JPS62228073A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPS62228073A
JPS62228073A JP62000621A JP62187A JPS62228073A JP S62228073 A JPS62228073 A JP S62228073A JP 62000621 A JP62000621 A JP 62000621A JP 62187 A JP62187 A JP 62187A JP S62228073 A JPS62228073 A JP S62228073A
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要〕 本発明は、一般式Ｉ： Ｒ１−Ｃ＝Ｃ）ｌ−ＣＨ２−ＣＩＩ２−Ｒ’　　　　（
１）（式中、 Ｒ１は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基および
アルコキシ基からなる群から選択される１個、２個また
はそれ以上の置換基により置換されたフェニル基を表わ
し、 Ｒ２はピロリル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミシェル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルまたは（低級アルキル）チェニル基であってこれらの
各々がハロゲン原子、低級アルキル基およびアルコキシ
基からなる群から選択される１個、２個またはそれ以上
の置換基で置換されてもよい基を表わし、 Ｒ３は３−カルボキシピペリド−１−イル、３−カルボ
キシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル
または３−カルホ゛キシメチルピロリジン−１−イル基
を表わす）で表わされる新規Ｎ−（ブテニル置換）アザ
複素環式カルボン酸もしくは相当するアミドもしくは低
級アルキルエステル、またはその塩に関する。これらの
化合物は興味深く価値ある薬理学的性質を有する。
〔従来技術〕
この１０年間、中枢神経系における神経伝達物質である
γ−アミノ酪酸（以後ＧＡＢＡと称する）に関する徹底
的な薬理学上の研究が行なわれてきた。
強化されたＧΔＢ八作へ活性は、不安、痛み、てんかん
および筋肉ならびに動作疾患の治療に有効である。さら
に、これらの化合物は鎮静剤として使用されうる。
米国特許第４，３８３，９９９号明細書（スミスクライ
ンベックマン社）において、Ｎ−（４−フェニル−３−
ブテニル）アザ複素環式カルボン酸の幾つかの誘導体、
なかでも４位にフェニル、ｐ−フルオロフェニル、シク
ロヘキシルまたはチェニル基を有する誘導体が記載され
ている。
Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、２２８（１９
８４）　、　１０９およびその次によれば、ｒｌ−（４
，４−ジフェニル−３−ブテニル）ニペコチン酸（ＳＫ
＆Ｆ８９９７６＾と称す）、Ｎ−（４，４−ジフェニル
−３−ブテニル）グバシン（ＳＫ＆Ｆ１００３３０八と
称す）、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−
β−ホモプロリン（ＳＫ＆Ｆ１００５６１と称す）およ
びＮ−（４−フェニル−４−（２−チェニル）−３−ブ
テニル）ニペコチン酸（ＳＫ＆Ｆ１００６０４Ｊと称す
）はＧＡＢＡ吸収の経口的に活性な阻害剤である。
〔発明の詳細〕
ここにおいて、前記一般式Ｉで表わされる新規化合物が
、以下のように、ＧＡＢＡ吸収阻害作用を示し、そして
中枢神経系に有効な薬理学的性質、すなわち、ＧＡＢＡ
活性の選択的強化を有することが見出された。賢くべき
ことに、これらの効果はこれまで知られている化合物の
ものより優れている。
弐Ｔで表わされる化合物は、たとえば、痛み、不安、て
んかん、特定の筋疾患および動作疾患ならびに他の神経
系疾患の治療に、および鎮静剤および催眠薬として使用
されうる。
ここにおいて、ピロリル基は２−ピロリルまたは３−ピ
ロリル基であり、フラニル基は２−フラニルまたは３−
フラニル基であり、ピリジニル（ピリジル）基は２−ピ
リジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル基であり、ピ
ラジニル基は２−ピラジニルまたは３−ピラジニル基で
あり、イミダゾリル基は２−イミダゾリル、４−イミダ
ゾリルまたは５−イミダゾリル基であり、ピラゾリル基
は３−ピラゾリル、４−ピラゾリルまたは５−ピラゾリ
ル基であり、ピリミジニル基は２−ピリミジニル、４−
ピリミジニル、５−ピリミジニルまたは６−ピリミジニ
ル基であり、ピロリジニル基は２−ピロリジニルまたは
３−ピロリジニル基であり、テ）〜ラヒドロフラニル基
は２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフ
ラニル基であり、ピペリジニル（ピペリジル）基は２−
ピペリジル、３−ピペリジルＪなは４−ピペリジル基で
あり、ピペラジニル基は２−ピペラジニル、３−ピペラ
ジニルまたは４−ピペラジニル基であり、チェニル基は
２−チェニル跋たは３−チェニル基である。さらに、ハ
ロゲン原子は、塩素、臭素および弗素原子が好ましい。
低級アルキル基は炭素原子８個以下、好ましくは５個以
下であり、幾つかの好ましいアルキル基はメチル基およ
びエチル基である。低級アルコキシ基は炭素原子８個以
下、好ましくは５個以下であり、いくつかの好ましいア
ルコキシ基はメトキシおよび工Ｉ・キシ基である。
好ましくは、（低級アルキル）チェニル基は３−メチル
チエン−２−イル基である。置換基Ｒ１およびＲ２の特
定の例はＮ−メチルピロル−２−イル基およびＮ−メチ
ルピロル−３−イル基である。
式■で表わされる化合物はたとえば次のようなものであ
る： Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−２−イル）−４−フェ
ニルブドー３−エン−１−イル）二ベコチン酸、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−２−イル）−４−フェ
ニルジ１〜−３−エンー１−イル）グバシン、 Ｎ−（１−（Ｎ−メチルピロル−２−イル）−４−フェ
ニルブドー３−エン−１−イル）−β−ホモプロリン、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−３−イル）−４−フェ
ニルジ１〜−３−エンー１−イル）二ベコチン酸、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−３−イル）−４−フェ
ニルジ１〜−３−エンー１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロル−３−イル）−４−フェ
ニルブド−３−エン−１−イル）−β〜ホモプロリン、 Ｎ−（１−（フラン−２−イル）−４−フェニルブドー
３−エン−１−イル）ニペコチン酸、Ｎ〜（４−（フラ
ン−２−イル）−４−フェニルブドー３−エン−１−イ
ル）グバシン、Ｎ−（１−（フラン−２−イル）−４−
フェニルゾ■・−３−エン−１−イル）−β−ホモプロ
リン、 Ｎ〜（４−くフラン−３−イル）−４−フェニルブドー
３−エン−１−イル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−（フラ
ン−３−イル）−４−フェニルジ１〜−３−エンー１−
イル）グバシン、Ｎ−（１−（フラン−３−イル）−４
−フェニルブドー３−エン−１〜イル）−β−ホモプロ
リン、 Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）ブ１
〜−３−エンー１−イル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−フ
ェニル−４−（ピリジン−２−イル）ブＩ〜−３−エン
ー１−イル）グハシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピ
リジン−２−イル）ブ）〜−３−エンー１−イル）−β
−ホモプロリン、 Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−３−イル）ブド
ー３−エン−１−イル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−フェ
ニル−４−（ピリジン−３−イル）ブドー３−エン−１
−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジ
ン−３−イル）ブドー３−エン−１−イル）−β−ホモ
プロリン、 Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジン−４−イル）ブド
−３−エン−１−イル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−フェ
ニル−４−（ピリジン−４−イル）ブドー３−エン−１
−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピリジ
ン−４−イル）ブＩ・−３−エン−１−イル）−β−ホ
モプロリン、 Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−２−イル）ブド
−３−エン−１−イル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−フェ
ニル−４−（ピラジン−２−イル）ブドー３−エン−１
−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジ
ン−２−イル）ブドー３−エン−１−イル）−β−ホモ
プロリン、 Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジン−３−イル）ブド
ー３−エン−１−イル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−フェ
ニル−４−（ピラジン−３−イル）ブドー３−エン−１
−イル）グバシン、Ｎ−（４−フェニル−４−（ピラジ
ン−３−イル）ブ１ヘー３−エンー１−イル）−β−ホ
モプロリン、 Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４
−フェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコチン酸、 ＋１−（４，−（１−メチルイミダゾール−２−イル）
−４−フェニルゾＩ・−３−エン−１−イル）グバシン
、 Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−４
−フェニルジ１−−３−エンー１−イル）−β−ホモプ
ロリン、 ＋１−（１−（１−メチルイミタ′ゾールー４−イル）
＝４−フェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコチン
酸、 Ｎ−（４−（１〜メチルイミダゾール−４−イル）−４
−フェニルブドー３−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−４
−フェニルジ１〜−３−エンー１−イル）−β−ホモプ
ロリン、 Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−５−イル）＝４
−フェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコヂン酸、 Ｎ−（４−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−４
−フェニルブドー３−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（１−メチルイミク゛ゾールー５−イル）−
４−フェニルゾＩへ−３−エン−１−イル）−β−ホモ
プロリン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−２−イル）ブド−３−エン−１−イル）ニペコ
チン酸、 Ｎ−（１−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−２−イル）ブドー３−エン−１−イル）グバシ
ン、 Ｎ　−（４−（２−メチルフェニル）−１−（Ｎ−メチ
ルピロル−２−イル）ブド−３−エン−１−イル）−β
−ホモプロリン、 Ｎ−（１−＜２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピロル−２−イル）ブドー３−エン−１−イル）ニペコ
チン酸、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−１−（Ｎ−メチル
ピロル−３−イル）ブ１〜−３−エンー１−イル）グバ
シン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−１−（Ｎ−メチル
ピロル−３−イル）ブド−３−エン−１−イル）−β−
ホモプロリン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブド−２−エン−１−イル）二ベコチン酸、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブドー２−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブドー２−エン−１−イル）−β−ホモプロ
リン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−
３−イル）ブド−３−エン−１−イル）ニペコチン酸、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブドー３−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（ピリジン−
３−イル）ブドー３−エン−１−イル）−β−ホモプロ
リン、 Ｎ−（４＝（Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）−４−
フェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコヂン酸、 Ｎ−（１−（Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）−４−
フェニルブドー３−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−３−イル）−４−
フェニルジ１〜−３−エンー１−イル）−β−ホモプロ
リン、 Ｎ−１−（Ｎ−メチルピラゾール−４−イル）−４−フ
ェニルブド−３−エン−１−イル）二ベコチン酸、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−４−イル）−４−
フェニルブドー３−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピラゾール−４−イル）−４−
フェニルブドー３−エン−１−イル）−β−ホモプロリ
ン、 Ｎ−（１−（Ｎ−メチルピラゾール−５−イル）＝４−
フェニルブドー３−エン−１−イル）二ベコチン酸、 Ｎ−（１−（Ｎ−メチルピラゾール−５−イル）−４−
フェニルブド−３−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（１−（Ｎ−メチルピラゾール−５−イル）−４−
フェニルブドー３−エン−１−イル）−β−ホモプロリ
ン、 ＋１−（１−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチ
ルピラゾール−３−イル）ブドー３−エン−１−イル）
ニペコチン酸、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−３−イル）ブドー３−エン−１−イル）グ
バシン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−３−イル）ブドー３−エン−１−イル）−
β−ホモプロリン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−４−イル）ブドー３−エン−１−イル）ニ
ペコチン酸、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−４−イル）ブドー３−エン−１−イル）グ
バシン、 Ｎ−（１−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−４−イル）ブド−３−エン−１−イル）−
β−ホモプロリン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−５−イル）ブドー３−エン−１−イル）ニ
ペコチン酸、 Ｎ−（１−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−５−イル）ブドー３−エン−１−イル）グ
バシン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル
ピラゾール−５−イル）ブドー３−エン−１−イル）−
β−ホモプロリン、 ｒｌ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（１−メチ
ルイミダゾール−２−イル）ブドー３−エン−１−イル
）ニペコチン酸、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ブドー３−エン−１−イル）
グバシン、 Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ブドー３−エン−１−イル）
−β−ホモプロリン、 Ｎ−（４−（３−メチル−２−チェニル）−４＝フェニ
ルブドー３−エン−１−イル）ニペコチン酸、 Ｎ−（４−（３−メチル−２−チェニル）−４−フェニ
ルブドー３−エン−１−イル）グバシン、 Ｎ−（４−（３−メチル−２−ヂエニル）−４−フェニ
ルブドー３−エン−１−イル）ホモプロリン、 およびこれらの塩。
式Ｉで表わされる化合物は役回異性体および光学異性体
として存在してもよく、そしてすべての異性体およびこ
れらの混合物がここに含まれる。
異性体はたとえばクロマトグラフ法または分別結晶のよ
うな一般的方法を用いて分離されうる。
本発明の一実施態様は式■で表わされる化合物の非毒性
の医薬として許容されうる塩である。塩は無機または有
ｉ酸たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
酢酸、乳酸、マレイン酸およびフタル酸から誘導される
ものを含む。
式Ｉで表わされる化合物は、次式■： Ｈ−Ｒ′３　　　　　　　　　　　　　　　（ｎ）（式
中、Ｒ’　３はＲ３と同じ意味を有しただしカルボキシ
基はたとえばエステル基により保護されている。）で表
わされる化合物を、次式■：（式中、Ｒ１およびＲ２、
特許請求の範囲第１項に定義されたものであり、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。）で表わされる化合物でＮ−アル
キル化することにより作られる。この反応は、アルカリ
金属炭酸塩たとえば炭酸カリウムの存在下に不活性溶媒
中、たとえば室温にて、約１日〜１２日間行なわれる。
溶媒はアセＩ・ンまなはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
であるのが都合良い。式Ｉで表わされる化合物は、得ら
れるエステルを、好ましくは室温にて水酸化ナトリウム
水溶液とメタノールまたはエタノールのようなアルコー
ルとの混合物中にて約０．５〜４時間加水分解すること
によっても調製されうる。
式■で表わされる化合物は、適当に二置換されなケトン
をグリニヤール試薬すなわちシクロプロピルマグネシウ
ムプロミドと反応させ、続いて中間体のシクロプロピル
カルビノール誘導体を酢酸中の臭化水素と反応させて開
環することにより調製される。別の条件としては、たと
えばジクロロメタン中の塩化トリメチルシリルおよびヨ
ウ化リチウムを用いることである。
式Ｉで表わされる化合物はヒトにおいて薬理活性を有す
るので有効である。特に、式■で表わされる化合物はＧ
ＡＢＡ吸収阻害剤として有効である。
上記指示について、投与量は使用される式■で表わされ
る化合物、投与形態および所望する治療にしたがって変
化する。しかしながら、一般に、式■で表わされる化合
物約１５ｎ＋ｇ〜約２ｇの投与量で、都合良くは１日１
〜５回投与され、場合により持続した放出形態で満足す
べき結果が得られる。通常は、経口投与に適する投与形
態は医薬用担体まなは希釈剤と式■で表わされる化合物
約２５ｍｇ〜約１ｇとを混合したものである。これらの
濃度では何ら毒性作用は見られなかった。
式Ｉで表わされる化合物は医薬として許容されうる酸付
加塩の形で投与されてもよい。このような酸付加塩形は
遊離塩基形とほぼ同程度の活性を示す。
本発明はまた式■で表わされる化合物またはその医薬と
して許容されうる塩を含む医薬組成物に関するものであ
り、通常、このような組成物は医薬用担体または希釈剤
を含む。本発明組成物は常法にしたがって調製され、た
とえばカプセル剤または錠剤のような一般的形態になる
。
使用される医薬用担体は通常の固形または液状担体であ
る。固形担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア
リン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液状担
体の例としては、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油
および水である。
同様に、担体または希釈剤は当該技術でよく知られた遅
効性物質たとえばグリセリルモノステアレーＩ−または
グリセリルジステアレートを単独またはワックスと混合
したものである。
経口投与用固形担体を使用する場合には、製剤は錠剤化
されるか、粉末もしくはペレッＩ〜形で硬質ゼラチンカ
プセルに入れられるかまたは）・ローチもしくは薬用ド
ロップの形にされる。固形担体の量は広く変化するが、
しかし通常は約２５Ｂ〜約１ｇである。液状担体を使用
する場合には、製剤はシロップ、乳剤、軟質ゼラチンカ
プセルまたは滅菌注射液たとえば水性または非水性液状
懸濁剤の形になる。
本発明の医薬組成物は、混合、造粒および圧縮または適
当な有効成分を様々に混合しおよび溶解して所望の最終
生成物にすることを含む通常の医薬品工業技術にしたが
って作られうる。
投与経路は活性物質を適当なまたは所望の部位へ効果的
に輸送するいかなる経路でもよく、たとえば経口丈たは
非経口であり、経口が好ましい。
以下の記載および以下の例ならびに特許請求の範囲に開
示されている特徴は、別々にまたはそれらの組合わせた
ちの両方ともに、本発明を様々な形で理解するのに重要
である。
く２７） 式Ｉで表わされる化合物およびこれらを含む製剤の調製
方法を次の例でさらに説明するが、しかしながらこれら
により限定されるものではない。
例は幾つかの好ましい実施態様を説明する。
以後、Ｔ、１．ｃ、は薄層クロマ１〜グラフイであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Ｅ　ｔ　ＯＩＩは
エタノールである。
〔実施例〕
例１ シクロプロピル−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）フ
ェニルメタノール無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）
中にマグネシウム末（５，２９ｇ、　０．２２モル）が
懸濁している液へ、テトラヒドロフラン（５０ｍＮ）中
のシクロプロピルプロミド（２６，３５［？、　０．２
２モル）を窒素下に滴加する。最初の発熱がおさまった
後に反応混合物を１時間加熱還流し、その後無水テトラ
ヒドロフラン（５０ｍｆｆｉ）巾のＮ−メチルピロール
−２−イルフェニルケ■・ン（１３，３ｇ、　０．０７
２モル）〔ジエイ、ホワイト（ＪＪｈｉｔ、ｅ＞および
シイ。
マクシリプレイ（Ｇ、ＭｃＧ　ｉ　Ｉ　Ｉ　１ｖｒａｙ
）　、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、（１９７７）　、４２
，４２４８、アール、グリーンハウス（Ｒ，Ｇｒｅｅｎ
ｈｏｕｓｅ）とシイ、ラミレズ（Ｃ，Ｒａｍ１ｒｅｚ）
　。
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、　（１９８５）　、５０．
２９６１　：）を滴加する。反応混合物を３時間加熱還
流後、冷却し飽和し、塩化アンモニウム水溶液（９５ｍ
β）と水（１５０ｍｆ　）を加える。混合物を酢酸エチ
ル（３Ｘ　２００ｍｊ！　）で抽出し、集めた抽出液を
乾燥（ＭｇＳＯ４）する。残渣をシリカゲル上でヘプタ
ン／子■・ラヒドロフラン（９・１）で溶出しながら蒸
発するフラッシュクロマトグラフィにより油状の標記化
合物Ｃ９，９ｇ、４６％）が得られ、これは放置すると
固化する。Ｔ、１．ｃ、ｒｒ−０，３５（ＳｉＯ２、ヘ
プタン／ＴＨＦ（７：　３））。
シクロプロピルカルビノールの開環コ方法Ａ１−ブロモ
−４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フェニ
ルブドー３−エン シクロプロピル−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）フ
ェニルメタノールを酢酸（６０ｍ□に溶かし、酢酸（３
０ｍｆ）と４８％臭化水素酸（］−５５ｍりの混液を５
°Ｃで加える。混液を３０分間撹拌し、水（３００ｍ１
．　）へ注入する。得られたエマルジョンを酢酸エチル
（２Ｘ　１００ｍｊ！　）で抽出する。集めた有機層を
飽和重炭酸ナトリウム溶液とブラインで洗い、そして乾
燥（ｔｅｎｓｏｒ）する。幾らが酢酸を含む濃縮物をシ
リカカラム（メルクアート９３８５）に通しへブタン／
テトラヒドロフラン（１９＋１）で溶出する。
同じ溶媒系でさらにフラッシュクロマトグラフィを行な
うと純粋なプロミド（Ｚ異性体）が得られる。
Ｔ、１．ｃ、　ｒｆ＝０．３５（Ｓｉ（ｌｚ、ヘプタン
／ＴＨＦ（９：１））。
方法Ｂ〔シイ、バルム（Ｇ、Ｂａｌｍｅ）　、ジ仁フォ
ルネ（Ｇ、Ｆｏｕｒｎｅｔ）およびジェイ、ゴア（Ｊ、
Ｇｏｒｅ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、Ｌｅｔｔ　、
　、　（１，９０５）　、　１．９０７　）４−（Ｎ−
メチルピロール−２−イル）−４−７エニルブトー３−
エン−１−イルクロリドおよびヨーシト シクロプロピル−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）フ
ェニルメタノール（６，４６ｇ、２８．４ミリモル）を
ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶がしりヂウムヨージ
ド（４，５６ｉ＋、３１．４ミリモル）を導入する。混
合物を０℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン（３，
６ｍ１２．２８．４ミリモル）を滴加する。０℃で２時
間後、反応混合物を濾過し蒸発すると暗緑色油状物（７
，２ｈ）になる。シリカケル（メルクアート、９３８５
）上でヘプタン／テトラヒドロフラン（１９：］、）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィにより標記化合物
が油状物（６，３ｇ、６４％）（ＥおよびＺ異性体の混
合物）として得られる。Ｔ、１．ｃ、　ｒｆ＝０．２９
（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＴＨＦ（９：　１））。
Ｒ，−Ｎ−（１−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−
４−フェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコヂン酸
エチルエステル ４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フェニル
ブドー３−エンーヨーイルクロリドおよびヨーシト（３
０ｇ、８．７ミリモル）を無水アセ１〜ン（５０ｍｌ）
に溶かし、乾燥炭酸カリウム（４，８ｇ、３４．８ミリ
モル）、ヨウ化すＩ・リウム（１，３ｇ、８，７ミリモ
ル）およびエチルニペコテートのＲ−鏡像体（１，，４
６２ｇ、９．３ミリモル）〔ニー、エム、アッカーマン
（Δ１Ｍ、Δｋｋｅｒｍａｎ　）ら、Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ
、Ｃｈｅｍ、、１９５１゜７０　、８９吐シイ、ベット
ーニ（Ｇ　、Ｂｅｔｔｏｎ　ｉ）ら、Ｇａｚｚ　。
Ｃｈｅｍ、Ｉｔａｌ、、１９７２，１０２，１８９　）
を加える。懸濁液を室温で１０日間撹拌し、濾過し、蒸
発するとゴム状残渣となり、これをシリカゲル（メルク
アート９３８５　）のフラッシュクロマトグラフィによ
り精製する。ヘプタン／テトラヒドロフラン（１９：１
）で溶出すると標記エステル（１，７４ｇ、５４％）が
油状物として得られる。Ｔ、１．ｃ、　ｒｆ＝０．０６
（ＳｉＯ７、ヘプタン／ＴＨＦ（９：　１））。
Ｒ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４
−フェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコチン酸塩
酸塩（ＮＯ−０５−０３５６）Ｒ−Ｎ−（４−（Ｎ−メ
チルピロール−２−イル）−４−フェニルゾ）へ−３−
エン−１−イル）二ベコチン酸エチルエステル（１，７
４ｇ、４．７ミリモル）をエタノール（５０ｍｆ）に溶
かし、ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液（８，９ｍｌ）を加
える。溶液を室温で３０分間撹拌し、０℃まで冷却する
。ｐｉを４Ｎ塩酸溶液て５に調整し、溶液をジクロロメ
タン（４Ｘ２５ｍｆ）で抽出する。集めた抽出液を水（
１，ＯｍＺ）で洗い、乾燥（ＨｇＳＯ＜）する。蒸発残
渣を水（１，００ｍ１）と活性炭で処理する。シリボア
フィルターを通して濾過すると溶液が得られ、これを凍
結−乾燥するとクリーム状固体（１，５３ｇ、８２％）
の生成物が得られる。ＥおよびＺ異性体がＩＰＩ、Ｃに
より分離しうろことが見出された。
例２ Ｎ−（４＝（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルジ１〜−３−エンー１−イル）ニペコチン酸エヂ
ルエステル １−ブロモ−４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−
４−フェニルブド−３−エン（４，５８ｇ、１５．９ミ
リモル）を無水アセＩ〜ン（１１５ｍｔりに溶かし乾燥
した炭酸カリウム（８，７８ｇ、６３．６ミリモル）を
導入し、続いてエヂルニペコテ−１−（３，２５ｇ、２
０．７ミリモル）を導入する。反応混合物を室温で１２
日間撹拌し、濾過し、蒸発すると褐色油状物（６，４ｇ
）が得られる。シリカゲル（メルクアーＩ〜１５１１１
）中で／＼ズブタンテトラヒドロフラン（１９：１．）
により溶出するカラムクロマ）・グラフィにより標記化
金物が油状物（３，６８ｇ、６３％）として得られる。
Ｔ、１．ｃ、　ｒｆ＝０．３１（ＳｉＯ２、Ｔ　ＨＦ　
／ヘプタン（３ニア））。
Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコチン酸塩酸塩
（ＮＯ−０５−０１６５）Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロ
ール−２−イル）−４−フェニルブドー３−エン−１−
イル）ニペコチン酸エチルエステル（２，７５ｇ、７．
５ミリモル）をエタノール＜７０ｍｊりに溶かす。ＩＯ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１４ｍｆ）を導入し、溶液を
室温で３０分間撹拌し、その後０℃まで冷却する。ｐｌ
＋を４Ｎ塩酸溶液で７に調整し、反応混合物をジクロロ
メタン（４Ｘ　１．ＯＯｍ＆）　（エマルジョン）で抽
出する。集めた有機抽出液を飽和ブライン（２０ｎ＋ｊ
りと水（２０ｍｒ）の混液で洗う。層が分離し、水層を
ジクロロメタン（１００社）で洗う。集めた抽出液を乾
＠（Ｎａ２ＳＯ＋）し、パハイフロ°′を通して濾過す
る。Ｐ液を蒸発して残渣を水１５０ｍｎに溶かし、脱色
（木炭）し凍結乾燥する。標記アミノ酸が高密度白色粉
末（Ｚ異性体）（１，８３ｇ、７２％）として得られる
。
Ｔ、Ａ！、ｃ、　ｒｆ＝０．３３（ＳｉＯ□、ジグ００
メタン／メタノール（４：１））。
例３ ２−ベンゾイル−Ｎ−エチルピロール ２−ベンゾイルピロール（参考、例１に記載のようなも
の）　（１０，２７ｇ、０．０６モル）を乾燥Ｎ、１１
−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｊｌりに溶かし、乾
燥Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の水素化ナ
トリウム（２，０１６ｇ、０．０８４モル）（６０％油
状分散液）と−緒にする。反応混合物を室温で１８時間
撹拌し、水（１００ｍｌ）を加える。反応混合物をジエ
チルエーテル（３Ｘ　１００ｍｊ！　）で抽出し、集め
た抽出液に水（２００ｍｉ’）で洗う。有機層を乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌ蒸発すると標記化合物が油状物（１１
，７４ｇ、９８％）として得られる。Ｔ、Ｃｃ、　ｒｆ
＝０．５３）ＳｉＯ２、ジクｏｏメタン／メタノール（
９８：　２））。
このケトンを、例１に記載した方法（方法Ｂを用いる）
により４−（Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブドー３−エン−１−イルクロリドとヨーシトの
混合物へ転化する。
Ｒ−１’１−（（４−Ｎ−エチルピロール−２−イル）
−４−フェニルブドー３−エン−１−イル）ニペコチン
酸エチルエステル ４−（Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４−フェニル
ジ１〜−３−エンー１−イルカロリドおよびヨーシト（
３，１６ｇ、９ミリモル）を無水アセトン（５０ｍｌ）
に溶かし、乾燥炭酸カリウム（４，９７ｇ、３６ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（２，７ｇ、１８ミリモル）お
よびエチルニペコテ−１〜のＲ−鏡像体（１，９３ｇ、
１３．７ミリモル）を導入する。懸濁液を室温で１０日
間撹拌し、濾過し、蒸発すると残渣が得られる。残渣を
シリカゲル（メルクア−１〜９３８５）上でヘプタン／
子Ｉ・ラヒドロフラン（１９：１）で溶出するカラムク
ロマトグラフィにより精製すると標記エステル（１，５
０ｇ、４３％）がゴム状物として得られる。Ｔ、ｎ、ｃ
、　ｒｆ＝０．２１　（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＴＨＦ　
（４：　１））。
Ｒ−Ｎ−（（４−Ｎ−エチルピロール−２−イル）−４
−フェニルゾＩ・−３−エン−１−イル）二ベコチン酸 Ｒ−Ｎ−（（４，−Ｎ−エチルピロール−２−イル）−
４−フェニルブド−３−エン−１，−イル）二ベコチン
酸エチルエステル（０，１４ｇ、　０．４ミリモル）を
、例１で概略した方法により加水分解する。標記酸が凍
結−乾燥固体（５４ｍＨ１３３％＞（Ｚ異性体）として
得られる；鞘、ｐ、５６．５−６０℃（分解）。
例４ Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブドー３−エン−１−イル）グバシンメチルエス
テル ４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フェニル
ブドー３−エン−１−イルクロリドおよびヨーシト（１
，４６ｇ、４．３ミリモル）〈例１）を無水アセトン（
３０ｍｆ）に溶かし、乾燥炭酸カリウム、（２゜３７ｇ
、１７．２ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０，６４５
ｇ、４．３ミリモル）およびグバシンメチルエステル塩
酸塩（０，９９５ｇ、５．６ミリモル）を加える。懸濁
液を室温で５日間撹拌し、例１で記載したように処理す
ると標記エステル（１，１ｇ、７２％）が淡黄茶色油状
物（ＥおよびＺ異性体の混合物）として得られる。Ｔ、
１．ｃ、　ｒｆ−０，０５（ＳｉＣｈ、ヘプタン／ＴＨ
Ｆ（９：１））。
Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブドー３−エン−１−イル）グバシン塩酸塩（Ｅ
およびＺ異性体の混合物）（ＮＯ−０５Ｎ−（４−（Ｎ
−（メチルピロール−２−イル）−４−フェニルブドー
３−エン−１−イル）グバシン（１，０２ｇ、２．９ミ
リモル）を例１に記載の方法により加水分解する。標記
酸が凍結乾燥固体（０，６４ｇ、５２％）として得られ
る；融点：　８１．５−８４℃（ＥおよびＺ異性体）。
Ｎ−’（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−
フェニルブドー３−エン−１−イル）グバシンメチルエ
ステル １−ブロモ−４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−
４−フェニルブドー３−エン（０，６０ｇ、２．０８ミ
リモル）を無水アセトン（２０ｍｆ）に溶かし、乾燥炭
酸カリウム（１，，１０ｇ、８ミリモル）を導入し、続
いてグバシンメチルエステル塩酸塩（０，３７ｇ、２０
８ミリモル）を導入する。反応混合物を室温で１０日間
撹拌し例１で記載されたように処理すると標記エステル
（Ｚ異性体）　（３８０ｍｇ、５２％）が油状物として
得られる。Ｔ、１．ｃ、　ｒｆ＝０．３２（Ｓｉ０２、
ヘプタン／ＴＨＦ（９・１））。
Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−フ
ェニルブドー３−エン−１−イル）グバシン塩酸塩（Ｚ
−異性体）ＮＯ−０５−０２２７Ｎ−（４−（Ｎ−メチ
ルピロール−２−イル）−４−フェニルブドー３−エン
−１−イル）グバシンメチルエステルを例１に記載の方
法により加水分解する。標記の酸が凍結乾燥した白色粉
末（６０＋１．３８％）として得られる：融点７０℃０
例５ シクロプロピルフェニル−（４−ピリジル）メタノール 乾燥テ１〜ラヒドロフラン（５０ｍ１り中のマグネシウ
ム末（２，６５ｇ、Ｏ，１，０９モル）をシクロプロピ
ルプロミド（１３，２ｍｆ、０．１０９モル）で滴加処
理する。反応混合物を、最初の発熱がおさまった後に１
時間還流加熱し、次いで４−ベンゾイルピリジン（１０
Ｍ、　０．０５４５モル）を導入する。還流加熱を２時
間続は反応混合物を冷却し飽和塩化アンモニウム溶液（
７０ｍ４）を加える。この水層を酢酸エチル（３×２０
０ｍｎ）で抽出し、集めた抽出液を乾燥する（ＭｇｓＯ
４）。
蒸発により粗製固形残渣（６，２３ｇ）が得られ、これ
をトルエンから再結晶すると標記のアルコール（２，５
７ｇ、２１％）が得られる。ｍ、ｐ、１７１　１７２℃
。
Ｔｌ！、ｃ、　ｒｆ＝０．０６５（ＳｉＯ□、　Ｔ　Ｈ
Ｆ　／ヘプタン（３ニア））。
１−ブロモ−４−フェニル−４−く４−ピリジル）ブド
ー３−エン シクロプロピルフェニル−４−（４−ピリジル）メタノ
ール（２，４ｇ、１０．６ミリモル）を酢酸（２５ｍｊ
りに溶かす。溶液を０°ｃｔて冷やす。臭化水素の４７
％溶液（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で３．５時
間、および４０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水（
１，０ｏｍりへ注入し、この水層を酢酸エチル（３Ｘ　
５０ｍｆ）で抽出する。集めた有機抽出液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液（４０＋ｎｆ）と飽和ブライン（４０Ｊ
）で洗い、そして乾燥（ＭｇＳＯ＋　）する。
蒸発により粗生成物（３，２６ｇ）が得られ、これをシ
リカゲル（メルクアート９３８５）上のフラッシュクロ
マトグラフィにより精製する。ヘプタン／酢酸エチル（
７：３）で抽出すると油状物（１，３８ｇ、４５％）が
得られ、これを放置すると固化する。Ｔ、１．ａ。
ｒｆ＝０．１３（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル（７
：　３））。
Ｎ−（４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブドー３−
エン−１−イル）ニペコチン酸、エチルエステル １−ブロモ−４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブド
ー３−エン（１，０ｇ、３．５ミリモル）、エチルニペ
コテート（０，７２ｇ、４．６ミリモル）および炭酸カ
リウム、（１，９３ｇ、１４．０ミリモル）を室温で５
日間撹拌する。反応混合物を濾過し蒸発すると残渣が得
られ、これをシリカゲル（メルクアー）−９３１３５）
でのフラッシュクロマトグラフィにより精製する。
ジクロロメタン／エタノール／２５％アンモニウム溶液
（１９０：　９　：　１）で溶出すると標記化合物が油
状物として得られる。Ｔ、！！、ｃ、　ｒｆ＝０．２３
（Ｓｉ０２、Ｃ）１２ｃｆ２／Ｅｔ０１１／Ｎ）１３（
１９０：　９　：　　１　））。
Ｎ−（４−フェニル−４−（４−ピリジル）ブドー３−
エン−１−イル）ニペコチン酸塩酸塩（ＮＯ−Ｎ−（４
−フェニル−４−（４−ピリジル）ブド−３−エン−１
−イル）ニペコチン酸エチルエステルを例１で略述した
方法により加水分解する。
標記酸が凍結乾燥固体として得られる。
例６ ２−メチルフェニル−４−ピリジルメタノール乾燥テト
ラヒドロフラン（５０ｍβ）中のマグネシウム末（３，
２ｇ、０．１３１モル）を２−ブロモＩ・ルエン（１５
ｇ、０．０８７モル）で滴加処理する。反応混合物を、
最初の発熱がおさまった後に１時間還流加熱する。冷浸
、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｆ）中の４−ピリジ
ルカルボキシアルデヒド（１４，３８ｇ、０．１３１モ
ル）をゆっくり導入し、続いて反応混合物を２時間還流
加熱する。反応を例５で示すように行なう（グリニヤー
ル反応）と、標記アルコール（５，９２ｇ、３４％）が
得られる。Ｔｌ！、ｃ、　ｒｆ＝０．２４（Ｓｉ０２、
＃酸エヂル） ４−（２−メチルベンゾイル）ピリジンピリジニウムク
ロロクロメート（９，２９ｇ、４３．１ミリモル）をジ
クロロメタン（５０ｍ□中に溶かし、ジクロロメタン（
３０ｍｆ）中の２−メチルフェニル−４−ピリジルメタ
ノール（５，７２ｇ、２８，７ミリモル）の溶液を加え
る。反応混合物が直ちに暗色になり、室温で２時間撹拌
する。ジエチルエーテル（３５０ｎ＋４りを加え、反応
混合物を″ハイフロ″を通して濾過し、蒸発すると暗色
油状物（１１，２６ｇ）となる。シリカゲル（メルクア
ート９３８５）においてへブタン／テトラヒドロフラン
（４：１）で゛溶出するフラッシュクロマトグラフィを
行なうと標記化合物（２，７４ｇ、４８％）が油状物と
して得られる。Ｔ、１．ｃ、　ｒｆ−０，４５（Ｓｉｎ
２、酢酸エチル）。
このケトンを例１に記載した方法（方法Ａ）により１−
ブロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリ
ジル）ブＩ・−３−エンへ転化する。
Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）ブドー３−エン−１−イル）ニペコチン酸エチルエ
ステル １−ブロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（４−
ピリジル）ブドー３−エン（１，９ｇ、７．６ミリモル
）を無水アセトン（３０ｍｌ）中に溶かし、乾燥炭酸カ
リウム（４，２ｇ、３０．４ミリモル）とエチル三ベコ
チー１−　（２，３９ｇ、１５，２ミリモル）を導入す
る。
懸濁液を１８時間室温で撹拌し、濾過し蒸発すると残渣
が得られる。残渣をシリカゲル（メルクアート９３８５
　）においてへブタン／テトラヒドロフラン（７：３）
で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製する
と標記エステル（０，６７ｇ、４１％）が赤色油状物（
ＥおよびＺ異性体）として得られる。
Ｔ、１．ｃ、　＋（−０，０８（Ｓｉ０２：ヘプタン／
ＴＨＦ（７：３））。
Ｎ−（１−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）ブド−３−エン−１−イル）ニペコチン酸Ｎ−（４
−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）ブド
−３−エン−１−イル）ニペコチン酸エチルエステル（
０，６７ｇ、１．８ミリモル）をエタノ−ル（２０ｍｆ
）に溶かし、ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液（３，４２Ｊ
）を加える。溶液を室温で０．５時間撹拌し、ｐｌ＋を
４Ｎ塩酸で５に調整する。溶液をダウエックス（Ｄｏ田
ｅｘ）５０Ｗ　Ｘ　８イオン交換樹脂（Ｈ＋型）のカラ
ムへ施こす。水、続いて希アンモニア溶液で溶出すると
標記酸（１８０ｍｇ、３０％）が得られる。
例７ ２−メチルフェニル＝（３−メチル−２−チェニル）メ
タノール 例６に記載した方法により、溶媒としてジエチルエーテ
ル（１５０ｍｎ　）を用いて、２−ブロモ１〜ルエン（
３５，５５ｇ、０．２０８モル）、マグネシウム末（５
，１ｇ、０．２０８モル）および３−メチルチオフェン
−２−アルデヒド（２３，６ｇ、Ｏ，１，８７モル）か
ら標記化合物を調製する。収率は３６．０ｇ（８８％）
。Ｔ、ｆ、ｃ、　＋（＝０．３９（ＳｉＯ２、ヘプタン
／ＴＨＦ（７：　３））。
３−メチル−２−（２−メチルベンゾイル）チオフェン ２−メチルフェニル−（３−メチル−２−チェニル）メ
タノール（３６，０ｇ、　０．１６５モル）をジクロロ
メタン（４００ｍＮ）に溶かし、二酸化マンガン（５８
ｇ、０．６６７モル）を加える。反応混合物を１８時間
還流加熱し、冷却し、さらに二酸化マンガン（３０ｇ、
０．３４モル）を導入する；還流をさらに１８時間続け
る。混合物を濾過し蒸発して残渣（３２ｇ）を得、これ
を減圧（０，２ｍｍＨｇ）にて留去する。１０（１−１
２０℃で沸とうする分画（４，８ｇ）と１２０〜１３２
℃で沸とうする分画（２１，、Ｏｇ）を集めると標記化
合物が油状物（２５，８ｇ、７２％）として得られる。
ケトンを、例１の方法（方法Ａ）にしたがって、１−ブ
ロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（３−メチル
−２−チェニル）ブドー３−エンへ転化する。
Ｒ，−Ｎ−（４−（２−メチルフェニル）−４−（３−
メチル−２−チェニル）ブドー３−エン−１−イル）ニ
ペコチン酸エヂルエステル １−ブロモ−４−（２−メチルフェニル）−４−（３−
メチル−２−チェニル）ブドー３−エン（３，０ｇ、９
，３４ミリモル）を無水アセトン（４０ｍｐ）に溶かし
、乾燥炭酸カリウム（１，３８ｇ、１０ミリモル）、ヨ
ウ化カリウム（０，２ｇ、１ミリモル）および゛エヂル
ニペコテ＝Ｉ〜のＲ−鏡像体（１，，５７ｇ、１０ミリ
モル）を導入する。＠濁液を室温で１８時間撹拌し、沢
過し、蒸発して残渣を得る。残渣をシリカゲル（メルク
ア−１−９３８５）上でヘプタン／テＩ・ラヒドロフラ
ン（４：］、）で溶出する゛フラッシュ″′クロマトグ
ラフィにより精製すると、標記エステル（２，４，ｇ、
６５％）が油状物として得られる。Ｔ、１．ｃ　。
ｒｆ＝０．４０（Ｓｉ０２、ヘプタン／ＴＨＦ（７：　
３））。
Ｒ−１ｆ−（４−（２−メチルフェニル）−４，−（３
−メチル−２−チェニル）ブドー３−エン−１−イル）
ニペコヂン酸（Ｎ（１−０５−１）３４０）Ｒ−Ｎ−（
４−（Ｚ−メチル７　ｘ　ニール）−４−（３＝−メチ
ル−２−チェニル）ブ１〜−３−エンー１−イル）ニベ
コチン酸エチルエステル（Ｌ４．ｇ、３．５２ミリモル
）を、例１に概略した方法により加水分解する。標記酸
が固形物（１，］、ｇ、８５％）として得られる；融点
６５−６７℃。
以下急白 例８ シクロプロピル−２−フリルフェニルメタノール 無水テトラヒドロフラン（６ｍｊり中にマグネシウム末
（０，２６ｇ、１０．５ミリモル）が懸濁している液へ
、テトラヒドロフラン（５Ｊ）中のシクロプロピルプロ
ミド（１，２８ｇ、１０．５ミリモル）を窒素下に滴加
する。反応混合物を最初の反応がおさまった後に１時間
還流加熱し、その後に２−ベンゾイルフラン（１２ｇ、
７０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｆ）中の
溶液として加える。反応混合物を例１に記載したように
処理して標記アルコールを油状物として得る。Ｔｌ！、
ｃ、　ｒｆ−０，２３（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＴＨＦ（
７：　３））。
この化合物を例１に記載した方法（方法Ａ）により１−
ブロモ−４−（２−フラニル）−４−フェニルジ１〜−
３〜エンへ直接転化する。
Ｎ−（４，−（２−フラニル）−４−フェニルブドー３
−エン−１−イル）ニペコチン酸エチルエステル １−ブロモ−４−（２−フラニル）−４〜フェニルブド
ー３−エン（０、２３ｇ、０．８３ミリモル）を無水ア
セトン（１０ｍｆ）に溶かし、乾燥炭酸カリウム（０，
４６ｇ、３．３２ミリモル）を加え、続いてエチルニペ
コテ−７ｉｏ、１６ｇ、１ミリモル）を加える。懸濁液
を室温で９日間撹拌し、涙過し、蒸発すると残渣が得ら
れる。残渣をシリカゲル（メルクアーＩ〜９３８５　）
中でカラムクロマＩ・グラフィにかけ、ヘプタン／テト
ラヒドロフラン（７：３）で溶出することにより精製す
ると標記エステル（１４０ｍｇ、４７％〉が油状物とし
て得られる。Ｔ、１．ｃ、　ｒｆ＝０．３６（Ｓｉ０２
、ヘプタン／ＴＨＦ（７：　３））。
Ｎ−（４−（２−フラニル）−４−フェニルブドー３−
エン−１−イル）ニペコチン酸 Ｎ−（４＝（２−フラニル）−４−フェニルジ１〜−３
−エンー１−イル）ニペコチン酸エチルエステル（１３
０ｎ＋ｇ、０．３６ミリモル）を例１に記載の方法によ
り加水分解する。標記の酸が凍結乾燥した固体として得
られる。Ｔｌ！、ｃ、　ｒｆ　＝０．４３（ＳｉＯ２、
メタノール）。
例９ カプセル剤の調製 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｍｇ／のブセルステアリン酸マク゛ネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ラクトース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２００上記成分を十分に混合し、硬質ゼラヂンカプセ
ルへ入れる。このようなカプセルを治療の必要な対象物
へ１日１〜５回経口投与して中枢神経系におけるＧＡＢ
Δ作動活性を強化する。
例１０ 錠剤の調製 成分　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠コーンスター
チ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４６ボリビニルビロリドン ステアリン酸マク゛ネシウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１し造粒する。得られた粒状物を乾燥上
桟りの成分と混合し、そして錠剤へ圧縮する。
このように調製されたカプセル剤または錠剤を経口投与
する。他の弐■で表わされる化合物もまた使用可能であ
る。
薬理学試験 最初に ＤＢＡ／２種のマウスにおいて大きな音により引き起こ
されるけいれんは、抗てんかん薬効果を評価するための
確実なモデルであると考えられる〔たとえば、イー、エ
フ。ピーターセン（Ｅ、Ｎ。
Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　）ら：　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ　、８３（１９８４）　、　２４０およびニー、
ジ仁チャプマン（八、Ｇ、Ｃｈａｐｍａｎ）ら：＾ｒｚ
ｍｅｉｎ、−Ｆｏｒｓｃｈ、１０（１９８４）　、　１
２６１）　、ロータロッド試験および牽引試験（Ｒｏｔ
ａｒｏｄ　ａｎｄ　Ｔｒａｃｔ、１ｏｎｔｅｓｔｓ）を
用いて試験薬の鎮静作用を評価する。
方法 雄のＤＢＡ／２マウス（８±Ｉｇ）をすべての実験で使
用する。動物を１分間ロータロッド（（５ｒｐｍ；ロッ
ド径２．５　ｃｍ　）中で予備訓練する。試験化合物を
腹腔内注射する。２５分後、動物にロータロッド中で２
分間試験を行なう。ロッドに滞まるのに失敗した数を数
える。１０を越える失敗率を最大スコア１０とする。ロ
ータロッド試験の後ただちに、動物を牽引−試験におい
て試験する（例えば、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
　、前出）。この試験において、動物は、細い棒（直径
２．５　ｍｍ）を前足で５秒間握り、そしてこの時間内
に牽引反応（後足の１つで棒を握る）を示すことが要求
される。試験の成績は５秒間の試験時間での牽引反応の
有無に基づく。最後に、牽引試験の後、動物をそれぞれ
室に入れ、ここで３０秒間１１１ｄＢで１．４ｋｔｆｚ
のサイナス音（ｓ　１ｎｕｓｔｏｎｅ　）にさらす。こ
の期間の間、次の挙動が記録された： パ暴走（Ｗｉｌｄ　ｒｕｎｎｉｎｇ）”、間代性けいれ
んおよび死票 試験化合物を蒸留水に溶かすかまたは５％クレモボア中
に懸濁させる。注射量は０．２　ｍｌ／マウスである。
結果 次の第１表において、ロータロッドＥＤ５０／強直性け
いれんＥ　Ｄ　ｓ　ｏの比が試験化合物について示され
る。Ｎｏ−０５−０３４０はＲ−Ｎ−（４−（２−メチ
ルフェニル）−４−（３−メチル−２−チェニル）ブド
ー３−エン−１−イル）ニペコチン酸であり、Ｎｏ−０
５−０３５６はＲ，−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピロール
−２−イル）−４−フェニルジ１〜−３−エンー１−イ
ル）ニペコチン酸である。
第１表 Ｎｏ−０５−０３４０８ Ｎｏ−０５−０３５６２１ ＳＫ＆Ｆ　　　１００３３０八　　　　　　　　　　　
　　　　　　１ＳＫ＆Ｆ　８９９７６Δ　　　　　　　
５ＳＫ＆Ｆ　１００５６１　　　　　　　７以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は、場合によりハロゲン原子、低級アルキル基お
    よびアルコキシ基からなる群から選択される１個、２個
    またはそれ以上の置換基により置換されたフェニル基を
    表わし、 Ｒ＾２はピロリル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジ
    ニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジ
    ニルまたは（低級アルキル）チエニル基であってこれら
    の各々がハロゲン原子、低級アルキル基およびアルコキ
    シ基からなる群から選択される１個、２個またはそれ以
    上の置換基で置換されてもよい基を表わし、 Ｒ＾３は３−カルボキシピペリド−１−イル、３−カル
    ボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イ
    ルまたは３−カルボキシメチルピロリジン−１−イル基
    を表わす） で表わされるフェニルブテン誘導体またはその塩。 ２、Ｒ＾３が３−カルボキシピペリド−１−イルまたは
    ３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリド
    −１−イル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の誘導
    体。 ３、Ｒ＾２がピロリル、フラニル、ピリジニル、ピラジ
    ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、テト
    ラヒドロフラニル、ピペリジニルまたは（低級アルキル
    ）チエニル基であってこれらの各々がハロゲン原子、低
    級アルキル基およびアルコキシ基からなる群から選択さ
    れる１個、２個またはそれ以上の置換基により置換され
    てもよい基を表わす特許請求の範囲第１項または第２項
    記載の誘導体。 ４、Ｒ＾２が２−ピロリル基である特許請求の範囲第１
    項〜第３項のいずれか１に記載の誘導体。 ５、Ｒ＾２が２−フラニル基である特許請求の範囲第１
    項〜第３項のいずれか１に記載の誘導体。 ６、Ｒ＾２が２−イミダゾリル基である特許請求の範囲
    第１項〜第３項のいずれか１に記載の誘導体。 ７、Ｒ＾２がＮ−メチルピラゾリル基である特許請求の
    範囲第１項〜第３項のいずれか１に記載の誘導体。 ８、Ｒ＾２が５−ピリミジニル基である特許請求の範囲
    第１項〜第３項のいずれか１に記載の誘導体。 ９、Ｒ＾２がメチルチエニル基、好ましくは３−メチル
    チエニル基、さらに好ましくは３−メチルチエン−２−
    イル基である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
    １に記載の誘導体。 １０、Ｒ＾１が塩素原子、臭素原子、弗素原子、メチル
    基、エチル基またはメトキシ基で置換されたフェニル基
    である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１に記
    載の誘導体。 １１、複素環式基が低級アルキル基、好ましくはメチル
    、エチル、イソプロピルまたはプロピル基で置換された
    特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１に記載の誘
    導体。 １２、Ｒ＾２がＮ−メチルピロール−２−イル基である
    特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１に記載の誘
    導体。 １３、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基およ
    びアルコキシ基からなる群から選択される１個、２個ま
    たはそれ以上の置換基により置換されたフェニル基を表
    わし、 Ｒ＾２はピロリル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジ
    ニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジ
    ニルまたは（低級アルキル）チエニル基であって、これ
    らの各々がハロゲン原子、低級アルキル基およびアルコ
    キシ基からなる群から選択される１個、２個またはそれ
    以上の置換基で置換されてもよい基を表わし、 Ｒ＾３は３−カルボキシピペリド−１−イル、３−カル
    ボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イ
    ルまたは３−カルボキシメチルピロリジン−１−イル基
    を表わす） で表わされるフェニルブテン誘導体またはその塩を含む
    医薬製剤。 １４、化合物約２５ｍｇ〜約１ｇを含む特許請求の範囲
    第１３項記載の医薬製剤。 １５、ＧＡＢＡ作動活性強化のためおよび／または鎮静
    剤としての使用等のための医薬品を製造するため、次式
    I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基およ
    びアルコキシ基からなる群から選択される１個、２個ま
    たはそれ以上の置換基により置換されたフェニル基を表
    わし、 Ｒ＾２はピロリル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジ
    ニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジ
    ニルまたは（低級アルキル）チエニル基であってこれら
    の各々がハロゲン原子、低級アルキル基およびアルコキ
    シ基からなる群から選択される１個、２個またはそれ以
    上の置換基で置換されてもよい基を表わし、 Ｒ＾３は３−カルボキシピペリド−１−イル、３−カル
    ボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イ
    ルまたは３−カルボキシメチルピロリジン−１−イル基
    を表わす） で表わされるフェニルブテン誘導体またはその塩を使用
    する方法。 １６、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） （式中、 Ｒ＾１は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基およ
    びアルコキシ基からなる群から選択される１個、２個ま
    たはそれ以上の置換基により置換されたフェニル基を表
    わし、 Ｒ＾２はピロリル、フラニル、ピリジニル、ピラジニル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジ
    ニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジ
    ニルまたは（低級アルキル）チエニル基であってこれら
    の各々がハロゲン原子、低級アルキル基およびアルコキ
    シ基からなる群から選択される１個、２個またはそれ以
    上の置換基で置換されてもよい基を表わし、 Ｒ＾３は３−カルボキシピペリド−１−イル、３−カル
    ボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イ
    ルまたは３−カルボキシメチルピロリジン−１−イル基
    を表わす） で表わされるフェニルブテン誘導体またはその塩を製造
    するために、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾′３はそれぞれ上記
    定義のものを表わす。）で表わされる化合物を加水分解
    し、所望により、式 I で表わされる化合物をその塩へ
    転化するかまたは塩を式 I で表わされる化合物へ転化
    することからなる前記式 I で表わされる化合物または
    その塩の製造方法。
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