MXPA06011829A - Derivados de 1-amino-ftalazina, su preparacion, y su aplicacion terapeutica. - Google Patents

Derivados de 1-amino-ftalazina, su preparacion, y su aplicacion terapeutica.

Info

Publication number
MXPA06011829A
MXPA06011829A MXPA06011829A MXPA06011829A MXPA06011829A MX PA06011829 A MXPA06011829 A MX PA06011829A MX PA06011829 A MXPA06011829 A MX PA06011829A MX PA06011829 A MXPA06011829 A MX PA06011829A MX PA06011829 A MXPA06011829 A MX PA06011829A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methoxy
piperidin
amine
methyl
alkylene
Prior art date
Application number
MXPA06011829A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Michel Augereau
Michel Geslin
Gilles Courtemanche
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MXPA06011829A publication Critical patent/MXPA06011829A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Abstract

La invencion se refiere a derivados de 1-amino-ftalazina de formula general (I), donde A, B=alquileno C1-4 opcionalmente sustituido; L = un enlace sencillo o alquileno C1-2; -CH=CH-, opcionalmente sustituido, o -C=C- o cicloprop-1-,2-diilo; R1 = arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2, R3=H, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 o R2 y R3 junto con un atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloprop-1,1-diilo; R4 = H, alquilo C1-5, fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquileno C1-3, alquil C1-3-O-alquileno C1-3, HO-alquileno C1-3, alquil C1-3-X-alquileno C1-3, donde X = S, SO, o SO2; o R4 = RaRbN-alquileno C1-3, arilo, aril-alquileno C1-3, aril-O-, aril-O-alquileno C1-3, aril-alquilen C1-3-O-alquileno C1-3, heteroarilo o heteroaril-alquileno C1-3; R5 = H, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-5, fluoroalcoxi C1-3, HO-alquileno C1-3, -CON, alquil C1-3-X-, donde X = S, SO o SO2; o R5 = RaRbN-alquileno C1-3, arilo, aril-alquileno C1-3, aril-O- o heteroarilo; R6 = H, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-5, fluoroalcoxi C1-3, -CN, RaRbN-, RaRbN-alquileno C1-3, arilo o heteroarilo; R7 = H, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo C1-3, alcoxi C1-5, fluoroalcoxi C1-3, HO-alquileno C1-3, -CN, alquil C1-3-X-, donde X = S, SO o SO2; o R7 = RaRbN-, RaRbN-alquileno C1-3, ReRbNC(O)-, alquil C1-3-CO-, arilo, aril-O- o heteroarilo; R8 = H, halogeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, fluoroalcoxi C1-3; en forma de base o sal de adicion de acido y en forma de hidrato o solvato. Tambien se describe un metodo para preparar y usar los derivados de la invencion con fines terapeuticos.

Description

nuevos compuestos que permitan modular la actividad del receptor el receptor 1 de la Se ha encontrado ahora que compuestos derivados de ftalazina son muy afines y selectivos frente al receptor La presente invención tiene como objeto compuestos de la fórmula A significa un grupo eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos R9 idénticos o diferentes entre B significa un grupo eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos idénticos o diferentes entre y R cada independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo o Rg y R10 forman conjuntamente un enlace sencillo o un grupo L significa un enlace sencillo o un grupo o en donde los grupos y están eventualmente sustituidos con uno o múltiples sustituyentes o L significa un grupo significa un arilo o un en donde los grupos arilo y heteroariio están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales idénticos o diferentes entre R2 y independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo o o R2 y forman junto con el átomo de carbono que los porta un grupo significa un átomo de hidrógeno o un grupo en donde X significa SO o o R4 significa un grupo heteroariio o en donde los grupos heteroariio y están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre significa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo en donde X significa SO o o significa un grupo o en donde los grupos y heteroariio están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre significa un átomo de hidrógeno o de o un grupo arilo o en donde los grupos arilo y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre R7 significa un átomo de hidrógeno o de o un grupo en donde X significa SO o o R7 significa un grupo o en donde los grupos y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre R8 significa un átomo de hidrógeno o de o un grupo Z significa un átomo de hidrógeno o de o un grupo en donde X significa SO o o Z representa un grupo o Z significa un radical o dos radicales Z adyacentes un grupo a y Rb cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo o o Ra y R forman junto con átomo de nitrógeno que porta un heterociclo eventualmente sustituido con uno o mú ltiples grupos u entendiéndose que cuando R2 R3 R5 e y significan todos ellos un átomo de A y B sig nifican un grupo etilenilo y L es un enlace R y no pueden un g rupo fenilo no Los compuestos de la fórmula pueden comprender uno o múltiples átomos de carbono Por lo pueden existir en forma de enantiómeros o de Estos así como sus incluidas las mezclas forman parte de la invención Los compuestos de la fórmula pueden comprender uno o múltiples Por lo pueden existir en forma de isómeros o o Estos así como sus forman parte de la Los compuestos de la fórmula pueden comprender una o múltiples funciones Por lo tanto pueden existir en forma de isómeros Estos isómeros así como sus forman parte de la Los compuestos de la fórmula pueden existir en estado de bases o de sales de adición de Estas sales de adición forman parte de la invención Estas sales se preparan con ácidos farmacéuticamente pero las sales de otros ácidos por para la purificación o el aislamiento de compuestos de la fórmula forman parte ig ualmente de la invención los compuestos de la fórm ula pueden existir en forma de hidratos de a saber bajo la forma de asociaciones o de combinaciones con una o múltiples moléculas de agua de Estos hidratos y solvatos también forman parte de la invención En el marco de la presente invención se entiende en donde t y z pueden tomar los valores de 1 a 6 una cadena o un ciclo carbonado que puede tener t a z átomos de por C puede representar una cadena carbonada que tiene 1 a 3 átomos de un átomo de bromo o un g rupo un g rupo lineal o Como ejemplo se pueden citar los grupos un g rupo un grupo lineal o Como un grupo significa una cadena carbonada divalente con 1 a 3 átomos de lineal o ramificada tal como metilenilo etilenilo etilenilo propilenilo un grupo un g rupo alifático cíclico Como ejemplos se pueden citar los grupos un grupo un radical en donde el grupo alquilo es como el anteriormente un grupo un g rupo en donde el grupo alq uileno es como el definido Como se pueden citar los grupos o un g rupo u n grupo alquilo en el que uno o múltiples átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de Como se pueden citar los grupos un grupo un grupo alcoxi en el que uno o múltiples átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de Como se pueden citar los grupos CH un grupo un g rupo cíclico saturado de 5 a 7 que comprende uno a múltiples heteroátomos tales como átomos de de oxígeno o de Como se pueden citar los grupos piperazin un grupo sistema aromático monocíclico o policíclico que comprende 6 a 14 átomos de preferentemente 6 a 1 0 átomos de Cuando el sistema es al menos uno de los ciclos es Como se pueden citar los grupos un grupo sistema aromático monocíclico o policíclico que comprende 5 a 14 preferentemente 5 a 1 0 miembros y que comprende uno o m últiples heteroátomos tales como átomos de de oxígeno o de Cuando el sistema es al menos uno de los ciclos es Los átomos de nitrógeno pueden estar en forma de Como ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos se pueden citar los grupos Como ejemplos de heteroarilo bicíclicos se pueden citar los grupos En la fórmula general puede sig por un grupo Entre los compuestos de fórmula que son objeto de la invención se puede citar un primer subg rupo de compuestos que se definen del modo A significa un grupo eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos R9 idénticos o diferentes entre B significa un grupo eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos R 0 idénticos o diferentes entre y R cada un átomo de o R9 y R 0 forman juntos un grupo L significa un enlace sencillo o R significa un arilo o un en donde los grupos arilo y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre R2 y R3 independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo heteroarilo o en donde los grupos heteroarilo y están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre significa un átomo de hidrógeno o un grupo o en donde el grupo arilo está eventualmente sustituido con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre R6 significa un átomo de R7 significa un átomo de halógeno o un grupo más un más en un metoxi o un R8 significa un átomo de Z significa un átomo de hidrógeno o o un grupo en donde X significa SO o o Z representa un grupo RaR o Z significa un radical o dos radicales Z adyacentes un grupo Ra y cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo o o Ra y forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos u Entre los compuestos de la fórmula que son objeto de la se puede citar un segundo subgrupo de compuestos que se definen del modo A significa un grupo eventualmente sustituido con un grupo B significa un grupo eventualmente sustituido con un grupo R Rg y cada un átomo de o R9 y R 0 forman juntos un grupo L significa un enlace sencillo o R significa un arilo eventualmente sustituido con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre R2 y R3 independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo significa un átomo de hidrógeno o un grupo y más particularmente un o heteroarilo más un tienilo o un en donde los grupos arilo y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre R5 significa un átomo de R6 significa un átomo de R7 significa un átomo de un o un R8 significa un átomo de Z significa un átomo de un átomo de un grupo más un en donde X significa un átomo de o Z representa un grupo o Z significa un radical o dos radicales Z adyacentes un grupo Ra y cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno o un grupo o En el marco de la presente invención son más particularmente convenientes los compuestos de la fórmula en los que al menos uno de los sustituyentes R7 o es diferente de un átomo de Entre los compuestos de la fórmula que son objeto de la se pueden citar en amina afti i Dihidrocloruro de amina amina 21 Hidrocloruro de 31 ro de Dihidrocloruro de 51 Dihidrocloruro de na amina Dihid rocloruro de 71 metoxifen amina Dihid rocloruro de 1 Dihidrocloruro de 1 Dihid rocloru ro de 1 Dihidrocloruro de 1 Trihidrocloruro de 1 1 Trihid rocloru ro de 1 Dihidrocloruro de 1 1 Dihidrocloruro de 1 Trihid rocloruro de 1 1 Dihid rocloruro de 1 1 Dihidrocloru ro de 1 1 121 Dihid rocloruro de 1 Dihidrocloru ro de Dihidrocloruro de 1 Dih idrocloru ro de 1 Dihid rocloruro de 1 1 Dihidrocloru ro de 1 1 Dihid rocloruro de Dihidrocloruro de Dihid rocloruro de Dihidrocloru ro de Dihid rocloruro de 1 1 Trihidrocloruro de 1 51 De acuerdo con la invención los compuestos de la fórmula general se pueden preparar según el procedimiento que se muestra en el sig uiente esq uema 1 En el esquema 1 los compuestos de partida y los cuando no se describe su forma de preparación se encuentran disponibles en el comercio o aparecen descritos en la o se pueden preparar según métodos que ya han sido descritos o que son conocidos por el experto en la materia Segú n el esq uema 1 el compuesto de la fórmula general se prepara a partir de un compuesto de fórmula general I en la cual R7 y R8 son como se han definido en la fórmula general según la vía por sustitución nucleófila del cloro por la amina del compuesto de fórmula general en la cual R1 3 A y B son se han definido en la fórmula general Esta reacción se puede llevar a cabo por calentamiento de los compuestos de las fórmulas generales y I en un alcohol tal como en presencia de cloruro de seg ún el método descrito por Contreras et 2001 o se puede catalizar mediante un metal de transición tal como por bajo la forma de en presencia de un ligando tal como BI NAP y de una base tal como según el método descrito por Wolfe et 1 1 En el caso en que R3 es un átomo de el compuesto de la fórmula general se puede preparar también por la vía a partir del compuesto de la fórm ula general en la cual y Rs son como se han definido en la fórmula general y en la cual el nitrógeno del ciclo nitrogenado está no en especial por una reacción de aminación reductora con un aldeh ido o una cetona de la fórmula general R R2 en la cual R y R2 son como se han defin ido en fórmula general Esta reacción se puede por en presencia de sódico en un disolvente tal como diclorometano o según uno de los métodos descritos en et 1 61 El compuesto de fórmula general se obtiene por desprotección del compuesto de fórmula general que tiene en el nitrógeno del ciclo nitrogenado un grupo protector PG Este grupo protector puede por un bencilo o un y la desprotección se puede llevar a cabo según los métodos mencionados en Protective Groups in Organic Synthesis 3a John Wiley Nueva York El compuesto de fórmula general se sintetiza haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general I tal como el anteriormente con u n compuesto de la fórmula general según procedimientos anteriormente descritos ya para el compuesto El compuesto de la fórmula general cuando no es de origen se puede preparar de manera análoga a los métodos descritos en la bibliografía et Dostert et La amina de formula cuando no es de origen se puede preparar de manera análoga a los métodos para así como a los métodos descritos en las siguientes Moragues et y Shum et Nucleotides Por la 1 de fórmula general I se puede obtener por calentamiento de la de fórmula general en cloruro de La 2 de fórm ula general se puede preparar a partir de un ácido de tipo de fórmula general por calentamiento en un alcohol tal como en presencia de hidrato de por El ácido de tipo de fórmula general se puede sintetizar a partir de un ácido de tipo de fórmula general por intercambio y posterior reacción con un cloruro de ácido de fórmula general o con una amida de de tipo de fórmula El intercambio se puede llevar a cabo por medio de en tetrahidrofurano a En el caso en que R4 significa un átomo de hid el cloruro de ácido de fórmula general se reemplaza por dimetilformamida Los compuestos de fórmula se pueden obtener a partir del compuesto de fórmula y de especialmente segú n el método descrito por Wein reb 981 381 381 El ácido de tipo de fórmula general se puede obtener también por medio de otras reacciones tales por la reacción de Friedel y Crafts sobre un compuesto de fórmula general I en presencia de un compuesto de fórmula general Esta reacción se efectúa en presencia de cloruro de aluminio en un disolvente tal como La invención como objeto los compuestos de las fórmulas y I sig en las cuales R7 y R8 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórm ula se proporcionan ejemplos de preparación de compuestos de la fórmula y I Los compuestos de la fórmula son muy afines y selectivos con respecto al receptor 1 de la Hormona Concentradora de Melanina MCH Ensayos vitro han demostrado la afinidad de los compuestos por los receptores MCH en particu por MCH Al ser la MCH u n importante regulador de la ingesta las pequeñas moléculas no capaces de antagonizar su acción estimulante del receptor MCH representan una terapia de elección para tratar los problemas metabólicos debidos a la obesidad y a De el empleo de un antagonista de receptores tal como por los Laboratorios confirma el importante papel de la MCH en la regulación del eq uilibrio energético y el desarrollo de la obesidad et Curr Med Chem 21 Los compuestos seg ún la invención representan por una terapia de elección para el tratamiento de enfermedades que cursan con trastornos de regulación equilibrio así como para el tratamiento del desarrollo de la obesidad La MC H es un antagonista fu ncional del sistema contrarrestando los efectos del mismo sobre la ingesta alimentaria y sobre el eje et Am J Physiol 1 interviene en la regulación del eje y en la respuesta al estrés a través de la liberación de CRF hipotalámica et al J Neuroendocrinol 1 La utilización de un antagonista del receptor ha confirmado recientemente el efecto ansiogénico de la MCH el preparado presenta un perfil ansiolítico antidepresivo en diferentes modelos animales tales como el conflicto social y la natación forzada en la así como la separación de la madre en cobayas et Curr Med Chem Por lo las moléculas antagonistas del receptor poseen interés terapéutico en la depresión la La CH parece intervenir en otros sistemas de Debido a su localización testicular et Biology of Reproduction e hipotalámica del Vial et Peptides y debido a sus efectos estimulantes de la actividad sexual en la rata macho et Peptides y de la secreción de la hormona luteinizante et Biology of Reproduction la MCH parece por en las funciones se ha observado que la MCH interviene en los comportamientos relacionados con las funciones aumentando la extinción de la conducta de evitación pasiva en la lo que sugiere que se podría utilizar un antagonista del receptor de en los trastornos de memoria et Peptides De esta los compuestos según la invención pueden representar la terapia de elección en el tratamiento de los trastornos de De este los compuestos de la invención encuentran aplicación especialmente en tratamiento de la trastornos metabólicos y sus patologías asociadas tales como trastornos síndrome en el tratamiento de patologías relacionadas con el estrés tales como ansiedad y depresión así como en el tratamiento de todas las restantes enfermedades que implican un mal funcionamiento relacionado con el receptor tanto de tipo central como De esta de acuerdo con otro de sus la invención tiene como objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente o también u n hid rato o un Según otro de sus la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden a modo de principio al menos un compuesto según la invención Estas composiciones farmacéuticas comprenden u na dosis eficaz de al menos un compuesto según la o una sal farmacéuticamente un hidrato o solvato de dicho así como al menos un excipiente farmacéuticamente Dichos excipientes se seleccionan en fu nción de la forma farmacéutica y el modo de administración entre los excipientes habituales conocidos por el experto en En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración sublingual transdérmica o el principio activo de la fórmula o su solvato o hidrato se puede administrar en forma de administración mezclada con excipientes farmacéuticos a animales o seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriormente Las formas de administración unitaria apropiadas comprenden formas por vía oral tales como cápsulas blandas o g rán ulos y soluciones o suspensiones formas de administración sublingual por formas de administración intramuscular o formas de administración e Para la aplicación los compuestos según la invención se pueden utilizar en pomadas o Por una forma de administración unitaria de un compuesto seg ún la invención en forma de puede comprender las sig uientes Compuesto segú n la invención anitol 75 mg Croscarmelosa sódica mg Almidón de maíz 1 mg mg Estearato de mag nesio mg Las citadas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de mg a 800 mg de principio activo por más particularmente de 5 mg a 200 mg segú n la forma Puede haber casos en que resulten más apropiadas dosificaciones más elevadas o más dichas dosificaciones no se apartan del alcance de la Seg ún la práctica la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo con el modo de administración el peso y la respuesta de dicho De acuerdo con otro de sus la presente invención se a un método de tratamiento de las patologías anteriormente que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la o de una de sus sales farmacéuticamente o hidratos o Los ejemplos sig uientes describen la preparación de compuestos segú n la invención Estos ejemplos no son limitativos y sólo ilustran la presente invención Los números de los compuestos citados como ejemplos hacen referencia a los indicados en Tabla I En las preparaciones se describen los métodos de síntesis de los diferentes intermedios que permiten obtener los compuestos según la invención Todos estos intermedios se obtienen de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto en la Los puntos de fusión se expresan en grados Se les ha medido con un dispositivo de Kóffier en la un dispositivo de FP62 en la o un dispositivo Büchi B540 en la Las condiciones de análisis por cromatog rafía líquida acoplada a espectrometría de masa son las Para la parte de cromatografía columna simmetry C 18 1 x 50 Eluyente A H20 de pH Eluyente B CH3CN de Gradiente de 1 de A a de B en 1 0 y posterior elución por de B durante 5 Caudal I nyección de 2 µ? de solución a en metanol Los productos se detectan en UV a 21 0 Para la parte de espectrometría de Modo de ion electrospray Barrido de 1 20 a 1 500 Las características analíticas de los productos son la relación del ión M y el tiempo de retención del pico observado en UV y expresada en Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón N se han llevado a cabo a 250 M Hz o a 300 M Hz sobre dispositivos Las abreviaturas utilizadas para caracterizar las señales son las sig s m d t q Los poderes de rotación de los productos ópticamente activos se caracterizan por su concentraciones c de las soluciones analizadas se expresan en gramos por 100 La cuantificacion de sales y solvatos se determina con ayuda del análisis de de la dosificación de agua por la técnica de y de la integración de señales características de los disolventes en RMN En la Tabla I se recogen los compuestos según la invención y sus características analíticas sales y O O o O n o en o o o o o en O n o O o Oí Ol en o en o Ül o n en o O O OI Ejem plo 1 puesto 1 am ina 1 Ácido Una solución de ácido 21 en 50 mi de TH F se bajo argón a a continuación se gota a una solución de 1 M en hexano 45 La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a se gota a cloruro de benzoílo g La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y 30 min a durante 18 horas a temperatura La mezcla se hidroliza con 1 00 mi de agua se lava con acetato La fase acuosa se acidifica por adición de ácido clorhídrico 5 N y se extrae con acetato La fase orgán ica obtenida se lava con y se seca sobre sulfato sódico an Después de filtrar y evaporar bajo presión reducida se obtienen g de un aceite incoloro que se utiliza sin 1 A una solución de de ácido en 50 mi de etanol se ag regan 1 g 0 de hidrato de y se lleva a reflujo du rante 2 horas y 30 min La mezcla de reacción se enfría y se El precipitado obtenido se lava con etanol y se seca bajo presión reducida a Se obtienen 740 mg del producto en forma de sólido PF 253 RMN d en ppm d J2 J J La se disuelve en 7 mi de cloruro de La solución se calienta durante 2 horas a La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente se vierte lentamente en 200 mi de bajo A la mezcla se agita a se alcaliniza con una solución de sosa al y se extrae con La fase orgánica se lava con luego con y se seca sobre sulfato sódico Tras la filtración y evaporación bajo presión se obtienen 750 mg de producto en forma de polvo de color PF 271 RMN d en ppm d J A una suspensión de 350 mg de en 6 mi de se agregan mg de y 69 mg de cloruro de La mezcla se calienta a durante 20 La mezcla de reacción se enfría a temperatura se hidroliza con 50 mi de y se alcaliniza a pH 10 con sosa A se extrae la mezcla con acetato La fase orgánica se lava con se seca sobre sulfato sódico anhidro se evapora bajo presión El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice El aceite amarillo obtenido de este modo forma un sólido por trituración en éter Tras la filtración y se obtienen 275 mg de producto en forma de polvo de color PF 475 RMN 1H d en ppm d J J2 J J Ejemplo Ácido A una solución de de metilo 33 en 50 mi de bajo agitación a temperatura se agregan sucesivamente g de cloruro de y una solución de cloruro de ácido 33 La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente a se vierte en 200 mi de agua helada bajo La mezcla hidrolizada se extrae con La fase orgánica se lava con una solución saturada de carbonato después con se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión El extracto bruto se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice etílico El éster metílico obtenido de esta forma se disuelve en 80 de metanol y se le agregan 17 mi de sosa La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente y durante 3 horas a A se evapora el metanol bajo presión La solución residual se diluye con 100 mi de se acidifica por adición de ácido clorhídrico y se extrae con La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora bajo presión Se obtiene un sólido de color blanco PF d en ppm d J J Este producto se prepara a partir del ácido obtenido en la etapa según el método descrito en la etapa del Ejemplo 313 RMN d en ppm d Este producto se prepara a partir de obtenida en la etapa según el método descrito en la etapa del Ejemplo 331 RMN 1H d en ppm d J J En un tubo bajo argón se introducen 400 mg de en solución en 5 mi de 276 mg de 163 mg de 6 mg de BINAP 1 y mg de El tubo se cierra herméticamente y la mezcla se agita a durante 24 Después de volver a temperatura la mezcla de reacción se hidroliza con una solución de y se extrae con acetato La fase orgánica se lava con a se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice El producto oleoso obtenido forma un sólido por trituración en éter Se obtienen 270 mg de producto en forma de polvo de color PF 485 RMN d en ppm d Ejemplo amina A una solución de 25 g de cloruro del ácido en 450 mi de agitada a bajo se de forma g de hidrocloruro de A la mezcla agitada a se a continuación y 51 mi de La mezcla de de color se agita a temperatura ambiente durante 3 La mezcla se hidroliza con 250 mi de agua se extrae con La fase orgánica se lava con 100 mi de HCI 150 mi de NaOH a con agua y con Se seca sobre sulfato sódico se filtra y evapora a Se obtienen g de aceite anaranjado que se purifican sobre columna de usando como eluyente diclorometano a una mezcla de Se obtienen g de aceite de color amarillo 196 RMN d en ppm d J J Ácido Una solución de g de ácido benzoico en 150 mi de tetrahidrofurano se bajo a en un baño de hielo Se gota a 100 mi de una solución de en hexano durante aproximadamente 1 vigilando que la temperatura no exceda de A mitad de la se señala la formación de un precipitado de color beige que corresponde a la formación de carboxilato de Tras la la mezcla se agita a durante 1 a se gota a una solución de g de en 20 mi de La mezcla de reacción se agita a durante 1 se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejando que la temperatura aumente progresivamente hasta temperatura ambiente durante 18 La mezcla se hidroliza con 100 mi de se basifica a pH 12 con ayuda de una solución de NaOH y se extrae con éter metílico de La fase acuosa que contiene el carboxilato se acidifica con una solución de HCI 5N hasta pH y se extrae con La fase de diclorometano se lava con se seca sobre sulfato sódico se filtra y se El producto cristaliza en éter tras la filtración y se obtienen g de cristales blancos PF 287 RMN 1H d en ppm d J J2 J J J A una solución de g de ácido en 150 mi de etanol se agregan mi de hidrato de y se lleva a reflujo durante 2 La mezcla de reacción se enfría y se El precipitado obtenido se lava con etanol a se seca bajo presión reducida a Se obtienen 19 g de un sólido blanco PF 283 RMN d en ppm d J 9 J2 J J J 1 Se disuelven 19 g de en 100 mi de cloruro de La solución se calienta durante 2 horas a La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente a se vierte lentamente en 500 mi de agua a bajo la mezcla se agita a se alcaliniza por adición de una solución de sosa al y se extrae con La fase orgánica se lava con luego con y se seca sobre sulfato sódico Después de filtrar y evaporar bajo presión se obtienen g de un polvo de color beige PF 301 RMN d en ppm d J J J J2 J 1 A una suspensión de 8 g de 1 en 50 mi de se agregan g de y g de cloruro de La mezcla se calienta a reflujo de aceite a durante 7 La mezcla de reacción se enfría a temperatura se hidroliza con 50 mi de una solución acuosa saturada con sódico a se extrae con acetato La fase orgánica se lava con se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora bajo presión El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice El aceite amarillo obtenido de esta manera forma un sólido por trituración en éter Después de filtrar y se obtienen g de polvo blanco PF 455 d en ppm d J J J2 J Ejemplo acetamida g de preparada según Dostert et Journal of Medicinal se disuelven en 45 mi de y se agregan g de carbonato de potasio y g de La mezcla se agita y se calienta a reflujo durante 18 Después de la acetona se evapora Se agrega agua al residuo y se extrae con La fase orgánica se extrae con ácido clorhídrico La fase acuosa ácida obtenida se alcaliniza con sosa 1N y se extrae con El extracto se lava con se seca sobre sulfato sódico anhidro se evapora bajo presión El residuo obtenido se filtra sobre gel de sílice Se obtienen g de un aceite de consistencia pastosa 309 RMN H d en ppm d J Se vierten 4 g de en 13 mi de ácido clorhídrico La mezcla se calienta a reflujo durante 4 se a en un baño de se alcaliniza con sosa al y se extrae 3 veces con acetato Los extractos combinados se lavan con se secan sobre sulfato sódico y a se evaporan bajo presión Se obtienen g de un producto oleoso 267 RMN 1H d en ppm d CH Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de y 1 Ejemplo Ácido Este compuesto se obtiene según modo operatorio descrito en por reacción de cloruro del ácido y de ácido tras intercambio de Se le utiliza en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de 259 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 277 RMN d en ppm d J J2 J 3 1 J 1 J 1 amina Este compuesto se obtiene segú n el modo operatorio descrito en 1 por reacción de con Ejem plo 6 1 1 Ácido ina Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en 1 por reacción de cloruro del ácido y del ácido después del intercambio Se utiliza bruto en la reacción sig Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en 1 por reacción del ácido no con hidrato de 273 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en 1 por reacción de ona con cloru ro de PF M 291 RMN H d en ppm d J J J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 ftalazina con Ejemplo amina Ácido Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de cloruro del ácido y del ácido después del intercambio Se utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 283 RMN d en ppm d J 9 J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF ettler 301 RMN H d en ppm d J J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de descrita en con Ejemplo Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 descrita en con Ejemplo Ácido Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de cloruro del ácido y del ácido después del intercambio Se utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 283 RMN d en ppm d J J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 301 RMN d en ppm d J J2 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 descrita con Ejemplo Ácido Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de cloruro del ácido y del ácido después del intercambio Se utiliza bruto en la reacción na Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 313 RMN d en ppm d 9 J2 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de ona con cloruro de PF 331 d en ppm d J J2 J le Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 ftalazina con Ejemplo Dihidrocioruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de descrita en con Mediante tratamiento con éter se forma un precipitado que se se lava con éter y se seca bajo presión El hidrocloruro obtenido se encuentra bajo la forma de un sólido Ejemplo 3 g de metílico se disuelven en 80 mi de metanol y 10 mi de sosa La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura El metanol se evapora bajo presión y el concentrado se acidifica con ácido clorhídrico El precipitado formado se filtra y se Se obtienen g de ácido en forma de un sólido El ácido 13 se disuelve parcialmente en 300 de etanol a se agregan mi de hidrato de La mezcla se calienta a reflujo durante 6 Después de el precipitado formado se filtra y se Se obtienen g de un sólido blanco 207 RMN d en ppm d j J 1 1 g de y 10 de cloruro de fosforilo se calientan a durante 2 Después de volver a temperatura la mezcla de reacción se gota a en 50 mi de agua a la mezcla se alcaliniza con sosa 6N y se extrae con La fase orgánica se lava con se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión Se obtiene 1 g de un sólido de color beige PF 225 RMN d en ppm d J J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 descrita en con Ejemplo amina Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 descrita en con Ejemplo Ácido Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de cloruro del ácido y del ácido después del intercambio Se utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de 267 R N d en ppm d J J J J2 2 J 2 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 285 RMN 1H d en ppm d J J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo amina Ácido Este compuesto se sintetiza según método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de 205 RMN d en ppm d J J 9 J2 J J 9 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 223 RMN d en ppm d J J J 9 J2 J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza según método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de 267 RMN H d en ppm d J2 J J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 285 RMN H d en ppm d J J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza haciendo reaccionar benzoato metílico con cloruro de mediante la reacción de seguida de la saponificación del éster según el método descrito en Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de 297 RMN d en ppm d J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de RMN 1H d en ppm d Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza haciendo reaccionar benzoato metílico con cloruro de propionilo mediante la reacción de seguida de la saponificación del éster según el método descrito en Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de RMN H d en ppm d J J J J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de RMN d en ppm d J J J J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo Hidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción ácido no con hidrato de 184 RMN 1H d en ppm d J2 J J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de RMN d en d J 2m7 J2 J Hidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con El hidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Por precipitación en éter se obtiene un polvo de color PF RMN d en J2 de COOH no Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de PF RMN d en ppm d 9 J2 J J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 235 RMN d en ppm d J J2 J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido i i Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de cloruro del ácido carboxílico y del ácido después del intercambio Se utiliza bruto en Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 297 RMN H d en d 9 J2 J 9 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 315 RMN d en ppm d J J J2 J Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de ftalazina con Por tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter se forma un precipitado que se se lava con éter dietílico y se seca bajo presión El hidrocloruro obtenido está en forma de sólido de color Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 287 RMN d en ppm d J2 J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 305 RMN d en d J J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 321 RMN d en ppm d 9 J2 J 9 J J J 1 Este compuesto se obtiene según modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 338 RMN d en ppm d J 9 J2 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 ftalazina con Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF RMN d en ppm d 9 J2 J J 9 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de El producto es excesivamente impuro para una descripción Se le introduce tal cual en la reacción de aminación 263 Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 impura con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en seguida de una cristalización en éter Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 267 RMN d en ppm d J J 9 J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 285 RMN d en ppm d J 9 J2 J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo 1 Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 233 RMN d en ppm d J 0 J2 J J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 251 RMN d en ppm d J J 9 J2 J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con Ejemplo i azi Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de RMN d en ppm d J J2 J J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 249 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con 453 RMN d en d J J 7 J 8m03 J 9 Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido no con hidrato de PF 271 RMN d en ppm d 9 J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 289 RMN H d en ppm d J J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con El producto cristaliza en éter 301 d en ppm d J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de PF 297 RMN d en ppm d J 9 J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 315 RMN d en ppm d J J J 9 En el curso de esta el producto principal es 319 diclorado d en ppm d J J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 ftalazina con Ejemplo de I en 1 A una solución de 319 mg de en en 3 mi de etanol se agregan 280 mg de carbonato de potasio y mi de La mezcla se agita a durante 4 El etanol se evapora y el residuo se recoge en agua y se extrae con El extracto orgánico se lava con se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice a Se obtienen 287 mg de producto 356 31 Trihidrocloruro de ina Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en 1 por reacción de 1 ftalazina con El trihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter concentración seg cristalización Ejem plo 1 i na Ácido Este compuesto se sintetiza seg ún el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en 1 por reacción del ácido con hidrato de PF 191 RM N H d en ppm d J2 J J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 209 RMN H d en ppm d J J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Cristaliza en éter PF 399 RMN d en ppm d J J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de PF 313 RMN d en ppm d J 3 J 9 9 J2 J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de ona con cloruro de PF 331 RMN H d en ppm d J 9 J2 Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 ftalazina con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de PF 313 RMN d en ppm d Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de ona con cloruro de PF 331 H d en ppm d J2 J J Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 ftalazina con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de nafta Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Cristaliza en éter PF 317 RMN d en ppm d J2 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de PF 313 RMN d en ppm d J2 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de ona con cloruro de PF 331 RMN H d en ppm d J 9 J2 J 9 Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de ftalazina con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 281 RMN H d en ppm 9 J2 J J 9 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 331 RMN d en ppm d J 9 J2 J 9 Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo talen Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 259 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 277 RMN d en ppm d Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con Ejemplo Trihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Tras la precipitación en fase acuosa a pH 4 y posterior filtración y se obtiene un polvo de color PF ettler 258 RMN d en ppm d 9 J2 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 254 RMN d en ppm d 9 J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 272 RMN d en ppm d J 9 Trihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con El trihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en alcohol Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con PF 333 RMN d en ppm d J2 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de 329 RMN d en ppm d Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 347 RMN d en ppm d J 9 J2 J 9 Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con PF 285 RMN H d en ppm d Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de PF 281 RMN H d en ppm d 9 J2 J 9 J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en 1 por reacción de ona con cloruro de PF 299 RM N H d en ppm d 2 J 1 9 J2 1 98 J 9 1 Dihidrocloruro de nafta I e eti I perid i azi ina Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en 1 por reacción de 1 con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorh ídrico en isopropanol y siguiente cristalización en acetato Ejem plo puesto Dihidrocloruro de na 41 Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción sig na Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 283 RMN d en ppm d 9 J2 J J 9 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 301 RMN d en ppm d J 9 J2 J 9 Dihidrocloruro de ta Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico y siguiente cristalización en éter Ejemplo Dihidrocloruro de Una mezcla de 597 mg de y de de pirldlnio se callenta a durante 45 La mezcla de reacción se enfría a se agrega sosa Se forma de precipitado que se lava con con y se seca bajo presión Se obtienen 500 mg de un polvo de color 461 RMN H d en ppm d J 1 A una solución de 480 mg de en 6 mi de diclorometano se agregan 558 mg de y mi de La mezcla se agita a temperatura bajo durante 2 Se hidroliza con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrae con La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico se filtra y se evapora bajo presión Se obtiene un aceite de color que se utiliza tal cual en la reacción Dihidrocloruro de A una solución de mmol de i ilo en 4 mi de tolueno se agregan mi de una solución acuosa 2N de carbonato 70 mg de ácido y 18 mg de La mezcla se agita a durante 6 horas en un tubo taponado bajo A la mezcla de reacción enfriada se agrega sosa 1 N y se extrae con acetato La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico se filtra y evapora bajo presión Después de la purificación por cromatografía de columna a se obtienen 150 mg de 521 R N 1H d en d J 9 Ejemplo per Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 267 R N H d en d J 8 J 8 no 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 285 RMN H d en ppm d J J2 J Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con Ejemplo Dihidrocloruro de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 286 RMN d en ppm d J J2 J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de 305 RMN d en ppm d J 9 9 J2 2 J 2 Dihidrocloruro de n Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico y siguiente cristalización en éter Ejemplo Dihidrocloruro de nafta Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con Se le utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 333 RMN d en ppm d 9 J2 J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 351 RMN d en ppm d J 9 J2 J 9 Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de metílico Una solución de g de benzoato metílico en 50 mi de diclorometano se agita a se gota a 23 mi de una solución de tribromuro de boro en La mezcla se agita a durante 1 hora a se hidroliza con 100 mi de La fase orgánica se lava con se seca sobre sulfato sódico se filtra y se evapora bajo presión El residuo se purifica sobre columna de sílice etílico Se obtienen 4 g de producto de color RMN d en ppm d J J metílico Una solución de 1 g de benzoato metílico en 20 mi de tetrahidrofurano se agita a temperatura bajo nitrógeno a se agregan 200 mg de una suspensión oleosa de hidruro sódico al La mezcla se agita durante 30 min a se en g de La mezcla de reacción se agita durante 24 horas se hidroliza con una solución acuosa de cloruro de y se extrae con acetato La fase orgánica se lava con agua y con se seca sobre sulfato sódico se filtra y se evapora bajo presión El en forma de aceite de color se utiliza sin purificar en la reacción 343 Ácido Una solución de aproximadamente mmol de metílico en 10 mi de tolueno se bajo y se le agregan 330 mg de ácido 84 mg de paladio y mi de una solución acuosa 2N de carbonato La mezcla se agita a durante 6 horas en un tubo bajo A la mezcla de reacción enfriada se agrega se lava con acetato etílico a tras la acidificación se extrae con La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico se filtra y se evapora bajo presión El en forma de sólido de color se utiliza sin purificar en la reacción 257 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido con hidrato de PF 253 RMN d en d J J 1 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de PF 271 RMN 1H d en ppm d J Dihidrocíoruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de 1 con 475 R N H d en ppm d J J El dihidrocíoruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo de Ácido Este compuesto se sintetiza según el método descrito en haciendo reaccionar ácido previamente tratado con con El producto se utiliza bruto en la reacción Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción del ácido benzoico con hidrato de PF 297 RMN d en ppm d 9 J2 J J 9 Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con cloruro de Este compuesto oleoso se utiliza tal cual en la reacción Dihidrocloruro de Este compuesto se obtiene según el modo operatorio descrito en por reacción de con RMN H d en ppm d J J 9 El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Una solución de 120 de en 4 mi de diclorometano se bajo a a se le gota a mi de una solución molar de tricloruro de boro en La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a durante 30 min a temperatura Se hidroliza con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrae con La fase orgánica se lava con se seca sobre sulfato sódico se filtra y se evapora bajo presión El residuo se purifica sobre una columna de sílice a Se obtienen 58 mg de producto en forma de un polvo de color PF 429 78 RMN H d en ppm SO d J J J J J El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo La manipulación se lleva a cabo bajo atmósfera inerte En un matraz de tres cuellos de 500 mi se introducen 1 g de paladio sobre carbono al y 100 mi de A esta mezcla agitada a se gota a durante 1 hora una preparada de g de en 50 mi de etanol y mi de ácido La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 Después de volver a temperatura el etanol se evapora bajo presión A la mezcla se alcaliniza a pH 12 con sosa y se extrae con La fase orgánica se lava con agua saturada con cloruro se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión El aceite amarillo obtenido de concentra en éter diisopropílico para obtener un sólido Después de filtrar y secar al en presencia de anhídrido se obtienen g de PF 365 88 RMN d en ppm d J J J2 J J J A una solución de 500 mg de en 5 mi de etano se agregan 183 mg de La mezcla se agita durante 30 bajo y se agregan 378 mg de La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura y se hidroliza con agua y sosa El extracto con diclorometano se lava con agua saturada en cloruro se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión residuo se purifica sobre una columna de sílice Después de cristalizar en éter se obtienen 300 mg de polvo PF 480 R N H d en ppm d J J2 J J Este método de aminación reductora se ha utilizado con múltiples aldehidos o ya descritos en la Los compuestos sintetizados se describen en la Ejemplo 149 y y A una solución de 500 mg de en 5 mi de etanol se agregan 232 mg de y mi de de La mezcla se agita durante 18 bajo a temperatura ambiente a se agregan 58 mg de sódico en solución en 2 mi de La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y se El filtrado se evapora a sequedad se purifica por cromatografía sobre columna de sílice a Después de cristalizar en éter se obtienen 480 mg de polvo El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico y siguiente cristalización en éter Los enantiómeros se separan por cromatografía líquida sobre fase quiral Chiralpak AD No se ha determinado su configuración Estos productos contienen algo de isohexano PF 519 RMN d en ppm J J J J J2 J PF 519 RMN H d en ppm J J J J J2 J Ejemplo Dihidrocloruro de Este producto se obtiene por reducción del correspondiente éster metílico que se ha preparado por el método de aminación reductora descrito en utilizando Una solución de 400 mg de carboxilato metílico en 6 mi de se agrega lentamente sobre una suspensión de 59 mg de hidruro de en 6 mi de agitada a La mezcla de reacción se agita a durante 1 hora y se hidroliza con mi de sosa 2 mi de agua y mi de sosa Se extrae con La fase orgánica se lava con agua saturada con cloruro se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión El residuo se purifica sobre una columna de sílice Después de cristalizar en éter se obtienen 220 mg de polvo PF 485 RMN d en ppm d J J J J J2 J El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Trihidrocloruro de Este producto se obtiene por reducción de que se ha preparado por el método de aminación reductora descrito en utilizando Se agitan 8 mi de tetrahidrofurano a y se agregan 394 mg de borohidruro A se gota a mi de ácido La mezcla de reacción se agita durante 10 a se introduce una solución de 1 g de en 8 mi de La mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura y se concentra bajo presión Se agregan 10 mi de ácido clorhídrico al y la solución se calienta a reflujo durante 1 hora y Después de la mezcla de reacción se lava con éter se alcaliniza con sosa y se extrae con acetato La fase orgánica se lava con agua saturada con cloruro se seca sobre sulfato sódico anhidro a se evapora bajo presión Después de cristalizar en éter se obtienen 850 mg de polvo PF 484 RMN d en d J J J2 J El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Ácido A una solución de g de carboxilato metílico en 20 mi de metanol se agregan mi de sosa 2N y 5 de La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas a se acidifica con ácido clorhídrico Se evapora bajo presión reducida y el residuo se recoge con diclorometano y Se forma un precipitado blanco que se lava con éter diisopropílico y se Se obtienen g de polvo blanco PF 499 RMN d en ppm d J J 9 J2 J J 9 J Dihidrocloruro de Una suspensión de 400 mg de ácido en 10 mi de se agita a y se le agregan mi de gota a de cloroformiato La mezcla se agita durante 1 hora a y se mi de una solución acuosa de amoniaco al La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura y se concentra bajo presión AL residuo se agrega sosa y se extrae con La fase orgánica se lava con agua saturada con cloruro se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión El residuo se purifica sobre una columna de sílice Se obtienen 150 mg de un aceite 498 RMN 1H d en ppm d J J J J El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de 1 A una suspensión de 300 mg de en 6 mi de metanol se agregan 56 mg de borohidruro La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 30 min a A la mezcla de reacción enfriada a se agrega 1 mi de y se evapora bajo presión El residuo se purifica sobre una columna de sílice de a Se obtienen 300 mg de polvo 499 RMN H d en ppm d J 7 J J J 9 J2 J El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Trihidrocloruro de 1 Una solución de 360 mg de en 6 mi de tetrahid rano se agita a y se le agregan 50 mg de hidru ro de La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas seg se enfría e hidroliza sucesivamente con mi de 0 mi de sosa y mi de La suspensión obten ida se filtra y se evapora bajo presión El residuo se purifica sobre una columna de sílice de 1 a Se obtienen 40 mg de un producto gomoso M 538 El trihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorh íd rico en éter Ejemplo puesto 1 51 Trihidrocloruro de i Una mezcla de 400 mg 82 de y mi de ácido fórmico se agita a y se le agregan mi de u na solución acuosa de formaldehído al y mi de La mezcla de reacción se agita a durante 8 horas a temperatura ambiente durante 1 6 Se le agrega sosa 1 N y se extrae con La fase orgánica se lava con agua saturada con cloruro se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión El residuo se purifica utilizando una resina de isocianato metílico injertado sobre Se obtienen 300 de producto en forma de aceite 512 RMN H d en ppm d J J 9 J2 J El trihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de pirrolidina Este compuesto se prepara por el método de aminación reductora que se ha descrito en por reacción de con El residuo se purifica sobre una columna de sílice de a 327 RMN d en ppm d Una solución de g del compuesto en 25 mi de se calienta a durante 6 horas a temperatura ambiente durante 16 Se filtra la mezcla de El precipitado se lava con acetato y se seca en una Se recoge en una mezcla de diclorometano y sosa 1N a se extrae con La fase orgánica se lava con agua saturada con cloruro se seca sobre sulfato sódico y se evapora bajo presión 227 RMN d en ppm SO d Este compuesto se obtiene según el método descrito en la etapa del Ejemplo por reacción de con 1 El residuo se purifica sobre una columna de sílice de a 491 El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter Ejemplo Dihidrocloruro de pirrolidina Este compuesto se obtiene por el método de aminación reductora que se ha descrito en por reacción de con El residuo se purifica sobre una columna de sílice de a 327 RMN d en ppm d La desprotección de la amina se lleva a cabo según el método descrito en 227 RMN d en ppm d Este compuesto se obtiene seg ún el método descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 por reacción de con 1 El residuo se purifica sobre una columna de sílice de 1 a 5 491 El dihidrocloruro se obtiene después del tratamiento con una solución de ácido clorh ídrico en éter 1 Los compuestos según la invención han sido sometidos a ensayos De esta se ha determinado su afinidad con respecto al receptor 1 de la Hormona Concentradora de Melanina Los ensayos han consistido en medir la actividad in vitro de los compuestos según la invención sobre los receptores MCH de la MCH Estudios de unión La medición de la afinidad de los compuestos según la invención por los receptores de la MCH se ha llevado a cabo mediante el estudio de desplazamiento de la unión de un derivado marcado radiactivamente de la MCH con los receptores Este estudio se efectúa sobre preparaciones membranosas de cerebro de rata ratón de acuerdo con el protocolo descrito a continuación Como preparación para los estudios de unión los cerebros se diluyen en tampón HEPES 25 mM 7 que contiene MgCl2 5 mM CaCI2 1 mM se homogeneizan con ayuda de un Polytron 3 veces durante sendos 20 segundos y se someten seguidamente a una ultracentrifugación a rpm a El resid uo se recoge con el mismo tampón y las membranas se distribuyen en partes al y se conservan congeladas a hasta el momento de su utilización Las membranas se llevan a temperatura ambiente a continuación se incuban en presencia de los compuestos ensayados y 50 pM de una molécula marcada radiactivamente de la MCH comercializada por en tampón H EPES 25 mM que contiene MgCI2 5 mM CaCI2 1 mM bacitracina 140 fenantrolina 1 mM y de albúmina de suero La incubación se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 30 min y se detiene por la adición rápida de tampón H EPES 25 mM suplementado con de albúmina de suero y por filtración sobre filtros de fibra de vidrio preincubados d urante 2 horas en una solución acuosa de al 1 La radiactividad retenida en los filtros se mide con ayuda de un contador de escintilación La unión no específica se determina en presencia de 1 µ? de S36057 no La unión específica se obtiene por diferencia entre la unión total y la unión no La actividad inhibitoria de los compuestos según la invención se expresa por la concentración que inhibe un de la unión específica En el marco de la invención las Cl50 de los compuestos son por lo menores que 10 Los compuestos de fórmula de forma Cl50 menores que 1 µ? más menores o iguales a 100 nM de manera todavía más menores p iguales a 10 Por el compuesto según el Ejemplo 42 presenta una Cl50 de 360 el compuesto según el Ejemplo 2 presenta una CI5o de 72 el compuesto según Ejemplo 4 presenta una CI5o de 3 Los compuestos según la invención se pueden utilizar para la preparación de en de medicamentos antagonistas del receptor MCH1 de la insufficientOCRQuality

Claims (9)

  1. REIVI DICACIO ES 1 . Compuesto de la fórmula general (I) en la cual • A significa un grupo alq uileno-C -4, eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos R9 idénticos o diferentes entre sí; • B significa un grupo alquileno-Ci-4, eventualmente sustituido con u no o múltiples grupos R1 0 idénticos o diferentes entre sí; • R9 y R 0 significan , cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alq uilo-C -5, o R9 y R10 forman conjuntamente un enlace sencillo o u n grupo alquileno-C1 -4; • L significa un enlace sencillo o un grupo alquileno-C -2, -CH = C H- o -C=C-; en donde los g rupos alquileno-C1 -2 y -CH=CH-están eventualmente sustituidos con uno o múltiples sustituyentes alquilo-C -2; o L significa un grupo cicloprop-1 ,2-diilo; • R significa un arilo o un heteroarilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z, idénticos o diferentes entre sí; • R? y 3 significan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -3 o fluoro-alquilo-C1 -3, o R2 y R3 forman junto con el átomo de carbono que los porta un grupo c¡cloprop-1 ,1 -dülo; • R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-5, fluoro-alquilo-C -3, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alquileno-C -3, alquil-C -3-0-alquileno-Ci-3, HO-alquileno-C -3, alquil-C1-3-X-alquileno-C -3, en donde X significa S, SO o S02, o R4 significa un grupo RaRbN-alquileno-C1-3, arilo, aril-alquileno-Ci-3, aril-O-, aril-0-alquileno-C1-3, aril-alquilen-C1-3-0-alquileno-Ci-3, heteroarilo o heteroaril-alquileno-Ci-3; en donde los grupos arilo, aril-alquileno-C -3, aril-O-, ariI-0-alquileno-Ci-3l heteroarilo y heteroaril-alquileno-C -3 están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R5 significa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-C-i.5, fluoro-alquilo-C1-3, alcoxi-C -5, fluoro-alcoxi-C1-3, HO-alquileno-C -3, -CN, aIqu¡l-C-|.3-X-, en donde X significa S, SO o S02, o R5 significa un grupo RaRbN-, RaR N-alquileno-C -3, arilo, aril-alquileno-C1-3, aril-O- o heteroarilo; en donde los grupos arilo, aril-alquileno-C1-3, aril-O- y heteroarilo están . eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R6 significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo-C1-5, fluoro-alquilo-C1-3, alcoxi-C -5, fluoro-alcoxí-C1-3, -CN, RaRbN-, RaRbN-alquileno-C -3, arilo o heteroarilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R7 significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alqu¡lo-C -5, fluoro-alquilo-C -3, aIcoxi-C1-5, fluoro-alcoxi-C -3, HO- alquileno-C -3, -CN, alquil-C -3-X- en donde X significa S, SO o S02, o R7 significa un grupo RaRbN-, RaRbN-alquileno-C1-3, RaRbNC(0)-, aIquil-Ci-3-C(0)-, arilo, aril-O- o heteroarilo; en donde los grupos arilo, aril-O- y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R8 significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo aíquilo-C1-5, alcoxi-C1-5, fluoro-alcox¡-C1-3; • Z significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo-C -5, fluoro-alquilo-C1-3, cicloalqu¡lo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alquileno-C1-3, fenilo, alcoxi-Ci-5, fluoro-alcoxi-C -3, alquil-C1-3-0-alquileno-C -3, HO-alquileno-C1-3, N02, -CN, alquil-C1-3-X-, alquil-d. 3-X-alquileno-G1-3, en donde X significa S, SO o S02; o Z representa un grupo RaRbN-, RaRbN-alquileno-C1-3, RaRbNC(0)-, alquil-C1-3-C(0)-, alquil-C1-4-C02-, cicloalquil-C3.6-C(0)-; o Z significa un radical oxo; o dos radicales Z adyacentes forman, juntos, un grupo alquilen-C -3-dioxi; • Ra y Rb significan, cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci-3 o alquil-C1-3-C(0)-; o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos alquilo-C -3 u oxo; entendiéndose que cuando R2, R3, R5, Re, R7 y Rs significan, todos ellos, un átomo de hidrógeno, A y B significan un grupo etilenilo (- CH2CH2-) y L es u n enlace sencillo, y R4 no pueden significar, ambos, u n g rupo fenilo no sustituido; en forma de base o de sal de adición de un ácido, así como en forma de hidrato o solvato, así como sus enantiomeros, diastereoisomeros y sus mezclas.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: • A significa un grupo alquileno-C1 -4, eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos R9 idénticos o diferentes entre sí; · B significa u n grupo alquileno-C -4 eventualmente sustituido con u no o múltiples grupos R 0 idénticos o diferentes entre sí; • R9 y R10 significan, cada uno, un átomo de hidrógeno, o R9 y R10 forman juntos u n grupo alquileno-C1 -4; • L significa un enlace sencillo o -CH=C H-; · Ri sig nifica un arilo o un heteroarilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo están eventualmente sustituidos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R2 y R3 significan , independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo aiquilo-C -3; · R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci-5, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alquileno-C1 -3, alquil-C -3-0-alquileno-C1-3, arilo, aril-alquiIeno-C1 -3, ar¡l-alquilen-C1 -3-0-alquileno-C1 -3, heteroarilo o heteroaril-aIq uileno-C1 -3; en donde los grupos arilo, aril-alquileno-Ci-3, heteroarilo y heteroaril-alquileno-Ci-3 están eventualmente sustituidos con uno o m últiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1 -5, alcoxi-C -5 o arilo; en donde el grupo arilo está eventualmente sustituido con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R6 significa un átomo de hidrógeno; • R7 significa un átomo de halógeno o un g rupo alquilo-C1 -5, alcoxi-C1-5 o un arilo; • R8 significa un átomo de hidrógeno; • Z significa u n átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo-C -5, fluoro-alquilo-C -3, cicloalquilo-C3-5, cicloalquil-C3.6- alquileno-C -3, fenilo, alcoxi-C -5, fluoro-alcoxi-C -3, alquil-C1 -3-0-alquileno-C -3, HO-alquileno-C -3, N02, -CN , alquil-C -3-X-, alquil-C^ 3-X-alquileno-C -3, en donde X significa S, SO o S02; o Z representa un grupo RaRbN-, RaRbN-alquileno-C1 -3, RaRbNC(0)-, alquil-C -3-C(0)-, cicloalquil-C3-6-C(0)-; o Z significa un radical oxo; o dos radicales Z adyacentes forman , juntos, un grupo alquilen-C1 -3-dioxi: • Ra y Rb significan , cada uno independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o u n grupo alquilo-C1 -3 o alquil-C1 -3-C(0)-; o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo eventualmente sustituido con uno o múltiples grupos alquilo-C1 -3 u oxo; en forma de base o de sal de adición de un ácido, así como en forma de hid rato o solvato, así como sus enantiomeros, diastereoisomeros y sus mezclas.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque: • A significa un grupo alquileno-C1 -4, eventualmente sustituido con un g rupo R9; • B significa u n g rupo alquileno-C -4 eventualmente sustituido con un grupo R1 0 ; • R9 y R 1 0 significan , cada uno, un átomo de hidrógeno, o Rg y R-i o forman juntos un grupo alquileno-C -4; • L significa un enlace sencillo o -CH = CH-; • Ri significa un arilo eventualmente sustituido con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R2 y 3 significan , independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -3; • R significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -5, cicloalquilo-C3-6, cicloalquil-C3-6-alq uileno-C -3, alquil-C i -3-0-alquileno-C1 -3, arilo o heteroarilo; en donde los grupos arilo y heteroarilo están eventualmente sustitu idos con uno o múltiples radicales Z idénticos o diferentes entre sí; • R5 significa u n átomo de hidrógeno; • R6 significa u n átomo de hidrógeno; • R7 significa un átomo de halógeno, un metilo, o un metoxi; • R8 significa un átomo de hidrógeno; • Z significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C-i-5, alcoxi-C^, alquil-C1-3-0-alqu¡leno-C -3, fenilo, HO- alquileno-C1-3, -CN, alquil-Ci-3-X-, en donde X significa un átomo de azufre; o Z significa un grupo RaRbN-, RaRbN-alquileno-C1-3, RaRbNC(0)-, alquil-C1-3-C(0)-; o Z significa un radical oxo; o dos radicales Z adyacentes forman, juntos, un grupo alquilen-C1-3-dioxi: • Ra y R significan, cada uno independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C -3 o alquil-C1-3-C(0)-; en forma de base o de sal de adición de un ácido, así como en forma de hidrato o solvato, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre: • 7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-[8-(2-naftil-metil)-8-aza-bíciclo[3.2.1 ]-oct-3-il]-ftalazin-1 -amina; • 7-metox¡-4-(4-metoxifenil)-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperi.din-4-il]-ftalazin- -amina; · 7-metoxi-4-(3-metoxifenil)-N-[1-(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1-amina; • 7-metoxi-4-(2-metoxifenil)-N-[1-(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1-amina; • 7-metoxi-N-[1-(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-4-fenil-ftalazin-1-amina; • 4-(4-metoxifenil)-7-metil-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]- ftalazin-1 -amina; • 4-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4- il]-ftalaz¡n-1 -amina; · Dihid rocloruro de N-[1 -( 1 ,3-benzodioxol-5-il-metil)-piperidin-4- il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • 4-etil-7-metoxi-N-[1 -(2-naftii-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • 4-bencil-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • Hidrocloruro de 7-metoxi-4-(metoximetil)-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • N-[1 -(1 -benzofu ran-5-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; · N-[1 -(3,4-dimetil-bencil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina ; • 7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-{1 -[(1 -metil-1 H-indol-2-il)-metil]-piperidin-4-il}-ftalazin-1 -amina; • 4-ciclopropil-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • N-[1 -(3-fluoro-4-metoxibencil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifeniI)-ftalazin-1 -amina; • N-[1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; · Dihidrocloruro de 4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-7-metoxi-N-[1 -(2- naft¡l-metil)-piperidin-4-il]-ftalaz¡n-1 -amina; • 4-(4-clorofenil)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • 7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-p¡peridin-4-il]-4-[4-(trifluorometil)-fenil]-ftalazin-1 -amina; • N-[1 -(1 -benzo-tien-2-il-metil)-piperid¡n-4-¡l]-7-metox¡-4-(4-metox¡fen¡l)-ftalazin-1 -amina; • Dihid rocloruro de 4-ciclopentil-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; · N-[1 -(2,3-dih idro-1 -benzofuran-5-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • N-[1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il-metil)-piperidin-4-¡l]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • Dihid rocloruro de 7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-{1 -[1 -(2-naftil)-etil]-piperidin-4-il}-ftalazin-1 -amina; • N-[1 -(1 ,3-benzotiazol-6-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftaIazin-1 -amina; • N-[1 -(1 -benzo-tien-5-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; · N-[1 -( 1 H-indol-3-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • 7-metoxi-4-(4-metilfenil)-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • 4-butil-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • Dihidrocloruro de 7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-{1 -[(2E)-3-fenil- prop-2-en-1 -il]-piperidin-4-il}-ftalazin-1 -amina; • 7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • 4-(ciclopropilmetiI)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-meíil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • N-[1 -(3-fluoro-4-metilbencil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • 7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-[1 -(4-metilbencil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; · 4-(4-fluorofenil)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • N-[1 -(1 H-indol-5-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • 7-metoxi-4-[4-metoxi-metil)-fenil]-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • 7-metoxi-N-[1 -(4-metoxi-3-metilbencil)-piperidin-4-il]-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • 7-metoxi-4-metil-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; · Dihidrocloruro de 4-(2,5-dimetoxifenil)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • 7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-[1 -(quinolin-6-il-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin- 1 -amina; • 7-metoxi-4-(4-metoxifen il)-N-{1 -[(1 -metil-1 H-indol-5-il)-metil]-piperidin-4-il}-ftalazin-1 -amina ; • Dihidrocloru ro de 4-(2,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil- metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • Dihidrocloruro de 4-(3,5-dimetoxifenil)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil- metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; · Dihidrocloruro de 7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-4- (2-fenil-etil)-ftalazin- -amina; • Trihidrocloruro de 4-{4-[(dieíilamino)-metil]-fenil}-7-metoxi-N-[1 - (2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • 7-fluoro-4-(4-fluorofenil)-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina ; • Trihidrocloru ro de 7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-4-piridin-3-il-ftalazin-1 -amina; • Dihidrocloru ro de N-[1 -(4-clorobencil)-piperidin-4-il]-7-metox¡-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; · Dihidrocloruro de {4-[(4-{[7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -il]-amino}-piperidin-il)-metil]-fen il}-metanol; • Trihid rocloruro de N-{1 -[4-(aminometil)-bencil]-piperidin-4-il}-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • Dihidrocloru ro de N-{4-[(4-{[7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -il]-amino}-piperidin-1 -il)-metil]-fen il}-acetamida; • Dihidrocloruro de 1 -{4-[(4-{[7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -il]-amino}-piperidin-1 -il)-metil]-fenil}-etanona; • Dihidrocloruro de N-[1 -(1 -benzofuran-5-il-metil)-piperidin-4-il]-4-(2,5-dimetoxifenil)-7-metoxi-ftalazin-1 -amina; · Dihidrocloruro de N-[1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il-metil)-piperidin-4- il]-4-(2,5-dimetoxifenil)-7-metoxi-ftalaz¡n-1 -amina; • Dihidrocloru ro de 6-[(4-{[7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 il]-amino}-piperidin-1 -il)-metiI]-2H-cromen-2-ona; • N-[1 -(1 H-indol-6-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4- metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • Dihidrocloru ro de 7-metoxi-N-[1 -(4-metoxibencil)-piperidin-4-il] 4-(4-metoxifen¡l)-ftalazin- -amina; • Dihidrocloruro de N-[1 -(4-etilbencil)-piperidin-4-íl]-7-metoxi-4- (4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina ; * N-[1 -(1 ,3-benzotiazoi-6-il-metil)-piperid in-4-il]-4-(2,5-dimetoxifenil)-7-metoxi-ftalazin-1 -amina; • Dihidrocloruro de 7-metoxi-N-[1 -(2-naftiI-metil)-piperidin-4-il]-4-(fenoximetil)-ftalazin-l -amina; • N-[1 -(1 H-benzimidazol-5-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina; • Dihid rocloruro de 7-cloro-4-(4-metoxifenil)-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-iI]-ftalazin-1 -amina ; • Dihid rocloruro de 4-(4-bromofenil)-7-metoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; · Dihid rocloru ro de N-[1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il-metil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-4-(metoximetil)-ftalazin-1 -amina; • Dihidrocloruro de 4-[(benciloxi)-metil]-7-metox¡-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • Dihidrocloruro de 7-metoxi-5-fenil-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-il]-ftalazin-1 -amina; • 4-(hidroximetil)-7-rnetoxi-N-[1 -(2-naftil-metil)-piperidin-4-M]-4- (fenoxi metí l)-ftal azi n-1 -amina; • (-)7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-{1 -[1 -(2-naftil)-etil]-piperidin-4- il}-ftalazin-1 -amina; · (+)7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-N-{1 -[1 -(2-naftil)-etil]-piperidin-4- ¡l}-fíalazin- 1 -amina; • Trihidrocloru ro de N-{1 -[4-(dimetilamino-metil)-bencil]-piperidin- 4-iI}-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)-ftalazin-1 -amina.
  5. 5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (I I I) en la cual R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido en la fórmula general (I) , según la reivindicación 1 , con u n compuesto de la fórmula general (I I) en la cual R^ R2, R3 , L, A y B son como se han definido en la fórmula general (I) , según la reivindicación 1 .
  6. 6. Compuesto de las fórmulas (V) , (IV) y (I I I) : en las cuales R4, R5, R6, R7 y Rs son como se han definido en la fórmula general (I) , según la reivindicación 1 .
  7. 7. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I), segú n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
  8. 8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, un h idrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Uso de un compuesto de fórmula (I) , según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento de todas las enfermedades en las que interviene una disfunción relacionada con el receptor MCH^ 1 0. Uso de u n compuesto de fórmula (I) , según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento dirigido al tratamiento de la obesidad , celulitis, trastornos metabólicos y de sus patolog ías asociadas, tales como diabetes, de trastornos cardiovasculares, el síndrome X, en el tratamiento de patolog ías relacionadas con el estrés tales como ansiedad y depresión .
MXPA06011829A 2004-04-13 2005-04-13 Derivados de 1-amino-ftalazina, su preparacion, y su aplicacion terapeutica. MXPA06011829A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0403806A FR2868780B1 (fr) 2004-04-13 2004-04-13 Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2005/000889 WO2005103033A1 (fr) 2004-04-13 2005-04-13 Dérivés de la 1-amino-phthalazine, leur préparation, et leur application en thérapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06011829A true MXPA06011829A (es) 2007-01-16

Family

ID=34945540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06011829A MXPA06011829A (es) 2004-04-13 2005-04-13 Derivados de 1-amino-ftalazina, su preparacion, y su aplicacion terapeutica.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7423030B2 (es)
EP (1) EP1737840B1 (es)
JP (1) JP4918477B2 (es)
KR (1) KR20070007361A (es)
CN (1) CN1953972A (es)
AR (1) AR049543A1 (es)
AT (1) ATE372998T1 (es)
AU (1) AU2005235766A1 (es)
BR (1) BRPI0509910A (es)
CA (1) CA2562100A1 (es)
DE (1) DE602005002470T2 (es)
DO (1) DOP2005000062A (es)
FR (1) FR2868780B1 (es)
GT (1) GT200500089A (es)
IL (1) IL178402A0 (es)
MA (1) MA28575B1 (es)
MX (1) MXPA06011829A (es)
NO (1) NO20065184L (es)
PE (1) PE20060336A1 (es)
RU (1) RU2006139952A (es)
SV (1) SV2005002083A (es)
TW (1) TW200607800A (es)
UY (1) UY28855A1 (es)
WO (1) WO2005103033A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515477A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd)
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2316458A1 (en) * 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
FR2891825B1 (fr) * 2005-10-12 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2891828B1 (fr) * 2005-10-12 2007-12-21 Sanofi Aventis Sa Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds
JP6461150B2 (ja) 2013-07-31 2019-01-30 ノバルティス アーゲー １，４−二置換ピリダジン誘導体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するためのその使用
WO2018080216A1 (en) * 2016-10-28 2018-05-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2023278438A1 (en) * 2021-06-29 2023-01-05 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
WO2023088856A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic nlrp3 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2484029A (en) * 1945-12-21 1949-10-11 Ciba Pharm Prod Inc Hydrazine derivatives of pyridazine compounds
DE1005072B (de) * 1955-08-02 1957-03-28 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substiuierten heterocyclischen Verbindungen
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
US6921821B2 (en) * 2002-06-12 2005-07-26 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor

Also Published As

Publication number Publication date
AR049543A1 (es) 2006-08-16
EP1737840B1 (fr) 2007-09-12
BRPI0509910A (pt) 2007-09-18
MA28575B1 (fr) 2007-05-02
FR2868780B1 (fr) 2008-10-17
DOP2005000062A (es) 2006-10-15
WO2005103033A1 (fr) 2005-11-03
FR2868780A1 (fr) 2005-10-14
PE20060336A1 (es) 2006-05-15
CA2562100A1 (fr) 2005-11-03
ATE372998T1 (de) 2007-09-15
SV2005002083A (es) 2005-12-01
EP1737840A1 (fr) 2007-01-03
CN1953972A (zh) 2007-04-25
US7423030B2 (en) 2008-09-09
RU2006139952A (ru) 2008-05-20
UY28855A1 (es) 2005-11-30
TW200607800A (en) 2006-03-01
US20070099895A1 (en) 2007-05-03
IL178402A0 (en) 2007-02-11
DE602005002470D1 (de) 2007-10-25
NO20065184L (no) 2007-01-11
JP2007532611A (ja) 2007-11-15
DE602005002470T2 (de) 2008-06-12
GT200500089A (es) 2005-10-31
JP4918477B2 (ja) 2012-04-18
AU2005235766A1 (en) 2005-11-03
KR20070007361A (ko) 2007-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06011829A (es) Derivados de 1-amino-ftalazina, su preparacion, y su aplicacion terapeutica.
US10273214B2 (en) Subunit selective NMDA receptor potentiators for the treatment of neurological conditions
KR100820543B1 (ko) ＧＳＫ3β억제제로서의 2-아미노-3-(알킬)-피리미돈유도체
JP5697163B2 (ja) 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
JP6724246B2 (ja) チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用
TW201307284A (zh) 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑
TW200306830A (en) N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
US5041443A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
JP2008519814A (ja) プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物
JP2002510695A (ja) 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤としてのチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン
WO2018115064A1 (en) New quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
MX2013000748A (es) 2-amino-quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.
FR2891829A1 (fr) Derives de la 4-amino-quinazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007114213A1 (ja) 置換二環式環状誘導体及びその用途
TWI565465B (zh) 作為ｋｃｎｑ２／３調節劑之被取代之喹啉－３－甲醯胺
CN109311859B (zh) 用于治疗纤维化和炎性疾病的含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物
JP2003506437A (ja) 苦痛状態の治療のためのｎｍｄａ−レセプターアンタゴニストとして有効な置換された１，５−ジヒドロピロール−２−オン誘導体
CN105611927A (zh) 用于抑制耐药性hiv-1整合酶耐药株的化合物
US7145037B2 (en) Adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities, and process for preparing them
EP2521714B1 (en) Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
KR101983979B1 (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ２-옥소- 및 ２-티옥소-디하이드로퀴놀린-３-카복스아미드
NZ248776A (en) Imidazole-substituted piperidine derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory methods
PT2297148E (pt) Novos derivados de (piperazinilo em ponte)-1-alcanona e sua utilização como inibidores de p75

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal