ES2331318T3 - Derivados con sustitucion de arilo y metodo de uso. - Google Patents

Derivados con sustitucion de arilo y metodo de uso. Download PDF

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Babak Riahi
Michele Potashman
Vinod F. Patel
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Aiwen Li
Qi Huang
Jean-Christophe Harmange
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Abstract

Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto es **(Ver fórmula)** 2-(7-isoquinolinilamino)-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-3-piridinocarboxamida.

Description

Derivados con sustitución de arilo y método de uso.
Esta invención se refiere a agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, y usos para tratar el cáncer y trastornos relacionados con la angiogénesis.
Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procedimientos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales quinasas incluye abl, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, f1t-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y zap70. La inhibición de tales quinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante.
Algunas enfermedades son conocidas por estar asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo la neovascularización ocular, tal como las retinopatías (incluyendo la retinopatía diabética), la degeneración macular relacionada con la edad, la psoriasis, el hemangioblastoma, el hemangioma, la arteriosclerosis, las enfermedades inflamatorias, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como el asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como las leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y de sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como en el crecimiento normal, y en un gran número de anomalías patológicas y enfermedades, interviene el factor angiogénico conocido como Factor de Crecimiento Endotelial Vascular "(VEGF; denominado originalmente 'Factor de Permeabilidad Vascular", VPF), junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6, 454-6 (1996)).
El VEGF es una glucoproteína de 46 kDa unida a disulfuro, dimérica relacionada con el "Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas" (PDGF); es producido por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de las células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de ensayo in vivo (p. ej. córnea de conejo); es quimiotáctico para las células endoteliales y los monocitos; e induce activadores del plasminógeno en las células endoteliales, que están implicadas en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran una actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a la heparina. Además, existen otros miembros de la familia de VEGF, tales como el "Factor de Crecimiento Placentario" (PLGF) y el VEGF-C.
Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina quinasas receptoras transmembranosas. Están caracterizados por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un domino tirosina quinasa intracelular. Se conocen diferentes tipos de receptores de VEGF, p. ej. VEGFR-1 (también conocido como fLt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR), y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan elevados niveles de VEGF y de sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales estimula el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de una manera paracrina y a través del aumento del aporte de sangre, acelera el crecimiento tumoral. El aumento de expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de la angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inhibían la señal de transducción, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques conducen a una reducción del crecimiento de las líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la inhibición de la angiogénesis tumoral.
La angiogénesis se considera un prerrequisito absoluto para tumores que crecen por encima de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden ser aportados a las células tumorales mediante difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, es así dependiente de la angiogénesis para su crecimiento después de haber alcanzado cierto tamaño.
Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los tumores: 1) Inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en los tumores de soporte avascular, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre la muerte y la proliferación celular; 2) Prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando de este modo el efecto paracrino estimulador del crecimiento ejercido por el tejido circundante por las células endoteliales que revisten normalmente los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11,77-114 (2001).
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Los VEGF son exclusivos ya que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos conocidos por contribuir a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. Por supuesto, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que están asociados con la expresión o la administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados por la producción de VEGF.
Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una notable regulación al alza del VEGF en numerosos tejidos, por tanto situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deterioro circulatorio invocan típicamente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, asociada a edema, alteración del intercambio transendotelial y extravasación macromolecular, que a menudo está acompañada de diapédesis, puede dar como resultado depósito excesivo de matriz, proliferación estromática aberrante, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tales, los reguladores de la angiogénesis se han vuelto una diana terapéutica importante.
La patente de los Estados Núm. 3.226.394 de Schipper, presentada el 28 de Dic., 1965, describe antranilamidas como depresores del CNS. La patente Japonesa JP2000256358 describe derivados de pirazol que bloquean el canal de calcio activado por la liberación de calcio. La solicitud Documento EP 9475000, publicada el 6 de Octubre de 1999, describe compuestos como antagonistas de PGE_{2}. La publicación PCT WO96/41795, publicada el 27 de Diciembre de 1996, describe benzamidas como antagonistas de vasopresina. El documento WO01/29009 describe aminopiridinas como inhibidores de KDR. El documento WO01/30745 describe ácidos antranílicos como inhibidores de la cGMP fosfodiesterasa. El documento WO00/02851, publicado el 20 de Enero de 2000 describe arilsulfonilaminoarilamidas como activadores de la guanilato ciclasa. El documento WO98/45268 describe derivados de nicotinamida como inhibidores de PDE4. El documento WO98/24771 describe benzamidas as como antagonistas de
vasopresina.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.532.358, presentada el 2 de Julio de 1996, describe la preparación de 2-(ciclopropilamino)-N-(2-metoxi-4-metil-3-piridinil)-3-piridinocarboxamida como intermedio para inhibidores de VIH. Las amidas sustituidas con triazina se describen por su capacidad de agregación (J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993). Las imidazolinas sustituidas se sometieron a ensayo en busca de su actividad antidepresiva en Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992). Las amidas N-(4-piridil)antranílicas se describieron en Chem Abstr. 97:109837 (1981). La publicación PCT WO99/32477, publicada el 1 de Julio de 1999, describe antranilamidas como anticoagulantes. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.140.351 describe antranilamidas como anti-coagulantes. La publicación PCT WO99/62885, publicada el 9 de Diciembre de 1999, describe 1-(4-aminofenil)pirazoles como antiinflamatorios. La publicación PCT WO00/39111, publicada el 6 de Julio de 2000, describe amidas como inhibidores del factor Xa. La publicación PCT WO00/39117, publicada el 6 de Julio de 2000, describe amidas heteroaromáticas como inhibidores de Xa. La publicación PCT WO00/27819, publicada 18 May 2000, describe amiduros de ácido antranílico como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO00/27820 publicada el 18 de Mayo de 2000, describe imiduros de ácido N-arilantranílico como inhibidores de VEGF. Las 7-cloroquinolinilaminas se describen en FR2168227 como antiinflamatorios. El documento WO01/55114, publicado el 2 de Agosto de 2001, describe nicotinamidas para el tratamiento del cáncer. El documento WO01/55115, publicado el 2 de Agosto de 2001, describe nicotinamidas para el tratamiento de la apoptosis. El documento WO01/85715, publicado del 15 de Noviembre de 2001, describe piridinas y pirimidinas sustituidas como agentes anti-angiogénesis. La publicación PCT WO01/85691 publicada el 15 de Noviembre de 2001, describe amidas antranílicas como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO01/85671 publicada el 15 de Noviembre de 2001, describe antranilamidas como inhibidores de VEGF. La publicación PCT WO01/81311 publicada el 1 de Noviembre de 2001, describe amidas antranílicas como inhibidores de VEGF. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.462.075, presentada el 8 de Octubre de 2002, describe chalcona y sus análogos como agentes para la inhibición de la angiogénesis y patologías relacionadas. La Patente de los Estados Unidos Núm., presentada el 19 de Agosto de 2003, describe la preparación de 6-metilnicotinamidas como agentes antivirales. La Publicación de la Patente de los Estados Unidos Núm. 2002111495, publicada el 15 de Agosto de 2002, describe la preparación de nicotinamidas como inhibidores de la isozima PDE4 D. La Publicación de la Patente de los Estados Unidos Núm. 2003073836, publicada el 17 de Abril de 2003, describe la preparación de amiduros de ácido bifenilcarboxílico como inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MPT). La Publicación de la Patente de los Estados Unidos Núm. 20040053908, publicada el 18 de Marzo de 2004, describe derivados aromáticos que contienen nitrógeno como inhibidores de VEGF. La Publicación de la Patente de los Estados Unidos Núm. 20040067985, publicada el 8 de Abril de 2004, describe nicotinamidas como inhibidores de la angiogénesis, y útiles para tratar el cáncer.
Los derivados de amidas de ácido antranílico sustituidos y su uso para tratar el cáncer y la angiogénesis se describen en el documento WO 2004/005279. Los derivados de amina sustituidos y su uso para tratar el cáncer y la angiogénesis se describen en el documento WO 2004/007481. Los derivados de amino-amida de seis miembros como inhibidores de la angiogénesis se describen en el documento WO 2005/000232.
No obstante, los compuestos de la presente invención no han sido descritos previamente como inhibidores de la angiogénesis, y útiles para tratar trastornos relacionados con la angiogénesis tales como el cáncer.
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La presente invención proporciona un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto es
1
2-(7-isoquinolinilamino)-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-3-piridinocarboxamida.
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Las realizaciones preferidas se muestran en las subreivindicaciones.
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Indicaciones
Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no estar limitados a, la prevención o tratamiento de las enfermedades y las condiciones fisiológicas relacionadas con la angiogénesis. Particularmente, los compuestos de la invención podrían inhibir el crecimiento de los vasos sanguíneos reduciendo de ese modo el flujo sanguíneo hacia y desde un sitio tumoral, dando como resultado un crecimiento neto negativo hacia el tumor en ese sitio y una migración negativa o nula de las células tumorales hacia y desde ese sitio. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para una reducción global del tamaño del tumor.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de quinasa, tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR, y son útiles en terapia para minimizar los efectos perjudiciales del VEGF. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención podrían ser útiles, como agentes antineoplasia, para el tratamiento de la neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero no limitados a: carcinomas tales como el cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervix, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de células escuamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfobástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, p. ej. tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratocantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi). Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasias seleccionadas entre cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Los compuestos de la presente invención también podrían ser útiles para el tratamiento de condiciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vítrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofringe y necrosis de hueso avascular; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos son útiles también para el tratamiento del edema, y las condiciones de hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad reumatoide inflamatoria o reumática, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriasica; síndrome paraneoplástico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores, efusiones túrbidas, colagenosis, tales como Lupus eritematoso generalizado, poli-miositis, dermatomiositis, esclerodermia generalizada o colagenosis mixta; artritis postinfecciosa (donde no se pueden encontrar organismos patógenos vivos dentro o en la parte afectada del organismo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o cualquiera de sus combinaciones adicionales. Un ejemplo de trastorno relacionado con la inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, la sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas concretas de sinovitis, en concreto la sinovitis de la bursa y sinovitis purulenta, en tanto que no esté inducida por cristales. Tal inflamación sinovial puede por ejemplo, ser consecuencia de o estar asociada a enfermedades, p. ej. artritis, p. ej. osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformans. La presente invención es aplicable adicionalmente al tratamiento generalizado de la inflamación, p. ej. enfermedades o condiciones inflamatorias, de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de las inserciones del tendón y en las vainas del tendón. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia de o estar asociada a enfermedades o adicionalmente (en un sentido más amplio de la invención) con intervenciones quirúrgicas, incluyendo, en concreto condiciones tales como endopatía por inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención especialmente aplicable adicionalmente al tratamiento de la inflamación, p. ej. enfermedades o condiciones inflamatorias, de tejidos conectivos incluyendo dermatomiositis y miositis.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como agentes activos contra enfermedades tales como la artritis, la aterosclerosis, la psoriasis, los hemangiomas, la angiogénesis miocárdica, los daños colaterales coronarios y cerebrales, la angiogénesis en miembros isquémicos, la curación de heridas, las enfermedades relacionadas con la úlcera péptica por Helicobacter, las fracturas, la fiebre por arañazo de gato, la rubeosis, el glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con la retinopatía diabética o la degeneración macular. Por añadidura, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como la hiperplasia de tiroides (especialmente la enfermedad de Grave), y quistes (tales como la hipervascularidad del estroma ovárico, característica del síndrome ovárico poliquístico (síndrome de Stein-Levental)) puesto que tales enfermedades requieren una proliferación de células de los vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis.
Adicionalmente, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra quemaduras, enfermedades pulmonares crónicas, ictus, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado a tumor cerebral, edema cerebral o pulmonar inducido por altitud elevada, trauma o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, las efusiones, los exudados, la extravasación de proteínas, o el edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles para tratar trastornos en los que la extravasación de proteínas conduce al depósito de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación estromática (p. ej. fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpal).
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras bacterianas, fúngicas, de Mooren y colitis ulcerativa.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de condiciones en las que se produce angiogénesis, edema, o depósito estromático no deseado en infecciones virales tales como Herpes simplex, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoicas y toxoplasmosis, siguientes a trauma, radiación, ictus, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus generalizado, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células falcadas, enfermedad de Lyme, pemfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedades reumatoides o reumáticas inflamatorias. Los compuestos son útiles también en la reducción de la grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de condiciones oculares tales como el edema ocular y macular, enfermedades neovasculares oculares, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosetas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones post-láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como aterosclerosis, restenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumores, y ascitis maligna.
Los compuestos de la presente invención son útiles también en el tratamiento de condiciones diabéticas tales como la retinopatía diabética y la microangiopatía.
Los compuestos de la presente invención pueden actuar también como inhibidores de otras proteína quinasas, p. ej. Src, Lck, Abl, GSK, Kit, p38, EGFR, CDK-2, CDK-5, IKK, JNK3, bFGFR, PDGFR, RAF y ZAP70. De este modo, estos compuestos pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la función y la actividad de otras diferentes proteína quinasas, tales como las enumeradas antes.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles también para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. A modo de ejemplo, estos compuestos se pueden utilizar para tratar caballos, perros, y gatos.
Definiciones
El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico (ya sea previniendo el comienzo de los trastornos en general o retrasando el comienzo de una fase de trastornos preclínicamente evidentes en los individuos).
Se pretende que la frase "terapéuticamente eficaz" califique la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de la mejora de la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, a la vez que se evitan los efectos adversos asociados típicamente a las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes neoplásicos terapéuticos eficaces prolongan la capacidad de supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular rápidamente proliferante asociado con el neoplasma; o logran una regresión del neoplasma.
El término "portador", según se utiliza en la presente memoria, indica cualquier aditivo, excipiente, coadyuvante, u otro ingrediente adecuado farmacéuticamente aceptable, distinto del ingrediente farmacéutico activo (IFA), que es incluido típicamente para los fines de formulación y/o administración.
El término "H" indica un átomo de hidrógeno sencillo. Este radical puede anclarse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Se pretende que el término "que comprende" o "comprende" sea abierto, es decir, que incluya el componente indicado pero no excluya otros elementos.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento ya sea agudamente o crónicamente de una enfermedad mediada por la angiogénesis, incluyendo las descritas previamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anti-canceroso. Los compuestos de la presente invención son útiles también en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de KDR.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 asociado con al menos un portador, coadyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Si bien los compuestos de la presente invención pueden administrarse como único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar combinados con uno o más compuestos de la invención o con otros agentes. Cuando se administran combinados, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o sucesivamente en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden formular y administrar como una sola composición.
Se pretende que la frase "co-terapia" (o "terapia combinada"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una manera sucesiva en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también se pretende que abarque la co-administración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, por ejemplo en una cápsula individual que tiene una razón fija de estos agentes activos o en cápsulas múltiples, separadas u otras formulaciones para cada agente.
Si se formula como una dosis fija, tales productos combinados emplean los compuestos de esta invención en los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de la reivindicación 1 también se pueden administrar sucesivamente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación combinada sea inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, simultáneamente o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido.
La administración de los compuestos, o las composiciones, de la presente invención puede ser conjuntamente con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de la neoplasia, por ejemplo con terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos. En algunas realizaciones, la terapia combinada puede incluir un compuesto, o composición, de la presente invención con al menos un agente antitumoral u otro agente terapéutico convencional. En algunas realizaciones, la combinación comprende un compuesto, o composición, de la presente invención (p. ej., un anticuerpo o región de unión al antígeno) combinado con al menos un agente antiangiogénico. Los agentes incluyen, pero no están limitados a, composiciones químicas preparadas sintéticamente in vitro, anticuerpos, regiones de unión al antígeno, radionúclidos, y sus combinaciones y productos conjugados. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar inhibiendo o estimulando su diana (p. ej., activación o inhibición del receptor o de la enzima), y promueve de ese modo la muerte celular o la parada del crecimiento celular.
Actualmente, tratamiento convencional de tumores primarios consiste en extirpación quirúrgica seguido de radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de quimioterapia típico consiste en agentes alquilantes de ADN, agentes intercalantes de ADN, inhibidores de CDK, o venenos para microtúbulos. Las dosis utilizadas de quimioterapia se encuentran inmediatamente por debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen típicamente, nauseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en la evaluación clínica y en desarrollo pre-clínico, que se podrían seleccionar para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de fármacos combinados. Tales agentes antineoplásicos que caen dentro de varias categorías principales, esto es, agentes de tipo antibiótico, agentes de tipo alquilante, agentes de tipo antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes antineoplásicos diversos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos, que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidores de la timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito adecuados se pueden seleccionar entre, pero no limitados a, el grupo consiste en 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentilcitosina, estearato fosfato de citarabina, productos conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropilpirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, inhibidores de tirosina quinasa, UFT de Taiho, uricitina, análogos de ácido fólico tales como metotrexato y trimetrexato, análogos de pirimidina tales como 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, floxuridina, fluorodesoxiuridina, gemcitabina, arabinósido de citosina (AraC, citarabina), 5-azacitidina, 2,2'-difluorodesoxicitidina y análogos de purina tales como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina), eritrohidroxinoniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina, y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina, 2-CdA).
Una segunda familia de agentes antineoplásicos, que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención, consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados se pueden seleccionar entre, pero no limitados a, el grupo que consiste en Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, alquilsulfonatos tales como busulfan, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitane, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina (BCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilspiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, estramustina, fosfato de estramustina, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina (CCNU), mafosfamida, mecloretamina, melfalan, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, mostazas nitrogenadas, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina (metil-CCNU), SK&F-101772 de SmitKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol, etileniminas/metilmelamina tales como trietilenomelamina (TEM), trietileno, tiofosforamida (tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina) y triazinas tales como dacarbazina (DTIC).
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados se pueden seleccionar entre, pero no limitados a, el grupo que consiste en 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivativo de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, bleomicinas tales como sulfato de bleomicina, briostatina-1, C-1027 de Taiho, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, daunomicina (rubidomicina), mitoxantrona, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarrubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorrubicin, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A1, esperamicin-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitomicina C, mitoxantrona, M-TAG de SmitKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, plicamicina (mitramicina), porotramicina, pirindanicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención consiste en familias diversas de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interactúan con tubulina, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados entre, pero no limitados a, el grupo que consiste en \alpha-caroteno, \alpha-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, amfetinila, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplastón A10, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antineoplastón A5, antineoplastón AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, hidrocloruro de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, dihematoporfirina éter, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, los epotilones, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuka, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, NCI (US) MAP, maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivados de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, ocreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, fármacos antimitóticos naturales tales como paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, pipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, probimano, procarbazina, proglumiae, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmitKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, spatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, taxótero, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, teniposido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecan, Topostin, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 de Eastman Kodak, alcaloides de vinca incluyendo vinblastina (VLB), sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol y vinzolidina, withanolidas, YM-534 de Yamanouchi, enzimas tales como L-asparaginasa, modificadores de la respuesta biológica tales como G-CSF y GM-CSF, agentes diversos incluyendo complejos de coordinación con platino tales como cisplatino y carboplatino, antracenodionas tales como mitoxantrona, sustituido urea tales como hidroxiurea, derivados de metilhidrazina incluyendo N-metilhidrazina (MIH) y procarbazina, supresores adrenocorticales tales como mitotano (o,p'-DDD) y aminoglutetimida, hormonas y antagonistas incluyendo antagonistas de adrenocorticosteroides tales como prednisona y equivalentes, dexametasona y aminoglutetimida, progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol, estrógenos tales como dietilestilbestrol y equivalentes etinilestradiol, antiestrogenos tales como tamoxifeno, andrógenos incluyendo propionato testosterona y fluoximesterona/equivalentes, antiandrógenos tales como flutamida, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina y leuprolida, y antiandrógenos no esteroideos tales como flutamida.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en co-terapias con otros agentes anti-neoplásticos diversos, tales como acemanan, aclarrubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleuquina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileuquina, diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasteride, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa-fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, interferón alfa-2 natural, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, interferón beta natural, interferón beta-1a, interferón beta-lb, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleuquina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa leucocitario, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario desemparejado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, proteína estimuladora de la eritropoyesis novedosa, NSC 631570 octreotida, oprelvequina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosano polisulfato sódico, pentostatina, picibanilo, pirarrubicina, anticuerpo policlonal antitimocito de conejo, polietilenglicol interferón alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, RII retinamida, rituximab, ritromurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, altreptina, trastuzumab, treosulfan, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa natural, ubenimex, vacuna cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de producto lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer, o ácido zoledrónico; abarelixa; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótidos antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical), factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, dihidrocloruro de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, MAb CA 125 (Biomira), MAb cancerosos (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y MAb Fc (Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb CEA idiotípico (Trilex), MAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone), MAb de mucina epitelial polimórfica-ytriuo90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de etil-estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra melanoma (New York University), vacuna contra melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna para oncolisis de melanoma (New York Medical College), vacuna contra productos lisados celulares de melanomas virales (Royal Newcastle Hospital), o valspodar.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en co-terapia con agentes anti-tumorales y anti-angiogénicos (ambos administrados agentes para la terapia del cáncer). Los agentes antitumorales ilustrativos incluyen HERCEPTIN^{TM} (trastuzumab), que se puede utilizar para tratar el cáncer de mama y otras formas de cáncer, y RITUXAN^{TM} (rituximab), ZEVALIN^{TM} (ibritumomab tiuxetano), y LYMPHOCIDE^{TM} (epratuzumab), que se puede utilizar para tratar el linfoma no de Hodgkin y otras formas de cáncer, GLEEVAC^{TM} que se puede utilizar para tratar la leucemia mieloide crónica y tumores estromáticos gastrointestinales, y BEXXAR^{TM} (tositumomab con yodo 131) que se puede utilizar para el tratamiento del linfoma no de Hodgkins.
Los agentes anti-angiogénicos ilustrativos que se pueden utilizar combinados con compuestos de la presente invención incluyen ERBITUX^{TM} (IMC-C225), KDR (receptor del dominio quinasa) agentes inhibidores (p. ej., anticuerpos y regiones de unión al antígeno que se unen específicamente al receptor del dominio quinasa), agentes anti-VEGF (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a VEGF, o a receptores de VEGF soluble o a una de sus regiones de unión al ligando) tales como AVASTIN^{TM} o VEGF-TRAP^{TM}, y agentes anti-receptor de VEGF (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a esto), agentes inhibidores de EGFR (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a esto) tales como ABX-EGF (panitumumab), IRESSA^{TM} (gefitinib), TARCEVA^{TM} (erlotinib), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a éste o a sus receptores, p. ej., Tie2/Tek), y agentes inhibidores de la quinasa anti-Tie-2 (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a esto). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir también uno o más agentes (p. ej., anticuerpos, regiones de unión al antígeno, o receptores solubles) que se unen específicamente e inhiben la actividad de los factores de crecimiento, tales como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como Factor de Dispersión), y anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a su receptor "c-met".
Otros agentes anti-angiogénicos que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen Campat, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., Publicación de los Estados Unidos Núm. 2003/0162712; Patente de los Estados Unidos Núm. 6.413.932), agentes anti-TWEAK (p. ej., específicamente anticuerpos de unión o regiones de unión al antígeno, o antagonistas del receptor TWEAK soluble; véase, Wiley, Patente de los Estados Unidos Núm. 6.727.225), dominio de la desintegrina ADAM para ejercer un efecto antagónico sobre la unión de la integrina a sus ligandos (Fanslow et al., Publicación de los Estados Unidos Núm. 2002/0042368), específicamente la unión del receptor anti-eph y/o anticuerpos anti-efrina o regiones de unión al antígeno (Patentes de los Estados Unidos Núms, 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 y sus miembros de la familia de patentes), y antagonistas anti-PDGF-BB (p. ej., que se unen específicamente a anticuerpos o regiones de unión al antígeno) así como anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a ligandos PDGF-BB, y agentes inhibidores de la quinasa PDGFR (p. ej., anticuerpos o regiones de unión al antígeno que se unen específicamente a ésta).
Los agentes anti-angiogénicos/anti-tumorales adicionales que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen: SD-7784 (Pfizer, Estados Unidos); cilengitida (Merck KGaA, Alemania, EPO 770622); pegaptanib octasódico, (Gilead Sciences, Estados Unidos); Alfastatina, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, Estados Unidos, Documento US 5712291); ilomastat, (Arriva, Estados Unidos, Documento US 5892112); emaxanib, (Pfizer, Estados Unidos, Documento US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, Estados Unidos); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortave, (Alcon, Estados Unidos); Mab alfa-D148, (Amgen, Estados Unidos); CEP-7055, (Cephalon, Estados Unidos); Mab anti-Vn, (Crucell, Holanda) DAC:antiangiogénico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidina, (InKine Pharmaceutical, Estados Unidos); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879, (Pfizer, Estados Unidos); CGP-79787, (Novartis, Suiza, Documento EP 970070); ARGENT technology, (Ariad, Estados Unidos); YIGSR-Stealt, (Johnson & Johnson, Estados Unidos); fragmento fibrinógeno-E, (BioActa, UK); inhibidor de la angiogénesis, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, Estados Unidos); SC-236, (Pfizer, Estados Unidos); ABT-567, (Abbott, Estados Unidos); Metastatina, (EntreMed, Estados Unidos); inhibidor de la angiogénesis, (Tripep, Sweden); maspina, (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporación, Estados Unidos); ER-68203-00, (IVAX, Estados Unidos); Benefina, (Lane Labs, Estados Unidos); Tz-93, (Tsumura, Japón); TAN-1120, (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japan, JP 02233610); factor 4 plaquetario, (RepliGen, Estados Unidos, Documento EP 407122); antagonistas de factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean, Denmark); terapia del cáncer, (University of South Carolina, Estados Unidos); bevacizumab (pINN), (Genentech, Estados Unidos); inhibidores de la angiogénesis, (SUGEN, Estados Unidos); XL 784, (Exelixis, Estados Unidos); XL 647, (Exelixis, Estados Unidos); MAb, integrina alfa5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, Estados Unidos y MedImmune, Estados Unidos); terapia génica, retinopatía, (Oxford BioMedica, UK); hidrocloruro de enzastaurina (USAN), (Lilly, Estados Unidos); CEP 7055, (Cephalon, Estados Unidos y Sanofi-Syntelabo, Francia); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italia); inhibidores de la angiogénesis, (Alchemia, Australia); antagonistas de VEGF, (Regeneron, Estados Unidos); rBPI 21 y antiangiogénico derivado de BPI, (XOMA, Estados Unidos); PI 88, (Progen, Australia); cilengitida (pINN), (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, Estados Unidos); cetuximab (INN), (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japón); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, Estados Unidos); Endostatina, (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); ATN 161, (Attenuon, Estados Unidos); ANGIOSTATINA, (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, Estados Unidos); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); vatalanib (pINN), (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la ruta del factor tisular, (EntreMed, Estados Unidos); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, Estados Unidos); xantorrhizol, (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, basada en genes, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, Estados Unidos); SPV5,2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, Estados Unidos); PX 478, (Pro1X, Estados Unidos); METASTATINA, (EntreMed, Estados Unidos); troponina I, (Harvard University, Estados Unidos); SU 6668, (SUGEN, Estados Unidos); OXI 4503, (OXiGENE, Estados Unidos); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, Estados Unidos); motuporamina C, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech Group, UK); atiprimod (pINN), (GlaxoSmitKline, UK); E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Harvard University, Estados Unidos); AE 941, (Aeterna, Canada); vacuna, angiogénesis, (EntreMed, Estados Unidos); inhibidor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa, (Dendreon, Estados Unidos); oglufanida (pINN), (Melmotte, Estados Unidos); inhibidores de HIF-1alfa, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, Estados Unidos); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); Angiocidin, (InKine, Estados Unidos); A6, (Angstrom, Estados Unidos); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Sout Korea); GW 2286, (GlaxoSmitKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, Francia); CP 868596, (Pfizer, Estados Unidos); CP 564959, (OSI, Estados Unidos); CP 547632, (Pfizer, Estados Unidos); 786034, (GlaxoSmitKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); sistema liberador de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, Estados Unidos); anginex, (Maastricht University, Holanda, y Minnesota University, Estados Unidos); ABT 510, (Abbott, Estados Unidos); AAL 993, (Novartis, Switzerland); VEGI, (ProteomTech, Estados Unidos); inhibidores del factor-alfa de necrosis tumoral, (National Institute on Aging, Estados Unidos); SU 11248, (Pfizer, Estados Unidos y SUGEN Estados Unidos); ABT 518, (Abbott, Estados Unidos); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos y EntreMed, Estados Unidos); MAb, KDR, (ImClone Systems, Estados Unidos); MAb, alfa5 beta1, (Protein Design, Estados Unidos); KDR quinasa inhibidor, (Celltech Group, Reino Unido, y Johnson & Johnson, Estados Unidos); GFB 116, (South Florida University, Estados Unidos y Yale University, Estados Unidos); CS 706, (Sankyo, Japón); profármaco de combretastatina A4, (Arizona State University, Estados Unidos); condroitinasa AC, (IBEX, Canada); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania); AGM 1470, (Harvard University, Estados Unidos, Takeda, Japan, y TAP, Estados Unidos); AG 13925, (Agouron, Estados Unidos); Tetratiomolibdato, (University of Michigan, Estados Unidos); GCS 100, (Wayne State University, Estados Unidos) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Cong Kun Dang, Sout Korea); MAb, factor de crecimiento endotelial vascular, (Xenova, UK); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); escualamina (pINN), (Genaera, Estados Unidos); RPI 4610, (Sirna, Estados Unidos); terapia contra el cáncer, (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Corea del Sur); Honokiol, (Emory University, Estados Unidos); ZK CDK, (Schering AG, Alemania); ZK Angio, (Schering AG, Alemania); ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300, (XOMA, Estados Unidos); VGA 1102, (Taisho, Japón); moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, Estados Unidos); antagonistas de VE-cadherina-2, (ImClone Systems, Estados Unidos); Vasostatina, (National Institutes of Healt, Estados Unidos); vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, Estados Unidos); TZ 93, (Tsumura, Japón); TumStatina, (Bet Israel Hospital, Estados Unidos); FLT 1 soluble truncado (receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular), (Merck & Co, Estados Unidos); ligandos Tie-2, (Regeneron, Estados Unidos); e, inhibidores de trombospondina 1, (Allegheny Healt, Education and Research Foundation, Estados Unidos).
Los agentes para la terapia del cáncer que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención también incluyen polipéptidos (agentes para la terapia del cáncer peptídicos o de tipo peptídico), que inducen selectivamente apoptosis en las células tumorales, incluyendo, pero no limitados a, el polipéptido TRAIL relacionado con el TNF. Algunos agentes para la terapia del cáncer incluyen, pero no están limitados a: talidomida y análogos de talidomida (N-(2,6-dioxo-3-piperidil)ftalimida); tecogalan sódico (peptidoglicanos de polisacáridos sulfatados); TAN 1120 (8-acetil-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-10-[[octahidro-5-hidroxi-2-(2-hidroxipropil)-4,10-dimetilpirano[3,4-d]-1,3,6-dioxazocin-8-il]oxi]-5,12-naftacenodiona); suradista sal tetrasódica de ácido (7,7'-[carbonilbis[imino(1-metil-1H-pirrolo-4,2-diil)carbonilimino(1-metil-1H-pirrolo-4,2-diil)carbonilimino]]
bis-1,3-naftalenodisulfónico); SU 302; SU 301; SU 1498 ((E)-2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-2-propenamida); SU 1433 (4-(6,7-dimetil-2-quinoxalinil)-1,2-bencenodiol); ST 1514; SR 25989; Tie-
2 soluble; derivados de SERM, Pharmos; semaxanib (pINN)(3-[(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metileno]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona); S 836; RG 8803; RESTIN; R 440 (3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-1H-pirrolo-2,5-diona); R 123942 (1-[6-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-3-piridazinil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina); inhibidor de la prolil hidroxilasa; genes de alta progresión; prinomastat (INN) (ácido (S)-2,2-dimetil-4-[[p-(4-piridiloxi)fenil]-sulfonil]-3-tiomorfolinocarbohidroxámico); NV 1030; NM 3 (ácido 8-hidroxi-6-metoxi-alfametil-1-oxo-1H-2-benzopiran-3-acético); NF 681; NF 050; MIG; METH 2; METH 1; manasantina B (alfa-[1-[4-[5-[4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-3-metoxifenil]tetrahidro-3,4-dimetil-2-furanil]-2-metoxifenoxi]etil]-1,3-benzodioxol-5-metanol); anticuerpo monoclonal KDR; anticuerpo monoclonal contra integrina alfa5beta3; LY 290293 (2-amino-4-(3-piridinil)-4H-nafto[1,2-b]piran-3-carbonitrilo); KP 0201448; KM 2550; péptidos específicos de integrinas; INGN 401; GYKI 66475; GYKI 66462; greenstatina (101-354-plasminógeno (humano)); terapia génica para artritis reumatoide, cáncer de próstata, cáncer de ovario, glioma, endostatina, cáncer colorrectal, ATF BTPI, genes antiangiogénesis, inhibidores de la angiogénesis, o angiogénesis; inhibidor de la gelatinasa, FR 111142 (éster 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-ílico de ácido 4,5-dihidroxi-2-hexenoico); forfenimex (pINN) ácido (S)-alfa-amino-3-hidroxi-4-(hidroximetil)benceno-acético); antagonistas de fibronectina (1-acetil-L-prolil-L-histidil-L-seril-L-cisteinil-L-aspartamida); inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos; FCE 27164 (sal hexasódica de ácido 7,7'-[carbonilbis[imino(1-metil-1H-pirrolo-4,2-diil)carbonilimino(1-metil-1H-pirrolo-4,2-diil)carbonilimino]]bis-1,3,5-naftalenotrisulfónico); FCE
26752 (ácido 8,8'-[carbonilbis[imino(1-metil-1H-pirrolo-4,2-diil)carbonilimino(1-metil-1H-pirrolo-4,2-diil)carbonilimino]]bis-1,3,6-naftalenotrisulfónico); polipéptido II activador de monocitos endoteliales; oligonucleótido antisentido VEGFR; factores anti-angiogénicos y tróficos; agente angiostático ANCHOR; endostatina; proteína angiogénica Del-1; CT 3577; contortrostatina; CM 101; condroitinasa AC; CDP 845; CanStatina; BST 2002; BST 2001; BLS 0597; BIBF 1000; ARRESTINA; apomigren (colágeno XV de tipo 1304-1388 (precursor de la cadena alfa1 del gen COL15A1 humano)); angiopoyetina 2; angioinhibina; aaATIII; A 36; acetato de .9alfa-fluoromedroxiprogesterona ((6-alfa)-17-(acetiloxi)-9-fluoro-6-metil-pregn-4-eno-3,20-diona); ácido 2-metil-2-ftalimidino-glutárico (ácido 2-(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-2-metilpentanodioico); anticuerpo monoclonal BC-1 marcado con Ytrio 90; Semaxanib (3-(4,5-Dimetilpirrol-2-ilmetileno)indolin-2-ona) (C15H14N2O); PI 88 (sulfato de fosfomanopentaosa); Alvocidib (4H-1-Benzopiran-4-ona, 2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(3-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-cis-(-)-) (C21H20ClO5); E 7820; SU 11248 ((2-Dietilaminoetil)amiduro de ácido 5-[3-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenometil]-2,4-dimetil-1H-pirrolo-3-carboxílico) (C22H27FN4O2); Escualamina (Colestano-7,24-diol, 3-[[3-[(4-aminobutil)aminopropil]amino]-, 24-(hidrogenosulfato), (3,beta.,5,alfa.,7,alfa.)-) (C34H65N3O5S); Negro de Eriocromo T; AGM 1470 (Ácido carbámico, (cloroacetil)-, éster 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-ílico, [3R-[3alfa, 4alfa(2R, 3R), 5beta, 6beta]]) (C19H28CLNO6); AZD 9935; BIBF 1000; AZD 2171; ABT 828; KS-interleuquina-2; TEK/Fc; Uteroglobina; A 6; NSC 639366 (fumarato de 1-[3-(Dietilamino)-2-hidroxipropilamino]-4-(oxiran-2-ilmetilamino)antraquinona) (C24H29N3O4. C4H4O4); ISV 616; proteínas de fusión anti-ED-B; HUI 77; Troponina I; anticuerpo monoclonal BC-1; SPV 5,2; ER 68203; CKD 731 (éster (3R,4S,5S,6R)-4-[2(R)-metil-3(R)-3(R)-(3-metil-2-butenil)oxiran-2-il]-5-metoxi-1-oxaspiro[2,5]oct-6-ílico de ácido 3-(3,4,5-Trimetoxifenil)-2(E)-propenoico) (C28H3808); IMC-1C11; aaATIII; SC 7; CM 101; Angiocol; Kringle 5; CKD 732 (ácido 3-[4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil]-2(E)-propenoic) (C29H41NO6); U 995; Canstatina; SQ 885; CT 2584 (1-[11-(Dodecilamino)-10-hidroxiundecil]-3,7-dimetilxantina) (C30H55N5O3); Salmosina; EMAP II; TX 1920 (1-(4-Metilpiperazino)-2-(2-nitro-1H-1-imidazoil)-1-etanona) (C10H15N5O3); Inhibidor de Alfa-v Beta-x; CHIR 11509 (Bis(4-metoxifenil)metilamida de N-(1-propinil)glicil-[N-(2-naftil)]glicil-[N-(carbamoilmetil)]glicina) (C36H37N5O6); BST 2002; BST 2001; B 0829; FR 111142; y Éster (3R,4S,5S,6R)-4-[1(R),2(R)-epoxi-1,5-dimetil-4-hexenil]-5-metoxi-1-oxaspiro[2,5]octan-6-ílico de ácido 4,5-dihidroxi-2(E)-hexenoico (C22H34O7).
Los cánceres ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma de células escuamosas de cabeza y cuello, carcinoma renal papilar hereditario y esporádico, leucemia, linfoma, síndrome de Li-Fraumeni, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiple, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, sarcoma sinovial, carcinoma de tiroides, y carcinoma de células transicionales de vejiga urinaria.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en co-terapias con otros agentes anti-neoplásicos, tales como otros inhibidores de quinasa incluyendo inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteinasa de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, AINES, miméticos de SOD, inhibidores de C-met o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
En algunas realizaciones, la invención incluye la administración de, además de un antagonista de Tek, uno o más agentes quimioterapéuticos combinados con el compuesto o los compuestos o composiciones de la invención. Los agentes quimioterapéuticos adecuados, incluyendo algunas de sus formas solubles, incluyen, sin limitación, ligando Flt3, ligando CD40, interleuquina-2, interleuquina-12, ligando 4-1BB, anticuerpos anti-4-1BB, antagonistas TNF y antagonistas del receptor de TNF incluyendo TNFR/Fc, antagonistas de TWEAK y antagonistas de TWEAK-R incluyendo TWEAK-R/Fc, TRAIL, antagonistas de VEGF incluyendo anticuerpos anti-VEGF, antagonistas del receptor de VEGF (incluyendo VEGF-R1 y VEGF-R2, también conocido como Flt1 y Flk1 o KDR), y agonistas de CD148 (también referido como DEP-1, ECRTP, y PTPRJ, véase Takahashi et al., J. Am. Soc. Nefrol. 10:2135-45, 1999).
En otras realizaciones, los compuestos o composiciones de la invención pueden combinarse con los agentes descritos en las siguientes patentes y publicaciones: Patentes de los Estados Unidos Núms. 5521184, 5747498, 5770599, 5990141, 6235764, 6258812, 6515004, 6630500, 6713485; Publicación de la Patente de los Estados Unidos Núm. US20030105091; y Solicitudes PCT Núms: WO01/37820, WO01/32651, WO0268406, WO0266470, WO0255501, WO0405279, WO0407481, W00407458, WO0409784, WO0259110, WO9945009, WO9835958, W00059509,
WO9961422, W00012089 y WO0002871; así como los siguientes compuestos específicos:
N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina;
4-[4-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]-amino]fenoxi]-N-metil-2-piridinocarboxamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrolo-3-carboxamida;
3-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)metoxil-5-[[[[4-(1-pirrolidinil)butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolocarboxamida;
N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-4-quinazolinamina;
éster 3-[5,6,7,13-tetrahidro-9-[(1-metiletoxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1-alpirrolo[3,4-c]carbazol-12-il]propílico de N,N-dimetil-glicina;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinocarboxamida;
N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[[[2-(metilsulfonil)etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinami-
na;
4-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida;
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina;
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina;
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)amino)-3-piridinocarboxamida;
2-(((4-fluorofenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridino-
carboxamida;
N-[3-(Azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(4-fluoro-bencilamino)-nicotinamida;
6-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-5-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(1-pirrolidinil)etil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil)-3-piridinocarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-((3-azetidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(3-(4-piperidiniloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((2-(3-piridinil)etil)amino)-3-piridinocarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida;
N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
N-[5-(terc-butil)isoxazol-3-il][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida; y
N-[4-(terc-butil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida.
Los agentes de unión específica al agente o a los agentes para la terapia del cáncer se pueden administrar con el agente para la terapia del cáncer, junto con el compuesto, o la composición, de la presente invención. Los agentes de unión se pueden administrar profilácticamente o terapéuticamente para prever o mitigar la enfermedad o condición en cuestión.
Están incluidos en los compuestos de la reivindicación 1 las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos base libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos o bases libres. Según aprecia un experto normal en la técnica, las sales se pueden formar a partir de asociaciones iónicas, interacciones carga-carga, unión covalente, complejación, coordinación, etc. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Se pretende que el término farmacéuticamente aceptable cuando se utiliza con referencia a un compuesto, incluyendo una sal, un portador, excipiente, coadyuvante, y otros ingredientes utilizados para su formulación, haga referencia a la forma del ingrediente que es segura para su administración. Por ejemplo, una forma salina de un compuesto de la reivindicación 1, que ha sido aprobada para su uso en mamíferos, vía ingestión o mediante otras rutas de administración, por un cuerpo de gobierno o agencia reguladora, tal como la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos, es farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la reivindicación 1 se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos incluyen, sin limitación, ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftaleno-sulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tiociánico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmulas I y II incluyen sales metálicas, tales como sales elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales elaboradas a partir de bases orgánicas incluyendo, sin limitación, aminas primarias, secundarias y terciaria, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, disopropiletilamina y trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar mediante métodos convencionales a partir del compuesto de la invención correspondiente haciendo reacciones, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de la reivindicación 1.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o
aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar farmacéuticamente sales de adición de ácido aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido esteárico y, ácido salicílico, ácido pamoico, ácido glucónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido medrónico, ácido napsílico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Las sales preferidas incluyen hidrocloruro, fosfato y edisilato.
En una realización de la invención, el compuesto de la reivindicación 1 está en forma de una sal, tal como un complejo de hemi-, mono-, o di-sal, donde la sal se selecciona entre una sal bencenosulfonato, una sal etanosulfonato, una sal etanodisulfonato, una sal metanosulfonato, una sal p-toluenosulfonato, una sal fosfato, una sal hidrobromuro, una sal nitrato, una sal hidrocloruro, una sal citrato, una sal medronato, una sal tosilato, una sal maleato, una sal fumarato una sal napsilato, una sal pamoato, una sal salicilato y una sal estearato.
Los ejemplos adicionales de tales sales se pueden encontrar en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66,1 (1977). Se pueden utilizar métodos convencionales para formar las sales. Por ejemplo, una sal fosfato de un compuesto de la invención se puede elaborar combinado la forma de base libre del compuesto deseado en un disolvente o combinación de disolventes deseados, con ácido fosfórico en una cantidad estequiométrica deseada, típicamente con calor suave entre 40-80ºC (dependiendo del punto de ebullición del disolvente). Generalmente, se utilizan disolventes polares tales como alcoholes (como EtOH), DMF, DMSO, y similares para formar las sales, como aprecian fácilmente los expertos en la técnica. La sal se puede precipitar con refrigeración (lenta o rápida) y puede cristalizar (es decir, si es cristalina en la naturaleza), como aprecian los expertos normales en la técnica. (Véase el Ejemplo 75 por ejemplo). Adicionalmente, también se contemplan las formas de hemi-, mono-, di, tri- y poli-sales de los compuestos de la presente invención en la presente memoria. De un modo similar, las formas hemi-, mono-, di, tri- y poli-hidratadas de los compuestos, y sus sales, también están contempladas en la presente memoria.
La presente invención comprende adicionalmente procedimientos para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1.
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Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-33, donde los sustituyentes se definen como para las Fórmulas I y II, anteriores, excepto cuando se indique. Los Esquemas 1-33 ilustran los procedimientos para preparar amino-nicotinamidas.
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Esquema 1
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2 
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Las nicotinamidas sustituidas 3 se pueden preparar a partir de los correspondientes análogos halogenados 1 mediante el procedimiento esbozado en el Esquema 1. Los aminoácidos sustituidos 2 se preparan a partir de los correspondientes compuestos clorados 1 por ejemplo mediante reacción con una amina a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 80ºC. El ácido 2 se acopla con una amina, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la amida 3 correspondiente.
El procedimiento de aminación se puede llevar a cabo como una reacción de tipo Ullmann utilizando un catalizador de cobre, tal como cobre[0] o un compuesto de cobre[I] tal como óxido de cobre[I], bromuro de cobre[I] o yoduro de cobre[I] en presencia de una base adecuada (tales como a metal carbonato, por ejemplo K_{2}CO_{3} para neutralizar el ácido generado en la reacción.
Esta reacción está revisada en Houben-Weilo "Methoden der Organischen Chemie", Band 11/1, página 32-33, 1958, en Organic Reactions, 14, página 19-24, 1965 y por J. Lindley (1984) en Tetrahedron, 40, página 1433-1456.
La cantidad de catalizador se encuentra típicamente en el intervalo de 1 a 20 por ciento en moles. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico, inerte tal como un disolvente etérico (por ejemplo dimetoxietano o dioxano) o un disolvente amídico (por ejemplo dimetilformamida o N-metilpirrolidona), en una atmósfera inerte en el intervalo de temperatura de 60-180ºC.
Un procedimiento de aminación alternativo implica utilizar un elemento del Group VIII, donde el núcleo metálico del catalizador debe ser un metal de transición de valencia cero, tal como paladio o níquel, que tiene la capacidad de experimentar adición oxidativa al enlace arilo-halógeno. El estado de valencia cero del metal puede ser generado in situ a partir del estado M[II]. Los complejos catalizadores pueden incluir ligandos quelantes, tales como derivados de alquilo, arilo o heteroarilo de fosfinas o bifosfinas, iminas o arsinas. Los catalizadores preferidos contienen paladio o níquel.
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Los ejemplos de tales catalizadores incluyen cloruro de paladio[II], acetato de paladio[II], tetrakis(trifenilfosfina)paladio[0] y acetilacetonato de níquel[II]. The metal catalizador se encuentra típicamente en el intervalo de 0,1 a 10 por ciento en moles. Los ligandos quelantes pueden ser monodentados, como en el caso por ejemplo de las trialquifosfinas, tales como tributilfosfina, triarilfosfinas, tales como tri-(orto-tolil)fosfina, y triheteroarilfosfinas, tales como tri-2-furilfosfina; o pueden ser bidentados tales como en el caso de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno y 1-(N,N-dimetil-amino)-1'-(diciclohexilfosfino)bifenilo. El ligando portador se puede complejar con el centro del metal en forma de un complejo metálico antes de añadirlo a la mezcla de reacción o se puede añadir a la mezcla de reacción como un compuesto separado. El ligando portador está presente típicamente en el intervalo de 0,01 a 20 por ciento en moles. A menudo es necesario añadir una base adecuada a la mezcla de reacción, tal como una trialquilamina (por ejemplo, DIEA o 1,5-diazabiciclo[5,4,0]undec-5-eno), un alcóxido de metal alcalino del Grupo I (por ejemplo terc-butóxido de potasio) o carbonato (por ejemplo carbonato de cesio) o fosfato de potasio. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico inerte tal como un disolvente etérico (por ejemplo dimetoxietano o dioxano) o un disolvente amídico (por ejemplo, DMF o N-metilpirrolidona), en una atmósfera inerte en el intervalo de temperatura de 60-180ºC.
La aminación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o mezcla disolvente preferiblemente anhidros, apróticos, inertes, por ejemplo en un amiduro de ácido carboxílico, por ejemplo DMF o dimetilacetamida, un éter cíclico, por ejemplo THF o dioxano, o un nitrilo, por ejemplo CH_{3}CN, o en una de sus mezclas, a una temperatura apropiada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 180ºC, y si fuera necesario en una atmósfera de gas inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno o argón.
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Esquema 2
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3
Las nicotinamidas sustituidas 3 se pueden preparar también a partir de los correspondientes análogos halogenados 1A mediante el procedimiento esbozado en el Esquema 2. El ácido clorado 1 (LG es OH) se acopla a una amina, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la cloroamida 4 correspondiente. Las amino-nicotinamidas sustituidas 3 se preparan a partir de los correspondientes compuestos clorados 4 por ejemplo mediante reacción con una amina a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 80ºC. La reacción de aminación se puede realizar en presencia de un catalizador apropiado tal como un catalizador de paladio, en presencia de una base aprótica tal como t-butóxido de sodio o carbonato de cesio, o un catalizador de níquel, o un catalizador de cobre.
Alternativamente, las nicotinamidas 3 se pueden preparar a partir del cloruro de ácido 2-cloro-heterociclilo 1A (LG es Cl) acoplándolo primero con R^{1}-NH_{2} por ejemplo en presencia de base, p. ej., NaHCO_{3}, trietilamina (TEA) u otra base débil, en un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, para formar la amida 1B, acoplándolo después con una amina primaria o secundaria en presencia de una base, tal como LiHMDS u otra base fuerte, para producir la nicotinamida sustituida 3.
Adicionalmente, cuando A es un heterociclo rico en electrones pi, se puede utilizar la adición de KF, tal como KF al 40% sobre alúmina en IpOH, a una temperatura por encima de aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente 160ºC, en la formación de 3 a partir de 1B.
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Esquema 3
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4 
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Las carboxamidas sustituidas 3 se pueden preparar también a partir de los correspondientes análogos bromados/clorados 5 mediante el procedimiento esbozado en el Esquema 3. El ácido bromado/clorado 5 se acopla a una amina, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la amida sustituida con bromo correspondiente 6. El acoplamiento de Suzuki con la amida bromada 6 y ácidos borónicos adecuados proporciona la amida sustituida 4. Las amino-amidas sustituidas 3 se preparan a partir de los correspondientes compuestos clorados 4 como se describe en el Esquema 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
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5 
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Las piridinas sustituidas 12 se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 4. Se prepara una solución de hipobromito de sodio y se añade a un ácido 2-hidroxinicotínico 7 y se calienta, tal como a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Se puede añadir hipobromuro de sodio adicional para formar el compuesto bromado 8 según se necesite. El ácido 5-bromo-2-hidroxinicotínico ácido 8 se hace reaccionar con cloruro de tionilo, a temperatura adecuada, tal como a una temperatura >RT, y preferiblemente a aproximadamente 80ºC, para formar el análogo de ácido 2-cloro-nicotínico 9. El ácido se acopla a una amina, preferiblemente en presencia de uno o varios agentes de acoplamiento adecuados, tales como EDC, HOBT, y DIEA, para formar la amida sustituida 10 correspondiente. El acoplamiento de Suzuki con la bromonicotinamida 10 y los ácidos borónicos adecuados, proporciona la nicotinamida 11 sustituida. Las 2-amino-nicotinamidas 12 se preparan a partir de los correspondientes compuestos clorados 11 por ejemplo mediante reacción con aminas sustituidas a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente
80ºC.
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Esquema 5
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6 
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Las 2-amino-nicotinamidas se pueden preparar también funcionalizando primero los compuestos de piridina, como se muestra mediante el procedimiento descrito en el Esquema 5. La 2-fluoropiridina 13 se litia mediante tratamiento con una base de litio, tal como LDA o butil litio, a una temperatura por debajo de aproximadamente 0ºC, y preferiblemente a aproximadamente -78ºC, y se sofoca con una corriente de CO_{2} seco para formar el ácido nicotínico 14. El CO_{2} sólido (hielo seco) se puede utilizar, preferiblemente secado con N_{2}, en lugar de de CO_{2} gaseoso. El ácido 14 se convierte en el haluro de ácido 15, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de tionilo y calentando a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente la de reflujo.
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Esquema 6
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7 
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Las piridinas sustituidas con 18 se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 6. El ácido 2-cloronicotínico 17 se activa con cloroformiato de etilo, en presencia de una base, tal como TEA, a una temperatura de aproximadamente RT, para formar el anhídrido mixto (no mostrado). La reacción del anhídrido mixto con una amina produce la amida 18. Alternativamente, la amina se puede acoplar al cloruro de ácido 16, por ejemplo con DIEA soportada por polímero. El cloruro de ácido en exceso se elimina tratando la mezcla de reacción con resina Trisamine soportada por polímero, para formar la amida 18.
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Esquema 7
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8 
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Las amino-isoquinolino-aril-amidas 21 se pueden preparar por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 7. Como se muestra, un éster de ácido nicotínico 19 se puede acoplar a una amino-isoquinolina en condiciones de acoplamiento con paladio de tipo Buchwald, tal como con el uso de Pd(OAc)_{2} y BINAP en tolueno una base débil tal como una base carbonatada (véanse las condiciones a). El éster de isoquinolin-7-ilamino-ácido 20 resultante se puede saponificar hasta el ácido correspondiente utilizando una base hidroxilada, tal como LiOH, en un disolvente adecuado, tal como en una mezcla disolvente de MeOH, agua y THF, a temperatura suave. El intermedio ácido (no mostrado) se puede tratar después con reactivos de activación/acoplamiento de ácido convencionales, conocidos, tales como TBTU, HBTU, DCC, y similares, en presencia de una base débil, tal como una base amínica terciaria como DIEA (N,N-diisopropiletilamina), y hacer reaccionar con una amina deseada tal como una amino-tetrahidroisoquinolina 22 (más abajo), u otro nucleófilo adecuado (no mostrado en el Esquema 7), para proporcionar las amino-isoquinolinas 21 como producto. Este método es útil para la instalación de las isoquinolinas deseadas antes de modificar los radicales amida del compuesto 21.
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Esquema 8
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9 
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Esquema 9 (Referencia)
90
Como una alternativa al Esquema 8, las amino-naftidrin-aril-nicotinamidas 28 (véanse también los compuestos similares 22, 25) se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 9, como sigue: la 2-amino-N-(4-terc-butil-fenil)-benzamida 26 (donde R^{1} es 4-terc-butil-fenilo) y la 2-Cloro-[1,7]naftiridina 27 se pueden acoplar para formar el compuesto 28 utilizando los reactivos mostrados en el Esquema 8, es decir, Pd_{2}(dba)_{3},(2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina, y una solución 1M de LiN(TMS)_{2} en THF, en un recipiente de reacción sellado a 70ºC durante aproximadamente 24h. Tal método es útil especialmente cuando las amino-naftiridinas deseadas, para su uso en el procedimiento descrito en el Esquema 8, no son asequibles comercialmente y/o son difíciles de sintetizar.
Esquema 10
10
Las nicotinamidas 31 se pueden elaborar en diversas condiciones de acoplamiento. Por ejemplo, y como se muestra en el Esquema 10, las nicotinamidas 31 se pueden elaborar tratando una fluoronicotinamida deseada 29 y una 7-aminoisoquinolina deseada (o quinazolina donde Z=N) 30 con TFA en un disolvente adecuado, tal como t-BuOH, y agitando la mezcla resultante durante 24 horas a temperatura elevada, tal como a 90ºC.
Algunos grupos arilo R y R^{1} de los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en los siguientes Esquemas 11-25, 27-30 y 32-33.
Esquema 11 (Referencia)
11
Los indazoles alquilados se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 11. A una solución de 6-nitroindazol 32 en un disolvente tal como THF se le añade una base fuerte, tal como NaH a una temperatura por debajo de RT, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. Los haluros de alquilo, por ejemplo cuando R^{n} es metilo, se añaden y se hacen reaccionar a una temperatura de aproximadamente RT para dar el 1-alquil-6-nitro-1H-indazol 33. El nitroindazol 33 se hidrogena, por ejemplo con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C para dar el 1-sustituido-6-amino-1H-indazol 34.
Esquema 12 (Referencia)
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12 
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Los indazoles bromados se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 12. Se añade NBS lentamente a una solución ácida, tal como una mezcla de TFA:H_{2}SO_{4} (5:1) y terc-butil-4-nitrobenceno 35 a una temperatura de aproximadamente RT para producir el compuesto bromado 36.
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Esquema 13 (Referencia)
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13 
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Los éteres de indazolilo 38 se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 13. La 6-nitro-1H-2-hidroindazol-3-ona 37 se protege por ejemplo con Boc_{2}O y DMAP en CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de aproximadamente RT, para dar la 6-nitro-2-hidroindazol-3-ona protegida. La 6-nitro-2-hidroindazol-3-ona protegida se hace reaccionar con un alcohol (donde R^{x} es un sustituyente apropiado seleccionado entre los sustituyentes posibles en R^{1}) y Ph_{3}P en un disolvente, tal como THF, y DEAD, a una temperatura de aproximadamente RT, para dar el 6-nitro(indazol-3-il)eter protegido. El nitrocompuesto intermedio se hidrogena, por ejemplo con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tales como Pd/C, para dar el éter de 6-amino(indazol-3-ilo) protegido 38. La amina 38 se acopla a ácido 2-cloronicotínico en un disolvente, tal como un alcohol, preferiblemente pentanol, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente a una temperatura por encima de aproximadamente 75ºC, y más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 130ºC para dar el compuesto acoplado y desprotegido 39.
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Esquema 14 (Referencia)
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14 
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Las carboxamidas sustituidas con indolinilo 45 se pueden preparar a partir de las correspondientes nitroindolinas 40 mediante el procedimiento descrito en el Esquema 14. Por ejemplo, la 3,3-dimetil-6-nitroindolina 40 se alquila, por ejemplo con 4-formilpiperidina con el N protegido en presencia de NaHB(OAc)_{3} y, ácido tal como AcOH glacial, y disolvente, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente RT, para proporcionar el indano alquilado 41. La hidrogenación del indano alquilado 41, por ejemplo con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de un disolvente, tal como un alcohol, preferiblemente MeOH, proporciona el intermedio amínico 42. Alternativamente, se pueden utilizar otros métodos de hidrogenación, tal como Fe polvo con NH_{4}Cl. El acoplamiento de la amina 42, por ejemplo con ácido 2-cloronicotínico y DIEA, HOBt y EDC, en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de aproximadamente RT proporciona la carboxamida protegida 43, que después de la desprotección y alquilación produce otros compuestos de la invención, 44 y 45, respectivamente. Alternativamente, la amina 42 se hace reaccionar con cloruro de 2-fluoronicotinoilo para formar una 2-fluoronicotinamida, que se puede alquilar por ejemplo como en el Esquema 14.
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Esquema 15 (Referencia)
15
Las indolinas sustituidas 51 se preparan por ejemplo mediante los procedimientos descritos en el Esquema 15. Las amino-indolinas sustituidas 48 se preparan a partir de la nitroindolina 46 y una cetona en presencia de NaHB(OAc)_{3} para formar la indolina sustituida en la posición 47. La nitroindolina 47 se hidrogena, por ejemplo con H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para producir la amino-indolina 48.
Alternativamente, las amino-indolinas sustituidas 51 se preparan a partir de la nitroindolina 46. La nitroindolina 46, se hace reaccionar con un cloruro de ácido para formar una amida. El tratamiento adicional con una amina primaria o secundaria, preferiblemente una amina secundaria, por ejemplo en presencia de NaI, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 70ºC produce la nitroindolina 49. El nitrocompuesto 49 se hidrogena, por ejemplo con H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para producir la amino-indolina 50. El carbonilo se reduce, por ejemplo con BH_{3}-THF para producir las 1-aminoalquil-indolinas 51.
Esquema 16 (Referencia)
16
Las indolinas sustituidas (55, 55a, y 56) se preparan por ejemplo mediante los procedimientos descritos en el Esquema 16. Las acetamidas sustituidas 53 se preparan a partir del acoplamiento de las halo-5-nitroanilinas 52 (donde LG es bromo o cloro, preferiblemente cloro) y un agente acilante, tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético, mediante química de acoplamiento convencional, por ejemplo con DIEA, y DMAP, a una temperatura de aproximadamente RT, en un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF y/o DMAC. La N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 54 se prepara a partir de la acetamida 53, por ejemplo mediante el tratamiento con una base, tal como NaH en un disolvente adecuado tal como NMP o DMF anhidra y a 3-halo-2-metilpropenos tales como 3-bromo-2-metilpropeno o 3-cloro-2-metilpropeno, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y RT, y preferiblemente a aproximadamente RT; o con CsCO_{3} a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC y más preferiblemente por encima de aproximadamente 60ºC. La ciclación de la N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 54, por ejemplo mediante una reacción de tipo Heck (tratamiento con Pd(OAc)_{2} en presencia de base, por ejemplo cloruro de tetraetil-amonio, formiato sódico, y NaOAc) a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 80ºC, produce la (3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona protegida 55. La desprotección, por ejemplo con un ácido fuerte tal como HCl o AcOH a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 70-80ºC, produce el 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-ilo 56. Alternativamente, la dihidro-6-nitroindolina protegida 55 se puede reducir, por ejemplo con Fe, o con Pd/C al 10% en presencia de un exceso de NH_{4}CO_{2}H, o con H_{2} en presencia de un catalizador para formar la dihidro-6-amino-indolina protegida 55a.
Esquema 17
17
Las 7-amino-isoquinolinas 61 se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 17. El hidrocloruro de 4-nitrofenetilamina 57 se puede tratar con anhídrido tríflico en presencia de una base, tal como DIEA, en un disolvente adecuado, tal como CH_{2}Cl_{2}, a temperatura reducida y agitar a aproximadamente RT para formar el compuesto amínico protegido 58. El tratamiento de la 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamida de color amarillo resultante 58 con paraformaldehído y, un ácido tal como HOAc o una mezcla de HOAc con H_{2}SO_{4}, lentamente en condiciones de reacción controladas proporciona la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina protegida con N-acetilo 59. La isoquinolino-acetamida 59 se puede reducir después a la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 60 con una base hidroxilada, tal como LiOH, por ejemplo, en un disolvente tal como MeOH, CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O, para escindir la acetamida. El grupo nitro resultante de la nitro-tetrahidroisoquinolina 60 se puede reducir después a la 7-amino-isoquinolina 61 correspondiente con Pd sobre carbono al 10% en dietilenglicol con radiación, por ejemplo en un Sintetizador de Microondas Smith a 220ºC.
Esquema 18 (Referencia)
18
Las N^{4}-sustituido-quinazolino-4,6-diaminas 63 se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 18. El grupo nitro de las sustituido-(6-nitro-quinazolin-4-il)-aminas 62 se puede reducir mediante métodos de hidrogenación convencionales, por ejemplo con paladio sobre carbono (10% en peso) en un disolvente solubilizante adecuado, tal como metanol, a una presión de gas hidrógeno adecuada.
Esquema 19 (Referencia)
19
Las [1,6]Naftiridin-3-ilaminas 68 se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 19. El éster terc-butílico de ácido 3-nitro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridino-6-carboxílico 66 se pueden preparar haciendo reaccionar la 1-metil-3,5-dinitro-1H-piridin-2-ona 64 y el éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidino-1-carboxílico 65 con una solución 2M de NH_{3} en MeOH en un recipiente sellado durante 24h a 70ºC. La refrigeración y la concentración de la reacción proporciona el compuesto bruto 66, que se puede recristalizar en uno o más disolventes adecuados, por ejemplo en MeOH. El grupo Boc protector del éster terc-butílico de ácido 3-nitro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridino-6-carboxílico 66 se puede eliminar utilizando la química de desprotección convencional, por ejemplo con TFA en un disolvente, para producir 3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina 67. El compuesto 67 se puede recristalizar en disolventes adecuados, tales como CH_{3}CN. La hidrogenación de la 3-nitro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina 67 con Pd/C, con oxidación simultánea en condiciones conocidas, tal como en un recipiente de reacción de microondas, proporciona las amino-naftidrinas 68 correspondientes.
Esquema 20 (Referencia)
20
Las anilinas sustituidas con 1,2,3,6-tetrahidro-piridilo 73 se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 20. Los nitrobencenos 69 se broman, por ejemplo con bromo en presencia de ácido, H_{2}SO_{4} por ejemplo, o con NBS para producir el derivado 3-bromo 70. El acoplamiento de Suzuki del derivado bromado 70 y un ácido piridilborónico sustituido tal como a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, y más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, produce el derivado de piridilo 71. La alquilación de la nitrofenil-piridina 71, por ejemplo mediante tratamiento con yodometano, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, y más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, produce el compuesto de piridinio 72, que después de la reducción, por ejemplo mediante NaBH_{4}, produce la anilina sustituida con tetrahidiropiridina 73.
Esquema 21 (Referencia)
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21
Una serie de anilinas sustituidas se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 21. Un bromuro de nitrobencilo 74 se acopla con morfolina, por ejemplo a una temperatura a aproximadamente RT, para producir el derivado de heterociclilmetil-nitrobenceno (no mostrado). La reducción del nitrocompuesto (etapa 2), por ejemplo con polvo de hierro, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, y más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, produce la anilina sustituida con heterociclilmetilo 75.
Las anilinas sustituidas con alquilamina protegidas se pueden preparar a partir de las amina sin nitro 76, por ejemplo con agentes protectores convencionales y química conocida en la técnica, tal como química BOC. La reducción del nitrocompuesto protegido, por ejemplo con polvo de hierro, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, y más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, produce la anilina 77.
Las anilinas sustituidas con sulfonamida se pueden preparar a partir de los cloruros nitrobencenosulfonilo 78. El acoplamiento de los cloruros de nitrobencenosulfonilo 78 a compuestos heterocíclicos reactivos, tales como piperazinas sustituidas, piperidinas, y similares, en un disolvente protonado tal como EtOH, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente RT, produce las nitrobezenosulfonamidas 78. La reducción de la nitrobenzenosulfonamida, por ejemplo con polvo de hierro, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, y más preferiblemente a aproximadamente 80ºC, produce la anilina 79.
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Esquema 22 (Referencia)
22
Una serie de anilinas sustituidas con perhaloalquilo 82, donde R^{y} representa los radicales perhaloalquilo, se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 22. El 1-nitro-4-(perfluoroetil)benceno se puede sintetizar mediante el método descrito en la referencia [John N. Freskos, Syntetic Communications, 18(9), 965-972 (1988)]. Alternativamente, el 1-Nitro-4-(perfluoroalquil)benceno se puede sintetizar a partir del nitrocompuesto, donde X^{a} es un grupo eliminable, tal como bromo o yodo, mediante el método descrito por W. A. Gregory, et al. [J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578].
La reducción de los nitrobencenos 81, con un metal tal como polvo de hierro, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 80ºC, produce la anilina 82. La hidrogenación, por ejemplo con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C al 10%, también es posible.
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Esquema 23 (Referencia)
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23 
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Las series adicionales de anilinas sustituidas (85, 88 y 91) se preparan por ejemplo mediante los procedimientos descritos en el Esquema 23 (donde R^{x} es un sustituyente seleccionado entre los disponibles para R^{1} sustituido, preferiblemente haloalquilo y alquilo). Las anilinas sustituidas con 2-alcoxi 85 se preparan a partir de los correspondientes compuestos fenólicos 83 por ejemplo mediante la reacción de Mitsunobu, incluyendo el tratamiento con una N,N-dialquiletanolamina y PPh_{3} y DEAD para dar el nitrocompuesto 84 correspondiente, seguido de hidrogenación, por ejemplo con H_{2} para dar la anilina 85.
Alternativamente, se pueden preparar las anilinas sustituidas con piperazinilo 88 mediante el tratamiento de una anilina 86 con una N-sustituido-bis(2-cloroetil)amina, base, tal como K_{2}CO_{3} y NaI, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, preferiblemente por encima de aproximadamente 100ºC, y más preferiblemente a aproximadamente 170ºC, para dar el compuesto de piperazinilbenceno 87. La nitración, por ejemplo con H_{2}SO_{4} y HNO_{3}, a una temperatura por encima de 0ºC, y preferiblemente a aproximadamente RT, seguido de hidrogenación, por ejemplo con una atmósfera de H_{2} produce la anilina sustituida 88.
Alternativamente, las anilinas sustituidas con piperazinilo 91 se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos arílicos sustituidos con flúor-nitro 89. Los compuestos arílicos sustituidos con flúor-nitro 89 y las piperazinas sustituidas en la posición 1 se calientan, preferiblemente puras, a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 90ºC, para producir los compuestos de piperazinil-nitroarilo 90. La hidrogenación, por ejemplo con una atmósfera de H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd/C al 10%, produce la anilina sustituida 91.
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Ejemplo 24 (Referencia)
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24 
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Las anilinas sustituidas 98 se preparan por ejemplo mediante los procedimientos descritos en el Esquema 24. Los ésteres nitrofenílicos 93 se forman a partir del ácido 92, por ejemplo mediante tratamiento con MeOH y ácido. La alquilación del éster 93, por ejemplo mediante tratamiento con una base, seguido de un haluro de alquilo, produce los compuestos alquílicos ramificados 94. La reducción del éster 94, por ejemplo con BH_{3}, produce el alcohol 95. El aldehído 96 se prepara a partir del alcohol 95, por ejemplo mediante tratamiento con TPAP en presencia de N-metilmorfolina-N-oxido. El posterior tratamiento con cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio y KHMDS produce 96. El acoplamiento del aldehído 96 y morfolina, por ejemplo con NaBH(OAc)_{3} produce la amina terciaria 97. La reducción del grupo nitro el compuesto 97, por ejemplo con, ácido por ejemplo AcOH, y zinc produce la anilina 98.
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Esquema 25 (Referencia)
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25 
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Los compuestos de anilina sustituidos 101 se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 25 (donde R^{x} es un sustituyente seleccionado entre los disponibles para R^{1} sustituido, preferiblemente haloalquilo y alquilo). La alquinil-anilina 100, preparada de un modo similar al descrito en el Esquema 26 (más abajo), se hidrogena por ejemplo con H_{2} en presencia de un catalizador, tal como Pd(OH)_{2}, para producir el alquilo sustituido 101.
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Esquema 26
26
Los compuestos de bromofenilo sustituidos 103 se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 26. Se añade bromo a un nitrobenceno sustituido opcionalmente 102, sulfato de plata(II) y, ácido tal como H_{2}SO_{4}, para proporcionar el derivado bromado 103.
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Esquema 27 (Referencia)
27
La 4-(2,2,2-Trifluoro-1-metoxi-1-trifluorometil-etil)-fenilamina 105 se puede preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 27, como sigue: el grupo hidroxilo del 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol 104 se puede activar para su desplazamiento mediante métodos convencionales, tal como mediante tratamiento de 104 con azodicarboxilato de diisopropilo en presencia de trifenilfosfina (unida a polímero, equivalentes en exceso) después se trata con MeOH y se agita aproximadamente a reflujo.
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Esquema 28 (Referencia)
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28 
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Las anilinas sustituidas (106 y 107) se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 28. El tratamiento con el alcohol haloalquílico 104 con un alcohol, en condiciones de Mitsunobu tal como en presencia de DEAD y PPh_{3} produce aductos del éter correspondientes 106 o 107.
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Esquema 29 (Referencia)
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29
Los indoles sustituidos 110 se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 29. Un nitroindol 108 se acopla a un compuesto halogenado, en presencia de una base, por ejemplo K_{2}CO_{3}. El calentamiento a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente reflujo produce el sustituido-nitro-1H-indol 109. La hidrogenación similar a las condiciones descritas antes produce el derivado amínico 110.
Esquema 30 (Referencia)
30 
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Los indoles sustituidos con amino 113 se preparan por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema 30. La nitroindolina 111 se hace reaccionar con N-metil-4-piperidona en presencia de NaOMe a una temperatura por encima de aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente reflujo, para formar el indol 3-sustituido 112. La hidrogenación como se ha esbozado previamente produce el aminoindol 113.
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Esquema 31 Referencia)
31 
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Las carboxamidas sustituidas 115 se pueden preparar a partir de los correspondientes fenoles 114 de la invención, mediante el procedimiento descrito en el Esquema 31. Una carboxamida 114 se acopla a un alcohol, tal como 4-hidroxi-N-metilpiperidina, en presencia de DEAD y trifenilfosfina, en un disolvente tal como THF, a una temperatura de aproximadamente RT, proporciona el éter 115.
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Esquema 32 (Referencia)
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32
La 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluoren-6-ilamina 121 se puede preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 32. Las nitrobencilpiridinas 116 se alquilan, por ejemplo con MeI, en presencia de TBAI y base para formar el compuesto de piridinio 117. Los compuestos de piridinio 117 se halogenan, por ejemplo se broman con NBS, para formar los compuestos de piridinio bromados 118 que se reducen por ejemplo con NaBH_{4}, se deshalogenan y se reducen para formar los hexahidro-fluorenos 121.
Esquema 33 (Referencia )
33
Las amino-isoquinolino-tetrahidroisoquinolino-nicotinamidas aciladas 124 se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema 33. Las tetrahidroisoquinolino-quinolinonicotinamidas 122 se puede tratar con la glicina protegida con Boc 123 en presencia de reactivos de acoplamiento activadores de ácidos conocidos y combinaciones de los mismos reactivos, tales como EDAC y HOBt, con una base suave, tal como DIEA, para efectuar la acilación del compuesto 122 y proporcionar el compuesto 124. La glicilamina se puede desproteger o escindir utilizando HCl diluido para proporcionar la glicinamina 125, para el posterior acoplamiento a las estructuras químicas deseadas. Las amidas (no mostradas) del compuesto 125 se pueden elaborar acoplando el compuesto 125 a compuestos ácido carboxílico activados (no mostrados) tales como cloruros de ácido, o desplazando otros grupos eliminables adecuados de los compuestos deseados.
Los compuestos de partida definidos en los Esquemas 1-33 también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si fuera necesario, tal como glicina protegida con BOC, y/o en forma de sales, siempre que esté presente un grupo formador de sal y sea posible la reacción en la forma salina. También si se desea, un compuesto de la reivindicación 1 se puede convertir en otro compuesto de la reivindicación 1, o uno de sus N-oxidos; un compuesto de la reivindicación 1 se puede convertir en una sal; una sal de un compuesto de la reivindicación 1 se puede convertir en el compuesto libre u otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la reivindicación 1 se puede separar en los isómeros individuales.
También se contempla que los N-oxidos estén incluidos en la presente invención. Los N-oxidos se pueden obtener de una manera conocida haciendo reacciona un compuesto de la reivindicación 1 con peróxido de hidrógeno o un perácido, p. ej. ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un disolvente inerte, p. ej. diclorometano, a una temperatura entre aproximadamente 10-35ºC, tal como a aproximadamente 0ºC-RT.
Si se necesita que uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, estén protegidos en un compuesto de la reivindicación 1 o en la preparación de los compuestos de la reivindicación 1, puesto que no deben tomar parte en la reacción, estos son los grupos que se utilizan usualmente en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos pueden ya estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales implicados de las reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Una característica de los grupos protectores es que se prestan fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotólisis o también mediante actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas antes y más adelante.
La protección de tales grupos funcionales con tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The peptides": Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weilo, 4^{a} edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, peptide, Proteine" (Amino ácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
En las etapas adicionales del procedimiento, llevadas a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo con uno o más de los grupos protectores mencionados antes en "grupos protectores". Los grupos protectores son después eliminados completamente o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos
allí.
Las sales de un compuesto de la reivindicación 1 con un grupo formador de sal se puede preparar de una manera conocida per se. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la reivindicación 1 se pueden obtener de este modo mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo a dihalogenuro de un compuesto de la reivindicación 1 también se puede convertir en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo a monohalogenuro); esto se puede realizar calentando hasta una masa fundida, o por ejemplo calentando en forma de sólido a alto vacío a elevada temperatura, por ejemplo de 130ºC a 170ºC, siendo expelida una molécula del ácido por molécula de compuesto de la reivindicación 1.
Las sales de ácidos se pueden convertir usualmente compuestos base libre, p. ej. mediante tratamiento con agentes alcalinos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. De un modo similar, las sales alcalinas de los compuestos se pueden convertir en el compuesto base-libre correspondiente mediante tratamiento con el número de equivalentes deseado de un agente ácido adecuado, tal como HCl, ácido acético y similares.
Un grupo carbonilo en un compuesto de la reivindicación 1 se puede convertir en el respectivo tiocarbonilo, por ejemplo, utilizando un compuesto de azufre apropiado, p. ej. utilizando una reacción con reactivo de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditiafosfetano) en un hidrocarburo halogenado, tal como CH_{2}Cl_{2}, o un disolvente aprótico, tal como tolueno o xileno, a temperaturas de aproximadamente 30ºC al reflujo.
Todas las etapas de procedimiento descritas en la persente memoria se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en aquellas mencionadas específicamente, en ausencia de o usualmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente de manera que sean inertes para los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes condensantes o agentes neutralizadores, por ejemplo intercambiadores de iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o de reaccionantes a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 60ºC, a la temperatura ambiente, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC o al punto de ebullición del disolvente utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo en argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no se altere por ese motivo.
En algunos casos, típicamente en los procedimientos hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, permitiendo por ejemplo una recuperación más fácil de los isómeros individuales.
Los disolventes, que se pueden seleccionar para llevar a cabo las reacciones en cuestión, son apreciados por los expertos normales en la técnica. Los disolventes orgánicos e inorgánicos, acuosos adecuados incluyen, sin limitación, agua; ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, p. ej., acetato de etilo; éteres, típicamente éteres alifáticos, p. ej., éter dietílico, o éteres cíclicos, p. ej., THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno; alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, BuOH, t-BuOH; nitrilos, típicamente CH_{3}CN; hidrocarburos halogenados, típicamente CH_{2}Cl_{2}, CHC1_{3}; amiduros de ácido, típicamente DMF; bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, p. ej. piridina; ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, p. ej., ACOH; anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido de alcanos inferiores, p. ej., anhídrido acético; hidrocarburos lineales o ramificados, cíclicos, típicamente ciclohexano, hexano, pentano, ciclopentano, o isopentano; y mezclas de tales disolventes, p. ej., soluciones acuosas y combinaciones de disolventes, a no ser que se indique lo contrario en la descripción del procedimiento. Tales mezclas disolventes pueden utilizarse también en el procesamiento, por ejemplo en la cromatografía, la extracción y la recristalización.
La invención se refiere también a los métodos del procedimiento en los que se parte de un compuesto obtenible en cualquier etapa como transitorio y se llevan a cabo las etapas perdidas o se interrumpe el procedimiento en cualquier etapa, o se forma una sustancia de partida en las condiciones de reacción, o se utiliza dicha sustancia de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y se transforma dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de esas sustancias de partida, lo que conduce a los compuestos descritos antes según se prefiera.
Los compuestos de la reivindicación 1, son también obtenibles en forma de sales, hidratos o cristales. Una forma cristalina, por ejemplo, puede incluir el disolvente, o los disolventes, utilizados para la cristalización (generalmente presentes en forma de solvatos).
Nuevas sustancias de partida y/o intermedios, así como los procedimientos para su preparación, son asimismo el sujeto de esta invención. En la realización preferida, se utilizan tales sustancias de partida y las condiciones reacción se seleccionan de manera que se posibilite la obtención de los compuestos preferidos.
Las sustancias de partida de la invención, son conocidas, son asequibles comercialmente, o se pueden sintetizar en analogía o de acuerdo con métodos que son conocidos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos amínicos, representados en los Esquemas 11, 18, 20 y 22, se pueden preparar mediante reducción del nitroprecursor correspondiente. La reducción preferiblemente tiene lugar en presencia de un agente reductor adecuado, tal como cloruro de estaño(II) o hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney (después se utiliza preferiblemente el hidrógeno a presión, p. ej. entre 2 y 20 bar), Pd o PtO_{2}, en un disolvente apropiado, p. ej. un alcohol, tal como MeOH. La temperatura de reacción se encuentra preferiblemente entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC, especialmente de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC.
También sería posible reducir el nitrocompuesto después de formar los otros enlaces amida, en condiciones de reacción análogas a las de la reducción de los nitrocompuestos descritos antes. Esto podría eliminar la necesidad de proteger el grupo amino libre como se ha descrito en varios de los Esquemas anteriores.
En la preparación de las sustancias de partida, se deben proteger los grupos funcionales existentes, que no participan en la reacción, si fuera necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación se describen más abajo o en los ejemplos.
Todas las sustancias de partida restantes son conocidas, susceptibles de ser preparadas de acuerdo con procedimientos conocidos, u obtenibles comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de sus mezclas racémicas o no racémicas. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, p. ej., mediante formación de sales diastereoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y camforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método adicional disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar mediante métodos convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener igualmente utilizando sustancias de partida ópticamente activas. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, aparecen en forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar representados también en múltiple formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra más abajo:
34 
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La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de esta invención pueden aparecer también en formas isoméricas del enlace doble cis o trans o E o Z. Todas estas formas isoméricas de tales compuestos están incluidas expresamente en la invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidas expresamente en la invención.
Los sustituyentes de los radicales anulares (p. ej., fenilo, tienilo, etc.) se pueden unir a átomos específicos, con lo que se pretende que se fijen a ese átomo, o se puedar retirar independientes de un átomo específico, con lo que se pretende unirlos a cualquier átomo disponible átomo que no esté ya sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas anulares heterocíclicos unidos a otro sistema anular. Tales sistemas anulares heterocíclicos se pueden unir a través de un átomo de carbono o a heteroátomo en el sistema anular.
Alternativamente, un compuesto de la reivindicación 1 de la presente memoria se puede sintetizar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria. En los procedimientos descritos en la presente memoria, las etapas se pueden realizar en un orden alterno y pueden estar precedidas, o seguidas, de etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (p. ej., LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares), catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermedios se pueden aislar o mantener in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (fase líquida y gaseosa, lecho móvil simulado ("SMB")), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como la temperatura, la duración, la presión, y la atmósfera (gas inerte, ambiente) son conocidas en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción.
Según puede ser apreciado por el experto en la técnica, no se pretende que los Esquemas sintéticos anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos lo métodos por medio de los cuales se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Los métodos adicionales resultarán evidentes para los expertos normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas descritas antes se pueden realizar en una secuencia u orden alternos para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores útiles descritos en la presente memoria son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritos por ejemplo por R. Larock, en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{a}. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2^{a} Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2^{a} Ed., Wiley-VCH, 1997; y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de la presente invención se pueden modificar anclando las funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad permitiendo la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos para la preparación de los compuestos ilustrativos de la reivindicación 1. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ilustrar, los Procedimientos Sintéticos Generales, que forman parte de la invención.
A no ser que se indique de otro modo, todas las sustancias fueron obtenidas de suministradores comerciales y utilizadas son purificación adicional. Disolventes anhidros tales como DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company, típicamente disponibles en forma de botellas con cierre de seguridad provistas de manto de nitrógeno. Todas las reacciones que implicaban compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía instantánea se realizó utilizando gel de sílice de Aldrich Chemical Company (malla 200-400, 60A) o una columna precargada Biotage. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó con placas de TLC de gel Analtech (250 \mu). La TLC preparativa se realizó con placas de gel de sílice Analtech (1000-2000 \mu). La HPLC preparativa se realizó en un sistema HPLC Beckman o Waters con TFA/H_{2}O al 0,1% y TFA/CH_{3}CN al 0,1% como fase móvil. La velocidad de flujo fue de 20 ml/min. y se utilizó método por gradiente. Los espectros de RMN H^{1} se determinaron con espectrómetros de RMN FT superconductores funcionando a 400 MHz o un aparato Varian a 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm campo bajo del patrón interno de tetrametilsilano. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus estructuras asignadas. Los espectros de masas (MS) se determinaron en un espectrómetro de masas por electropulverización Perkin Elmer-SCIEX API 165 (positivo y, o negativo) o LC-MS HP 1100 MSD con ionización por electropulverización y detección cuadrupolar. Todas las partes son en peso y las temperaturas son en Grados centígrados a no ser que se indique lo contrario.
Las siguientes abreviaturas, que se utilizan en la descripción de la invención, significan lo siguiente:
AcOH - ácido acético
Ac_{2}O - anhídrido acético
AIBN - 2,2'-azobisisobutironitrilo
Ar - argón
AgSO_{4} - sulfato
AlCl_{3} - tricloruro de aluminio
ATP - trifosfato de adenosina
BH_{3} - borano
Boc - terc-butiloxicarbonilo
Boc_{2}0 - anhídrido Boc
BOP-C1- cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
Br_{2} - bromo
BSA - seralbúmina bovina
t-BuOH - terc-butanol
CAN - nitrato de amonio y cerio(IV)
CH_{3}CN, AcCN - acetonitrilo
CH_{2}Cl_{2} - diclorometano
CH_{3}I, MeI - yodometano, yoduro de metilo
CCl_{4} - tetracloruro de carbono
CCl_{3} - cloroformo
CO_{2} - dióxido de carbono
CS_{2}CO_{3} - carbonato de cesio
DIEA - diisopropiletilamina
CuI - yoduro de cobre
CuCN - cianuro de cobre
DCE - 1,2 - dicloroetano
DEAD - azodicarboxilato de dietilo
DIEA - diisopropiletilamina
DIPAD - azodicarboxilato de disopropilo
dppf - 1,1-difenilfosfinoferroceno
DMAP - 4-(dimetilamino)piridina
DMAC - N,N-dimetilacetamida
DMF - dimetilformamida
DMSO - dimetilsulfóxido
DTT - ditiotreitol
EDC, EDAC - hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EGTA - etilenglicol - ácido bis(\beta-aminoetil eter)-N,N,N',N'-tetraacético
EtOAc - acetato de etilo
EtOH - etanol
Et_{2}O - éter dietílico
Fe - hierro
g - gramos
h - horas
HATU - hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
H_{2} - hidrógeno
H_{2}O - agua
HCl - ácido clorhídico
H_{2}SO_{4} - ácido sulfúrico
H_{2}NNH_{2} - hidrazina
HC(OEt)_{3} - ortoformiato de trietilo
HCHO, H_{2}CO - formaldehído
HCO_{2}Na - formiato sódico
HOAc, AcOH - ácido acético
HOAt - 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt - hidroxibenzotriazol
IpOH - isopropanol
KF - fluoruro de potasio
K_{2}CO_{3} - carbonato de potasio
KHMDS - hexametilsilazano potásico
KNO_{3} - nitrato de potasio
KOAc - acetato de potasio
KOH - hidróxido de potasio
LAH, LiAlH_{4} - hidruro de litio y aluminio
LDA - diisopropilamiduro de litio
LiCl - cloruro de litio
LiHMDS - hexametildisilazida de litio
MeOH - metanol
MgCl_{2} - cloruro de magnesio
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
mg - miligramo
ml - mililitro
MnCl_{2} - cloruro de manganeso
NBS - N - bromosuccinimida
NMO - 4 - metilmorfolina, N-oxido
NMP - N - metilpirrolidona
Na_{2}SO_{4} - sulfato de sodio
Na_{2}S_{2}O_{5} - metabisulfito de sodio
NaHSO_{3} - bisulfito de sodio
NaHCO_{3} - bicarbonato de sodio
Na_{2}CO_{3} - carbonato de sodio
NaCl - cloruro de sodio
NaH - hidruro de sodio
NaI - yoduro de sodio
NaOH - hidróxido de sodio
NaOMe - metóxido de sodio
NaOEt - etóxido de sodio
NaCNBH_{3} - cianoborohidruro de sodio
NaBH_{4} - borohidruro de sodio
NaNO_{2} - nitrato de sodio
NaBH(OAc)_{3} - triacetoxiborohidruro de sodio
NH_{4}Cl - cloruro de amonio
N_{2} - nitrógeno
Pd/C - paladio sobre carbono
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} - paladio-cloruro de bis(trifenilfosfina)
PdCl_{2}(dppf) - 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-cloruro de paladio
Pd(PPh_{3})_{4} - paladio-tetrakis trifenilfosfina
Pd(OH)_{2} - hidróxido de paladio
Pd(OAc)_{2} - acetato de paladio
PMB - para metoxibencilo
POCl_{3} - oxicloruro de fósforo
PPh_{3} - trifenilfosfina
PtO_{2} - óxido de platino
RT - temperatura ambiente
SiO_{2} - sílice
SOCl_{2} - cloruro de tionilo
TBAI - yoduro de tetrabutilamonio
TBTU - tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEA - trietilamina
Tf_{2}NPh - N-feniltrifluorometanosulfonimida
TFA - ácido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
TPAP - perrutenato de tetrapropilamonio
Tris HCl - sal hidrocloruro de tris(hidroximetil)-aminometano
Zn - cinc
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Preparaciones Ejemplo 1
(Referencia)
N-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(isoquinolin-7-ilamino)-nicotinamida
35
Preparación de éster terc-butílico de ácido 7-[(2-cloro-piridino-3-carbonil)-amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico
A una solución de cloruro de 2-cloronicotinoilo (3,52 g, 20 mmoles, 1,0 eq.) y éster terc-butílico de ácido 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (5,52 g, 20 mmoles, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) se le añadió NaHCO_{3} (6,4 g, 80 mmoles, 4,0 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h a RT, después se filtró y se concentró, seguido de secado en una bomba de vacío durante 3 horas. El éster terc-butílico de ácido 7-[(2-cloro-piridino-3-carbonil)-amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico se obtuvo en forma de un sólido espumoso de color blanco. Este compuesto del título se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Preparación de éster terc-butílico de ácido 7-{[2-(isoquinolin-7-ilamino)-piridino-3-carbonil]-amino}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico
A una mezcla de éster terc-butílico de ácido 7-[(2-cloro-piridino-3-carbonil)-amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolino-2-carboxílico (20,8 g, 50 mmoles, 1,0 eq.), 7-aminoisoquinolina (7,2 g, 50 mmoles, 1,0 eq.), Pd_{2}(dba)_{3}
(915 mg, 1 mmol, 0,02 eq), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (Núm. CAS 213697-53-1, Strem Chemicals Núm. de cat. 15-1145; 785 mg, 2 mmoles, 0,04 eq) en N_{2} en un recipiente de reacción a presión de 250 mL se le añadió una solución 1,0 M en THF de LiNTMS_{2} (120 mL, 120 mmoles, 2,4 eq.). El recipiente de reacción se selló con una tapa de rosca de Teflón y la mezcla se agito a 70ºC durante 17 h. La mezcla se enfrió después a RT. Se añadieron 100 mL de agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con 500 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución sat. de NH_{4}Cl, una solución 1M de NaHPO_{4} (4x200 mL), después se secó sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y la concentración, la sustancia bruta se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc. El compuesto del título deseado se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. MS (ES^{+}): 524 (M+H)^{+}. Calc. para C_{31}H_{33}N_{5}O_{3}-523,26.
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Preparación de N-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(isoquinolin-7-ilamino)-nicotinamida
A 14,62 g del compuesto de la etapa anterior (27,95 mmoles) en un RBF de 2 L se le añadió HCl 4N en EtOAC (500 mL). La mezcla se agitó durante 20 h a RT y se filtró para recoger el producto en forma de una sal de HCl múltiple. Este sólido se disolvió en agua (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se aciduló a aproximadamente pH 5 con una solución 2 N de NaOH. El compuesto del título (en forma de monohidrato y mono-sal de HCl) es obtuvo tras la filtración y el secado en una bomba de vacío durante 24 h en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ES^{+}): 424 (M+H)^{+}. Calc. para C_{26}H_{25}N_{5}O-423,21.
El siguiente ejemplo 2 se preparó de acuerdo con un método similar al descrito en el Ejemplo 1 (Referencia)
36
Si bien las propiedades farmacológicas de los compuestos de la reivindicación 1 varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de la reivindicación 1 se puede demostrar in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar mediante numerosos ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ilustrados que siguen se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de KDR a dosis menores de 50 \mum.
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Evaluación biológica Análisis de Proliferación HUVEC
Las células Endoteliales de Vena Umbilical Humanas se adquieren de Clonetics, Inc., como células crioconservadas recogidas de una reserva de donantes. Estas células, en el paso 1, se descongelan y se expanden en medio completo EBM-2, hasta el paso 2 o 3. Las células se someten a tratamiento con tripsina, se lavan en DMEM + FBS al 10% +
antibióticos, y se centrifugan a 1000 rpm durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recoge una pequeña cantidad para un recuento celular. Después de la centrifugación, el medio se descarta, y las células se resuspenden en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10% + antibióticos para lograr una concentración de 3x10^{5} células/mL. Se realiza otro recuento celular para confirmar la concentración celular. Las células se diluyen a 3x10^{4} células/mL en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se añaden 100 \muL de células a una placa de 96 pocillos. Las células se incuban a 37ºC durante 22 h.
Antes de completar el período de incubación, se preparan diluciones de compuesto. Se preparan diluciones seriadas 1:5, de cinco puntos en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. Se diluyen adicionalmente 2,5 \muL de cada dilución de compuesto en un total de 1 mL DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x). También se prepara el medio que contiene DMSO al 0,25% para la muestra de compuesto 0 \muM. A las 22 horas, el medio se separa de las células, y se añaden 100 \muL de cada dilución de compuesto. Las células se incuban a 37ºC durante 2-3 h.
Durante el período de pre-incubación del compuesto, los factores de crecimiento se diluyen hasta las concentraciones apropiadas. Se preparan soluciones de DMEM + FBS al 10% + antibióticos, que contienen VEGF o bFGF a las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08, y 0 ng/mL. Para las células tratadas con compuesto, se preparan soluciones de VEGF a 550 ng/mL o bFGF a 220 ng/mL para concentraciones finales 50 ng/mL o 20 ng/mL, respectivamente, puesto que se añadirán 10 \muL de cada a las células (volumen final de 110 \muL). En el momento apropiado después de añadir los compuestos, se añaden los factores de crecimiento. El VEGF se añade a un grupo de placas, mientras que el bFGF a añade a otro grupo de placas. Para las curvas de control del factor de crecimiento, se remplazan los medios de los pocillos B4-G6 de las placas 1 y 2 por medios que contienen VEGF o bFGF a las diferentes concentraciones (50-0 ng/mL). Las células se incuban a 37ºC durante 72 h adicionales.
Una vez completado el período de incubación de 72 h, se retira el medio, y las células se lavan dos veces con PBS. Después del segundo lavado con PBS, se dan pequeños golpecitos a las placas suavemente para eliminar el PBS en exceso, y las células se colocan a -70ºC durante al menos 30 min. Las células se descongelan y se analizan utilizando el colorante fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026), siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leen en una estación de trabajo Victor/wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión). Los datos en bruto se recogen y se analizan utilizando una ecuación ajustada de 4 parámetros en XLFit. Después se determinan los valores de CI_{50}.
El compuesto del ejemplo 2 inhibió la proliferación de HUVEC estimulada por VEGF a un nivel por debajo de
1,0 \muM.
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Modelo de Angiogénesis
Para determinar los efectos de los presentes compuestos sobre la angiogénesis in vivo, los compuestos selectivos se someten a ensayo en el modelo de microbolsillo de neovascularización corneal de rata o ensayo de angiogénesis de Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992).
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Modelo de Microbolsillo de Neovascularización Corneal de Rata
Aspectos En Vida: Ratas Sprague Dawley hembra con un peso de aproximadamente 250 g se clasifican al azar en uno de cinco grupos de tratamiento. El pretratamiento con el vehículo o compuesto se administró oralmente, 24 h antes de la cirugía y continuó una vez al día durante siete días adicionales. El día de la cirugía, las ratas se anestesiaron temporalmente en una cámara de gas Isofluorano (liberando 2,5 litros/min oxígeno + Isofluorano al 5%). Después se colocó un otoscopio en el interior de la boca del animal para visualizar las cuerdas bucales. Se hizo avanzar un alambre de punta roma entre las cuerdas bucales y se utilizó como guía para la colocación de un tubo de teflón endotraqueal Teflon (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Se conectó un ventilador de volumen controlado (Harvard Apparatus, Inc. Modelo 683) al tubo endotraqueal para liberar una mezcla de oxígeno e Isofluorano al 3%. Después de lograr una anestesia profunda, las fibras monocristalinas se cortaron cortas y las áreas oculares y los ojos se lavaron suavemente con Betadine jabonoso y se enjuagaron con solución salina estéril. Las córneas se irrigaron con una a dos gotas de solución anestésica tópica oftálmica de Proparacaína HCl (0,5%) (Bausch y Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). La rata se colocó después bajo el microscopio de disección y se enfocó la superficie corneal. Se realizó una incisión vertical en la línea media de la córnea utilizando una cuchilla con hoja de diamante. Se creó un bolsillo utilizando una tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, tunelando hacia el limbo del ojo. La distancia entre el ápice y el bolsillo y el limbo fue de aproximadamente 1,5 mm. Después de haber realizado el bolsillo, se insertó el filtro de disco de nitrocelulosa empapado (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) bajo el labio del bolsillo. Este procedimiento quirúrgico se realizó en ambos ojos. Los discos empapados en rHu-bFGF se colocaron en el ojo derecho, y los discos empapados en rHu-VEGF se colocaron en el ojo izquierdo. Los discos empapados en vehículo se colocaron en ambos ojos. El disco se empujó en la posición a la distancia deseada de los vasos límbicos. Se aplicó una pomada antibiótica oftálmica al ojo para evitar su secado e infección. Al cabo de siete días, se aplicó eutanasia a las ratas mediante asfixia con CO_{2}, y se enuclearon los ojos. Se encuadró el hemisferio retiniano del ojo para facilitar la fijación, y el ojo se colocó en formalina durante la noche.
Aspectos Post-Mortem: Al cabo de veinticuatro horas en el fijador, la región corneal de interés se extirpó del ojo, utilizando un fórceps fino y una cuchilla de afeitar. Se recortó el hemisferio retiniano y la lente se extrajo y se descartó. El domo corneal se biseccionó y se recortó la córnea superflua. El iris, la conjuntiva y las glándulas límbicas asociadas se separaron después cuidadosamente. Después se realizaron cortes finales para generar un cuadrado de 3x3 mm que contenía el disco, el limbo, y la zona completa de neovascularización.
Registro de la Imagen en Bruto: Los especímenes corneales se fotografiaron digitalmente utilizando una cámara Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) montada en un microscopio estéreo Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). Las córneas se sumergieron en agua destilada y se fotografiaron vía trans-iluminación a un aumento de aproximadamente 5,0 diámetros.
Análisis de la imagen: Se generaron criterios de valoración numéricos utilizando las micrografías digitales recogidas de las córneas del soporte completo después de su recorte y se utilizaron para el análisis de imágenes en el sistema de análisis de imágenes Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Se tomaron tres medidas: Distancia de desplazamiento del disco desde el limbo, número de vasos que se cruzan a 2,0 mm en línea perpendicular en el punto medio de la distancia de colocación del disco, y porcentaje de área de vasos sanguíneos de la difusión determinada mediante binarización.
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Formulaciones Generales
BSA al 0,1% en vehículo PBS: Se añadieron 0,025 g de BSA a 25,0 ml de solución salina tamponada con fosfato 1X estéril, sacudiendo suavemente hasta que se disolvió completamente, y se filtró a 0,2 \mum. Se tomaron alícuotas de las muestras individuales de 1,0 ml en 25 viales de un solo uso, y se almacenaron a -20ºC hasta su uso. Para los discos de rHu-bFGF, se dejó que se descongelara un vial de esta solución de BSA al 0,1% a temperatura ambiente. Una vez descongelado, se añadieron 10 \muL de una solución de partida 100 mM de DTT al vial de 1 ml de BSA para producir una concentración final de DTT 1 mM en BSA al 0,1%.
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Diluciones de rHu-VEGF
Antes de la cirugía de implante del disco, se añadieron 23,8 \muL del vehículo de BSA al 0,1% anterior a un vial liofilizado de 10 \mug de rHu-VEGF produciendo una concentración final 10 \muM.
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rHu-bFGF: Concentración de partida de 180 ng/\mul
rHu-bFGF R&D: Anadir 139 \mul del vehículo apropiado anterior al vial liofilizado de 25 \mug. 13,3 \mul del vial de partida [180 ng/\mul] y añadir 26,6 \mul de vehículo para producir una concentración final 3,75 \muM.
Preparación del disco de nitrocelulosa: La punta de una aguja de calibre 20 se cortó perpendicular y se biseló con papel de lija para crear un troquel. Esta punta se utilizó después para cortar discos de \cong0,5 mm de diámetro de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences). Los discos preparados se colocan después en tubos de microcentrífuga Eppendorf que contenían soluciones de BSA al 0,1% en vehículo PBS, rHu-VEGF 10 \muM (R&D Systems, Minneapolis, MN), o rHu-bFGF 3,75 \muM (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejaron que se empaparan durante 45-60 min antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 \mul de solución.
En el análisis del microbolsillo en rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis de menos de 50 mg/kg/día.
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Modelo Tumoral
Las células A431 (ATCC) se expanden en cultivo, se cosechan y se inyectan subcutáneamente a ratones atímicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=5-15). La posterior administración del compuesto mediante gavage oral (10-200 mpk/dosis) comienza en cualquier momento desde el día 0 al día 29 post-sensibilización de la célula tumoral y generalmente continúa una o dos veces al día durante la duración del experimento. La progresión del crecimiento tumoral está seguido de mediciones tridimensionales con calibre y se registra como una función del tiempo. El análisis estadístico inicial se realiza mediante repetidas mediciones del análisis de la varianza (RMANOVA), seguido de análisis post hoc del Test Scheffé para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención son activos a dosis menores de 150 mpk.
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Modelo de Artritis por Coadyuvante en Rata
El modelo de artritis por coadyuvante en rata (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) se utiliza para someter a ensayo la actividad antiartrítica de los compuestos de fórmula 1, o de sus sales. La Artritis por Coadyuvante se puede tratar utilizando dos programas de dosificación diferentes: (i) inmunización de partida con coadyuvante (dosificación profiláctica); o desde el día 15 cuando ya se ha establecido la respuesta artrítica (dosificación terapéutica). Preferiblemente se utiliza un programa de dosificación terapéutica.
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Ensayo de Analgesia inducido por Carragenano en rata
El ensayo de analgesia por carragenano en rata se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Las ratas Sprague-Dawley macho se trataron como se ha descrito previamente para el test del Edema en la Almohadilla Plantar por Carragenano. Al cabo de tres horas de la inyección del carragenano, las ratas se colocaron en un contenedor de plexiglas especial con un suelo transparente que tenía una lámpara de alta intensidad como fuente de calor radiante, situable bajo el suelo. Después de un período inicial de veinte minutos, comenzó la estimulación térmica sobre la pata inyectada o la pata no inyectada contralateral. Una célula fotoeléctrica cortó la lámpara y el cronómetro cuando la luz fue interrumpida por una retirada de la almohadilla plantar. Después se midió el tiempo hasta que la rata retira su pata. La latencia de la retirada en segundos se determinó para los grupos de control y tratados con fármaco, y se determinó el porcentaje de inhibición de la retirada de la pata hiperalgésica.
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Formulaciones
También está abarcada por esta invención una clase de composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden compuestos activos de la reivindicación 1, asociados con uno o más portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, (referidos colectivamente en la presente memoria como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Se pretende que el término "composición farmacéutica" según se utiliza en la presente memoria, sea sinónimo del término "medicamento", para los fines de preparación, administración y/o uso, como aprecian fácilmente los expertos normales en la técnica. Las composiciones que comprenden los compuestos activos, se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en a dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, vía mucosa, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente por ejemplo mediante pulverización por inhalación, o parenteralmente incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente intraesternalmente y mediante técnicas de infusión, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes, y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden someter a tratamiento de acuerdo con métodos de farmacia convencionales para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica o medicamento se elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son los comprimidos o las cápsulas. Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg o de 5 a 1000 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de las condiciones del paciente y de otros factores, pero, una vez más, se puede determinar utilizando métodos rutinarios.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de varios factores, incluyendo la edad, el peso, el género y la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y del compuesto concreto empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente utilizando métodos convencionales. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por dosis, los compuestos se pueden mezclar con excipientes adecuados, incluyendo lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y después comprimir o encapsular para su administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada puesto que se pueden proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (p. ej., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente ona o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% p/p, p. ej., de 1% a 2% en peso de la formulación, si bien puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación.
Cuando se formula en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base para pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formar en una crema con una base para crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales aumentadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también a un sujeto mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica se logrará utilizando un parche de tipo reservorio y membrana porosa o de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo se libera continuamente desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, se administra al receptor un flujo de agente activo controlado y predeterminado. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante puede funcionar también como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender meramente un emulsionante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin el estabilizador o los estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada bases para pomada emulsionante que forma la fase dispersa en aceite de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y los estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato sódico, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otras sustancias bien conocidas en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación está basada en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que es probable que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se utilizan en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas sea muy baja. De este modo, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con la consistencia adecuada para evitar su derrame de los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar ésteres alquílicos mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oculares donde los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente de 0,5 a 10% y particularmente de aproximadamente 1,5% p/p.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para la administración o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo se puede administrar también mediante inyección en forma de una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con co-disolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar se encuentran el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro de sodio. Por añadidura, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como disolvente o medio suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de aerosol o con un inhalador incluyendo un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para la administración rectal de la composición se pueden preparar mezclando los ingredientes farmacéuticamente activos (incluyendo los compuestos de Fórmula I, también referidos comúnmente como "fármaco") con uno o excipientes no irritantes adecuados tales como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar sujetas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones etc. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos. Tales composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.

Claims (18)

1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto es
37
2-(7-isoquinolinilamino)-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-3-piridinocarboxamida.
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2. El compuesto de la reivindicación 1.
3. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1.
4. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la sal se selecciona entre una sal bencenosulfonato, una sal etanosulfonato, una sal etanodisulfonato, una sal metanosulfonato, una sal p-toluenosulfonato, una sal fosfato, una sal hidrobromuro, una sal nitrato, una sal hidrocloruro, una sal citrato, una sal medronato, una sal tosilato, una sal maleato, una sal fumarato, una sal napsilato, una sal pamoato, una sal salicilato o una sal estearato.
5. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la sal es una de una sal hidrocloruro, sulfato, sulfonato o fosfato.
6. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
7. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de la reivindicación 1.
8. Una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y la sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-5.
9. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de cáncer en un sujeto.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, donde el compuesto se administra al sujeto combinado con uno o más compuestos seleccionados entre agentes antineoplásicos, agentes anti-angiogénicos, agentes quimioterapéuticos y agentes peptídicos para la terapia del cáncer.
11. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 9, donde los agentes antineoplásicos se seleccionan entre agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de quinasas, agentes diversos y sus combinaciones.
12. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de la angiogénesis en un sujeto.
13. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de trastornos relacionados con VEGFR en un sujeto.
14. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de al menos un trastorno relacionado con la proliferación en un sujeto.
15. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 14, donde el trastorno es la inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación.
16. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para reducir el flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto.
17. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para reducir el tamaño del tumor en un sujeto.
18. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para tratar la retinopatía diabética en un sujeto.
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