。
ヒドロキサマート、スルホンアミド、ヒダントイン、カルボキシラートおよび／またはラクタム系ＭＭＰインヒビターを開示する多くの特許および刊行物が存在する。
特許文献１および特許文献２（Ｂ２）は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰインヒビターである化合物を記載する。
特許文献３は、ＭＭＰおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的なインヒビターであるラクタム誘導体を開示する。
ＰＣＴ国際公開の特許文献４、特許文献５、ＷＯ２００４００６７９９６、特許文献６、ＷＯ２００２７４７５０および特許文献７は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるヒダントイン誘導体を開示する。
ＰＣＴ国際公開の特許文献８および特許文献９は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるスルホンアミド誘導体を開示する。
ＰＣＴ国際公開の特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２はまた、ＴＡＣＥおよびＭＭＰの潜在的なインヒビターを記載する。
ＰＣＴ国際公開の特許文献１３は、ＴＡＣＥインヒビターであるヒダントイン誘導体に言及している。
米国特許第６，６７７，３５５号明細書 米国特許第６，５３４，４９１号明細書 米国特許第６，４９５，５６５号明細書 国際公開第０２／０７４７５０号パンフレット 国際公開第０２／０９６４２６号パンフレット 国際公開第０４／０１２６６３号パンフレット 国際公開第０４／０２４７２１号パンフレット 国際公開第０４／０２４６９８号パンフレット 国際公開第０４／０２４７１５号パンフレット 国際公開第０４／０５６７６６号パンフレット 国際公開第０３／０５３９４０号パンフレット 国際公開第０３／０５３９４１号パンフレット 国際公開第０６／０１９７６８号パンフレット Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、１９７０年、５２Ａ、ｐ．４２４−４３４ Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９７８年、第２１巻，ｐ．７６１−７６６ Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９８３年、第２６巻、ｐ．６３−６８ Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９９３年、第３６巻、ｐ．１２１４−２２ Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ＡＰ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９０年、第２５巻、ｐ．１７５−１８４ Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．、「Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ」、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００２年１月、第３４巻、第１号、ｐ．１−５ Ｍｏｓｓ ＭＬ、Ｗｈｉｔｅ ＪＭ、Ｌａｍｂｅｒｔ ＭＨ、Ａｎｄｒｅｗｓ ＲＣ．、「ＴＡＣＥ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＡＤＡＭ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．、２００１年４月１日、第６巻、第８号、ｐ．４１７−４２６ Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９４年、第３４４巻、ｐ．１１０５ Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０年、第８１巻、ｐ．３０１ Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、第３７０巻、ｐ．５５５ Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００２年、第３４巻、第１号、ｐ．１−５
当該分野において、抗炎症化合物および軟骨を保護する治療剤として有用であり得るＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥおよびＴＮＦ−αのインヒビターに対する必要性が存在する。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を防ぐことができ、それによって、ＯＡおよびＲＡの病理状態、ならびに多くの他の自己免疫疾患を緩和する。
発明の概要
その多くの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥのインヒビター、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれら任意の組み合せの産生のインヒビターとしての新規クラスの化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を１つ以上含む医薬組成物、そのような化合物を１つ以上含む医薬製剤を調製する方法、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する１つ以上の疾患を治療、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
１つの実施形態において、本出願は、式（Ｉ）：
Figure 2009523795
 で示される一般構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を開示し、式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ４）２−または−Ｎ（Ｒ）４からなる群より選択され；
Ｔは、Ｈ（ＵおよびＶは存在しない）、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分と場合により縮合しており、上述のＴのアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、アルキルアリール基およびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、以下のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｕは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｕは、共有結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ｖは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｖは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分と場合により縮合しており、各々の上述のいずれかのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、以下のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｙは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｚは、存在しないか、または存在し、存在する場合は、Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ｎは１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ１のアルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基およびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ２０部分で置換されており、各Ｒ２０部分は、以下のＲ２０部分の群から独立して選択され、但し、Ｙが存在し、ＹがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ１はハロゲンではなく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ２のアルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基およびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ２０部分で置換されており、各Ｒ２０部分は、以下のＲ２０部分の群から独立して選択され、但し、Ｚが存在し、ＺがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ２はハロゲンではなく；
各Ｒ４は、同一または異なって、Ｈおよびアルキル、アルキニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記アルキニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、独立して、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−アリールヘテロアリールおよび−ヘテロアリールアリールからなる群より選択される１個または２個の部分で場合により置換され；
Ｒ１０は、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（フルオロアルキル）、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−アルキルシクロアルキル−アルキルアリールおよび−アリールアルキルからなる群より選択され、前記Ｒ１０のアルキル基、フルオロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基、−アルキルシクロアルキル基、−アルキルアリール基および−アリールアルキル基の各々が、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ３０部分で置換されており、各Ｒ３０部分は、以下のＲ３０部分の群から独立して選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択される。
式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥのインヒビターとして有用であり、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する疾患の治療または予防に有用である。
発明の詳細な説明
そのいくつかの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥのインヒビターとして、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれら任意の組み合せの産生のインヒビターとしての新規クラスの化合物、その化合物を１つ以上含む医薬組成物、そのような化合物を１つ以上含む医薬製剤を調製する方法、および炎症の１つ以上の症状を治療、予防または寛解する方法を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、上記の構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を提供し、式中、種々の部分は、上述のとおりである。
別の実施形態において、先の段落で言及された異性体は、立体異性体である。
１つの実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｃ（Ｒ４）２−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しない、または存在し；Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；Ｚが存在する場合、Ｚは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｃ（Ｒ４）２−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｚは−Ｏ−であり；Ｒ２はアルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールからなる群より選択される。
別の実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しない、または存在し；Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；Ｚが存在する場合、Ｚは−Ｏ−である。
別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
さらに別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−である。
さらに別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−である。
別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
別の実施形態において、Ｔはアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｔは−ＣＨ３−である。
さらに別の実施形態において、Ｔはアリールであり、前記アリールは、非置換であるか、または場合により独立して１から５個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、Ｒ１０部分の群から独立して選択される。
別の実施形態において、Ｒ１０はハロゲンである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
１つの実施形態において、Ｕは、共有結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
さらに別の実施形態において、Ｕは共有結合である。
さらに別の実施形態において、Ｕは−Ｎ（Ｒ４）−である。
さらに別の実施形態において、Ｕは−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｖは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分と場合により縮合しており、任意の前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、非置換であるか、または場合により独立して１から４個の同一または異なり得るＲ１０部分で置換されており、各Ｒ１０部分は、Ｒ１０部分の群から独立して選択される。
別の実施形態において、Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される。
さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。
さらに別の実施形態において、Ｙは−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−である。
さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｙは共有結合である。
１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ４、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はフルオロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ４である。
別の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。
別の実施形態において、Ｒ１が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ１が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は
Figure 2009523795
 である。
別の実施形態において、上記アルキルは−ＣＨ３である。
さらに別の実施形態において、上記アルキルは−ＣＨ２ＣＨ３である。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、式（Ｉ）で、ＴとＵとＶとで
Figure 2009523795
 を形成し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３および
Figure 2009523795
 からなる群より選択される。
別の実施形態において、上記フルオロアルキルは−ＣＨ２ＣＦ３である。
１つの実施形態において、ハロゲンは、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群より選択される。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
さらに別の実施形態において、Ｒ１のアルキルは、１から４個の同一または異なり得るＲ２０部分で置換されており、各Ｒ２０部分は、Ｒ２０部分の群から独立して選択される。
別の実施形態において、Ｒ２０はアリールである。
別の実施形態において、Ｚは、共有結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される。
さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
さらに別の実施形態において、Ｚは共有結合である。
さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ４）−である。
さらなる実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ４、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される。
別の実施形態では、Ｒ２が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。
別の実施形態において、Ｒ２が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ２が−ＯＲ４である場合、Ｒ４は
Figure 2009523795
 である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は水素である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフルオロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ３である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
本発明の別の実施形態は、以下の表Ａに示す化合物を開示する。
（表Ａ）
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 本発明の別の実施形態は、以下の表Ｂに示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルを開示する。
（表Ｂ）
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 本発明の別の実施形態は、以下の表Ｃに示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルを開示する。
（表Ｃ）
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 上記および本開示の全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約１個から約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を有する基を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。アルキル基は、１つ以上の置換基で置換されてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２個から約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が１以上の置換基によって置換され得ることを意味し、その置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味する。アリール基は必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味し、この環系において、その環原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合せである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化されることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分を指す。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、そのアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、そのアルキルおよびアリールは、前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和された種（例えば、インダニル、テトラナフチルなど）が挙げられる。
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系の利用可能な水素を置換する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｇ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２Ｎ−アルキル−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＧ１Ｇ２からなる群より選択され、ここで、Ｇ１およびＧ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分を意味する。そのような部分の例は、例えば：
Figure 2009523795
 のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
「ヘテロシクリル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または飽和多環式の環系を意味し、その環系の原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合わせである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。その環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような保護された状態で存在してもよく；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系の同一の炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えばカルボニル）をも意味する。そのような部分の例としては、ピロリドン：
Figure 2009523795
 およびチオモルホリノン：
Figure 2009523795
 である。
例えば、部分：
Figure 2009523795
 のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態では等価であると見做されることに留意すべきである。
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは前述のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その基において、種々の基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシルの非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールチオの非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
用語「置換（された）」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された群からの選択により置換されることを意味するが、但し、既存の状況下において、指定された原子の通常の原子価を上回らず、そしてその置換により、安定な化合物を生ずることが条件である。置換基および／または変数の組み合せは、そのような組み合せが安定な化合物を生ずる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、有用な程度の純度までの反応混合物からの単離および有効な治療剤への処方に耐えるために十分に強い化合物を意味する。
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による必要に応じた置換を意味する。
用語「単離された」または「単離された形態の」は、化合物について用いられる場合、合成プロセスもしくは天然供給源またはそれらの組み合せから単離された後のその化合物の物理的状態をいう。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態の」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知であるプロセスから入手された後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができるほど十分に純粋なその化合物の物理的状態をいう。
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有することが想定される。
化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物がある反応に供される場合に、その基が保護された部位における望ましくない副反応を防止するための修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者および標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなど）によって認識されるであろう。
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成もしくは式Ｉにおいて１より多く存在する場合、各存在に関する規定は、他のすべての存在における規定から独立している。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量で特定成分を含む生成物、および特定の量における特定の成分の組み合せから直接的もしくは間接的に生ずる任意の生成物を包含することを意図している。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物もまた、本明細書中で考慮される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝的プロセスもしくは化学的プロセスにより化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒化合物を生ずる薬物の前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらは共に、それらに対する参考として本明細書中に援用される。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中での加水分解などの様々な機構（例えば、代謝的プロセスまたは化学的プロセス）により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７により提供される。
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物が、カルボン酸の官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置換して形成されるエステルを含み得る。
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコールの官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸類から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により生じるラジカル）などで置換することにより形成することができる。
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を取り込む場合は、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである］などで置換することにより形成することができる。
「溶媒化合物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子に組み込まれている場合）において、この溶媒化合物は、単離され得る。「溶媒化合物」は、溶液相の溶媒化合物および単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。適切な溶媒化合物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒化合物である。
「有効量」または「治療有効量」は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭＳまたはそれらの任意の組み合せを阻害することにおいて有効であり、したがって所望の治療効果、寛解効果、阻害効果もしくは予防効果を生ずることにおいて有効である本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲にある塩を形成することができる。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、これらは本明細書で使用される場合の用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、医薬的に許容される（例えば、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒体（例えば、そこで塩が沈殿する媒体）、または水性媒体において反応させ、次いで凍結乾燥することにより、生成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物由来の医薬的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．同局のウェブサイトにて）により考察されている。これらの開示内容は、それらに対する参考として本明細書中に援用される。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することが可能である。
全てのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒化合物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体などの、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒化合物を含む）の鏡像異性形態（不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む全ての立体異性体（幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、例えばラセミ体として混合されるか、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置もしくはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒化合物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒化合物およびプロドラッグに、同様に適用されることが意図される。
式Ｉの化合物の多形、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
本発明による化合物は、医薬的性質を有する；特に、式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αおよび／またはＭＭＰ活性のインヒビターであり得る。
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、医薬組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアをさらに含む、式（Ｉ）の医薬的組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有することができ、式（Ｉ）の化合物は、これらに限定されないが、敗血性ショック、血行力学的ショック（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および／または気管支炎を含む疾患の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、列挙される１種以上の疾患を処置することにおいて有用であると考えられる。
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を調製する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せの阻害活性を示す式（Ｉ）の化合物（この化合物のエナンチオマー、立体異性体および互変異性体ならびにこの化合物の医薬的に許容される塩または溶媒化合物を含む）を提供し、この化合物は、上に示された表Aに列挙される構造の化合物から選択される。
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を提供し、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、精製された形態にある、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、被験体における、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、ＣＯＰＤに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、関節リウマチに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、クローン病に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、乾癬に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、強直性脊椎炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、坐骨神経痛に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、複合性局所疼痛症候群に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、乾癬性関節炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、多発性硬化症に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパクソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
さらに、本発明の化合物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、および他の類似した薬物）と同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。これらはまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど）；生物反応修飾物質（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着性分子など）；および他の抗炎症剤（例えば、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、他の化学的に異なるＴＡＣＥインヒビター、ケモカインレセプターアンタゴニスト、サリドマイド、および他の炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビター）と同時投与され得るか、またはそれらと組み合せて使用され得る。
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の処置のためのＨ１アンタゴニストと同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）、またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）である。
別の局面において、本発明は、被験体における、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくは異性体の治療有効量を、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、ＲＡを処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１インヒビター（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）；および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ ＩＶインヒビターからなるクラス、あるいはＲＡの処置に適応がある化合物の他のクラスから選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
別の局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン、コパクソン、または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
ＴＡＣＥ活性は、内部クエンチされたペプチド基質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥで触媒される切断によって生ずる蛍光強度の上昇率を測定する速度アッセイにより決定される。組み換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２つの変異（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を有する残基２１５から残基４７７、および６×Ｈｉｓテイル）の精製された触媒ドメインが、このアッセイで使用される。この触媒ドメインは、親和性クロマトグラフィを使用し、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。基質ＳＰＤＬ−３は、内部クエンチされたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列はｐｒｏ−ＴＮＦα切断部位に由来する。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、５ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのＺｎＣｌ２、２％のＤＭＳＯ、０．０４％のメチルセルロース、３０μＭのＳＰＤＬ−３、７０ｐＭのｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含む。ｒｈＴＡＣＥは、試験化合物と一緒に、２５℃にて９０分間、プレインキュベートされる。反応は、基質の添加により開始される。蛍光強度（３２０ｎｍにて励起、４０５ｎｍにて発光）を、蛍光分光光度計（ＧＥＭＩＮＩ ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４５秒毎に３０分間、測定した。酵素反応の速度は、１秒あたりの単位として示される。試験化合物の効果は、その化合物が非存在下におけるＴＡＣＥ活性の％として示される。
ＴＡＣＥ阻害活性のための有用な化合物は、約１０００ｎｍ未満、好ましくは約０．０１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、より好ましくは約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍ、最も好ましくは約１５ｎｍ未満のＫｉ値を示す。本発明のいくつかの代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）は、本明細書の以下の「実施例」セクションに列挙される。
上記活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤）にあり得る。経口使用について意図される組成物は、医薬組成物の製造についての分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、医薬的に見栄えがよく口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくても、それらは、胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それにより、より長期に作用を持続させる公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、使用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成し得る。
用語「医薬組成物」はまた、１種より多く（例えば、２種）の医薬的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される添加剤の一覧から選択される添加剤）、ならびに任意の医薬的に不活性な賦形剤から構成されるバルク組成物および個別の投薬単位の両方を包含することが意図される。バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、前記「１種より多くの医薬的に活性な薬剤」の一定量を含むことを意図する。バルク組成物は、個別の投薬単位を依然として形成していない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などのような経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を処置する本明細書中に記載される方法はまた、前記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することも意図される。
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分が、水または油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として与えられ得る。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステル（ｐａｒｔｉａｌ ｅｓｔｅｒ）との縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
油性懸濁剤は、植物油（例えば、ピ−ナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記に提示された甘味剤）、および矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
本発明の医薬的組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。この油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、もしくは鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、ダイズ油、レシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。これらの乳剤はまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。
医薬組成物は、無菌注射用水溶液または無菌注射用油性懸濁液の形態を取り得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って処方され得る。この無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口用として許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液であるか、または無菌注射用懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってよい。とりわけ、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができ、その不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の調製に使用される。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。上記組成物は、上記薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される。（この適用の目的のために、局所適用物としては、口腔洗浄剤および含嗽剤が挙げられる）。
本発明に関する化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、鼻腔内形態で投与されても、当業者に周知である経皮用皮膚パッチの形態を使用し、経皮経路により投与されてもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、当然ながら、投薬計画全体にわたって、間欠的よりむしろ継続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリンゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ）、水素化植物油、多様な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用した坐薬として送達され得る。
本発明の化合物を利用した投薬計画は、種々の要因（患者のタイプ、種、体重、性別、および医学的状態；処置すべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用されるその特定の化合物）に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、状態の進行を予防、阻止、妨害、または逆転するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性を伴わずに効果を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する際の最適精度は、標的部位への薬物の利用可能性の動態学に基づく投薬計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および***の検討を必要とする。本発明の方法において有用な式（Ｉ）の化合物の好ましい用量は、０．０１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。より好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与については、組成物が、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投薬量の対症的調節のためには、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。薬物の有効量は、通常、体重１ｋｇあたり１日に、約０．０００２ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量で供給される。この範囲は、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１日に、約０．００１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇである。
有利なことに、本発明の活性薬剤は、毎日、単回投与されるか、または合計１日投与量が、１日２回分、１日３回分もしくは１日４回分に分割された用量で投与されてもよい。
キャリア物質と組み合せて単回投与形態をもたらし得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて変化する。
しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、種々の要因（年齢、体重、全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、***速度、薬物の併用、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解される。
本発明の化合物は、当業者に公知であるプロセス、ならび以下の反応スキームおよび下記の調製および実施例に示されるようなプロセスによって製造することができる。
以下の略語は、下記の手順およびスキームで使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｑ 水の
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ ＢＯＣ無水物
Ｃ 摂氏度
ＣＢＺＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニン １，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ 電子イオン化
ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ｈｒ 時間
１Ｈ プロトン
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ＭＨＺ メガヘルツ
ｍＬ ミリリットル
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィ
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ 一晩
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィ
ＰｙＢｒＯＰ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ ピリジン
ＲＴ 室温
ｓｇｃ シリカゲル６０クロマトグラフィ
ｔＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ TNF−α変換酵素
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＮＭＲスペクトルは、以下の装置を用いて得た：ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として用いた、４００ＭＨＺ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、５００ＭＨＺ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、４００ＭＨＺ ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）、３００ＭＨＺ ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）。ＬＣ−ＭＳデータは、イオン化検電器を用いたＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ四重極質量分析計を用いて得た。
逆相クロマトグラフィ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製し、Ｃ１８逆相カラムを用いて、アセトニトリル：水の勾配が５：９５から９０：１０（０．１％ギ酸）で、流速１４ｍｌ／分で行った。ＵＶ検出器を用いてサンプルを収集した。または、アセトニトリル：水の勾配が５：９５から９５：５（０．１％ギ酸）のＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、流速＝１０〜５５ｍＬ／分。
順相シリカゲルクロマトグラフィは、６０Å １２／Ｍ、２５／Ｍまたは４０／Ｍフラッシュカートリッジを用いたＢｉｏｔａｇｅ装置、またはＩｓｏｌｕｔｅ ｆｌａｓｈ ＳＩ ５ｇ、１０ｇ、２０ｇ、５０ｇまたは７０ｇのカートリッジを用いたＪｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ装置のいずれかで行った。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知のプロセスによって製造してもよく、以下の反応スキームに示されるように製造してもよく、以下に記載される調製例および実施例に示されるように製造してもよい。これらの調製例および実施例は、本開示範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造は当業者には明らかであろう。これらの手順によって製造されるいくつかの化合物を以下の表に列挙している。これらの化合物のあらゆる種類の異性体形態は、本発明の範囲内にあると考える。
合成経路および実施例
実施例１
Figure 2009523795
 実施例１についての一般手順
工程１において、化合物１Ａ（市販品であるか、またはＡｂｄａｌｌａ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｓｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２４（２），２９７−３０１によって記載される手順と類似の手順により調製される）を、極性溶媒（例えばＤＭＦ）中、１当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで３０分間から１２時間処理した。溶媒を除去し、化合物１Ｂをさらに精製することなく使用できるか、またはシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
工程２において、化合物１Ｂを、適切なアルコールおよび水の溶液中で、５０℃から９０℃にて５時間から４８時間、シアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと反応させた。冷却した後、水を加え、化合物１Ｃを濾過によって収集できた。
工程３において、化合物１Ｃを、メタノール中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、５時間から４８時間攪拌した。エチルエーテルを加えた後、化合物１Ｄを濾過によって収集できた。
実施例２
Figure 2009523795
 工程１
化合物２Ａ（Ａｂｄａｌｌａ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｓｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２４（２），２９７−３０１）（塩酸塩、８．６０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１１．９ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中で、２５℃にて１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回、抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去して化合物２Ｂを得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２
化合物２Ｂ（９．０６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３．４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１２．０ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との混合物中に懸濁させた。この溶液を、７０℃にて３日間攪拌した。冷却した後、水（３５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。この固体を、減圧下で４０℃にて１６時間乾燥して化合物２Ｃ（７．９ｇ、６８％）を得た。
工程３
化合物２Ｃ（４．０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で３時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、エチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で１２時間乾燥させ、化合物２Ｄ（２．７ｇ、８４％）を得た。
実施例１および２に記載されるように以下の中間体を調製した。
Figure 2009523795
 実施例３
Figure 2009523795
 実施例３についての一般手順
工程１において、５−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸（化合物３Ａ）を適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、炭酸セシウム存在下、塩化アルキルまたは臭化アルキルと室温で２時間から１６時間反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を水で１回から５回洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物（化合物３Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２において、化合物３Ｂをジオキサン／水（３：１）に溶解し、水酸化リチウムを用いて室温で３時間から６時間処理した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。生成物（化合物３Ｃ）をさらに精製することなく使用するか、または副生成物のアルコールの沸点によってはクロマトグラフィによって精製した。
工程３において、化合物３Ｃを適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴを用いて化合物３Ｄと室温で一晩カップリングさせた。水／ＥｔＯＡｃで薄めた（work up）後、生成物（化合物３Ｅ）をクロマトグラフィで単離した。
工程４において、Ｎ２雰囲気下、化合物３ＥをＭｅＯＨ／水（１：１）に懸濁させた。ＮａＯＨおよび亜鉛粉末を加え、反応混合物を７０℃から８０℃で８時間から２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて溶液ｐＨを６から７に調整した。生成物（化合物３Ｆ）をＥｔＯＡｃで抽出し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
実施例４
Figure 2009523795
 工程３
２５ｍＬフラスコに化合物４Ｃ（３３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、化合物４Ｄ（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ，Ｅ．Ｓ． ａｎｄ Ｃｕｒｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．Ｊｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１４６３−１４６９）（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を入れた。この溶液を室温で一晩中攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ２０：１：０．１から１０：１：０．１）で単離して化合物４Ｅを得た（２０１ｍｇ、４５％）。
工程４
１０ｍＬフラスコに、化合物４Ｅ（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を７５℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過によって除去した。２Ｎ ＨＣｌを加えて濾液をｐＨ＝５に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ４０：１：０．１から２０：１：０．１から１０：１：０．１）で単離して化合物４Ｆを６．５ｍｇ得た（１４％）。
実施例５
Figure 2009523795
 工程１
化合物５Ａ（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．７３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩中攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０：１から５：１）で単離して化合物５Ｂを得た（２．２５ｇ、８９％）。
工程２
化合物５Ｂ（２．２５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３：１、３５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（８１０ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、次いで２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＣＯ２Ｈ：４０：１：０．１から２０：１：０．１）で精製して化合物５Ｃを得た（１．６ｇ、９１％）。
実施例３から５までに記載されるように以下の化合物を調製した。
以下のそれぞれの表において，１０ｎＭ未満（＜１０ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は文字「Ａ」で示され；１０から１００ｎＭ未満（１０から＜１００ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は文字「Ｂ」で示され；１００から１０００ｎＭのＫｉ値を有する化合物は文字「Ｃ」で示され；および１０００ｎＭより大きい（＞１０００ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は文字「Ｄ」で示される。
（表１）
Figure 2009523795
 実施例６
Figure 2009523795
 実施例６についての一般手順
工程１において、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（化合物６Ａ）を適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、炭酸セシウム存在下、ヨウ化メチルと室温で２時間から１６時間反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で１回から５回洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物（化合物６Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２において、メチルエステル（化合物６Ｂ）をＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３および適切なリガンド（例えばラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルと混合した。この混合物を減圧下に１分間から１０分間置いて酸素を除去し、Ｎ２で再び満たした。アルコールおよびトルエンを加え、溶液を５０℃から還流温度までで１２時間から７２時間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過によって固体を除去し、溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィによって精製した。反応中に、メチルエステルは、部分的に、使用したアルコールのエステルに変換されることがある。この副生成物も収集し、次の工程で加水分解した。
工程３において、化合物６Ｃをジオキサン／水（３：１）に溶解し、水酸化リチウムを用いて室温で３時間から６時間加水分解した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて溶液を酸性にし、水／ＥｔＯＡｃで薄めた。生成物（化合物６Ｄ）をさらに精製することなく使用するか、または副生成物のアルコールの沸点によってはクロマトグラフィによって精製した。
工程４において、化合物６Ｄを適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴを用いた条件下で化合物６Ｅと室温で一晩カップリングさせた。水／ＥｔＯＡｃで薄めた後、生成物（化合物６Ｆ）をクロマトグラフィで単離した。
工程５において、Ｎ２雰囲気下、化合物６ＦをＭｅＯＨ／水（１：１）に懸濁させた。ＮａＯＨおよび亜鉛粉末を加え、反応混合物を７０℃から８０℃で８時間から２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて溶液をｐＨ６から７に調整した。化合物６ＧをＥｔＯＡｃで抽出し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
実施例７
Figure 2009523795
 工程１
化合物７Ａ（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（２７．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７．６０ｍＬ、１２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生成物を減圧下で乾燥して化合物７Ｂを得た（１０．３ｇ、９７％）。
工程２
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに入れた。このフラスコを減圧下に２分間置き、Ｎ２で再び満たした。化合物７Ｂ（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３１１ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をピペットで上記フラスコに加えた。反応混合物を７０℃の油浴中で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：１から１０：１）で単離して化合物７Ｃを得た（３８０ｍｇ、４７％）。
工程３
化合物７Ｃ（３８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３：１、８ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（３７８ｍｇ、９．０ ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、次いで２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを２から４に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を減圧下で乾燥して化合物７Ｄを得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例６から７までに記載されるように以下の化合物を調製した。
（表２）
Figure 2009523795
 実施例８
Figure 2009523795
 実施例８についての一般手順
工程１において、化合物８Ａを適切な溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解し、炭酸セシウム存在下、ヨウ化メチルを用いて室温で２時間から１６時間反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で１回から５回洗浄してＤＭＦを除去した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物（化合物８Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２において、アルコールを使用する場合には、実施例６の工程２と類似した様式で反応を行った。芳香族スタンナン（stannane）または複素環スタンナンを使用する場合には、以下の様式で反応を行った。芳香族スタンナンまたは複素環スタンナンを乾燥フラスコに加え、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（化合物８Ｂ）、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４）およびパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）を加えた。フラスコを減圧下に１分間から１０分間置いて酸素を除去し、Ｎ２で再び満たした。適切な溶媒（例えば乾燥ＣＨ３ＣＮ）を加え、この溶液を６０℃から還流温度で一晩から３日間攪拌した。濾過によって固体を除去し、溶媒を除去した。化合物８Ｃをクロマトグラフィによって単離した。
工程３において、化合物８Ｃを適切な不活性溶媒（例えば、ベンゼン、ＣＣｌ４またはα，α，α−トリフルオロトルエン）に溶解した。ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルを加え、この溶液を５０℃から９０℃で１時間から２４時間攪拌した。固体を濾過し、溶媒を除去した。残渣をエーテルに溶解し、水で洗浄した。エーテルを除去して化合物８Ｄを得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程４において、臭化ベンジル（化合物８Ｄ）を、ヒダントインメチルアミン８Ｅ、Ｋ２ＣＯ３およびＤＭＦと混合した。この溶液を室温で１２時間から２４時間攪拌した。次いで、固体を濾過によって除去した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物８Ｆおよび８Ｇをさまざまな比率で得ることができた。
工程５は、化合物８Ｆが工程４で単離された場合に行う。化合物８Ｆを適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）に溶解し、５０℃から還流温度で１時間から１２時間攪拌した。ロータリーエバポレータによって溶媒を除去するか、または逆相クロマトグラフィによって精製することによって生成物を得た。
実施例９
Figure 2009523795
 工程３
化合物９Ｃ（Ｗｙｒｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３０（１０），１７９８−８０６に記載される手順に従って調製）（３．３３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（４０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（３．４５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７５℃の油浴で約２時間攪拌した。冷却した後、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を減圧下で乾燥して化合物９Ｄを得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲから、この物質のうち約７５％が化合物９Ｄであると思われる。
工程４
化合物９Ｄ（４．６２ｍｍｏｌ）、化合物９Ｅ（８２４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で２０時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＤＭＦ溶液を全部合わせ、２５ｍＬになるまで濃縮した。残った溶液を逆相ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水、５％から９０％（０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有））によって精製して化合物９Ｆを得た（１９８ｍｇ、１５％）。
実施例１０
Figure 2009523795
 工程４
化合物１０Ｄ（実施例９で調製）（９０２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、ファクター＝０．７５）、化合物１０Ｅ（実施例１に記載されるように調製、５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で２０時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。ＤＭＦ溶液を全部合わせ、２０ｍＬになるまで濃縮した。これを逆相ＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水、５％から９０％（０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有））に加え、化合物１０Ｆを得た。
工程５
化合物１０Ｆ（工程４で調製）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、６５℃で５時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。この化合物を水に懸濁させ、凍結乾燥機で乾燥して化合物１０Ｇを得た（６８．３ｍｇ、９．４％）。
実施例１１
Figure 2009523795
 工程２
化合物１１Ｂ（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルチアゾール（０．９７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および乾燥ＣＨ３ＣＮを窒素下、還流温度で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：１−１０：１−５：１）で単離して化合物１１Ｃを得た（４８０ｍｇ、９４％）。
実施例８から１１に記載されるように以下の化合物を調製した。
（表３）
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 実施例８から１１に記載されるように以下のさらなる化合物を調製した。
（表４）
Figure 2009523795
 実施例１２
Figure 2009523795
 実施例１２についての一般手順
工程１において、ラセミ体化合物１２Ａを１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて極性溶媒（例えばＤＭＦ）中で３０分間から１２時間処理した。溶媒を除去し、生成物（化合物１２Ｂ）をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１％トリエチルアミンで前処理したもの）で単離した。
工程２において、化合物１２Ｂを適切な溶媒に溶解した後にＨＰＬＣカラムに入れ、分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用いたＨＰＬＣで分割して化合物１２Ｃおよび１２Ｄを得た。
工程３では、化合物１２Ｃおよび１２Ｄを過剰量のＨＣｌメタノール溶液を用いて２５℃から６０℃で１時間から１２時間処理した。溶媒を除去して化合物１２Ｅおよび１２Ｆを得た。
実施例１３
Figure 2009523795
 工程１
化合物１３Ａ（８１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。生成物をＣ１８クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水：５％から９０％）で精製して生成物１３Ｂ（６５０ｍｇ、７０％）を得た。
工程２
化合物１３Ｂ（６００ｍｇ）をイソプロパノール（６ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４ｍＬ）の混合物に溶解した。分取ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（移動相：イソプロパノール／ヘキサン：１：４）を用いたＨＰＬＣによって、２．５ｍＬを分離した。各ピークの画分を収集し、ロータリーエバポレータで濃縮して化合物１３Ｃ（第１のピーク、１９７ｍｇ）および化合物１３Ｄ（第２のピーク、１７８ｍｇ）を得た。
工程３
化合物１３Ｃ（１９７ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を６０℃の油浴で３時間攪拌した。メタノールをロータリーエバポレータによって除去し、化合物１３Ｅを得た。
化合物１３Ｆを化合物１３Ｄと同じ様式で調製した（１７８ｍｇ）。
実施例１２から１３に記載されるように以下の化合物を調製した。
（表５）
Figure 2009523795
 表５から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
Figure 2009523795
 実施例１４
Figure 2009523795
 実施例１４についての一般手順
工程１において、化合物１４Ａ（実施例１に記載されるように調製）を臭化ベンジル（化合物１４Ｂ）およびＤＩＰＥＡ塩基を用いて、ＤＭＦ中２５℃から６０℃で１２時間から２４時間処理した。反応溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィによって精製して化合物１４Ｃを得た。
工程２において、化合物１４Ｃを１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて極性溶媒（例えばＤＭＦ）中で３０分から１２時間処理した。溶媒を除去し、生成物（化合物１４Ｄ）をシリカゲルクロマトグラフィ（１％トリエチルアミン ヘキサン溶液で前処理）で単離した。
工程３において、化合物１４Ｄを複素環ボロン酸または複素環スタンナンを用いたＰｄ触媒反応によって処理したか、または複素環アミンを用いた銅触媒反応によって処理した。反応物を適切な溶媒（例えばＤＭＦおよびアセトニトリル）中で６０℃から１５０℃に５分間から１２時間加熱した。いくつかの場合には、マイクロ波反応器を用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して化合物１４Ｅまたは化合物１４Ｆを得た。
工程４において、化合物１４Ｅをメタノールに溶解し、ＨＣｌとともに２５℃から６０℃で１時間から１２時間攪拌した。溶媒を除去して化合物１４Ｆを得た。
上述の実施例１４の工程１に記載されるように以下の化合物を調製した。
（表６）
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 実施例１５
Figure 2009523795
 工程１
化合物１５Ａ（実施例１に記載されるように調製、１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、化合物１５Ｂ（実施例９で調製、１．０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ファクター＝０．７６）およびＤＩＰＥＡ塩基（１．１４ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２ｍＬ）中で混合した。この溶液を５５℃で２０時間攪拌した。反応溶液をＣ１８逆相ＭＰＬＣ（１３０ｇカラム、ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５％から９０％、２分離）によって精製して化合物１５Ｃを得た（９００ｍｇ、６７％）。
工程２
化合物１５Ｃ（２．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で１６時間攪拌した。ロータリーエバポレータによって溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２：１から１：１）に供して化合物１５Ｄを得た（２．３６ｇ、７１％）。
工程３
化合物１５Ｄ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１Ｍ水溶液、１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）をマイクロ反応器管に加えた。この管を密閉し、マイクロ波反応器中で１５０℃、１０分間反応させた。冷却した後、水層を除去し、有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：４０：１：０．１）で精製して化合物１５Ｅを得た。
工程４
工程３で得た化合物１５ＥをＭｅＯＨに懸濁させた。ＨＣｌ（２Ｍエチルエーテル溶液、０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。溶媒を除去した。生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５％から９０％）で精製して化合物１５Ｆを得た（８ｍｇ、化合物１５Ｄから８．８％）。
実施例１６
Figure 2009523795
 工程３
化合物１６Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、実施例１３で調製）、２−トリブチルスタニルチアゾール（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）をマイクロ波反応管に加えた。この管を密閉し、マイクロ波反応器中で１５０℃で１０分間反応させた。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：４０：１：０．１から２０：１：０．１）で精製して化合物１６Ｆを得た（１５ｍｇ、３７％）。
実施例１７
Figure 2009523795
 工程３
化合物１７Ｄ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１３で調製）、ピラゾール（１５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を乾燥反応管に加え、窒素で満たした。この反応管を密閉し、１２０℃の油浴で２日間加熱した。冷却した後、反応溶液をＣ１８クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ、５％から９０％）で精製して化合物１７Ｆを得た（５ｍｇ、６．４％）。
実施例１４から１７に記載されるように以下の化合物を調製した。
（表７）
Figure 2009523795
 実施例１８
Figure 2009523795
 工程１：
化合物１８Ａ（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および化合物１８Ｂ（１．３２４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。粗生成物の半分をＴＨＦ／１Ｎ ＨＣｌ（１：１、１４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮して化合物１８Ｃを得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２
化合物１８Ｃ（工程１で調製）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃まで冷却した。化合物１８Ｄ（５７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２時間かけて室温まで戻し、室温で３日間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。生成物を逆相ＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ：５％から９０％）で単離して化合物１８Ｅ（６５ｍｇ、工程１から７．４％）および化合物１８Ｆ（１６ｍｇ、工程１から１．８％）を得た。
実施例１８に記載されるように以下の化合物を調製した。
（表８）
Figure 2009523795
 実施例１９
Figure 2009523795
 実施例１９についての一般手順：
工程１において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物１９Ａを２当量のＢｏｃ２Ｏで３０分間から１２時間処理した。溶媒を除去し、化合物１９Ｂをさらに精製することなく使用するか、またはシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程２において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物１９ＢをＰＣＣおよびセライトで２時間から１２時間処理した。化合物１９Ｃをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程３において、適切なアルコールおよび水の溶液中で、化合物１９Ｃをシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと５０℃から９０℃で５時間から４８時間反応させた。冷却した後、水を加え、化合物１９Ｄを濾過によって収集した。
工程４において、化合物１９Ｄをメタノール中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、５時間から４８時間攪拌した。溶媒を除去し、化合物１９Ｅをさらに精製することなく使用した。
工程５において、臭化ベンジル（化合物１９Ｇ）を、ヒダントインメチルアミン１９Ｅ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を室温で１２時間から２４時間攪拌した。生成物（１９Ｆ）を濾過によって除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
実施例２０
Figure 2009523795
 実施例２０についての一般手順：
工程１において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物２０ＡをＢＯＣ−ＯＮで２時間から１２時間処理した。化合物２０Ｂをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程２において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物２０ＢをＣｂｚＣｌおよび塩基（例えばＤＩＰＥＡ）で２時間から１２時間処理した。化合物２０Ｃをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程３において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物２０ＣをＰＣＣおよびセライトで２時間から１２時間処理した。化合物２０Ｄをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程４において、適切なアルコールおよび水の溶液中で、化合物２０Ｄをシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと５０℃から９０℃で１時間から４８時間反応させた。冷却した後、水を加え、化合物２０Ｅを濾過によって収集した。
工程５において、ｐａｒシェーカ中で、適切な溶媒（例えばメタノール）を用いて、化合物２０ＥをＨ２雰囲気下Ｐｄ／Ｃで処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、生成物をさらに精製することなく使用した。
工程６において、臭化ベンジル（化合物２０Ｍ）を、ヒダントインメチルアミン２０Ｆ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を室温から８０℃で１２時間から２４時間攪拌した。生成物を濾過によって除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
工程７において、化合物２０Ｇをジオキサン中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、１時間から１２時間攪拌した。溶媒を除去し、化合物２０Ｈをさらに精製することなく使用した。
工程８において、化合物２０Ｈをカルボン酸とカップリングさせて化合物２０Ｊを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程９において、化合物２０Ｈを塩化スルホニル化合物とカップリングさせて化合物２０Ｌを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程１０において、化合物２０Ｈを還元的アミノ化条件下でカルボニル化合物と反応させて化合物２０Ｉを得た。あるいは、化合物２０Ｈを適切な求電子試薬および塩基で処理して生成物２０Ｉを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程１１において、化合物２０Ｉを還元的アミノ化条件下でカルボニル化合物と反応させて化合物２０Ｋを得た。あるいは、化合物２０Ｉを適切な求電子試薬および塩基で処理して生成物２０Ｋを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
実施例２１：
Figure 2009523795
 化合物２１Ｂ：化合物２１Ａ（７ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中、２５℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物２１Ｂを得て（１７ｇ、７６％）、これをさらに精製することなく使用した。
化合物２１Ｃ：化合物２１Ｂ（１７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＣＣ（２５．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびセライト（１５ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。固体を濾別し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物２１Ｃを３．６２ｇ（２２％）得た。
化合物２１Ｄ：化合物２１Ｃ（３．６２、１２．６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．２３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この溶液を８０℃で一晩攪拌した。冷却した後、水（３５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。固体を減圧下で乾燥して化合物２１Ｄを得た（３ｇ、６７％）。
化合物２１Ｅ：化合物２１Ｄ（３．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２０ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で３時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し，エチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して化合物２１Ｅを得た（１．３４ｇ、７０％）。
化合物２１Ｆ：化合物２１Ｅ（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、化合物２１Ｈ（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２１Ｅを１２９ｍｇ（３５％）得た。
実施例２２：
Figure 2009523795
 化合物２２Ｂ：ジクロロメタン中、化合物２２Ａ（７．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）をＢＯＣ−ＯＮ（２１．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）で３時間処理した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｂを６．５（４２％）得た。
化合物２２Ｃ：化合物２２Ｂ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。ＣｂｚＣｌ（１．２４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５２ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して粗化合物２２Ｃを得て（２．６ｇ、９９％）、これをさらに精製することなく使用した。
化合物２２Ｄ：化合物２２Ｃ（２．７８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＣＣ（４．６２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびセライト（４．６ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。０．５当量のＰＣＣ（９２３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で３時間攪拌した。固体を濾別し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物２２Ｄを１．８６ｇ（７３％）得た。
化合物２２Ｅ：化合物２２Ｄ（１．８６、５．８ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．５６ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。溶液を８０℃で一晩攪拌した。冷却した後、ＥｔＯＨを除去した。固体を濾過し、水で３回洗浄した。固体を減圧下で乾燥して化合物２２Ｅを得た（１．４５ｇ、６４％）。
化合物２２Ｆ：ｐａｒシェーカ中で、化合物２２Ｅ（１．４５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、メタノール中Ｐｄ／Ｃで６０時間処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、化合物２２Ｅ（０．９５ｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。
化合物２２Ｇ：化合物２２Ｆ（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物２２Ｍ（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。溶液を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｇを１６６ｍｇ（７１％）得た。
化合物２２Ｈ：化合物２２Ｇ（１６６ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、４ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で２時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。溶媒を除去して化合物２２Ｈを得た（０．１４ｇ、９９％）。
化合物２２Ｉ：化合物２２Ｈ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および化合物２２Ｊ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｉを７ｍｇ（１３％）得た。
化合物２２Ｌ：化合物２２Ｈ（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（７．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中で攪拌した。チタンテトライソプロポキシド（０．０４３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で軽く攪拌した。セライトパッドで固体を濾別した。濾液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で抽出した。有機層を乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｌを７ｍｇ（２６％）得た。
化合物２２Ｋ：化合物２２Ｈ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニル（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２２Ｋを２ｍｇ（８％）得た。
実施例１９から２２に記載されるように以下の化合物を調製した。
表９
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 実施例１００１：
Figure 2009523795
 工程１
化合物１００１Ａ（１．６５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ、０．９３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。生成物１００１ＢをＳＧＣで精製した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１、収率：１．６ｇ、７４％）。
工程２
化合物１００１ＢをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（移動相：ヘキサン／２−プロパノール ３：１）で分離した。第１のピークを収集し、濃縮して化合物１００１Ｃを得た。
工程３
乾燥フラスコに、化合物１００１Ｃ（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（６７０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを減圧し、窒素で再び満たすことを３回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃（油浴）で１６時間攪拌した。冷却した後、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：２０：１：０．１）で精製して化合物１００１Ｄを得た。
工程４
化合物１００１Ｄを、メタノールおよびＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）の混合物（２：１、３０ｍＬ）に溶解し、密閉加圧フラスコで９０℃（油浴）で一晩攪拌した。溶液を冷却した後、溶液を２５０ｍＬ丸底フラスコに移した。減圧下で濃縮し、乾燥した。粗混合物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、２５℃で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水 ５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈを加えたもの）で精製して化合物１００１Ｅを得た（８１５ｇ、化合物１００１Ｃから７１％）。
実施例１００２
Figure 2009523795
 火炎乾燥させたフラスコに、化合物１００３Ａ（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ２、１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ］および酸化銅（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを減圧し、窒素で再び満たした。２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（０．０７６ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この溶液を１００℃の油浴で５時間攪拌した。冷却した後、ロータリーエバポレータでＤＭＦを除去した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製して１００３Ｂを得た（８４ｍｇ、８４％）。
実施例１００３
Figure 2009523795
 乾燥加圧管に、化合物１００３Ａ（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）２、１．６ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ］、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、３．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。この加圧管を減圧し、窒素で再び満たした。ピロリジノン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。管を密閉し、１００℃（油浴）で一晩攪拌した。冷却した後、ジオキサン（２ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。この溶液を濃縮し、ＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：４０：１）で精製して化合物１００３Ｂを得た（２７ｍｇ）。
実施例１００４：
Figure 2009523795
 工程１
実施例１００１に記載されるように化合物１００１Ｃを調製した。
化合物１００１Ｃ（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１００４Ａ；１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合したものを減圧し、アルゴンで再び満たすことを３回繰り返した。反応混合物を１００℃（油浴）で１．５時間攪拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物１００４Ｂを得た（３００ｍｇ、収率９１％）。
工程２
化合物１００４Ｂ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１Ｍ Ｈ２Ｏ溶液）で処理した。混合物を減圧し、アルゴンで再び満たすことを３回繰り返した。反応混合物を９０℃（油浴）で１７時間攪拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残った物質を分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物１００４Ｃを得た（４２ｍｇ、収率７１％）。
実施例１００１、１００２、１００３または１００４に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１０００
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 表１０００から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
Figure 2009523795
 実施例１００５：
Figure 2009523795
 実施例１００５についての一般手順
クロロホルムまたは他の適切な溶媒中で、化合物１００５Ａを１当量のヘキサメチレンテトラミンで約５時間処理した。濾過によって生成物を収集し、ＨＣｌエタノール溶液で１日間から３日間処理した。次いで、固体を濾過によって収集して化合物１００５Ｂを得た。
実施例１００６
Figure 2009523795
 １−ベンゾフラン−２−イル−２−ブロモ−エタノン（１００６Ａ、３．０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（１．９４ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３５０ｍｇ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中で５時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥した。次いで、固体をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（濃、３６％水溶液、１０ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で４日間攪拌した。固体を濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して化合物１００６Ｂを得た（３．０５ｇ、ＮＨ４Ｃｌを含有）。
実施例１００７
Figure 2009523795
 工程１
火炎乾燥させたフラスコに、２−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００７Ａ、２．９４ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＮａＨ（９５％、４９０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で４５分間攪拌し、ＳＥＭＣｌ（３．１７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で２．５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１）で精製して化合物１００７Ｂを得た（３．６ｇ、７４％）。
工程２
火炎乾燥させたフラスコに、化合物１００７Ｂ（１．４２７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および無水エチルエーテル／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。別の火炎乾燥させたナス型フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（９４９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で５分間攪拌し、−７８℃でカニューレを用いて化合物１００３Ｃ溶液に加えた。次いで、この溶液を−２０℃まで徐々に加温し、−２０℃から１０℃で４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１）で精製して化合物１００７Ｃを得た（１．０ｇ、５７％）。
実施例１、１４、１００５、１００６および／または１００７に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００１
Figure 2009523795
 表１００３から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
化合物１８１
Figure 2009523795
 実施例１００８
Figure 2009523795
 化合物１００８Ａ（２０ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ）、１００８Ｂ（１３．３６ｍＬ、９７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を窒素下、１１０℃（油浴）で１６時間攪拌した。冷却した後、固体を濾過によって除去した。この溶液を濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製して１００８Ｃを得た（１２．１ｇ、８０％）。
実施例１４および１００８および１００９に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００２
Figure 2009523795
 実施例１００９
Figure 2009523795
 工程１
化合物１００９Ａ（１．１８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（２．３３ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波反応管に加え、２００℃で１時間反応させた。冷却した後、固体をＤＭＦに溶解し、Ｃ１８クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水 ５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有）で精製して化合物１００９Ｂを得た（０．８７ｇ、７７％）。
工程２
化合物１００９Ｂ（０．７５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。ＳＥＭＣｌ（０．４８ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７５ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２５℃で４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１から１：１）で精製して化合物１００９Ｃ（０．８１ｇ、７８％）を得た。
工程３
化合物１００９Ｃを、移動相としてヘキサンおよび２−プロパノールを用いてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムで分離した。第１のピークを収集し、濃縮して化合物１００９Ｄを得た。
工程４
化合物１００９Ｄ（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン（３４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で、０℃で２時間攪拌し、次いで２５℃で一晩攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１）で精製して化合物１００９Ｅを得た（８１ｍｇ）。
実施例１０１０
Figure 2009523795
 工程１
化合物１０１０Ａ（１．０３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（４９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中で一晩攪拌した。水を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５％から９０％）で精製して化合物１０１０Ｂを得た（１．０１ｇ、８３％）。
工程２
乾燥フラスコに、化合物１０１０B（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを減圧し、窒素で再び満たすことを３回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。この溶液を８０℃（油浴）で１６時間攪拌した。冷却した後、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：２０：１：０．１）で精製して化合物１０１０Ｃを得た。
工程３
工程２で得た化合物１０１０ＣをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、３ｍＬ）を加え、２５℃で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを除去し、生成物を減圧下で乾燥して化合物１０１０Ｄを得た（３１５ｍｇ、化合物１０１０Ｂから７５％）。
実施例１４および１００９または１０１０に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００３
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 表１００３から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 実施例１０１１
Figure 2009523795
 化合物１０１１Ａ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に過酸化ｍ−クロロベンゾイル（ＭＣＰＢＡ、１００ｍｇ）を加えた。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水 ５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈ含有）で精製して化合物１０１１Bを得た（７３ｍｇ）。
実施例１０１０および１０１１に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００４
Figure 2009523795
 実施例１０１２
Figure 2009523795
 工程１において、ＴＨＦおよびｔ−ＢｕＯＨの混合物中で、化合物１０１２ＡをニトロメタンおよびＫＯｔＢｕで２時間から１２時間処理した。あるいは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中、化合物１０１２ＡをニトロメタンおよびＴＢＡＦで２時間から１２時間処理した。化合物１０１２Ｂをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程２において、Ｐａｒｒシェーカ中で、適切な溶媒（例えばメタノール）を用いて、化合物１０１２ＢをＨ２雰囲気下でＰｄ／Ｃで処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、生成物をさらに精製することなく使用した。
工程３において、臭化ベンジル（化合物１０１２Ｄ）を、化合物１０１２Ｃ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を０℃から室温で１２時間から２４時間攪拌した。生成物を濾過によって除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
工程４において、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、化合物１０１２ＥをＰＣＣおよびセライトで２時間から１２時間処理した。化合物１０１２Ｆをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程５において、適切なアルコールおよび水の溶液中、化合物１０１２Ｆをシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと５０℃から９０℃で５時間から４８時間反応させた。冷却した後、水を加え、化合物１０１２Ｇを濾過によって収集した。
実施例１０１３
Figure 2009523795
 化合物１０１３Ｂ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に、化合物１０１３Ａ（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０．６１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫＯｔＢｕ（０．６３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＯＡｃを用いて反応混合物のｐＨを６に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１３Ｂを１．２４ｇ（８１％）得た。
化合物１０１３Ｃ：Ｐａｒｒシェーカ中で、メタノールを用いて、化合物１０１３Ｂ（１．２４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下でＰｄ／Ｃで一晩処理した。触媒を濾別し、溶媒を濃縮した後、化合物１０１３Ｃ（１．１ｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。
化合物１０１３Ｅ：化合物１０１３Ｃ（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。化合物１０１３Ｄ（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で攪拌し、一晩かけて室温までゆっくりと戻した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１３Ｅを０．８８ｇ（５４％）得た。
化合物１０１３Ｆ：化合物１０１３Ｅ（０．８８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した。ＰＣＣ（１．２２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびセライト（１．２２ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。固体を濾別し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１３Ｆを０．６２ｇ（７１％）得た。
化合物１０１３Ｇ：化合物１０１３Ｆ（１．０１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（０．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３メタノール溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この溶液を９０℃で一晩攪拌した。冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。固体を減圧下で乾燥して化合物１０１３Ｇを得た（０．８６ｇ、７２％）。
実施例１０１４
Figure 2009523795
 工程１
化合物１０１４Ａをメタノール中の２当量から２０当量の塩化水素とともに、５時間から４８時間攪拌した。溶媒を除去し、化合物１０１４Ｂをさらに精製することなく使用した。
工程２
化合物１０１４Ｂを無水カルボン酸およびＤＩＰＥＡで処理して化合物１０１４Ｃを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程３
化合物１０１４Ｂを塩化スルホニル化合物とカップリングさせて化合物１０１４Ｄを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程４
化合物１０１４Ｂを還元的アミノ化条件下でカルボニル化合物と反応させて化合物１０１４Ｅを得た。あるいは、化合物１０１４Ｂを適切な求電子試薬および塩基で処理して生成物１０１４Ｅを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
工程５
化合物１０１４Ｂをイソシアネート化合物およびＤＩＰＥＡと反応させて化合物１０１４Ｆを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
実施例１０１５
Figure 2009523795
 化合物１０１５Ｂ：化合物１０１５Ａ（０．８６ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１０ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、この物質を減圧下で乾燥し、化合物１０１５Ｂを得た（０．７４ｇ、９９％）。
化合物１０１５Ｃ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および無水安息香酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｃを３．７ｍｇ（７％）得た。
化合物１０１５Ｄ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および化合物１０１５Ｈ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｄを２．２ｍｇ（３％）得た。
化合物１０１５Ｅ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および化合物１０１５Ｉ（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｅを２．６ｍｇ（５％）得た。
化合物１０１５Ｆ：化合物１０１５Ｂ（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．２ｍＬ）を塩化メチレン（１ｍＬ）中で攪拌した。チタンテトライソプロポキシド（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去した。粗物質をＰＴＬＣ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｆを３．１ｍｇ（６％）得た。
化合物１０１５Ｇ：化合物１０１５Ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（９％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１５Ｇを１１ｍｇ（１１％）得た。
実施例１０１２から１０１５に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００５
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 表１００５から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
Figure 2009523795
 実施例１０１６
Figure 2009523795
 化合物１０１６Ｂ：化合物１０１６Ａ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させ、次いでＮａＮ（ＣＨＯ）２（２０２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、７０℃まで加熱し、２時間攪拌した。固体を吸引濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、１０１６Ｂ（３８０ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。
化合物１０１６Ｃ：化合物１０１６Ｂ（３８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３６％水溶液、１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とともに室温で２日間攪拌した。次いで、６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、減圧下で乾燥して１０１６Ｃを得た（３４５ｍｇ、９８％）。この物質をさらに精製することなく使用した。
実施例１０１６、実施例２および実施例８に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００６
Figure 2009523795
 表１００６から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
化合物２７８
Figure 2009523795
 実施例１０１７
Figure 2009523795
 化合物１０１７Ｃ：化合物１０１７Ａ（１．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。化合物１０１７Ｂ（２．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で攪拌し、一晩中かけてゆっくりと室温まで戻した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１０１７Ｃを０．７ｇ（２９％）得た。
化合物１０１７Ｄ：０℃で化合物１０１７Ｃ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で攪拌した後、化合物１０１７Ｉ（０．５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＯＴｆ（１３□Ｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から５℃で６時間攪拌した後、室温まで戻し、一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物１０１７Ｄを０．２１ｇ（９１％）得た。
化合物１０１７Ｅ：密閉管中で、化合物１０１７Ｄ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮＨ２ＮＨ２（０．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）とともに６０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質１０１７Ｅ（２１０ｍｇ、９９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
化合物１０１７Ｆ：化合物１０１７Ｅ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（５９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。この混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、触媒量）およびｐ−ＴｓＣｌ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１７Ｆを６０ｍｇ（２５％）得た。
化合物１０１７Ｇ：密閉管中で、化合物１０１７Ｆ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）とともに６５℃で４８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１７Ｇを３５ｍｇ（６６％）得た。
化合物１０１７Ｈ：化合物１０１７Ｇ（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この溶液を９０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１７Ｈを６ｍｇ（１５％）得た。
実施例１０１７に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００７
Figure 2009523795
 実施例１０１８
Figure 2009523795
 化合物１０１８Ａ：化合物１０１８Ａを実施例１０１２の手順に従って合成した。
化合物１０１８Ｂ：室温で化合物１０１８Ａ（１８０ｍｇ、０４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で攪拌した。ＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）を加え、反応混合物を７０℃で一晩中加熱した。溶媒を蒸発させた。粗物質を水に入れ、固体を吸引濾過によって収集し、１０１８Ｂを得た（１１５ｍｇ、７１％）。
実施例１０１９
Figure 2009523795
 化合物１０１９Ａ：化合物１０１９Ａを実施例１０１２の手順に従って合成した。
化合物１０１９Ｂ：化合物１０１９Ａ（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、３６％水溶液）を加え、反応混合物を７０℃で一晩中加熱した。溶媒を除去して１０１９Ｂを淡黄色固体として得た（７４ｍｇ、９９％）。
化合物１０１９Ｃ：化合物１０１９Ｂ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（触媒量、４Ｎジオキサン溶液）中、１２０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をＰＴＬＣ（９％ＮＨ３・ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１０１９Ｃを８ｍｇ（３７％）得た。
実施例１０１２、１０１８および１０１９に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００８
Figure 2009523795
 実施例１０２０
Figure 2009523795
 化合物１０２０Ａ：化合物１０２０Ａを実施例２２の手順に従って合成した。
化合物１０２０Ｂ：化合物１０２０Ａ（８５５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）中、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、この物質を乾燥して１０２０Ｂを得た（７３５ｍｇ、９９％）。
実施例２２および実施例１０２０に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１００９
Figure 2009523795
 実施例１０２１
Figure 2009523795
 工程１
ＤＭＦ（１００ｍＬ）、炭酸セシウム（４１．１３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルフェノール（１０２１Ａ）（１５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。ヨウ化メチル（１７．９２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた物質を濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュｓｇｃでＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：４を移動相として用いて精製し、１０２１Ｂを１５．９３ｇ得た。
工程２
ＡｌＣｌ３（２．５５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．４１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを−３０℃の冷浴に入れた。１０２１Ｂ（１．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．７５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで戻し、室温で一晩中攪拌した。反応混合物を、氷およびＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機層を水洗し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、化合物１０２１Ｃを１．１８ｇ得た。
工程３
水酸化ナトリウム（５８ｇ、１．４５ｍｏｌ）を水（２６０ｍＬ）に溶解し、フラスコを氷水浴で冷却した。攪拌しながらフラスコに臭素（１９ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を０．５時間攪拌した。得られた溶液を、化合物１０２１Ｃ（１８．５ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを氷水で冷やしたものに滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温まで戻し、一晩中攪拌した。反応混合物を４０℃で２時間加熱した。ＮａＨＳＯ３（５５ｇ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。得られた物質を１０％ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して出発物質を除去した。水層のｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃをさらに加えて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して１０２１Ｄを１２．３１ｇ得た。
工程４
ＤＭＦ（１０ｍＬ）、化合物１０２１Ｄ（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。ヨウ化メチル（０．４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、１０２１Ｅを０．５２ｇ得た。
実施例１４および１０２１の工程１に記載されるように以下の化合物を調製した。
表１０１０
Figure 2009523795
 表１０１０から選択した化合物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
化合物２９６
Figure 2009523795
 本発明のいくつかの代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害比活性（Ｋｉ値）を以下に示す。
表１０１１
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 次のさらなる化合物を、上記および以下で議論される説明における手順によっても調製した。
表３０００
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 実施例４０００：
Figure 2009523795
 公開されている二段階の手順に従って市販の４０００Ａから化合物４０００Ｃを調製した：Ｅｂｅｎｂｅｃｋ，Ｗ．；Ｒａｍｐｆ，Ｆ．；Ｍａｒｈｏｌｄ，Ａ．ＰＣＴ Ｉｎｔｌ．Ａｐｐｉ．ＵＳ ２００４／０１４２８２０ Ａ１（２００４年７月２２日）。実施例１４、１００８、９および１００１に記載の手順によって化合物４０００Ｄを調製した。実施例１００４に記載されるように、但し工程２の３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを化合物４０００Ｃに換えて、化合物４０００Ｄから化合物４０３２を調製した。
実施例４１００：
Figure 2009523795
 実施例１４および１００９に記載される手順によって、化合物４１００Ａおよび市販の化合物４１００Ｂから化合物４１００Ｃを調製した。次に、加圧管中で化合物４１００Ｃ（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）で処理した。この管を密閉し、加熱し、９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再びメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、０．２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。揮発成分をエバポレーションによって除去し、残渣をＰＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、化合物４０１７をベージュ色固体として得た（５９ｍｇ、収率６１％）。
実施例１０２２
Figure 2009523795
 工程１
１０２２Ａ（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ブチン（０．３２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＣＣＨ３の場合）を加えた。反応混合物を加熱して２時間還流させた。室温まで冷却した後、この混合物を氷水／ＣＨ２Ｃｌ２に加えた。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して１０２２Ｂを得た（６７４ｍｇ、定量的な収率）。
工程２および３
１０２２B（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）懸濁物を１００℃に加熱した。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。トルエンを用いた共沸蒸留によって残渣を乾燥し、得られた固体をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、次いでｘｓ．ＭｅＩ（０．１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水洗し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗１０２２Ｃ（１１７ｍｇ）を得た。粗１０２２Ｃ（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、溶液を室温でＰＰｈ３（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１０２２Ｄを得た（５０ｍｇ、収率６０％）。
実施例１０２３
Figure 2009523795
 工程１
１０２３Ａ（３７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１Ｍ水溶液、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中で混合したものを減圧し、アルゴンで再び満たすことを３回繰り返した。反応混合物を８０℃の油浴で１７時間攪拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％〜１．５％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物１０２３Ｂを得た（３６９ｍｇ、収率９９％）。
工程２
１０２３Ｂ（１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４／１、５ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（２ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１０２２Ｄ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｒ＝ＣＨ２ＣＣＣＨ３）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で９．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、加圧容器中、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）で７０℃、１７時間処理した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をアンモニアＭｅＯＨ溶液で０．５時間処理した。沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＤＭＦ（３〜４ｍＬ）に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィ（０．０１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液−０．０１％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）で精製して６０１８を得た（４８ｍｇ、収率４９％）。
実施例１０２４
Figure 2009523795
 工程１
１０２４Ａ（８１１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムジホルミルアミド（２９１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で混合したものを室温で１９時間攪拌した。得られた懸濁物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１０２４Ｂを得た（６１１ｍｇ、収率７７％）。
工程２
１０２４Ｂ（６１１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、室温で４Ｎ ＨＣｌジオキサン（８ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン／水（５／１、２４ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で２時間攪拌した。この混合物を水に加え、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１／１からＣＨ２Ｃｌ２のみ）で精製して１０２４Ｃを得た（６７９ｍｇ、収率９６％）。
実施例１０２５
Figure 2009523795
 工程１
１０２５Ａ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１３□Ｌ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で混合したものを室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液を水洗し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して６０２７を得た（３４ｍｇ、収率５４％）。
実施例１０２６
Figure 2009523795
 工程１
１０２６Ａ（４１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，３−オキサゾール（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５０□Ｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温まで戻した。室温で２時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１０２６Ｂを得た（３８ｍｇ、収率７７％）。
実施例５０２１
Figure 2009523795
 実施例１４、１００１および１００８に記載される化学を用いて化合物５０２１Ａを調製した。
工程１
化合物５０２１ＡをＣｈｉｒａｌｃａｌ ＯＤカラム（移動相：ヘキサン：２−プロパノール４：１）で分離した。第１のピークを収集し、濃縮して化合物５０２１Ｂを得た。
工程２
化合物５０２１Ｂ（１．８２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．８９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、Ｎ２下に置いた。このフラスコを減圧し、窒素を吹き込むことを３回繰り返した。ジオキサン（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、無水）をシリンジで加えた。反応混合物を８０℃（油浴）で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、次いで、過ホウ酸ナトリウム（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで３０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。白色固体（１．２８ｇ）を生成物５０２１Ｃとして収集した。
工程３
化合物５０２１Ｃ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、１．５当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。このフラスコを３０分間超音波処理した。２−ブロモプロパン（１８ｍｇ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで１０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。化合物５０２１Ｄ（２８ｍｇ）を生成物として得た。
工程４
実施例１００１に記載されるのと類似した手順を用いて、化合物５０２１Ｄを化合物５０２１に変換した。
実施例７０００
Figure 2009523795
 １６９を合成するのと類似した手順を用いて、適切な臭素化複素環を用いて、７０３１から７０２５を合成した。
以下に記載する手順を用いて、７０３０から７０３１を調製した：無水ＤＭＦ５ｍＬ中の７０３０（０．２７３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコにドライアイスアセトントラップを取り付け、ジフルオロクロロメタンガスを２時間バブリングさせた。バブリングを止め、窒素をバブリングさせることによって過剰の試薬を除去した。反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水（２×５０ｍＬ）および塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機物質を乾燥し、濃縮して粗物質を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン １：１を用いたシリカゲル分取プレートクロマトグラフィで精製し、純粋な生成物０．０３７ｇを得た。
７０３０自体は、本反応ですでに報告されている標準的な手順を用いて２１４から調製した。
実施例８００１：
Figure 2009523795
 文献（Ｍｕｎｙｅｍａｎａ，Ｆ．；Ｆｒｉｓｑｕｅ−Ｈｅｓｂａｉｎ，Ａ．；Ｄｅｖｏｓ，Ａ．；およびＧｈｏｓｅｚ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３０（２３），３０７７−３０８０，１９８９）の手順に従って化合物８００１Ｂを調製した。
実施例８００２：
Figure 2009523795
 化合物８００２Ａ（７４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を氷水浴で０℃に冷却した。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．８４ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。この溶液を０℃で２時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）を加えた。この溶液を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／水、５％から９０％、０．５％ＨＣＯ２Ｈ含有）で精製して８００９を得た。８００９をメタノールに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加えた。この溶液を２５℃で３０分間攪拌した。溶媒を除去して、８００９のナトリウム塩を得た（４９５ｍｇ）。
実施例２０２１：
Figure 2009523795
 工程１：
化合物２０２１Ａ（４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）に溶かした溶液に、氷浴で冷却しながら亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を濃硫酸（２０ｍＬ）で希釈した。還流状態で反応混合物を５０％硫酸（５０ｍＬ）に加え、２分間沸騰させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍｌ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２０２１Ｂ（１．６ｇ）を黄色固体として得た。
工程２：
化合物２０２１Ｂ（７９０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５ｍＬ）中で混合したものを室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、２０２１Ｃ（７２８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ７Ｆ３Ｏ３として計算した質量２３２．０３、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：
２０２１Ｃ（１６８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１．０Ｎ 水酸化ナトリウム（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）懸濁物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンを用いて共沸させた。ナトリウム塩をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．１３５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２０２１Ｄ（１４９ｍｇ）を固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ４として計算した質量２６４．０６、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
工程４：
２０２１Ｄ（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３７１ｍｇ、１．１２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合したものを室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２０２１Ｅ（１５３）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．０４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ３Ｏ３として計算した質量３２５．９８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｎａ）。
工程５：上述の手順を用いて、２０２１Ｅ（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２Ｄ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から化合物２０２１Ｆ（１３６ｍｇ）を調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ４として計算した質量４３７．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４３８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例２０２２：
Figure 2009523795
 工程１：
Ｆｅｌｄｉｎｇ，Ｊ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，４１９６−４１９８）の手順を改変した方法に従って、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２０２２ＡおよびＷｅｉｎｒｅｂアミド２０２２Ｂを出発物質として用い、化合物２０２２Ｃを調製した。粗反応混合物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、６０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して化合物２０２２Ｃを得た（６２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として計算した質量２３９．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ １８４．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）。
工程２：
実施例１の工程２に記載される手順を用いて、ＢＯＣアミノヒダントイン２０２２Ｄを調製した（８１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）：式Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４として計算した質量３０９．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：実施例１の工程３に記載される手順を用いて、アミノヒダントイン２０２２Ｅを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１１Ｎ５Ｏ２として計算した質量２０９．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：
実施例８に記載される手順を用いてヒダントイン２０２２Ｇを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．２３分（ＵＶ２５４ｎｍ；１０分）；式Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ４として計算した質量３５５．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０２３：
Figure 2009523795
 工程１：
水素化ナトリウム（９５％、０．５８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）スラリーに、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０２３Ａ）（４．０７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（２．５２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（４回）、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状残渣を得て、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール２０２３Ｂ（３．２７ｇ、６６％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ９ＩＮ２として計算した質量２３５．９８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０２４：
Figure 2009523795
 工程１：
Ｒｏｐｐｅ，Ｊ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，４６４５−４６４８）の方法の改変法に従って、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩２０２４Ａおよびマロンジアルデヒド−ビス−（ジメチルアセタール）を出発物質として用い、化合物２０２４Ｂを調製した（収率９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ７ＦＮ２として計算した質量１６２．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ １６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｎｃｏ，Ｍ．Ｉ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，８６３−８６５）の方法の改変法に従って、化合物２０２４Ｃを調製した（収率８５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ６ＦＩＮ２として計算した質量２８７．９６、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２８８．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０２５：
Figure 2009523795
 工程１：
Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，８９４２−８９４３）の方法の改変法に従って、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール２０２５ＡおよびＷｅｉｎｒｅｂアミド２０２２Ｂを出発物質として用い、化合物２０２５Ｂを調製した（４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として計算した質量２３９．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０２１から２０２５までに記載される手順に従って以下の化合物を調製した。
Figure 2009523795
 実施例２０２６
Figure 2009523795
 パートＡ
４−アセチル安息香酸メチル（２０２６Ａ）（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に臭素（１．７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌し、冷水（３０ｍＬ）に注いだ。淡黄色の沈殿物を収集し、水洗し、乾燥した（２．６ｇ、収率９６％）。
パートＢ
実施例１００５に記載される手順に従って、化合物２０２６Ｂから化合物２０２６Ｃを調製した。
パートＣ
実施例１に記載される手順に従って化合物２０２６Ｄを調製した：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ６として計算した質量３６３．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３８６．０（Ｍ＋Ｎａ）。
パートＤ：
２０２６Ｄ（７．８７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）混合物に、２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（４．７ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩中攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２０２６Ｅを白色固体として得た（１０．２ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓｉとして計算した質量４９３．２、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ５１６．１（Ｍ＋Ｎａ）。
パートＥ
Ｇｕｏ，Ｚ．ら（ＷＯ２００５／１２１１３０Ａ２）に記載される手順に従ってエステル２０２６Ｅから化合物２０２６Ｆを調製した。
パートＦ
上に記載した手順に従って化合物２０２６Ｇを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８H３３Ｎ５Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５７９．２、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
パートＧ
密閉管中、化合物２０２６Ｇ（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液中で９０℃で一晩中加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中、室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィで精製して２０２６Ｈを得た（１１ｍｇ、２０％）：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４４９．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2009523795
 実施例２０３０：
Figure 2009523795
 パートＡ：
上に記載した方法を用いて、２Ｄから化合物２０３０Ａを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３として計算した質量３７５．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の化合物２０３０Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０．１４０ｍＬ）を１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、２０３０Ｂを白色固体として得た（７５ｍｇ、６６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ ４．０６分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３として計算した質量４２６．２、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０３１：
Figure 2009523795
 パートＡ：
ベンジルアルコール１ｍＬ中の化合物２０３０Ｂ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に粉末ＫＯＨ（７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより、２０３１Ａを白色固体として得た（２８０ｍｇ、９１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝４．２９分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４として計算した質量４６３．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２０３１Ａ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に１０％ 炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。水素１気圧で反応混合物を室温で２時間攪拌した。セライト濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮し、２０３１Ｂを白色固体として得た（１２０ｍｇ、６０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ４として計算した質量３７３．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０３２：
Figure 2009523795
 パートＡ：
上に記載した方法を用いて、２Ｄから化合物２０３２Ａを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３として計算した質量３６４．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
化合物２０３２Ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を９０％ Ｈ２ＳＯ４ ２ｍＬに溶解した。６０℃で１０時間攪拌した後、反応混合物を氷５０ｇに注ぐと、白色固体が析出した。濾過し、減圧下で乾燥し、２０３２Ｂを白色固体として得た（８０ｍｇ、７８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ６として計算した質量３８２．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物は、実施例２０３０〜２０３２に記載されるように調製した。
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 以下の表は、以下に示される手順によって調製した化合物を列挙する。
表６０００
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 実施例９０００
Figure 2009523795
 パートＡ：
グリオキシル酸１水和物（２０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とカルバミン酸メチル（１６．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、一晩中攪拌した。固体を濾過して所望の生成物９０００Ｂ（３２．０ｇ、９８％）を得た。
パートＢ：
化合物９０００Ｂ（３２．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。濃硫酸（８ｍＬ）を滴下し、反応物を一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物９０００Ｃを得て、これを精製することなく使用した（２７．０ｇ、７１％）。
パートＣ：
化合物９０００Ｃ（２７．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７００ｍＬ）に溶解した。五塩化リン（５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１８時間攪拌した（溶液は、時間をかけて透明になった）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を一晩中、石油エーテル（５００ｍＬ）中で攪拌した。固体を濾過し、精製する必要のない化合物９０００Ｄを得た（２６．５ｇ、９６％）。質量収率が高すぎる場合には、粉末化の工程を繰り返した。
パートＤ：
化合物９０００Ｄ（１５．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アセチレン（１５．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）の中に加えた。新たに破砕した塩化アルミニウム（１１．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩中攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水でゆっくりとクエンチした。有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンから粉末化／再結晶化して所望の生成物９０００Ｅ（１４．８ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８４分（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓｉとして計算した質量２４３．０９、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＥ：
化合物９０００Ｅ（２４．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）および化合物９０００Ｆ（２５．１ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１９８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を３０分かけて滴下し、反応混合物を２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと加え、反応物を室温まで加温した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物９０００Ｇ（２６．０ｇ、６３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓｉとして計算した質量４１８．１５、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＦ：
２つの異性体をキラルＯＤカラムを使って分離した。物質１ｇをカラムに注入し、８５％ヘキサン／エタノールの溶媒混合物を用いて２つのピークに分離した。２番目の異性体は、所望の化合物９０００Ｈ（４００ｍｇ、８０％）であった。
パートＧ：
化合物９０００Ｈ（８．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニム（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物９０００Ｉ（５．８ｇ、８８％）を得た。生成物を精製することなく使用した。
パートＨ：
化合物９０００Ｉ（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、３−ブロモキノリン（０．０３２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）とあわせ、８０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物９０００Ｊ（９３ｍｇ、８９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ６として計算した質量４７３．１６、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＩ：
化合物９０００Ｊ（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（３ｍＬ）に溶解し、密閉した加圧管中、９０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して化合物９２３４Ａを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ１８Ｎ４Ｏ４として計算した質量４２６．１３、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９００１：
Figure 2009523795
 パートＡ：
７Ｍアンモニアメタノール溶液（２０ｍＬ）中の化合物９０００Ｈ（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加圧瓶中で８５℃で一晩中加熱した。反応混合物を濃縮して９００１（９００ｍｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ４として計算した質量２９９．０９、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２４３
Figure 2009523795
 化合物９０００Ｋ（３３．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５ｍＬに溶解した。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２５ｍｇ）を加えた。水素風船を取り付け、溶液をＨ２下で３日間攪拌した。濾過によって触媒を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。生成物をｓｇｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ：１５：１：０．１）で精製して化合物９２４３を得た（１２．５ｍｇ、３６．９％）。
実施例９２３４：
Figure 2009523795
 パートＡ：
化合物９２３４Ａ（上に記載した手順を用いて調製）（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を数分間攪拌し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣで精製し、９２３４（２４ｍｇ）および９２３５（７ｍｇ）を得た。９２３４：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４として計算した質量４６２．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。９２３５：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５１分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４として計算した質量４６２．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２３４および上に記載した手順を用いて、化合物９２３４および９２３５を合成した。
実施例９２３７
Figure 2009523795
 工程１
化合物９２３７ＡをＭｅＯＨ２ｍＬに溶解した。Ｌｉｎｄａｒ触媒（１０％）（５ｍｇ）を加えた。この溶液をＨ２風船下で１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、濾過によって触媒を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物９２３７Ｂを得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２
化合物９２３７ＢをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２を加えた。この溶液を一晩中攪拌し、生成物をシリカゲル分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ：２０：１：０．１）で精製して化合物９２３７を得た（１．３ｍｇ）。
実施例９２４６
Figure 2009523795
 攪拌棒を取り付けた２５ｍＬのＳｃｈｌｅｎｃｋ管に化合物９０００Ｉ（３４ｍｇ）を加え、ＥｔＯＡｃに溶解した。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を加えた。フラスコをＨ２風船の加圧下に置いた。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで５％から５０％（５％ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。化合物９２４６Ａを透明油状物として収集した（２０ｍｇ）。
化合物９２４６Ａをメタノール性（methanolic）アンモニア（７Ｎ）８ｍＬに溶解した。この溶液を攪拌棒を取り付けた加圧管に加え、しっかりと封をした。この管を油浴に入れ、７５℃まで加熱し、この温度で一晩中攪拌した。１５時間後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで５％から６０％（５％ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いて精製した。化合物９２４６を透明油状物として得た。
実施例９２４６および上に記載した手順を用いて、化合物９２４６を合成した。
実施例９２０２：
Figure 2009523795
 パートＡ：
化合物９２０２Ａ（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４５６７に記載される手順に従って調製）（６．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液、２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。層分離させ、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣をエタノールおよびアセトンで粉末化し、９２０２Ｂをオフホワイト色粉末として得た（３．１４ｇ、７５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２として計算した質量１８１．０９、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ １８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
９２０２Ｂ（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混合したものを室温で一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１．０Ｍ ＨＣｌ（水溶液）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、９２０２Ｃを橙色油状物として得た（１．４７ｇ、５８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４として計算した質量 ２５３．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（５ｍＬ）中の化合物９２０２Ｃ（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で新しく調製したＬＤＡ溶液（１１．８５ｍｍｏｌ）で脱プロトン化した。このアニオン溶液を１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９０００Ｆ（１．１３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を２．５時間攪拌し、−７８℃でＨＯＡｃ（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサンからメタノール／酢酸エチル）で精製し、ｃ−アルキル化生成物を得た（１０３ｍｇ、６％）。ＡＤカラムを用いたキラルクロマトグラフィで異性体を分割し、９２０２Ｅ（３６ｍｇ）および９２０２Ｄ（３５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６として計算した質量４２８．１７、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ：
化合物９２０２Ｄ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）中、９０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して９２０２を得た（２９ｍｇ、９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ４として計算した質量３５３．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２０２および上に記載した手順を用いて、化合物９２０２を合成した。
実施例９２０３：
Figure 2009523795
 パートＡ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物９００１（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）に２Ｎ Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）およびＨｇＯ（１００ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。濾過によって固体を除去し、濾液をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、粗化合物９２０３Ａを白色固体として得て、これを次の反応に使用した（４８０ｍｇ、７６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ５として計算した質量３１７．１０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
酢酸（８ｍＬ）中の粗化合物９２０３Ａ（４８０ｍｇ）に、室温で臭素（１９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。５０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、化合物９２０３Ｂの粗生成物を得た（５００ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ５として計算した質量３９５．０１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗化合物９２０３Ｂ（１００ｍｇ）およびチオ尿素（１００ｍｇ）を室温で１２時間攪拌した。乾燥するまで濃縮した後、残渣をＤＭＳＯ／ＡＣＮ（３：１）に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製し、化合物９２０３を白色固体として得た（２５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝２．２３８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量３７３．０８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２０３および上に記載した手順を用いて、化合物９２０３Ｃを合成した。
実施例９２００：
Figure 2009523795
 パートＢ：
９２００Ａ（ＷＯ９８４６６０９の手順に従って調製）（４１２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、９００１（３０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で混合したものを８０℃で一晩中加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィで精製し、ＨＣｌ塩に変換し、凍結乾燥して９２００を淡黄色粉末として得た（２５２ｍｇ、４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２００および上に記載した手順を用いて、化合物９２００を合成した。
実施例９２０７：
Figure 2009523795
 パートＡ：
文献（Ａ．Ｍｅａｎａ，Ｊ．Ｆ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ａ．Ｓａｎｚ−Ｔｅｊｅｄｏｒ，Ｊ．Ｌ．Ｇａｒｃｉａ−Ｒｕａｎｏ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，１６７８−１６８２）の手順に従って、５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンおよびＮＩＳから化合物９２０７Ａを調製した。
パートＢ：
アルゴン下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９２０７Ａ（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および化合物９００１（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＰｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５．５ｍｇ、０．０１ｍｇ）、ＣｕＩ（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０５μＬ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、反応混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物９２０７を白色固体として得た（３８ｍｇ、４１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝３．８７０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ５として計算した質量４６０．１０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２０７および上に記載した手順を用いて、化合物９２０７を合成した。
実施例９２１６
Figure 2009523795
 パートＡ：
実施例４００のパートＨに記載した手順に従って、化合物９０００Ｉおよび２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノールから化合物９２１６Ａを調製した。
パートＢ：
化合物９２１６Ａ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、密閉加圧管中、９０℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して化合物９２１６を得た（４２ｍｇ、５２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ５として計算した質量４２７．１０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２１６および上に記載した手順を用いて、化合物９２１６を合成した。
実施例９２１７
Figure 2009523795
 パートＡ：
ベンジルアルコール（２７０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２，３−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩中加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して９２１７Ａを無色油状物として得た（２３５ｍｇ、４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯとして計算した質量２６２．９９、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
実施例９０００のパートＨおよびＩに記載した手順に従って、化合物９２１７Ｂを調製した。
パートＣ：
化合物９２１７Ｂ（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で一晩中処理し、反応混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。凍結乾燥によって溶媒を除去し、化合物９２１７Ｃを得た（５３ｍｇ、９７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物９２１７Ｃ（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）にＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波で１００℃、３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して化合物９２１７を得た（１０ｍｇ、４０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２１７および上に記載した手順を用いて、化合物９２１７を合成した。
実施例９２２０
Figure 2009523795
 パートＡ：
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の９２２０Ａ（Ｓｈｉｍａｎｏ，Ｍ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，１２７４５−１２７７４）に記載される手順に従って３−ヒドロキシピリジンから調製）（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｔＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、２．５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１−クロロ−２−ヨードエタン（４９２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌し、水およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を水、塩水で洗浄し、９２２０（４７８ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
パートＢ：
化合物９２２０Ｂ（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で３時間処理し、反応混合物を濃縮して９２２０Ｃを得た（６７ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．５２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ５Ｈ４ＩＮＯとして計算した質量、２２０．９３、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ：
化合物９００１（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、９２２０Ｃ（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合し、６０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して化合物９２２０を得た（４３ｍｇ、５４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ５として計算した質量３９２．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２２０および上に記載した手順を用いて、化合物９２２０を合成した。
実施例９２２５：
Figure 2009523795
 パートＡ：
アルゴン下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９００１（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）にＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、反応混合物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。逆相ＨＰＬＣで精製して化合物９２２５を白色固体として得た（４１ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝３．０３７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ５として計算した質量４１０．１０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２２５および上に記載した手順を用いて、化合物９２２５を合成した。
実施例９２２８：
Figure 2009523795
 パートＡ：
ベンジルアルコール（３．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．３４ｇ、３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。泡の発生が止まった後、化合物９２２８Ａ（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）によって化合物９２２８Ｂを得た（１．６ｇ、６７％）。
Figure 2009523795
 パートＢ：
化合物９２２８Ｂ（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩中攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、９２％）。
Figure 2009523795
 パートＣ：
化合物９２２８Ｃ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残った固体残渣をメタノールで粉末化して所望の生成物（５０ｍｇ、３９％）を得た。
Figure 2009523795
 パートＤ：
化合物９００１（４１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、化合物９２２８Ｄ（３３４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をＤＭＦに溶解し、不活性雰囲気下、８０℃で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、この物質を逆相クロマトグラフィで精製して所望の生成物を得た（１６８．３ｍｇ、３０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ５として計算した質量４０６．３９、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2009523795
 実施例９２２８および上に記載した手順を用いて、化合物９２２８を合成した。
実施例９６００
Figure 2009523795
 化合物９６００Ａ（１．５０ｇ／２．６８ｍｍｏｌ）、ピナコラートジボロン（８１６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７８５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を取り付けた１００ｍＬのＳｃｈｌｅｎｃｋフラスコに加えた。このフラスコにセプタムで封をし、フラスコを減圧して窒素を流すことを４回繰り返した。ジオキサン（２０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、無水）をシリンジで加えた。このフラスコに減圧して窒素を流すことを３回繰り返し、８５℃の油浴に入れた。この浴を１００℃まで加熱し、１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。残った混合物をセライト濾過した。セライトを追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をほぼ乾燥状態になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び溶解した。有機溶液を１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）、水および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機層を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで２％〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて精製した。褐色固体を得た（１．９ｇ）。この固体をジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、水（１１ｍＬ）を加えた。過ホウ酸ナトリウム（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮してオフホワイト色固体を得た（１．３７ｇ）。２５％から１００％（５％メタノールＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いたＳＧＣによって、純粋な９６００Ｂを０．２５ｇと、不純物を含む９６００Ｂを０．６２ｇ得た。
化合物９６００B（０．７０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＡｌｄｒｉｃｈの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液５０ｍＬおよびメタノール５０ｍＬに溶解した。この溶液を、攪拌棒を取り付けた加圧管に加えた。管に封をし、油浴に入れ、９５℃まで加熱した。この反応物を９５℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。メタノールを加え、反応混合物を再び濃縮した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）を加えた。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィで精製した。移動相は、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％から１００％（１００：１０：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）の勾配であった。主なＵＶ活性ピークを生成物として単離し、化合物９６００を白色固体として０．４２ｇ得た。
実施例９６００および上に記載した手順を用いて、化合物９６００を合成した。
実施例９６０１
Figure 2009523795
 化合物９６００B（２１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）に部分的に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（６２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。約２４時間後、反応混合物を４０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層分離させた。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオフホワイト色固体を得た（０．２２ｇ）。粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、出発物質、化合物９６０１Ａおよび化合物９６０２Ａを得た。上に記載した方法と類似したＳＥＭ脱保護手順を用いて、２個の生成物を化合物９６０１および９６０２に変換した。
実施例９６００および実施例９６０１および上に記載した手順を用いて、化合物９６００から化合物９６０２までの化合物を合成した。
実施例９６０３
Figure 2009523795
 Ｅ．Ｂｕｃｋ ａｎｄ Ｚ．Ｊ．Ｓｏｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｏｌ ８２，ｐ．６９に記載されるものに基づく手順を用い、次いで標準的なＳＥＭ脱保護シーケンスを用いて、アリールエーテル化合物９６０３から９６２１までの化合物を化合物９６００Ａから調製した。一例を以下に記載する。
化合物９６００Ａ（０．２４８ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（１２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を取り付けた１０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｃｋ管に加えた。この管をセプタムで封をし、減圧してＮ２を流すことを３回繰り返した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）をシリンジで加え、Ｓｃｈｌｅｎｃｋ管を減圧してＮ２を流すことを３回繰り返した。２，２，６，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（３３μＬ）をシリンジで加えた。Ｓｃｈｌｅｎｃｋ管を１００℃の油浴に入れ、１５０℃まで加熱した。反応混合物を１５０℃で２３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。１％ＥＤＴＡ水溶液を加え、層分離させた。有機層を１％ＥＤＴＡ水溶液、水および塩水で洗浄した。得られた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。褐色固体を得た。粗生成物をｓｇｃで、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２カートリッジを用い、１％−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて精製した。主要なスポットを生成物として収集し、化合物９６０３Ａを０．０４ｇ得た。
化合物９６０３Ａ（０．０４ｇ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ｒｏｔｏｖａｐで乾燥するまで濃縮した。この工程を繰り返した。この化合物を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に再び溶解し、Ｎ２下に置いた。フラスコを氷水浴で冷却した。ＢＦ３エーテラート（９０μＬ）を加え、氷浴をはずし、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物に封をし、４℃の冷凍庫で一晩中保存した。反応混合物を氷水浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、次いで３．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この反応物を１５分間攪拌した。氷浴をはずし、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物が弱酸性になるまで酢酸を加えた。反応混合物をｒｏｔｏｖａｐで部分的に濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏ Ｃ−１８カートリッジ（４３ｇ）を用いた逆相クロマトグラフィで精製した。移動相は、１５％から８０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配であり、移動相の両方の成分に０．１％（容積）ギ酸を加えたものであった。主要なピークを生成物として単離し、化合物９６０３を得た。
実施例９６０３および上に記載した手順を用いて、化合物９６０３から化合物９６１９までを合成した。
実施例９６２４
Figure 2009523795
 化合物９６００Ｂ（１６８ｍｇ、０．３３７）および炭酸セシウム（３４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの二ッ口フラスコに加えた。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加えた。フラスコの出口にセプタムを取り付け、もう一方の口にコールドフィンガコンデンサを取り付けた。コンデンサをドライアイスおよび２−プロパノールで満たし、フラスコを室温の水浴に入れた。クロロジフルオロメタンガスをセプタム内の針を介して反応混合物に約１５分間流した。反応混合物を室温で攪拌した。コールドフィンガコンデンサでのクロロジフルオロメタンガスの濃縮速度が下がったら、クロロジフルオロメタンをさらに加えた。室温で約５時間攪拌した後、ガスを止め、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。リン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）を加え、層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た（０．２８ｇ）。粗生成物をｓｇｃで０％から６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて部分的に精製した。得られた不純物を含む生成物を、２０％から３０％（５％ ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンの勾配を移動相として用いてＳｉＯ２カラムによって精製し、９６２４Ａを０．０６ｇ得た。
上に記載したジオキサンおよびメタノール中のＨＣｌを用い、次いでメタノール中のトリエチルアミンを用いるＳＥＭ脱保護手順に類似した手順によって、化合物９６２４Ａを化合物９６２４に変換した。
実施例９６２５
Figure 2009523795
 化合物９６００Ｂ（０．２５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．６ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（３６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下、室温で２０分間攪拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、室温で週末のあいだ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）で希釈した。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をｓｇｃで１％から５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を移動相として用いて精製し、化合物９６２５Ａを得た。
化合物９６２５Ａ（０．１ｇ）をＡｌｄｒｉｃｈの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液６ｍＬおよびメタノール３ｍＬに溶解した。この溶液を、攪拌棒を取り付けた加圧管に加えた。管に封をし、８０℃の油浴に入れた。この反応物を８０℃で２１時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。メタノールを加え、反応混合物を再び濃縮した。メタノール（８ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）を加えた。層分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏ Ｃ−１８カートリッジ（４３ｇ）を用いた逆相クロマトグラフィで精製した。移動相は、１５％から８０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配であり、移動相の両方の成分に０．１％（容積）ギ酸を加えたものであった。主要なピークを生成物として単離し、化合物９６２５を白色固体として４３ｍｇ得た。
実施例９６２４および実施例９６２５および上に記載した手順を用いて、化合物９６２４から化合物９６３４までの化合物を合成した。
実施例９６３８
Figure 2009523795
 化合物９６３８Ａ（２３３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を取り付けたＳｃｈｌｅｎｃｋ管に加えた。このフラスコにＮ２を流し、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでオルトビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコにセプタムで封をし、減圧してＮ２を流すことを４回繰り返した。トルエンをシリンジで加え、フラスコを減圧してＮ２を流すことを２回繰り返した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。モルホリン（４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。この管を減圧してＮ２を１回流し、９０℃の油浴に入れた。反応混合物を２．５時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液（ｐＨ５．５）で希釈した。層分離させた。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および塩水で洗浄した。残った有機溶液を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カートリッジ９０ｇを用いたフラッシュｓｇｃで精製した。使用した移動相は、３０％（５％ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサン、次いで５０％（５％ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液）／ヘキサンであった。主要なＵＶ活性物質を白色固体として単離した（０．１６ｇ）。この物質を分取ＴＬＣで移動相として９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いて再び精製した。化合物９６３８Ａを透明油状物として単離し、これは放置すると結晶化した。
上に記載したのと類似したＳＥＭ脱保護手順を用いて化合物９６３８Ａを化合物９６３８に変換した。
実施例９６３８および上に記載した手順を用いて、化合物９６３８を合成した。
実施例９６５０
Figure 2009523795
 化合物９６５０Ａ（５．０ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（２．０６ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに入れた。このフラスコを１分間減圧し、Ｎ２で満たした。このプロセスを２回繰り返した。ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。この溶液を３５℃で２日間攪拌した。２日目に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｇ）をさらに加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濃縮し、ｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１から２：１）で精製して化合物９６５０Ｂを得た（３．１ｇ、７４．９％）。
実施例９６５０および上に記載した手順を用いて、化合物９６５０から化合物９６５３までの化合物を合成した。
実施例９００２：
Figure 2009523795
 パートＡ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のチアゾール（９００２Ａ）（１．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＷｅｉｎｒｅｂアミド２０２２Ｂ（１．９２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩中攪拌した。この混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、９００２Ｂを橙色油状物として得た（９８０ｍｇ、４６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算した質量２４２．０７、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２６５．１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例９００２および上に記載した手順を用いて、化合物９００２Ｃおよび化合物９００２Ｄを合成した。
実施例９００３：
Figure 2009523795
 パートＡ：
Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２３００−２３１０）の手順を改変した方法に従って、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（９００３Ａ）（４．５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、この溶液にトリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９９．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（５．６４ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。次いで、この混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、０℃で１０分間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。相分離させた後、有機物質を１２％ＨＣｌ溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、濃縮して所望の生成物９００３Ｂを暗黄色油状物として得て（５．３ｇ、４８％）、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
パートＢ：
水素化ナトリウム（７７０ｍｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に混合して氷冷却したものに、４−ヨードピラゾール（５．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、得られたスラリーを０℃で２０分間攪拌した。次いで、メシレート９００３Ｂ（５．３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温まで加温し、室温で３０分間攪拌し、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機物質を、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物を得て、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して白色固体を得た。この固体をエーテルで粉末化し、得られた固体を濾別して所望の９００３Ｃを得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ）；式Ｃ７Ｈ９ＩＮ２Ｏとして計算した質量２６３．９８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９００３および上に記載した手順を用いて、化合物９００３Ｄおよび化合物９００３Ｍを合成した。
実施例９００４：
Figure 2009523795
 パートＡ：
２９００４Ｆの２個の異性体をｃｈｉｒａｌ ＡＤカラムで分離した。物質１ｇをカラムに注入し、８０％ヘキサン／２−プロパノールの溶媒混合物を用いて２つのピークに分離した。２番目の異性体は、所望の化合物９００４Ａ（４００ｍｇ、８０％）であった。
パートＢ：
実施例２０２６のパートＥ、ＦおよびＧに記載した手順に従って、化合物９００４Ａから化合物９００４Ｂを調製した：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４４９．１２、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９００４および上に記載した手順を用いて、化合物９００４Ｂおよび化合物９００４Ｅを合成した。
実施例９００５
Figure 2009523795
 パートＡ：
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１０．４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を、２，４−ジブロモチアゾール（５．０ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この温度で１５分間攪拌した後、Ｎ−ＢｏｃグリシンのＷｅｉｎｒｅｂアミド（２．２６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１．５時間攪拌し、１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによって化合物９００５Ａを白色固体として得た（３．０４ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝；１．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓとして計算した質量３１９．９８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＢ：
７Ｎ ＮＨ３ ＭｅＯＨ溶液２０ｍＬ中の化合物９００５Ａ（３．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＫＣＮ（０．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．３６ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で混合したものに加えた。密閉した加圧フラスコ中で、反応混合物を７５℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、この溶液を丸底フラスコに移し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物９００５Ｂを黄色固体として得た（１．８５ｇ、４７％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓとして計算した質量３９０．０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４１３．０（Ｍ＋Ｎａ）。
パートＣ：
化合物９００５Ｂ（１．８５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６５ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＳＥＭ−Ｃｌ（１ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層をＨ２Ｏ、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３５：６５）によって、化合物９００５Ｃを白色固体として得た（２．２２ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５２０．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ５４３．１（Ｍ＋Ｎａ）。
パートＤ：
２個の異性体をｃｈｉｒａｌ ＯＤカラムで分離した。ＩＰＡ／ヘキサン（１：１）５ｍＬ中のラセミ体（４００ｍｇ）をカラムに注入し、８５％ヘキサン／イソプロパノールの溶媒混合物を用いて２つのピークに分離した。第２の異性体は、所望の化合物９００５Ｄ（１１２ｍｇ、５６％）であった。
パートＥ：
ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物９００５Ｄ（４６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２５％ ＨＣｌ Ｈ２Ｏ溶液４ｍＬで処理した。室温で６時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、化合物９００５Ｅを白色固体として得た（３４５ｍｇ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２６７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３ＳＳｉとして計算した質量４２０．０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＦ：
化合物９００５Ｅ（４４５ｍｇ）、化合物３０５（３４２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８４μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合したものを９０℃で一晩中加熱した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５０：５０）によって化合物９００５Ｆを得た（１７０ｍｇ、３４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１８１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５６６．１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ５６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＧ：
アルゴン下、ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物９００５Ｆ（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトプラグでＥｔＯＡｃを用いて濾過し、この溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５５：４５）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、化合物９００５Ｇを得た（５０ｍｇ、７０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５ＳＳｉとして計算した質量５８２．２、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
パートＨ：
ＢＦ３・ＯＥｔ２（５５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物９００５Ｇ（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この温度で２時間攪拌した後、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を続けて加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。濾過によって沈殿を収集した。ＨＰＬＣによって精製し、純粋な化合物９００５（２７ｍｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝３．８５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓとして計算した質量４５２．１０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９００５および上に記載した手順を用いて、化合物９００５を合成した。
実施例９９０１
Figure 2009523795
 工程１
実施例１００４に記載されるように化合物９９０１Ａを化合物９９０１Ｂに変換した。
工程２
化合物９９０１Ｂ（２００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合したものを０℃で３０分間攪拌した。１−ブロモ−２−ブチン（５７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩中攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をｓｇｃ（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、溶出順に、化合物９８０１（１１０ｍｇ、５１％）および化合物９９０１Ｃ（６７ｍｇ、２８％）を得た。
工程３
実施例１００１の工程４に記載したように、化合物９９０１Ｃを化合物９９０１に変換した。
実施例９９０１および上に記載した手順を用いて、化合物９９０１を合成した。
実施例９９１６
Figure 2009523795
 実施例１４、１００１、１００４および１００８に記載した手順に従って、化合物９９１６Ａを調製した。実施例１００１の工程４に記載した手順に従って、化合物９９１６Ａを化合物９９１６に変換した。
実施例９９１６および上に記載した手順を用いて、化合物９９１６を合成した。
実施例９２２９
Figure 2009523795
 工程１
化合物９００１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で化合物９２２９Ｂ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）と混合し、８５℃で２時間攪拌した。反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０−４０％アセトニトリル、ギ酸０．１％含有）によって精製し、所望の生成物９２２９（１８ｍｇ、１３％）を得た。
実施例９２２９および上に記載した手順を用いて、化合物９２２９を合成した。
実施例９２７２
Figure 2009523795
 工程１
９２７２Ａ（１６１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（０．１７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で混合したものを２５℃で２時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機溶液を塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝２：１）で精製して９２７２Ｂを得た（２００ｍｇ、収率７４％）。
工程２：
９００１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、９２７２Ｃ（１６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．９ｍｇ、７μｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１．９ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合したものにＮ２を流し、７０℃まで加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃まで冷却し、逆相Ｃ１８カラム（０．０１％ＨＣＯ２Ｈ水／０．０１％ＨＣＯ２Ｈ ＣＨ３ＣＮ溶液）を用いたカラムクロマトグラフィによって９２７２Ｄを得た（７８ｍｇ、収率４４％）。
工程３：
９２７２Ｄ（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（３ｍＬ）で処理した。加圧容器中、この混合物を６０℃で１６時間加熱し、２５℃まで冷却した。この混合物をＮＨ３−ＭｅＯＨ（７Ｎ溶液）で中和し、得られた沈殿を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して９２７２を得た（２５ｍｇ、収率４０％）。
実施例９２７２および上に記載した手順を用いて、化合物９２７２を合成した。
実施例９２１８：
Figure 2009523795
 パートＡ：
Ａｌｌａｉｒｅ，Ｆ．Ｓ．ら（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，３１，１８５７−１８６１．）に記載される手順に従って、２−ブロモ−４−フルオロアニリンから化合物９２１８Ａを合成した。
パートＢ：
実施例９０００のパートＨおよびＩに記載した手順に従って、９２１８Ａから化合物９２１８Ｂを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算した質量４３９．１０、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４４０．０（Ｍ＋１１）。
パートＣ：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物９２１８Ｂ（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のヨウ素（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を３時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＳＯ３、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体（９２ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．７１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６ＦＩＮ３Ｏ４Ｓとして計算した質量５５０．９８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ５５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
パートＤ：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物９２１８Ｃ（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（１０％、１０ｍｇ）をＨ２下で４日間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、出発物質の９２１８Ｃ（３３ｍｇ）および化合物９２１８（７．４ｍｇ、変換率に基づいて１６％）を回収した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４Ｓとして計算した質量４２５．０８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９９２１８および上に記載した手順を用いて、化合物９２１８６を合成した。
実施例９２２３：
Figure 2009523795
 パートＡ：
Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８６，３４，２７１９−２７２４．）に記載される手順に従って、４（３Ｈ）−ピリミドンから化合物９２２３Ａを合成した。
パートＢ：
実施例９０００のパートＨに記載した手順に従って、化合物９００１および化合物９２２３Ａから化合物９２２３Ｂを調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４１１．０７、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ：
化合物９２２３Ｂ（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＳＨ（５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で８０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、氷水を加えた後、水性混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して９２２３を得た（４４ｍｇ、５４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した質量４０９．０８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９２２３および上に記載した手順を用いて、化合物９２２３を合成した。
実施例９２３１
Figure 2009523795
 工程１：
化合物９２３１Ａ（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を化合物９００１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、８５℃で攪拌した。反応混合物を酢酸で中和し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相（Ｈ２Ｏ中０−４０％アセトニトリル、ギ酸０．１％含有）によって精製し、所望の生成物９２３１（３ｍｇ、３％）（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ４として計算した質量３９１．１３、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ））および化合物９２３１Ｂ（２２ｍｇ、１５％）（式Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ６として計算した質量４９１．１８、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ））を得た。
実施例９２３１および上に記載した手順を用いて、化合物９２３１を合成した。
実施例９２７３
Figure 2009523795
 ９００１（１．１７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、９２７３Ａ（２．０４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５ｍｇ、７８μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、７８μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合したものにＮ２を流し、６０℃まで加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃まで冷却し、半分量の溶媒をエバポレーションによって除去した。ＤＭＦ中の反応混合物を逆相Ｃ−１８カラム（水中０．０１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ中０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）を用いたカラムクロマトグラフィで精製して９２７３（１．２７ｇ、収率８４％）を得た。
実施例９２７３および上に記載した手順を用いて、化合物９２７３を合成した。
実施例９２７７
Figure 2009523795
 ９２７７Ａ（２０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）懸濁物を、２５℃でＮａ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をこの温度で３時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨが約４になるまで酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０から５％ ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して９２７７Ｂ（２０４ｍｇ、収率４７％）および９２７７Ｃ（５８ｍｇ、収率９％）を得た。
実施例９２７７および上に記載した手順を用いて、化合物９２７７を合成した。
実施例９２７６
Figure 2009523795
 工程１
９２７６Ａ（２００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＭＥＭＣＩ（０．３１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合したものを２５℃で２６時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィで精製して９２７６Ｂを得た（１６０ｍｇ、収率２７％）。
工程２
９００１（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、９２７６Ｂ（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．６ｍｇ、８μｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し、Ｎ２を流し、７０℃まで加熱した。２０時間加熱した後、混合物を２５℃まで冷却し、溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して９２７６Ｃ（２０ｍｇ、収率１６％）を得た。
工程３
９２７６Ｃ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製して９２７６を得た（３ｍｇ、収率１８％）。
実施例９２７６および上に記載した手順を用いて、化合物９２７６を合成した。
実施例９２２４：
Figure 2009523795
 パートＡ：
ＳＥＭ−ＣＩ（６２７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、化合物９００１（９４０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物質を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：６０：４０）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、化合物９２２４Ａを白色固体として得た（１．２２ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓｉとして計算した質量４２９．２７、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
パートＢ：
トリメチルシリルジアゾメタン（１ｍＬ、２．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物９２２４Ａ（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって化合物９２２４Ｂを白色固体として得た（３２０ｍｇ、６８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．７２２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓｉとして計算した質量４７１．１９、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ９４３．３（２Ｍ＋Ｈ）。
パートＣ：
化合物９２２４Ｂ（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロボロンエーテラート（０．１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液２ｍＬを続けて加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物９２２４（２７ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）ｔＲ＝２．１８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ４として計算した質量３４１．１１、ＬＣＭＳ実測値 ｍ／ｚ ３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2009523795
 実施例９２２４および上に記載した手順を用いて、化合物９２２４を合成した。
実施例９２４７
Figure 2009523795
 アルキン９０００Ｉからイソオキサゾールを合成する一般手順
フェニルイソオキサゾール誘導体９２４７について例示される場合：Ｎ−ヒドロキシベンゼン−カルボキシイミドイルクロリド９２４７Ｂ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびアセチレン９０００Ｉ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１：１ ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物３ｍＬに溶解した。この混合物を攪拌しながら、アスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ水溶液、１００μＬ、１０ｍｏｌ％）を加え、次いで、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（Ｈ２Ｏ１００μＬ中３ｍｇ、２ｍｏｌ％）を加えた。次いで、反応混合物をＫＨＣＯ３（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌し、その後、水で希釈し、生成物を酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出した。粗生成物を３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィに供し、純粋な生成物９２４７Ｃ（６２ｍｇ）を得た。
上に記載した条件を用いて、誘導体９２４７Ｃを９２４７Ｄに変換した。
実施例９２６７
Figure 2009523795
 ９２６７ ９０００Ｉから１２８０Ｂ：（スキーム２）。加圧バイアル中、Ｎ２下で、トリメチルシリルアジド（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＣｕＩ（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびアセチレン９０００Ｉ（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよびＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ、９：１）に加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。９０００Ｉが消費された後、混合物を室温まで冷却した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１から１：１）で精製して１，２，３−トリアゾール９２６７Ｂを得た。
９２６７Ｂを９２６７Ｃに変換する手順：トリアゾール（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で混合したものを室温で１０分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．０１１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌｅ）を添加した。室温で２４時間攪拌した。この時までに、出発物質は残っていなかった（ＴＬＣで確認）。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた）で分離し、１−置換トリアゾール（０．０３ｇ）および２−置換トリアゾール（０．０１５ｇ）を得た。
９２６７Ｂを９２６７Ｄに変換する手順：参考文献の手順＊に従って、ＤＭＦ（）．５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（１．８ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌｅ）および配位子（Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン）（２．７４ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌｅ）を用い、トリアゾール（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌｅ）を４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）とカップリングさせた。８０℃で１８時間加熱した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた分取クロマトグラフィによって１−置換トリアゾール（０．０３ｇ）および２−置換トリアゾール（０．０１ｇ）を得た。
＊参考文献：
Figure 2009523795
 上に記載した条件を用いて、誘導体９２６７Ｃおよび９２６７Ｂを９２６７Ｅに変換した。
実施例９２５９
Figure 2009523795
 ピラゾール１０の合成手順（スキーム３）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合したものを攪拌し、５分間脱気した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、酸塩化物（１当量）およびアセチレン９０００Ｉ（１当量）を加えた。アルキンが完全に消費されるまで、反応混合物をＮ２下、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを溶出溶媒として生成物を単離して９２５９Ｂを得た（０．１５ｇ）。
９２５９Ｂ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、室温でメチルヒドラジン９２５９Ｆ（０．００８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間放置した後、ＥｔＯＨを減圧下で除去して橙色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃ ヘキサン溶液）で精製して１−メチル−３−フェニルピラゾール（９２５９Ｃ、３１ｍｇ）を得た。
９２５９Ｂ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でフェニルヒドラジン（０．００９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱して３〜４時間還流させ、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残った粗物質をカラムクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ ヘキサン溶液）で精製して１，５−ジフェニル−ピラゾール（９２５９Ｄ、２５ｍｇ）を得た。
上に記載した条件を用いて、誘導体９２５９Ｃおよび９２５９Ｄを９２５９Ｅに変換した。
実施例９２４７、９２６７および９２５９および上に記載した手順を用いて、化合物９２４７〜９２７１を合成した。
実施例９９３３
Figure 2009523795
 化合物９２７７（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、２５℃でｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液および塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ Ｈ２Ｏ溶液−０．１％ＨＣＯ２Ｈ ＣＨ３ＣＮ溶液）で精製して化合物９９３３を得た（６５ｍｇ、収率９０％）。
実施例９９３５
Figure 2009523795
 工程１
化合物９２７３Ａ（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、２５℃でｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で２０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液および塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０％から５％ ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物９２７３Ｂを得た（７５ｍｇ、収率７７％）。
工程２
化合物９２７３Ｂ（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液を８０℃まで加熱した。２４時間攪拌した後、混合物を１２０℃でさらに６時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して９２７３Ｃを得た（２０．４ｍｇ、収率５１％）。
工程３
９２７３Ｃ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（０．６ｍＬ）溶液で処理した。加圧容器中、この混合物を４０℃で１８時間攪拌し、７０℃で２４時間攪拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製して化合物９９３５を得た（９．３ｍｇ、収率６７％）。
実施例９９３３、９９３５および上に記載した手順を用いて、化合物９９３３および９９３５を合成した。
実施例９６５１
Figure 2009523795
 工程１
化合物９６５１Ａ（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および９６５１Ｂ（３８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥させた５０ｍＬのフラスコに加え、窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．６４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。黄色溶液を２３℃まで加温し、２０時間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ）をゆっくりと加えると白色沈殿が析出し、この沈殿は過剰の水を加えると消失した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）に２回分配した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粘性橙色油状物を得て、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して９６５１Ｃ（２．１６ｇ、３９％）を白色固体として得た。
工程２
化合物９６５１Ｃ（２．２１ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（６８４ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（２．７５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ加圧管に加え、７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）および水（１６ｍＬ）に溶解した。このフラスコを密閉し、溶液を８０℃で１８時間攪拌した。この黄色溶液をＣ１８クロマトグラフィ（勾配：５−９５％ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によってすぐに精製した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加え、この溶液を２３℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して９６５１Ｄ（１．２１ｇ、６０％）を白色固体として得た。
工程３
２５ｍＬの火炎乾燥させたフラスコ中で、化合物９６５１Ｄ（７９７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および９６５１Ｅ（５６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＣ１８クロマトグラフィ（勾配：５−９５％ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製した。溶媒を減圧下で除去して化合物９６５１（４８０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
実施例９６５２
Figure 2009523795
 化合物９６５１をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を加えた。懸濁物を２３℃で５時間攪拌した。この溶液を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。Ｃ１８クロマトグラフィ（勾配：５−９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって９６５２（７．９ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。
実施例９９３８
Figure 2009523795
 工程１
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，９０，１９７７に記載されるように、化合物９９３８Ａを調製した。化合物９９３８Ａ（４．０６ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．２１ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＣＯ３（６．０ｇ、６１．９６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を１２５ｍＬのフラスコ中で懸濁させ、溶液を８０℃で一晩中攪拌した。冷却した後、溶液の半分量をＣ１８逆相クロマトグラフィ（１３０ｇ、ＣＨ３ＣＮ／水５％から９０％）で精製して化合物９９３８Ｂを得た（８５０ｍｇ、３３％）。
工程２
化合物９００１（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、９９３８Ｂ（９６ｍｍｏｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）、ＣｕＩ（３ｍｇ）およびＤＩＰＡ（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を脱気し、Ｎ２で満たした。この溶液を６０℃で一晩中攪拌した。この溶液をＣ１８逆相クロマトグラフィ（４３ｇ、ＣＨ３ＣＮ／水５％から９０％）に直接添加して粗化合物９９３８を得て、これを化合物９００１（５０ｍｇ）のスケールでの別個の反応から得た粗物質９９３８と合わせ、ｓｇｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ：１５：１：０．１から１０：１：０．１）でさらに精製して化合物９９３８を得た（２４．５ｍｇ、１１．３％）。
実施例９０００、９００１および９９３８で記載されるように、化合物９９３８および９９３９を調製した。
上に記載した手順を用いて、残りの化合物を合成した。
上述の化合物のいくつかのＮＭＲスペクトルデータを以下に記載する。
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 先に記載された本発明のいくつかの代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害比活性（Ｋｉ値）を、以下に示す。
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
Figure 2009523795
 上記の実施形態に対し、それらの広範な発明概念から逸脱することなく変更がなされ得ることが、当業者に理解されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるのではないことが理解され、別添の特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神および範囲を超えない改変を包含することが意図される。

Claims (23)

  1. Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
     からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
  2. 以下：
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
    Figure 2009523795
     からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
  3. 以下：
    Figure 2009523795
     からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒化合物。
  4. 請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  5. ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  6. 被験体においてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項３に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、医薬組成物。
  7. 純粋な形態の請求項１に記載の化合物。
  8. 被験体において、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする該患者に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む、方法。
  9. 被験体の、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む、方法。
  10. 被験体の、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  11. 被験体の、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、ＯＡおよびＲＡ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ならびに気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  12. ＣＯＰＤに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  13. 関節リウマチに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  14. クローン病に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  15. 乾癬に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  16. 強直性脊椎炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  17. 坐骨神経痛に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  18. 複合性局所疼痛症候群に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  19. 乾癬性関節炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
  20. 多発性硬化症に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、アボネックス、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合せて投与することを含む方法。
  21. 前記被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
  22. 前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  23. 前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
JP2008551299A 2006-01-17 2007-01-16 炎症性障害の処置のためのヒダントイン化合物 Withdrawn JP2009523795A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/333,663 US7504424B2 (en) 2004-07-16 2006-01-17 Compounds for the treatment of inflammatory disorders
PCT/US2007/000930 WO2007084415A2 (en) 2006-01-17 2007-01-16 Compounds for the treatment of inflammatory disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009523795A true JP2009523795A (ja) 2009-06-25

Family

ID=38169339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008551299A Withdrawn JP2009523795A (ja) 2006-01-17 2007-01-16 炎症性障害の処置のためのヒダントイン化合物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7504424B2 (ja)
EP (1) EP1976849B1 (ja)
JP (1) JP2009523795A (ja)
KR (1) KR20080093048A (ja)
CN (1) CN101410388A (ja)
AR (1) AR058901A1 (ja)
AU (1) AU2007207671A1 (ja)
BR (1) BRPI0707152A2 (ja)
CA (1) CA2637385A1 (ja)
EC (1) ECSP088627A (ja)
IL (1) IL192692A0 (ja)
NO (1) NO20083561L (ja)
PE (1) PE20070852A1 (ja)
RU (1) RU2008133388A (ja)
TW (1) TW200736248A (ja)
WO (1) WO2007084415A2 (ja)
ZA (1) ZA200806074B (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7504424B2 (en) * 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
AR050169A1 (es) 2004-07-16 2006-10-04 Schering Corp Compuesto para el tratamiento de trastornos inflamatorios
EP1948638B1 (en) * 2005-08-12 2011-08-03 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
AR059036A1 (es) * 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
CA2661605A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Schering Corporation Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents
TW201024303A (en) 2008-09-24 2010-07-01 Schering Corp Compounds for the treatment of inflammatory disorders
AR073307A1 (es) 2008-09-24 2010-10-28 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2010054278A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP2356111A1 (en) 2008-11-10 2011-08-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
ES2592154T3 (es) 2010-07-08 2016-11-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo
CA2817691C (en) * 2010-11-13 2020-09-01 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP6083818B2 (ja) 2011-11-18 2017-02-22 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ１受容体アゴニスト
CA2858164C (en) * 2011-12-09 2020-12-15 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone derivative and pharmaceutical containing same
CA2859024C (en) * 2011-12-12 2016-11-08 Allergan, Inc. Benzisothiazol-3(1h)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators
CN105164124B (zh) 2012-11-19 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
ES2694299T3 (es) 2013-02-07 2018-12-19 Heptares Therapeutics Limited Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4
KR102321814B1 (ko) 2013-06-07 2021-11-05 가껭세이야꾸가부시기가이샤 (＋)-5-(3,4-디플루오로페닐)-5-[(3-메틸-2-옥소피리딘-1(2h)-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 및 그것을 함유하는 의약
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
CA3015702A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Trevena, Inc. 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
CN110520129A (zh) 2017-02-17 2019-11-29 特维娜有限公司 含有5元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021011720A2 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis compounds and related compositions and methods

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
DE60008548T2 (de) 1999-08-18 2004-08-05 Warner-Lambert Co. Llc Hydroxamsäurederivate als matrix-metalloproteinase-inhibitoren
ES2215893T3 (es) 2000-03-17 2004-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Derivados de beta-aminoacidos como inhibidores de metaloproteasas de matriz y tnf-alfa.
SK10932003A3 (sk) 2001-03-15 2004-04-06 Astrazeneca Ab Metaloproteinázové inhibítory
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
AU2002357312A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
AU2002346729A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases
AU2003261319A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
GB0221246D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003282920A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
EP1581488B1 (en) 2002-12-19 2009-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7504424B2 (en) 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
AR050169A1 (es) 2004-07-16 2006-10-04 Schering Corp Compuesto para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AR059036A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
CA2661605A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Schering Corporation Hydantoin derivatives useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2637385A1 (en) 2007-07-26
US7687527B2 (en) 2010-03-30
BRPI0707152A2 (pt) 2011-04-19
IL192692A0 (en) 2009-08-03
RU2008133388A (ru) 2010-02-27
AU2007207671A1 (en) 2007-07-26
PE20070852A1 (es) 2007-09-24
US7504424B2 (en) 2009-03-17
KR20080093048A (ko) 2008-10-17
US20090170875A1 (en) 2009-07-02
TW200736248A (en) 2007-10-01
EP1976849B1 (en) 2016-03-09
AR058901A1 (es) 2008-02-27
ECSP088627A (es) 2008-08-29
NO20083561L (no) 2008-10-16
ZA200806074B (en) 2009-05-27
WO2007084415A2 (en) 2007-07-26
EP1976849A2 (en) 2008-10-08
CN101410388A (zh) 2009-04-15
US20060276506A1 (en) 2006-12-07
WO2007084415A3 (en) 2007-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009523795A (ja) 炎症性障害の処置のためのヒダントイン化合物
US7879890B2 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
JP4943327B2 (ja) 炎症性障害の処置のためのヒダントイン誘導体
US8178553B2 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US8450355B2 (en) Compounds for the treatment of inflammatory diseases
JP2009504666A (ja) 炎症性疾患を処置するための化合物
MX2008009284A (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
MX2008009297A (en) Hydantoin compounds for the treatment of inflammatory disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20101221