JP2005533024A - Ｐｄｅ４阻害剤としてのピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ４阻害剤としてのピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体 Download PDF

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Abstract

一般式(I)の化学構造を有する新規なるピリダジン-3(2H)-オン誘導体、ならびにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのそれらの使用が開示される。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
本発明は新規なるピリダジン-3(2H)-オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は有効かつ選択的なホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤であり、従って、PDE4の阻害により改善され得ることが知られている病状、疾病および疾患の治療、予防または抑制に有用である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)は第二のメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)の加水分解ならびに不活性化を担う酵素のサブファミリーを含む。これまでに11の異なるPDEファミリー(PDE1〜PDE11)が確認されており、これらは基質選択性、触媒活性、内因性アクチベーターおよびインヒビターに対する感受性、およびコード遺伝子が異なる。
PDE4イソ酵素ファミリーは環状AMPには高い親和性を示すが、環状GMPには弱い感受性しか持たない。PDE4阻害によって引き起こされる環状AMPレベルの上昇は、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球および好酸球をはじめとする広範な炎症および免疫細胞における細胞活性化の抑制に関連している。さらに、PDE4の阻害はサイトカイン腫瘍壊死因子α（TNFα）の放出を低下させる。このPDE4の生物学は、例えばM. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162;またはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38など、細菌のいくつかの総説に記載されている。
これらの生理学的作用の点で、最近、慢性および急性炎症性疾患、ならびにPDE4の阻害による改善に感受性があることが知られているその他の病状、疾病および疾患の治療または予防に関して、様々な化学構造のPDE4阻害剤が開示されている。例えば、米国特許第5449686号、同第5710170号、WO 98/45268、WO 99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、米国特許第5786354号、同第5773467号、同第5753666号、同第5728712号、同第5693659号、同第5679696号、同第5596013号、同第5541219号、同第5508300号、同第5502072号またはH. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325参照。
今般、本発明者らは、新規なる一連のピリダジン-3(2H)-オン誘導体が有効かつ選択的なPDE4阻害剤であり、従って、これらの病状、疾病および疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患の治療または予防に有用であることを見出した。
よって、本発明は式(I)：
Figure 2005533024
 ［式中、
R1は
-水素原子；
-アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
-ハロゲンおよびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基から選択される1以上、例えば1、2、3または4個の置換基により所望により置換されていてもよいアルキル基；
-または式：
-(CH2)n-R6
｛式中、nは0〜4の整数であり、R6は
-シクロアルキル基；
-アリール基（ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上、例えば1、2、3または4個の置換基により所望により置換されていてもよい）；
-または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環（この環はハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上、例えば1、2、3または4個の置換基により所望により置換されていてもよい）
を表す｝
の基を表し；
R2はR1およびアルキル基（ヒドロキシカルボニル またはアルコキシカルボニル基により置換されている）から選択される置換基を表し；
R3およびR5は各々独立に単環式または二環式アリール基｛
-ハロゲン原子；
-アルキルおよびアルキレン基（ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基から選択される1以上、例えば1、2、3または4個の置換基により所望により置換されていてもよい）；
-およびフェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル、ウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上、例えば1、2、3または4個の置換基により所望により置換されていてもよい｝
を表し；
R4は
-水素原子；
-ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基；
-アルキル基（ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により所望により置換されていてもよい）；
-または式：
-(CH2)n-R6
（式中、nおよびR6は上記定義の通り）
の基を表す］
（ただし、R2がHであり、かつ、R3およびR5が非置換フェニルでるとき、R1はメチルではない）
の新規なる化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の範囲には入らないが、同じ構造のある種のピリダジン-3(2H)-オン誘導体がJ. Pharm. Sci. 1991, 80, 341-348およびJ. Med. Chem. 1999, 42, 1894-1900に開示されている。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；PDE4の阻害により改善され得る疾病の治療のための薬剤の製造における該化合物の使用；およびPDE4の阻害による改善に感受性のある疾病の治療方法（これらの方法は治療を必要とする被験体に本発明の化合物を投与することを含む）を提供することである。
本明細書おいて、アルキル基は直鎖であっても分枝していてもよく、典型的には低級アルキル基である。低級アルキル基は1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。特に、このようなアルキル基はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシルまたは1-エチルブチル基で示されることが好ましい。
本明細書において、アルキレン基または部分は典型的には1〜6個の炭素原子を有する二価のアルキル部分である。C1-C6アルキレン基の例としてはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基が挙げられる。アルキレンまたはアルキレンジオキシ基が別の基の置換基として存在する場合は、2つの置換基により形成された基ではなく、単一の置換基であると考えるべきである。
本明細書において、アルコキシ、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルファミド、N'-アルキルウレイド、およびN',N'-ジアルキルウレイド基に存在するアルキル鎖は典型的には1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル鎖である。
本明細書において、アシル基または部分は典型的には2〜7個の炭素原子を有する。よって、それは典型的には、Rが1〜6個の炭素原子を有する炭化水素鎖基である式-CORの基である。好ましくはこれは、RがC1-C6アルキル基である式-CORの基である。
本明細書において、シクロアルキル基または部分は典型的には3〜6個の炭素原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。それは好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基または部分は2以上の置換基を有し、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。本明細書において、シクロアルキルオキシ基は典型的には酸素原子と結合したシクロアルキル基である。
本明細書において、アリール基または部分は典型的にはC6-C10アリール基または部分であり、これはフェニルまたはナフチルなど、単環式であっても二環式であってもよい。アリール基または部分が2以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。本明細書において、アリールオキシ基は典型的には酸素原子と結合したアリール基である。
本明細書において、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環は典型的にはヘテロアリールまたはヘテロシクリル基もしくは部分である。
ヘテロアリール基または部分は典型的にはO、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜7員の芳香環（5または6員環など）である。例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリルおよびピラゾリル基が挙げられる。オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピラジニルおよびピリミジニル基が好ましい。ヘテロアリール基または部分が2以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
ヘテロシクリル基は典型的には、1以上、例えば1、2、3または4個の炭素原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子により置換されている非芳香族、飽和または不飽和C3-C7炭素環式環である。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。好適なヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、3-アザ-テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニルおよびピロリジニル基が挙げられる。ヘテロシクリル基が2以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において、ハロゲン原子は典型的には塩素、フッ素または臭素原子である。
本明細書において、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環のいくつかは「所望により置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換であっても、あるいは1以上、例えば1、2、3または4個の置換基により置換し、それにより、非置換型の原子、基、部分、鎖または環と結合している水素原子が化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環により置換されていてもよいことを意味する。
1以上のキラル中心を含む式(I)の化合物は鏡像異性体的またはジアステレオマー的に純粋な形態で用いてもよいし、あるいは異性体混合物の形態で用いてもよい。
本明細書において、医薬上許容される塩は医薬上許容される酸または塩基との塩である。医薬上許容される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または硝酸）および有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸）の双方が含まれる。医薬上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基（例えば、アルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環式アミン）が含まれる。
式(I)の好ましい化合物は、R1が水素原子；直鎖または分枝C1-C4アルキル基（ハロゲン原子および／またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい）；あるいは式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0〜4の整数であり、R6は所望により置換されていてもよいフェニル、シクロアルキル、または少なくとも1つの窒素原子を含む5もしくは6員複素環、好ましくはピリジン環である）であるものである。最も好ましくは、R1は非置換直鎖または分枝C1-C4アルキル基、または式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0または1であり、R6はシクロプロピル、フェニルまたはピリジルである）である。
式(I)のさらに好ましい化合物は、R2が水素原子、またはアルコキシカルボニル；カルバモイル；直鎖C1-C4アルキル基（ヒドロキシ基で所望により置換されていてもよい）；もしくは式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0であり、R6はハロゲン、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよいフェニル環である）であるものである。最も好ましくは、R2は水素原子、非置換直鎖C1-C4アルキル基またはフェニル環（ハロゲン、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい）である。
また、R3がフェニルまたはナフチル基（ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、トリフルオロメトキシ、アルキレンジオキシ、アルキルおよびアルキレン基から選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびアルキレン基はハロゲン原子により、あるいはヒドロキシ、オキソ、フェニル、アミノおよびヒドロキシカルボニルから選択される基により所望により置換されていてもよい）である化合物も好ましい。
R4は、本発明の好ましい実施形態においては、水素；ヒドロキシ；アルコキシ；アミノ；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；直鎖または分枝C1-C6アルキル基（ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基により所望により置換されていてもよい）；または式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0、1または2であり、R6はフェニル基である）から選択される置換基である。最も好ましくは、R4は水素、メトキシ、非置換直鎖または分枝C1-C6アルキルおよびフェニルから選択される置換基である。
さらに好ましい実施形態では、R5はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ウレイド、N'-アルキルウレイド、 N',N'-ジアルキルウレイドおよび所望により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-C6アルキル基から選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよいフェニル基である。最も好ましくは、R5はハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびニトロから選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよいフェニル基である。
本発明の特定の個々の化合物としては、
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（メチルチオ）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（4-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-｛［4-（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-（2-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（［2-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2,5-ジメトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-フルオロ-3-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2,3-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（5-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸メチル
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-ブチリル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
2-エチル-5-（2-エチルブタノイル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
2-エチル-5-（2-エチルブタノイル）-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-4-（ナフト-1-イルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸メチル
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（3-ニトロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（2-メトキシフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（3-メトキシフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-メチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（シクロプロピルメチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニル-2-ピリジン-4-イルメチルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-ピリジン-4-イルメチルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,4-ジメトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-（1,1'-ビフェニル-4-イルアミノ）-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-｛［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［N-メチル-N-フェニルアミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ）-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（4-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（4-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロ-4-メトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ヒドロキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ）-安息香酸エチルエステル
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-4-フルオロ安息香酸
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシ安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンザミド
5-アセチル-2-エチル-4-｛［3-（メチルチオ）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝酢酸
5-アセチル-4-［4-（tert-ブチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
4-｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝-4-オキソブタン酸
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-N-ブチルベンゼンスルホンアミド
5-アセチル-2-エチル-4-［（1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
N-｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝アセタミド
4-［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ］安息香酸
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
4-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝安息香酸
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-（ナフタレン-1-イルアミノ）-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-ブチリル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-プロピルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-ブチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-ブチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［N-（3,5-ジクロロフェニル）-N-（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［ビス（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［ビス（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［ビス（3-メチルスルファニルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［ビス（3-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［ビス-（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン
4-｛N-（5-アセチル-2-エチル-6-（4-メチルスルフィニルフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）-N-［4-（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝安息香酸メチル
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
5-アセチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-（1-ナフチルアミノ）-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-ベンゾイル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-メチルピリダジン-3(2H)-オン
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルバルデヒド
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸メチル
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（2-ヒドロキシエチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-［2-（ジメチルアミノ）エチル］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-シクロブチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）（2-ヒドロキシエチル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
N-（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）-N-（3-クロロフェニル）尿素
4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-5-［（ジメチルアミノ）アセチル］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-｛［2-エチル-5-（メトキシアセチル）-6-フェニル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝安息香酸
5-［（3-シアノフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド
5-［（3-シアノフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸
3-｛4-アセチル-5-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル｝安息香酸
3-｛4-アセチル-5-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル｝ベンゾニトリル
N-（3-｛4-アセチル-5-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル｝フェニル）尿素
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
N-ベンジル-5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド
4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-5-（フェノキシアセチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
が挙げられる。
特に注目されるものとしては、
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（シクロプロピルメチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
4-［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ］安息香酸
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-（ナフタレン-1-イルアミノ）-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
がある。
別の態様によれば、本発明は、式(I)の新規なるピリダジン-3(2H)-オン誘導体の製造方法を提供する。これらの化合物は下記の方法の1つに従って製造され得る。
R2がHである場合、式(I)の化合物は、対応する4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体(II)：
Figure 2005533024
 （式中、R1、R4およびR5は上記で定義された通りである）
と対応するホウ素酸(IIIa)：
R3-B(OH)2
(IIIa)
（式中、R3は上記で定義された通りである）
を反応させることにより得られる。この反応は-20℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、酢酸第二銅などの銅塩および有機塩基（好ましくはトリエチルアミンなどのアミン塩基）の存在下で行われる。
R2がアリールまたは置換アリールである場合、式(I)の化合物は、対応する4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体(IV)：
Figure 2005533024
 （式中、R1、R3、 R4およびR5は上記で定義された通りである）
と対応するホウ素酸(IIIb)：
R2-B(OH)2
(IIIb)
（式中、R2はアリールまたは置換アリール基である）
を反応させることにより得られる。この反応は-20℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、酢酸第二銅などの銅塩および有機塩基（好ましくはトリエチルアミンなどのアミン塩基）の存在下で行われる。
あるいは、式(I)の化合物は、対応する4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン誘導体(V)：
Figure 2005533024
 （式中、R1、R4およびR5は上記で定義された通りである）
と対応するアミン(VI)：
Figure 2005533024
 （式中、R2およびR3は上記で定義された通りである）
を、それ自体公知の方法（例えば、G. Ciciani et al. Farmaco 1991, 46, 873）によって反応させることにより得られる。
R4がアルコキシ、アリールオキシ、またはモノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはモノ-もしくはジ-アリールアミノである場合、式(I)の化合物は、対応する4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体(XVII)：
Figure 2005533024
 （式中、R1、R3およびR5は上記で定義された通りである）
と対応するアルコールまたはアミンを、-20℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、必要であればトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの有機塩基の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-7-（アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)などのカップリング剤の存在下で反応させることにより得ることができる。
R4がアルコキシである場合、式(I)の化合物はまた、-20℃〜溶媒の沸点までの温度で、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトンなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、対応する4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体(XVII)および対応するアルキル化剤から得ることができる。
一般式(II)の4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体は、式(VII)：
Figure 2005533024
 （式中、R1、R4およびR5は上記で定義された通りである）
のイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7（6H）-オンの水素化により製造され得る。この水素化は例えば、それ自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、触媒の存在下で水素を用いて行える。あるいは、この反応は、それ自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、有機水素供与剤とギ酸アンモニウムまたはヒドラジンなどの転移剤を用いて転移水素化(transfer hydrogenation)により達成してもよい。
あるいは、R1がHでない場合、式(II)の4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体は、それ自体公知の方法、例えばV. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 65により、一般式(VIII)：
Figure 2005533024
 （式中、R4およびR5は上記で定義された通りである）
の化合物と式(IX)：
R1-X
(IX)
（式中、R1は上記で定義された通りであり、Xは塩素もしくは臭素原子、またはメタンスルホンネート、p-トルエンスルホネートもしくはベンゼンスルホネート基などの脱離基である）
のアルキル化剤を反応させることにより製造され得る。
式(V)の4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン誘導体は、式(VII)：
Figure 2005533024
 （式中、R1、R4およびR5は上記で定義された通りである）
のイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7（6H）-オンの酸化によって製造され得る。この酸化はそれ自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1989, 213により、酸性条件下で例えば硝酸セリウムアンモニウムを用いて行える。
R1がHでない場合、式(VII)のイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7（6H）-オンは、それ自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53により、一般式(X)：
Figure 2005533024
 （式中、R4およびR5は上記で定義された通りである）
の化合物と式(IX)
R1-X
(IX)
（式中、R1は上記で定義された通りであり、Xは塩素もしくは臭素原子、またはメタンスルホンネート、p-トルエンスルホネートもしくはベンゼンスルホネート基などの脱離基である）
のアルキル化剤を反応させることにより得ることができる。
あるいは、一般式(II)の4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体は、それ自体公知の方法、例えば、G. Ciciani et al. II Farmaco 1991, 46, 873により、式(XVIII)：
Figure 2005533024
 （式中、R1およびR5は上記で定義された通りである）
の化合物とアルデヒドまたはケトンを反応させることにより得ることができる。得られた置換ビニル誘導体を次に、例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下で水素を用いて還元し、対応する4-アミノピリダジン-3(2H)-オン(II)を得る。
式(VII)のイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7（6H）-オンは、それ自体公知の方法、例えば、F. Montesano et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 925により、式(XIX)：
Figure 2005533024
 の3-（ブロモメチル）イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7（6H）-オンから、アルコキシド、アミンまたはチオールなどの求核試薬と反応させることにより得ることができる。
一般式(XVII)の4-アミノピリダジン-3(2H)オン誘導体は、式(XX)：
Figure 2005533024
 （式中、R1およびR5は上記で定義された通りである）
のイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-3,7-ジオンの水素化により製造され得る。この水素化はそれ自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、例えば触媒の存在下で水素を用いて行える。あるいは、この反応は、それ自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、有機水素供与剤とギ酸アンモニウムまたはヒドラジンなどの転移剤を用いて転移水素化により達成してもよい。
式(XX)のイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-3,7-ジオンは、式(XXI)：
Figure 2005533024
 （式中、R1およびR5は上記で定義された通りである）
の対応するイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7（6H）-オンと対応するホウ素酸(IIIa)：
R3-B(OH)2
(IIIa)
（式中、R3は上記で定義された通りである）
を反応させることにより得ることができる。この反応は-20℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、酢酸第二銅などの銅塩および有機塩基（好ましくはトリエチルアミンなどのアミン塩基）の存在下で行われる。
あるいは、式(VII)および(XXI)のイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7（6H）-オンはまた、それ自体公知の方法、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478により、一般式(XI)：
Figure 2005533024
 （式中、R4およびR5は上記で定義された通りであり、R7はアルキル置換基であるる）
の化合物と一般式(XII)：
R1-NHNH2
(XII)
（式中、R1は上記で定義された通りである）
のヒドラジンを反応させることにより得ることができる。
式(XI)のイソキサゾール誘導体は、それ自体公知の方法、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478により、一般式(XIII)：
Figure 2005533024
 （式中、R4およびR5は上記で定義された通りである）
の1,3-ジカルボニル化合物と式(XIV)：
Figure 2005533024
 （式中、R7は上記で定義された通りである）
の化合物を反応させることにより得ることができる。
式(XIII)のジカルボニル化合物は、それ自体公知の方法、例えば、V. V. Popic et al., Synthesis 1991, 195により、式(XV)：
Figure 2005533024
 （式中、R5は上記で定義された通りである）
のメチルケトンと式(XVI)：
R4CO2R8
(XVI）
（式中、R8はアルキルであり、R4は上記で定義された通りである）
のエステルを反応させることにより得ることができる。
定義されたR1〜R5基が上記の方法の条件下で化学反応を受けやすいか、または上記の方法に適合しない場合には、通常の保護基を標準的な実施に従って用いてよい（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)参照）。脱保護が式(I)の化合物の合成の最終のステップになろう。
式(I)で示される本発明の化合物の医薬上許容される塩は酸付加塩またはアルカリ付加塩であり得る。酸付加塩の例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩などの無機酸付加塩、ならびに例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩などの無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機アルカリ塩、ならびに塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
上記の式(I)で示される本発明の化合物はそれらの不斉性による鏡像異性体またはジアステレオマーを含み得る。単独の異性体および異性体混合物も本発明の範囲内にある。
PDE4アッセイ手順
試験する化合物を原液濃度1mMでDMSOに再懸濁させた。これらの化合物を10μM〜10pMの様々な濃度で試験し、IC50値を算出した。これらの希釈は96ウェルプレートで行った。場合によっては、希釈化合物を含むプレートをアッセイするまで冷凍した。これらの場合には、室温でプレートを解凍し、15分間攪拌した。
10μlの希釈化合物を「低結合」アッセイプレートに注いだ。50mM Tris pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、および15nM[3H]-cAMPを含有する80μlの反応混合物を各ウェルに加えた。PDE4を含有する溶液10μlを加えることで反応を開始させた。次にこのプレートを室温で1時間、攪拌下でインキュベートした。インキュベーション後、50μlのSPAビーズで反応を停止させ、反応物を室温でさらに20分間インキュベートした後、標準的な装置を用いて放射活性を測定した。
この反応混合物は、10mlの10×アッセイバッファー（500mM Tris pH7.5、83mM MgCl2、17mM EGTA）に対し90mlのH2O、および40μlの1μCi/μL [3H]-cAMPを加えることでを調製した。SPAビーズ溶液は、最終濃度20mg/mlビーズとなるように28mlのH2Oに対して500mg、および18mMの硫酸亜鉛を加えることで調製した。
結果は表１に示す。
表１
Figure 2005533024
表１の結果は、式(I)の化合物がホスホジエステラーゼ4(PDE4)の有効な阻害剤であることを示す。本発明の好ましいピリダジン-3(2H)-オン誘導体のPDE4の阻害に関するIC50値（上記で定義されたように測定）は100nM未満、好ましくは50nM未満、最も好ましくは20nMである。これらの化合物はまた、例えばTNFαなどのいくつかの炎症性サイトカインの産生を遮断することもできる。
よって、それらはアレルギー疾患、炎症性疾患および免疫疾患、ならびにPDE4の選択的阻害および炎症性サイトカインの遮断が有益であることが知られている疾病または症状の治療に有用であり得る。これらの病態としては、（例えば、米国特許第5449686号、同第5710170号、WO 98/45268、WO 99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、米国特許第5786354、同第5773467、同第5753666、同第5728712、同第5693659号、同第5679696、同第5596013、同第5541219、同第5508300、同第5502072またはH. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325参照）喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植拒絶症、胃腸障害（潰瘍性大腸炎またはクローン病など）、敗血性ショック、成人性呼吸困難症候群、および皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬など）が挙げられる。それらは脳血管機能の改善薬として、また、痴呆、アルツハイマー病、鬱病などの他のCNS関連疾患の治療において、また向知性薬(nootropic agent)として使用できる。
本発明のPDE4阻害剤はまた、ステロイド類および免疫抑制薬（シクロスポリンA、ラパマイシンまたはT細胞受容体遮断薬など）の他の薬物と組み合わせて投与した場合にも有益である。この場合、これらの化合物を投与することで他の薬物の用量の引き下げが可能となり、従って、ステロイド類や免疫抑制剤に付随する望ましくない副作用の発生が防げる。
他のPDE4阻害剤（上記参照文献を参照）同様、本発明の化合物も、抗炎症薬（ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび高濃度の酸といった種々の原因因子によって誘導される潰瘍発生作用を遮断するためにも使用できる。それらは単独で用いてもよいし、あるいは薬剤性潰瘍、消化性潰瘍、ピロリ菌(H. Pylori)関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流症などの胃腸病態の予防的および／または治癒的処置における制酸薬および／または抗分泌薬と組み合わせて用いてもよい。
それらはまた、低酸素症のような症状または過剰なフリーラジカルの生成によって細胞または組織の傷害が起こる病態の治療においても使用できる。このような有益な作用の例としては、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護、または本発明の化合物が移植臓器または体液（血液または***など）の保存を意図した保存液に加えられる場合の細胞および組織の活性の延長がある。それらはまた、組織の修復および創傷治癒にも有益である。
よって、本発明の別の態様は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の阻害による改善に感受性のある病状または疾病の治療のための薬剤の製造における式(I)のピリダジン-3(2H)-オン誘導体の使用、ならびにPDE4の阻害による改善に感受性のある病状または疾病に罹患している被験体を治療する方法（その方法は有効量の式(I)の化合物を該被験体に投与することを含む）である。
本発明はまた、有効成分として少なくとも式(I)のピリダジン-3(2H)-オン誘導体またはその医薬上許容される塩を、担体または希釈剤などの医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。この有効成分は、製剤の性質および適用の前にさらなる希釈を行うかどうかによって0.001重量%〜99重量%、好ましくは0.01重量%〜90重量%の組成物を含み得る。好ましくはこれらの組成物は経口、局所、鼻腔、直腸、経皮または注射投与に好適な形態で作製される。
本発明の組成物を形成するために、有効化合物またはそのような化合物の塩と混合される医薬上許容される賦形剤はそれ自体周知であり、用いる実際の賦形剤はとりわけこれらの組成物の意図される投与方法によって異なる。
経口投与用の組成物は錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアゾール剤、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液体製剤（混合物、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁液など）の形態をとってもよく（全て本発明の化合物を含有する）、このような製剤は当技術分野で周知の方法によって製造できる。
これらの組成物の調製に用い得る希釈剤としては、有効成分と適合する液体および固形希釈剤であり、所望により着色剤または香味剤を伴う。錠剤またはカプセル剤は便宜には2〜500mgの間の有効成分または当量のその塩を含み得る。
経口用として適した液体組成物は溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液は、有効化合物の可溶性の塩または他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと組み合わせてシロップとしたものであってよい。懸濁液としては、本発明の不溶性の有効化合物またはその医薬上許容される塩を、沈殿防止剤および香味剤とともに水と組み合わせて含んでよい。
非経口注射用組成物は可溶性の塩から調製してよく、凍結乾燥してもしなくてもよく、パイロジェンフリー水性媒体または他の適当な非経口注射液に溶解させればよい。
局所投与用組成物は軟膏、クリームまたはローションの形態をとってもよく（全て本発明の組成物を含有する）、このような製剤は当技術分野で周知の方法により製造できる。
効果的な用量は通常、有効成分10〜600mg／日の範囲である。一日用量は2回以上、好ましくは1〜4回／日で投与してよい。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例は例として示すものであって、これらに限定されるものではない。
1H核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300スペクトロメーターで記録した。低分解マススペクトル(m/z)は、Micromass ZMDマススペクトロメーターにてESIイオン化を用いて記録した。融点は、Perkin Elmer DSC-7装置を用いて記録した。クロマトグラフィー分離は、Symmetry C18（2.1 x 10mm, 3.5mM）カラムを備えたWaters 2690システムを用いて得た。移動相はギ酸(0.4ml)、アンモニア(0.1ml)、メタノール(500ml)およびアセトニトリル(500ml)(B)、ならびにギ酸(0.46ml)、アンモニア(0.115ml)）および水(1000ml)）(A)であり、最初の20分、0%〜95%のBの後、4分、95%のBとした。2回の注入の間の再平衡化時間は5分とした。流速は0.4ml／分とした。注入量は5μlとした。ダイオードアレイクロマトグラムは210nmで採取した。
製造例
製造例１
1-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］ブタン-1,3-ジオン
テトラヒドロフラン(25ml)中、60%水素化ナトリウム(200mg, 5mmol)および酢酸エチル(0.49ml, 5mmol)の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン(5ml)中、1-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］エタノン（欧州特許出願EP470805)(590mg, 2.5mmol)の溶液、2滴のエタノール、およびテトラヒドロフラン(5ml)中、ジベンゾ-18-クラウン(15mg, 0.04mmol)の溶液を順次加えた。この反応混合物を5時間還流し、室温まで冷却し、最後に10%硫酸水溶液(5ml)でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン-酢酸エチル 4:1）により生成し、標題化合物（610mg, 収率86%）を淡黄色のオイルとして得た。
δ(CDCl3): 1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.42 (m, 2H).
製造例２
5-メチル-4-［4-(メチルチオ)ベンゾイル］イソキササゾール-3-カルボン酸エチル
無水エタノール(125ml)中、ナトリウムエトキシド(3.2g, 59mmol)の氷***液に、1-［4-（メチルチオ）フェニル］ブタン-1,3-ジオン(Goerlitz, G., Hartmann, H. Heteroat. Chem., 1997, 8, 147-55)(11.2g, 54mmol)を少量ずつ加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。無水エタノール(25ml)中、クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル(9.0g, 59mol)の溶液を滴下し、最終混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を酢酸でpH 5〜6まで酸性化し、濃縮した。このようにして得られた残渣を酢酸エチルと水とで分液し、ブラインで洗浄し、d乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物（13.0g, 収率70%）を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 1.02 (t, 3H), 2.56 (s, 6H), 4.07 (q, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
製造例３
4-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシベンゾイル］-5-メチルイソキササゾール-3-カルボン酸エチル
製造例２に記載の実験手順に従い、1-［3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル］ブタン-1,3-ジオン（製造例１）およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから黄色固体として(91%)として得た。
δ(CDCl3): 1.02 (t, 3H),1.61 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.42 (s, 1H).
製造例４
4-（4-フルオロベンゾイル）-5-メチルイソキササゾール-3-カルボン酸エチル
製造例２に記載の実験手順に従い、1-（4-フルオロフェニル）ブタン-1,3-ジオン(Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076)およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから得た(95%)。
δ(CDCl3): 1.1 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H).
製造例５
4-（3-フルオロベンゾイル）-5-メチルイソキササゾール-3-カルボン酸エチル
製造例２に記載の実験手順に従い、1-（3-フルオロフェニル）ブタン-1,3-ジオン(Joshi, K.C.; Pathak, V.N.; Garg, U. J. Indian Chem. Soc. 1983, 60, 1074-1076)およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから得た(79%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30 (m, 4H).
製造例６
4-ベンゾイル-5-プロピルイソキササゾール-3-カルボン酸エチル
製造例２に記載の実験手順に従い、1-フェニルヘキサン-1,3-ジオン(Levine et al. J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 1510)およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから得た(70%)。
δ(CDCl3): 1.00 (t, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.50 (m, 5H).
製造例７
3-メチル-4-［4-（メチルチオ）フェニル］イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
乾燥エタノール(500ml)中、製造例２の標題化合物(7.11g, 23mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(1.70g, 35mmol)を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌した。氷浴で冷却した後、沈殿が生じ、これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（3.31g, 収率53%）を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 2.57 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 11.35 (bs, 1H).
製造例８
4-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例７に記載の実験手順を用い、製造例３の標題化合物から黄色固体として得た(93%)。
δ(CDCl3): 1.61-2.01 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 9.62 (bs, 1H).
製造例９
4-（4-フルオロフェニル）-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例７に記載の実験手順を用い、製造例４の標題化合物から得た(87%)。
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m,2H).
製造例１０
4-（3-フルオロフェニル）-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例７に記載の実験手順に従い、製造例５の標題化合物から得た(81%)。
δ(CDCl3): 2.60 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 9.90 (s, 1H).
製造例１１
4-フェニル-3-プロピルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例７に記載の実験手順に従い、製造例６の標題化合物を得た(40%)。
δ(CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 7.50 (m, 5H), 10.0 (s, 1H).
製造例１２
6-エチル-3-メチル-4-［4-（メチルチオ）フェニル］イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
乾燥ジメチルホルムアミド(30ml)中、製造例７の標題化合物(2.4g, 8.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(17.2g, 53mmol)を加え、得られた懸濁液を15分間攪拌した。次に、臭化エチル(4.6ml, 62mmol)を滴下し、最終混合物を室温で一晩、その後、50℃で5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、このようにして得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（1.44g, 収量54%）を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 1.38 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
製造例１３
6-エチル-4-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-プロピルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中、製造例７の標題化合物(1.5g, 5.4mmol)の攪拌溶液に、乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中、水酸化ナトリウム(0.43g, 10.8mmol)の溶液を加え、得られた混合物を15分間攪拌した。次に、臭化エチル(1.21ml, 16.2mmol)を滴下し、最終混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンに注ぎ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン-エチルエーテル 4:1)により生成し、標題化合物（0.20g, 収率12%）を得た。
δ(CDCl3): 0.82 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.68(m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
製造例１４
6-エチル-3-（1-エチルプロピル）-4-［4-（メチルチオ）フェニル］イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１３で副生成物(7%)として得られた。
δ(CDCl3): 0.62 (t, 6H), 1.39 (t, 3H), 1.75(m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 7.38 (m, 4H).
製造例１５
6-エチル-3-メチル-4-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
メタノール(8ml)中、製造例１２の標題化合物(1.0g, 3.32mmol)の氷冷攪拌溶液に、水(8ml)中、過ヨウ素酸ナトリウム(0.71g, 3.35mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間、その後、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られたスラリーを水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、標題生成物(0.70g, 66%)を淡黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
製造例１６
4-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-6-エチル-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１２に記載の実験手順に従い、製造例８の標題化合物から得た(38%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.91 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.83 (m, 1H), 7.03 (m, 3H).
製造例１７
6-エチル-4-（4-フルオロフェニル）-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
乾燥ジメチルホルムアミド(5.3ml)中、製造例９の標題化合物(0.49g, 2.0mmol)および無水炭酸カリウム(0.55g, 4.0mmol)の懸濁液に、臭化エチル(0.44g, 4.0mmol)を加え、得られた混合物を110℃で40分間加熱した。その後、氷水を加え(30ml)、生じた沈殿を濾取し、標題化合物(0.47g, 86%)を黄色固体として得た。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.20 (m,2H), 7.58 (m,2H).
製造例１８
6-エチル-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、製造例１０から得られた標題化合物から得た(84%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 1H).
製造例１９
6-エチル-4-フェニル-3-プロピルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、製造例１１から得られた標題化合物から得た(90%)。
δ(CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.50 (s, 5H).
製造例２０
6-（シクロプロピルメチル）-3-メチル-4-フェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、3-メチル-4-フェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン(Renzi, G.; Pinzauti, S., Il Farmaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889)および臭化シクロプロピルメチルから淡褐色固体として得た(70%)。
δ(CDCl3): 0.42 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.61 (m, 5H).
製造例２１
3-メチル-4-フェニル-6-（ピリジン-4-イルメチル）イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
3-メチル-4-フェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン(1.5g, 6.6mmol)(Renzi, G.; Pinzauti, S., II Farmaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889)の攪拌溶液に、60%水素化ナトリウム(0.63g, 15.8mmol)を少量ずつ加え、混合物を15分間攪拌した。次に、塩酸4-（クロロメチル）ピリジン(1.3g, 7.9mmol)を少量ずつ加え、最終混合物を50℃で7時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをイソプロピルエーテル／石油エーテルから結晶化させ、標題化合物（1.66g, 収率79%）を淡褐色固体として得た。
δ(CDCl3): 2.55 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.57 (m, 5H), 8.58 (m, 2H).
製造例２２
5-アセチル-4-アミノ-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
エタノール(400ml)中、6-エチル-3-メチル-4-フェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)(2.0g, 7.83mmol)および10%炭素上パラジウム(400mg)の混合物を室温で2バールの水素下で3時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物（1.97g, 収率98%）を得た。
融点150.8〜152.7℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H).
製造例２３
5-アセチル-4-アミノ-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
エタノール(20ml)中、製造例１２の標題化合物(0.5g, 1.66mmol)、10%炭素上パラジウム(106mg)およびギ酸アンモニウム(2.3g, 39mmol)の混合物を一晩還流した。過剰量の触媒(213mg)を加え、混合物をさらに24時間還流した。最後に触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ジクロロメタン）により精製し、標題化合物(190mg, 37%)を得た。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.35 (m, 4H).
製造例２４
4-アミノ-5-ブチリル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、製造例１３の標題生成物から得た(27%)。
δ(CDCl3): 0.65 (t, 3H), 1.39 (m, 5H), 2.02 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.12 (bs, 2H), 7.35 (m, 4H).
製造例２５
4-アミノ-2-エチル-5-（2-エチルブタノイル）-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、製造例１４の標題生成物から得た(56%)。
δ(CDCl3): 0.52 (t, 6H), 1.35 (m, 7H), 2.10 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.01 (bs, 2H), 7.38 (m, 4H).
製造例２６
5-アセチル-4-アミノ-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、製造例１５の標題生成物から得た(70%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
製造例２７
5-アセチル-4-アミノ-6-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル）-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、製造例１６の標題生成物から得た(40%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.61-2.01 (m, 11H), 3.98 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 4.83 (m, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.32 (bs, 2H).
製造例２８
5-アセチル-4-アミノ-2-ベンジル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、6-ベンジル-3-メチル-4-フェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン(Dal Piaz, V.; Ciciani, G.; Giovannoni, MP, Farmaco, 1991, 46, 435-47)から得た(92%)。
δ(CDCl3): 1.78 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.21-7.55 (m, 10H).
製造例２９
5-アセチル-4-アミノ-2-（シクロプロピルメチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、製造例２０の標題化合物から得た(90%)。
δ(CDCl3): 0.51 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.43 (m, 5H).
製造例３０
5-アセチル-4-アミノ-6-フェニル-2-（ピリジン-4-イルメチル）ピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、製造例21の標題化合物から得た(85%)。
δ(CDCl3): 1.77 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.43 (m, 5H), 8.59 (d, 2H).
製造例３１
5-アセチル-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）-4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン
酢酸(7.3ml)、水(7.3ml)および硝酸(2.5ml)の混合物中、製造例１７の標題化合物(0.5g, 1.83mmol)の攪拌懸濁液に、硝酸セリウムアンモニウム(6.0g, 11mmol)40分かけて少量ずつ加えた。氷冷水を加えて粗沈殿を得、これを濾過し、冷水で洗浄し、標題生成物を得た（収率45%）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (m, 2H).
製造例３２
5-アセチル-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）-4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン
製造例３１に記載の実験手順に従い、製造例１８の標題生成物から得た(40%)。
δ(CDCl3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.46 (m, 1H).
製造例３３
5-ブチリル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
製造例３１に記載の実験手順に従い、製造例１９の標題生成物から得た(51%)。
δ(CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.50 (m, 5H), 2.35 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.50 (m, 5H).
製造例３４
6-エチル-3,4-ジフェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、3,4-ジフェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン(Renzi, G.; Dal Piaz, Gazz. Chim. It. 1965, 95, 1478-91)および臭化エチルから固体として得た(91%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.35 (m, 10H).
製造例３５
4-アミノ-5-ベンゾイル-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
製造例２２に記載の手順に従い、製造例３４の標題生成物から得た(90%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.10 (m, 4H), 7.24 (m, 3H), 7.43 (m, 3H).
製造例３６
5-アミノ-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルバルデヒド
無水DMF(5mL)中、5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルバルデヒドオン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)(258mg, 1.2mmol)、臭化エチル(294mg, 2.7mmol)および無水炭酸カリウム(240mg, 2.4mmol)の混合物を90℃で2時間攪拌した。冷水(25ml)を加え、沈殿を濾取し、標題生成物を得た(88%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.27 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.48 (m, 5H), 9.75 (s, 1H).
製造例３７
4-ベンゾイル-5-ヒドロキシイソキササゾール-3-カルボン酸エチル
ナトリウム(2.3g, 0.1mol)および無水EtOH(60ml)から得られたナトリウムエトキシドの冷却攪拌溶液に、同じ溶媒(5ml)中、ベンゾイル酢酸エチル(9.6g, 0.05 mol)の溶液をゆっくり加えた。無水EtOH(10ml)中、シクロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル(7.55g, 0.05mol)の溶液を滴下した（1時間かける)。この混合物を6N HClで中和し、アルコール層を蒸発させた。冷水(150〜200mL)で希釈した後、この懸濁液をエチルエーテルで抽出し、水層を6N HClで酸性化して生成物を得、これを濾取した（収率45%）。
δ(DMSO-d6): 1.25 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 10.80 (s, 1H).
製造例３８
5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸メチル
製造例３７の標題化合物(200mg, 0.76mmol)、ヒドラジン水和物(165mg, 3.3mmol)、PPA (12g)および12mLの無水EtOHの混合物を40℃で12時間攪拌する。水(40ml)で希釈した後、粗沈殿を吸引により回収した。次に、これを2mLのEtOHに懸濁させ、ギ酸アンモニウム(75mg, 1.2mmol)および10% Pd/C(15mg)を加えた。混合物を1時間還流した。溶媒を濾過および蒸発させて生成物を得、これを無水DMF(1.7mL)に溶解した。無水炭酸カリウム(50mg, 0.5mmol)およびヨードメタン(200mg, 1.4mmol)を加え、混合物を室温で45分間攪拌した。次に、冷水(20ml)を加え、標題化合物を濾取した（収率50%）。
δ(CDCl3): 3.49 (s, 3H), 7.02 (s, 2H), 7.38 (s, 5H).
製造例３９
5-アミノ-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸メチル
無水DMF(1.4mL)中、製造例３８の標題化合物(122mg, 0.5mmol)および無水炭酸カリウム(140mg, 1.4mmol)の混合物に、臭化エチル(0.1mL, 1.2mmol)を加え、これを攪拌下で1時間還流した。次に、この懸濁液を冷水で希釈し、標題生成物を濾取した（収率75%）。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.38 (s, 5H).
製造例４０
6-エチル-4-フェニル-3-スチリル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
新しく調製した、メタノール(2mL)中、ナトリウムメトキシド(108mg, 1.96mmol)の溶液に、2mLの乾燥メタノール中、6-エチル-3-メチル-4-フェニル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン(500mg, 1.96mmol)(Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C.; et al ,J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421)の溶液を加え、混合物をしばらく攪拌した。次に、ベンズアルデヒド(0.40mL, 3.92mmol)を滴下し、最終混合物を2時間還流した。得られた懸濁液を放冷し、最終生成物（514mg, 収率76%）を濾取した。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 6H).
製造例４１
6-エチル-4-フェニル-3-（2-チオフェン-3-イル-ビニル）-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
製造例４０に記載の手順に従い、6-エチル-3-メチル-4-フェニル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン(500mg, 1.96mmol)(Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C.; et al ,J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421)およびチオフェン-3-カルバルデヒドから得た(75%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 6H).
製造例４２
6-エチル-4-フェニル-3-（2-ピリジン-3-イル-ビニル）-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
製造例４０に記載の手順に従い、6-エチル-3-メチル-4-フェニル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン(500mg, 1.96mmol)(Dal Piaz, V.; Giovannoni, M.P.; Castellana, C.; et al ,J. Med. Chem. 1997, 40, 1417-1421)およびピリジン-3-カルバルデヒドから得た(70%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.50-7.66 (m, 7H), 8.60 (s, 2H).
製造例４３
4-アミノ-2-エチル-6-フェニル-5-（3-フェニルプロピオニル）ピリダジン-3(2H)-オン
エタノール(100ml)中、製造例４０の標題化合物(514mg, 1.50mmol)および10%炭素上パラジウム(100mg)の混合物を室温で2バールの水素下で一晩振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去して標題化合物を得た（487mg, 収率95%）。
融点115.1〜116.1℃
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.45 (m, 5H).
製造例４４
4-アミノ-2-エチル-6-フェニル-5-（3-チエン-3-イルプロパノイル）ピリダジン-3(2H)-オン
製造例４３に記載の手順に従い、製造例４１の標題化合物から得た(67%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.54-6.62 (m, 2H), 7.08-7.58 (m, 7H).
製造例４５
4-アミノ-2-エチル-6-フェニル-5-（3-ピリジン-3-イル-プロパノイル）ピリダジン-3(2H)-オン
製造例４３に記載の手順に従い、製造例４２の標題化合物から得た(97%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 7.05-7.57 (m, 9H).
製造例４６
6-イソプロピル-3-メチル-4-フェニル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
7mLの乾燥THF中、3-メチル-4-フェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン(0.5g, 2.2mmol)(Renzi, G.; Pinzauti, S., II Farmaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889)、トリフェニルホスフィン(0.577g, 2.2mmol)およびイソプロパノール(0.170mL, 2.2mmol)の攪拌溶液に、アザ二カルボン酸ジエチル（0.345mL, 2.2当量）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン-酢酸エチル）により精製して標題生成物を得た（374mg, 収率63%）。
δ(CDCl3): 1.42 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 5.40 (m, 1H), 7.55 (m, 5H).
製造例４７
5-アセチル-4-アミノ-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３に記載の手順に従い、製造例４６の標題生成物から得た(92%)。
δ(CDCl3): 1.40 (d, 6H), 1.78 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H).
製造例４８
6-（2-ヒドロキシエチル）-3-メチル-4-フェニル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、3-メチル-4-フェニルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン(Renzi, G.; Pinzauti, S., II Farmaco Ed. Sci. 1969, 24, 885-889)および2-ブロモエタノールから得た(98%)。この混合物を50℃で5時間攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出することにより生成物を単離した。
δ(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 3.75 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.25 (m, 2H).
製造例４９
5-アセチル-4-アミノ-2-（2-ヒドロキシエチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
製造例２２に記載の手順に従い、製造例４８の標題化合物から得た(99%)。
δ(DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.78 (bs, 2H).
製造例５０
4-（3-フルオロフェニル）-6-（2-ヒドロキシエチル）-3-メチル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、製造例１０の標題化合物および2-ブロモエタノールから固体として得た(75%)。この混合物を室温で一晩攪拌し、反応混合物を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出することにより生成物を単離した。
LRMS: m/Z 290 (M+1)+
製造例５１
5-アセチル-4-アミノ-6-（3-フルオロフェニル）-2-（2-ヒドロキシエチル）-2H-ピリダジン-3-オン
製造例２２に記載の手順に従い、製造例５０の標題化合物から固体として得た(86%)。
LRMS: m/Z 292 (M+1)+
製造例５２
4-（3-クロロフェニル）-6-（シクロプロピルメチル）-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、4-（3-クロロフェニル）-3-メチル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および臭化シクロプロピルメチルから得た(67%)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS: m/z 316 (M+1)+.
製造例５３
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-（シクロプロピルメチル）-4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン
製造例３１に記載の実験手順に従い、製造例５２の標題生成物から得た(21%)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS: m/z 348 (M+1)+.
製造例５４
6-（シクロプロピルメチル）-4-（3-フルオロフェニル）-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、製造例１０から得られた標題化合物および臭化シクロプロピルメチル２から得た(37%)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
δ(CDCl3): 0.52 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.55 (m, 1H).
製造例５５
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-6-（3-フルオロフェニル）-4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン
製造例３１に記載の実験手順に従い、製造例５４の標題生成物から得た(23%)。
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.45 (m, 1H).
製造例５６
4-（3-フルオロフェニル）-6-イソプロピル-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例４６に記載の実験手順に従い、製造例１０の標題化合物から得た(37%)。
δ(CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 5.41 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.52 (m, 1H).
製造例５７
5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン
製造例３１に記載の実験手順に従い、製造例５６の標題生成物から得た(40%)。
δ(CDCl3): 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.50 (m, 1H).
製造例５８
6-（シクロプロピルメチル）-4-（4-フルオロフェニル）-3-メチルイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7(6H)-オン
製造例１７に記載の実験手順に従い、製造例９から得られた標題生成物および臭化シクロプロピルメチルから得た(46%)。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
δ(CDCl3): 0.54 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (dd, 2H).
製造例５９
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-6-（4-フルオロフェニル）-4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン
製造例３１に記載の実験手順に従い、製造例５８の標題生成物から得た(37%)。
δ(CDCl3): 0.46 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
製造例６０
5-メチル-4-（ナフタレン-1-カルボニル）イソキササゾール-3-カルボン酸エチルエステル
製造例２の手順に従い、1-ナフタレン-1-イル-ブタン-1,3-ジオン(Banchetti et al; Gazz. Chim. Ital.; 1940, 70, 134-40)から固体として得た(90%)。
δ(CDCl3): 0.8 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.81 (q, 2H), 7.40-8.61 (m, 7H).
製造例６１
3-メチル-4-ナフタレン-1-イル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
製造例７の手順に従い、製造例６０の標題化合物から固体として得た(50%)。
δ(CDCl3): 1.99 (s, 3H), 7.43-8.10 (m, 7H), 9.82 (s, 1H).
製造例６２
6-エチル-3-メチル-4-ナフタレン-1-イル-6H-イソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-7-オン
製造例１７の手順に従い、製造例６１の標題化合物から固体として得た(90%)。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.43-7.76 (m, 5H), 7.96-8.07 (m, 2H).
製造例６３
5-アセチル-4-アミノ-2-エチル-6-（ナフタレン-1-イル）ピリダジン-3(2H)-オン
製造例２３の手順に従い、製造例６２の標題化合物から固体として得た(85%)。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.59 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.44-8.00 (m, 7H).
製造例６４
6-エチル-4-フェニル-1,6-ジヒドロイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-3,7-ジオン
0℃にて、354mLのエタノール中PPA(354g)の攪拌溶液に、シュウ酸エチルヒドラジン(14.58g, 97.09mmol)および製造例３７の標題化合物(5.9g, 97.09mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を40℃で一晩攪拌した。次に、これを室温まで冷却し、沈殿が生じるまで水を注意深く加えた。これを0℃で1時間攪拌した後、最終生成物を濾取し、エタノールで洗浄した（2.04g, 収率35%）。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.90 (m, 2H).
製造例６５
6-エチル-1-（3-フルオロフェニル）-4-フェニル-1,6-ジヒドロイソキサゾロ［3,4-d］ピリダジン-3,7-ジオン
乾燥ジクロロメタン(50ml)中、製造例６４の標題化合物(1.03g, 4mmol)、3-フルオロフェニルホウ素酸(1.12g, 8.0mmol)、無水酢酸第二銅(1.09g, 6.0mmol)、トリエチルアミン(1.11ml, 8.0mmol)および活性化モレキュラー・シーブス(2.9g, 4Å)の混合物を室温、曝気下で一晩攪拌した。反応混合物をSiO2パッドで濾過し、ジクロロメタンで溶出した。減圧下で溶媒を除去して標題生成物を得た（500mg, 収率36%）。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.85 (m, 2H).
実施例
Figure 2005533024
下表では以下の略号とそれらの対応する意味を用いた。
Me メチル
MeO メエトキシ
Et エチル
EtO エトキシ
iPr イソプロピル
iPrO イソプロポキシ
NPr n-プロピル
Bn ベンジル
BnO ベンジルオキシ
NBu n-ブチル
Pyr ピリジル
Ph フェニル
(3-Ac)Ph 3-アセチルフェニル
(4-Ac)Ph 4-アセチルフェニル
(2-Br)Ph 2-ブロモフェニル
(3-Br)Ph 3-ブロモフェニル
(4-Br)Ph 4-ブロモフェニル
(2-CF3)Ph 2-トリフルオロメチルフェニル
(3-CF3)Ph 3-トリフルオロメチルフェニル
(2-CF3O)Ph 2-トリフルオロメトキシフェニル
(4-CF3O)Ph 4-トリフルオロメトキシフェニル
(4-CH3CONH)Ph 4-アセタミドフェニル
(2-Cl)Ph 2-クロロフェニル
(3-Cl)Ph 3-クロロフェニル
(4-Cl)Ph 4-クロロフェニル
(2-CN)Ph 2-シアノフェニル
(3-CN)Ph 3-シアノフェニル
(4-CN)Ph 4-シアノフェニル
(2-CONH2)Ph 2-カルバモイルフェニル
(3-CONH2)Ph 3-カルバモイルフェニル
(4-CONH2)Ph 4-カルバモイルフェニル
(2-CO2H)Ph 2-カルボキシフェニル
(3-CO2H)Ph 3-カルボキシフェニル
(4-CO2H)Ph 4-カルボキシフェニル
(4-CO2Me)Ph 4-メトキシカルボニルフェニル
(4-CO2Et)Ph 4-エトキシカルボニルフェニル
(3-EtO)Ph 3-エトキシフェニル
(2-F)Ph 2-フルオロフェニル
(3-F)Ph 3-フルオロフェニル
(4-F)Ph 4-フルオロフェニル
(4-H2NCH2)Ph 4-アミノメチルフェニル
(2-HOCH2)Ph 2-ヒドロキシメチルフェニル
(3-HOCH2)Ph 3-ヒドロキシメチルフェニル
(4-HOCH2)Ph 4-ヒドロキシメチルフェニル
(2-Me)Ph 2-メチルフェニル
(3-Me)Ph 3-メチルフェニル
(4-Me)Ph 4-メチルフェニル
(4-Me2N)Ph 4-ジメチルアミノフェニル
(2-MeO)Ph 2-メトキシフェニル
(3-MeO)Ph 3-メトキシフェニル
(4-MeO)Ph 4-メトキシフェニル
(3-MeS)Ph 3-メチルチオフェニル
(4-MeS)Ph 4-メチルチオフェニル
(4-MeSO)Ph 4-メチルスルフィニルフェニル
(2-NO2)Ph 2-ニトロフェニル
(3-NO2)Ph 3-ニトロフェニル
(4-NO2)Ph 4-ニトロフェニル
(3-OH)Ph 3-ヒドロキシフェニル
(4-Ph)Ph 4-フェニルフェニル
(4-Pyr)CH2 4-ピリジルメチル
(2-SO2NH2)Ph 2-スルファモイルフェニル
(4-SO2NH2)Ph 4-スルファモイルフェニル
(4-SO2NH(nBu))Ph 4-(N-n-ブチル)スルファモイルフェニル
(3-SH)Ph 3-メルカプトフェニル
(4-tBu)Ph 4-tert-ブチルフェニル
表２

















Figure 2005533024











Figure 2005533024






Figure 2005533024






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Figure 2005533024






Figure 2005533024






Figure 2005533024






Figure 2005533024







Figure 2005533024







Figure 2005533024


Figure 2005533024
Figure 2005533024




Figure 2005533024

Figure 2005533024




Figure 2005533024




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Figure 2005533024

Figure 2005533024





Figure 2005533024





Figure 2005533024






Figure 2005533024
構造中の記号Xは単に結合点を示す。それはいずれの原子を表すものでもない。
実施例１
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
乾燥ジクロロメタン(12ml)中、製造例２２の標題化合物(250mg, 0.97mmol)、3-フルオロフェニルホウ素酸(272mg, 1.94mmol)、無水酢酸第二銅(265mg, 1.46mmol)、トリエチルアミン(0.27ml, 1.94mmol)および活性化モレキュラー・シーブス(720mg, 4Å)の混合物を室温、曝気下で24時間攪拌した。反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ジクロロメタン-酢酸エチル）により精製して標題生成物を得た（216mg, 収率63%）。
融点176.5〜178.2℃
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.74 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 5H), 8.24 (s, 1H).
実施例２
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および3,5-ジフルオロフェニルホウ素酸から固体として得た(54%)。
融点243.4〜244.6℃
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.59 (m, 3H), 7.40 (m, 5H), 8.26 (s, 1H).
実施例３
5-アセチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および3,5-ジクロロフェニルホウ素酸から固体として得た(55%)。
融点254.4〜254.6℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 9.14 (s, 1H).
実施例４
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および3-ニトロフェニルホウ素酸から固体として得た(40%)。
融点241.8〜243.7℃
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.45 (m, 7H), 7.84 (s,1H), 8.02 (d, 1H), 8.73 (s, 1H).
実施例５
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および4-メチルフェニルホウ素酸から固体として得た(50%)。
LRMS: m/Z 347 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 8.03 (s, 1H).
実施例６
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および2-メチルフェニルホウ素酸から固体として得た(54%)。
融点189.8〜190.7℃
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.81 (s, 1H).
実施例７
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および2-メトキシフェニルホウ素酸から固体として得た(30%)。
融点205.4〜206.8℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.52 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 8.47 (s, 1H).
実施例８
5-アセチル-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および1-ナフチルホウ素酸から固体として得た(51%)。
融点196.8〜197.7℃
δ(CDCl3): 1.23 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 4.36 (q, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.58 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).
実施例９〜２０
5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（メチルチオ）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（4-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-｛［4-（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-（2-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（［2-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2,5-ジメトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-フルオロ-3-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2,3-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（5-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例２２の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表３にまとめてある。
表３
Figure 2005533024
実施例２１
4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ)安息香酸メチル
実施例１の手順に従い、製造例２３の標題化合物および4-（メトキシカルボニル）フェニルホウ素酸から固体として得た(20%)。
LRMS: m/Z 437 438 (M+1)+.
保持時間: 9.4分
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.99 (d, 2H), 8.38 (s, 1H).
実施例２２〜２４
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例２３の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表４にまとめてある。
表４
Figure 2005533024
実施例２５
5-ブチリル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２４の標題化合物および3-フルオロフェニルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 425 426 (M+1)+
保持時間: 10.2分
実施例２６
2-エチル-5-（2-エチルブタノイル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２５の標題化合物および3-フルオロフェニルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 485 454 (M+1)+
保持時間: 11.1分
実施例２７
2-エチル-5-（2-エチルブタノイル）-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-4-（ナフト-1-イルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２５の標題化合物および1-ナフチルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 453 486 (M+1)+
保持時間: 10.8分
実施例２８
4-(｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例１の手順に従い、製造例２６の標題化合物および4-（メトキシカルボニル）フェニルホウ素酸から固体として得た(20%)。
LRMS: m/Z 453 454 (M+1)+.
保持時間: 7.2分
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.35 (s, 1H).
実施例２９〜３５
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（3-ニトロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（2-メトキシフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（3-メトキシフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例２６の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表５にまとめてある。
表５
Figure 2005533024
実施例３６
5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２７の標題化合物および3-フルオロフェニルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 465 466 (M+1)+
保持時間: 10.3分
実施例３７
5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２７の標題化合物および1-ナフチルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 497 498 (M+1)+
保持時間: 10.8分
実施例３８〜４０
5-アセチル-2-メチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表６にまとめてある。
表６
Figure 2005533024
実施例４１〜４３
5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例２８の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表７にまとめてある。
表７
Figure 2005533024
実施例４４〜４６
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（シクロプロピルメチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例２９の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表８にまとめてある。
表８
Figure 2005533024
実施例４７
5-アセチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニル-2-ピリジン-4-イルメチルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例３０の標題化合物および1-ナフチルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 446 447 (M+1)+
保持時間: 8.6分
実施例４８
5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-ピリジン-4-イルメチルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例３０の標題化合物および3-フルオロフェニルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 414 415 (M+1)+
保持時間: 7.8分
実施例４９
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
エタノール(2ml)中、57mg(0.20mmol)の5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)(57mg, 0.20mmol)の攪拌溶液に、m-トルイジン(64mg, 0.60mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、最終生成物を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た（24mg, 収率35%）。
LRMS: m/Z 347 348 (M+1)+.
保持時間: 9.9分
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.17 (d,1H), 7.48 (m, 5H), 8.03 (s, 1H).
実施例５０
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ安息香酸から固体として得た。生成物をエタノール／ジクロロメタンから再結晶化した（収率76%）。
融点273.0〜273.4℃
δ d(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 9.20 (s, 1H), 12.72 (bs, 1H).
実施例５１
2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-アミノ安息香酸から得た(25%)。
LRMS: m/Z 347 348 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.42 (m, 6H), 8.02 (d, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.72 (bs, 1H).
実施例５２
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-クロロアニリンから得た(64%)。
融点189.0〜190.6℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 9.05 (s, 1H).
実施例５３
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-ブロモアニリンから得た(65%)。
融点191.3〜192.1℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 9.06 (s, 1H).
実施例５４
5-アセチル-4-［（3,4-ジメトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3,4-ジメトキシアニリンから得た(76%)。
LRMS: m/Z 387 388 (M+1)+
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.78 (m, 6H), 4.25 (q, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.98 (s, 1H).
実施例５５
5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および（4-アミノフェニル）メタノールから得られた(20%)。
LRMS: m/Z 387 388 (M+1)+
δ(CDCl3): 1.62 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.10 (bs, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.38 (m, 7H), 8.22 (s, 1H).
実施例５６
5-アセチル-4-（1,1'-ビフェニル-4-イルアミノ）-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および1,1'-ビフェニル-4-アミンから得た(22%)。
LRMS: m/Z 409 410 (M+1)+
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (m, 9H), 7.56 (m, 3H), 8.22 (s, 1H).
実施例５７
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから得た(23%)。
LRMS: m/Z 387 388 (M+1)+
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.78 (s, 1H).
実施例５８
5-アセチル-4-｛［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシアニリン（国際特許出願WO9325517）から得た(23%)。
LRMS: m/Z 447 448 (M+1)+
δ(CDCl3): 1.45 (m, 10H), 1.90 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.66 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.82 (s, 1H).
実施例５９
5-アセチル-2-エチル-4-［N-メチル-N-フェニルアミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)およびN-メチルアニリンから得た(28%)。
LRMS: m/Z 347 348 (M+1)+
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 6H).
実施例６０〜８５
5-アセチル-4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ）-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（4-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（4-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロ-4-メトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ヒドロキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ）-安息香酸エチルエステル
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-4-フルオロ安息香酸
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシ安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンザミド
5-アセチル-2-エチル-4-｛［3-（メチルチオ）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝酢酸
5-アセチル-4-［4-（tert-ブチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
4-｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝-4-オキソブタン酸
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-N-ブチルベンゼンスルホンアミド
5-アセチル-2-エチル-4-［（1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
N-｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝アセタミド
これらの標題化合物は実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアニリンから合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表９にまとめてある。
表９
Figure 2005533024
実施例８６
4-［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ］安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-（3-クロロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ安息香酸から得た(35%)。
融点207.0〜207.9
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.48 (s, 1H).
実施例８７
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-（3-クロロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-クロロアニリンから得た。
LRMS: m/Z 402 403 (M+1)+
保持時間: 10.0分
実施例８８
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-（3-クロロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-フルオロアニリンから得た。
LRMS: m/Z 385 386 (M+1)+
保持時間: 9.6分
実施例８９
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、製造例３１の標題化合物および3-クロロアニリンから得た(71%)。
融点190.9〜191.4
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.01 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
実施例９０
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、製造例３２の標題化合物および3-ブロモアニリンから得た(85%)。
融点169.0〜170.7
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.01-7.38 (m, 8H), 8.22 (s, 1H).
実施例９１
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、製造例３２の標題化合物および3-フルオロアニリンから得た(84%)。
融点173.5〜174.6
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.21 (s, 1H).
実施例９２
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、製造例３２の標題化合物および3-クロロアニリンから得た。
LRMS: m/Z 385 386 (M+1)+
保持時間: 9.5分
実施例９３
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-クロロアニリンから得た(83%)。
融点173.0〜174.2℃
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.26 (m, 2H).
実施例９４〜９７
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
4-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝安息香酸
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-（ナフタレン-1-イルアミノ）-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアニリンから合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１０にまとめてある。
表１０
Figure 2005533024
実施例９８
5-ブチリル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、製造例３３の標題化合物および3-クロロアニリンから得た。
LRMS: m/Z 395 396 (M+1)+
保持時間: 10.2分
実施例９９
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-プロピルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-4-ニトロ-6-フェニル-2-プロピルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V. et al, Drug Design and Discovery, 1996, 14, 53-57)および3-クロロアニリンから得た。
LRMS: m/Z 381 382 (M+1)+
保持時間: 9.8分
実施例１００
5-アセチル-2-ブチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-ブチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V. et al, Drug Design and Discovery, 1996, 14, 53-57)および3-クロロアニリンから得た。
LRMS: m/Z 395 396 (M+1)+
保持時間: 10.3分
実施例１０１
5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-ブチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-ブチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V. et al, Drug Design and Discovery, 1996, 14, 53-57)および3-ブロモアニリンから得た。
LRMS: m/Z 440 441 (M+1)+
保持時間: 10.4分
実施例１０２
5-アセチル-4-［N-（3,5-ジクロロフェニル）-N-（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
乾燥ジクロロメタン(2ml)中、実施例３の標題化合物(50mg, 0.12mmol)、3-フルオロフェニルホウ素酸(33mg, 0.24mmol)、無水酢酸第二銅(182mg, 0.18mmol)、トリエチルアミン(0.034ml, 0.24mmol)および活性化4Aモレキュラー・シーブス(110mg)の混合物を大気下、室温で3日間攪拌した。反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, CH2Cl2-AcOEt)により精製し、標題化合物（216mg, 収率99%）を固体として得た。
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 5H).
実施例１０３〜１０７
5-アセチル-4-［ビス（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［ビス（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［ビス（3-メチルスルファニルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［ビス（3-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［ビス-（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン
これらの標題化合物は実施例１に記載の実験手順に従い、製造例２２の標題化合物および過剰量の対応するアリールホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１１にまとめてある。
表１１
Figure 2005533024
実施例１０８
4-｛N-(5-アセチル-2-エチル-6-（4-メチルスルフィニルフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）-N-［4-（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１０２の手順に従い、製造例２６の標題化合物および4-（メトキシカルボニル）フェニルホウ素酸から得た。
LRMS: m/Z 587 588 (M+1)+
保持時間: 8.4分
実施例１０９
5-アセチル-2-シクロプロピルメチル-4-（3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ）-6-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン
標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例２９の標題化合物および3,5-ジフルオロフェニルホウ素酸から合成した。
LRMS: m/Z 395 396 (M+1)+
保持時間: 9.8分
実施例１１０
5-アセチル-4-（3-フルオロ-フェニルアミノ）-2-メチル-6-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン
標題化合物は実施例１の手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)および対応する3-フルオロフェニルホウ素酸から合成した。
LRMS: m/Z 337 338 (M+1)+
保持時間: 8.5分
実施例１１１
4-（5-アセチル-2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ）-安息香酸
乾燥ジクロロメタン(4ml)中、5-アセチル-4-アミノ-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)(100mg, 0.41mmol)、（4-メトキシカルボニルフェニル）ホウ素酸（148mg, 0.82mmol）、無水酢酸第二銅(112mg, 0.61mmol)、トリエチルアミン(0.11ml, 0.82mmol)および活性化モレキュラー・シーブス(520mg, 4Å)の混合物を室温、曝気下で48時間攪拌した。反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ジクロロメタン-酢酸エチル）により精製した。このようにして得られた生成物を2:3 THF/MeOH混合物(7ml)に懸濁させ、LiOH(50mg, 1.2mmol)を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。次に、溶媒を除去し、粗生成物を水に懸濁させ、その溶液をHCl 2Nで酸性化した。次に、これをジクロロメタンで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去して生成物を得、これを分取HPLC/MSにより精製し、標題化合物を単離した。
LRMS: m/Z 363 364 (M+1)+
保持時間: 7.5分
実施例１１２
5-アセチル-4-（3,5-ジクロロ-フェニルアミノ）-2,6-ジフェニル-2H-ピリダジン-3-オン
実施例１の手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)および3,5-ジクロロフェニルホウ素酸から固体として得た(21%)。
LRMS: m/Z 451452 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.89 (s, 3H), 7.15 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.40 (m, 6H), 7.52 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 9.27 (bs, 1H).
実施例１１３
5-アセチル-4-（3-フルオロ-フェニルアミノ）-2,6-ジフェニル-2H-ピリダジン-3-オン
実施例１の手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)および3-フルオロフェニルホウ素酸から固体として得た(57%)。
LRMS: m/Z 400 401 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.80 (s, 3H), 6.91 (m, 3H), 7.32 (q, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.53 (t, 2H), 7.67 (d, 2H), 9.22 (s, 1H).
実施例１１４
5-アセチル-4-（ナフタレン-1-イルアミノ）-2,6-ジフェニル-2H-ピリダジン-3-オン
実施例１の手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)および1-ナフタレンホウ素酸から固体として得た(20%)。
LRMS: m/Z 432 433 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.23 (s, 2H), 7.26-7.56 (m, 11H), 7.73 (dd, 2H), 7.80 (dd, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 9.25 (s, 1H).
実施例１１５
5-アセチル-4-（3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ）-2,6-ジフェニル-2H-ピリダジン-3-オン
実施例１の手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)および3,5-ジフルオロフェニルホウ素酸から固体として得た(26%)。
LRMS: m/Z 418 419 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.91 (s, 3H), 6.82 (m, 3H), 7.47 (m, 6H), 7.53 (t, 2H), 7.65 (d, 2H), 9.28 (s, 1H).
実施例１１６
5-アセチル-4-（3-クロロ-フェニルアミノ）-2,6-ジフェニル-2H-ピリダジン-3-オン
実施例１の手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)および3-クロロフェニルホウ素酸から固体として得た(61%)。
LRMS: m/Z 416 417 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.78 (s, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.54 (t, 2H), 7.67 (d, 2H), 9.22 (s, 1H).
実施例１１７
4-（3-クロロ-フェニルアミノ）-2-エチル-6-フェニル-5-（1-フェニル-メタノイル）ピリダジン-2H-オン
標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例３５の標題化合物および3,5-ジフルオロフェニルホウ素酸から合成した。
LRMS: m/Z 395 396 (M+1)+
保持時間: 9.8分
実施例１１８
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルバルデヒド
標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例３６の標題化合物および3-クロロフェニルホウ素酸から合成した。
LRMS: m/Z 353 354 (M+1)+
保持時間: 9.9分
実施例１１９
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸メチル
標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例３９の標題化合物および3-クロロフェニルホウ素酸から合成した。
LRMS: m/Z 383 384 (M+1)+
保持時間: 9.6分
実施例１２０
4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニル-5-（3-フェニルプロパノイル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例４３の標題化合物および3-クロロフェニルホウ素酸から固体として得た(21%)。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.00-7.45 (m, 12H), 8.03 (s, 1H).
実施例１２１
4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニル-5-（3-フェニルプロパノイル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例４３の標題化合物および3,5-ジクロロフェニルホウ素酸から固体として得た(36%)。
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 2.37 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.35-7.44 (m, 3H), 8.07 (s, 1H).
実施例１２２
3-｛［2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-5-（3-フェニルプロパノイル）-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例１の手順に従い、製造例４３の標題化合物および3-シアノフェニルホウ素酸から固体として得た(56%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.36 (m, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 8H), 8.33 (s, 1H).
実施例１２３
4-｛［2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-5-（3-フェニルプロパノイル）-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝安息香酸
実施例１１１の実験手順に従い、製造例４３の標題化合物から固体として得た。
LRMS: m/Z 468 (M+1)+
保持時間: 9.5分
実施例１２４
4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニル-5-（3-チエン-3-イルプロパノイル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の実験手順に従い、製造例４４の標題化合物および3-クロロフェニルホウ素酸から固体として得た(33%)。
LRMS: m/Z 464 (M+1)+
保持時間: 10.7分
実施例１２５
4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニル-5-（3-ピリジン-3-イルプロパノイル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の実験手順に従い、製造例４５の標題化合物および3-クロロフェニルホウ素酸から固体として得た(30%)。
LRMS: m/Z 459 (M+1)+
保持時間: 8.1分
実施例１２６
5-アセチル-2-ベンジル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の実験手順に従い、製造例２８の標題化合物および1-ナフチルホウ素酸から固体として得た。
LRMS: m/Z 446 (M+1)+
保持時間: 10.4分
実施例１２７
4-［（5-アセチル-2-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
実施例１１１の実験手順に従い、製造例２８の標題化合物から固体として得た。
LRMS: m/Z 440 (M+1)+
保持時間: 8.1分
実施例１２８〜１２９
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-（ピリジン-4-イルメチル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-（ピリジン-4-イルメチル）ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の実験手順に従い、製造例３０の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１２にまとめてある。
表１２
Figure 2005533024
実施例１３０
4-［（5-アセチル-3-オキソ-2,6-ジフェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
実施例１１１の実験手順に従い、5-アセチル-4-アミノ-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)から固体として得た。
LRMS: m/Z 426 (M+1)+
保持時間: 8.7分
実施例１３１〜１３３
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-（シクロプロピルメチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の実験手順に従い、製造例２９の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１３にまとめてある。
表１３
Figure 2005533024
実施例１３４
3-｛［5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例１の手順に従い、製造例２９の標題化合物および3-シアノフェニルホウ素酸から固体として得た(40%)。
融点212.9〜214.0℃
δ(DMSO-d6): 0.42-0.53 (m, 4H), 1.33 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.34-7.46 (m, 9H), 9.17 (m, 1H).
実施例１３５
4-｛［5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝安息香酸
実施例１１１の手順に従い、製造例２９の標題化合物から固体として得た(29%)。
融点250.7〜251.6℃
δ(DMSO-d6): 0.43-0.53 (m, 4H), 1.33 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 9.21 (s, 1H), 12.8 (bs, 1H).
実施例１３６
5-アセチル-2-イソプロピル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例４７の標題化合物および1-ナフタレンホウ素酸から固体として得た(23%)。
融点246.3〜246.9℃
δ(CDCl3): 1.31 (s, 3H), 1.47 (d, 6H), 5.42 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.19 (s, 1H).
実施例１３７
5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例４７の標題化合物および3,5-ジフルオロフェニルホウ素酸から固体として得た(54%)。
融点200.9〜201.6℃
δ(CDCl3): 1.43 (d, 6H), 1.82 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 6.56 (m, 3H), 7.42 (m, 5H), 8.20 (s, 1H).
実施例１３８
5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例４７の標題化合物および3-フルオロフェニルホウ素酸から固体として得た(41%)。
融点173.1〜173.5℃
δ(CDCl3): 1.43 (d, 6H), 1.76 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 8.17 (s, 1H).
実施例１３９
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例４７の標題化合物および3-クロロフェニルホウ素酸から固体として得た(80%)。
融点191.7〜192.2℃
δ(CDCl3): 1.43 (d, 6H), 1.75 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 8.17 (s, 1H).
実施例１４０
5-アセチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例４７の標題化合物および3,5-ジクロロフェニルホウ素酸から固体として得た(79%)。
融点201.1〜202.3℃
δ(CDCl3): 1.43 (d, 6H), 1.79 (s, 3H), 5.35 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 8.21 (s, 1H).
実施例１４１
4-［（5-アセチル-2-イソプロピル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
実施例１１１の手順に従い、製造例４７の標題化合物から固体として得た(23%)。
融点266.6〜267.5℃
δ(DMSO-d3): 1.34 (d, 6H), 1.86 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 9.17 (s, 1H), 12.71 (s, 1H).
実施例１４２〜１４５
5-アセチル-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
3-［（5-アセチル-2-イソプロピル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
5-アセチル-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-2-イソプロピル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の実験手順に従い、製造例４７の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１４にまとめてある。
表１４
Figure 2005533024
実施例１４６〜１５０
5-アセチル-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-2-（2-ヒドロキシエチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-（2-ヒドロキシエチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
3-｛［5-アセチル-2-（2-ヒドロキシエチル）-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
5-アセチル-2-（2-ヒドロキシエチル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（2-ヒドロキシエチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の手順に従い、製造例４９の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１５にまとめてある。
表１５
Figure 2005533024
実施例１５１〜１５５
5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-2-（2-ヒドロキシエチル）ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）-2-（2-ヒドロキシエチル）ピリダジン-3(2H)-オン
3-｛［5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-2-（2-ヒドロキシエチル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-2-（2-ヒドロキシエチル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）-2-（2-ヒドロキシエチル）ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例１の実験手順に従い、製造例51の標題化合物および対応するホウ素酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１６にまとめてある。
表１６
Figure 2005533024
実施例１５６〜１６０
3-｛［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-（シクロプロピルメチル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンザミド
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-（シクロプロピルメチル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
3-｛［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-（シクロプロピルメチル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（シクロプロピルメチル）ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の実験手順に従い、製造例５３の標題化合物および対応するアニリンから合成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１７にまとめてある。
表１７
Figure 2005533024
実施例１６１〜１６２
3-｛［5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-6-（3-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンザミド
5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-6-（3-フルオロフェニル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の実験手順に従い、製造例５５の標題化合物 および対応するアニリンから合成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１８にまとめてある。
表１８
Figure 2005533024
実施例１６３〜１６８
3-｛［5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンザミド
5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン
3-｛［5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-2-イソプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
5-アセチル-6-（3-フルオロフェニル）-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の実験手順に従い、製造例５７の標題化合物 および対応するアニリンから合成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表１９にまとめてある。
表１９
Figure 2005533024
実施例１６９〜１７０
3-｛［5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-6-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
3-｛［5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-6-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンザミド
これらの標題化合物は実施例４９の実験手順に従い、製造例５９の標題化合物および対応するアニリンから合成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表２０にまとめてある。
表２０
Figure 2005533024
実施例１７１〜１７５
3-｛［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンザミド
5-アセチル-6-(3-クロロフェニル)-2-エチル-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
3-｛［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の実験手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-（3-クロロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアニリンから合成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表２１にまとめてある。
表２１
Figure 2005533024
実施例１７６
5-アセチル-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、製造例３２の標題化合物および4-アミノフェニルメタノールから得た(50%)。この混合物を室温で一晩攪拌し、最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン-酢酸エチル）により精製した。
融点161.0〜162.1
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.33 (m, 3H), 8.20 (s, 1H).
実施例１７７〜１８０
3-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンザミド
3-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
5-アセチル-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の実験手順に従い、製造例３２の標題化合物および対応するアニリンから合成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表２２にまとめてある。
表２２
Figure 2005533024
実施例１８１
5-アセチル-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、製造例３１の標題化合物および4-アミノフェニルメタノールから得た(43%)。この混合物を室温で一晩攪拌し、最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン-酢酸エチル）により精製した。
融点154.3〜156.0
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.08 (m, 4H), 7.33 (m, 4H), 8.16 (s, 1H).
実施例１８２
4-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例４９の手順に従い、製造例３１の標題化合物および4-アミノベンゾニトリルから得た(80%)。この混合物を室温で一晩攪拌した。
融点207.3〜208.4
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.86 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.06-7.16 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
実施例183〜186
3-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンザミド
3-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝ベンゾニトリル
5-アセチル-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の実験手順に従い、製造例３１の標題化合物および対応するアニリンから合成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表２３にまとめてある。
表２３
Figure 2005533024
実施例１８７
5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（1-ナフチル）ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例６３の標題化合物および3-クロロフェニルホウ素酸から固体として得た(83%)。
LRMS: m/Z 418 (M+1)+
保持時間: 10.0分
実施例１８８〜２２７
5-アセチル-4-［（2,4-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,4-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-クロロ-4-フルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロ-6-メチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（5-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチル-5-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2,3-ジメチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2,6-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2,5-ジメチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-フルオロ-5-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロ-4-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,4-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2,3-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（5-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロ-5-メチルフェニル)アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-3-メチル安息香酸
5-アセチル-4-［（2,4-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-2-クロロ安息香酸
5-アセチル-4-［（2-クロロ-5-ニトロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（7-ヒドロキシ-1-ナフチル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メトキシ-4-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-｛［4-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3-エトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メトキシ-5-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［(5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ］-1-ナフトニトリル
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-5-ニトロ安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-メルカプトフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（2-クロロ-5-メトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ］-3- メトキシ安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-｛［3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-2-エチル-4-｛［3-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
4-［(5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ］-3-ヒドロキシ安息香酸
5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（1-ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
5-アセチル-4-［（3,5-ジメトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
これらの標題化合物は実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および対応するアニリンから合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間は表２４にまとめてある。
表２４

















Figure 2005533024
実施例２２８
5-アセチル-4-［（2,6-ジメチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2,6-ジメチルアニリンから固体として得た（室温で5時間、収率58%）。
融点187.8〜188.9℃
δ(CDCl3): 1.36 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.23 (s, 6H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.34 (m, 5H), 7.68 (s, 1H).
実施例２２９
5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（2-ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-（4-アミノフェニル）エタノールから固体として得た（室温で3.5時間、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製、収率71%）。
融点145.8〜146.6℃
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 8.18 (s, 1H).
実施例２３０
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-ニトロフェニルアミンから固体として得た（室温で69時間、収率73%）。
融点209.8〜210.7℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 8.08 (d, 2H), 9.46 (s, 1H).
実施例２３１
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノベンゾニトリルから固体として得た（室温で20時間、収率80%）。
融点204.1〜204.5℃
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.58 (d, 2H), 8.61 (s, 1H).
実施例２３２
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンザミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-アミノベンザミドから固体として得た（室温で1時間、収率90%）。
融点215.8〜216.7℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
実施例２３３
5-アセチル-2-エチル-4-｛［2-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および（2-アミノフェニル）メタノールから固体として得た（室温で1.5時間、収率48%）。
融点152.8〜153.9℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.52 (d, 2H), 5.36 (t, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 8.70 (s, 1H).
実施例２３４
2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンザミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-アミノベンザミドから固体として得た（室温で2時間、収率61%）。
融点185.5〜186.8℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
実施２３５
2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-アミノベンゼンスルホンアミドから固体として得た（室温で96時間、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製、収率35%）。
融点120.0〜122.7℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.70 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).
実施例２３６
2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-アミノベンゾニトリルから固体として得た（室温で6日間、収率16%）。
融点169.7〜170.2℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.69 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
実施例２３７
5-アセチル-4-［（2,6-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2,6-ジクロロフェニルアミンから固体として得た（60℃で6日間、収率12%）。
融点233.6〜234.4℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 9.03 (s, 1H).
実施例２３８
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-ニトロフェニルアミンから固体として得た（50℃で4日間、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製、収率50%）。
融点151.2〜153.0℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.21 (m, 2H),
7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.46 (s, 1H).
実施例２３９
5-アセチル-4-［（5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-アミノ-4-クロロフェノールから固体として得た（室温で2時間、収率91%）。
融点239.4〜240.7℃
δ(DMSO-d6): 1.31 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 8.50 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
実施例２４０
5-アセチル-4-［（3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ-2-クロロフェノールから固体として得た（室温で2時間、収率80%）。
融点207.1〜207.6℃
δ(DMSO-d6): 1.31 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
実施例２４１
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-アミノベンゼンスルホンアミドから固体として得た（室温で3時間、収率87%）。
融点192.0〜194.2℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.74 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.45 (m, 6H), 9.14 (s, 1H).
実施例２４２
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-1-ナフト酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノナフタレン-1-カルボキン酸から固体として得た（室温で24時間、収率54%）。
融点258.1〜260.2℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.93 (d,1H), 9.19 (s, 1H), 13.05 (bs, 1H).
実施例２４３
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-4-メトキシベンザミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-アミノ-4-メトキシベンザミドから固体として得た（室温で1時間、収率66%）。
融点246.1〜247.5℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.1-7.5 (m, 6H), 7.59 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.52 (s, 1H).
実施例２４４
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-2-メトキシ安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ-2-メトキシ安息香酸から固体として得た（室温で30時間、収率83%）。
融点210.9〜211.8℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 12.28 (bs, 1H).
実施例２４５
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ-2-フルオロフェノールから固体として得た（室温で1時間、収率83%）。
融点241.8〜242.6℃
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.71 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 8.78 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
実施例２４６
5-アセチル-2-エチル-4-［（5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2-アミノ-4-フルオロフェノールから固体として得た（室温で24時間、収率88%）。
融点190.1〜190.5℃
δ(DMSO-d6): 1.19 (t, 3H), 1.49 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.0-7.4 (m, 5H), 8.36 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
実施例２４７
5-アセチル-2-エチル-4-［（6-ヒドロキシ-1-ナフチル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5-アミノ-2-ナフトールから固体として得た（室温で1.5時間、収率76%）。
融点235.5〜236.7℃
δ(DMSO-d6): 1.21 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.54 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
実施例２４８
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロ-2-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-フルオロ-2-メチルアニリンから固体として得た（室温で1時間、収率68%）。
融点189.3〜190.6℃
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 5H), 8.74 (s, 1H).
実施例２４９
5-アセチル-2-エチル-4-［（2-ヒドロキシ-1-ナフチル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および1-アミノ-2-ナフトールから固体として得た（室温で4時間、収率52%）。
融点231.2〜235.2℃
δ(DMSO-d6): 1.15 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.2-7,5 (m, 7H), 7.6-7.8 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
実施例２５０
5-アセチル-2-エチル-4-［（5-ヒドロキシ-1-ナフチル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および5-アミノ-1-ナフトールから固体として得た（室温で24時間、収率24%）。
融点234.8〜235.9℃
δ(DMSO-d6): 1.18 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 8.0 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
実施例２５１
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-3-フルオロ安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ-3-フルオロベンゼンカルボン酸から固体として得た（室温で6日間、収率78%）。
融点238.1〜240.9℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 13.14 (bs, 1H).
実施例２５２
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-N,N-ジメチルベンザミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-アミノ-N,N-ジメチル-ベンザミドから固体として得た（室温で24時間、収率80%）。
融点190.1〜190.5℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 6H), 9.05 (s, 1H).
実施例２５３
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-N-メチルベンザミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-アミノベンゾイルメチルアミドから固体として得た（室温で24時間、収率74%）。
融点195.1〜195.6℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.2-7.6 (m, 8H), 8.35 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).
実施例２５４
5-アセチル-2-エチル-4-［（4-ニトロ-1-ナフチル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および1-アミノ-4-ニトロナフタレンから固体として得た（電子レンジで2時間、収率11%）。
融点185.2〜185.8℃
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).
実施例２５５
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-2-フルオロ安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ-2-フルオロ安息香酸から固体として得た（室温で20時間、収率72%）。
融点235.7〜236.2℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.71 (t, 1H), 9.27 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
実施例２５６
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-3-クロロ安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ-3-クロロ安息香酸から固体として得た（室温で15日間、収率35%）。
融点197.5〜198.2℃
δ(DMSO-d6): 1.19 (t, 3H), 1.63 (s, 3H), 4.03 (q, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.61 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.69 (s, 1H).
実施例２５７
5-アセチル-4-［（3-クロロ-2-メチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-クロロ-2-メチルアニリンから固体として得た（室温で1.5時間、収率93%）。
融点219.7〜220.5℃
δ(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 6H), 8.81 (s, 1H).
実施例２５８
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸メチル
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ安息香酸メチルから固体として得た（室温で24時間、収率61%）。
融点177.8〜179.1℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.07 (dd, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.80 (dd, 2H), 9.24 (s, 1H).
実施例２５９
4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸から固体として得た（50℃で8日間、収率30%）。
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.6-12.8 (bs, 1H).
実施例２６０
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-4-メチルベンザミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-アミノ-4-メチルベンザミドから固体として得た（室温で2時間、収率78%）。
融点236.1〜237.9℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.2-7.5 (m, 7H), 7.51 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).
実施例２６１
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-4-クロロベンザミド
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3-アミノ-4-クロロベンザミドから固体として得た（室温で48時間、収率27%）。
融点219.2〜220.1℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
実施例２６２
5-アセチル-4-［（4-クロロ-1-ナフチル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および1-アミノ-4-クロロナフタレンから固体として得た（室温で4時間、収率80%）。
融点191.0〜192.3℃
δ(DMSO-d6): 1.29 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.15 (s, 1H).
実施例２６３ LAS37729
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-［（2,4,6-トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および2,4,6-トリフルオロアニリンから固体として得た（50℃で19時間、収率33%）。
融点200.2〜201.0℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.2-7.5 (m, 7H), 8.71 (s, 1H).
実施例２６４
5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-［（3,4,5-トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
実施例４９の手順に従い、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および3,4,5-トリフルオロアニリンから固体として得た（50℃で16時間、収率56%）。
融点203.0〜203.8℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.00 (dd, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.09 (s, 1H).
実施例２６５
3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-4-クロロ安息香酸
エタノール(2ml)中、80mg(0.28mmol)の5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)の攪拌溶液に、3-アミノ-4-クロロ安息香酸(95mg, 0.55mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を120℃で3時間、電子レンジにかけた。最終生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を得た（50mg, 収率44%）。
融点254.6〜255.9℃
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.59 (d,1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.21 (bs, 1H).
実施例２６６
5-アセチル-4-｛［4-（アミノメチル）フェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
エタノール(6ml)中、100mg(0.348mmol)の5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)の攪拌溶液に、（4-アミノベンジル）カルバミン酸tert-ブチルエステル(Gallo-Rodriguez, C et al J. Med. Chem. 1994, 37(5), 636-46)(116mg, 0.52mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。このようにして生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、これをジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.23mL, 3.03mmol)を滴下した。最終混合物を室温で20分間攪拌した。さらにいくらかのジクロロメタンを加え、この溶液を飽和K2CO3溶液でpH 6となるまで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、70mg（収率54%）の標題化合物を得た。
融点138.9〜139.3℃
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.99 (bs, 2H), 3.87 (bs, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 8.21 (s, 1H).
実施例２６７
5-アセチル-4-｛［4-（2-アミノエチル）フェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
実施例２６６の手順に従って、5-アセチル-2-エチル-4-ニトロ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)および［2-（4-アミノフェニル）-エチル］-カルバミン酸tert-ブチルエステル(Dannhardt, G. Et al Archiv der Pharmazie, 2000, 333(8), 267-74)から固体として得た(84%)。
融点71.8〜72.5℃
δ(CDCl3): 1.44 (t, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.91 (bs, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.36 (m, 5H), 8.19 (s, 1H).
実施例２６８
5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
実施例１の手順に従い、製造例２３の標題化合物および3-フルオロフェニルホウ素酸から固体として得た(17%)。
融点168.7〜169.1℃
δ(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.87 (m, 3H), 7.26 (m, 5H), 9.06 (s, 1H).
実施例２６９
1-エチル-5-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸
35mLのエタノール中、製造例６５の標題化合物(0.5g, 1.43mmol)の攪拌溶液に、ギ酸アンモニウム(270mg, 4.27mmol)および10%炭素上パラジウム(55mg)を加え、混合物を1時間還流した。触媒をセライトパッドで濾取し、減圧下で溶媒を除去して標題化合物を得た（0.42g, 収率84%）。
LRMS: m/Z 354 (M+1)+
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 6.85 (m, 3H), 7.21-7.58 (m, 6H), 8.02 (s, 1H).
実施例２７０
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸
乾燥ジクロロメタン(75ml)中、製造例６４の標題化合物(1.57g, 6.1mmol)、3-クロロフェニルホウ素酸(1.24g, 7.9mmol)、無水酢酸第二銅(1.66g, 9.15mmol)、トリエチルアミン(1.20ml, 8.5mmol)および活性化モレキュラー・シーブス(5g, 4Å)の混合物を室温、曝気下で一晩攪拌した。反応混合物をSiO2パッドで濾過し、ジクロロメタンで溶出した。減圧下で溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2, ヘキサン-酢酸エチル）により精製した。380mgの最終生成物（収率19%）が得られた。
LRMS: m/Z 370 (M+1)+
保持時間: 8.3分
実施例２７１
1-エチル-5-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸メチル
6mLの乾燥DMF中、実施例２７０の標題化合物(140mg, 0.40mmol)の攪拌溶液に、無水炭酸カリウム(157mg, 0.40mmol)を加え、混合物をしばらくの間攪拌した。最後に、ヨウ化メチル(157mg, 1.11mmol)を加え、最終混合物を室温で1時間攪拌した。次に、固体が現れるまでいくらかの水を加えた。これを濾取し、冷水で洗浄して標題化合物を得た（120mg, 収率83%）。
融点187.4〜188.3℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.34 (m, 6H), 9.25 (s, 1H).
実施例２７２〜２７３
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸イソプロピル
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸エチル
これらの標題化合物は実施例２７１の実験手順に従い、実施例２７０の標題化合物および対応するアルキル化剤から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間はは表２５にまとめてある。
表２５
Figure 2005533024
実施例２７４
5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸ベンジル
実施例２７１の実験手順に従い、実施例２７０の標題生成物および臭化ベンジルから得た(20%)。
融点181.8-182.4℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.56 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15-7.36 (m, 11H), 7.92 (s, 1H).
以下の実施例は本発明の医薬組成物およびそれらの製造方法を説明する。
組成物例１
錠剤の製造
処方：
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 113.6mg
微晶質セルロース 28.4mg
軽質無水ケイ素 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
混合機を用い、15gの本発明の化合物と340.8gのラクトースおよび85.2gの微晶質セルロースを混合する。混合物をローラーコンパクターを用いて圧縮注形し、フレーク状の圧縮物を得る。このフレーク状の圧縮物をハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕物を20メッシュの篩にかける。篩にかけたものに4.5g部の軽質無水ケイ素および4.5gのステアリン酸マグネシウムを加えて混合する。この混合生成物を7.5mm径のダイ／パンチシステムを備えた打錠機にかけ、各150mg重の3,000錠を得る。
組成物例２
被覆錠剤の製造
処方：
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 95.2mg
コーンスターチ 40.8mg
ポリビニルピロリドンK25 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.3mg
ポリエチレングリコール6000 0.4mg
二酸化チタン 1.1mg
精製タルク 0.7mg
流動床型造粒機を用い、15gの本発明の化合物と285.6gのラクトースおよび122.4gのコーンスターチを混合する。別に、22.5gのポリビニルピロリドンを127.5gの水に溶解し、結合液を調製する。流動床型造粒機を用い、結合液を上記混合物に噴霧して顆粒とする。得られた顆粒に4.5g部のステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。得られた混合物を6.5mm径のダイ／パンチ両凹システムを備えた打錠機にかけ、各150mg重の3,000錠を得る。
別に、72.6gの水に、6.9gのヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、1.2gのポリエチレングリコール6000、3.3gの二酸化チタンおよび2.1gの精製タルクを懸濁させることで被覆液を調製する。High Coatedを用い、先に調製した3,000錠を被覆液で被覆し、各154.5mg重のフィルムコート錠剤を得る。
組成物例３
カプセル剤の製造
処方：
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース一水和物 200mg
コロイド状二酸化ケイ素 2mg
コーンスターチ 20mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
25gの有効化合物、1Kgのラクトース一水和物、10gのコロイド状二酸化ケイ素、100gのコーンスターチおよび20gのステアリン酸マグネシウムを混合する。混合物を60メッシュの篩にかけた後、5,000個のゼラチンカプセルに充填する。
組成物例４
クリーム剤の製造
処方：
本発明の化合物 1%
セチルアルコール 3%
ステアリルアルコール 4%
モノステアリン酸グリセリル 4%
モノステアリン酸ソルビタン 0.8%
モノステアリン酸ソルビタンPOE 0.8%
液体ワセリン 5%
メチルパラベン 0.18%
プロピルパラベン 0.02%
グリセリン 15%
精製水csp. 100%

常法を用い、上記に挙げた成分で水中油エマルションクリーム剤を調製する。

Claims (21)

  1. 式(I)：
    Figure 2005533024
     ［式中、
    R1は
    -水素原子；
    -アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
    -ハロゲンおよびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により所望により置換されていてもよいアルキル基；
    -または式：
    -(CH2)n-R6
    ｛式中、nは0〜4の整数であり、R6は
    -シクロアルキル基；
    -アリール基（ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により所望により置換されていてもよい）；
    -または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環（この環はハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により所望により置換されていてもよい）
    を表す｝
    の基を表し；
    R2はR1およびアルキル基（ヒドロキシカルボニル またはアルコキシカルボニル基により置換されている）から選択される置換基を表し；
    R3およびR5は各々独立に単環式または二環式アリール基｛
    -ハロゲン原子；
    -アルキルおよびアルキレン基（ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により所望により置換されていてもよい）；
    -およびフェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル、ウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
    から選択される1以上の置換基により所望により置換されていてもよい｝
    を表し；
    R4は
    -水素原子；
    -ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ基；
    -アルキル基（ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により所望により置換されていてもよい）；
    -または式：
    -(CH2)n-R6
    （式中、nおよびR6は上記定義の通り）
    の基を表す］
    （ただし、R2がHであり、かつ、R3およびR5が非置換フェニルでるとき、R1はメチルではない）
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. R1が水素原子；直鎖または分枝C1-C4アルキル基（ハロゲン原子および／またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい）；あるいは式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0〜4の整数であり、R6は所望により置換されていてもよいフェニル、シクロアルキル、または少なくとも1つの窒素原子を含む5もしくは6員複素環である）である、請求項１に記載の化合物。
  3. R1が非置換直鎖または分枝C1-C4アルキル基、または式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0または1であり、R6はシクロプロピル、フェニルまたはピリジルである）である、請求項２に記載の化合物。
  4. R2が水素原子、またはアルコキシカルボニル；カルバモイル；直鎖C1-C4アルキル基（ヒドロキシ基で所望により置換されていてもよい）；もしくは式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0であり、R6はハロゲン、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよいフェニル環である）である、請求項１に記載の化合物。
  5. R2が水素原子、非置換直鎖C1-C4アルキル基またはフェニル環（ハロゲン、アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルコキシカルボニルから選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよい）である、請求項４に記載の化合物。
  6. R3がフェニルまたはナフチル基（ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノスルホニル、カルバモイル、トリフルオロメトキシ、アルキレンジオキシ、アルキルおよびアルキレンから選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよく、ここで、該アルキルおよびアルキレン基はハロゲン原子により、あるいはヒドロキシ、オキソ、フェニル、アミノおよびヒドロキシカルボニルから選択される基により所望により置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
  7. R4が水素；ヒドロキシ；アルコキシ；アミノ；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；直鎖または分枝C1-C6アルキル基（ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基により所望により置換されていてもよい）；または式-(CH2)n-R6の基（式中、nは0、1または2であり、R6はフェニル基である）から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  8. R4が水素、メトキシ、非置換直鎖または分枝C1-C6アルキルおよびフェニルから選択される置換基である、請求項７に記載の化合物。
  9. R5がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ウレイド、N'-アルキルウレイド、 N',N'-ジアルキルウレイドおよび所望により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-C6アルキル基から選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
  10. R5がハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびニトロから選択される1または2個の置換基により所望により置換されていてもよいフェニル基である、請求項９に記載の化合物。
  11. 5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ニトロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（4-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（メチルチオ）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（4-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-｛［4-（ジメチルアミノ）フェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-（2-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（［3-（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（［2-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（2,5-ジメトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（2-フルオロ-3-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（2,3-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（5-クロロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（5-フルオロ-2-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸メチル
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
    4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸
    5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-ブチリル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
    2-エチル-5-（2-エチルブタノイル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルチオ）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
    2-エチル-5-（2-エチルブタノイル）-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-4-（ナフト-1-イルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
    4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸メチル
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（3-ニトロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（2-メトキシフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］-4-［（3-メトキシフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-メチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-ベンジル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（シクロプロピルメチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニル-2-ピリジン-4-イルメチルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-ピリジン-4-イルメチルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-メチルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
    2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3,4-ジメトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-｛［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-（1,1'-ビフェニル-4-イルアミノ）-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-（5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-｛［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］アミノ｝-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［N-メチル-N-フェニルアミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアミノ）-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（4-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（4-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（4-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-6-フェニル-4-｛［3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロ-4-メトキシフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ヒドロキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
    5-アセチル-2-エチル-4-［（2-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ）-安息香酸エチルエステル
    5-アセチル-2-エチル-4-［（4-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    2-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-4-フルオロ安息香酸
    3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
    4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-2-ヒドロキシ安息香酸
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンザミド
    5-アセチル-2-エチル-4-｛［3-（メチルチオ）フェニル］アミノ｝-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-メトキシフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    ｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝酢酸
    5-アセチル-4-［4-（tert-ブチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
    4-｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝-4-オキソブタン酸
    3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］-N-ブチルベンゼンスルホンアミド
    5-アセチル-2-エチル-4-［（1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    N-｛4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］フェニル｝アセタミド
    4-［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ］安息香酸
    5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（4-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    4-｛［5-アセチル-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝安息香酸
    5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-（ナフタレン-1-イルアミノ）-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-ブチリル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニル-2-プロピルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-ブチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-ブロモフェニル）アミノ］-2-ブチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［N-（3,5-ジクロロフェニル）-N-（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［ビス（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［ビス（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［ビス（3-メチルスルファニルフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［ビス（3-アセチルフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［ビス-（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン
    4-｛N-（5-アセチル-2-エチル-6-（4-メチルスルフィニルフェニル）-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）-N-［4-（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝安息香酸メチル
    5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-［（5-アセチル-2-メチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
    5-アセチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-（1-ナフチルアミノ）-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2,6-ジフェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-ベンゾイル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-メチルピリダジン-3(2H)-オン
    5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルバルデヒド
    5-［（3-クロロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸メチル
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（2-ヒドロキシエチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-［2-（ジメチルアミノ）エチル］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-シクロブチル-4-［（3,5-ジクロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）（2-ヒドロキシエチル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    N-（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）-N-（3-クロロフェニル）尿素
    4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-5-［（ジメチルアミノ）アセチル］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-｛［2-エチル-5-（メトキシアセチル）-6-フェニル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル］アミノ｝安息香酸
    5-［（3-シアノフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド
    5-［（3-シアノフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸
    3-｛4-アセチル-5-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル｝安息香酸
    3-｛4-アセチル-5-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル｝ベンゾニトリル
    N-（3-｛4-アセチル-5-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル｝フェニル）尿素
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    の1つである、請求項１に記載の化合物。
  12. 5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-（1-ナフチルアミノ）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（2-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-（｛5-アセチル-2-エチル-6-［4-（メチルチオ）フェニル］-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル｝アミノ）安息香酸
    5-アセチル-2-エチル-4-［（2-メチルフェニル）アミノ］-6-［4-（メチルスルフィニル）フェニル］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-6-［3-（シクロペンチルオキシ）-4-メトキシフェニル］-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-2-メチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-（シクロプロピルメチル）-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    4-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］安息香酸
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    3-［（5-アセチル-2-エチル-3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル）アミノ］ベンゾニトリル
    4-［5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ］安息香酸
    5-アセチル-6-（3-クロロフェニル）-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-［（3-フルオロフェニル）アミノ］-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-4-［（3-クロロフェニル）アミノ］-2-エチル-6-（3-フルオロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-エチル-4-（ナフタレン-1-イルアミノ）-6-（3-ニトロフェニル）ピリダジン-3(2H)-オン
    5-アセチル-2-（シクロプロピルメチル）-4-［（3,5-ジフルオロフェニル）アミノ］-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オン
    の1つである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記請求項のいずれか一項で定義され、R2がHである式(I)の化合物の製造方法であって、対応する4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体(II)：
    Figure 2005533024
     （式中、R1、R4およびR5は請求項１〜３および７〜１０のいずれか一項で定義された通りである）
    と対応するホウ素酸(IIIa)：
    R3-B(OH)2
    (IIIa)
    （式中、R3は請求項１および６で定義された通りである）
    を反応させることを含む方法。
  14. 請求項１〜１２のいずれか一項で定義され、R2がアリールまたは置換アリールである式(I)の化合物の製造方法であって、対応する4-アミノピリダジン-3(2H)-オン誘導体(IV)：
    Figure 2005533024
     （式中、R1、R3、 R4およびR5は請求項１〜３のいずれか一項で定義された通りである）
    と対応するホウ素(IIIb)：
    R2-B(OH)2
    (IIIb)
    （式中、R2はアリールまたは置換アリール基である）
    を反応させることを含む方法。
  15. 請求項１〜１２のいずれか一項で定義さる式(I)の化合物の製造方法であって、対応する4-ニトロピリダジン-3(2H)-オン誘導体(V)：
    Figure 2005533024
     （式中、R1、R4およびR5は請求項１〜３および７〜１０のいずれか一項で定義された通りである）
    と対応するアミン(VI)：
    Figure 2005533024
     （式中、R2およびR3は請求項１および４〜６のいずれか一項で定義された通りである）
    を反応させることを含む方法。
  16. ホスホジエステラーゼ4の阻害による改善に感受性のある病状または疾病の治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混合されて含む、医薬組成物。
  18. ホスホジエステラーゼ4の阻害による改善に感受性のある病状または疾病の治療のための薬剤の製造における請求項１〜１２のいずれか一項で定義された化合物の使用。
  19. 病状が喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬 または過敏性腸疾患である、請求項１８に記載の使用。
  20. ホスホジエステラーゼ4の阻害による改善に感受性のある病状または疾病に罹患している被験体を治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項で定義された有効量の化合物を該被験体に投与することを含む方法。
  21. 病状が喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬 または過敏性腸疾患である、請求項２０に記載の方法。
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