KR20070007361A - 1-아미노-프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도 - Google Patents

1-아미노-프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 1-아미노-프탈라진 유도체, 염기 또는 산-부가염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태에 관한 것이다. 또한, 치료적 목적을 위한 본 발명의 유도체의 제조 및 사용 방법이 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112006082348555-PCT00179
상기 식에서,
A 및 B는 가능하게 치환된 C1 -4-알킬렌이고;
L은 단일 결합, 또는 C1 -2-알킬렌, 가능하게 치환된 -CH=CH- 또는 -C≡C-, 또는 시클로프로프-1,2-디일이고;
R1은 가능하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 H, C1 -3-알킬, C1 -3-플루오로알킬이거나, 또는 R2 또는 R3은 이들에 부여된 탄소 원자와 함께 시클로프로프-1,1-디일을 형성하고;
R4는 H, C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C3 -6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3- 알킬렌, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌, HO-C1 -3-알킬렌, C1 -3-알킬-X-C1 -3-알킬렌 (X는 S, SO 또는 SO2임)이거나; 또는 R4는 RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O-, 아릴-O-C1 -3-알킬렌, 아릴-C1 -3-알킬렌-O-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌이고;
R5는 H, 할로겐, C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -5-알콕시, C1-3-플루오로알콕시, HO-C1 -3-알킬렌, -CN, C1 -3-알킬-X- (X는 S, SO 또는 SO2임)이거나; 또는 R5는 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O- 또는 헤테로아릴이고;
R6은 H, 할로겐, C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -5-알콕시, C1-3-플루오로알콕시, -CN, RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 H, 할로겐, C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -5-알콕시, C1-3-플루오로알콕시, HO-C1 -3-알킬렌, -CN, C1 -3-알킬-X- (X는 S, SO 또는 SO2임)이거나; 또는 R7은 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, RaRbNC(O)-, C1 -3-알킬-C(O)-, 아릴, 아릴-O- 또는 헤테로아릴이고;
R8은 H, 할로겐, C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시이다.
MCH1 수용체 길항제, 1-아미노-프탈라진 유도체, 비만, 우울증, 불안

Description

1-아미노-프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도 {1-AMINO-PHTHALAZINE DERIVATIVES, THE PREPARATION AND THE THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 1-아미노프탈라진 유도체, 이의 제조방법 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
MCH (멜라토닌-농축 호르몬) 수용체 1인 MCH1 수용체의 길항제에 대한 연구는 많은 제약 회사의 관심을 불러일으키고 있다. 다수의 특허 출원서가 제출되었으며, 이 중 WO 01/21577 (다케다 (Takeda)), WO 02/06245 (시납틱 (Synaptic)) 및 WO 03/106452 (밀레니엄 (Millennium))를 언급할 수 있다. 다수의 간행물이 발간되어 있으며, 그 중 마 등 (Ma V.V. et al.)의 문헌 [(암겐 (Amgen)) 보스톤에서 개최된 224th Nat. Meeting ACS Poster MEDI 343 (2002년 8월 21일)]이 있다.
최근 10년 동안에, 많은 뉴로펩티드가 섭식 행동을 제어하는 중추 조절 및 에너지 균형에 관여한다는 것이 입증되었다 (문헌 [Inui et al., TINS 1999; 22(2): 62-67] 참조). MCH는 이들 뉴로펩티드 중 하나이다.
2종의 MCH 수용체, 즉 종래에 SLC-1 또는 GPR24 수용체로서 공지된 MCH1 수용체 (문헌 [Chambers et al., Nature 1999; 400: 261-265] 참조), 및 종래에 SLT로서 공지된 MCH2 수용체 (문헌 [Mori et al., Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 1013-1018] 참조)가 최근에 클로닝되었다.
따라서, 발명자들은 MCH1 수용체의 활성을 개질시키는 신규 화합물의 발견에 큰 관심을 갖게 되었다.
1-아미노프탈라진계 화합물이 MCH1 수용체에 대해 높은 친화도 및 선택도를 보인다는 것이 드디어 밝혀졌다.
본 발명의 한 논제는 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
Figure 112006082348555-PCT00001
상기 식에서,
ㆍA는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R9로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
ㆍB는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R10으로 임의로 치환된 C1-4-알킬렌기를 나타내고;
ㆍR9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -5-알킬기를 나타내거 나; 또는 별법으로 R9 및 R10은 함께 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌기를 형성하고;
ㆍL은 단일 결합, 또는 C1 -2-알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C- 기를 나타내고; 여기서, C1 -2-알킬렌 및 -CH=CH- 기는 하나 이상의 C1 -2-알킬 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 별법으로 L은 시클로프로프-1,2-디일기를 나타내고;
ㆍR1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1-3-플루오로알킬기를 나타내거나; 또는 별법으로 R2 또는 R3은 이들에 부여된 탄소 원자와 함께 시클로프로프-1,1-디일기를 형성하고;
ㆍR4는 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C3 -6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌, HO-C1 -3-알킬렌 또는 C1 -3-알킬-X-C1 -3-알킬렌기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 R4는 RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O-, 아릴-O-C1 -3-알킬렌, 아릴-C1 -3-알킬렌-O-C1-3-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O-, 아릴-O-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치 환되고;
ㆍR5는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1-5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, HO-C1 -3-알킬렌, -CN 또는 C1 -3-알킬-X- 기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 R5는 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O- 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O- 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR6은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1-5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, -CN, RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR7은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1-5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, HO-C1 -3-알킬렌, -CN 또는 C1 -3-알킬-X- 기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 R7은 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, RaRbNC(O)-, C1 -3-알킬-C(O)-, 아릴, 아릴-O- 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-O- 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR8은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시 또는 C1-3-플루오로알콕시기를 나타내고;
ㆍZ는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C3-6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, 페닐, C1 -5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, HO-C1 -3-알킬렌, NO2, -CN, C1 -3-알킬-X- 또는 C1 -3-알킬-X-C1 -3-알킬렌기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 Z는 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, RaRbNC(O)-, C1 -3-알킬-C(O)-, C1-4-알킬-CO2- 또는 C3 -6-시클로알킬-C(O)- 기를 나타내거나; 또는 별법으로 Z는 옥소 라디칼을 나타내거나; 또는 별법으로 2개의 인접한 라디칼 Z는 함께 C1 -3-알킬렌디옥시기를 형성하고;
ㆍRa 및 Rb는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1-3-알킬-C(O)- 기를 나타내거나; 또는 별법으로 Ra 및 Rb는 이들에 부여된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1-3-알킬 또는 옥소기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R2, R3, R5, R6, R7 및 R8이 모두 수소 원자를 나타내는 경우, A 및 B는 둘 다 에틸레닐기 (-CH2CH2-)를 나타내고, L은 단일 결합이고, R1 및 R4는 둘 다 비치환된 페닐기를 나타낼 수 없는 것으로 이해되어진다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따 라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 축/수평, 또는 엔도/엑소, 또는 시스/트란스 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 올레핀성 관능기를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 Z/E 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 부분을 형성한다.
상기 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산과 함께 제조되지만, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 다른 산의 염이 또한 본 발명의 부분을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 및/또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 및/또는 용매와 결합되거나 조합된 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 부분을 형성한다.
본 발명에서는, 하기 정의를 적용한다:
- t 및 z가 1 내지 6의 숫자를 취할 수 있는 Ct -z는 t 내지 z개 탄소 원자를 함유하는 가능한 쇄 또는 탄소-기재 고리이며, 예를 들어 C1 -3은 1 내지 3개 탄소 원자를 함유하는 탄소-기재 쇄로 특성화될 수 있다;
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다;
- 알킬기: 선형 또는 분지형의 포화 1가 지방족 기이다. 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기가 있다;
- 알킬렌기: 선형 또는 분지형의 포화 2가 지방족 기이다. 예로서, C1-3-알킬렌기는 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 2가 탄소-기재 쇄, 예컨대 메틸레닐 (-CH2-), 에틸레닐 (-CH2CH2-), 1-메틸에틸레닐 (-CH(CH3)CH2-), 프로필레닐 (-CH2CH2CH2-) 등을 나타낸다;
- 시클로알킬기: 포화 시클릭 지방족 기이다. 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기가 있다;
- 알콕시기: 알킬기가 상기 정의한 바와 같은 알킬-O- 라디칼이다;
- 알킬렌디옥시기: 알킬렌기가 상기 정의한 바와 같은 -O-알킬렌-O- 기이다. 언급될 수 있는 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시기가 있다;
- 플루오로알킬기: 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기이다. 언급될 수 있는 예로는 CF3-, CF3CH2- 등의 기가 있다;
- 플루오로알콕시기: 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕시기이다. 언급될 수 있는 예로는 CF3O-, CHF2O- 등의 기가 있다;
- 헤테로시클릭기: 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화 5- 내지 7-원 시클릭기이다. 언급될 수 있는 예로는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐 등의 기가 있다;
- 아릴기: 6 내지 14개 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 계이다. 계가 폴리시클릭인 경우, 고리의 하나 이상은 방향족이다. 언급될 수 있는 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 등의 기가 있다;
- 헤테로아릴기: 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5- 내지 14-원, 바람직하게는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 계이다. 계가 폴리시클릭인 경우, 고리의 하나 이상은 방향족이다. 질소 원자는 N-옥시드의 형태일 수 있다. 언급될 수 있는 모노시클릭 헤테로아릴기의 예로는 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피리다지닐기가 있다. 언급될 수 있는 비시클릭 헤테로아릴기의 예로는 인돌릴, 벤조푸라닐, 크로멘-2-온-일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐기가 있다.
화학식 I에서, 고리
Figure 112006082348555-PCT00002
는 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비시클로[3.3.1]노나닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐기일 수 있다.
본 발명의 논제인 화학식 I의 화합물 중에서,
ㆍA가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R9로 임의로 치환된 C1-4-알킬렌기를 나타내고;
ㆍB가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R10으로 임의로 치환된 C1-4-알킬렌기를 나타내고;
ㆍR9 및 R10이 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 별법으로 R9 및 R10이 함께 C1 -4-알킬렌기를 형성하고;
ㆍL이 단일 결합 또는 -CH=CH-를 나타내고;
ㆍR1이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -3-알킬기를 나타내고;
ㆍR4가 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C3 -6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-C1 -3-알킬렌-O-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR5가 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시 또는 아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR6이 수소 원자를 나타내고;
ㆍR7이 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬 (특히, 메틸), C1 -5-알콕시 (특히, 메톡시) 또는 아릴기를 나타내고;
ㆍR8이 수소 원자를 나타내고;
ㆍZ가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C3-6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, 페닐, C1 -5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-알킬-O-C1-3-알킬렌, HO-C1 -3-알킬렌, NO2, -CN, C1 -3-알킬-X- 또는 C1 -3-알킬-X-C1 -3-알 킬렌기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 RaRbN-, RaRbN-C1-3-알킬렌, RaRbNC(O)-, C1 -3-알킬-C(O)- 또는 C3 -6-시클로알킬-C(O)- 기를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 옥소 라디칼을 나타내거나, 또는 별법으로 2개의 인접한 라디칼 Z가 함께 C1-3-알킬렌디옥시기를 형성하고;
ㆍRa 및 Rb가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1-3-알킬-C(O)- 기를 나타내거나, 또는 별법으로 Ra 및 Rb가 이들에 부여된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 -3-알킬 또는 옥소기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것으로 정의되는 제1 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 논제인 화학식 I의 화합물 중에서,
ㆍA가 1개의 기 R9로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
ㆍB가 1개의 기 R10으로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
ㆍR9 및 R10이 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R9 및 R10이 함께 C1-4-알킬렌기를 형성하고;
ㆍL이 단일 결합 또는 -CH=CH-를 나타내고;
ㆍR1이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환된 아릴을 나타내고;
ㆍR2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -3-알킬기를 나타내고;
ㆍR4가 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C3 -6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌 또는 아릴기 (특히, 페닐) 또는 헤테로아릴기 (특히, 티에닐 또는 피리딜)를 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
ㆍR5가 수소 원자를 나타내고;
ㆍR6이 수소 원자를 나타내고;
ㆍR7이 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
ㆍR8이 수소 원자를 나타내고;
ㆍZ가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시 (특히, 메톡시), C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, 페닐, HO-C1 -3-알킬렌, -CN 또는 C1 -3-알킬-X- 기 (X는 황 원자를 나타냄)를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, RaRbNC(O)- 또는 C1 -3-알킬-C(O)- 기를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 옥소 라디칼을 나타내거나, 또는 별법으로 2개의 인접한 라디칼 Z가 함께 C1 -3-알킬렌디옥시기 (특히, 메틸렌디옥시)를 형성하고;
ㆍRa 및 Rb가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1-3-알킬-C(O)- 기를 나타내는 것으로 정의되는 제2 하위군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에서, 치환체 R5, R6, R7 또는 R8 중 하나 이상이 수소 원자가 아닌 화학식 I의 화합물이 특히 적합하다.
본 발명의 논제인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[8-(2-나프틸메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]프탈라진-1-아민 (화합물 4);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 3);
ㆍ7-메톡시-4-(3-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 5);
ㆍ7-메톡시-4-(2-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 2);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐프탈라진-1-아민 (화합물 1);
ㆍ4-(4-메톡시페닐)-7-메틸-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 9);
ㆍ4-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 10);
ㆍN-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 19);
ㆍ4-에틸-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 20);
ㆍ4-벤질-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 21);
ㆍ7-메톡시-4-(메톡시메틸)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 히드로클로라이드 (화합물 24);
ㆍN-[1-(1-벤조푸란-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 26);
ㆍN-[1-(3,4-디메틸벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 29);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 (화합물 31);
ㆍ4-시클로프로필-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 33);
ㆍN-[1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 39);
ㆍN-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 40);
ㆍ4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 42);
ㆍ4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 43);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프탈라진-1-아민 (화합물 45);
ㆍN-[1-(1-벤조티엔-2-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 48);
ㆍ4-시클로펜틸-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 51);
ㆍN-[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 54);
ㆍN-[1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 55);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 56);
ㆍN-[1-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 59);
ㆍN-[1-(1-벤조티엔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 60);
ㆍN-[1-(1H-인돌-3-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 65);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메틸페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 66);
ㆍ4-부틸-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 67);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[(2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 69);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 70);
ㆍ4-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 71);
ㆍN-[1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 74);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 75);
ㆍ4-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 82);
ㆍN-[1-(1H-인돌-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 87);
ㆍ7-메톡시-4-[4-(메톡시메틸)페닐]-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 88);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(4-메톡시-3-메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 89);
ㆍ7-메톡시-4-메틸-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 95);
ㆍ4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 97);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(퀴놀린-6-일메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 99);
ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 (화합물 100);
ㆍ4-(2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 102);
ㆍ4-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 103);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-(2-페닐에틸)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 104);
ㆍ4-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드 (화합물 105);
ㆍ7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (화합물 106);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-피리딘-3-일프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드 (화합물 109);
ㆍN-[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 110);
ㆍ{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}메탄올 디히드로클로라이드 (화합물 112);
ㆍN-{1-[4-(아미노메틸)벤질]피페리딘-4-일}-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드 (화합물 113);
ㆍN-{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}아세트아미드 디히드로클로라이드 (화합물 114);
ㆍ1-{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}에타논 디히드로클로라이드 (화합물 121);
ㆍN-[1-(1-벤조푸란-5-일메틸)피페리딘-4-일]-4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 124);
ㆍN-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 125);
ㆍ6-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]-2H-크로멘-2-온 디히드로클로라이드 (화합물 127);
ㆍN-[1-(1H-인돌-6-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 129);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 130);
ㆍN-[1-(4-에틸벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 132);
ㆍN-[1-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)피페리딘-4-일]-4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진-1-아민 (화합물 135);
ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-(페녹시메틸)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 136);
ㆍN-[1-(1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 138);
ㆍ7-클로로-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 143);
ㆍ4-(4-브로모페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 145);
ㆍN-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(메톡시메틸)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 146);
ㆍ4-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 147);
ㆍ7-메톡시-5-페닐-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드 (화합물 17);
ㆍ4-(히드록시메틸)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-(페녹시메틸)프탈라진-1-아민 (화합물 148);
ㆍ(-)-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 (화합물 149);
ㆍ(+)-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 (화합물 150);
ㆍN-{1-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-4-일}-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드 (화합물 151)를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1로 예시되는 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에서, 출발 화합물 및 시약의 제조 방식이 기술되지 않는 경우, 이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기술되어 있거나, 또는 별법으로 본원에 기술된 방법 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 III (여기서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 화합물로부터 경로 A를 따라 염소를 화학식 II (여기서, R1, R2, R3, L, A 및 B는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 화합물의 아민으로 친핵성 치환시켜 제조한다. 상기 반응은 문헌 [Contreras et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718]에 기술된 방법에 따라, 염화암모늄의 존재 하에서 n-부탄올과 같은 알코올 중 화학식 II 및 III의 화합물을 가열하여 수행 할 수 있거나, 또는 별법으로 문헌 [Wolfe et al., J.A.C.S., 1996, 118, 7215-7216]에 기술된 방법에 따라, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)와 같은 리간드 및 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에서 팔라듐, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 형태와 같은 전이 금속으로 촉매화시킬 수 있다.
R3이 수소 원자인 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 화학식 Ib (여기서, A, B, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 질소성 고리의 질소는 치환되지 않음)의 화합물로부터 경로 B를 따라 특히 화학식 R1-L-C(O)R2 (여기서, L, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아미노화 반응을 통해 제조할 수 있다. 상기 반응은 문헌 [Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862]에 기술된 방법 중 하나에 따라, 예를 들어 디클로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에서 수행할 수 있다. 화학식 Ib의 화합물은 질소성 고리의 질소 상에 보호기 PG를 함유하는 화학식 Ia의 화합물을 탈보호하여 수득한다. 상기 보호기는 예를 들어, 벤질 또는 tert-부톡시카르보닐일 수 있고, 탈보호는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, John Wiley & Sons, New York 1999]에 인용된 방법에 따라 수행할 수 있다. 화학식 Ia의 화합물은 화합물 I에 대한 상기에 이미 기술된 방법에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물을 화학식 IIa의 화합물과 반응시켜 합성한다.
화학식 IIa의 화합물이 시판되지 않는 경우, 이는 문헌 [Mach et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3707-3720], [Dostert et al., Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110]에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 II의 아민이 시판되지 않는 경우, 이는 IIa에 대한 상기에 언급된 방법, 및 간행물 [Moragues et al., Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11), 951-964] 및 [Shum et al., Nucleosides Nucleotides 2001, 20(4-7), 1067-1078]에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112006082348555-PCT00003
화학식 III의 1-클로로프탈라진은 예를 들어, 화학식 IV의 2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드 중에서 가열하여 수득할 수 있다.
화학식 IV의 2H-프탈라진-1-온은 예를 들어, 화학식 V의 2-아실벤조산 유형 으로부터 히드라진 수화물의 존재 하에서 에탄올과 같은 알코올 중에서 가열하여 제조할 수 있다.
화학식 V의 2-아실-벤조산 유형은 화학식 VII의 2-브로모벤조산 유형으로부터 할로겐-금속 교환에 이어서 화학식 VI의 산 클로라이드와의 반응 또는 화학식 VI'의 N-메톡시-N-메틸아민 유형의 와인렙 (Weinreb) 아미드와의 반응을 통해 합성할 수 있다.
Figure 112006082348555-PCT00004
할로겐-금속 교환은 -78℃에서 테트라히드로푸란 중 n-부틸리튬으로 수행할 수 있다. R4가 수소 원자를 나타내는 경우, 화학식 VI의 산 클로라이드는 디메틸포름아미드로 대체된다. 화학식 VI'의 화합물은 특히 문헌 [Weinreb, Tetrahedron Letters, (1981), 22(39): 3815-3818]에 기술된 방법에 따라, 화학식 VI의 화합물 및 N-메톡시-N-메틸아민으로부터 수득할 수 있다.
화학식 V의 2-아실벤조산 유형은 또한 다른 반응, 예를 들어 화학식 VI의 화합물의 존재 하에서의 화학식 VIII의 화합물 상의 프리델-크라프트 (Friedel-Crafts) 반응을 통해 수득할 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 용매 중 염화알루미늄의 존재 하에서 수행한다.
또한, 본 발명의 논제는 R4, R5, R6, R7 및 R8이 화학식 I의 화합물에 대해 상 기 정의한 바와 같은 하기 화학식 V, IV 및 III의 화합물이다.
Figure 112006082348555-PCT00005
Figure 112006082348555-PCT00006
Figure 112006082348555-PCT00007
화학식 V, IV 및 III의 화합물의 제조의 예는 본원 하기에 제시된다.
화학식 I의 화합물은 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 1인 MCH1에 대한 높은 친화도 및 선택도를 보여준다.
시험관 내 시험은 MCH 수용체, 특히 MCH1에 대한 화합물의 친화도를 입증한다.
MCH는 음식물 섭취의 중요한 조절자이므로, MCH1 수용체 상에서의 이의 자극 작용을 길항시킬 수 있는 비-펩티드 소분자는 비만 및 거식증에 의해 유발되는 대 사 문제를 치료하기 위한 최상의 치료법의 구성요소가 된다. 구체적으로, SNAP-7941 (시납틱 연구소에 의해 기술되어 있음)과 같은 MCH1 수용체 길항제의 용도로 에너지 균형 및 비만의 발생을 조절하는데 있어 MCH의 중요한 역할이 확립되었다 (문헌 [Katsuura et al., Curr. Med. Chem. 2003; 3: 217-227] 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 에너지 균형 조절의 장애가 있는 질환 및 비만의 발생을 치료하기 위한 최상의 치료법을 나타낸다.
MCH는 시상하부-뇌하수체-부신계 상에서 음식물 섭취 후의 효과를 반작용시키는 멜라노코르틴계의 기능적 길항제이다 (문헌 [Ludwig et al., Am. J. Physiol. 1998; 274: E627-E633] 참조). 이는 또한 시상하부-뇌하수체-부신계를 조절하는데 관여하고, 시상하부 CRF의 방출을 통한 스트레스에 대한 반응에 관여한다 (문헌 [Kennedy et al., J Neuroendocrinol 2003; 15(3): 268-272] 참조).
MCH1 수용체 길항제의 용도로 MCH의 혈관신생 효과가 최근 확립되었다. 구체적으로, SNAP-7941은 래트에서의 사회적 갈등 및 강제 수영, 및 기니아 피그에서의 모체 분리와 같은 다양한 동물 모델에서의 항불안성 및/또는 항우울성 프로파일을 갖는다 (문헌 [Katsuura et al., Curr. Med. Chem. 2003; 3: 217-227] 참조). 따라서, MCH1 수용체 길항제 분자는 우울증 및/또는 불안의 치료적인 가치를 갖는다.
MCH는 다른 조절계에 관여하는 것처럼 보인다. 고환에서의 MCH의 국소화 (문헌 [Hervieu et al., Biology of Reproduction 1996; 5: 1161-1172] 참조) 및 시 상하부에서의 MCH의 국소화 (문헌 [oestrogen-dependent, Viale et al., Peptides 1999; 20: 553-559] 참조), 및 수컷 래트에서의 성적 활동에의 MCH의 자극 효과 (문헌 [Gonzales et al., Peptides 1996; 17: 171-177] 참조) 및 황체형성호르몬의 분비에의 MCH의 효과 (문헌 [Chiocchio et al., Biology of Reproduction 2001; 6: 1466-1472] 참조)에 의하여, MCH는 생식 기능에서 역할을 하는 것처럼 보인다.
MCH는 또한 래트에서의 수동적 회피의 소멸을 증가시킴으로써 인지 기능과 연관된 행동에 관여하는 것으로 관찰되므로, MCH1 수용체 길항제가 기억 장애의 경우에 유용할 수 있다고 제시된다 (문헌 [MacBride et al., Peptides 1994; 15(4): 757-759] 참조). 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 기억 장애를 치료하기 위한 최상의 치료법의 구성요소가 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 치료법에, 특히 비만, 봉소염, 대사 장애 및 이와 연관된 병변, 예컨대 당뇨병, 심혈관 장애, X 증후군의 치료, 스트레스-관련 병변, 예컨대 불안 및 우울증의 치료, 및 중추 및/또는 말초부에서의 MCH1 수용체와 관련된 기능장애와 관련한 임의의 다른 질환의 치료에 사용되고 있다.
따라서, 본 발명의 다른 국면에 따르면, 본 발명의 논제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 별법으로 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약품이다.
본 발명의 다른 국면에 따르면, 본 발명은 유효 성분으로서 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 목적하는 제약 형태 및 투여 방식에 따라, 당업계의 숙련자에게 공지된 통상적 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용의 본 발명의 제약 조성물 중의 유효 성분의 상기 화학식 I, 또는 이의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위해 인간 및 동물에게 표준 제약 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤 캡슐제, 분말제, 과립제 및 경구용 용액제 또는 현탁액제와 같은 경구 투여 형태, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식을 포함한다. 국소 용도의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션에 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단위 형태는 생약 형태에 따라 개인 당 유효 성분 0.5 mg 내지 800 mg, 특히 0.5 mg 내지 200 mg의 일일 투여량이 되도록 투여된다.
보다 많거나 보다 적은 투여량이 적절한 경우가 있을 수 있다: 상기 투여량은 본 발명의 맥락을 벗어나지 않는다. 통상적 지침에 따르면, 각각의 환자에 대한 적절한 투여량은 투여 방식, 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 다른 국면에 따르면, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병변의 치료 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 기술한다. 이 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 단지 예시하는 것에 불과하다. 예시되는 화합물의 번호는 표 I에 제시된 것을 가리킨다.
본 발명의 화합물을 수득하기 위한 다양한 중간체의 합성 방법은 제조 방법에 기술되어 있다. 상기 중간체는 모두 당업계의 숙련자에게 익히 공지된 방법에 따라 수득하였다.
융점 (m.p.)은 섭씨도로 표현된다. 이는 코플러 (Koffler) 기기 (표에서 (K)로 표시됨)를 사용하거나 메틀러-톨레도 (Mettler-Toledo) FP62 기기 (표에서 (M)으로 표시됨)를 사용하거나 뷰치 (Buchi) B540 기기 (표에서 (B)로 표시됨)를 사용하여 측정하였다.
액체 크로마토그래피 결합 질량 분석법 (LC/UV/MS)에 의한 분석 조건은 다음과 같다:
액체 크로마토그래피 부분:
- 대칭 C18 (2.1 x 50 mm) 3.5 μm 컬럼
- 용리액 A = H2O + 0.005％ TFA, pH = 3.14;
- 용리액 B = CH3CN + 0.005％ TFA
- 10분 안에 100％ A → 90％ B 구배에 이어서 5분 동안 90％ B로 용리
- 유속 0.4 ml/분
- 메탄올 중 0.5 mg/ml 농도의 용액 2 μL 주입
- 생성물은 210 nm에서 UV로 검출됨.
질량 분석법 부분:
- 이온화 방식: 양이온 전기분무
- 120 내지 1500 amu 스윕 (sweep).
생성물의 LC/MS 분석 지표는 이온 MH+의 m/z 비, 및 UV에 의해 관찰되고 분으로 표현된 상응하는 피크의 체류 시간 (Rt)이다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 브루커 (Bruker) 기계 상의 250 MHz 또는 300 MHz에서 포착된다. 신호를 나타내는데 사용되는 약어는 다음과 같 다: s = 단일항, m = 다중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항.
광학적으로 활성인 생성물의 선광도는 이의 [α]D t ° (분석 용액의 농도 c는 g/100 ml로 표현됨)로 나타내어진다.
염 및 용매화물의 정량화는 원소 분석, 칼-피셔법 (Karl-Fischer technique)에 의한 물의 계량, 및 용매의 특징을 나타내는 1H NMR 신호의 적분을 이용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물 및 이의 분석 지표 (융점, LC/MS, 염 및 용매화물)를 표 I에 열거하였다.
실시예 1 : (화합물 1)
7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-4- 페닐프탈라진 -1-아민
1.1. 2- 벤조일 -5- 메톡시벤조산
THF 50 mL 중 2-브로모-5-메톡시벤조산 (5 g, 21.6 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤 하에서 교반한 다음, 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 (29 mL, 45 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 벤조일 클로라이드 (3.2 g, 22.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 30분 동안 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 가수분해한 다음 에틸 아세테이트로 세척하였다. 5 N 염산을 첨가하여 수성 상을 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기 상을 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 여과하고 증발시킨 후, 무색 오일 5.4 g을 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
1.2. 7- 메톡시 -4- 페닐 -2H- 프탈라진 -1-온
히드라진 수화물 10.55 g (210 mmol)을 에탄올 50 mL 중 2-벤조일-5-메톡시-벤조산 5.4 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 30분 동안 환류하였다. 반응 매질을 냉각시킨 다음 여과하였다. 수득된 침전물을 에탄올로 세척한 다음, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 생성물 740 mg을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00008
1.3. 4- 클로로 -6- 메톡시 -1- 페닐프탈라진
7-메톡시-4-페닐-2H-프탈라진-1-온 (740 mg, 2.9 mmol)을 포스포릴 클로라이드 7 mL 중에 용해시켰다. 용액을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 다음, 교반하면서 물 200 mL 중에 천천히 주입하였다. 이어서 혼합물을 5℃에서 교반하고, 35％ 수산화나트륨 용액으로 염기성화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 여과하고 증발시킨 후, 생성물 750 mg을 담갈색 분말 형태로 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00009
1.4. 7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-4- 페닐프탈라진 -1-아민
4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘 373 mg (1.5 mmol) 및 염화암모늄 69 mg (1.3 mmol)을 n-부탄올 6 mL 중 4-클로로-6-메톡시-1-페닐프탈라진 350 mg (1.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 135℃에서 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고, 물 50 mL로 가수분해한 다음, pH가 10이 되도록 1 N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용매: 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 수득된 황색 오일을 이소프로필 에테르 중에서 연마처리하여 고체로 만들었다. 여과하고 건조시킨 후, 생성물 275 mg을 담갈색 분말 형태로 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00010
실시예 2 : (화합물 11)
N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-5,7- 디메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
2.1. 3,5- 디메톡시 -2-(4- 메톡시벤조일 )벤조산
디클로로메탄 50 mL 중 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트 (6.4 g, 33 mmol)의 용액에 염화알루미늄 5.7 g (43 mmol) 및 4-메톡시벤조일 클로라이드 (5.6 g, 33 mmol) 용액을 실온에서 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 교반하면서 빙냉 물 200 mL 중에 주입하였다. 가수분해된 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 조 추출물을 실리카 겔 컬럼 (용매: 3/1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
이로써 수득된 메틸 에스테르를 메탄올 80 mL 중에 용해시킨 다음, 2 N 수산화나트륨 용액 17 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 메탄올을 감압 하에 증발제거하였다. 잔류 용액을 물 100 mL로 희석하고, 2 N 염산을 첨가하여 산성화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 백색 고체를 수득하였다 (5.4 g).
Figure 112006082348555-PCT00011
2.2. 5,7- 디메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 생성물은 실시예 1의 단계 1.2에 기술된 방법에 따라 단계 2.1에서 수득된 3,5-디메톡시-2-(4-메톡시벤조일)벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 112006082348555-PCT00012
2.3. 1- 클로로 -5,7- 디메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진
상기 생성물은 실시예 1의 단계 1.3에 기술된 방법에 따라 단계 2.2에서 수득된 5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온으로부터 제조하였다.
Figure 112006082348555-PCT00013
2.4. N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-5,7- 디메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
4-클로로-6,8-디메톡시-1-(4-메톡시페닐)프탈라진 400 mg (1.2 mmol)을 톨루엔 5 mL 중에 용해시키고, 4-아미노-1-벤질피페리딘 276 mg (1.4 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 163 mg (1.7 mmol), BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 6 mg (0.009 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 5.5 mg (0.006 mmol)을 아르곤 하에서 튜브 안에 연속적으로 도입하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 탄산수소나트륨 용액으로 가수분해한 다 음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용매: 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 오일 생성물을 에틸 에테르 중에서 연마처리하여 고체로 만들었다. 생성물 270 mg을 담갈색 분말 형태로 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00014
실시예 3 : (화합물 7)
N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
3.1. N,4- 디메톡시 -N- 메틸벤즈아미드
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 14.7 g (151 mmol)을 질소 하에서 0 내지 5℃에서 교반되는 디클로로메탄 450 mL 중 4-메톡시벤조일 클로라이드 25 g (147 mmol)의 용액에 분획식으로 첨가하였다. 이어서 트리에틸아민 51 mL (370 mmol)를 0 내지 5℃에서 교반되는 혼합물에 천천히 첨가하였다. 오렌지색 반응 매질을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 250 mL로 가수분해한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 1 N HCl 100 mL, 1 N NaOH 150 mL로 세척한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 오렌지색 오일 26.9 g을 수득하였고, 디클로로메탄에 이어서 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용리하며 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 황색 오일 25.4 g을 수득하였다 (89％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00015
3.2. 5- 메톡시 -2-(4- 메톡시벤조일 )벤조산
테트라히드로푸란 150 mL 중 2-브로모-5-메톡시벤조산 18.5 g (80 mmol)의 용액을 질소 하에서 -78℃의 카디스/아세톤 수조 안에서 교반하였다. 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 100 mL (160 mmol)를 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 주의하면서 약 1시간에 걸쳐 적가하였다. 도입의 약 1/2이 진행되면, 카르복실산리튬의 형성에 상응하는 담갈색 침전물의 형성이 보였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, THF 20 mL 중 N,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드 15.9 g (80 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 카디스/아세톤 수조를 제거하고, 반응 매질을 온도가 실온으로 서서히 회복되도록 하면서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 가수분해하고, 2 N NaOH 용액으로 pH가 12가 되도록 염기성화시킨 다음 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 카르복실산 염을 함유하는 수성 상을 5 N HCl 용액으로 pH가 1이 되도록 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 여과하고 건조시킨 후, 백색 결정 14.6 g을 수득하였다 (수율 = 64％).
Figure 112006082348555-PCT00016
3.3. 7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
히드라진 수화물 18.5 mL (380 mmol)를 에탄올 150 mL 중 5-메톡시-2-(4-메톡시벤조일)벤조산 21.6 g (75 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 매질을 냉각시킨 다음 여과하였다. 수득된 침전물을 에탄올로 세척한 다음, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 백색 고체 19 g을 수득하였다 (90％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00017
3.4. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진
7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온 19 g (67 mmol)을 포스포릴 클로라이드 100 mL 중에 용해시켰다. 용액을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 다음, 교반하면서 40 내지 50℃의 물 500 mL 중에 천천히 주입하였다. 이어서 혼합물을 5℃에서 교반하고, 35％ 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 여과하고 증발시킨 후, 담갈색 분말 19.3 g을 수득하였다 (수율 = 96％).
Figure 112006082348555-PCT00018
3.5. 1-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
(4-아미노-1-벤질)피페리딘 10.1 g (53 mmol) 및 염화암모늄 1.44 g (27 mmol)을 1-부탄올 50 mL 중 1-클로로-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진 8 g (26.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류 (140℃의 오일조)하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 mL로 가수분해한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용매: 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 수득된 황색 오일을 이소프로필 에테르 중에서 연마처리하여 고체로 만들었다. 여과하고 건조시킨 후, 백색 분말 10.5 g을 수득하였다 (수율 = 87％).
Figure 112006082348555-PCT00019
실시예 4 : (화합물 4)
7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-[8-(나프탈렌-2- 일메틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일] 프탈라진 -1-아민
4.1. N-[8-(나프탈렌-2- 일메틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일] 아세트아미드
문헌 [Dostert et al., European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19 (2), 105-110]에 따라 제조된 N-[8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드 1.6 g (9.5 mmol)을 아세톤 45 mL 중에 용해시키고, 탄산칼륨 5.2 g 및 2-(브로모메틸)나프탈렌 2.5 g (11.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 환류하였다. 냉각시킨 후, 아세톤을 부분적으로 증발제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 1 N 염산으로 추출하였다. 수득된 산성의 수성 상을 1 N 수산화나트륨으로 염기성화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (용매: 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 여과하였다. 페이스트성 오일 2.2 g을 수득하였다 (84％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00020
4.2. N-[8-(나프탈렌-2- 일메틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일]아민
N-[8-(나프탈렌-2-일메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아세트아미드 4 g (12.9 mmol)을 5 N 염산 13 mL 중에 주입하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류한 다음 빙욕조 안에서 냉각시키고, 35％ 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 오일 생성물 3.2 g을 수득하였다 (94％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00021
4.3. 7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-[8-(나프탈렌-2- 일메틸 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 N-[8-(나프탈렌-2-일메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아민 및 1-클로로-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진을 반응시켜 수득하였다.
실시예 5 : (화합물 8)
N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(티오펜-2-일) 프탈라진 -1-아민
5.1. 5- 메톡시 -2-(티오펜-2-카르보닐)벤조산
상기 화합물은 1.1.에 기술된 절차에 따라 할로겐-리튬 교환 후 티오펜-2-카르복실산 클로라이드 및 2-브로모-5-메톡시벤조산을 반응시켜 수득하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
5.2. 7- 메톡시 -4-(티오펜-2-일)-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(티오펜-2-카르보닐)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00022
5.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(티오펜-2-일) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(티오펜-2-일)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00023
5.4. N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(티오펜-2-일) 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(티오펜-2-일)프탈라진을 4-아미노-1-벤질-피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 6 : (화합물 16)
N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(5- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진 -1-아민
6.1. 5- 메톡시 -2-(5- 메틸티오펜 -2-카르보닐)벤조산
상기 화합물은 1.1에 기술된 절차에 따라 할로겐-리튬 교환 후 5-메틸티오펜-2-일 클로라이드 및 2-브로모-5-메톡시벤조산을 반응시켜 수득하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
6.2. 7- 메톡시 -4-(5- 메틸티오펜 -2-일)-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(5-메틸티오펜-2-카르보닐)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00024
6.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(5- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(5-메틸티오펜-2-일)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00025
6.4. N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(5- 메틸티오펜 -2-일) 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(5-메틸티오펜-2-일)프탈라진을 4-아미노-1-벤질-피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 7 : (화합물 6)
N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(3- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
7.1. 5- 메톡시 -2-(3- 메톡시벤조일 )벤조산
상기 화합물은 1.1.에 기술된 절차에 따라 할로겐-리튬 교환 후 3-메톡시벤조일 클로라이드 및 2-브로모-5-메톡시벤조산을 반응시켜 수득하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
7.2. 7- 메톡시 -4-(3- 메톡시페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(3-메톡시벤조일)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00026
7.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(3- 메톡시페닐 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(3-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00027
7.4. 1-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-7- 메톡시 -4-(3- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(3-메톡시페닐)프탈라진을 4-아미노-1-벤질-피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 8 : (화합물 3)
7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 3.4에 기술된 1-클로로-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 9 : (화합물 5)
7- 메톡시 -4-(3- 메톡시페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 7.3에 기술된 1-클로로-7-메톡시-4-(3-메톡시페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 10 : (화합물 2)
7- 메톡시 -4-(2- 메톡시페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
10.1. 5- 메톡시 -2-(2- 메톡시벤조일 )벤조산
상기 화합물은 1.1.에 기술된 절차에 따라 할로겐-리튬 교환 후 2-메톡시벤조일 클로라이드 및 2-브로모-5-메톡시벤조산을 반응시켜 수득하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
10.2. 7- 메톡시 -4-(2- 메톡시페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(2-메톡시벤조일)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00028
10.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(2- 메톡시페닐 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(2-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00029
10.4. 7- 메톡시 -4-(2- 메톡시페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(2-메톡시페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 11 : (화합물 10)
4-(3,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
11.1. 2-(3,4- 디메톡시벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 1.1.에 기술된 절차에 따라 할로겐-리튬 교환 후 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 및 2-브로모-5-메톡시벤조산을 반응시켜 수득하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
11.2. 4-(3,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(3,4-디메톡시벤조일)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00030
11.3. 1- 클로로 -4-(3,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00031
11.4. 4-(3,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 12 : (화합물 15)
5,7- 디메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 2.4.에 기술된 절차에 따라 2.3.에 기술된 4-클로로-6,8-디메톡시-1-(4-메톡시페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 염산 에테르로 처리하여 형성된 침전물을 여과제거하고, 에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 히드로클로라이드는 백색 고체의 형태였다.
실시예 13 : (화합물 13)
N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-5,7- 디메톡시프탈라진 -1-아민
13.1. 5,7- 디메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
메틸 2-포르밀-3,5-디메톡시벤조에이트 3 g (13.4 mmol)을 메탄올 80 mL 및 2 N 수산화나트륨 용액 10 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증발제거하고, 농축액을 2 N 염산으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과제거한 다음 건조시켰다. 황색 고체 형태의 산 2.7 g 을 수득하였다.
2-포르밀-3,5-디메톡시벤조산 (2.7 g, 13 mmol)을 에탄올 300 mL 중에 부분적으로 용해시킨 다음, 히드라진 수화물 6.2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과제거한 다음 건조시켰다. 백색 고체 2.3 g을 수득하였다 (86％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00032
13.2. 1- 클로로 -5,7- 디메톡시프탈라진
5,7-디메톡시-2H-프탈라진-1-온 1 g (4.9 mmol) 및 염화포스포릴 10 mL를 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 물 50 mL 중에 적가한 다음, 혼합물을 6 N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 담갈색 고체 1 g을 수득하였다 (91％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00033
13.3. N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-5,7- 디메톡시프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 2.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-5,7-디메톡시프탈라진을 4-아미노-1-벤질피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 14 : (화합물 14)
5,7- 디메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 2.4.에 기술된 절차에 따라 13.2.에 기술된 1-클로로-5,7-디메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 15 : (화합물 9)
4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
15.1. 2-(4- 메톡시벤조일 )-5- 메틸벤조산
상기 화합물은 1.1.에 기술된 절차에 따라 할로겐-리튬 교환 후 4-메톡시벤조일 클로라이드 및 2-브로모-5-메틸벤조산을 반응시켜 수득하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
15.2. 4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(4-메톡시벤조일)-5-메틸벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00034
15.3. 1- 클로로 -4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(4-메톡시페닐)-7-메틸-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00035
15.4. 4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(4-메톡시페닐)-7-메틸프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 16 : (화합물 20)
4-에틸-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
16.1. 5- 메톡시 -2- 프로피오닐벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-N-메틸프로피온아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
16.2. 4-에틸-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-프로피오닐벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00036
16.3. 1- 클로로 -4-에틸-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-에틸-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00037
16.4. 4-에틸-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-에틸-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 17 : (화합물 21)
4-벤질-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
17.1. 5- 메톡시 -2-( 페닐아세틸 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 페닐-N-메톡시-N-아세트아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
17.2. 4-벤질-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(페닐아세틸)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00038
17.3. 4-벤질-1- 클로로 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-벤질-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00039
17.4. 4-벤질-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 4-벤질-1-클로로-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 18 : (화합물 22)
4-벤질-5,7- 디메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
18.1. 3,5- 디메톡시 -2-( 페닐아세틸 )벤조산
상기 화합물은 2.1.에 기술된 방법에 따라 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트를 프리델-크라프트 반응을 통해 페닐아세틸 클로라이드와 반응시킨 다음 수득된 에스테르를 비누화시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
18.2. 4-벤질-5,7- 디메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 3,5-디메톡시-2-(페닐아세틸)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00040
18.3. 4-벤질-1- 클로로 -5,7- 디메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-벤질-5,7-디메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00041
18.4. 4-벤질-5,7- 디메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 4-벤질-1-클로로-5,7-디메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 19 : (화합물 23)
5,7- 디메톡시 -4-에틸-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
19.1. 3,5- 디메톡시 -2- 프로피오닐벤조산
상기 화합물은 2.1.에 기술된 방법에 따라 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트를 프리델-크라프트 반응을 통해 프로피오닐 클로라이드와 반응시킨 다음 수득된 에스테르를 비누화시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
19.2. 5,7- 디메톡시 -4-에틸-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 3,5-디메톡시-2-프로피오닐벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00042
19.3. 1- 클로로 -5,7- 디메톡시 -4- 에틸프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 5,7-디메톡시-4-에틸-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00043
19.4. 5,7- 디메톡시 -4-에틸-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-5,7-디메톡시-4-에틸프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 20 : (화합물 24)
7- 메톡시 -4- 메톡시메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 히드로클로라이드
20.1. 5- 메톡시 -2-( 메톡시아세틸 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 2,N-디메톡시-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
20.2. 7- 메톡시 -4- 메톡시메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(메톡시아세틸)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00044
20.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4- 메톡시메틸프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-메톡시메틸-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00045
20.4. 7- 메톡시 -4- 메톡시메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-메톡시메틸프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 이소프로판올 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 21 : (화합물 33)
4- 시클로프로필 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
21.1. 2- 시클로프로판카르보닐 -5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 시클로프로필-N-메톡시-N-메틸카르복스아미드와 반응시켜 합성하였다. 이소프로필 에테르 중에 침전시켜 황색 분말을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00046
21.2. 4- 시클로프로필 -7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-시클로프로판카르보닐-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00047
21.3. 1- 클로로 -4- 시클로프로필 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-시클로프로필-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00048
21.4. 4- 시클로프로필 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-시클로프로필-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 22 : (화합물 42)
4-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라 진-1-아민 디히드로클로라이드
22.1. 2-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)카르보닐-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 1.1.에 기술된 절차에 따라 할로겐-리튬 교환 후 1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산 및 2-브로모-5-메톡시벤조산을 반응시켜 수득하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
22.2. 4-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00049
22.3. 4-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1- 클로로 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00050
22.4. 4-(1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-클로로-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리하여 형성된 침전물을 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 수득된 히드로클로라이드는 백색 고체의 형태였다.
실시예 23 : (화합물 43)
4-(4- 클로로페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아 민
23.1. 2-(4- 클로로벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
23.2. 4-(4- 클로로페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(4-클로로벤조일)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00051
23.3. 1- 클로로 -4-(4- 클로로페닐 )-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00052
23.4. 4-(4- 클로로페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(4-클로로페닐)-7-메 톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 24 : (화합물 45)
7- 메톡시 -4-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐프탈라진 -1-아민
24.1. 5- 메톡시 -2-(4- 트리플루오로메틸벤조일 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
24.2. 7- 메톡시 -4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(4-트리플루오로메틸벤조일)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00053
24.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00054
24.4. 7- 메톡시 -4-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-(4- 트리플루오로메틸페닐프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 25 : (화합물 51)
4- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
25.1. 2- 시클로펜탄카르보닐 -5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 시클로펜틸-N-메톡시-N-메틸카르복스아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
25.2. 4- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-시클로펜탄카르보닐-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00055
25.3. 1- 클로로 -4- 시클로펜틸 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-시클로펜틸-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다. 생성물은 지나치게 불순물이 섞여있는 것으로 NMR에 의해 설명된다. 수득된 것을 하기 아미노화 반응에 사용하였다.
Figure 112006082348555-PCT00056
25.4. 4- 시클로펜틸 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 불순물이 섞인 1-클로로-4-시클로펜틸-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 이소프로판올 중 염화수소의 용액으로 처리한 다음 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 26 : (화합물 66)
7- 메톡시 -4-(4- 메틸페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
26.1. 5- 메톡시 -2-(4- 메틸벤조일 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브 로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-N-메틸-4-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
26.2. 7- 메톡시 -4-(4- 메틸페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(4-메틸벤조일)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00057
26.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(4- 메틸페닐 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(4-메틸페닐)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00058
26.4. 7- 메톡시 -4-(4- 메틸페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(4-메틸페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 27 : (화합물 67)
4-부틸-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
27.1. 5- 메톡시 -2- 펜타노일벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 부틸-N-메톡시-N-메틸카르복스아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
27.2. 4-부틸-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-펜타노일벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00059
27.3. 4-부틸-1- 클로로 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-부틸-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00060
27.4. 4-부틸-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 4-부틸-1-클로로-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 28 : (화합물 71)
4- 시클로프로필메틸 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
28.1. 2-(2- 시클로프로필아세틸 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
28.2. 4- 시클로프로필메틸 -7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(2-시클로프로필아세틸)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00061
28.3. 1- 클로로 -4- 시클로프로필메틸 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-시클로프로필메틸-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00062
28.4. 4- 시클로프로필메틸 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-시클로프로필메틸-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00063
실시예 29 : (화합물 82)
4-(4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
29.1. 2-(4- 플루오로벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
29.2. 4-(4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(4-플루오로벤조 일)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00064
29.3. 1- 클로로 -4-(4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00065
29.4. 4-(4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(4-플루오로페닐)-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 30 : (화합물 88)
7- 메톡시 -4-(4- 메톡시메틸페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
30.1. 5- 메톡시 -2-(4- 메톡시메틸벤조일 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브 로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-4-메톡시메틸-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
Figure 112006082348555-PCT00066
30.2. 7- 메톡시 -4-(4- 메톡시메틸페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 5-메톡시-2-(4-메톡시메틸벤조일)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00067
30.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(4- 메톡시메틸페닐 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(4-메톡시메틸페닐)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00068
이 반응에서, 주된 생성물은 1-클로로-4-(4-클로로메틸페닐)-7-메톡시프탈라진이었다.
Figure 112006082348555-PCT00069
30.4. 7- 메톡시 -4-(4- 메톡시메틸페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(4-메톡시메틸페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 31 : (화합물 105)
4-[(4- 디에틸아미노메틸 ) 페닐 ]-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드
31.1. 1- 클로로 -4-(4- 디에틸아미노메틸페닐 )-7- 메톡시프탈라진
탄산칼륨 280 mg (2 mmol) 및 디에틸아민 0.3 mL를 에탄올 3 mL 중 1-클로로-4-(4-클로로메틸페닐)-7-메톡시프탈라진 (30.3에서 합성됨) 319 mg (1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 에탄올을 증발제거하고, 잔류물을 물 중에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용매: 95/5 → 85/15 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 287 mg을 수득하였다 (80％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00070
31.2. 4-(4- 디에틸아미노메틸페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(4-디에틸아미노메틸페닐)-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리하고, 농축시킨 다음 결정화시킨 후 트리히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 32 : (화합물 95)
7- 메톡시 -4- 메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
32.1. 2-아세틸-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
32.2. 7- 메톡시 -4- 메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-아세틸-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00071
32.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4- 메틸프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-메틸-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00072
32.4. 7- 메톡시 -4- 메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-메틸프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 33 : (화합물 97)
4-(2,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
33.1. 2-(2,5- 디메톡시벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 2,5-디메톡시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
Figure 112006082348555-PCT00073
33.2. 4-(2,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-(2,5-디메톡시벤조일)-5-메톡시 벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00074
33.3. 1- 클로로 -4-(2,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00075
33.4. 4-(2,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프 탈라진-1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 34 : (화합물 102)
4-(2,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
34.1. 2-(2,4- 디메톡시벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 2,4-디메톡시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
34.2. 4-(2,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-(2,4-디메톡시벤조일)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
융점 = 256℃ (메틀러 FP62)
Figure 112006082348555-PCT00076
34.3. 1- 클로로 -4-(2,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00077
34.4. 4-(2,4- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프 탈라진-1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 35 : (화합물 103)
4-(3,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
35.1. 2-(3,5- 디메톡시벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 3,5-디메톡시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
Figure 112006082348555-PCT00078
35.2. 4-(3,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-(3,5-디메톡시벤조일)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00079
35.3. 1- 클로로 -4-(3,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00080
35.4. 4-(3,5- 디메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프 탈라진-1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(3,5-디메톡시페닐)- 7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 36 : (화합물 104)
7- 메톡시 -4-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-(2- 페닐에틸 ) 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
36.1. 5- 메톡시 -2-(2- 페닐프로피오닐 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-N-메틸-2-페닐프로피온아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
36.2. 7- 메톡시 -4-(2- 페닐에틸 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-메톡시-2-(2-페닐프로피오닐)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00081
36.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(2- 페닐에틸 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(2-페닐에틸)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00082
36.4. 7- 메톡시 -4-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-(2- 페닐에틸 ) 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(2-페닐에틸)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 37 : (화합물 106)
7- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
37.1. 7- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 5-플루오로-2-(4-플루오로벤조일)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00083
37.2. 1- 클로로 -7- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00084
37.3. 7- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 38 : (화합물 109)
7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-4-(피리딘-3-일) 프탈라진 -1-아민 트리히드로클로라이드
38.1. 5- 메톡시 -2-피리딘-3- 일벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-N-메틸니코틴아미드와 반응시켜 합성하였다. pH가 4인 수성 상 중에 침전시킨 다음 여과하고 건조시킨 후, 담갈색 분말을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00085
38.2. 7- 메톡시 -4-(피리딘-3-일)-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 5-메톡시-2-피리딘-3-일벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00086
38.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4-(피리딘-3-일) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-(피리딘-3-일)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00087
38.4. 7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-4-(피리딘-3-일) 프탈라진 -1-아민 트리히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-(피리딘-3-일)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 이소프로필 알코올 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 트리히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 39 : (화합물 111)
4-(비페닐-4-일)-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
39.1. 2-(비페닐-4-카르보닐)-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 4-페닐-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다.
Figure 112006082348555-PCT00088
39.2. 4-(비페닐-4-일)-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-(비페닐-4-카르보닐)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00089
39.3. 4-(비페닐-4-일)-1- 클로로 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(비페닐-4-일)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00090
39.4. 7- 메톡시 -4-(4- 페닐페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 4-(비페닐-4-일)-1-클로로-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 40 : (화합물 117)
4-(3,4- 디메틸페닐 )-7-메톡시-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드
40.1. 2-(3,4- 디메틸벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 3,4-디메틸-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다.
Figure 112006082348555-PCT00091
40.2. 4-(3,4- 디메틸페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-(3,4-디메틸벤조일)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00092
40.3. 1- 클로로 -4-(3,4- 디메틸페닐 )-7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(3,4-디메틸페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00093
40.4. 4-(3,4- 디메틸페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈 라진-1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(3,4-디메틸페닐)-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 이소프로판올 중 염화수소의 용액으로 처리한 다음 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 41 : (화합물 136)
7- 메톡시 -4- 페녹시메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
41.1. 5- 메톡시 -2-(2- 페녹시아세틸 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 N-메톡시-N-메틸-2-페녹시아세트아미드와 반응시켜 합성하였다. 생성물을 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
41.2. 7- 메톡시 -4- 페녹시메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 5-메톡시-2-(2-페녹시아세틸)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00094
41.3. 1- 클로로 -7- 메톡시 -4- 페녹시메틸프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-4-페녹시메틸-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00095
41.4. 7- 메톡시 -4- 페녹시메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-4-페녹시메틸프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 다음 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 42 : (화합물 137)
4,7- 디페닐 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
42.1. 7-히드록시-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-4- 페닐프탈라진 -1-아민
7-메톡시-N-[1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐프탈라진-1-아민 (화합물 1) 597 mg (1.25 mmol) 및 피리디늄 히드로클로라이드의 혼합물을 45분 동안 210℃에서 가열하였다. 반응 매질을 냉각시킨 다음, 1 N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 형성된 침전물을 물 및 디클로로메탄으로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켰다. 담갈색 분말 500 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00096
42.2. 1-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4- 일아미노 ]-4- 페닐 -7- 트리플루오로메탄술포닐옥시프탈라진 -6-일
N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 ((CF3SO2)2NC6H5) 558 mg (1.5 mmol) 및 트리에틸아민 0.17 mL를 디클로로메탄 6 mL 중 7-히드록시-N-[1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐프탈라진-1-아민 480 mg (1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 2일 동안 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 수용액으로 가수분해한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 갈색 오일을 수득하였고, 이를 하기 반응에 사용하였다.
42.3. 4,7- 디페닐 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
2 N 탄산나트륨 수용액 0.5 mL, 페닐보론산 70 mg (0.57 mmol) 및 테트라키스 팔라듐 18 mg을 톨루엔 4 ml 중 1-[1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일아미노]-4-페닐-7-트리플루오로메탄술포닐옥시프탈라진-6-일 0.5 mmol의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 마개가 장착된 튜브 안에서 6시간 동안 100℃에서 교 반하였다. 1 N 수산화나트륨 용액을 냉각시킨 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (100/0 → 90/10 (v/v) 디클로로메탄/메탄올)로 정제한 후, 생성물 150 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00097
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 43 : (화합물 142)
4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
43.1. 2-(4- 메톡시벤조일 )-4- 메틸벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-4-메틸벤조산을 4-메톡시-N-메톡시-N-메틸-4-벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
43.2. 4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(4-메톡시벤조일)-4-메틸벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00098
43.3. 1- 클로로 -4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00099
43.4. 4-(4- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-메틸프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
실시예 44 : (화합물 143)
7- 클로로 -4-(4-메톡시 페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드
44.1. 5- 클로로 -2-(4- 메톡시벤조일 )벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-클로로벤조산을 4-메톡시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드와 반응시켜 합성하였 다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
44.2. 7- 클로로 -4-(4- 메톡시페닐 )-2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 5-클로로-2-(4-메톡시벤조일)벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
융점 = 220℃ (메틀러 FP62)
Figure 112006082348555-PCT00100
44.3. 1,7- 디클로로 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00101
44.4. 7- 클로로 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라 진-1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 1,7-디클로로-4-(4-메톡시페닐)프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 다음 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 45 : (화합물 145)
4-(4- 브로모페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
45.1. 2-(4- 브로모벤조일 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 합성하였다. 이를 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
45.2. 4-(4- 브로모페닐 )-7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 정제되지 않은 2-(4-브로모벤조일)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00102
45.3. 4-(4- 브로모페닐 )-1- 클로로 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-(4-브로모페닐)-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00103
45.4. 4-(4- 브로모페닐 )-7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라 진-1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 4-(4-브로모페닐)-1-클로로-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 46 : (화합물 17)
7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-5- 페닐프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
46.1. 메틸 2- 포르밀 -3-히드록시-5- 메톡시벤조에이트
디클로로메탄 50 mL 중 메틸 2-포르밀-3,5-메톡시벤조에이트 5.1 g (0.3 mmol)의 용액을 -10℃에서 교반하고, 이어서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 용액 23 mL를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 교반한 다음, 물 100 mL로 가수분해하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 7/3 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다. 담갈색 생성물 4 g을 수득 하였다.
Figure 112006082348555-PCT00104
46.2. 메틸 2- 포르밀 -5- 메톡시 -3- 트리플루오로메탄술포닐옥시벤조에이트
테트라히드로푸란 20 mL 중 메틸 2-포르밀-3-히드록시-5-메톡시벤조에이트 1 g (4.7 mmol)의 용액을 질소 하에서 실온에서 교반하고, 이어서 오일 중의 60％ 현탁액으로서의 나트륨 히드라이드 200 mg을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 ((CF3SO2)2NC6H5) 1.7 g (4.8 mmol)을 분획식으로 첨가하였다. 반응 매질을 24시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 수용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 갈색 오일 형태인 생성물을 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
Figure 112006082348555-PCT00105
46.3. 2- 포르밀 -5- 메톡시 -3- 페닐벤조산
톨루엔 10 mL 중 메틸 2-포르밀-5-메톡시-3-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조에이트 약 2.3 mmol의 용액을 아르곤 하에서 교반하고, 페닐보론산 330 mg (2.7 mmol), 테트라키스 팔라듐 84 mg 및 2 N 탄산나트륨 수용액 2.5 mL를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 마개가 장착된 튜브 안에서 6시간 동안 110℃에서 교반하였다. 물을 냉각시킨 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 산성화 (1 N HCl)시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 갈색 고체 형태인 생성물을 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
Figure 112006082348555-PCT00106
46.4. 7- 메톡시 -5- 페닐 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-포르밀-5-메톡시-3-페닐벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00107
46.5. 1- 클로로 -7- 메톡시 -5- 페닐프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 7-메톡시-5-페닐-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00108
46.6. 7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일]-5- 페닐프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 2.4.에 기술된 절차에 따라 1-클로로-7-메톡시-5-페닐프탈라 진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00109
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 47 : (화합물 147)
4- 벤질옥시메틸 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
47.1. 2-(2- 벤질옥시아세틸 )-5- 메톡시벤조산
상기 화합물은 3.2.에 기술된 방법에 따라 n-부틸리튬으로 예비처리된 2-브로모-5-메톡시벤조산을 2-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드와 반응시켜 합성하였다. 생성물을 하기 반응에서 조 형태로 사용하였다.
47.2. 4- 벤질옥시메틸 -7- 메톡시 -2H- 프탈라진 -1-온
상기 화합물은 1.2.에 기술된 절차에 따라 2-(2-벤질옥시아세틸)-5-메톡시벤조산을 히드라진 수화물과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00110
47.3. 4- 벤질옥시메틸 -1- 클로로 -7- 메톡시프탈라진
상기 화합물은 1.3.에 기술된 절차에 따라 4-벤질옥시메틸-7-메톡시-2H-프탈라진-1-온을 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 수득하였다. 수득된 상기 오일 화합물을 하기 반응에 사용하였다.
47.4. 4- 벤질옥시메틸 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 화합물은 1.4.에 기술된 절차에 따라 4-벤질옥시메틸-1-클로로-7-메톡시프탈라진을 4-아미노-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘과 반응시켜 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00111
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 48 : (화합물 148)
4- 히드록시메틸 -7- 메톡시 -N-[1-(나프탈렌-2- 일메틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
디클로로메탄 4 mL 중 4-벤질옥시메틸-7-메톡시-N-[1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 120 mg의 용액을 0℃에서 질소 하에서 교반하고, 이어서 디클로로메탄 중 보론 트리클로라이드의 몰 용액 2.3 mL를 적가하였다. 반응 매질을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액으로 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 85/15 v/v 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다. 생성물 58 mg을 담갈색 분말 형태로 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00112
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 49 : (화합물 18)
N-[1-(3- 시아노페닐메틸 )피페리딘-4-일]-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
49.1. 7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-(피페리딘-4-일) 프탈라진 -1-아민
처리법은 불활성 대기 (질소) 하에서 수행하였다.
10％ 목탄 상의 팔라듐 1 g 및 물 100 mL를 500 mL 3-목 플라스크 안에 도입하였다. 미리 제조된 에탄올 50 mL 중 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 7) 13.3 g의 용액 및 포름산 4.4 mL를 85℃에서 교반하면서 상기 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올을 감압 하에 증발제거하였다. 이어서 혼합물을 2 N 수산화나트륨 용액으로 pH가 12가 되도록 염기성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 수득된 황색 오일을 디이소프로필 에테르 중에서 응결시켜 백색 고체를 얻었다. 오산화인의 존재 하에서 진공 하에 여과하고 건조시킨 후, 7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)프탈라진-1-아민 10.29 g을 수득하였다 (97％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00113
49.2. N-[1-(3- 시아노벤즈 )피페리딘-4-일)-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민
3-시아노벤즈알데히드 183 mg (1.4 mmol)을 1,2-디클로로에탄 5 mL 중 7-메 톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)프탈라진-1-아민 500 mg (1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 378 mg (1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 1 N 수산화나트륨 용액으로 가수분해하였다. 디클로로메탄 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 95/5 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후, 백색 분말 300 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00114
다수의 상업적으로 입수가능한 알데히드 또는 문헌에 이미 기술되어 있는 알데히드를 상기 환원성 아미노화 방법에 사용하였다. 합성된 화합물은 표에 기술하였다.
실시예 50 : (화합물 56, 149 및 150)
7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-1-[1-(나프탈렌-2-일에틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 (라세미 혼합물 및 거울상이성질체)
1-나프탈렌-2-일에타논 232 mg (1.4 mmol) 및 티탄 테트라이소프로폭시드 0.5 mL를 에탄올 5 mL 중 7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)프탈라진-1-아민 500 mg (1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 하에서 교반하고, 이어서 에탄올 2 mL 중 나트륨 시아노보로히드라이드 58 mg (0.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 건조상태로 증발시킨 다음, 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 90/10 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후, 백색 분말 480 mg을 수득하였다.
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 다음 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
거울상이성질체를 키랄팩 (Chiralpak) AD 키랄 상 (용리액: 60/40 (v/v) 이소헥산/에탄올) 상에서 액체 크로마토그래피로 분리하였다. 이의 절대 배위는 측정하지 못하였다. 상기 생성물은 소량의 잔류 이소헥산을 함유한다.
(-)-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-1-[1-(나프탈렌-2- 일에틸 )피페리딘-4-일] 프탈라진 -1-아민
Figure 112006082348555-PCT00115
(+)-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-1-[1-(나프탈렌-2- 일에틸 )피페리딘-4-일] 프탈라 진-1-아민
Figure 112006082348555-PCT00116
실시예 51 : (화합물 112)
N-[1-(4- 히드록시메틸벤질 )피페리딘-4-일]-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
상기 생성물은 메틸 4-포르밀벤조에이트를 사용한 49.2.에 기술된 환원성 아 미노화 방법에 의해 제조된 상응하는 메틸 에스테르 (화합물 107)를 환원시켜 수득하였다.
테트라히드로푸란 6 mL 중 메틸 {4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}카르복실레이트 (화합물 107) 400 mg (0.78 mmol)의 용액을 0℃에서 교반되는 테트라히드로푸란 6 mL 중 리튬 알루미늄 히드라이드 59 mg (1.6 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 1 N 수산화나트륨 용액 0.1 mL, 물 2 mL 및 1 N 수산화나트륨 용액 0.1 mL로 가수분해하였다. 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 85/15 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후, 백색 분말 220 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00117
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 52 : (화합물 113)
N-[1-(4- 아미노메틸벤질 )피페리딘-4-일]-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민 트리히드로클로라이드
상기 생성물은 4-시아노벤즈알데히드를 사용한 49.2.에 기술된 환원성 아미노화 방법을 통해 제조된 N-[1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 (화합물 108)을 환원시켜 수득하였다.
테트라히드로푸란 8 mL를 10℃에서 교반하고, 나트륨 보로히드라이드 394 mg (10 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 0.8 mL (10 mmol)를 적가하였다. 반응 매질을 10분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 8 mL 중 N-[1-(4-시아노벤질)피페리딘-4-일)-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 1 g (2 mmol)의 용액을 도입하였다. 반응 매질을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 10％ 염산 10 mL를 첨가하고, 용액을 1시간 30분 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 1 N 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨 후, 백색 분말 850 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00118
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 53 : (화합물 123)
53.1. {4-[(4-{[7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-일]아미노}피페리딘-1-일) 메틸 ]페닐}카르복실산 ( 디히드로클로라이드 )
2 N 수산화나트륨 3.1 mL 및 디클로로메탄 5 mL를 메탄올 20 mL 중 메틸 N-{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}카르복실레이트 1.6 g (3.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 다음, 1 N 염산으로 산성화시켰다. 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 에탄올 중에 넣었다. 형성된 백색 침전물을 디이소프로필 에테르로 세척한 다음 건조시켰다. 백색 분말 1.27 g을 수득하였다 (72％ 수율).
Figure 112006082348555-PCT00119
53.2. N-{4-[(4-{[7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}카르복스아미드 디히드로클로라이드
N-에틸모르폴린 0.29 mL (2.3 mmol)를 테트라히드로푸란 10 mL 중 {4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}카르복실산 (디히드로클로라이드) 400 mg (0.7 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 0.074 mL (0.77 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20％ 암모니아 수용액 0.6 mL (3.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 1 N 수산화나트륨을 잔류물에 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 85/15 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다. 무색 오일 150 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00120
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 54 : (화합물 139)
1-{4-[(4-{[7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-일]아미노}피페리딘-1-일) 메틸 ]페닐}에탄올 디히드로클로라이드
나트륨 보로히드라이드 56 mg (1.2 mmol)을 메탄올 6 mL 중 1-{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}에타논 (화합물 121) 300 mg (0.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 30분 동안 환류하면서 교반하였다. 반응 매질을 10℃로 냉각시킨 후, 아세톤 1 mL를 첨가한 다음 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 85/15 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다. 백색 분말 300 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00121
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 55 : (화합물 140)
7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 )-N-{1-[4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )벤질]피페리딘-4-일} 프탈 라진-1-아민 트리히드로클로라이드
테트라히드로푸란 6 mL 중 7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[4-(피롤리딘-1-일카르복시)벤질]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 360 mg (0.65 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 리튬 알루미늄 히드라이드 50 mg (1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류한 다음 냉각시키고, 물 0.25 mL, 6 N 수산화나트륨 0.25 mL 및 물 0.75 mL로 연속적으로 가수분해하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 80/20 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다. 백색 고무질 생성물 40 mg을 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00122
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수 득하였다.
실시예 56 : (화합물 151)
N-[1-(4- 디메틸아미노메틸벤질 )피페리딘-4-일]-7- 메톡시 -4-(4- 메톡시페닐 ) 프탈라진 -1-아민 트리히드로클로라이드
N-[1-(4-아미노메틸벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 400 mg (0.82 mmol) 및 포름산 0.2 mL (5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 37％ 포름알데히드 수용액 0.32 mL (4.2 mmol) 및 물 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 8시간 동안 90℃에서 교반한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N 수산화나트륨을 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 폴리스티렌 상에 그라프트된 메틸 이소시아네이트 수지를 사용하여 정제하였다. 생성물 300 mg을 황색 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00123
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 트리히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 57 : (화합물 94)
4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[(3R)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3-일] 프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드
57.1. (3R)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 )-3- tert - 부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘
상기 화합물은 49.2.에 기술된 환원성 아미노화 방법을 통해 (R)-3-tert-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘을 2-나프트알데히드와 반응시켜 제조하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 90/10 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다.
Figure 112006082348555-PCT00124
57.2. (3R)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3- 일아민
2.5 M HCl-EtOAc 25 mL 중 화합물 57-1 2.5 g (7.66 mmol)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 가열한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매질을 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 오븐-건조시켰다. 디클로로메탄 및 1 N 수산화나트륨의 혼합물 중에 넣은 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 증발시켰다.
Figure 112006082348555-PCT00125
57.3. 4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[(3R)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 실시예 1의 단계 1.4에 기술된 방법에 따라 (3R)-1-(나프탈렌-2-일메틸)피롤리딘-3-일아민을 1-클로로-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진과 반응시켜 수득하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 85/15 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다.
Figure 112006082348555-PCT00126
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00127
실시예 58 : (화합물 96)
4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[(3S)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3-일] 프탈라진 -1-아민
58.1. (3S)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 )-3- tert - 부틸옥시카르보닐아미노 - 피롤리딘
상기 화합물은 49.2.에 기술된 환원성 아미노화 방법을 통해 (S)-3-tert-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘을 2-나프트알데히드와 반응시켜 수득하였다. 잔류 물을 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 90/10 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다.
Figure 112006082348555-PCT00128
58.2. (3S)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3- 일아민
아민의 탈보호를 57.2.에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
Figure 112006082348555-PCT00129
58.3. 4-(4- 메톡시페닐 )-7- 메톡시 -N-[(3S)-1-(나프탈렌-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3-일] 프탈라진 -1-아민
상기 화합물은 실시예 1의 단계 1.4에 기술된 방법에 따라 (3S)-1-(나프탈렌-2-일메틸)피롤리딘-3-일아민을 1-클로로-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진과 반응시켜 수득하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 100/0 → 85/15 (v/v) 디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하였다.
Figure 112006082348555-PCT00130
디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후 디히드로클로라이드를 수 득하였다.
Figure 112006082348555-PCT00131
Figure 112006082348555-PCT00132
Figure 112006082348555-PCT00133
Figure 112006082348555-PCT00134
Figure 112006082348555-PCT00135
Figure 112006082348555-PCT00136
Figure 112006082348555-PCT00137
Figure 112006082348555-PCT00138
Figure 112006082348555-PCT00139
Figure 112006082348555-PCT00140
Figure 112006082348555-PCT00141
Figure 112006082348555-PCT00142
Figure 112006082348555-PCT00143
Figure 112006082348555-PCT00144
Figure 112006082348555-PCT00145
Figure 112006082348555-PCT00146
Figure 112006082348555-PCT00147
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Figure 112006082348555-PCT00149
Figure 112006082348555-PCT00150
Figure 112006082348555-PCT00151
Figure 112006082348555-PCT00152
Figure 112006082348555-PCT00153
Figure 112006082348555-PCT00154
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Figure 112006082348555-PCT00158
Figure 112006082348555-PCT00159
Figure 112006082348555-PCT00160
Figure 112006082348555-PCT00161
Figure 112006082348555-PCT00162
Figure 112006082348555-PCT00163
Figure 112006082348555-PCT00164
Figure 112006082348555-PCT00165
Figure 112006082348555-PCT00166
Figure 112006082348555-PCT00168
Figure 112006082348555-PCT00169
Figure 112006082348555-PCT00170
Figure 112006082348555-PCT00171
Figure 112006082348555-PCT00172
본 발명에 따른 화합물에 대해 약리학적 시험을 수행하였다. 멜라닌-농축 호르몬 (MCH)의 수용체 1인 MCH1에 대한 이의 친화도는 상기 수단에 의해 측정되었다.
시험은 MCH의 수용체 MCH1에 대한 본 발명의 화합물의 시험관 내 활성을 측정하는 것으로 구성된다.
결합 연구
MCH 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도의 측정은 방사성표지된 MCH 유도체의 MCH1 수용체에의 결합의 치환을 연구함으로써 수행하였다. 상기 연구는 하기 기술되는 프로토콜에 따라 래트 및/또는 마우스 뇌 제막 상에서 수행하였다.
결합 연구 이전에, 뇌를 MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM를 함유하는 HEPES 완충액 25 mM (pH: 7.4) 중에 희석하고, 폴리트론 (Polytron) 블렌더를 사용하여 20초 (속도 25) 동안 3회 균질화시킨 다음, 30분 동안 22000 rpm 및 4℃에서 초원심분리하였다. 원심분리 펠렛을 상기 완충액 중에 넣고, 막을 분취량으로 나누고, 사용할 때까지 -80℃에서 동결 상태로 저장하였다.
막을 실온으로 가온한 다음, 시험 화합물 및 MCH-기재 방사성표지된 분자 [125I]-Tyr-S36057 (퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer)사에 의해 판매된 8-아미노-3,6-디옥시옥타노일 MCH 6-17) 50 pM의 존재 하에서, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM, 바시트라신 140 mg/L, 페난트롤린 1 mM 및 0.2％ 소 혈청 알부민을 함유하는 HEPES 완충액 25 mM (pH: 7.4) 중에 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 30분 동안 실온에서 수행한 다음, 0.2％ 소 혈청 알부민으로 보충된 빙냉 HEPES 완충액 25 mM (pH: 7.4)을 빠르게 첨가하고, 0.1％ 폴리에틸렌이민 수용액 중에서 2시간 동안 예비인큐베이션된 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과하여 중지시켰다. 필터 상에 보유된 방사능을 감마 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. 비-특이적 결합을 방사성표지되지 않은 S36057 1 μM의 존재 하에서 측정하였다. 특이적 결합은 총 결합과 비-특이적 결합 사이의 차이에 의해 획득된다. 본 발명의 화합물의 저해 활성은 특이적 결합의 50％를 저해하는 농도 (IC50)로 표현된다.
본 발명의 범위 내에서, 화합물의 IC50 값은 일반적으로 10 μM 미만이다.
화학식 I의 화합물은 유리하게는 1 μM 미만, 더 유리하게는 100 nM 이하, 보다 더 유리하게는 10 nM 이하의 IC50 값을 가진다.
예로써:
- 실시예 42에 따른 화합물은 360 nM의 IC50을 가지고;
- 실시예 2에 따른 화합물은 72 nM의 IC50을 가지고;
- 실시예 4에 따른 화합물은 3 nM의 IC50을 가진다.
본 발명에 따른 화합물은 의약품, 특히 MCH의 수용체 MCH1의 길항제인 의약품을 제조하는데 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I에 상응하는 화합물, 또는 염기 또는 산-부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006082348555-PCT00173
    상기 식에서,
    ㆍA는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R9로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
    ㆍB는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R10으로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
    ㆍR9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -5-알킬기를 나타내거나; 또는 별법으로 R9 및 R10은 함께 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌기를 형성하고;
    ㆍL은 단일 결합, 또는 C1 -2-알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C- 기를 나타내고; 여 기서, C1 -2-알킬렌 및 -CH=CH- 기는 하나 이상의 C1 -2-알킬 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 별법으로 L은 시클로프로프-1,2-디일기를 나타내고;
    ㆍR1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-플루오로알킬기를 나타내거나; 또는 별법으로 R2 또는 R3은 이들에 부여된 탄소 원자와 함께 시클로프로프-1,1-디일기를 형성하고;
    ㆍR4는 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌, HO-C1 -3-알킬렌 또는 C1 -3-알킬-X-C1 -3-알킬렌기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 R4는 RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O-, 아릴-O-C1-3-알킬렌, 아릴-C1 -3-알킬렌-O-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O-, 아릴-O-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR5는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -5-알콕 시, C1 -3-플루오로알콕시, HO-C1 -3-알킬렌, -CN 또는 C1 -3-알킬-X- 기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 R5는 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O- 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-O- 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR6은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, -CN, RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR7은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C1 -5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, HO-C1 -3-알킬렌, -CN 또는 C1 -3-알킬-X- 기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 R7은 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, RaRbNC(O)-, C1 -3-알킬-C(O)-, 아릴, 아릴-O- 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-O- 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR8은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시 또는 C1 -3-플루오로알콕시기를 나타내고;
    ㆍZ는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, 페닐, C1 -5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-알킬-O-C1-3-알킬렌, HO-C1 -3-알킬렌, NO2, -CN, C1 -3-알킬-X- 또는 C1 -3-알킬-X-C1 -3-알킬렌기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나; 또는 별법으로 Z는 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, RaRbNC(O)-, C1 -3-알킬-C(O)-, C1 -4-알킬-CO2- 또는 C3 -6-시클로알킬-C(O)- 기를 나타내거나; 또는 별법으로 Z는 옥소 라디칼을 나타내거나; 또는 별법으로 2개의 인접한 라디칼 Z는 함께 C1 -3-알킬렌디옥시기를 형성하고;
    ㆍRa 및 Rb는 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-C(O)- 기를 나타내거나; 또는 별법으로 Ra 및 Rb는 이들에 부여된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 -3-알킬 또는 옥소기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    R2, R3, R5, R6, R7 및 R8이 모두 수소 원자를 나타내는 경우, A 및 B는 둘 다 에틸레닐기 (-CH2CH2-)를 나타내고, L은 단일 결합이고, R1 및 R4는 둘 다 비치환된 페닐기를 나타낼 수 없는 것으로 이해되어진다.
  2. 제1항에 있어서,
    ㆍA가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R9로 임의로 치환된 C1 -4- 알킬렌기를 나타내고;
    ㆍB가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기 R10으로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
    ㆍR9 및 R10이 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 별법으로 R9 및 R10이 함께 C1-4-알킬렌기를 형성하고;
    ㆍL이 단일 결합 또는 -CH=CH-를 나타내고;
    ㆍR1이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -3-알킬기를 나타내고;
    ㆍR4가 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 아릴-C1 -3-알킬렌-O-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기를 나타내고; 여기서, 아릴, 아릴-C1 -3-알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1 -3-알킬렌기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR5가 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시 또는 아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR6이 수소 원자를 나타내고;
    ㆍR7이 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시 또는 아릴기를 나타내고;
    ㆍR8이 수소 원자를 나타내고;
    ㆍZ가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -3-플루오로알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, 페닐, C1 -5-알콕시, C1 -3-플루오로알콕시, C1 -3-알킬-O-C1-3-알킬렌, HO-C1 -3-알킬렌, NO2, -CN, C1 -3-알킬-X- 또는 C1 -3-알킬-X-C1 -3-알킬렌기 (X는 S, SO 또는 SO2를 나타냄)를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 RaRbN-, RaRbN-C1-3-알킬렌, RaRbNC(O)-, C1 -3-알킬-C(O)- 또는 C3 -6-시클로알킬-C(O)- 기를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 옥소 라디칼을 나타내거나, 또는 별법으로 2개의 인접한 라디칼 Z가 함께 C1 -3-알킬렌디옥시기를 형성하고;
    ㆍRa 및 Rb가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-C(O)- 기를 나타내거나, 또는 별법으로 Ra 및 Rb가 이들에 부여된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 -3-알킬 또는 옥소기로 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것으로 특징지어지는, 화학식 I의 화합물, 염기 또는 산-부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    ㆍA가 1개의 기 R9로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
    ㆍB가 1개의 기 R10으로 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌기를 나타내고;
    ㆍR9 및 R10이 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R9 및 R10이 함께 C1 -4-알킬렌기를 형성하고;
    ㆍL이 단일 결합 또는 -CH=CH-를 나타내고;
    ㆍR1이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환된 아릴을 나타내고;
    ㆍR2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -3-알킬기를 나타내고;
    ㆍR4가 수소 원자, 또는 C1 -5-알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬-C1 -3-알킬렌, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼 Z로 임의로 치환되고;
    ㆍR5가 수소 원자를 나타내고;
    ㆍR6이 수소 원자를 나타내고;
    ㆍR7이 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
    ㆍR8이 수소 원자를 나타내고;
    ㆍZ가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -5-알킬, C1 -5-알콕시, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, 페닐, HO-C1 -3-알킬렌, -CN 또는 C1 -3-알킬-X- 기 (X는 황 원자를 나타냄)를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 RaRbN-, RaRbN-C1 -3-알킬렌, RaRbNC(O)- 또는 C1 -3-알킬-C(O)- 기를 나타내거나, 또는 별법으로 Z가 옥소 라디칼을 나타내거나, 또는 별법으로 2개의 인접한 라디칼 Z가 함께 C1 -3-알킬렌디옥시기를 형성하고;
    ㆍRa 및 Rb가 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-C(O)- 기를 나타내는 것으로 특징지어지는, 화학식 I의 화합물, 염기 또는 산-부가염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물.
  4. 제1항에 있어서,
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[8-(2-나프틸메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(3-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(2-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진- 1-아민;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-페닐프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-(4-메톡시페닐)-7-메틸-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-(3,4-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ4-에틸-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-벤질-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(메톡시메틸)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1-벤조푸란-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(3,4-디메틸벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-시클로프로필-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(1-벤조티엔-2-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-시클로펜틸-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(1-벤조티엔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(1H-인돌-3-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메틸페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-부틸-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[(2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍN-[1-(1H-인돌-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-[4-(메톡시메틸)페닐]-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(4-메톡시-3-메틸벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-메틸-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(퀴놀린-6-일메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민;
    ㆍ4-(2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ4-(3,5-디메톡시페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-(2-페닐에틸)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ4-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘- 4-일]프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드;
    ㆍ7-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-피리딘-3-일프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}메탄올 디히드로클로라이드;
    ㆍN-{1-[4-(아미노메틸)벤질]피페리딘-4-일}-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드;
    ㆍN-{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}아세트아미드 디히드로클로라이드;
    ㆍ1-{4-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일)메틸]페닐}에타논 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1-벤조푸란-5-일메틸)피페리딘-4-일]-4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ6-[(4-{[7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-일]아미노}피페리딘-1-일) 메틸]-2H-크로멘-2-온 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1H-인돌-6-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(4-에틸벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)피페리딘-4-일]-4-(2,5-디메톡시페닐)-7-메톡시프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-(페녹시메틸)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민;
    ㆍ7-클로로-4-(4-메톡시페닐)-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ4-(4-브로모페닐)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍN-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-(메톡시메틸)프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ4-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진 -1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ7-메톡시-5-페닐-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]프탈라진-1-아민 디히드로클로라이드;
    ㆍ4-(히드록시메틸)-7-메톡시-N-[1-(2-나프틸메틸)피페리딘-4-일]-4-(페녹시메틸)프탈라진-1-아민;
    ㆍ(-)-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민;
    ㆍ(+)-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-N-{1-[1-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일}프탈라진-1-아민; 및
    ㆍN-{1-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-4-일}-7-메톡시-4-(4-메톡시페닐)프탈라진-1-아민 트리히드로클로라이드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것으로 특징지어지는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112006082348555-PCT00174
    (상기 식에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 II>
    Figure 112006082348555-PCT00175
    (상기 식에서, R1, R2, R3, L, A 및 B는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
  6. 하기 화학식 V, IV 및 III의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112006082348555-PCT00176
    <화학식 IV>
    Figure 112006082348555-PCT00177
    <화학식 III>
    Figure 112006082348555-PCT00178
    (상기 식에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 산-부가염, 또는 별법으로 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것으로 특징지어지는 의약품.
  8. 하나 이상의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것으로 특징지어지는 제약 조성물.
  9. MCH1 수용체와 연관된 기능장애와 관련한 임의의 질환 치료용 의약품 제조시 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 비만, 봉소염, 대사 장애 및 이와 연관된 병변, 예컨대 당뇨병, 심혈관 장애 및 X 증후군의 치료, 및 스트레스-관련 병변, 예컨대 불안 및 우울증 치료용 의약품 제조시 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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