KR20070026390A - 화합물 및 사용방법 - Google Patents

화합물 및 사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070026390A
KR20070026390A KR1020067016974A KR20067016974A KR20070026390A KR 20070026390 A KR20070026390 A KR 20070026390A KR 1020067016974 A KR1020067016974 A KR 1020067016974A KR 20067016974 A KR20067016974 A KR 20067016974A KR 20070026390 A KR20070026390 A KR 20070026390A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
quinolinyl
trifluoromethylphenyl
oxy
pyridinyl
Prior art date
Application number
KR1020067016974A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 포타쉬맨
태성 김
스티븐 벨론
숀 부커
위안 청
조셉 엘 킴
앤드류 타스커
닝 시
스민 쉬
장-크리스토프 아르망
조지 보그
매튜 웨이스
브라이언 엘 호도스
러셀 그레이스파
윌리암 에이치 부크너
크레이그 이 메세
데보라 코퀘트
매튜 더블류 마틴
줄리 저메인
루시안 브이 디피에트로
스튜어트 씨 차페
조셉 제이 누네스
존 엘 뷰캐넌
그레고리 제이 하브굿
데이비드 씨 맥고완
더글라스 에이 휘팅턴
비노드 에프 파텔
다니엘 라
Original Assignee
암젠 인코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 암젠 인코포레이션 filed Critical 암젠 인코포레이션
Publication of KR20070026390A publication Critical patent/KR20070026390A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

선택된 화합물은, 예를 들면, HGF 매개 질환과 같은 질환의 예방 및 치료에 효과적이다. 본 발명은 신규한 화합물, 유사체, 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적 조성물, 및 암 등에 관련된 질환 및 기타 질병 또는 상태의 예방 및 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 뿐만 아니라 이러한 방법에 유용한 중간체를 제공하는 방법에 관한 것이다.
HGF 매개 질환, 염증, 혈관형성, 암

Description

화합물 및 사용방법{Compounds and methods of use}
본 출원은 참조로서 인용된 2004년 1월 23일에 허여된 미국 가출원 제60/538,691호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 약제학적 제제의 분야이고, 특히 화합물, 조성물, 용도 및 염증, 혈관형성 및 암의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
단백질 키나제는 광범위하게 다양한 세포 프로세스를 억제하고 세포 작용에 대한 제어를 유지하는 중요한 역할을 하는 다수의 종의 단백질을 나타낸다. 이러한 키나제의 일부 리스트는 ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes 및 Zap70 을 포함한다. 이러한 키나제의 억제는 중요한 치료학적 목적이 된다.
특정 질환은 제어되지 않는 혈관형성, 예를 들면, 눈 혈관신생, 예를 들면, 망막병증(당뇨병 망막병증을 포함함), 나이-관련 반상 퇴행, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 염증성 질환, 예를 들면, 류머티즘성 또는 류마티스 염증성 질환, 특히 관절염(류머티즘성 관절염을 포함함), 또는 다른 만성 염증성 장애, 예를 들면, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 자궁내막증, 및 종양 질환, 예를 들면, 소위 고체 종양 및 액체 종양(예를 들면, 백혈병)에 관련되어 공지되어 있다.
혈관 시스템 및 이의 성분의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크의 중심에서, 배아 발달 및 정상 성장 및 다수의 병리 이상 및 질환에 혈관 내피 성장 인자"(VEGF; 원래는 '혈관 투과성 인자"로 언급됨, VPF)로 공지된 혈관형성 인자가 이의 세포 수용체와 함께 있다[참조: G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)].
VEGF는 "혈소판-유도된 성장 인자"(PDGF)와 관련된 2량성, 디설파이트-결합된 46-kDa 글리코단백질이고; 정상 세포주 및 종양 세포주에 의해 생성되고; 내피 세포-특정 미토이고; 생체내 시험 시스템(예를 들면, 래빗 각막)에서 혈관형성 활성을 나타내고; 내피 세포 및 단핵세포에 화학주성이고; 내피 세포에서 모세혈관 형성 동안 세포외 매트릭스의 단백질 분해와 관련된 플라스미노겐 활성체를 유도한다. 필적하는 생물학적 활성을 나타내는 다수의 VEGF의 동형태(isoform)는 이를 분비하는 세포 형태 및 이의 헤파린-결합 수용능력에 따라 상이하다. 추가로, VEGF 종, 예를 들면, "태반 성장 인자"(PlGF) 및 VEGF-C의 다른 원이 존재한다.
VEGF 수용체(VEGFR)는 막 수용체 티로신 키나제이다. 이들은 7개의 면역글로불린-유사 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 갖는 세포외 도메인을 특징으로 한다. 다양한 형태의 VEGF 수용체가 공지되어 있고, 예를 들면, VEGFR-1(또한 flt-1로 공지됨), VEGFR-2(또한 KDR로 공지됨) 및 VEGFR-3이다.
다수의 사람 종양, 특히 신경아교종 및 암종은 높은 수준의 VEGF 및 이의 수용체를 나타낸다. 이는 종양 세포에 의해 방출된 VEGF는 혈액 모세관의 성장 및 주변분비방법으로 종양 내피의 증식을 자극하고, 개선된 혈액공급에도 불구하고, 종양 성장을 가속화시킨 다음 가설을 야기한다. 증가된 VEGF 발현은 신경아교종 환자의 뇌 부종 발생을 설명할 수 있다. VEGF가 생체내 종양 혈관형성 인자로서 역할을 한다는 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성을 억제하는 연구에서 나타난다. 이는 항-VEGF 항체, 신호 형질도입을 억제하는 우성-음성 VEGFR-2 돌연변이, 및 안티센스(antisense)-VEGF RNA 기술로 성취된다. 모든 접근법은 억제된 종양 혈관형성의 결과로서 생체내 신경아교종 세포주의 또는 다른 종양 세포주의 성장 감소를 야기한다.
혈관형성은 1-2mm의 직경으로 성장한 종양에 절대 필요 조건으로 언급되고; 이러한 한계 이하로, 산소 및 영양물질은 종양 세포에 확산에 의해 공급될 수 있다. 따라서, 모든 종양은, 이의 기원 및 원인에 상관없이, 특정 크기에 도달한 후 이의 성장에 관한 혈관형성에 의존한다.
3개의 주요한 기작은 종양에 대한 혈관형성 억제제의 활성에서 중요한 부분 이다: 1) 무혈관 안정화 종양으로의 혈관, 특히 모세혈관의 성장의 억제, 이는 세포사 및 증식 사이에 성취되는 순 종양 성장이 없도록 함; 2) 종양으로의 혈류 부재에 기인하는 종양 세포 이동의 예방; 및 3) 내피 세포 증식의 억제, 이에 따라 일반적으로 혈관을 채운 내피 세포에 의해 주변 조직에 미치는 주변분비 성장-자극 효과를 예방함[참조: See R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001)].
VEGF는 혈관 과다투과성 및 부종의 형성에 영향을 주는 것으로 알려진 유일한 혈관형성 성장 인자인 것을 특징으로 한다. 실제로, 다른 다수의 성장 인자의 발현 또는 투여와 관련된 혈관 과다투과성 및 부종은 VEGF 생성을 통해 매개되어 나타난다.
염증성 사이토킨은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증은 여러 조직에서 VEGF의 현저한 상승조절을 야기하고, 이에 따라, 경색, 폐색, 허혈, 빈혈, 또는 순환 장애에 관련된 자극은 통상적으로 VEGF/VPF-매개 반응을 야기한다. 혈관 과다투과성, 관련된 부종, 변경된 내피 전달 변화, 및 혈구누출을 종종 동반하는 거대분자 유출은 과잉 매트릭스 침착, 변종 기질 증식, 섬유증 등을 야기할 수 있다. 따라서, VEGF-매개된 과다투과성은 이러한 병인 특성을 갖는 장애에 상당히 영향을 줄 수 있다. 이로서, 혈관형성 조절체는 중요한 치료학적 목적이 된다.
간세포 성장 인자 수용체("c-Met")는 다양한 암에서 과발현되어 나타나는 고유한 수용체 티로신 키나제이다. c-Met는 통상적으로 이의 원래 형태, 190-kDa 이종이량성(디설파이드-결합된 50-kDa α쇄 및 145-kDa β쇄) 막-폭(spanning) 티로 신 키나제 단백질로 포함한다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)]. c-Met는 주로 상피 세포에서 발현되고, c-Met의 자극은 분산, 혈관형성, 증식 및 전이를 야기한다[참조: Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)].
c-Met에 대한 리간드는 간세포 성장 인자(또한 분산 인자, HGF 및 SF로 공지됨)이다. HGF는 중배엽 기원의 세포로부터 분비되는 이종이량체 단백질이다[참조: Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)].
다양한 생물학적 활성은 c-met와의 상호작용을 통해 HGF에 대해 기술되어 왔다[참조: Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)]. HGF/SF의 생물학적 효과는 목적하는 세포의 일부에 의존할 수 있다. HGF는 분열촉진물질을 포함하는 상피 세포에서 생물학적 활성의 스펙트럼, 세포 운동의 자극 및 매트릭스 침입의 촉진을 유도한다[참조: Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)]. 암종 세포의 운동 및 침입을 자극하고, 세포의 이동에서 관련되는 전자는 전이가 요구된다. HGF는 또한 "분산 인자"로서 상피 및 혈관 내피 세포의 분리를 촉진하는 활성으로 작용할 수 있다[참조: Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)]. 따라서, HGF는 종양 침입에서 중요하는 것으로 생각된다[참조: Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)].
HGF 및 c-Met는 다양한 고체 종양에서 비정상적으로 높은 수준으로 발현된다. 높은 수준의 HGF 및/또는 c-Met는 간, 유방, 췌장, 폐, 신장, 방광, 난소, 뇌, 전립샘, 담낭 및 골수종 종양 및 추가의 다른 질환에서 발견된다. 전이에서 HGF/c-Met의 역할은 HGF/c-Met로 변형된 세포주를 사용하는 마우스에서 조사하였다[참조: J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)]. c-Met 종양유전자의 과발현은 또한 발병기전 및 소포 상피로부터 유도된 갑상샘 종양의 진행에서 주요한 역할을 하는 것으로 제안되었다[참조: Oncogene, 7:2549-2553 (1992)]. HGF는 형태형성자[참조: Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)] 및 잠재성 혈관형성 인자[참조: J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)]이다.
혈관형성 억제 및 종양 진행의 재변형 억제의 관계에 대한 최근 연구는 암 치료에서 특히 단일 억제제의 효과와 비교한 다중 혈관형성 억제제의 용도로 매우 전도유망함을 나타낸다[참조: Nature, 390:404-407 (1997)]. 혈관형성은 HGF 뿐만 아니라, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF)에 의해 자극될 수 있다.
혈관형성, 혈관구조 및 동맥형성, 소혈관의 거대 통로 혈관으로의 재형성이 존재하는 새로운 혈관을 발생시키는 과정은 둘 다 성인 조직에서 혈관 성장에서 생리학적으로 중요한 측면이다. 이러한 혈관 성장 과정은 유익한 과정, 예를 들면, 조직 손상, 상처 치유, 조직 허혈 및 월경 주기로부터의 회복에서 요구된다. 이들은 또한 병리 상태의 발달, 예를 들면, 종양의 성장, 당뇨병 망막병증, 류머티즘성 관절염, 건선, 반상 퇴행의 특정 형태, 및 특정 염증성 병리학에 요구된다. 이러한 상황에서 혈관 성장의 억제는 또한 전임상적 동물 모델에서 유익한 효과를 나타낸다. 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자 또는 이의 수용체의 차단에 의한 혈관형성의 억제는 종양 성장 및 망막병증의 억제를 야기한다. 또한, 류머티즘성 관절염에서 병리 판누스 조직의 발달은 혈관형성에 관련되고, 혈관형성 억제제에 의해 차단될 수 있다.
혈관 성장을 자극하는 능력은 허혈-유도된 병인, 예를 들면, 심근 경색, 심장 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 및 중풍의 치료를 위한 잠재적 용도이다. 신생 혈관의 생성 및/또는 소혈관의 허혈 조직에서의 팽창은 허혈 조직 괴사를 방지하고, 조직 손상을 유도한다. 특정 질환은 통제되지 않은 혈관형성, 예를 들면, 눈 혈관신생, 예를 들면, 망막병증(당뇨병 망막병증을 포함함), 나이-관련 반상 퇴행, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 염증성 질환, 예를 들면, 류머티즘성 또는 류마티스 염증성 질환, 특히 관절염(류머티즘성 관절염을 포함함), 또는 다른 만성 염증성 장애, 예를 들면, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성 동맥경화증, 자궁내막증, 및 종양 질환, 예를 들면, 소위 고체 종양 및 액체 종양(예를 들면, 백혈병)과 관련된 것으로 공지되어 있다. 말라리아 및 관련된 바이러스성 질환의 치료는 또한 HGF 및 cMet에 의해 매개될 수 있다.
상승된 수준의 HGF 및 c-Met는 또한 비-종양학적 환경, 예를 들면, 고혈압, 심근 경색 및 류머티즘성 관절염에서 발견되어 왔다. 간 기능상실된 환자의 혈장에서 HGF의 증가 수준[참조: Gohda et al., supra] 및 실험적으로 간 손상이 유도 된 동물의 혈장[참조: Hepatol., 13:734-750 (1991)] 또는 혈청[참조: J. Biochem., 109:8-13 (1991)]에서 HGF의 증가 수준이 관찰되어 왔다. HGF는 또한 멜라노사이트, 신장 세관 세포, 각질형성세포, 특정 내피 세포 및 상피 기원의 세포를 포함하는 특정 세포 형태에 대한 미토겐인 것으로 나타났다[참조: Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)]. HGF 및 c-Met 원발암유전자 둘 다는 미세아교 반응에서 CNS를 손상시키는 역할을 하는 것으로 주장된다[참조: Oncogene, 8:219-222 (1993)].
이러한 질환 또는 병리 상태를 상승시키거나 촉진하는 HGF 및/또는 c-Met의 역할의 관점에서, HGF 및 이의 수용체의 하나 이상의 생물학적 효과를 실질적으로 감소시키거나 억제하는 방법을 갖는 것이 유용할 수 있다. 따라서, HGF의 효과를 감소시키는 화합물은 유용한 화합물일 수 있다.
T 세포는 면역 반응을 제어하는 중추역할을 하고, 병원체에 면역을 확립하는데 중요하다. 추가로, T 세포는 종종 염증성 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 염증성 장 질환, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 쇼그렌(Sjogren) 질환, 중증근육무력증, 건선, 및 루푸스 질환을 앓는 동안 활성화된다. T 세포 활성은 또한 이식 거부, 알레르기 반응, 및 천식에서 중요한 성분이다.
T 세포는 T 세포 수용체 (TCR)를 통해 특정 항원에 의해 활성화되고, 이는 세포 표면에서 발현된다. 이러한 활성은 세포내에 발현된 효소에 의해 매개된 연 속적인 세포내 신호화 다단을 유도한다[참조: Kane, LP et al. Current Opinion in Immunol. 200, 12, 242]. 이러한 다단은 인터루킨-2(IL-2)와 같은 사이토킨의 형성을 야기하는 유전자 조절 사건을 야기한다. IL-2는 T 세포 활성에서 특정 면역 반응의 증식 및 증폭을 야기하는 중요한 사이토킨이다.
신호 형질도입에 중요한 것으로 나타난 하나의 부류의 효소는 키나제 효소 이다. 티로신 키나제의 Src-종의 원은, 예를 들면, 다음을 포함한다: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr 및 Blk[참조: Bolen, JB, and Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371]. 유전자 붕괴 연구는 키나제의 src 종의 몇몇의 원의 억제는 잠재적으로 치료학적 이득을 야기할 수 있다는 것이 제안된다. Src(-/-) 마우스가 뼈 재형성 또는 골화석증에서 이상을 갖는다는 것은[참조:Soriano, P. Cell 1991, 64, 693] 이러한 키나제의 억제가 뼈흡수 질환, 예를 들면, 골다공증에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. Lck(-/-) 마우스가 T 세포 성숙 및 활성에 결합이 있다는 것은[참조: Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151] 이러한 키나제의 억제가 T 세포 매개된 염증 질환에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. 추가로, 사람 환자는 Lck 키나제 활성을 활성화하는 돌연변이인 것으로 확인되었다[참조:Goldman, FD et al. J. Clin. Invest.1998, 102, 421]. 이러한 환자는 심각한 복합면역결핍 장애(SCID)를 앓는다.
본 발명에 기재된 화합물이 단일 생물학적 방법에서의 영향만으로 약리학적 활성을 갖는 다는 것을 내포할 수 없지만, 당해 화합물은 T 세포 활성을 야기하는 조기 신호 변환 단계에 관련된 하나 이상의 다중 단백질 티로신 키나제를 억제하는 방법으로, 예를 들면, Lck 키나제를 억제하는 방법으로 T 세포 활성을 조절하는 것으로 여겨진다.
Src-종 키나제는 또한 다른 면역 세포 수용체의 다운 스트림을 신호화하는데 중요하다. Lck와 같은 Fyn은 T 세포에서 TCR 신호화와 관련된다[참조: Appleby, MW et al. 세포 1992, 70, 751]. Hck 및 Fgr은 호중구 활성을 야기하는 Fcγ수용체 신호화와 관련된다[참조: Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446]. Lyn 및 Src는 또한 히스타민 및 다른 알레르기 매개체를 방출하는 Fcγ 수용체 신호화에 관여한다[참조: Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24]. 이러한 발견은 Src 종 키나제 억제제가 알레르기 질환 및 천식을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
PCT 공보 WO 03/000660은 치환된 페닐 화합물을 기재하고 있다. 치환된 퀴놀린은 미국 특허 제6,143,764호에 기재되어 있다. WO 02/32872는 치환된 퀴놀린을 기재하고 있다. WO 00/47212는 치환된 퀴나졸린 유도체를 기재하고 있다.
본 발명의 화합물은 암 및 염증의 치료에 대해 기재하지 않는다.
암 및 혈관형성의 치료에 유용한 화합물의 부류는 화학식 I 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로 정의된다.
Figure 112006060289308-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 알키닐로부터 선택되고;
R'는 치환되거나 치환되지 않은 5-14원 질소 함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
A는 하나 이상의 방향족 환을 포함하는 임의로 치환된 10원 비사이클릭 환이고;
X는 O, S, NR2 및 CR3R4로부터 선택되고;
Y는 -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=O)(CR3R4)p-, -NRbC(=O)NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=O)(CR3R4)pO-, -NRbC(=O)O(CR3R4)p-, -NRbC(=S)(CR3R4)p-, -NRbC(=NR2)(CR3R4)p-, -NRbS02-(CR3R4)p-, -OC(=O)(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-S(=O)t-, -(CR3R4)p-, -S(=O)2NRb(CR3R4)p-, -S(=O)t(CR3R4)p-, -C(=O)(CR3R4)p-, -C(=NRa)NH(CR3R4)p-, -C(=S)NH(CR3R4)p- 및 -C(=O)NH(CR3R4)p-로부터 선택되고; Y는 어느 한쪽 방향이고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, R5R5N-(C=O)-, 및 W-(=O)-로부터 선택되고; Ra 및 Rb 각각은 임의로 치환되고;
R2는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 및 R5-카보닐로부터 선택되고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6에 의해 치환된 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R6은 시아노, -OR2, -SR2, 할로, -SO2R2, -C(=O)R, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 및 -NR2R5로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
단, Y가 -C02-인 경우, R는 메틸이 아니다.
본 발명은 또한 R이 H, 6-10원 아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, 4-6원 사이클로알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택되고; R이 치환되거나 치환되지 않고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 페닐 또는 나프틸이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 환이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 4-6원 사이클로알킬이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 에테닐 및 프로페닐로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 H이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 A가
Figure 112006060289308-PCT00002
Figure 112006060289308-PCT00003
Figure 112006060289308-PCT00004
로부터 선택되고; R7이 H, 할로 및 C1-3-알킬로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 6원 헤테로사이클릴 및 9-10원 비사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 9-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이
Figure 112006060289308-PCT00005
이고; 환 T가 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Z가 N 또는 CH로부터 선택되고; R10이 R50-으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고; R5가 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 사이클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이
Figure 112006060289308-PCT00006
로부터 선택되고; R10이 C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3- 알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴나졸리닐로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p가 0, 1 또는 2이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=O)CH2-, -NHC(=O)(CH2)2-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)CH20-, -NHC(=O)OCH2-, -NHC(=O)NH-, -(CH2) NHC(=O)-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NHCH2-로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 에틸, 이소프로필, (CH3)3CCH2-, 에테닐, 및 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8- 퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3- 푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고; A가 나프틸이고; X가 -0- 또는 -CH2-이고; Y가 -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)-, -NHC(=O)(CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHSO2-로부터 선택되고; R1이 6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴나졸리닐로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-{5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-일}-2-메톡시-벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-5-플루오로-2- (메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-시아노벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐) 사이클로부탄카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(2-티에닐) 아세트아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(에틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-메틸-2-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-5-클로로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)-3-피리딘카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-브로모벤즈아 미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-1-메틸-I H-이미다졸-5-카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-5-플루오로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)벤즈아미드;
N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
3-(아세틸아미노)-N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레 닐)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)-3-피리딘카복스아미드; 및
N-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00007
상기 화학식 I'에서,
R은
a) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
b) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴,
c) 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬,
d) 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐,
e) H,
f) 치환되거나 치환되지 않은 알킬,
g) 치환되거나 치환되지 않은 알케닐,
h) 치환되거나 치환되지 않은 알키닐,
i) 알킬아미노카보닐,
j) 아미노카보닐 및
k) 시아노로부터 선택되고;
R1은
a)
Figure 112006060289308-PCT00008
또는 b)
Figure 112006060289308-PCT00009
이고;
환 T는 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; Z는 N 또는 CRx로부터 선택되고 ; Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고; R10은 H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-알콕시, 사이클로알킬-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-(하이드록시알콕시), 사이클로알킬-C1-6-(하이드록시알콕시), 아릴-C1-6-(하이드록시알콕시), C1-6-알콕시알콕시, 아릴옥시-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴옥시-C1-6-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1-6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 사이클로알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고; R11은 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 아 미노카보닐, 알킬아미노카보닐 및 H로부터 선택되고,
A는
Figure 112006060289308-PCT00010
Figure 112006060289308-PCT00011
Figure 112006060289308-PCT00012
로부터 선택되고;
X는 O, S, NR2 및 CR3R4로부터 선택되고;
Y는 -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=O)(CR3R4)-, -NRbC(=O)NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=O)(CR3R4)pO-, -NRbC(=O)O(CR3R4)p-, -NRbC(=S)(CR3R4)p-, -NRbC(=NRa)(CR3R4)p-, -NRbSO2-(CR3R4)p-, -OC(=O)(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-S(=O)t-, -(CR3R4)p-, -S(=O)2NRb(CR3R4)p-, -S(=O)t(CR3R4)p-, -C(=O)(CR3R4)p-, -C(=O)S(CR3R4)p-, -C(=NRa)NRb(CR3R4)p, -C(=S)NH(CR'R4)p- 및 -C(=O)NRb(CR3R4)p-로부터 선택되고; Y는 어느 한쪽 방향이고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, R5R5N-(C=O)- 및 R5-(=O)-로부터 선택되고; Ra 및 Rb 각각은 임의로 치환되고;
Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 H 및 C1-3-알킬로부터 선택되고; Rc, Rd, Re 및 Rf 각각은 임의로 치환되고;
R2는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 및 R5-카보닐로부터 선택되고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6에 의해 치 환된 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R6은 시아노, -OR2, -SR2, 할로, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)OR2, -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 및 -NR2R5로부터 선택되고;
R7은 H, 할로 및 C1-3-알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-알콕시, 사이클로알킬-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-(하이드록시알콕시), 사이클로알킬-C1-6-(하이드록시알콕시), 아릴-C1-6-(하이드록시알콕시), C1-6-알콕시알콕시, 아릴옥시-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴옥시-C1-6-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1-6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 사이클로알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
R, R1, R2, R3, R4, R5, Ra 및 Rb의 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 알콕시 잔기는 할로, -NH2, -OH, -CO2H, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6) 할로알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)하이드록시알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬아미노, 페닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
단, Y가 -CO2- 또는 -0-인 경우, R은 메틸이 아니다.
본 발명은 또한 R이 H, 6-10원 아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, 3-6원 사이클로알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택되고; R이 치환되거나 치환되지 않는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 2,3-디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤지옥시졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 환인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 1-메틸-사이클로프로필, 사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 사이클로헥세닐, 에테닐 및 프로페닐로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 H인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 디메틸아미노인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 A가
Figure 112006060289308-PCT00013
로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 A가
Figure 112006060289308-PCT00014
Figure 112006060289308-PCT00015
로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이
Figure 112006060289308-PCT00016
로부터 선택되고; 환 T가 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; Z가 N 또는 CH로부터 선택되고; R10이 R8O-으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고; R8이 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 사이클로알킬-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-(하이드록시알킬), 사이클로알킬-C1-6-(하이드록시알킬), 아릴-C1-6-(하이드록시알킬), C1-6-알콕시알킬, 아릴옥시-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴옥시-C1-6-알킬, 사이클로알킬옥시-C1-6-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이
Figure 112006060289308-PCT00017
로부터 선택되고; R10이 C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시, C4-6사이클로알킬-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-(하이드록시알콕시), C3-6-사이클로알킬-C1-3-(하이드록시알콕시), 페닐-C1-3-(하이드록시알콕시), C1-2-알콕시-C1-3-알콕시, 페닐옥시-C1-3알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴옥시-C1-4-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴옥시 및 C3-6-사이클로알킬옥시로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 피롤로[2,3-디피리미딘-4-일, 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 2-아민카보닐-4-피리디닐, 2-메틸아민카보닐-4-피리디닐, 2-메틸아미노피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(4-모르폴리닐프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴나졸리닐로 부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -NHC(=O)O(CH2)p-, QCH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p가 0, 1 또는 2인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=O)CH2-, -NHC(=O)(CH2)2-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)CH20-, -NHC(=O)OCH2-, -NHC(=O)NH-, -(CH2) NHC(=O)-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NHCH2-로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R이 에틸, 이소프로필, (CH3)3CCH2-, 에테닐, 및 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3- 푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고; A가 나프틸이고; X가 -O- 또는 -CH2-이고; Y가 -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)-, -NHC(=O)(CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHS02-로부터 선택되고; R1이 6,7-디메톡시4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프 로폭시)-4-퀴나졸리닐로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-{5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-일}-2-메톡시-벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-5-플루오로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-시아노벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐) 사이클로부탄카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(2-티에닐) 아세트아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(에틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-메틸-2-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-5-클로로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)-3-피리딘카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-브로모벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-5-플루오로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)벤즈아미드;
N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-=나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-(S-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
3-(아세틸아미노)-N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)벤즈아미드;
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)-3-피리딘카복스아미드; 및
N-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00018
상기 화학식 II에서,
Xa는 O 또는 CH2이고;
Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; 또는 Y는 R이 티에닐인 경우 결합이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R'는 H, C1-5-알킬, C2-4-알케닐, 및 페닐, C3-6-사이클로알킬, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
R10은 5 또는 6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시, C1-2-알킬아미노-C1-4-알콕시 및 C1-4-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고
단, Y가 -CO2-인 경우. R은 메틸이 아니다.
본 발명은 또한 Xa가 O이고; Ya가 -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -NHS02- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고 ; p가 0, 1, 2 또는 3이고; R'가 에틸, 이소프로필, (CH3)3CCH2-, 에테닐, 및 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환이고; R10이 4-모르폴리노프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고; R8이 H이고; R9가 H, 메틸 또는 플루오로인 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)-, -NHC(=O)(CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHSO2-로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -NHC(=O)-이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8이 H이고; R9가 H 또는 플루오로이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 II'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00019
상기 화학식 II'에서,
Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; 또는 Y는 R이 티에닐인 경우 결합이고;
R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤 조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환로부터 선택되고;
R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
R10a는 H 또는 메톡시이고;
R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되고;
단, Y가 -CO2-인 경우. R은 메틸이 아니다.
본 발명은 또한 Ya가 -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)-, -NHC(=O)(CH2)2-, -CH2-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHSO2-로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 -NHC(=O)- 또는 -NHC(=O)NH-인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R10a이 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피 페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8이 H이고; R9가 H, 메틸 또는 플루오로인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소 프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸 페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸- 3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니 트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르- 7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8이 H이고; R9가 H 또는 플루오로인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
5-플루오로-N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
N-에틸-N'-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)우레아;
N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
N-에틸-N'-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)우레아;
N-(6-((7-((2-(디메틸아미노)에틸)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)벤즈아미드;
N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)- 5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
N-(5-플루오로-6-((7-(((2S)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
N-(6-((7-(((2R)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아;
N-(6-((7-(((2S)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드; 및
N-(5-플루오로-6-((7-(((2R)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00020
상기 화학식 III에서,
Xa는 O, NR2 또는 CH2이고;
R2는 C1-3-알킬 또는 H이고;
Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; Y는 어느 한쪽 방향이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R'는 저급 알킬 또는 페닐, C3-6-사이클로알킬, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환이고;
R1은
C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-퀴놀리닐,
C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-퀴나졸리닐,
C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피롤로[2,3-b]피리디닐,
C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피라졸로[3,4-b]피리디닐,
아미노, 메틸아미드 및 메틸아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피리미디닐,
메틸아미드 및 메틸아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피리디닐로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로 및 플루오로로부 터 선택된다.
본 발명은 또한 Ya가 -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)-, -NHC(=O)(CH2)2-, QCH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHSO2-로부터 선택되고; Y가 어느 한쪽 방향이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환인 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고; R'이 n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4- 클로로페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 5-3급-부틸-피라졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8이 H이고; R9가 H 또는 플루오로이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 2-아미노피리미딘-4-일, 2-메틸아미노-피리미딘-4-일, 2-메틸아미노카보닐-피리딘-4-일, 4-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 4-피롤로[2,3-b]피리디닐, 6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴나졸리닐로부터 선택되고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Xa가 O이고; R'가 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 2-메틸아미노-피리미딘-4-일, 2-메틸아미노카보닐-피리딘-4-일, 4-피라 졸로[3,4-b]피리디닐 및 4-피롤로[2,3-b]피리디닐로부터 선택되고; R8가 H이고; R9가 H이고; 상기 및 하기 양태와 관련된 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 III'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00021
상기 화학식 III'에서,
Xa는 O, NR2 또는 CH2이고; R2는 C1-3-알킬 또는 H이고;
Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; Y는 어느 한쪽 방향이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알 킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
R1은
C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-퀴놀리닐,
C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-퀴나졸리닐,
C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피롤로[2,3-b]피리디닐,
C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피라졸로[3,4-b]피리디닐,
아미노, 메틸아미드 및 메틸아미노 및 4-피리디닐 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-피리미디닐,
메틸아미드 및 메틸아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리디닐로부터 선택되고;
R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택된다.
본 발명은 또한 R'이 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2- 트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페 닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미 노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메 톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Xa가 O인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 2-아미노피리미딘-4-일, 2-메틸아미노-피리미딘-4-일, 2-메틸아미노카보닐-피리딘-4-일, 4-피라졸로[3,4-b]피리디닐 및 4-피롤로[2,3-b]피리디닐로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이
Figure 112006060289308-PCT00022
이고; R10a가 H, 메톡시, 아미노카보닐 및 메틸아미노카보닐로부터 선택되고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)벤즈아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)- 1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-에틸-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-메틸-1-나프탈렌카복스아미드;
4-(5-카바모일-1-플루오로-나프탈렌-2-일옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복실산 아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-이속사졸릴)-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-메틸-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(메틸옥시)에틸)-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-(2-(메틸옥시)에틸)-1-나프탈렌카복스아미드;
4-(5-사이클로프로필카바모일-1-플루오로-나프탈렌-2-일옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복실산 아미드;
7-(메틸옥시)-4-((5-(((2-(메틸옥시)에틸)아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-6-퀴놀린카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-(3-이속사졸릴)-1-나프탈렌카복스아미드;
4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-N-메틸-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드;
4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드;
4-(5-카바모일-나프탈렌-2-일옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복실산 아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-(1,3-티아졸-2-일)-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(6-(디메틸아미노)-3-피리디닐)-1-나프탈렌카복스아미드;
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드; 및
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00023
상기 화학식 IV에서,
Ya는 -(CH2)p-NH-, -(CH2)p-C(=O)NH-, QCH2)p-OC(=O)NH-, -C(=O)O- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고;
Z는 CRx 또는 N이고;
R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐- C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
R10a는 H 또는 메톡시이고;
R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일) 프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명은 또한 Z가 CH이고; R10a가 메톡시이고; R10b이 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소 사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페 닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사 졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급 -부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 H, 이소프로필, (CH3)3CCH2-, 벤질, 4-메틸페닐메틸, 2-티아졸릴-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-3급-부틸-페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페 닐, 3-트리플루오로메틸페닐, -클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 비페닐, 3-이소티아졸릴 및 2-티아졸릴로부터 선택된 인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -C(=O)NH-인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8 및 R9가 둘 다 H인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-((1 S)-1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)- 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-이속사졸릴)-2, 3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드; 7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-메틸페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드; 및
7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00024
상기 화학식 V에서,
Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; Z는 CRx 또는 N이고;
R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환로부터 선택되고;
R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
R10a는 H 또는 메톡시이고;
R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명은 또한 Z가 CH이고; R10a가 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌- 4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 3-이소프로필페닐, 3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐 및 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -C(=O)NH-인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8 및 R9가 H인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00025
상기 화학식 VI에서,
Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; Z는 CRx 또는 N이고;
R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐- C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
R10a는 H 또는 메톡시이고;
R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤 리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명은 또한 Z가 CH이고; R10a가 메톡시이고; R10b이 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페 닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루 오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2- 피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로 피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조 [1, 2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 메톡시에틸, 사이클로프로필, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸-페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-피리디닐, 4-트리플루오로메틸-2-피리디닐, 3-이소티아졸릴 및 2-티아졸릴로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -C(=O)NH-인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8 및 R9가 H인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-플루오로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(메틸옥시) 페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-이속사졸릴)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-클로로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(1,3-티아졸-2-일)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-((트리플루오로메틸)옥시) 페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-메틸-4-(1-메틸에틸)페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-((트리플루오로메틸)옥시) 페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-나프탈렌카복스아미드; 및
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-피리디닐)-2-나프탈렌카복스아미드로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006060289308-PCT00026
상기 화학식 VII에서,
Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; Z는 CRx 또는 N이고;
R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
R10a는 H 또는 메톡시이고;
R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
본 발명은 또한 Z가 CH이고; R10a가 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트 리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3- 일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아 졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R'가 메톡시에틸, 사이클로프로필 및 4-클로로페닐로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Ya가 -C(=)NH-인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R8 및 R9가 H인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-4-퀴놀린카복스아미드;
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-4-퀴놀린카복스아미드; 및
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(메틸옥시)에틸)-4-퀴놀린카복스아미드로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Y가 (CH2)0이고, A가 나프틸 또는 퀴놀리닐인 경우 R이 H가 아닌 화합물에 관한 것이다.
징후
본 발명의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈관형성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 키나제 억제 활성, 예를 들면, VEGFR/KDR, c-kit, abl, 및/또는 c-Met 억제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 항종양제로서의 요법에 유용하고, VEGF 및/또는 HGF의 해로운 효과를 최소화한다. 본 발명의 화합물은 또한 lck 및 src 활성을 억제한다.
본 발명의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함하는 암 및 전이를 포함하는 종양의 치료에 유용할 수 있다: 암종, 예를 들면, 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암(소세포 폐 암을 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상샘암, 전립샘암 및 피부암(늘비 세포 암종을 포함 함); 림프계 계통의 혈액생성 종양(백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종, 털 세포 림프종 및 버킷(Burkett) 림프종을 포함함); 골수 계통의 혈액생성 종양(급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병을 포함함); 중간엽 기원의 종양(섬유육종 및 횡문근육종, 및 다른 육종, 예를 들면, 연성 조직 및 뼈를 포함함); 중추 및 말초 신경계의 종양(별아교세포종, 신경아세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함함); 및 다른 종양(멜라노마, 생식세포종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각막가시세포증(keratoctanthoma), 갑상샘 소포 암 및 카포시(Kaposi) 육종을 포함함).
바람직하게는, 화합물은 결장 암 및 유방 암로부터 선택된 종양의 치료에 유용하다.
화합물은 또한 안과적 상태, 예를 들면, 각막 이식 거부, 눈 혈관신생, 혈관신생 추종 손상 또는 감염, 당뇨병 망막병증, 수정체뒤 섬유증식 및 신혈관 녹내장을 포함하는 망막 혈관신생; 망막 허혈; 유리체 출혈; 궤양 질환, 예를 들면, 위 궤양; 병리적이지만 비-악성 상태, 예를 들면, 영아 혈관종, 코인두의 혈관섬유종 및 뼈의 혈관 괴사를 포함하는 혈관종; 및 여성 생식 시스템의 장애, 예를 들면, 자궁내막증의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 또한 부종 및 혈관 과다투과성 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 증식성 질환의 치료에 유용한다. 이들 화합물은 염증성 류머티즘성 또는 류마티스 질환의 치료, 특히 운동 기구의 징후, 예를 들면, 다양 한 염증성 류머티즘성 질환, 특히 류머티즘성 관절염, 청소년 관절염 또는 건선 관절병증을 포함하는 만성 폴리관절염; 부신생물 증후군 또는 종양-유도된 염증성 질환, 혼탁 일출, 아교질증, 예를 들면, 전신홍반루푸스, 폴리-근육염, 피부-근육염, 전신 피부경화증 또는 혼합된 아교질증; 감염후 관절염(여기서, 살아있는 어떤 병원성 유기체도 체내에 영향을 미친는 것이 발견되지 않았다), 음성혈청반응 척추관절염, 예를 들면, 척추염 강직; 혈관염, 사르코이드증, 또는 관절증; 또는 추가의 이의 합병증을 치료하는데 유용할 수 있다. 염증 관련 질환의 예는 결정-유도되지 않는 경우의 윤활 염증, 예를 들면, 윤활막염의 특정 형태를 포함하는 윤활막염, 특히 윤활낭 윤활막염 및 화농 윤활막염이다. 이러한 윤활 염증은, 예를 들면, 질환, 예를 들면, 관절염, 예를 들면, 골관절염, 류머티즘성 관절염 또는 변형관절염을 야기하거나 이와 관련된다. 본 발명은 추가로 염증의 전신 치료, 예를 들면, 힘줄 삽입 및 힘줄 집 영역에서 관절 또는 운동 기구의 염증성 질환 또는 상태에 이용가능하다. 이러한 염증은, 예를 들면, 특히 예를 들면, 삽입 내부병증, 근육근막 증후군 및 힘줄근육증을 포함하는 질환 또는 추가의(본 발명의 보다 광범위한 인지) 외과적 시술의 상태를 야기하거나 이와 관련될 수 있다. 본 발명은 또한 특히 염증 치료, 예를 들면, 피부근육염 및 근육염을 포함하는 결합 조직의 염증성 질환 또는 상태에 이용가능하다.
이들 화합물은 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 심장 및 뇌 결, 허혈 사지 혈관형성, 상처 치료, 소화 궤양 헬리코박터 관련 질환, 골절, 캐트(cat) 소파 열, 피부홍조, 신혈관 녹내장 및 망막병증, 예를 들면, 당뇨 병 망막병증 또는 반상 퇴행과 관련된 질환과 같은 질환 상태에 대한 활성제로서 유용할 수 있다. 추가로, 이들 화합물의 몇몇은 고상 종양, 악성 복수, 혈액생성 암 및 과다증식 장애, 예를 들면, 갑상샘 과다증식(특히 그레이브(Grave) 질환), 및 피낭(예를 들면, 난소 기질의 혈관분포상태, 폴리낭종 난소 증후군(슈타인 레벤탈(Stein-Leventhal) 증후군)의 특징)에 대한 활성제로서 유용할 수 있는데, 이는 이러한 질환은 성장 및/또는 전이에 대한 혈관 세포의 증식이 필요하기 때문이다.
또한, 몇몇의 이러한 화합물은 화상, 만성 폐 질환, 중풍, 폴립, 아나필락시스, 만성 및 알레르기 염증, 난소 과다자극 증후군, 뇌 종양-관련 뇌 부종, 고도, 외상 또는 저산소증 유도된 뇌 또는 폐 부종, 눈 및 반상 부종, 복수, 및 혈관 과다투과성, 일출, 삼출물, 단백질 유출, 또는 부종이 질환의 징후인 다른 질환에 대한 활성제로서 유용할 수 있다. 화합물은 또한 단백질 유출이 피브린의 침착 및 세포외 매트릭스, 촉진하는 기질 증식(예를 들면, 섬유증, 경화증 및 손목굴 증후군)을 야기하는 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 세균, 진균, 무렌(Mooren) 궤양 및 궤양 결장염을 포함하는 궤양의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 원치않은 혈관형성, 부종, 또는 기질 침착이 바이러스성 감염, 예를 들면, 단순헤르페스, 띠헤르페스(Herpes Zoster), AIDS, 카포시 육종, 원충 감염 및 톡소포자충증, 추종 외상, 방사선, 중풍, 자궁내막증, 난소 과다자극 증후군, 전신 루푸스, 사르코이드증, 윤활막염, 크론(Crohn) 질환, 낫적 세포 빈혈, 라임(Lyme) 질환, 유사천포창, 파제트(Paget) 질환, 과다점도 증후군, 오 슬러-웨버-렌두(Osler-Weber-Rendu) 질환, 만성 염증, 만성 폐색성 폐질환, 천식, 및 염증성 류머티즘성 또는 류마티스 질환을 발생시키는 상태의 치료에 유용하다. 화합물은 또한 피하 지방의 감소 또는 비만의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 망막병증 및 반상 퇴행 이외에 눈 상태, 예를 들면, 눈 및 반상 부종, 눈 신혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 눈의 오목(optical pits), 만성 망막 분리, 레이저후 합병증, 녹내장, 결막염, 스타르가르트(Stargardt) 질환 및 엘레스(Eales) 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관 상태, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 동맥경화증, 혈관 폐색 및 경동맥 폐색성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 암 관련 징후, 고체 종양, 육종(특히 이윙(Ewing) 육종 및 골육종), 망막아종, 평활근 조직에서 생긴 악성 종양, 신경아세포종, 백혈병 및 림프종, 종양-유도된 늑막 또는 심막 일출을 포함하는 혈액생성 암, 및 악성 복수의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 상태, 예를 들면, 당뇨병 망막병증 및 미세혈관병증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기 양태의 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는 방법으로 포유동물에서 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 양태의 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는 방법으로 포유동물에서 T 세포 활성을 억제하는 방법에 관한 것 이다.
본 발명은 포유동물에서 상기 양태의 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는 방법으로 관절염, 류머티즘성 관절염, 건성 관절염 또는 골관절염를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에서 상기 양태의 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는 방법으로 기관 이식, 급성 이식 또는 이종이식 또는 동종이식편 거부 또는 이식 내성 유도를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에서 상기 양태의 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는 방법으로 허혈 또는 재관류 손상, 심근 경색 또는 중풍을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들면, tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron 및 ret의 의 억제제로서 작용할 수 있고, 이에 따라, 다른 단백질 키나제에 관련딘 질환의 치료에 효과적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 c-kit, abl 및 VEGFR을 포함하는 상기 동일한 티로신 키나제을 포함하는 돌연변이의 억제제로서 작용할 수 있다.
사람 치료에 사용하는 것 이외에도, 이들 화합물은 포유동물, 설치류 등을 포함하는 동료 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학 치료에 유용하다. 가장 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함한다.
다형태가 화합물 및 염 등으로 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물 및 염 등을 의미한다.
정의
"혈관형성"은 존재하는 혈관 층의 변화 또는 조직 재관류를 유리하게 하는 신규한 혈관구조의 형성으로 정의된다. 이는 존재하는 혈관으로부터 내피 세포의 발생, 또는 크기, 성숙, 방향 또는 유동 특성을 변화시켜 조직의 혈액 관류를 개선시기 위한 존재하는 혈관의 재형성에 의한 신규한 혈관의 형성을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "HGF"는 간세포 성장 인자/분산 인자를 언급한다. 이는 정제된 간세포 성장 인자/분산 인자, 간세포 성장 인자/분산 인자의 단편, 간세포 성장 인자/분산 인자의 화학적으로 합성된 단편, 간세포 성장 인자/분산 인자의 유도체 또는 돌연변이 변형, 및 간세포 성장 인자/분산 인자 및 다른 단백질를 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "HGF"는 또한 사람 이외에 다른 종으로부터 분리된 간세포 성장 인자/분산 인자를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "c-Met"는 HGF에 대한 수용체를 언급한다. 이는 정제된 수용체, 수용체의 단편, 화학적으로 합성된 수용체의 단편, 수용체의 유도체 또는 돌연변이 변형, 및 수용체 및 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "c-Met"는 또한 사람 이외에 다른 종으로부터 분리된 HGF 수용체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "HGF"는 간세포 성장 인자/분산 인자를 언급한다. 이는 정제된 간세포 성장 인자/분산 인자, 간세포 성장 인자/분산 인자의 단편, 간세포 성장 인자/분산 인자의 화학적으로 합성된 단편, 간세포 성장 인자/분산 인자의 유도체 또는 돌연변이 변형, 및 간세포 성장 인자/분산 인자 및 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "HGF"는 또한 사람 이외에 다른 종으로부터 분리된 간세포 성장 인자/분산 인자를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "c-Met"는 HGF에 대한 수용체를 언급한다. 이는 정제된 수용체, 수용체의 단편, 화학적으로 합성된 수용체의 단편, 수용체의 유도체 또는 돌연변이 변형, 및 수용체 및 다른 단백질을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 "c-Met"는 또한 사람 이외에 다른 종으로부터 분리된 HGF 수용체를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF"는 통상적으로 6개 도메인을 갖는 구조의 성장 인자를 언급한다(finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 및 세린 프로테아제 도메인). HGF의 단편은 소수의 도메인을 갖는 HGF로 구성되고, HGF의 변형은 반복된 HGF의 도메인의 일부를 가질 수 있다; 이들 둘 다는 HGF 수용체에 결합되는 이의 각각의 능력을 여전히 보유하는 경우 포함된다. 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF"는 사람("huHGF") 및 임의의 비-사람 포유동물 종, 및 특히 래트 HGF로부터의 간세포 성장 인자를 포함한다. 본원에 사용되는 용어는 천연 원으로부터 정제되거나 화학적으로 합성되거나 재조합되어 생성된 성숙한 형태, 예비 형태, 예비-대용 형태 및 대용 형태를 포함한다. 사람 HGF는 문헌에 나타난 cDNA 서열에 의해 암호화된다[참조: Miyazawa et al. (1989), supra, or Nakamura et al. (1989), supra]. 문헌[참조: Miyazawa et al. and Nakamura et al.]에 보고된 서열은 14개의 아미노산으로 상이하다. 상이한 이유는 완전히 명백하지는 않다; 다형태 또는 클로닝 인공물이 가능한 것들 중에 있다. 둘 다의 서열은 특히 상기한 용에 의해 포함된다. 천연 대립 변형이 존재하고, 각각의 개체의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 차이에 의해 나타나는 것으로서 개체의 상이함에서 발생할 수 있는 것으로 이해할 수 있다. 용어 "간세포 성장 인자" 및 "HGF"는 구체적으로 델타 5 huHGF를 포함한다[참조: Seki등에 의한 상기 문헌 ].
본원에 사용되는 용어 "HGF 수용체" 및 "c-Met"는 HGF에 대한 세포 수용체이고, 이는 통상적으로 세포외 도메인, 트랜스막 도메인 및 세포내 도메인을 포함하고, 뿐만 아니라, HGF에 결합되는 능력을 보유하는 이의 변형 및 단편을 포함한다. 용어 "HGF 수용체" 및 "c-Met"는 p190MET로 다양하게 공지된 유전자에 의해 암호화된 전체길이, 본래의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 분자를 포함한다. 본 발명의 정의는 구체적으로 HGF 수용체의 용해된 형태, 및 천연 공급원으로부터 수득하거나, 시험관내에서 합성되어 제조되거나, DNA 재조합 기술 방법을 포함하는 유전학적 조작으로 수득되는 HGF 수용체를 포함한다. HGF 수용체 변형 또는 단편은 사람 c-Met 아미노산 서열의 도메인에서 바람직하게는 적어도 약 65% 서열 상동성을 공유하고, 보다 바람직하게는 적어도 약 75% 서열 상동성을 공유한다[참조: Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); or Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991)].
본원에 사용되는 용어 "작용제" 및 "작용성"은 직접적으로 또는 간접적으로 실질적으로 HGF 생물학적 활성 또는 HGF 수용체 작용을 유도하거나 증진시키거나 개선시킬 수 있는 분자를 언급하거나 기술한다.
본원에 사용되는 용어 "암" 및 "암의"는 포유동물에서 통상적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 생리학적 상태를 언급하거나 기술한다. 암의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암종, 림프종, 육종, 모세포종 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 비늘 세포 암종, 폐 암, 췌장 암, 자궁경부 암, 방광 암, 간암, 유방 암, 결장 암종, 및 머리 및 목 암을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "암"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질환의 임의의 특정 형태인 반면, 본 발명의 방법은 포유동물에서 증가된 HGF의 수준 또는 c-Met의 발현을 동반하는 것으로 밝혀진 암에 특히 효과적일 수 있는 것으로 여겨진다.
본원에 사용되는 용어 "치료함", "치료" 및 "요법"은 치료요법, 예방요법 및 예비요법을 언급한다.
본원에 사용되는 용어 "포유동물"은 사람, 소, 말, 개 및 고양이를 포함하는 포유동물로서 분류되는 임의의 포유동물을 언급한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 포유동물은 사람이다.
상승된 수준의 c-Met 및 HGF이 고혈압, 동맥경화증, 심근 경색, 및 류머티즘 성 관절염에서 관찰되는 경우, 핵산 리간드는 이러한 질환의 치료제로서 역할을 한다.
용어 "치료"는 치료학적 치료 뿐만 아니라 예방 치료를 포함한다(사람에서 장애의 완전한 개시의 예방 또는 장애의 전-임상적 사건 상태의 지연).
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 본 발명의 화합물의 염, 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공하는 다른 화합물, 또는 혈관형성을 억제하는 기능을 특징으로 하는 대사산물 또는 이의 잔류물을 언급한다.
구절 "치료학적으로 유효한"은 각각의 제제의 양을 한정하는 것을 의도하고, 이는 질환 중증도를 개선시키기 위한 목적 및 각 제제 자체의 치료 동안 발생 횟수를 성취할 수 있고, 동시에 대안적인 치료법과 통상적으로 관련된 유해한 부작용을 피한다. 예를 들면, 유효한 종양 치료제는 환자의 생존율을 증가시키고, 종양에 관련된 신속한-증식 세포 성장, 또는 종양의 퇴행 효과를 억제한다.
용어 "H"는 단일 수소원자이다. 이 라디칼은, 예를 들면, 산소원자에 부착되어 하이드록실 라디칼을 형성할 수 있다.
용어 "알킬"이 단독으로 또는 다른 용어와 함께 예를 들면 "할로알킬" 및 "알킬아미노"로 사용되는 경우, 1 내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한 다. 보다 더 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 용어 "알킬레닐"은 브릿징(bridging) 2가 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸레닐 및 에틸레닐을 포함한다. 용어 "R2에 의해 치환된 저급 알킬"은 아세탈 잔기를 포함하지 않는다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 12개의 탄소원자의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 가장 바람직한 저급 알케닐 라디칼은 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로,"E" 및 "Z"배향을 갖는 라디칼을 포함한다 .
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 보다 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 가장 바람직하게는 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알키닐 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 프로파길, 부티닐 등을 포함한다.
용어 "할로"는 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 알킬 탄소원자가 상기한 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬 및 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 모노할로알킬 라디칼은, 하나의 예로서, 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자 중 하나를 라디칼 내재 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자를 갖거나, 상이한 할로 라디칼의 배합일 수 있다. "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 라디칼을 의미한다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 할로알킬 라디칼이다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "퍼플루오로알킬"은 모든 수소원자가 플루오로 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 이의 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 하이드록시알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 하이드록시알킬" 라디칼 및 하나 이상의 하이드록실 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 및 하이드록시헥실을 포함한다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 하이드록시알킬 라디칼이다.
용어 "알콕시"는 각각 1 내지 약 10개의 탄소원자의 알킬 부분을 갖는 직쇄 또는 측쇄 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 1개 내 지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 알콕시 라디칼이다. 알콕시 라디칼은 추가로 하나 이상의 할로 원자, 예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 형성할 수 있다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 할로알콕시 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 함께 사용되어 1 또는 2개의 환을 포함하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고, 여기서, 환은 융합되는 방법으로 부착될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. 보다 바람직한 아릴은 페닐이다. "아릴" 그룹은 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고, 예를 들면, 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 알콕시 및 저급 알킬아미노이다. -O-CH2-O-에 의해 치환된 페닐은 아릴 벤조디옥솔릴 치환체를 형성한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 포화되거나 부분적으로 포화되거나 불포화된 헤테로원자-함유 환 라디칼을 포함하고, 여기서, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-부분을 포함하는 환은 포함되지 않는다. "헤테로사이클릴" 그룹은 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고, 예를 들면, 하이드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 옥소, 저급 알콕 시, 아미노 및 저급 알킬아미노이다.
포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭 그룹을 포함한다[예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 포함하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭 그룹[예를 들면, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭 그룹[예를 들면, 티아졸리디닐]. 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸릴 및 디하이드로티아졸릴을 포함한다.
"헤테로아릴" 라디칼로 언급되는 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6원 헤테로모노사이클릴 그룹, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리드아지닐, 트리아졸릴[예를 들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 하나의 산소원자를 포함하는 불포화된 5 내지 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 하나의 황 원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 5 내지 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 티아졸릴, 티아디아졸릴[예를 들면, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 또한 라디칼을 포함하고, 여기서, 헤테로사이클릭 라디칼은 아릴 라디칼에 융합되거나 축합되고, 이는 1 내지 5개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리드아지닐[예를 들면, 테트라졸로 [1,5-b]피리드아지닐]; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹[예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴]; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 불포화된 축합된 헤테로사이클릭 그룹[예를 들면, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4] 디옥시닐 및 디하이드로벤조푸릴]을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 5 내지 10원 융합되거나 융합되지 않은 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로아릴 라디칼의 예는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라지닐을 포함한다. 다른 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 황, 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속 사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 및 피라지닐로부터 선택된다.
특정한 비-질소 함유 헤테로사이클릴의 예는 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐 등을 포함한다.
부분적으로 포화되거나 포화된 헤테로사이클릴의 특정한 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 디하이드로티에닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리하이드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디하이드로-1H-IX'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸릴 및 디하이드로티아졸릴 등을 포함한다.
용어 "설포닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 결합하여, 예를 들면, 알킬설포닐로서 각각 2가 라디칼 -SO2-를 의미한다.
용어 "설파밀", "아미노설포닐" 및 "설폰아미딜"은 아민 라디칼로 치환되어 설폰아미드(-SO2NH2)를 형성하는 설포닐 라디칼이다.
용어 "알킬아미노설포닐"은 "N-알킬아미노설포닐"을 포함하고, 여기서, 설파밀 라디칼은 독립적으로 1 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 차횐된다. 보다 바람직 한 알킬아미노설포닐 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬아미노설포닐" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬아미노설포닐 라디칼이다. 이러한 저급 알킬아미노설포닐 라디칼의 예는 N-메틸아미노설포닐 및 N-에틸아미노설포닐을 포함한다.
용어 "카복시" 또는 "카복실", 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 예를 들면, "카복시알킬"로서 -CO2H를 의미한다.
용어 "카보닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 예를 들면, "아미노카보닐"로서 -(C=O)-를 의미한다.
용어 "아미노카보닐"는 화학식 -C(=O)NH2-의 아미드 그룹이다. 용어 "N-알킬아미노카보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카보닐"은 1 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 각각 독립적으로 치환된 아미노카보닐 라디칼이다. 보다 바람직하게는 아미노카보닐 라디칼에 상기한 바와 같이 부착된 저급 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노카보닐"이다.
용어 "N-아릴아미노카보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카보닐"은 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼에 의해 각각 치환된 아미노카보닐 라디칼이다.
용어 "헤테로사이클릴알킬레닐" 및 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릭-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자의 알킬 부분 및 5 또는 6원 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "5 또 는 6원 헤테로아릴알킬" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬 부분을 갖는 저급 헤테로아릴알킬레닐 라디칼이다.
이의 예는 피리디닐메틸 및 티에닐메틸과 같은 라디칼을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아르알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 "저급 아르알킬" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분에 부착된 "페닐알킬레닐"이다.
이러한 라디칼의 예는 벤질, 비페닐메틸 및 페닐에틸을 포함한다. 당해 아르알킬 중 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1 내지 10개의 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬티오 라디칼이다. "알킬티오"의 예는 메틸티오, (CH3S-)이다.
용어 "할로알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1 내지 10개의 탄소원자의 할로알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 할로알킬티오 라디칼이다. "할로알킬티오"의 예는 트리플루오로메틸티오이다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 포함하고, 여기서, 아미노 그룹은 독립적으로 하나의 알킬 라디칼 및 두개의 알킬 라디칼에 의 해 각각 치환될 수 있다. 보다 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소원자에 부착된 1개 내지 6개의 탄소원자의 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 모노 또는 디알킬아미노일 수 있고, 예를 들면, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등이다.
용어 "아릴아미노"는 1 또는 2개의 아릴 라디칼에 의해 치환된 아미노 그룹, 예를 들면, N-페닐아미노이다. 아릴아미노 라디칼은 추가로 라디칼의 아릴 환 부분 상에서 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴아미노"는 1 또는 2개의 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환된 아미노 그룹이고, 예를 들면, N-티에닐아미노이다. "헤테로아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 헤테로아릴 환 부분 상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬아미노"는 1 또는 2개의 아르알킬 라디칼에 의해 치환된 아미노 그룹이다. 보다 바람직하게는 페닐-C1-C3-알킬아미노 라디칼, 예를 들면, N-벤질아미노. 아르알킬아미노 라디칼은 추가로 아릴 환 부분 상에서 치환될 수 있다.
용어 "N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아르알킬-N-알킬아미노"는 하나의 아르알킬 및 하나의 알킬 라디칼, 또는 하나의 아릴 및 하나의 알킬 라디칼에 의해 각각 독립적으로 아미노 그룹으로 치환된 아미노 그룹이다.
용어 "아미노알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 포함하고, 이들 탄소원자는 하나 이상의 아미노 라디칼에 의해 치환될 수 있다. 보다 바람직한 아미노알킬 라디칼은 라디칼 1개 내지 6개의 탄소원자 및 하나 이상의 아미노 라디칼를 갖는 "저급 아미노알킬"이다.
이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.
보다 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 저급 아미노알킬 라디칼이다.
용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알킬" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알킬 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알킬 라디칼은 치환된 모노 또는 디알킬일 수 있고, 예를 들면, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸-아미노에틸, N,N-디에틸아미노메틸 등이다.
용어 "알킬아미노알콕시"는 알킬아미노 라디칼에 의해 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다.
보다 바람직한 알킬아미노알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알콕시 라디칼은 치환된 모노 또는 디알킬일 수 있고, 예를 들면, N-메틸아미노에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시, N,N-디에틸아미노에톡시 등이다.
용어 "알킬아미노알콕시알콕시"는 알킬아미노알콕시 라디칼에 의해 치환된 알콕시 라디칼를 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자의 알콕시 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노알콕시알콕시" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 라디칼 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 저급 알킬아미노알콕시알콕시이다. 적합한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 치환된 모노 또는 디알킬일 수 있고, 예를 들면, N-메틸아미노메톡시에톡시, N-메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디에틸아미노메톡시메톡시 등이다.
용어 "카복시알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고, 이들 탄소중 하나는 하나 이상의 카복시 라디칼로 치환될 수 있다. 보다 바람직한 카복시알킬 라디칼은 라디칼 1개 내지 6개의 탄소원자 및 카복시 라디칼을 갖는 "저급 카복시알킬"이다. 이러한 라디칼의 예는 카복실메틸, 카복시프로필 등을 포함한다. 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 CH2 그룹을 갖는 저급 카복시알킬 라디칼이다.
용어 "할로설포닐"은 할로겐 라디칼에 의해 치환된 설포닐 라디칼을 포함한다. 이러한 할로설포닐 라디칼의 예는 클로로설포닐 및 플루오로설포닐을 포함한다.
용어 "아릴티오"는 2가 황 원자에 부착된 6 내지 10개의 탄소원자의 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오"의 예는 페닐티오이다.
용어 "아르알킬티오"는 상기한 바와 같이 2가 황 원자에 부착된 아르알킬 라 디칼을 포함한다. 보다 바람직하게는 페닐-C1-C3-알킬티오 라디칼이다. "아르알킬티오"의 예는 벤질티오이다.
용어 "아릴옥시"는 상기한 바와 같이 산소원자에 부착된 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 페녹시를 포함한다.
용어 "아르알콕시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 옥시-함유 아르알킬 라디칼을 의미한다. 보다 바람직한 아르알콕시 라디칼은 상기한 바와 같이 저급 알콕시 라디칼에 부착된 임의로 치환된 페닐 라디칼을 갖는 "저급 아르알콕시" 라디칼이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 상기한 바와 같이 산소에 부착된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 옥시-함유 헤테로아릴알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알콕시 라디칼은 상기한 바와 같이 저급 알콕시 라디칼에 부착된 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 갖는 "저급 헤테로아릴알콕시" 라디칼이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 카보사이클릭 그룹을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 C3-C6 환을 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 사이클로펜틸, 사이클로프로필 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼 에 부착된 사이클로알킬 라디칼을 갖는 "저급 사이클로알킬알킬" 라디칼이다. 보다 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분에 부착된 "5-6원 사이클로알킬알킬"이다. 이러한 라디칼의 예는 사이클로헥실메틸을 포함한다. 라디칼 중 사이클로알킬은 추가로 할로, 알킬, 알콕시 및 하이드록시로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 카보사이클릭 그룹을 포함하고, "사이클로알킬디에닐" 화합물을 포함한다. 바람직한 사이클로알케닐 그룹은 C3-C6 환을 포함한다.
보다 바람직한 화합물은, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵타디에닐을 포함한다.
용어 "포함하는"은 다른 원소를 배제하지 않고 지시된 성분을 포함하여 개방되어 제한되는 것을 의미한다.
용어 "화학식 I 내지 VII"는 서브 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 키나제 억제 활성, 예를 들면, Lck, KDR 및/또는 c-Met 억제 활성을 부여한다.
본 발명은 또한 상기한 것을 포함하는 급성 또는 만성 혈관형성 관련 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조용 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 항암 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 Lck, KDR 및/또는 c-Met를 억제하여 질환을 약화시키거나 예방하는 약제의 제조에 유용하다.
본 발명은 화학식 I 내지 VII의 화합물의 치료학적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I 내지 VII의 화합물로 환자를 치료함을 포함하는 방법으로 혈관형성 관련 장애를 앓고 있거나 감염될 가능성이 있는 환자에게 혈관형성 관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
배합
본 발명의 화합물을 단독 활성 약제학적 제제로서 투여할 수 있지만, 이들은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 다른 제제과 배합하여 사용할 수 있다. 배합하여 사용하는 경우, 치료제는 동시에 또는 연속으로 상이한 시간에 투여하는 개별적인 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
구절 "배합-치료"("co-therapy" 또는 "combination-therapy")은, 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 제제의 용도를 정의하는 경우, 약제 배합에 유효한 효과를 제공할 수 있는 섭생으로 순차적인 방법으로 각각의 제제를 투여함을 의도하고, 실질적으로 동시 투여 방법의 이들 제제의 배합-투여, 예를 들면, 이들 활성제의 고정된 비를 갖는 단일 캡슐 또는 각각 제제의 여러가지 개별적인 캡슐로 투여함을 의도한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물의 투여는 종양의 예방 또는 치료에서 당해 기 술분야에 공지된 추가적인 요법, 예를 들면, 방사선 요법 또는 세포증식 억제제 또는 세포독 제제와 함께 연관될 수 있다.
고정된 투여형으로 제형화되는 경우, 이러한 배합 제품은 허용되는 투여 범위내에서 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 또한 배합제형이 부적합한 경우, 공지된 항암제 또는 세포독 제제와 순차적으로 투여할 수 있다. 본 발명은 투여의 순서를 제한하지 않는다; 본 발명의 화합물을 공지된 항암제 또는 세포독 제제의 투여 전에, 동시에 또는 투여 후에 투여할 수 있다.
현재, 기본적인 종양의 표준 치료는 방사선 또는 IV 투여된 화학요법에 의해 후속되는 외과적 절제로 이루어진다. 통상적인 화학요법 섭생은 DNA 알킬화제, DNA 삽입제, CDK 억제제, 또는 미세관 독으로 이루어진다. 사용되는 화학요법 투여량은 최대 허용되는 투여량 미만이고, 이에 따라 투여제한 독성은 통상적으로 구역, 구토, 설사, 탈모, 호중성백혈구감소증 등을 포함한다.
임상적 평가 및 전-임상적 발달에서 배합 약물 화학요법에 의한 종양의 치료를 위해 선택할 수 있는 시판되는 다수의 항종양제가 있다. 이러한 항종양제는 몇몇의 주요한 범주에 속한다: 항생-타입 제제, 알킬화제, 대사길항 제제, 호르몬제제, 면역학적 제제, 인터페론-타입 제제 및 다른 제제의 범주.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 항종양제의 제1 종은 대사길항형/티미딜레이트 신타제 억제제 항종양제로 이루어진다. 적합한 대사길항 항종양제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸르, 시바-게이지(Ciba-Geigy) CGP-30694, 사이 클로펜틸 사이토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 공액체, 릴리(Lilly) DATHF, 메렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시사이티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴(Wellcome) EHNA, 머크 앤 캄파니(Merck & Co.) EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리(Lilly) LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 와르너-람베르트 PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 다케다(Takeda) TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트(Erbamont) TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 타이호(Taiho) UFT 및 우리사이으을로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있는 항종양제의 제2 종은 알킬화 타입 항종양제로 이루어진다. 적합한 알킬화 타입 항종양제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-프로스프아미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim) BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카보플라틴, 카르무스틴, 키노인(Chinoin)-139, 키노인-153, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드(American cyanamid) CL-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 시플라테이트, 데구사(Degussa) D-19-384, 스미모토(Sumimoto) DACHP(Myr)2, 비페닐스피로무스틴, 디 플라티눔 시토스타틱, 에르바(Erba) 디스타마이신 유도체, 추가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트(Erbamont) FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, 우니메드(Unimed) G-6-M, 키노인(Chinoin) GYKI-17230, 헵설팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미톨락톨, 니폰 가야쿠(Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로터(Proter) PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, 스미스클라인(SmithKline) SK&F-101772, 야쿨트 혼샤(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스틴, 다나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku) TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로마이드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용할 수 있는 항종양제의 제3 종은 알킬화 타입 항생타입 항종양제로 이루어진다. 적합한 antibiotic-type 항종양제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다이호(Taiho) 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, 에르바몬트(Erbamont) ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니폰 소다(Nippon Soda) 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, 블리스톨-마이어스(Bristol-Myers) BL-6859, 블리스톨-마이어스 BMY-25067, 블리스톨-마이어스 BMY-25551, 블리스톨-마이어스 BMY-26605, 블리스톨-마이어스 BMY-27557, 블리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, 다이호(Taiho) C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 하쿄(Kyowa Hakko) DC-102, 교와 하쿄 DC-79, 교와 하쿄 DC-88A, 교와 하쿄 DC89-A1, 교와 하쿄 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기(Shionogi) DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라마이신-A1, 에스페라마이신-Alb, 에르바몬트(Erbamont) FCE-21954, 후지사와(Fujisawa) FK-973, 포스트리에신(fostriecin), 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 허비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리르호딘, 교와 하쿄 KM-5539, 기린 브레웨리(Kirin Brewery) KRN-8602, 교와 하쿄 KT-5432, 교와 하쿄 KT-5594, 교와 하쿄 KT-6149, 아메리칸 시아나미드 LL-D49194, 메이지 세이카(Meiji Seika) ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미스클라인(SmithKline) M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 가야쿠(Nippon Kayaku) NK-313, 니폰 가야쿠 NKT-01, 에스알아이 인터내셔날(SRI International) NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다나이신 A, 도비시(Tobishi) RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬마이신, 스미토모(Sumitomo) SM-5887, 스노우 브랜드(Snow Brand) SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, 에스에스 파마슈티칼(SS Pharmaceutical) SS-21020, 에스에스 파마슈티칼 SS-7313B, 에스에스 파마슈티칼 SS-9816B, 스테피마이신 B, 다이호(Taiho) 4181-2, 탈리소마이신, 다케다(Takeda) TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업존 U-73975, 교와 하쿄 UCN-10028A, 후지사와(Fujisawa) WF-3405, 요시토미(Yoshitomi) Y-25024 및 조루비신로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물과 배합되어 사용할 수 있는 항종양제의 종은 항종양제의 miscellaneous 종로 이루어지고, 이는 투불린 상호작용제, 토포이소머라제 II 억제제, 토포이소머라제 I 억제제 및 호르몬제를 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, a-카로텐, a-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, 바이오텍(Biotec) AD-5, 교린(Kyorin) AHC-52, 알스토닌, 아모나파이드, 암페티나일, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈(Henkel) APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤(Avarol), 바카린, 바트라사일린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-비우포(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비산트렌, 블리스톨-마이어스 BMY-40481, 베스타 보론(Vestar boron)-10, 브로모포스파미드, 웰컴(Wellcome) BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세마이드, 카르메티졸 하이드로클로라이드, 아지노모토(Ajinomoto) CDAF, 클로르설파퀴녹살론, 케메스(Chemes) CHX-2053, 케멕스(Chemex) CHX-100, 와르너-람베르트(Warner-Lambert) CI-921, 와르너-람베르트 CI-937, 와르너-람베르트 CI-941, 와르너-람베르트 CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸(Contracan), 야쿨트 혼샤(Yakult Honsha) CPT-11, 크리스나톨, 쿠라뎀(curaderm), 시토칼라신 B, 시타라빈, 시토시틴, 메르츠(Merz) D-609, DABIS 말레에이트, 다카르바진, 다트엘리프티늄, 디뎀닌-B, 디하에마토포르피린 에테르, 디하이드롤렌페론, 디날린, 디스타마이신, 도요 파르마르(Toyo Pharmar) DM-341, 도요 파르마르 DM-75, 다이이치 세아야 쿠(Daiichi Seiyaku) DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘리프티늄 아세테이트, 츠무라(Tsumura) EPMTC, 에포틸론, 에르고타민, 에토포사이드, 에트레티네이트, 펜레티나이드, 후지사와(Fujisawa) FR-57704, 갈륨 니트레이트, 겐크와다프닌(genkwadaphnin), 추가이(Chugai) GLA-43, 글락소(Glaxo) GR-63178, 그리폴란(grifolan) NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스(Green Cross) HO-221, 호모하링토닌, 하이드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카(Otsuka) JI-36, 라모트(Ramot) K-477, 오츠악(Otsuak) K-76COONa, 구레하 케이칼(Kureha Chemical) K-AM, MECT Corp KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코레굴린, 로니다민, 룬드벡(Lundbeck) LU-23-112, 릴리(Lilly) LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, 메렐 다우(Merrel Dow) MDL-27048, 메드코(Medco) MEDR-340, 메르바론, 메로시안른 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰레큘라 제네틱스(Molecular Genetics) MGI-136, 미낙티빈, 미토나파이드, 미토퀴돈 메피다몰, 메트레티나이드, 젠야쿠 고교(Zenyaku Kogyo) MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니신 플로우르 밀링(Nisshin Flour Milling) N-021, N-아실화-데하이드로알라닌, 나파자트롬, 다이쇼(Taisho) NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상(Normosang), NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오타이드, 오노(Ono) ONO-112, 오퀴자노신, 악조 오그(Akzo Org)-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파즈엘립틴, 와르너-람베르트 PD-111707, 와르너-람베르트 PD-115934, 와르너-람베르트 PD-131141, 피에르 파브레(Pierre Fabre) PE-1001, ICRT 페프타이드 D, 피록산트론, 폴리하에마토포르피린, 폴리프레산, 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루마이드, 인비트론(Invitron) 프로테아제 넥신 I, 도비시(Tobishi) RA-700, 라족산, 사포로 브레베리즈(Sapporo Breweries) RBS, 레스트리크틴-P, 레트엘립틴, 레니토산, 론-폴렌크(Rhone-Poulenc) RP-49532, 론-폴렌크 RP-56976, 스미스클라인 SK&F-104864, 스미토모 SM-108, 구라라이(Kuraray) SMANCS, 시팜(SeaPharm) SP-10094, 스파톨, 스피로사이클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드(Unimed), SS 파마슈티칼 SS-554, 스티리폴디논, 스티폴디온, 선토리(Suntory) SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 수퍼옥사이드 디스무타제, 도야마(Toyama) T-506, 도야마 T-680, 탁솔, 테이진(Teijin) TEI-0303, 테니포사이드, 탈리블라스틴, 이스트맨 코닥 TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴, 테이진 TT-82, 교와 하쿄 UCN-01, 교와 하쿄 UCN-1028, 우크라인(ukrain), 이스트맨 코닥(Eastman Kodak) USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트리프톨, 빈졸리딘, 위타놀라이드 및 야마노우치(Yamanouchi) YM-534로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 다른 항종양제, 예를 들면, 다음 물질과 함께 배합-치료에 사용할 수 있다: 아세만난, 알클라루비신, 알데스루킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그레라이드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 아르세닉 트리옥사이드, BAM 002(Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모루킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030(Dong-A), 다클리주마브, 데니루킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로마브, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포사이드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 젬시타빈, 젬투주마브 조가마이신, 기메라실/오테라실/테가푸르 배합물, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 사람 코리오닉 고나도트로핀, 사람 태아 알파 페토단백질, 이반드론산, 이다루비신, 이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터루킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오타이드, LC 9018(Yakult), 레플루노마이드, 레노가라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 류코사이트 알파 인터페론, 류프로렐린, 라바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치된 이중 스트랜드 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 니스카핀, 신규한 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오타이드, 오프렐웨킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파- 2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 래빗 안티티모사이트 폴리클로날 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세트, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시마브, 로무르타이드, 사마륨(153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피람, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도마이드, 팀알파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브-요오딘 131, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광 암 백신, 마루야마(Maruyama) 백신, 멜라노마 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, VIRULIZIN, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941(Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고누클레오타이드, bcl-2(Genta), APC 8015(Dendreon), 세툭시마브, 데시타빈, 덱사미노글루테티마이드, 디아지쿠온, EL 532(Elan), EM 800(Endorecherche), 에닐루라실, 에타니다졸, 펜레티나이드, 필그라스팀 SD01(Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 이뮤노겐, HLA-B7 유전자 요법(Vical), 그라눌로사이트 마크로파지 군체 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로라이드, 이브리투모마브 티욱세탄, 이롤마스타트, IM 862(Cytran), 인터루킨-2, 이프록시펜, LDI 200(Milkhaus), 레리디스팀, 린투주마브, CA 125 MAb(Biomira), 암 MAb(Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb(Medarex), 이디오티픽 105AD7 MAb(CRC Technology), 이디오티픽 CEA MAb(Trilex), LYM-1-요오딘 131 MAb(Techniclone), 폴리모르 모르픽 상피 무친-이트륨 90 MAb(Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모마브, 메텍사핀 가돌리늄, MX 6(Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903(Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172(SR Pharma), SU 5416(SUGEN), TA 077(Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신(Biomira), 멜라노마 백신(New York University), 멜라노마 백신(Sloan Kettering Institute), 멜라노마 종양용해물 백신(New York Medical College), 바이러스성 멜라노마 세포 용해물 백신(Royal Newcastle Hospital) 또는 발스포다르.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 다른 제제, 예를 들면, p38 억제제 및 CDK 억제제를 포함하는 다른 키나제 억제제, TNF 억제제, 메탈로매트릭스 프로테아제 억제제 (MMP), 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브를 포함하는 COX-2 억제제, NSAID's, SOD 모사체 또는 avb3 억제제, 및 안 염증제와 함께 배합-치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 내지 VII의 화합물의 제조방법을 포함한다.
또한 화학식 I 내지 VII의 화합물의 종에 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유기 산 또는 유기 염기의 부가 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염이다. 염의 특성은 약제학적으로 허용되는 한 중요하지 않다. 화학식 I 내지 VII의 화합물의 적 합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기산은 지방산, 사이클로지방산, 방향족산, 아릴지방산, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 유기산의 설폰산 부류로부터 선택할 수 있고, 이의 예는 포름산, 아세트신, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 클루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파트르산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 에본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설판산, 사이클로헥실아미노설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 디클루콘산, 사이클로펜탄프로피온산, 도데실설폰산, 글루코헵탄산, 글리세로포스폰산, 헵탄산, 헥산산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팔모산, 펙틴산, 퍼설푸르산, 2-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데칸산, 스테아르산, 알겐산, b-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈라크타르산 및 갈라크투론산이다. 화학식 I 내지 VII의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 추가 염은, 금속성 염, 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 염, 또는 1급, 2급 또는 3급 아민, 사이클릭 아민을 포함하는 치환된 아민을 포함하는 유기 염기, 예를 들면, 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 라이신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트 리에틸아민, 트리메틸아민의 유기 염으로부터 제조된 염을 포함한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 상응하는 화합물로부터 적합한 산 또는 염기를 화학식 I 내지 VII의 화합물과 반응시켜 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 염기성 그룹 및 산성 그룹이 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I 내지 VII의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 다음 반응식 1-16의 방법에 따라 합성될 수 있고, 여기서, 치환체는 추가로 기재하지 않는 한 화학식 I 내지 VII에 정의된 바와 같다.
다음 약어가 명세서에서 사용된다:
AcOH - 아세트산
BINAP - 2,2'-비스(비페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BBr3 - 삼브롬화붕소
BH3-THF - 보란-테트라하이드로푸란 착체
BOC - t-부톡시카보닐
BSA - 소혈청 알부민
n-BuLi - n-부틸 리튬
CO - 일산화탄소
C202Cl2 또는 (COCl)2 - 옥살릴 클로라이드
Cs2C03 - 탄산세슘
CHCl3 - 클로로포름
EtxO -디에틸 에테르
DCM, CH2Cl2 -메틸렌 클로라이드
DIBAL -디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIEA, DIPEA, 휘니그 염기(Hunig's base) -디이소프로필에틸아민
DMF -디메틸포름아미드
dppa -비페닐포스포릴 아지드
DPPP - 1,3-비페닐포스피노 프로판
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
EtOAc, EA - 에틸 아세테이트
EtOH - 에탄올
Et2O -디에틸 에테르
EDC, EDCl - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtNH2 - 에틸 아민
FBS - 소태아 혈청
g - 그램
h - 시간
HCl - 염산
HOAt - 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt - 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
H2 - 수소
H20 - 물
H202 - 과산화수소
HATU - 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)N,N,N',N',테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
KOH - 수산화칼륨
K2CO3 - 탄산칼륨
K3PO4 - 칼륨 포스페이트
KMn04 - 과망간산칼륨
LAH - 리튬 알루미늄 하이드라이드
LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드
LiOH - 수산화리튬
MgS04 - 황산마그네슘
MCPBA - 메타-클로로퍼벤조산
MeOH, CH30H - 메탄올
MeNH2 - 메틸 아민
NH4Cl - 암모늄 클로라이드
NH40H - 수산화암모늄
NMP - N-메틸피롤리디논
NaHC03 - 중탄산나트륨
NaN3 - 나트륨 아지드
Na2SO - 황산나트륨
NaOH - 수산화나트륨
NaH - 수소화나트륨
Na2S04 - 황산나트륨
NaOt-Bu - 나트륨 3급-부톡사이드
NaHB(OAc)3 - 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
N2 - 질소
O/N - 밤새
POCl3 - 인 옥시클로라이드
Pd/C- 탄소상 팔라듐
Pd2(dba)3 - 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐
Pd(OAC)2 - 팔라듐(II) 아세테이트
P(t-bu)3 - 트리(3급-부틸)포스핀
PBS - 포스페이트 완충염수
PyBop - 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT - 실온
SOCl2 - 티오닐 클로라이드
TBTU - O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TBAI - 테트라부틸암모늄 요오다이드
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라하이드로푸란
TEA, Et3N - 트리에틸아민
Figure 112006060289308-PCT00027
치환된 비사이클릭 화합물(6)[여기서, Y는 치환된 아민 또는 아미드이다]은 반응식 1에 요약된 방법으로 제조할 수 있다. 이치환된 나프틸 화합물 1, 예를 들면, 6-하이드록시-2-나프트산을, 예를 들면, 벤질 알콜로 dppa 및 염기, 예를 들면, Et3N의 존재하에 실온 초과의 온도에서, 바람직하게는 약 환류 온도에서 보호하여 카바메이트(2)를 수득한다. 보호된 아민(2)[여기서, X는 O이다]를 퀴놀린 유도체(3)[여기서, LG는 할로 등이다]과, 예를 들면, DMAP의 존재하에 용매, 예를 들 면, 톨루엔 중에서 실온 초과의 온도, 바람직하게는 약 100℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 180℃의 온도에서 커플링하여 보호된 결합된 화합물(4)를 수득한다. 이러한 가열은 바람직하게는 마이크로파로 가열된다. 예를 들면, H2로 촉매, 예를 들면, Pd/C의 존재하에 탈보호 후, 아민(5)을 형성한다. 대안적으로, 탈보호는 K2CO3 및 구리로 처리하여 실온 초과의 온도에서, 바람직하게는 약 100℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 120℃에서 성취할 수 있다. 아민(5)을 활성 아실 잔기를 갖는 화합물, 예를 들면, 산 클로라이드 및 카복실산과 커플링시켜 본 발명의 나프틸 아미드(6)를 형성할 수 있다.
대안적으로, 보호된 아민(2)을 탈보호시키고, 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 퀴놀린 및 퀴나졸린(3)에 결합시키고, K2CO3 및 구리로 처리하여 실온 초과의 온도, 바람직하게는 약 100℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 120℃에서 성취할 수 있다.
Figure 112006060289308-PCT00028
대안적으로, 나프틸 아민(5)을 브로모-유도체(7), 예를 들면, 할로 유도체, 보다 바람직하게는 브로모-유도체의 아민화를 통해, 예를 들면, Pd 및 강염기, 예를 들면, LiHMDS의 존재하에 제조할 수 있다. 바람직하게는 P(t-Bu)3의 존재하에 Pd2(dba)3을 사용한다. 바람직하게는, 반응은 약 실온에서 유지된다.
Figure 112006060289308-PCT00029
대안적으로, 화합물(여기서, Y는 -C02-6이다)을 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 치환된 나프탈렌-2-카복실산 에스테르(8)를 강염기, 예를 들면, NaH로, 바람직하게는 용매, 예를 들면, DMF 중에서 처리하여 음이온을 형성한다. 바람직하게는, 반응 온도는 약 실온이다. 치환된 질소 함유 헤테로아릴 화합물(3), 예를 들면, 치환된 퀴나졸린 또는 퀴놀린을 음이온에 커플링하여 본 발명의 화합물(6)을 형성한다. 반응 온도는 실온 초과, 바람직하게는 약 50℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 60℃이다.
Figure 112006060289308-PCT00030
대안적으로, 화합물(여기서, Y는 -C(=O)NH-이다)(6)을 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 치환된 나프탈렌-2-카복실산(1)을 아민 표준 커플링 화학하에서, 예를 들면, EDC로 DMF와 같은 용매의 존재하에 커플링시켜 아미드(9)를 형성할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 약 실온으로 유지된다. 아미드(9)를 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 퀴놀린 및 퀴나졸린(3)과 상기 반응식 1에 기재된 방법으로 커플링시켜 본 발명의 화합물(6)[여기서, Y는 -C(=O)NH-이다]을 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00031
대안적으로, 화합물(여기서, Y는 -C(=O)NH-이다)(6)을 반응식 5에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 치환된 나프틸아민(10)을 활성 카보닐 화합물(Y"-R)과 반응식 1에 기재된 바와 같이 결합하여 아미드(11)를 형성할 수 있다. 아미드(11)를 반응식 4에 기재된 방법에 따라 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 퀴놀린 및 퀴나졸린(3)과 결합시켜 본 발명의 화합물(6)[여기서, Y는 -NHC(=O)-이다]을 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00032
브로모나프틸 중간체(13)를 반응식 6에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매, 예를 들면, 톨루엔 중 치환된 퀴놀린(3)[여기서, LG는 클로로이다], 6-브로모-나프틸 화합물 12 및 DMAP의 혼합물을 실온 초과의 온도에서, 바람직하게는 약 100℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 180℃에서 반응시켜 중간체(13)을 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00033
치환된 비사이클릭 화합물을 반응식 7에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 비사이클릭 화합물(여기서, R은 H가 아니다)(15)을 중간체(14)(여기서, Y'는 Y의 부분, 예를 들면, NH, C(=O) 등이다)와 반응시켜 화합물(16)을 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00034
치환된 비사이클릭 화합물(22)[여기서, Y는 아미드이다]을 반응식 8에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 6-브로모-2-하이드록시메틸나프탈렌(19)을, 예를 들면, 6-브로모나프틸-2-카브알데히드(18)와 활성화된 R' 함유 화합물(17), 예를 들면, 페닐설피닐 치환된 화합물을 커플링하여 제조한다. 바람직하게는 커플링은 그리냐드 시약(Grignard reagent), 예를 들면, 페닐마그네슘 브로마이드의 존재하에, 적합한 양성자성 용매, 예를 들면, THF에서 일어난다. 온도는 바람직하게는 약 실 온에서 유지된다. 바람직하게는 그리냐드 시약을 먼저 R' 함유 화합물(17)에 넣고, 카브알데히드(18)를 가한다. 수득한 하이드록시메틸 화합물(19)을, 예를 들면, Zn 및 포름산의 존재하에 탈수소화한다. 탈수소화는 바람직하게는 실온 초과의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 50℃ 초과, 가장 바람직하게는 대략 환류 온도에서 일어난다. 수득한 6-브로모나프틸 화합물(20)을 반응식 2에서 기재된 것과 유사하게 아민화하여 나프틸 아민(21)을 형성하고, 결과적으로 아미드(22)를 반응식 1에 기내된 것과 유사하게 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00035
활성화된 R' 함유 화합물(17)을, 예를 들면, 반응식 9에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 할로치환된 화합물(23)을 예를 들면, 수성 염기, 예를 들면, KOH로 탈할로겐화하고, 티올 화합물. 예를 들면, 티오페놀로 실온 초과의 온도에서, 바람직하게는 75℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 100℃에서 처리한다. 티오 화합물(24)을, 예를 들면, mCPBA로 실온 미만에서, 바람직하게는 -23℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 -78℃에서 산화시켜 설피닐 화합물(17)을 형성한다.
Figure 112006060289308-PCT00036
6-브로모나프틸-2-카브알데히드(18)를 카복실산(25)으로부터 아미드 중간체(26)를 환원시켜 제조한다. 아미드(26)를, 예를 들면, EDC, HOBt 및 염기의 존재하에 치환된 하이드록실아민을 바람직하게는 약 실온에서 펩타이드형 커플링하여 형성한다. 아미드(26)를, 예를 들면, DIBAL로 용매, 예를 들면, THF 중에서 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 실온에서 환원시켜 목적하는 6-브로모나프탈렌-2-카브알데히드(18)를 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00037
본 발명의 우레아(28)를 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조한다. 나프틸아민(27)을 이소시아네이트, 바람직하게는 과량의 이소시아네이트로 염기, 바람직하게는 과량의 염기의 존재하에, 용매, 예를 들면, DMF 중에서 처리하여 우레아(28)을 형성한다. 바람직하게는 반응 온도는 실온 주위로 유지된다.
Figure 112006060289308-PCT00038
본 발명의 나프틸 아미드(32)를 반응식 12에 기재된 바와 같이 제조한다. 6-하이드록시나프토산(29)을 염기, 예를 들면, t-BuOK로 적합한 용매, 예를 들면, DMSO 중에서 처리한다. 환(30)(여기서, LG는 이탈 그룹, 예를 들면, 클로로이다)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온 초과의 온도, 바람직하게는 약 50℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 90℃레서 가열하여 에테르(31)를 형성한다. 에테르를, 예를 들면, SOC12 및 DMF로 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 실온 초과의 온도에서, 바람직하게는 약 50℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 100℃에서 처리하여 아민화시킨다. 혼합물을 염기 및 적합한 아민으로 처리하여 목적하는 아미드(32)를 형성한다.
Figure 112006060289308-PCT00039
본 발명의 2,3-디하이드로벤조[b][1,4] 옥사진 아미드(38)를 반응식 13에 기재된 바와 같이 제조한다. 2-클로로-N-(2,4-디하이드록시페닐)아세트아미드(34)를 4-아미노레조르시놀 하이드로클로라이드(33)를 클로로아세틸 클로라이드로 용매, 예를 들면, CH2Cl2 중에서, 염기, 예를 들면, TEA의 존재하에 약 실온에서 처리하여 형성한다. 하이드록실 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(35)을 아세트아미드(34)를 염기, 예를 들면, NaH로 적합한 용매, 예를 들면, CH2Cl2 중에서 약 실온에서 처리하여 형성한다. 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(35)의 환원은, 예를 들면, BH3-THF로 용매, 예를 들면, THF 중에서, 실온 초과의 온도에서, 바람직하게는 50℃ 초 과, 보다 바람직하게는 약 60℃에서 처리하여 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-올(36)을 수득한다. 알콜(36)을 할라이드와, 예를 들면, 세슘 탄산염의 존재하에 실온 초과의 온도에서, 바람직하게는 50℃ 초과, 보다 바람직하게는 약 80℃에서 커플링하여 치환된 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(37)을 수득한다. 이소시아네이트 또는 카바메이트로 처리하여 목적하는 아미드(38)를 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00040
목적하는 3,6-이치환된 나프탈렌(40)의 형성을 상기한 방법을 사용하지만 3-아미노-나프탈렌(39)로 출발하여 반응식 14에 나타낸다.
Figure 112006060289308-PCT00041
치환된 5-플루오로-1-카복시-나프탈렌(42)을, 예를 들면, 반응식 15에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 알콜(41)을, 예를 들면, 적합한 할라이드와 세슘 탄산염의 존재하에 환원하여 목적하는 에테르를 수득한다.
Figure 112006060289308-PCT00042
디메톡시-퀴놀린(45)을 상응하는 니트로(43) 화합물로부터 반응식 16에 기재된 방법을 통해 제조할 수 있다. 니트로 화합물(43)의 아민(44)으로의 환원은, 예를 들면, H2로 촉매, 예를 들면, Pd, 예를 들면, Pd/C의 존재하에 수행한 다음, 염기 및 디메틸 에테르로 처리하여 목적하는 퀴놀린(45)을 수득한다.
다양하게 치환된 퀴놀린 및 퀴나졸린을 WO 98/13350에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1-16에 정의된 출발 화합물은 또한 보호된 형태, 필요한 경우, 및/또는 염의 형태의 작용성 그룹으로 존재할 수 있고, 단, 염-형성 그룹이 존재하고, 염 형태 중 반응이 가능하다. 목적하는 경우, 하나의 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 이의 N-산화물로 변환될 수 있고; 화학식 I의 화합물은 염으로 변환될 수 있고; 화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물 또는 다른 염으로 변환될 수 있고; 및/또는 화학식 I의 화합물의 이성체 혼합물은 개별적인 이성체로 분리될 수 있다.
N-산화물은 화학식 I의 화합물을 과산화수소, 옥손 또는 과산, 예를 들면, mCPBA과 불활성 용매, 예를 들면, CH2Cl2, 물 및 알콜의 혼합물, 예를 들면, MeOH 또는 EtOH 중에서 약 -10 내지 35℃, 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 반응시키는 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
하나 이상의 다른 작용성 그룹, 예를 들면, 카복시, 하이드록시, 아미노, 또는 머캅토가 존재하거나 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제조에서 보호될 필요가 있는 경우, 이는 반응에 참여하지 않기 때문에, 이러한 그룹은 펩타이드 화합물, 및 또한 세프할로스포린 및 페니실린 뿐만 아니라, 친핵산 유도체 및 당의 합성에 보통 사용된다.
보호 그룹은 이미 전구체에 존재할 수 있고, 원치 않은 2차 반응, 예를 들면, 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 용매화 및 유사 반응에 대해 관련된 작용성 그룹을 보호할 수 있다. 보호 그룹이 목적하지 않는 2차 반응 없이, 통상적으로 용매화, 환원, 광분해에 의해 또는 효소 활성에 의해, 예를 들면, 생리학적 상태와 유사한 조건하에서 제거하여 용이하게 제공하고, 보호 그룹이 최종 생성물에 존재하지 않는 것이 보호 그룹의 특성이다. 숙련가들은 보호 그룹이 상기 및 하기한 반응에 적합하다는 것을 알고 있거나 용이하게 알 수 있다.
작용성 그룹의 이러한 보호 그룹의 보호, 보호 그룹 자체 및 이의 제거 반응은 표분 수행으로 기재되어 있다[참조: J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York (1973), in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1981), in "The Peptides", Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981), in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminos Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrates: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)].
추가의 공정 단계에서, 목적하는 바와 같이 수행되어, 반응에 참여되지 않은 출발 화합물의 작용성 그룹은 보호되지 않은 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들면, "보호 그룹"하에 언급된 하나 이상의 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 이어서, 보호 그룹을 전부 또는 부분적으로 기재된 방법 중 하나에 따라 제거한다.
염-형성 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 2개의 산 분자를 갖는 염(예를 들면, 화학식 I의 화합물의 디할로게나이드)은 또한 화합물 당 하나의 산 분자를 갖는 염으로 변환될 수 있고(예를 들면, 모노할로게나이드); 이는 용융물로 가열하거나, 예를 들면, 고진공 및 승온하에서, 예를 들면, 130 내지 170℃에서 고체로 가열하여 수행할 수 있고, 산의 하나의 분자는 화학식 I의 화합물의 분자 당 방출될 수 있다.
염은 보통, 예를 들면, 적합한 염기성 제제, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소 탄산염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 통상적으로 칼륨 탄산염 또는 수산화나트륨으로 처리하여 유리 화합물로 변환될 수 있다.
본원에 기재된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에서, 용매 또는 희석제의 부재하에 또는 보통 용매 또는 희석제의 존재하에 수행할 수 있고, 이는 바람직하게는 사용되는 시약에 활성이 없거나 이에 용해될 수 있고, 예를 들면, 반응의 형태 및/또는 시약에 좌우되어 촉매, 축합제 또는 중성화제, 예를 들면, 이온 교환제, 통상적으로 양이온 교환제, 예를 들면, Fi+ 형태의 존재 또는 부재하에, 감온, 실온 또는 승온에서, 예를 들면, 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들면, 약 -80 내지 약 60℃에서, 실온에서, 약 -20 내지 약 40℃ 또는 사용되는 용매의 비점에서, 대기압하에 또는 폐쇄된 용기에서, 적합한 경우, 가압하 및/또는 불활성 대기중에서, 예를 들면, 아르곤 또는 질소하에서 수행될 수 있다.
염은 모든 출발 화합물 및 중간물질에서 이들이 염-형성 그룹을 포함하는 경우 존재할 수 있다. 염은 또한 이러한 화합물의 반응 동안 존재할 수 있고, 단, 반응은 이에 따라 방해되지 않는다.
이러한 경우, 통상적으로 수소화 공정에서, 입체 선택적 반응을 성취할 수 있고, 예를 들면, 용이하게 개별적인 이성체를 회수할 수 있다.
당해 반응에 적합하게 선택될 수 있는 용매는, 달리 나타내지 않는 한, 예를 들면, 물, 에스테르, 통상적으로 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면, EtOAc, 에테르, 통상적으로 지방족 에테르, 예를 들면, Et2O, 또는 사이클릭 에테르, 예를 들면, THF, 액체 방향족 탄화수소, 통상적으로 벤젠 또는 톨루엔, 알콜s, 통상적으로 MeOH, EtOH 또는 1-프로판올, IPOH, 니트라이트, 통상적으로 CH3CN, 할로게환 탄화수소, 통상적으로 CH2Cl2, 산 아미드, 통상적으로 DMF, 염기, 통상적으로 헤테로사이클릭 질소 염기, 예를 들면, 피리딘, 카복실산, 통상적으로 저급 알칸카복실산, 예를 들면, AcOH, 카복실산 무수물, 통상적으로 저급 알칸산 무수물, 예를 들면, 아세트산 무수물, 환형, 선형 또는 측쇄 탄화수소, 통상적으로 사이클로헥산, 헥산, 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들면, 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한 공정, 예를 들면, 크로마토그래피에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나의 물질을 임의의 단계에서 일시적 물질로서 수득가능한 화합물로부터 출발하고, 생략된 단계에서 수행하거나, 임의의 단계에서 공정을 중지하거나, 출발 물질을 반응 조건하에서 형성하거나, 당해 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염 형태로 사용하거나, 본 발명에 따른 방법을 통해 수득된 화합물을 생성하거고, 당해 화합물을 동일계내에서 수행하는 방법의 형태에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 하나의 물질은 상기한 바람직한 화합물을 수득하게 하는 출발 물질로부터 출발한다.
이의 염을 포함하는 화학식 I의 화합물은 또한 수화물의 형태로 수득할 수 있거나, 이들의 결정은, 예를 들면, 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다(용매화물로서 존재함).
신규한 출발 물질 및/또는 중간체 뿐만 아니라 이의 제조방법이 또한 본 발명의 주제이다. 바람직한 양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되고, 반응 조건은 바람직한 화합물을 수득할 수 있도록 선택된다.
본 발명의 출발 물질은 공지되어 있거나, 시판되거나, 당해분야에 공지된 방법에 따라 유사하게 합성할 수 있다.
출발 물질의 제조에서, 반응에 참여하지 않는 존재하는 작용성 그룹은, 필요한 경우, 보호되어야 한다. 바람직한 보호 그룹, 이의 도입 및 이의 제거는 상기 및 실시예에 기재되어 있다.
모든 잔류하는 출발 물질은 공지되어 있고, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 시판되고; 특히, 이들은 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 이성체 뿐만 아니라, 라세미체 형태 또는 이의 비-라세미체 혼합물로 존재할 수 있다. 광학 이성체는 라세미체 혼합물를 통상적인 방법으로 분해하여, 예를 들면, 부분입체이성체 염을 형성시키거나, 광학 활성 산 또는 염기로 처리하여 수득할 수 있다. 적합한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산이고, 이어서 부분입체이성체의 혼합물을 결정화하여 분리하고 광학 활성 염기를 이의 염으로부터 유리시킨다. 광학 이성체를 분리하기 위한 상이한 방법은 에난티오머의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 칼럼의 사용과 관련된다. 또다른 유용한 방법은 본 발명의 화합물을 활성 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트과 반응시키는 공유 부분입체이성체 분자의 합성과 관련된다. 합성된 부분입체이성체는 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화로 분리된 다음, 가수분해하여 에난티오머적으로 순수한 화합물을 수득한다. 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 수득할 수 있다. 이들 이성체는 유리 산, 유기 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 라세미체 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 단일 에난티오머, 개별적인 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물일 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성체는 본 발명에 명백히 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 다중 호변체 형태일 수 있고, 예를 들면, 하기에 나타낸 바와 같다:
Figure 112006060289308-PCT00043
본 발명은 분명히 본원에 기재된 화합물의 모든 호변체 형태를 포함한다.
화합물은 또한 시스 또는 트랜스 또는 E- 또는 Z-이중 결합 이성체 형태로 존재할 수 있다. 당해 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 명백히 본 발명에 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 명백히 본 발명에 포함된다.
환 잔기 상 치환체(예를 들면, 페닐, 티에닐 등)는 특정 원자에 부착될 수 있고, 이에 따라 치환체는 특정 원자에 부착되도록 의도되거나, 특정 원자에 부착되지 않도록 할 수 있어서, 치환체는 H(수소) 이외의 원자에 의해 아직 치환되지 않은 가능한 원자에 부착되도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 다른 환 시스템에 부착된 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 환 시스템은 환 시스템에서 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
대안적으로, 본원에 서술된 화학식의 화합물은 본원에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다. 본원에 기재된 방법에서, 단계는 선택적인 순서로 수행될 수 있고, 필요한 경우 추가의 보호/탈보호 단계에 앞서거나 후속될 수 있다. 이들 방법은 추가로 적합한 반응 조건을 사용할 수 있고, 이러한 조건은 불활성 용매, 추가 시약, 예를 들면, 염기(예를 들면, LDA, DIEA, 피리딘, K2CO3, 등), 촉매 및 상기한 염 형태를 포함할 수 있다. 중간체는 정제하거나 정제하지 않고 분리될 수 있거나 동일계내에서 수행될 수 있다. 정제 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피(액체 및 기체 상 등), 추출, 증류, 분쇄, 역 상 HPLC 등을 포함한다. 반응 조건, 예를 들면, 온도, 기간, 압력 및 분위기(불활성 기체, 환경)는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 반응에 적합하도록 조절될 수 있다.
당해 분야의 숙련가들에게 인지될 수 있는 바와 같이, 상기한 합성 반응식은 본원에 기재되고 청구된 화합물이 합성될 수 있는 모든 방법의 총괄적인 리스트를 포함하도록 의도되지는 않는다. 추가의 방법이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 수 있다.
또한, 상기한 다양한 합성 단계는 선택적인 순서 또는 차례로 수행되어 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 본원에 기재된 억제제 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호 그룹 방법(보호 및 탈보호)는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다[참조: R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley-VCH, (1997); and L. Paquette, editor, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995)].
본 발명의 화합물은 적합한 작용기를 부착하여 개질되어 선택적인 생물학적 특성을 개선시킬 수 있다. 이러한 변형은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 주어진 생물학적 구획(예를 들면, 혈액, 림프 시스템, 중추 신경 시스템)으로 생물학적 침 투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고 분비율을 변경시키는 것을 포함한다
이러한 상세한 설명은 당해 범위내에 있고, 본 발명의 부분을 형성하는 상기한 일반적인 합성 방법을 증명한다. 이러한 상세한 설명은 단지 예시적인 목적으로 기재되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 물질은 시판하는 공급자로부터 수득하고, 정제없이 사용한다. 무수 용매, 예를 들면, DMF, THF, CH2Cl2 및 톨루엔을 the Aldrich Chemical Company로부터 수득한다.
실시예 1
Figure 112006060289308-PCT00044
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메톡시)벤즈아미드
단계 (a) N-(6-하이드록시-(2-나프틸))(벤질옥시)카복스아미드의 제조
6-하이드록시-2-나프트산(30g, 160mmol, 제조원: Aldrich), dppa(48.4g, 176mmol, 제조원: Aldrich), 벤질 알콜(51.8g, 480mmol, 제조원: Aldrich) 및 Et3N(32.3g, 320mmol, 제조원: Aldrich)을 톨루엔(500mL, 제조원: Aldrich)으로 16시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 분획을 진공하에 제거한다. 수득한 갈색 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하여 조 화합물을 수득하고, 이를 50% EtOAc/헥산로부터 결정화하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 294.2 (M+1). C18H15NO3에 대한 질량 계산치: 293.11.
단계 (b) N-[6-(6,7-디메톡시(4-퀴놀릴옥시))(2-나프틸)](페닐메톡시)카복스아미드
톨루엔(5mL, 제조원: Aldrich) 중 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(WO 03/33472에 기재된 방법으로 제조됨)(223mg, 1.0mmol), N-(6-하이드록시-(2-나프틸))(벤질옥시)카복스아미드(단계 a, 293mg, 1.0mmol) 및 DMAP(122mg, 1.0mmol, 제조원: Aldrich)를 180℃에서 2시간 동안 마이크로파를 가한다(Personal Chemistry, Emrys Optimizer). 실온으로 냉각한 후, 백색 침전물 수집하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(80% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 481.3 (M+1). C29H24N2O5의 질량 계산치: 480.17.
단계 (c) 6-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-2-나프틸아민의 제조
EtOAc 60mL 중 N-[6-(6,7-디메톡시(4-퀴놀릴옥시))(2-나프틸)](페닐메톡시)카복스아미드(단계 b, 170mg, 0.35mmol) 및 Pd/C(17mg, 10%, 제조원: Aldrich)의 혼합물을 실온에서 H2 벌룬하에 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 CeliteR 패드를 통해 여과한다. 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 347.0 (M+1). C21H18N2O3의 질량 계산치: 346.13.
단계 (d) N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메톡시)벤즈아미드의 제조
무수 CH2Cl2(10mL, 제조원: Aldrich) 중 6-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-2-나프틸아민(단계 c, 34.6mg, 0.1mmol) 및 K2CO3의 혼합물에 2-메톡시벤조일 클로라이드(25.5mg, 0.15mmol, 제조원: Aldrich)를 가한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 휘발성 분획을 진공하에 제거한다. 잔사에 MeOH 15mL를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. MeOH를 진공하에 제거한다. 수득한 잔사를 EtOAc(50mL)에서 희석하고, 물 및 염수로 세척한다.
유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 수득한 갈색 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 481.4 (M+1). C29H24N2O5의 질량 계산치: 480.17.
실시예 2
Figure 112006060289308-PCT00045
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)옥시)-3-피리딘카복스아미드
단계 (a) N-[6-((6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시)(2-나프틸)](2-플루오로-3-피리딜)카복스아미드의 제조
6-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-2-나프틸아민(69.2mg, 0.2mmol, 실시예 1c), 2-플루오로피리딘-3-카복실산(33.8mg, 0.24mmol, Maybridge), DIEA(31mg, 0.24mmol, 제조원: Aldrich) 및 TBTU(91.2mg, 0.24mmol, 제조원: Advanced ChemTech)를 무수 DMF 6mL에서 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 50mL로 희석하고, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 470.0 (M+1). C27H20FN3O4의 질량 계산치: 469.14.
단계 (b) N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)옥시)-3-피리딘카복스아미드의 제조
무수 NMP(5mL, 제조원: Aldrich) 중 N-[6-(6,7-디메톡시-(4-퀴놀릴옥시))(2-나프틸)](2-플루오로-(3-피리딜))카복스아미드(단계 a, 62mg, 0.13mmol) 및 K2CO3(166mg, 1.3mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸에탄올아민(35mg, 0.36mmol, 제조원: Aldrich)을 실온에서 가한다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 60mL로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 예비-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 539 (M+1). C31H30N4O5의 질량 계산치: 538.22.
실시예 3
Figure 112006060289308-PCT00046
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드
단계 (a) 6-브로모-1-플루오로-나프탈렌-2-올의 제조
무수 DMF(50mL, 제조원: Aldrich) 중 6-브로모-나프탈렌-2-올(5g, 22.4mmol, 제조원: Aldrich)의 용액에 N-플루오로벤젠 설폰이미드(21.9g, 67.2mmol, 제조원: Aldrich)를 가한다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 휘발성 분획을 진 공하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CHCl3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, neg. ion) m/z: 240.0 (M-1). C10H6BrFO의 질량 계산치: 239.96.
단계 (b) 2-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌의 제조
톨루엔(마이크로파 관에서) 중 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린(실시예 1, 단계 b에서 제조됨)(371mg, 1.66mmol), 6-브로모-1-플루오로-나프탈렌-2-올(단계 a, 400mg, 1.66mmol) 및 DMAP(203mg, 1.66mmol, 제조원: Aldrich)의 혼합물을 마이크로파 오븐(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)에서 180℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고, EtOAc 30mL로 희석한다. 용액을 염수 10mL로 2히 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40-100% 헥산 중 EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.0 (M+1). C21H15BrFNO3의 질량 계산치: 427.02.
단계 (c) 6-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-5-플루오로-2-나프틸아민의 제조
2-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-6-브로모-1-플루오로나프탈렌(단계 b, 1.7g, 4.0mmol), Pd2(dba)3(183mg, 0.2mmol, 제조원: Aldrich) 및 P(t-Bu)3(40mg, 0.2mmol, 제조원: Aldrich)의 혼합물을 2-목 환저 플라스크에서 진공하에서 탈기하고, N2로 재충전한다. N2하에서, 무수 톨루엔 및 LiHMDS(5mL, THF 중 1M, 5.0mmol, 제조원: Aldrich)를 혼합물에 시린지를 통해 가한다. 반응물을 실온에서 N2하에서 16시간 동안 교반한다. 반응물에 1N HCl 수용액(10mL)을 가하고, 황색 침전물을 여과하여 수집한다. 고체를 물 10mL로 세척하고, 50℃에서 24시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 황색 고체 형태로 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 365 (M+1). C21H17FN2O3의 질량 계산치: 364.12.
단계 (d) N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드의 제조
무수 DMF 중 6-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-5-플루오로-2-나프틸아민 2HCl(단계 c, 200mg, 0.46mmol), 티오펜-2-카복실산(120mg, 0.91mmol, 제조원: Aldrich) 및 DIEA(353mg, 2.74mmol, 제조원: Aldrich)의 용액에 PyBOP(476mg, 0.91mmol, 제조원: Fluka)를 실온에서 가한다. 반응물을 16시간 동안 교반한다. EtOAc 40mL로 희석하고, 포화 NaHC03 수용액으로 세척한 다음, 염수로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 475.0 (M+1). C26H19FN2O4S의 질량 계산치: 474.10.
실시예 4
Figure 112006060289308-PCT00047
메틸 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-2-나프탈렌카복실레이트
단계 (a) 6-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스테르
MeOH(100mL, 제조원: Aldrich) 중 6-하이드록시나프탈렌-2-카복실산(4.87g, 26mmol, 제조원: Aldrich)의 용액에 HCl 기체를 1시간 동안 발포시킨다. 수득한 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반한다. 용액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 핑크색 분말로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 203 (M+1). C12H10O3의 질량 계산치: 202.06.
단계 (b)메틸 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-2-나프탈렌카복실레이트의 제조
DMF 10mL 중 NaH(200mg, 광유 중 60%, 5.0mmol, 제조원: Aldrich)의 교반된 혼합물에 실온에서 6-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산 메틸 에스테르(단계 a, 675mg, 3.34mmol)를 가한다. 20분 후, 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린(750mg, 3.34mmol, 제조원: 제조원: Oakwood)을 가하고, 반응물을 60℃에서 20분 동안 가열 한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액(30mL)으로 급냉시키고, CHCl3(30mL)로 추출한다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.9 (M+1). C22H18N2O5의 질량 계산치: 390.12.
실시예 5
Figure 112006060289308-PCT00048
페닐메틸 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-2-나프탈레닐카바메이트
N-(6-하이드록시-2-나프틸)(페닐메톡시)카복스아미드(180mg, 0.61mmol, 실시예 1a)를 was reacted with 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린(140mg, 0.61mmol, 제조원: Oakwood)과 실시예 4b의 조건하에서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.5 (M+1). C28H23N3O5의 질량 계산치: 481.16.
실시예 6
Figure 112006060289308-PCT00049
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-N-(페닐메틸)-2-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) (6-하이드록시 (2-나프틸))-N-벤질카복스아미드의 제조
DMF(40mL, 제조원: Aldrich) 중 6-하이드록시-나프탈렌-2-카복실산(2.0g, 10.6mmol, 제조원: Aldrich) 및 벤질아민(1.7g, 15.9mmol, 제조원: Aldrich)의 용액을 0℃에서 EDC(3.05g, 15.9mmol, 제조원: Aldrich)에 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한다. 휘발성 분획을 진공하에 제거한다. 잔사를 EtOAc 100mL로 희석시키고, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 단 실리카 겔 칼럼으로 통과시키고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 50% EtOAc/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-N-(페닐메틸)-2-나프탈렌카복스아미드의 제조
6-하이드록시(2-나프틸))-N-벤질카복스아미드(단계 a, 500mg, 1.8mmol)를 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린(400mg, 1.8mmol, 제조원: Oakwood)와 실시예 4b의 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.2 (M+1). C28H23N3O4의 질량 계산치: 465.17.
실시예 7
Figure 112006060289308-PCT00050
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-페닐아세트아미드
단계 (a) 6-아미노나프탈렌-2-올의 제조
N-(6-하이드록시-2-나프틸)(페닐메톡시)카복스아미드(600mg, 2.0mmol)를 실시예 1c의 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 160.3 (M+1). C10H9NO의 질량 계산치: 159.07.
단계 (b) N-(6-하이드록시-2-나프틸)-2-페닐아세트아미드의 제조
상기 단계 (a)로부터의 6-아미노나프탈렌-2-올(320mg, 2.0mmol)을 페닐아세틸 클로라이드(683mg, 4.4mmol, 제조원: Aldrich)와 실시예 1d의 조건하에 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 278.3 (M+1). C18H15NO2의 질량 계산치: 277.11.
단계 (c) N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-페닐아세트아미드의 제조
상기 단계 (b)로부터의 N-(6-하이드록시-2-나프틸)-2-페닐아세트아미드(260mg, 0.9mmol)를 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린(210mg, 0.9mmol, 제조원: Oakwood)과 실시예 4b의 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.2 (M+1). C28H23N3O4의 질량 계산치: 465.17.
실시예 8
Figure 112006060289308-PCT00051
N-[6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-나프탈렌-2-일]-벤즈아미드
단계 (a) (6-하이드록시-5-메틸-나프탈렌-2-일)-카밤산 벤질 에스테르의 제조
6-하이드록시-5-메틸-나프탈렌-2-카복실산(3.42g, 12.7mmol)을 포함하는 혼합물에 톨루엔 50mL 중 dppa(3mL, 14.0mmol) 및 Et3N(3.5mL, 25.4mmol)를 가한다. 10분 동안 교반한 후, 벤질 알콜(3.9mL, 38.1mmol)을 혼합물에 가하고, 환류하에 4시간 동안 가열한다. 조 물질을 EtOAc/헥산으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI neg. ion) m/z: 306 (M-H). C19H17NO3의 질량 계산치: 307.12.
단계 (b) 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-나프탈렌-2-일아민의 제조
(6-하이드록시-5-메틸-나프탈렌-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(단계 a, 0.300g, 0.9mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린(0.218g, 0.9mmol), K2CO3(0.124g, 0.9mmol) 및 구리(4중량%)를 바이알로 가하고, 30분 동안 120℃에서 150watt의 전력으로(Powermax, CEM) 마이크로파를 가한다. 혼합물을 CH2Cl2 및 1N NaOH 40mL로 희석한 다음, 유기물질을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기물질을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 담갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 361 (M+1). C22H20N2O3의 질량 계산치: 360.15.
단계 (c) N-[6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-나프탈렌-2-일]-벤즈아미드의 제조
CH2Cl2 중 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-5-메틸-나프탈렌-2-일아민(단계 b, 0.100g, 0.2mmol), 벤조일 클로라이드(0.04mL, 0.3mmol) 및 K2CO3(0.116g, 0.6mmol)을 밤새 불활성 분위기하에서 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고, CH2Cl2로 희석시키고. 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기물질을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 EtOAc/헥산 중 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 녹빛 필름으로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 465 (M+1). C29H24N2O4의 질량 계산치: 464.17.
실시예 9
Figure 112006060289308-PCT00052
N-{5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-일]-2-메톡시-벤즈아미드
단계 (a) 4-(6-브로모-1-플루오로-나프탈렌-2-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시)-퀴놀린의 제조.
톨루엔(마이크로파 관에서) 중 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린(WO 03/33472에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.465mg, 1.93mmol), 6-브로모-1-플루오로-나프탈렌-2-올(실시예 3a)(0.65mg, 1.93mmol) 및 DMAP(0.235mg, 1.93mmol, 제조원: Aldrich)의 혼합물을 마이크로파 오븐(Personal Chemistry, Emrys Optimizer)에서 180℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하 고, EtOAc 30mL로 희석한다. 용액을 염수(2x10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40% 내지 100% 헥산 중 EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 발포체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.1 (M+1). C27H26BrFN2O4의 질량 계산치: 540.11.
단계 (b) 5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-일아민 HCl의 제조
4-(6-브로모-1-플루오로-나프탈렌-2-일옥시)-6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린(단계 a, 0.64g, 1.17mmol)을 실시예 3c의 조건하에서 반응시켜 적색 고체를 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.2 (M+1). C27H28FN3O4의 질량 계산치: 477.21.
단계 (c) N-{5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-일}-2-메톡시-벤즈아미드의 제조
5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-일아민(단계 b, 0.2g, 0.34mmol)을 실시예 3d의 조건하에서 반응시켜 황색 고체를 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 611.7 (M+1). C35H34FN3O6의 질량 계산치: 611.24.
실시예 10
Figure 112006060289308-PCT00053
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)메틸)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드
단계 (a) 6,7-디메톡시-4-페닐설파닐-퀴놀린의 제조
EtOH(10mL) 및 H2O(10mL) 중 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린(214mg, 0.96mmol)의 용액에 KOH(107mg, 1.44mmol)를 가한다. 용액을 100℃ 욕에서 교반한다. 이어서, 티오페놀(148gL, 1.44mmol)을 가한다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 회전증발시켜 제거한다. 수득한 잔사를 물로 후처리하고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 100% EtOAc로 실리카 겔 예비-TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.1 (M+1).
단계 (b) 4-벤젠설피닐-6,7-디메톡시-퀴놀린의 제조
-78℃에서 CH2Cl2(30mL) 중 6,7-디메톡시-4-페닐설파닐-퀴놀린(단계 a, 1.0g, 3.4mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(0.64g, 3.7mmol)을 CH2Cl2 중에서 서서히 적가한다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 포화된 NaHC03으로 붓고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 포화된 NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, NazS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 (70-100% EtOAc/헥산)으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.4 (M+1).
단계 (c) 6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드의 제조
CH2Cl2(20mL) 중 6-브로모-나프탈렌-2-카복실산(0.6g, 2.4mmol) 및 O,N-디메틸-하이드록실아민(0.28g, 2.87mmol)의 현탁액에 EDC(0.55g, 2.87mmol), HOBt(0.39g, 2.87mmol) 및 TEA(0.66mL, 4.8mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조 물질을 (20-40% EtOAc/헥산)으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 294.0 (M+1).
단계 (d) 6-브로모-나프탈렌-2-카브알데히드의 제조
-78℃에서 THF(200mL) 중 6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 메톡시-메틸-아미드(단계 c, 6.3g, 21.4mmol)의 용액에 DIBAL(THF 중 1M, 25.7mL, 25.7mmol)을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한고, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교 반한다. 반응물을 1N HCl로 붓고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 (5-20% EtOAc/헥산)으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 236.0 (M+1).
단계 (e) (6-브로모-나프탈렌-2-일)-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-메탄올의 제조
-10℃에서 THF(15mL) 중 4-벤젠설피닐-6,7-디메톡시-퀴놀린(단계 b, 1g, 3.2mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 3.5mL, 3.5mmol)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반한다. 6-브로모-나프탈렌-2-카브알데히드(단계 d, 0.75g, 3.2mmol)를 THF 중에 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(15-35% 아세톤/CH2Cl2) 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.1 (M+1).
단계 (f) 4-(6-브로모-나프탈렌-2-일메틸)-6,7-디메톡시-퀴놀린의 제조
포름산(10mL) 중 (6-브로모-나프탈렌-2-일)-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)-메 탄올(단계 e, 0.55g, 1.3mmol)의 용액에 Zn 분진(500mg, 7.6mmol)을 가한다. 현탁액을 환류하에 6시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 제거한다. 수득한 잔사를 1N NaOH로 후처리하고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40-65% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 408.1 (M+1).
단계 (g) 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-나프탈렌-2-일아민의 제조
밀봉된 관에, 4-(6-브로모-나프탈렌-2-일메틸)-6,7-디메톡시-퀴놀린(단계 f, 100mg, 0.11mmol), Pd2(dba)3(5mg, 0.0055mmol), P(t-Bu)3(1.1mg, 0.0055mmol), 톨루엔(1mL)을 질소하에서 합하고, LiHMDS(THF 중 1M, 0.137mL, 0,137mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 현탁액을 Et2O로 희석시키고, HCl(1M, 1mL)를 가한다. 조 물질을 1N NaOH로 붓고, Et2O로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 100% EtOAc로 예비-TLC로 정제하여 목적하는 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 345.1 (M+1).
단계 (h) N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)메틸)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드의 제조
CH2Cl2(1mL) 중 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-나프탈렌-2-일아민(단계 g, 36mg, 0.10mmol) 및 3-티오펜카복실산(15mg, 0.115mmol)의 용액에 PyBop(163mg, 0.314mmol) 및 Et3N(44㎕, 0.314mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 EtOAc/CH2Cl2(3:2)로 예비-TLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 455.1 (M+1). C27H22N2O3S의 계산치: 454.14.
다음 실시예를 실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00054
Figure 112006060289308-PCT00055
Figure 112006060289308-PCT00056
Figure 112006060289308-PCT00057
Figure 112006060289308-PCT00058
Figure 112006060289308-PCT00059
Figure 112006060289308-PCT00060
Figure 112006060289308-PCT00061
Figure 112006060289308-PCT00062
Figure 112006060289308-PCT00063
Figure 112006060289308-PCT00064
Figure 112006060289308-PCT00065
Figure 112006060289308-PCT00066
Figure 112006060289308-PCT00067
Figure 112006060289308-PCT00068
Figure 112006060289308-PCT00069
Figure 112006060289308-PCT00070
Figure 112006060289308-PCT00071
Figure 112006060289308-PCT00072
Figure 112006060289308-PCT00073
Figure 112006060289308-PCT00074
Figure 112006060289308-PCT00075
Figure 112006060289308-PCT00076
실시예 110
Figure 112006060289308-PCT00077
(에틸아미노)-N-{6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)(4-퀴놀릴옥시)(2-나프틸)}카복스아미드
무수 DMF(5mL, 제조원: Aldrich) 중 6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-4-퀴놀릴옥시]-2-나프틸아민(실시예 1에 기재된 것과 유사하게 제조됨, 단계 c)(46.0mg, 0.1mmol)의 용액에 Et3N(50.5mg, 0.5mmol, 제조원: Aldrich) 및 에틸 이소시아네이트(35.5mg, 0.5mmol, 제조원: Aldrich)를 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHC03 수용액(20mL)로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다(2 x 30mL). 합한 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(FPNH- 25S, Biotage, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 531.3 (M+1) ; 529.3 (M-1). C30H33N4O5의 계산치: 530.25.
실시예 111
Figure 112006060289308-PCT00078
(에틸아미노)-N-{5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)(4-퀴놀릴옥시)(2-나프틸)}카복스아미드
5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)(4-퀴놀릴옥시)]-2-나프틸아민(실시예 9, 단계 b, 47.7mg, 0.1mmol)을 Et3N(55mg, 0.5mmol, 제조원: Aldrich) 및 에틸이소시아네이트(35.5mg, 0.5mmol, 제조원: Aldrich)을 실시예 110의 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. M.p. 193.5-196.4℃. MS (ESI, pos. ion) m/z: 549.6 (M+1), 547.4 (M-1). C30H33FN4O5의 계산치: 548.24.
실시예 112를 실시예 110에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
실시예 112
Figure 112006060289308-PCT00079
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-N'-(1-메틸에틸) 우레아; C25H25N3O4의 질량 계산치: 431.18.
실시예 113
Figure 112006060289308-PCT00080
N-[6-(6,7-디메톡시(4-퀴놀릴옥시))(2-나프틸)][(1-메틸(4-피페리딜))아미노]카복스아미드
무수 DMF(5mL, 제조원: Aldrich) 중 6-(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴옥시)-2-나프틸아민(실시예 1, 단계 c, 52mg, 0.15mmol)의 용액에 Et3N(30.3mg, 0.3mmol, 제조원: Aldrich) 및 N,N'-디석신이미딜 카보네이트(46mg, 0.18mmol, 제조원: Aldrich)를 실온에서 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 1-메틸-4-피페리딜아민(20.5mg, 0.18mmol, 제조원: Aldrich)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NaHC03의 수용액(20mL)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 30mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.5 (M+1) ; 485.5 (M-1). C28H30N4O4의 계산치: 486.23.
실시예 114
Figure 112006060289308-PCT00081
6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-카복실산(4-클로로-페닐)-아미드
단계 (a) 6-하이드록시-나프탈렌-1-카복실산(4-클로로-페닐)-아미드의 제조.
SOC12 10.6mL 및 DMF 1방울 중 6-하이드록시-나프탈렌-1-카복실산(0.2g, 1.06mmol)의 슬러리를 40℃로 가열한다. 4시간 동안, 용액을 농축하여 건조시키고, 고진공하에서 밤새 위치시킨다. 조 잔사를 CH2Cl2 3.5mL에 용해시킨다. 수득한 용액에 DIEA(0.554mL, 3.18mmol), 4-클로로페닐아민(0.162g, 1.27mmol) 및 촉매적 양의 DMAP를 가한다. 반응물을 아르곤 분위기하에서 2일 동안 교반한다. 반응 물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 중간압 실리카 겔 칼럼(용매 구배: 94:6 CH2Cl2 : MeOH ; 95:5 CH2Cl2 : MeOH ; 90:10 CH2Cl2 : MeOH)을 통과시켜 목적하는 조 화합물을 수득한다. 분획을 농축시켜 건조하여 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 CHCl3로 분쇄하여 목적하는 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-카복실산(4-클로로-페닐)-아미드
6-하이드록시-나프탈렌-1-카복실산(4-클로로페닐)-아미드(단계 a, 0.076g, 0.254mmol), Cs2CO3(0.248g, 0.762mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린(0.114g, 0.508mmol) 및 DMF(0.250mL)를 스크류-캡(screw-cap) 시험관에서 N2하에서 합한다. 관을 밀봉하고, 100℃로 가열한다. 100℃에서 60시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 농축 후 잔류하는 잔사를 MeOH에 용해시키고, 역상 HPLC(pH 10 완충 용액 시스템)으로 정제한다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. M+H-485.1. C28H31N2O4의 계산치: 484.12.
다음 실시예를 실시예 114에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00082
Figure 112006060289308-PCT00083
실시예 119
Figure 112006060289308-PCT00084
6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-카복실산(4-클로로-페닐)-아 미드
단계 (a) 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
DMSO 2.66mL 중 6-하이드록시-나프탈렌-1-카복실산(0.100g, 0.531mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린(0.143g, 0.638mmol) 및 Cs2CO3(0.519g, 1.59mmol)의 슬러리를 아르곤하에서 15분 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 140℃로 마이크로파로 가열한다. 1시간 후, 반응물을 물 약 2.7mL로 희석한다. 6N HCl을 용액이 pH 3-4이 될 때까지 적가한다. 수득한 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-카복실산(4-클로로-페닐)-아미드
DMF 1.33mL 중 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-카복실산 하이드로클로라이드(0.200g, 0.532mmol, 단계 a), HATU(0.264g, 0.692mmol) 및 Et3N(0.296mL, 2.12mmol)의 슬러리를 아르곤하에서 실온에서 교반한다. 1시간 후, 4-하이드록시아닐린(0.116g, 1.064mmol) 가한다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 교반한다. 2시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHC03 수용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 농축 후 잔류하는 잔사를 아세톤에 용해시키고, 역상 HPLC(pH 1 CH3CN/물 용매 시스템)로 정제한다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 농축시키고, CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. M+H-467.1. C28H22N2O5의 계산치: 466.49.
실시예 120
Figure 112006060289308-PCT00085
N-[6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드
단계 (a) 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-일아민의 제조
NMP(3mL) 중 5-아미노-2-나프톨(711mg, 4.47mmol)의 용액에 Cs2CO3(4.37g, 13.41mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 혼합물에, 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린(500mg, 2.23mmol)을 가하고, 용개를 밀봉하고/클램프로 닫아둔다. 반응물을 마이크로파에 위치시키고, 160℃에서 15분 동안 가열한 다음, 60초 동안 예비교반하면서 추가로 10분 동안 가열한다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 흡수시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 상을 물, 1N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-일아민을 0-10% CH2Cl2 중 MeOH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
단계 (b) N-l6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드의 제조
CH2Cl2(1mL) 중 6-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-나프탈렌-1-일아민(단계 a, 50mg, 0.14mmol) 및 NaHCO3(38mg, 45mmol)의 용액에 2-플루오로벤조일 클로라이드(18mL, 0.15mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 CHCl3 및 물로 흡수시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 표제 화합물을 0-100% 90:10:1(CH2Cl2 : MeOH : NH40H) 용액을 용리액으로 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. M+H 469.1, C28H21FN2O4의 계산치: 468.49.
다음 화합물을 상기 개요된 방법과 유사하게 제조한다:
Figure 112006060289308-PCT00086
실시예 123
Figure 112006060289308-PCT00087
N-(6-[7-(2-디메틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-1-일}-벤즈아미드
단계 (a) N-(6-하이드록시-나프탈렌-1-일)-벤즈아미드
CH2Cl2 10mL 중 5-아미노-나프탈렌-2-올 1.00g(6.3mmol)을 함유하는 환저 플라스크에 K2CO3 2.61g(0.0189mmol)을 가하고, 벤졸릴 클로라이드 1.46mL(0.0126mmol)을 가한다. 용액 혼합물을 불활성 분위기하에서 완료될 때까지 교반한다. 교반한 후 18시간 동안, 물을 혼합물에 가하고, CH2Cl2로 희석시키고. 유기물질을 분리 깔때기로 분리하는 동안, 유기물질을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 CH2Cl2/헥산 중에서 결정화하여 정제한다. 회색 분말을 수집하고, 이는 표제 화합물이다. MS (ESI pos. ion) m/z: 264 (M+H)
단계 (b) N-{6-[7-(2-디메틸아미노-에톡시)-6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-1-일}-벤즈아미드
DMF 1.5mL 및 피리딘 1.5mL 중 N-(6-하이드록시-나프탈렌-1-일)-벤즈아미드 0.300g(1.1mmol)을 포함하는 마이크로파 투과되는 바이알에 [2-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-7-일옥시)-에틸]-디메틸아민 0.771g(2.8mmol)을 가한다. 이어서, 구리 분말(5mmol%)을 혼합물에 가하고, 이와 함께 KOH 펠릿 0.158g(2.5mmol)을 가한다. 바이알을 마이크로파로 18분 동안 120℃로 가열한다(60Watt 일정한 전력, CEM powermax). 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석시킨 다음, 분리 깔때기로 옮긴다. 유기 물질을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제한다. 황갈색 오일을 수집하고, 이는 표제 생성물이다. MS (ESI pos. ion) m/z: 508 (M+H). C31H29N3O4 의 계산치: 507.22.
실시예 124
Figure 112006060289308-PCT00088
N-16-[6-메톡시-7-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린-4-나프탈렌-1-일}-벤즈아미드
DMF 1.5mL 및 피리딘 1.5mL 중 N-(6-하이드록시-나프탈렌-1-일)-벤즈아미드 0.300g(0.0011mmol)을 포함하는 마이크로파 투과되는 바이알에 4-클로로-6-메톡시-7-(2-pyrolidin-1-일-에톡시)-퀴놀린 0.858g(0.0028mmol)을 가한다. 구리 분말(5mmol%)을 혼합물에 가하고, 이와 함께 KOH 펠릿 0.158g(0.0025mmol)를 가한다. 바이알을 마이크로파로 18분 동안 120℃에서 가열한다(60Watt 일정한 전력, powermax, CEM). 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석한 다음, 분리 깔때기로 옮긴다. 유기물질을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 모은 유기물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제한다. 황갈색 오일을 수집하고, 이는 표제 생성물이다. MS (ESI pos. ion) m/z: 534 (M+H). C33H31N3O4의 계산치: 533. 23.
다음 실시예를 실시예 123 또는 124에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 125
Figure 112006060289308-PCT00089
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)벤즈아미드 C28H22N2O4의 질량 계산치: 450.16.
본 발명에 포함되는 다른 화합물은 하기 표 1 및 2에 기재되어 있다.
Figure 112006060289308-PCT00090
# R1
126. 피리딘-4-일
127. 4-피리미디닐
128. 퀴나졸린-4-일
129. 6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일
Figure 112006060289308-PCT00091
Figure 112006060289308-PCT00092
다음 실시예를 실시예 114 또는 실시예 123에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00093
Figure 112006060289308-PCT00094
Figure 112006060289308-PCT00095
Figure 112006060289308-PCT00096
Figure 112006060289308-PCT00097
Figure 112006060289308-PCT00098
Figure 112006060289308-PCT00099
Figure 112006060289308-PCT00100
Figure 112006060289308-PCT00101
Figure 112006060289308-PCT00102
Figure 112006060289308-PCT00103
Figure 112006060289308-PCT00104
Figure 112006060289308-PCT00105
Figure 112006060289308-PCT00106
Figure 112006060289308-PCT00107
Figure 112006060289308-PCT00108
Figure 112006060289308-PCT00109
Figure 112006060289308-PCT00110
Figure 112006060289308-PCT00111
Figure 112006060289308-PCT00112
Figure 112006060289308-PCT00113
Figure 112006060289308-PCT00114
Figure 112006060289308-PCT00115
Figure 112006060289308-PCT00116
Figure 112006060289308-PCT00117
Figure 112006060289308-PCT00118
Figure 112006060289308-PCT00119
Figure 112006060289308-PCT00120
Figure 112006060289308-PCT00121
Figure 112006060289308-PCT00122
Figure 112006060289308-PCT00123
Figure 112006060289308-PCT00124
Figure 112006060289308-PCT00125
Figure 112006060289308-PCT00126
Figure 112006060289308-PCT00127
Figure 112006060289308-PCT00128
Figure 112006060289308-PCT00129
Figure 112006060289308-PCT00130
Figure 112006060289308-PCT00131
실시예 257
Figure 112006060289308-PCT00132
6-((6,7-비스((2-(메톡시)에틸)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 4-클로로-6,7-di하이드록시퀴놀린의 제조.
교반 바를 장착한 관에 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.5g, 6.71mmol) 및 피리디늄 하이드로클로라이드 15g을 도입한다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, NaHC03 포화 용액을 가하고, EtOAc를 가한다. EtOAc 층을 NaHC03 포화 용액으로 세척하고, 수용액을 EtOAc로 역추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 조 혼합물을 다음 단계에서 사용한다.
단계 (b) 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴놀린의 제조.
이전 단계에서 수득된 조 물질의 분획을 아세톤(9.1mL)에 용해시킨다. Cs2CO3(2.08g, 6.37mmol), 2-메톡시에틸브로마이드(0.43mL, 4.55mmol) 및 TBAI(0.067g, 0.182mmol)를 반응물에 가한다. 수득한 슬러리를 환류하에 24시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 수득한 혼합물을 NaHC03 포화 용액 및 EtOAc에서 분배한다. EtOAc 층을 NaHC03 포화 용액 및 염수로 세척한다. 조 물질을 100% EtOAc를 사용하는 크로마토그래피로 정제한다.
단계 (c) 6-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
6-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴놀린(단계 b)으로부터 출발하여 실시예 801, 단계 d에 기재된 조건을 사용하여 수득한다.
단계 (d) 6-((6,7-비스((2-(메톡시)에틸)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조.
표제 화합물을 6-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산(단계 c)로부터 출발하여 실시예 560에 기재된 조건을 사용하여 수득한다. M+H 573.1, C32H29ClN2O6의 계산치: 573.04.
실시예 258
Figure 112006060289308-PCT00133
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(((5R,S)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) (R,S)-5-(아지도메틸) 옥사졸리딘-2-온의 제조.
5-(클로로메틸) 옥사졸리딘-2-온(1.36g, 10mmol)을 DMSO(20mL)에 용해시킨다. NaN3(6.5g, 100mmol) 및 TBAI(0.37g, 1.0mmol)를 가하고, 수득한 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고, 수득한 고체를 DCM 및 물로 희석시킨다. 분리 깔때기에서, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척한다. 증발시킨 후, 조 물질을 EtOAc에 용해시키고, 이 용액을 1N HCl로 세척한다. 수성 층을 6N NaOH로 중성화시키고, EtOAc로 수회 추출하고, 목적하는 화합물을 수득한다.
단계 (b) (R,S)-5-(아미노메틸) 옥사졸리딘-2-온의 제조.
조 5-(아지도메틸) 옥사졸리딘-2-온(0.28g)을 EtOH(8mL)에 용해시키고, Pd/C 10%(0.05g)를 아르곤하에서 가한다. 아르곤 분위기를 H2에 교체하고, 혼합물을 H2 분위기하에서 3일 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 물질을 수득한다.
단계 (c) 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(((5R,S)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)-1-나프탈렌카복스아미드.
표제 화합물을 실시예 560에 기재된 조건을 사용하여 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드 및 조 (R,S)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(단계 b)으로부터 출발하여 수득한다. M+H 474.0, C26H23N3O6의 계산치: 473.48.
실시예 259
Figure 112006060289308-PCT00134
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N-메틸-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠아민의 제조
THF(25mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(1.00g, 4.78mmol)에 N1,N1,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민(0.84mL, 5.7mmol) 및 NaHCO3(1.1g, 13mmol)를 가한다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, H20로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (b) N1-(3-(디메틸아미노)프로필)-N1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민의 제조
MeOH(47mL) 중 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N-메틸-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠아민(단계 a, 1.42g, 4.65mmol)에 Pd/C(10%, 493mg, 0.465mmol)를 가한다. 혼합물을 밤새 H2 분위기하에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다. M+H-276. C13H20F3N3의 계산치: 275.32.
단계 (c) 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-((3-(디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
실시예 119, 단계 (b)에 따라 제조된다. M+H-633. C35H35F3N4O4의 계산치: 632.68.
실시예 260
Figure 112006060289308-PCT00135
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(메틸((R,S)-1-메틸-3-피롤리디닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) (R,S) N,1-디메틸-N-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민의 제조
THF(145mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(5.00g, 24.0mmol)에 (R,S) N,1-디메틸피롤리딘-3-아민(3.72mL, 29.0mmol) 및 NaHCO3(5.52g, 84.0mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, H2O로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (b) (R,S) N1-메틸-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민의 제조
MeOH(240mL) 중 (R,S) N1-디메틸-N-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민(7.25g, 24.0mmol)에 Pd/C(10%, 1.3g, 1.2mmol)를 가한다. 혼합물을 밤새 H2 분위기하에서 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다. M+H-274. C35H33F3N4O4의 계산치: 273.30.
단계 (c) 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(메틸((R,S)-1-메틸-3-피롤리디닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 119, 단계 (b)에 따라 제조한다. M+H-631. C35H33F3N4O4의 계산치: 630.66.
다음 실시예를 실시예 114에 에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00136
다음 실시예를 실시예 119에 기재된 방법과 유사하게 TEA 또는 DIEA를 염기로서 사용하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00137
Figure 112006060289308-PCT00138
Figure 112006060289308-PCT00139
Figure 112006060289308-PCT00140
실시예 271
Figure 112006060289308-PCT00141
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)-1-나프탈렌카복스아미드
실시예 272
Figure 112006060289308-PCT00142
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-1-나프탈렌카복스아미드
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(200mg, 0.50mmol)를 CH2Cl2에 현탁시키고, TEA(210㎕, 1.5mmol)를 가한다. 혼합물을 질소로 블랭킷하고, 시스-2-플루오로사이클로프로필아민(131mg, 0.54mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 433.2 (M+H). C25H21FN2O4의 계산치: 432.46.
실시예 273
Figure 112006060289308-PCT00143
7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀린옥시)-N-(3-클로로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-올의 제조.
밀봉된 관에 NMP(50mL) 중 나프탈렌-2,7-디올(8.95g, 55.88mmol)의 용액에 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(5.0g, 22.35mmol)를 가한다. KOH(1.40g, 24.58mmol)를 가한 다음, 구리 분말(0.71g, 11.18mmol)을 가한다. 관을 밀봉하고, 용액을 교반하고, 150℃로 24시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 헥산 중 50% 내지 100%(95: 5: 0.5 EtOAc/MeOH/NH40H)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.2 (M+1).
단계 (b) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조.
CH2Cl2(40mL) 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-올(단계 a, 1.0g, 2.88mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(0.40mL, 2.88mmol)을 가한다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(1.23g, 3.45mmol)를 가한다. 반응물을 0℃에서 교반하고, 점차적으로 실온으로 16시간 동안 가온한다. 용액을 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 75% EtOAc/헥산으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.1 (M+1).
단계 (c)메틸 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-나프토에이트의 제조.
밀봉된 관에 DMF(10mL) 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트(단계 b, 1.0g, 2.08mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(0.094, 0.416mmol)를 가한 다음, DPPP(0.257g, 0.624mmol)를 가한다. CO(g)를 혼합물을 통해 5분 동안 발포시키고, MeOH(2mL) 및 Et3N(0.58mL, 4.16mmol)을 가한다. 관을 밀봉하고, 혼합물 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 정제없이 바로 수집한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.2 (M+1).
단계 (d) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-나프트산의 제조.
EtOH(10mL) 중 메틸 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-나프토에이트(단계 c, 0.809g, 2.08mmol)의 용액에 1N NaOH(3mL) 가한다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 물(50mL)에 용해시키고, pH 3으로 1N HCl로 산성화시킨다. 고체를 여과하고, 진공하에서 건조시킨다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.1 (M+1).
단계 (e) 7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-클로로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드의 제조.
7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-나프트산(0.54g, 1.44mmol), C202Cl2 10mL 및 DMF 2방울의 슬러리를 실온에서 교반한다. 2시간 후, 용액 농축하여 건조시키고, 고진공하에서 밤새 정치시킨다. 조 잔사 일부(0.075g, 0.191mmol)를 CH2Cl2 1mL에 용해시킨다. 수득한 용액에 DIPEA(0.133mL, 0.764mmol), 3-클로로아닐린(0.024mL, 0.229mmol) 및 촉매적 양의 DMAP를 가한다. 반응물을 N2 분위기하에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 중간압 실리카 겔 칼럼(용매 구배: 95: 5 CH2Cl2 : MeOH ; 90: 10 CH2Cl2 : MeOH)을 통과시켜 목적하는 조 화합물을 수득한다. 분획을 농축시켜 건조하여 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 Et2O/헥산로 분쇄하여 목적하는 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.0 (M+1). C28H21ClN2O4의 질량 계산치: 484.937.
다음 실시예를 실시예 273에 기재된 방법과 유사하게 제조한다:
Figure 112006060289308-PCT00144
Figure 112006060289308-PCT00145
실시예 277
Figure 112006060289308-PCT00146
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-OH 일옥시)퀴놀린-3-카복실산
단계 (a) 디에틸 2-((4-메톡시페닐아미노)메틸렌)말로네이트의 제조
감압하에 유지된는 플라스크에, p-메톡시아닐린(35.1g, 280mmol) 및 디에틸 2-(메톡시메틸렌) 말로네이트(73.97g, 340mmol)를 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 조 혼합물을 추가의 정제없이 사용한다.
단계 (b)에틸 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트의 제조
상기 수득한 조 반응 혼합물(74g)을 톨루엔(300mL)에 용해시킨다. POCl3(46.6mL, 500mmol)을 가하고, PCl5(26g, 125mmol)를 가한다. 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 톨루엔 및 과량의 POCl3를 진공하에서 제거한다. 잔사를 NaOH IN 및 얼음의 혼합물에 붓는다. 수득한 살색 침전물을 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 메탄올로 세척하여 미백색 고체를 수득한다.
단계 (c)에틸 6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트의 제조
N2하에서 교반된 EtOH(200mL) 중 에틸 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트(단계 b, 18g, 68mmol)의 용액에 Pd/C 10%(2g)를 도입한다. N2 분위기를 H2로 교체하고, 혼합물을 실온에서 H2 분위기(벌룬)하에서 밤새 격렬하게 교반한다. 혼합물을 DCM로 희석시키고, 여과한다. 촉매를 DCM로 수회 세척한다. 용매를 진공하에서 제거한다. 고체 잔사를 EtOH에 현탁시키고, 여과하여 에틸 6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
단계 (d) 6-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드 염의 제조
에틸 6-메톡시퀴놀린-3-카복실레이트(단계 e, 2.1g, 9.1mmol) 및 HBr 48%(물 중)의 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열한다. 수득한 용액을 0℃로 냉각시킨다. 결정성 고체를 여과제거하고, 빙냉수로 세척하고, 아세톤으로 세정하여 녹황색 고체를 수득한다.
단계 (e) 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)퀴놀린-3-카복실산의 제조
표제 화합물을 실시예 801, 단계 d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
다음 실시예를 실시예 273에 기재된 방법과 유사하게 제조한다. 단계 e:
Figure 112006060289308-PCT00147
Figure 112006060289308-PCT00148
Figure 112006060289308-PCT00150
Figure 112006060289308-PCT00151
Figure 112006060289308-PCT00152
Figure 112006060289308-PCT00153
Figure 112006060289308-PCT00154
Figure 112006060289308-PCT00155
Figure 112006060289308-PCT00156
Figure 112006060289308-PCT00157
Figure 112006060289308-PCT00158
Figure 112006060289308-PCT00159
Figure 112006060289308-PCT00160
Figure 112006060289308-PCT00161
Figure 112006060289308-PCT00162
Figure 112006060289308-PCT00163
Figure 112006060289308-PCT00164
Figure 112006060289308-PCT00165
Figure 112006060289308-PCT00166
Figure 112006060289308-PCT00167
Figure 112006060289308-PCT00168
Figure 112006060289308-PCT00169
실시예 357
Figure 112006060289308-PCT00170
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-나프탈렌카복스아미드
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산(80mg, 0.213mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(61mg, 0.32mmol) 및 HOAT(29mg, 0.213mmol)를 반응관에 가한 다음, DMF(0.6mL)에 용해시킨다. DMF(0.6mL) 중 N,N-디메틸에틸렌디아민(23mg, 0.256mmol)의 용액을 반응물에 가한 다음, 휘니그 염기(Hunig's base)(75mg, 0.581mmol)를 가한다. 혼합물이 황색이 되고, 15분 이내에 맑아지면 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류하는 황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(2% 내지 3% CH2Cl2 중 MeOH 중 7N NH3 )로 정제하여 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-나프탈렌카복스아미드 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.1 (M+1). C226H27N3O4의 계산치: 445.52.
다음 실시예를 실시예 357에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00171
Figure 112006060289308-PCT00172
실시예 363
Figure 112006060289308-PCT00173
6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카복실산(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
단계 (a) 6-(2-플루오로피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
DMSO(8mL) 중 6-하이드록시-1-나프토산(3.23g, 17.2mmol)의 용액에 Cs2CO3(16.8g, 57.6mmol)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 2,4-디플루오로피리미딘(2g, 17.2mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 7이 되게 하고, 이 시점에서 발포 에멀젼 상태이다. 혼합물을 2일 동안 교반하지 않고 정치하고, 수득한 고체를 여과하고, 물 및 Et20로 세정하여 표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 6-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
6-(2-플루오로피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산(단계 a, 1g, 3.53mmol)을 THF(10mL)에 현탁시키고, 가온하여 부분적으로 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 냉각하고, N-메틸아민(THF 중 2M, 8.9mL, 17.7mmol)을 가한다. 2시간 후, 용매를 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 H20로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH 7이 되게 한다. 고체를 여과하고, 물 및 Et2O로 세정하여 표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득한다.
단계 (c) N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-((2-(메틸아미노)-4-피리미디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
이 화합물을 실시예 357에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 473.0 (M+H). C23H16ClF3N4O2의 계산치: 472.85.
다음 실시예를 실시예 357에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00174
Figure 112006060289308-PCT00175
Figure 112006060289308-PCT00176
Figure 112006060289308-PCT00177
실시예 378
Figure 112006060289308-PCT00178
N-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((2-(메틸아미노)-4-피리미디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
CH2Cl2(1.5mL) 중 3급-부틸 3,3-디메틸-6-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)-1-나프트아미도)인돌린-1-카복실레이트(theor. 76mg, 0.17mmol)의 냉각된 (냉욕) 용액에 TFA(200μL)를 가하고, 반응물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 1N NaOH로 세정한 다음, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 헥산으로 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 440.2 (M+H). C26H25N5O2의 계산치: 439.51.
실시예 379
Figure 112006060289308-PCT00179
5-플루오로-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
표제 화합물을 실시예 363, 단계 a 및 b와 유사하게 제조한다.
다음 실시예를 실시예 357에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00180
Figure 112006060289308-PCT00181
Figure 112006060289308-PCT00182
실시예 387
Figure 112006060289308-PCT00183
N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-((2-((1-메틸에틸)아미노)-4-피리미디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
표제 화합물을 실시예 363 (b)에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
단계 (b) N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-((2-((1-메틸에틸)아미노)-피리미디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
이 화합물을 실시예 357에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 467.1 (M+H). C25H21F3N4O2의 계산치: 466.46.
다음 실시예를 실시예 387에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00184
Figure 112006060289308-PCT00185
Figure 112006060289308-PCT00186
실시예 396
Figure 112006060289308-PCT00187
6-((2-아미노-4-피리미디닐)옥시)-N- N I CI (3-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(2-아미노피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
6-(2-플루오로피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산(1.2g, 4.2mmol)을 NH40H(37% 물, 20mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 약간의 MeOH를 슬러리에 가하고, 에테르를 가하여 화합물이 분해되게 한다. 고체를 여과한다.
단계 (b) 6-(2-아미노피리미딘-4-일옥시)-N-4-클로로-1-나프트아미드의 제조
6-(2-아미노피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산(단계 a, 82mg, 0.29mmol), 3-클로로아닐린(0.046mL, 0.43mmol), HATU(166mg, 0.43mmol) 및 DIPEA (0.07mL, 0.43mmol)를 밤새 CHCl3(3mL) 중에 실온에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CHCl3, 에테르 및 MeOH로 세정한다. 표제 화합물을 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 391 (M+H). C21H15ClN4O4의 계산치: 390.82.
다음 화합물을 실시예 396, 단계 b에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00188
Figure 112006060289308-PCT00189
Figure 112006060289308-PCT00190
실시예 405
Figure 112006060289308-PCT00191
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-N'-(2-플루오로페닐)우레아
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(50mg, 0.144mmol) 및 2-플루오로페닐이소시아네이트(20mg, 0.144mmol)를 THF(1mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 침전물이 혼합물 중에 형성되고, 유리 플릿상에서 수집하고, 최소량의 THF로 세척한 다음, CH2Cl2로 세척하여 N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-N'-(2-플루오로페닐)우레아를 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.2 (M+1). C28H22FN3O4의 질량 계산치: 483.50
다음 실시예를 실시예 405에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00192
Figure 112006060289308-PCT00193
Figure 112006060289308-PCT00194
Figure 112006060289308-PCT00195
실시예 417
Figure 112006060289308-PCT00196
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-N'-사이클로프로필우레아
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(80mg, 0.231mmol)을 THF(1mL)에 현탁시키고, 휘니그 염기(33mg, 0.254mmol) 및 THF(0.5mL) 중 페닐클로로포메이트(36mg, 0.231mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. THF(0.6mL) 중 사이클로프로필아민(26mg, 0.462mmol)의 용액을 혼합물에 가하고, 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열한다. 침전물이 형성되면, 유리 플릿상에서 수집하고, THF로 세척한 다음 CH2Cl2로 세척한다. 황갈색 고체를 예비 박층 크로마토그래피(8% CH2Cl2 중 MeOH)로 정제하여 N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-N'-사이클로프로필우레아를 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.2 (M+1). C25H23N3O4의 질량 계산치: 429.47
다음 실시예를 실시예 417에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00197
실시예 421
Figure 112006060289308-PCT00198
4-((5-(((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-N-메틸-2-피리딘카복스아미드
단계 (a) 6-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)-1-나프토산의 제조.
Cs2CO3(52.0g, 160mmol)을 DMSO(140mL) 중 6-하이드록시-1-나프트산(10g, 53.0mmol)의 용액에 가한다. 격렬하게 15분 동안 교반한 후, N-메틸-4-클로로피콜린아미드(10.8g, 61.0mmol)를 도입하고, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과한다(10:1:0.5 ; CH2Cl2, CH30H, AcOH). 여액을 농축시키고, EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물을 엷은 핑크색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 323.3 (M+1). C18H12N2O4의 질량 계산치: 322.31.
단계 (b) 6-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조.
CH2Cl2(100mL) 중 6-(2-메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)-1-나프토산(단계 a, 6.00g, 18.6mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(5.2mL, 60.5mmol) 및 DMF(143㎕, 1.86mmol)를 가한다. 2시간 동안 교반하면서 수득한 슬러리를 농축시키고, 벤젠(3 x 25mL)과 공비혼합하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득한다. MS (메틸 에스테르)(ESI, pos. ion) m/z: 337.3 (M+1). C19H16N2O4의 질량 계산치: 336.34.
단계 (c) 4-((5-(((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-N-메틸-2-피리딘카복스아미드의 제조.
CH2Cl2 2mL 중 6-(2-메틸카바모일)피리딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(단계 b, 50mg, 0.13mmol) 및 5-아미노-2-클로로벤조트리플루오라이드(26mg, 0.13mmol)의 용액에 TEA(93㎕, 0.66mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(50% 헥산 중 아세톤) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.4 (M+1). C25H17ClF3N3O3의 질량 계산치: 499.87.
다음 실시예를 실시예 421에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00199
Figure 112006060289308-PCT00200
Figure 112006060289308-PCT00201
Figure 112006060289308-PCT00202
Figure 112006060289308-PCT00203
Figure 112006060289308-PCT00204
Figure 112006060289308-PCT00205
Figure 112006060289308-PCT00206
Figure 112006060289308-PCT00207
Figure 112006060289308-PCT00208
Figure 112006060289308-PCT00209
다음 실시예를 염기를 생략하고, 용매로서 THF를 사용하여 실시예 421, 단계 c에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00210
Figure 112006060289308-PCT00211
Figure 112006060289308-PCT00212
실시예 458
Figure 112006060289308-PCT00213
4-((5-(((4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-이소퀴놀리닐)아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-N-메틸-2-피리딘카복스아미드
표제 화합물을 실시예 378에 기재된 것과 유사하게 1,1-디메틸에틸 4,4-디메틸-7-(((6-((2-((메틸아미노)카보닐)-4-피리디닐)옥시)-1-나프탈레닐)카보닐)아미노)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀린카복실레이트로부터 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 481.1 (M+H). C29H28N4O3의 계산치: 480.57.
다음 실시예를 실시예 421, 단계 c에 기재된 방법과 유사하게 TEA 또는 DIEA를 염기로서 사용하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00214
Figure 112006060289308-PCT00215
Figure 112006060289308-PCT00216
다음 실시예를 용매로서 클로로포름을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 421, 단계 c에 따라 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00217
다음 실시예를 용매로서 클로로포름을 사용하고 염기를 생략하는 것을 제외하고는 실시예 421, 단계 c에 따라 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00218
다음 실시예를 실시예 421, 단계 c와 유사하게 염기를 생략하고 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00219
실시예 471
Figure 112006060289308-PCT00220
N-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-퀴놀리닐)-6-((2-(메틸아미노)-4-피리미디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
표제 화합물을 실시예 378과 유사하게 3급-부틸 4,4-디메틸-7-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)-1-나프트아미도)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 454.1 (M+H). C27H27N5O2의 계산치: 453.54.
실시예 472
Figure 112006060289308-PCT00221
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-에틸-S-플루오로-1-나프탈렌카복스아미드
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-플루오로-1-나프토일 클로라이드(70mg)를 THF(3mL) 중 2M EtNH2의 용액에서 실온에서 4일동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 CH2Cl2 중 5% MeOH를 사용하는 예비 플레이트에 의해 정제한다. 수득한 고체를 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 421.1 (M+H). C24H21FN2O4의 계산치: 420.43.
다음 실시예를 실시예 421, 단계 c에 기재된 방법과 유사하게 염기를 생략하고 THF를 용매로서 사용하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00222
Figure 112006060289308-PCT00223
실시예 477
Figure 112006060289308-PCT00224
N-메틸-4-((5-(((3-클로로페닐)카보닐)아미노)-2-나프탈레닐)옥시)-2-피리딘카복스아미드
단계 (a) 4-(5-아미노나프탈렌-2-일옥시)-N-메틸피콜린아미드의 제조
DMF(20mL) 중 5-아미노-2-나프톨(2.8g, 17.6mmol)의 용액에 NaH(오일 중 60%, 843mg, 21.1mmol)를 가하고, 발포가 중지될 때까지 교반한다. 혼합물에 4-클로로-N-메틸피콜린아미드[참조: Org. Proc. Res. & Dev., 2002,6, 777-781](1g, 5.86mmol)를 가하고, 반응물을 90℃로 22시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고, CHCl3로 희석시키고, 물로 세척한다. 에멀젼을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 층을 분리시킨다. 물을 CHCl3로 세척하고, 유기 분획을 합하고, 1N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 헥산 및 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 장밋빛 고체로서 수득한다.
단계 (b) N-메틸-4-((5-(((3-클로로페닐)카보닐)아미노)-2-나프탈레닐)옥시)-2-피리딘카복스아미드의 제조
CH2Cl2 중 4-(5-아미노나프탈렌-2-일옥시)-N-메틸피콜린아미드(40mg, 0.14mmol) 및 NaHCO3(33mg, 0.44mmol)의 현탁액에 3-클로로벤조일 클로라이드(17㎕, 0.14mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, CHCl3로 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한다. 표제 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 분리한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 432.4 (M+H). C24H18ClN3O3의 계산치: 431.87.
다음 실시예를 실시예 477에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00225
Figure 112006060289308-PCT00226
Figure 112006060289308-PCT00227
Figure 112006060289308-PCT00228
Figure 112006060289308-PCT00229
Figure 112006060289308-PCT00230
Figure 112006060289308-PCT00231
실시예 503
Figure 112006060289308-PCT00232
6-((2-(메틸아미노)-4-피리미디닐)옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
DMSO(60mL) 중 6-하이드록시-1-나프트산(10.0g, 53.1mmol)의 용액에 Cs2CO3(51.9g, 159.4mmol)를 가한다. 발포가 분명히 나타난다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이때 2,4-디클로로피리미딘(15.8g, 16.3mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 교반하고, 출발 물질이 소멸되는 것을 LCMS로 관찰한다. EtOAc(1.0L)를 가하고, 반응물을 여과하여 고체 Cs2CO3를 제거한다. 혼합물을 2N 수성 NaOH로 추출한다. 수성 층을 EtOAc로 세척한 다음, 6N 수성 HCl로 산성화시켜 백색 현탁액을 수득한다. 여과하여 백색 고체를 수득한다.
단계 (b) 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조
CH2Cl2(50mL) 중 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산(단계 a, 2.30g, 7.65mmol)의 현탁액에 DMF(5방울)를 가하고, 옥살릴 클로라이드(0.734mL, 8.41mmol)를 적가한다. 혼합물을 발포시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 프릿을 통해 여과시켜 잔여 고체를 제거하고, 농축하여 목적하는 담황갈색 고체를 이의 하이드로클로라이드 염으로 수득한다.
단계 (c) 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프트아미드의 제조
THF(3mL) 중 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(단계 b, 0.122g, 0.34mmol)의 하이드로클로라이드 염의 현탁액에 3-(트리플루오로메틸)벤젠아민(0.047mL, 0.38mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 2N 수성 NaOH에서 분배시킨다. 수개 분획의 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고, 농축하여 목적하는 화합물을 수득한다.
단계 (d) 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프트아미드의 제조
6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프트아미드(0.075g, 0.17mmol)를 밤새 실온에서 THF 중 2.0M 메틸아민(3.0mL)의 밀봉된 관에서 교반한다. 반응물을 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 2N 수성 NaOH로 세척한다. 혼합물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과한다. 농축된 혼합물을 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.0 (M+1). C23H17F3N4O2의 질량 계산치: 438.07.
다음 실시예를 실시예 503에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00233
Figure 112006060289308-PCT00234
다음 실시예를 실시예 503에 기재된 방법과 유사하게 단계 d에서 60℃로 가열하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00235
Figure 112006060289308-PCT00236
Figure 112006060289308-PCT00237
Figure 112006060289308-PCT00238
실시예 516
Figure 112006060289308-PCT00239
6-(피리미딘-4일옥시)-1-나프트산
CH2Cl2/EtOAc/MeOH 혼합물 중 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산(1.3g, 4.3mmol)의 용액에 암모늄 포메이트(2.74g, 43mmol) 및 습윤 Pd/C를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
다음 실시예를 실시예 357에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00240
Figure 112006060289308-PCT00241
Figure 112006060289308-PCT00242
실시예 523
Figure 112006060289308-PCT00243
6-(피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프트아미드
EtOAc(3mL) 및 메탄올(0.5mL) 중 6-(2-클로로피리미딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프트아미드(0.075g, 0.17mmol)의 용액에 10% Pd/C(20mg)를 가한다. 플라스크를 격막으로 막고, H2 기체를 벌룬/니들(balloon/needle)을 통해 도입한다. 포지티브 H2 얍력을 가하고, 반응물을 격렬하게 밤새 실온에서 교반한다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.1 (M+1). C22H14F3N3O2의 질량 계산치: 409.36.
다음 실시예를 실시예 523에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00244
실시예 525
Figure 112006060289308-PCT00245
6-((6-(메틸아미노)-4-피리미디닐)옥시)-N-(3-메틸페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민의 제조
THF(5mL) 중 4,6-디클로로피리미딘(3g, 20mmol)의 빙욕 냉각된 용액에 NEt3(5.6mL, 40mmol)을 가하고, N-메틸아민(THF 중 2M, 10mL, 20mmol)을 서서히 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 Et2O에 현탁하고, 고체를 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 6-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
표제 화합물을 실시예 783, 단계 (a)에 기재된 것과 유사하게 70-100℃의 온도에서(출발 물질이 소모될 때까지) 제조한다.
단계 (c) 6-((6-(메틸아미노)-4-피리미디닐)옥시)-N-(3-메틸페닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 357에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 385.2 (M+H). C23H20N4O2의 계산치: 384.43.
다음 실시예를 실시예 525에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00246
Figure 112006060289308-PCT00247
Figure 112006060289308-PCT00248
Figure 112006060289308-PCT00249
실시예 538
Figure 112006060289308-PCT00250
N-(5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴)-6-((3-플루오로-6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(3-플루오로-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
재밀봉가능한 관을 4-클로로-3-플루오로-6,7-디메톡시퀴놀린(WO 98/13350에 기재된 방법으로 제조함)(0.610g, 2.52mmol), 6-하이드록시-1-나프트산(0.474g, 2.52mmol), 팔라듐 아세테이트(0.023g, 0.101mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2',4', 6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(0.086g, 0.202mmol), 칼륨 포스페이트(2.14g, 10.08mmol) 및 DMF(12.6mL, 제조원: Aldrich)로 충전시킨다. 시스템을 아르곤으로 플러슁하고, 관을 밀봉한다. 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각한다. 물(13mL)을 가하고, 수성 6N HCl 용액으로 pH를 6-7로 조절한다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(0-100%(50: 50: 2, EtOAc: 헥산: AcOH)로 용리함 ) 6-(3-플루오로-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 394. 0 (M+H). C22H16FNO5의 질량 계산치: 393.1
단계 (b) N-(5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴)-6-((3-플루오로-6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
피리딘(1.0mL)을 6-(3-플루오로-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(6-(3-플루오로-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산 및 옥살릴 클로라이드로부터 실시예 273에 기재된 방법으로 제조함)(0.044g, 0.107mmol) 및 3-아미노-5-t-부틸이속사졸(0.075g, 0.535mmol)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각한다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 예비 박층 실리카 겔상 크로마토그래피 플레이트(5% MeOH-CH2Cl2로 용리함)로 정제한다. 예비 박층 실리카 겔상 크로마토그래피 플레이트(90: 10: 1 CH2Cl2 : MeOHl : NH4OH로 용리함)로 추가 정제하여 N-(5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴)-6-((3-플루오로-6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드를 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 516. 0 (M+H). C29H26FN3O5의 질량 계산치: 515.5
다음 실시예를 실시예 538, 단계 b에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00251
Figure 112006060289308-PCT00252
Figure 112006060289308-PCT00253
Figure 112006060289308-PCT00254
Figure 112006060289308-PCT00255
실시예 556
Figure 112006060289308-PCT00256
6-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산
단계 (a) 4-클로로-3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린의 제조
시안화구리(I)(0.301g, 3.36mmol)를 아세토니트릴(30mL) 중 4-클로로-3-디아조늄-6,7-디메톡시 퀴놀린 테트라플루오로보레이트(WO 98/13350에 기재된 방법으로 제조함)(1.03g, 3.05mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 여과한다. 여액을 농축하여 4-클로로-3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 249.0 (M+H). C12H9ClN2O2의 질량 계산치: 248.
단계 (b) 6-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
재밀봉가능한 관을 6-하이드록시-1-나프트산(0.596g, 3.17mmol), 탄산세슘 (3.10g, 9.51mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(15mL, 제조원: Aldrich)로 충전한다. 시스템을 아르곤으로 플러싱하고, 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 4-클로로-3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린(0.788g, 3.17mmol)의 용액을 가하고(DMF 5mL로 세정함), 시스템을 다시 아르곤으로 플러슁한다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(30mL)로 희석시키고, 6N HCl(aq)을 용액의 pH가 6-7이 될 때까지 교반하면서 적가한다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 6-(3-시아노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.0 (M+H). C23H16N2O5의 질량 계산치: 400.
실시예 557
Figure 112006060289308-PCT00257
6-(3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드
단계 (a) 6-(6,7-디메톡시-3-니트로퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
재밀봉가능한 관을 6-하이드록시-1-나프트산(0.070g, 0.37mmol), 탄산세슘 (0.364g, 1.12mmol) 및 DMF(2mL, 제조원: Aldrich)를 충전한다. 시스템을 아르곤으로 플러싱하고, 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 4-클로로-6,7-디메톡시-3-니트로퀴놀린(WO 98/13350에 기재된 방법으로 제조함)(0.100g, 0.373mmol)을 가하고, 시스템을 다시 아르곤으로 플러슁한다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(2mL)로 희석시키고, 6N HCl(aq)을 용액의 pH가 5-6이 될 때까지 교반하면서 적가한다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 6-(6,7-디메톡시-3-니트로퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 421.1 (M+H). C22H16N2O7의 질량 계산치: 420.
단계 (b) 6-(3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
탄소상 Pd(5중량%, 0.015g)를 MeOH(30mL) 중 6-(6,7-디메톡시-3-니트로퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산(0.149g, 0.354mmol)의 용액에 가한다. 시스템을 H2(g)로 퍼징하고, H2 분위기하에서 실온에서 21시간 동안 교반하여 농후한 현탁액을 수득한다. 반응물의 pH를 2N NaOH(aq)6-7로 조절하고, 탄소상 Pd(5중량%, 0.025g)를 수득한 용액에 가한다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 분위기하에서 실온에서 3일 동안(추가 탄소상 Pd(5중량%, 0.025g)를 제1일 및 제2일 후에 가한다) 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 6-(3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 391.1 (M+H). C22H18N2O5의 질량 계산치: 390.
단계 (c) 6-(3-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조
표제 화합물을 실시예 801, 단계 e에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
실시예 558
Figure 112006060289308-PCT00258
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸-1-나프트산
단계 (a) 6-(벤질옥시)-4-(디벤질아미노)-1-나프트산의 제조
나트륨 디질소 포스페이트(155mL)의 20% 수성 용액 중 나트륨 클로라이드(16.8g, 186mmol)의 새로 제조된 용액을 t-부탄올(186mL) 중 6-(벤질옥시)-4-(디벤질아미노)-1-나프트알데히드(WO 03/014064에 기재된 방법으로 제조함)(8.50g, 18.6mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (27.2g, 41mL, 387mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 설파이트(150mL)의 포화 수용액으로 희석시키고, 15분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 및 물에 분배시킨다. 수성 상을 분리하고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황갈색 고체를 수득한다. 이 물질을 칼럼 실리카 겔상 크로마토그래피(0-50% EtOAc-헥산으로 용리함)를 통해 정제하여 6-(벤질옥시)-4-(디벤질아미노)-1-나프트산을 오렌지색 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.1 (M+H). C32H27NO3의 질량 계산치: 473.
단계 (b) 메틸 6-(벤질옥시)-4-(디벤질아미노)-1-나프토에이트의 제조
옥살릴 클로라이드(2.60g, 1.79mL, 20.5mmol)를 디클로로메탄(70mL) 및 DMF(1방울) 중 6-(벤질옥시)- 4-(디벤질아미노)-1-나프트산(3.236g, 6.834mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 황색 고체를 수득한다. CH2Cl2(60mL)를 가한 다음, MeOH(10mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 메틸 6-(벤질옥시)-4-(디벤질아미노)-1-나프토에이트를 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.2 (M+H). C33H29NO3의 질량 계산치: 487.
단계 (c) 메틸 4-아미노-6-하이드록시-1-나프토에이트의 제조
탄소상 Pd(5중량%, 0.350g)를 MeOH(70mL) 중 메틸 6-(벤질옥시)-4-(디벤질아미노)-1-나프토에이트(3.409g, 6.834mmol)의 용액에 가한다. 시스템을 비우고, 아르곤으로 퍼징한 다음, H2(g) 분위기하게서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 메틸 4-아미노-6-하이드록시-1-나프토에이트를 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 218.1 (M+H). C12H11NO3의 질량 계산치: 217.
단계 (d) 메틸 6-하이드록시-4-요오도-1-나프토에이트의 제조
THF(2.5mL) 중 메틸 4-아미노-6-하이드록시-1-나프토에이트(0.500g, 2.30mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl(5.0mL)을 가한다. 물(1.2mL) 중 나트륨 니트라이트(0.175g, 2.53mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 물(1.2mL) 중 칼륨 요오다이드(0.764g, 4.60mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. EtOAc를 가하고, 용액을 물로 붓는다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 적갈색 오일을 수득한다. 이 물질을 칼럼 실리카 겔상 크로마토그래피(0-50% EtOAc-헥산으로 용리함)를 통해 정제하여 메틸 6-하이드록시-4-요오도-1-나프토에이트를 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 328.8 (M+H). C12H9IO3의 질량 계산치: 328.
단계 (e) 메틸 6-하이드록시-4-메틸-1-나프토에이트의 제조
재밀봉가능한 관을 메틸 6-하이드록시-4-요오도-1-나프토에이트(0.302g, 0.920mmol), 톨루엔(5.0mL), 테트라메틸틴(0.40g, 0.30mL, 2.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.042g, 0.036mmol)으로 충전시킨다. 시스템을 아르곤으로 퍼징하고, 관을 밀봉한다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한다. 혼합물을 EtOAc 및 물에서 분배한다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 고체를 수득한다. 이 물질을 칼럼 실리카 겔상 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트-헥산로 용리함)로 정제하여 메틸 6-하이드록시-4-메틸-1-나프토에이트를 오렌지색 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 217.1 (M+H). C13H12O3의 질량 계산치: 216.
단계 (f) 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸-1-나프트산의 제조
재밀봉가능한 관을 메틸 6-하이드록시-4-메틸-1-나프토에이트(0.087g, 0.402mmol), 탄산세슘 (0.393g, 1.21mmol) 및 DMF(2mL)로 충전시킨다. 시스템을 아르곤으로 플러싱하고, 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(0.090g, 0.40mmol)을 가하고, 시스템을 다시 아르곤으로 플러슁한다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 추가의 탄산세슘(0.393g, 1.21mmol)을 가하고, 시스템을 다시 아르곤으로 플러슁한다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2 및 물에서 분배한다. 수성 상을 분리하고, CH2Cl2로 추출한다. 수성 상을 6N HCl(aq)로 pH 5-6으로 산성화 시킨다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸-1-나프트산을 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 (M+H). C23H19NO5의 질량 계산치: 389.
실시예 559
Figure 112006060289308-PCT00259
6-(3-카바모일-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드
단계 (a) 3-요오도-6,7-디메톡시퀴놀린-4(1H)-온의 제조
KI(20% aq, 100mL) 중 요오딘(14.84g, 58.48mmol)의 용액을 2N NaOH(aq, 100mL) 중 6,7-디메톡시퀴놀린-4(1H)-온(10.00g, 48.73mmol)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 AcOH로 산성화시키고, 수득한 암자색 혼합물을 여과하고, 물로 세척한다. 암자색 필터 케이크를 물로부터 재결정화시켜 미백색 현탁액을 수득한다. 이 물질을 여과하고, 건조시켜 3-요오도-6,7-디메톡시퀴놀린-4(1H)-온 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 332.1 (M+H). C11H10INO3의 질량 계산치: 331.
단계 (b) 4-클로로-3-요오도-6,7-디메톡시퀴놀린의 제조
인 옥시클로라이드(6.743g, 4.100mL, 43.98mmol)를 DMF(100mL) 중 3-요오도-6,7-디메톡시퀴놀린-4 (1H)-온(13. 237g, 39. 98mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각한다. 혼합물을 냉수로 붓고, 수득한 침전물을 여과하고, 건조시켜 4-클로로-3-요오도-6,7-디메톡시퀴놀린을 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 349.9 (M+H). C11H9ClINO2의 질량 계산치: 349.
단계 (c) 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카복스아미드의 제조
스테인레스 스틸 실린더를 4-클로로-3-요오도-6,7-디메톡시퀴놀린(0.200g, 0.572mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.013g, 0.057mmol), 1,3-비스(비페닐포스피노)프로판(0.047g, 0.11mmol), DMF(2mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 S(0.37g, 0.48mL, 2.3mmol)로 충전한다. 실린더를 밀봉하고, CO 기체로 30psi에서 가압한다. 시스템을 100℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한다. 혼합물을 농축하여 오렌지색 고체를 수득한다. 이 물질을 디클로로메탄로 분쇄하고, 수득한 침전물을 여과하고, 건조시켜 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카복스아미드를 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 267.0 (M+H). C12H11ClN2O3의 질량 계산치: 266.
단계 (d) 6-(3-카바모일-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
재밀봉가능한 관을 6-하이드록시-1-나프트산(0.035g, 0.187mmol), 탄산세슘 (0.183g, 0.561mmol) 및 DMF(1.0mL)로 충전한다. 시스템을 아르곤으로 플러싱하고, 관을 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린-3-카복스아미드(0.050g, 0.187mmol)mL)를 (DMF 1mL로 세정하면서) 가하고, 시스템을 다시 아르곤으로 플러슁한다. 관을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 26시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(2.5mL)로 희석시키고, 6N HCl(aq)을 용액의 pH가 5-6이 될 때까지 교반하면서 적가한다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 6-(3-카바모일-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 419.0 (M+H). C23H18N2O6의 질량 계산치: 418.
단계 (e) 6-(3-카바모일-6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조
표제 화합물을 실시예 682, 단계 b에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
실시예 560
Figure 112006060289308-PCT00260
7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드
C202Cl2 10mL 및 DMF 2방울 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2-나프트산(0.54g, 1.44mmol)의 슬러리를 실온에서 교반한다. 2시간 후, 용액 농축하여 건조시키고, 고진공하에서 밤새 정치한다. 조 잔사 일부(0.075g, 0.191mmol)를 CH2Cl2 1mL에 용해시킨다. 수득한 용액에 Et3N(0.106mL, 0.76mmol), 4-클로로아닐린(0.036g, 0.286mmol) 및 촉매적 양의 DMAP를 가한다. 반응물을 질소 분위기하에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 중간압 실리카 겔 칼럼(용매 구배: 95: 5 CH2Cl2 : MeOH ; 90: 10 CH2Cl2 : MeOH)으로 통과시켜 목적하는 조 화합물을 수득한다. 분획을 농축시켜 건조하여 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 Et20/헥산로 분쇄하여 목적하는 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.0 (M+1). C28H21ClN2O4의 질량 계산치: 484.937.
다음 실시예 실시예 560에 기재된 방법을 사용하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00261
Figure 112006060289308-PCT00262
Figure 112006060289308-PCT00263
Figure 112006060289308-PCT00264
Figure 112006060289308-PCT00265
Figure 112006060289308-PCT00266
Figure 112006060289308-PCT00267
Figure 112006060289308-PCT00268
Figure 112006060289308-PCT00269
Figure 112006060289308-PCT00270
Figure 112006060289308-PCT00271
Figure 112006060289308-PCT00272
Figure 112006060289308-PCT00273
Figure 112006060289308-PCT00274
다음 실시예를 실시예 560에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 및/또는 결정화한다.
Figure 112006060289308-PCT00275
실시예 612
Figure 112006060289308-PCT00276
N-(7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-클로로벤즈아미드
단계 (a) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-아민의 제조.
THF(30mL) 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.825g, 1.72mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(0.039, 0.17mmol)를 가하고, BINAP(0.1187g, 0.19mmol) 및 Cs2CO3(0. 784g, 2.41mmol)를 가한다. 비페닐메탄이민 가하고, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl(12mL)로 처리하고, 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 수성 추출물을 NH40H로 pH=12가 될 때까지 처리한다. 이를 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 정제없이 바로 수집한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 347.4 (M+1).
단계 (b) N-(7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-클로로벤즈아미드의 제조.
CH2Cl2 10mL 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-아민(0.110g, 0.31mmol)의 용액에 K2CO3(0.086g, 0.62mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-클로로벤조일 클로라이드(44mL, 0.34mmol)를 가한다. 용액을 16시간 동안 교반하고, 점차 실온으로 가온한다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 Gilson Prep HPLC 시스템을 사용하여 정제한다. 분획을 수집하고, 합하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 농축하여 목적하는 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.0 (M+1). C28H21ClN2O4의 질량 계산치: 484.937.
다음 실시예를 실시예 612에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00277
Figure 112006060289308-PCT00278
Figure 112006060289308-PCT00279
Figure 112006060289308-PCT00280
Figure 112006060289308-PCT00281
실시예 636
Figure 112006060289308-PCT00282
N-(7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DMF 10mL 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-아민(0.137g, 0.40mmol)의 용액에 EDCI(0.077g, 0.40mmol), HOBt(0.054g, 0.40mmol) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산(0.099g, 0.44mmol)을 가한다. DIPEA(0.140mL, 0.80mmol)을 가하고, 용액을 16시간 동안 실온에서 질소분위기하에서 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 Gilson Prep HPLC 시스템을 사용하여 정제한다. 분획을 수집하고, 합하고, NaHCO3(aq)로 처리하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 목적하는 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 553.0 (M+1). C29H20ClF3N2O4의 질량 계산치: 552.934.
다음 실시예를 실시예 636에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00283
실시예 641
Figure 112006060289308-PCT00284
N-(7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-메틸벤젠설폰아미드
CH2Cl2 20mL 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-아민(0.168g, 0.48mmol)의 용액에 K2CO3(0.134g, 0.96mmol) 및 피리딘(1mL)을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, m-톨루엔설포닐 클로라이드(0.110g, 0.58mmol)를 가하고, 용액을 16시간 동안 실온에서 질소분위기하에서 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 Gilson Prep HPLC 시스템을 사용하여 정제한다. 분획을 수집하고, 합하고, NaHCO3(aq)으로 처리하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 목적하는 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 501. 0 (M+1). C28H24N2O5S의 질량 계산치: 500.573.
다음 실시예를 실시예 641에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00285
실시예 643
Figure 112006060289308-PCT00286
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴노피닐)옥시)-N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-1-나프탈렌카복스아미드
스틸바가 장착된 16 x 100mm 재밀봉가능한 바이알을 1,2-디클로로에탄(3.0mL), 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(0.15g, 0.38mmol) 및 5-아미노-3-메틸이속사졸(0.045g, 0.46mmol)로 충전한다. 현탁액에 트리에틸아민(0.13mL, 0.95mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.005g, 0.04mmol)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(2% 디클로로메탄 중 메탄올로 용리함) 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-1-나프탈렌카복스아미드를 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.1 (M+H). C29H26FN3O의 질량 계산치: 455.468
다음 실시예를 실시예 643에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00287
Figure 112006060289308-PCT00288
다음 실시예를 실시예 643에 기재된 것과 유사하게 2-머캅토티아졸린을 아민 대신에 사용하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00289
실시예 651
Figure 112006060289308-PCT00290
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
16 x 100mm 바이알로 3-아미노-4-플루오로벤조트리플루오라이드(100mg, 0.563mmol) 및 디클로로메탄(1mL)을 가한다. 이에 둘 다 0.25M 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드 및 디클로로메탄 중 0.5M DMAP인 원료 용액 1.5mL을 가한다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물 직접 실리카 칼럼으로 적재한다. 0 내지 100% 헥산 중 EtOAc을 사용하여 정제한다. 최상의 분획을 풀링(pooling)한다. 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 537 (M+1). C29H20F4N2O4의 질량 계산치: 536.47.
다음 실시예를 실시예 651에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00291
Figure 112006060289308-PCT00292
Figure 112006060289308-PCT00293
실시예 660
Figure 112006060289308-PCT00294
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((6-(메톡시)-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-메톡시피리딘-3-일보론산의 제조.
THF(110mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘(8.25g, 43.9mmol) 및 트리이소프로필보레이트(10.3g, 55.0mmol)에 -80℃에서 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 30.1mL, 48.2mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 점차적으로 실온으로 1시간 동안 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액을 가하여 급냉하고, 1시간 동안 교반한다. 수성 층을 6N 수성 NaOH로 pH=9로 염기성화하고, EtOAc 및 Et2O의 혼합물로 추출한다. 수성 층을 pH=7로 산성화하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계 (b) 메틸 6-(6-메톡시피리딘-3-일옥시)-1-나프토에이트의 제조.
아세토니트릴(120mL) 중 메틸 6-하이드록시-1-나프토에이트(2.49g, 12.3mmol), 6-메톡시피리딘- 3-일보론산(2.26g, 14.8mmol), 구리 아세테이트(2.46g, 13.6mmol), 트리에틸아민(6.24g, 61.7mmol) 및 4Å 분자체(2.00g)의 용액/현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 고체를 여과제거한다. 여액을 진공하에서 농축시킨다. 물을 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 1M NaOH 수용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (c) 6-(6-메톡시피리딘-3-일옥시)-1-나프트산의 제조
THF(155mL) 중 6-(6-메톡시피리딘-3-일옥시)-1-나프토에이트(480mg, 1.55mmol)의 용액에 실온에서 1M 수성 LiOH (31mL)를 가한다. 반응물을 반응이 종결될 때까지 교반한다. THF를 진공하에 제거한다. 수성 층을 6M 수성 HCl로 pH=6-7로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. 수성 층을 추가로 pH=5로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 (d) 6-(6-메톡시피리딘-3-일옥시)-1-나프토일 클로라이드 하이드로클로라이드 염의 제조
표제 화합물을 실시예 273, 단계 a에 따라 6-(6-메톡시피리딘-3-일옥시)-1-나프트산을 출발 물질로서 사용하여 제조한다.
단계 (e) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((6-(메톡시)-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
DCM(5mL) 중 6-(6-메톡시피리딘-3-일옥시)-1-나프토일 클로라이드 하이드로클로라이드 염(225mg, 0.64mmol) 및 DIPEA (0.22mL, 1.285mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3-클로로-4-플루오로아닐린(93.5mg, 0.64mmol)을 가한다. 교반한 후 16시간 동안, 반응 혼합물을 직접적으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAC: 85/15에서 35/65로 용리함) 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.1 (M+1). C23H16ClFN2O3의 질량 계산치: 422.84.
실시예 661
Figure 112006060289308-PCT00295
N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((6-(메톡시)-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
표제 화합물을 실시예 660에 기재된 시험 방법에 따라 제조한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 482.2 (M+1). C29H27N3O4의 질량 계산치: 481.55.
실시예 662
Figure 112006060289308-PCT00296
N-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((6-(메톡시)-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
EtOH(5.5mL) 중 N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((6-(메톡시)-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드(482mg, 0.48mmol)의 용액에 농축된 HCl 수용액(3.3mL)을 가한다. 반응 혼합물을 55-65℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한다. EtOH를 진공하에 제거한다. 수성 층을 6M NaOH 수용액을 가하여 pH=7-8로 염기성화한다. 표제 화합물을 여과하여 분리하고, 고진공하에서 건조시킨다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.1 (M+1). C27H25N3O3의 질량 계산치: 439.51.
실시예 663
Figure 112006060289308-PCT00297
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
클로로포름(4.7mL) 중 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-((6-(메톡시)-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드(167mg, 0.39mmol)의 교반된 용액/현탁액에 트리메틸실릴 요오다이드(제조원: Aldrich, 221mg, 1.10mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 (유욕) 2.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH(1mL)를 가한다. 교반한 후 15분 동안, 암황색 용액을 진공하에서 농축하고, 농축된 수성 NH40H(3mL)로 처리한다. 표제 화합물을 여과하여 분리하고, 고진공하에서 건조시킨다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 409.1 (M+1). C22H14ClFN2O3의 질량 계산치: 408.81.
실시예 664
Figure 112006060289308-PCT00298
N-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
화합물을 N-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((6-(메톡시)-3-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드를 출발 물질로서 사용하여 상기된 방법과 유사하게 제조한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.2 (M+1). C26H23N3O3의 질량 계산치: 425.49.
실시예 665
Figure 112006060289308-PCT00299
N-(3-메틸페닐)-6-((2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-1-나프토산의 제조.
6-하이드록시-1-나프토산(3.2g, 17mmol)을 2,4-디클로로피리딘(2.5g, 17mmol) 및 Cs2CO3(16.6g, 51mmol)과 실시예 421 단계 a의 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 300.4 (M+1). C16H10ClNO3의 질량 계산치: 299.708.
단계 (b) 6-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딜-4-일옥시)-1-나프토산의 제조.
AcOH(4mL) 중 6-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-1-나프토산(100mg, 0.33mmol) 및 p-톨루엔설폰산(12mg, 0.06mmol)의 혼합물을 밀봉된 관에서 130℃에서 72시간 동안 가열한다. 수득한 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 282.1 (M+1). C16H11NO4의 질량 계산치: 281.263.
단계 (c) N-(3-메틸페닐)-6-((2-옥소-1,2-디하이드로-4-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조.
DMF(4.5mL) 중 6-(2-옥소-1,2-디하이드로피리디-4-일옥시)-1-나프토산(단계 b, 125mg, 0.44mmol), m-톨루이딘 (53mL, 0.48mmol) 및 TBTU(143mg, 0.44mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(195㎕, 1.1mmol)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하고, 10시간 동안 유지한다. 반응물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(50mL)으로 붓는다. 층을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 H2O(3 x 100mL), 포화된 NaHCO3(3 x 100mL) 및 염수로 세척한다. 감압하에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(2-8% CH2Cl2 중 MeOH) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 371.1 (M+1). C23H18N2O3의 질량 계산치: 370.401.
실시예 666
Figure 112006060289308-PCT00300
6-((2-(메틸아미노)-4-피리디닐)옥시)-N-(4-(메톡시)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
6-하이드록시나프트산(10.0g, 53.1mmol), 2,4-디클로로피리딘(9.44g, 63.8mmol) 및 탄산세슘 (51.9g, 159mmol)을 DMSO(266mL) 중에 합하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 가하고, 수성 층을 pH=4-5로 산성화시킨다. 표제 화합물을 여과하여 분리하고, 진공하에서 건조시킨다.
단계 (b) 6-(2-메틸아미노피리딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
235℃(유욕)에서 용융된 메틸아민 하이드로클로라이드(제조원: Aldrich, 73.7g, 1090mmol)에 6-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-1-나프트산(6.54g, 21.8mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 3분 동안 교반하고, 실온으로 냉각한다. 갈색 고체를 EtOAc 및 물로 처리하고, 모든 잔사가 용해되거나 현탁될 때까지 교반한다. 침전물을 여과제거하고, EtOAc로 세척하고, DCM : MeOH: AcOH의 85: 15: 0.5 혼합물 0-100%을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 수득한 생성물을 물로 세척하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 (c) 6-((2-(메틸아미노)-4-피리디닐)옥시)-N-(4-(메톡시)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
6-(2-메틸아미노피리딘-4-일옥시)-1-나프트산(170mg, 0.58mmol), p-아니시딘(107mg, 0.87mmol), DIPEA (149mg, 1.16mmol) 및 TBTU(223mg, 0.69mmol)를 DMF(3.0mL)에 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 6M NaOH 수용액을 가하여 급냉한다. 침전물을 여과제거하고, DCM로 처리하고, 초음파처리한다. 표제 화합물을 여과하여 분리한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 400.1 (M+1). C24H21N3O3의 질량 계산치: 399.45.
다음 화합물을 실시예 665와 유사하게 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한 후 분리한다.
Figure 112006060289308-PCT00301
Figure 112006060289308-PCT00303
Figure 112006060289308-PCT00304
실시예 680
Figure 112006060289308-PCT00305
N-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((2-(메틸아미노)-4-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
표제 화합물을 N-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-((2-(메틸아미노)-4-피리디닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드로부터 실시예 662에 기재된 시험 방법을 사용하여 제조한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.2 (M+1). C27H26N4O2의 질량 계산치: 438.53.
실시예 681
Figure 112006060289308-PCT00306
6-((2-(메틸아미노)-4-피리디닐)옥시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 3급-부틸 6-메톡시피리딘-3-일카바메이트의 제조
0℃에서 디옥산(32mL) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘(8.00g, 64.4mmol) 및 트리에틸아민(11.7mL, 83.8mmol)의 교반된 용액에 디옥산(20mL) 중 디-3급-부틸 카보네이트의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔사를 EtOAc 65mL 및 포화 NaHC03 수용액 32mL에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 층을 분리시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (b) 3급-부틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일카바메이트의 제조
MeOH(95mL) 중 3급-부틸 6-메톡시피리딘-3-일카바메이트(14.4g, 64.2mmol)의 교반된 용액에 메틸 요오다이드(14.6g, 103mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (c) 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조
실온에서 디옥산(15mL) 중 3급-부틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일카바메이트(1.20g, 5.35mmol)의 교반된 용액에 HCl(디옥산 중 4M, 5.35mL, 21.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 9시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (d) 6-((2-(메틸아미노)-4-피리디닐)옥시)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 666에 기재된 방법에 따라 제조한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 401. 0 (M+1). C23H20N4O3의 질량 계산치: 400.44.
실시예 682
Figure 112006060289308-PCT00307
4-((5-(((3-(트리플루오로메톡시)-페닐)아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-2-피리딘카복스아미드
단계 (a) 6-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-1-나프토산의 제조.
6-하이드록시-1-나프토산(2.5g, 13mmol)을 4-클로로피콜린아미드(WO 02/085857)(2.6g, 15mmol)와 실시예 421 단계 a의 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 309.2 (M+1). C17H12N2O4의 질량 계산치: 308.29.
단계 (b) 6-(2-카바모일피리딘-4일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조.
톨루엔(25mL, 제조원: Aldrich) 중 6-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-1-나프토산(단계 a, 1.0g, 3.2mmol) 및 SOC12(600㎕, 8.1mmol)의 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 가열한다. 수득한 용액을 감압하에서 농축시키고, 톨루엔(3 x 10mL)으로부터 공비혼합하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 327.5 (M+1). C17H11ClN2O3의 질량 계산치: 326.73.
단계 (c) 4-((5-(((3-((트리플루오로메틸)옥시)페닐)아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-2-피리딘카복스아미드의 제조.
6-(2-카바모일피리딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(단계 b, 150mgg, 0.41mmol)를 3-트리플루오로메톡시아닐린(56㎕, 0.41mmol, 제조원: Aldrich)과 실시예 421 단계 c의 조건하에서 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.1 (M+1). C24H16F3N3O4의 질량 계산치: 467.40.
다음 화합물을 실시예 421 단계 c에 기재된 방법과 유사하게 TEA 또는 DIEA를 염기로서 사용하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00308
실시예 686
Figure 112006060289308-PCT00309
N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조.
Cs2CO3(23.4g, 71.9mmol)을 DMSO(47.9mL) 중 6-하이드록시-1-나프트산(5.41g, 28.7mmol) 및 6-클로로-7-데아자푸린(3.68g, 24.0mmol)의 용액에 실온에서 한번에 가한다. 수득한 혼합물을 100℃로 가열하고, 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고, 6N HCl로 pH 7로 중성화시킨다. 고체 물질은 용액 외에서 분쇄된다. 전체 혼합물을 원심분리하고, 액체를 경사분리한다. 고체에 포화 NaHC03 수용액을 가하고, 수득한 혼합물을 밤새 회전 판상에서 교반시킨다. 혼합물을 다시 원심분리하고, 1L 플라스크에서 경사분리한다. 용액을 중성 pH로 산성화시키고, 다시 원심분리하고, 경사분리한다. EtOAc를 고체 물질에 가하여, 혼합물을 원심분리하고, 액체를 경사분리하여 목적하는 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 306.1 (M+1). C18H15NO3의 질량 계산치: 305.08.
단계 (b) 6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조.
N2 분위기하에서 DCM(11.7mL) 중 6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-1-나프트산(357mg, 1.17mmol)의 용액에 DMF(2방울)을 가하고, (COCl)2(143㎕, 1.64mmol)을 적가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 황색 슬러리가 된다. 분취량을 제거하고, 1M MeNH2 500μL을 포함하는 바이알에 위치시킨다. 5분 후, 수득한 용액을 LCMS로 분석하면 메틸아민으로 완전히 변환되었음을 나타내고, 산이 반응 혼합물에 존재하지 않는다. 슬러리를 황색 안정한 고체로 농축하고, 이를 직접적으로 반응순서의 다음 단계에서 사용한다.
단계 (c) N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조.
THF(1.3mL)를 10mL 환저 플라스크 중 6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(84.0mg, 0.259mmol), 4-t-부틸 아닐린(62.4㎕, 0.389mmol) 및 휘니그 염기 (45.1㎕, 0.259mmol)를 가한다. 수득한 용액을 14시간 동안 교반한 다음, 50mL 플라스크로 옮긴다. 이 용액에 실리카 겔 5g을 가한다. 수득한 슬러리를 감압으로 농축시킨다. 함침된 실리카 겔을 건조 팩 칼럼 카트리지로 적재하고, 조 혼합물을 바이오타지(Biotage) 크로마토그래피(Hex: EtOAc)로 정제한다. 수집된 생성물을 DCM으로 분쇄하여 재정제한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 (M+1). C18H15NO3의 질량 계산치: 436.51.
다음 화합물을 실시예 686에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00310
Figure 112006060289308-PCT00311
Figure 112006060289308-PCT00312
Figure 112006060289308-PCT00313
Figure 112006060289308-PCT00314
Figure 112006060289308-PCT00315
Figure 112006060289308-PCT00316
Figure 112006060289308-PCT00317
Figure 112006060289308-PCT00318
Figure 112006060289308-PCT00319
Figure 112006060289308-PCT00320
Figure 112006060289308-PCT00321
Figure 112006060289308-PCT00322
실시예 732
Figure 112006060289308-PCT00323
(5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴)-6-((6-(메톡시)-7-((3-(1-피페리디닐)프로필)옥시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) (6-메톡시-4-옥소-7-(3-피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트의 제조
DMF(13mL) 중 (7-하이드록시-6-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트(2.0g, 6.52mmol, 참조: J. Med Chem., 47: 871 (2004)) 및 1-(2-클로로프로필) 피페리딘 하이드로클로라이드(1.4g, 8.85mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.7g, 19. 59mmol)를 가한다. 혼합물을 90℃로 20분 동안 가열하고. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H20(50mL)로 희석한다. 혼합물을 EtOAc(3 x 25mL)로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 432 (M+1). C23H33CN3O5의 질량 계산치: 431.2.
단계 (b) 6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
(6-메톡시-4-옥소-7-(3-피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트(1.9g, 4.5mmol))를 MeOH(2M, 45mL) 중 암모니아의 용액에 용해시킨다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(20mL)로 희석시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 조 혼합물을 Et2O/CH2Cl2(95: 5)로 분쇄하고, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 318 (M+1). C17H23N3O3의 질량 계산치: 317.1.
단계 (c) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 제조
티오닐 클로라이드(11.3mL) 중 6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온(1.53g, 4.82mmol)의 용액에 DMF(0.10mL)를 가한다. 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공하에서 농축한 다음, CH2Cl2로 희석시킨다. 용액을 0℃로 냉욕 중에서 냉각시키고, H2O 및 수성 포화된 NaHC03을 가하여 혼합물의 pH를 8로 조절한다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x 25mL)로 추출하고, 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(92: 8 CH2Cl2/MeOH) 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 336 (M+1). C17H22ClN3O2의 질량 계산치: 335.1.
단계 (d) 6-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
DMSO(2mL) 중 6-하이드록시-1-나프트산(0.26g, 1.36mmol, 1.05당량)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(0.44g, 3.90mmol, 3.0당량)를 가한다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 이 용액에 DMSO(1mL) 중 4-클로로-6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.44g, 1.30mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 90℃로 15시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H20(10mL)로 희석시키고, 3N HCl로 pH 5로 산성화한다. 침전물을 여과하여 분리하고, 진공건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 488 (M+1). C28H29N3O5의 질량 계산치: 487.2.
단계 (e) N-(S-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴)-6-((6-(메톡시)-7-((3-(1-피페리디닐)프로필)옥시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
화합물을 실시예 273, 단계 e에 따라 제조하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 610.3 (M+1). C35H39N5O5의 질량 계산치: 609.3.
다음 실시예를 실시예 732에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00324
실시예 734
Figure 112006060289308-PCT00325
N-(3-클로로페닐)-6-((6-(메톡시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-올의 제조
TFA(13mL) 중 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴놀린(W098/13350A1)(2.0g, 6.67mmol)의 용액에 메탄설폰산(0.95mL, 13.3mmol)을 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 얼음/H20로 희석시키고, 냉 1N NaOH로 pH 7로 중성화시킨다. 수득한 침전물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 210 (M+1). C10H8ClNO2의 질량 계산치: 209.0.
단계 (b) 4-(3-클로로프로필) 모르폴린의 제조
DMF(40mL) 중 1-브로모-3-클로로프로판(3.4mL, 34.5mmol)의 용액에 탄산칼륨(6.4g, 69mmol) 및 모르폴린(2.0mL, 23.0mmol)을 가한다. 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, H20(150mL)로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(3 x 25mL)로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 164 (M+1). C7H14ClNO의 질량 계산치: 163.08.
단계 (c) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린의 제조
DMF(9.5mL) 중 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-올(1.0g, 4.77mmol) 및 4-(3-클로로프로필) 모르폴린(0.86g, 5.25mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.0g, 14.3mmol)을 가한다. 혼합물을 90℃로 15시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H20(30mL)로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc(3 x 25mL)로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 337 (M+1). C17H22ClN2O3의 질량 계산치: 336.1.
단계 (d) 6-(6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
화합물을 실시예 732, 단계 d에 따라 제조하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 489 (M+1). C28H28N2O6의 질량 계산치: 488.2.
단계 (e) N-(3-클로로페닐)-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
화합물을 실시예 273, 단계 e에 따라 제조하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 598.2 (M+1). C34H32ClN3O5의 질량 계산치: 597.2.
실시예 735
Figure 112006060289308-PCT00326
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-N'-(4-(메톡시)페닐)티오우레아
단계 (a) 4-(5-이소티오시아나토나프탈렌-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴놀린의 제조.
티오카보닐 디이미다졸(108mg, 0.606mmol)을 DCM(1.52mL) 중 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(210,0.606mmol) 및 NEt3(84.5 L, 0.606)의 용액에 실온에서 한번에 가한다. 15분 동안 교반한 후, LCMS 및 TLC 는 반응이 종결됨을 나타낸다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다(Hex: EtOAc). MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.0 (M+1). C18H15NO3의 질량 계산치: 388.45.
단계 (b) N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-N'-(4-(메톡시)페닐) 티오우레아의 제조.
DCM(348㎕) 중 4-(5-이소티오시아나토나프탈렌-2-일옥시)-6,7-디메톡시퀴놀린(27mg, 0.070mmol)의 용액에 실온에서 4-메톡시아닐린(17.2mg, 0.140mmol)을 한번에 가한다. 14시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 512.1. (M+1). C18H15NO3의 질량 계산치: 511.60.
다음 실시예를 실시예 735에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00327
실시예 739
Figure 112006060289308-PCT00328
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)(메틸)아미노)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 메틸-6-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1-나프토에이트의 제조
-78℃에서 무수 CH2Cl2(100mL) 중 메틸-6-하이드록시-1-나프토에이트(1.5g, 7.4mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(3.8mL, 21mmol, 제조원: Aldrich) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.4mL, 8.1mmol)을 가한다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 유지하고, 이 시점에서 포화된 NaHCO3(50mL)을 가하여 급냉시킨다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성 층을 CH2Cl2(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 수득한 갈색 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(10-30% 헥산 중 아세톤)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 335.3 (M+1). C13H9F3O5S의 질량 계산치: 334.27.
단계 (b) 메틸-6-아미노-1-나프토에이트의 제조
디메톡시에탄(10mL) 중 메틸-6-(트리플루오로메틸설포닐옥시-1-나프토에이트(2.0g, 6.0mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(55mg, 0.06mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(84mg, 0.23mmol), K3PO4(1.9g, 8.9mmol) 및 벤조페논 이민(1.25mL, 7.5mmol)을 가한다. 혼합물을 90℃로 10시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 2N HCl(4mL)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한다. EtOAc(5mL)를 반응물에 가하고, 혼합물을 pH 14로 6N NaOH으로 염기성화시킨다. 수성 층을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 수득한 갈색 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0-25% 헥산 중 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 202.1 (M+1). C12H11NO2의 질량 계산치: 201.22.
단계 (c) 메틸-6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일아미노)-1-나프토에이트의 제조
20mL 밀봉된 관 중 메틸-6-아미노-1-나프토에이트(300mg, 1.5mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(416mg, 1.8mmol)의 혼합물에 이소프로필 알콜(6mL) 및 트리플루오로아세트산(287㎕, 3.7mmol)을 가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한다. 수득한 진한 황색 슬러리에 이소프로필 알콜(6mL)을 가한다. 반응 용기를 밀봉하고 90℃에서 10시간 동안 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과한다. 수득한 고체를 냉 CH30H로 잘 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.3 (M+1). C23H20N2O4의 질량 계산치: 388.42.
단계 (d) 메틸-6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)(메틸)아미노)-1-나프토에이트의 제조
0℃에서 DMF(3mL) 중 메틸-6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일아미노)-1-나프토에이트(125mg, 0.32mmol)의 현탁액에 NaH(40mg, 0.96mmol, 제조원: Aldrich)를 가한다. 수득한 슬러리를 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 요오도메탄(60μL, 0.96mmol)에 노출시킨다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 포화된 NH4C1(10mL)로 급냉하고, CH2Cl2(5 x 50mL)로 추출한다. 유기 층을 H2O(3 x 50mL)로 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시킨다. 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% CH2Cl2 중 CH30H)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 403.3 (M+1). C24H22N2O4의 질량 계산치: 402.44.
단계 (e) 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)(메틸)아미노)-1-나프토산의 제조
CH30H(5mL) 중 메틸-6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)(메틸)아미노)-1-나프토에이트(275mg, 0.68mmol)에 6N NaOH(5mL)를 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 10시간 동안 유지하고, 이 시점에서 유기물질을 진공하에서 제거하고, 수득한 혼합물을 H20(5mL)로 희석시키고, pH 3으로 2N HCl으로 산성화시킨다. 수득한 침전물 여과하여 수집하고, Et2O(2 x 10mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 389.4 (M+1). C23H20N2O4의 질량 계산치: 388.42.
단계 (f) 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)(메틸)아미노)-1-나프토일 클로라이드의 제조.
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)(메틸)아미노)-1-나프토산(60mgg, 0.15mmol)을 옥살릴 클로라이드(55㎕, 0.60mmol)와 실시예 421 단계 b의 조건하에 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 388.4 (M+MeOH). C24H21F3NO4의 질량 계산치: 387.43.
단계 (g) 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)(메틸)아미노)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조.
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)(메틸)아미노)-1-나프토일 클로라이드(단계 f, 63mg, 0.15mmol)를 4-클로로아닐린(30㎕, 0.23mmol) 및 TEA(85μL, 0.61mmol)와 실시예 421 단계 c의 조건하에 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.8 (M+H). C30H23ClN2O3의 질량 계산치: 496.98.
실시예 740
Figure 112006060289308-PCT00329
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)아미노)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(6,7-디메톡시나프텐렌-1-일아미노)1-나프토산의 제조.
CH30H(5mL) 중 메틸-6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)(메틸)아미노)-1-나프토에이트(275mg, 0.68mmol)를 6N NaOH(5mL)와 실시예 739 단계 e의 조건하에 반응시켜 표제 화합물을 엷은 녹색 분말로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 374.3 (M+1). C23H19NO4의 질량 계산치: 373.40.
단계 (b) 6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)아미노)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조.
DMF(8mL, 제조원: Aldrich) 중 6-(6,7-디메톡시나프텐렌-1-일아미노)-1-나프토산(단계 a, 150mg, 0.38mmol), EDC(295mg, 1.5mmol), HOBt(208mg, 1.5mmol) 및 4-클로로아닐린(295mg, 2.3mmol)의 용액에 TEA(650㎕, 4.6mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 유지한 후, H20(20mL)로 붓는다. 수성 층을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 상을 H20(3 x 100mL)로 세척한 다음, 감압하에서 농축시킨다. 수득한 고체를 CH2Cl2로 분쇄하여 표제 화합물을 미백색 분말로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.4 (M+1). C28H22ClN3O3의 질량 계산치: 483.95.
다음 실시예를 실시예 740에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00330
실시예 743
Figure 112006060289308-PCT00331
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
티오카보닐 디이미다졸(113mg, 0.65mmol)을 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(150mg, 0.43mmol), 1N HCl2 (5mL)의 용액에 가한다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 유도된 잔사를 MeCN(3mL)에 용해시킨다. MeCN(1mL, 제조원: Aldrich) 중 1,2-비페닐아민(50mg, 0.46mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, EDC(75mg, 0.39mmol)를 가한다. 반응물을 80℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% CH2Cl2 중 MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 463.2 (M+1). C28H22N4O3의 질량 계산치: 462.50.
실시예 744
Figure 112006060289308-PCT00332
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-아민
티오카보닐 디이미다졸(113mg, 0.65mmol)을 CH2Cl2(5mL) 중 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(150mg, 0.43mmol)의 혼합물에 실온에서 가한다. 교반한 후 3시간 동안, 혼합물을 농축시키고, 유도된 이소티오시아네이트를 MeCN(2mL)에 용해시킨다. MeCN(2mL) 중 2-아미노페놀(50mg, 0.45mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 이 시점에서 EDC(125mg, 0.65mmol)를 도입한다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 수득한 고체를 MeOH로 잘 세척하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.1 (M+1). C28H21N3O4의 질량 계산치: 463.48.
실시예 745
Figure 112006060289308-PCT00333
N-(6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)-2-피리딘아민
디옥산(4mL) 중 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(150mg, 0.43mmol), 2-클로로피리딘(45㎕, 0.47mmol) 및 NaOtBu(52.0g, 160mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(12mg, 0.01mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(25mg, 0.05mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(25mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(50mL)으로 붓는다. 상을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(2 x 25mL)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 유도된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% CH2Cl2 중 CH3OH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.1 (M+1). C26H21N3O3의 질량 계산치: 423.46.
다음 실시예를 실시예 745에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00334
Figure 112006060289308-PCT00335
실시예 750
Figure 112006060289308-PCT00336
N-(7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아
THF 20mL 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-2-아민(0.158g, 0.45mmol)의 용액에 3-플루오로페닐 이소시아네이트(0.057mL, 0.50mmol)를 가한다. 용액을 16시간 동안 실온에서 질소분위기하에서 교반한다. 반응물을 농축시키고, 조 고체를 CH2Cl2로 처리한다. 수득한 고체를 진공 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.0 (M+1). C28H22FN3O4의 질량 계산치: 483.497.
다음 화합물을 실시예 421, 단계 c와 유사한 방법으로 염기를 생략하고 과량의 암모니아를 사용하여(디옥산 중 0.5M 용액 또는 CH2Cl2 상 포화 용액으로서) 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00337
Figure 112006060289308-PCT00338
Figure 112006060289308-PCT00339
실시예 759
Figure 112006060289308-PCT00340
7-(6,7-디메톡시퀴놀린4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드
단계 (a) 2-클로로-N-(2, 4-디하이드록시페닐) 아세트아미드의 제조
CH2Cl2(460mL) 중 4-아미노레조르시놀 하이드로클로라이드(30g, 0.1857mol)의 용액에 TEA(77.6mL, 0.557mol)를 0℃에서 가한다. 수득한 혼합물에, 클로로아세틸 클로라이드(14.78mL, 0.1857mol)를 적가하고, 용액을 60시간 동안 실온에서 교반한다. 조 생성물을 CH2Cl2를 갖는 실리카 겔의 플러그로 세척하고, 100% CH2Cl2->25%->50%->75% 90: 10: 1 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 용액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 202 (M+1). C8H8ClNO3의 질량 계산치: 201.02.
단계 (b) 7-하이드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
CH2Cl2(250mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디하이드록시페닐)아세트아미드(20g, 0.0995mol)의 용액에 수소화나트륨(7.164g, 0.2985mol)을 실온에서 서서히 가한다. 수득한 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 물(10mL)을 서서히 가한다. 용액을 진공하에서 농축하고, 100% CH2Cl2->25%->40% 90: 10: 1 CH2Cl2: MeOH: NH40H를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 166 (M+1). C8H7NO3의 질량 계산치: 165.04.
단계 (c) 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-올의 제조
THF(50mL) 중 7-하이드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(6g, 36.36mmol)의 용액에 BH3-THF(150mL, 254.54mmol)을 실온에서 서서히 가한다. 수득한 반응물을 4시간 동안 60℃에서 교반한 후, 물(5mL)을 가한다. 용액을 진공하에서 농축하고, 100% CH2Cl2->25%->50% 90: 10: 1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 여과하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 152 (M+1). C8H9NO2의 질량 계산치: 151.06.
단계 (d) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진의 제조
DMF(30mL) 중 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-올(2.5g, 16.54mmol), 탄산세슘 (16.167, 49.62mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(5.534g, 24.81mmol)의 용액을 15시간 동안 80℃에서 교반한다. 용액을 진공하에서 농축하고, 100% CH2Cl2 -> 10% 90: 10: 1 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 339 (M+1). C19H18N2O4의 질량 계산치: 338.13.
단계 (e) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드의 제조
CH2Cl2(1mL) 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(50mg, 0.1478mmol)의 용액에 1-이소시아나토-3-(트리플루오로메틸)벤젠(31㎕, 0.2217mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 용액을 진공하에서 농축하고, 100% CH2Cl2->15% 90: 10: 1 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 526 (M+1). C27H22F3N3O5의 질량 계산치: 525.15.
다음 실시예를 실시예 759에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00341
Figure 112006060289308-PCT00342
Figure 112006060289308-PCT00343
Figure 112006060289308-PCT00344
Figure 112006060289308-PCT00345
Figure 112006060289308-PCT00346
실시예 779
Figure 112006060289308-PCT00347
7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-이소프로필-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드
단계 (a) 4-니트로페닐 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복실레이트의 제조
THF(6mL) 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(400mg, 1.182mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포메이트(262mg, 1.300mmol)의 용액에 DIPEA(245㎕, 1.419mmol)를 실온에서 적가한다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 수득한 혼합물 진공하에서 농축하고, 표제 화합물을 정제없이 다음 반응에서 사용한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 504 (M+1). C26H21N3O8의 질량 계산치: 503.13.
단계 (b) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-이소프로필-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드의 제조
THF(4mL) 중 4-니트로페닐 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복실레이트(190mg, 0.3777mmol)의 용액에 이소프로필아민(321㎕, 3.777mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 수득한 혼합물 진공하에서 농축하고, 100% CH2Cl2->10%->20% 90: 10: 1 CH2Cl2 : MeOH: NH40H를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 424 (M+1). C23H25N3O5의 질량 계산치: 423.18
실시예 780
Figure 112006060289308-PCT00348
7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드
7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드의 제조
톨루엔(2mL) 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(100mg, 0.2955mmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(39㎕, 0.325mmol)를 실온에서 가한다. 수득한 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 10% HCl/H2O(5mL)를 가한다. 용액을 진공하에서 농축하고, 100% CH2Cl2->10%->20%->30% 90: 10: 1 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 382 (M+1). C20H19N3O5의 질량 계산치: 381.13.
실시예 781
Figure 112006060289308-PCT00349
7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-(이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드
단계 (a) 4-니트로페닐 이속사졸-3-일카바메이트의 제조
THF(8mL) 중 3-아미노 이속사졸(220㎕, 2.973mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포메이트(659mg, 3.271mmol)의 용액을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 진공하에서 농축시킨다. 표제 화합물을 즉시 다음 반응세 추하 정제 없이 사용한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 250 (M+1). C10H7N3O5의 질량 계산치: 249.18.
단계 (b) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-(이속사졸-3-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-카복스아미드의 제조
CH2Cl2(3mL) 중 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(100mg, 0.2955mmol) 및 4-니트로페닐 이속사졸-3-일카바메이트(294mg, 1.182mmol)의 용액에 D1PEA(269㎕, 2.069mmol)를 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 35℃에서 15시간 동안 교반한 후, 용액을 진공하에서 농축하고, 100% EtOAc->10%->30%->50% 19: 1 EtOAc: MeOH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 449 (M+1). C23H20N4O6의 질량 계산치: 448.44.
다음 화합물을 실시예 781에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00350
실시예 783
Figure 112006060289308-PCT00351
N-(3-클로로페닐)-6-(4-피리딘일옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(피리딘-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
DMSO(5mL) 중 6-하이드록시-1-나프토산(2g, 10.6mmol)의 용액에 Cs2CO3(14g, 42.4mmol)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(1.9g, 12.7mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물 140℃로 12시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석시키고, 6 N HCl로 pH 5가 되게 하고, 이 시점에서 갈색 침전물이 석출된다. 고체를 여과하고, 물 및 헥산로 세정하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (b) 6-(피리딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조
이 화합물 실시예 273 단계 (a)에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
단계 (c) N-(3-클로로페닐)-6-(4-피리딘일옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
6-(피리딘-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드(50mg, 0.18mmol)를 CH2Cl2 중에 현탁시키고, 고체 NaHCO3(과량)을 가한다. 혼합물을 질소로 블랭킷하고, 3-클로로아닐린(18.6㎕, 0.18mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl3 및 물(가열하여 고체를 용해시키는데 사용함)로 희석하고, 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2/헥산로부터 결정화시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 375.1 (M+H). C22H15ClN2O2의 계산치: 374.82.
다음 화합물을 실시예 783에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00352
Figure 112006060289308-PCT00353
Figure 112006060289308-PCT00354
Figure 112006060289308-PCT00355
다음 실시예를 실시예 783 단계 c에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00356
다음 실시예를 실시예 783, 단계 c에 기재된 방법과 유사하게 1.5-1.8당량 아민을 사용하여 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00357
Figure 112006060289308-PCT00358
실시예 801
Figure 112006060289308-PCT00359
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-(플루오로-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 메틸 6-하이드록시-1-나프토에이트의 제조
메탄올(500mL) 중 6-하이드록시-1-나프토산(TCI America)(50g, 0.27mmol)의 냉각된 용액에 티오닐 클로라이드(29mL, 0.40mmol)를 서서히 가한다. 온도를 15에서 30℃로 유지한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새(O/N) 교반한다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔사를 벤젠과 공비혼합한다. 표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 메틸 5-플루오로-6-하이드록시-1-나프토에이트의 제조
무수 아세토니트릴(130mL)중 메틸 6-하이드록시-1-나프토에이트(25g, 123.8mmol)의 교반된 용액에 SelectFluor(45g, 127.5mmol)를 가하고, 반응 용기를 밀봉한다(밀봉된 관). 반응 혼합물을 85℃로 3일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드를 용리액으로서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다.
단계 (c) 5-플루오로-6-하이드록시-1-나프트산의 제조
수산화나트륨(116g, 2.9mol)을 물 100mL에 용해시키고, 메탄올(200mL) 중 메틸 5-플루오로-6-하이드록시-1-나프토에이트(8.56g, 38.9mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 얼음 중 6N HCl로 붓는다. pH를 3으로 조절하여 미세한 자색/핑크색 고체를 수득한다. 표제 화합물을 원심분리하여 (약간의 염으로) 분리한다.
단계 (d) 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-플루오로-1-나프트산의 제조
DMSO(5mL) 중 5-플루오로-6-하이드록시-1-나프트산(1g, 4.87mmol)의 용액에 Cs2CO3(4.75g, 14.61mmol)을 한번에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 현탁액에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.09g, 4.87mmol)을 가하고, 혼합물을 140℃로 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, pH를 7로 조절하고, 수득한 고체 여과하고, 물로 세정한다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다.
단계 (e) 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-플루오로-1-나프토일 클로라이드의 제조
티오닐 클로라이드(3mL, 과량) 중 6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)-5-플루오로-1-나프트산(1.23g, 3.12mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔(x2)과 공비혼합하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
단계 (f) 6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 MHP-1 (c)에 기재된 것과 유사하게 제조한다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 469.0 (M+H). C28H21FN2O4의 계산치: 468.48.
다음 실시예를 실시예 801에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00360
Figure 112006060289308-PCT00361
Figure 112006060289308-PCT00362
Figure 112006060289308-PCT00363
Figure 112006060289308-PCT00364
실시예 816
Figure 112006060289308-PCT00365
N-(4클로로페닐>5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 5-플루오로-6-(6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
마이크로파 관에서, DMSO(1.5mL) 중 5-플루오로-6-하이드록시-1-나프트산(300mg, 1.48mmol) 및 Cs2CO3(1.45g, 4.44mmol)을 3분 동안 실온에서 교반한다. 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린(500mg, 1.48mmol)을 가하고, 용기를 밀봉한다. 혼합물에 마이크로파(Personal Chemistry)를 160℃에서 15분 동안 가하고, 30분 동안 가한다. 용기를 열고, 혼합물을 주걱으로 교반하고, 재밀봉하고, 5분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 7로 만들고, 증발시킨다. 잔여 고체를 MeOH에 용해시키고, 여과하고, 증발시킨다. 이어서, 고체를 CH2Cl2/MeOH 혼합물에 용해시키고, 여과한다. 여액을 증발시켜 건조하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하고, 표제 화합물을 수집하여 황색 고체로서 수득한다.
단계 (b) N-(4-클로로페닐)-5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 421, 단계 b 및 c와 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 616. 1 (M+H). C34H31ClFN3O5의 계산치: 616.08.
다음 실시예를 실시예 816에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00366
실시예 819
Figure 112006060289308-PCT00367
4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드
단계 (a) 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카복스아미드의 제조.
이 화합물의 합성은 다음 특허에 기재된 방법에 따른다(특허 번호 WO 00/050405, 출원 번호 WO 2000-GB579).
단계 (b) 6-(6-카바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조.
표제 화합물을 실시예 801, 단계 d에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다.
단계 (c) 6-(6-카바모일-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조
표제 화합물을 실시예 801, 단계 e에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다.
단계 (d) 4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드의 제조.
표제 화합물을 실시예 273, 단계 e에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 469.0 (M+H). C28H21FN2O4의 계산치: 468.48.
다음 실시예를 실시예 819, 단계 d에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00368
실시예 821
Figure 112006060289308-PCT00369
4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-N-메틸-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드
단계 (a) 4-클로로-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카복스아미드의 제조.
이 화합물의 합성은 다음 특허에 기재된 방법에 따른다(특허 번호 WO 00/050405, 출원 번호 WO 2000-GB579).
단계 (b) 6-(7-메톡시-6-(메틸카바모일) 퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산.
표제 화합물을 실시예 801, 단계 d에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다.
단계 (c) 4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-N-메틸-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드의 제조.
표제 화합물을 실시예 273, 단계 e에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다.
다음 실시예를 실시예 821에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00370
다음 실시예를 실시예 120에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00371
Figure 112006060289308-PCT00372
Figure 112006060289308-PCT00373
Figure 112006060289308-PCT00374
Figure 112006060289308-PCT00375
Figure 112006060289308-PCT00376
Figure 112006060289308-PCT00377
Figure 112006060289308-PCT00378
Figure 112006060289308-PCT00379
실시예 856
Figure 112006060289308-PCT00380
6-(피리딘-4-일옥시)나프탈렌-1-아민
6-(피리딘-4-일옥시)나프탈렌-1-아민의 제조
표제 화합물을 실시예 120 단계 a에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
다음 화합물을 실시예 120, 단계 b에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00381
Figure 112006060289308-PCT00382
실시예 859
Figure 112006060289308-PCT00383
6-((7-(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 7-메톡시퀴놀린-4-올의 제조
디옥산(150mL) 중 1-(2-아미노-4-메톡시페닐)에탄온[참조: J Med Chem, 32 (4): 807-826 (1989)](7.32g, 44.3mmol)의 용액에 NaOt-Bu(9.8g, 102mmol)를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 색이 라임 그린에서 암녹색으로 변한다. 에틸 포메이트(23.64mL, 292mmol)를 추가로 디옥산 20mL과 함께 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이 후에 혼합물을 물(20mL)에 붓고, pH를 2N HCl로 7로 조절한다. 용액을 약간 증발시킨다. 적색 고체를 여과하고, 물로 세정한다. 고체를 1: 1 EtOAc: 헥산으로 분쇄한 다음, 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 4-클로로-7-메톡시퀴놀린의 제조
POC13(11mL, 과량)의 용액에 7-메톡시퀴놀린-4-올(1.87g, 10.67mmol)을 가하고, 실온에서 90℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축시키고, 얼음 및 1N NaOH를 교차하면서 pH 7로 서서히 조절하는 동안 냉욕에서 냉각한다. 고체를 여과하고, 물로 세정한다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 분리한다.
단계 (c) 6-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
표제 화합물을 실시예 760 단계 (d)에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
후처리: 95: 5: 0.5(CH2Cl2 : MeOH: 아세트산)를 용리액으로서 사용하여 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, pH를 조절한다.
단계 (d) 6-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조
표제 화합물을 실시예 273에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
단계 (e) 6-((7-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 783 단계 (c)에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 421.0 (M+H). for C27H20N2O3의 계산치: 420.46.
다음 실시예를 실시예 859에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00384
Figure 112006060289308-PCT00385
실시예 864
Figure 112006060289308-PCT00386
7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-4-퀴놀린카복스아미드
단계 (a) 메틸 7-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트의 제조
다음 시약을 파르 밤(Parr bomb) 내에 유리 재킷에 위치시킨다: 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(2g, 10.33mmol), Pd(OAc)2(225mg, 1.0mmol), 1,3-비페닐포스피노 프로판[DPPE](618mg, 1.55mmol), DMF(15mL), MeOH(3mL) 및 TEA(2.87mL, 20.66mmol). 그리고, 용기를 밀봉한다. 용기를 50psi CO로 가압하고, 70℃에서(내부 온도) 19시간 동안 교반한다. 용기를 실온으로 냉각하고, 조심스럽게 열고, 내용물을 환저 플라스크로 옮기고, 진공하에서 농축시킨다. 2: 1 EtOAc: 헥산의 용액을 잔여 고체에 가하고, 고체를 여과한다(그리고 폐기함). 여액을 증발시키고, 잔사를 EtOAc/헥산의 혼합물을 용리액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 7-하이드록시퀴놀린-4-카복실산의 제조
CH2Cl2 중 메틸 7-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트(378mg, 1.74mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 BBr3(9mL, 과량)를 가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온한다. 4일 후, 혼합물을 얼음으로 붓고, 황색 고체를 표제 화합물로서 수집한다.
단계 (c) 7-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)퀴놀린-4-카복실산의 제조
표제 화합물을 실시예 783 단계 (a)에 기재된 것과 유사하게 7-하이드록시퀴놀린-4-카복실산을 시약으로 사용하여 제조한다.
단계 (d) 7-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-4-퀴놀린카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 357에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 486.1 (M+H). C27H20ClN3O4의 계산치: 485.92.
다음 실시예를 실시예 864에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00387
실시예 867
Figure 112006060289308-PCT00388
6-((6,7-비스(메톡시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
표제 화합물을 실시예 477 단계 (a)에 기재된 것과 유사하게 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 시약으로서 사용하고, K2CO3을 염기로서 사용하여 제조한다.
단계 (b) 6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐)옥시)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 357에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 452.1 (M+H). C27H21N3O4의 계산치: 451.48.
다음 실시예를 실시예 867에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00389
Figure 112006060289308-PCT00390
Figure 112006060289308-PCT00391
실시예 875
Figure 112006060289308-PCT00392
6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐)아미노)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 메틸 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1-나프토에이트의 제조
다음 시약을 플라스크에서 합하고, 실온에서 90℃로 가열된 유욕에 위치시킨다: 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(954mg, 4.24mmol), 메틸 6-아미노-1-나프토에이트(857mg, 4.24mmol), TFA (098mL, 12.7mmol) 및 이소프로판올(12mL). 욕 온도가 목적하는 온도가 되기 전에 반응을 수행한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 6N NaOH로 pH가 염기가 되게 한다. 고체를 여과하고, 물 및 Et2O로 세정한다. 표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득한다.
단계 (b) 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1-나프트산의 제조
메틸 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일아미노)-1-나프토에이트(500mg, 1.28mmol)를 6N NaOH(10mL) 및 MeOH(10mL)와 함께 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 6N HCl/얼음에 붓고, pH를 7로 조절한다. 고체를 수집하고, 물로 세정하고, MeOH(5mL)와 함께 교반하고, 다시 여과한다. 표제 화합물을 (조) 황색 고체로서 수득한다.
단계 (c) 6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴나졸리닐)아미노)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 357에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 451.1 (M+H). C27H22N4O3의 계산치: 450.49.
다음 실시예를 실시예 875에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00393
Figure 112006060289308-PCT00394
실시예 880
Figure 112006060289308-PCT00395
N-(4-클로로페닐)-6-(4-퀴놀리닐옥시)-1-나프탈렌카복스아미드
단계 (a) 6-(퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
표제 화합물을 실시예 801 단계 (d)에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
단계 (b) 6-(퀴놀린-4-일옥시)-1-나프토일 클로라이드의 제조
표제 화합물을 실시예 273 단계 (a)에 기재된 것과 유사하게 제조한다.
단계 (c) N-(4-클로로페닐)-6-(4-퀴놀리닐옥시)-1-나프탈렌카복스아미드의 제조
표제 화합물을 실시예 783 단계 (c)에 기재된 것과 유사하게 제조한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 425.1 (M+H). C26H17ClN2O2의 계산치: 424.88.
다음 실시예를 실시예 880에 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 칼럼 크로마토그래피로 및/또는 결정화하여 정제한다.
Figure 112006060289308-PCT00396
Figure 112006060289308-PCT00397
실시예 886
Figure 112006060289308-PCT00398
N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-/나프탈레닐)벤젠설폰아미드
6-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(50mg, 0.144mmol) 및 벤젠설포닐클로라이드(25mg, 0.144mmol)를 피리딘(0.6mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(2%에서 4% DCM 중 MeOH) N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)벤젠설폰아미드를 황갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI pos. ion) m/z: 487.1 (M+H). C27H22N2O5S의 계산치: 486. 55.
다음 실시예를 실시예 890에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00399
Figure 112006060289308-PCT00400
Figure 112006060289308-PCT00401
실시예 893
Figure 112006060289308-PCT00402
4-클로로-N-(6-(lH-피라졸로[3,4-bl피리딘-4-일옥시)-1-나프탈레닐)벤즈아미드
단계 (a) 4-요오도-1H-피라졸로[3,4-bl피리딘.
테트라하이드로푸란(150mL) 중 하이드라진의 1M 용액을 2-플루오로-4-요오도피리딘-3-카복스알데히드(10g, 39.84mmol)에 서서히 가하여 맑은 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물 진공하에서 농축하고, 잔류하는 고체를 DCM로 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 고체(8g)로서 수득한다. DCM 여액을 또한 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 DCM로 분쇄하여 정제하여 추가의 4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.9 (M+1).
단계 (b) 6-(lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)나프탈렌-1-아민의 제조.
5-아미노나프탈렌-2-올(356mg, 2.24mmol)을 DMF(2.5mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(94mg)을 서서히 가하고, 교반을 15분 동안 0℃에서 계속한다. 이어서, 4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(274mg, 1.12mmol)을 서서히 가하고, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 4.5시간 동안 120℃에서 가열한다. 혼합물을 물 및 EtOAc에서 분배한 다음, 물, 1N 수성 NaOH 및 염수로 세척한다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)나프탈렌-1-아민을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 277.1 (M+1).
단계 (c) 4-클로로-N-(6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-1-나프탈레닐)벤즈아미드의 제조.
6-(lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)나프탈렌-1-아민(25mg, 0.09mmol), 4-클로로벤조산(16mg, 0.10mmol) 및 TBTU(35mg, 0.108mmol)를 DMF(0.75mL)에 용해시킨다. 이어서, 휘니그 염기(18mg, 0.14mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 추가의 4-클로로벤조산(6mg, 0.036mmol) 및 TBTU(12mg, 0.036mmol)를 반응물에 가하고, 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류하는 암갈색 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(0% 에서 2% DCM 중 MeOH) 4-클로로-N-(6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일옥시)-1-나프탈레닐)벤즈아미드를 미백색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.0 (M+1). MS (ESI pos. ion) m/z: 415.0 (M+H). C23H15ClN4O2의 계산치: 414.85.
다음 실시예를 실시예 114에 기재된 방법과 유사하게 제조한다.
Figure 112006060289308-PCT00403
실시예 895
Figure 112006060289308-PCT00404
6-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산
단계 (a) 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴놀린의 제조
DMF(150mL) 중 4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-올(5.7g, 0.027mole) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (13.2mL, 0.14mole)의 용액에 탄산칼륨(30g, 0.27mole)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 H2O(100mL)로 희석한다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(5% MeOH/CH2Cl2) 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 286 (M+1). C13H13Cl2NO2의 질량 계산치: 285.0.
단계 (b) 4-클로로-6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린의 제조
DMF(100mL) 중 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴놀린(3. 1g, 0.0108mole), NaI(2.4g, 0.0162mole) 및 탄산칼륨(7.5g, 0.054mole)의 용액에 피페리딘(6.4mL, 0.065mole)을 가한다. 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에서 농축한 다음, H2O(100mL)로 희석한다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하고, 유기 추출물 H20 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(7.5% MeOH/CH2Cl2) 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 335 (M+1). C18H23ClN2O2의 질량 계산치: 334.1.
단계 (c) 6-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산의 제조
화합물을 실시예 732, 단계 d에 따라 제조하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 487 (M+1). C29H30N2O5의 질량 계산치: 486.2.
900) 6-(6-메톡시-7-(3-피롤리디노프로폭시)퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산를 실시예 899와 유사하게 제조한다.
901) 6-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-1-나프트산을 실시예 732, 단계 d에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.
다음 화합물을 상기한 방법으로 제조한다:
Figure 112006060289308-PCT00405
Figure 112006060289308-PCT00406
Figure 112006060289308-PCT00407
본 발명에 포함되는 다른 화합물을 하기 표 3 내지 6에 나타내었다.
Figure 112006060289308-PCT00408
# R
914. 4-CF3-페닐
915. 4-플루오로페닐
916. 3-CF3-페닐
917. 3-클로로페닐
918. 4-클로로-3-메틸페닐
919. 4-F-3-CF3-페닐
920. 2-피리딜
921. 3-이속사졸릴
922.2-티아졸릴
923. 사이클로프로필
924. 메톡시에틸
925. H
926. 메틸
Figure 112006060289308-PCT00409
# R
927. 4-Cl-페닐
928. 4-플루오로페닐
929. 4-CF3-페닐
930. 2-피리딜
931. 3-이속사졸릴
932. 2-티아졸릴
933. 사이클로프로필
934. 메톡시에틸
935. H
936. 메틸
Figure 112006060289308-PCT00410
# R
937. 3-CH3-페닐
938. 4-클로로페닐
939. 3-CF3-페닐
940. 4-F-3-Cl-페닐
941. 페닐-NH-
942. 4-메틸페닐아미노
Figure 112006060289308-PCT00411
Figure 112006060289308-PCT00412
Figure 112006060289308-PCT00413
Figure 112006060289308-PCT00414
6-클로로-N1-(3-(디메틸아미노)프로필)-N1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2- 디아민의 제조
1-클로로-2-플루오로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.25mL, 8.2mmol), K2CO3(3.44g, 24.6mmol), N',N',N'-트리메틸프로판-1,3-디아민(1.26mL, 8.61mmol) 및 THF의 불균질한 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한다. THF를 감압하에서 제거하고, EtOAc(50ml)에서 재구성한다. 유기 층을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일을 농축한다. 농축된 오일을 EtOH(20mL)에 용해시키고, 이에 라네이 니켈(Raney nickel)(2.5g 습윤, 세정됨)을 가한다. 환원이 관찰되고, 1시간 후, 라네이 니켈(3.8g, 습윤, 세척됨) 분획을 가한다. 반응물을 추가로 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH(10mL)로 세척하고, 농축시킨다. 조 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제(실리카 겔, 구배 용리 0에서 25% CH2Cl2 중 MeOH)하여 6-클로로-N1-(3-(디메틸아미노)프로필)-N1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 황색 오일로서 수득한다. MS m/z = 310.1 [M+H]+. C13H19ClF3N3의 계산치: 309.8.
1-(6-아미노-3,3-디메틸인돌린-1-일)에탄온의 제조
표제 화합물을 미국 특허 공보 2003/0203922에 기재된 방법에 따라 제조한다.
4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오모르폴린의 제조
실온에서 THF(250mL) 중 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(7.00g, 33.48mmol)의 용액에 티오모르폴린(3.45g, 33.48mmol) 및 중탄산나트륨(3.66g, 43.52mmol)을 가한다. 용기를 질소로 퍼징하고, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 여과한다. 유기물질을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 여과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 오렌지색 고체로 수득한다. MS m/z: 293.1 (M+H+); 계산된 MW = 292.28.
4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오모르폴린의 설폭사이드의 제조
MeOH(60mL) 및 물(15mL) 중 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 티오모르폴린(2.0g, 6.84mmol)의 용액에 NaI04(1.61g, 7.53mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이 때에 여과하여 백색 고체 침전물을 제거한다. 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다. MS m/z: 309 (M+H+) ; 계산된 MW = 308.28.
4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 티오모르폴린의 설폰의 제조
MeOH(50mL) 중 4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 티오모르폴린의 설폭사이드(170mg, 0.55mmol)의 용액에 KMnO4(96mg, 0.61mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 수성 포화 나트륨 비설페이트(20mL)를 가하여 급냉시킨다. 반응물을 여과하고, 농축하여 설폰 생성물을 수득한다. MS m/z: 325 (M+H) ; 계산된 MW 324.28.
실시예 625-627의 니트로 그룹을 통상적인 방법, 예를 들면, 팔라듐 촉매하에 수소화하는 방법으로 상응하는 아민으로 환원시킨다. 실시예 625의 환원 생성물은 MS (m/z) = 263.1 (M+H) ; 계산된 MW = 262.30인 것으로 밝혀졌고, 실시예 627의 환원 생성물은 MS (m/z) = 295.1 (M+H+) ; 계산된 MW = 294.30인 것으로 밝혀졌다.
(4-메틸피페라진-1-일)(3-니트로-5-트리플루오로메틸)페닐)-메탄온의 제조
티오닐 클로라이드(30mL) 및 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(10g)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 톨루엔(10mL)으로 처리하고, 이를 감압하에서 제거하여 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 수득한다. 실온에서 CH2Cl2(40mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(2.35g, 9.3mmol)의 용액에 N-메틸피페라진(1.26mL, 9.3mmol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응물을 감압하에서 농축하고, 1M HCl(50mL)에 용해시키고, 수성 층을 Et2O(2 x 20mL)로 세척한다. 수성 층을 6N NaOH로 pH 약 9로 염기성화시키고, 수성 층을 Et20(3 x 50mL)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 물(1 x 20mL)로 세척한 다음, 염수(1 x 20mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 (4-메틸피페라진-1-일)(3-니트로-5-트리플루오로메틸)페닐)-메탄온을 황갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일) 메탄온의 제조
(4-메틸피페라진-1-일(3-니트로-5-트리플루오로메틸)페닐)-메탄온(1.03g, 3.25mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 Pd/C(344mg, 0.32mmol, 10%)를 가한다. 혼합물을 H2 분위기하에서 5시간 동안 정치한다. 반응물을 아르곤으로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하여 (3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일) 메탄온을 미백색 고체로서 수득한다. MS m/z= 288.1 [M+H]+. C13H16F3N3O의 계산치: 287.3.
3급-부틸 7-아미노-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 제조
표제 화합물을 WO 2004085425의 방법에 따라 제조한다.
3급-부틸 3,3-디메틸-6-니트로인돌린-1-카복실레이트의 제조
CH2Cl2(6mL) 중 3,3-디메틸-6-니트로인돌린(미극 특허 공보 2003/0203922)(846mg, 4.4mmol)의 냉각된(빙욕) 용액에 트리에틸아민(2.45mL, 17.6mmol) 및 BOC 무수물(1.01mL, 4.4mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 18시간 동안 가온한다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제(용리액으로서 EtOAc: 헥산을 사용함)하고, 표제 화합물을 갈색 고체로서 분리한다.
3급-부틸 6-아미노-3,3-디메틸인돌린-1-카복실레이트의 제조
MeOH(25mL) 중 3급-부틸 6-아미노-3,3-디메틸인돌린-1-카복실레이트(500mg, 1.9mmol)의 혼합물에 질소하에서 Pd/C(습윤 w/MeOH)를 가하고, 분위기를 수소로 변화시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 농후한 액체로서 수득한다.
1-이소프로필-4-(4-니트로페닐) 피페라진의 제조
바이알에 4-플루오로니트로벤젠(1.41g, 1.06mL, 0.01mol), DIEA(1.92mL, 0.011mmol), 이소프로필피페라진(1.41g, 0.011mmol) 및 DMF(10mL)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 밀봉된 관내에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0에서 10% DCM 중 MeOH로 구배 용리)를 통해 정제하여 1-이소프로필- 4-(4-니트로페닐) 피페라진을 수득한다.
4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤젠아민의 제조.
10% 탄소상 팔라듐(0.05g)을 H2(g) 분위기(벌룬을 통해)하에서 EtOH(50mL) 중 니트로아닐린(0.001mol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 농축하여 암황색 오일을 수득하고, 이를 등용매 100%(90/10/l)(CH2Cl2/CH30H/NH40H)를 사용하여 실리카 상 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. MS m/z = 220 M+H. C13H21N3의 계산치: 219.3.
2-3급-부틸-5-니트로벤젠아민의 제조
농축된 황산(1ℓ)을 기계적 교반기 및 온도 탐침기가 장착된 2ℓ들이 3구 환저 플라스크에 무수 냉-이소프로판올 욕으로 -10℃로 냉각시킨다. 2-t-부틸아닐린(109g, 730mmol)을 가하면 덩어리 고체가 수득된다. 혼합물의 온도가 -10℃로 안정화되면, 칼륨 니트레이트(101g, 1001mmol)를 고체로서 수회 분획으로 4시간 동안 가하고, 온도는 -20 내지 -5℃로 유지한다. 칼륨 니트레이트 전부를 가하고, 반응물을 밤새 교반하여 점차 실온으로 가온시킨다. 반응물을 물로 희석하면서 급냉시킨 다음, EtOAc로 3회 추출한다. EtOAc 추출물을 기체 방출이 멈출 때까지 포화된 NaHC03으로 수회 세척한 다음, 염수로 세척한다. 이어서, EtOAc 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 흑색 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc: 헥산 구배 5-50%를 사용하여 실리카 겔의 칼럼을 통해 용리한다. 용매를 증발시켜 2-3급-부틸-5-니트로벤젠아민을 적색 고체로서 수득한다.
2-브로모-N-(2-3급-부틸-5-니트로페닐) 아세트아미드의 제조
2-3급-부틸-5-니트로벤젠아민(70g, 359mmol) 및 촉매적 양의 DMAP를 THF(1.5ℓ)로 N2하에서 용해시킨다. 트리에틸아민(109g, 1077mmol) 가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 브로모아세틸 브로마이드(207g, 1023mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 부분적으로 감압하에서 농축시키고, 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출한다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 흑색 오일을 수득한다. 오일을 95: 5: 0.5 CH2Cl2 : MeOH: NH40H를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-N-(2-3급-부틸-5-니트로페닐)아세트아미드 갈색 고체로서 수득한다.
N-(2-3급-부틸-5-니트로페닐)-2-(디메틸아미노) 아세트아미드의 제조
2-브로모-N-(2-3급-부틸-5-니트로페닐) 아세트아미드(80g, 253,mmol) 및 탄산칼륨(70g, 506mmol)을 THF(1.75L) 중에 합하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, N,N-디메틸아민(40mL THF 중 2M 용액, 800mmol)을 혼합물에 적가 깔때기로 30분 동안 가한다. 이어서,혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 조 물질을 50% EtOAc: 헥산을 용리액으로서 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-3급-부틸-5-니트로페닐)-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 갈색 고체로서 수득한다.
N-(5-아미노-2-3급-부틸페닐)-2-디메틸아미노) 아세트아미드의 제조
1,4-디옥산(200mL) 중 N-(2-3급-부틸-5-니트로페닐)-2-(디메틸아미노) 아세트아미드(25,8g, 02mmol)의 용액에 최소량의 EtOH 중 10% Pd/C(2.5g)를 슬러리로서 가한다. 혼합물을 비우고, H2로 퍼징하고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 N2로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고, 97.5: 2.5: 0.25에서 95: 5: 0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-아미노-2-3급-부틸페닐)-2-디메틸아미노) 아세트아미드 갈색 고체로서 수득한다. MS (m/z) = 250.2 (M+H) ; C14H23N3O의 계산치: 249.4.
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진의 제조
N-메틸피페라진(30mL, 27.1g, 0.268mol)을 얼물/물에서 냉각시키면서 동시에 3,4-디플루오로니트로벤젠(2.0g, 0.0126mol)을 교반하면서 가한다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 증발시켜 모든 과량의 N-메틸피페라진을 제거하고, 잔사를 1M-염산(30mL)에 용해시킨다. DCM 20mL 분획으로 2회 세척한 후, 용액을 5M-수산화나트륨(10mL)으로 염기성화시킨다. 생성물을 DCM으로 추출하고(20mL로 2회), 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발하여 황색 오일 1.50g을 수득하고, 이는 정치하면 고형화된다.
1-(2-플루오로-4-아미노페닐)-4-메틸피페라진의 제조
표제 화합물을 10% Pd/C 상에서 EtOH 중 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진을 수소화하여 수득한다.
1-메틸-4-[(4-니트로페닐)아세틸] 피페라진의 제조
4-니트로페닐아세트산(2.00g, 0.011mol)을 무수 THF(20mL)에 티오닐 클로라이드(1.03mL, 0.0143mol) 및 촉매적 양의 DMF(2방울)을 점차 가하면서 실온에서 용해시키고, 24시간 동안 교반한다. 완료 후, 반응물을 동일계내에서 N-메틸피페라진(3.85g, 0.038mol)로 급냉시키고, DCM(20mL)의 용액을 실온에서 적가하고, 밤새 교반하여 베이지색 현탁액을 수득한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 DCM (30mL) 및 수산화나트륨(1N, 30mL)에 분배한다. 유기 층을 2회 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 오박색 오일로서 1.50g 수득한다(정치하면 고형화됨).
4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸아닐린의 제조
EtOH(30mL) 중 1-메틸-4-[(4-니트로페닐)아세틸]피페라진(1.5g, 5.70mmol)의 용액을 팔라듐/목탄(10중량%, 50% 습윤, 150mg) 상에서 수소로 대기압 및 실온하에서 18시간 동안 환원시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 분리하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 1.12g 수득한다.
4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸]아닐린의 제조
4-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸아닐린(596mg, 2.55mmol)을 무수 THF(20mL) 중에 질소하에서 수소화알루미늄 리튬(291mg, 2.67mmol)으로 밤새 처리한다. 반응물을 물(3 x 0.29mL)로 급냉시키고, 15% 수산화나트륨(3 x 0.29mL) 및 다시 물(3 x 0.29mL)로 급냉시킨다. 수득한 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 380mg 수득한다.
3-(2-(디메틸아미노)에틸)벤젠아민의 제조
표제 화합물을 에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다. 실시예 444.
N-(2-디메틸아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드의 제조
3-니트로벤조일 클로라이드(2g, 10.77mmol)를 환저 플라스크에 적재하고, N2 분위기하에 위치시키고, 무수 DCM(10mL)에 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디메틸에틸렌디아민(0.98mL, 8.98mmol)을 반응물에 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한다. 18시간 후, 반응에 침전물이 수득되고, 이를 여과하여 분리하고, DCM으로 세척하여 백색 고체 2.28g을 수득하고, 이를 DCM 및 포화 NaHC03 수용액에 분배한다. 유기 층을 감압하에서 제거하고, 수성 층을 DCM로 재추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
3-(N-(2-디메틸아미노에틸카바모일))의 제조
탄소상 아닐린 팔라듐(200mg, 10% w/w)을 3구 플라스크에 적재하고, EtOH(1mL)를 가한다. 이어서, 이를 벌룬을 갖는 쓰리웨이 탭(three-way tap)을 장착한다. 이어서, 플라스크를 진공하에 위치시킨 다음, 질소로 퍼징하고, 이를 2회 반복한다. 아미드(2.0g, 8.4mmol)를 EtOH(20mL)에 용해시키고, 이를 반응물에 가한다. 이어서, 반응물을 진공하에 위치시키고, 질소로 3회 이상 퍼징한다. 이어서, 진공하에 다시 위치시키고, 수소로 퍼징하고, 이를 1회 반복하고, 수소를 채운 벌룬을 이탈시킨다. 반응물을 실온에서 밤새 수소분위기하에서 정치한다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOH로 세척한다. 여액을 합하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 맑은 무색 오일로서 수득한다.
3급-부틸 4-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1-(2H)-카복실레이트의 제조
50mL들이 환저 플라스크로 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민(1g, 4.16mmol) 및 DMF(10mL)를 넣는다. 여기에 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1, 3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1-(2H)-카복실레이트(1.67g, 5.4mmol), 팔라듐 디클로로비페닐포스피노페로센(183mg, 0.24mmol), 탄산칼륨(2.29g, 16.6mmol)을 가한다. 80℃에서 가열하면서 20분 동안 교반한다. 후처리: 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 0에서 8% DCM 중 MeOH 구배를 사용하는 실리카 칼럼으로 정제한다. 최상의 분획을 풀링하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 맑은 오일을 수득하고, 이는 C17H21F3N2O2에 대해 mw 342.36로 예상되는 바와 같이 LC-MS(+)로 질량 343 (M+H)를 나타낸다.
3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민의 제조
100mL들이 환저 플라스크에 LAH(1.518g, 40mmol)를 넣고, THF(30mL) 중에 현탁시킨다. 플라스크를 냉욕에 위치시키고, 3급-부틸 4-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1-(2H)-카복실레이트(1.368g, 4mmol)를 THF(10mL)에 가하고, 이 용액을 LAH 현탁액으로 0℃에서 적가한다. 15분 후, 적가를 완료한다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 환류하에 15시간 동안 교반한다. 후처리: 물(1.5g)을 가하고, 15% NaOH(aq)(w/w)(1.5g)를 가하고, 물(3g)을 가한다. 백색 침전물이 20시간 동안 교반한 후 형성되고, 고체를 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 추가로 정제하지 않고 수행한다. C13H15F3N2에 대해 mw 256.27로 예상되는 바와 같이 LC-MS(+)는 질량 257 (M+H)을 나타낸다.
3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민의 제조
100mL들이 환저 플라스크에 3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민(2.05g, 8mmol) 및 EtOH(40mL)를 넣는다. 플라스크에 아르곤을 뿌리고, 10% 탄소상 팔라듐(100mg)을 가한다. 아르곤 제거하고, 벌룬을 통해 수소로 교체하고, 밤새 실온에서 교반한다. 후처리: 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 불활성 분위기하에서 여과한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 0에서 100% 90/10/1(DCM/MeOH/NH40H) DCM 중 구배를 사용하는 실리카 칼럼을 통해 정제한다. 엷은 황색 오일을 수득한다. C13H17F3N2에 대해 mw 258.28로 예상되는 바와 같이 LC-MS(+)는 질량 259 (M+H)을 나타낸다.
N2,N2-디메틸피리딘-2,5-디아민의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘(3.57g, 22.5mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(5.50g, 67.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(13.7mL, 78.7mmol)을 DMSO(15mL) 중에 합하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 가하고, 목적하는 N,N-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민을 여과하여 분리하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 탄소상 팔라듐(200mg)을 EtOH(40mL) 및 EtOAc(40mL) 중 N,N-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민(1.29g, 7.75mmol)의 용액에 가한다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 H2 분위기하에서 교반하고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
N,1-디메틸-N-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-아민의 제조
THF(180mL) 중 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(7.5g, 36mmol)의 용액에 N,1-디메틸피페리딘-4-아민(5.5g, 43mmol) 및 NaHCO3(6.0g, 71mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS로 출발 물질이 소모되는 것을 관찰한다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, H2O 및 CH2Cl2 사이에서 분배한다. 수성 층을 CH2Cl2로 수회 추출하고, 유기물질을 합한다. 유기물질을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물을 수득한다.
N1-메틸-N1-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민의 제조
MeOH(260mL) 중 N,1-디메틸-N-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-아민(11.3g, 35.6mmol)의 용액에 실온에서 10% Pd/C(1.89g)을 가한다. H2 기체를 용액을 통해 5분 동안 발포시키고, 반응물을 H2 기체 분위기하에서 교반한다. 반응물을 LCMS로 관찰하고, H2 기체를 주기적으로 출발 물질이 소멸될 때가지 가한다. 혼합물을 MeOH로 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물을 수득한다.
1-메틸사이클로프로필아민 하이드로클로라이드의 제조
표제 화합물을 WO 02/010116 A2에 기재된 방법에 따라 제조한다.
4-메톡시-3-니트로벤조일 클로라이드의 제조
4-메톡시-3-니트로벤조산(10.0g, 0.051mol) 및 티오닐 클로라이드(25g, 0.212mol)를 함께 24시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하여 건조한다. 미백색 고체를 다음 단계에서 사용한다.
4-메톡시-3-니트로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
4-메톡시-3-니트로벤조일 클로라이드(1.08g, 0.005mol), 2-아미노피리딘(0.94g, 0.01mol) 및 DIPEA(1.8mL, 0.01mol)를 DCM (10mL) 중에 48시간 동안 교반하여 4-메톡시-3-니트로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드를 형성한다. 중간체를 0에서 100% 헥산 중 EtOAc를 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다.
3-아미노-4-메톡시-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
100mL들이 환저 플라스크에 4-메톡시-3-니트로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(0.735g, 2.69mmol), 10% 탄소상 팔라듐(250mg), EtOH(50mL) 및 아세트산(10mL)를 불활성 분위기하에서 넣는다. 분위기를 수소로 교환하고(벌룬을 통해), 24시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축한 다음, 0에서 100% 헥산 중 EtOAc를 사용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. MS m/z = 244 [M+H]+. C13H13N3O2의 계산치: 243.3.
1-메틸-4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘의 제조
1-메틸피페리딘-4-올(2.99mmol, 344.4mg)을 THF(5mL) 중 칼륨 3급-부톡사이드의 현탁액에 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 2-플루오로-5-트리플루오로메틸 니트로벤젠(2.39mmol, 500mg)을 가하고, 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 실온에서 교반하고, 이때 LC-MS는 목적하는 생성물로 완전히 변환되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축시키고, 암갈색 잔사를 메틸렌 클로라이드(25mL)에 용해시킨다. 이를 물(3 x 20mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득한다. 조 물질(>90% 순도)을 다음 단계 추가의 정제없이 사용한다. LC-MS: 305.1 (M+H)
2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민의 제조
10% 탄소상 팔라듐(100mg)을 100mL들이 환저 플라스크에 위치시키고, 질소로 완전히 플러슁한다. EtOAc(30mL)를 서서히 플라스크에 가한 다음, MeOH(3mL) 중 1-메틸-4-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘(800mg 조)의 용액을 가한다. 플라스크를 비우고, 수소 기체로 수회 퍼징하고, 실온에서 수소하에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, 플라스크를 비우고, 질소로 수회 퍼징한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 황색 고체로서 수득하고(> 90% 순도), 이를 추가의 정제없이 사용한다(617.4mg, 2 단계에 대해 94%). LC-MS: 275.1 (M+H)
3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-벤젠아민의 합성
THF(50mL) 중 LAH(1.84g, 48.5mmol)에 실온에서 THF(10mL) 중 (4-메틸피페라진-1-일)(3-니트로- 5-트리플루오로메틸)페닐)-메탄온(1.54g, 4.85mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 5시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이때 물(1.84mL), 15% aq. NaOH(1.84mL) 및 물(3.68mL)을 연속하여 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0에서 25% CH2Cl2 MeOH, 구배 용리)를 통해 정제하여 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 무색 오일로서 수득한다. MS m/z = 274 [M+H]+. C13H18F3N3의 계산치: 273.3.
1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온의 제조.
아르곤이 뿌려진 16 x 100mm 바이알로 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드(1g, 4.16mmol), 2-피롤리디논(425mg, 5mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(37mg, 0.416mmol), 탄산칼륨(1.15g, 8. 33mmol), 구리(I) 요오다이드(80mg, 0.416mmol) 및 톨루엔(1mL)을 가한다. 바이알을 막고, 교반하면서 85℃에서 24시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하고, DCM 중에서 재구성하고, 실리카를 통해 여과한다. 회색 고체를 수득한다. MS m/z = 245 [M+H]+. C11H11F3N2O의 계산치: 244.2
3-클로로-2,2-디메틸-N-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드의 제조.
CH2Cl2(90mL) 중 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠아민(3.00g, 14.9mmol, 1.0당량)의 용액에 25℃에서 3-클로로-2,2-디메틸프로판oyl 클로라이드(3.9mL, 29.8mmol, 2.0당량)를 가하고, 트리에틸아민(4.2mL, 29.8mmol, 2.0당량)을 가한다. 용액을 40℃로 가열한다. 48시간 후, 용액을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(1: 10 헥산: EtOAc에서 1 : 5 헥산: EtOAc) 3-클로로-2,2-디메틸-N-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드를 수득한다. MS-No (MH+)로 관찰한다.
3,3-디메틸-1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐) 아제티딘-2-온의 제조
아세톤(100mL) 중 3-클로로-2,2-디메틸-N-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드(3.24g, 10.0mmol, 1.0당량)의 혼합물에 K2CO3(3.5g, 25.0mmol, 2.5당량)을 가한다. 혼합물을 50℃로 48시간 동안 가열한다. 여과 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 수득한 잔사 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(1: 10 헥산: EtOAc에서 1 : 5 헥산: EtOAc) 락탐 3을 수득한다. MS (MH+) 289.1 ; C12H12F3N2O3의 계산치: 289.1
1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐-3,3-디메틸아제티딘-2-온의 제조
MeOH(30mL) 중 3,3-디메틸-1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-2-온(1.67g, 5.8mmol, 1.0당량) 및 10% Pd/C(300mg)의 혼합물을 H2 분위기에 노출한다. 출발 물질이 소멸되면, 혼합물을 여과하고, 농축하여 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐-3,3-디메틸아제티딘-2-온을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. MS (MH+) 259.1 ; C12H14F3N2O의 계산치: 259.1.
(R)-1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐} N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
THF(25mL) 중 1-플루오로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.67mL, 4.78mmol)의 용액에 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(0.66g, 5.74mmol) 및 NaHCO3(1.1g, 13.15mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS로 출발 물질이 소멸되고, 생성물이 형성되는 것을 관찰한다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2로 희석하고, H2O로 세척한 다음, 염수로 세척한다. MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 오렌지색 오일로서 수득한다.
R)-1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민의 제조
MeOH(60mL) 중 (R)-N,N-디메틸-1-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민(1.75g, 5.77mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.30g, 0.29mmol)를 가한다. H2 기체를 용액을 통해 5분 동안 발포시키고, 반응물을 실온에서 H2 기체 분위기하에서 교반한다. 반응물을 LCMS로 출발 물질이 소멸되고, 생성물이 형성되는 것을 관찰한다. 혼합물을 MeOH로 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 생성물을 오렌지색/적색 오일로서 수득한다.
1-(티아졸-2-일) 에탄아민의 제조
MeOH(100mL) 중 1-(티아졸-2-일)에탄온(5g, 0.039mol)의 용액에 암모늄 아세테이트(37.88g, 0.492mol)를 실온에서 가하고, 20분 동안 교반한다. 수득한 혼합물에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.73g, 0.028mol)를 가하고, 용액을 1주일 동안 실온에서 교반한다. 6M HCl(30mL)로 급냉한다. 조 생성물 CH2Cl2로 추출하고, 100% CH2Cl2->20% 90: 10: 1 CH2Cl2 : MeOH: NH40H를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 용액을 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 129 (M+1). C5N2S1H8의 질량 계산치: 128.2.
화학식 I 내지 VII의 화합물의 약리학적 특성은 구조적 변화에 따라 다양하지만, 일반적으로 화학식 I 내지 VII의 화합물의 활성은 생체내에서 증명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 시험관내 다수의 약리학적 평가에 의해 증명될 수 있다. 예시되는 약리학적 평가는 본 발명의 화합물 및 염으로 수행한다. 본 발명의 화합물은 10μM 미만의 투여로 Lck 키나제의 억제를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 10μM 미만의 투여로 c-Met 키나제의 억제를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 10μM 미만의 투여로 VEGFR 키나제의 억제를 나타낸다.
생물학적 시험
활성에 관련된 Lck, VEGFR 및/또는 HGF의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효과를 다음과 같이 증명한다.
c-Met 수용체 검정
c-Met 키나제 도메인의 클로닝, 발현 및 정제
c-Met(c-Met 키나제 도메인)의 잔사 1058-1365를 피복하는 PCR 생성물을 사람 간 QuickCloneT cDNA(Invitrogen)로부터 포워드 프리머(forward primer) 5'- ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (SEQ ID NO. 1) 및 역 프리머 5'-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (SEQ ID NO. 2)를 사용하여 생성한다. PCR 생성물을 개질된 pFastBac I 발현 벡터로 표준 분자 생물학적 기술로 클로닝한다(S. japonicum을 보호하여 글루타티온 S-트랜스퍼라제를 다수의 클로닝 사이트에 즉각적 업스트림). GST-c-Met 키나제 도메인 융합(GST-Met) 유전자를 전체 길이 바쿨로바이러스 DNA로 BacToBacTM 시스템(Invitrogen)을 사용하여 옮긴다. 고 5개 세포를 재조합 바쿨로바이러스로 72시간 동안 27℃에서 감염시킨다. 감염된 세포를 원심분리로 수집하고, 펠릿을 -80℃에서 보관한다. 펠릿을 완충액 A(50mM HEPES, pH 8.0, 0.25M NaCl, 10mM 2-머캅토에탄올, 10%(w/v) 글리세롤, 0.5 %(v/v) 프로테아제 억제제 카테일(Sigma P8340)에 재현탁시키고, 4℃에서 균질하게 교반하고, 세포를 미세 유동화하여 10,000psi에서 분열시킨다(Microfluidics). 수득한 용해질을 50,000 x g에서 90분 동안 at 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 글루타티온 sepharoseT 4B 10mL(Amersham)로 배치식으로 흡입한다. 슬러리를 온화하게 밤새 4℃에서 진탕시킨다. 글루타티온 수지를 원심분리로 수집하고, 40mL 완충액 A로 배치식으로 3회 수집한다. 수지를 완충액 B(0.1M NaC로 조절된 완충액 A, 프로테아제 억제제 미만)로 3회 세척한다. 단백질을 25mM 환원된 글루타티온을 함유하는 완충액 B로 용리한다. 완충된 분획을 SDS-PAGE로 분석하고, 10mL 미만으로 농축한다(10mg/mL 전체 단백질). 농축된 단백질을 Superdex 200(Amersham)로 크기 배재 크로마토그래피로 완충액 C(25mM Tris, pH 7.5, 0.1 M NaCl, 10mM 2-머캅토에탄올, 10% 글리세롤) 중에서 분리한다. 분획을 SDS-PAGE로 분석하고, 적합한 분획을 풀링하고, 1mg/mL로 농축한다. 단백질을 분취하고, -80℃에서 저장한다.
바쿨로바이러스(Baculovirus) 세포로부터 사람 GST-cMET의 대안적인 정제
바쿨로바이러스 세포를 용해 완충액 5x(volume/weight)에서 분해한다(50mM HEPES, pH 8.0, 0.25 M NaCl, 5mM 머캅토에탄올, 10% 글리세롤 + 완전한 프로테아제 억제제(Roche (#10019600), 50mL 완충액 당 1 정제). 용해된 세포 현탁액을 100,000 x g(29,300rpm)에서 Beckman 초원심분리 Ti45 로터에서 1시간 동안 원심 분리한다. 상청액을 글루타티온 Sepharose 4B 10mL(Amersham Biosciences)(#27-4574-01)로 배양한다. 배양을 밤새 냉동실(약8℃)에서 수행한다. 수지 및 상청액을 적합한 크기의 일회용 칼럼으로 붓고, 상청액을 통한 흐름을 수집한다. 수지를 10 칼럼 용적(100mL)의 용해 완충액으로 세척한다. GST-cMET를 용해 완충액 중 10mm 글루타티온(Sigma #G-4251) 45mL로 용리한다. 용리액을 15mL 분획으로 수집한다. 용리 분획의 분취량을 SDS PAGE(12% Tris 글리신 겔, Invitrogen, #EC6005BOX)에서 수행한다. 겔을 0.25% Coomassie Blue 염료로 오염시킨다. GST-cMET를 갖는 분획을 Vivaspin 20mL 농축기(#VS2002 ; 10,00 MW cutoff)로 농축시켜 최종 용적 2.0ml 미만이 되게 한다. 농축된 GST-cMET 용액을 Superdex 75 16/60 칼럼(Amersham Biosciences #17-1068-01)에 적용하여 25mM Tris, pH 7.5, 100mM NaCl, 10mm 머캅토에탄올, 10% 글리세롤로 평형을 형성한다. GST-cMET를 완충액으로 1.0mL 분획에 수집된 용리액으로 소크라틱 수행(socratic run)으로 용리한다. 상당한 OD280 판독을 갖는 분획을 다른 12% Tris 글리신 겔에서 수행한다. GST-cMET를 갖는 피크 관을 풀링하고, OD280을 상기한 칼럼 완충액을 블랭크 완충액으로 판독한다.
정제된 GST-cMET의 포스포릴화는 단백질을 3시간 동안 실온에서 다음과 같이 항온처리함으로써 수행한다:
최종 농도
a) 100mm ATP (Sigma #A7699) 25mM
b) 1.0M MgCl2 (Sigma#M-0250) 100mM
c) 200mm 나트륨 오르토바나데이트 (Sigma #S-6508) 15mM
d) 1.0 M Tris-HCl, pH 7.00 (실내) 50mM
e) H20
f) GST-cMET 0.2-0.5mg/mL
항온처리후, 용액을 Vivaspin 20mL 농축기에서 2.00mL 미만의 용적으로 농축시킨다. 용액을 다시 평형형성후 상기에 사용한 동일한 Superdex 75 16/60 칼럼에 적용한다. GST-cMET를 상기한 바와 같이 용리한다. 크로마토그램에서 제1 용리된 피크에 상응하는 용리 분획은 12% Tris 글리신 겔에서 수행되어 GST-cMET을 갖는 분획과 동일하다. 분획을 풀링하고, OD280을 블랭크로서 사용되는 칼럼 완충액으로 읽는다.
키나제 반응 완충액을 다음과 같이 제조한다:
1L당
60mM HEPES pH 7.4 1M 원액 16.7 X 60mL
50mM NaCl 5M 원액 100 X 10mL
20mM MgCl2 1M 원액 50 X 20mL
5mM MnCl2 1M 원액 200 X 5mL
검정을 수행하는 경우, 다음을 새롭게 추가한다:
2mM DTT 1M 원액 500 X
0.05% BSA 5% 원액 100 X
0.1mM Na30V4 0.1M 원액 1000 X
HTRF 완충액은 다음을 포함한다:
50mM Tris-HCl (pH 7.5), 100mM NaCl, 0.1% BSA, 0.05% Tween 20, 5mM EDTA
SA-APC(PJ25S 피코링크 스트렙타비딘-알로피코시아닌 공액, Prozyme Inc.) 및 Eu-PT66(Eu-W1024 표지된 항포스포로티로신 항체 PT66, AD0069, Lot 168465, Perkin-Elmer Inc.)을 새로 추가하여 최종 농도가 다음과 같이 되게 한다:
0.1nM 최종 Eu-PT66
11nM 최종 SA-APC
방법:
1. 다음과 같은 키나제 완충액 중 희석한 GST-cMet (P) 효소 :
8nM GST-cMet (P) 수행 용액(7.32μM 내지 8nM, 915 X, 10μL 내지 9.15mL). 96 웰 투명 플레이트[Costar#3365]에서, 11개 칼럼에 100μL을 가하고, 1개의 칼럼에 키나제 반응 완충액 100μL을 단독으로 가한다.
2. 검정 플레이트 제조:
Biomek FX를 사용하여 10μL 8nM GST-cMet (P) 효소, 48.4μL 키나제 반응 완충액, 1.6100μL 화합물(DMSO 중)(출발 농도 10mM, 1mM 및 0.1mM, 연속 희석 1:3을 10개의 시험 지점에 도달하게함)을 전달하여 96 웰 코스타 투명 플레이트[Costar#3365]중에 도달하고, 수회 혼합한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양한다.
3. 다음과 같은 키나제 반응 완충액 중 가스트린 및 ATP 수행 용액의 제조:
4μM 가스트린 및 16μM ATP 수행 용액
10mL당
가스트린 4μM 원액 (500μM 내지 4μM, 125 X) 80μL
ATP 16μM 원액 (1000 μM to 16 μM, 62.5 X) 160μL
Biomek FX를 사용하여 20μL ATP 및 가스트린 수행 용액을 검정 플레이트에 가하여 반응을 출발시키고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한다.
4. 반응 생성물 5μL를 1시간 동안 80μL HTRF 완충액으로 흑색 플레이트[Costar#3356]에서 이동시키고, 30분 동안 항온처리 후 Discover에서 읽는다.
검정 조건 요약:
KM ATP * - 6μM
[ATP] - 4μM
KM가스트린/p(EY) - 3.8μM
[가스트린] - 1μM
[효소] - 1nM
다양한 효소에 대한 KM ATP, KM 가스트린을 HTRF/33P 라벨링 및 HTRF 방법으로 측정한다.
c-Met 세포계 오토포스포릴화 검정
Hunan PC3 및 마우스 CT26 세포는 ATCC로부터 수득한 것이 이용가능하다. 세포를 다음을 포함하는 성장 매질에서 배양한다: RPMI 1640, 페니실린/스트렙토마이신/글루타아민(IX) 및 5% FBS. 매질 중 2x104 세포를 웰 당 96 웰 플레이트에 평판배양하고, 37℃에서 밤새 배양한다. 이 세포를 성장 매질을 염기성 매질로 교체하여 37℃에서 16시간 동안 혈청-결핍되게 한다(DMEM 저 글루코스 + 0.1 BSA, 120μL 웰 당). 100% DMSO 중 화합물(또는 1mM 및 0.2mM)을 연속하여 (1:3) 3333 배로 96 웰 플레이트 상에서 희석시키고, 칼럼 1에서 11로 DMSO으로 1: 3 희석한다(칼럼 6 및 12는 화합물을 수용하지 않음). 화합물 샘플(2.4μL 웰 당)을 96 웰 플레이트 중 염기성 매질(240μL)에 희석시킨다. 세포를 염기성 매질(GIBCO, DMEM 11885-076)로 1회 세척한 다음, 화합물 용액을 가한다(100μL). 세포를 37℃에서 1시간 동안 배양한다. CHO-HGF(7.5μL)의 (2mg/mL) 용액을 염기성 매질 30mL로 희석시켜 최종 농도 500ng/mL를 수득한다. 이 HGF-함유 매질(120μL)을 96 웰 플레이트로 옮긴다. 화합물(1.2μL)을 HGF-함유 매질에 가하고, 잘 혼합한다. 매질/HGF/화합물(100μL)의 혼합물을 세포에 가하고(최종 HGF 농도-250ng/mL), 37℃에서 10분 동안 배양한다. 세포 용해질 완충액(20mL)을 다음을 함유하도록 제조하고: 1% Triton X-100,50mM Tris pH 8.0, 100mM NaCl, 프로테아제 억제제(Sigma, #P-8340) 200μL, Roche 프로테아제 억제제(Complete,#1-697- 498) 2 정제, 프로테아제 억제제 II (Sigma, #P-5726) 200μL, 및 나트륨 바나데이트 용액(900μL PBS, 100μL 300mM NaVO3, 6μL H202 (30% 원액); 실온에서 15분 동안)(90μL) 교반한다. 세포를 빙냉 1X PBS (GIBCO, #14190-136)로 1회 세척한 다음, 용해 완충액(60μL)을 가하고, 세포를 얼음에서 20분 동안 배양한다.
IGEN 검정을 다음과 같이 수행한다: Dynabeads M-280 스트렙타비딘 비드를 바이오틴화된 안티-사람 HGFR(240μL anti-human-HGFR(R&D system, BAF527 or BAF328) @ 100μg/mL + 360μL 비드(IGEN #10029 + 5.4μL 완충액-PBS/1% BSA/0.1% Tween20)을 30분 동안 실온에서 회전시키면서 미리 배양한다. 항체 비드(25μL)를 96 웰 플레이트로 옮긴다. 세포 용해질 용액(25μL) 을 가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕한다. 항포스포티로신 4G10(Upstate 05-321)(19.7μL 항체 + 6mL 1X PBS)(12.5μL)을 각각의 웰에 가하고, 1시간 동안 실온에서 배양한다. 항마우스 IgG ORI-Tag(ORIGEN #110087)(24μL 항체 + 6mL 완충액)(12.5μL)를 각 웰에 가하고, 실온에서 30분 동안 배양한다. 1X PBS(175μL)를 각 웰에 가하고, 전자화학적 발광(electrochemiluminescence)을 IGEN M8로 판독한다. 원래 데이타를 4-파라미터 피트식(4-parameter fit equation)을 사용하여 XLFit에서 판독한다. IC50 값을 Grafit software을 사용하여 측정한다. 실시예 3-4, 9, 25-27, 37-38, 41,85, 91-93, 87-88, 90, 107-108, 111, 114-115 및 133은 PC3 세포에서 1.0μM 미만의 IC50 값으로 활성을 나타낸다. 실시예 1,3-4, 9,25-27, 38,40, 46, 50-51, 53-54, 64, 66, 70, 73, 76, 85, 88-91, 92-93, 87-90, 104-105, 107 및 109-111은 CT26 세포에서 1.0μM 미만의 IC50 값으로 활성을 나타낸다.
HUVEC 증식 검정
사람 탯줄 정맥 내피 세포를 Clonetics, Inc.로부터 구입하고, 이는 공여자의 풀로부터 수집된 냉동보존 세포이다. 이 세포를 통로 1에서 녹이고, EBM-2 완전한 매질에서 통로 2 또는 3까지 확장시킨다. 세포를 트립신화하고, DMEM + 10% FBS + 항생제에서 세척하고, 1000rpm에서 10분 동안 회전시킨다. 세포를 원심분리하기 전에, 소량을 세포 계수를 위해 수집한다. 원심분리 후, 매질을 폐기하고, 세포를 적합한 용적의 DMEM + 10% FBS + 항생제에 현탁시켜 농도 3 x 105 세포/mL를 성취한다. 다른 세포 계수를 수행하여 세포 농도를 확인한다. 세포를 DMEM + 10% FBS + 항생제 중 3 x 104 세포/mL로 희석시키고, 100μL의 세포를 96-웰 플레이트에 가한다. 세포를 37℃에서 22시간 동안 배양한다.
배양 기간 전에, 화합물 희석물을 준지한다. 5-포인트, 5배 연속 희석물을 DMSO 중에 목적하는 최종 농도보다 400-배 많은 농도로 준비한다. 2.5μL의 각 화합물 희석액을 추가로 전체 1mL DMEM + 10% FBS + 항생제(400x 희석)로 희석한다. 0.25% DMSO를 함유하는 매질을 또한 0μM 화합물 샘플에 대해 준비한다. 22시간 시간 지점에서, 매질을 세포로부터 제거하고, 100μL의 각 화합물 희석액을 가한다. 세포를 37℃에서 2 내지 3시간 동안 배양한다.
화합물을 미리 배양하는 동안, 성장 인자를 적합한 농도로 희석한다. VEGF 또는 bFGF를 포함하는 DMEM + 10% FBS + 항생제의 용액을 50, 10, 2,0. 4,0. 0.08 및 0ng/mL로 준비한다. 화합물-처리된 세포의 경우, 50ng/mL 또는 20ng/mL 최종 농도에 대해 VEGF 550ng/mL 또는 bFGF 220ng/mL의 용액을 각각 준비하고, 이 때 10μL 각각을 세포에 가한다(110μL 최종 용적). 적합한 시간에, 화합물을 가한 후, 성장 인자를 가한다. VEGF를 플레이트의 하나의 세트에 가하고, 동시에 bFGF를 플레이트의 다른 세트에 가한다. 성장 인자 조절 곡선에 대해, 플레이트 1 및 2의 웰 B4-G6 상 매질을 VEGF 또는 bFGF를 다양한 농도(50-0ng/mL)로 포함하는 매질과 교체한다. 세포를 37℃에서 추가로 72시간 동안 배양한다.
72시간 동안 항온처리 한 후, 매질을 제거하고, 세포를 PBS로 2회 세척한다. PBS로 두번째 세척한 후, 플레이트를 서서히 탭핑하고, 과량의 PBS를 제거하고, 세포를 -70℃에 적어도 30분 동안 위치시킨다. 세포를 녹이고, CyQuant 형광 염료(Molecular Probes C-7026)를 사용하여 제조자의 추천에 따라 분석한다. 플레이트를 Victor/Wallac 1420 워크스테이션 상에서 485nm/530nm(여기/방출)에서 판독한다. 원래 데이나를 수집하고, 4-파라미터 피트 식을 사용하여 XLFit에서 분석한다. 이어서, IC50 값을 측정한다.
실시예 114-117 및 120-121은 VEGF-자극된 HUVEC 증식를 500nM 미만의 수준에서 억제한다.
래트 각막 신혈관생성 마이크로포켓 모델
생명체 측에서: 중량이 250g인 암컷 스프라그 돌리 래트(Female Sprague Dawley rat)를 5개 처리 그룹으로 임의로 나눈다. 수술 24시간 전에 비히클 또는 화합물로 미리 경구 투여하여 처리하고, 1일에 한번 추가로 7일 동안 계속한다. 수술날짜에, 래트를 이소플루오란 가스 챔버에서(2.5ℓ/min 산소 + 5% 이소플루오란를 전달함)에서 일시적으로 마취시킨다. 오토스코프(othoscope)를 동물의 입에 위치시키고, 음성코드를 가시화한다. 팁-무딘 와이어를 음성 코드 사이에 넣고, 기관내-테플론 관(Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18)을 위치시키기 위한 가이드로 사용한다. 용적 조절된 벤틸레이터(ventilator)(Harvard Apparatus, Inc. Model 683)를 기관내 관에 연결하여 산호 및 3% 이소플루오란 혼합물을 전달한다. 심층 마취를 한후, 수염을 짧게 자르고, 눈 영역 및 눈을 베타딘 소프(Betadine soap)로 온화하게 세척ㅎ고, 멸균 염수로 헹군다. 각막을 프로파라케인(Proparacaine) HCl 안과적 국소 마취 용액(0.5%)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL) 한두 방울로 자극한다. 이어서, 래트를 양분된 현미경하에 놓고, 각막 표면으로 초점을 맞춘다. 수직 절개를 각막의 중간선에서 다이아몬드 블레이드 나이프를 사용하여 수행한다. 포켓을 미세 가위를 사용하여 만들어 눈둘레를 향해 파인 기질의 연결 조직 층을 분리한다. 포켓 정점과 가장자리 사이의 거리는 약 1.5mm이다. 포켓을 만들 후, . 침지된 니트로셀룰로즈 디크르 필터(Gelman Sciences, Ann Arbor MI.)를 포켓의 취구에 삽입한다. 이 외과적 과정을 두 눈에서 수행한다. rHu-bFGF 침지된 디스크를 오른족 눈에 위치시키고, rHu-VEGF 침지된 디스크를 왼쪽 눈에 위치시킨다. 비히클 침지된 디스크를 두 눈에 위치시킨다. 디스크를 목적하는 거리에 가장자리 혈관으로부터 밀어넣는다. 안과적 항생제 연고를 눈에 적용하여 건조 및 감엽을 막는다. 7일 후, 래트를 CO2 질식으로 안락사시키고, 눈을 적출한다. 눈의 망막 반구를 관찰하여 고정되게 하고, 눈을 포르말린에 밤새 위치시킨다.
후 모르템(Mortem) 측면: 고정한지 24시간 후, 관심대상의 각막 영역을 미세한 핀셋 및 레이저 블레이드를 사용하여 안구로부터 절개해냈다. 망막 반구를 트리밍하고, 수정체를 추출하고, 폐기한다. 각막 돔(dome)을 이등분하고, 과잉의 망막을 트리밍한다. 홍채, 결막 및 관련된 림프 샘을 주심스럽게 얇게 뜬다. 최정 절단을 하여 디스크, 가장자리 및 주요한 신혈관 생성 영역을 포함하는 사각형 3x3mm을 수득한다.
전체 영상 기록: 각막 표본을 Nikon SMZ-U 입체 현미경(A. G. Heinz)이 탑재된 Sony CatsEye DKC5000 카메라(A. G. Heinz, Irvine CA)를 사용하여 디지탈 촬영을 한다. 각막을 증류수에 담그고, 트랜스-조명을 약 5.0 직경 크기로 통해 촬영한다.
영상 분석: 다수의 종말점을 트리밍(trimming) 후 전체 표본 각막으로부터 수집된 디지탈 마이크로그래프를 사용하여 생성하고, 메타모프(Metamorph) 이미지 분석 시스템(Universal Imaging Corporation, West Chester PA)에서 영상 분석을 사용한다. 3개의 측정방법이 사용된다: 가장자리에서 디스크 위치 거리, 디스트 위치 거리의 중간점에서 2.0mm 직각선을 교차하는 혈관 수, 및 역치로 결정된 혈관 영역의 확산 퍼센트.
일반적인 제형:
PBS 비히클 중 0.1% BSA: 0.025g의 BSA를 멸균 1X 포스페이트 완충된 염수ㅍ25.0mL에 가하고, 온화하게 진탕하여 완전히 용해시키고, 0.2μM에서 여과한다. 개별직인 1.0mL 샘플을 25 단일 사용 바이알로 분취하고, -20℃에서 사용할 때까지 저장한다. rHu-bFGF 디스크에 대해, 이 0.1% BSA 용액의 바이알을 실온에서 녹인다. 녹인 후, DTT의 100mM 원액 용액 10μL를 1mL BSA 바이알에 가하여 최종 농도 0.1% BSA 중 1mM DTT를 수득한다.
rHu-VEGF 희석: 디스크를 이식하기 전, 상기 0.1% BSA 비히클 23.8μL을 10μg rHu-VEGF 동결건조된 바이알에 가하여 최종 농도 10μM을 수득한다.
rHu-bFGF: 원액 농도 180ng/μL: R&D rHu-bFGF: 상기 적합한 비히클 139μL을 25μg 바이알에 가하고, 바이알을 동결건조시킨다. 13.3μL의 [180ng/μL] 원액 바이알에 26.6μL 비히클을 가하여 최종 농도 3.75μM을 수득한다.
니트로-셀룰로즈 디스크 제조: 20-게이지 니들의 팁(tip)을 사각으로 자르고 연마지로 경사지게 하여 펀치를 만든다. 이어서, 이러한 팁을 사용하여 0.5mm 직경 디스크를 니트로셀룰로즈 여과지 시트(Gelman Sciences)로부터 절단하는데 사용한다. 제조된 디스크를 PBS 비히클 중 0.1% BSA, 10 JIM rHu-VEGF(R&D Systems, Minneapolis, MN), 또는 3.75μM rHu-bFGF(R&D Systems, Minneapolis, MN)의 용액중 에펜도르프 마이크로퓨지관(Eppendorf microfuge tube)에 위치시키고, 사용하기 전에 45-60분 동안 침지시킨다. 각각의 니트로셀룰로즈 여과 디스크에 약 0.1μL 용액을 흡수시킨다.
래트 미세포켓 검정에서, 본 발명의 화합물은 50mg/kg/day 미만의 투여량으로 혈관형성을 억제할 수 있다.
종양 모델
A431 세포(ATCC)를 배양액에서 확장하고, 수집하고, 5-8주령 암컷 누드 마우스(CD1 nu/nu, Charles River Labs)(n=5-15)로 피하 주사한다. 경구 급식(10-200mpk/dose)에 의해 화합물의 후속적 투여는 종양 세포를 접종하고 0 내지 29일 후에 시작하고, 일반적으로 시험 동안 1일 1회 또는 2회로 계속한다. 종양 성장의 진행은 3차원 캘리퍼 측정기(three dimensional caliper measurement)로 병행하고, 시간 함수로서 기록한다. 초기 통계 분석은 반복 측정 검정으로 수행되고(repeated measures analysis of variance; RMANOVA), 이어서 Scheffe post hoc 시험으로 다수에 대해 비교한다. 비히클 단독(Ora-Plus, pH 2.0)은 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 150mpk 미만으로 투여하는 경우 활성이 된다.
사람 신경교종 종양 세포(U87MG 세포, ATCC)를 배양액에서 확장하고, 수집하고, 5-8주령 암컷 누드 마우스(CD1 nu/nu, Charles River Labs)(n=10)로 피하 주사한다. 경구 급식으로 또는 IP (10-100mpk/dose)에 의해 화합물의 후속적 투여는 종양 세포를 접종하고 0 내지 29일 후에 시작하고, 일반적으로 시험 동안 1일 1회 또는 2회로 계속한다. 종양 성장의 진행은 3차원 캘리퍼 측정기로 병행하고, 시간 함수로서 기록한다. 초기 통계 분석은 반복 측정 검정으로 수행되고(RMANOVA), 이어서 Scheffe post hoc 시험으로 다수에 대해 비교한다. 비히클 단독(captisol 등)은 음성 대조군이다. 본 발명의 화합물은 100mpk 미만으로 투여하는 경우 활성이 된다.
LCK-균질한 시간 결정 형광성(HTRF) 키나제 검정:
LCK HTRF 검정을 LCK로 바이오틴화된 펩타이드 가스트린을 포스포릴화하는 ATP의 존재하에 시작한다. 반응을 90분 동안 배양한다. 검정 검출 시약을 가하여 급냉시키는데, 이는 효소를 희석하여 반응을 중지시키면서 EDTA의 존재로 인해 금속을 킬레이트화시킨다. 검출 시약을 가하고, 검정을 30분 동안 배양하여 검출 시약이 평형형성이 되게 한다.
LCK HTRF 검정은 10μL의 100% DMSO 중 화합물, 15μL의 ATP 및 바이오틴화된 가스트린, 및 15μL의 LCK KD GST(225-509)를 최종 용액 40μM에 대해 포함한다. 가스트린의 최종 농도는 1.2μM이다. ATP의 최종 농도는 0.5μM(Km app= 0.6μM +/- 0.1) 및 LCK의 최종 농도는 250μM이다. 완충액 조건은 다음과 같다: 50mM HEPES pH 7.5, 50mM NaCl, 20mM MgCl, 5mM MnCl, 2mM DTT, 0.05% BSA.
검정을 급냉하고, 검출 시약 160μL로 정지킨다. 검출 시약은 다음과 같다: 50mM Tris, pH 7.5, 100mM NaCl, 3mM EDTA, 0.05% BSA, 0.1% Tween20로 제조된 완충액. 판독하기 전에 완충액에 다음을 가한다: 스텝타비딘 알로피코시아닌(SA-APC) 검정 중 최종 농도 0.0004mg/mL 및 유로필화된 항포스포티로신 Ab (Eu-항PY) 최종 농도 0.025nM.
검정 플레이트를 Discovery 또는 RubyStar에서 판독한다. eu-anti-PY를 320nm에서 여기시키고, 615nm에서 방출시켜 SA-APC를 여기하고, 다시 655nm에서 방출시킨다. 655nm에서(펩타이드의 포스포릴화에 의해 Eu-anti-PY로 매우 근접하기 때문에 여기됨) 유리 Eu-anti-PY에 대한 SA-APC의 비는 615nm에서 기질 포스포릴화를 제공할 수 있다.
사람 혼합된 림프구 반응(huMLR):
이러한 검정의 목적은 동종이계 T 세포 자극의 시험과내 모델에서 T 세포 활성 억제제의 잠재성을 시험하는 것이다. 사람 주변 혈액 림프구(hPBL; 2 x 105/웰)를 동종이계 자극제로서 미토마이신 C-처리된 B 리포블라스토이드(lymphoblastoid) 세포(JY 세포주; 1 x 105/웰)로 잠재적 억제제 화합물의 존재 또는 부재하에 96-웰 환저 조직 배양 플레이트에서 배양한다. 이러한 배양물을 37℃에서 5% CO2 중에 총 6일 동안 배양한다. hPBL의 증식 반응을 초기 배양한지 5일 및 6일 후에 밤새 3H-티미딘 혼입으로 측정한다. 세포를 유리 섬유 필터로 수집하고, 3H-티미딘을 DNA로 혼입하여 액체 신틸레이션 계수기로 분석한다. 실시예 289, 314, 325, 342, 467, 541, 583, 589, 611, 657, 732 및 816은 IC50 100nM에서 T-세포 활성을 억제한다.
Jurkat 증식/생존 검정:
이러한 검정의 목적은 Jurkat 사람 T 세포주에서 일반적인 화합물의 항증식/세포독성 효과를 시험하는 것이다. Jurkat 세포(1 x 105/웰)를 96-웰 편평한-바닥 조직 배양 플레이트에 화합물 희석액의 존재 또는 부재하에 배양하고, 72시간 동안 37℃에서 5% CO2 중에 배양한다. 실행가능한 세포 수를 10μL/웰 WST-1 염료를 가하여 배양 마지막 4시간 동안 측정한다. WST-1 염료 변환은 테트라졸륨 염료의 환원에서 활성 미토콘드리아 전자 이동을 신뢰한다. 염료 변환은 OD에 의해 450-600nm에서 판독된다.
항CD3/CD28-유도된 T 세포 IL-2 분비 및 증식 검정:
이 검정의 목적은 사람 T 세포 중 T 세포 수용체(TCR; CD3) 및 CD28 신호화 경로 억제제의 잠재성을 시험하는 것이다. T 세포를 사람 주변 혈액 림프구(hPBL)로부터 정제하고, 96-웰 조직 배양 플레이트(1 x 105 T 세포/웰)에서 항 CD3 및 항CD28 항체를 배합하여 자극하기 전에 미리 화합물과 배양하거나 화합물 없이 배양한다. 세포를 약 20시간 동안 37℃에서 5% CO2 중에 배양한 다음, 상청액 중 분비된 IL-2를 사이토킨 ELISA(Pierce/Endogen)에 의해 정량한다. 이어서, 웰에 잔류하는 세포를 3H-티미딘으로 밤새 펄싱하여 T 세포 증식 반응을 검정한다. 세포를 유리 섬유 필터로 수집하고, 3H-티미딘을 DNA로 혼입하여 액체 신틸레이션 계수기로 분석한다. 비교 목적을 위해, 포볼 미리스틱 산(PMA) 및 칼슘 이온투과담체를 배합하는데 사용하여 정제된 T 세포로부터 IL-2 분비를 유도할 수 있다. 잠재성 억제제 화합물을 상기한 바와 같이 항CD3 및 -CD28 항체에 대한 이러한 반응의 억제에 대해 시험할 수 있다.
다음 특허 및 특허 출원에 기재된 다른 화합물을 배합 요법으로 사용할 수 있다: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 및 WO 00/02871.
다른 양태에서, 이러한 배합은 하나 이상의 항혈관형성 제와 배합하는 본 발명의 조성물을 포함한다. 제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시험관내에서 합성되어 제조되는 화학적 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사핵 및 이의 배합물을 포함한다. 제제는 작용제, 길항제, 알로스테릭 조절제, 톡신일 수 있고, 또는 보다 일반적으로 이의 목적물을 억제 또는 자극하는 작용을 하고(예를 들면, 수용체 또는 효소 활성 또는 억제), 이에 따라 세포사를 촉진하거나 세포 성장을 저지한다.
예시적인 항종양 제제는 유방암 및 다른 형태의 암 치료에 사용될 수 있는 HERCEPTINTM(trastuzumab), 및 호지킨 림프종 및 다른 형태의 암 치료에 사용될 수 있는 RITUXANTM(rituximab), ZEVALINTM(ibritumomab tiuxetan) 및 LYWHOCIDETM(epratuzumab), 만성 골수 백혈병 및 위장관 버팀질 종양의 치료에 사용될 수 있는 GLEEVACTM, 및 비호지킨 림프종 치료에 사용될 수 있는 BEXXARTM(iodine 131 tositumomab)을 포함한다.
예시적인 항혈관형성 제제는 ERBITUXTM(IMC-C225), KDR (키나제 도메인 수용체) 억제제(예를 들면, 키나제 도메인 수용체를 특이 결합한 항체 및 항원 결합 영역), 항VEGF 제제(예를 들면, VEGF, 또는 수용성 VEGF 수용체를 특이 결합한 항체 또는 항원 결합 영역 또는 이의 리간드 결합 영역), 예를 들면, AVASTINTM 또는 VEGF- TRAP, 및 항VEGF 수용체 제제(예를 들면, 이에 특이 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제제(예를 들면, 이에 특이 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 예를 들면, ABX-EGF(panitumumab), IRESSATM(gefitinib), TARCEVATM(erlotinib), anti-Angl 및 anti-Ang2 제제(예를 들면, 이에 특이 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역 또는 이의 수용체, 예를 들면, Tie2/Tek) 및 anti-Tie2 키나제 억제제(예를 들면, 이에 특이 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 간세포 성장 인자(HGF, 산란 인자로 공지됨)의 길항제와 같은 성장 인자의 활성을 특이 결합하고 억제하는 하나 이상의 제제(예를 들면, 항체, 항원 결합 영역, 또는 용해성 수용체) 및 이의 수용체 "c-met"를 특이 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함할 수 있다.
다른 항혈관형성 제제는 Campath, IL-8, B-FGF, Tek 길항제[참조: Ceretti et al., 미국 공보 2003/0162712; 미국 특허 6,413,932), anti-TWEAK 제제(예를 들면, 특이 결합되는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 용해성 TWEAK 수용체 길항제; 참조: Wiley, 미국 특허 6,727,225), 인테그린의 이의 리간드에의 결합을 길항하는 ADAM 디스인테크린 도메인[참조: Fanslow et al., 미국 공보 2002/0042368), 특이 결합 항-eph 수용체 및/또는 안티에프린 항체 또는 항원 결합 영역(미국 특허 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 및 같은 계통의 특허) 및 항PDGF-BB 길항제(예를 들면, 특이 결합 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐만 아니라, PDGF-BB 리간드에 특이 결합되는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제제(예를 들면, 이에 특이 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다.
추가의 항혈관형성/항종양 제제는 다음을 포함한다: SD-7784 (Pfizer, USA); cilengitide.(Merck KGaA, Germany, EPO 770622); pegaptanib octasodium, (Gilead Sciences, USA); Alphastatin, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); ilomastat, (Arriva, USA, US 5892112); emaxanib, (Pfizer, USA, US 5792783); vatalanib, (Novartis, Switzerland); 2-메톡시에스트라디올, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Ireland); 아네코르타브 아세테이트, (Alcon, USA); 알파-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP-7055,(Cephalon, USA); anti-Vn Mab, (Crucell, Netherlands) DAC:항혈관형성제, (ConjuChem, Canada); Angiocidin, (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japan); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP-79787, (Novartis, Switzerland, EP 970070); ARGENT 기술, (Ariad, USA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, USA); 피브리노겐-E 단편, (BioActa, UK); 혈관형성 억제제, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567, (Abbott, USA); Metastatin, (EntreMed, USA); 혈광형성 억제제, (Tripep, Sweden); maspin, (Sosei, Japan); 2-메톡시에스테라디올, (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX, USA); Benefin, (Lane Labs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japan); TAN-1120, (Takeda, Japan); FR-111142, (Fujisawa, Japan, JP 02233610); 혈소판 인자 4, (RepliGen, USA, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제, (Borean, Denmark); 암 치료, (University of South Carolina, USA); bevacizumab (pINN), (Genentech, USA); 혈관형성 억제제, (SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb, alpha5beta3 인테그린, 2차 생성, (Applied Molecular Evolution, USA and MedImmune, USA); 유전 치료, 망막병증, (Oxford BioMedica, UK); 엔자스타우린 하이드로클로라이드 (USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USA and Sanofi-Synthelabo, France); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); 혈관형성 억제제, (Alchemia, Australia); VEGF 길항제, (Regeneron, USA); rBPI 21 및 BPI-유도된 혈관형성 억제제, (XOMA, USA); PI 88, (Progen, Australia); cilengitide (pINN), (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); cetuximab (INN), (Aventis, France); AVE 8062, (Ajinomoto, Japan); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, New Zealand); SG 292, (Telios, USA); Endostatin, (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161, (Attenuon, USA); ANGIOSTATIN, (Boston Childrens Hospital, USA); 2-메톡시에스트라디올, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); vatalanib (pINN), (Novartis, Switzerland and Schering AG, Germany); 조직 인자 경로 억제제, (EntreMed, USA); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, USA); xanthorrhizol, (Yonsei University, South Korea); 백신, 유전계, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATIN, (EntreMed, USA); troponin I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-구아니딘, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); motuporamine C, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech Group, UK); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japan); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canada); 백신, 혈관형성, (EntreMed, USA); 우로키나제 플라스미노겐 활성 억제제, (Dendreon, USA); oglufanide (pINN), (Melmotte, USA); HIF-1alfa 억제제, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Germany); Angiocidin, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, France); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japan); 약물 전달 시스템, 안내, 2-메톡시에스트라디올, (EntreMed, USA); anginex, (Maastricht University, Netherlands, and Minnesota University, USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Switzerland); VEGI, (ProteomTech, USA); 종양 괴사 인자-알파 억제제, (National Institute on Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA and SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG , (Boston Childrens Hospital, USA and EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems, USA); MAb, alpha5 beta1, (Protein Design, USA); KDR 키나제 억제제, (Celltech Group, UK, and Johnson & Johnson, USA); GFB 116, (South Florida University, USA and Yale University, USA); CS 706, (Sankyo, Japan); 콤브레타스타틴 A4 전구약물, (Arizona State University, USA); chondroitinase AC, (IBEX, Canada); BAY RES 2690, (Bayer, Germany); AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japan, and TAP, USA); AG 13925, (Agouron, USA); Tetrathiomolybdate, (University of Michigan, USA); GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang, South Korea); MAb, 혈관 내피 성장 인자, (Xenova, UK); irsogladine (INN), (Nippon Shinyaku, Japan); RG 13577, (Aventis, France); WX 360, (Wilex, Germany); squalamine (pINN), (Genaera, USA); RPI 4610, (Sirna, USA); 암 치료, (Marinova, Australia); 헤파라나제 억제제, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, South Korea); Honokiol, (Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG, Germany); ZK Angio, (Schering AG, Germany); ZK 229561, (Novartis, Switzerland, and Schering AG, Germany); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japan); VEGF 수용체 조절제, (Pharmacopeia, USA); VE-cadherin-2 길항제, (ImClone Systems, USA); Vasostatin, (National Institutes of Health, USA);vaccine, Flk-1, (ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japan); TumStatin, (Beth Israel Hospital, USA); 절단된 용해성 FLT 1 (혈관 내피 성장 인자 수용체 1), (Merck & Co, USA); Tie-2 리간드, (Regeneron, USA); 및 트롬보스폰딘 1 억제제, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA).
제형
본 발명은 하나 이상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(집합적으로 "담체" 물질로 언급됨) 및, 목적하는 경우, 다른 활성 성분을 포함하는 화학식 I 내지 VII의 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 부류를 포함한다. 본 발명의 활성 화합물을 임의의 적합한 경우로, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 약제학적 조성물 형태로 의도되는 치료에 효과적인 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들면, 경구, 점막, 국소, 직장, 폐, 예를 들면, 흡입 스프레이, 또는 혈관내, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 수조내 및 흡입 기술을 포함하는 비경구로 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 투여 단위 제형으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 활성 화합물을 약리학적으로 통상적인 방법으로 가공하여 사람 및 다른 포유동물을 포함하는 환자에게 투여하기 위한 의학적 제제를 제조할 수 있다.
경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캘슐, 현탁제 또는 액제의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 특정 양을 포함하는 투여 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들면, 이들은 활성 성분을 1 내지 2000mg, 바람직하게는 약 1 내지 500mg 포함할 수 있다. 사람 또는 다른 포유 동물에서 적합한 일일 투여량은 환자의 상태 및 다른 인자에 의존하여 다양할 수 있지만, 일상적인 방법을 사용하여 결정된다.
투여되는 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투여 섭생은 환자의 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질환 형태, 질환의 중증도, 투여 경로 및 회수, 및 사용되는 특정 화합물을 포함하는 다양한 인자에 좌우된다. 따라서, 투여 섭생은 광범위하게 다양하지만, 표준 방법을 사용하여 일반적으로 결정될 수 있다. 체중 1kg에 대해 약 0.01 내지 100mg/kg, 또는 약 0.01 내지 20mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 10mg/kg의 투여량이 적합할 수 있다. 일일 투여는 하루에 1 내지 4회로 투여될 수 있다.
치료학적 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 통상적으로 배합한다. 당해 투여되는 화합물은 락토즈, 수크로즈, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아라비아 고무, 나트륨 알키네이트, 폴리보닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합되어, 편리하게 투여하기 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 중 활성 화합물이 분산되어 제조되는 조절되는 방출 제형을 포함할 수 있다.
건선 및 다른 피부 상태의 경우, 본 발명의 화합물의 국소제제를 환부에 1일 2 내지 4회 도포하는 것이 바람직할 수 있다.
국소 투영 적합한 제형은 피부를 통해 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제(예를 들면, 도찰제, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트) 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 액적을 포함한다. 본 발명의 활성 성분의 적합한 국소 투여량은 한번에 투여시 0.1mg 내지 150mg이고, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여된다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들면, 제형의 1% 내지 2중량%이고, 10% w/w정도로 다양 포함할 수 있지만, 바람직하게는 5% w/w 미만, 보다 바람직하게는 제형의 0.1% 내지 1%이다.
연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 이용할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 수중 유 크림 베이스로 제형화될 수 있다. 경우에 다라, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들면, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 활성 성분의 흡착 또는 침투를 피부 또는 다른 환부를 통해 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 피부 침투 증진제의 예는 DMSO 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경치 장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 형태 또는 고체 매트릭스 변형물을 사용하여 수행할 수 있다. 다른 경우, 활성제는 연속적으로 저장소 또는 미세캡슐에서 막을 통해 수령자의 피부 또는 점막과 접촉되는 활성제 침투 부착물로 전달된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 조절되고 미리결정된 활성 성분의 속도로 수령자에게 투여할 수 있다. 미세캡슐의 경우, 캡술화제제는 또한 막으로서 작용할 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 방법에서 공지된 성분으로 이루어질 수 있다. 당해 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 하나 이상의 유화제의 혼합물을 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와 함께 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제를 함께 포함한다. 또한, 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 유화제를 안정화제를 사용하거나 사용하지 않고 소위 유화된 왁스를 제조하고, 오일 및 지방과 혼합된 왁스를 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스로 제조한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼은 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스 또는 당해 기술분야에 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
제형을 위한 적합한 오일 및 지방의 선택은 목적하는 향장학적 특성을 기초로 하고, 이는 약제학적 에멀젼 제형에 사용되는 대부분 오일 중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따랏, 크림은 바람직하게는 관 또는 다른 용기로부터 누출을 예방하기에 적합한 농도를 갖는 비유성 비오염성 및 세정가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 측쇄, 모노- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들면, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 측쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 좌우되어 단독으로 또는 배합되어 사용할 수 있다. 선택적으로, 고 융점 액체, 예를 들면, 백색 연성 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광물성 오일을 사용할 수 있다.
국에 국소 투여하기에 적합한 제형은 또한 활성 성분을 활성 성분에 대해 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해시키거나 현탁시킨 안점적액을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제형 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w로 존재한다.
비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액을 멸균 분말 또는 과립으로부터 하나 이상의 경구 투여를 위한 제형에서 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제를 사용하여 또는 적합한 분산 제제 또는 습윤 제제 및 현탁 제제를 사용하여 제조할 수 있다. 화합물을 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌, 글리콜, EtOH, 옥수수 오일, 면실유, 낙화생유, 참기름, 벤질 알콜, 나트륨 클로라이드, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충액 중에 용해시킬 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방법이 약제학적 분야에 널리 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로즈, 또는 물을 포함하는 적합한 담체와 함께, 또는 사이클로덱스트린(ie. Captisol), 공용매 가용화물(ie. 프로필렌 글리콜) 또는 교질 가용화물(ie. Tween 80)와 함께 조성물로서 주사하여 투여할 수 있다.
멸균 주사 제제는 또한 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중, 예를 들면, 1,3-부탄디올의 용액으로서 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 분산 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 브랜드의 고정 오일을 사용할 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사 제제에서 사용된다.
폐 투여의 경우, 약제학적 조성물은 에어로졸 형태 또는 건조 분말 에어로졸을 포함하는 흡입제로 투여할 수 있다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는 약물을, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용융되고 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
약제학적 조성물을 멸균과 같은 통상적인 약제학적 조작으로 수행할 수 있고, 및/또는 통상적인 보조제, 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤 제제, 유화제, 완충액 등을 포함할 수 있다. 정제 및 환제를 추가로 장 피복물로 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향 제제를 포함할 수 있다.
상기는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 당해 화합물에 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백한 변형 및 변화는 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위 및 특성내에 있는 것으로 의도된다.
상기 기재로부터, 당해 기술 분야의 숙련가들은 용이하게 본 발명의 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 할 수 있다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하는 경우, 어떤 허용되지 않는 독물학적 효과도 예상되지 않는다.
인용된 모든 참조, 특허, 출원 및 공보는 당해 기재된 바와 같이 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
<110> AMGEN INC <120> Compounds and methods of use <130> A-869A (PCT) <150> US 60/538,691 <151> 2004-01-23 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 39 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 attgacggat ccatgctaaa tccagagctg gtccaggca 39 <210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 acaacagaat tcaatacgga gcgacacatt ttacgtt

Claims (71)

  1. 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 I'
    Figure 112006060289308-PCT00415
    상기 화학식 I'에서,
    R은
    a) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
    b) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴,
    c) 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬,
    d) 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐,
    e) H,
    f) 치환되거나 치환되지 않은 알킬,
    g) 치환되거나 치환되지 않은 알케닐,
    h) 치환되거나 치환되지 않은 알키닐,
    i) 알킬아미노카보닐,
    j) 아미노카보닐 및
    k) 시아노로부터 선택되고;
    R1은
    a)
    Figure 112006060289308-PCT00416
    또는 b)
    Figure 112006060289308-PCT00417
    이고; 여기서, 환 T는 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; Z는 N 또는 CRx로부터 선택되고; Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고; R10은 H, C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-알콕시, 사이클로알킬-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-(하이드록시알콕시), 사이클로알킬-C1-6-(하이드록시알콕시), 아릴-C1-6-(하이드록시알콕시), C1-6-알콕시알콕시, 아릴옥시-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴옥시-C1-6-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1-6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 사이클로알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고; R11은 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 및 H로부터 선택되고;
    A는
    Figure 112006060289308-PCT00418
    Figure 112006060289308-PCT00419
    Figure 112006060289308-PCT00420
    Figure 112006060289308-PCT00421
    로부터 선택되고;
    X는 O, S, NR2 및 CR3R4로부터 선택되고;
    Y는 -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=O)(CR3R4)p-, -NRbC(=O)NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=O)(CR3R4)pO-, -NRbC(=O)O(CR3R4)p-, -NRbC(=S)(CR3R4)p-, -NRbC(=NRa)(CR3R4)p-, NRbSO2-(CR3R4)p-, -OC(=O)(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-S(=O)t-, -(CR3R4)p-, -S(=O)2NRb(CR3R4)p-, -S(=O)t(CR3R4)p-, -C(=O)(CR3R4)p-, -C(=O)S(CR3R4)p-, -C(=NRa)NRb(CR3R4)p-, -C(=S)NH(CR3R4)p- 및 -C(=O)NRb(CR3R4)p-로부터 선택되고; Y는 어느 한쪽 방향이고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, R5R5N-(C=O)- 및 R5-(=O)-로부터 선택되고; Ra 및 Rb 각각은 임의로 치환되고;
    Rc, Rd, Re 및 Rf는 서로 독립적으로 H 및 C1-3-알킬로부터 선택되고; Rc, Rd, Re 및 Rf 각각은 임의로 치환되고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 및 R5-카보닐로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R6 및 R6으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R6은 시아노, -OR2, -SR2, 할로, -SO2R2, -C(=O)R2, -SO2NR2R5, -NR5C(=O)0R2, -NR5C(=O)NR5R2, -NR5C(=O)R2, -CO2R2, -C(=O)NR2R5 및 -NR2R5로부터 선택되고;
    R7은 H, 할로 및 C1-3-알킬로부터 선택되고;
    R10은 C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-알콕시, 사이클로알킬-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴-C1-6-(하이드록시알콕시), 사이클로알킬-C1-6-(하이드록시알콕시), 아릴-C1-6-(하이드록시알콕시), C1-6-알콕시알콕시, 아릴옥시-C1-6-알콕시, 헤테로사이클릴옥시-C1-6-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1-6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 사이클로알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    R, R1, R2, R3, R4, R5, Ra 및 Rb의 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 알콕시 잔기는 할로, -NH2, -OH, -CO2H, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6) 할로알킬, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6) 하이드록시알킬아미노, (C1-C6)알킬아 미노-(C1-C6)알킬아미노, 페닐 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    단, Y가 -CO2- 또는 -O-인 경우, R은 메틸이 아니고;
    단, Y이 (CH2)0이고, A가 나프틸 또는 퀴놀리닐인 경우, R이 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R이 H, 6-10원 아릴, 4-10원 헤테로사이클릴, 4-6원 사이클로알킬, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택되고; R이 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 2,3-디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤지옥시졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 환인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 1-메틸-사이클로프로필, 사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 4-6원 사이클로알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R이 사이클로헥세닐, 에테닐 및 프로페닐로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R이 H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R이 디메틸아미노인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112006060289308-PCT00422
    로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  11. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112006060289308-PCT00423
    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112006060289308-PCT00424
    로부터 선택되고; 여기서, 환 T는 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; Z는 N 또는 CH로부터 선택되고; R10은 R8O-로부터 선택된 하나 이상의 치환체이고; R8은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 사이클로알킬-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-(하이드록시알킬), 사이클로알킬-C1-6-(하이드록시알킬), 아릴-C1-6-(하이드록시알킬), C1-6-알콕시알킬, 아릴옥시-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴옥시-C1-6-알킬, 사이클로알킬옥시-C1-6-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112006060289308-PCT00425
    로부터 선택되고; 여기서, R10은 C1 -3-알콕시, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1 -3-알콕시, C4 -6-사이클로알킬-C1 -3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-(하이드록시알콕시), C3-6-사이클로알킬-C1-3-(하이드록시알콕시), 페닐-C1-3-(하이드록시알콕시), C1-2-알콕시-C1-3-알콕시, 페닐옥시-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴옥시-C1-4-알콕시, 사이클로알킬옥시-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴옥시 및 C3-6-사이클로알킬옥시로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일, 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 2-아민카보닐-4-피리디닐, 2-메틸아민카보닐-4-피리디닐, 2-메틸아미노피리미딘-4-일, 2-아미노피리미딘-4-일, 6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(4-모르폴리닐프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴나졸리닐로 부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Y가 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p가 0, 1 또는 2인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Y가 -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=O)CH2-, -NHC(=O)(CH2)2-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)CH2O-, -NHC(=O)OCH2-, -NHC(=O)NH-, -(CH2)NHC(=O)-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NOCH2-로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R이 에틸, 이소프로필, (CH3)3CCH2-, 에테닐, 및 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고; A가 나프틸이고; X가 -0- 또는 -CH2-이고; Y가 -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)-, -NHC(=O)(CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHSO2-로부터 선택되고; R1이 6,7-디메톡시-4-퀴놀리닐, 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴놀리닐, 6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐 및 6-메톡시-7-(디메틸아미노프로폭시)-4-퀴나졸리닐로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  18. 제1항에 있어서,
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
    N-{5-플루오로-6-[6-메톡시-7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-4-일옥시]-나프탈렌-2-일}-2-메톡시-벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-5-플루오로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-시아노벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐) 사이클로부탄카 복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(2-티에닐) 아세트아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(에틸옥시)벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)-3-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-메틸-2-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-5-클로로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)-3-피리딘카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-브로모벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)벤 즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-4-(메틸옥시)-3-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-5-플루오로-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)벤즈아미드;
    N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
    N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
    3-(아세틸아미노)-N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)벤즈아미드;
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)-3-피리딘카복스아미드; 및
    N-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)- 2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 II'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 II'
    Figure 112006060289308-PCT00426
    상기 화학식 II'에서,
    Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; 또는 Y는, R이 티에닐인 경우, 결합이고;
    R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
    R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
    R10a는 H 또는 메톡시이고;
    R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되고;
    단, Y가 -CO2-인 경우, R은 메틸이 아니다.
  20. 제19항에 있어서, Ya가 -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)-, -NHC(=O)(CH2)2-, -CH2-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH- 및 -NHSO2-로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  21. 제19항에 있어서, Ya가 -NHC(=O)- 또는 -NHC(=O)NH-인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  22. 제19항에 있어서, R10a가 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  23. 제19항에 있어서, R8이 H이고; R9가 H, 메틸 또는 플루오로인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  24. 제19항에 있어서, R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프 로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡 시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1- 일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2- 일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  25. 제19항에 있어서, R'가 페닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-피롤리디닐, 2-피롤릴, 5-이미다졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 8-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 4-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-티에닐 및 2-티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  26. 제19항에 있어서, R8이 H이고; R9가 H 또는 플루오로인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  27. 제19항에 있어서,
    N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
    5-플루오로-N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
    N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
    N-에틸-N'-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)우레아;
    N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
    N-에틸-N'-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)우레아;
    N-(6-((7-((2-(디메틸아미노)에틸)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)벤즈아미드;
    N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
    N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
    N-(5-플루오로-6-((6-(메틸옥시)-7-((3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-(메틸옥시)벤즈아미드;
    N-(5-플루오로-6-((7-(((2S)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((7-(((2R)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드;
    N-(6-((7-((3-(디메틸아미노)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-2-나프탈레닐)-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아;
    N-(6-((7-(((2S)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-2-티오펜카복스아미드; 및
    N-(5-플루오로-6-((7-(((2R)-2-하이드록시-3-(4-모르폴리닐)프로필)옥시)-6-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-2-나프탈레닐)-3-티오펜카복스아미드로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 III'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 III'
    Figure 112006060289308-PCT00427
    상기 화학식 III'에서,
    Xa는 O, NR2 또는 CH2이고; R2는 C1-3-알킬 또는 H이고;
    Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; Y는 어느 한쪽 방향이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 피페 리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
    R1은
    C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 4-퀴놀리닐,
    C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 4-퀴나졸리닐,
    C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 4-피롤로[2,3-b]피리디닐,
    C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알킬아미노-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알콕시 및 C4-6-사이클로알킬-C1-3-알콕시로부터 선택된 하나 이 상의 치환체로 임의로 치환된 4-피라졸로[3,4-b]피리디닐,
    아미노, 메틸아미드 및 메틸아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 4-피리미디닐, 및
    메틸아미드 및 메틸아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 4-피리디닐로부터 선택되고;
    R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택된다.
  29. 제28항에 있어서, R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디 메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오 로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴-5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2- 일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택되는 화합물 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  30. 제28항에 있어서, Xa가 O인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, R1이 2-아미노피리미딘-4-일, 2-메틸아미노-피리미딘-4-일, 2-메틸아미노카보닐-피리딘-4-일, 4-피라졸로[3,4-b]피리디닐 및 4-피롤로[2,3-b]피리디닐로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  32. 제28항에 있어서, R1이
    Figure 112006060289308-PCT00428
    이고; 여기서, R10a는 H, 메톡시, 아미노카보닐 및 메틸아미노카보닐로부터 선택되고; R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되는 화합물.
  33. 제28항에 있어서,
    N-(6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈레닐)벤즈아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-에틸-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-메틸-1-나프탈렌카복스아미드;
    4-(5-카바모일-1-플루오로-나프탈렌-2-일옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복실산 아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-이속사졸릴)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-메틸-1-나프탈렌카복스아미드; 6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-페닐-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(메틸옥시)에틸)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-(2-(메틸옥시)에틸)-1-나프탈렌카복스아미드;
    4-(5-사이클로프로필카바모일-1-플루오로-나프탈렌-2-일옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복실산 아미드;
    7-(메틸옥시)-4-((5-(((2-(메틸옥시)에틸)아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-6-퀴놀린카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-(3-이속사졸릴)-1-나프탈렌카복스아미드;
    4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-N-메틸-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드;
    4-((5-((사이클로프로필아미노)카보닐)-2-나프탈레닐)옥시)-7-(메틸옥시)-6-퀴놀린카복스아미드;
    4-(5-카바모일-나프탈렌-2-일옥시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복실산 아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-5-플루오로-N-(1,3-티아졸-2-일)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-5-플루오로-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(6-(디메틸아미노)-3-피리디닐)-1-나프탈렌카복스아미드;
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드; 및
    6-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-1-나프탈렌카복스아미드로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 IV
    Figure 112006060289308-PCT00429
    Ya는 -(CH2)p-NH-, -(CH2)p-C(=O)NH-, -(CH2)p-OC(=O)NH-, -C(=O)O- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; 여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 CRx 또는 N이고;
    R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알 킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
    R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
    Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
    R10a는 H 또는 메톡시이고;
    R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페 라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
  35. 제34항에 있어서, Z가 CH이고; R10a이 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되는 화합물.
  36. 제34항에 있어서, R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤 조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로 로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  37. 제34항에 있어서, R'가 H, 이소프로필, (CH3)3CCH2-, 벤질, 4-메틸페닐메틸, 2-티아졸릴-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-3급-부틸-페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, -클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 비페닐, 3-이소티아졸릴 및 2-티아졸릴로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  38. 제34항에 있어서, Ya는 -C(=O)NH-인 화합물.
  39. 제34항에 있어서, R8 및 R9가 둘 다 H인 화합물.
  40. 제34항에 있어서,
    7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-페닐-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-메틸페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)- 2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-((1S)-1-페닐에틸)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-이속사졸릴)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-메틸페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드; 및
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-클로로페닐)-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-카복스아미드로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제1항에 있어서, 화학식 V인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 V
    Figure 112006060289308-PCT00430
    상기 화학식 V에서,
    Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 CRx 또는 N이고;
    R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리 디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
    R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
    Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
    R10a는 H 또는 메톡시이고;
    R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
  42. 제41항에 있어서, Z가 CH이고; R10a가 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭 시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되는 화합물.
  43. 제41항에 있어서, R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸; 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루 오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-S-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이 속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리딜, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐J-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  44. 제41항에 있어서, R'가 3-이소프로필페닐, 3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐 및 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  45. 제41항에 있어서, Ya가 -C(=O)NH-인 화합물.
  46. 제41항에 있어서, R8 및 R9가 H인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 화학식 VI인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 VI
    Figure 112006060289308-PCT00431
    상기 화학식 VI에서,
    Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 CRx 또는 N이고;
    R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐- C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고
    R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
    Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
    R10a는 H 또는 메톡시이고;
    R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤 리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
  48. 제47항에 있어서, Z가 CH이고; R10a가 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되는 화합물.
  49. 제47항에 있어서, R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루 오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피 페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2- 나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5- 피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, I-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  50. 제47항에 있어서, R'가 메톡시에틸, 사이클로프로필, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸-페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-피리디닐, 4-트리플루오로메틸-2-피리디닐, 3-이소티아졸릴 및 2-티아졸릴로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  51. 제47항에 있어서, Ya가 -C(=O)NH-인 화합물.
  52. 제47항에 있어서, R8 및 R9가 H인 화합물.
  53. 제47항에 있어서,
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-플루오로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(메틸옥시) 페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-이속사졸릴)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-클로로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(5-(1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(1,3-티아졸-2-일)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-((트리플루오로메틸)옥시) 페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3,4-디플루오로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-메틸-4-(1-메틸에틸)페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-((트리플루오로메틸)옥시) 페닐)-2-나프탈렌카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-나프탈렌카복스아미드; 및
    7-((6,7-비스(메틸옥시)4-퀴놀리닐)옥시)-N-(3-피리디닐)-2-나프탈렌카복스아미드로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  54. 제1항에 있어서, 화학식 VII인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 VII
    Figure 112006060289308-PCT00432
    상기 화학식 VII에서,
    Ya는 -NH(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)p-, -NHC(=O)(CH2)pO-, -(CH2)p-NHC(=O)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O(CH2)p-, -C(=O)O-, -NHSO2- 및 -C(=O)NH(CH2)p-로부터 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 CRx 또는 N이고;
    R'는 H, C1-5-알킬, C1-3-할로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-5-시아노알킬, 아미노카보닐-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노카보닐-C1-5-알킬, 아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬-아미노-C1-5-알킬, C1-5-알킬설포닐-C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 5-6원 헤테로사이클릴-C1-3-알킬, 및 페닐, 나프틸, 1,3-벤조디옥솔릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알케닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 피페리디닐, 1-메틸-옥소피리디닐, 테트라하이드로피란-4-일, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥시졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 환으로부터 선택되고;
    R8은 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R9는 H, 메틸 및 플루오로로부터 선택되고;
    Rx는 H, CN, NH2, F, 알킬카보닐아미노 및 알킬아미노카보닐로부터 선택되고;
    R10a은 H 또는 메톡시이고;
    R10b는 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택된다.
  55. 제54항에 있어서, Z가 CH이고; R10a가 메톡시이고; R10b가 4-모르폴리노프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린4-일-프로폭시, 피롤리딘-1-일프로폭시, 1-피롤리디닐에톡시, 4-피페리디닐옥시프로폭시, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 트리아지닐프로폭시, 3-(피페리딘-4-일)프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시 및 메톡시로부터 선택되는 화합물.
  56. 제54항에 있어서, R'가 H, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소프로필, 프로필, 시아노메틸, 아미노카보닐메틸, 디메틸아미노카보닐메틸, 디메틸아 미노에틸, 2-메톡시-1-메틸에틸, 메톡시카보닐메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메틸설포닐에틸, 디메틸아미노에틸, 메톡시카보닐메틸, 에테닐, 티아졸-2-일-CH(CH3)-, 페닐-CH(CH3)-, 5-메틸이속사졸-3-일메틸, 피롤리딘-1-일에틸, 테트라하이드로푸르-2-일메틸, 4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일, 피리드-4-일메틸, 피리드-2-일메틸, 2-트리플루오로메틸피리드-5-일메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, (CH3)3CCH2-, 펜타플루오로에틸, CF3CH2CH2-, 사이클로프로필메틸, 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질, (2-메톡시페닐)에틸, 1-페닐에틸, 페닐에틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5,5-디메틸-3-옥소사이클로헥세닐, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-에틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필-3-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-5-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)-2-메틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-시아노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-메틸설포닐페닐, 2-메틸설포닐페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-[1-이소프로필피페라지닌-4-일]페닐, 2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)-N(CH3)]-5-트리플루오로메틸페닐, 5-[1-메틸피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸페닐, 5-[2-옥소피롤리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, -플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[메틸카보닐아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 3-[1-메틸피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1,1-디옥소-티오모르폴린-4-y1J-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[1-옥소-티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[티오모르폴린-4-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐, 3-(메틸카보닐아미노)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐, 2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-페닐, 2-[1-메틸피페리딘-4-일 옥시]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-페닐페닐, 2-[3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸페닐, 2-[모르폴린-4-일에톡시]-5-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐, 2-메톡시-5-3급-부틸페닐, 3-[디메틸아미노메틸카보닐아미노]-4-3급-부틸페닐, 2-메톡시-5-[2-피리디닐아미노카보닐]페닐, 2-메톡시-5-페닐아미노카보닐페닐, 2-[메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-5-트리플루오로메틸페닐, 2,2-디플루오로벤조디옥솔-4-일, 비페닐, 2-나프틸, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 7-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐, 4-피페라지닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 3-이소티아졸릴, 4,5-디클로로-3-이소티아졸릴, 이속사졸-3-일, 5-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-메틸-이속사졸-3-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 4,5-디메틸-이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 5-3급-부틸-이속사졸-3-일, 4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일, 5-옥사졸릴, 1-메틸이미다졸-5-일, 5-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-메틸카보닐-티엔-3-일, 2-메틸카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 2-아미노카보닐-5-3급-부틸-티엔-3-일, 4-메톡시-5-클로로-3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-메틸티오-2-티에닐, 5-메틸설포닐-2-티에닐, 3-에톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 4-메톡시-5-브로모-3-티에닐, 4-메톡시-3-티에닐, 2-푸릴, 2-시아노-5-페닐푸르-3-일, 4,5-디메틸-2-푸릴, 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴, 3-푸라닐, 1-메틸피롤-2-일, 2-피롤릴, 2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 4-피리미디닐, 2,6-디메톡시-4-피 리미디닐, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-6-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 5-클로로-2-피리디닐, 2-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 2-메톡시-3-피리디닐, 2-에톡시-3-피리디닐, 2-클로로-4-피리디닐, 2,5-디클로로-3-피리디닐, 2-(디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐, 2-메톡시-5-피리디닐, 2-메틸-5-피리디닐, 4-클로로-2-피리디닐, 4-메톡시-5-피리디닐, 3-벤질옥시피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-에틸피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 3-클로로피리딘-5-일, 3-클로로피리딘-6-일, 2-클로로피리딘-5-일, 4-클로로피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소피리드-5-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-3급-부틸-티아졸-2-일, 5-니트로티아졸-2-일, 5-브로모티아졸-2-일, 5-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-클로로페닐]-티아졸-2-일, 4-[4-니트로페닐]-티아졸-2-일, 4-티아졸릴, 2-메틸-4-티아졸릴, 2,5-디메틸-4-티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴, 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라졸-5-일, 3-피라졸릴, 1,3-비페닐-피라졸-3-일, 1,3-디메틸-피라졸-3-일, 5-시아노-4-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-메틸-피라졸-1-일, 3-메틸-1-3급-부틸-피라졸-3-일, 5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일, 1-에틸피라졸-5-일, 3-3급-부틸-피라졸-5-일, 1-메틸-3-3급-부틸-피라졸-5-일, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 7-퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸르-7-일, 3,3-디메틸-1-메틸카보닐인돌린-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-6-일, 4-3급-부틸-이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸릴, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 7-메틸-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5,6-디메틸-벤조티아졸-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸-3-일, 4-메톡시벤즈이속사졸-3-일 및 2-메틸벤조티아졸-5-일로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  57. 제54항에 있어서, R'가 메톡시에틸, 사이클로프로필 및 4-클로로페닐로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  58. 제54항에 있어서, Ya가 -C(=O)NH-인 화합물.
  59. 제54항에 있어서, R8 및 R9가 H인 화합물.
  60. 제54항에 있어서,
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(4-클로로페닐)-4-퀴놀린카복스아미드;
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-사이클로프로필-4-퀴놀린카복스아미드; 및
    7-((6,7-비스(메틸옥시)-4-퀴놀리닐)옥시)-N-(2-(메틸옥시)에틸)-4-퀴놀린카복스아미드로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  61. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 암을 치료하기 위한 약제 제조용 용도.
  63. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 혈관형성 관련 질환을 치료하기 위한 약제 제조용 용도.
  64. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 종양을 치료하기 위한 약제 제조용 용도.
  65. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 안과 질환을 치료하기 위 한 약제 제조용 용도.
  66. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 세포 증식을 치료하기 위한 약제 제조용 용도.
  67. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 종양 중 혈류를 감소시키기 위한 약제 제조용 용도.
  68. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 종양 크기를 감소시키기 위한 약제 제조용 용도.
  69. 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 제61항에 따른 약제학적 조성물의 당뇨망막병증을 치료하기 위한 약제 제조용 용도.
  70. 치료학적 치료방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  71. 제62항에 있어서, 항생물질-형태 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론-형태 제제 및 여러가지 제제로부터 선택되는 화합물과의 배합물을 포함하는 용도.
KR1020067016974A 2004-01-23 2005-01-24 화합물 및 사용방법 KR20070026390A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53869104P 2004-01-23 2004-01-23
US60/538,691 2004-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070026390A true KR20070026390A (ko) 2007-03-08

Family

ID=34807211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067016974A KR20070026390A (ko) 2004-01-23 2005-01-24 화합물 및 사용방법

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7435823B2 (ko)
EP (1) EP1713484A2 (ko)
JP (1) JP4932495B2 (ko)
KR (1) KR20070026390A (ko)
CN (1) CN1933839A (ko)
AU (1) AU2005206571B8 (ko)
BR (1) BRPI0507373A (ko)
CA (1) CA2553423C (ko)
CR (1) CR8531A (ko)
EA (1) EA011402B1 (ko)
EC (1) ECSP066730A (ko)
GE (1) GEP20084439B (ko)
IL (1) IL176958A0 (ko)
MA (1) MA28437B1 (ko)
NO (1) NO20063693L (ko)
TN (1) TNSN06228A1 (ko)
TW (1) TW200536851A (ko)
UA (1) UA86614C2 (ko)
WO (1) WO2005070891A2 (ko)
ZA (1) ZA200606941B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150139962A (ko) * 2013-04-09 2015-12-14 광저우 후이 보 루이 바이오로지컬 파마슈티컬 테크놀로지 코., 엘티디. 신생혈관형성 억제 화합물, 그의 중간체 및 용도

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
EA011402B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
JP5275628B2 (ja) 2004-08-25 2013-08-28 ターゲジェン インコーポレーティッド 複素環式化合物および使用方法
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0509224D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
DE102005026194A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Grünenthal GmbH Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GT200600411A (es) * 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
BRPI0619514A2 (pt) 2005-12-08 2011-10-04 Millennium Pharm Inc compostos bicìclicos com atividade inibidora cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e uso de ditos compostos
WO2007076474A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007224020A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Array Biopharma Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
GB0604937D0 (en) * 2006-03-10 2006-04-19 Novartis Ag Organic compounds
GB0605120D0 (en) * 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2655128A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
TWI432427B (zh) 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2392156T3 (es) 2006-12-20 2012-12-05 Amgen Inc. Heterociclos sustituidos y métodos de uso
CA2672903C (en) 2006-12-20 2012-10-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AU2008237839B2 (en) 2007-04-17 2012-02-02 Novartis Ag Ethers of naphtalene carboxylic acid amides as cancer cure
CA2703257C (en) * 2007-10-29 2013-02-19 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
MX2010012718A (es) 2008-05-21 2011-04-04 Incyte Corp Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas.
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
US8293897B2 (en) * 2008-10-14 2012-10-23 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and methods of use
US8178583B2 (en) * 2008-12-19 2012-05-15 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds
CA2752421C (en) * 2009-03-21 2013-08-06 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
US8269013B2 (en) * 2009-05-28 2012-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-Met protein kinase
CN101906076B (zh) * 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
US20110112121A1 (en) * 2009-07-06 2011-05-12 Joerg Berghausen Pharmaceutical Compositions and Solid Forms
CA2784807C (en) * 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
ES2608329T3 (es) 2010-02-03 2017-04-07 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas como inhibidores de c-Met
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2423208A1 (en) * 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
US9102602B2 (en) * 2010-11-29 2015-08-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing isothiocyanate compound
AU2012230809B2 (en) 2011-03-23 2017-06-29 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for improving antiangiogenic therapy with anti-integrins
AR086113A1 (es) 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
CN102260210B (zh) * 2011-05-30 2012-06-27 王立强 蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法
CN102603627B (zh) * 2011-05-31 2013-02-06 王立强 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103539780A (zh) * 2012-07-16 2014-01-29 广东东阳光药业有限公司 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
EA028364B1 (ru) * 2012-07-27 2017-11-30 Биоген Айдек Ма Инк. Аутотаксин-модулирующие соединения
WO2014025709A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Biogen Idec Ma Inc. Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014143659A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
CN104072481B (zh) * 2013-03-28 2016-08-17 宁波市方昌医药有限公司 一种抗血管新生化合物
CN105102450B (zh) 2013-04-04 2018-03-09 詹森药业有限公司 作为PERK抑制剂的N‑(2，3‑二氢‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑5‑基)‑4‑喹唑啉胺和N‑(2，3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)‑4‑喹唑啉胺衍生物
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN103351336A (zh) * 2013-06-28 2013-10-16 华侨大学 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘甲酰胺衍生物及其制备方法
CN103396361B (zh) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
CN104458676A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选淋巴细胞特异性激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458671A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选原肌球蛋白相关激酶b抑制剂高通量筛选方法
CN103524409B (zh) * 2013-09-26 2015-09-02 上海仁力医药科技有限公司 喹啉类化合物及其制备方法与应用
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103724260A (zh) * 2013-12-18 2014-04-16 华侨大学 一种苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN104860885B (zh) * 2014-02-24 2017-11-17 中国科学院上海药物研究所 萘酰胺类化合物、其制备方法和用途
CN103896836A (zh) * 2014-03-20 2014-07-02 华侨大学 N-苯基-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺及其制备方法
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
CN103923004A (zh) * 2014-04-04 2014-07-16 华侨大学 一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用
CN104030980A (zh) * 2014-06-10 2014-09-10 华侨大学 N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制备和应用
CN105001200A (zh) * 2014-06-13 2015-10-28 宁波市方昌医药有限公司 一种抗血管新生化合物及其中间体的制备方法
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
JP7015059B2 (ja) 2015-11-16 2022-02-15 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
HRP20231682T1 (hr) 2017-03-13 2024-03-29 Raqualia Pharma Inc. Derivati tetrahidrokinolina kao antagonisti p2x7 receptora
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
CN107868063B (zh) * 2017-12-18 2021-02-12 泰山医学院 一种四氢苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物及其制备方法和应用
US20220372018A1 (en) * 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
FR2387229A1 (fr) * 1977-04-13 1978-11-10 Anvar Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996023774A1 (fr) 1995-01-31 1996-08-08 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Derives de thioquinoline
GB9505651D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
GB9505702D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd Fungicidal compounds
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
GB9523267D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ATE293102T1 (de) 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
WO2000010981A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
CZ306810B6 (cs) * 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
ES2231179T3 (es) 1999-04-12 2005-05-16 Aventis Pharma Limited Compuestos de heteroarilo biciclicos sustituidos como antagonistas de la integrina.
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
IL151018A0 (en) 2000-03-17 2003-02-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
ES2318649T3 (es) * 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
ES2360205T3 (es) 2001-03-02 2011-06-01 Agennix Ag Sistema de ensayo de tres híbridos.
AR035791A1 (es) 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuesto n,n-diheterociclico de amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y proceso para la preparacion del compuesto
IL159203A0 (en) 2001-06-06 2004-06-01 Aventis Pharma Ltd Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases
CN100415720C (zh) * 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1444210B1 (en) 2001-11-03 2009-02-18 AstraZeneca AB Qunazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
DE60329910D1 (de) 2002-03-29 2009-12-17 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
PE20040522A1 (es) * 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
AU2003257666A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
TW200418466A (en) * 2002-11-06 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2004078114A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
GB0310401D0 (en) 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
CA2536788A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
CA2542329A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
US7312330B2 (en) * 2003-12-24 2007-12-25 Renovis, Inc. Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
EA011402B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150139962A (ko) * 2013-04-09 2015-12-14 광저우 후이 보 루이 바이오로지컬 파마슈티컬 테크놀로지 코., 엘티디. 신생혈관형성 억제 화합물, 그의 중간체 및 용도
US10064864B2 (en) 2013-04-09 2018-09-04 Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2553423A1 (en) 2005-08-04
MA28437B1 (fr) 2007-02-01
JP2007518824A (ja) 2007-07-12
UA86614C2 (ru) 2009-05-12
CA2553423C (en) 2012-03-20
AU2005206571B8 (en) 2010-09-02
EP1713484A2 (en) 2006-10-25
EA200601350A1 (ru) 2007-04-27
TW200536851A (en) 2005-11-16
WO2005070891A2 (en) 2005-08-04
US20090176774A1 (en) 2009-07-09
AU2005206571A1 (en) 2005-08-04
BRPI0507373A (pt) 2007-07-10
NO20063693L (no) 2006-10-23
US7435823B2 (en) 2008-10-14
WO2005070891A3 (en) 2005-10-20
EA011402B1 (ru) 2009-02-27
ECSP066730A (es) 2006-10-31
AU2005206571B2 (en) 2010-08-12
CR8531A (es) 2007-06-08
TNSN06228A1 (en) 2007-12-03
US20060241115A1 (en) 2006-10-26
CN1933839A (zh) 2007-03-21
ZA200606941B (en) 2008-02-27
GEP20084439B (en) 2008-07-25
US8178557B2 (en) 2012-05-15
IL176958A0 (en) 2006-12-10
JP4932495B2 (ja) 2012-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070026390A (ko) 화합물 및 사용방법
ES2450566T3 (es) Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer
ES2405783T3 (es) Compuestos bicíclicos que contienen nitrógeno de arilo y su uso como inhibidores de cinasas
ES2391386T3 (es) Derivados de pirrolopiridina para el tratamiento de enfermedades cancerosas
US8017601B2 (en) Bis-aryl kinase inhibitors and method
ES2387471T3 (es) Compuestos heterocíclicos y su uso en el tratamiento de la inflamación, la angiogénesis y el cáncer
AU2008219166B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
AU2007338792B2 (en) Substituted heterocycles and methods of use
JP5463033B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害薬としての置換アミド誘導体
KR101140474B1 (ko) 간세포 성장 인자 수용체의 억제제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 유도체 및 사용 방법
ES2331318T3 (es) Derivados con sustitucion de arilo y metodo de uso.
ES2392156T3 (es) Heterociclos sustituidos y métodos de uso
MXPA06008327A (en) Compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application